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TW201623245A - 自α，α－二鹵胺類與酮亞胺類製備３，５－雙（鹵烷基）吡唑衍生物之方法 - Google Patents

自α，α－二鹵胺類與酮亞胺類製備３，５－雙（鹵烷基）吡唑衍生物之方法 Download PDF

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TW201623245A
TW201623245A TW104108886A TW104108886A TW201623245A TW 201623245 A TW201623245 A TW 201623245A TW 104108886 A TW104108886 A TW 104108886A TW 104108886 A TW104108886 A TW 104108886A TW 201623245 A TW201623245 A TW 201623245A
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諾伯特 路易
克利斯汀 馮克
溫弗里德 埃策爾
安德 尼夫
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拜耳作物科學股份有限公司
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Abstract

本發明係關於自α,α-二鹵胺類與酮亞胺類製備3,5-雙(鹵烷基)吡唑衍生物之新穎方法。

Description

自α,α-二鹵胺類與酮亞胺類製備3,5-雙(鹵烷基)吡唑衍生物之方法
本發明係關於自α,α-二鹵胺類與酮亞胺類製備3,5-雙(鹵烷基)吡唑衍生物之新穎方法。
聚氟烷基吡唑基羧酸衍生物和3,5-雙(鹵烷基)吡唑係活性殺真菌成分的珍貴前驅物(WO 2003/070705、WO 2008/013925、WO 2012/025557)。
吡唑羧酸衍生物通常係藉由使具二脫離基的丙烯酸衍生物與肼反應而製備(WO 2009/112157和WO 2009/106230)。WO 2005/042468揭示使酸鹵化物與二烷基胺基丙烯酸酯反應、隨後與烷基肼環化，以製備2-二鹵醯基-3-胺基丙烯酸酯的方法。WO 2008/022777描述使α,α-二氟胺在存有路易士酸下與丙烯酸衍生物反應、隨後與烷基肼反應，以製備3-二鹵甲基吡唑-4-羧酸衍生物的方法。
3,5-雙(氟烷基)吡唑係藉由使雙全氟烷基二酮(如1,1,1,5,5,5-六 氟乙醯丙酮)與肼反應而製備(參見”Pashkevich等人，Zhurnal Vsesoyuznogo Khimicheskogo Obshchestva im.D.I.Mendeleeva (1981),26(1),105-7”)，其產率僅為27%-40%。聚氟烷基二酮的合成、分離及純化非常複雜，因為該化合物通常很容易揮發且具高毒性。
鑒於上述先前技術，本發明的目的為提供無上述缺點的方法，從而提供3,5-雙(鹵烷基)吡唑高產率途徑。
上述目的可由製備式(Ia)與(Ib)3,5-雙(鹵烷基)吡唑的方法達成，
其中R1和R3係各自獨立地選自C1-C6-鹵烷基；R2選自H、鹵素、COOH、(C=O)OR5、CN和(C=O)NR6R7；R4選自H、C1-C8-烷基、CH2COOC1-C8-烷基、芳基、吡啶基；R5選自C1-C12-烷基、C3-C8-環烷基、C6-C18-芳基、C7-C19-芳基烷基和C7-C19-烷基芳基；R6和R7係各自獨立地選自C1-C12-烷基、C3-C8-環烷基、C6-C18-芳基、C7-C19-芳基烷基和C7-C19-烷基芳基，或其中 R6和R7及與之鍵結的氮原子一起構成四、五或六員環；其特徵在於，在步驟(A)中，使具式(II)之α,α-二鹵胺類，
其中R1的定義如上；X係各自獨立地選自F、Cl或Br；R10和R11係各自獨立地選自C1-C12-烷基、C3-C8-環烷基、C6-C18-芳基、C7-C19-芳基烷基和C7-C19-烷基芳基，或其中R10和R11及與之鍵結的氮原子一起構成五或六員環；與具式(III)之化合物反應，
其中R8選自C1-C12-烷基、C3-C8-環烷基、C6-C18-芳基、C7-C19-芳基烷基和C7-C19-烷基芳基、OR9；R9選自C1-C12-烷基、C3-C8-環烷基、C6-C18-芳基、C7-C19-芳烷基、C7-C19-烷基芳基；R2和R3的定義如上；以形成具式(V)之化合物：(V-1)、(V-2)、(V-3)、(V-4)和(V-5)，
A-係BF4 -、AlCl3F-、AlF2Cl2 -、AlF3Cl-或ZnCl2F-；R1、R2、R3、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11的定義如上；及在步驟(B)中，在存有肼H2N-NHR4(IV)(其中R4的定義如上)的情況下，使(V)環化而形成(Ia/Ib)。
