[go: up one dir, main page]

TW201636326A - 製備４－氰基六氫吡啶鹽酸鹽之方法 - Google Patents

製備４－氰基六氫吡啶鹽酸鹽之方法 Download PDF

Info

Publication number
TW201636326A
TW201636326A TW105101027A TW105101027A TW201636326A TW 201636326 A TW201636326 A TW 201636326A TW 105101027 A TW105101027 A TW 105101027A TW 105101027 A TW105101027 A TW 105101027A TW 201636326 A TW201636326 A TW 201636326A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
cyanohexahydropyridine
acetate
isohexahydropyridamide
butyl
hydrochloride
Prior art date
Application number
TW105101027A
Other languages
English (en)
Other versions
TWI693213B (zh
Inventor
湯瑪士 希姆萊
德克 布羅姆
Original Assignee
拜耳作物科學股份有限公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 拜耳作物科學股份有限公司 filed Critical 拜耳作物科學股份有限公司
Publication of TW201636326A publication Critical patent/TW201636326A/zh
Application granted granted Critical
Publication of TWI693213B publication Critical patent/TWI693213B/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D211/62—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4465—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine only substituted in position 4

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本發明係說明製備4-氰基六氫吡啶鹽酸鹽之新穎方法。

Description

製備4-氰基六氫吡啶鹽酸鹽之方法
本發明係關於製備4-氰基六氫吡啶鹽酸鹽之新穎方法。
4-氰基六氫吡啶(CAS No.4395-98-6)為製備具有藥學功效之活性組成份(例如，參見US 8,642,634；DE 3031892；J.Med.Chem.46(2003)5512-32；WO 2004/092124；WO 2009/016410；WO 2010/104899)及農化活性組成份(WO 2013/098229)的重要中間體。於許多合成法中，代替4-氰基六氫吡啶，原則上也可以使用其等之鹽類如鹽酸鹽(CAS No.240402-22-3)或三氟醋酸鹽(CAS No.904312-79-4)，例如，藉由加入有機或無機鹼而使得該游離4-氰基六氫吡啶於原處釋出。
已知有多種製法用於製備4-氰基六氫吡啶。例如，US 5,780,466係說明六氫吡啶-4-甲醯胺(異六氫吡啶甲醯胺(isonipecotamide))藉由三氯氧化磷(POCl3)之脫水反應。將如此得到之粗4-氰基六氫吡啶鹽酸鹽置於水中，將含水相用濃氫氧化鈉水溶液予以調整至pH 13，且首先藉由與二氯甲烷一起振盪而萃取且然後用乙醚重複萃取。於將該合併之有機相乾燥並移除溶劑後，亦將剩餘的油蒸餾出來。產率為理論值之29.7%。此方法之缺點為藉由使用不同有機溶劑萃取多次的繁瑣後處理及所得之極差產率。於其他已知方法(DE 3031892)中，異六氫吡啶甲醯胺係藉由於三氟醋酸 酐中加熱而脫水。然而，於此情況中所形成之1-三氟乙醯-4-氰基六氫吡啶必須於第二個反應步驟中藉由在碳酸鉀存在之下水解而轉化為4-氰基六氫吡啶。最後，將所產生之4-氰基六氫吡啶用二氯甲烷而由水溶液中萃取出來，將二氯甲烷蒸餾出來，並將粗4-氰基六氫吡啶蒸餾出來。