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TW201629098A - 人類化抗 acth 抗體及其用途 - Google Patents

人類化抗 acth 抗體及其用途 Download PDF

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TW201629098A
TW201629098A TW104142772A TW104142772A TW201629098A TW 201629098 A TW201629098 A TW 201629098A TW 104142772 A TW104142772 A TW 104142772A TW 104142772 A TW104142772 A TW 104142772A TW 201629098 A TW201629098 A TW 201629098A
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安德列Ｌ 費德豪斯
馬帝茲 李奧Ｆ 賈西亞
班傑明Ｈ 杜薩
丹尼爾Ｓ 艾利森
凱蒂Ｏ 安德生
艾森Ｗ 歐加拉
珮 樊
查理 卡拉塞克
珍妮 穆里根
丹妮爾Ｍ 米歇爾
派翠西亞Ｄ 麥克尼爾
米歇爾 斯考利金
艾瑞卡 史都華
傑佛瑞Ｔ Ｌ 史密斯
約翰Ａ 雷特漢
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艾爾德生物製藥股份有限公司
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Abstract

本發明係針對對於ACTH具有結合特异性之抗體及其片段。本發明之實施例係關於本文所述之抗體之結合片段，包含本文所述之VH、VL及/或CDR多肽之序列，及編碼其之多核苷酸。本發明亦涵蓋結合至一或多個官能性或可偵測部分之抗ACTH抗體及其結合片段。本發明進一步涵蓋製備該等抗ACTH抗體及其結合片段之方法。本發明之實施例亦關於抗ACTH抗體及其結合片段之用途，其用於診斷、評估、預防及治療與ACTH相關之疾病及病症，諸如CAH、FGD、庫興氏病(Cushing's Disease)、庫興氏症候群(Cushing's Syndrome)、帕金森氏病(Parkinson's disease)、肥胖、糖尿病、睡眠障礙、抑鬱症、焦慮症、癌症、肌肉萎縮、高血壓、血胰島素增多症、認知功能障礙、阿茲海默氏病(Alzheimer's disease)、乳溢症、應激相關病狀、心臟病狀、代謝症候群、醛固酮增多症、康氏症候群(Conn's syndrome)及家族性醛固酮增多症。

Description

人類化抗ACTH抗體及其用途 相關申請案揭示內容
本申請案主張2014年12月19日申請之美國臨時專利申請案第62/094,805號、2015年2月20日申請之美國臨時專利申請案第62/118,563號、2015年8月19日申請之美國臨時專利申請案第62/207,284號的權益，其各自特此以全文引用的方式併入。
序列揭示內容
本申請案含有序列表，其已經由EFS網以ASCII形式遞交且特此以全文引用的方式併入。2014年12月18日建立之ASCII複本命名為「43257o5600.txt」且大小為681,004個位元組。
發明領域
本發明關於新穎抗體及抗體片段，較佳嵌合、人類化或人類抗體及其片段，其特异性結合至人類促腎上腺皮質激素(下文中之「ACTH」)；及含有此等抗ACTH抗體及抗ACTH抗體片段之組合物。較佳，該等抗ACTH抗體或抗體片段(i)不會實質上與由ACTH之13個N末端胺基酸殘基(ACTH1-13)及/或α-MSH及/或(ii)ACTH之22個C末端胺基酸殘基(ACTH18-39)(促皮質素樣中間肽或CLIP)組成的多肽相互作用(結合)。另外，本發明係關於編碼該等抗ACTH抗體及抗ACTH抗體片段之核酸。此外，本發明關於該等核酸於所要宿主細胞中表現該等抗體及抗體片段之用途。此外，本發明關於針對該等抗體中任一者產生之抗個體基因型抗體。
本發明此外係關於拮抗一或多種ACTH相關活性的特异性結合至ACTH之抗ACTH抗體及抗體片段、較佳嵌合、人類化或人類抗體及抗體片段之治療及診斷用途，其用於治療或預防其中ACTH相關活性之抑制及/或類固醇(例如皮質醇、皮質酮及/或醛固酮)水準之降低為治療或預 防所要的疾病，該等疾病包括先天性腎上腺增生(CAH)、典型CAH、非典型CAH、家族性糖皮質激素缺乏(FGD)、庫興氏病(Cushing's disease)、庫興氏症候群(Cushing's Syndrome)、醛固酮增多症(包括原發性醛固酮增多症(諸如康氏症候群(Conn's syndrome))、繼發性醛固酮增多症及家族性醛固酮增多症)、睡眠呼吸暫停、肥胖、糖尿病、焦慮症、認知功能障礙、阿茲海默氏病(Alzheimer's disease)及本文中揭示之其他病狀。較佳，該等抗體或抗體片段不會實質上與由ACTH之13個N末端胺基酸殘基(ACTH1-13)及/或α-MSH或(ii)ACTH之22個C末端胺基酸殘基(ACTH18-39)(CLIP)組成的多肽相互作用(結合)。
發明背景
促腎上腺皮質激素(ACTH)，一種39個胺基酸之肽，係藉由大前驅體分子前鴉片黑皮質素(POMC)之裂解產生。除作為組織特异性加工POMC之結果產生ACTH之外，轉譯後酶加工POMC產生其他生物活性肽(例如，促皮質素樣中間肽(CLIP)、黑素細胞刺激激素(MSH)及促脂解素(LPH))。參見Bicknell,J.Neuroendocrinology 20：692-99(2008)。
POMC基因在整個演化期間為顯著保守的。多種生物具有該基因之具有相同整體基因結構之單官能性複本。POMC基因主要表現於垂體之前葉及中葉中，且通常認為循環中所見之大多數POMC肽衍生自垂體，而垂體外組織(例如，腦、淋巴細胞、皮膚、睪丸、甲狀腺、胰臟、腸道、腎臟、腎上腺及肝臟)中產生之POMC肽以自分泌或旁分泌方式起作用。參見Bicknell,J.Neuroendocrinology 20：692-99(2008)。
POMC肽(包括ACTH)被認為主要經由黑皮質素受體(MCR)，五種G蛋白結合受體之家族(亦即，MC1R、MC2R、MC3R、MC4R及MC5R)起作用。MCR表現於多種多樣的組織中，且發揮離散生理功能。表現於黑素細胞、巨噬細胞及脂肪細胞上之MC1R涉及於色素沈著及發炎中。表現於腎上腺皮質中之MC2R涉及於腎上腺類固醇生成中。表現於中樞神經系統(CNS)、胃腸道(GI)及腎臟中之MC3R涉及於能量體內平衡及發炎中。表現於CNS及脊髓中之MC4R涉及於能量體內平衡、食慾調控及勃 起功能中。表現於淋巴細胞及外分泌細胞上之MC5R涉及於外分泌功能及皮脂腺調控中。參見Ramachandrappa等人，Frontiers in Endocrinology 4：19(2013)。
MC2R據報導因對於ACTH具有高度特异性而在MCR家族之中為獨特的。參見Mountjoy KG等人，Science 1992；257：1248-1251；及Schioth HB等人，Life Sci 1996；59：797-801。然而，雖然MC3R為對於γ-MSH具有顯著親和力之唯一MCR，但其亦可以近似相等親和力結合α-MSH及ACTH。參見Gantz I等人，J Biol Chem 1993；268：8246-8250。此外，在極高血漿濃度下，ACTH可結合至且激活MC1R，導致色素沈著過度，例如於患有家族性糖皮質激素缺乏(FGD)之個體中觀測到(Turan等人，「An atypical case of familial glucocorticoid deficiency without pigmentation caused by coexistent homozygous mutations in MC2R(T152K)and MC1R(R160W).」J.Clin.Endocrinol.Metab.97E771-E774(2012))。
ACTH，POMC加工之主要最終產物之一，為對正常類固醇生成及正常腎上腺重量維持不可缺少之激素。ACTH由垂體腺響應於生理或心理應激分泌，且其主要效應為增加之皮質類固醇產生及釋放。特定言之，ACTH由垂體腺之前葉(或腺垂體)中之促皮質素細胞響應於激素促皮質素釋放激素(CRH)由下丘腦之釋放而分泌。分泌後，ACTH隨後行進至腎上腺皮質，在其中ACTH結合至且激活MC2R。激活MC2R導致於腎上腺細胞中產生cAMP。cAMP結合且激活蛋白激酶(PKA)，其激活脂質膽固醇向類固醇激素皮質醇之轉化。
皮質醇為影響衆多生物過程以便在應激之後恢復體內平衡之激素。由皮質醇調控之例示性過程包括調控葡萄糖體內平衡，增加血壓，葡萄糖异生作用，促進肝糖、脂質及蛋白質代謝，及抑制免疫系統。在正常生理條件下，緊密地調控皮質醇水準。然而，在一些病狀(包括本文進一步描述之疾病及病症)中，皮質醇水準升高。皮質醇之過度產生已經展示具有許多負效應，諸如損壞海馬，一種對於認知功能及下丘腦/垂體/腎上腺軸調控關鍵之腦區；增加脂肪沈積體、血壓水準及血糖水準；骨質流失；肌無力；及免疫系統受抑。因此，升高之皮質醇水準可在ACTH驅動 之皮質醇增多症(諸如庫興氏病或庫興氏症候群)、肥胖、糖尿病、睡眠呼吸暫停、抑鬱症、焦慮症、癌症(諸如由异位ACTH表現引起之庫興氏症候群，例如於小細胞肺癌、非小細胞肺癌(NSCLC)、胰臟癌、神經腫瘤或胸腺瘤中)、肌肉萎縮、高血壓、認知功能障礙、乳溢症及代謝症候群中起一定作用。
醛固酮為幫助調控血壓的由腎上腺釋放之激素。特定言之，醛固酮增加腎臟中鈉及水之再吸收及鉀之釋放。在一些疾病病狀中，醛固酮水準升高。舉例而言，原發性及繼發性醛固酮增多症在腎上腺釋放過多之激素醛固酮時出現。原發性醛固酮增多症(諸如康氏症候群)由腎上腺本身之導致釋放過多醛固酮之問題引起，而繼發性醛固酮增多症中之過量醛固酮由腎上腺外部之模擬原發性病狀之問題(例如藉由導致腎上腺釋放過多醛固酮)造成。原發性醛固酮增多症曾經被視為稀少病狀，但一些專家認為其可能為一些患者中之高血壓之原因。原發性醛固酮增多症之大多數情况由腎上腺之非癌(良性)腫瘤造成。該病狀最常見於30-50歲之人中。繼發性醛固酮增多症經常係由於高血壓且其亦可能與諸如肝硬化、心臟衰竭及腎病症候群之病症有關。因此，升高之醛固酮水準可在醛固酮增多症(包括原發性醛固酮增多症(諸如康氏症候群)、繼發性醛固酮增多症及家族性醛固酮增多症)中起一定作用。
發明概要
本發明大體上係關於人類、人類化或嵌合抗人類促腎上腺皮質激素(「ACTH」)抗體或抗體片段。在一個實施例中，人類、人類化或嵌合抗ACTH抗體或抗體片段不實質上與由以下組成之多肽相互作用(亦即，與其結合)：(i)ACTH之13個N末端胺基酸殘基(ACTH1-13)及/或α-MSH，及/或(ii)ACTH之22個C末端胺基酸殘基(ACTH18-39)。
人類、人類化或嵌合抗ACTH抗體或抗體片段可選自由以下組成之群：scFv、駱駝抗體、奈米抗體、IgNAR、Fab片段、Fab'片段、MetMab樣抗體、單價抗體片段及F(ab')2片段。另外，人類、人類化或嵌合抗ACTH抗體或抗體片段可實質上或完全不具有N-醣基化及/或O-醣基 化。在一個實施例中，人類、人類化或嵌合抗ACTH抗體或抗體片段包含人類恆定域，例如IgG1、IgG2、IgG3或IgG4抗體。在另一實施例中，人類、人類化或嵌合抗ACTH抗體或抗體片段包含已經修飾以改變效應子功能、半衰期、蛋白水解或醣基化中之至少一者的Fc區。舉例而言，Fc區可含有一或多種改變或消除N-及/或O-醣基化之突變。
在一個實施例中，人類、人類化或嵌合抗ACTH抗體或抗體片段以小於或等於5×10-5M、10-5M、5×10-6M、10-6M、5×10-7M、10-7M、5×10-8M、10-8M、5×10-9M、10-9M、5×10-10M、10-10M、5×10-11M、10-11M、5×10-12M、10-12M、5×10-13M或10-13M之KD結合至ACTH。較佳，人類、人類化或嵌合抗ACTH抗體或抗體片段以小於或等於5×10-10M、10-10M、5×10-11M、10-11M、5×10-12M或10-12M之KD結合至ACTH。更佳，人類、人類化或嵌合抗ACTH抗體或抗體片段以小於約100nM、小於約10nM、小於約1nM、小於約100pM、小於約50pM、小於約40pM、小於約25pM、小於約1pM、約10pM與約100pM之間、約1pM與約100pM之間或約1pM與約10pM之間的KD結合至ACTH。在例示性實施例中，KD值可藉由表面電漿共振(例如，BIAcore®)在25或37℃下偵測。然而，或者可使用其他方法，諸如ELISA及KINEXA。
