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TW201623312A - 新穎巨環化合物 - Google Patents

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TW201623312A
TW201623312A TW104111701A TW104111701A TW201623312A TW 201623312 A TW201623312 A TW 201623312A TW 104111701 A TW104111701 A TW 104111701A TW 104111701 A TW104111701 A TW 104111701A TW 201623312 A TW201623312 A TW 201623312A
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methyl
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compound
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TW104111701A
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尤利奇 盧津
皮爾 瓦斯奈爾
阿恩 舒爾茨
菲利浦 里恩那
傑爾哈德 希梅斯特
克里西汀 史德曼
沃夫 波默
鄭坤增
高平
陳剛
郗嘉隽
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拜耳製藥公司
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Publication date
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Abstract

本發明係關於如本文中描述及定義之新穎的通式(I)之巨環化合物，及其製備方法，其用於治療及/或預防病症，尤其過度增生性病症及/或病毒誘導之感染性疾病及/或心血管疾病之用途。本發明進一步係關於適用於製備該等通式(I)之化合物的中間化合物。

Description

新穎巨環化合物
本發明係關於如本文中描述及定義之新穎的通式(I)之巨環化合物，及其製備方法，其用於治療及/或預防病症，尤其過度增生性病症及/或病毒誘導之感染性疾病及/或心血管疾病之用途。本發明進一步係關於適用於製備該等通式(I)之化合物的中間化合物。
細胞週期素依賴性激酶(CDK)蛋白質之家族由作為細胞分裂循環(細胞循環CDK)之關鍵調節因子、涉及基因轉錄(轉錄CDK)之調節之成員及具有其他功能之成員組成。CDK需要活化與調節細胞週期素子單元之關聯性。細胞循環CDK CDK1/細胞週期素B、CDK2/細胞週期素A、CDK2/細胞週期素E、CDK4/細胞週期素D及CDK6/細胞週期素D依序活化以驅使細胞進入及完成細胞分裂循環。轉錄CDK CDK9/細胞週期素T及CDK7/細胞週期素H經由羧基端結構域(CTD)之磷酸化調節RNA聚合酶之活性。陽性轉錄因子b(P-TEFb)為CDK9與四種細胞週期素搭配物(細胞週期素T1、細胞週期素K、細胞週期素T2a或T2b)中之一者之雜二聚體。
而CDK9(NCBI GenBank Gene ID 1025)僅與轉錄調節有關，CDK7亦作為CDK活化激酶(CAK)參與細胞循環調節。
基因由RNA聚合酶II進行之轉錄係藉由啟動子區域處之預起始複合物與CTD之Ser 5及Ser 7由CDK7/細胞週期素H進行之磷酸化之組合起始。基因RNA聚合酶II之主要部份在其沿DNA模板移動20-40個核苷 酸後停止mRNA轉錄。RNA聚合酶II之此啟動子近端暫停係由陰性延伸因子介導且識別為用於回應於多種刺激而調節快速誘導基因之表現的主要控制機制(Cho等人，Cell Cycle 9,1697,2010)。P-TEFb在克服RNA聚合酶II之啟動子近端暫停以及由CTD之Ser 2之磷酸化及由陰性延伸因子之磷酸化及不活化引起轉化成生產性延伸狀態中至關重要。
PTEFb本身之活性由若干機制調節。約一半的細胞PTEFb以與7SK小型細胞核RNA(7SK snRNA)、La相關蛋白質7(LARP7/PIP7S)及六亞甲基雙乙醯胺誘導性蛋白質1/2(HEXIM 1/2，He等人，Mol Cell 29,588,2008)之惰性複合物形式存在。其餘的一半PTEFb以含有溴結構域蛋白質Brd4之活性複合物形式存在(Yang等人，Mol Cell 19,535,2005)。Brd4經由與經針對預塗佈以用於基因轉錄之染色質區域之乙醯化組蛋白的相互相用來募集PTEFb。經由交替地與其陽性及陰性調節因子相互作用，PTEFb保持功能平衡：結合於7SK snRNA複合物之PTEFb表示儲集器，其可視細胞轉錄及細胞增殖之需要而釋放活性PTEFb(Zhou及Yik,Microbiol Mol Biol Rev 70,646,2006)。此外，PTEFb之活性由轉譯後修飾調節，包括磷酸化/去磷酸化、泛素化及乙醯化(論述於Cho等人，Cell Cycle 9,1697,2010中)。
PTEFb雜二聚體之CDK9激酶活性之失調活性與多種人類病理學背景相關，諸如過度增生性疾病(例如癌症)、病毒誘導之感染性疾病或心血管疾病。
癌症被視為由增殖及細胞死亡(細胞凋亡)之失衡介導之過度增生性病症。在不同人類腫瘤中發現大量抗凋亡Bcl-2家族蛋白質且造成腫瘤細胞之存活延長及療法抗性。證實抑制PTEFb激酶活性可降低RNA聚合酶II之轉錄活性，引起短生命期抗凋亡蛋白質，尤其Mcl-1及XIAP之衰退，從而恢復腫瘤細胞經歷細胞凋亡之能力。許多其他與經轉型之腫瘤表現型(諸如Myc、NF-kB反應基因轉錄物、有絲分裂激酶)相關 之蛋白質為短生命期蛋白質或由對由PTEFb抑制介導之RNA聚合酶II活性降低敏感之短生命期轉錄物編碼(論述於Wang及Fischer,Trends Pharmacol Sci 29,302,2008中)。
多個病毒依賴於宿主細胞之用於其自身基因組之轉錄的轉錄機器。在HIV-1情況下，RNA聚合酶II募集至病毒LTR內之啟動子區域。病毒轉錄活化因子(Tat)蛋白質結合於初生病毒轉錄物且藉由PTEFb之募集來克服啟動子近端RNA聚合酶II暫停，其又促進轉錄延伸。此外，Tat蛋白質藉由置換7SK snRNA複合物內PTEFb抑制性蛋白質HEXIM 1/2來增加活性PTEFb之部分。當前資料表明，抑制PTEFb之激酶活性足以在對宿主細胞無細胞毒性之激酶抑制劑濃度下阻斷HIV-1複製(論述於Wang及Fischer,Trends Pharmacol Sci 29,302,2008中)。類似地，已關於其他病毒報導PTEFb由病毒蛋白質進行之募集，諸如B細胞癌症相關埃-巴二氏病毒(Epstein-Barr virus)，其中細胞核抗原EBNA2蛋白質與PTEFb相互作用(Bark-Jones等人，Oncogene,25,1775,2006)，及人類T-嗜淋巴細胞的病毒類型1(HTLV-1)，其中轉錄活化因子Tax募集PTEFb(Zhou等人，J Virol.80,4781,2006)。
長期心肥大(心臟對機械性過載及壓力(血液動力學應力，例如高血壓、心肌梗塞)之適應性反應)可引起心臟衰竭及死亡。證實心肥大與心肌細胞中之轉錄活性增加及RNA聚合酶II CTD磷酸化有關。發現PTEFb藉由自失活7SK snRNA/HEXIM1/2複合物解離而活化。此等結果表明藥理學抑制PTEFb激酶活性可作為治療心肥大之治療方法(論述於Dey等人，Cell Cycle 6,1856,2007中)。
總體而言，多條證據表明選擇性抑制PTEFb雜二聚體(=CDK9及四種細胞週期素搭配物(細胞週期素T1、細胞週期素K、細胞週期素T2a或T2b)中之一者)之CDK9激酶活性可代表治療諸如癌症、病毒性疾病之疾病及/或心臟疾病的創新方法。CDK9屬於具有至少13種緊密相關 激酶之家族，其中細胞循環CDK之子群實現細胞增殖之調節中的多種作用。因此，預期共同抑制細胞循環CDK(例如CDK1/細胞週期素B、CDK2/細胞週期素A、CDK2/細胞週期素E、CDK4/細胞週期素D、CDK6/細胞週期素D)及CDK9可影響正常增殖組織，諸如腸黏膜、淋巴及造血器官，及生殖器官。為使CDK9激酶抑制劑之治療界限最大化，需要具有針對CDK9之高選擇性的分子。
一般CDK抑制劑以及CDK9抑制劑描述於許多不同公開案中：WO2008129070及WO2008129071皆描述經2,4-雙取代之胺基嘧啶作為一般CDK抑制劑。亦宣稱一些此等化合物分別可充當選擇性CDK9抑制劑(WO2008129070)及CDK5抑制劑(WO2008129071)，但未呈現特定CDK9 IC50(WO2008129070)或CDK5 IC50(WO2008129071)資料。此等化合物在嘧啶核心之5號位置處不含氟原子。
WO2008129080揭示經4,6-雙取代之胺基嘧啶且證明此等化合物對不同蛋白激酶(諸如CDK1、CDK2、CDK4、CDK5、CDK6及CDK9)之蛋白激酶活性展示抑制作用，其中優先進行CDK9抑制(實例80)。
WO2005026129揭示經4,6-雙取代之胺基嘧啶且證明此等化合物對不同蛋白激酶(特定言之CDK2、CDK4及CDK9)之蛋白激酶活性展示抑制作用。
WO 2009118567揭示嘧啶及[1,3,5]三嗪衍生物作為蛋白激酶抑制劑，特定言之CDK2、CDK7及CDK9。
WO2011116951揭示經取代之三嗪衍生物作為選擇性CDK9抑制劑。
WO2012117048揭示經雙取代之三嗪衍生物作為選擇性CDK9抑制劑。
WO2012117059揭示經雙取代之吡啶衍生物作為選擇性CDK9抑制劑。
WO2012143399揭示經取代之4-芳基-N-苯基-1,3,5-三嗪-2-胺作為選擇性CDK9抑制劑。
EP1218360 B1，其對應於US2004116388A1、US7074789B2及WO2001025220A1，描述三嗪衍生物作為激酶抑制劑，但未揭示強效或選擇性CDK9抑制劑。
WO2008079933揭示胺基吡啶及胺基嘧啶衍生物及其作為CDK1、CDK2、CDK3、CDK4、CDK5、CDK6、CDK7、CDK8或CDK9抑制劑之用途。
WO2011012661描述適用作CDK抑制劑之胺基吡啶衍生物。
WO2011026917揭示來源於經取代之4-苯基吡啶-2-胺之作為CDK9抑制劑之羧醯胺。
WO2012066065揭示作為CDK9抑制劑之苯基-雜芳基胺。優先於其他CDK同功異型物之針對CDK9之選擇性為較佳的，然而，CDK抑制資料之揭示內容限於CDK 9。未揭示連接至嘧啶核心之C4位置的雙環系統。在連接至嘧啶核心之C4的基團內，可視為涵蓋烷氧基苯基，但未提出由以下表徵之特定取代模式：連接至嘧啶環之C5之氟原子，及嘧啶之C2處之苯胺，在間位具有經取代之磺醯基-亞甲基。實例中所展示之化合物典型地具有經取代之環烷基作為R1，但無苯基。
WO2012066070揭示3-(胺基芳基)-吡啶化合物作為CDK9抑制劑。聯芳基核心強制性由兩個雜芳環組成。
WO2012101062揭示具有2-胺基吡啶核心之經取代之二雜芳基化合物作為CDK9抑制劑。聯芳基核心強制性由兩個雜芳環組成。
WO2012101063揭示來源於經取代之4-(雜芳基)-吡啶-2-胺之羧醯胺作為CDK9抑制劑。
WO 2012101064揭示N-醯基嘧啶聯芳基化合物作為CDK9抑制劑。
WO 2012101065揭示嘧啶聯芳基化合物作為CDK9抑制劑。聯芳基 核心強制性由兩個雜芳環組成。
WO 2012101066揭示嘧啶聯芳基化合物作為CDK9抑制劑。連接至雜芳族核心之胺基之取代R1限於非芳族基團，但不涵蓋經取代之苯基。此外，聯芳基核心強制性由兩個雜芳環組成。
WO 2011077171揭示經4,6-雙取代之胺基嘧啶衍生物作為CDK9抑制劑。
WO 2014031937揭示經4,6-雙取代之胺基嘧啶衍生物作為CDK9抑制劑。
WO 2013037896揭示經雙取代之5-氟嘧啶作為CDK9之選擇性抑制劑。
WO 2013037894揭示含有磺醯亞胺基團之經雙取代之5-氟嘧啶衍生物作為CDK9之選擇性抑制劑。
Wang等人(Chemistry & Biology 17,1111-1121,2010)描述2-苯胺基-4-(噻唑-5-基)嘧啶轉錄CDK抑制劑，其在動物模型中展示抗癌活性。
WO 2014060376揭示含有碸基團之經取代之4-(鄰)-氟苯基-5-氟嘧啶-2-基胺衍生物作為CDK9之選擇性抑制劑。
WO 2014060375揭示含有碸基團之經取代之5-氟-N-(吡啶-2-基)吡啶-2-胺衍生物作為CDK9之選擇性抑制劑。
WO 2014060493揭示含有碸基團之經取代之N-(吡啶-2-基)嘧啶-4-胺衍生物作為CDK9之選擇性抑制劑。
WO 2014076028揭示含有磺醯亞胺基團之經取代之4-(鄰)-氟苯基-5-氟嘧啶-2-基胺衍生物作為CDK9之選擇性抑制劑。
WO 2014076091揭示含有磺醯亞胺基團之經取代之5-氟-N-(吡啶-2-基)吡啶-2-胺衍生物作為CDK9之選擇性抑制劑。
WO 2014076111揭示含有磺醯亞胺基團之經取代之N-(吡啶-2-基) 嘧啶-4-胺衍生物作為CDK9之選擇性抑制劑。
WO 2015001021揭示含有磺醯亞胺基團之5-氟-N-(吡啶-2-基)吡啶-2-胺衍生物作為CDK9之選擇性抑制劑。
WO2004009562揭示經取代之三嗪激酶抑制劑。呈現所選擇之化合物CDK1及CDK4測試資料，但無CDK9資料。
WO2004072063描述經雜芳基(嘧啶、三嗪)取代之吡咯作為蛋白質激酶(諸如ERK2、GSK3、PKA或CDK2)之抑制劑。
WO2010009155揭示三嗪及嘧啶衍生物作為組蛋白脫乙醯基酶及/或細胞週期素依賴性激酶(CDK)之抑制劑。描述所選擇之化合物CDK2測試資料。
WO2003037346(對應於US7618968B2、US7291616B2、US2008064700A1、US2003153570A1)係關於芳基三嗪及其用途，包括抑制溶血磷脂酸醯基轉移酶β(LPAAT-β)活性及/或細胞(諸如腫瘤細胞)之增殖。
WO2005037800揭示經磺醯亞胺取代之苯胺基-嘧啶作為VEGFR及CDK激酶(特定言之VEGFR2、CDK1及CDK2)之抑制劑，該等經磺醯亞胺取代之苯胺基-嘧啶不具有直接鍵結至嘧啶環之芳環且具有直接鍵結至苯胺基團之磺醯亞胺基團。未揭示CDK9資料。
WO2008025556描述具有嘧啶核心之胺甲醯基硫草醯亞胺，其適用作激酶抑制劑。未呈現CDK9資料。未例示具有氟嘧啶核心之分子。
WO2002066481描述作為細胞週期素依賴性激酶抑制劑之嘧啶衍生物。未提及CDK9且未呈現CDK9資料。
WO2008109943係關於苯基胺基吡啶(嘧啶)化合物及其作為激酶抑制劑，特定言之作為JAK2激酶抑制劑之用途。特定實例主要集中於具有嘧啶核心之化合物。
WO2009032861描述經取代之嘧啶基胺作為JNK激酶抑制劑。特定 實例主要集中於具有嘧啶核心之化合物。
WO2011046970係關於作為TBKL及/或IKK ε之抑制劑之胺基-嘧啶化合物。特定實例主要集中於具有嘧啶核心之化合物。
WO2012142329係關於作為TBKL及/或IKK ε之抑制劑之胺基-嘧啶化合物。
WO2012139499揭示經尿素取代之苯胺基-嘧啶作為不同蛋白質激酶之抑制劑。
WO2014106762揭示4-嘧啶基胺基-苯磺醯胺衍生物作為polo樣激酶-1之抑制劑。
已描述巨環化合物作為治療學上之適用物質，尤其適用於不同蛋白質激酶，包括細胞週期素依賴性激酶。然而，下文列舉之文獻未揭示特定化合物作為CDK9抑制劑。
WO 2007147574揭示磺醯胺基-巨環化合物作為Tie2抑制劑，其展示優先於CDK2及極光激酶C(Aurora kinase C)之選擇性，尤其用於治療伴有血管生長失調之疾病。
WO 2007147575揭示其他磺醯胺基-巨環化合物作為Tie2及KDR之抑制劑，其展示優先於CDK2及Plk1之選擇性，尤其用於治療伴有血管生長失調之疾病。
WO 2006066957/EP 1674470揭示其他磺醯胺基-巨環化合物作為Tie2抑制劑，其展示低細胞毒性，尤其用於治療伴有血管生長失調之疾病。
WO 2006066956/EP 1674469揭示其他磺醯胺基-巨環化合物作為Tie2抑制劑，其展示低細胞毒性，尤其用於治療伴有血管生長失調之疾病。
WO 2004026881/DE 10239042揭示巨環嘧啶衍生物作為細胞週期素依賴性激酶(特定言之CDK1及CDK2，以及VEGF-R)之抑制劑，尤其 用於治療癌症。本發明化合物與WO 2004026881中揭示之化合物之不同之處在於在巨環系統內具有必選聯芳族部分。此外，WO 2004026881中所揭示之實例化合物皆不具有連接至巨環系統之兩個芳族部分中之一者的基團-CH2-A-R1，其中A及R1係如關於本發明之式(I)化合物所定義。
WO 2007079982/EP 1803723揭示巨環苯環九蕃(macrocyclic benzenacyclononaphanes)作為多種蛋白質激酶(例如極光激酶A及C、CDK1、CDK2及c-Kit)之抑制劑，尤其用於治療癌症。本發明化合物與WO 2007079982中揭示之化合物之不同之處在於在巨環系統內具有必選聯芳族部分。此外，本發明化合物不具有如WO 2007079982中所揭示之直接連接至巨環系統之伸苯基部分之基團-S(=O)(N=R2)R1。
WO 2006106895/EP 1710246揭示磺醯亞胺-巨環化合物作為Tie2抑制劑，其展示低細胞毒性，尤其用於治療伴有血管生長失調之疾病。
WO 2012009309揭示與苯及吡啶環稠合之巨環化合物，其係用於減少β-澱粉狀蛋白產生。
WO 2009132202揭示巨環化合物作為JAK 1、2及3、TYK2及ALK之抑制劑及其在治療JAK/ALK相關疾病(包括發炎性及自體免疫疾病以及癌症)中之用途。
ChemMedChem 2007,2(1),63-77描述巨環胺基嘧啶作為具有強效抗增殖活性之多目標CDK及VEGF-R抑制劑。本發明化合物與該出版期刊中揭示之化合物之不同之處在於在巨環系統內具有必選聯芳族部分。此外，ChemMedChem 2007,2(1),63-77中所揭示之化合物皆不具有連接至巨環系統之兩個芳族部分中之一者的基團-CH2-A-R1，其中A及R1係如關於式(I)或本發明之化合物所定義。
儘管實際上已知多種CDK抑制劑，但仍需要用於治療諸如過度增生性疾病、病毒性疾病及/或心臟疾病之疾病的選擇性CDK9抑制劑， 其與自先前技術已知之化合物相比提供一或多種優點，諸如：
˙改良活性及/或功效，實現例如劑量降低
˙視各別治療需要而定之有利的激酶選擇性概況
˙改良之副作用概況(諸如較少的不合需要之副作用)、較低的副作用強度或降低之(細胞)毒性
˙改良之物理化學特性，諸如於水、體液及水性調配物中之可溶性，例如用於靜脈內投藥
˙改良之藥物動力學特性，實現例如劑量降低或更容易的給藥方案
˙改良之作用持續時間，例如藉由改良之藥物動力學及/或改良之目標滯留時間
˙更容易的藥物製造，例如藉由更短的合成途徑或更容易的純化。
本發明之一個特定目標為提供CDK9激酶抑制劑，其與自先前技術已知之化合物相比在腫瘤細胞株(諸如HeLa、HeLa-MaTu-ADR、NCI-H460、DU145、Caco-2、B16F10、A2780或MOLM-13)中展示改良之抗增殖活性。
本發明之另一特定目標為提供CDK9激酶抑制劑，其與自先前技術已知之化合物相比展示提高之抑制CDK9活性之效能(由較低的針對CDK9/細胞週期素T1之IC50值證明)。
本發明之另一特定目標為提供CDK9激酶抑制劑，其與自先前技術已知之化合物相比展示提高之在高ATP濃度下抑制CDK9活性之效能。
本發明之另一特定目標為提供CDK9激酶抑制劑，其與自先前技術已知之化合物相比展示增加之目標滯留時間。
本發明之另一特定目標為提供CDK9激酶抑制劑，其在活體內投藥後展示改良之藥物動力學概況，例如較高代謝穩定性及/或較長的終 末半衰期。
本發明之另一特定目標為提供CDK9激酶抑制劑，其展示改良之作用持續時間，例如藉由改良之藥物動力學及/或改良之目標滯留時間。
本發明之另一目標為提供CDK9激酶抑制劑，其與自先前技術已知之化合物相比展示改良之CaCo-2滲透性及/或改良之CaCo-2排出率。
本發明之另一目標為提供CDK9激酶抑制劑，其與自先前技術已知之化合物相比展示改良之水溶性。
本發明之另一目標為提供CDK9激酶抑制劑，其與自先前技術已知之化合物相比展示提高之針對CDK9/細胞週期素T1之選擇性(與CDK2/細胞週期素E相比)。
此外，本發明之一個特定目標為提供CDK9激酶抑制劑，其與自先前技術已知之化合物相比在腫瘤細胞株(諸如HeLa、HeLa-MaTu-ADR、NCI-H460、DU145、Caco-2、B16F10、A2780或MOLM-13)中展示改良之抗增殖活性，及/或其展示提高之抑制CDK9活性之效能(由較低的針對CDK9/細胞週期素T1之IC50值證明)，及/或其展示提高之在高ATP濃度下抑制CDK9活性之效能，及/或其在活體內投藥後展示改良之藥物動力學概況，例如較高代謝穩定性及/或較長終末半衰期，及/或其與自先前技術已知之化合物相比展示提高之目標滯留時間。
此外，本發明之另一目標為提供CDK9激酶抑制劑，其與自先前技術已知之化合物相比展示改良之CaCo-2滲透性及/或改良之CaCo-2排出率，及/或其展示改良之水溶性，及/或展示提高之針對CDK9/細胞週期素T1之選擇性(與CDK2/細胞週期素E相比)。
本發明係關於通式(I)之化合物 其中A表示選自由以下組成之群的二價基團：-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-、-S(=O)(=NR5)-；L表示C2-C6伸烷基，其中該基團視情況經以下取代：(i)一個選自羥基、C2-C3烯基、C2-C3炔基、C3-C4環烷基、羥基-C1-C3烷基、-(CH2)NR6R7之取代基，及/或(ii)一個或兩個或三個相同或不同地選自鹵素及C1-C3烷基之取代基，其限制條件為C2伸烷基未經羥基取代，或其中該C2-C6伸烷基之一個碳原子與其所連接之二價基團共同形成三員或四員環，其中該二價基團係選自-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2OCH2-；X、Y表示CH或N，其限制條件為X及Y中之一者表示CH且X及Y中之一者表示N；R1表示選自C1-C6烷基-、C3-C6烯基、C3-C6炔基、C3-C7環烷基-、 雜環基-、苯基、雜芳基、苯基-C1-C3烷基-及雜芳基-C1-C3烷基-之基團，其中該基團視情況經一個或兩個或三個相同或不同地選自由以下組成之群的取代基取代：羥基、氰基、鹵素、C1-C6烷基-、鹵基-C1-C3烷基-、C1-C6烷氧基-、C1-C3氟烷氧基-、-NH2、烷基胺基-、二烷基胺基-、乙醯胺基-、N-甲基-N-乙醯胺基、環胺、-OP(=O)(OH)2、-C(=O)OH、-C(=O)NH2；R2表示選自氫原子、氟原子、氯原子、溴原子、氰基、C1-C3烷基-、C1-C3烷氧基-、鹵基-C1-C3烷基-、C1-C3氟烷氧基-之基團；R3、R4彼此獨立地表示選自以下之基團：氫原子、氟原子、氯原子、溴原子、氰基、C1-C3烷基-、C1-C3烷氧基-、鹵基-C1-C3烷基-、C1-C3氟烷氧基-；R5表示選自以下之基團：氫原子、氰基、-C(=O)R8、-C(=O)OR8、-S(=O)2R8、-C(=O)NR6R7、C1-C6烷基-、C3-C7環烷基-、雜環基-、苯基、雜芳基，其中該C1-C6烷基、C3-C7環烷基-、雜環基-、苯基或雜芳基視情況經一個、兩個或三個相同或不同地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、羥基、氰基、C1-C3烷基-、C1-C3烷氧基-、-NH2、烷基胺基-、二烷基胺基-、乙醯胺基-、N-甲基-N-乙醯胺基-、環胺、鹵基-C1-C3烷基-、C1-C3氟烷氧基-；R6、R7彼此獨立地表示選自以下之基團：氫原子、C1-C6烷基-、C3-C7環烷基-、雜環基-、苯基、苯甲基及雜芳基，其中該C1-C6烷基-、C3-C7環烷基-、雜環基-、苯基、苯甲基或雜芳基視情況經一個、兩個或三個相同或不同地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、羥基、C1-C3烷基-、C1-C3烷氧基-、-NH2、烷基胺基-、二烷基胺基-、乙醯胺基-、N-甲基-N-乙醯胺基-、環胺、鹵基-C1-C3烷基-、C1-C3氟烷氧基-，或 R6及R7與其所連接之氮原子共同形成環胺；R8表示選自以下之基團：C1-C6烷基-、鹵基-C1-C3烷基、C3-C7環烷基-、雜環基-、苯基、苯甲基及雜芳基；其中該基團視情況經一個、兩個或三個相同或不同地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、羥基、C1-C3烷基-、C1-C3烷氧基-、-NH2、烷基胺基-、二烷基胺基-、乙醯胺基-、N-甲基-N-乙醯胺基-、環胺、鹵基-C1-C3烷基-、C1-C3氟烷氧基-，或其對映異構體、非對映異構體、鹽、溶劑合物或溶劑合物之鹽。
本發明之化合物為式(I)化合物及其鹽、溶劑合物及鹽之溶劑合物；具有下文所述之由式(I)涵蓋之化學式之化合物及其鹽、溶劑合物及鹽之溶劑合物；及由式(I)涵蓋且在下文中作為例示性實施例提及之化合物及其鹽、溶劑合物及鹽之溶劑合物，其中由式(I)涵蓋且在下文中提及之化合物並不已為鹽、溶劑合物及鹽之溶劑合物。
視本發明化合物之結構而定，其可以立體異構形式(對映異構體、非對映異構體)存在。因此，本發明係關於對映異構體或非對映異構體及其各別混合物。立體異構純成分可以已知方式自對映異構體及/或非對映異構體之此類混合物分離。
若本發明化合物可呈互變異構形式，則本發明涵蓋所有互變異構形式。
此外，本發明化合物可以游離形式，例如游離鹼或游離酸或兩性離子形式存在，或可以鹽形式存在。該鹽可為藥劑學中慣用之任何鹽，有機或無機加成鹽，特定言之任何生理學上可接受之有機或無機加成鹽。
在本發明中，較佳鹽為本發明化合物之生理學上可接受之鹽。然而，亦包含本身不適用於醫藥學應用，但例如可用於本發明化合物之分離或純化的鹽。
術語「生理學上可接受之鹽」係指本發明化合物之相對無毒性、無機或有機酸加成鹽，例如參見S.M.Berge等人，「Pharmaceutical Salts」,J.Pharm.Sci.1977,66,1-19。
本發明化合物之生理學上可接受之鹽涵蓋無機酸、羧酸及磺酸之酸加成鹽，例如鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、二硫酸、磷酸、硝酸之鹽，或與有機酸形成之鹽，該有機酸諸如甲酸、乙酸、乙醯乙酸、丙酮酸、三氟乙酸、丙酸、丁酸、己酸、庚酸、十一酸、十二酸、苯甲酸、柳酸、2-(4-羥苯甲醯基)-苯甲酸、樟腦酸、肉桂酸、環戊丙酸、二葡萄糖酸、3-羥基-2-萘甲酸、菸鹼酸、雙羥萘酸、果膠酯酸、過硫酸、3-苯基丙酸、苦酸、特戊酸、2-羥基乙烷磺酸、伊康酸、胺磺酸、三氟甲磺酸、十二基硫酸、乙磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、甲烷磺酸、2-萘磺酸、萘二磺酸、樟腦磺酸、檸檬酸、酒石酸、硬脂酸、乳酸、草酸、丙二酸、丁二酸、蘋果酸、己二酸、褐藻酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸、D-葡萄糖酸、扁桃酸、抗壞血酸、葡糖庚酸、甘油磷酸、天冬胺酸、磺基水楊酸、半硫酸或硫氰酸。
本發明化合物之生理學上可接受之鹽亦包含習知鹼之鹽，作為實例，諸如且較佳為鹼金屬鹽(例如鈉及鉀鹽)、鹼土金屬鹽(例如鈣及鎂鹽)及來源於氨或具有1至16個C原子之有機胺(作為實例，諸如且較佳為乙胺、二乙胺、三乙胺、乙基二異丙胺、單乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二環己胺、二甲胺基乙醇、普魯卡因(procaine)、二苯甲基胺、N-甲基嗎啉、精胺酸、離胺酸、乙二胺、N-甲基哌啶、N-甲基還原葡糖胺、二甲基還原葡糖胺、乙基還原葡糖胺、1,6-己二胺、葡糖胺、肌胺酸、絲胺醇、參(羥基甲基)胺基甲烷、胺基丙二醇、索瓦克鹼(Sovak base)及1-胺基-2,3,4-丁三醇)之銨鹽。此外，本發明化合物可與四級銨離子形成鹽，該四級銨離子可例如藉由含有鹼性氮之基團與諸如以下之試劑之四級化獲得：低碳烷基鹵化物，諸如甲基、乙基、丙基及丁 基之氯化物、溴化物及碘化物；二烷基硫酸酯，諸如二甲基硫酸酯、二乙基硫酸酯、二丁基硫酸酯及二戊基硫酸酯；長鏈鹵化物。諸如癸基、月桂基、肉豆蔻基及硬脂醯基之氯化物、溴化物及碘化物；芳烷基鹵化物，諸如苯甲基及苯乙基之溴化物等。適合的四級銨離子之實例為四甲銨、四乙銨、四(正丙基)銨、四(正丁基)銨或N-苯甲基-N,N,N-三甲基銨。
本發明包括本發明化合物之所有可能鹽，如單一鹽或任何比率之該等鹽之任何混合物。
在本發明中，溶劑合物為用於本發明化合物之可與溶劑分子藉由配位形成固體或液態複合物之形式的術語。水合物為溶劑合物之特殊形式，其中藉由水進行配位。在本發明之範疇內，較佳為水合物作為溶劑合物。
本發明亦包括本發明化合物之所有適合的同位素變體。本發明化合物之同位素變體定義為至少一個原子由具有相同原子數但原子質量不同於自然界中通常或主要存在之原子質量的原子置換的化合物。可併入本發明化合物中之同位素的實例包括氫、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯、溴及碘之同位素，分別諸如2H(氘)、3H(氚)、13C、14C、15N、17O、18O、32P、33P、33S、34S、35S、36S、18F、36Cl、82Br、123I、124I、129I及131I。本發明化合物之某些同位素變體(例如併入一或多種放射性同位素(諸如3H或14C)者)適用於藥物及/或受質組織分佈研究。氚化及碳-14(亦即14C)同位素因其容易製備及可偵測性而尤其較佳。此外，用諸如氘之同位素取代可獲得由較大代謝穩定性產生之某些治療優勢，例如活體內半衰期增加或劑量需求減少，且因此在某些情況下可為較佳的。本發明化合物之同位素變體通常可藉由為熟習此項技術者已知之習知程序(諸如藉由說明性方法或藉由下文實例中所述之製備)使用適合試劑之適當同位素變體來製備。
此外，本發明亦涵蓋本發明化合物之前藥。術語「前藥」涵蓋本身可為生物活性或失活，但在其在體內之滯留時間期間轉化(例如藉由代謝或水解)成本發明化合物之化合物。
此外，本發明包括本發明化合物之所有可能結晶形式或多晶型物，其呈單一多晶型物或任何比率之一種以上多晶型物之混合物形式。
因此，本發明包括本發明化合物之所有可能鹽、多晶型物、代謝物、水合物、溶劑合物、其前藥(例如：酯)及非對映異構形式，其呈單一鹽、多晶型物、代謝物、水合物、溶劑合物、其前藥(例如：酯)或非對映異構形式，或呈任何比率之一種以上鹽、多晶型物、代謝物、水合物、溶劑合物、其前藥(例如：酯)或非對映異構形式之混合物形式。
出於本發明之目的，除非另外說明，否則取代基具有以下含義：術語「鹵素」、「鹵素原子」或「鹵基」表示氟、氯、溴及碘，尤其溴、氯或氟，較佳氯或氟，更佳氟。
術語「烷基」表示具有特定指示之數目之碳原子(例如C1-C10，一個、兩個、三個、四個、五個、六個、七個、八個、九個或十個碳原子)的直鏈或分支鏈烷基，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、戊基、異戊基、己基、庚基、辛基、壬基-、癸基-、2-甲基丁基、1-甲基丁基、1-乙基丙基、1,2-二甲基丙基、新戊基、1,1-二甲基丙基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、2-乙基丁基、1-乙基丁基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基或1,2-二甲基丁基。若為特定指示碳原子之數目，則術語「烷基」通常表示具有1至9個，特定言之1至6個，較佳1至4個碳原子之直鏈或分支鏈烷基。特定言之，烷基具有1、2、3、4、5或6個碳原子(「C1-C6烷基」)，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第三丁基、戊基、異戊基、 己基、2-甲基丁基、1-甲基丁基、1-乙基丙基、1,2-二甲基丙基、新戊基、1,1-二甲基丙基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、2-乙基丁基、1-乙基丁基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基或1,2-二甲基丁基。烷基較佳具有1、2或3個碳原子(「C1-C3烷基」)，甲基、乙基、正丙基或異丙基。
術語「C2-C6伸烷基」應理解為較佳意謂具有2至6個，特定言之2、3或4個碳原子之直鏈、二價及飽和烴基，如在「C2-C4伸烷基」中，例如伸乙基、伸正丙基、伸正丁基、伸正戊基或伸正己基，較佳伸正丙基或伸正丁基。
術語「C2-C6烯基」應理解為較佳意謂直鏈或分支鏈、單價烴基，其含有一個雙鍵，且其具有2、3、4、5或6個碳原子(「C2-C6烯基」)。特定言之，該烯基為C2-C3烯基、C3-C6烯基或C3-C4烯基。該烯基為例如乙烯基、烯丙基、(E)-2-甲基乙烯基、(Z)-2-甲基乙烯基或異丙烯基。
術語「C2-C6炔基」應理解為較佳意謂直鏈或分支鏈、單價烴基，其含有一個參鍵，且其含有2、3、4、5或6個碳原子。特定言之，該炔基為C2-C3炔基、C3-C6炔基或C3-C4炔基。該C2-C3炔基為例如乙炔基、丙-1-炔基或丙-2-炔基。
術語「C3-C7環烷基」應理解為較佳意謂飽和或部分不飽和、單價、單環烴環，其含有3、4、5、6或7個碳原子。該C3-C7環烷基為例如單環烴環，例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基或環庚基。該環烷基環為非芳族，但可視情況含有一或多個雙鍵，例如環烯基，諸如環丙烯基、環丁烯基、環戊烯基、環己烯基或環庚烯基，其中該環與分子之其餘部分之間的鍵可為該環之任何碳原子，其可為飽和或不飽和。特定言之，該環烷基為C4-C6環烷基、C5-C6環烷基或環己基。
術語「C3-C5環烷基」應理解為較佳意謂飽和、單價、單環烴環， 其含有3、4或5個碳原子。特定言之，該C3-C5環烷基為單環烴環，諸如環丙基、環丁基或環戊基。較佳該「C3-C5環烷基」為環丙基。
術語「C3-C4環烷基」應理解為較佳意謂飽和、單價、單環烴環，其含有3或4個碳原子。特定言之，該C3-C4環烷基為單環烴環，諸如環丙基或環丁基。
術語「雜環基」應理解為意謂飽和或部分不飽和、單價、單環或雙環烴環，其含有3、4、5、6、7、8或9個碳原子且亦含有含1、2或3個選自氧、硫、氮之雜原子之基團。特定言之，術語「雜環基」應理解為意謂「4至10員雜環」。
術語「4至10員雜環」應理解為意謂飽和或部分不飽和、單價、單環或雙環烴環，其含有3、4、5、6、7、8或9個碳原子，且亦含有含1、2或3個選自氧、硫、氮之雜原子之基團。
C3-C9雜環基應理解為意謂含有至少3、4、5、6、7、8或9個碳原子及額外的至少一個雜原子作為環原子之雜環基。因此，在一個雜原子情況下，環為4至10員，在兩個雜原子情況下，環為5至11員且在三個雜原子情況下，環為6至12員。
該雜環為例如單環雜環，諸如環氧丙烷基、吖丁啶基、四氫呋喃基、吡咯啶基、1,3-二氧戊環基、咪唑啶基、吡唑啶基、噁唑啶基、異噁唑啶基、1,4-二氧雜環己烷基、吡咯啉基、四氫哌喃基、哌啶基、嗎啉基、1,3-二噻烷基、硫代嗎啉基、哌嗪基或奎寧環基。該雜環可視情況含有一或多個雙鍵，例如4H-哌喃基、2H-哌喃基、2,5-二氫-1H-吡咯基、1,3-間二氧雜環戊烯基、4H-1,3,4-噻二嗪基、2,5-二氫呋喃基、2,3-二氫呋喃基、2,5-二氫噻吩基、2,3-二氫噻吩基、4,5-二氫噁唑基、4,5-二氫異噁唑基或4H-1,4-噻嗪基，或其可苯并稠合。
特定言之，C3-C7雜環基應理解為意謂含有至少3、4、5、6或7個碳原子及額外的至少一個雜原子作為環原子之雜環基。因此，在一個 雜原子情況下，環為4至8員，在兩個雜原子情況下，環為5至9員且在三個雜原子情況下，環為6至10員。
特定言之，C3-C6雜環基應理解為意謂含有至少3、4、5或6個碳原子及額外的至少一個雜原子作為環原子之雜環基。因此，在一個雜原子情況下，環為4至7員，在兩個雜原子情況下，環為5至8員且在三個雜原子情況下，環為6至9員。
特定言之，術語「雜環基」應理解為含有3、4或5個碳原子及1、2或3個上述含有雜原子之基團的雜環(「4至8員雜環」)，更特定言之，該環可含有4或5個碳原子及1、2或3個上述含有雜原子之基團(「5至8員雜環」)，更特定言之，該雜環為「6員雜環」，其應理解為含有4個碳原子及2個上述含有雜原子之基團或5個碳原子及一個上述含有雜原子之基團，較佳4個碳原子及2個上述含有雜原子之基團。
術語「C1-C6烷氧基」應理解為較佳意謂式-O-烷基之直鏈或分支鏈、飽和、單價、烴基，其中術語「烷基」在上文中定義，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、第三丁氧基、第二丁氧基、戊氧基、異戊氧基、正己氧基或其異構體。特定言之，「C1-C6烷氧基」為「C1-C4烷氧基」、「C1-C3烷氧基」、甲氧基、乙氧基或丙氧基，較佳為甲氧基、乙氧基或丙氧基。更佳為「C1-C2烷氧基」，尤其甲氧基或乙氧基。
術語「C1-C3氟烷氧基」應理解為較佳意謂直鏈或分支鏈、飽和、單價的如上文所定義之C1-C3烷氧基-，其中一或多個氫原子相同或不同地由一或多個氟原子置換。該C1-C3氟烷氧基-為例如1,1-二氟甲氧基-、11,1-三氟甲氧基-、2-氟乙氧基-、3-氟丙氧基-、2,2,2-三氟乙氧基-、3,3,3-三氟丙氧基-，尤其「C1-C2氟烷氧基-」。
術語「烷基胺基-」應理解為較佳意謂具有一個如所上文定義之直鏈或分支鏈烷基之烷基胺基。(C1-C3)-烷基胺基-例如意謂具有1、2或3 個碳原子之單烷基胺基，具有1、2、3、4、5或6個碳原子之(C1-C6)-烷基胺基-。術語「烷基胺基-」包含例如甲胺基-、乙胺基-、正丙胺基-、異丙胺基-、第三丁胺基-、正戊基胺基-或正己基胺基-。
術語「二烷基胺基-」應理解為較佳意謂具有兩個如上文所定義之直鏈或分支鏈烷基之烷基胺基，該兩個直鏈或分支鏈烷基彼此獨立。(C1-C3)-二烷基胺基-例如表示具有兩個烷基之二烷基胺基，該兩個烷基中之每一者具有1至3個碳原子/烷基。術語「二烷基胺基-」包含例如：N,N-二甲胺基-、N,N-二乙胺基-、N-乙基-N-甲胺基-、N-甲基-N-正丙胺基-、N-異丙基-N-正丙胺基-、N-第三丁基-N-甲胺基-、N-乙基-N-正戊基胺基-及N-正己基-N-甲胺基-。
術語「環胺應理解為較佳意謂環胺基團」。環胺較佳意謂具有4至10個，較佳4至7個環原子之飽和、單環基團，其中至少一個環原子為氮原子。適合的環胺尤其為氮雜環丁烷、吡咯啶、哌啶、哌嗪、1-甲基哌嗪、嗎啉、硫代嗎啉，其可視情況經一個或兩個甲基取代。
術語「鹵基-C1-C3烷基-」或同義使用之「C1-C3鹵烷基-」應理解為較佳意謂直鏈或分支鏈、飽和、單價烴基，其中術語「C1-C3烷基」在上文中定義，且其中一或多個氫原子相同或不同地由鹵素原子置換，亦即一個鹵素原子與另一個鹵素原子獨立。鹵基-C1-C3烷基-較佳為氟-C1-C3烷基-或氟-C1-C2烷基-，諸如-CF3、-CHF2、-CH2F、-CF2CF3或-CH2CF3，其更佳為-CF3。
術語「羥基-C1-C3烷基-」應理解為較佳意謂直鏈或分支鏈、飽和、單價烴基，其中術語「C1-C3烷基」在上文中定義，且其中一或多個氫原子由羥基置換，較佳以每個碳原子計不超過一個氫原子由羥基置換。特定言之，羥基-C1-C3烷基-為例如-CH2OH、-CH2-CH2OH、-C(H)OH-CH2OH、-CH2-CH2-CH2OH。
術語「苯基-C1-C3烷基-」應理解為較佳意謂苯基，其中一個氫原 子由如上文所定義之C1-C3烷基置換，該C1-C3烷基將苯基-C1-C3烷基-連接至分子之其餘部分。特定言之，「苯基-C1-C3烷基-」為苯基-C1-C2烷基-，其較佳為苯甲基-。
術語「雜芳基」應理解為較佳意謂單價、芳環系統，其具有5、6、7、8、9、10、11、12、13或14個環原子(「5至14員雜芳基」)，特定言之5個(「5員雜芳基」)或6個(「6員雜芳基」)或9個(「9員雜芳基」)或10個環原子(「10員雜芳基」)，且其含有至少一個雜原子，其可相同或不同，該雜原子為諸如氧、氮或硫，且可為單環、雙環或三環，且此外在各種情況下可為苯并稠合。特定言之，雜芳基係選自噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、異噁唑基、異噻唑基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基、四唑基等，及其苯并衍生物，諸如苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并異噁唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基、吲唑基、吲哚基、異吲哚基等；或吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基等，及其苯并衍生物，諸如喹啉基、喹唑啉基、異喹啉基等；或吖辛因基、吲哚嗪基、嘌呤基等，及其苯并衍生物；或啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喏啉基、啶基、喋啶基、咔唑基、吖啶基、啡嗪基、啡噻嗪基、啡噁嗪基、基或氧呯基等。雜芳基較佳係選自單環雜芳基、5員雜芳基或6員雜芳基。
術語「5員雜芳基」理解為較佳意謂單價、芳環系統，其具有5個環原子且其含有至少一個雜原子，該至少一個雜原子可相同或不同，該雜原子為諸如氧、氮或硫。特定言之，「5員雜芳基」係選自噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、異噁唑基、異噻唑基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基、四唑基。