較佳為根據本發明的方法，其中式(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)和(V)的原子團定義如下：R1和R3係各自獨立地選自二氟甲基、三氟甲基、氯氟甲基、二氯氟甲基、氯二氟甲基、1-氟乙基、2-氟乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、2-氯-2-氟乙基、2-氟乙基、2,2-二氯-2-氟乙基、2,2,2-三氯乙基、四氟乙基(CF3CFH)、五氟乙基和1,1,1-三氟-丙-2-基；R2選自H、F、Cl、Br、COOCH3、COOC2H5、COOC3H7、CN與CON(CH3)2、CON(C2H5)2；R4選自H、C1-C8-烷基、CH2COOC1-C8-烷基、苯基、吡啶基；R8係各自獨立地選自甲基、乙基、正、異丙基、正、異、二級與三級丁基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、苯基、苄基、苯 乙基、C7-C19-烷基芳基、甲苯基、2,3-、2,4-、2,5-、2,6-、3,4-或3,5-二甲基苯基；X係各自獨立地選自F或Cl；R10和R11係各自獨立地選自C1-C12-烷基、C3-C8-環烷基、C7-C19-芳烷基，或R10和R11及與之鍵結的氮原子一起構成五員環。
更佳為根據本發明的方法，其中式(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)和(V)的原子團定義如下：R1和R3係各自獨立地選自三氟甲基、二氟甲基、二氟氯甲基、五氟乙基；R2選自H、Cl、CN、COOC2H5；R4選自H、甲基、乙基、正、異丙基、正、異、二級與三級丁基、正戊基、正己基、1,3-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、苯基、CH2COOCH3、CH2COOCH2CH3；R8選自甲基、乙基、正、異丙基、正、異、二級與三級丁基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、苄基、C7-C19-烷基芳基；X係各自獨立地選自F或Cl；R10和R11係各自獨立地選自C1-C12-烷基、C3-C8-環烷基。
再佳為根據本發明的方法，其中式(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)和(V)的原子團定義如下：R1和R3係各自獨立地選自CF2H和CF3；R2選自H或COOC2H5；R4選自H、甲基、乙基、CH2COOCH3、CH2COOCH2CH3、苯基；R8選自乙基、正、異丙基、正、環戊基、環己基、苄基； X係F；R10和R11係各自獨立地選自C1-C12-烷基。
最佳為根據本發明的方法，其中式(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)和(V)的原子團定義如下：R1和R3係CF2H；R2係H；R4選自H、甲基、CH2COOCH2CH3、苯基；R8選自異丙基和苄基；X係F；R10和R11係各自獨立地選自甲基和乙基。
驚人地，式(I)吡唑可在本發明條件下製備且具良好產率與高純度，此意指根據本發明之方法克服了上述先前技術製備方法的缺點。
本發明的另一態樣為具式(III-a)之化合物：
其中R3a係HCF2；R2、R8、R9的定義如上。
較佳為具式(III-a)之化合物，其中R3a係HCF2；R2係H；R8選自C1-C12-烷基、C3-C8-環烷基、苄基。
更佳為具式(III-a)之化合物，其中 R3a係HCF2；R2係H；R8選自異丙基、苄基。
本發明的又一態樣為具式(V-1)之化合物：
其中原子團的定義如上。
較佳為具式(V-1)之化合物，其中R1和R3係HCF2；R2係H；R8選自C1-C12-烷基、C3-C8-環烷基和苄基；R10和R11係各自獨立地選自C1-C5-烷基；A-係BF4 -。
更佳為具式(V-1)之化合物，其中R1和R3係HCF2；R2係H；R8選自異丙基和苄基；R10和R11係各自獨立地選自甲基和乙基；A-係BF4 -。
本發明的再一態樣為具式(V-2)之化合物：
其中原子團的定義如上。
較佳為具式(V-2)之化合物，其中R1和R3係HCF2；R2係H；R8選自C1-C12-烷基、C3-C8-環烷基和苄基。
更佳為具式(V-2)之化合物，其中R1和R3係HCF2；R2係H；R8選自異丙基和苄基。
本發明的另一態樣為具式(V-3)之化合物：
其中原子團的定義如上。
較佳為具式(V-3)之化合物，其中R1和R3係HCF2；R2係H；R8選自C1-C12-烷基、C3-C8-環烷基和苄基； R10和R11係各自獨立地選自C1-C5-烷基。
更佳為具式(V-3)之化合物，其中R1和R3係HCF2；R2係H；R8選自異丙基和苄基；R10和R11係各自獨立地選自甲基和乙基。
本發明的又一態樣為具式(V-4)之化合物：
其中原子團的定義如上。
較佳為具式(V-4)之化合物，其中R1和R3係HCF2；R2係H；R8選自C1-C12-烷基、C3-C8-環烷基和苄基。
更佳為具式(V-4)之化合物，其中R1和R3係HCF2；R2係H；R8選自異丙基和苄基。
本發明的再一態樣為具式(V-5)之化合物：
其中R1和R3係各自獨立地選自HCF2、CF3、CF2Cl；R2係H。
一般定義
在本發明內文中，除非另行定義，否則”鹵素”(Hal)一詞包含選自包含氟、氯、溴和碘之群組的元素，較佳為氟、氯和溴，更佳為氟和氯。
選擇性取代基可為單或多取代，其中在多取代情況下，取代基可為相同或不同。