在另一實施例中，人類、人類化或嵌合抗ACTH抗體或抗體片段以小於或等於5×10-4s-1、10-4s-1、5×10-5s-1或10-5s-1之解離率(kd)結合至ACTH。
在另一實施例中，人類、人類化或嵌合抗人類ACTH抗體或抗體片段特异性結合至人類ACTH上之綫性或構象抗原決定基及/或為結合至人類ACTH上與選自由以下組成之群之抗人類ACTH抗體相同的綫性或構象抗原决定基而競爭：Ab13、Ab15、Ab17、Ab1.H、Ab2.H、Ab3.H、Ab4.H、Ab6.H、Ab7.H、Ab7A.H、Ab10.H、Ab11.H、Ab11A.H、Ab12.H、Ab13.H、Ab15.H及Ab17.H，較佳Ab2.H或Ab13.H。特定言之，人類、人類化或嵌合抗人類ACTH抗體或抗體片段特异性結合至人類ACTH上與選自由以下組成之群之抗人類ACTH抗體相同的綫性或構象抗原决定基：Ab13、Ab15、Ab17、Ab1.H、Ab2.H、Ab3.H、Ab4.H、Ab6.H、Ab7.H、 Ab7A.H、Ab10.H、Ab11.H、Ab11A.H、Ab12.H、Ab13.H、Ab15.H及Ab17.H，較佳Ab2.H或Ab13.H。抗原决定基可使用結合分析鑑別，該結合分析偵測該抗人類ACTH抗體或抗體片段與重疊綫性肽片段庫中之一或多種跨越人類ACTH之全長的肽之結合。較佳，抗原决定基係使用丙胺酸掃描突變策略鑑別。
在一些實施例中，人類、人類化或嵌合抗人類ACTH抗體或抗體片段含有選自由以下組成之群之抗人類ACTH抗體的至少2個互補决定區(CDR)、至少3個CDR、至少4個CDR、至少5個CDR或全部6個CDR：Ab13、Ab15、Ab17、Ab1.H、Ab2.H、Ab3.H、Ab4.H、Ab6.H、Ab7.H、Ab7A.H、Ab10.H、Ab11.H、Ab11A.H、Ab12.H、Ab13.H、Ab15.H及Ab17.H。在例示性實施例中，抗體或片段將保留以下之一的VH CDR3及/或VL CDR3：Ab13、Ab15、Ab17、Ab1.H、Ab2.H、Ab3.H、Ab4.H、Ab6.H、Ab7.H、Ab7A.H、Ab10.H、Ab11.H、Ab11A.H、Ab12.H、Ab13.H、Ab15.H或Ab17.H。
在一具體實施例中，人類、人類化或嵌合抗人類ACTH抗體或抗體片段包含(a)包含由SEQ ID NO：4組成之CDR1序列、由SEQ ID NO：6組成之CDR2序列及由SEQ ID NO：8組成之CDR3序列的可變重鏈；及/或(b)包含由SEQ ID NO：24組成之CDR1序列、由SEQ ID NO：26組成之CDR2序列及由SEQ ID NO：28組成之CDR3序列的可變輕鏈。或者，抗人類ACTH抗體或抗體片段可包含(a)包含與SEQ ID NO：2具有至少80、85、90、95、96、97、98或99%序列一致性之胺基酸序列的可變重鏈，及/或(b)包含與SEQ ID NO：22具有至少80、85、90、95、96、97、98或99%序列一致性之胺基酸序列的可變輕鏈。較佳，抗人類ACTH抗體或抗體片段包含(a)具有SEQ ID NO：2之胺基酸序列之可變重鏈，及/或(b)具有SEQ ID NO：22之胺基酸序列之可變輕鏈。更特定言之，抗人類ACTH抗體或抗體片段可包含(a)具有SEQ ID NO：1之胺基酸序列之重鏈，及/或(b)具有SEQ ID NO：21之胺基酸序列之輕鏈。
在另一具體實施例中，人類、人類化或嵌合抗人類ACTH抗體或抗體片段包含(a)包含由SEQ ID NO：44組成之CDR1序列、由SEQ ID NO：46組成之CDR2序列及由SEQ ID NO：48組成之CDR3序列的可變重鏈；及/或(b)包含由SEQ ID NO：64組成之CDR1序列、由SEQ ID NO：66組成之CDR2序列及由SEQ ID NO：68組成之CDR3序列的可變輕鏈。或者，抗人類ACTH抗體或抗體片段可包含(a)包含與SEQ ID NO：42具有至少80、85、90、95、96、97、98或99%序列一致性之胺基酸序列的可變重鏈，及/或(b)包含與SEQ ID NO：62具有至少80、85、90、95、96、97、98或99%序列一致性之胺基酸序列的可變輕鏈。較佳，抗人類ACTH抗體或抗體片段包含(a)具有SEQ ID NO：42之胺基酸序列之可變重鏈，及/或(b)具有SEQ ID NO：62之胺基酸序列之可變輕鏈。更特定言之，抗人類ACTH抗體或抗體片段可包含(a)具有SEQ ID NO：41之胺基酸序列之重鏈，及/或(b)具有SEQ ID NO：61之胺基酸序列之輕鏈。
在另一具體實施例中，人類、人類化或嵌合抗人類ACTH抗體或抗體片段包含(a)包含由SEQ ID NO：84組成之CDR1序列、由SEQ ID NO：86組成之CDR2序列及由SEQ ID NO：88組成之CDR3序列的可變重鏈；及/或(b)包含由SEQ ID NO：104組成之CDR1序列、由SEQ ID NO：106組成之CDR2序列及由SEQ ID NO：108組成之CDR3序列的可變輕鏈。或者，抗人類ACTH抗體或抗體片段可包含(a)包含與SEQ ID NO：82具有至少80、85、90、95、96、97、98或99%序列一致性之胺基酸序列的可變重鏈，及/或(b)包含與SEQ ID NO：102具有至少80、85、90、95、96、97、98或99%序列一致性之胺基酸序列的可變輕鏈。較佳，抗人類ACTH抗體或抗體片段包含(a)具有SEQ ID NO：82之胺基酸序列之可變重鏈，及/或(b)具有SEQ ID NO：102之胺基酸序列之可變輕鏈。更特定言之，抗人類ACTH抗體或抗體片段包含(a)具有SEQ ID NO：81之胺基酸序列之重鏈，及/或(b)具有SEQ ID NO：101之胺基酸序列之輕鏈。
在另一具體實施例中，人類、人類化或嵌合抗人類ACTH抗體或抗體片段包含(a)包含由SEQ ID NO：124組成之CDR1序列、由SEQ ID NO：126組成之CDR2序列及由SEQ ID NO：128組成之CDR3序列的可變重鏈；及/或(b)包含由SEQ ID NO：144組成之CDR1序列、由SEQ ID NO：146組成之CDR2序列及由SEQ ID NO：148組成之CDR3序列的可變輕 鏈。或者，抗人類ACTH抗體或抗體片段可包含(a)包含與SEQ ID NO：122具有至少80、85、90、95、96、97、98或99%序列一致性之胺基酸序列的可變重鏈，及/或(b)包含與SEQ ID NO：142具有至少80、85、90、95、96、97、98或99%序列一致性之胺基酸序列的可變輕鏈。較佳，抗人類ACTH抗體或抗體片段包含(a)具有SEQ ID NO：122之胺基酸序列之可變重鏈，及/或(b)具有SEQ ID NO：142之胺基酸序列之可變輕鏈。更特定言之，抗人類ACTH抗體或抗體片段包含(a)具有SEQ ID NO：121之胺基酸序列之重鏈，及/或(b)具有SEQ ID NO：141之胺基酸序列之輕鏈。
在另一具體實施例中，人類、人類化或嵌合抗人類ACTH抗體或抗體片段包含(a)包含由SEQ ID NO：164組成之CDR1序列、由SEQ ID NO：166組成之CDR2序列及由SEQ ID NO：168組成之CDR3序列的可變重鏈；及/或(b)包含由SEQ ID NO：184組成之CDR1序列、由SEQ ID NO：186組成之CDR2序列及由SEQ ID NO：188組成之CDR3序列的可變輕鏈。或者，抗人類ACTH抗體或抗體片段可包含(a)包含與SEQ ID NO：162具有至少80、85、90、95、96、97、98或99%序列一致性之胺基酸序列的可變重鏈，及/或(b)包含與SEQ ID NO：182具有至少80、85、90、95、96、97、98或99%序列一致性之胺基酸序列的可變輕鏈。較佳，抗人類ACTH抗體或抗體片段包含(a)具有SEQ ID NO：162之胺基酸序列之可變重鏈，及/或(b)具有SEQ ID NO：182之胺基酸序列之可變輕鏈。更特定言之，抗人類ACTH抗體或抗體片段包含(a)具有SEQ ID NO：161之胺基酸序列之重鏈，及/或(b)具有SEQ ID NO：181之胺基酸序列之輕鏈。
在另一具體實施例中，人類、人類化或嵌合抗人類ACTH抗體或抗體片段包含(a)包含由SEQ ID NO：204組成之CDR1序列、由SEQ ID NO：206組成之CDR2序列及由SEQ ID NO：208組成之CDR3序列的可變重鏈；及/或(b)包含由SEQ ID NO：224組成之CDR1序列、由SEQ ID NO：226組成之CDR2序列及由SEQ ID NO：228組成之CDR3序列的可變輕鏈。或者，抗人類ACTH抗體或抗體片段可包含(a)包含與SEQ ID NO：202具有至少80、85、90、95、96、97、98或99%序列一致性之胺基酸序列的可變重鏈，及/或(b)包含與SEQ ID NO：222具有至少80、85、90、95、96、 97、98或99%序列一致性之胺基酸序列的可變輕鏈。較佳，抗人類ACTH抗體或抗體片段包含(a)具有SEQ ID NO：202之胺基酸序列之可變重鏈，及/或(b)具有SEQ ID NO：222之胺基酸序列之可變輕鏈。更特定言之，抗人類ACTH抗體或抗體片段包含(a)具有SEQ ID NO：201之胺基酸序列之重鏈，及/或(b)具有SEQ ID NO：221之胺基酸序列之輕鏈。
在另一具體實施例中，人類、人類化或嵌合抗人類ACTH抗體或抗體片段包含(a)包含由SEQ ID NO：244組成之CDR1序列、由SEQ ID NO：246組成之CDR2序列及由SEQ ID NO：248組成之CDR3序列的可變重鏈；及/或(b)包含由SEQ ID NO：264組成之CDR1序列、由SEQ ID NO：266組成之CDR2序列及由SEQ ID NO：268組成之CDR3序列的可變輕鏈。或者，抗人類ACTH抗體或抗體片段可包含(a)包含與SEQ ID NO：242具有至少80、85、90、95、96、97、98或99%序列一致性之胺基酸序列的可變重鏈，及/或(b)包含與SEQ ID NO：262具有至少80、85、90、95、96、97、98或99%序列一致性之胺基酸序列的可變輕鏈。較佳，抗人類ACTH抗體或抗體片段包含(a)具有SEQ ID NO：242之胺基酸序列之可變重鏈，及/或(b)具有SEQ ID NO：262之胺基酸序列之可變輕鏈。更特定言之，抗人類ACTH抗體或抗體片段包含(a)具有SEQ ID NO：241之胺基酸序列之重鏈，及/或(b)具有SEQ ID NO：261之胺基酸序列之輕鏈。
在另一具體實施例中，人類、人類化或嵌合抗人類ACTH抗體或抗體片段包含(a)包含由SEQ ID NO：284組成之CDR1序列、由SEQ ID NO：286組成之CDR2序列及由SEQ ID NO：288組成之CDR3序列的可變重鏈；及/或(b)包含由SEQ ID NO：304組成之CDR1序列、由SEQ ID NO：306組成之CDR2序列及由SEQ ID NO：308組成之CDR3序列的可變輕鏈。或者，抗人類ACTH抗體或抗體片段可包含：包含與SEQ ID NO：282具有至少80、85、90、95、96、97、98或99%序列一致性之胺基酸序列的可變重鏈，及/或包含與SEQ ID NO：302具有至少80、85、90、95、96、97、98或99%序列一致性之胺基酸序列的可變輕鏈。較佳，抗人類ACTH抗體或抗體片段包含(a)具有SEQ ID NO：282之胺基酸序列之可變重鏈，及/或(b)具有SEQ ID NO：302之胺基酸序列之可變輕鏈。更特定言之，抗人類ACTH 抗體或抗體片段包含(a)具有SEQ ID NO：281之胺基酸序列之重鏈，及/或(b)具有SEQ ID NO：301之胺基酸序列之輕鏈。
在另一具體實施例中，人類、人類化或嵌合抗人類ACTH抗體或抗體片段包含(a)包含由SEQ ID NO：324組成之CDR1序列、由SEQ ID NO：326組成之CDR2序列及由SEQ ID NO：328組成之CDR3序列的可變重鏈；及/或(b)包含由SEQ ID NO：344組成之CDR1序列、由SEQ ID NO：346組成之CDR2序列及由SEQ ID NO：348組成之CDR3序列的可變輕鏈。或者，抗人類ACTH抗體或抗體片段可包含：包含與SEQ ID NO：322具有至少80、85、90、95、96、97、98或99%序列一致性之胺基酸序列的可變重鏈，及/或包含與SEQ ID NO：342具有至少80、85、90、95、96、97、98或99%序列一致性之胺基酸序列的可變輕鏈。較佳，抗人類ACTH抗體或抗體片段包含(a)具有SEQ ID NO：322之胺基酸序列之可變重鏈，及/或(b)具有SEQ ID NO：342之胺基酸序列之可變輕鏈。更特定言之，抗人類ACTH抗體或抗體片段包含(a)具有SEQ ID NO：321之胺基酸序列之重鏈，及/或(b)具有SEQ ID NO：341之胺基酸序列之輕鏈。