術語「6員雜芳基」理解為較佳意謂單價、芳環系統，其具有6個環原子且其含有至少一個雜原子，該至少一個雜原子可相同或不同，該雜原子為諸如氧、氮或硫。特定言之，「6員雜芳基」係選自吡啶基、 噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基。
術語「雜芳基-C1-C3烷基-」應理解為較佳意謂雜芳基、5員雜芳基或6員雜芳基，各自如上文所定義，其中一個氫原子由如上文所定義之C1-C3烷基置換，該C1-C3烷基將雜芳基-C1-C3烷基-連接至分子之其餘部分。特定言之，「雜芳基-C1-C3烷基-」為雜芳基-C1-C2烷基-、吡啶基-C1-C3烷基-、吡啶基甲基-、吡啶基乙基-、吡啶基丙基-、嘧啶基-C1-C3烷基-、嘧啶基甲基-、嘧啶基乙基-、嘧啶基丙基-，較佳為吡啶基甲基-或吡啶基乙基-或嘧啶基乙基-或嘧啶基丙基-。
如本文所用，術語「離去基」係指在化學反應中與鍵結之電子一起置換為穩定物質之原子或原子基團。離去基較佳係選自包含以下之群：鹵基，尤其氯基、溴基或碘基、甲烷磺醯基氧基、對甲苯磺醯基氧基、三氟甲烷磺醯基氧基、九氟丁烷磺醯基氧基、(4-溴-苯)磺醯基氧基、(4-硝基-苯)磺醯基氧基、(2-硝基-苯)-磺醯基氧基、(4-異丙基-苯)磺醯基氧基、(2,4,6-三異丙基-苯)-磺醯基氧基、(2,4,6-三甲基-苯)磺醯基氧基、(4-第三丁基-苯)磺醯基氧基、苯磺醯基氧基及(4-甲氧基-苯)磺醯基氧基。
如本文所使用，術語「C1-C3烷基苯」係指部分芳族烴，其由經一個或兩個如上文所定義之C1-C3烷基取代之苯環組成。特定言之，「C1-C3烷基苯」為甲苯、乙基苯、異丙苯、正丙基苯、鄰二甲苯、間二甲苯或對二甲苯。「C1-C3烷基苯」較佳為甲苯。
如本文所使用，術語「基於羧醯胺之溶劑」係指式C1-C2烷基-C(=O)-N(C1-C2烷基)2之低碳脂族羧醯胺，或下式之低碳環狀脂族羧醯胺 其中G表示-CH2-、-CH2-CH2-或-CH2-CH2-CH2-。特定言之。「基於羧醯胺之溶劑」為N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺或N-甲基吡咯啶-2-酮。「基於羧醯胺之溶劑」較佳為N-甲基-吡咯啶-2-酮。
如貫穿本文中所使用，術語「C1-C10」，例如在定義「C1-C10烷基」之情形下，應理解為意謂具有1至10個有限數目之碳原子(亦即1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個碳原子)之烷基。此外應理解，該術語「C1-C10」應解釋為其中所包含之任何子範圍，例如C1-C10、C1-C9、C1-C8、C1-C7、C1-C6、C1-C5、C1-C4、C1-C3、C1-C2、C2-C10、C2-C9、C2-C8、C2-C7、C2-C6、C2-C5、C2-C4、C2-C3、C3-C10、C3-C9、C3-C8、C3-C7、C3-C6、C3-C5、C3-C4、C4-C10、C4-C9、C4-C8、C4-C7、C4-C6、C4-C5、C5-C10、C5-C9、C5-C8、C5-C7、C5-C6、C6-C10、C6-C9、C6-C8、C6-C7、C7-C10、C7-C9、C7-C8、C8-C10、C8-C9、C9-C10。
類似地，如本文所使用，如貫穿本文中所使用之術語「C1-C6」，例如在定義「C1-C6烷基」之情形下，「C1-C6烷氧基」應理解為意謂具有1至6個有限數目之碳原子(亦即1、2、3、4、5或6個碳原子)之烷基。此外應理解，該術語「C1-C6」應解釋為其中所包含之任何子範圍，例如C1-C6、C1-C5、C1-C4、C1-C3、C1-C2、C2-C6、C2-C5、C2-C4、C2-C3、C3-C6、C3-C5、C3-C4、C4-C6、C4-C5、C5-C6。
類似地，如本文所使用，如貫穿本文中所使用之術語「C1-C4」，例如在定義「C1-C4烷基」之情形下，「C1-C4烷氧基」應理解為意謂具有1至4個有限數目之碳原子(亦即1、2、3或4個碳原子)之烷基。此外應理解，該術語「C1-C4」應解釋為其中所包含之任何子範圍，例如C1-C4、C1-C3、C1-C2、C2-C4、C2-C3、C3-C4。
類似地，如本文所使用，如貫穿本文中所使用之術語「C1-C3」，例如在定義「C1-C3烷基」之情形下，「C1-C3烷氧基」或「C1-C3氟烷氧基」應理解為意謂具有1至3個有限數目之碳原子(亦即1、2或3個碳原 子)之烷基。此外應理解，該術語「C1-C3」應解釋為其中所包含之任何子範圍，例如C1-C3、C1-C2、C2-C3。
此外，如本文所使用，如貫穿本文中所使用之術語「C3-C6」，例如在定義「C3-C6環烷基」之情況下，應理解為意謂具有3至6個有限數目之碳原子(亦即3、4、5或6個碳原子)之環烷基。此外應理解，該術語「C3-C6」應解釋為其中所包含之任何子範圍，例如C3-C6、C3-C5、C3-C4、C4-C6、C4-C5、C5-C6。
此外，如本文所使用，如貫穿本文中所使用之術語「C3-C7」，例如在定義「C3-C7環烷基」之情形下，應理解為意謂具有3至7個有限數目之碳原子(亦即3、4、5、6或7個碳原子，特定言之3、4、5或6個碳原子)之環烷基。此外應理解，該術語「C3-C7」應解釋為其中所包含之任何子範圍，例如C3-C7、C3-C6、C3-C5、C3-C4、C4-C7、C4-C6、C4-C5、C5-C7、C5-C6、C6-C7。
鍵處之符號表示分子中之連接點。
如本文所使用，術語「一或多次」，例如在本發明之通式之化合物之取代基之定義中，應理解為意謂一次、兩次、三次、四次或五次，特定言之，一次、兩次、三次或四次，更特定言之，一次、兩次或三次，甚至更特定言之，一次或兩次。
當本文中使用字詞化合物、鹽、水合物、溶劑合物及其類似物之複數形式時，此亦意謂單一化合物、鹽、異構體、水合物、溶劑合物或其類似物。
在另一實施例中，本發明係關於通式(I)之化合物，其中A表示選自由以下組成之群的二價基團：-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-、-S(=O)(=NR5)-；L表示C2-C6伸烷基，其中該基團視情況經一個選自羥基、C2-C3烯基、C2-C3炔基、C3-C4 環烷基、羥基-C1-C3烷基、-(CH2)NR6R7之取代基取代，且視情況具有一個或兩個或三個相同或不同地選自鹵素及C1-C3烷基之額外取代基，其限制條件為C2伸烷基未經羥基取代，或其中該C2-C6伸烷基之一個碳原子與其所連接之二價基團共同形成三員或四員環，其中該二價基團係選自-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2OCH2-；X、Y表示CH或N，其限制條件為X及Y中之一者表示CH且X及Y中之一者表示N；R1表示選自C1-C6烷基-、C3-C6烯基、C3-C6炔基、C3-C7環烷基-、雜環基-、苯基、雜芳基、苯基-C1-C3烷基-及雜芳基-C1-C3烷基-之基團，其中該基團視情況經一個或兩個或三個相同或不同地選自由以下組成之群的取代基取代：羥基、氰基、鹵素、C1-C6烷基-、鹵基-C1-C3烷基-、C1-C6烷氧基-、C1-C3氟烷氧基-、-NH2、烷基胺基-、二烷基胺基-、乙醯胺基-、N-甲基-N-乙醯胺基、環胺、-OP(=O)(OH)2、-C(=O)OH、-C(=O)NH2；R2表示選自氫原子、氟原子、氯原子、溴原子、氰基、C1-C3烷基-、C1-C3烷氧基-、鹵基-C1-C3烷基-、C1-C3氟烷氧基-之基團；R3、R4彼此獨立地表示選自以下之基團：氫原子、氟原子、氯原子、溴原子、氰基、C1-C3烷基-、C1-C3烷氧基-、鹵基-C1-C3烷基-、C1-C3氟烷氧基-；R5表示選自以下之基團：氫原子、氰基、-C(=O)R8、-C(=O)OR8、-S(=O)2R8、-C(=O)NR6R7、C1-C6烷基-、C3-C7環烷基-、雜環基-、苯基、雜芳基，其中該C1-C6烷基、C3-C7環烷基-、雜環基-、苯基或雜芳基視情況經一個、兩個或三個相同或不同地選自由以下組成之群的取代基取 代：鹵素、羥基、氰基、C1-C3烷基-、C1-C3烷氧基-、-NH2、烷基胺基-、二烷基胺基-、乙醯胺基-、N-甲基-N-乙醯胺基-、環胺、鹵基-C1-C3烷基-、C1-C3氟烷氧基-；R6、R7彼此獨立地表示選自以下之基團：氫原子、C1-C6烷基-、C3-C7環烷基-、雜環基-、苯基、苯甲基及雜芳基，其中該C1-C6烷基-、C3-C7環烷基-、雜環基-、苯基、苯甲基或雜芳基視情況經一個、兩個或三個相同或不同地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、羥基、C1-C3烷基-、C1-C3烷氧基-、-NH2、烷基胺基-、二烷基胺基-、乙醯胺基-、N-甲基-N-乙醯胺基-、環胺、鹵基-C1-C3烷基-、C1-C3氟烷氧基-，或R6及R7與其所連接之氮原子共同形成環胺；R8表示選自以下之基團：C1-C6烷基-、鹵基-C1-C3烷基、C3-C7環烷基-、雜環基-、苯基、苯甲基及雜芳基；其中該基團視情況經一個、兩個或三個相同或不同地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、羥基、C1-C3烷基-、C1-C3烷氧基-、-NH2、烷基胺基-、二烷基胺基-、乙醯胺基-、N-甲基-N-乙醯胺基-、環胺、鹵基-C1-C3烷基-、C1-C3氟烷氧基-，或其對映異構體、非對映異構體、鹽、溶劑合物或溶劑合物之鹽。
在另一實施例中，本發明係關於通式(I)之化合物，其中A表示選自由以下組成之群的二價基團：-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-、-S(=O)(=NR5)-；L表示C2-C4伸烷基，其中該基團視情況經以下取代：(i)一個選自羥基、C3-C4環烷基、羥基-C1-C3烷基、-(CH2)NR6R7之取代基，及/或(ii)一個或兩個或三個相同或不同地選自鹵素及C1-C3烷基之額 外取代基，其限制條件為C2伸烷基未經羥基取代，X、Y表示CH或N，其限制條件為X及Y中之一者表示CH且X及Y中之一者表示N；R1表示選自C1-C6烷基-、C3-C5環烷基-、苯基及苯基-C1-C3烷基-之基團，其中該基團視情況經一個或兩個或三個相同或不同地選自由以下組成之群的取代基取代：羥基、氰基、鹵素、C1-C3烷基-、氟-C1-C2烷基-、C1-C3烷氧基-、C1-C2氟烷氧基-、-NH2、烷基胺基-、二烷基胺基-、環胺、-OP(=O)(OH)2、-C(=O)OH、-C(=O)NH2；R2表示選自以下之基團：氫原子、氟原子、氯原子、溴原子、氰基、C1-C2烷基-、C1-C2烷氧基-、氟-C1-C2烷基-、C1-C2氟烷氧基-；R3、R4彼此獨立地表示選自以下之基團：氫原子、氟原子、氯原子、溴原子、氰基、C1-C2烷基-、C1-C2烷氧基-、氟-C1-C2烷基-、C1-C2氟烷氧基-；R5表示選自以下之基團：氫原子、氰基、-C(=O)R8、-C(=O)OR8、-S(=O)2R8、-C(=O)NR6R7、C1-C6烷基-、C3-C5環烷基-、苯基，其中該C1-C6烷基、C3-C5環烷基-或苯基視情況經一個、兩個或三個相同或不同地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、羥基、氰基、C1-C3烷基-、C1-C3烷氧基-、-NH2、烷基胺基-、二烷基胺基-、環胺、氟-C1-C2烷基-、C1-C2氟烷氧基-；R6、R7彼此獨立地表示選自以下之基團：氫原子、C1-C6烷基-、C3-C5環烷基-、苯基及苯甲基，其中該C1-C6烷基-、C3-C5環烷基-、苯基或苯甲基視情況經一個、兩個或三個相同或不同地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、羥基、C1-C3烷基-、C1-C3烷氧基-、-NH2、烷基胺基-、二烷基胺基-、 環胺、氟-C1-C2烷基-、C1-C2氟烷氧基-，或R6及R7與其所連接之氮原子共同形成環胺；R8表示選自以下之基團：C1-C6烷基-、氟-C1-C3烷基-、C3-C5環烷基-、苯基及苯甲基，其中該基團視情況經一個、兩個或三個相同或不同地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、羥基、C1-C3烷基-、C1-C3烷氧基-、-NH2、烷基胺基-、二烷基胺基-、環胺、氟-C1-C2烷基-、C1-C2氟烷氧基-，或其對映異構體、非對映異構體、鹽、溶劑合物或溶劑合物之鹽。
在另一實施例中，本發明係關於通式(I)之化合物，其中A表示選自由以下組成之群的二價基團：-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-、-S(=O)(=NR5)-；L表示C2-C4伸烷基，其中該基團視情況經一個選自以下之取代基取代：羥基、C3-C4環烷基、羥基-C1-C3烷基、-(CH2)NR6R7，及視情況經一個或兩個或三個相同或不同地選自鹵素及C1-C3烷基之額外取代基取代，其限制條件為C2伸烷基未經羥基取代，X、Y表示CH或N，其限制條件為X及Y中之一者表示CH且X及Y中之一者表示N；R1表示選自C1-C6烷基-、C3-C5環烷基-、苯基及苯基-C1-C3烷基-之基團，其中該基團視情況經一個或兩個或三個相同或不同地選自由以下組成之群的取代基取代：羥基、氰基、鹵素、C1-C3烷基-、氟-C1-C2烷基-、C1-C3烷氧基-、C1-C2氟烷氧基-、-NH2、烷基胺基-、二烷基胺基-、環胺、-OP(=O)(OH)2、-C(=O)OH、-C(=O)NH2；R2表示選自以下之基團：氫原子、氟原子、氯原子、溴原子、氰 基、C1-C2烷基-、C1-C2烷氧基-、氟-C1-C2烷基-、C1-C2氟烷氧基-；R3、R4彼此獨立地表示選自以下之基團：氫原子、氟原子、氯原子、溴原子、氰基、C1-C2烷基-、C1-C2烷氧基-、氟-C1-C2烷基-、C1-C2氟烷氧基-；R5表示選自以下之基團：氫原子、氰基、-C(=O)R8、-C(=O)OR8、-S(=O)2R8、-C(=O)NR6R7、C1-C6烷基-、C3-C5環烷基-、苯基，其中該C1-C6烷基、C3-C5環烷基-或苯基視情況經一個、兩個或三個相同或不同地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、羥基、氰基、C1-C3烷基-、C1-C3烷氧基-、-NH2、烷基胺基-、二烷基胺基-、環胺、氟-C1-C2烷基-、C1-C2氟烷氧基-；R6、R7彼此獨立地表示選自以下之基團：氫原子、C1-C6烷基-、C3-C5環烷基-、苯基及苯甲基，其中該C1-C6烷基-、C3-C5環烷基-、苯基或苯甲基視情況經一個、兩個或三個相同或不同地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、羥基、C1-C3烷基-、C1-C3烷氧基-、-NH2、烷基胺基-、二烷基胺基-、環胺、氟-C1-C2烷基-、C1-C2氟烷氧基-，或R6及R7與其所連接之氮原子共同形成環胺；R8表示選自以下之基團：C1-C6烷基-、氟-C1-C3烷基-、C3-C5環烷基-、苯基及苯甲基，其中該基團視情況經一個、兩個或三個相同或不同地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、羥基、C1-C3烷基-、C1-C3烷氧基-、-NH2、烷基胺基-、二烷基胺基-、環胺、氟-C1-C2烷基-、C1-C2氟烷氧基-，或其對映異構體、非對映異構體、鹽、溶劑合物或溶劑合物之鹽。
在較佳實施例中，本發明係關於通式(I)之化合物，其中A表示選自由以下組成之群的二價基團：-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-、-S(=O)(=NR5)-； L表示C2-C4伸烷基，其中該基團視情況經以下取代：(i)一個選自C3-C4環烷基及羥基甲基-之取代基，及/或(ii)一個或兩個相同或不同地選自C1-C2烷基之額外取代基，X、Y表示CH或N，其限制條件為X及Y中之一者表示CH且X及Y中之一者表示N；R1表示選自以下之基團：C1-C4烷基-、C3-C5環烷基-及苯基，其中該基團視情況經一個或兩個或三個相同或不同地選自由以下組成之群的取代基取代：羥基、氰基、鹵素、C1-C2烷基-、C1-C2烷氧基-、-NH2、-C(=O)OH；R2表示選自以下之基團：氫原子、氟原子、氯原子、氰基、甲基、甲氧基-、三氟甲基-、三氟甲氧基-；R3表示選自以下之基團：氫原子、氟原子、氯原子、氰基、甲基、甲氧基-、三氟甲基-、三氟甲氧基-；R4表示氫原子或氟原子；R5表示選自以下之基團：氫原子、氰基、-C(=O)NR6R7、-C(=O)R8、-C(=O)OR8、-S(=O)2R8、C1-C4烷基-，其中該C1-C4烷基-視情況經一個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、羥基、氰基、C1-C3烷氧基-、-NH2、烷基胺基-、二烷基胺基-、環胺；R6、R7彼此獨立地表示選自以下之基團：氫原子、C1-C4烷基-及C3-C5環烷基-，其中該C1-C4烷基-或C3-C5環烷基-視情況經一個或兩個相同或不同地選自由以下組成之群的取代基取代：羥基、C1-C2烷基-、C1-C2烷氧基-、-NH2、烷基胺基-、二烷基胺基-、環胺，或R6及R7與其所連接之氮原子共同形成環胺； R8表示選自以下之基團：C1-C6烷基-、氟-C1-C3烷基-、C3-C5環烷基-及苯基，其中該基團視情況經一個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、羥基、C1-C2烷基-、C1-C2烷氧基-、-NH2，或其對映異構體、非對映異構體、鹽、溶劑合物或溶劑合物之鹽。
在另一較佳實施例中，本發明係關於通式(I)之化合物，其中A表示選自由以下組成之群的二價基團：-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-、-S(=O)(=NR5)-；L表示C2-C4伸烷基，其中該基團視情況經一個選自C3-C4環烷基及羥基甲基-之取代基取代；及視情況經一個或兩個相同或不同地選自C1-C2烷基之額外取代基取代，X、Y表示CH或N，其限制條件為X及Y中之一者表示CH且X及Y中之一者表示N；R1表示選自以下之基團：C1-C4烷基-、C3-C5環烷基-及苯基，其中該基團視情況經一個或兩個或三個相同或不同地選自由以下組成之群的取代基取代：羥基、氰基、鹵素、C1-C2烷基-、C1-C2烷氧基-、-NH2；R2表示選自以下之基團：氫原子、氟原子、氯原子、氰基、甲基、甲氧基-、三氟甲基-、三氟甲氧基-；R3表示選自以下之基團：氫原子、氟原子、氯原子、氰基、甲基、甲氧基-、三氟甲基-、三氟甲氧基-；R4表示氫原子或氟原子；R5表示選自以下之基團：氫原子、氰基、-C(=O)NR6R7、-C(=O)R8、-S(=O)2R8、C1-C4烷基-， 其中該C1-C4烷基-視情況經一個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、羥基、氰基、C1-C3烷氧基-、-NH2、烷基胺基-、二烷基胺基-、環胺；R6、R7彼此獨立地表示選自以下之基團：氫原子、C1-C4烷基-及C3-C5環烷基-，其中該C1-C4烷基-或C3-C5環烷基-視情況經一個或兩個相同或不同地選自由以下組成之群的取代基取代：羥基、C1-C2烷基-、C1-C2烷氧基-、-NH2、烷基胺基-、二烷基胺基-、環胺，或R6及R7與其所連接之氮原子共同形成環胺；R8表示選自以下之基團：C1-C6烷基-、氟-C1-C3烷基-、C3-C5環烷基-及苯基，其中該基團視情況經一個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、羥基、C1-C2烷基-、C1-C2烷氧基-、-NH2，或其對映異構體、非對映異構體、鹽、溶劑合物或溶劑合物之鹽。
在另一較佳實施例中，本發明係關於通式(I)之化合物，其中A表示選自由以下組成之群的二價基團：-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-、-S(=O)(=NR5)-；L表示C2-C4伸烷基；X、Y表示CH或N，其限制條件為X及Y中之一者表示CH且X及Y中之一者表示N；R1表示選自C1-C4烷基-之基團，其中該基團視情況經一個或兩個或三個相同或不同地選自由以下組成之群的取代基取代：羥基、C1-C2烷氧基-、-NH2、-C(=O)OH；R2表示氫原子；R3表示選自氫原子、氟原子之基團；R4表示氫原子； R5表示選自以下之基團：氫原子、氰基、-C(=O)NR6R7、-C(=O)R8、-C(=O)OR8、-S(=O)2R8、C1-C4烷基-，R6、R7彼此獨立地表示選自以下之基團：氫原子、C1-C4烷基-及C3-C5環烷基-，或R6及R7與其所連接之氮原子共同形成環胺；R8表示選自以下之基團：C1-C6烷基-、氟-C1-C3烷基-、C3-C5環烷基-及苯基，其中該基團視情況經一個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、羥基、C1-C2烷基-、C1-C2烷氧基-、-NH2，或其對映異構體、非對映異構體、鹽、溶劑合物或溶劑合物之鹽。
在一個尤其較佳實施例中，本發明係關於通式(I)之化合物，其中A表示選自由以下組成之群的二價基團：-S(=O)2-、-S(=O)(=NR5)-；L表示C2-C4伸烷基；X、Y表示CH或N，其限制條件為X及Y中之一者表示CH且X及Y中之一者表示N；R1表示選自C1-C4烷基-之基團，其中該基團視情況經一個或兩個或三個相同或不同地選自由以下組成之群的取代基取代：羥基、Cl-C2烷氧基-、-NH2、-C(=O)OH；R2表示氫原子；R3表示選自氫原子、氟原子之基團；R4表示氫原子；R5表示選自以下之基團：氫原子、氰基、-C(=O)NR6R7、-C(=O)R8、-C(=O)OR8、-S(=O)2R8、C1-C4烷基-，R6、R7彼此獨立地表示選自以下之基團：氫原子、C1-C4烷基-及C3-C5環烷基-，或R6及R7與其所連接之氮原子共同形成環胺； R8表示選自以下之基團：C1-C6烷基-、氟-C1-C3烷基-、C3-C5環烷基-及苯基，其中該基團視情況經一個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、羥基、C1-C2烷基-、C1-C2烷氧基-、-NH2，或其對映異構體、非對映異構體、鹽、溶劑合物或溶劑合物之鹽。
在一個尤其較佳實施例中，本發明係關於通式(I)之化合物，其中A表示選自由以下組成之群的二價基團：-S(=O)2-、-S(=O)(=NR5)-；L表示C3-C4伸烷基；X、Y表示CH或N，其限制條件為X及Y中之一者表示CH且X及Y中之一者表示N；R1表示甲基-；R2表示氫原子；R3表示選自氫原子、氟原子之基團；R4表示氫原子；R5表示選自以下之基團：氫原子、-C(=O)NR6R7、-C(=O)R8、-C(=O)OR8、-S(=O)2R8、C1-C4烷基-，R6、R7彼此獨立地表示選自氫原子、C1-C2烷基-之基團；R8表示C1-C2烷基-，或其對映異構體、非對映異構體、鹽、溶劑合物或溶劑合物之鹽。
在另一較佳實施例中，本發明係關於通式(I)之化合物，其中A表示選自由以下組成之群的二價基團：-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-、-S(=O)(=NR5)-；L表示-CH2CH2CH2-基團；X、Y表示CH或N，其限制條件為X及Y中之一者表示CH且X及Y中之一者表示N；R1表示選自C1-C4烷基-之基團， 其中該基團視情況經一個或兩個或三個相同或不同地選自由以下組成之群的取代基取代：羥基、C1-C2烷氧基-、-NH2、-C(=O)OH；R2表示氫原子；R3表示選自氫原子、氟原子之基團；R4表示氫原子；R5表示選自以下之基團：氫原子、氰基、-C(=O)NR6R7、-C(=O)R8、-C(=O)OR8、-S(=O)2R8、C1-C4烷基-，R6、R7彼此獨立地表示選自以下之基團：氫原子、C1-C4烷基-及C3-C5環烷基-，或R6及R7與其所連接之氮原子共同形成環胺；R8表示選自以下之基團：C1-C6烷基-、氟-C1-C3烷基-、C3-C5環烷基-及苯基，其中該基團視情況經一個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、羥基、C1-C2烷基-、C1-C2烷氧基-、-NH2，或其對映異構體、非對映異構體、鹽、溶劑合物或溶劑合物之鹽。
在另一較佳實施例中，本發明係關於通式(I)之化合物，其中A表示選自由以下組成之群的二價基團：-S(=O)2-、-S(=O)(=NR5)-；L表示-CH2CH2CH2-基團；X、Y表示CH或N，其限制條件為X及Y中之一者表示CH且X及Y中之一者表示N；R1表示甲基-；R2表示氫原子；R3表示選自氫原子、氟原子之基團；R4表示氫原子；R5表示選自以下之基團：氫原子、-C(=O)NR6R7、-C(=O)R8、-C(=O)OR8、-S(=O)2R8、C1-C4烷基-， R6、R7彼此獨立地表示選自氫原子、C1-C2烷基-之基團；R8表示C1-C2烷基-，或其對映異構體、非對映異構體、鹽、溶劑合物或溶劑合物之鹽。
在另一較佳實施例中，本發明係關於通式(I)之化合物，其中A表示選自由以下組成之群的二價基團：-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-、-S(=O)(=NR5)-；L表示C2-C4伸烷基；X、Y表示CH或N，其限制條件為X及Y中之一者表示CH且X及Y中之一者表示N；R1表示C1-C4烷基-；R2表示氫原子；R3表示選自氫原子、氟原子之基團；R4表示氫原子；R5表示選自以下之基團：氫原子、氰基、-C(=O)NR6R7、-C(=O)R8、-C(=O)OR8、-S(=O)2R8、C1-C4烷基-，R6、R7彼此獨立地表示選自以下之基團：氫原子、C1-C4烷基-及C3-C5環烷基-，或R6及R7與其所連接之氮原子共同形成環胺；R8表示選自以下之基團：C1-C6烷基-、氟-C1-C3烷基-、C3-C5環烷基-及苯基，其中該基團視情況經一個選自由以下組成之群的取代基取代：羥基、C1-C2烷基-、C1-C2烷氧基-，或其對映異構體、非對映異構體、鹽、溶劑合物或溶劑合物之鹽。
在一個尤其較佳實施例中，本發明係關於通式(I)之化合物，其中A表示選自由以下組成之群的二價基團：-S(=O)2-、-S(=O)(=NR5)-；L表示-CH2CH2CH2-基團； X、Y表示CH或N，其限制條件為X及Y中之一者表示CH且X及Y中之一者表示N；R1表示甲基-；R2表示氫原子；R3表示氟原子；R4表示氫原子；R5表示選自以下之基團：氫原子、-C(=O)NR6R7、-C(=O)R8、-C(=O)OR8、-S(=O)2R8、甲基-，R6表示乙基-；R7表示氫原子；R8表示C1-C2烷基-，或其對映異構體、非對映異構體、鹽、溶劑合物或溶劑合物之鹽。
在另一較佳實施例中，本發明係關於通式(I)之化合物，其中A表示選自由以下組成之群的二價基團：-S-、-S(=O)-、-S(=O)(=NR5)-；L表示C2-C4伸烷基，其中該基團視情況經一個或兩個甲基取代；X、Y表示CH或N，其限制條件為X及Y中之一者表示CH且X及Y中之一者表示N；R1表示C1-C4烷基-，其中該基團視情況經一個或兩個或三個相同或不同地選自由以下組成之群的取代基取代：羥基、氰基、氟原子、C1-C2烷氧基-、-NH2；R2表示選自以下之基團：氫原子、氟原子、氯原子、氰基、甲基、甲氧基-、三氟甲基-、三氟甲氧基-；R3表示選自以下之基團：氫原子、氟原子、氯原子、氰基、甲基、甲氧基-、三氟甲基-、三氟甲氧基-； R4表示氫原子或氟原子；R5表示選自以下之基團：氫原子、氰基、-C(=O)NR6R7；R6、R7彼此獨立地表示選自氫原子及C1-C4烷基-之基團，其中該C1-C4烷基-視情況經一個選自由以下組成之群的取代基取代：羥基、C1-C2烷氧基-、-NH2、烷基胺基-、二烷基胺基-、環胺，或其對映異構體、非對映異構體、鹽、溶劑合物或溶劑合物之鹽。
在一個尤其較佳實施例中，本發明係關於通式(I)之化合物，其中A表示選自由以下組成之群的二價基團：-S-、-S(=O)-、-S(=O)(=NR5)-；L表示C2-C4伸烷基；X、Y表示CH或N，其限制條件為X及Y中之一者表示CH且X及Y中之一者表示N；R1表示C1-C4烷基-；R2表示氫原子或氟原子；R3表示氫原子或氟原子；R4表示氫原子；R5表示選自以下之基團：氫原子、-C(=O)NR6R7；R6、R7彼此獨立地表示選自氫原子及C1-C2烷基-之基團，或其對映異構體、非對映異構體、鹽、溶劑合物或溶劑合物之鹽。
在另一尤其較佳實施例中，本發明係關於通式(I)之化合物，其中A表示選自由以下組成之群的二價基團：-S-、-S(=O)-、-S(=O)(=NR5)-；L表示C3-C4伸烷基；X、Y表示CH或N，其限制條件為X及Y中之一者表示CH且X及Y中之一者表示N；R1表示甲基； R2表示氫原子；R3表示氟原子；R4表示氫原子；R5表示氫原子；或其對映異構體、非對映異構體、鹽、溶劑合物或溶劑合物之鹽。
在另一實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中A表示選自由以下組成之群的二價基團：-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-、-S(=O)(=NR5)-。
在另一實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中A表示二價基團-S(=O)2-。
在較佳實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中A表示選自由以下組成之群的二價基團：-S-、-S(=O)-、-S(=O)(=NR5)-。
在另一較佳實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中A表示二價基團-S-。
在另一較佳實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中A表示二價基團-S(=O)-。
在另一較佳實施例中，本發明係關於式(I)化合物。其中A表示二價基團-S(=O)(=NR5)-。
在另一較佳實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中A表示選自由以下組成之群的二價基團：-S(=O)2-、-S(=O)(=NR5)-。
在另一實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中L表示C2-C6伸烷基，其中該基團視情況經一個選自以下之取代基取代：羥基、C2-C3烯基、C2-C3炔基、C3-C4環烷基、羥基-C1-C3烷基、-(CH2)NR6R7，及視情況經一個或兩個或三個相同或不同地選自鹵素及C1-C3烷基之額外取代基取代，其限制條件為C2伸烷基未經羥基取代， 或其中該C2-C6伸烷基之一個碳原子與其所連接之二價基團共同形成三員或四員環，其中該二價基團係選自-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2OCH2-。
在另一實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中L表示C2-C6伸烷基，其中該基團視情況經以下取代：(i)一個選自羥基、C2-C3烯基、C2-C3炔基、C3-C4環烷基、羥基-C1-C3烷基、-(CH2)NR6R7之取代基，及/或(ii)一個或兩個或三個相同或不同地選自鹵素及C1-C3烷基之取代基，其限制條件為C2伸烷基未經羥基取代，或其中該C2-C6伸烷基之一個碳原子與其所連接之二價基團共同形成三員或四員環，其中該二價基團係選自-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2OCH2-。
在另一實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中L表示C2-C4伸烷基，其中該基團視情況經一個選自以下之取代基取代：羥基、C3-C4環烷基、羥基-C1-C3烷基、-(CH2)NR6R7，及視情況經一個或兩個或三個相同或不同地選自鹵素及C1-C3烷基之額外取代基取代，其限制條件為C2伸烷基未經羥基取代。
在另一實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中L表示C2-C4伸烷基，其中該基團視情況經以下取代：(i)一個選自羥基、C3-C4環烷基、羥基-C1-C3烷基、-(CH2)NR6R7 之取代基，及/或(ii)一個或兩個或三個相同或不同地選自鹵素及C1-C3烷基之額外取代基，其限制條件為C2伸烷基未經羥基取代。
在較佳實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中L表示C2-C4伸烷基，其中該基團視情況經一個選自C3-C4環烷基及羥基甲基-之取代基取代；及視情況經一個或兩個相同或不同地選自C1-C2烷基之額外取代基取代。
在另一較佳實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中L表示C2-C4伸烷基，其中該基團視情況經以下取代：(i)一個選自C3-C4環烷基及羥基甲基-之取代基，及/或(ii)一個或兩個相同或不同地選自C1-C2烷基之額外取代基。
在另一較佳實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中L表示C2-C4-伸烷基，其中該基團視情況經一個或兩個甲基取代。
在一個尤其較佳實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中L表示C2-C4伸烷基。
在另一尤其較佳實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中L表示C3-C4伸烷基。
在另一尤其較佳實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中L表示基團-CH2CH2CH2-或-CH2CH2CH2CH2-。
在另一尤其較佳實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中L表示基團-CH2CH2CH2-。
在另一尤其較佳實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中L表 示基團-CH2CH2CH2CH2-。
在另一實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中R1表示選自以下之基團：C1-C6烷基-、C3-C6烯基、C3-C6炔基、C3-C7環烷基-、雜環基-、苯基、雜芳基、苯基-C1-C3烷基-及雜芳基-C1-C3烷基-，其中該基團視情況經一個或兩個或三個相同或不同地選自由以下組成之群的取代基取代：羥基、氰基、鹵素、C1-C6烷基-、鹵基-C1-C3烷基-、C1-C6烷氧基-、C1-C3氟烷氧基-、-NH2、烷基胺基-、二烷基胺基-、乙醯胺基-、N-甲基-N-乙醯胺基、環胺、-OP(=O)(OH)2、-C(=O)OH、-C(=O)NH2。
在另一實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中R1表示選自以下之基團：C1-C6烷基-、C3-C5環烷基-、苯基及苯基-C1-C3烷基-，其中該基團視情況經一個或兩個或三個相同或不同地選自由以下組成之群的取代基取代：羥基、氰基、鹵素、C1-C3烷基-、氟-C1-C2烷基-、C1-C3烷氧基-、C1-C2氟烷氧基-、-NH2、烷基胺基-、二烷基胺基-、環胺、-OP(=O)(OH)2、-C(=O)OH、-C(=O)NH2。
在較佳實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中R1表示選自以下之基團：C1-C4烷基-、C3-C5環烷基-及苯基，其中該基團視情況經一個或兩個或三個相同或不同地選自由以下組成之群的取代基取代：羥基、氰基、鹵素、C1-C2烷基-、C1-C2烷氧基-、-NH2。
在另一較佳實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中R1表示選自以下之基團：C1-C4烷基-、C3-C5環烷基-及苯基，其中該基團視情況經一個或兩個或三個相同或不同地選自由以下組成之群的取代基取代：羥基、氰基、鹵素、C1-C2烷基-、C1-C2烷氧基-、-NH2、-C(=O)OH。
在另一較佳實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中R1表示 C1-C4烷基-，其中該基團視情況經一個或兩個或三個相同或不同地選自由以下組成之群的取代基取代：羥基、氰基、氟原子、C1-C2烷氧基-、-NH2。
在另一較佳實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中R1表示C1-C4烷基-，其中該基團視情況經一個或兩個或三個相同或不同地選自由以下組成之群的取代基取代：羥基、氰基、氟原子、C1-C2烷氧基-、-NH2、-C(=O)OH。
在一個尤其較佳實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中R1表示C1-C4烷基-。
在另一尤其較佳實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中R1表示C1-C3烷基-。
在另一尤其較佳實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中R1表示C1-C2烷基-。
在另一尤其較佳實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中R1表示乙基。
在另一尤其較佳實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中R1表示甲基。
在另一尤其較佳實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中R1表示C1-C4烷基-，且R2表示氫原子或氟原子。
在另一尤其較佳實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中R1表示C1-C4烷基-，且R2表示氫原子。
在另一尤其較佳實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中R1表示甲基，且R2表示氫原子。
在另一實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中R2表示選自以下之基團，氫原子、氟原子、氯原子、溴原子、氰基、C1-C3烷基-、 C1-C3烷氧基-、鹵基-C1-C3烷基-、C1-C3氟烷氧基-。
在另一實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中R2表示選自以下之基團：氫原子、氟原子、氯原子、溴原子、氰基、C1-C2烷基-、C1-C2烷氧基-、氟-C1-C2烷基-、C1-C2氟烷氧基-。
在較佳實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中R2表示選自以下之基團：氫原子、氟原子、氯原子、氰基、甲基、甲氧基-、三氟甲基-、三氟甲氧基-。
在一個尤其較佳實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中R2表示氫原子或氟原子。
在另一尤其較佳實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中R2表示氟原子。
在另一尤其較佳實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中R2表示氫原子。
在另一尤其較佳實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中R2表示氫原子，R3表示氟原子，且R4表示氫原子。
在另一尤其較佳實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中R1表示甲基，R2表示氫原子，R3表示氟原子，且R4表示氫原子。
在另一實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中R3及R4彼此獨立地表示選自以下之基團：氫原子、氟原子、氯原子、溴原子、氰基、C1-C3烷基-、C1-C3烷氧基-、鹵基-C1-C3烷基-、C1-C3氟烷氧基-。
在另一實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中R3及R4彼此獨立地表示選自以下之基團：氫原子、氟原子、氯原子、溴原子、氰基、C1-C2烷基-、C1-C2烷氧基-、氟-C1-C2烷基-、C1-C2氟烷氧基-。
在另一實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中R3及R4彼此獨立地表示選自以下之基團：氫原子、氟原子、氯原子、氰基、甲基、甲氧基-、三氟甲基-、三氟甲氧基-。
在另一實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中R3及R4彼此獨立地表示氫原子或氟原子。
在另一實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中R3表示選自以下之基團：氫原子、氟原子、氯原子、溴原子、氰基、C1-C3烷基-、C1-C3烷氧基-、鹵基-C1-C3烷基-、C1-C3氟烷氧基-，且其中R4表示氫原子或氟原子。