鹵烷基：具1至6個、較佳為1至3個碳原子的直鏈或支鏈烷基(如上指定)，其中這些基團中的一些或所有氫原子可被上述鹵原子取代，例如(但不限於)C1-C3-鹵烷基，例如氯甲基、溴甲基、二氯甲基、三氯甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯氟甲基、二氯氟甲基、氯二氟甲基、1-氯乙基、1-溴乙基、1-氟乙基、2-氟乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、2-氯-2-氟乙基、2-氯-2-氟乙基、2,2-二氯-2-氟乙基、2,2,2-三氯乙基、五氟乙基和1,1,1-三氟-丙-2-基。除非別處定義，否則此定義亦適用當作複合取代基一部分的鹵烷基，例如鹵烷基氨烷基等。較佳為被一或更多鹵原子取代的烷基，例如三氟甲基(CF3)、二氟甲基(CHF2)、CF3CH2、CF2Cl或CF3CCl2。
在本發明內文中，除非另行定義，否則烷基係直鏈、支鏈或環 狀飽和烴基。C1-C12-烷基定義涵蓋如甲基、乙基、正、異丙基、正、異、二級與三級丁基、正戊基、正己基、1,3-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、正庚基、正壬基、正癸基、正十一基或正十二基。
在本發明內文中，除非另行定義，否則烯基係含至少一單不飽和(雙鍵)的直鏈、支鏈或環狀烴基。C2-C12-烯基定義涵蓋在此最寬的烯基定義範圍。特定言之，此定義涵蓋如乙烯、烯丙基(2-丙烯基)、異丙烯基(1-甲基乙烯基)、丁-1-烯基(巴豆基)、丁-2-烯基、丁-3-烯基、己-1-烯基、己-2-烯基、己-3-烯基、己-4-烯基、己-5-烯基、庚-1-烯基、庚-2-烯基、庚-3-烯基、庚-4-烯基、庚-5-烯基、庚-6-烯基、辛-1-烯基、辛-2-烯基、辛-3-烯基、辛-4-烯基、辛-5-烯基、辛-6-烯基、辛-7-烯基、壬-1-烯基、壬-2-烯基、壬-3-烯基、壬-4-烯基、壬-5-烯基、壬-6-烯基、壬-7-烯基、壬-8-烯基、癸-1-烯基、癸-2-烯基、癸-3-烯基、癸-4-烯基、癸-5-烯基、癸-6-烯基、癸-7-烯基、癸-8-烯基、癸-9-烯基、十一-1-烯基、十一-2-烯基、十一-3-烯基、十一-4-烯基、十一-5-烯基、十一-6-烯基、十一-7-烯基、十一-8-烯基、十一-9-烯基、十一-10-烯基、十二-1-烯基、十二-2-烯基、十二-3-烯基、十二-4-烯基、十二-5-烯基、十二-6-烯基、十二-7-烯基、十二-8-烯基、十二-9-烯基、十二-10-烯基、十二-11-烯基、丁-1,3-二烯基或五-1,3-二烯基。
在本發明內文中，除非另行定義，否則炔基係含至少一雙不飽和(三鍵)的直鏈、支鏈或環狀烴基。C2-C12-炔基定義涵蓋在此最寬的炔基定義範圍。特定言之，此定義涵蓋如乙炔基(ethynyl)(乙炔基(acetyleneyl))、丙-1-炔基和丙-2-炔基。
環烷基：具3至8個、較佳為3至6個碳環員的單環飽和烴基，例 如(但不限於)環丙基、環戊基和環己基。除非別處定義，否則此定義亦適用當作複合取代基一部分的環烷基，例如環烷基烷基等。
在本發明內文中，除非另行定義，否則芳基係芳族烴基，其具有選自O、N、P和S的一、二或更多雜原子。C6-C18-芳基定義涵蓋在此具5至18個骨幹原子的最寬芳基定義範圍，其中碳原子可與雜原子交換。特定言之，此定義涵蓋如苯基、環庚三烯基、環辛四烯基、萘基與蒽基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡咯基、3-吡咯基、3-異噁唑基、4-異噁唑基、5-異噁唑基、3-異噻唑基、4-異噻唑基、5-異噻唑基、3-吡唑基、4-吡唑基、5-吡唑基、2-噁唑基、4-噁唑基、5-噁唑基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、1,2,4-噁二唑-3-基、1,2,4-噁二唑-5-基、1,2,4-噻二唑-3-基、1,2,4-噻二唑-5-基、1,2,4-三唑-3-基、1,3,4-噁二唑-2-基、1,3,4-噻二唑-2-基與1,3,4-三唑-2-基、1-吡咯基、1-吡唑基、1,2,4-三唑-1-基、1-咪唑基、1,2,3-三唑-1-基、1,3,4-三唑-1-基、3-嗒嗪基、4-嗒嗪基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、2-吡嗪基、1,3,5-三嗪-2-基和1,2,4-三嗪-3-基。
在本發明內文中，除非另行定義，否則芳基烷基(芳烷基)係被芳基取代的烷基，並具有C1-8-伸烷基鏈且芳基骨幹具有選自O、N、P和S的一或更多雜原子。C7-C19-芳烷基定義涵蓋在此骨幹具7至19個原子與伸烷基鏈的最寬芳基烷基定義範圍。特定言之，此定義涵蓋如苄基和苯乙基。
在本發明內文中，除非另行定義，否則烷基芳基(烷芳基)係被烷基取代的芳基，並具有C1-8-伸烷基鏈且芳基骨幹具有選自O、N、P和S的一或更多雜原子。C7-C19-烷基芳基定義涵蓋在此骨幹具7 至19個原子與伸烷基鏈的最寬烷基芳基定義範圍。特定言之，此定義涵蓋如甲苯基或2,3-、2,4-、2,5-、2,6-、3,4-或3,5-二甲基苯基。
本發明內文所用”中間物”一詞描述在本發明方法中產生且製備供進一步化學處理及消耗或使用以轉化成另一物質的物質。中間物通常經分離及在中間儲放或不先行分離即在後續反應步驟中使用。”中間物”一詞亦涵蓋大致不穩定的短壽命中間物，其於多階反應(分階反應)短暫產生且分配到反應能量分布的局部最小值。
本發明化合物可表示為任何可能不同異構形式的混合物，特別係立體異構物，例如E與Z異構物、蘇與赤異構物和光學異構物，但若適合，尚有互變異構物。E與Z異構物在此均揭示及主張，蘇與赤異構物、光學異構物、任何異構物混合物和可能的互變異構形式也是。