在另一具體實施例中，人類、人類化或嵌合抗人類ACTH抗體或抗體片段包含(a)包含由SEQ ID NO：364組成之CDR1序列、由SEQ ID NO：366組成之CDR2序列及由SEQ ID NO：368組成之CDR3序列的可變重鏈；及/或(b)包含由SEQ ID NO：384組成之CDR1序列、由SEQ ID NO：386組成之CDR2序列及由SEQ ID NO：388組成之CDR3序列的可變輕鏈。或者，抗人類ACTH抗體或抗體片段可包含：包含與SEQ ID NO：362具有至少80、85、90、95、96、97、98或99%序列一致性之胺基酸序列的可變重鏈，及/或包含與SEQ ID NO：382具有至少80、85、90、95、96、97、98或99%序列一致性之胺基酸序列的可變輕鏈。較佳，抗人類ACTH抗體或抗體片段包含(a)具有SEQ ID NO：362之胺基酸序列之可變重鏈，及/或(b)具有SEQ ID NO：382之胺基酸序列之可變輕鏈。更特定言之，抗人類ACTH抗體或抗體片段包含(a)具有SEQ ID NO：361之胺基酸序列之重鏈，及/或(b)具有SEQ ID NO：381之胺基酸序列之輕鏈。
在另一具體實施例中，人類、人類化或嵌合抗人類ACTH 抗體或抗體片段包含(a)包含由SEQ ID NO：404組成之CDR1序列、由SEQ ID NO：406組成之CDR2序列及由SEQ ID NO：408組成之CDR3序列的可變重鏈；及/或(b)包含由SEQ ID NO：424組成之CDR1序列、由SEQ ID NO：426組成之CDR2序列及由SEQ ID NO：428組成之CDR3序列的可變輕鏈。或者，抗人類ACTH抗體或抗體片段可包含：包含與SEQ ID NO：402具有至少80、85、90、95、96、97、98或99%序列一致性之胺基酸序列的可變重鏈，及/或包含與SEQ ID NO：422具有至少80、85、90、95、96、97、98或99%序列一致性之胺基酸序列的可變輕鏈。較佳，抗人類ACTH抗體或抗體片段包含(a)具有SEQ ID NO：402之胺基酸序列之可變重鏈，及/或(b)具有SEQ ID NO：422之胺基酸序列之可變輕鏈。更特定言之，抗人類ACTH抗體或抗體片段包含(a)具有SEQ ID NO：401之胺基酸序列之重鏈，及/或(b)具有SEQ ID NO：421之胺基酸序列之輕鏈。
在另一具體實施例中，人類、人類化或嵌合抗人類ACTH抗體或抗體片段包含(a)包含由SEQ ID NO：444組成之CDR1序列、由SEQ ID NO：446組成之CDR2序列及由SEQ ID NO：448組成之CDR3序列的可變重鏈；及/或(b)包含由SEQ ID NO：464組成之CDR1序列、由SEQ ID NO：466組成之CDR2序列及由SEQ ID NO：468組成之CDR3序列的可變輕鏈。或者，抗人類ACTH抗體或抗體片段可包含(a)包含與SEQ ID NO：442具有至少80、85、90、95、96、97、98或99%序列一致性之胺基酸序列的可變重鏈，及/或(b)包含與SEQ ID NO：462具有至少80、85、90、95、96、97、98或99%序列一致性之胺基酸序列的可變輕鏈。較佳，抗人類ACTH抗體或抗體片段包含(a)具有SEQ ID NO：442之胺基酸序列之可變重鏈，及/或(b)具有SEQ ID NO：462之胺基酸序列之可變輕鏈。更特定言之，抗人類ACTH抗體或抗體片段包含(a)具有SEQ ID NO：441之胺基酸序列之重鏈，及/或(b)具有SEQ ID NO：461之胺基酸序列之輕鏈。
在另一具體實施例中，人類、人類化或嵌合抗人類ACTH抗體或抗體片段包含(a)包含由SEQ ID NO：484組成之CDR1序列、由SEQ ID NO：486組成之CDR2序列及由SEQ ID NO：488組成之CDR3序列的可變重鏈；及/或(b)包含由SEQ ID NO：504組成之CDR1序列、由SEQ ID NO：506組成之CDR2序列及由SEQ ID NO：508組成之CDR3序列的可變輕鏈。或者，抗人類ACTH抗體或抗體片段可包含：包含與SEQ ID NO：482具有至少80、85、90、95、96、97、98或99%序列一致性之胺基酸序列的可變重鏈，及/或包含與SEQ ID NO：502具有至少80、85、90、95、96、97、98或99%序列一致性之胺基酸序列的可變輕鏈。較佳，抗人類ACTH抗體或抗體片段包含(a)具有SEQ ID NO：482之胺基酸序列之可變重鏈，及/或(b)具有SEQ ID NO：502之胺基酸序列之可變輕鏈。更特定言之，抗人類ACTH抗體或抗體片段包含(a)具有SEQ ID NO：481之胺基酸序列之重鏈，及/或(b)具有SEQ ID NO：501之胺基酸序列之輕鏈。
在另一具體實施例中，人類、人類化或嵌合抗人類ACTH抗體或抗體片段包含(a)包含由SEQ ID NO：524組成之CDR1序列、由SEQ ID NO：526組成之CDR2序列及由SEQ ID NO：528組成之CDR3序列的可變重鏈；及/或(b)包含由SEQ ID NO：544組成之CDR1序列、由SEQ ID NO：546組成之CDR2序列及由SEQ ID NO：548組成之CDR3序列的可變輕鏈。或者，抗人類ACTH抗體或抗體片段可包含：包含與SEQ ID NO：522具有至少80、85、90、95、96、97、98或99%序列一致性之胺基酸序列的可變重鏈，及/或包含與SEQ ID NO：542具有至少80、85、90、95、96、97、98或99%序列一致性之胺基酸序列的可變輕鏈。較佳，抗人類ACTH抗體或抗體片段包含(a)具有SEQ ID NO：522之胺基酸序列之可變重鏈，及/或(b)具有SEQ ID NO：542之胺基酸序列之可變輕鏈。更特定言之，抗人類ACTH抗體或抗體片段包含(a)具有SEQ ID NO：521之胺基酸序列之重鏈，及/或(b)具有SEQ ID NO：541之胺基酸序列之輕鏈。
在另一具體實施例中，人類、人類化或嵌合抗人類ACTH抗體或抗體片段包含(a)包含由SEQ ID NO：564組成之CDR1序列、由SEQ ID NO：566組成之CDR2序列及由SEQ ID NO：568組成之CDR3序列的可變重鏈；及/或(b)包含由SEQ ID NO：584組成之CDR1序列、由SEQ ID NO：586組成之CDR2序列及由SEQ ID NO：588組成之CDR3序列的可變輕鏈。或者，抗人類ACTH抗體或抗體片段可包含：包含與SEQ ID NO：562具有至少80、85、90、95、96、97、98或99%序列一致性之胺基酸序列的 可變重鏈，及/或包含與SEQ ID NO：582具有至少80、85、90、95、96、97、98或99%序列一致性之胺基酸序列的可變輕鏈。較佳，抗人類ACTH抗體或抗體片段包含(a)具有SEQ ID NO：562之胺基酸序列之可變重鏈，及/或(b)具有SEQ ID NO：582之胺基酸序列之可變輕鏈。更特定言之，抗人類ACTH抗體或抗體片段包含(a)具有SEQ ID NO：561之胺基酸序列之重鏈，及/或(b)具有SEQ ID NO：581之胺基酸序列之輕鏈。
在另一具體實施例中，人類、人類化或嵌合抗人類ACTH抗體或抗體片段包含(a)包含由SEQ ID NO：604組成之CDR1序列、由SEQ ID NO：606組成之CDR2序列及由SEQ ID NO：608組成之CDR3序列的可變重鏈；及/或(b)包含由SEQ ID NO：624組成之CDR1序列、由SEQ ID NO：626組成之CDR2序列及由SEQ ID NO：628組成之CDR3序列的可變輕鏈。或者，抗人類ACTH抗體或抗體片段可包含：包含與SEQ ID NO：602具有至少80、85、90、95、96、97、98或99%序列一致性之胺基酸序列的可變重鏈，及/或包含與SEQ ID NO：622具有至少80、85、90、95、96、97、98或99%序列一致性之胺基酸序列的可變輕鏈。較佳，抗人類ACTH抗體或抗體片段包含(a)具有SEQ ID NO：602之胺基酸序列之可變重鏈，及/或(b)具有SEQ ID NO：622之胺基酸序列之可變輕鏈。更特定言之，抗人類ACTH抗體或抗體片段包含(a)具有SEQ ID NO：601之胺基酸序列之重鏈，及/或(b)具有SEQ ID NO：621之胺基酸序列之輕鏈。
在另一具體實施例中，人類、人類化或嵌合抗人類ACTH抗體或抗體片段包含(a)包含由SEQ ID NO：644組成之CDR1序列、由SEQ ID NO：646組成之CDR2序列及由SEQ ID NO：648組成之CDR3序列的可變重鏈；及/或(b)包含由SEQ ID NO：664組成之CDR1序列、由SEQ ID NO：666組成之CDR2序列及由SEQ ID NO：668組成之CDR3序列的可變輕鏈。或者，抗人類ACTH抗體或抗體片段可包含(a)包含與SEQ ID NO：642具有至少80、85、90、95、96、97、98或99%序列一致性之胺基酸序列的可變重鏈，及/或(b)包含與SEQ ID NO：662具有至少80、85、90、95、96、97、98或99%序列一致性之胺基酸序列的可變輕鏈。較佳，抗人類ACTH抗體或抗體片段包含(a)具有SEQ ID NO：642之胺基酸序列之可變重鏈，及/ 或(b)具有SEQ ID NO：662之胺基酸序列之可變輕鏈。更特定言之，抗人類ACTH抗體或抗體片段包含(a)具有SEQ ID NO：641之胺基酸序列之重鏈，及/或(b)具有SEQ ID NO：661之胺基酸序列之輕鏈。
在一個實施例中，抗人類ACTH抗體或抗體片段係選自由以下組成之群：嵌合、人類化及人類抗體或抗體片段，較佳人類、人類化或嵌合抗體或抗體片段，其可選自由以下組成之群：scFv、駱駝抗體、奈米抗體、IgNAR、Fab片段、Fab'片段、MetMab樣抗體、單價抗體片段及F(ab')2片段。
抗人類ACTH抗體或抗體片段可實質上或完全不具有N-醣基化及/或O-醣基化。抗人類ACTH抗體或抗體片段可包含人類恆定域，例如IgG1、IgG2、IgG3或IgG4。在一個態樣中，抗人類ACTH抗體或抗體片段包含已經修飾以改變效應子功能、半衰期、蛋白水解或醣基化中之至少一者的Fc區。舉例而言，Fc區可含有一或多種改變或消除N-及/或O-醣基化之突變。
在另一實施例中，抗人類ACTH抗體或抗體片段直接或間接地連接至另一部分，諸如可偵測標記或治療劑。
在另一實施例中，當抗人類ACTH抗體或抗體片段向人類個體投與時，該抗體抑制或中和至少一種由ACTH引發之生物效應。舉例而言，抗體或抗體片段能够抑制ACTH與MCR(亦即，MC1R、MC2R、MC3R、MC4R及/或MC5R)之結合。較佳，抗人類ACTH抗體或抗體片段中和或抑制MC2R之ACTH激活；MC1R、MC2R、MC3R、MC4R及MC5R中之至少一者；MC2R、MC3R及MC4R中之至少一者；MC2R、MC3R及MC4R中之每一者；或MC1R、MC2R、MC3R、MC4R及MC5R中之每一者。
在一個實施例中，抗人類ACTH抗體或抗體片段抑制ACTH誘導之皮質醇、皮質酮及/或醛固酮分泌。抗人類ACTH抗體或抗體片段當向人類個體投與時亦可降低血漿皮質醇、皮質酮及/或醛固酮水準。
在一個實施例中，抗人類ACTH抗體或抗體片段以小於約100nM、小於約10nM、小於約1nM、小於約100pM、小於約50pM、小 於約40pM、小於約25pM、小於約1pM、約10pM與約100pM之間、約1pM與約100pM之間或約1pM與約10pM之間的KD結合至ACTH。
較佳，與α-MSH或CLIP相比，抗人類ACTH抗體或抗體片段對於ACTH1-39具有更强親和力，亦即，儘管存在一定交叉反應性，但與α-MSH或CLIP相比優先結合至ACTH1-39。舉例而言，該抗體或抗體片段對ACTH1-39之親和力為該抗體或抗體片段對α-MSH或CLIP之親和力之至少10倍、100倍、1000倍或更强(例如，該抗體或片段結合至人類ACTH之KD比結合至α-MSH或CLIP之KD低10、100或1000倍)。