在另一實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中R3表示選自以下之基團：氫原子、氟原子、氯原子、溴原子、氰基、C1-C2烷基-、C1-C2烷氧基-、氟-C1-C2烷基-、C1-C2氟烷氧基-，且其中R4表示氫原子或氟原子。
在另一實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中R3表示選自以下之基團：氫原子、氟原子、氯原子、溴原子、氰基、C1-C2烷基-、C1-C2烷氧基-、氟-C1-C2烷基-、C1-C2氟烷氧基-，且其中R4表示氫原子。
在另一實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中R3表示選自以下之基團：氫原子、氟原子、氯原子、氰基、甲基、甲氧基-、三氟甲基-、三氟甲氧基-，且其中R4表示氫原子。
在另一實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中R3表示氫原子或氟原子，且其中R4表示氫原子。
在另一實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中R3表示氟原子，且其中R4表示氫原子。
在較佳實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中R3表示選自以下之基團：氫原子、氟原子、氯原子、氰基、甲基、甲氧基-、三氟甲基-、三氟甲氧基-。
在一個尤其較佳實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中R3表示氫原子或氟原子。
在另一尤其較佳實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中R3表 示氟原子。
在另一尤其較佳實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中R3表示氫原子。
在較佳實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中R4表示選自以下之基團：氫原子、氟原子、氯原子、氰基、甲基、甲氧基-、三氟甲基-、三氟甲氧基-。
在一個尤其較佳實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中R4表示氫原子或氟原子。
在另一尤其較佳實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中R4表示氟原子。
在另一尤其較佳實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中R4表示氫原子。
在另一實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中R5表示選自以下之基團：氫原子、氰基、-C(=O)R8、-C(=O)OR8、-S(=O)2R8、-C(=O)NR6R7、C1-C6烷基-、C3-C7環烷基-、雜環基-、苯基、雜芳基，其中該C1-C6烷基、C3-C7環烷基-、雜環基-、苯基或雜芳基視情況經一個、兩個或三個相同或不同地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、羥基、氰基、C1-C3烷基-、C1-C3烷氧基-、-NH2、烷基胺基-、二烷基胺基-、乙醯胺基-、N-甲基-N-乙醯胺基-、環胺、鹵基-C1-C3烷基-、C1-C3氟烷氧基-；在另一實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中R5表示選自以下之基團：氫原子、氰基、-C(=O)R8、-C(=O)OR8、-S(=O)2R8、-C(=O)NR6R7、C1-C6烷基-、C3-C5環烷基-、苯基，其中該C1-C6烷基、C3-C5環烷基-或苯基視情況經一個、兩個或三個相同或不同地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、羥基、氰基、C1-C3烷基-、C1-C3烷氧基-、-NH2、烷基胺基-、二烷基胺基-、環 胺、氟-C1-C2烷基-、C1-C2氟烷氧基-。
在較佳實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中R5表示選自以下之基團：氫原子、氰基、-C(=O)NR6R7、-C(=O)R8、-S(=O)2R8、C1-C4烷基-，其中該C1-C4烷基-視情況經一個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、羥基、氰基、C1-C3烷氧基-、-NH2、烷基胺基-、二烷基胺基-、環胺。
在另一較佳實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中R5表示選自以下之基團：氫原子、氰基、-C(=O)NR6R7、-C(=O)R8、-C(=O)OR8、-S(=O)2R8、C1-C4烷基-，其中該C1-C4烷基-視情況經一個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、羥基、氰基、C1-C3烷氧基-、-NH2、烷基胺基-、二烷基胺基-、環胺。
在另一較佳實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中R5表示選自以下之基團：氫原子、氰基、-C(=O)NR6R7、-C(=O)R8、-C(=O)OR8、-S(=O)2R8、C1-C4烷基-。
在另一較佳實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中R5表示選自以下之基團：氫原子、-C(=O)NR6R7、-C(=O)R8、-C(=O)OR8、-S(=O)2R8、C1-C4烷基-。
在另一較佳實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中R5表示選自以下之基團：氫原子、-C(=O)NR6R7、-C(=O)R8、-C(=O)OR8、-S(=O)2R8、C1-C4烷基-。
在一個尤其較佳實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中R5表示選自以下之基團：氫原子、-C(=O)NR6R7、-C(=O)R8、-C(=O)OR8、-S(=O)2R8、甲基-。
在另一較佳實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中R5表示選 自以下之基團：氫原子、-C(=O)NR6R7、-C(=O)R8、-C(=O)OR8、-S(=O)2R8。
在另一較佳實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中R5表示選自以下之基團：氫原子、-C(=O)R8、-C(=O)OR8、-S(=O)2R8。
在另一較佳實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中R5表示選自以下之基團：氫原子、-C(=O)NR6R7、-C(=O)R8、-C(=O)OR8。
在另一較佳實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中R5表示選自以下之基團：氫原子、-C(=O)NR6R7、-C(=O)R8、-S(=O)2R8。
在另一較佳實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中R5表示選自以下之基團：氫原子、-C(=O)R8、-S(=O)2R8。
在一個尤其較佳實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中R5表示選自以下之基團：-C(=O)NR6R7、-C(=O)R8、-C(=O)OR8、-S(=O)2R8、甲基-。
在另一較佳實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中R5表示選自以下之基團：-C(=O)NR6R7、-C(=O)R8、-C(=O)OR8、-S(=O)2R8。
在另一較佳實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中R5表示選自以下之基團：-C(=O)R8、-C(=O)OR8、-S(=O)2R8。
在另一較佳實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中R5表示選自以下之基團：-C(=O)NR6R7、-C(=O)R8、-C(=O)OR8。
在另一較佳實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中R5表示選自以下之基團：-C(=O)NR6R7、-C(=O)R8、-S(=O)2R8。
在另一較佳實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中R5表示選自以下之基團：-C(=O)R8、-S(=O)2R8。
在另一較佳實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中R5表示-C(=O)OR8基團。
在另一較佳實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中R5表示 -C(=O)R8基團。
在另一較佳實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中R5表示-S(=O)2R8基團。
在另一較佳實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中R5表示C1-C4烷基-。
在另一較佳實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中R5表示甲基-基團。
在另一較佳實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中R5表示選自以下之基團：氫原子、氰基、-C(=O)NR6R7。
在另一較佳實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中R5表示選自以下之基團：氫原子、-C(=O)NR6R7。
在另一較佳實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中R5表示氰基。
在另一較佳實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中R5表示-C(=O)NR6R7基團。
在一個尤其較佳實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中R5表示氫原子。
在另一尤其較佳實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中R3表示氟原子，R4表示氫原子，且R5表示氫原子。
在另一尤其較佳實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中R1表示甲基，R3表示氟原子，R4表示氫原子，且R5表示氫原子。
在另一尤其較佳實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中R1表示甲基，R2表示氫原子，R3表示氟原子，R4表示氫原子，且R5表示氫原子。
在另一尤其較佳實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中R1表示甲基且R5表示氫原子。
在另一實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中R6及R7彼此獨立地表示選自以下之基團：氫原子、C1-C6烷基-、C3-C7環烷基-、雜環基-、苯基、苯甲基及雜芳基，其中該C1-C6烷基-、C3-C7環烷基-、雜環基-、苯基、苯甲基或雜芳基視情況經一個、兩個或三個相同或不同地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、羥基、C1-C3烷基-、C1-C3烷氧基-、-NH2、烷基胺基-、二烷基胺基-、乙醯胺基-、N-甲基-N-乙醯胺基-、環胺、鹵基-C1-C3烷基-、C1-C3氟烷氧基-，或R6及R7與其所連接之氮原子共同形成環胺。
在另一實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中R6及R7彼此獨立地表示選自以下之基團：氫原子、C1-C6烷基-、C3-C5環烷基-、苯基及苯甲基，其中該C1-C6烷基-、C3-C5環烷基-、苯基或苯甲基視情況經一個、兩個或三個相同或不同地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、羥基、C1-C3烷基-、C1-C3烷氧基-、-NH2、烷基胺基-、二烷基胺基-、環胺、氟-C1-C2烷基-、C1-C2氟烷氧基-，或R6及R7與其所連接之氮原子共同形成環胺。
在另一實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中R6表示選自以下之基團：氫原子、C1-C6烷基-、C3-C5環烷基-、苯基及苯甲基，其中該C1-C6烷基-、C3-C5環烷基-、苯基或苯甲基視情況經一個、兩個或三個相同或不同地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、羥基、C1-C3烷基-、C1-C3烷氧基-、-NH2、烷基胺基-、二烷基胺基-、環胺、氟-C1-C2烷基-、C1-C2氟烷氧基-，且其中R7表示氫原子或C1-C3烷基-，或R6及R7與其所連接之氮原子共同形成環胺。
在另一實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中R6表示選自以 下之基團：氫原子、C1-C6烷基-及苯基，其中該C1-C6烷基-或苯基視情況經一個、兩個或三個相同或不同地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、羥基、C1-C3烷基-、C1-C3烷氧基-、二烷基胺基-，且其中R7表示氫原子或C1-C3烷基-，或R6及R7與其所連接之氮原子共同形成環胺。
在另一實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中R6表示選自以下之基團：氫原子、C1-C6烷基-及苯基，其中該C1-C6烷基-或苯基視情況經一個、兩個或三個相同或不同地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、羥基、C1-C3烷基-、C1-C3烷氧基-、二烷基胺基-，且其中R7表示氫原子或C1-C3烷基-。
在另一實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中R6及R7與其所連接之氮原子共同形成環胺。
在較佳實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中R6及R7彼此獨立地表示選自以下之基團：氫原子、C1-C4烷基-及C3-C5環烷基-，其中該C1-C4烷基-或C3-C5環烷基-視情況經一個或兩個相同或不同地選自由以下組成之群的取代基取代：羥基、C1-C2烷基-、C1-C2烷氧基-、-NH2、烷基胺基-、二烷基胺基-、環胺，或R6及R7與其所連接之氮原子共同形成環胺。
在另一較佳實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中R6表示選自以下之基團：氫原子、C1-C4烷基-及C3-C5環烷基-，其中該C1-C4烷基-或C3-C5環烷基-視情況經一個或兩個相同或不同地選自由以下組成之群的取代基取代：羥基、C1-C2烷基-、C1-C2烷氧基-、-NH2、烷基胺基-、二烷基胺基-、環胺，且其中R7表示氫原子或C1-C3烷基-，或R6及R7與其所連接之氮原子共同形成環胺。
在另一較佳實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中R6表示選 自以下之基團：氫原子、C1-C4烷基-及C3-C5環烷基-，其中該C1-C4烷基-或C3-C5環烷基-視情況經一個或兩個相同或不同地選自由以下組成之群的取代基取代：羥基、C1-C2烷基-、C1-C2烷氧基-、-NH2、烷基胺基-、二烷基胺基-、環胺，且其中R7表示氫原子或C1-C3烷基-。
在另一較佳實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中R6及R7彼此獨立地表示選自以下之基團：氫原子及C1-C4烷基-，其中該C1-C4烷基-視情況經一個選自由以下組成之群的取代基取代：羥基、C1-C2烷氧基-、-NH2、烷基胺基-、二烷基胺基-、環胺。
在另一較佳實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中R6表示選自以下之基團：氫原子及C1-C4烷基-，其中該C1-C4烷基-視情況經一個選自由以下組成之群的取代基取代：羥基、C1-C2烷氧基-、-NH2、烷基胺基-、二烷基胺基-、環胺，且其中R7表示氫原子或C1-C3烷基-。
在另一較佳實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中R6及R7彼此獨立地表示選自以下之基團：氫原子、C1-C4烷基-及C3-C5環烷基-，或R6及R7與其所連接之氮原子共同形成環胺。
在另一較佳實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中R6及R7彼此獨立地表示選自以下之基團：氫原子、C1-C4烷基-及C3-C5環烷基-。
在一個尤其較佳實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中R6及R7彼此獨立地表示選自以下之基團：氫原子及C1-C2烷基-。
在另一尤其較佳實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中R6表示選自以下之基團：氫原子及C1-C2烷基-，且其中R7表示氫原子。
在另一尤其較佳實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中R6表示選自以下之基團：氫原子及C1-C2烷基-。
在另一尤其較佳實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中R7表示氫原子。
在另一尤其較佳實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中R6表示C1-C2烷基-，且其中R7表示氫原子。
在另一尤其較佳實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中R6表示C1-C2烷基-。
在另一尤其較佳實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中R6表示乙基-基團，且其中R7表示氫原子。
在另一尤其較佳實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中R6表示乙基-基團。
在另一實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中R8表示選自以下之基團：C1-C6烷基-、鹵基-C1-C3烷基-、C3-C7環烷基-、雜環基-、苯基、苯甲基及雜芳基，其中該基團視情況經一個、兩個或三個相同或不同地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、羥基、C1-C3烷基-、C1-C3烷氧基-、-NH2、烷基胺基-、二烷基胺基-、乙醯胺基-、N-甲基-N-乙醯胺基-、環胺、鹵基-C1-C3烷基-、C1-C3氟烷氧基-。
在另一實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中R8表示選自以下之基團：C1-C6烷基-、氟-C1-C3烷基-、C3-C5環烷基-、苯基及苯甲基，其中該基團視情況經一個、兩個或三個相同或不同地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、羥基、C1-C3烷基-、C1-C3烷氧基-、-NH2、烷基胺基-、二烷基胺基-、環胺、氟-C1-C2烷基-、C1-C2氟烷氧基-。
在較佳實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中R8表示選自以下之基團：C1-C6烷基-、氟-C1-C3烷基-、C3-C5環烷基-及苯基，其中該基團視情況經一個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、羥基、C1-C2烷基-、C1-C2烷氧基-、-NH2。
在另一較佳實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中R8表示選自以下之基團：C1-C4烷基-、氟-C1-C3烷基-。
在另一較佳實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中R8表示C1-C4烷基-。
在另一較佳實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中R8表示C1-C2烷基-。
在另一較佳實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中R8表示甲基-基團。
在另一較佳實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中R8表示乙基-基團。
在另一較佳實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中R8表示氟-C1-C3烷基-。
在一個尤其較佳實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中R8表示三氟甲基-基團。
應理解，本發明係關於式(I)化合物(見上文)之本發明之任何實施例內之任何子組合。
再更特定言之，本發明涵蓋本文實例部分(見下文)中所揭示之式(I)化合物。
極尤其較佳為上述較佳實施例中之兩者或兩者以上之組合。
特定言之，本發明之較佳標的為以下化合物：- (rac)-16,20-二氟-9-[(S-甲磺醯亞胺醯基)甲基]-2,3,4,5-四氫-12H-13,17-(氮烯基)-11,7-(亞甲橋)-1,6,12,14-苯并二氧雜二氮雜環十九碳烯；- 15,19-二氟-8-[(甲基硫基)甲基]-3,4-二氫-2H,11H-12,16-(氮烯基)-10,6-(亞甲橋)-1,5,11,13-苯并二氧雜二氮雜環十八碳烯；- 15,19-二氟-8-[(甲基硫基)甲基]-3,4-二氫-2H,11H-10,6-(氮烯 基)-12,16-(亞甲橋)-1,5,11,13-苯并二氧雜二氮雜環十八碳烯；- (rac)-15,19-二氟-8-[(甲基亞磺醯基)甲基]-3,4-二氫-2H,11H-10,6-(氮烯基)-12,16-(亞甲橋)-1,5,11,13-苯并二氧雜二氮雜環十八碳烯；- (rac)-15,19-二氟-8-[(S-甲磺醯亞胺醯基)甲基]-3,4-二氫-2H,11H-10,6-(氮烯基)-12,16-(亞甲橋)-1,5,11,13-苯并二氧雜二氮雜環十八碳烯；- 15,19-二氟-8-[(S-甲磺醯亞胺醯基)甲基]-3,4-二氫-2H,11H-10,6-(氮烯基)-12,16-(亞甲橋)-1,5,11,13-苯并二氧雜二氮雜環十八碳烯；對映異構體1；- 15,19-二氟-8-[(S-甲磺醯亞胺醯基)甲基]-3,4-二氫-2H,11H-10,6-(氮烯基)-12,16-(亞甲橋)-1,5,11,13-苯并二氧雜二氮雜環十八碳烯；對映異構體2；- 15,19-二氟-8-[(甲基磺醯基)甲基]-3,4-二氫-2H,11H-10,6-(氮烯基)-12,16-(亞甲橋)-1,5,11,13-苯并二氧雜二氮雜環十八碳烯；- 14,18-二氟-7-[(甲基硫基)甲基]-2,3-二氫-10H-9,5-(氮烯基)-11,15-(亞甲橋)-1,4,10,12-苯并二氧雜二氮雜環十七碳烯；- (rac)-14,18-二氟-7-[(甲基亞磺醯基)甲基]-2,3-二氫-10H-9,5-(氮烯基)-11,15-(亞甲橋)-1,4,10,12-苯并二氧雜二氮雜環十七碳烯；- (rac)-14,18-二氟-7-[(S-甲磺醯亞胺醯基)甲基]-2,3-二氫-10H-9,5-(氮烯基)-11,15-(亞甲橋)-1,4,10,12-苯并二氧雜二氮雜環十七碳烯；- 16,20-二氟-9-[(甲基硫基)甲基]-2,3,4,5-四氫-12H-11,7-(氮烯基)-13,17-(亞甲橋)-1,6,12,14-苯并二氧雜二氮雜環十九碳烯；- (rac)-16,20-二氟-9-[(甲基亞磺醯基)甲基]-2,3,4,5-四氫-12H-11,7-(氮烯基)-13,17-(亞甲橋)-1,6,12,14-苯并二氧雜二氮雜環十 九碳烯；- (rac)-16,20-二氟-9-[(S-甲磺醯亞胺醯基)甲基]-2,3,4,5-四氫-12H-11,7-(氮烯基)-13,17-(亞甲橋)-1,6,12,14-苯并二氧雜二氮雜環十九碳烯；- (rac)-15,19-二氟-8-[(S-甲磺醯亞胺醯基)甲基]-3,4-二氫-2H,11H-12,16-(氮烯基)-10,6-(亞甲橋)-1,5,11,13-苯并二氧雜二氮雜環十八碳烯；- (rac)-N-[{[15,19-二氟-3,4-二氫-2H,11H-12,16-(氮烯基)-10,6-(亞甲橋)-1,5,11,13-苯并二氧雜二氮雜環十八碳烯-8-基]甲基}(甲基)氧離子基-λ6-亞硫基]-2,2,2-三氟-乙醯胺；- (rac)-1-[{[15,19-二氟-3,4-二氫-2H,11H-10,6-(氮烯基)-12,16-(亞甲橋)-1,5,11,13-苯并二氧雜二氮雜環十八碳烯-8-基]甲基}(甲基)氧離子基-λ6-亞硫基]-3-乙基脲；- (rac)-N-[{[15,19-二氟-3,4-二氫-2H,11H-10,6-(氮烯基)-12,16-(亞甲橋)-1,5,11,13-苯并二氧雜二氮雜環十八碳烯-8-基]甲基}(甲基)氧離子基-λ6-亞硫基]乙醯胺；- (rac)-8-[(N,S-二甲磺醯亞胺醯基)甲基]-15,19-二氟-3,4-二氫-2H,11H-10,6-(氮烯基)-12,16-(亞甲橋)-1,5,11,13-苯并二氧雜二氮雜環十八碳烯；- (rac)-[{[15,19-二氟-3,4-二氫-2H,11H-10,6-(氮烯基)-12,16-(亞甲橋)-1,5,11,13-苯并二氧雜二氮雜環十八碳烯-8-基]甲基}(甲基)氧離子基-λ6-亞硫基]胺基甲酸乙酯；- (rac)-2-[{[15,19-二氟-3,4-二氫-2H,11H-10,6-(氮烯基)-12,16-(亞甲橋)-1,5,11,13-苯并二氧雜二氮雜環十八碳烯-8-基]甲基}(甲基)氧離子基-λ6-亞硫基]胺基甲酸氯乙酯；- (rac)-N-[{[15,19-二氟-3,4-二氫-2H,11H-10,6-(氮烯 基)-12,16-(亞甲橋)-1,5,11,13-苯并二氧雜二氮雜環十八碳烯-8-基]甲基}(甲基)氧離子基-λ6-亞硫基]甲烷磺醯胺；- (rac)-2-胺基-N-[{[15,19-二氟-3,4-二氫-2H,11H-10,6-(氮烯基)-12,16-(亞甲橋)-1,5,11,13-苯并二氧雜二氮雜環十八碳烯-8-基]甲基}(甲基)氧離子基-λ6-亞硫基]乙烷磺醯胺；- (rac)三氟乙酸-2-{[{[15,19-二氟-3,4-二氫-2H,11H-10,6-(氮烯基)-12,16-(亞甲橋)-1,5,11,13-苯并二氧雜二氮雜環十八碳烯-8-基]甲基}(甲基)氧離子基-λ6-亞硫基]胺磺醯基}乙銨；- (rac)-2-[{[15,19-二氟-3,4-二氫-2H,11H-10,6-(氮烯基)-12,16-(亞甲橋)-1,5,11,13-苯并二氧雜二氮雜環十八碳烯-8-基]甲基}(甲基)氧離子基-λ6-亞硫基]胺基甲酸胺基乙酯；- 2-({[15,19-二氟-3,4-二氫-2H,11H-10,6-(氮烯基)-12,16-(亞甲橋)-1,5,11,13-苯并二氧雜二氮雜環十八碳烯-8-基]甲基}磺醯基)乙胺；- ({[15,19-二氟-3,4-二氫-2H,11H-10,6-(氮烯基)-12,16-(亞甲橋)-1,5,11,13-苯并二氧雜二氮雜環十八碳烯-8-基]甲基}磺醯基)乙酸；或其對映異構體、非對映異構體、鹽、溶劑合物或溶劑合物之鹽。
上述以一般術語或較佳範圍詳細描述之基團及自由基之定義適用於式(I)之最終產物且在各種情況下，亦適用於進行製備所需之起始物質或中間物。
本發明亦係關於用於製備式化合物(8)之方法，其中R1、R2、R3、R4及L係如關於本發明之式(I)化合物所定義，在該方法中，式(7)化合物 其中R1、R2、R3、R4及L係如關於本發明之式(I)化合物所定義，在C1-C3烷基苯及基於甲醯胺之溶劑之混合物中，在作為鹼之鹼金屬碳酸鹽或鹼金屬磷酸鹽存在下，使用氯(2-二環己基膦基-2',4',6'-三-異丙基-1,1'-聯苯)[2-(2-胺基乙基)苯基]鈀(II)甲基-第三丁基醚加合物及2-(二環己基膦基)-2',4',6'-三異丙基聯苯作為催化劑，在鈀催化之C-N交叉偶合反應中反應，
以得到式(8)化合物，且在該方法中，視情況(若適宜)用相應(i)溶劑及/或(ii)鹼或酸將所得化合物轉化成其溶劑合物、鹽及/或鹽之溶劑合物。
本發明亦係關於用於製備式(Ia)化合物之方法，其中R1、R2、R3、R4、A及L係如關於本發明之式(I)化合物所定義，在該方法中，式(26) 之化合物 其中R1、R2、R3、R4、A及L係如關於本發明之式(I)化合物所定義，在C1-C3烷基苯及基於羧醯胺之溶劑之混合物中，在作為鹼之鹼金屬碳酸鹽或鹼金屬磷酸鹽存在下，使用氯(2-二環己基膦基-2',4',6'-三-異丙基-1,1'-聯苯)[2-(2-胺基乙基)苯基]鈀(II)甲基-第三丁基醚加合物及2-(二環己基膦基)-2',4',6'-三異丙基聯苯作為催化劑，在鈀催化之C-N交叉偶合反應中反應，
以得到式(Ia)化合物，且在該方法中，視情況(若適宜)用相應(i)溶劑及/或(ii)鹼或酸將所得化合物轉化成其溶劑合物、鹽及/或鹽之溶劑合物。
本發明亦係關於式(7)化合物，其中R1、R2、R3、R4及L係如關於本發明之式(I)化合物所定義，
或其對映異構體、非對映異構體、鹽、溶劑合物或溶劑合物之鹽。
本發明亦係關於式(7)化合物之用途，其中R1、R2、R3、R4及L係如關於本發明之式(I)化合物所定義，
其係用於製備式(I)化合物。
本發明亦係關於式(26)化合物，其中R1、R2、R3、R4、A及L係如關於本發明之式(I)化合物所定義，
或其對映異構體、非對映異構體、鹽、溶劑合物或溶劑合物之鹽。
發明亦係關於式(26)化合物之用途，其中R1、R2、R3、R4、A及L係如關於本發明之式(I)化合物所定義，
其係用於製備式(I)化合物。
本發明化合物展示可能尚未預測的有價值的藥理學及藥物動力學作用範圍。
其因此適於用作藥劑以用於治療及/或預防人類及動物中之病症。
在本發明之範疇內，術語「治療」包括預防。
本發明化合物之醫藥學活性可由其作為CDK9抑制劑之作用說明。因此，通式(I)之化合物以及其對映異構體、非對映異構體、鹽、溶劑合物及溶劑合物之鹽用作CDK9之抑制劑。
此外，本發明化合物展示用於抑制CDK9活性之特定高效能(由CDK9/CycT1分析中之低IC50值證明)。
在本發明之情形中，關於CDK9之IC50值可由以下方法部分中描述之方法測定。其較佳根據以下材料及方法部分中描述之方法1a.(「CDK9/CycT1激酶分析法」)測定。
與先前技術中描述之CDK9抑制劑相比，本發明之通式(I)之化合物在高ATP濃度下展示意外的用於抑制CDK9活性的高效能，其由其在CDK9/CycT1高ATP激酶分析法中之低IC50值證明。因此，歸因於高細 胞內ATP濃度，此等化合物在CDK9/CycT1激酶之ATP結合袋中競爭勝出之機率較低(R.Copeland等人，Nature Reviews Drug Discovery 2006,5,730-739)。根據此性質，本發明化合物與經典ATP競爭性激酶抑制劑相比，尤其能夠在更長時段內抑制細胞內之CDK9/CycT1。此增加在患者或動物之給藥之後，在抑制劑之藥物動力學清除介導之遞減血清濃度下的抗腫瘤細胞功效。
與先前技術中之CDK9抑制劑相比，本發明中之化合物展示出人意料的長目標滯留時間。早先已提出目標滯留時間為適合的藥物功效之預測因子，其係基於基於平衡之活體外分析法未充分地反映其中藥物濃度由於吸收、分佈及清除過程而變動之活體內情形，且目標蛋白質濃度可經動態調節(Tummino,P.J.及R.A.Copeland,Residence time of receptor- ligand complexes and its effect on biological function.Biochemistry,2008.47(20)：第5481-5492頁；Copeland,R.A.,D.L.Pompliano及T.D.Meek,Drug-target residence time and its implications for lead optimization.Nature Reviews Drug Discovery,2006.5(9)：第730-739頁)。
因此，平衡結合參數KD或功能性代表IC50可能未充分反映活體內功效之需求。假設藥物分子僅可在其保持結合於其目標時起作用，藥物-目標複合物之「壽命」(滯留時間)可充當非平衡活體內系統中藥物功效之更可靠的預測因子。若干公開案說明且論述其關於活體內功效之含義(Lu,H.及P.J.Tonge,Drug-target residence time：critical information for lead optimization.Curr Opin Chem Biol,2010.14(4)：第467-74頁；Vauquelin,G.及S.J.Charlton,Long-lasting target binding and rebinding as mechanisms to prolong in vivo drug action.Br J Pharmacol,2010.161(3)：第488-508頁)。
目標滯留時間之影響之一個實例由用於COPD治療之藥物噻托銨 (tiotropium)提供。噻托銨以類似親和力結合於蕈毒鹼受體之M1、M2及M3次型，但為動力學選擇性，因為其僅對M3受體具有所需長滯留時間。其藥物-目標滯留時間足夠長，在活體外自人類氣管清除之後，噻托銨以9小時之半衰期維持膽鹼激導性活性之抑制。此轉譯成活體內針對支氣管痙攣之保護長達超過6小時(Price,D.,A.Sharma及F.Cerasoli,Biochemical properties,pharmacokinetics and pharmacological response of tiotropium in chronic obstructive pulmonary disease patients.2009；Dowling,M.(2006)Br.J.Pharmacol.148,927-937)。
另一實例為拉帕替尼(拉帕替尼)(泰克泊(Tykerb))。發現在純化之細胞內結構域酶反應中發現的拉帕替尼之長目標滯留時間腫瘤細胞中與基於受體酪胺酸磷酸化量測之所觀測之延長的信號抑制相關。接著得出以下結論：慢結合動力學可在腫瘤中提供增強之信號抑制，由此產生更大的影響腫瘤生長率之潛力或與其他化學治療劑共同給藥之效用。(Wood等人(2004)Cancer Res. 64：6652-6659；Lackey(2006)Current Topics in Medicinal Chemistry,2006，第6卷，第5號)
在本發明之情形中，可藉由以下方法部分中描述之方法測定在高ATP濃度下關於CDK9之IC50值。其較佳根據以下材料及方法部分中描述之方法1b(「CDK9/CycT1高ATP激酶分析法」)測定。
在本發明之情形中，根據本發明之CDK9抑制劑之目標滯留時間可藉由以下方法部分中描述之方法測定。其較佳根據如以下材料及方法部分中所描述之方法8(「表面電漿子共振PTEFb」)測定。
此外，與先前技術中描述之CDK9抑制劑相比，本發明之根據式(I)之化合物出人意料地展示在腫瘤細胞株(諸如HeLa、HeLa-MaTu-ADR、NCI-H460、DU145、Caco-2、B16F10、A2780或MOLM-13)中之改良之抗增殖活性。
在本發明之情形中，較佳根據如以下材料及方法部分中所描述之 方法3.(「增殖分析法」)測定腫瘤細胞株(諸如HeLa、HeLa-MaTu-ADR、NCI-H460、DU145、Caco-2、B16F10、A2780或MOLM-13)中之抗增殖活性。
此外，本發明之根據式(I)之化合物之特徵在於與自先前技術已知之化合物相比改良之藥物動力學特性，諸如在大鼠肝細胞中之增加之代謝穩定性。
此外，本發明之根據式(I)之化合物之特徵在於與自先前技術已知之化合物相比改良之藥物動力學特性，諸如在大鼠中活體內投藥時改良之半衰期。
在本發明之情形中，較佳根據以下材料及方法部分中描述之方法6.(「大鼠肝細胞中活體外代謝穩定性之研究」)測定大鼠肝細胞中之代謝穩定性。
在本發明之情形中，較佳根據以下材料及方法部分中所描述之方法7.(「大鼠中之活體內藥物動力學」)測定在大鼠中活體內投藥時的半衰期。
此外，本發明之根據式(I)之化合物之特徵在於與自先前技術已知之化合物相比改良之其他藥物動力學特性，諸如增加之跨越Caco-2細胞單層之表觀Caco-2滲透性(Papp A-B)。
此外，本發明之根據式(I)之化合物之特徵在於與自先前技術已知之化合物相比改良之其他藥物動力學特性，諸如降低之跨越Caco-2細胞單層之自基底至頂室之流出率(流出率=Papp B-A/Papp A-B)。
在本發明之情形中，較佳根據以下材料及方法部分中所描述之方法5.(「Caco-2滲透分析法」)測定自基底至頂室之表觀Caco-2滲透性值(Papp A-B)或流出率(定義為比率((Papp B-A)/(Papp A-B)))。
本發明之另一標的為本發明之通式(I)之化合物的用途，其係用於治療及/或預防病症，較佳與CDK9活性相關或由CDK9活性介導之病 症，尤其過度增生病症、病毒誘導之感染性疾病及/或心血管疾病，更佳過度增生病症。
本發明化合物可用於抑制CDK9之活性或表現。
因此，預期式(I)化合物具有作為治療劑之價值。因此，在另一實施例中，本發明提供治療需要此治療之患者中與CDK9活性相關或由CDK9活性介導之病症的方法，其包含向患者投與有效量之如上文所定義之式(I)化合物。在某些實施例中，與CDK9活性相關之病症為過度增生病症、病毒誘導之感染性疾病及/或心血管疾病，更佳過度增生病症，尤其癌症。
如遍及本文獻所述之術語「治療」係習知地使用，例如管理或護理個體以達到對抗、減輕、降低、緩解、改良疾病或病症(諸如癌瘤)之病狀之目的。
術語「個體」或「患者」包括能夠罹患細胞增生性病症或與漸進式細胞死亡(細胞凋亡)降低或不足相關之病症，可以其他方式受益於本發明化合物之投藥的生物體，諸如人類及非人類動物。較佳人類包括患有或易於患有如本文所描述之細胞增生性病症或相關病況之人類患者。術語「非人類動物」包括脊椎動物，例如哺乳動物，諸如非人類靈長類動物、羊、牛、狗、貓及嚙齒動物，例如小鼠，及非哺乳動物，諸如雞、兩棲動物、爬蟲等。
術語「與CDK9相關或由CDK9介導之病症」應包括與CDK9活性(例如CDK9之機能亢進)相關或涉及CDK9活性之疾病，及伴有此等疾病之病狀。「與CDK9相關或由CDK9介導之病症」之實例包括由歸因於調節CDK9活性之基因(諸如LARP7、HEXIM1/2或7sk snRNA)之突變之CDK9活性增加而引起的病症，或由歸因於由病毒蛋白質(諸如HIV-TAT或HTLV-TAX)引起之CDK9/細胞週期素T/RNA聚合酶II複合物之活化之CDK9活性增加而引起之病症，或由歸因於促有絲分裂信號 傳導路徑之活化之CDK9活性增加而引起之病症。
術語「CDK9之機能亢進」係指與正常非患病細胞相比，CDK9之酶促活性提高，或其係指引起不合需要之細胞增殖或漸進式細胞死亡(細胞凋亡)降低或不足之CDK9活性提高，或引起CDK9之組成性活化之突變。
術語「過度增生性病症」包括涉及細胞之非所需或不受控增殖之病症，且其包括涉及漸進式細胞死亡(細胞凋亡)降低或不足之病症。本發明化合物可用於預防、抑制、阻斷、減少、降低、控制等細胞增殖及/或細胞分裂，及/或產生細胞凋亡。此方法包含投與有需要之個體(包括哺乳動物，包括人類)一定量的可有效治療或預防該病症之本發明化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物。
在本發明之情形下，過度增生性病症包括(但不限於)例如牛皮癬、瘢痕瘤及其他影響皮膚之增生、子宮內膜異位、骨胳病症、血管生成或血管增生性病症、肺高血壓、纖維化病症、腎小球膜細胞增殖病症、結腸息肉、多囊性腎病、良性前列腺增生(BPH)及實體腫瘤，諸如乳房、呼吸道、大腦、生殖器官、消化道、泌尿道、眼、肝、皮膚、頭部及頸部、甲狀腺、副甲狀腺之癌症及其遠端癌轉移。此等病症亦包括淋巴瘤、肉瘤及白血病。
乳癌之實例包括(但不限於)侵襲性乳腺管癌、侵襲性小葉癌、乳腺管原位癌及小葉原位癌，及犬科動物或貓科動物乳房癌瘤。
呼吸道之癌症之實例包括(但不限於)小細胞及非小細胞肺癌，以及支氣管腺瘤、胸膜肺母細胞瘤及間皮瘤。
腦癌之實例包括(但不限於)腦幹及下丘腦神經膠質瘤、小腦及大腦星形細胞瘤、神經膠母細胞瘤、神經管胚細胞瘤、室管膜瘤以及神經外胚層及松果體腫瘤。
男性生殖器官腫瘤包括(但不限於)前列腺癌及睾九癌。女性生殖 器官腫瘤包括(但不限於)子宮內膜癌、子宮頸癌、卵巢癌、陰道癌及外陰癌以及子宮內瘤。
消化道腫瘤包括(但不限於)肛門癌、結腸癌、結腸直腸癌、食道癌、膽囊癌、胃癌、胰腺癌、直腸癌、小腸癌、唾液腺癌、肛門腺癌及肥大細胞腫瘤。