方法描述 方法繪於流程圖1： 流程圖1：
步驟(A)
在步驟(A)中，先使具式(II)之α,α-二鹵胺類在存有路易士酸[L]下與與具式(III)之化合物反應。
通式(II)之化合物較佳為1,1,2,2-四氟乙基-N,N-二甲胺(TFEDMA)、1,1,2,2-四氟乙基-N,N-二乙胺、1,1,2-三氟-2-(三氟甲基)乙基-N,N-二甲胺、1,1,2-三氟-2-(三氟甲基)乙基-N,N-二乙胺(Ishikawa試劑)、1,1,2-三氟-2-氯乙基-N,N-二甲胺和1,1,2-三氟-2-氯乙基-N,N-二乙胺(Yarovenko試劑)。
通式(II)之化合物用作亞胺烷化試劑。較佳為1,1,2,2-四氟乙基-N,N-二甲胺(TFEDMA)和1,1,2,2-四氟乙基-N,N-二乙胺，更佳為1,1,2,2-四氟乙基-N,N-二甲胺。諸如TFEDMA與Ishikawa試劑等α,α-二鹵胺類可為市售或自製(參見”Yarovenko等人，Zh.Obshch.Khim.1959,29,2159,Chem.Abstr.1960,54,9724h”或”Petrov等人，J.Fluor.Chem.109(2011)25-31”)。
Yagupolskii等人(Zh.Organicheskoi Khim.(1978),14(12),2493-6)顯示使Yarovenko試劑(FClCHCF2NEt2)與具式RCH2CN(R=CN、CO2Et)之腈類反應將獲得具式(NC)RC=C(NEt2)CHFCl之衍生物且產率為約70%。在此條件下，具式(III)之化合物不與具式(II)之α,α-二鹵胺類反應。
Petrov等人(J.of Fluorine Chem.(2011),132(12),1198-1206)顯示TFEDMA(HCF2CF2NMe2)與環狀β-二酮反應會轉移二氟乙醯基。
在本發明方法的較佳具體實例中，α,α-二鹵胺先與路易士酸[L]反應，例如BF3、AlCl3、SbCl5、SbF5、ZnCl2，再以實體或溶於適當溶劑而加入式(III)化合物混合物(參見WO 2008/022777)。
根據WO 2008/022777的教示，使α,α-二鹵胺類與路易士酸反應(製備式(V)亞胺鹽)。根據本發明，反應係在-20℃至+40℃與標準壓力下進行，較佳為-20℃至+30℃，更佳為-10℃至20℃。由於α,α-二鹵胺類易受水解影響，故反應係在鈍氣大氣中於無水設備內進行。
反應時間並非關鍵，其可依批量大小和溫度選擇幾分鐘至數小時。
根據本發明，使1莫耳路易士酸[L]與等莫耳量的式(II)α,α-二鹵 胺反應。
根據本發明方法，使1至2莫耳、較佳為1至1.5莫耳、最佳為1至1.2莫耳的式(II)α,α-二鹵胺與1莫耳的式(III)化合物反應。
適合溶劑例如為脂族、脂環族或芳族烴(如石油醚、正己烷、正庚烷、環己烷、甲基環己烷、苯、甲苯、二甲苯或十氫萘)與鹵代烴(如氯苯、二氯苯、二氯甲烷、氯仿、四氯甲烷、二氯乙烷或三氯乙烷)、醚類(如二乙醚、二異丙醚、甲基三級丁醚、甲基叔戊醚、二噁烷、四氫呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、1,2-二乙氧基乙烷或苯甲醚)、腈類(如乙腈、丙腈、正或異丁腈或苯甲腈)、醯胺類(如N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基甲醯苯胺、N-甲基吡咯啶酮或六甲基磷醯胺)、亞碸(如二甲基亞碸)或碸(如環丁碸)。特佳例如為THF、乙腈、醚類、甲苯、二甲苯、氯苯、正己烷、環己烷或甲基環己烷，極佳例如為乙腈、THF、乙醚或二氯甲烷。
形成之式(V)中間物不需預先後處理(workup)即可用於環化步驟。
尤其，式(V-2)中間物用水稀釋後很容易自反應混合物分離出純物質。分離的式(V-2)化合物儲放及與式(IV)肼反應產生預定的式(I)吡唑後即很穩定，其純度大於95%-96%，故不需進一步純化。
或者，可以適當後處理步驟分離、特性化及選擇性進一步純化中間物。
式(III)化合物不完全係新的。其可由下流程圖所示醛或酮(VII)製得，此亦可參見”Roeschenthaler等人，J.Fluorine.Chem.v.125,n.6,1039-1049”和”Tetrahedron,69(2013),3878-3884”。
流程圖2：
根據本發明，化合物(VII)與(VI)的反應係在-40℃至+120℃與標準壓力下進行，較佳為+20℃至+100℃，更佳為20℃至+60℃。
根據本發明方法，使0.9至2莫耳、較佳為1至1.8莫耳、最佳為1至1.2莫耳的式(VI)化合物與1莫耳的式(VII)化合物反應。
若R3係CF3、CF2H、CF2Cl且R2係H，則較佳使用過量的式(VII)化合物，即1.02至2莫耳、較佳為1.01至1.8莫耳、最佳為1.01至1.2莫耳的式(VII)化合物對1莫耳的式(VI)化合物。
反應時間並非關鍵，其可依批量大小和溫度選擇幾分鐘至數小時。