更佳，舉例而言，抗人類ACTH抗體或抗體片段結合至ACTH1-39但不結合至α-MSH。
在一個實施例中，抗人類ACTH抗體或抗體片段連接至至少一個效應子部分，例如，其包含化學連接子。在另一實施例中，抗人類ACTH抗體或抗體片段連接至一或多個可偵測部分，例如，其包含螢光染料、酶、受質、生物發光物質、放射性物質、化學發光部分或其混合物。
在一個實施例中，抗人類ACTH抗體或抗體片段連接至一或多個官能性部分。
本發明亦涵蓋針對如上所述之抗人類ACTH抗體或抗體片段產生的抗體，例如抗個體基因型抗體。此外，本發明提供一種使用抗個體基因型抗體監測個體中之該抗ACTH抗體或抗體片段之活體內水準或中和投與該抗ACTH抗體或抗體片段之個體中之該抗ACTH抗體的方法。
此外，本發明涵蓋一種適用於治療、預防或診斷用途之組合物，其包含治療、預防或診斷有效量之至少一種如本文所述之抗人類ACTH抗體或抗體片段。組合物可適用於皮下投藥、靜脉內投藥及/或局部投藥。組合物可經凍乾。在一些實施例中，組合物進一步包含醫藥學上可接受之稀釋劑、載劑、增溶劑、乳化劑、防腐劑或其混合物。另外，在一些實施例中，組合物進一步包含另一活性劑，例如，選自由以下組成之群：酮康唑(Nizoral®)、胺魯米特(Cytadren®)、美替拉酮(Metopirone®)、米托坦(Lysodren®)、依托咪酯(Amidate®)、賽庚啶(Periactin®或Peritol®)、丙戊酸(Depakote®)、卡麥角林(Dostinex®)、帕瑞肽(Signifor®)、羅格列酮 (Avandia®)、考尼伐坦(Vaprisol®)、托伐普坦(OPC-41061)、利希普坦(VPA-985)及沙他伐坦(SR121463，計劃商標名Aquilda®)、米非司酮(Korlym®)、阿莫達非尼(Nuvigil®)及莫達非尼(Provigil®)。另外，在其他實施例中，組合物可與補充氧、持續氣道正壓(CPAP)、雙水準氣道正壓(BPAP)、呼氣相氣道正壓(EPAP)、適應性伺服通氣(ASV)、口腔矯治器、懸雍垂腭咽成形術(UPPP)、上下頜前移、鼻部手術及扁桃體及/或腺樣體移除結合用以治療睡眠呼吸暫停。
在一些實施例中，含有本發明抗體之組合物可進一步包含另一活性劑，或包含投與本發明抗體之治療方案可包括投與至少一種其他藥劑。該或該等其他藥劑可為治療與ACTH相關之病狀之藥劑，該病狀諸如ACTH驅動之皮質醇增多症、急性冠狀動脉症候群、急性心臟衰竭、阿茲海默氏病、焦慮症、動脉粥樣硬化、心房纖維性顫動、惡病質、癌症(諸如由异位ACTH表現引起之庫興氏症候群，例如於小細胞肺癌、非小細胞肺癌(NSCLC)、胰臟癌、神經腫瘤或胸腺瘤中)、心臟病狀、心臟纖維化、心血管病症、慢性腎衰竭、慢性應激症候群、認知功能障礙、充血性心臟衰竭、康氏症候群、冠狀動脉心臟病、庫興氏病、庫興氏症候群、抑鬱症、糖尿病、內皮功能障礙、運動不耐症、家族性醛固酮增多症、纖維化、乳溢症、心臟衰竭、醛固酮增多症、皮質醇增多症、高血壓、血胰島素增多症、低鉀血症、受損心臟功能、增加之膠原蛋白形成、發炎、代謝症候群、肌肉萎縮、與肌肉萎縮相關之病狀、心肌纖維化、腎病、肥胖、心肌梗塞後、原發性醛固酮增多症、高血壓後重塑、腎衰竭、再狹窄、繼發性醛固酮增多症、睡眠呼吸暫停、應激相關病狀或症候群X，或可與該等病狀中之一或多者共同存在之病狀，諸如高膽固醇血症。該或該等額外藥劑可包括(但不限於)以下中之一或多者：Accupril(喹那普利)、Aceon(培哚普利)、Adalat、Adalat CC、Aldactone(螺甾內酯)、醛固酮受體阻斷劑、α-腎上腺素受體阻斷劑、α-葡糖苷酶抑制劑、Altace(雷米普利)、阿替普酶(Alteplase)、胺魯米特(Cytadren®)、胺碘酮、血管緊張素轉化酶(ACE)抑制劑、血管緊張素II受體拮抗劑、血管緊張素II受體阻斷劑(ARB)、抗心律失常劑、抗膽固醇藥、抗凝血劑、抗糖尿病發生藥、抗高血壓劑、抗血小板藥、ApoA-1 模擬物、阿司匹林、Atacand(坎地沙坦)、Avapro(依貝沙坦)、β阻斷劑、β-腎上腺素受體阻斷劑、Betapace(索他洛爾)、BiDil(肼酞嗪與二硝酸异山梨醇酯)、雙胍、血液稀釋劑、Brevibloc(艾司洛爾)、Bumex(布美他尼)、卡麥角林(Dostinex®)、Caduet(他汀膽固醇藥物與阿莫洛地平之組合)、Calan、Calan SR、鈣通道阻斷劑、Capoten(卡托普利)、Cardene、Cardene SR(尼卡地平)、Cardizem、Cardizem CD、Cardizem SR、膽固醇酯轉移蛋白(CETP)抑制劑、考尼伐坦(Vaprisol®)、Cordarone(胺碘酮)、Coreg(卡維地洛)、Covera-HS、Cozaar(洛沙坦)、賽庚啶(Periactin®或Peritol®)、Demadex(托拉塞米)、地高辛、Dilacor XR、Dilatrate-SR、Diltia XT、Diovan(纈沙坦)、二肽基肽酶-4抑制劑、利尿劑、Dobutrex(多巴酚丁胺)、抑制ACTH分泌之藥物、抑制皮質醇分泌之藥物、雙重血管緊張素轉化酶/中性肽鏈內切酶(ACE/NEP)抑制劑、內皮素拮抗劑、內皮素受體阻斷劑、Esidrix(氫氯噻嗪)、依托咪酯(Amidate®)、Fragmin、吉非貝齊(Lopid、Gemcor)、糖皮質激素受體拮抗劑、心臟衰竭藥物、肝素、HMG-Co-A還原酶抑制劑、消膽胺(Questran)、IMDUR(單硝酸异山梨醇酯)、Inderal(普萘洛爾)、Na-K-ATP酶膜泵之抑制劑、類固醇生成之抑制劑、胰島素療法、Iso-Bid、Isonate、Isoptin、Isoptin SR、Isorbid(二硝酸异山梨醇酯)、Isordil、Isotrate、酮康唑(Nizoral®)、Lasix(呋塞米)、利希普坦(VPA-985)、Lopressor、Lotensin(貝那普利)、Lovenox、Mavik(群多普利)、美格替耐類、美替拉酮(Metopirone®)、Micardis(替米沙坦)、米非司酮(Korlym®)、米托坦(Lysodren®)、Monopril(福辛普利)、中性肽鏈內切酶(NEP)抑制劑、Normodyne、Norvasc(阿莫洛地平)、肥胖减輕劑、Omacor、泛硫乙胺、帕瑞肽(Signifor®)、Plendil(非洛地平)、PPAR-γ促效劑、Primacor(米利酮)、Prinivil、Procanbid(普魯卡因胺)、Procardia、Procardia XL(硝苯地平)、腎素抑制劑、瑞替普酶、羅格列酮(Avandia®)、沙他伐坦(SR121463，計劃商標名Aquilda®)、Sectral(醋丁洛爾)、生長抑素類似物、Sorbitrate(二硝酸异山梨醇酯)、他汀、鏈激酶、Sular(尼索地平)、磺醯脲、Tambocor(氟卡尼)、替奈普酶、Tenormin(阿替洛爾)、噻唑啶二酮、Tiazac(地爾硫卓)、組織纖溶酶原激活劑(TPA)、托伐普坦(OPC-41061)、Toprol-XL(美托洛爾)、Trandate(拉貝洛爾)、Univasc(莫昔普利)、尿激酶、丙戊酸 (Depakote®)、普坦類、Vascor(苄普地爾)、血管舒張劑、血管舒張劑、血管加壓素拮抗劑、Vasotec(依那普利)、Verelan、Verelan PM(維拉帕米)、華法林(Coumadin)、Zaroxolyn(美托拉宗)、Zebeta(比索洛爾)或Zestril(賴諾普利)。其他例示性活性劑包括一或多種皮質類固醇，包括糖皮質激素及/或鹽皮質激素(包括具有糖皮質激素及/或鹽皮質激素活性中之一或兩者之藥劑)，諸如皮質醇(氫化可的松)、可的松、强的松、氫化潑尼松、甲基氫化潑尼松、地塞米松、倍他米松、曲安西龍、倍氯米松、氟氫可的松(例如，醋酸氟氫可的松)、去氧皮質酮(例如，醋酸去氧皮質酮(DOCA))及/或醛固酮。
本發明進一步涵蓋一或多種編碼本文所述之抗人類ACTH抗體或抗體片段之經分離核酸序列以及一或多種含有此或此等經分離核酸序列之載體。另外，本發明提供一種包含以上闡述之此或此等經分離核酸序列或該或該等載體之宿主細胞。宿主細胞可為哺乳動物、細菌、真菌、酵母、禽類或昆蟲細胞。較佳，宿主細胞為絲狀真菌或酵母。更佳，酵母係選自以下屬：阿拉克西歐酵母屬(Arxiozyma)；阿斯科博特裏酵母屬(Ascobotryozyma)；固囊酵母屬(Citeromyces)；德巴利酵母屬(Debaryomyces)；德克酵母屬(Dekkera)；假囊酵母屬(Eremothecium)；伊薩酵母屬(Issatchenkia)；哈薩克斯坦酵母屬(Kazachstania)；克魯維酵母屬(Kluyveromyces)；柯達酵母屬(Kodamaea)；婁德酵母屬(Lodderomyces)；管囊酵母屬(Pachysolen)；畢赤酵母屬(Pichia)；酵母屬(Saccharomyces)；有孢鉛毒酵母屬(Saturnispora)；有孢特拉匹西酵母屬(Tetrapisispora)；有孢圓酵母屬(Torulaspora)；擬威爾酵母屬(Williopsis)；及接合酵母屬(Zygosaccharomyces)。更佳，酵母種為畢赤酵母屬之種。最佳，畢赤酵母屬之種係選自巴斯德畢赤酵母(Pichia pastoris)、甲醇畢赤酵母(Pichiamethanolica)及多形漢遜酵母(Hansenula polymorpha)(安格斯畢赤酵母(Pichiaangusta))。
本發明進一步提供一種表現抗人類ACTH抗體或抗體片段、典型地人類、人類化或嵌合抗體或抗體片段之方法，該方法包括在使得該抗體或抗體片段表現之條件下培養本文所述之宿主細胞。宿主細胞可為穩定表現且分泌至少10-25mg/公升該抗體或抗體片段至培養基中之多倍 體酵母培養物。多倍體酵母可藉由包括以下之方法制得：(i)將至少一種含有一或多種編碼該抗體之异源多核苷酸、可操作地連接至啟動子及訊號序列之表現載體引入至單倍體酵母細胞中；(ii)藉由接合或原生質球融合由該第一及/或第二單倍體酵母細胞產生多倍體酵母；(iii)選擇穩定表現該抗體之多倍體酵母細胞；及(iv)由穩定表現該抗體至培養基中之該等多倍體酵母細胞產生穩定多倍體酵母培養物。較佳，酵母種為畢赤酵母屬之種。
本發明進一步係關於抗ACTH抗體及抗體片段之治療及診斷用途。在一個實施例中，本發明提供一種阻斷、抑制或中和一或多種與ACTH相關之生物效應及/或治療任何與升高之皮質醇水準相關之病狀的方法，其包括向有需要之個體投與有效量之抗人類促腎上腺皮質激素(「ACTH」)抗體或抗體片段。此外，本發明提供一種治療或預防個體中與升高之ACTH水準相關之病狀的方法，其包括向有需要之個體投與有效量之抗人類促腎上腺皮質激素(「ACTH」)抗體或抗體片段。例示性病狀包括(但不限於)ACTH驅動之皮質醇增多症(庫興氏病及/或庫興氏症候群)、肥胖、糖尿病、睡眠呼吸暫停、抑鬱症、焦慮症、癌症(諸如由异位ACTH表現引起之庫興氏症候群，例如，於小細胞肺癌、非小細胞肺癌(NSCLC)、胰臟癌、神經腫瘤或胸腺瘤中)、肌肉萎縮、高血壓、認知功能障礙、乳溢症、代謝症候群及醛固酮增多症(包括原發性醛固酮增多症(諸如康氏症候群)、繼發性醛固酮增多症、家族性醛固酮增多症)，及本文所述之其他與ACTH相關之病狀。
本發明進一步提供一種中和ACTH誘導之MCR訊號轉導之方法，其包括向有需要之個體投與有效量之抗人類促腎上腺皮質激素(「ACTH」)抗體或抗體片段。此外，本發明涵蓋一種抑制ACTH誘導之皮質醇、皮質酮及/或醛固酮分泌之方法，其包括向有需要之個體投與有效量之抗人類促腎上腺皮質激素(「ACTH」)抗體或抗體片段。此外，本發明涵蓋一種降低有需要之個體中ACTH誘導之血漿皮質醇、皮質酮及/或醛固酮水準之方法，其包括向有需要之個體投與有效量之抗人類促腎上腺皮質激素(「ACTH」)抗體或抗體片段。
在此等方法中，抗人類ACTH抗體或抗體片段較佳不實質 上與由以下組成之多肽相互作用(結合)：(i)ACTH之13個N末端胺基酸殘基(ACTH1-13)及/或α-MSH，或(ii)ACTH之22個C末端胺基酸殘基(ACTH18-39)。
在此等方法中之例示性實施例中，抗人類ACTH抗體或抗體片段、較佳人類、人類化或嵌合抗ACTH抗體或抗體片段結合至人類ACTH上與選自由以下組成之群之抗人類ACTH抗體相同的綫性或構象抗原决定基及/或競爭結合至相同綫性或構象抗原决定基：Ab13、Ab15、Ab17、Ab1.H、Ab2.H、Ab3.H、Ab4.H、Ab6.H、Ab7.H、Ab7A.H、Ab10.H、Ab11.H、Ab11A.H、Ab12.H、Ab13.H、Ab15.H及Ab17.H，較佳Ab13.H；且較佳至少一種經分離抗人類ACTH抗體或抗體片段抑制ACTH誘導之經由MCR訊號轉導，該MCR例如選自由以下組成之群之MCR：MC1R、MC2R、MC3R、MC4R及MC5R。