泌尿道腫瘤包括(但不限於)膀胱癌、陰莖癌、腎癌、腎盂癌、尿管癌、尿道癌及遺傳性及偶發性乳頭狀腎癌。
眼癌包括(但不限於)眼內黑素瘤及視網膜母細胞瘤。
肝癌之實例包括(但不限於)肝細胞癌(有或無纖維板層變異之肝細胞癌)、膽管癌(肝內膽管癌)及混合型肝細胞膽管癌。
皮膚癌包括(但不限於)鱗狀細胞癌、卡堡氏肉瘤(Kaposi's sarcoma)、惡性黑色素瘤、梅克爾細胞皮膚癌(Merkel cell skin cancer)、非黑素瘤皮膚癌及肥大細胞腫瘤。
頭頸癌包括(但不限於)喉癌、下咽癌、鼻咽癌、口咽癌、嘴唇及口腔癌、鱗狀細胞癌及口腔黑素瘤。
淋巴瘤包括(但不限於)AIDS相關淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤(non-Hodgkin's lymphoma)、皮膚T細胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤(Burkitt lymphoma)、霍奇金氏病(Hodgkin's disease)及中樞神經系統之淋巴瘤。
肉瘤包括(但不限於)軟組織之肉瘤、骨肉瘤、惡性纖維組織細胞瘤、淋巴肉瘤、橫紋肌肉瘤、惡性組織細胞增多病、纖維肉瘤、血管肉瘤、血管外皮瘤及平滑肌肉瘤。
白血病包括(但不限於)急性骨髓白血病、急性淋巴母細胞白血病、慢性淋巴球性白血病、慢性骨髓性白血病及毛細胞白血病。
可用本發明之化合物及方法治療之纖維化增生性病症，亦即細胞外基質之異常形成包括肺纖維化、動脈粥樣硬化、再狹窄、肝肝硬化及腎小球膜細胞增殖病症，包括腎病，諸如絲球體腎炎、糖尿病性腎 病、惡性腎硬化、血栓性微血管病變症候群、移植排斥及腎小球病。
可藉由投與本發明化合物來治療之人類或其他哺乳動物中之其他病狀包括腫瘤生長、視網膜病(包括糖尿病性視網膜病變、局部缺血性視網膜-靜脈閉塞、早產兒視網膜病及年齡相關之黃斑變性)、類風濕性關節炎、牛皮癬及與表皮下氣泡形成相關之大皰性病症，包括大皰性類天疱瘡、多形性紅斑及疱疹樣皮炎。
本發明化合物亦可用於預防及治療呼吸道及肺之疾病、胃腸道疾病以及膀胱及膽管之疾病。
上述病症已在人類中良好表徵，但亦以類似病源學存在於其他動物中，包括哺乳動物，且可藉由投與本發明之醫藥組合物來治療。
在本發明之另一態樣中，本發明化合物係用於用以預防及/或治療感染性疾病，尤其病毒誘導之感染性疾病的方法中。病毒誘導之感染性疾病(包括伺機性疾病)係由反轉錄病毒、肝DNA病毒、疱疹病毒、黃病毒及/或腺病毒引起。在此方法之另一較佳實施例中，反轉錄病毒係選自慢病毒或致癌逆轉錄病毒，其中慢病毒選自包含以下之群：HIV-1、HIV-2、FIV、BIV、SIVs、SHIV、CAEV、VMV或EIAV，較佳為HIV-1或HIV-2，且其中致癌逆轉錄病毒係選自以下之群：HTLV-I、HTLV-II或BLV。在此方法之另一較佳實施例中，肝DNA病毒係選自HBV、GSHV或WHV，較佳為HBV，疱疹病毒選自包含以下之群：HSV I、HSV II、EBV、VZV、HCMV或HHV 8，較佳為HCMV且黃病毒係選自HCV、西尼羅河病毒(West nile)或黃熱病(Yellow Fever)。
通式(I)之化合物亦適用於預防及/或治療心血管疾病，諸如心臟肥大、成人先天性心臟病、動脈瘤、穩定型心絞痛、不穩定型心絞痛、心絞痛、血管神經性水腫、主動脈瓣狹窄、主動脈瘤、心律不整、心律不整型右心室發育不良、動脈硬化、動靜脈畸形、心房纖維化、貝切特氏症候群(Behcet syndrome)、心動過緩、心臟壓塞、心肥大、充 血型心肌病、肥厚型心肌病、限制型心肌病、心血管疾病預防、頸動脈狹窄、大腦出血、徹奇-斯全司症候群(Churg-Strauss syndrome)、糖尿病、艾勃斯坦氏異常(Ebstein's Anomaly)、艾神美青色病症狀(Eisenmenger complex)、膽固醇栓塞、細菌性心內膜炎、纖維肌性發育不良、先天性心臟缺陷、心臟病、充血性心臟衰竭、心瓣疾病、心臟病發作、硬膜外血腫、血腫、硬膜下疾病、希派爾-林道疾病(Hippel-Lindau disease)、皮膚充血、高血壓、肺高血壓、肥厚性生長、左心室肥大、右心室肥大、發育不全型左心臟症候群、低血壓、間歇性跛行、局部缺血型心臟病、克立派爾-特倫勞內-韋伯症候群(Klippel-Trenaunay-Weber syndrome)、側髓症候群、長QT症候群、二尖瓣膜脫垂、煙霧病、黏膜皮膚淋巴結症候群、心肌梗塞、心肌缺血、心肌炎、心包炎、周邊血管疾病、靜脈炎、結節性多動脈炎、肺動脈瓣閉鎖、雷諾氏疾病(Raynaud disease)、再狹窄、斯奈登症候群(Sneddon syndrome)、狹窄、上腔大靜脈症候群、症候群X、心動過速、高安氏動脈炎(Takayasu's arteritis)、遺傳性出血性毛細管擴張、毛細血管擴張、顳動脈炎、法洛四聯症(tetralogy of fallot)、血栓閉塞性脈管炎、血塞、血栓栓塞、三尖瓣閉鎖、靜脈曲張、血管疾病、脈管炎、血管痙攣、心室纖維化、威廉姆斯症候群(Williams syndrome)、周邊血管疾病、靜脈曲張及腿部潰瘍、深靜脈血栓、沃夫-帕金森-懷特症候群(Wolff-Parkinson-White syndrome)。
較佳為心臟肥大、成人先天性心臟病、動脈瘤、絞痛、心絞痛、心律不齊、心血管疾病預防、心肌病、充血性心臟衰竭、心肌梗塞、肺高血壓、肥厚性生長、再狹窄、狹窄、血塞及動脈硬化。
本發明之另一標的為本發明之通式(I)化合物之用途，其係用作藥劑。
本發明之另一標的為本發明之通式(I)化合物之用途，其係用於治 療及/或預防病症，尤其上述病症。
本發明之較佳標的為本發明之通式(I)化合物之用途，其係用於治療及/或預防肺癌(尤其非小細胞肺癌)、前列腺癌(尤其荷爾蒙無關型人類前列腺癌)、子宮頸癌(包括多重抗藥性人類子宮頸癌)、結腸直腸癌、黑色素瘤、卵巢癌或白血病，尤其急性骨髓白血病。
本發明之另一標的為本發明化合物，其係用作藥劑。
本發明之另一標的為本發明化合物，其係用於治療及/或預防上述病症。
本發明之較佳標的為本發明化合物，其係用於治療及/或預防肺癌(尤其非小細胞肺癌)、前列腺癌(尤其荷爾蒙無關型人類前列腺癌)、子宮頸癌(包括多重抗藥性人類子宮頸癌)、結腸直腸癌、黑色素瘤、卵巢癌或白血病，尤其急性骨髓白血病。
本發明之另一標的為本發明化合物，其係用於用以治療及/或預防上述病症之方法中。
本發明之較佳標的為本發明化合物，其係用於治療及/或預防以下疾病之方法中：肺癌(尤其非小細胞肺癌)、前列腺癌(尤其荷爾蒙無關型人類前列腺癌)、子宮頸癌(包括多重抗藥性人類子宮頸癌)、結腸直腸癌、黑色素瘤、卵巢癌或白血病，尤其急性骨髓白血病。
本發明之另一標的為本發明化合物之用途，其係用於製造用以治療及/或預防病症，尤其上述病症之藥劑。
本發明之較佳標的為本發明化合物之用途，其係用於製造用以治療及/或預防以下疾病之藥劑：肺癌(尤其非小細胞肺癌)、前列腺癌(尤其荷爾蒙無關型人類前列腺癌)、子宮頸癌(包括多重抗藥性人類子宮頸癌)、結腸直腸癌、黑色素瘤、卵巢癌或白血病，尤其急性骨髓白血病。
本發明之另一標的為用於治療及/或預防病症，尤其上述病症之方 法，其使用有效量之本發明化合物。
本發明之較佳標的為用於治療及/或預防以下疾病之方法：肺癌(尤其非小細胞肺癌)、前列腺癌(尤其荷爾蒙無關型人類前列腺癌)、子宮頸癌(包括多重抗藥性人類子宮頸癌)、結腸直腸癌、黑色素瘤、卵巢癌或白血病，尤其急性骨髓白血病，其使用有效量之本發明化合物。
本發明之另一態樣係關於醫藥組合，其包含本發明之通式(I)化合物與至少一種或多種其他活性成分之組合。
如本文所使用，術語「醫藥組合」係指作為活性成分之至少一種本發明之通式(I)化合物與至少一種其他活性成分之組合，其具有或不具有其他成分、載劑、稀釋劑及/或溶劑。
本發明之另一態樣係關於醫藥組合物，其包含本發明之通式(I)化合物與惰性、無毒性、醫藥學上適合的佐劑之組合。
如本文所使用，術語「醫藥組合物」係指至少一種醫藥活性劑與至少一種其他成分、載劑、稀釋劑及/或溶劑之醫學調配物。
本發明之另一態樣係關於本發明之醫藥組合及/或醫藥組合物的用途，其係用於治療及/或預防病症，尤其上述病症。
本發明之另一態樣係關於本發明之醫藥組合及/或醫藥組合物的用途，其係用於治療及/或預防肺癌(尤其非小細胞肺癌)、前列腺癌(尤其荷爾蒙無關型人類前列腺癌)、子宮頸癌(包括多重抗藥性人類子宮頸癌)、結腸直腸癌、黑色素瘤、卵巢癌或白血病，尤其急性骨髓白血病。
本發明之另一態樣係關於本發明之醫藥組合及/或醫藥組合物，其係用於治療及/或預防病症，尤其上述病症。
本發明之另一態樣係關於本發明之醫藥組合及/或醫藥組合物，其係用於治療及/或預防肺癌(尤其非小細胞肺癌)、前列腺癌(尤其荷爾蒙無關型人類前列腺癌)、子宮頸癌(包括多重抗藥性人類子宮頸癌)、結 腸直腸癌、黑色素瘤、卵巢癌或白血病，尤其急性骨髓白血病。
式(I)化合物可作為單一藥劑或與一或多種其他治療劑組合投與，其中該組合不引起不可接受之副作用。此醫藥組合包括含有式(I)化合物及一或多種其他治療劑之單一醫藥劑量調配物之投藥，以及式(I)化合物及每種其他治療劑以其自身單獨醫藥劑量調配物形式之投藥。舉例而言，式(I)化合物及治療劑可以單一口服劑量組合物形式(諸如錠劑或膠囊)共同向患者投與，或各藥劑可以單獨劑量調配物形式投與。
在使用單獨劑量調配物時，式(I)化合物及一或多種其他治療劑可在實質上相同時間(例如同時)投與，或分別在錯開的時間(例如依序)投與。
詳言之，本發明化合物可以與其他抗腫瘤劑之固定或各別組合來使用，該等抗腫瘤劑為諸如烷基化劑、抗代謝劑、植物源抗腫瘤劑、激素治療劑、拓撲異構酶抑制劑、喜樹鹼衍生物、激酶抑制劑、目標藥物、抗體、干擾素及/或生物反應調節劑、抗血管生成化合物及其他抗腫瘤藥物。就此而言，以下為可與本發明化合物組合使用之第二藥劑之實例的非限制性清單：˙烷基化劑包括(但不限於)氮芥N-氧化物、環磷醯胺(cyclophosphamide)、異環磷醯胺(ifosfamide)、噻替派(thiotepa)、雷莫司汀(ranimustine)、尼莫司汀(nimustine)、替莫唑胺(temozolomide)、六甲蜜胺(altretamine)、阿帕齊醌(apaziquone)、布斯利辛(brostallicin)、苯達莫司汀(bendamustine)、卡莫司汀(carmustine)、雌莫司汀(estramustine)、福莫司汀(fotemustine)、葡磷醯胺(glufosfamide)、馬磷醯胺(mafosfamide)、苯達莫司汀(bendamustin)及二溴衛矛醇(mitolactol)；鉑配位烷基化化合物，包括(但不限於)順鉑(cisplatin)、卡鉑(carboplatin)、依鉑(eptaplatin)、洛鉑(lobaplatin)、奈達鉑 (nedaplatin)、奧沙利鉑(oxaliplatin)及賽特鉑(satraplatin)；˙抗代謝劑包括(但不限於)甲胺喋呤(methotrexate)、6-巰嘌呤核糖苷(6-mercaptopurine riboside)、巰嘌呤、單獨5-氟尿嘧啶或5-氟尿嘧啶與甲醯四氫葉酸(leucovorin)之組合、喃氟啶(tegafur)、去氧氟尿苷(doxifluridine)、卡莫氟(carmofur)、阿糖胞苷(cytarabine)、阿糖胞苷十八烷基磷酸鹽(cytarabine ocfosfate)、依諾他濱(enocitabine)、吉西他濱(gemcitabine)、氟達拉濱(fludarabin)、5-阿紮胞苷(5-azacitidine)、卡培他濱(capecitabine)、克拉屈濱(cladribine)、氯法拉濱(clofarabine)、地西他濱(decitabine)、依氟鳥胺酸(eflornithine)、乙炔基胞嘧啶核苷(ethynylcytidine)、胞嘧啶阿拉伯糖(cytosine arabinoside)、羥基脲、美法侖(melphalan)、奈拉濱(nelarabine)、諾拉曲特(nolatrexed)、奧弗菲特(ocfosfite)、培美曲唑二鈉(disodium premetrexed)、噴司他汀(pentostatin)、培利曲索(pelitrexol)、雷替曲賽(raltitrexed)、三安平(triapine)、三甲曲沙(trimetrexate)、阿糖腺苷(vidarabine)、長春新鹼(vincristine)及長春瑞濱(vinorelbine)；˙激素療法藥劑包括(但不限於)依西美坦(exemestane)、抑那通(Lupron)、阿那曲唑(anastrozole)、度骨化醇(doxercalciferol)、法屈唑(fadrozole)、福美司坦(formestane)、11-β羥基類固醇去氫酶1抑制劑、17-α羥化酶/17,20解離酶抑制劑(諸如乙酸阿比特龍(abiraterone acetate))、5-α還原酶抑制劑(諸如非那雄安(finasteride)及愛普列特(epristeride))、抗雌激素(諸如檸檬酸他莫昔芬(tamoxifen citrate)及氟維司群(fulvestrant))、亮丙星(Trelstar)、托瑞米芬(toremifene)、雷諾昔酚(raloxifene)、拉索昔芬(lasofoxifene)、來曲唑(letrozole)、抗雄激素(諸如比卡魯胺(bicalutamide)、氟他胺(flutamide)、米非司酮(mifepristone)、尼魯胺(nilutamide)、康士得(Casodex)及抗孕酮)及其組合； ˙植物源抗腫瘤物質包括例如選自以下之彼等物質：有絲分裂抑制劑，例如埃博黴素(epothilone)(諸如沙戈匹隆(sagopilone)、伊沙匹隆(ixabepilone)及埃博黴素B)、長春鹼(vinblastine)、長春氟寧(vinflunine)、多烯紫杉醇(docetaxel)及太平洋紫杉醇(paclitaxel)；˙細胞毒性拓撲異構酶抑制劑包括(但不限於)阿柔比星(aclarubicin)、小紅莓(doxorubicin)、胺萘非特(amonafide)、貝洛替康(belotecan)、喜樹鹼(camptothecin)、10-羥基喜樹鹼、9-胺基喜樹鹼、二氟替康(diflomotecan)、伊立替康(irinotecan)、拓朴替康(topotecan)、艾特咔林(edotecarin)、表阿黴素(epimbicin)、依託泊苷(etoposide)、依喜替康(exatecan)、吉馬替康(gimatecan)、勒托替康(lurtotecan)、米托蒽醌(mitoxantrone)、吡柔比星(pirambicin)、匹蒽醌(pixantrone)、魯比替康(rubitecan)、索布佐生(sobuzoxane)、塔呋泊苷(tafluposide)及其組合；˙免疫藥物包括干擾素，諸如干擾素α、干擾素α-2a、干擾素α-2b、干擾素β、干擾素β-la及干擾1γ-n1及其他免疫增強劑，諸如L19-IL2及其他IL2衍生物、非格司亭(filgrastim)、香菇多糖(lentinan)、裂皺菌素(sizofilan)、泰斯(TheraCys)、烏苯美司(ubenimex)、阿地白介素(aldesleukin)、阿侖單抗(alemtuzumab)、BAM-002、達卡巴嗪(dacarbazine)、達利珠單抗(daclizumab)、地尼白介素(denileukin)、吉妥珠單抗(gemtuzumab)、奧加米星(ozogamicin)、異貝莫單抗(ibritumomab)、咪喹莫特(imiquimod)、來格司亭(lenograstim)、香菇多糖、黑素瘤疫苗(Corixa)、莫拉司亭(molgramostim)、沙格司亭(sargramostim)、他索納明(tasonermin)、替西白介素(tecleukin)、胸腺法新(thymalasin)、托西莫單抗(tositumomab)、維茹利金(Vimlizin)、依帕珠單抗(epratuzumab)、米妥莫單抗(mitumomab)、奧戈伏單抗(oregovomab)、潘妥莫單抗(pemtumomab)及普魯汶(Provenge)；梅里亞 黑素瘤疫苗(Merialmelanoma vaccine)˙生物反應調節劑為調節活有機體之防禦機制或組織細胞之生物反應(諸如存活、生長或分化)以引導其具有抗腫瘤活性的藥劑；該等藥劑包括例如雲芝多醣(krestin)、香菇多糖、西佐喃(sizofiran)、畢西巴尼(picibanil)、普魯美(ProMune)及烏苯美司；˙抗血管生成化合物包括(但不限於)阿曲汀(acitretin)、阿柏西普(aflibercept)、血管生長抑素、阿普里汀(aplidine)、阿森塔(asentar)、阿西替尼(axitinib)、瑞森汀(recentin)、貝伐單抗(bevacizumab)、丙胺酸布立尼布(brivanib alaninat)、西侖吉肽(cilengtide)、康柏斯達汀(combretastatin)、DAST、內皮生長抑素、芬維A胺(fenretinide)、鹵夫酮(halofuginone)、帕佐泮尼(pazopanib)、蘭尼單抗(ranibizumab)、瑞馬司他(rebimastat)、瑞莫萬布(removab)、瑞複美(revlimid)、索拉非尼(sorafenib)、凡塔藍尼(vatalanib)、角鯊胺(squalamine)、舒尼替尼(sunitinib)、替拉替尼(telatinib)、沙立度胺(thalidomide)、伍克蘭(ukrain)及維他欣(vitaxin)；˙抗體包括(但不限於)曲妥珠單抗(trastuzumab)、西妥昔單抗(cetuximab)、貝伐單抗、利妥昔單抗(rituximab)、替西單抗(ticilimumab)、伊匹單抗(ipilimumab)、魯昔單抗(lumiliximab)、卡妥索單抗(catumaxomab)、阿塞西普(atacicept)、奧戈伏單抗及阿侖單抗；˙VEGF抑制劑，諸如索拉非尼、DAST、貝伐單抗、舒尼替尼、瑞森汀、阿西替尼、阿柏西普、替拉替尼、丙胺酸布立尼布、凡塔藍尼、帕佐泮尼及蘭尼單抗；帕拉底奧(Palladia)˙EGFR(HER1)抑制劑，諸如西妥昔單抗、盤尼圖單抗(panitumumab)、維克替比(vectibix)、吉非替尼(gefitinib)、埃羅替尼(erlotinib)及紮克替馬(Zactima)；˙HER2抑制劑，諸如拉帕替尼(lapatinib)、曲司佐單抗(tratuzumab) 及帕妥珠單抗(pertuzumab)；˙mTOR抑制劑，諸如西羅莫司脂化物(temsirolimus)、西羅莫司(sirolimus)/雷帕黴素(Rapamycin)及依維莫司(everolimus)；˙c-Met抑制劑；˙PI3K及AKT抑制劑；˙CDK抑制劑，諸如羅斯維汀(roscovitine)及夫拉平度(flavopiridol)；˙紡錘體組裝檢查點(Spindle assembly checkpoint)抑制劑及目標抗有絲分裂劑，諸如PLK抑制劑、極光抑制劑(Aurora inhibitor)(例如海斯雷定(Hesperadin))、檢查點激酶抑制劑及KSP抑制劑；˙HDAC抑制劑，諸如帕比司他(panobinostat)、伏立諾他(vorinostat)、MS275、貝林司他(belinostat)及LBH589；˙HSP90及HSP70抑制劑；˙蛋白酶體抑制劑，諸如硼替佐米(bortezomib)及卡非佐米(carfilzomib)；˙絲胺酸/蘇胺酸激酶抑制劑，包括MEK抑制劑(諸如RDEA 119)及Raf抑制劑(諸如索拉非尼)；˙法尼基轉移酶抑制劑(Farnesyl transferase inhibitor)，諸如替吡法尼(tipifarnib)；˙酪胺酸激酶抑制劑，包括例如達沙替尼(dasatinib)、尼羅替尼(nilotibib)、DAST、博舒替尼(bosutinib)、索拉非尼、貝伐單抗、舒尼替尼、AZD2171、阿西替尼、阿柏西普、替拉替尼、甲磺酸伊馬替尼(imatinib mesylate)、丙胺酸布立尼布、帕佐泮尼、蘭尼單抗、凡塔藍尼、西妥昔單抗、盤尼圖單抗、維克替比、吉非替尼、埃羅替尼、拉帕替尼、曲司佐單抗、帕妥珠單抗及c-Kit抑制劑；帕拉底奧、馬賽替尼(masitinib) ˙維生素D受體促效劑；˙Bcl-2蛋白抑制劑，諸如奧巴克拉(obatoclax)、奧利默森鈉(oblimersen sodium)及棉子酚(gossypol)；˙分化簇20受體拮抗劑，諸如利妥昔單抗；˙核糖核苷酸還原酶抑制劑，諸如吉西他濱；˙腫瘤壞死性細胞凋亡誘導之配位體受體1促效劑，諸如馬哌圖單抗(mapatumumab)；˙5-羥基色胺受體拮抗劑，諸如rEV598、紮利羅登(xaliprode)、鹽酸帕洛諾司瓊(palonosetron hydrochloride)、格拉司瓊(granisetron)、秦多(Zindol)及AB-1001；˙整合素抑制劑，包括α5-β1整合素抑制劑，諸如E7820、JSM 6425、沃洛昔單抗(volociximab)及內皮生長抑素(endostatin)；˙雄激素受體拮抗劑包括例如癸酸諾龍(nandrolone decanoate)、氟甲睾酮(fluoxymesterone)、安卓依得(Android)、普羅斯特助劑(Prost-aid)、安卓莫斯汀(andromustine)、比卡魯胺(bicalutamide)、氟他胺(flutamide)、阿撲環丙孕酮(apo-cyproterone)、阿撲氟他胺(apo-flutamide)、乙酸氯地孕酮(chlormadinone acetate)、色譜龍(Androcur)、塔比(Tabi)、乙酸環丙孕酮及尼魯胺(nilutamide)；˙芳香酶抑制劑，諸如阿那曲唑、來曲唑、睪內酯(testolactone)、依西美坦、胺魯米特(aminoglutethimide)及福美司坦；˙基質金屬蛋白酶抑制劑；˙其他抗癌劑，包括例如亞利崔托寧(alitretinoin)、阿普林津(ampligen)、阿曲生坦(atrasentan)、貝瑟羅汀(bexarotene)、硼替佐米、波生坦(bosentan)、鈣化三醇(calcitriol)、依昔舒林(exisulind)、福莫司汀、伊班膦酸(ibandronic acid)、米替福新(miltefosine)、米托蒽醌、I-天冬醯胺酶、丙卡巴肼(procarbazine)、達卡巴嗪、羥基脲、培門冬酶 (pegaspargase)、噴司他汀、他紮羅汀(tazaroten)、萬坷(velcade)、硝酸鎵(gallium nitrate)、堪佛司非米德(canfosfamide)、達雷那新(darinaparsin)及維甲酸(tretinoin)。
本發明化合物亦可聯合放射線療法及/或外科手術用於癌症治療。
通常，將細胞毒性劑及/或細胞抑制劑與本發明之化合物或組合物組合使用可用於：(1)相比於單獨投與兩種藥劑產生減少腫瘤生長或甚至消除腫瘤之較佳功效，(2)獲得較少量所投與化學治療劑的投與，(3)相比於使用單一藥劑化學療法及某些其他組合療法所觀測，獲得在患者中良好耐受之化學治療且具有較少有害藥理學併發症，(4)在哺乳動物，尤其人類中獲得廣泛範圍不同癌症類型之治療，(5)在所治療患者中獲得較高反應率，(6)相比於標準化學療法在所治療患者中獲得較長存活時間，(7)獲得較長腫瘤進展時間，及/或(8)相比於其他癌症藥劑組合產生拮抗作用之情形，獲得至少與單獨使用之藥劑一樣好的功效及耐受性結果。
此外，在此項技術中已熟知，式(I)化合物可按原樣或以組合物形式用於研究及診斷學，或作為分析參考標準及其類似物。
本發明化合物可全身及/或局部起作用。為達成此目的，其可以適當方式投與，諸如藉由經口、非經腸、經肺部、經鼻、經舌下、經舌、經頰、經直腸、真皮、經皮、經結膜或經耳途徑，或作為植入物或血管支架投與。
對於此等投藥途徑，本發明化合物可以適當施用形式投與。
適用於經口投藥的為如先前技術所述起作用且快速及/或以改質 形式傳遞本發明化合物之投藥形式，其包含呈結晶及/或非晶形及/或溶解形式之本發明化合物，諸如錠劑(包覆包衣或未包覆包衣，例如具有腸溶包衣或溶解延遲或不可溶且控制釋放本發明化合物之包衣的錠劑)、在口腔中快速分解之錠劑、或薄膜/糯米紙、薄膜/凍乾物、膠囊(例如硬明膠膠囊或軟明膠膠囊)、糖衣錠劑、顆粒劑、丸粒、散劑、乳液、懸浮液、氣霧劑或溶液。
可進行避免吸收步驟之非經腸投藥(例如靜脈內、動脈內、心臟內、脊柱內或腰內)或包括吸收之非經腸投藥(例如肌肉內、皮下、皮內、經皮或腹膜內)。適用於非經腸投藥之投藥形式尤其為用於以溶液、懸浮液、乳液、凍乾物或無菌散劑形式注射及輸注之製劑。
適用於其他投藥途徑之實例為用於吸入(尤其粉末吸入器、噴霧器)之醫藥形式、滴鼻劑/鼻用溶液/鼻噴霧；待經舌、經舌下或經頰投與之錠劑、薄膜/糯米紙或膠囊、栓劑、眼或耳用製劑、陰道膠囊、水性懸浮液(洗液、震盪混合物)、親脂性懸浮液、軟膏、乳膏、經皮治療系統(諸如膏藥)、乳劑、糊劑、泡沫、敷粉、植入物或血管支架。
本發明化合物可轉化成所述投藥形式。此舉可以本身已知之方式藉由與醫藥學上適當之惰性無毒佐劑混合進行。此等佐劑尤其包括載劑(例如微晶纖維素、乳糖、甘露糖醇)、溶劑(例如液體聚乙二醇)、乳化劑及分散劑或濕潤劑(例如十二烷基硫酸鈉、聚氧基脫水山梨糖醇油酸酯)、黏合劑(例如聚乙烯吡咯啶酮)、合成及天然聚合物(例如白蛋白)、穩定劑(例如抗氧化劑，諸如抗壞血酸)、著色劑(例如無機顏料，諸如氧化鐵)及香味及/或氣味掩蔽劑。
此外，本發明提供包含至少一種本發明化合物及通常一或多種醫藥學上適當之惰性無毒佐劑的藥劑，及其達成以上所提及之目的之用途。
當向人類或動物投與本發明化合物作為藥物時，其可以本身或以 含有例如0.1%至99.5%(更佳0.5%至90%)活性成分及一或多種醫藥學上適當之惰性無毒佐劑之醫藥組合物形式給出。
與所選擇之投藥途徑無關，藉由熟習此項技術者已知的習知方法將本發明之通式(I)化合物及/或本發明之醫藥組合物調配成醫藥學上可接受之劑型。
本發明之醫藥組合物中活性成分之實際劑量濃度及投藥時程可能不同，以便獲得有效實現特定患者之所要治療性反應而對該患者無毒性之活性成分量。
材料及方法：
除非另外指出，否則以下測試及實例中之百分比資料為重量百分比；份數為重量份。在各情況下液體/液體溶液之溶劑比、稀釋比及濃度資料係以體積計。
在所選生物分析法中測試實例一或多次。當進行一次以上測試時，數據以平均值或中值形式報導，其中˙亦稱為算術平均值之平均值表示所獲得之值的總和除以測試次數，及˙中值表示以遞增或遞減次序排列時數值組之中間數。若數據組中之數值數目為奇數，則中值為中間數值。若數據組中之數值數目為偶數，則中值為兩個中間數值之算術平均值。
實例會合成一或多次。當進行一次以上合成時，來自生物分析法之數據表示利用由測試一或多個合成批次獲得之數據組所計算之平均值或中值。
可根據以下分析法及方法測定化合物之活體外藥理學特性。
值得注意的是，在下文所描述之CDK9分析法中，解析能力由酶濃度限制，IC50之下限在CDK9高ATP分析法中為約1-2nM且在CDK低ATP分析法中為2-4nM。對於呈現此範圍中之IC50之化合物，對CDK9 之真實親和力且因此優先於CDK2之對CDK9之選擇性甚至可能更高，亦即對於此等化合物，表2(見下文)中之第4行及第7行中之所計算的選擇性因素為最小值，其亦可更高。
1a. CDK9/CycT1激酶分析法：
本發明化合物之CDK9/CycT1抑制活性採用如以下段落所述之CDK9/CycT1 TR-FRET分析法來定量：在昆蟲細胞中表現且藉由Ni-NTA親和層析純化之重組型全長His標記之人類CDK9及CycT1係購自Invitrogen(目錄號PV4131)。作為激酶反應之受質，使用生物素標記肽生物素-Ttds-YISPLKSPYKISEG(醯胺形式中之C端)，其可購自例如JERINI Peptide Technologies公司(Berlin,Germany)。
對於分析法，將50nL測試化合物於DMSO中之100倍濃縮溶液吸取至黑色低體積384孔微量滴定盤(Greiner Bio-One,Frickenhausen,Germany)中，添加CDK9/CycT1於水性分析緩衝液[50mM Tris/HCl pH 8.0、10mM MgCl2、1.0mM二硫蘇糖醇、0.1mM正釩酸鈉、0.01%(v/v)Nonidet-P40(Sigma)]中之2μl溶液且混合物在22℃下培育15分鐘以在激酶反應開始之前使測試化合物預先結合於酶。隨後藉由添加3μl三磷酸腺苷(ATP，16.7μM=>5μl分析體積中之最終濃度為10μM)及受質(1.67μM=>5μl分析體積中之最終濃度為1μM)於分析緩衝液中之溶液來使激酶反應開始，且在22℃下培育所得混合物25分鐘之反應時間。CDK9/CycT1之濃度係視酶批次之活性而調節，且經選擇適於使分析法在線性範圍內，典型濃度在1μg/mL之範圍內。藉由添加5μlTR-FRET偵測試劑(0.2μM抗生蛋白鏈菌素-XL665[Cisbio Bioassays,Codolet,France]及1nM抗RB(pSer807/pSer811)抗體(來自BD Pharmingen[#558389])及1.2nM經LANCE EU-W1024標記之抗小鼠IgG抗體[Perkin-Elmer，產品編號AD0077])於EDTA水溶液(100mM EDTA，含0.2%(w/v)牛血清白蛋白之100mM HEPES/NaOH(pH 7.5))中之溶液終止反應。
在22℃下培育所得混合物1小時，使得形成磷酸化生物素標記肽與偵測試劑之間的複合物。隨後，藉由量測Eu螯合劑至抗生蛋白鏈菌素-XL之共振能量轉移來評估磷酸化受質之量。因此，以HTRF讀取器(例如Rubystar(BMG Labtechnologies,Offenburg,Germany)或Viewlux(Perkin-Elmer))量測在350nm下激發之後在620nm及665nm下之螢光發射量。在665nm下與在622nm下之發射量之比被視為對磷酸化受質之量的量度。將資料標準化(無抑制劑之酶反應=0%抑制，不包括酶的所有其他分析組分=100%抑制)。通常測試化合物在相同微量滴定盤中在20μM至0.1nM範圍內之11種不同濃度(20μM、5.9μM、1.7μM、0.51μM、0.15μM、44nM、13nM、3.8nM、1.1nM、0.33nM及0.1nM，在分析之前藉由1：3.4連續稀釋，在DMSO中對100倍濃縮溶液之含量分別製備的連續稀釋液)下測試，每一濃度測試兩份值，且藉由4參數擬合，使用自製軟體計算IC50值。
1b. CDK9/CycT1高ATP激酶分析法
使用如以下段落中所描述之CDK9/CycT1 TR-FRET分析法定量在酶及測試化合物之預培育之後，在高ATP濃度下本發明化合物之CDK9/CycT1抑制活性。
在昆蟲細胞中表現且藉由Ni-NTA親和層析純化之重組型全長His標記之人類CDK9及CycT1係購自Invitrogen(目錄號PV4131)。作為激酶反應之受質，使用生物素標記肽生物素-Ttds-YISPLKSPYKISEG(醯胺形式中之C端)，其可購自例如JERINI peptide technologies公司(Berlin,Germany)。
對於分析而言，將50nl測試化合物於DMSO中之100倍濃縮溶液用吸液管移至黑色小容量384孔微量滴定盤(Greiner Bio-One, Frickenhausen,Germany)中，添加2μl CDK9/CycT1於水性分析緩衝液[50mM Tris/HCl(pH 8.0)、10mM MgCl2、1.0mM二硫蘇糖醇、0.1mM原釩酸鈉、0.01%(v/v)Nonidet-P40(Sigma)]中之溶液且在22℃下培育混合物15分鐘，以在激酶反應起始之前使測試化合物預先結合於酶。隨後藉由添加三磷酸腺苷(ATP，3.3mM=>5μl分析體積中之最終濃度為2mM)及受質(1.67μM=>5μl分析體積中之最終濃度為1μM)於分析緩衝液中之3μl溶液來使激酶反應開始，在22℃下培育所得混合物25分鐘之反應時間。CDK9/CycT1之濃度係視酶批次之活性而調節，且經選擇適於使分析法在線性範圍內，典型濃度在0.5μg/mL之範圍內。藉由添加5μl TR-FRET偵測試劑(0.2μM抗生蛋白鏈菌素-XL665[Cisbio Bioassays,Codolet,France]及1nM抗RB(pSer807/pSer811)抗體(來自BD Pharmingen[#558389])及1.2nM標記LANCE EU-W1024之抗小鼠IgG抗體[Perkin-Elmer，產品編號AD0077])於EDTA水溶液(100mM EDTA，含0.2%(w/v)牛血清白蛋白之100mM HEPES/NaOH(pH 7.5))中之溶液終止反應。
在22℃下培育所得混合物1小時，使得形成磷酸化生物素標記肽與偵測試劑之間的複合物。隨後，藉由量測Eu螯合劑至抗生蛋白鏈菌素-XL之共振能量轉移來評估磷酸化受質之量。因此，以HTRF讀取器(例如Rubystar(BMG Labtechnologies,Offenburg,Germany)或Viewlux(Perkin-Elmer))量測在350nm下激發之後在620nm及665nm下之螢光發射量。在665nm下與在622nm下之發射量之比被視為對磷酸化受質之量的量度。將資料標準化(無抑制劑之酶反應=0%抑制，不包括酶的所有其他分析組分=100%抑制)。通常測試化合物在相同微量滴定盤中在20μM至0.1nM範圍內之11種不同濃度(20μM、5.9μM、1.7μM、0.51μM、0.15μM、44nM、13nM、3.8nM、1.1nM、0.33nM及0.1nM，在分析之前藉由1：3.4連續稀釋，在DMSO中100倍濃縮溶液 之含量分別製備的連續稀釋液)下測試，每一濃度測試兩份值，且藉由4參數擬合，使用自製軟體計算IC50值。
2a. CDK2/CycE激酶分析法：
本發明化合物之CDK2/CycE抑制活性採用如以下段落所述之CDK2/CycE TR-FRET分析法來定量：於昆蟲細胞(Sf9)中表現且藉由谷胱甘肽-瓊脂糖親和層析純化之GST與人類CDK2及GST與人類CycE之重組融合蛋白係購自ProQinase GmbH(Freiburg,Germany)。作為激酶反應之受質，使用生物素標記肽生物素-Ttds-YISPLKSPYKISEG(醯胺形式之C端)，其可購自例如JERINI Peptide Technologies公司(Berlin,Germany)。
對於分析而言，將50nl測試化合物於DMSO中之100倍濃縮溶液用吸液管移至黑色小容量384孔微量滴定盤(Greiner Bio-One,Frickenhausen,Germany)中，添加2μl CDK2/CycE於水性分析緩衝液[50mM Tris/HCl(pH 8.0)、10mM MgCl2、1.0mM二硫蘇糖醇、0.1mM原釩酸鈉、0.01%(v/v)Nonidet-P40(Sigma)]中之溶液且在22℃下培育混合物15分鐘，以在激酶反應起始之前使測試化合物預先結合於酶。隨後藉由添加3μl三磷酸腺苷(ATP，16.7μM=>5μl分析體積中之最終濃度為10μM)及受質(1.25μM=>5μl分析體積中之最終濃度為0.75μM)於分析緩衝液中之溶液來使激酶反應開始，且在22℃下培育所得混合物25分鐘之反應時間。CDK2/CycE之濃度係視酶批次之活性而調節，且經選擇適於使分析在線性範圍內，典型濃度在130ng/mL之範圍內。藉由添加5μl TR-FRET偵測試劑(0.2μM抗生蛋白鏈菌素-XL665[Cisbio Bioassays,Codolet,France]及1nM抗RB(pSer807/pSer811)抗體(來自BD Pharmingen[#558389])及1.2nM標記LANCE EU-W1024之抗小鼠IgG抗體[Perkin-Elmer，產品編號AD0077])於EDTA水溶液(100mM EDTA，含0.2%(w/v)牛血清白蛋白之100mM HEPES/NaOH(pH 7.5))中之溶液終止反應。
在22℃下培育所得混合物1小時，使得形成磷酸化生物素標記肽與偵測試劑之間的複合物。隨後，藉由量測Eu螯合劑至抗生蛋白鏈菌素-XL之共振能量轉移來評估磷酸化受質之量。因此，以TR-HTRF讀取器(例如Rubystar(BMG Labtechnologies,Offenburg,Germany)或Viewlux(Perkin-Elmer))量測在350nm下激發之後在620nm及665nm下之螢光發射量。在665nm下與在622nm下之發射量之比被視為對磷酸化受質之量的量度。將資料標準化(無抑制劑之酶反應=0%抑制，不包括酶的所有其他分析組分=100%抑制)。通常測試化合物在相同微量滴定盤中在20μM至0.1nM範圍內之11種不同濃度(20μM、5.9μM、1.7μM、0.51μM、0.15μM、44nM、13nM、3.8nM、1.1nM、0.33nM及0.1nM，在分析之前藉由1：3.4連續稀釋，在DMSO中100倍濃縮溶液之含量分別製備的連續稀釋液)下測試，每一濃度測試兩份值，且藉由4參數擬合，使用自製軟體計算IC50值。
2b. CDK2/CycE高ATP激酶分析法：
使用如以下段落中所描述之CDK2/CycE TR-FRET(TR-FRET=時差式螢光共振能量轉移)分析法定量本發明化合物在2mM三磷酸腺苷(ATP)下之CDK2/CycE抑制活性。
於昆蟲細胞(Sf9)中表現且藉由谷胱甘肽-瓊脂糖親和層析純化之GST與人類CDK2及GST與人類CycE之重組融合蛋白係購自ProQinase GmbH(Freiburg,Germany)。作為激酶反應之受質，使用生物素標記肽生物素-Ttds-YISPLKSPYKISEG(醯胺形式之C端)，其可購自例如JERINI peptide technologies公司(Berlin,Germany)。
對於分析而言，將50nl測試化合物於DMSO中之100倍濃縮溶液用吸液管移至黑色小容量384孔微量滴定盤(Greiner Bio-One,Frickenhausen,Germany)中，添加2μl CDK2/CycE於水性分析緩衝液 [50mM Tris/HCl(pH 8.0)、10mM MgCl2、1.0mM二硫蘇糖醇、0.1mM原釩酸鈉、0.01%(v/v)Nonidet-P40(Sigma)]中之溶液且在22℃下培育混合物15分鐘，可使得在激酶反應起始之前使測試化合物預先結合於酶。隨後藉由添加3μl ATP(3.33mM=>5μl分析體積中之最終濃度為2mM)及受質(1.25μM=>5μl分析體積中之最終濃度為0.75μM)於分析緩衝液中之溶液來使激酶反應開始，且在22℃下培育所得混合物25分鐘之反應時間。CDK2/CycE之濃度係視酶批次之活性而調節，且經選擇適於使分析在線性範圍內，典型濃度在15ng/ml之範圍內。藉由添加5μl TR-FRET偵測試劑(0.2μM抗生蛋白鏈菌素-XL665[Cisbio Bioassays,Codolet,France]及1nM抗RB(pSer807/pSer811)抗體[來自BD Pharmingen][編號558389]及1.2nM LANCE EU-W1024標記抗小鼠IgG抗體[Perkin-Elmer，產品號AD0077，作為替代物可使用來自Cisbio Bioassays之鋱穴狀合物標記抗小鼠IgG抗體])於EDTA水溶液(100mM EDTA，0.2%(w/v)牛血清白蛋白於100mM HEPES pH 7.5中)中之溶液來使反應停止。
在22℃下培育所得混合物1小時，使得形成磷酸化生物素標記肽與偵測試劑之間的複合物。隨後，藉由量測Eu螯合劑至抗生蛋白鏈菌素-XL之共振能量轉移來評估磷酸化受質之量。因此，以TR-HTRF讀取器(例如Rubystar(BMG Labtechnologies,Offenburg,Germany)或Viewlux(Perkin-Elmer))量測在350nm下激發之後在620nm及665nm下之螢光發射量。在665nm下與在622nm下之發射量之比被視為對磷酸化受質之量的量度。將資料標準化(無抑制劑之酶反應=0%抑制，不包括酶的所有其他分析組分=100%抑制)。通常測試化合物在相同微量滴定盤中在20μM至0.1nM範圍內之11種不同濃度(20μM、5.9μM、1.7μM、0.51μM、0.15μM、44nM、13nM、3.8nM、1.1nM、0.33nM及0.1nM，在分析之前藉由1：3.4連續稀釋，在DMSO中100倍濃縮溶液 之含量分別製備的連續稀釋液)下測試，每一濃度測試兩份值，且藉由4參數擬合，使用自製軟體計算IC50值。
3. 增殖分析法：
經培養之腫瘤細胞(HeLa，人類子宮頸腫瘤細胞，ATCC CCL-2；NCI-H460，人類非小細胞肺癌細胞，ATCC HTB-177；A2780，人類卵巢癌細胞，ECACC #93112519；DU 145，荷爾蒙無關型人類前列腺癌細胞，ATCC HTB-81；HeLa-MaTu-ADR，多重抗藥性人類子宮頸癌細胞，EPO-GmbH Berlin；Caco-2，人類結腸直腸癌細胞，ATCC HTB-37；B16F10，小鼠黑素瘤細胞，ATCC CRL-6475)在200μL其補充有10%胎牛血清之各別生長培養基中以5,000個細胞/孔(DU145，HeLa-MaTu-ADR)、3,000個細胞/孔(NCI-H460，HeLa)、2,500個細胞/孔(A2780)、1,500個細胞/孔(Caco-2)或1,000個細胞/孔(B16F10)之密度塗於96孔多孔滴定盤中。在24小時之後，一個培養盤(0點培養盤)之細胞用結晶紫染色(參見下文)，而另一個培養盤之培養基由新鮮培養基(200μl)置換，向其中添加不同濃度(0μM，以及在0.001-10μM範圍內)之測試物質。細胞在測試物質存在下培育4天。藉由用結晶紫將細胞染色來測定細胞增殖：藉由在室溫下添加每量測點20μl 11%戊二醛溶液15分鐘來固定細胞。用水洗滌固定之細胞三個循環之後，在室溫下乾燥培養盤。藉由添加100微升/量測點之0.1%結晶紫溶液(pH 3.0)來染色細胞。將染色細胞用水洗滌三個循環之後，在室溫下乾燥培養盤。藉由添加100微升/量測點之10%乙酸溶液來溶解染料。藉由在595nm波長下測光來測定消光度。藉由在595nm波長下測光來測定消光度。借助於4參數擬合來測定IC50值(在50%最大作用下之抑制濃度)。