適合溶劑例如為脂族、脂環族或芳族烴(如石油醚、正己烷、正庚烷、環己烷、甲基環己烷、苯、甲苯、二甲苯或十氫萘)與鹵代烴(如氯苯、二氯苯、二氯甲烷、氯仿、四氯甲烷、二氯乙烷或三氯乙烷)、醚類(如二乙醚、二異丙醚、甲基三級丁醚、甲基叔戊醚、二噁烷、四氫呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、1,2-二乙氧基乙烷或苯甲醚)、腈類(如乙腈、丙腈、正或異丁腈或苯甲腈)、醯胺類(如N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基甲醯苯胺、N-甲基吡咯啶酮或六甲基磷醯胺)、亞碸(如二甲基亞碸)或碸(如環丁碸)、醇類(如甲醇、乙醇、異丙醇、丁醇)、酯類(如乙酸 乙酯與丙酯)。特佳為乙酸乙酯、THF、乙腈、醚類、甲苯、二甲苯、氯苯、正己烷、環己烷或甲基環己烷、乙醇，極佳為乙酸乙酯、甲苯、乙腈、THF、乙醚、二氯甲烷、乙醇。最佳為甲苯。
步驟(B)
根據本發明，使用1莫耳至2莫耳、較佳為1至1.5莫耳的肼H2N-NHR4(IV)對1莫耳的式(V)化合物。
在步驟(B)中，式(V)化合物的環化係在-40℃至+80℃與標準壓力下進行，較佳為+20℃至+70℃，更佳為+60℃。
反應時間並非關鍵，其可依批量大小大範圍選擇。
通常，環化步驟(B)進行不需改變溶劑。
通常，式(V)化合物的環化係在酸性條件下進行。
較佳為礦酸(如H2SO4、HCl、HF、HBr、HI、H3PO4)或有機酸(如CH3COOH、CF3COOH、對甲苯磺酸、甲磺酸、三氟甲磺酸)。
根據本發明，使用0.1莫耳至2莫耳、較佳為0.1至1.5莫耳的酸對1莫耳的式(V)化合物。
適合溶劑例如為脂族、脂環族或芳族烴(如石油醚、正己烷、正庚烷、環己烷、甲基環己烷、苯、甲苯、二甲苯或十氫萘)與鹵代烴(如氯苯、二氯苯、二氯甲烷、氯仿、四氯甲烷、二氯乙烷或三氯乙烷)、醚類(如二乙醚、二異丙醚、甲基三級丁醚、甲基叔戊醚、二噁烷、四氫呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、1,2-二乙氧基乙烷或苯甲醚)、醇類(如甲醇、乙醇、異丙醇或丁醇)、腈類(如乙腈、丙腈、正或異丁腈或苯甲腈)、醯胺類(如N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基甲醯苯胺、N-甲基吡咯啶酮或六甲基磷醯胺)、亞碸(如二甲基亞碸)或碸(如環丁碸)、酯類(如乙酸乙 酯、異丙酯與丙酯)。特佳例如為乙酸異丙酯、乙酸乙酯、乙腈、甲苯、二甲苯、氯苯、正己烷、環己烷或甲基環己烷，極佳例如為乙酸乙酯、乙腈、THF、甲苯、乙酸異丙酯或二甲苯。如反應結束後，移除溶劑，及過濾或蒸餾分離產物，或者先用水洗滌產物溶液，及在減壓下濃縮有機相。
具式(Ia/b)且R2係COOR4的化合物接著轉化成具式(I)且R2係COOH的吡唑酸。
胺(VI)可再用於製備化合物(III)。或者，可用酸洗滌反應混合物來祛水。
本發明化合物(Ia)與(Ib)用於製備活性殺真菌成分。
實施例1
N-(1,1-二氟-丙-2-亞基)丙-2-胺(III-1)
在10℃下，將異丙胺(88克，1.5莫耳)加至備於500毫升甲基三級丁基醚的二氟丙酮(94克，1莫耳)混合物。經過1小時後，加入BF3*Et2O(70克，0.5莫耳)，並再攪拌混合物1小時。自底部漿液分離有機溶液，及在大氣壓下蒸餾出溶劑。在真空中蒸餾剩餘液體而得139克酮亞胺，其沸點為70-72℃/400毫巴。
1H NMR(601兆赫，DCl3)：δ：5.83(t,1H)、3.74(m,1H)、1.92(s,3H)、1.15(d,6H)ppm。
19F(566兆赫，CDCl3)：δ：-121.4(d,2F)ppm。
實施例2
N-1,1-二氟-丙-2-亞基-1-苯基甲胺(III-2)
在10℃下，將苄胺(107克，1莫耳)慢慢加至備於500毫升二氯甲烷的二氟丙酮(94克，1莫耳)混合物。經過6小時後，在20℃及減壓下蒸餾出CH2Cl2，及在真空中蒸餾剩餘液體而得161克酮亞胺，其沸點為80-82℃/1.3毫巴。
1H NMR(601兆赫，DCl3)：δ：7.36-7.26(m,5H)、5.94(t,1H)、4.55(s,2H)、2.03(s,3H)ppm。
19F(566兆赫，CDCl3)：δ：-121.2(dt,2F)ppm。
實施例3
N-(1,1,1-三氟-丙-2-亞基)丙-2-胺(III-3)(參見實施例2製備)，沸點為80-82℃。
實施例4
N-(1,1,1-三氟-丙-2-亞基)-1-甲基苄胺(III-4)(參見實施例2製備)，沸點為90-91℃/1.5毫巴。
實施例5
3,5-雙(二氟甲基)吡唑(I-1)
將300毫升乙腈放入雙夾套燒瓶並冷卻至0℃。在此溫度下分批加入74.4克(0.553莫耳)AlCl3且劇烈攪拌而形成黃色懸浮液。在10 ℃下，將備於350毫升乙腈的80克(0.553莫耳)TFEDMA溶液加至此懸浮液。在室溫下攪拌反應混合物1小時，及在40℃下，於1小時內加入N-1,1-(二氟-丙-2-亞基)丙-2-胺(53克，0.395莫耳)溶液，在此溫度下攪拌混合物12小時。將100毫升HCl(如同5%水溶液)和29克水合肼慢慢加至反應溶液，使溫度維持低於40℃，在60℃下攪拌混合物5小時而形成兩相。分離上有機層、用500毫升甲基三級丁基醚稀釋、用水洗滌兩次、使用MgSO4乾燥及在真空中濃縮而得油性產物。在92-95℃/1毫巴下真空蒸餾，以得56.4克(85%)的純3,5-雙(二氟甲基)-1H-吡唑b，其為熔點70-71℃的白色固體。
1H NMR(601兆赫，DCl3)：δ：11.93(br,1H)、6.88(t,2H，J=54.8赫茲)、6.79(s,1H)ppm。
13C NMR(151兆赫，CDCN)：δ：103.4(p)、111.1(t)、143.6(br)ppm。
19F(566兆赫)：δ：-112.2(d,br)ppm。
實施例6
3,5-雙(二氟甲基)吡唑(I-1)