理論值之27.1%的產率不符合工業方法的需求。藉由用亞硫醯氯將異六氫吡啶甲醯胺脫水而製備4-氰基六氫吡啶之方法係說明於WO 2010/104899之實例24，步驟A。於此情況中，係將反應混合物添加至過量的冰中，將產生的溶液用氫氧化鉀調整至pH 9且然後進一步濃縮。然後將得到的殘質重複的用氯仿萃取。於移除氯仿後，僅得到產率36%。此方法之缺點在於大量的亞硫醯氯(6mol當量)，驟冷後必須中和大量的酸，產物使用揮發性溶劑的繁瑣萃取及得到低的產率。於J.Med.Chem.46(2003)5512-5532中係說明一極類似之方法，唯一不同在於該過量之亞硫醯氯係於驟冷之前藉由蒸餾來移除。雖然於此情況之產率86%已大大改善，使用鹼(於此情況中係固體氫氧化鉀)及使用大量氯仿以多次萃取之缺點仍存在。
另一將異六氫吡啶甲醯胺脫水之方法係說明於US 2006/0084808A1。於此，異六氫吡啶甲醯胺同樣係藉由於過量亞硫醯氯(4至15mol當量)中加熱而脫水。該處理包括將整份反應混合物置於水中，用NaOH調整至pH 12至13，用苯、甲苯或二甲苯重複將所產生的溶液萃取，將萃取劑蒸餾出來並將產物蒸餾；所列產率係介於32.7及62.8%。於此之缺點又是需要大量的鹼來調整至想要的pH；重複萃取使用之溶劑則必須藉由蒸餾法移除；產物需蒸餾及低至中度產率。所述產率不能再現。於反複嘗試後，產物的分離基本上是不可能的。
迄今於所述之所有方法中，產物，4-氰基六氫吡啶，係以游離鹼而單離出來，其因其高水溶解度而係困難。因此，此等方法之缺點為 必須考量到低產率或使用大量的萃取溶劑。
由WO 2004/092124中已知之製備4-氰基六氫吡啶鹽酸鹽的方法包括用三氯氧化磷來將異六氫吡啶甲醯胺脫水，添加水至反應混合物中，用氫氧化鈉水溶液調整至pH 12，與二第三丁基二碳酸酯進行反應，將所產生之4-氰基-1-第三丁氧羰基六氫吡啶用醋酸乙酯萃取，將溶劑移除，將粗產物藉由色層分離法於矽膠上予以純化，且最後將該Boc殘基(Boc=第三丁氧羰基)於二烷中藉由HCl而移除。除了於前文中已提及之缺點(鹼及溶劑的量；繁瑣之處理步驟)，此方法之缺點在於以異六氫吡啶甲醯胺起始來製備4-氰基六氫吡啶鹽酸鹽需要三個步驟。經由4-氰基-1-第三丁氧羰基六氫吡啶來製備4-氰基六氫吡啶鹽酸鹽之所有已知方法均具有此缺點。
這同樣適用於由US 2006/0173050中已知用來製備4-氰基六氫吡啶三氟醋酸酯之方法。於此案中，異六氫吡啶甲醯胺首先係與二第三丁基二碳酸酯進行反應，然後其係使用咪唑及三氯氧化磷之混合物來脫水，且最後將該Boc殘基藉由與三氟醋酸進行反應而裂離。所有三個階段之總產率僅為理論值之54.7%。
由於上述缺點，因此，目標亦包括提供製備4-氰基六氫吡啶之有利方法、技術上簡單的進行且既經濟又符生態。此目標係藉由適當過程來生產4-氰基六氫吡啶鹽酸而達成，其係存在在反應混合物中，可容易由其中單離出來。該方法可說明如下：
現今發現4-氰基六氫吡啶鹽酸鹽(I) 可以高產率及高純度製得，其特點在於將異六氫吡啶甲醯胺(II) 用亞硫醯氯於一稀釋劑中在通式(III)甲醯胺存在之下予以脫水，其中，通式(III)之甲醯胺係定義如下： R1，R2 相互獨立為氫，C1-C6-烷基，C6-C10-芳基或一起形成-CH2-CH2-Xn-CH2-CH2-殘基，其中X 為CH2、氧或硫，且n 為0或1。
根據本發明之較佳方法為，其中式(III)殘基係定義如下者：R1，R2 相互獨立為氫，甲基，乙基，1-丙基，2-丙基，1-丁基，2-丁基， 異丁基，第三丁基或一起形成-CH2-CH2-Xn-CH2-CH2殘基；X 為CH2或氧，且n 為0或1。
根據本發明之特佳方法為，其中式(III)殘基係定義如下者：R1，R2 為1-丁基。
方法說明
根據本發明製備4-氰基六氫吡啶鹽酸鹽(I)之方法可藉由下列流程闡述： 其中，該通式(III)甲醯胺係定義如上。
通式(III)甲醯胺包括，例如，但非侷限於：甲醯胺，二甲基甲醯胺(DMF)，二乙基甲醯胺，乙基甲基甲醯胺，二正丙基甲醯胺，二丁基甲醯胺(DBF)，二己基甲醯胺，N-甲醯吡咯烷，N-甲醯六氫吡啶，N-甲醯嗎福啉，N-甲醯硫代嗎福啉。
宜使用二甲基甲醯胺(DMF)，二丁基甲醯胺(DBF)，N-甲醯六氫吡啶及N-甲醯嗎福啉。
特別適宜使用二丁基甲醯胺(DBF)。
通式(III)甲醯胺之用量可在大範圍間變化。宜使用0.1至3mol當量，以異六氫吡啶甲醯胺計。特別適宜為使用0.3至2mol當量，且特別適宜使用0.5至1.5mol當量。