非黏著性MOLM-13人類急性骨髓白血病細胞(DSMZ ACC 554)在100μL補充有10%胎牛血清之生長培養基中以5,000個細胞/孔之密度接種於96孔多孔滴定盤中。在24小時之後，藉由細胞滴定-Glo發光細 胞活力分析法(Promega)測定一個培養盤(0點培養盤)之細胞細胞，而將50μL含有培養基之測試化合物添加至另一個培養盤之孔中(在0.001-10μM範圍內之最終濃度及DMSO對照)。在72小時暴露之後，藉由細胞滴定-Glo發光細胞活力分析法(Promega)評估細胞活力。借助於對針對經媒劑(DMSO)處理之細胞正規化之量測資料(=100%)及在即將進行化合物暴露之前獲得之量測讀數(=0%)進行4參數擬合來測定IC50值(在50%最大作用下之抑制濃度)。
4. 平衡搖瓶可溶性分析法： 4a)水性藥物可溶性之高輸貫量測定(100mmolar於DMSO中)
用於測定水性藥物可溶性之高輸貫量篩選方法係基於：Thomas Onofrey及Greg Kazan, Performance and correlation of a 96-well high throughput screening method to determine aqueous drug solubility,http：//www.millipore.com/publications.nsf/a73664f9f981af8c852569b9005b4eee/e565516fb76e743585256da30052db77/$FILE/AN1731EN00.pdf分析法以96孔盤格式進行。各孔填充有個別化合物。
使用機器人平台進行所有吸液步驟。
100μl 10mmolar藥物於DMSO中之溶液藉由真空離心濃縮且在10μl DMSO中解析。添加990μl磷酸鹽緩衝液pH 6.5。使DMSO之含量達到1%。將多孔滴定盤安置在搖晃器上且在室溫下混合24小時。將150μl懸浮液轉移至過濾盤。在使用真空歧管過濾之後，濾液以1：400及1：8000稀釋。具有20μl 10mM藥物於DMSO中之溶液的第二微量滴定盤用於校正。藉由在DMSO/水1：1中稀釋來製備兩種濃度(0.005μM及0.0025μM)且用於校正。藉由HPLC-MS/MS對濾液及校正盤進行定量。
化學物質： 製備0.1m磷酸鹽緩衝液pH 6.5：61.86g NaCl及39.54mg KH2PO4溶解於水中且填充達到1l。混合 物用水以1：10稀釋且用NaOH將pH值調節至6.5。
材料： Millipore MultiScreenHTS-HV盤0.45μm
層析條件如下： HPLC管柱：Ascentis Express C18 2.7μm 4.6×30mm
注射體積：1μl
流動速率：1.5ml/min
移動相：酸性梯度
A：水/0.05% HCOOH
B：乙腈/0.05% HCOOH
0min→95% A 5% B
0.75min→5% A 95% B
2.75min→5% A 95% B
2.76min→95% A 5% B
3min→95% A 5% B
使用質譜軟體(AB SCIEX：Discovery Quant 2.1.3.及Analyst 1.6.1)測定樣品及校正注射之面積。藉由自行研發之Excel宏執行可溶性值(mg/l)之計算。
4b)來自粉末之於水中之熱力學可溶性
藉由平衡搖瓶方法(參見例如：E.H.Kerns,L.Di：Drug-like Properties：Concepts,Structure Design and Methods,276-286,Burlington,MA,Academic Press,2008)測定化合物於水中之熱力學可溶性。製備藥物之飽和溶液且混合溶液24小時以確保達到平衡。離心溶液以移除不可溶部分且使用標準校正曲線測定化合物於溶液中之濃度。為製備樣品，稱取2mg固體化合物至4mL玻璃小瓶中。添加1mL磷酸鹽緩衝液(pH 6.5)。在室溫下攪拌懸浮液24小時。隨後離心溶液。 為製備用於標準校正之樣品，將2mg固體樣品溶解於30mL乙腈中。超音波處理之後，用水稀釋溶液至50mL。藉由HPLC用UV偵測定量樣品及標準物。對於各樣品，一式三份地製備兩種注射體積(5及50μl)。製備三種注射體積(5μl、10μl及20μl)用於標準。
層析條件： HPLC管柱：Xterra MS C18 2.5μm 4.6×30mm
注射體積：樣品：3×5μl及3×50μl
標準：5μl、10μl、20μl
流動速率：1.5mL/min
移動相：酸性梯度：
A：水/0.01% TFA
B：乙腈/0.01% TFA
0min→95% A 5% B
0-3min→35% A 65% B，線性梯度
3-5min→35% A 65% B，等度
5-6min→95% A 5% B，等度
UV偵測器：最大吸收附近的波長(在200與400nm之間)
藉由使用HPLC軟體(Waters Empower 2 FR)測定樣品及標準注射液之面積以及溶解度值(mg/l)之計算。
4c)於檸檬酸鹽緩衝液pH 4中之熱力學可溶性
藉由平衡搖瓶方法[文獻：Edward H.Kerns及Li Di(2008)Solubility Methods in：Drug-like Properties：Concepts,Structure Design and Methods，第276-286頁.Burlington,MA：Academic Press]測定熱力學可溶性。
製備藥物之飽和溶液且混合溶液24小時以確保達到平衡。溶液經離心以移除不可溶部分且使用標準校正曲線測定溶液中化合物之濃 度。
為了製備樣品，將1.5mg固體化合物稱重至4ml玻璃瓶中。添加1ml檸檬酸鹽緩衝液pH 4。將懸浮液安置於攪拌器上且在室溫下混合24小時。隨後將溶液離心。為了製備用於標準校正之樣品，0.6mg固體樣品溶解於19ml乙腈/水1：1中。在超音波處理之後，向溶液中填充乙腈/水1：1達到20ml。
用UV偵測，藉由HPLC對樣品及標準進行定量。對於各樣品，一式三份地製備兩種注射體積(5及50μl)。製備三種注射體積(5μl、10μl及20μl)用於標準。
化學物質： 檸檬酸鹽緩衝液pH 4(MERCK Art.109435；由11,768g檸檬酸、4,480g氫氧化鈉、1,604g氯化氫組成之1L緩衝液)
層析條件如下： HPLC管柱：Xterra MS C18 2.5μm 4.6×30mm
注射體積：樣品：3×5μl及3×50μl
標準：5μl、10μl、20μl
流動速率：1.5ml/min
移動相：酸性梯度：
A：水/0.01% TFA
B：乙腈/0.01% TFA
0min：95% A 5% B
0-3min：35% A 65% B，線性梯度
3-5min：35% A 65% B，等度
5-6min：95% A 5% B，等度
UV偵測器：最大吸收附近的波長(在200與400nm之間)
藉由使用HPLC軟體(Waters Empower 2 FR)測定樣品及標準注射 液之面積以及溶解度值(mg/l)之計算。
藉由使用HPLC軟體(Waters Empower 2 FR)測定樣品及標準注射液之面積以及溶解度值(mg/l)之計算。
5. Caco-2滲透分析法：
Caco-2細胞(購自DSMZ Braunschweig,Germany)以4.5×104個細胞/孔之密度接種於24孔插入盤(0.4μm微孔尺寸)上，且在補充有10%胎牛血清、1% GlutaMAX(100×，GIBCO)、100U/mL青黴素、100μg/mL鏈黴素(GIBCO)及1%非必需胺基酸(100×)之DMEM培養基中生長15天。細胞保持在37℃下濕潤的5% CO2氛圍中。每2-3天更換培養基。在進行滲透分析法之前，用不含FCS之hepes-碳酸鹽輸送緩衝液(pH 7.2)置換培養基。對於評估單層完整性，量測上皮電阻(TEER)。測試化合物預先溶解於DMSO中且亦於輸送緩衝液中2μM之最終濃度添加至頂部或底外側隔室中。在37℃下培育2小時之前及之後，自兩個隔室獲取樣品。在與甲醇一起沈澱之後，藉由LC/MS/MS分析進行化合物含量之分析。以頂部至底外側(A→B)及底外側至頂部(B→A)方向計算滲透性(Papp)。使用以下方程計算表觀滲透性：Papp=(Vr/Po)(1/S)(P2/t)
其中Vr為接收室中培養基之體積，Po為在t=0時，供體室中測試藥物之所量測之峰面積或高度，S為單層之表面積，P2為在培育2小時之後，受體室中測試藥物之所量測之峰面積，且t為培育時間。藉由用Papp B-A除以Papp A-B來計算底外側(B)至頂部(A)之流出率。此外，計算化合物回收率。
6. 大鼠肝細胞中活體外代謝穩定性之研究
經由2步灌注法自Han Wistar大鼠分離肝細胞。在灌注之後，自大鼠小心移除肝臟：打開肝囊且將肝細胞平緩地搖晃至具有冰冷的Williams培養基E(購自Sigma Aldrich Life Science,St Louis,MO)之皮 氏培養皿(Petri dish)中。所得細胞懸浮液經由50ml離心管(falcon tube)中之無菌紗布過濾且在室溫下在50×g下離心3分鐘。將細胞小球再懸浮於30ml WME中且在100×g下經由Percoll®梯度離心2次。肝細胞再次用Williams培養基E(WME)洗滌且再懸浮於含有5%胎牛血清(FCS，購自Invitrogen,Auckland,NZ)之培養基中。藉由錐蟲藍(trypan blue)排除法測定細胞活力。
對於代謝穩定性分析，將肝細胞以1.0×106個活細胞/毫升之密度分佈在玻璃小瓶中含有5% FCS之WME中。添加測試化合物達到1μM之最終濃度。在培育期間，連續搖晃肝細胞懸浮液且在2、8、16、30、45及90分鐘時取等分試樣，立即向該等等分試樣中添加等體積冷乙腈。使樣品在-20℃下冷凍隔夜，隨後在3000rpm下離心15分鐘之後，用具有LCMS/MS偵測之Agilent 1200 HPLC系統分析上清液。
根據濃度-時間曲線測定測試化合物之半衰期。自半衰期計算內源性清除率。與其他一起，使用以下按比例調整參數計算肝血流、活體內及活體外肝細胞之量、最大口服生物可用性(Fmax)：肝血流(大鼠)-4.2L/h/kg；特異性肝重量-32g/kg大鼠體重；活體內肝細胞-1.1×108個細胞/公克肝，活體外肝細胞-0.5×106/ml。
7. 大鼠中之活體內藥物動力學
對於活體內藥物動力學實驗，向雄性威斯塔大鼠(Wistar rats)經靜脈內投與0.3至1mg/kg之劑量的使用大鼠血漿或增溶劑(諸如良好耐受量之PEG400)調配成溶液之測試化合物。
對於靜脈內投藥之後的藥物動力學，以靜脈內注射形式投與測試化合物且在給藥之後2分鐘、8分鐘、15分鐘、30分鐘、45分鐘、1小時、2小時、4小時、6小時、8小時及24小時採集血液樣品。視預期半衰期，在隨後時間點(例如48小時、72小時)時採集額外樣品。將血液收集至鋰-肝素管(Monovetten®,Sarstedt)中且以3000rpm離心15分鐘。採集來 自上清液(血漿)之100μL等分試樣且藉由添加400μL冰冷的乙腈沈澱且在-20℃下冷凍隔夜。接著將樣品解凍且在3000rpm、4℃下離心20分鐘。採集上清液之等分試樣以使用具有LCMS/MS偵測之Agilent 1200 HPLC系統進行分析型測試。使用PK計算軟體藉由非間隔分析計算PK參數。
在靜脈內注射之後來源於濃度-時間概況之PK參數：CLplasma：測試化合物之總血漿清除率(L/kg/h)；CLblood：測試化合物之總血液清除率：CLplasma×Cp/Cb(L/kg/h)，其中Cp/Cb為血漿及血液中濃度之比率，AUCnorm：自t=0小時至無限之濃度-時間曲線下面積(外推)除以所投與之劑量(kg×h/L)；t1/2：終末半衰期(小時)。
8. 表面電漿子共振PTEFb 定義
如本文中所使用，術語「表面電漿子共振」係指允許生物感測器基質內生物分子之可逆締合之即時分析的光學現象，例如使用Biacore®系統(GE Healthcare Biosciences,Uppsala,Sweden)。Biacore®使用表面電漿子共振(SPR)之光學特性偵測緩衝液之折射率之變化，該折射率因溶液中之分子與表面上之固定目標相互作用而變化。簡言之，蛋白質以已知濃度共價結合於聚葡萄糖基質且經由聚葡萄糖基質注射蛋白質之配位體。引導至感測器晶片表面之相對側上之近紅外光經反射且亦誘導金薄膜中之漸消型波，其又引起特定角(稱為共振角)處反射光之強度坑。若感測器晶片表面之折射率變化(例如藉由結合於結合蛋白質之化合物)，則共振角產生偏移。可量測此角度偏移。沿感測器圖譜之y軸相對於時間顯示此等變化，該感測器圖譜描繪任何生物反應之關聯及解離。
如本文中所使用之術語「KD」意指特定化合物/目標蛋白質複合物之平衡解離常數。
如本文中所使用之術語「koff」意指解離速率，亦即特定化合物/目標蛋白質複合物之解離速率常數。
如本文中所使用之術語「目標滯留時間」意指特定化合物/目標蛋白質複合物之解離速率常數之比率之倒數(1/koff)。
關於其他說明，參見：Jönsson U等人，1993 Ann Biol Clin.；51(1)：19-26。
Johnsson B等人，Anal Biochem.1991；198(2)：268-77。
Day Y等人，Protein Science,2002；11,1017-1025
Myskza DG,Anal Biochem.,2004；329,316-323
Tummino及Copeland,Biochemistry,2008；47(20)：5481-5492。
生物活性
可使用所描述之SPR分析法量測本發明化合物之生物活性(例如作為PETFb之抑制劑)。
SPR分析法中由既定化合物呈現之活性量可根據KD值定義，且較佳本發明化合物為具有小於1微莫耳，更佳小於0.1微莫耳之KD值的化合物。
此外，既定化合物在其目標中之滯留時間可根據目標滯留時間(TRT)定義，且較佳本發明化合物為具有超過10分鐘，更佳超過1小時之TRT值的化合物。
本發明化合物結合人類PTEFb之能力可使用表面電漿子共振(SPR)測定。可使用Biacore® T200儀器(GE Healthcare,Uppsala,Sweden)量測KD值及koff值。
對於SPR量測，使用標準胺偶合(Johnsson B等人，Anal Biochem.1991年11月1日；198(2)：268-77)固定重組型人類PTEFb(購自ProQinase,Freiburg,Germany之CDK9/細胞週期素T1重組型人類活性蛋白激酶)。簡言之，用N-乙基-N'-(3-二甲胺基丙基)-碳化二亞胺鹽酸鹽(EDC)及N- 羥基丁二醯亞胺(NHS)根據供應商說明活化羧基甲基化聚葡萄糖生物感測器晶片(CM7，GE Healthcare)。人類PTEFb在1x HBS-EP+(GE Healthcare)中稀釋至30μg/ml且注射至活性晶片表面上。接著，注射1M乙醇胺-HCl(GE Healthcare)及1x HBS-EP之1：1溶液以阻斷未反應之基團，產生約4000反應單位(RU)之固定蛋白質。藉由用NHS-EDC及乙醇胺-HCl處理來產生參考表面。化合物溶解於100%二甲基甲醯胺(DMSO，Sigma-Aldrich,Germany)中達到10mM之濃度且接著在操作緩衝液(1x HBS-EP+pH 7.4[由HBS-EP+緩衝液10x(GE Healthcare)：0.1M HEPES、1.5M NaCl、30mM EDTA及0.5%v/v界面活性劑P20產生]，1% v/v DMSO)中稀釋。對於動力學量測，將化合物之四倍連續稀釋物(0.39nM至100nM)注射至固定蛋白質上。在25℃下於操作緩衝液中以50μl/min之流動速率量測結合動力學。經60秒注射化合物濃縮物，隨後進行1800之秒解離時間。針對參考表面以及針對空白注射雙重參考所得感測器圖譜。
針對如在Biacore® T200評估軟體2.0(GE Healthcare)中實施之單一可逆朗格繆爾(Langmuir)1：1反應機制擬合雙重參考感測器圖譜。在解離相結束時未發生充分的化合物解離之情況下，將Rmax參數(飽和時之反應)作為局部變數擬合。在所有其他情況下，將Rmax作為全域變數擬合。
製備實例 化合物之合成
本發明之式(I)之巨環化合物之合成較佳根據如流程1a、1b、1c、2、3a、3b、3c、4及5中所示之一般合成序列進行。
除下文所描述之該等途徑以外，亦可根據熟習有機合成之技術者之公共常識，使用其他途徑來合成目標化合物。因此，在以下流程中所例示之轉化之次序並不意欲為限制性的，且可組合來自多個流程之 適合的合成步驟以形成其他合成序列。此外，可在所例示之轉化之前及/或之後達成取代基R1、R2、R3、R4及/或R5中之任一者之相互轉化。此等改質可為諸如保護基之引入、保護基之裂解、官能基之還原或氧化、鹵化、金屬化、金屬催化之偶合反應、取代或熟習此項技術者已知之其他反應。此等轉換包括引入允許取代基之進一步相互轉化之官能基的轉換。適合的保護基及其引入及裂解為熟習此項技術者所熟知(參見例如T.W.Greene及P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis，第4版，Wiley 2006)。特定實例描述於後續段落中。此外，如熟習此項技術者所熟知，有可能可進行兩個或兩個以上連續步驟而不在該等步驟之間執行處理，例如「一鍋」反應。
磺醯亞胺部分之幾何結構使一些通式(I)之化合物具有對掌性。可藉由熟習此項技術者已知之方法，較佳借助於在對掌性固定相上進行製備型HPLC來實現將外消旋磺醯亞胺分離成其對映異構體。
較佳根據如流程1a、1b及1c中所示之一般合成序列進行式(8)、(9)、(10)、(11)及(12)(其皆組成本發明之通式(I)之子集)之吡啶衍生物之合成。
流程1a、1b及1c，其中R1、R2、R3、R4及R5如關於本發明之通式(I)之化合物所定義，概述由2-氯-5-氟-4-碘吡啶(1；CAS目錄號884494-49-9)製備式(8)、(9)、(10)、(11)及(12)之基於吡啶之巨環化合物。使該起始物質(1)與式(2)之酸衍生物反應，其中R3及R4係如關於 通式(I)之化合物所定義，得到式(3)化合物。酸衍生物(2)可為酸(R=-H)或酸之酯，例如其異丙酯(R=-CH(CH3)2)，較佳為來源於四甲基乙二醇之酯，其中酸中間物形成2-芳基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊烷(R-R=-C(CH3)2-C(CH3)2-)。
藉由鈀催化劑催化該偶合反應，例如藉由Pd(0)催化劑，諸如四(三苯基膦)鈀(0)[Pd(PPh3)4]、參(二苯亞甲基丙酮)二-鈀(0)[Pd2(dba)3]，或藉由Pd(II)催化劑，諸如二氯雙(三苯基膦)-鈀(II)[Pd(PPh3)2Cl2]、乙酸鈀(II)及三苯膦，或藉由[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀。
反應較佳在溶劑(諸如1,2-二甲氧基乙烷、二噁烷、DMF、DME、THF或異丙醇)與水之混合物中且在鹼(諸如碳酸鉀、碳酸氫鈉或磷酸鉀)存在下進行。
(參見：D.G.Hall,Boronic Acids,2005 WILEY-VCH Verlag GmbH & Co.KGaA,Weinheim,ISBN 3-527-30991-8及其中所引用之參考文獻)。
反應在室溫(亦即約20℃)至各別溶劑之沸點範圍內的溫度下進行。此外，反應可使用壓力管及微波烘箱在高於沸點之溫度下進行。反應較佳在1至36小時之反應時間之後完成。
在第二步驟中，式(3)化合物轉化成式(4)化合物。此反應可藉由鈀催化之C-N交叉偶合反應進行(關於C-N交叉偶合反應之綜述，參見例如：a)L.Jiang,S.L.Buchwald,『Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions』，第2版：A.de Meijere,F.Diederich編：Wiley-VCH：Weinheim,Germany,2004)。
較佳為本文中所描述之使用含雙(三甲基矽烷基)醯胺鋰、參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)及2-(二環己基膦基)-2',4',6'-三異丙基聯苯之THF。反應較佳在氬氣氛圍下於油浴中在60℃下進行3-24小時。
在第三步驟中，借助於使式(4)化合物中之甲基醚裂解將式(4)化合物轉化成式(5)化合物。
較佳為本文中描述之使用含三溴化硼之DCM。反應較佳在0℃至室溫下進行1-24小時。
在第四步驟中，式(5)化合物與式(6)化合物偶合，其中R1、R2及L如關於通式(I)之化合物所定義，得到式(7)化合物。此反應可藉由光延反應(Mitsunobu reaction)進行(參見例如：a)K.C.K.Swamy等人，Chem.Rev.2009,109,2551)。
較佳為本文中描述之使用含偶氮二甲酸二異丙酯及三苯基膦之THF。反應較佳在0℃至室溫下進行1-24小時。
式(6)化合物可如流程2(見下文)中所概述來製備。
在第五步驟中，式(7)化合物轉化成式(8)之巨環。此環化反應可藉由鈀催化之C-N交叉偶合反應進行(關於C-N交叉偶合反應之綜述，參見例如：a)L.Jiang,S.L.Buchwald,『Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions』，第2版：A.de Meijere,F.Diederich編：Wiley-VCH：Weinheim,Germany,2004)。
較佳為本文中描述之在作為溶劑之C1-C3烷基苯與基於羧醯胺之溶劑之混合物(較佳甲苯與NMP之混合物)中，使用氯(2-二環己基膦基-2',4',6'-三-異丙基-1,1'-聯苯)[2-(2-胺基乙基)苯基]鈀(II)甲基-第三丁基醚加合物、2-(二環己基膦基)-2',4',6'-三異丙基聯苯作為催化劑及配位體、鹼金屬碳酸鹽或鹼金屬磷酸鹽，較佳磷酸鉀作為鹼。反應較佳在微波烘箱或油浴中，在100-130℃下於氬氣氛圍下進行2-24小時。
式(8)之硫醚之氧化產生相應式(9)之亞碸。該氧化可與已知方法類似地進行(參見例如：(a)M.H.Ali等人，Synthesis 1997,764；(b)M.C.Carreno,Chem.Rev.1995,95,1717；(c)I.Patel等人，Org.Proc.Res.Dev.2002,6,225；(d)N.Khiar等人，Chem.Rev.2003,103,3651)。
較佳為本文中描述之使用過碘酸及氯化鐵(III)。
式(9)之亞碸之亞胺化產生相應的式(10)之未經取代之磺醯亞胺。 較佳為本文中描述之在45℃下使用含疊氮化鈉及硫酸之三氯甲烷或DCM(參見例如：a)H.R.Bentley等人，J.Chem.Soc.1952,1572；b)C.R.Johnson等人，J.Am.Chem.Soc.1970,92,6594；c)Satzinger等人，Angew.Chem.1971,83,83)。
式(10)之N-未經保護之磺醯亞胺(R5=H)可進一步轉化成式(11)之N-官能化衍生物。存在多種用於藉由磺醯亞胺基團之氮之功能化來製備N-官能化磺醯亞胺之方法：
- 烷基化：參見例如：a)U.Lücking等人，US 2007/0232632；b)C.R.Johnson,J.Org.Chem.1993,58,1922；c)C.Bolm等人，Synthesis 2009,10,1601。
- 醯化：參見例如：a)C.Bolm等人，Chem.Europ.J.2004,10,2942；b)C.Bolm等人，Synthesis 2002,7,879；c)C.Bolm等人，Chem.Europ.J.2001,7,1118。
- 芳基化：參見例如：a)C.Bolm等人，Tet.Lett.1998,39,5731；b)C.Bolm等人，J.Org.Chem.2000,65,169；c)C.Bolm等人，Synthesis 2000,7,911；d)C.Bolm等人，J.Org.Chem.2005,70,2346；e)U.Lücking等人，WO2007/71455。
- 與異氰酸酯反應：參見例如：a)V.J.Bauer等人，J.Org.Chem.1966,31,3440；b)C.R.Johnson等人，J.Am.Chem.Soc.1970,92,6594；c)S.Allenmark等人，Acta Chem.Scand.Ser.B 1983,325；d)U.Lücking等人，US2007/0191393。
- 與磺醯氯反應：參見例如：a)D.J.Cram等人，J.Am.Chem.Soc.1970,92,7369；b)C.R.Johnson等人，J.Org.Chem.1978,43,4136；c)A.C.Barnes,J.Med.Chem.1979,22,418；d)D.Craig等人，Tet.1995,51,6071；e)U.Lücking等人，US2007/191393。
- 與氯甲酸酯反應：參見例如：a)P.B.Kirby等人，DE2129678； b)D.J.Cram等人，J.Am.Chem.Soc.1974,96,2183；c)P.Stoss等人，Chem.Ber.1978,111,1453；d)U.Lücking等人，WO2005/37800。
- 與溴化氰反應：參見例如：a)D.T.Sauer等人，Inorganic Chemistry 1972,11,238；b)C.Bolm等人，Org.Lett.2007,9,2951；c)U.Lücking等人，WO 2011/29537。
式(8)之硫醚亦可氧化成相應式(12)之碸。可與已知方法類似地製備氧化物(參見例如：Sammond等人；Bioorg.Med.Chem.Lett.2005,15,3519)。
式(6)之化合物，其中R1、R2及L係如關於本發明之通式(I)之化合物所定義，可根據流程2製備，以例如式(13)之2,6-二氯異菸鹼酸衍生物為起始物質，其中R2係如關於通式(I)之化合物所定義，其借助於還原過程還原成相應式(14)之吡啶甲醇。較佳為本文中描述之使用含硫烷二基甲烷-甲硼烷(1：1複合物)之四氫呋喃。
式(13)之異菸酸之衍生物及其酯為熟習此項技術者熟知且通常可商購。
在第二步驟中，使式(14)之吡啶甲醇反應得到式(15)化合物，其中LG表示離去基，諸如氯、溴基、碘、C1-C4烷基-S(=O)2O-、三氟甲烷磺醯基氧基-、苯磺醯基氧基-或對甲苯磺醯基氧基-。此類轉化為熟習此項技術者熟知；較佳為本文中描述之在作為鹼之三乙胺存在下在作為溶劑之二氯甲烷中使用甲磺醯氯，得到式(15)化合物，其中LG表示甲烷磺醯基氧基-。
在第三步驟中，使式(15)化合物與式R1-SH之硫醇反應，其中R1係如關於通式(I)之化合物所定義，得到式(16)之硫醚衍生物。式R1SH之硫醇為熟習此項技術者熟知且可以許多變體形式商購。
在第四步驟中，使式(16)之硫醚衍生物與由式HO-L-OH(其中L係如關於通式(I)之化合物所定義)之二醇現場形成之陰離子及鹼金屬(較 佳鈉)在作為溶劑之四氫呋喃中反應，得到式(6)之中間化合物，其可如流程1b及1c中所概述進一步處理。
式(Ia)之嘧啶衍生物(組成本發明之通式(I)之另一子集)之合成較佳根據如流程3a、3b及3c中所示之一般合成序列進行。
流程3a、3b及3c，其中R1、R2、R3、R4及R5係如關於本發明之通式(I)之化合物所定義，概述由2,4-二氯-5-氟嘧啶(CAS目錄號2927-71-1，17)製備通式(I)之嘧啶化合物。使該起始物質(17)與式(2)之酸衍生物反應，得到式(18)化合物。酸衍生物(2)可為酸(R=-H)或酸之酯，例如其異丙酯(R=-CH(CH3)2)，較佳為來源於四甲基乙二醇之酯，其中酸中間物形成2-芳基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊烷(R-R=-C(CH3)2-C(CH3)2-)。酸及其酯為可商購的且為熟習此項技術者熟知；參見例如D.G.Hall,Boronic Acids,2005 WILEY-VCH Verlag GmbH & Co.KGaA,Weinheim,ISBN 3-527-30991-8及其中所引用之參考文獻。
藉由Pd催化劑催化該偶合反應，例如藉由Pd(0)催化劑，諸如四(三 苯基膦)鈀(0)[Pd(PPh3)4]、參(二苯亞甲基丙酮)二-鈀(0)[Pd2(dba)3]，或藉由Pd(II)催化劑，諸如二氯雙(三苯基膦)-鈀(II)[Pd(PPh3)2Cl2]、乙酸鈀(II)及三苯基膦，或藉由[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀[Pd(dppf)Cl2]。
反應較佳在溶劑(諸如1,2-二甲氧基乙烷、二噁烷、DMF、DME、THF或異丙醇)與水之混合物中且在鹼(諸如碳酸鉀水溶液、碳酸氫鈉水溶液或磷酸鉀)存在下進行。
反應在室溫(=20℃)至溶劑之沸點範圍內的溫度下進行。此外，反應可使用壓力管及微波烘箱在高於沸點之溫度下進行。(綜述：D.G.Hall,Boronic Acids,2005 WILEY-VCH Verlag GmbH & Co.KGaA,Weinheim,ISBN 3-527-30991-8及其中所引用之參考文獻)。
反應較佳在1至36小時之反應時間之後完成。
在第二步驟中，式(18)化合物轉化成式(19)化合物。
較佳為本文中描述之使用含三溴化硼之DCM。反應較佳在0℃至室溫下進行1-24小時。
在第三步驟中，式(19)化合物與式(20)化合物偶合，得到式(21)化合物。此反應可藉由光延反應進行(參見例如：a)K.C.K.Swamy等人，Chem.Rev.2009,109,2551)。
式(20)化合物可如流程5(見下文)中所概述製備。
式(21)之硫醚之氧化產生相應式(22)之亞碸。可與已知方法類似地進行氧化(參見例如：(a)M.H.Ali等人，Synthesis 1997,764；(b)M.C.Carreno,Chem.Rev.1995,95,1717；(c)I.Patel等人，Org.Proc.Res.Dev.2002,6,225；(d)N.Khiar等人，Chem.Rev.2003,103,3651)。
較佳為本文中描述之使用過碘酸及氯化鐵(III)。
式(22)之亞碸之銠催化之亞胺化產生相應的式(23)之N-三氟乙醯胺磺醯亞胺(參見例如：Bolm等人，Org.Lett.2004,6,1305)。
式(21)之硫醚亦可氧化成相應式(24)之碸。可與已知方法類似地製備氧化物(參見例如：Sammond等人；Bioorg.Med.Chem.Lett.2005,15,3519)。
式(25)化合物，其中R1、R2、R3、R4、L及A係如關於本發明之通式(I)之化合物所定義(使式(21)、(22)、(23)及(24)為式(25)之子集)，可經還原以產生式(26)之苯胺。可與已知方法類似地進行還原(參見例如：(a)Sammond等人；Bioorg.Med.Chem.Lett.2005,15,3519；(b)R.C.Larock,Comprehensive Organic Transformations,VCH,New York,1989,411-415)。較佳為本文中描述之使用含氯化鈦(III)之鹽酸水溶液與四氫呋喃之混合物。
式(26)化合物，其中R1、R2、R3、R4、L及A係如關於本發明之通式(I)之化合物所定義，可轉化成式(I)之巨環。此環化反應可藉由鈀催化之C-N交叉偶合反應進行(關於C-N交叉偶合反應之綜述，參見例如：a)L.Jiang,S.L.Buchwald,『Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions』，第2版：A.de Meijere,F.Diederich編：Wiley-VCH：Weinheim,Germany,2004)。
較佳為本文中描述之在作為溶劑之C1-C3烷基苯與基於羧醯胺之溶劑之混合物(較佳甲苯與NMP之混合物)中，使用氯(2-二環己基膦基-2',4',6'-三-異丙基-1,1'-聯苯)[2-(2-胺基乙基)苯基]鈀(II)甲基-第三丁基醚加合物、2-(二環己基膦基)-2',4',6'-三異丙基聯苯作為催化劑及配位體、鹼金屬碳酸鹽或鹼金屬磷酸鹽，較佳磷酸鉀作為鹼。反應較佳在微波烘箱或油浴中，在100-130℃下於氬氣氛圍下進行2-24小時。
流程4，其中R1、R2、R3、R4及L係如關於本發明之通式(I)之化合物所定義，概述由N-未經取代之磺醯亞胺化合物製備通式(I)之N-經取代之磺醯亞胺化合物。
可使式(Ib)(R5=H)之N-未經保護之磺醯亞胺反應以產生式(Ic)之N-官能化衍生物。式(Ib)及(Ic)皆組成通式(I)之子集。存在多種用於藉由磺醯亞胺基團之氮之功能化來製備N-官能化磺醯亞胺之方法：
- 烷基化：參見例如：a)U.Lücking等人，US 2007/0232632；b)C.R.Johnson,J.Org.Chem.1993,58,1922；c)C.Bolm等人，Synthesis 2009,10,1601。
- 醯化：參見例如：a)C.Bolm等人，Chem.Europ.J.2004,10,2942；b)C.Bolm等人，Synthesis 2002,7,879；c)C.Bolm等人，Chem.Europ.J.2001,7,1118。
- 芳基化：參見例如：a)C.Bolm等人，Tet.Lett.1998,39,5731；b)C.Bolm等人，J.Org.Chem.2000,65,169；c)C.Bolm等人，Synthesis 2000,7,911；d)C.Bolm等人，J.Org.Chem.2005,70,2346；e)U.Lücking等人，WO2007/71455。
- 與異氰酸酯反應：參見例如：a)V.J.Bauer等人，J.Org.Chem.1966,31,3440；b)C.R.Johnson等人，J.Am.Chem.Soc.1970,92, 6594；c)S.Allenmark等人，Acta Chem.Scand.Ser.B 1983,325；d)U.Lücking等人，US2007/0191393。
- 與磺醯氯反應：參見例如：a)D.J.Cram等人，J.Am.Chem.Soc.1970,92,7369；b)C.R.Johnson等人，J.Org.Chem.1978,43,4136；c)A.C.Barnes,J.Med.Chem.1979,22,418；d)D.Craig等人，Tet.1995,51,6071；e)U.Lücking等人，US2007/191393。
- 與氯甲酸酯反應：參見例如：a)P.B.Kirby等人，DE2129678；b)D.J.Cram等人，J.Am.Chem.Soc.1974,96,2183；c)P.Stoss等人，Chem.Ber.1978,111,1453；d)U.Lücking等人，WO2005/37800。
- 與溴化氰反應：參見例如：a)D.T.Sauer等人，Inorganic Chemistry 1972,11,238；b)C.Bolm等人，Org.Lett.2007,9,2951；c)U.Lücking等人，WO 2011/29537。
使式(20)化合物反應，其中R1、R2及L係如關於本發明之通式(I)之化合物所定義，可根據流程5製備，以例如式(27)之苯甲基醇衍生物為起始物質，其中R2係如關於通式(I)之化合物所定義，得到式(28)化合物，其中LG表示離去基，諸如氯、溴基、碘、C1-C4烷基-S(=O)2O-、三氟甲烷磺醯基氧基-、苯磺醯基氧基-或對甲苯磺醯基氧基-。此類轉化為熟習此項技術者熟知；較佳為本文中描述之使用含亞硫醯二氯之N,N-二甲基甲醯胺(DMF)作為溶劑，得到式(28)化合物，其中LG表示氯。
式(27)之苯甲基醇衍生物或相應羧酸及其酯為熟習此項技術者已知且在某些情況下可商購。
在第二步驟中，使式(28)化合物與式R1-SH之硫醇反應，其中R1係如關於通式(I)之化合物所定義，得到式(29)之硫醚衍生物。式R1SH之硫醇為熟習此項技術者熟知且可以許多變體形式商購。
在第三步驟中，使式(29)之硫醚衍生物與式(30)之羧酸酯在鹼(諸 如鹼金屬碳酸鹽，較佳碳酸鉀)存在下在作為溶劑之N,N-二甲基甲醯胺(DMF)中反應，其中L'表示與式(31)中之相應基團L相比少一個碳原子之C1-C5伸烷基，RE表示C1-C4烷基，且其中LG表示離去基，諸如氯、溴基、碘、C1-C4烷基-S(=O)2O-、三氟甲烷磺醯基氧基-、苯磺醯基氧基-或對甲苯磺醯基氧基-，得到式(31)化合物。
在第四步驟中，可使用還原劑(諸如氫化鋰鋁或氫化二-異丁基鋁(DIBAL))在作為溶劑之醚(較佳四氫呋喃)中還原式(31)之酯，得到式(20)化合物，其可如流程3a、3b及3c中所示進一步處理。
或者，若代替式(30)之化合物而與式HO-L-LG之化合物在鹼(諸如鹼金屬碳酸鹽，較佳碳酸鉀)存在下於作為溶劑之N,N-二甲基甲醯胺(DMF)中反應，則式(29)之硫醚衍生物可直接轉化成式(20)化合物，其中L係如關於本發明之通式(I)之化合物所定義，且其中LG表示離去基，諸如氯、溴基、碘、C1-C4烷基-S(=O)2O-、三氟甲烷磺醯基氧基-、苯磺醯基氧基-或對甲苯磺醯基氧基-。
化學方法及以下實例之描述中所使用之縮寫為：
br.(寬，1H NMR信號)；CDCl3(氘化氯仿)；cHex(環己烷)；DCE(二氯乙烷)；d(二重峰，1H NMR信號)；DCM(二氯甲烷)；DIPEA(二-異丙基乙胺)；DMAP(4-N,N-二甲胺基吡啶)，DME(1,2-二甲氧基乙烷)，DMF(N,N-二甲基甲醯胺)；DMSO(二甲亞碸)；ES(電噴霧)；EtOAc(乙酸乙酯)；EtOH(乙醇)；h(小時)；1H NMR(質子核磁共振光譜)；HPLC(高效液相層析)，iPrOH(異丙醇)；m(多重峰1H NMR信號)；mCPBA(間氯過氧苯甲酸)，MeCN(乙腈)，MeOH(甲醇)；min(分鐘)；MS(質譜)；MTBE(甲基第三丁基醚)，NMP(N-甲基吡咯啶-2-酮)；NMR(核磁共振)；Pd(dppf)Cl2(具有二氯甲烷之[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)錯合物)；q(四重峰，1H NMR信號)；quin(五重峰，1H NMR信號)；rac(外消旋)；RT(室溫)；s(單峰，1H NMR信號)；sat.aq.(飽和水溶液)；SiO2(矽膠)；t(三重峰，1H NMR信號)；TFA(三氟乙酸)；TFAA(三氟乙酸酐)，THF(四氫呋喃)；UV(紫外線)。
化學命名：
使用來自ACD LABS之程式『ACD/Name(12.01批次版本)』產生實例之IUPAC名稱。
鹽化學計量：
在本發明正文中，特定言之在實驗部分中，對於本發明之中間物及實例之合成，當以與相應鹼或酸形成之鹽形式提及化合物時，如藉由各別製備及/或純化方法獲得之該鹽形式的精確化學計量組成在大多數情況下為未知的。
除非另外規定，否則化學名稱或結構式之後綴，諸如「鹽酸鹽」、「三氟乙酸鹽」、「鈉鹽」或「x HCl」、「x CF3COOH」、「x Na+」不應理解為化學計量說明，而僅呈鹽形式。
此類似地適用於已藉由所述製備及/或純化方法以(若定義)化學 計量組成未知的溶劑合物(諸如水合物)形式獲得合成中間物或實例化合物或其鹽的情況。
HPLC方法：
方法1(製備型HPLC)：
儀器：Abimed/Gilson 305/306二元泵0-100ml/min+806壓力計模組；Knauer UV偵測器K-2501；ISCO Foxy 200溶離份收集器；SCPA PrepCon 5軟體
管柱：Chromatorex C18 10μm 125×30mm
移動相A：水+0.05% TFA，移動相B：乙腈+0.05% TFA
梯度：10% B→50% B；50% B等度；50% B→80% B
流動速率：50ml/min
管柱溫度：室溫
UV偵測：210nm
方法2(製備型HPLC)
儀器：Abimed/Gilson 305/306二元泵0-100ml/min+806壓力計模組；Knauer UV偵測器K-2501；ISCO Foxy 200溶離份收集器；SCPA PrepCon 5軟體
管柱：Kromasil-100A C18 5μ 125×20mm
移動相A：水+0.05% TFA，移動相B：乙腈+0.05% TFA
梯度：15% B→50% B；50% B等度；50% B→80% B
流動速率：25ml/min
管柱溫度：室溫
UV偵測：210nm
實例1： (rac)-16,20-二氟-9-[(S-甲磺醯亞胺醯基)甲基]-2,3,4,5-四氫-12H-13,17-(氮烯基)-11,7-(亞甲橋)-1,6,12,14-苯并二氧雜二氮雜環十 九碳烯
製備中間物1.1： 3-(氯甲基)-5-硝基酚
在0℃下向3-(羥基甲基)-5-硝基酚(60.0g；355mmol；購自Struchem之CAS第180628-74-4號)於DMF(1200mL)中之攪拌溶液中逐滴添加亞硫醯二氯(84.0g；712mmol)。在10℃下攪拌混合物3小時。濃縮混合物，用水稀釋且用乙酸乙酯萃取三次。合併之有機層用水洗滌兩次且濃縮，得到粗產物(60.0g，320mmol)，其未經進一步純化即使用。
製備中間物1.2： 3-[(甲基硫基)甲基]-5-硝基酚
在室溫下向粗3-(氯甲基)-5-硝基酚(60.0g；320mmol)於丙酮(600mL)中之溶液中添加硫代甲醇鈉水溶液(21%，180mL)。在室溫下攪拌 混合物3小時，隨後添加額外的硫代甲醇鈉水溶液(21%，180mL)且在室溫下攪拌混合物隔夜。最終，再添加硫代甲醇鈉水溶液(21%，90mL)且在室溫下攪拌混合物6小時。批料用乙酸乙酯及氯化鈉水溶液稀釋且用乙酸乙酯萃取三次。濃縮合併之有機層且藉由矽膠管柱層析(戊烷/乙酸乙酯4：1)純化殘餘物，得到所需產物(60.0g，302mmol)。
1H NMR(300MHz,CDCl3,300K)δ=7.71(1H),7.57(1H),7.15(1H),3.66(2H),1.99(3H)。
製備中間物1.3： 4-{3-[(甲基硫基)甲基]-5-硝基苯氧基}丁酸乙酯
在0℃下將4-溴丁酸乙酯(15.8g；81mmol)逐滴添加至經攪拌之3-[(甲基硫基)甲基]-5-硝基酚(15.0g；75mmol)及碳酸鉀(12.5g；90mmol)於DMF(150mL)中之混合物中。在室溫下攪拌混合物隔夜。混合物用水稀釋且用乙酸乙酯萃取三次。合併之有機層用水洗滌兩次且濃縮，得到粗產物(17.6g)，其未經進一步純化即使用。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6,300K)δ=7.74(1H),7.53(1H),7.30(1H),4.03(3H),3.75(2H),3.50(1H),2.42(3H),1.99(1H),1.92(3H),1.14(3H).