將BF3(247克，0.553莫耳)(如同備於CH3CN3的15%溶液)放入燒瓶，及在10℃下分批加入備於350毫升乙腈的80克(0.553莫耳)TFEDMA溶液並在此溫度下劇烈攪拌。在室溫下攪拌反應混合物1小時，及在40℃下，於1小時內加入N-1,1-(二氟-丙-2-亞基)丙-2-胺(53克，0.395莫耳)溶液，在此溫度下攪拌混合物12小時。將20毫升HCl和29克水合肼慢慢加至反應溶液，使溫度維持低於40℃，在60℃下攪拌混合物5小時。在真空中移除揮發物，將300毫升甲基三 級丁基醚加至剩餘物，且用水洗滌有機溶液兩次、使用MgSO4乾燥及在真空中濃縮而得油性產物。在92-95℃/1毫巴下真空蒸餾，以得58克(87%)的純3,5-雙(二氟甲基)-1H-吡唑，其為熔點70-71℃的白色固體。1H NMR(601兆赫，DCl3)：δ：11.93(br,1H)、6.88(t,2H，J=54.8赫茲)、6.79(s,1H)。
實施例7
3-(二氟甲基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑(I-2)
將30毫升乙腈放入雙夾套燒瓶並冷卻至0℃。在此溫度下分批加入4.8克(0.055莫耳)BF3*Et2O且劇烈攪拌而形成黃色溶液。在10℃下加入備於35毫升乙腈的8克(0.055莫耳)TFEDMA溶液，及在室溫下攪拌反應混合物1小時。在40℃下，於1小時內加入N-1,1,1-(三氟-丙-2-亞基)丙-2-胺(53克，0.395莫耳)溶液，並在40℃下攪拌混合物12小時。將15毫升HCl(如同5%水溶液)和2.9克水合肼慢慢加至反應溶液，使溫度維持低於40℃，在60℃下攪拌混合物5小時。加入水(10毫升)，用甲基三級丁基醚萃取溶液(3×20毫升)。用鹽水(15毫升)洗滌組合有機萃取物、使用Na2SO4乾燥及在減壓下汽化。利用管柱層析與矽石凝膠純化原料且使用戊烷/二乙醚(100：0至60：40)做為洗析液，以得純的標題化合物(6.2克，85%)，其為淡黃色固體。
1H NMR(400兆赫，CDCl3)：δ：12.6(br,1H)、6.81(s,1H)、6.76(t,1H，J=54.5赫茲)；13C(101兆赫，CDCl3)：δ：140.7、128.8、120.3(q，J C-F=266赫茲)、108.5(t，J C-F=237赫茲)、103.8；19F(376兆赫，CDCl3)：δ：-61.7(s,3F)、-112.9(d,2F，J=54.7赫茲)；就 C5H4F5N2[M+H]+計算的HRMS(ESI)為187.029，實測187.029。
實施例8
(3E/Z)-4-(苄基胺基)-1,1,5,5四氟-N,N-二甲基戊-3-烯-2-亞胺-四氟硼酸酯(V-1-1)
將BF3(2.47克，0.0553莫耳)(如同備於CH3CN3的15%溶液)放入燒瓶，及在10℃下分批加入備於35毫升乙腈的8克(0.0553莫耳)TFEDMA溶液並在此溫度下劇烈攪拌。在室溫下攪拌反應混合物1小時，及在40℃下，於1小時內加入N-1,1-(二氟-丙-2-亞基)-1-甲基苄胺(10.1克，0.0553莫耳)溶液，在此溫度下攪拌混合物12小時。在2毫巴真空中移除溶劑。油性產物經核磁共振(NMR)光譜儀分析顯示為純化合物。
13 C-NMR光譜
從HSQC和HMBC光譜取得13C NMR資料。資料係參考CD3CN(1.3ppm)。
13C NMR(151兆赫，CD3CN)：δ：164.8(s,t)、159.5(st)、135.1(s)、129.6(d)、129.0(d)、128.4(d)、110.6(dt)、109.6(dt)、86.7(d)、49.2(t)、46.1(q,br)、43.7(q,br)ppm。
1H NMR(601兆赫，CD3CN)：δ：8.26(br,s,1H))、7.42(m,2H)、7.37(m,3H)、6.73(t,1H)、6.64(t,1H),5.09(s,br,1H)、4.58(s,br,2H)、3.33(s,br,6H)ppm。
根據實施例5的條件，使(3E/Z)-4-(苄基胺基)-1,1,5,5-四氟-N,N-二甲基戊-3-烯-2-亞胺四氟硼酸酯與N2H4和HCl在乙醇中互相作用可得到純3,5-雙(二氟甲基)吡唑，其產率為89%。
實施例9
(4E和4Z)-苄基亞胺基-1,1,5,5-四氟-戊-2-酮(V-2-1)
在0至5℃下，於40分鐘內將107克四氟乙基二甲胺加至318克BF3溶液(如同備於CH3CN3的15.2%(重量/重量)溶液)。在0℃下再攪拌淡黃色溶液1小時，並於1小時內加熱混合物達40℃。在40℃下，快速加入122.6克N-苄基-1,1-二氟-丙-2-亞胺，使反應器內的溫度維持在40℃-45℃(添加時間45分鐘)。在40℃下再攪拌反應混合物2小時，以得澄清淡/黃色溶液。在0℃下邊攪拌，邊將200毫升水加至此溶液，經過10-15分鐘後，開始形成白色沉澱。在0℃下攪拌漿液3-4小時、過濾沉澱、用100毫升水洗滌及在40℃下乾燥，以得152.2克的白色固體產物(產率為89%)，其熔點為86-87℃。
E/Z異構物混合物的比率為25：75。NMR 19F(566兆赫，CD3CN、CFCl3)：E異構物：-123.2(d)、-125.2(d)ppm。
Z異構物：-120.8(d)、-125.9(d)。
1H NMR(601兆赫，CD3CN)：E異構物25%：4.43(d,2H)、5.42(s,1H)、5.77(t,1H)、7.32(t,1H)、7.33(m,2H)、7.42-7.32(m,5H)、10.67(s,br,1H)ppm。