在例示性實施例中，藉由投與抗人類ACTH抗體或抗體片段結合之抗原决定基係使用結合分析鑑別，該結合分析偵測該抗人類ACTH抗體或抗體片段與重疊綫性肽片段庫中之一或多種跨越人類ACTH之全長的肽之結合。
在例示性實施例中，該等方法將使用含有選自由以下組成之群的抗人類ACTH抗體之至少2個互補决定區(CDR)之抗人類ACTH抗體或抗體片段：Ab13、Ab15、Ab17、Ab1.H、Ab2.H、Ab3.H、Ab4.H、Ab6.H、Ab7.H、Ab7A.H、Ab10.H、Ab11.H、Ab11A.H、Ab12.H、Ab13.H、Ab15.H及Ab17.H，較佳Ab13.H。在例示性實施例中，抗體或片段將保留以下之一的VH CDR3及/或VL CDR3：Ab13、Ab15、Ab17、Ab1.H、Ab2.H、Ab3.H、Ab4.H、Ab6.H、Ab7.H、Ab7A.H、Ab10.H、Ab11.H、Ab11A.H、Ab12.H、Ab13.H、Ab15.H或Ab17.H，較佳Ab13.H。
在例示性實施例中，該等方法將使用含有選自由以下組成之群的抗ACTH抗體之至少3個CDR之抗ACTH抗體或抗體片段：Ab13、Ab15、Ab17、Ab1.H、Ab2.H、Ab3.H、Ab4.H、Ab6.H、Ab7.H、Ab7A.H、Ab10.H、Ab11.H、Ab11A.H、Ab12.H、Ab13.H、Ab15.H及Ab17.H，較佳Ab13.H。
在其他例示性實施例中，該等方法將使用含有選自由以下組成之群的抗ACTH抗體之至少4個CDR之抗ACTH抗體或抗體片段：Ab13、Ab15、Ab17、Ab1.H、Ab2.H、Ab3.H、Ab4.H、Ab6.H、Ab7.H、Ab7A.H、Ab10.H、Ab11.H、Ab11A.H、Ab12.H、Ab13.H、Ab15.H及Ab17.H，較佳Ab13.H。
在其他例示性實施例中，該等方法將使用含有選自由以下組成之群的抗ACTH抗體之至少5個CDR之抗ACTH抗體或抗體片段：Ab13、Ab15、Ab17、Ab1.H、Ab2.H、Ab3.H、Ab4.H、Ab6.H、Ab7.H、Ab7A.H、Ab10.H、Ab11.H、Ab11A.H、Ab12.H、Ab13.H、Ab15.H及Ab17.H，較佳Ab13.H。
在其他例示性實施例中，該等方法將使用含有選自由以下組成之群的抗ACTH抗體之全部6個CDR之抗ACTH抗體或抗體片段：Ab13、Ab15、Ab17、Ab1.H、Ab2.H、Ab3.H、Ab4.H、Ab6.H、Ab7.H、Ab7A.H、Ab10.H、Ab11.H、Ab11A.H、Ab12.H、Ab13.H、Ab15.H及Ab17.H，較佳Ab13.H。
在其他例示性實施例中，該等方法將使用包含以下之抗ACTH抗體或抗體片段：(a)包含由SEQ ID NO：4組成之CDR1序列、由SEQ ID NO：6組成之CDR2序列及由SEQ ID NO：8組成之CDR3序列的可變重鏈；及/或包含由SEQ ID NO：24組成之CDR1序列、由SEQ ID NO：26組成之CDR2序列及由SEQ ID NO：28組成之CDR3序列的可變輕鏈；(b)包含與SEQ ID NO：2具有至少80、85、90、95、96、97、98或99%序列一致性之胺基酸序列的可變重鏈；及/或包含與SEQ ID NO：22具有至少80、85、90、95、96、97、98或99%序列一致性之胺基酸序列的可變輕鏈；(c)具有SEQ ID NO：2之胺基酸序列之可變重鏈，及/或具有SEQ ID NO：22之胺基酸序列之可變輕鏈；或(d)具有SEQ ID NO：1之胺基酸序列之重鏈，及/或具有SEQ ID NO：21之胺基酸序列之輕鏈。
在其他例示性實施例中，該等方法將使用包含以下之抗ACTH抗體或抗體片段：(a)包含由SEQ ID NO：44組成之CDR1序列、由SEQ ID NO：46組成之CDR2序列及由SEQ ID NO：48組成之CDR3序列的 可變重鏈，及/或包含由SEQ ID NO：64組成之CDR1序列、由SEQ ID NO：66組成之CDR2序列及由SEQ ID NO：68組成之CDR3序列的可變輕鏈；(b)包含與SEQ ID NO：42具有至少80、85、90、95、96、97、98或99%序列一致性之胺基酸序列的可變重鏈，及/或包含與SEQ ID NO：62具有至少80、85、90、95、96、97、98或99%序列一致性之胺基酸序列的可變輕鏈；(c)具有SEQ ID NO：42之胺基酸序列之可變重鏈，及/或具有SEQ ID NO：62之胺基酸序列之可變輕鏈；或(d)具有SEQ ID NO：41之胺基酸序列之重鏈，及/或具有SEQ ID NO：61之胺基酸序列之輕鏈。
在其他例示性實施例中，該等方法將使用包含以下之抗ACTH抗體或抗體片段：(a)包含由SEQ ID NO：84組成之CDR1序列、由SEQ ID NO：86組成之CDR2序列及由SEQ ID NO：88組成之CDR3序列的可變重鏈，及/或包含由SEQ ID NO：104組成之CDR1序列、由SEQ ID NO：106組成之CDR2序列及由SEQ ID NO：108組成之CDR3序列的可變輕鏈；(b)包含與SEQ ID NO：82具有至少80、85、90、95、96、97、98或99%序列一致性之胺基酸序列的可變重鏈，及/或包含與SEQ ID NO：102具有至少80、85、90、95、96、97、98或99%序列一致性之胺基酸序列的可變輕鏈；(c)具有SEQ ID NO：82之胺基酸序列之可變重鏈，及/或具有SEQ ID NO：102之胺基酸序列之可變輕鏈；或(d)具有SEQ ID NO：81之胺基酸序列之重鏈，及/或具有SEQ ID NO：101之胺基酸序列之輕鏈。
在其他例示性實施例中，該等方法將使用包含以下之抗ACTH抗體或抗體片段：(a)包含由SEQ ID NO：124組成之CDR1序列、由SEQ ID NO：126組成之CDR2序列及由SEQ ID NO：128組成之CDR3序列的可變重鏈，及/或包含由SEQ ID NO：144組成之CDR1序列、由SEQ ID NO：146組成之CDR2序列及由SEQ ID NO：148組成之CDR3序列的可變輕鏈；(b)包含與SEQ ID NO：122具有至少80、85、90、95、96、97、98或99%序列一致性之胺基酸序列的可變重鏈，及/或包含與SEQ ID NO：142具有至少80、85、90、95、96、97、98或99%序列一致性之胺基酸序列的可變輕鏈；(c)具有SEQ ID NO：122之胺基酸序列之可變重鏈，及/或具有SEQ ID NO：142之胺基酸序列之可變輕鏈；或(d)具有SEQ ID NO：121之胺基酸 序列之重鏈，及/或具有SEQ ID NO：141之胺基酸序列之輕鏈。
在其他例示性實施例中，該等方法將使用包含以下之抗ACTH抗體或抗體片段：(a)包含由SEQ ID NO：164組成之CDR1序列、由SEQ ID NO：166組成之CDR2序列及由SEQ ID NO：168組成之CDR3序列的可變重鏈，及/或包含由SEQ ID NO：184組成之CDR1序列、由SEQ ID NO：186組成之CDR2序列及由SEQ ID NO：188組成之CDR3序列的可變輕鏈；(b)包含與SEQ ID NO：162具有至少80、85、90、95、96、97、98或99%序列一致性之胺基酸序列的可變重鏈，及/或包含與SEQ ID NO：182具有至少80、85、90、95、96、97、98或99%序列一致性之胺基酸序列的可變輕鏈；(c)具有SEQ ID NO：162之胺基酸序列之可變重鏈，及/或具有SEQ ID NO：182之胺基酸序列之可變輕鏈；或(d)具有SEQ ID NO：161之胺基酸序列之重鏈，及/或具有SEQ ID NO：181之胺基酸序列之輕鏈。
在其他例示性實施例中，該等方法將使用包含以下之抗ACTH抗體或抗體片段：(a)包含由SEQ ID NO：204組成之CDR1序列、由SEQ ID NO：206組成之CDR2序列及由SEQ ID NO：208組成之CDR3序列的可變重鏈，及/或包含由SEQ ID NO：224組成之CDR1序列、由SEQ ID NO：226組成之CDR2序列及由SEQ ID NO：228組成之CDR3序列的可變輕鏈；(b)包含與SEQ ID NO：202具有至少80、85、90、95、96、97、98或99%序列一致性之胺基酸序列的可變重鏈，及/或包含與SEQ ID NO：222具有至少80、85、90、95、96、97、98或99%序列一致性之胺基酸序列的可變輕鏈；(c)具有SEQ ID NO：202之胺基酸序列之可變重鏈，及/或具有SEQ ID NO：222之胺基酸序列之可變輕鏈；或(d)具有SEQ ID NO：201之胺基酸序列之重鏈，及/或具有SEQ ID NO：221之胺基酸序列之輕鏈。
在其他例示性實施例中，該等方法將使用包含以下之抗ACTH抗體或抗體片段：(a)包含由SEQ ID NO：244組成之CDR1序列、由SEQ ID NO：246組成之CDR2序列及由SEQ ID NO：248組成之CDR3序列的可變重鏈，及/或包含由SEQ ID NO：264組成之CDR1序列、由SEQ ID NO：266組成之CDR2序列及由SEQ ID NO：268組成之CDR3序列的可變輕鏈；(b)包含與SEQ ID NO：242具有至少80、85、90、95、96、97、98或 99%序列一致性之胺基酸序列的可變重鏈，及/或包含與SEQ ID NO：262具有至少80、85、90、95、96、97、98或99%序列一致性之胺基酸序列的可變輕鏈；(c)具有SEQ ID NO：242之胺基酸序列之可變重鏈，及/或具有SEQ ID NO：262之胺基酸序列之可變輕鏈；(d)具有SEQ ID NO：241之胺基酸序列之重鏈，及/或具有SEQ ID NO：261之胺基酸序列之輕鏈。
在其他例示性實施例中，該等方法將使用包含以下之抗ACTH抗體或抗體片段：(a)包含由SEQ ID NO：284組成之CDR1序列、由SEQ ID NO：286組成之CDR2序列及由SEQ ID NO：288組成之CDR3序列的可變重鏈，及/或包含由SEQ ID NO：304組成之CDR1序列、由SEQ ID NO：306組成之CDR2序列及由SEQ ID NO：308組成之CDR3序列的可變輕鏈；(b)包含與SEQ ID NO：282具有至少80、85、90、95、96、97、98或99%序列一致性之胺基酸序列的可變重鏈，及/或包含與SEQ ID NO：302具有至少80、85、90、95、96、97、98或99%序列一致性之胺基酸序列的可變輕鏈；(c)具有SEQ ID NO：282之胺基酸序列之可變重鏈，及/或具有SEQ ID NO：302之胺基酸序列之可變輕鏈；(d)具有SEQ ID NO：281之胺基酸序列之重鏈，及/或具有SEQ ID NO：301之胺基酸序列之輕鏈。
在其他例示性實施例中，該等方法將使用包含以下之抗ACTH抗體或抗體片段：(a)包含由SEQ ID NO：324組成之CDR1序列、由SEQ ID NO：326組成之CDR2序列及由SEQ ID NO：328組成之CDR3序列的可變重鏈，及/或包含由SEQ ID NO：344組成之CDR1序列、由SEQ ID NO：346組成之CDR2序列及由SEQ ID NO：348組成之CDR3序列的可變輕鏈；(b)包含與SEQ ID NO：322具有至少80、85、90、95、96、97、98或99%序列一致性之胺基酸序列的可變重鏈，及/或包含與SEQ ID NO：342具有至少80、85、90、95、96、97、98或99%序列一致性之胺基酸序列的可變輕鏈；(c)具有SEQ ID NO：322之胺基酸序列之可變重鏈，及/或具有SEQ ID NO：342之胺基酸序列之可變輕鏈；(d)具有SEQ ID NO：321之胺基酸序列之重鏈，及/或具有SEQ ID NO：341之胺基酸序列之輕鏈。