製備中間物1.4： 4-{3-[(甲基硫基)甲基]-5-硝基苯氧基}丁-1-醇
在-25℃下向經攪拌之粗4-{3-[(甲基硫基)甲基]-5-硝基苯氧基}丁酸乙酯(17.6g)於無水THF(400mL)中之溶液中逐滴添加DIBAL於己烷中之溶液(1N；176mL)。在0℃下攪拌混合物150分鐘。逐滴添加水(200mL)，混合物用氯化氫水溶液(1N)酸化至pH 4-5且用乙酸乙酯萃取三次。濃縮合併之有機層且藉由矽膠管柱層析(戊烷/乙酸乙酯=4：1至2：1)純化殘餘物，得到所需產物(14.0g，51.7mmol)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6,300K)δ=7.71(1H),7.50(1H),7.28(1H),4.43(1H),4.03(2H),3.73(2H),3.43(2H),1.92(3H),1.74(2H),1.54(2H).
製備中間物1.5； 2-氯-5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶
具有含2,4-二氯-5-氟嘧啶(200mg；1.20mmol；Aldrich Chemical Company Inc.)、(4-氟-2-甲氧基苯基)酸(224mg；1.31mmol；Aldrich Chemical Company Inc.)及肆(三苯基膦)鈀(0)(138mg；0.12mmol)之1,2-二甲氧基乙烷(3.6ml)及2M碳酸鉀溶液(1.8ml)之批料使用氬氣脫氣。在90℃下在氬氣氛圍下攪拌批料16小時。在冷卻後，批料用乙酸乙酯稀釋且用氯化鈉飽和水溶液洗滌。有機層使用沃特曼過濾器(Whatman filter)過濾且濃縮。藉由管柱層析(己烷/乙酸乙酯1：1)純化殘餘物，得到所需產物(106mg；0.41mmol)。
1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δ=8.47(1H),7.51(1H),6.82(1H),6.73(1H),3.85(3H)。
製備中間物1.6： 2-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-5-氟酚
在0℃下，向經攪拌之2-氯-5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶(2.00g；7.79mmol)於DCM(189mL)中之溶液中逐滴添加三溴化硼於DCM中之溶液(1M；43.3mL；47.1mmol；Aldrich Chemical Company Inc.)。混合物緩慢升溫至室溫，同時攪拌隔夜。混合物在0℃下在攪拌下小心地用碳酸氫鈉水溶液稀釋，且在室溫下攪拌1小時。添加固體氯化鈉且混合物使用沃特曼過濾器過濾。濃縮有機層得到粗產物(1.85g)，其未經進一步純化即使用。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,300K)δ=10.80(1H),8.90(1H),7.50(1H),6.83(1H),6.78(1H)。
製備中間物1.7： 2-氯-5-氟-4-[4-氟-2-(4-{3-[(甲基硫基)甲基]-5-硝基苯氧基}丁氧基)苯基]嘧啶
將偶氮二甲酸二異丙酯(0.41mL；2.06mmol)於THF(1.6mL)中之溶液逐滴添加至4-{3-[(甲基硫基)甲基]-5-硝基苯氧基}丁-1-醇(511 mg；1.88mmol)、2-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-5-氟酚(500mg；2.06mmol)及三苯基膦(541mg；2.06mmol)於THF(8.1mL)中之混合物中，且批料在室溫下攪拌隔夜。濃縮混合物且藉由矽膠管柱層析(己烷至己烷/乙酸乙酯50%)純化殘餘物，得到所需產物(579mg；1.11mmol)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,300K)δ=8.87(1H),7.77(1H),7.54(2H),7.31(1H),7.16(1H),6.97(1H),4.14(2H),4.08(2H),3.78(2H),1.95(3H),1.79(4H)。
製備中間物1.8： (rac)-2-氯-5-氟-4-[4-氟-2-(4-{3-[(甲基亞磺醯基)甲基]-5-硝基苯氧基}丁氧基)苯基]嘧啶
將氯化鐵(III)(5mg；0.03mmol)添加至2-氯-5-氟-4-[4-氟-2-(4-{3-[(甲基硫基)甲基]-5-硝基苯氧基}丁氧基)苯基]嘧啶(545mg；1.10mmol)於乙腈(27mL)中之混合物中且批料在室溫下攪拌10分鐘。批料冷卻至0℃且在攪拌下一次性添加過碘酸(268mg；1.18mmol)。在10分鐘之後，移除冰浴且在室溫下攪拌混合物3小時，隨後將其添加至經攪拌之五水合硫代硫酸鈉(1527mg；6.15mmol)於冰水(32mL)中之溶液中。用固體氯化鈉使批料飽和且用THF萃取兩次且用乙酸乙酯萃取兩次。合併之有機層使用沃特曼過濾器過濾且濃縮，得到粗產物(636mg)，其未經進一步純化即用於下一步驟中。
1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δ=8.50(1H),7.77(1H),7.72(1H),7.54(1H),7.20(1H),6.84(1H),6.76(1H),4.08(5H),3.92(1H), 2.57(3H),1.96(4H)。
製備中間物1.9： (rac)-N-[(3-{4-[2-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-5-氟苯氧基]丁氧基}-5-硝基苯甲基)(甲基)氧離子基-λ 6 -亞硫基]-2,2,2-三氟乙醯胺
在室溫下，向粗(rac)-2-氯-5-氟-4-[4-氟-2-(4-{3-[(甲基亞磺醯基)甲基]-5-硝基苯氧基}丁氧基)苯基]嘧啶(330mg；0.65mmol)、三氟乙醯胺(146mg；1.29mmol)、氧化鎂(104mg；2.58mmol)及乙酸銠(II)二聚體(7mg；0.02mmol)於DCM(4.8mL)中之懸浮液中添加二乙酸碘苯(311mg；0.97mmol)。在室溫下攪拌批料18小時，過濾且濃縮，得到粗產物(340mg)，其未經進一步純化即用於下一步驟中。
製備中間物1.10： (rac)-N-[(3-胺基-5-{4-[2-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-5-氟苯氧基]丁氧基}苯甲基)(甲基)氧離子基-λ 6 -亞硫基]-2,2,2-三氟乙醯胺
在室溫下，將氯化鈦(III)溶液(約15%於約10%鹽酸中，7.1mL；Merck Schuchardt OHG)添加至經攪拌之(rac)-N-[(3-{4-[2-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-5-氟苯氧基]丁氧基}-5-硝基苯甲基)(甲基)氧離子基-λ6-亞硫基]-2,2,2-三氟乙醯胺(640mg；1.03mmol)於THF(15mL)中之溶液中。 攪拌批料3小時。藉由添加固體碳酸鈉將混合物之pH值調節至約6。添加氯化鈉飽和水溶液且混合物用乙酸乙酯/THF 1：1萃取三次。合併之有機層使用沃特曼過濾器過濾且濃縮。藉由矽膠管柱層析(己烷至己烷/乙酸乙酯80%)純化殘餘物，得到所需產物(176mg；0.30mmol)。
1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δ=8.47(1H),7.54(1H),6.84(1H),6.74(1H),6.30(2H),6.24(1H),4.67(1H),4.58(1H),4.11(2H),3.93(2H),3.83(2H),3.17(3H),1.90(4H)。
製備最終產物：
(rac)-N-[(3-胺基-5-{4-[2-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-5-氟苯氧基]丁氧基}苯甲基)(甲基)氧離子基-λ6-亞硫基]-2,2,2-三氟乙醯胺(143mg；0.24mmol)、氯(2-二環己基膦基-2',4',6'-三-異丙基-1,1'-聯苯)[2-(2-胺基乙基)苯基]鈀(II)甲基-第三丁基醚加合物(20mg；0.02mmol；ABCR GmbH & CO.KG)及2-(二環己基膦基)-2',4',6'-三異丙基聯苯(11mg；0.02mmol；Aldrich Chemical Company Inc.)及磷酸鉀(256mg；1.21mmol)於甲苯(18.0ml)及NMP(2.2mL)中之混合物於密閉容器中在110℃下在氬氣氛圍下攪拌3小時。冷卻後，批料用THF及乙酸乙酯稀釋且用氯化鈉水溶液洗滌。有機層使用沃特曼過濾器過濾且濃縮。藉由製備型HPLC純化殘餘物，得到所需產物(25mg；0.05mmol)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,300K)δ=9.73(1H),8.63(1H),7.97(1H),7.38(1H),7.13(1H),6.86(1H),6.68(1H),6.50(1H),4.26(2H),4.22(2H),4.13(2H),3.51(1H),2.80(3H),2.11(4H)。
實例2： 15,19-二氟-8-[(甲基硫基)甲基]-3,4-二氫-2H,11H-12,16-(氮烯基)-10,6-(亞甲橋)-1,5,11,13-苯并二氧雜二氮雜環十八碳烯
製備中間物2.1： 3-{3-[(甲基硫基)甲基]-5-硝基苯氧基}丙-1-醇
使用3-溴丙-1-醇代替4-溴丁酸乙酯，在與如中間物1.3之製備協定中所描述類似的條件下，由3-[(甲基硫基)甲基]-5-硝基酚(參見中間物1.2)製備中間物2.1。
1H NMR(300MHz,CDCl3,300K)δ=7.72(1H),7.54(1H),7.13(1H),4.08(2H),3.85(2H),3.78(2H),2.03(2H),1.98(3H)。
製備中間物2.2： 2-氯-5-氟-4-[4-氟-2-(3-{3-[(甲基硫基)甲基]-5-硝基苯氧基}丙氧基)苯基]嘧啶
將偶氮二甲酸二異丙酯(0.41mL；2.06mmol)於THF(1.6mL)中之溶液逐滴添加至3-{3-[(甲基硫基)甲基]-5-硝基苯氧基}丙-1-醇(484mg；1.88mmol)、2-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-5-氟酚(500mg；2.06mmol；參見中間物1.6)及三苯基膦(541mg；2.06mmol)於THF(8.1mL)中之混合物中且批料在室溫下攪拌150分鐘。濃縮混合物且藉由矽膠管柱層析(己烷至己烷/乙酸乙酯30%)純化殘餘物，得到所需產物(570mg；1.18mmol)。
1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δ=8.50(1H),7.81(1H),7.63(1H),7.54(1H),7.21(1H),6.85(1H),6.80(1H),4.26(2H),4.17(2H),3.72(2H),2.29(2H),2.04(3H)。
製備中間物2.3： 3-{3-[2-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-5-氟苯氧基]丙氧基}-5-[(甲基硫基)甲基]苯胺
在室溫下，將氯化鈦(III)溶液(約15%於約10%鹽酸中，8.2mL；Merck Schuchardt OHG)添加至經攪拌之2-氯-5-氟-4-[4-氟-2-(3-{3-[(甲基硫基)甲基]-5-硝基苯氧基}丙氧基)苯基]嘧啶(570mg；1.18mmol)於THF(17mL)中之溶液中。攪拌批料3小時。再添加氯化鈦(III)溶液(2.0mL)且再攪拌批料一小時。藉由添加固體碳酸鈉，將混合物之pH值調節至約6。添加氯化鈉飽和水溶液且混合物用乙酸乙酯/THF 1：1萃取三次。合併之有機層使用沃特曼過濾器過濾且濃縮，得到粗產物(552mg)，其未經進一步純化即使用。
1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δ=8.46(1H),7.54(1H),6.81(2H),6.28(2H),6.10(1H),4.23(2H),4.02(2H),3.56(2H),2.20(2H),2.03(3H)。
製備最終產物：
3-{3-[2-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-5-氟苯氧基]丙氧基}-5-[(甲基硫基)甲基]苯胺(549mg；1.22mmol)、氯(2-二環己基膦基-2',4',6'-三-異丙基-1,1'-聯苯)[2-(2-胺基乙基)苯基]鈀(II)甲基-第三丁基醚加合物(100mg；0.12mmol；ABCR GmbH & CO.KG)及2-(二環己基膦基)-2',4',6'-三異丙基聯苯(58mg；0.12mmol；Aldrich Chemical Company Inc.)及磷酸鉀(1289mg；6.07mmol)於甲苯(91ml)及NMP(11mL)中之混合物於密閉容器中在110℃下在氬氣氛圍下攪拌3小時。冷卻後，批料用乙酸乙酯稀釋且用氯化鈉水溶液洗滌。有機層使用沃特曼過濾器過濾且 濃縮。藉由矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯10%至65%)純化殘餘物，得到所需產物(304mg；0.73mmol)。
1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δ=8.72(1H),8.40(1H),7.62(1H),7.25(1H),6.81(2H),6.51(1H),6.44(1H),4.37(2H),4.14(2H),3.62(2H),2.34(2H),2.04(3H)。
實例3： 15,19-二氟-8-[(甲基硫基)甲基]-3,4-二氫-2H,11H-10,6-(氮烯基)-12,16-(亞甲橋)-1,5,11,13-苯并二氧雜二氮雜環十八碳烯
製備中間物3.1： (2,6-二氯吡啶-4-基)甲醇
在0℃下，向經攪拌之2,6-二氯異菸鹼酸(10.0g，52.1mmol)於THF(300mL)中之溶液中添加硫烷二基二甲烷-甲硼烷(1：1)(16.0g，210.5mmol)於THF中之溶液。混合物在室溫下反應隔夜。接著，向經攪拌之混合物中小心添加MeOH(22mL)，同時用冰浴冷卻。反應混合物用乙酸乙酯(300mL)稀釋，用氫氧化鈉水溶液(1N，100mL)及氯化鈉飽和水溶液洗滌。濃縮有機層且藉由矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯=7：1至 3：1)純化殘餘物，得到所需產物(8.3g；46.6mmol)。
1H NMR(300MHz,CDCl3,300K)δ=7.25(2H)；4.72(2H)；2.24(1H)。
製備中間物3.2： 甲烷磺酸(2,6-二氯吡啶-4-基)甲酯
(2,6-二氯吡啶-4-基)甲醇(1.0g；5.62mmol)溶解於DCM(20mL)中且添加三乙胺(1.0g；9.88mmol)。所得混合物冷卻至0℃且添加甲磺醯氯(0.9g，7.89mmol)。在室溫下攪拌混合物1小時。藉由添加氯化氫水溶液(1N)將混合物之pH值調節至3，隨後用乙酸乙酯萃取三次。濃縮合併之有機層，得到粗產物(1.4g)，其未經進一步純化即使用。
製備中間物3.3： 2,6-二氯-4-[(甲基硫基)甲基]吡啶
甲烷磺酸(2,6-二氯吡啶-4-基)甲酯(1.40g；5.47mmol)溶解於THF(20mL)中且添加硫代甲醇鈉及氫氧化鈉(wt 1/1，0.70g，5mmol，由Shanghai DEMO Medical Tech Co.,Ltd供應)。所得混合物在室溫下攪拌隔夜。反應混合物用水(10mL)稀釋且用乙酸乙酯萃取三次。濃縮合併之有機層且藉由矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯=6：1至3：1)純化殘 餘物，得到所需產物(0.54g；2.60mmol)。
1H NMR(300MHz,CDCl3,300K)δ=7.18(2H),3.55(2H),1.98(3H)。
製備中間物3.4： 3-({6-氯-4-[(甲基硫基)甲基]吡啶-2-基}氧基)丙-1-醇
向1,3-丙二醇(660mg；8.68mmol)於THF(10mL)中之溶液中添加鈉(33mg；1.43mmol)且使反應混合物回流3小時。冷卻後，添加2,6-二氯-4-[(甲基硫基)甲基]吡啶(300mg，1.44mmol)且使反應混合物回流16小時。冷卻後，混合物用水(10mL)稀釋且用乙酸乙酯萃取三次。濃縮合併之有機層且藉由矽膠急驟管柱層析(己烷/乙酸乙酯=5：1至2：1)純化殘餘物，得到所需產物(180mg；0.72mmol)。
1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δ=6.86(1H),6.56(1H),4.42(2H),3.71(2H),3.50(2H),3.27(1H),1.96(5H)。
製備中間物3.5： 2-氯-5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)吡啶
具有含2-氯-5-氟-4-碘吡啶(1000mg；3.88mmol；APAC Pharmaceutical,LLC)、(4-氟-2-甲氧基苯基)酸(660mg；3.88mmol；Aldrich Chemical Company Inc.)及肆(三苯基膦)鈀(0)(449mg；0.38mmol)之1,2-二甲氧基乙烷(10.0mL)及2M碳酸鉀溶液(5.8mL)之批料 使用氬氣脫氣。批料在100℃下在氬氣氛圍下攪拌4小時。冷卻後，批料用乙酸乙酯及THF稀釋且用氯化鈉飽和水溶液洗滌。有機層使用沃特曼過濾器過濾且濃縮。藉由管柱層析(己烷至己烷/乙酸乙酯50%)純化殘餘物，得到所需產物(947mg；3.70mmol)。
1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δ=8.27(m,1H),7.33(m,1H),7.24(m,1H),6.75(m,2H),3.83(s,3H)。
製備中間物3.6： 5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)吡啶-2-胺
在室溫下，在氬氣氛圍下，向2-氯-5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)吡啶(2.50g；9.78mmol；參見中間物1.1)、參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)(0.18g；0.20mmol；Aldrich Chemical Company Inc.)及2-(二環己基膦基)-2',4',6'-三異丙基聯苯(0.19g；0.39mmol；Aldrich Chemical Company Inc.)於THF(16.3mL)中之混合物中添加雙(三甲基矽烷基)醯胺鋰於THF中之溶液(1M；20.5mL；20.53mmol；Aldrich Chemical Company Inc.)。在60℃下攪拌混合物6小時。混合物冷卻至-40℃且添加水(10ml)。混合物在攪拌下緩慢升溫至室溫，添加固體氯化鈉且混合物用乙酸乙酯萃取兩次。合併之有機層使用沃特曼過濾器過濾且濃縮。藉由矽膠管柱層析(己烷至己烷/乙酸乙酯60%)純化殘餘物，得到所需產物(2.04g；8.64mmol)。
1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δ=7.95(1H),7.20(1H),6.72(2H),6.46(1H),4.33(2H),3.61(3H)。
製備中間物3.7： 2-(2-胺基-5-氟吡啶-4-基)-5-氟酚
在0℃下，向經攪拌之5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)吡啶-2-胺(2.00g；8.47mmol)於DCM(205mL)中之溶液中逐滴添加三溴化硼於DCM中之溶液(1M；47.1mL；47.1mmol；Aldrich Chemical Company Inc.)。混合物緩慢升溫至室溫，同時攪拌隔夜。混合物在0℃下在攪拌下小心地用碳酸氫鈉水溶液稀釋，且在室溫下攪拌1小時。添加氯化鈉飽和溶液且混合物用乙酸乙酯萃取。合併之有機層使用沃特曼過濾器過濾且濃縮，得到粗產物(1.92g)，其未經進一步純化即使用。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,300K)δ=10.21(1H),7.84(1H),7.19(1H),6.71(2H),6.39(1H),5.80(2H)。
製備中間物3.8： 4-{2-[3-({6-氯-4-[(甲基硫基)甲基]吡啶-2-基}氧基)丙氧基]-4-氟苯基}-5-氟吡啶-2-胺
向3-({6-氯-4-[(甲基硫基)甲基]吡啶-2-基}氧基)丙-1-醇(1.96g；7.89mmol，參見中間物3.4)、2-(2-胺基-5-氟吡啶-4-基)-5-氟酚(1.92g；8.64mmol)及三苯基膦(2.27g；8.64mmol)於THF(34.0mL)中之混合物中逐滴添加偶氮二甲酸二異丙酯(1.70mL；8.64mmol)於THF(6.8mL)中之溶液，且批料在室溫下攪拌5小時。再添加三苯基膦(1.04g；3.94 mmol)及偶氮二甲酸二異丙酯(0.78mL；3.95mmol)且在室溫下攪拌混合物隔夜。再添加偶氮二甲酸二異丙酯(0.78mL；3.95mmol)且在室溫下攪拌混合物3小時。最終，再添加三苯基膦(2.07g；7.89mmol)及偶氮二甲酸二異丙酯(1.55mL；7.89mmol)且在室溫下攪拌混合物3小時，隨後將其濃縮。藉由矽膠管柱層析(己烷至己烷/乙酸乙酯75%)純化殘餘物，得到所需產物(2.37g；5.24mmol)。
1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δ=7.98(1H),7.25(1H),6.92(1H),6.76(2H),6.59(1H),6.51(1H),4.41(4H),4.16(2H),3.56(2H),2.21(2H),2.04(3H)。
製備最終產物：
4-{2-[3-({6-氯-4-[(甲基硫基)甲基]吡啶-2-基}氧基)丙氧基]-4-氟苯基}-5-氟吡啶-2-胺(300mg；0.66mmol)、氯(2-二環己基膦基-2',4',6'-三-異丙基-1,1'-聯苯)[2-(2-胺基乙基)苯基]鈀(II)甲基-第三丁基醚加合物(55mg；0.07mmol；ABCR GmbH & CO.KG)及2-(二環己基膦基)-2',4',6'-三異丙基聯苯(32mg；0.07mmol；Aldrich Chemical Company Inc.)及磷酸鉀(705mg；3.32mmol)於甲苯(50ml)及NMP(6mL)中之混合物於密閉容器中、在110℃下、在氬氣氛圍下攪拌150分鐘。冷卻後，批料用DCM及乙酸乙酯稀釋且用氯化鈉水溶液洗滌。有機層使用沃特曼過濾器過濾且濃縮。藉由矽膠管柱層析(己烷至己烷/乙酸乙酯50%)純化殘餘物，得到所需產物(192mg；0.46mmol)。
1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δ=8.81(1H),8.18(1H),7.63(1H),7.11(1H),6.79(1H),6.72(1H),6.23(2H),4.63(2H),4.07(2H),3.55(2H),2.29(2H),2.06(3H)。
實例4： (rac)-15,19-二氟-8-[(甲基亞磺醯基)甲基]-3,4-二氫-2H,11H-10,6-(氮烯基)-12,16-(亞甲橋)-1,5,11,13-苯并二氧雜二氮雜環十八碳烯
向15,19-二氟-8-[(甲基硫基)甲基]-3,4-二氫-2H,11H-10,6-(氮烯基)-12,16-(亞甲橋)-1,5,11,13-苯并二氧雜二氮雜環十八碳烯(192mg；0.46mmol；參見實例3)於乙腈(11.3mL)中之混合物中添加氯化鐵(III)(2mg；0.01mmol)且批料在室溫下攪拌10分鐘。批料冷卻至0℃且在攪拌下一次性添加過碘酸(112mg；0.49mmol)。在10分鐘之後，移除冰浴且在室溫下攪拌混合物90分鐘，隨後將其添加至經攪拌之五水合硫代硫酸鈉(642mg；2.59mmol)於冰水(14.0mL)中之溶液中。用固體氯化鈉使批料飽和且用THF萃取兩次且用乙酸乙酯萃取兩次。合併之有機層使用沃特曼過濾器過濾且濃縮。藉由矽膠管柱層析(DCM至DCM/乙醇50%)純化殘餘物，得到所需產物(173mg)，純度為約65%(HNMR分析)，其未經進一步純化即用於下一步驟中。
1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δ=8.76(1H),8.20(1H),7.62(1H),7.21(1H),6.79(1H),6.70(1H),6.18(2H),4.63(2H),4.07(2H),3.91(1H),3.81(1H),2.58(3H),2.28(2H)。
使用440mg15,19-二氟-8-[(甲基硫基)甲基]-3,4-二氫-2H,11H-10,6-(氮烯基)-12,16-(亞甲橋)-1,5,11,13-苯并二氧雜二氮雜環十八碳烯重複反應。在處理之後，藉由矽膠管柱層析(DCM至DCM/乙醇50%)純化殘餘物，得到兩個批次之所需產物：195mg(純度為92%)及88mg(純度為97%)。後一個批次用於生物測試。
實例5： (rac)-15,19-二氟-8-[(S-甲磺醯亞胺醯基)甲基]-3,4-二氫-2H,11H-10,6-(氮烯基)-12,16-(亞甲橋)-1,5,11,13-苯并二氧雜二氮雜環十八碳烯
在0℃下，向經攪拌之(rac)-15,19-二氟-8-[(甲基亞磺醯基)甲基]-3,4-二氫-2H,11H-10,6-(氮烯基)-12,16-(亞甲橋)-1,5,11,13-苯并二氧雜二氮雜環十八碳烯(102mg；0.24mmol；參見實例4)及疊氮化鈉(31mg；0.47mmol)於氯仿(0.40mL)中之混合物中逐滴添加濃硫酸(0.13mL)。移除冰浴且在45℃下攪拌混合物24小時。冷卻後，再添加疊氮化鈉(61mg；0.95mmol)且在45℃下再攪拌混合物16小時。混合物再冷卻至0℃且再添加氯仿(0.2mL)及疊氮化鈉(61mg；0.95mmol)，隨後再逐滴添加濃硫酸(0.10mL)。混合物在45℃下再攪拌3小時。在用冰浴冷卻時，在攪拌下逐滴添加碳酸氫鈉飽和水溶液及氯化鈉飽和水溶液。混合物用乙酸乙酯萃取兩次且用THF萃取兩次。合併之有機層使用沃特曼過濾器過濾且濃縮。藉由製備型HPLC純化殘餘物，得到所需產物(26mg；0.06mmol)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,300K)δ=9.70(1H),8.69(1H),8.31(1H),7.58(1H),7.07(1H),6.89(1H),6.59(1H),6.26(1H),4.51(2H),4.28(2H),4.12(2H),3.72(1H),2.88(3H),2.11(2H)。
實例6及7： 15,19-二氟-8-[(S-甲磺醯亞胺醯基)甲基]-3,4-二氫-2H,11H-10,6-(氮烯基)-12,16-(亞甲橋)-1,5,11,13-苯并二氧雜二氮雜環十八碳烯之對映異構體
藉由製備型對掌性HPLC將(rac)-15,19-二氟-8-[(S-甲磺醯亞胺醯基)甲基]-3,4-二氫-2H,11H-10,6-(氮烯基)-12,16-(亞甲橋)-1,5,11,13-苯并二氧雜二氮雜環十八碳烯(20mg；參見實例5)分離成單一對映異構體。
實例6：15,19-二氟-8-[(S-甲磺醯亞胺醯基)甲基]-3,4-二氫-2H,11H-10,6-(氮烯基)-12,16-(亞甲橋)-1,5,11,13-苯并二氧雜二氮雜環十八碳烯；對映異構體1
1H-NMR(300MHz,DMSO-d 6,300K)：δ[ppm]=9.70(1H),8.69(1H),8.31(1H),7.58(1H),7.07(1H),6.89(1H),6.59(1H),6.26(1H),4.51(2H),4.28(2H),4.12(2H),3.72(1H),2.88(3H),2.11(2H)。
實例7：15,19-二氟-8-[(S-甲磺醯亞胺醯基)甲基]-3,4-二氫-2H,11H-10,6-(氮烯基)-12,16-(亞甲橋)-1,5,11,13-苯并二氧雜二氮雜環十八碳烯；對映異構體2
1H-NMR(300MHz,DMSO-d 6,300K)：δ[ppm]=9.70(1H),8.69(1H),8.31(1H),7.58(1H),7.07(1H),6.89(1H),6.59(1H),6.26(1H),4.51(2H),4.28(2H),4.12(2H),3.72(1H),2.88(3H),2.11(2H)。
實例8： 15,19-二氟-8-[(甲基磺醯基)甲基]-3,4-二氫-2H,11H-10,6-(氮烯基)-12,16-(亞甲橋)-1,5,11,13-苯并二氧雜二氮雜環十八碳烯
在0℃下，向經攪拌之15,19-二氟-8-[(甲基硫基)甲基]-3,4-二氫-2H,11H-10,6-(氮烯基)-12,16-(亞甲橋)-1,5,11,13-苯并二氧雜二氮雜環十八碳烯(50mg；0.12mmol；參見實例3)於DCM(2.9mL)中之溶液中添加間氯過氧苯甲酸(77%；59mg；0.27mmol)。在30分鐘之後，移除冰浴且在室溫下攪拌反應混合物150分鐘。反應混合物用水稀釋，用固體碳酸氫鈉中和且用DCM萃取三次。合併之有機層用氯化鈉水溶液洗滌，使用沃特曼過濾器過濾且濃縮。藉由製備型HPLC純化殘餘物，得到所需產物(18mg；0.04mmol)。
1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δ=8.86(1H),8.18(1H),7.76(1H),7.64(1H),6.80(1H),6.73(1H),6.38(1H),6.34(1H),4.63(2H),4.15(2H),4.09(2H),2.89(3H),2.29(2H)。
實例9： 14,18-二氟-7-[(甲基硫基)甲基]-2,3-二氫-10H-9,5-(氮烯基)-11,15-(亞甲橋)-1,4,10,12-苯并二氧雜二氮雜環十七碳烯
製備中間物9.1： 2-({6-氯-4-[(甲基硫基)甲基]吡啶-2-基}氧基)乙醇
使用乙二醇，在與如中間物3.4之製備協定中所描述類似的條件下，由2,6-二氯-4-[(甲基硫基)甲基]吡啶(參見中間物3.3)製備中間物8.1。
1H NMR(300MHz,CDCl3,300K)δ=6.94(1H),6.66(1H),4.46(2H),3.96(2H),3.56(2H),2.54(1H),2.03(3H)。
製備中間物9.2： 4-{2-[2-({6-氯-4-[(甲基硫基)甲基]吡啶-2-基}氧基)乙氧基]-4-氟苯基}-5-氟吡啶-2-胺
向2-({6-氯-4-[(甲基硫基)甲基]吡啶-2-基}氧基)乙醇(0.96g；4.11mmol)、2-(2-胺基-5-氟吡啶-4-基)-5-氟酚(1.00g；4.50mmol；參見中間物3.7)及三苯基膦(1.18g；4.50mmol)於THF(17.7mL)中之混合物中逐滴添加偶氮二甲酸二異丙酯(0.87mL；4.50mmol)於THF(3.5mL)中之溶液且批料在室溫下攪拌6小時。再添加三苯基膦(0.54g；2.06mmol)及偶氮二甲酸二異丙酯(0.41mL；1.03mmol)且在室溫下攪拌混合物6小時，隨後將其濃縮。藉由矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯15%至65%)純化殘餘物，得到所需產物(1.00g；2.28mmol)。
1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δ=7.89(1H),7.26(1H),6.94(1H),6.80(2H),6.61(1H),6.57(1H),4.61(2H),4.34(2H),3.57(2H),2.04(3H)。
製備最終產物：
4-{2-[2-({6-氯-4-[(甲基硫基)甲基]吡啶-2-基}氧基)乙氧基]-4-氟苯基}-5-氟吡啶-2-胺(500mg；1.14mmol)、氯(2-二環己基膦基-2',4',6'-三-異丙基-1,1'-聯苯)[2-(2-胺基乙基)苯基]鈀(II)甲基-第三丁基醚加合物(94mg；0.11mmol；ABCR GmbH & CO.KG)及2-(二環己基膦基)-2',4',6'-三異丙基聯苯(54mg；0.11mmol；Aldrich Chemical Company Inc.)及磷酸鉀(1212mg；5.71mmol)於甲苯(85ml)及NMP(10mL)中之混合物於密閉容器中、在110℃下、在氬氣氛圍下攪拌4.5小時。冷卻後，批料用DCM及乙酸乙酯稀釋且用氯化鈉水溶液洗滌。有機層使用沃特曼過濾器過濾且濃縮。藉由矽膠管柱層析(己烷至己烷/乙酸乙酯50%)純化殘餘物，得到所需產物(445mg；1.11mmol)，其仍 含有一些雜質。
對於生物測試，50mg此物質再藉由製備型HPLC純化，得到純產物。
1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δ=8.36(1H),8.10(1H),7.74(1H),7.68(1H),6.82(1H),6.74(1H),6.41(1H),6.36(1H),4.73(2H),4.32(2H),3.57(2H),2.07(3H)。
實例10： (rac)-14,18-二氟-7-[(甲基亞磺醯基)甲基]-2,3-二氫-10H-9,5-(氮烯基)-11,15-(亞甲橋)-1,4,10,12-苯并二氧雜二氮雜環十七碳烯
向14,18-二氟-7-[(甲基硫基)甲基]-2,3-二氫-10H-9,5-(氮烯基)-11,15-(亞甲橋)-1,4,10,12-苯并二氧雜二氮雜環十七碳烯(250mg；0.62mmol；參見實例9)於乙腈(15.2mL)中之混合物中添加氯化鐵 (III)(3mg；0.02mmol)且批料在室溫下攪拌10分鐘。批料冷卻至0℃且在攪拌下一次性添加過碘酸(151mg；0.66mmol)。在90分鐘之後，移除冰浴且在室溫下攪拌混合物5小時，隨後將其添加至經攪拌之五水合硫代硫酸鈉(865mg；3.49mmol)於冰水(18.4mL)中之溶液中。用固體氯化鈉使批料飽和且用THF萃取兩次且用乙酸乙酯萃取兩次。合併之有機層使用沃特曼過濾器過濾且濃縮。藉由矽膠管柱層析(DCM至DCM/乙醇50%)純化殘餘物，得到所需產物(141mg；0.34mmol)。
1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δ=8.29(1H),8.13(1H),7.66(2H),6.81(1H),6.73(1H),6.35(1H),6.31(1H),4.72(2H),4.41(2H),3,88(2H),2.59(3H)。
實例11： (rac)-14,18-二氟-7-[(S-甲磺醯亞胺醯基)甲基]-2,3-二氫-10H-9,5-(氮烯基)-11,15-(亞甲橋)-1,4,10,12-苯并二氧雜二氮雜環十七碳烯
在0℃下，向經攪拌之(rac)-14,18-二氟-7-[(甲基亞磺醯基)甲基]-2,3-二氫-10H-9,5-(氮烯基)-11,15-(亞甲橋)-1,4,10,12-苯并二氧雜二氮雜環十七碳烯(100mg；0.24mmol；參見實例10)及疊氮化鈉(31mg；0.47mmol)於氯仿(0.41mL)中之混合物中逐滴添加濃硫酸(0.13mL)。移除冰浴且在45℃下攪拌混合物5.5小時。冷卻後，再添加疊氮化鈉(31mg；0.48mmol)且在45℃下再攪拌混合物16小時。在用冰浴冷卻時，在攪拌下逐滴添加碳酸氫鈉飽和水溶液及氯化鈉飽和水溶液。 混合物用乙酸乙酯萃取兩次且用THF萃取兩次。合併之有機層使用沃特曼過濾器過濾且濃縮。藉由製備型HPLC純化殘餘物，得到所需產物(24mg；0.06mmol)。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d 6,300K)：δ[ppm]=9.74(1H),8.24(1H),8.13(1H),7.63(1H),7.12(1H),6.94(1H),6.51(1H),6.36(1H),4.59(2H),4.36(2H),4.31(2H),3.75(1H),2.87(3H)。
實例12： 16,20-二氟-9-[(甲基硫基)甲基]-2,3,4,5-四氫-12H-11,7-(氮烯基)-13,17-(亞甲橋)-1,6,12,14-苯并二氧雜二氮雜環十九碳烯
製備中間物12.1： 4-({6-氯-4-[(甲基硫基)甲基]吡啶-2-基}氧基)丁-1-醇)
使用丁烷-1,4-二醇，在與如中間物3.4之製備協定中所描述類似的條件下，由2,6-二氯-4-[(甲基硫基)甲基]吡啶(參見中間物3.3)製備中間物11.1。