Z異構物75%：4.65(d,2H)、5.69(s,1H)、5.92(t,1H)、6.55(t,1H)、5.92(t,1H)、7.34(m,2H)、7.42-7.32(m,5H)、10.67(s,br,1H)ppm。
實施例10
(4E和4Z)-異丙基亞胺基-1,1,5,5-四氟-戊-2-酮(V-2-2)
在0至5℃下，於40分鐘內將8.2克四氟乙基二甲胺加至24.5克BF3溶液(如同備於CH3CN3的15.2%(重量/重量)溶液)。在0℃下再攪拌淡黃色溶液1小時，並於1小時內加熱混合物達40℃。在40℃下，快速加入6.75克N-異丙基-1,1-二氟-丙-2-亞胺，使反應器內的溫度維持在40℃-45℃(添加時間45分鐘)。在40℃下再攪拌反應混合物2小時，以得澄清淡/黃色溶液。在0℃下邊攪拌，邊將50毫升水加至此溶液及在0℃下攪拌兩相混合物1小時，用乙酸乙酯萃取產物。用100毫升水洗滌有機萃取物及使用MgSO4乾燥，以得9.5克、比率為83：17的Z/E異構物混合物油(產率為89%)。
NMR 19F(566兆赫，CD3CN)：Z異構物：-120.5(d)、-125.7(d)ppm。
E異構物：-123.1(d)、-125.0(d)ppm。
1H NMR(601兆赫，CD3CN)：E/Z異構物：1.23、1.27(D,6H)、3.72、3.97(M,1H)、5.43、5.57(S,1H)、5.85、7,33、5.90、6.53(T,1H)、10.52(S,br,1H)ppm。
m/z：213。
實施例11
3,5-雙(二氟甲基)吡唑(I-1)
將2.4克水合肼滴加至10.4克、備於60毫升乙酸乙酯的(4E和4Z)-苄基亞胺基-1,1,5,5-四氟-戊-2-酮懸浮液。在室溫下攪拌混合物1小時，接著將15.6克的30%H2SO4滴加至反應混合物。在20℃下攪拌漿液2小時、過濾沉澱及用水洗滌有機相。在真空中移除溶劑而得6.5克產物，其熔點為73-74℃。
1H NMR(601兆赫，CDCl3)：δ：12.5(br,1H)、6.77(t,2H，J=54.8赫茲)、6.74(s,1H)。
實施例12
N-甲基-3,5-雙(二氟甲基)吡唑(I-3)
在20℃下，將0.5克N-二甲基肼加至2.6克、備於20毫升乙醇的(4E和4Z)-苄基亞胺基-1,1,5,5-四氟-戊-2-酮懸浮液。攪拌混合物1小時，接著加入3.6克的30%H2SO4使之酸化。經過1小時後，使混合物在真空中汽化，及用甲基三級丁醚萃取產物。用水洗滌有機相並在真空中濃縮，以得1.7克的油性產物(產率為94%)。
1H NMR(601兆赫，CD3CN)：δ：3.95(s,3H)、6.77(t,1H，2J=54.7赫茲)、6.78(s,1H)、6.95(t,1H，2J=53.4赫茲)ppm。
19F NMR(566兆赫，CD3CN、CFCl3)：δ：-112.8(d)、115.4(d)ppm。
m/z：182。
實施例13
[3,5-雙(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]乙酸乙酯(I-4)
在20℃下，將0.45克肼基乙酸乙酯氯化氫加至0.7克、備於20毫升乙醇的(4E和4Z)-苄基亞胺基-1,1,5,5-四氟-戊-2-酮懸浮液。在40℃下攪拌混合物10小時，接著加入0.95克的30%H2SO4使之酸化。經過1小時後，使混合物在真空中汽化，及用甲基三級丁醚萃取產物。用水洗滌有機相並在真空中濃縮，以得1.7克的油性產物(產率為94%)。
1H NMR(601兆赫，CD3CN)：δ：1.24(t,3H)、4.20(q,2H)、5.07(s,2H)、6.79(t,1H，J=54.7赫茲)、6.86(s,1H)、6.94(t,1H，J=53.5赫茲)ppm。
19F NMR(566兆赫，CD3CN)：δ：-112.7(d)、-115.4(d)ppm。
m/z：254。
實施例14(示範使用吡唑來製備殺真菌劑)
2-3-[2-(1-{[3,5-雙(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]乙醯基}哌啶-4-基)-1,3-噻唑-4-基]-4,5-二氫-1,2-噁唑-5-基}-3-氯苯基甲烷磺酸酯
使16克(0.03莫耳)的3-氯-2-(3-{2-[1-(氯乙醯基)哌啶-4-基]-1,3-噻唑-4-基}-4,5-二氫-1,2-噁唑-5-基)苯基甲烷磺酸酯、5.7克(0.033莫耳)的3,5-雙(二氟甲基)-1H-吡唑、4.9克(0.046莫耳)的碳酸鈉和1.5克(0.005莫耳)的四丁基溴化銨懸浮於100毫升乙腈。加熱混合物達70℃並攪伴3.5小時。在40℃下，在真空中蒸餾大部分的溶劑且以100毫升甲苯取代。使混合物冷卻至20℃、攪拌1小時、結籽晶，接著冷卻至5℃並攪拌1小時。加入20毫升水與6毫升20%HCl的混合物，攪拌30分鐘。過濾固體、用甲苯和水洗滌，及在真空中以45℃ 乾燥。
依此可得18克的2-3-[2-(1-{[3,5-雙(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]乙醯基}哌啶-4-基)-1,3-噻唑-4-基]-4,5-二氫-1,2-噁唑-5-基}-3-氯苯基甲烷磺酸酯，其純度為94%(產率為84%)。

Claims (9)