根據本發明之方法中，亞硫醯氯之用量典型的為1至5mol當量，以異六氫吡啶甲醯胺計。宜使用1.5至3.5mol當量之亞硫醯氯，且特別適宜使用2至3mol當量。
雖然於根據本發明之方法中脫水劑與亞硫醯氯一起使用，有 利的是，所使用的異六氫吡啶甲醯胺是高純度的，特別是相對於含水量。宜使用含水量少於5%之異六氫吡啶甲醯胺，特別適宜為含水量少於2%。
含有水的異六氫吡啶甲醯胺可藉由一般已知之方法來乾燥，例如，藉由於真空中加熱，藉由與有機溶劑共沸蒸餾，或藉由於一乾燥劑如五氧化二磷上乾燥。於共沸乾燥時，有用之溶劑包括，例如，甲苯，鄰二甲苯，醋酸正丙酯或醋酸正丁酯。
原則上，所有於反應條件下為惰性之有機稀釋劑或稀釋劑混合物適用作為根據本發明方法中之稀釋劑。實例包括，但非侷限於：酮類如丙酮，二乙基酮，甲基乙基酮及甲基異丁基酮；腈類如乙腈及丁腈；醚類如二甲氧基乙烷(DME)，四氫呋喃(THF)，2-甲基-THF及1,4-二烷；烴類及鹵化烴類如己烷，庚烷，環己烷，甲基環己烷，甲苯，鄰二甲苯，間二甲苯，對二甲苯，三甲苯，氯苯，鄰二氯苯或硝基苯；酯類，如醋酸甲酯，醋酸乙酯，醋酸正丙酯，醋酸異丙酯，醋酸正丁酯，醋酸異丁酯，醋酸第二丁酯，醋酸己酯，醋酸環己酯，(2-乙基己基)醋酸酯。
稀釋劑宜選自包含下列者：芳族烴類，氯化芳族烴類及酯類，或這些稀釋劑之混合物。
特別適宜的為甲苯，鄰二甲苯，間二甲苯，對二甲苯，氯苯，醋酸甲酯，醋酸乙酯，醋酸正丙酯，醋酸異丙酯，醋酸正丁酯，醋酸異丁酯，醋酸第二丁酯，醋酸己酯，醋酸環己酯，(2-乙基己基)醋酸酯或這些稀釋劑之混合物。
極特別佳者係使用稀釋劑甲苯，鄰二甲苯，間二甲苯，對二甲苯，醋酸甲酯，醋酸乙酯，醋酸正丙酯，醋酸異丙酯，醋酸正丁酯或這些稀釋劑之混合物。
根據本發明之方法中的溫度可在大範圍間變化。該方法典型 的係在介於-20及+70℃之溫度間進行，宜在介於0及+50℃之溫度間進行，特別適宜為在介於+10及+30℃之溫度間進行。
根據本發明之方法中的反應時間可在大範圍間變化。其典型的為6至24小時。
根據本發明之方法典型的係在大氣壓下進行。然而，其亦可在降低或升高之壓力下進行。
該4-氰基六氫吡啶鹽酸鹽係於根據本發明之方法中以如此之方式單離出來，該產物係藉由將反應混合物予以過濾而以一固體單離出來，此固體係藉由以在反應中使用之稀釋劑予以清洗而純化，且隨後予以乾燥或直接溶解或懸浮於後續反應中所需要的溶劑中。
依此方式，4-氰基六氫吡啶鹽酸鹽可藉由根據本發明之方法以高產率及純度得到。
根據本發明之方法係藉由下列實例闡釋，但不受其限制。
實例1
於20℃時5分鐘期間，將11.9g[75.7mmol]二丁基甲醯胺(99%)添加至含有10g[75.7mmol]異六氫吡啶甲醯胺(97%)於50ml醋酸正丙酯之懸浮液中。5分鐘後，於20℃時開始添加18.91g[158.9mmol]亞硫醯氯。此添加需要45分鐘，其中溫度係在20℃保持恆定。於添加終了後，將混合物於20℃再攪拌18小時。將懸浮液過濾並將濾渣用醋酸正丙酯清洗。於乾燥後，剩餘8.55g無色固體。藉由定量NMR光譜分析而得到一4-氰基六氫吡啶鹽酸鹽含量95%(w/w)。由此計算出產率為理論值之73%。
藉由離子色層分析法(IC)之氯離子含量：26.4%(計算值：24.8%)。
1H-NMR(600MHz，d6-DMSO)：δ=1.91-2.13(m，2H)，2.08-2.13(m，2H)，2.97-3.00(m，2H)，3.12-3.2(m，3H)，9.27(s，br，2H)ppm。
實例2
於20℃時10分鐘期間，於1升之加套容器中，將111.56g[0.702mol]二丁基甲醯胺(99%)添加至含有92.8g[0.702mol]異六氫吡啶甲醯胺(97%)於450ml醋酸正丙酯之懸浮液中。5分鐘後，於20℃時開始添加175.46g[1.475mol]亞硫醯氯。此添加需要60分鐘，其中溫度係在20℃保持恆定。於添加終了後，將混合物於20℃時再攪拌18小時。將懸浮液由反應槽中釋出並過濾。將濾餅每次用150ml醋酸正丙酯清洗三次且然後乾燥。得到83.07g無色固體。於矽烷基化之後藉由對比一參考標準進行GC分析而得到4-氰基六氫吡啶鹽酸鹽含量98.1%(w/w)。由此計算出產率為理論值之79.1%。
實例3
於20℃時於10分鐘期間，於1升之加套容器中，將111.56g[0.702mol]二丁基甲醯胺(99%)添加至含有92.8g[0.702mol]異六氫吡啶甲醯胺(97%)於450ml醋酸正丙酯之懸浮液中。5分鐘後，於20℃時開始添加175.46g[1.475mol]亞硫醯氯。此添加需要60分鐘，其中溫度係在20℃保持恆定。於添加終了後，將混合物於20℃時再攪拌18小時。將懸浮液由反應槽中釋出並過濾。將濾餅每次用150ml醋酸正丙酯清洗三次且然後溶解於532g甲醇中。由所得到之681.2g溶液中，取10g於真空中濃縮而由其中得到呈殘質之1.2g無色固體。於矽烷基化之後藉由對比一參考標準進標準物行GC分析而得到4-氰基六氫吡啶鹽酸鹽含量98.5%(w/w)。由此計算出產率 為理論值之78.1%。