在其他例示性實施例中，該等方法將使用包含以下之抗ACTH抗體或抗體片段：(a)包含由SEQ ID NO：364組成之CDR1序列、由 SEQ ID NO：366組成之CDR2序列及由SEQ ID NO：368組成之CDR3序列的可變重鏈，及/或包含由SEQ ID NO：384組成之CDR1序列、由SEQ ID NO：386組成之CDR2序列及由SEQ ID NO：388組成之CDR3序列的可變輕鏈；(b)包含與SEQ ID NO：362具有至少80、85、90、95、96、97、98或99%序列一致性之胺基酸序列的可變重鏈，及/或包含與SEQ ID NO：382具有至少80、85、90、95、96、97、98或99%序列一致性之胺基酸序列的可變輕鏈；(c)具有SEQ ID NO：362之胺基酸序列之可變重鏈，及/或具有SEQ ID NO：382之胺基酸序列之可變輕鏈；(d)具有SEQ ID NO：361之胺基酸序列之重鏈，及/或具有SEQ ID NO：381之胺基酸序列之輕鏈。
在其他例示性實施例中，該等方法將使用包含以下之抗ACTH抗體或抗體片段：(a)包含由SEQ ID NO：404組成之CDR1序列、由SEQ ID NO：406組成之CDR2序列及由SEQ ID NO：408組成之CDR3序列的可變重鏈，及/或包含由SEQ ID NO：424組成之CDR1序列、由SEQ ID NO：426組成之CDR2序列及由SEQ ID NO：428組成之CDR3序列的可變輕鏈；(b)包含與SEQ ID NO：402具有至少80、85、90、95、96、97、98或99%序列一致性之胺基酸序列的可變重鏈，及/或包含與SEQ ID NO：422具有至少80、85、90、95、96、97、98或99%序列一致性之胺基酸序列的可變輕鏈；(c)具有SEQ ID NO：402之胺基酸序列之可變重鏈，及/或具有SEQ ID NO：422之胺基酸序列之可變輕鏈；(d)具有SEQ ID NO：401之胺基酸序列之重鏈，及/或具有SEQ ID NO：421之胺基酸序列之輕鏈。
在其他例示性實施例中，該等方法將使用包含以下之抗ACTH抗體或抗體片段：(a)包含由SEQ ID NO：444組成之CDR1序列、由SEQ ID NO：446組成之CDR2序列及由SEQ ID NO：448組成之CDR3序列的可變重鏈，及/或包含由SEQ ID NO：464組成之CDR1序列、由SEQ ID NO：466組成之CDR2序列及由SEQ ID NO：468組成之CDR3序列的可變輕鏈；(b)包含與SEQ ID NO：442具有至少80、85、90、95、96、97、98或99%序列一致性之胺基酸序列的可變重鏈，及/或包含與SEQ ID NO：462具有至少80、85、90、95、96、97、98或99%序列一致性之胺基酸序列的可變輕鏈；(c)具有SEQ ID NO：442之胺基酸序列之可變重鏈，及/或具有SEQ ID NO：462之胺基酸序列之可變輕鏈；(d)具有SEQ ID NO：441之胺基酸序列之重鏈，及/或具有SEQ ID NO：461之胺基酸序列之輕鏈。
在其他例示性實施例中，該等方法將使用包含以下之抗ACTH抗體或抗體片段：(a)包含由SEQ ID NO：484組成之CDR1序列、由SEQ ID NO：486組成之CDR2序列及由SEQ ID NO：488組成之CDR3序列的可變重鏈，及/或包含由SEQ ID NO：504組成之CDR1序列、由SEQ ID NO：506組成之CDR2序列及由SEQ ID NO：508組成之CDR3序列的可變輕鏈；(b)包含與SEQ ID NO：482具有至少80、85、90、95、96、97、98或99%序列一致性之胺基酸序列的可變重鏈，及/或包含與SEQ ID NO：502具有至少80、85、90、95、96、97、98或99%序列一致性之胺基酸序列的可變輕鏈；(c)具有SEQ ID NO：482之胺基酸序列之可變重鏈，及/或具有SEQ ID NO：502之胺基酸序列之可變輕鏈；(d)具有SEQ ID NO：481之胺基酸序列之重鏈，及/或具有SEQ ID NO：501之胺基酸序列之輕鏈。
在其他例示性實施例中，該等方法將使用包含以下之抗ACTH抗體或抗體片段：(a)包含由SEQ ID NO：524組成之CDR1序列、由SEQ ID NO：526組成之CDR2序列及由SEQ ID NO：528組成之CDR3序列的可變重鏈，及/或包含由SEQ ID NO：544組成之CDR1序列、由SEQ ID NO：546組成之CDR2序列及由SEQ ID NO：548組成之CDR3序列的可變輕鏈；(b)包含與SEQ ID NO：522具有至少80、85、90、95、96、97、98或99%序列一致性之胺基酸序列的可變重鏈，及/或包含與SEQ ID NO：542具有至少80、85、90、95、96、97、98或99%序列一致性之胺基酸序列的可變輕鏈；(c)具有SEQ ID NO：522之胺基酸序列之可變重鏈，及/或具有SEQ ID NO：542之胺基酸序列之可變輕鏈；(d)具有SEQ ID NO：521之胺基酸序列之重鏈，及/或具有SEQ ID NO：541之胺基酸序列之輕鏈。
在其他例示性實施例中，該等方法將使用包含以下之抗ACTH抗體或抗體片段：(a)包含由SEQ ID NO：564組成之CDR1序列、由SEQ ID NO：566組成之CDR2序列及由SEQ ID NO：568組成之CDR3序列的可變重鏈，及/或包含由SEQ ID NO：584組成之CDR1序列、由SEQ ID NO：586組成之CDR2序列及由SEQ ID NO：588組成之CDR3序列的可變輕 鏈；(b)包含與SEQ ID NO：562具有至少80、85、90、95、96、97、98或99%序列一致性之胺基酸序列的可變重鏈，及/或包含與SEQ ID NO：582具有至少80、85、90、95、96、97、98或99%序列一致性之胺基酸序列的可變輕鏈；(c)具有SEQ ID NO：562之胺基酸序列之可變重鏈，及/或具有SEQ ID NO：582之胺基酸序列之可變輕鏈；(d)具有SEQ ID NO：561之胺基酸序列之重鏈，及/或具有SEQ ID NO：581之胺基酸序列之輕鏈。
在其他例示性實施例中，該等方法將使用包含以下之抗ACTH抗體或抗體片段：(a)包含由SEQ ID NO：604組成之CDR1序列、由SEQ ID NO：606組成之CDR2序列及由SEQ ID NO：608組成之CDR3序列的可變重鏈，及/或包含由SEQ ID NO：624組成之CDR1序列、由SEQ ID NO：626組成之CDR2序列及由SEQ ID NO：628組成之CDR3序列的可變輕鏈；(b)包含與SEQ ID NO：602具有至少80、85、90、95、96、97、98或99%序列一致性之胺基酸序列的可變重鏈，及/或包含與SEQ ID NO：622具有至少80、85、90、95、96、97、98或99%序列一致性之胺基酸序列的可變輕鏈；(c)具有SEQ ID NO：602之胺基酸序列之可變重鏈，及/或具有SEQ ID NO：622之胺基酸序列之可變輕鏈；(d)具有SEQ ID NO：601之胺基酸序列之重鏈，及/或具有SEQ ID NO：621之胺基酸序列之輕鏈。
在其他例示性實施例中，該等方法將使用包含以下之抗ACTH抗體或抗體片段：(a)包含由SEQ ID NO：644組成之CDR1序列、由SEQ ID NO：646組成之CDR2序列及由SEQ ID NO：648組成之CDR3序列的可變重鏈，及/或包含由SEQ ID NO：664組成之CDR1序列、由SEQ ID NO：666組成之CDR2序列及由SEQ ID NO：668組成之CDR3序列的可變輕鏈；(b)包含與SEQ ID NO：642具有至少80、85、90、95、96、97、98或99%序列一致性之胺基酸序列的可變重鏈，及/或包含與SEQ ID NO：662具有至少80、85、90、95、96、97、98或99%序列一致性之胺基酸序列的可變輕鏈；(c)具有SEQ ID NO：642之胺基酸序列之可變重鏈，及/或具有SEQ ID NO：662之胺基酸序列之可變輕鏈；(d)具有SEQ ID NO：641之胺基酸序列之重鏈，及/或具有SEQ ID NO：661之胺基酸序列之輕鏈。
在其他例示性實施例中，該等方法中所用之該等抗ACTH 抗體或抗體片段為嵌合、人類化及人類抗體或抗體片段。
在其他例示性實施例中，該等方法將使用選自由以下組成之群之抗ACTH抗體或抗體片段：scFv、駱駝抗體、奈米抗體、IgNAR、Fab片段、Fab'片段、MetMab樣抗體、單價抗體片段及F(ab')2片段。
在其他例示性實施例中，該等方法將使用實質上或完全不具有N-醣基化及/或O-醣基化之抗ACTH抗體或抗體片段。
在其他例示性實施例中，該等方法將使用包含人類恆定域之抗ACTH抗體或抗體片段，例如IgG1、IgG2、IgG3或IgG4抗體。
在其他例示性實施例中，該等方法將使用包含已經修飾以改變以下中之至少一者的Fc區之抗ACTH抗體或抗體片段：效應子功能、半衰期、蛋白水解或醣基化。
在其他例示性實施例中，該等方法將使用具有含有一或多種改變或消除N-及/或O-醣基化之突變的Fc區之抗ACTH抗體或抗體片段。
在其他例示性實施例中，該等方法將使用人類或人類化抗ACTH抗體或抗體片段。
在其他例示性實施例中，該等方法將使用以小於或等於5×10-5M、10-5M、5×10-6M、10-6M、5×10-7M、10-7M、5×10-8M、10-8M、5×10-9M、10-9M、5×10-10M、10-10M、5×10-11M、10-11M、5×10-12M、10-12M、5×10-13M或10-13M之KD結合至ACTH的抗ACTH抗體或抗體片段。
在其他例示性實施例中，該等方法將使用以小於或等於5×10-10M、10-10M、5×10-11M、10-11M、5×10-12M或10-12M之KD結合至ACTH的抗ACTH抗體或抗體片段。
在其他例示性實施例中，該等方法將使用以小於或等於5×10-4s-1、10-4s-1、5×10-5s-1或10-5s-1之解離率(kd)結合至ACTH的抗ACTH抗體或抗體片段。
在其他例示性實施例中，該等方法將使用直接或間接地連接至治療劑之抗ACTH抗體或抗體片段。
在其他例示性實施例中，該等方法將使用連接至一或多個可偵測部分之抗ACTH抗體或抗體片段。
在其他例示性實施例中，該等方法將使用包含可偵測部分之抗ACTH抗體或抗體片段，例如，包含螢光染料、酶、受質、生物發光物質、放射性物質、化學發光部分或其混合物之抗ACTH抗體或抗體片段。
在其他例示性實施例中，該等方法將使用連接至一或多個官能性部分之抗ACTH抗體或抗體片段。
在其他例示性實施例中，該等方法將使用降低血漿皮質醇、皮質酮及/或醛固酮水準之抗ACTH抗體或抗體片段。
在其他例示性實施例中，該等方法進一步包括分開投與或共同投與另一例如選自由以下組成之群之藥劑：酮康唑(Nizoral®)、胺魯米特(Cytadren®)、美替拉酮(Metopirone®)、米托坦(Lysodren®)、依托咪酯(Amidate®)、賽庚啶(Periactin®或Peritol®)、丙戊酸(Depakote®)、卡麥角林(Dostinex®)、帕瑞肽(Signifor®)、羅格列酮(Avandia®)、考尼伐坦(Vaprisol®)、托伐普坦(OPC-41061)、利希普坦(VPA-985)及沙他伐坦(SR121463，計劃商標名Aquilda®)、米非司酮(Korlym®)、阿莫達非尼(Nuvigil®)及莫達非尼(Provigil®)。