  1. 一種製備式(Ia)與(Ib)3,5-雙(鹵烷基)吡唑的方法， 其中R1和R3係各自獨立地選自C1-C6-鹵烷基；R2係選自H、鹵素、COOH、(C=O)OR5、CN和(C=O)NR6R7；R4係選自H、C1-C8-烷基、CH2COOC1-C8-烷基、芳基、吡啶基；R5係選自C1-C12-烷基、C3-C8-環烷基、C6-C18-芳基、C7-C19-芳基烷基和C7-C19-烷基芳基；R6和R7係各自獨立地選自C1-C12-烷基、C3-C8-環烷基、C6-C18-芳基、C7-C19-芳基烷基和C7-C19-烷基芳基，或其中R6和R7及與之鍵結的氮原子一起構成一四、五或六員環；其特徵在於，在步驟(A)中，使具式(II)之α,α-二鹵胺類， 其中 R1的定義如上；X係各自獨立地選自F、Cl或Br；R10和R11係各自獨立地選自C1-C12-烷基、C3-C8-環烷基、C6-C18-芳基、C7-C19-芳基烷基和C7-C19-烷基芳基，或其中R10和R11及與之鍵結的氮原子一起構成一五或六員環；與具式(III)之化合物反應， 其中R8選自C1-C12-烷基、C3-C8-環烷基、C6-C18-芳基、C7-C19-芳基烷基和C7-C19-烷基芳基、OR9；R9選自C1-C12-烷基、C3-C8-環烷基、C6-C18-芳基、C7-C19-芳基烷基和C7-C19-烷基芳基；R2和R3的定義如上；以形成具式(V)之化合物：(V-1)、(V-2)、(V-3)、(V-4)和(V-5)， A-係BF4 -、AlCl3F-、AlF2Cl2 -、AlF3Cl-或ZnCl2F-；R1、R2、R3、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11的定義如上；及在步驟(B)中，在存有肼H2N-NHR4(IV)(其中R4的定義如上)的情況下，使(V)環化而形成(Ia/Ib)。
  2. 如請求項1之方法，其特徵在於，R1和R3係各自獨立地選自二氟甲基、三氟甲基、氯氟甲基、二氯氟甲基、氯二氟甲基、1-氟乙基、2-氟乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、2-氯-2-氟乙基、2-二氟乙基、2,2-二氯-2-氟乙基、2,2,2-三氯乙基、四氟乙基(CF3CFH)、五氟乙基和1,1,1-三氟-丙-2-基；R2選自H、F、Cl、Br、COOCH3、COOC2H5、COOC3H7、CN與CON(CH3)2、CON(C2H5)2；R4選自H、C1-C8-烷基、CH2COOC1-C8-烷基、苯基、吡啶基； R8係各自獨立地選自甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、二級丁基與三級丁基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、苯基、苄基、苯乙基、C7-C19-烷基芳基、甲苯基、2,3-、2,4-、2,5-、2,6-、3,4-或3,5-二甲基苯基；X係各自獨立地選自F或Cl；R10和R11係各自獨立地選自C1-C12-烷基、C3-C8-環烷基、C7-C19-芳烷基，或R10和R11及與之鍵結的氮原子一起構成一五員環。
  3. 如請求項1之方法，其特徵在於，R1和R3係各自獨立地選自三氟甲基、二氟甲基、二氟氯甲基、五氟乙基；R2選自H、Cl、CN、COOC2H5；R4選自H、甲基、乙基、正、異丙基、正、異、二級與三級丁基、正戊基、正己基、1,3-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、苯基、CH2COOCH3、CH2COOCH2CH3；R8選自甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、二級丁基與三級丁基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、苄基、C7-C19-烷基芳基；X係各自獨立地選自F或Cl；R10和R11係各自獨立地選自C1-C12-烷基、C3-C8-環烷基。
  4. 如請求項1之方法，其特徵在於，R1和R3係各自獨立地選自CF2H和CF3； R2選自H或COOC2H5；R4選自H、甲基、乙基、CH2COOCH3、CH2COOCH2CH3、苯基；R8選自乙基、正丙基、異丙基、正戊基、環戊基、環己基、苄基；X係F；R10和R11係各自獨立地選自C1-C12-烷基。
  5. 如請求項1之方法，其特徵在於，R1和R3係CF2H；R2係H；R4選自H、甲基、CH2COOCH2CH3、苯基；R8選自異丙基和苄基；X係F；R10和R11係各自獨立地選自甲基和乙基。
  6. 一種具式(V-1)之化合物， 其中R1和R3係HCF2；R2係H；R8選自C1-C12-烷基、C3-C8-環烷基和苄基；R10和R11係各自獨立地選自C1-C5-烷基； A係BF4 -。
  7. 一種具式(V-2)之化合物， 其中R1和R3係HCF2；R2係H；R8選自C1-C12-烷基、C3-C8-環烷基和苄基。
  8. 一種具式(V-3)之化合物， 其中R1和R3係HCF2；R2係H；R8選自C1-C12-烷基、C3-C8-環烷基和苄基；R10和R11係各自獨立地選自C1-C5-烷基。
  9. 一種具式(V-4)之化合物， 其中R1和R3係HCF2；R2係H；R8選自C1-C12-烷基、C3-C8-環烷基和苄基。
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