實例4
於20℃時5分鐘期間，將56.8g[56.8mmol]二丁基甲醯胺(99%)添加至含有10g[75.7mmol]異六氫吡啶甲醯胺(97%)於50ml醋酸正丙酯之懸浮液中。5分鐘後，於20℃時開始添加18.91g[158.9mmol]亞硫醯氯。此添加需要45分鐘，其中溫度係在20℃保持恆定。於添加終了後，將混合物於20℃時再攪拌18小時。將懸浮液過濾出來並將濾渣用醋酸正丙酯清洗。於乾燥後，剩餘9.92g無色固體。於矽烷基化之後藉由對比一參考標準物進行GC分析而得到4-氰基六氫吡啶鹽酸鹽含量95.9%(w/w)。由此計算出產率為理論值之85.7%。
實例5
於20℃時5分鐘期間，將11.9g[75.7mmol]二丁基甲醯胺(99%)添加至含有10g[75.7mmol]異六氫吡啶甲醯胺(97%)於50ml甲苯之懸浮液中。5分鐘後，於20℃時開始添加18.91g[158.9mmol]亞硫醯氯。此添加需要45分鐘，其中溫度係在20℃保持恆定。於添加終了後，將混合物於20℃時再攪拌18小時。將懸浮液過濾出來並將濾渣用甲苯清洗。於乾燥後，剩餘9.63g無色固體。於矽烷基化之後藉由對比一參考標準物進行GC分析而得到4-氰基六氫吡啶鹽酸鹽含量99.7%(w/w)。由此計算出產率為理論值之86.5%。
實例6
於20℃時10分鐘期間，於1升之加套容器中，將111.56g[0.702mol]二丁基甲醯胺(99%)添加至一含有92.8g[0.702mol]異六氫吡啶甲醯胺(97%；含水量：0.95%)於450ml甲苯之懸浮液中。5分鐘後，於20℃時開始添加175.46g[1.475mol]亞硫醯氯。此添加需要60分鐘，其中溫度係 在20℃保持恆定。於添加終了後，將混合物於20℃再攪拌18.5小時。將懸浮液由反應器中釋出並過濾。將濾餅每次用150ml甲苯清洗三次且然後乾燥。得到79.92g無色固體。於矽烷基化之後藉由對比一參考標準物進行GC分析而得到4-氰基六氫吡啶鹽酸鹽含量98.4%(w/w)。由此計算出產率為理論值之76.4%。
實例7
於0℃時15分鐘期間，於含有5g[39mmol]異六氫吡啶甲醯胺及12.3g[78.0mmol]二丁基甲醯胺於29ml甲苯之經攪拌之懸浮液中逐滴加入13.9g[117mmol]亞硫醯氯，其間溫度上升至10℃。然後將該混合物於0℃攪拌3天。將該懸浮液過濾出來並將濾渣用甲苯清洗。於真空中乾燥後，得到4.43g無色固體。於矽烷基化之後藉由對比一參考標準物進行GC分析而得到4-氰基六氫吡啶鹽酸鹽含量96.4%(w/w)。由此計算出產率為理論值之74.7%。
實例8
於10℃時，於含有5g[39mmol]異六氫吡啶甲醯胺及0.29g[3.9mmol]二甲基甲醯胺於40ml醋酸正丙酯之經攪拌的懸浮液中逐滴加入13.9g[117mmol]亞硫醯氯，其間溫度上升至15℃。然後將混合物於20℃時攪拌38小時。然後再將1.16g[15.6mmol]二甲基甲醯胺加入，並將混合物於20℃再攪拌21小時。將懸浮液過濾出來並將濾渣用醋酸正丙酯清洗。於50℃真空中乾燥後，得到4.55g淺褐色固體。於矽烷基化之後藉由對比一參考標準物進行GC分析而得到4-氰基六氫吡啶鹽酸鹽含量92.2%(w/w)。由此計算出產率為理論值之73.3%。
實例9
於20℃時，於含有10g[78mmol]異六氫吡啶甲醯胺及12.3g [78.0mmol]二丁基甲醯胺於50ml醋酸正丁酯之經攪拌的懸浮液中緩緩逐滴加入19.5g[163mmol]亞硫醯氯，於其間，溫度提高至30℃。然後將混合物於20℃時攪拌20小時。將懸浮液過濾出來並將濾渣用醋酸正丁酯清洗。於真空中乾燥後，得到10.8g無色固體。於矽烷基化之後藉由對比一參考標準物進行GC分析而得到4-氰基六氫吡啶鹽酸鹽含量81.7%(w/w)。由此計算出產率為理論值之77.1%。
比較實例1(根據於US 2006/0084808 A1之步驟)
於開始時，將10g[75.7mmol]異六氫吡啶甲醯胺(97%)於20℃時逐份的添加至23.2g[195mmol]亞硫醯(二)氯中，於其間，溫度提高至35℃。於已添加大約2g異六氫吡啶甲醯胺之後，形成一粘稠粘塊，其係附著在燒瓶壁上且即使在相對快速攪拌下無法分離及粉碎。因此，該實驗必須終止。