此外，該額外藥劑可包括(但不限於)以下中之一或多者：Accupril(喹那普利)、Aceon(培哚普利)、Adalat、Adalat CC、Aldactone(螺甾內酯)、醛固酮受體阻斷劑、α-腎上腺素受體阻斷劑、α-葡糖苷酶抑制劑、Altace(雷米普利)、阿替普酶(Alteplase)、胺魯米特(Cytadren®)、胺碘酮、血管緊張素轉化酶(ACE)抑制劑、血管緊張素II受體拮抗劑、血管緊張素II受體阻斷劑(ARB)、抗心律失常劑、抗膽固醇藥、抗凝血劑、抗糖尿病發生藥、抗高血壓劑、抗血小板藥、ApoA-1模擬物、阿司匹林、Atacand(坎地沙坦)、Avapro(依貝沙坦)、β阻斷劑、β-腎上腺素受體阻斷劑、Betapace(索他洛爾)、BiDil(肼酞嗪與二硝酸异山梨醇酯)、雙胍、血液稀釋劑、Brevibloc(艾司洛爾)、Bumex(布美他尼)、卡麥角林(Dostinex®)、Caduet(他汀膽固醇藥物與阿莫洛地平之組合)、Calan、Calan SR、鈣通道阻斷劑、Capoten(卡托普利)、Cardene、Cardene SR(尼卡地平)、Cardizem、Cardizem CD、Cardizem SR、CETP抑制劑、考尼伐坦(Vaprisol®)、Cordarone(胺碘酮)、Coreg(卡維地洛)、Covera-HS、Cozaar(洛沙坦)、賽庚啶(Periactin®或Peritol®)、Demadex(托拉塞米)、地高辛、Dilacor XR、Dilatrate-SR、Diltia XT、 Diovan(纈沙坦)、二肽基肽酶-4抑制劑、利尿劑、Dobutrex(多巴酚丁胺)、抑制ACTH分泌之藥物、抑制皮質醇分泌之藥物、雙重血管緊張素轉化酶/中性肽鏈內切酶(ACE/NEP)抑制劑、內皮素拮抗劑、內皮素受體阻斷劑、Esidrix(氫氯噻嗪)、依托咪酯(Amidate®)、Fragmin、吉非貝齊(Lopid、Gemcor)、糖皮質激素受體拮抗劑、心臟衰竭藥物、肝素、HMG-Co-A還原酶抑制劑、消膽胺(Questran)、IMDUR(單硝酸异山梨醇酯)、Inderal(普萘洛爾)、Na-K-ATP酶膜泵之抑制劑、類固醇生成之抑制劑、胰島素療法、Iso-Bid、Isonate、Isoptin、Isoptin SR、Isorbid(二硝酸异山梨醇酯)、Isordil、Isotrate、酮康唑(Nizoral®)、Lasix(呋塞米)、利希普坦(VPA-985)、Lopressor、Lotensin(貝那普利)、Lovenox、Mavik(群多普利)、美格替耐類、美替拉酮(Metopirone®)、Micardis(替米沙坦)、米非司酮(Korlym®)、米托坦(Lysodren®)、Monopril(福辛普利)、中性肽鏈內切酶(NEP)抑制劑、Normodyne、Norvasc(阿莫洛地平)、肥胖减輕劑、Omacor、泛硫乙胺、帕瑞肽(Signifor®)、Plendil(非洛地平)、PPAR-γ促效劑、Primacor(米利酮)、Prinivil、Procanbid(普魯卡因胺)、Procardia、Procardia XL(硝苯地平)、腎素抑制劑、瑞替普酶、羅格列酮(Avandia®)、沙他伐坦(SR121463，計劃商標名Aquilda®)、Sectral(醋丁洛爾)、生長抑素類似物、Sorbitrate(二硝酸异山梨醇酯)、他汀、鏈激酶、Sular(尼索地平)、磺醯脲、Tambocor(氟卡尼)、替奈普酶、Tenormin(阿替洛爾)、噻唑啶二酮、Tiazac(地爾硫卓)、組織纖溶酶原激活劑(TPA)、托伐普坦(OPC-41061)、Toprol-XL(美托洛爾)、Trandate(拉貝洛爾)、Univasc(莫昔普利)、尿激酶、丙戊酸(Depakote®)、普坦類、Vascor(苄普地爾)、血管舒張劑、血管舒張劑、血管加壓素拮抗劑、Vasotec(依那普利)、Verelan、Verelan PM(維拉帕米)、華法林(Coumadin)、Zaroxolyn(美托拉宗)、Zebeta(比索洛爾)或Zestril(賴諾普利)。其他例示性活性劑包括一或多種皮質類固醇，包括糖皮質激素及/或鹽皮質激素(包括具有糖皮質激素及/或鹽皮質激素活性中之一或兩者之藥劑)，諸如皮質醇(氫化可的松)、可的松、强的松、氫化潑尼松、甲基氫化潑尼松、地塞米松、倍他米松、曲安西龍、倍氯米松、氟氫可的松(例如，醋酸氟氫可的松)、去氧皮質酮(例如，醋酸去氧皮質酮(DOCA))及/或醛固酮。該抗體或抗體片段或含有該抗體或抗體 片段及該至少一種其他藥劑之組合物可同時依序投與，例如，該抗體或抗體片段係在該至少一種其他藥劑之前或之後投與。
在其他例示性實施例中，該等方法進一步包括與補充氧、持續氣道正壓(CPAP)、雙水準氣道正壓(BPAP)、呼氣相氣道正壓(EPAP)、適應性伺服通氣(ASV)、口腔矯治器、懸雍垂腭咽成形術(UPPP)、上下頜前移、鼻部手術及扁桃體及/或腺樣體移除組合使用本文中揭示之抗ACTH抗體或抗體片段以治療睡眠呼吸暫停。
在其他例示性方法中，該抗ACTH抗體或抗體片段為實質上不與由以下組成之多肽相互作用(結合)之人類、人類化或嵌合抗ACTH抗體或抗體片段：(i)ACTH之13個N末端胺基酸殘基(ACTH1-13)及/或α-MSH，或(ii)ACTH之22個C末端胺基酸殘基(ACTH18-39)(促皮質素樣中間肽或「CLIP」)。
在其他例示性實施例中，該抗ACTH抗體或抗體片段為以比該抗體或抗體片段對於(i)ACTH1-13及/或α-MSH及/或(ii)CLIP之結合親和力强至少10倍、100倍、1000倍或10,000倍的結合親和力(KD)結合至ACTH1-39之人類、人類化或嵌合抗ACTH抗體或抗體片段(亦即，相對於對於ACTH1-13及/或α-MSH及/或CLIP之KD，對於ACTH1-39之KD數值上低至少10倍、100倍、1000倍或10,000倍)。
在其他例示性實施例中，該抗ACTH抗體或抗體片段為中和或抑制MC2R之ACTH激活的人類、人類化或嵌合抗人類ACTH抗體或抗體片段。
在其他例示性實施例中，該抗ACTH抗體或抗體片段為中和或抑制MC2R、MC3R及MC4R中之至少一者之ACTH激活的人類、人類化或嵌合抗人類ACTH抗體或抗體片段。
在其他例示性實施例中，該抗ACTH抗體或抗體片段為中和或抑制MC2R、MC3R及MC4R中之每一者之ACTH激活的人類、人類化或嵌合抗人類ACTH抗體或抗體片段。
在其他例示性實施例中，該抗ACTH抗體或抗體片段為抑制ACTH誘導之皮質酮分泌的人類、人類化或嵌合抗人類ACTH抗體或抗 體片段。
在其他例示性實施例中，該抗ACTH抗體或抗體片段為當向人類個體投與時降低血漿皮質醇、皮質酮及/或醛固酮水準之人類、人類化或嵌合抗人類ACTH抗體或抗體片段。
在其他例示性實施例中，該抗ACTH抗體或抗體片段為能够抑制ACTH結合至MCR之人類、人類化或嵌合抗人類ACTH抗體或抗體片段。
在其他例示性實施例中，該抗ACTH抗體或抗體片段為能够抑制ACTH結合至MC1R、MC2R、MC3R、MC4R及MC5R中之至少一者；MC2R、MC3R及MC4R中之至少一者；MC2R、MC3R及MC4R中之每一者；或MC1R、MC2R、MC3R、MC4R及MC5R中之每一者的人類、人類化或嵌合抗人類ACTH抗體或抗體片段。
圖1A-1G提供抗體Ab13、Ab15、Ab17、Ab1.H、Ab2.H、Ab3.H、Ab4.H、Ab6.H、Ab7.H、Ab7A.H、Ab10.H、Ab11.H、Ab11A.H、Ab12.H、Ab13.H、Ab15.H及Ab17.H(分別為SEQ ID NO：1、41、81、121、161、201、241、281、321、361、401、441、481、521、561、601、641)之全長重鏈的多肽序列，由其框架區(FR)及互補决定區(CDR)及恆定區比對。
圖2A-2D提供抗體Ab13、Ab15、Ab17、Ab1.H、Ab2.H、Ab3.H、Ab4.H、Ab6.H、Ab7.H、Ab7A.H、Ab10.H、Ab11.H、Ab11A.H、Ab12.H、Ab13.H、Ab15.H及Ab17.H(分別為SEQ ID NO：21、61、101、141、181、221、261、301、341、381、421、461、501、541、581、621及661)之全長輕鏈的多肽序列，由其框架區(FR)、互補决定區(CDR)及恆定區比對。
圖3A-3S提供編碼抗體Ab13、Ab15、Ab17、Ab1.H、Ab2.H、Ab3.H、Ab4.H、Ab6.H、Ab7.H、Ab7A.H、Ab10.H、Ab11.H、Ab11A.H、Ab12.H、Ab13.H、Ab15.H及Ab17.H(分別為SEQ ID NO：11、51、91、131、171、211、251、291、331、371、411、451、491、531、571、611及651) 之全長重鏈的多核苷酸序列，由其框架區(FR)、互補决定區(CDR)及恆定區比對。
圖4A-I提供編碼抗體Ab13、Ab15、Ab17、Ab1.H、Ab2.H、Ab3.H、Ab4.H、Ab6.H、Ab7.H、Ab7A.H、Ab10.H、Ab11.H、Ab11A.H、Ab12.H、Ab13.H、Ab15.H及Ab17.H(分別為SEQ ID NO：31、71、111、151、191、231、271、311、351、391、431、471、511、551、591、631及671)之全長輕鏈的多核苷酸序列，由其框架區(FR)、互補决定區(CDR)及恆定區比對。
圖5A提供包括抗體Ab13、Ab15、Ab17、Ab1.H、Ab2.H、Ab3.H、Ab4.H、Ab6.H、Ab7.H、Ab7A.H、Ab10.H、Ab11.H、Ab11A.H、Ab12.H、Ab13.H、Ab15.H及Ab17.H之重鏈之可變區及互補决定區(CDR)的某些抗體重鏈蛋白質序列特徵之多肽序列座標。
圖5B提供包括抗體Ab1-Ab7及Ab9-Ab12之重鏈之可變區及互補决定區(CDR)的某些抗體重鏈蛋白質序列特徵之多肽序列座標。
圖6A提供包括抗體Ab13、Ab15、Ab17、Ab1.H、Ab2.H、Ab3.H、Ab4.H、Ab6.H、Ab7.H、Ab7A.H、Ab10.H、Ab11.H、Ab11A.H、Ab12.H、Ab13.H、Ab15.H及Ab17.H之重鏈之恆定區及框架區(FR)的某些抗體重鏈蛋白質序列特徵之多肽序列座標。
圖6B提供包括抗體Ab1-Ab7及Ab9-Ab12之重鏈之恆定區及框架區(FR)的某些抗體重鏈蛋白質序列特徵之多肽序列座標。
圖7A提供包括抗體Ab13、Ab15、Ab17、Ab1.H、Ab2.H、Ab3.H、Ab4.H、Ab6.H、Ab7.H、Ab7A.H、Ab10.H、Ab11.H、Ab11A.H、Ab12.H、Ab13.H、Ab15.H及Ab17.H之輕鏈之可變區及互補决定區(CDR)的某些抗體輕鏈蛋白質序列特徵之多肽序列座標。
圖7B提供包括抗體Ab1-Ab7及Ab9-Ab12之輕鏈之可變區及互補决定區(CDR)的某些抗體輕鏈蛋白質序列特徵之多肽序列座標。
圖8A提供包括抗體Ab13、Ab15、Ab17、Ab1.H、Ab2.H、Ab3.H、Ab4.H、Ab6.H、Ab7.H、Ab7A.H、Ab10.H、Ab11.H、Ab11A.H、Ab12.H、Ab13.H、Ab15.H及Ab17.H之輕鏈之恆定區及框架區(FR)的某些 抗體輕鏈蛋白質序列特徵之多肽序列座標。
圖8B提供包括抗體Ab1-Ab7及Ab9-Ab12之輕鏈之恆定區及框架區(FR)的某些抗體輕鏈蛋白質序列特徵之多肽序列座標。
圖9A提供包括抗體Ab13、Ab15、Ab17、Ab1.H、Ab2.H、Ab3.H、Ab4.H、Ab6.H、Ab7.H、Ab7A.H、Ab10.H、Ab11.H、Ab11A.H、Ab12.H、Ab13.H、Ab15.H及Ab17.H之重鏈之可變區及互補决定區(CDR)的某些抗體重鏈DNA序列特徵之多核苷酸序列座標。
圖9B提供包括抗體Ab1-Ab7及Ab9-Ab12之重鏈之可變區及互補决定區(CDR)的某些抗體重鏈DNA序列特徵之多核苷酸序列座標。
圖10A提供包括抗體Ab13、Ab15、Ab17、Ab1.H、Ab2.H、Ab3.H、Ab4.H、Ab6.H、Ab7.H、Ab7A.H、Ab10.H、Ab11.H、Ab11A.H、Ab12.H、Ab13.H、Ab15.H及Ab17.H之重鏈之恆定區及框架區(FR)的某些抗體重鏈DNA序列特徵之多核苷酸序列座標。
圖10B提供包括抗體Ab1-Ab7及Ab9-Ab12之重鏈之恆定區及框架區(FR)的某些抗體重鏈DNA序列特徵之多核苷酸序列座標。
圖11A提供包括抗體Ab13、Ab15、Ab17、Ab1.H、Ab2.H、Ab3.H、Ab4.H、Ab6.H、Ab7.H、Ab7A.H、Ab10.H、Ab11.H、Ab11A.H、Ab12.H、Ab13.H、Ab15.H及Ab17.H之輕鏈之可變區及互補决定區(CDR)的某些抗體輕鏈DNA序列特徵之多核苷酸序列座標。
圖11B提供包括抗體Ab1-Ab7及Ab9-Ab12之輕鏈之可變區及互補决定區(CDR)的某些抗體輕鏈DNA序列特徵之多核苷酸序列座標。
圖12A提供包括抗體Ab13、Ab15、Ab17、Ab1.H、Ab2.H、Ab3.H、Ab4.H、Ab6.H、Ab7.H、Ab7A.H、Ab10.H、Ab11.H、Ab11A.H、Ab12.H、Ab13.H、Ab15.H及Ab17.H之輕鏈之恆定區及框架區(FR)的某些抗體輕鏈DNA序列特徵之多核苷酸序列座標。
圖12B提供包括抗體Ab1-Ab7及Ab9-Ab12之輕鏈之恆定區及框架區(FR)的某些抗體輕鏈DNA序列特徵之多核苷酸序列座標。
圖13提供本發明抗人類ACTH抗體(特定言之，Ab1)對人 類ACTH之代表性結合資料。
圖14提供本發明抗人類ACTH抗體(特定言之，Ab1)對人類ACTH1-13及ACTH 18-39之代表性結合資料。
圖15提供本發明抗人類ACTH抗體(特定言之，Ab5)對ACTH 1-39之代表性結合資料及人類ACTH 1-13及ACTH 18-39與ACTH 1-39之結合競爭之無能性。