1H NMR(300MHz,CDCl3,300K)δ=6.90(1H),6.59(1H),4.34(2H),3.74(2H),3.55(2H),2.03(3H),1.88(2H),1.74(2H),1.61(1H)。
製備中間物12.2： 4-{2-[4-({6-氯-4-[(甲基硫基)甲基]吡啶-2-基}氧基)丁氧基]-4-氟苯基}-5-氟吡啶-2-胺
向4-({6-氯-4-[(甲基硫基)甲基]吡啶-2-基}氧基)丁-1-醇(1.08g；4.11mmol)、2-(2-胺基-5-氟吡啶-4-基)-5-氟酚(1.00g；4.50mmol；參見中間物3.7)及三苯基膦(1.18g；4.50mmol)於THF(17.7mL)中之混合物中逐滴添加偶氮二甲酸二異丙酯(0.89mL；4.50mmol)於THF(3.5mL)中之溶液且批料在室溫下攪拌6小時。再添加三苯基膦(0.54g；2.06mmol)及偶氮二甲酸二異丙酯(0.41mL；1.03mmol)且在室溫下攪拌混合物6小時，隨後將其濃縮。藉由矽膠管柱層析(己烷至己烷/乙酸乙酯60%)純化殘餘物，得到所需產物(1.87g；4.01mmol)。
1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δ=7.94(1H),7.23(1H),6.90(1H),6.74(2H),6.57(1H),6.52(1H),4.53(2H),4.31(2H),4.05(2H), 3.56(2H),2.03(3H),1.88(4H)。
製備最終產物：
4-{2-[4-({6-氯-4-[(甲基硫基)甲基]吡啶-2-基}氧基)丁氧基]-4-氟苯基}-5-氟吡啶-2-胺(1000mg；2.15mmol)、氯(2-二環己基膦基-2',4',6'-三-異丙基-1,1'-聯苯)[2-(2-胺基乙基)苯基]鈀(II)甲基-第三丁基醚加合物(177mg；0.22mmol；ABCR GmbH & CO.KG)及2-(二環己基膦基)-2',4',6'-三異丙基聯苯(102mg；0.22mmol；Aldrich Chemical Company Inc.)及磷酸鉀(2278mg；10.73mmol)於甲苯(160ml)及NMP(20mL)中之混合物於密閉容器中、在110℃下、在氬氣氛圍下攪拌4.5小時。冷卻後，批料用DCM及乙酸乙酯稀釋且用氯化鈉水溶液洗滌。有機層使用沃特曼過濾器過濾且濃縮。藉由矽膠管柱層析(己烷至己烷/乙酸乙酯50%)純化殘餘物，得到所需產物(732mg；1.70mmol)。
1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δ=8.36(1H),8.18(1H),7.51(1H),7.33(1H),6.79(1H),6.76(1H),6.25(1H),6.23(1H),4.42(2H),4.10(2H),3.54(2H),2.19(2H),2.05(3H),1.95(2H)。
實例13： (rac)-16,20-二氟-9-[(甲基亞磺醯基)甲基]-2,3,4,5-四氫-12H-11,7-(氮烯基)-13,17-(亞甲橋)-1,6,12,14-苯并二氧雜二氮雜環十九碳烯
向16,20-二氟-9-[(甲基硫基)甲基]-2,3,4,5-四氫-12H-11,7-(氮烯基)-13,17-(亞甲橋)-1,6,12,14-苯并二氧雜二氮雜環十九碳烯(250mg； 0.58mmol；參見實例12)於乙腈(14.2mL)中之混合物中添加氯化鐵(III)(3mg；0.02mmol)且批料在室溫下攪拌10分鐘。批料冷卻至0℃且在攪拌下一次性添加過碘酸(142mg；0.62mmol)。在0℃下4小時之後，將混合物添加至經攪拌之五水合硫代硫酸鈉(809mg；3.26mmol)於冰水(17.2mL)中之溶液中。用固體氯化鈉使批料飽和且用THF萃取兩次且用乙酸乙酯萃取兩次。合併之有機層使用沃特曼過濾器過濾且濃縮。藉由矽膠管柱層析(DCM至DCM/乙醇35%)純化殘餘物，得到所需產物(204mg；0.46mmol)。
1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δ=8.35(1H),8.19(1H),7.62(1H),7.33(1H),6.78(1H),6.75(1H),6.22(1H),6.19(1H),4.43(2H),4.10(2H),3.90(1H),3.80(1H),2.56(3H),2.18(2H),1.95(2H)。
實例14： (rac)-16,20-二氟-9-[(S-甲磺醯亞胺醯基)甲基]-2,3,4,5-四氫-12H-11,7-(氮烯基)-13,17-(亞甲橋)-1,6,12,14-苯并二氧雜二氮雜環十九碳烯
在0℃下，向經攪拌之(rac)-16,20-二氟-9-[(甲基亞磺醯基)甲基]-2,3,4,5-四氫-12H-11,7-(氮烯基)-13,17-(亞甲橋)-1,6,12,14-苯并二氧雜二氮雜環十九碳烯(100mg；0.22mmol；參見實例13)及疊氮化鈉(29mg；0.45mmol)於氯仿(0.38mL)中之混合物中逐滴添加濃硫酸 (0.12mL)。移除冰浴且在45℃下攪拌混合物6小時。冷卻後，再添加疊氮化鈉(29mg；0.45mmol)且在45℃下再攪拌混合物16小時。在用冰浴冷卻時，在攪拌下逐滴添加碳酸氫鈉飽和水溶液及氯化鈉飽和水溶液。混合物用乙酸乙酯萃取兩次且用THF萃取兩次。合併之有機層使用沃特曼過濾器過濾且濃縮。藉由製備型HPLC純化殘餘物，得到所需產物(10mg；0.02mmol)。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d 6,300K)：δ[ppm]=9.73(1H),8.33(1H),8.18(1H),7.34(1H),7.12(1H),6.87(1H),6.54(1H),6.25(1H),4.33(2H),4.27(2H),4.13(2H),3.74(1H),2.87(3H),2.01(2H),1.84(2H)。
實例15； (rac)-15,19-二氟-8-[(S-甲磺醯亞胺醯基)甲基]-3,4-二氫-2H,11H-12,16-(氮烯基)-10,6-(亞甲橋)-1,5,11,13-苯并二氧雜二氮雜環十八碳烯
製備中間物15.1： (rac)-2-氯-5-氟-4-[4-氟-2-(3-{3-[(甲基亞磺醯基)甲基]-5-硝基苯氧基}丙氧基)苯基]嘧啶
向2-氯-5-氟-4-[4-氟-2-(3-{3-[(甲基硫基)甲基]-5-硝基苯氧基}丙氧基)苯基]嘧啶(650mg；1.35mmol；參見中間物2.2)於乙腈(33mL)中之混合物中添加氯化鐵(III)(6mg；0.04mmol)且批料在室溫下攪拌10分鐘。批料冷卻至0℃且在攪拌下一次性添加過碘酸(329mg；1.44mmol)。在0℃下攪拌混合物40分鐘。移除冰浴且在室溫下再攪拌混合物50分鐘，隨後將其添加至經攪拌之五水合硫代硫酸鈉(1874mg；7.55mmol)於冰水(40mL)中之溶液中。用固體氯化鈉使批料飽和且用THF萃取兩次且用乙酸乙酯萃取兩次。合併之有機層使用沃特曼過濾器過濾且濃縮，得到粗產物(673mg)，其未經進一步純化即用於下一步驟中。
1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δ=8.54(1H),7.78(1H),7.75(1H),7.54(1H),7.22(1H),6.85(1H),6.79(1H),4.26(2H),4.18(2H),4.06(1H),3.94(1H),2.56(3H),2.29(2H)。
製備中間物15.2： (rac)-N-[(3-{3-[2-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-5-氟苯氧基]丙氧基}-5-硝基苯甲基)(甲基)氧離子基-λ 6 -亞硫基]-2,2,2-三氟乙醯胺
在室溫下，向粗(rac)-2-氯-5-氟-4-[4-氟-2-(3-{3-[(甲基亞磺醯基)甲基]-5-硝基苯氧基}丙氧基)苯基]嘧啶(670mg；1.35mmol)、三氟乙醯胺(304mg；2.69mmol)、氧化鎂(217mg；5.38mmol)及乙酸銠(II)二聚體(15mg；0.03mmol)於DCM(10.0mL)中之懸浮液中添加二乙酸碘苯(650mg；2.02mmol)。在室溫下攪拌批料18小時，過濾且濃縮，得到粗產物(997mg)，其未經進一步純化即用於下一步驟中。
製備中間物15.3： (rac)-N-[(3-胺基-5-{3-[2-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-5-氟苯氧基]丙氧基}苯甲基)(甲基)氧離子基-λ 6 -亞硫基]-2,2,2-三氟乙醯胺
在室溫下，向經攪拌之粗(rac)-N-[(3-{3-[2-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-5-氟苯氧基]丙氧基}-5-硝基苯甲基)(甲基)氧離子基-λ6-亞硫基]-2,2,2-三氟乙醯胺(997mg)於THF(24mL)中之溶液中添加氯化鈦(III)溶液(約15%於約10%鹽酸中，11.3mL；Merck Schuchardt OHG)。攪拌批料3小時。藉由添加固體碳酸鈉，將混合物之pH值調節至約6。添加氯化鈉飽和水溶液且混合物用乙酸乙酯/THF 1：1萃取三次。合併之有機層使用沃特曼過濾器過濾且濃縮。藉由矽膠管柱層析(己烷至己烷/乙酸乙酯50%)純化殘餘物，得到所需產物(368mg；0.64mmol)。
1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δ=8.48(1H),7.53(1H),6.84(1H),6.78(1H),6.30(2H),6.24(1H),4.64(1H),4.58(1H),4.22(2H),4.02(2H),3.84(2H),3.15(3H),2.21(2H)。
製備最終產物：
(rac)-N-[(3-胺基-5-{3-[2-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-5-氟苯氧基]丙氧基}苯甲基)(甲基)氧離子基-λ6-亞硫基]-2,2,2-三氟乙醯胺(366mg；0.63mmol)、氯(2-二環己基膦基-2',4',6'-三-異丙基-1,1'-聯苯)[2-(2-胺基乙基)苯基]鈀(II)甲基-第三丁基醚加合物(52mg；0.06mmol；ABCR GmbH & CO.KG)及2-(二環己基膦基)-2',4',6'-三異丙基聯苯(30mg；0.06mmol；Aldrich Chemical Company Inc.)及磷酸鉀(671mg；3.16mmol)於甲苯(47.3ml)及NMP(5.8mL)中之混合物於密閉容器中、在110℃下、在氬氣氛圍下攪拌3小時。冷卻後，批料用THF及乙酸乙酯 稀釋且用氯化鈉水溶液洗滌。有機層使用沃特曼過濾器過濾。添加水(10mL)、MeOH(10mL)及碳酸鉀(500mg)且攪拌混合物45分鐘。有機層使用沃特曼過濾器過濾且濃縮。藉由製備型HPLC純化殘餘物，得到所需產物(65；0.25mmol)及(rac)-N-[{[15,19-二氟-3,4-二氫-2H,11H-12,16-(氮烯基)-10,6-(亞甲橋)-1,5,11,13-苯并二氧雜二氮雜環十八碳烯-8-基]甲基}(甲基)氧離子基-λ6-亞硫基]-2,2,2-三氟乙醯胺(50mg；0.09mmol；實例16)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,300K)δ=9.81(1H),8.72(1H),8.67(1H),7.61(1H),7.20(1H),6.92(1H),6.75(1H),6.49(1H),4.21(6H),3.52(1H),2.82(3H),2.15(2H)。
實例16： (rac)-N-[{[15,19-二氟-3,4-二氫-2H,11H-12,16-(氮烯基)-10,6-(亞甲橋)-1,5,11,13-苯并二氧雜二氮雜環十八碳烯-8-基]甲基}(甲基)氧離子基-λ 6 -亞硫基]-2,2,2-三氟乙醯胺
在實例15之製備期間形成實例16且作為副產物分離。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,300K)δ=9.95(1H),8.80(1H),8.68(1H),7.61(1H),7.21(1H),6.91(1H),6.79(1H),6.51(1H),4.94(2H),4.21(4H),3.43(3H),2.14(2H)。
實例17： (rac)-1-[{[15,19-二氟-3,4-二氫-2H,11H-10,6-(氮烯基)-12,16-(亞甲橋)-1,5,11,13-苯并二氧雜二氮雜環十八碳烯-8-基]甲基}(甲基)氧離子基-λ 6 -亞硫基]-3-乙基脲
在氬氣氛圍下，在室溫下，向(rac)-15,19-二氟-8-[(S-甲磺醯亞胺醯基)甲基]-3,4-二氫-2H,11H-10,6-(氮烯基)-12,16-(亞甲橋)-1,5,11,13-苯并二氧雜二氮雜環十八碳烯(15mg，0.034mmol；參見實例5)於DMF(0.55ml)中之溶液中逐滴添加三乙胺(4.69μl，0.034mmol)及異氰酸乙 酯(2.71μl，0.034mmol，98%純度)。反應混合物在室溫下攪拌隔夜且接著用水/乙腈之混合物(1ml)稀釋。所得混合物直接藉由製備型HPLC[方法1]純化且獲得所需化合物(13mg，0.02mmol)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 9.74(s,1 H),8.68(d,1 H),8.33(d,1 H),7.54-7.64(m,1 H),7.08(dd,1 H),6.90(td,1 H),6.80(br.s.,1 H),6.63(s,1 H),6.28(s,1 H),4.67-4.78(m,2 H),4.44-4.58(m,2 H),4.13(t,2 H),3.12(br.s.,3 H),2.96-3.06(m,2 H),2.04-2.14(m,2 H),1.00(t,3 H)。
實例18： (rac)-N-[{[15,19-二氟-3,4-二氫-2H,11H-10,6-(氮烯基)-12,16-(亞甲橋)-1,5,11,13-苯并二氧雜二氮雜環十八碳烯-8-基]甲基}(甲基)氧離子基-λ 6 -亞硫基]乙醯胺
在0℃下，向經冷卻之(rac)-15,19-二氟-8-[(S-甲磺醯亞胺醯基)甲基]-3,4-二氫-2H,11H-10,6-(氮烯基)-12,16-(亞甲橋)-1,5,11,13-苯并二氧雜二氮雜環十八碳烯(27mg，0.06mmol；參見實例5)於DCM(2ml)中之溶液中添加三乙胺(0.021ml，0.151mmol)及乙醯氯(5μl，0.067mmol)。在室溫下攪拌反應混合物隔夜。
反應混合物用水淬滅且真空濃縮。粗產物藉由製備型HPLC[方法1]純化且獲得所需化合物(3.2mg，0.01mmol)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 9.85(s,1 H),8.69(d,1 H),8.33(d,1 H),7.59(d,1 H),7.09(dd,1 H),6.91(td,1 H),6.61(s,1 H),6.26(s,1 H),4.76(s,2 H),4.53(t,2 H),4.13(t,2 H),3.22(s,3 H),2.06-2.13(m,2 H),1.97(s,3 H)。
實例19： (rac)-8-[(N,S-二甲磺醯亞胺醯基)甲基]-15,19-二氟-3,4-二氫-2H,11H-10,6-(氮烯基)-12,16-(亞甲橋)-1,5,11,13-苯并二氧雜二氮雜環十八碳烯
在氬氣氛圍下，在室溫下向(rac)-15,19-二氟-8-[(S-甲磺醯亞胺醯基)甲基]-3,4-二氫-2H,11H-10,6-(氮烯基)-12,16-(亞甲橋)-1,5,11,13-苯并二氧雜二氮雜環十八碳烯(20mg，0.045mmol；參見實例5)於無水THF(0.5ml)中之溶液中逐份添加第三丁醇鉀(10.1mg，0.09mmol)。反應混合物在室溫下攪拌1小時，隨後添加碘代甲烷(3.35μl，0.054mmol)。反應混合物在室溫下攪拌隔夜且接著用水/乙腈之混合物(1ml)稀釋。所得混合物直接藉由製備型HPLC[方法1]純化且獲得所需化合物(2.7mg，0.01mmol)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 9.86(s,1 H),8.69(d,1 H),8.34(d,1 H),7.56-7.62(m,1 H),7.09(dd,1 H),6.91(td,1 H),6.63(s,1 H),6.32(s,1 H),4.86-4.95(m,2 H),4.49-4.57(m,2 H),4.10-4.16 (m,2 H),3.34(s,3 H),2.83(s,3 H),2.10(d,2 H)。
實例20： (rac)-[{[15,19-二氟-3,4-二氫-2H,11H-10,6-(氮烯基)-12,16-(亞甲橋)-1,5,11,13-苯并二氧雜二氮雜環十八碳烯-8-基]甲基}(甲基)氧離子基-λ 6 -亞硫基]胺基甲酸乙酯
在室溫下，向(rac)-15,19-二氟-8-[(S-甲磺醯亞胺醯基)甲基]-3,4-二氫-2H,11H-10,6-(氮烯基)-12,16-(亞甲橋)-1,5,11,13-苯并二氧雜二氮雜環十八碳烯(15mg，0.034mmol；參見實例5)於吡啶(0.5ml)中之溶液中添加氯甲酸乙酯(4.5μl，0.047mmol)。反應混合物在室溫下攪拌隔夜且接著用水/乙腈之混合物(1ml)淬滅。所得混合物直接藉由製備型HPLC[方法1]純化且獲得所需化合物(11.5mg，0.02mmol)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 9.84(s,1 H),8.68(d,1 H),8.33(d,1 H),7.59(ddd,1 H),7.09(dd,1 H),6.91(td,1 H),6.61(s,1 H),6.27(s,1 H),4.73-4.81(m,2 H),4.49-4.56(m,2 H),4.10-4.17(m,2 H),3.96-4.05(m,2 H),3.27(s,3 H),2.06-2.15(m,2 H),1.18(t,3 H)。
實例21： (rac)-2-[{[15,19-二氟-3,4-二氫-2H,11H-10,6-(氮烯基)-12,16-(亞甲橋)-1,5,11,13-苯并二氧雜二氮雜環十八碳烯-8-基]甲基}(甲基)氧離子基-λ 6 -亞硫基]胺基甲酸氯乙酯
在室溫下，向(rac)-15,19-二氟-8-[(S-甲磺醯亞胺醯基)甲基]-3,4-二氫-2H,11H-10,6-(氮烯基)-12,16-(亞甲橋)-1,5,11,13-苯并二氧雜二氮雜環十八碳烯(25mg，0.056mmol；參見實例5)於吡啶(0.84ml)中之溶液中添加2-氯甲酸氯乙酯(7.5μl，0.078mmol；CAS-RN 627-11-2)。在室溫下攪拌反應混合物隔夜，隨後由於不完全轉化而添加更多的氯甲酸乙酯(5μl，0.056mmol，1當量)。在攪拌5小時之後，反應混合物用水/乙腈之混合物(1ml)淬滅。
所得混合物直接藉由製備型HPLC[方法1]純化且獲得所需化合物(23mg，0.04mmol)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 9.84(s,1 H),8.68(d,1 H),8.34(d,1 H),7.56-7.62(m,1 H),7.09(dd,1 H),6.91(td,1 H),6.61(s,1 H),6.28(s,1 H),4.77-4.85(m,2 H),4.49-4.56(m,2 H),4.19-4.28(m,2 H),4.10-4.15(m,2 H),3.81(t,2 H),3.30(s,3 H),2.05-2.15(m,2 H)。
實例22： (rac)-N-[{[15,19-二氟-3,4-二氫-2H,11H-10,6-(氮烯基)-12,16-(亞甲橋)-1,5,11,13-苯并二氧雜二氮雜環十八碳烯-8-基]甲基}(甲基)氧離子基-λ 6 -亞硫基]甲烷磺醯胺
在室溫下，向(rac)-15,19-二氟-8-[(S-甲磺醯亞胺醯基)甲基]-3,4-二氫-2H,11H-10,6-(氮烯基)-12,16-(亞甲橋)-1,5,11,13-苯并二氧雜二氮雜環十八碳烯(10mg，0.018mmol；參見實例5)於DCM(0.55ml)中之溶液中添加DMAP(0.22mg，0.002mmol)及三乙胺(2.98μl，0.021mmol)，接著添加甲磺醯氯(1.66μl，0.021mmol)於DCM(0.2ml)中之溶液。在室溫下攪拌反應混合物隔夜。
在真空中濃縮反應混合物且接著用水/乙腈之混合物(1ml)稀釋。所得混合物直接藉由製備型HPLC[方法1]純化且獲得所需化合物(4.1mg，0.01mmol)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 9.87(s,1 H),8.68(d,1 H),8.34(s,1 H),7.59(t,1 H),7.09(d,1 H),6.91(t,1 H),6.67(s,1 H),6.33(s,1 H),4.84(br.s,2 H),4.47-4.60(m,2 H),4.07-4.18(m,2 H),3.37(s,3 H),3.01(s,3 H),2.05-2.15(m,2 H)。
實例23： (rac)-2-胺基-N-[{[15,19-二氟-3,4-二氫-2H,11H-10,6-(氮烯基)-12,16-(亞甲橋)-1,5,11,13-苯并二氧雜二氮雜環十八碳烯-8-基]甲基}(甲基)氧離子基-λ 6 -亞硫基]乙烷磺醯胺
製備中間物23.1： (rac)-N-[{[15,19-二氟-3,4-二氫-2H,11H-10,6-(氮烯基)-12,16-(亞甲橋)-1,5,11,13-苯并二氧雜二氮雜環十八碳烯-8-基]甲基}(甲基)氧離子基-λ 6 -亞硫基]-2-(1,3-二側氧基-1,3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙烷磺醯胺
在氬氣氛圍下，在室溫下向(rac)-15,19-二氟-8-[(S-甲磺醯亞胺醯基)甲基]-3,4-二氫-2H,11H-10,6-(氮烯基)-12,16-(亞甲橋)-1,5,11,13-苯并二氧雜二氮雜環十八碳烯(25mg，0.056mmol；參見實例5)於DCM(0.71ml)中之溶液中添加2-(1,3-二側氧基-1,3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙磺醯氯(18.39mg，0.067mmol)。在攪拌30分鐘之後，添加吡啶(9μl，0.112mmol)。在室溫下攪拌反應混合物隔夜，隨後由於不完全轉化而添加另一份2-(1,3-二側氧基-1,3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙磺醯氯(15.32mg，0.056mmol)。
在室溫下攪拌7小時之後，在真空中濃縮反應混合物且粗物質用水/乙腈之混合物(1ml)稀釋。所得混合物直接藉由製備型HPLC[方法 1]純化且獲得所需化合物(20mg，0.03mmol)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 9.82(s,1 H),8.61(d,1 H),8.29(d,1 H),7.75-7.85(m,4 H),7.53-7.60(m,1 H),7.06(dd,1 H),6.90(td,1 H),6.65(s,1 H),6.30(s,1 H),4.77-4.86(m,2 H),4.45-4.56(m,2 H),4.06-4.12(m,2 H),3.87-4.01(m,2 H),3.41(t,2 H),3.36(s,3 H),2.04-2.12(m,2 H)。
製備最終產物
在室溫下，向(rac)-N-[{[15,19-二氟-3,4-二氫-2H,11H-10,6-(氮烯基)-12,16-(亞甲橋)-1,5,11,13-苯并二氧雜二氮雜環十八碳烯-8-基]甲基}(甲基)氧離子基-λ6-亞硫基]-2-(1,3-二側氧基-1,3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙烷磺醯胺(16mg，0.023mmol)於乙醇(0.7ml)中之溶液中添加甲胺(43μl，0.351mmol，15當量)(於無水乙醇中之33重量%溶液)。反應混合物加熱至50℃且在此溫度下攪拌隔夜，隨後由於不完全轉化而添加更多的甲胺溶液(30μl，0.24mmol)。在50℃下攪拌反應混合物隔夜且接著在真空中濃縮。粗物質用水/乙腈之混合物(1ml)稀釋且所得混合物直接藉由製備型HPLC[方法1]純化。獲得呈TFA鹽形式之所需化合物(參見實例24)，其接著溶解於乙酸乙酯中且用碳酸氫鈉水溶液洗滌。在相分離之後，水相用乙酸乙酯萃取兩次且合併之有機相經硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮。獲得游離胺(8.8mg，0.02mmol)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 9.85(s,1 H),8.68(d,1 H),8.33(d,1 H),7.58(ddd,1 H),7.08(dd,1 H),6.90(td,1 H),6.65(s,1 H),6.31(s,1 H),4.79-4.87(m,2 H),4.47-4.57(m,2 H),4.09-4.16(m,2 H),3.38(s,3 H),3.14(t,2 H),2.86-2.95(m,2 H),2.06-2.14(m,2 H)。
實例24： (rac)-三氟乙酸2-{[{[15,19-二氟-3,4-二氫-2H,11H-10,6-(氮烯 基)-12,16-(亞甲橋)-1,5,11,13-苯并二氧雜二氮雜環十八碳烯-8-基]甲基}(甲基)氧離子基-λ 6 -亞硫基]胺磺醯基}乙銨
在實例23之製備期間形成實例24。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 9.86(s,1 H),8.68(d,1 H),8.34(d,1 H),7.83(br.s.,3 H),7.54-7.63(m,1 H),7.09(dd,1 H),6.91(td,1 H),6.64(s,1 H),6.31(s,1 H),4.89(br.s,2 H),4.49-4.57(m,2 H),4.10-4.16(m,2 H),3.44(s,3 H),3.37(t,2 H),3.11-3.21(m,2 H),2.06-2.15(m,2 H)。
實例25： (rac)-2-[{[15,19-二氟-3,4-二氫-2H,11H-10,6-(氮烯基)-12,16-(亞甲橋)-1,5,11,13-苯并二氧雜二氮雜環十八碳烯-8-基]甲基}(甲基)氧離子基-λ 6 -亞硫基]胺基甲酸胺基乙酯
製備中間物25.1： (rac)-[{[15,19-二氟-3,4-二氫-2H,11H-10,6-(氮烯基)-12,16-(亞甲橋)-1,5,11,13-苯并二氧雜二氮雜環十八碳烯-8-基]甲基}(甲基)氧離子基-λ 6 -亞硫基]胺基甲酸2-(1,3-二側氧基-1,3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙酯
在氬氣氛圍下，向(rac)-[{[15,19-二氟-3,4-二氫-2H,11H-10,6-(氮烯基)-12,16-(亞甲橋)-1,5,11,13-苯并二氧雜二氮雜環十八碳烯-8-基]甲基}(甲基)氧離子基-λ6-亞硫基]胺基甲酸2-氯乙酯(24mg，0.043mmol；參見實例21)於DMF(0.5ml)中之溶液中添加鄰苯二甲醯亞胺鉀(8.84mg，0.048mmol)。反應混合物加熱至80℃且在此溫度下攪拌隔夜。冷卻後，所得混合物直接藉由製備型HPLC[方法1]純化且獲得所需化合物(20mg，0.03mmol)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 9.78(s,1 H),8.67(d,1 H),8.33(d,1 H),7.76-7.95(m,4 H),7.51-7.67(m,1 H),7.08(dd,1 H),6.90(td,1 H),6.58(s,1 H),6.25(s,1 H),4.72(br.s,2 H),4.48-4.55(m,2 H),4.17-4.25(m,2 H),4.10-4.15(m,2 H),3.85(t,2 H),3.19(s,3 H),2.04-2.14(m,2 H)。
製備最終產物：
在室溫下，向(rac)-[{[15,19-二氟-3,4-二氫-2H,11H-10,6-(氮烯 基)-12,16-(亞甲橋)-1,5,11,13-苯并二氧雜二氮雜環十八碳烯-8-基]甲基}(甲基)氧離子基-λ6-亞硫基]胺基甲酸2-(1,3-二側氧基-1,3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙酯(18mg，0.027mmol)於乙醇(0.8ml)中之溶液中添加甲胺(50μl，0.407mmol，15當量)(於無水乙醇中之33重量%溶液)。反應混合物加熱至50℃且在此溫度下攪拌90分鐘。在真空中濃縮反應混合物且粗物質直接藉由製備型HPLC[方法1]純化。獲得呈TFA鹽形式之所需化合物，其接著溶解於乙酸乙酯中且用碳酸氫鈉水溶液洗滌。在相分離之後，水相用乙酸乙酯萃取兩次且合併之有機相經硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮。獲得游離胺(8mg，0.01mmol)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 9.83(s,1 H),8.68(d,1 H),8.33(d,1 H),7.52-7.67(m,1 H),7.08(dd,1 H),6.90(td,1 H),6.61(s,1 H),6.27(s,1 H),4.71-4.88(m,2 H),4.44-4.63(m,2 H),4.09-4.17(m,2 H),3.88-3.99(m,2 H),3.27(s,3 H),2.75(t,2 H),2.05-2.15(m,2 H)。
實例26： 2-({[15,19-二氟-3,4-二氫-2H,11H-10,6-(氮烯基)-12,16-(亞甲橋)-1,5,11,13-苯并二氧雜二氮雜環十八碳烯-8-基]甲基}磺醯基)乙胺
製備中間物26.1： 2,6-二氯-4-[(乙氧基甲氧基)甲基]吡啶
在室溫下，向(2,6-二氯吡啶-4-基)甲醇(1g，5.617mmol；參見中間物3.1，CAS-RN 101990-69-6)及N,N-二異丙基乙胺(3.91ml，22.47mmol)於DCE(25ml)中之溶液中逐滴添加氯甲基乙基醚(1.042ml，11.235mmol)。反應混合物加熱至70℃且在此溫度下攪拌1小時。
接著反應混合物用氯化銨水溶液淬滅且用DCM稀釋。在相分離之後，水相用DCM萃取兩次。合併之有機相經硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮。未經任何進一步純化即獲得所需化合物(1.30g，5.34mmol)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.51(t,2 H),4.74(s,2 H),4.64(s,2 H),3.56(q,2 H),1.12(t,3 H)。
製備中間物26.2： 3-({6-氯-4-[(乙氧基甲氧基)甲基]吡啶-2-基}氧基)丙-1-醇
在室溫下，向氫化鈉(330mg，8.25mmol，60%於油中)於THF(140ml)中之懸浮液中逐滴添加1,3-丙二醇(2.39ml，33.037mmol)於THF(10ml)中之溶液。攪拌反應混合物30分鐘，隨後在室溫下逐滴添加2,6-二氯-4-[(乙氧基甲氧基)甲基]吡啶(1.30g，5.34mmol)於THF(10ml)中之溶液。在回流下攪拌反應混合物3小時，隨後由於不完全轉化而在室溫下添加另一份氫化鈉(330mg，8.25mmol，60%於油中)。在回流下攪拌48小時之後，冷卻反應混合物，用水(120ml)淬滅且用乙酸乙酯萃取三次。在相分離之後，合併之有機相經硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮。 粗物質藉由製備型HPLC[方法1]純化且獲得所需化合物(1.154g，4.06mmol)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.01(s,1 H),6.74(d,1 H),4.71(s,2 H),4.55(s,2 H),4.27(t,2 H),3.50-3.59(m,4 H),1.84(quin,2 H),1.12(t,3 H)。
製備中間物26.3： 4-{2-[3-({6-氯-4-[(乙氧基甲氧基)甲基]吡啶-2-基}氧基)丙氧基]-4-氟苯基}-5-氟吡啶-2-胺
在氬氣氛圍下，向3-({6-氯-4-[(乙氧基甲氧基)甲基]吡啶-2-基}氧基)丙-1-醇(1.25g，4.53mmol)、2-(2-胺基-5-氟吡啶-4-基)-5-氟酚(1.103g，4.96mmol；中間物3.7)及三苯基膦(1.486g；5.67mmol)於THF(19.5mL)中之混合物中逐滴添加偶氮二甲酸二異丙酯(1.12ml，5.67mmol)於THF(3.9mL)中之溶液。在室溫下攪拌反應混合物隔夜。
在真空中濃縮反應混合物且粗產物用水/乙腈之混合物稀釋。所得混合物直接藉由製備型HPLC[方法1]純化且獲得所需化合物(1.88g，3.58mmol)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.01(br.s.,1 H),7.35(t,1 H),7.13(dd,1 H),7.02(s,1 H),6.92(td,1 H),6.73(s,1 H),6.67(br.s.,1 H),4.71(s,2 H),4.55(s,2 H),4.27(t,2 H),4.18(t,2 H),3.55(q,2 H),2.04-2.13(m,2 H),1.11(t,3 H)。
製備中間物26.4： 8-[(乙氧基甲氧基)甲基]-15,19-二氟-3,4-二氫-2H,11H-10,6-(氮烯基)-12,16-(亞甲橋)-1,5,11,13-苯并二氧雜二氮雜環十八碳烯
在氬氣氛圍下，4-{2-[3-({6-氯-4-[(乙氧基甲氧基)甲基]吡啶-2-基}氧基)丙氧基]-4-氟苯基}-5-氟吡啶-2-胺(1.70g，3.542mmol)、氯(2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯)[2-(2'-胺基-1,1'-聯苯)]鈀(II)(223mg，0.283mmol，Aldrich Chemical Company Inc.CAS-RN 1310584-14-5)、2-(二環己基膦基)-2',4',6'-三異丙基聯苯(135mg，0.283mmol，Aldrich Chemical Company Inc.CAS-RN 564483-18-7)及磷酸鉀(3.76g；17.71mmol)於甲苯(210ml)及NMP(28ml)中之混合物在100℃下攪拌隔夜。冷卻後，反應混合物用水(170ml)稀釋且經由矽藻土過濾。所得混合物用MTBE萃取兩次。合併之有機相經硫酸鎂乾燥，過濾且真空濃縮。殘餘物用熱甲醇稀釋且在冷卻後；濾出懸浮液且在高度真空下乾燥。獲得1.16g(2.57mmol)所需化合物。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 9.64(s,1 H),8.72(d,1 H),8.31(d,1 H),7.55-7.62(m,1 H),7.08(dd,1 H),6.90(td,1 H),6.57(s,1 H),6.14(s,1 H),4.71(s,2 H),4.50(t,2 H),4.46(s,2 H),4.12(t,2H),3.58(q,2 H),2.05-2.14(m,2 H),1.15(t,3 H)。
製備中間物26.5： [15,19-二氟-3,4-二氫-2H,11H-10,6-(氮烯基)-12,16-(亞甲橋)-1,5,11,13-苯并二氧雜二氮雜環十八碳烯-8-基]甲醇
在室溫下，向8-[(乙氧基甲氧基)甲基]-15,19-二氟-3,4-二氫-2H,11H-10,6-(氮烯基)-12,16-(亞甲橋)-1,5,11,13-苯并二氧雜二氮雜環十八碳烯(577mg，1.30mmol)於MeOH(60ml)中之溶液中添加37%濃鹽酸(1.087ml，13.01mmol)。反應混合物加熱至60℃且在此溫度下攪拌15分鐘。冷卻後，反應混合物在真空中濃縮且殘餘物在DCM中稀釋。所得溶液經硫酸鈉乾燥且真空濃縮。經分離之固體在高度真空下乾燥，得到536mg(1.39mmol)所需化合物，其未經額外純化即使用。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 9.65(s,1 H),8.75(d,1 H),8.25-8.39(m,1 H),7.54-7.62(m,1 H),7.08(dd,1 H),6.90(td,1 H),6.55(s,1 H),6.14(s,1 H),4.49(t,2 H),4.40(s,2 H),4.12(t,2 H),2.04-2.13(m,2 H)。