Claims (7)

  1. 一種以高產率及高純度製備式(I)4-氰基六氫吡啶鹽酸鹽的方法， 其特徵在於將異六氫吡啶甲醯胺(II) 用亞硫醯氯於稀釋劑中，於通式(III)甲醯胺存在之下予以脫水，其中該通式(III)甲醯胺係定義如下： R1，R2 相互獨立為氫、C1-C6-烷基、C6-C10-芳基或一起形成-CH2-CH2-Xn-CH2-CH2-殘基，其中X 為CH2、氧或硫，且n 為0或1。
  2. 根據請求項1之方法，其中該通式(III)甲醯胺係定義如下：R1，R2 相互獨立為氫，甲基，乙基，1-丙基，2-丙基，1-丁基，2-丁基，異丁基，第三丁基或一起形成-CH2-CH2-Xn-CH2-CH2殘基；X 為CH2或氧，且n 為0或1。
  3. 根據請求項1之方法，其中該通式(III)甲醯胺係定義如下：R1，R2為1-丁基。
  4. 根據請求項1至3中任一項之方法，其特徵在於以異六氫吡啶甲醯胺計，使用1至5mol當量之甲醯胺，宜為1.5至3.5mol當量，特別宜為2至3mol當量。
  5. 根據請求項1至4中任一項之方法，其特徵在於以異六氫吡啶甲醯胺計，使用0.1至3mol當量甲醯胺，宜為0.3至2mol當量，特別宜為0.5至1.5mol當量。
  6. 根據請求項1至5中任一項之方法，其特徵在於該反應物異六氫吡啶甲醯胺之含水量少於5%，宜為少於2%。
  7. 根據請求項1至6中任一項之方法，其特徵在於稀釋劑為甲苯，鄰二甲苯，間二甲苯，對二甲苯，醋酸甲酯，醋酸乙酯，醋酸正丙酯，醋酸異丙酯，醋酸正丁酯或這些稀釋劑之混合物。
TW105101027A 2015-01-16 2016-01-14 製備４-氰基六氫吡啶鹽酸鹽之方法 TWI693213B (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP15151468 2015-01-16
EP15151468.4 2015-01-16

Publications (2)

Publication Number Publication Date
TW201636326A true TW201636326A (zh) 2016-10-16
TWI693213B TWI693213B (zh) 2020-05-11

Family

ID=52345126

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW105101027A TWI693213B (zh) 2015-01-16 2016-01-14 製備４-氰基六氫吡啶鹽酸鹽之方法

Country Status (12)

Country Link
US (1) US10150731B2 (zh)
EP (1) EP3245190B1 (zh)
JP (1) JP6660393B2 (zh)
KR (1) KR102542097B1 (zh)
CN (1) CN107207435B (zh)
BR (1) BR112017014980B1 (zh)
DK (1) DK3245190T3 (zh)
ES (1) ES2708344T3 (zh)
IL (1) IL252920B (zh)
MX (1) MX380427B (zh)
TW (1) TWI693213B (zh)
WO (1) WO2016113277A1 (zh)

Family Cites Families (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH491915A (de) * 1967-06-28 1970-06-15 Geigy Ag J R Verfahren zur Herstellung von neuen Piperidinderivaten
US4284636A (en) 1979-09-04 1981-08-18 Richardson-Merrell Inc. Cinnamoylpiperidinobutyrophenone antipsychotic agents
JPH01135564A (ja) * 1987-11-23 1989-05-29 Tatsumo Kk 塗布装置
US5780466A (en) 1995-01-30 1998-07-14 Sanofi Substituted heterocyclic compounds method of preparing them and pharmaceutical compositions in which they are present
US5948786A (en) * 1996-04-12 1999-09-07 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Piperidinylpyrimidine derivatives
JPH1135564A (ja) * 1997-07-19 1999-02-09 Nippon Nohyaku Co Ltd アゾール−１−イルアルキルニトリル類の製造法
US6248755B1 (en) * 1999-04-06 2001-06-19 Merck & Co., Inc. Pyrrolidine modulators of chemokine receptor activity
US20030223602A1 (en) * 2002-06-04 2003-12-04 Elbit Systems Ltd. Method and system for audio imaging
RU2301802C2 (ru) 2003-04-15 2007-06-27 Мерк Энд Ко., Инк. Бензоксазинил-амидоциклопентил-гетероциклические модуляторы хемокиновых рецепторов
US20070238723A1 (en) * 2004-10-15 2007-10-11 Goble Stephen D Benzoxazinyl-amidocyclopentyl-heterocyclic modulators of chemokine receptors
US7348435B2 (en) 2004-10-18 2008-03-25 Jubilant Organosys Limited Process for producing cyanopiperidine
US7888374B2 (en) 2005-01-28 2011-02-15 Abbott Laboratories Inhibitors of c-jun N-terminal kinases
US20060184921A1 (en) * 2005-02-14 2006-08-17 Appmind Software Ab Program management in hardware/software environment
US8039458B2 (en) * 2005-11-17 2011-10-18 Bristol-Myers Squibb Company HIV integrase inhibitors
WO2008013622A2 (en) * 2006-07-27 2008-01-31 E. I. Du Pont De Nemours And Company Fungicidal azocyclic amides
TW200906818A (en) 2007-07-31 2009-02-16 Astrazeneca Ab Chemical compounds
US8569337B2 (en) * 2008-07-23 2013-10-29 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Tri-cyclic pyrazolopyridine kinase inhibitors
EP2406234A1 (en) * 2009-03-12 2012-01-18 GlaxoSmithKline LLC Thiazole sulfonamide and oxazole sulfonamide kinase inhibitors
WO2010124055A1 (en) * 2009-04-23 2010-10-28 Merck Sharp & Dohme Corp. 2-alkyl piperidine mglur5 receptor modulators
KR102050712B1 (ko) * 2009-06-17 2019-12-02 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 인플루엔자 바이러스 복제의 억제제
CN102249949B (zh) * 2011-05-13 2013-12-18 大连奇凯医药科技有限公司 环丙基甲氰衍生物的制备方法
DK2921491T3 (da) 2011-12-27 2017-11-27 Bayer Ip Gmbh Mellemforbindelser til fremstilling af heteroarylpiperidiner og ¿piperazinderivater som fungicider