製備中間物26.6： 甲烷磺酸[15,19-二氟-3,4-二氫-2H,11H-10,6-(氮烯基)-12,16-(亞甲橋)-1,5,11,13-苯并二氧雜二氮雜環十八碳烯-8-基]甲酯
在0℃下，向[15,19-二氟-3,4-二氫-2H,11H-10,6-(氮烯基)-12,16-(亞甲橋)-1,5,11,13-苯并二氧雜二氮雜環十八碳烯-8-基]甲醇(125mg，0.32mmol)及三乙胺(109μl，0.78mmol)於THF(6.5ml)中之溶液中逐滴添加甲磺醯氯(30μl，0.39mmol)。在室溫下攪拌反應混合物1小時。
反應混合物用碳酸氫鈉水溶液淬滅，用水稀釋且用乙酸乙酯萃取三次。在相分離之後，合併之有機相經硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮。獲得133mg(0.29mmol)所需化合物，其未經額外純化即使用。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 9.76(s,1 H),8.71(d,1 H),8.33(d,1 H),7.55-7.62(m,1 H),7.09(dd,1 H),6.86-6.95(m,1 H),6.60(s,1 H),6.21(s,1 H),5.19(s,2 H),4.52(t,2 H),4.13(t,2 H),3.29(s,3 H),2.05-2.13(m,2 H)。
製備中間物26.7： [2-({[15,19-二氟-3,4-二氫-2H,11H-10,6-(氮烯基)-12,16-(亞甲橋)-1,5,11,13-苯并二氧雜二氮雜環十八碳烯-8-基]甲基}硫基)乙基]胺基甲酸第三丁酯
向2-(Boc-胺基)乙硫醇(8μl，0.047mmol，CAS-RN 67385-09-5)於乙醇(1ml)中之溶液中添加碳酸銫(30.9mg，0.095mmol)。在室溫下攪拌30分鐘之後，逐滴添加甲烷磺酸[15,19-二氟-3,4-二氫-2H,11H-10,6-(氮烯基)-12,16-(亞甲橋)-1,5,11,13-苯并二氧雜二氮雜環十八碳烯-8-基]甲酯(20mg，0.043mmol)於乙醇(1ml)中之溶液。在室溫下攪拌反應混合物48小時。
在真空中濃縮反應混合物且粗產物用水/乙腈之混合物(1ml)稀釋。所得混合物直接藉由製備型HPLC[方法1]純化且獲得所需化合物(10mg，0.02mmol)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 9.60(s,1 H),8.71(d,1 H),8.31(d,1 H),7.54-7.63(m,1 H),7.08(dd,1 H),6.85-6.96(m,2 H),6.54(s,1 H),6.16(s,1 H),4.50(t,2 H),4.12(br.s.,2 H),3.61(s,2 H),3.11(q,2 H),2.04-2.14(m,2 H),1.38(s,9 H)。
製備中間物26.8： [2-({[15,19-二氟-3,4-二氫-2H,11H-10,6-(氮烯基)-12,16-(亞甲橋)-1,5,11,13-苯并二氧雜二氮雜環十八碳烯-8-基]甲基}磺醯基)乙基]胺基甲酸第三丁酯
在0℃下，向[2-({[15,19-二氟-3,4-二氫-2H,11H-10,6-(氮烯基)-12,16-(亞甲橋)-1,5,11,13-苯并二氧雜二氮雜環十八碳烯-8-基]甲基}硫基)乙基]胺基甲酸第三丁酯(300mg，0.551mmol)於DCM(13ml)中之溶液中添加3-氯過氧苯甲酸(272mg，1.21mmol，最大77%)。在0℃下攪拌30分鐘之後，在室溫下攪拌反應混合物隔夜。反應混合物用碳酸氫鈉水溶液淬滅，用水稀釋且用DCM萃取兩次。在相分離之後，合併之有機相經硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮。粗產物藉由製備型HPLC[方法1]純化且獲得所需化合物(132mg，0.23mmol)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 9.78(s,1 H),8.69(d,1 H),8.33(d,1 H),7.55-7.62(m,1 H),7.09(dd,1 H),7.03(t,1 H),6.91(td,1 H),6.60(s,1 H),6.24(s,1 H),4.52(t,2 H),4.45(s,2 H),4.09-4.16(m,2 H),3.38(q,2 H),3.24(t,2 H),2.06-2.14(m,2 H),1.39(s,9 H)。
製備最終產物
向[2-({[15,19-二氟-3,4-二氫-2H,11H-10,6-(氮烯基)-12,16-(亞甲橋)-1,5,11,13-苯并二氧雜二氮雜環十八碳烯-8-基]甲基}磺醯基)乙基]胺基甲酸第三丁酯(17mg，0.029mmol)於二噁烷(1.1ml)中之溶液中添加4N HCl之二噁烷溶液(74μl，0.295mmol)。反應混合物加熱至40℃且在此溫度下攪拌4小時。反應混合物在真空中濃縮且接著所得鹽酸鹽溶解於DCM中，且用碳酸氫鈉水溶液洗滌。在相分離之後，水相用DCM 萃取兩次且合併之有機相經硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮。獲得游離胺(11.4mg，0.02mmol)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 9.75(s,1 H),8.69(d,1 H),8.32(d,1 H),7.54-7.62(m,1 H),7.08(dd,1 H),6.90(td,1 H),6.61(s,1 H),6.24(s,1 H),4.47-4.56(m,2 H),4.44(s,2 H),4.09-4.16(m,2 H),3.14(t,2 H),2.98(t,2 H),2.04-2.16(m,2 H)。
實例27： ({[15,19-二氟-3,4-二氫-2H,11H-10,6-(氮烯基)-12,16-(亞甲橋)-1,5,11,13-苯并二氧雜二氮雜環十八碳烯-8-基]甲基}磺醯基)乙酸
製備中間物27.1： 8-(氯甲基)-15,19-二氟-3,4-二氫-2H,11H-10,6-(氮烯基)-12,16-(亞甲橋)-1,5,11,13-苯并二氧雜二氮雜環十八碳烯
向[15,19-二氟-3,4-二氫-2H,11H-10,6-(氮烯基)-12,16-(亞甲橋)-1,5,11,13-苯并二氧雜二氮雜環十八碳烯-8-基]甲醇[參見中間物 26.5](200mg，0.519mmol)於DCM(20ml)中之溶液中添加一滴DMF及亞硫醯二氯(379μl，5.19mmol)。在室溫下攪拌反應混合物48小時且接著真空濃縮。殘餘物用熱己烷稀釋且濾出懸浮液且在高度真空下乾燥。獲得140mg(0.3mmol)所需化合物。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 9.77(s,1 H),8.70(d,1 H),8.33(d,1 H),7.52-7.66(m,1 H),7.09(dd,1 H),6.85-6.97(m,1 H),6.62(s,1 H),6.24(s,1 H),4.63(s,2 H),4.51(t,2 H),4.13(t,2 H),2.04-2.14(m,2 H)。
製備中間物27.2： ({[15,19-二氟-3,4-二氫-2H,11H-10,6-(氮烯基)-12,16-(亞甲橋)-1,5,11,13-苯并二氧雜二氮雜環十八碳烯-8-基]甲基}硫基)乙酸第三丁酯
向8-(氯甲基)-15,19-二氟-3,4-二氫-2H,11H-10,6-(氮烯基)-12,16-(亞甲橋)-1,5,11,13-苯并二氧雜二氮雜環十八碳烯(65mg，0.161mmol)及磺醯基乙酸第三丁酯(83μl，0.177mmol，可購自Enamine CAS-RN 20291-99-0)於DCE(10ml)中之溶液中添加N,N-二異丙基乙胺(83mg，0.64mmol)。在室溫下攪拌反應混合物隔夜，隨後由於不完全轉化而添加另一份磺醯基乙酸第三丁酯(83μl，0.177mmol)及N,N-二異丙基乙胺(83mg，0.64mmol)。
在攪拌24小時之後，在真空中濃縮反應混合物且粗產物用水/乙腈之混合物(1ml)稀釋。所得混合物直接藉由製備型HPLC[方法1]純化且獲得所需化合物(54mg，0.11mmol)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 9.67(s,1 H),8.70(d,1 H),8.31(d,1 H),7.54-7.63(m,1 H),7.08(dd,1 H),6.90(td,1 H),6.53(s,1 H),6.14(s,1 H),4.50(t,2 H),4.12(t,2 H),3.69(s,2 H),3.16(s,2 H),2.04-2.14(m,2 H),1.42(s,9 H)。
製備中間物27.3： ({[15,19-二氟-3,4-二氫-2H,11H-10,6-(氮烯基)-12,16-(亞甲橋)-1,5,11,13-苯并二氧雜二氮雜環十八碳烯-8-基]甲基}磺醯基)乙酸第三丁酯
在0℃下，向({[15,19-二氟-3,4-二氫-2H,11H-10,6-(氮烯基)-12,16-(亞甲橋)-1,5,11,13-苯并二氧雜二氮雜環十八碳烯-8-基]甲基}硫基)乙酸第三丁酯(48.8mg，0.095mmol)於DCM(2.3ml)中之溶液中添加3-氯過氧苯甲酸(46.7mg，0.208mmol，最大77%)。在0℃下攪拌30分鐘之後，在室溫下攪拌反應混合物隔夜。反應混合物用碳酸氫鈉水溶液淬滅，用水稀釋且用DCM萃取兩次。在相分離之後，合併之有機相經硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮。粗產物藉由製備型HPLC[方法1]純化且獲得所需化合物(17mg，0.03mmol)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 9.80(s,1 H),8.69(d,1 H), 8.33(d,1 H),7.55-7.62(m,1 H),7.08(dd,1 H),6.85-6.94(m,1 H),6.60(s,1 H),6.20(s,1 H),4.49-4.56(m,4 H),4.27(s,2 H),4.13(t,2 H),2.05-2.16(m,2 H),1.47(s,9 H)。
製備最終產物：
向({[15,19-二氟-3,4-二氫-2H,11H-10,6-(氮烯基)-12,16-(亞甲橋)-1,5,11,13-苯并二氧雜二氮雜環十八碳烯-8-基]甲基}磺醯基)乙酸第三丁酯(14mg，0.026mmol)於二噁烷(0.5ml)中之溶液中添加4N HCl之二噁烷溶液(64μl，0.256mmol)。在室溫下攪拌反應混合物48小時且接著真空濃縮。粗產物用水/乙腈之混合物(1ml)稀釋且所得混合物直接藉由製備型HPLC[方法2]純化。獲得所需化合物(4mg，0.01mmol)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 13.54(br.s.,1 H),9.78(s,1 H),8.68(d,1 H),8.32(d,1 H),7.52-7.63(m,1 H),7.08(dd,1 H),6.90(td,1 H),6.60(s,1 H),6.20(s,1 H),4.54(s,2 H),4.52(t,2 H),4.27(s,2 H),4.13(t,2 H),2.05-2.14(m,2 H)。
下表1提供關於實例部分中所描述之化合物之概述：
結果：
表2：本發明化合物對CDK9及CDK2之抑制
IC50(50%最大作用下之抑制性濃度)值以nM表示，「n.t.」意謂尚未在各別分析法中測試化合物。
①：實例編號
②：CDK9：如在材料及方法之方法1a.下所描述之CDK9/CycT1激酶分析法
③：CDK2：如在材料及方法之方法2.下所描述之CDK2/CycE激酶分析法
④：優先於CDK2之CDK9選擇性：根據材料及方法之方法1a.及2a.之IC50(CDK2)/IC50(CDK9)
⑤：高ATP CDK9：如在材料及方法之方法1b.下描述之CDK9/CycT1激酶分析法
⑥：高ATP CDK2：如在材料及方法之方法2b.下描述之CDK2/CycE激酶分析法
⑦：優先於高ATP CDK2之高ATP CDK9選擇性：根據材料及方法之方法1b.及2b.之IC50(高ATP CDK2)/IC50(高ATP CDK9)
值得注意的是，在CDK9分析法中，如上文於材料及方法之方法1a.及1b.中所描述，解析能力受酶濃度限制，IC50之下限在CDK9高ATP分析法中為約1-2nM且在CDK低ATP分析法中為2-4nM。對於呈現此範圍中之IC50之化合物，對CDK9之真實親和力且因此優先於CDK2之對CDK9之選擇性甚至可能更高，亦即對於此等化合物，表2(見下文)中之第4行及第7行中之所計算的選擇性因素為最小值，其亦可更高。
表3a及3b：本發明化合物對HeLa、HeLa-MaTu-ADR、NCI-H460、DU145、Caco-2、B16F10、A2780及MOLM-13細胞之增殖之抑制，如在材料及方法之方法3.下所描述測定。所有IC50(50%最大作用下之抑制性濃度)值以nM表示，「n.t.」意謂尚未在各別分析法中測試化合物。
①：實例編號
②：HeLa細胞增殖之抑制
③：HeLa-MaTu-ADR細胞增殖之抑制
④：NCI-H460細胞增殖之抑制
⑤：DU145細胞增殖之抑制
⑥：Caco-2細胞增殖之抑制
⑦：B16F10細胞增殖之抑制
⑧：A2780細胞增殖之抑制
⑨：MOLM-13細胞增殖之抑制
表4：本發明化合物之Caco-2滲透，如在材料及方法之方法5下所描述測定。
①：實例編號
②：測試化合物之濃度，以μM表示
③：Papp A-B(Mari)，以[nm/s]表示
④：Papp B-A(Mari)，以[nm/s]表示
⑤：流出率(Papp B-A/Papp A-B)
表5：在靜脈內給藥之後，大鼠肝細胞中之穩定性及大鼠中之t1/2，如藉由如材料及方法中所描述之方法6.及方法7.測定。
①：實例編號
②：大鼠肝細胞中基於穩定性資料之口服生物可用性最大計算值(Fmax)。
③t1/2：在對大鼠靜脈內注射給藥之後，來自活體內研究之終末半衰期(小時)。
表5
表6：如藉由如材料及方法中所描述之方法8.測定之平衡解離常數KD[l/s]、解離速率常數koff[l/s]及目標滯留時間[分鐘]。
①：實例編號
②：平衡解離常數KD[l/s]
③：解離速率常量koff[l/s]
④：目標滯留時間[分鐘]
表6
本發明之分析法不可解析小於5E-5s-1之解離速率常數且報導為<5E-5s-1。
預期本發明之巨環CDK9抑制劑之延長之滯留時間將引起對CDK9信號傳導之持續抑制性作用，最終促成持續目標接合及抗腫瘤功效。

Claims (27)

  1. 一種通式(I)化合物， 其中A表示選自由以下組成之群的二價基團：-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-、-S(=O)(=NR5)-；L表示C2-C6伸烷基，其中該基團視情況經以下取代：(i)一個選自羥基、C2-C3烯基、C2-C3炔基、C3-C4環烷基、羥基-C1-C3烷基、-(CH2)NR6R7之取代基，及/或(ii)一個或兩個或三個相同或不同地選自鹵素及C1-C3烷基之取代基，其限制條件為C2伸烷基未經羥基取代，或其中該C2-C6伸烷基之一個碳原子與其所連接之二價基團共同形成三員或四員環，其中該二價基團係選自-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2OCH2-；X、Y表示CH或N，其限制條件為X及Y中之一者表示CH且X及 Y中之一者表示N；R1表示選自C1-C6烷基-、C3-C6烯基、C3-C6炔基、C3-C7環烷基-、雜環基-、苯基、雜芳基、苯基-C1-C3烷基-及雜芳基-C1-C3烷基-之基團，其中該基團視情況經一個或兩個或三個相同或不同地選自由以下組成之群的取代基取代：羥基、氰基、鹵素、C1-C6烷基-、鹵基-C1-C3烷基-、C1-C6烷氧基-、C1-C3氟烷氧基-、-NH2、烷基胺基-、二烷基胺基-、乙醯胺基-、N-甲基-N-乙醯胺基、環胺、-OP(=O)(OH)2、-C(=O)OH、-C(=O)NH2；R2表示選自氫原子、氟原子、氯原子、溴原子、氰基、C1-C3烷基-、C1-C3烷氧基-、鹵基-C1-C3烷基-、C1-C3氟烷氧基-之基團；R3、R4彼此獨立地表示選自以下之基團：氫原子、氟原子、氯原子、溴原子、氰基、C1-C3烷基-、C1-C3烷氧基-、鹵基-C1-C3烷基-、C1-C3氟烷氧基-；R5表示選自以下之基團：氫原子、氰基、-C(=O)R8、-C(=O)OR8、-S(=O)2R8、-C(=O)NR6R7、C1-C6烷基-、C3-C7環烷基-、雜環基-、苯基、雜芳基，其中該C1-C6烷基、C3-C7環烷基-、雜環基-、苯基或雜芳基視情況經一個、兩個或三個相同或不同地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、羥基、氰基、C1-C3烷基-、C1-C3烷氧基-、-NH2、烷基胺基-、二烷基胺基-、乙醯胺基-、N-甲基-N-乙醯胺基-、環胺、鹵基-C1-C3烷基-、C1-C3氟烷氧基-；R6、R7彼此獨立地表示選自以下之基團：氫原子、C1-C6烷基-、C3-C7環烷基-、雜環基-、苯基、苯甲基及雜芳基，其中該C1-C6烷基-、C3-C7環烷基-、雜環基-、苯基、苯甲基或雜芳基視情況經一個、兩個或三個相同或不同地選自由以下 組成之群的取代基取代：鹵素、羥基、C1-C3烷基-、C1-C3烷氧基-、-NH2、烷基胺基-、二烷基胺基-、乙醯胺基-、N-甲基-N-乙醯胺基-、環胺、鹵基-C1-C3烷基-、C1-C3氟烷氧基-，或R6及R7與其所連接之氮原子共同形成環胺；R8表示選自以下之基團：C1-C6烷基-、鹵基-C1-C3烷基、C3-C7環烷基-、雜環基-、苯基、苯甲基及雜芳基；其中該基團視情況經一個、兩個或三個相同或不同地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、羥基、C1-C3烷基-、C1-C3烷氧基-、-NH2、烷基胺基-、二烷基胺基-、乙醯胺基-、N-甲基-N-乙醯胺基-、環胺、鹵基-C1-C3烷基-、C1-C3氟烷氧基-，或其對映異構體、非對映異構體、鹽、溶劑合物或溶劑合物之鹽。
  2. 如請求項1之通式(I)之化合物，其中A表示選自由以下組成之群的二價基團：-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-、-S(=O)(=NR5)-；L表示C2-C4伸烷基，其中該基團視情況經一個選自以下之取代基取代：羥基、C3-C4環烷基、羥基-C1-C3烷基、-(CH2)NR6R7，及視情況經一個或兩個或三個相同或不同地選自鹵素及C1-C3烷基之額外取代基取代，其限制條件為C2伸烷基未經羥基取代，X、Y表示CH或N，其限制條件為X及Y中之一者表示CH且X及Y中之一者表示N；R1表示選自C1-C6烷基-、C3-C5環烷基-、苯基及苯基-C1-C3烷基-之基團，其中該基團視情況經一個或兩個或三個相同或不同地選自 由以下組成之群的取代基取代：羥基、氰基、鹵素、C1-C3烷基-、氟-C1-C2烷基-、C1-C3烷氧基-、C1-C2氟烷氧基-、-NH2、烷基胺基-、二烷基胺基-、環胺、-OP(=O)(OH)2、-C(=O)OH、-C(=O)NH2；R2表示選自以下之基團：氫原子、氟原子、氯原子、溴原子、氰基、C1-C2烷基-、C1-C2烷氧基-、氟-C1-C2烷基-、C1-C2氟烷氧基-；R3、R4彼此獨立地表示選自以下之基團：氫原子、氟原子、氯原子、溴原子、氰基、C1-C2烷基-、C1-C2烷氧基-、氟-C1-C2烷基-、C1-C2氟烷氧基-；R5表示選自以下之基團：氫原子、氰基、-C(=O)R8、-C(=O)OR8、-S(=O)2R8、-C(=O)NR6R7、C1-C6烷基-、C3-C5環烷基-、苯基，其中該C1-C6烷基、C3-C5環烷基-或苯基視情況經一個、兩個或三個相同或不同地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、羥基、氰基、C1-C3烷基-、C1-C3烷氧基-、-NH2、烷基胺基-、二烷基胺基-、環胺、氟-C1-C2烷基-、C1-C2氟烷氧基-；R6、R7彼此獨立地表示選自以下之基團：氫原子、C1-C6烷基-、C3-C5環烷基-、苯基及苯甲基，其中該C1-C6烷基-、C3-C5環烷基-、苯基或苯甲基視情況經一個、兩個或三個相同或不同地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、羥基、C1-C3烷基-、C1-C3烷氧基-、-NH2、烷基胺基-、二烷基胺基-、環胺、氟-C1-C2烷基-、C1-C2氟烷氧基-，或R6及R7與其所連接之氮原子共同形成環胺；R8表示選自以下之基團：C1-C6烷基-、氟-C1-C3烷基-、C3-C5環烷基-、苯基及苯甲基， 其中該基團視情況經一個、兩個或三個相同或不同地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、羥基、C1-C3烷基-、C1-C3烷氧基-、-NH2、烷基胺基-、二烷基胺基-、環胺、氟-C1-C2烷基-、C1-C2氟烷氧基-，或其對映異構體、非對映異構體、鹽、溶劑合物或溶劑合物之鹽。
  3. 如請求項1或2中任一項之通式(I)之化合物，其中A表示選自由以下組成之群的二價基團：-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-、-S(=O)(=NR5)-；L表示C2-C4伸烷基，其中該基團視情況經以下取代：(iii)一個選自C3-C4環烷基及羥基甲基-之取代基，及/或(iv)一個或兩個相同或不同地選自C1-C2烷基之額外取代基，X、Y表示CH或N，其限制條件為X及Y中之一者表示CH且X及Y中之一者表示N；R1表示選自以下之基團：C1-C4烷基-、C3-C5環烷基-及苯基，其中該基團視情況經一個或兩個或三個相同或不同地選自由以下組成之群的取代基取代：羥基、氰基、鹵素、C1-C2烷基-、C1-C2烷氧基-、-NH2、-C(=O)OH；R2表示選自以下之基團：氫原子、氟原子、氯原子、氰基、甲基、甲氧基-、三氟甲基-、三氟甲氧基-；R3表示選自以下之基團：氫原子、氟原子、氯原子、氰基、甲基、甲氧基-、三氟甲基-、三氟甲氧基-；R4表示氫原子或氟原子；R8表示選自以下之基團：氫原子、氰基、-C(=O)NR6R7、-C(=O)R8、-C(=O)OR8、-S(=O)2R8、C1-C4烷基-， 其中該C1-C4烷基-視情況經一個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、羥基、氰基、C1-C3烷氧基-、-NH2、烷基胺基-、二烷基胺基-、環胺；R6、R7彼此獨立地表示選自以下之基團：氫原子、C1-C4烷基-及C3-C5環烷基-，其中該C1-C4烷基-或C3-C5環烷基-視情況經一個或兩個相同或不同地選自由以下組成之群的取代基取代：羥基、C1-C2烷基-、C1-C2烷氧基-、-NH2、烷基胺基-、二烷基胺基-、環胺，或R6及R7與其所連接之氮原子共同形成環胺；R8表示選自以下之基團：C1-C6烷基-、氟-C1-C3烷基-、C3-C5環烷基-及苯基，其中該基團視情況經一個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、羥基、C1-C2烷基-、C1-C2烷氧基-、-NH2，或其對映異構體、非對映異構體、鹽、溶劑合物或溶劑合物之鹽。
  4. 如請求項1、2或3中任一項之通式(I)之化合物，其中A表示選自由以下組成之群的二價基團：-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-、-S(=O)(=NR5)-；L表示C2-C4伸烷基，X、Y表示CH或N，其限制條件為X及Y中之一者表示CH且X及Y中之一者表示N；R1表示選自C1-C4烷基-之基團，其中該基團視情況經一個或兩個或三個相同或不同地選自由以下組成之群的取代基取代：羥基、C1-C2烷氧基-、-NH2、-C(=O)OH；R2表示氫原子； R3表示選自氫原子、氟原子之基團；R4表示氫原子；R5表示選自以下之基團：氫原子、氰基、-C(=O)NR6R7、-C(=O)R8、-C(=O)OR8、-S(=O)2R8、C1-C4烷基-，R6、R7彼此獨立地表示選自以下之基團：氫原子、C1-C4烷基-及C3-C5環烷基-，或R6及R7與其所連接之氮原子共同形成環胺；R8表示選自以下之基團：C1-C6烷基-、氟-C1-C3烷基-、C3-C5環烷基-及苯基，其中該基團視情況經一個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、羥基、C1-C2烷基-、C1-C2烷氧基-、-NH2，或其對映異構體、非對映異構體、鹽、溶劑合物或溶劑合物之鹽。
  5. 如請求項1至4中任一項之通式(I)之化合物，其中L表示C3-C4伸烷基；或其對映異構體、非對映異構體、鹽、溶劑合物或溶劑合物之鹽。
  6. 如請求項1之通式(I)之化合物，其中A表示選自由以下組成之群的二價基團：-S(=O)2-、-S(=O)(=NR5)-；L表示C3-C4伸烷基；X、Y表示CH或N，其限制條件為X及Y中之一者表示CH且X及Y中之一者表示N；R1表示甲基-；R2表示氫原子；R3表示選自氫原子、氟原子之基團； R4表示氫原子；R5表示選自以下之基團：氫原子、-C(=O)NR6R7、-C(=O)R8、-C(=O)OR8、-S(=O)2R8、C1-C4烷基-，R6、R7彼此獨立地表示選自氫原子、C1-C2烷基-之基團；R8表示C1-C2烷基-，或其對映異構體、非對映異構體、鹽、溶劑合物或溶劑合物之鹽。
  7. 如請求項1至6中任一項之通式(I)之化合物，其中R1表示甲基；或其對映異構體、非對映異構體、鹽、溶劑合物或溶劑合物之鹽。
  8. 如請求項1至7中任一項之通式(I)之化合物，其中R3表示氟原子，及R4表示氫原子，或其對映異構體、非對映異構體、鹽、溶劑合物或溶劑合物之鹽。
  9. 如請求項1至8中任一項之通式(I)之化合物，其中R2表示氫原子，或其對映異構體、非對映異構體、鹽、溶劑合物或溶劑合物之鹽。
  10. 如請求項1之通式(I)之化合物，其中A表示選自由以下組成之群的二價基團：-S(=O)2-、-S(=O)(=NR5)-；L表示-CH2CH2CH2-基團；X、Y表示CH或N，其限制條件為X及Y中之一者表示CH且X及Y中之一者表示N； R1表示甲基-；R2表示氫原子；R3表示氟原子；R4表示氫原子；R5表示選自以下之基團：氫原子、-C(=O)NR6R7、-C(=O)R8、-C(=O)OR8、-S(=O)2R8、甲基-，R6表示乙基-；R7表示氫原子；R8表示C1-C2烷基-，或其對映異構體、非對映異構體、鹽、溶劑合物或溶劑合物之鹽。
  11. 如請求項1之化合物，其為(rac)-16,20-二氟-9-[(S-甲磺醯亞胺醯基)甲基]-2,3,4,5-四氫-12H-13,17-(氮烯基)-11,7-(亞甲橋)-1,6,12,14-苯并二氧雜二氮雜環十九碳烯；15,19-二氟-8-[(甲基硫基)甲基]-3,4-二氫-2H,11H-12,16-(氮烯基)-10,6-(亞甲橋)-1,5,11,13-苯并二氧雜二氮雜環十八碳烯；15,19-二氟-8-[(甲基硫基)甲基]-3,4-二氫-2H,11H-10,6-(氮烯基)-12,16-(亞甲橋)-1,5,11,13-苯并二氧雜二氮雜環十八碳烯；(rac)-15,19-二氟-8-[(甲基亞磺醯基)甲基]-3,4-二氫-2H,11H-10,6-(氮烯基)-12,16-(亞甲橋)-1,5,11,13-苯并二氧雜二氮雜環十八碳烯；(rac)-15,19-二氟-8-[(S-甲磺醯亞胺醯基)甲基]-3,4-二氫-2H,11H-10,6-(氮烯基)-12,16-(亞甲橋)-1,5,11,13-苯并二氧雜二氮雜環十八碳烯；15,19-二氟-8-[(S-甲磺醯亞胺醯基)甲基]-3,4-二氫 -2H,11H-10,6-(氮烯基)-12,16-(亞甲橋)-1,5,11,13-苯并二氧雜二氮雜環十八碳烯；對映異構體1；15,19-二氟-8-[(S-甲磺醯亞胺醯基)甲基]-3,4-二氫-2H,11H-10,6-(氮烯基)-12,16-(亞甲橋)-1,5,11,13-苯并二氧雜二氮雜環十八碳烯；對映異構體2；15,19-二氟-8-[(甲基磺醯基)甲基]-3,4-二氫-2H,11H-10,6-(氮烯基)-12,16-(亞甲橋)-1,5,11,13-苯并二氧雜二氮雜環十八碳烯；14,18-二氟-7-[(甲基硫基)甲基]-2,3-二氫-10H-9,5-(氮烯基)-11,15-(亞甲橋)-1,4,10,12-苯并二氧雜二氮雜環十七碳烯；(rac)-14,18-二氟-7-[(甲基亞磺醯基)甲基]-2,3-二氫-10H-9,5-(氮烯基)-11,15-(亞甲橋)-1,4,10,12-苯并二氧雜二氮雜環十七碳烯；(rac)-14,18-二氟-7-[(S-甲磺醯亞胺醯基)甲基]-2,3-二氫-10H-9,5-(氮烯基)-11,15-(亞甲橋)-1,4,10,12-苯并二氧雜二氮雜環十七碳烯；16,20-二氟-9-[(甲基硫基)甲基]-2,3,4,5-四氫-12H-11,7-(氮烯基)-13,17-(亞甲橋)-1,6,12,14-苯并二氧雜二氮雜環十九碳烯；(rac)-16,20-二氟-9-[(甲基亞磺醯基)甲基]-2,3,4,5-四氫-12H-11,7-(氮烯基)-13,17-(亞甲橋)-1,6,12,14-苯并二氧雜二氮雜環十九碳烯；(rac)-16,20-二氟-9-[(S-甲磺醯亞胺醯基)甲基]-2,3,4,5-四氫-12H-11,7-(氮烯基)-13,17-(亞甲橋)-1,6,12,14-苯并二氧雜二氮雜環十九碳烯；(rac)-15,19-二氟-8-[(S-甲磺醯亞胺醯基)甲基]-3,4-二氫-2H,11H-12,16-(氮烯基)-10,6-(亞甲橋)-1,5,11,13-苯并二氧雜二氮雜環十八碳烯； (rac)-N-[{[15,19-二氟-3,4-二氫-2H,11H-12,16-(氮烯基)-10,6-(亞甲橋)-1,5,11,13-苯并二氧雜二氮雜環十八碳烯-8-基]甲基}(甲基)氧離子基-λ6-亞硫基]-2,2,2-三氟-乙醯胺；(rac)-1-[{[15,19-二氟-3,4-二氫-2H,11H-10,6-(氮烯基)-12,16-(亞甲橋)-1,5,11,13-苯并二氧雜二氮雜環十八碳烯-8-基]甲基}(甲基)氧離子基-λ6-亞硫基]-3-乙基脲；(rac)-N-[{[15,19-二氟-3,4-二氫-2H,11H-10,6-(氮烯基)-12,16-(亞甲橋)-1,5,11,13-苯并二氧雜二氮雜環十八碳烯-8-基]甲基}(甲基)氧離子基-λ6-亞硫基]乙醯胺；(rac)-8-[(N,S-二甲磺醯亞胺醯基)甲基]-15,19-二氟-3,4-二氫-2H,11H-10,6-(氮烯基)-12,16-(亞甲橋)-1,5,11,13-苯并二氧雜二氮雜環十八碳烯；(rac)-[{[15,19-二氟-3,4-二氫-2H,11H-10,6-(氮烯基)-12,16-(亞甲橋)-1,5,11,13-苯并二氧雜二氮雜環十八碳烯-8-基]甲基}(甲基)氧離子基-λ6-亞硫基]胺基甲酸乙酯；(rac)-[{[15,19-二氟-3,4-二氫-2H,11H-10,6-(氮烯基)-12,16-(亞甲橋)-1,5,11,13-苯并二氧雜二氮雜環十八碳烯-8-基]甲基}(甲基)氧離子基-λ6-亞硫基]胺基甲酸2-氯乙酯；(rac)-N-[{[15,19-二氟-3,4-二氫-2H,11H-10,6-(氮烯基)-12,16-(亞甲橋)-1,5,11,13-苯并二氧雜二氮雜環十八碳烯-8-基]甲基}(甲基)氧離子基-λ6-亞硫基]甲烷磺醯胺；(rac)-2-胺基-N-[{[15,19-二氟-3,4-二氫-2H,11H-10,6-(氮烯基)-12,16-(亞甲橋)-1,5,11,13-苯并二氧雜二氮雜環十八碳烯-8-基]甲基}(甲基)氧離子基-λ6-亞硫基]乙烷磺醯胺；(rac)-三氟乙酸2-{[{[15,19-二氟-3,4-二氫-2H,11H-10,6-(氮烯基)-12,16-(亞甲橋)-1,5,11,13-苯并二氧雜二氮雜環十八碳烯-8- 基]甲基}(甲基)氧離子基-λ6-亞硫基]胺磺醯基}乙銨；(rac)-[{[15,19-二氟-3,4-二氫-2H,11H-10,6-(氮烯基)-12,16-(亞甲橋)-1,5,11,13-苯并二氧雜二氮雜環十八碳烯-8-基]甲基}(甲基)氧離子基-λ6-亞硫基]胺基甲酸2-胺基乙酯；2-({[15,19-二氟-3,4-二氫-2H,11H-10,6-(氮烯基)-12,16-(亞甲橋)-1,5,11,13-苯并二氧雜二氮雜環十八碳烯-8-基]甲基}磺醯基)乙胺；({[15,19-二氟-3,4-二氫-2H,11H-10,6-(氮烯基)-12,16-(亞甲橋)-1,5,11,13-苯并二氧雜二氮雜環十八碳烯-8-基]甲基}磺醯基)乙酸；或其對映異構體、非對映異構體、鹽、溶劑合物或溶劑合物之鹽。
  12. 如請求項1至11中任一項之通式(I)之化合物，其係用作藥劑。
  13. 如請求項1至11中任一項之通式(I)之化合物，其係用於治療及/或預防過度增生性病症、病毒誘導之感染性疾病及/或心血管疾病。
  14. 如請求項1至11中任一項之通式(I)之化合物，其係用於治療及/或預防肺癌、前列腺癌、子宮頸癌、結腸直腸癌、黑色素瘤或卵巢癌。
  15. 一種如請求項1至11中任一項之通式(I)之化合物之用途，其係用於製造用以治療及/或預防過度增生性病症、病毒誘導之感染性疾病及/或心血管疾病的藥劑。
  16. 一種如請求項1至11中任一項之通式(I)之化合物之用途，其係用於製造用以治療及/或預防肺癌、前列腺癌、子宮頸癌、結腸直腸癌、黑色素瘤、卵巢癌或白血病的藥劑。
  17. 一種如請求項1至11中任一項之通式(I)之化合物之用途，其係用於製造用以治療及/或預防非小細胞肺癌、荷爾蒙無關型人類前列 腺癌、多重抗藥性人類子宮頸癌或人類急性骨髓白血病之藥劑。
  18. 一種醫藥組合，其包含如請求項1至11中任一項之化合物與至少一種或多種其他活性成分之組合。
  19. 如請求項18之醫藥組合，其係用於治療及/或預防過度增生性病症、病毒誘導之感染性疾病及/或心血管疾病。
  20. 如請求項19之醫藥組合，其係用於治療及/或預防肺癌、前列腺癌、子宮頸癌、結腸直腸癌、黑色素瘤、卵巢癌或白血病。
  21. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至11中任一項之化合物與惰性、無毒性、醫藥學上適合之佐劑的組合。
  22. 如請求項21之醫藥組合物，其係用於治療及/或預防過度增生性病症、病毒誘導之感染性疾病及/或心血管疾病。
  23. 如請求項22之醫藥組合物，其係用於治療及/或預防肺癌、前列腺癌、子宮頸癌、結腸直腸癌、黑色素瘤、卵巢癌或白血病。
  24. 一種通式(7)之化合物， 其中R1、R2、R3、R4及L係如請求項1至10中任一項關於通式(I)之化合物所定義，或其對映異構體、非對映異構體、鹽、溶劑合物或溶劑合物之鹽。
  25. 一種通式(26)之化合物， 其中R1、R2、R3、R4、A及L係如請求項1至10中任一項關於通式(I)之化合物所定義，或其對映異構體、非對映異構體、鹽、溶劑合物或溶劑合物之鹽。
  26. 一種用於製備式(8)化合物之方法，在該方法中，式(7)化合物，其中R1、R2、R3、R4及L係如關於如請求項1至10中任一項之式(I)化合物所定義， 在C1-C3烷基苯與基於羧醯胺之溶劑之混合物中，在作為鹼之鹼金屬碳酸鹽或鹼金屬磷酸鹽存在下，使用氯(2-二環己基膦基-2',4',6'-三-異丙基-1,1'-聯苯)[2-(2-胺基乙基)苯基]鈀(II)甲基-第三丁基醚加合物及2-(二環己基膦基)-2',4',6'-三異丙基聯苯作為催化劑及配位體，在鈀催化之C-N交叉偶合反應中反應， 以得到式(8)化合物，且在該方法中，若適宜，則視情況藉由相應的(i)溶劑及/或(ii)鹼或酸將該所得化合物轉化成其溶劑合物、鹽及/或鹽之溶劑合物。
  27. 一種用於製備式(Ia)化合物之方法，在該方法中，式(26)化合物，其中R1、R2、R3、R4、A及L係如關於如請求項1至10中任一項之式(I)化合物所定義， 在C1-C3烷基苯與基於羧醯胺之溶劑之混合物中，在作為鹼之鹼金屬碳酸鹽或鹼金屬磷酸鹽存在下，使用氯(2-二環己基膦基-2',4',6'-三-異丙基-1,1'-聯苯)[2-(2-胺基乙基)苯基]鈀(II)甲基-第三丁基醚加合物及2-(二環己基膦基)-2',4',6'-三異丙基聯苯作為催化劑及配位體，在鈀催化之C-N交叉偶合反應中反應，以得到式(Ia)化合物， 且在該方法中，若適宜，則視情況藉由相應的(i)溶劑及/或(ii)鹼或酸將該所得化合物轉化成其溶劑合物、鹽及/或鹽之溶劑合物。
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