Also Published As

Publication number Publication date
US10150731B2 (en) 2018-12-11
ES2708344T3 (es) 2019-04-09
DK3245190T3 (en) 2019-02-18
MX2017009314A (es) 2017-11-08
US20170369442A1 (en) 2017-12-28
WO2016113277A1 (en) 2016-07-21
EP3245190B1 (en) 2018-12-26
IL252920A0 (en) 2017-08-31
BR112017014980B1 (pt) 2021-11-16
JP2018503640A (ja) 2018-02-08
IL252920B (en) 2019-07-31
MX380427B (es) 2025-03-12
CN107207435A (zh) 2017-09-26
KR102542097B1 (ko) 2023-06-09
EP3245190A1 (en) 2017-11-22
BR112017014980A2 (pt) 2018-03-20
KR20170102251A (ko) 2017-09-08
CN107207435B (zh) 2020-05-19
TWI693213B (zh) 2020-05-11
JP6660393B2 (ja) 2020-03-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA2954276C (en) Process for the preparation of 4-alkoxy-3-hydroxypicolinic acids
TW201609694A (zh) 用於製備３－（３－氯－１ｈ－吡唑－１－基）吡啶的方法（一）
JP7141303B2 (ja) ５，５’－メチレンジサリチル酸の製造方法
KR101126825B1 (ko) (ｚ)-1-페닐-1-디에틸아미노카르보닐-2-아미노메틸시클로프로판 염산염의 제조 방법
CN102757390B (zh) 一种制备2-甲氧基-4-肼基-5-氟嘧啶的方法
TWI693213B (zh) 製備４-氰基六氫吡啶鹽酸鹽之方法
CN107337628B (zh) 一种制备左乙拉西坦的方法
KR20170126893A (ko) 3-페닐이소세린 유도체의 제조 방법
RU2707043C1 (ru) Способ получения гербицида имазамокса
JP6943560B2 (ja) ２−アミノ−６−メチルニコチン酸エステル又はそのプロトン酸塩の製造方法
JP5092289B2 (ja) 光学活性Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル−Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシンの製造方法
JP4631262B2 (ja) （シス）−４−ヒドロキシプロリン誘導体の製造方法
EP4225723B1 (en) Process for the preparation of alpha-alkyl-2-(trifluoromethyl)-benzyl alcohols
WO2019081972A1 (en) PROCESS FOR THE PREPARATION OF 4-NITROPHENYL ETHYLAMIDE MANDELIC ACID FROM 4-NITROBENZYL CYANIDE
KR20180018697A (ko) 테리플루노미드의 신규한 제조 공정
JP4596804B2 (ja) シラザプリルの製造方法
KR20230155447A (ko) 3-브로모-1-(3-클로로피리딘-2-일)-1h-피라졸-5-카르복실산에스테르의 제조 방법
EP3339300B1 (en) Method for preparing thienyl alanine having optical activity
US692437A (en) Hydrochlorid of cinnamyl-quinin and process of making same.
CN117551038A (zh) 一种硼酸促进4-溴-7-甲基-1h-吲唑关环制备的合成方法
WO2011010332A1 (en) Process for preparing rel-(3r*,3as*,7as*)-3-benzyl-2-methyl-2,3, 3a,4,5,6,7,7a- octahydrobenzo[d]isoxazoi-4-one or a salt thereof
JP2007131589A (ja) Ｎ−アルコキシカルボニルアミノ酸の製造方法
JPH06345737A (ja) ナファゾリンまたはその塩の製造方法
WO2016021524A1 (ja) 光学活性２－メチルピペラジンの製造方法
JP2001247549A (ja) １位置換ヒダントイン類の製造方法