圖16提供展示本發明抗ACTH抗體(在此圖中為Ab1)抑制MC2R表現細胞中ACTH誘導之cAMP產生的代表性資料。
圖17提供展示本發明抗ACTH抗體(在此圖中為Ab5)抑制MC2R表現細胞中ACTH誘導之cAMP產生的代表性資料。
圖18提供展示本發明抗ACTH抗體(在此圖中為Ab1)抑制MC1R表現細胞中ACTH誘導之cAMP產生的代表性資料。
圖19提供展示本發明抗ACTH抗體(在此圖中為Ab1)抑制MC3R表現細胞中ACTH誘導之cAMP產生的代表性資料。
圖20提供展示本發明抗ACTH抗體(在此圖中為Ab1)抑制MC4R表現細胞中ACTH誘導之cAMP產生的代表性資料。
圖21提供展示本發明抗ACTH抗體(在此圖中為Ab1)抑制MC5R表現細胞中ACTH誘導之cAMP產生的代表性資料。
圖22提供展示本發明抗ACTH抗體(在此圖中為Ab1)抑制Y1細胞的ACTH誘導之皮質醇產生之代表性資料。
圖23展示實例6中所述之實驗中Ab2或Ab3之給藥前血漿皮質酮水準。
圖24展示實例6中所述之實驗中在第一次給予Ab2、Ab3或媒劑對照(AD26-10)抗體之後48小時的血漿皮質酮水準。
圖25展示實例6中所述之實驗中在第二次給予Ab2、Ab3或媒劑對照(AD26-10)抗體之後48小時的血漿皮質酮水準。
圖26展示實例6中所述之實驗中在第二次給予Ab2、Ab3或媒劑對照(AD26-10)抗體之後120小時的血漿皮質酮水準。
圖27展示實例7中所述之實驗中經Ab6處理且使用輸注泵 以ACTH給藥之動物的動物體重變化百分比。在第8天進行ANOVA分析以將媒劑/對照抗體(AD26-10)與ACTH/對照抗體(AD26-10)比較，其展示顯著差异(p<0.0001)；且將ACTH/Ab6與ACTH/AD26-10比較，其亦展示顯著差异(p<0.0001)。
圖28展示實例7中所述之實驗中在開始ACTH給藥及抗體投與之前的血漿皮質酮水準。
圖29展示實例7中所述之實驗中在開始ACTH給藥後24小時及Ab給藥前的血漿皮質酮水準。
圖30展示實例7中所述之實驗中在開始ACTH給藥後48小時及Ab給藥(Ab6)後24小時的血漿皮質酮水準。
圖31展示實例7中所述之實驗中在開始ACTH給藥後96小時及Ab給藥(Ab6)後72小時的血漿皮質酮水準。
圖32展示實例7中所述之實驗中在開始ACTH給藥後144小時及Ab給藥(Ab6)後120小時的血漿皮質酮水準。
圖33展示實例7中所述之實驗中在開始ACTH給藥後168小時及Ab給藥(Ab6)後144小時的血漿皮質酮水準。
圖34展示實例7中所述之實驗中在開始ACTH給藥及抗體投與之前的血漿醛固酮水準。
圖35展示實例7中所述之實驗中在開始ACTH給藥後24小時及Ab給藥前的血漿醛固酮水準。
圖36展示實例7中所述之實驗中在開始ACTH給藥後48小時及Ab給藥(Ab6)後24小時的血漿醛固酮水準。
圖37展示實例7中所述之實驗中在開始ACTH給藥後96小時及Ab給藥(Ab6)後72小時的血漿醛固酮水準。
圖38展示實例7中所述之實驗中在開始ACTH給藥後144小時及Ab給藥(Ab6)後120小時的血漿醛固酮水準。
圖39展示實例7中所述之實驗中在開始ACTH給藥後168小時及Ab給藥(Ab6)後144小時的血漿醛固酮水準。
圖40A-O展示抗ACTH抗體與人類ACTH之丙胺酸掃描突 變體之結合的結合動力學量測之結果。各上圖展示野生型huACTH及經測定可實質上影響結合之丙胺酸掃描突變體的結果，表明此等位置形成由此抗體結合之抗原决定基之一部分。各下圖展示全部剩餘丙胺酸掃描突變體(以及展示以供參考之野生型huACTH)之迹綫。
圖41展示用以鑑別ACTH中形成由各測試抗體結合之抗原决定基之位置的丙胺酸掃描誘變之結果。在各抗體名稱下之行中列出實質上改變抗體與ACTH之結合動力學的突變，其解釋為表明該位置形成由彼抗體結合之抗原决定基之一部分。為了視覺說明，該等位置以其位置次序列出，例如，彼等抗體之表頭下第七列標記為「7A」，其中7A突變體導致與ACTH之結合實質上减少。空單元格指示不實質上改變彼抗體之結合動力學的突變位置。對應於位置24及以外之列未展示，因為此等位置中無一者觀測到可實質上改變抗體結合動力學。
圖42展示125I ACTH結合實驗之結果，該等實驗證明測試抗ACTH抗體抑制ACTH與MC2R表現細胞之結合，如實例9中進一步所述。測試之各抗體標記於X軸上且偵測之結合水準展示於Y軸上。
圖43為展示ACTH 1-24誘導之經由MC2R訊號轉導之中和(在此情况下，藉由Ab2)的代表性結合曲綫。
圖44為展示ACTH 1-24誘導之經由MC2R訊號轉導之中和(在此圖中，藉由Ab13.H)的代表性結合曲綫。
圖45提供本發明抗人類ACTH抗體(特定言之，Ab13)對ACTH 1-39之代表性結合資料及人類ACTH 1-13及ACTH 18-39與ACTH 1-39之結合競爭之無能性。
圖46提供展示MC2R表現細胞中ACTH驅動之cAMP產生之抑制(在此圖中，藉由Ab13)的代表性資料。
圖47提供展示MC1R表現細胞中ACTH驅動之cAMP產生之抑制(在此圖中，藉由Ab13)的代表性資料。
圖48提供展示MC3R表現細胞中ACTH驅動之cAMP產生之抑制(在此圖中，藉由Ab13)的代表性資料。
圖49提供展示MC4R表現細胞中ACTH驅動之cAMP產 生之抑制(在此圖中，藉由Ab13)的代表性資料。
圖50提供展示MC5R表現細胞中ACTH驅動之cAMP產生之抑制(在此圖中，藉由Ab13)的代表性資料。
圖51提供展示本發明抗ACTH抗體(在此圖中為Ab13.H)抑制Y1細胞的ACTH誘導之皮質醇產生之代表性資料。
圖52展示在實例13中所述之研究中Ab1.H抑制ACTH誘導之體重减輕。
圖53展示實例13中所述之研究中在ACTH及抗體給藥之前的血漿皮質酮水準。
圖54展示實例13中所述之研究中在開始ACTH給藥之後24小時及抗體投與之前的血漿皮質酮水準。
圖55展示實例13中所述之研究中在開始ACTH給藥之後48小時及在抗體投與之後24小時的血漿皮質酮水準。
圖56展示實例13中所述之研究中在開始ACTH給藥之後96小時及在抗體投與之後72小時的血漿皮質酮水準。
圖57展示實例13中所述之研究中在開始ACTH給藥之後144小時及在抗體投與之後120小時的血漿皮質酮水準。
圖58展示實例13中所述之研究中在開始ACTH給藥之後168小時及在抗體投與之後144小時的血漿皮質酮水準。
圖59展示實例13中所述之研究中在ACTH及抗體給藥之前的血漿醛固酮水準。
圖60展示實例13中所述之研究中在開始ACTH給藥之後24小時及抗體投與之前的血漿醛固酮水準。
圖61展示實例13中所述之研究中在開始ACTH給藥之後48小時及在抗體投與之後24小時的血漿醛固酮水準。
圖62展示實例13中所述之研究中在開始ACTH給藥之後96小時及在抗體投與之後72小時的血漿醛固酮水準。
圖63展示實例13中所述之研究中在開始ACTH給藥之後144小時及在抗體投與之後120小時的血漿醛固酮水準。
圖64展示實例13中所述之研究中在開始ACTH給藥之後168小時及在抗體投與之後144小時的血漿醛固酮水準。
圖65展示實例14中所述之研究中動物體重逐天之變化百分比，且顯示Ab2.H、Ab11.H及Ab12.H抑制ACTH誘導之體重减輕。
圖66展示如實例14中所述用Ab2.H、Ab11.H及Ab12.H處理之動物中在ACTH及抗體給藥之前的血漿皮質酮水準。
圖67展示如實例14中所述用Ab2.H、Ab11.H及Ab12.H處理之動物中在開始ACTH給藥之後24小時及在抗體投與之前的血漿皮質酮水準。
圖68展示如實例14中所述用Ab2.H、Ab11.H及Ab12.H處理之動物中在開始ACTH給藥之後48小時及在抗體投與之後24小時的血漿皮質酮水準。
圖69展示如實例14中所述用Ab2.H、Ab11.H及Ab12.H處理之動物中在開始ACTH給藥之後96小時及在抗體投與之後72小時的血漿皮質酮水準。
圖70展示如實例14中所述用Ab2.H、Ab11.H及Ab12.H處理之動物中在開始ACTH給藥之後144小時及在抗體投與之後120小時的血漿皮質酮水準。
圖71展示如實例14中所述用Ab2.H、Ab11.H及Ab12.H處理之動物中在ACTH及抗體給藥之前的血漿醛固酮水準。
圖72展示如實例14中所述用Ab2.H、Ab11.H及Ab12.H處理之動物中在開始ACTH給藥之後24小時及在抗體投與之前的血漿醛固酮水準。
圖73展示如實例14中所述用Ab2.H、Ab11.H及Ab12.H處理之動物中在開始ACTH給藥之後48小時及在抗體投與之後24小時的血漿醛固酮水準。
圖74展示如實例14中所述用Ab2.H、Ab11.H及Ab12.H處理之動物中在開始ACTH給藥之後96小時及在抗體投與之後72小時的血漿醛固酮水準。
圖75展示如實例14中所述用Ab2.H、Ab11.H及Ab12.H處理之動物中在開始ACTH給藥之後144小時及在抗體投與之後120小時的血漿醛固酮水準。
圖76展示實例14中所述之研究中動物體重逐天之變化百分比，且顯示Ab10.H抑制ACTH誘導之體重减輕。
圖77展示如實例14中所述用Ab10.H處理之動物中在ACTH及抗體給藥之前的血漿皮質酮水準。
圖78展示如實例14中所述用Ab10.H處理之動物中在開始ACTH給藥之後24小時及在抗體投與之前的血漿皮質酮水準。
圖79展示如實例14中所述用Ab10.H處理之動物中在開始ACTH給藥之後48小時及在抗體投與之後24小時的血漿皮質酮水準。
圖80展示如實例14中所述用Ab10.H處理之動物中在開始ACTH給藥之後96小時及在抗體投與之後72小時的血漿皮質酮水準。
圖81展示如實例14中所述用Ab10.H處理之動物中在開始ACTH給藥之後144小時及在抗體投與之後120小時的血漿皮質酮水準。
圖82展示如實例14中所述用Ab10.H處理之動物中在ACTH及抗體給藥之前的血漿醛固酮水準。
圖83展示如實例14中所述用Ab10.H處理之動物中在開始ACTH給藥之後24小時及在抗體投與之前的血漿醛固酮水準。
圖84展示如實例14中所述用Ab10.H處理之動物中在開始ACTH給藥之後48小時及在抗體投與之後24小時的血漿醛固酮水準。
圖85展示如實例14中所述用Ab10.H處理之動物中在開始ACTH給藥之後96小時及在抗體投與之後72小時的血漿醛固酮水準。
圖86展示如實例14中所述用Ab10.H處理之動物中在開始ACTH給藥之後144小時及在抗體投與之後120小時的血漿醛固酮水準。
圖87展示實例14中所述之研究中動物體重逐天之變化百分比，且顯示Ab13.H抑制ACTH誘導之體重减輕。
圖88展示如實例14中所述用Ab13.H處理之動物中在ACTH及抗體給藥之前的血漿皮質酮水準。
圖89展示如實例14中所述用Ab13.H處理之動物中在開始ACTH給藥之後24小時及在抗體投與之前的血漿皮質酮水準。
圖90展示如實例14中所述用Ab13.H處理之動物中在開始ACTH給藥之後48小時及在抗體投與之後24小時的血漿皮質酮水準。
圖91展示如實例14中所述用Ab13.H處理之動物中在開始ACTH給藥之後96小時及在抗體投與之後72小時的血漿皮質酮水準。
圖92展示如實例14中所述用Ab13.H處理之動物中在開始ACTH給藥之後144小時及在抗體投與之後120小時的血漿皮質酮水準。
圖93展示如實例14中所述用Ab13.H處理之動物中在ACTH及抗體給藥之前的血漿醛固酮水準。
圖94展示如實例14中所述用Ab13.H處理之動物中在開始ACTH給藥之後24小時及在抗體投與之前的血漿醛固酮水準。
圖95展示如實例14中所述用Ab13.H處理之動物中在開始ACTH給藥之後48小時及在抗體投與之後24小時的血漿醛固酮水準。
圖96展示如實例14中所述用Ab13.H處理之動物中在開始ACTH給藥之後96小時及在抗體投與之後72小時的血漿醛固酮水準。
圖97展示如實例14中所述用Ab13.H處理之動物中在開始ACTH給藥之後144小時及在抗體投與之後120小時的血漿醛固酮水準。
圖98展示實例14中所述之研究中動物體重逐天之變化百分比，且顯示Ab7A.H抑制ACTH誘導之體重减輕。
圖99展示如實例14中所述用Ab7A.H處理之動物中在ACTH及抗體給藥之前的血漿皮質酮水準。
圖100展示如實例14中所述用Ab7A.H處理之動物中在開始ACTH給藥之後24小時及在抗體投與之前的血漿皮質酮水準。
圖101展示如實例14中所述用Ab7A.H處理之動物中在開始ACTH給藥之後48小時及在抗體投與之後24小時的血漿皮質酮水準。
圖102展示如實例14中所述用Ab7A.H處理之動物中在開始ACTH給藥之後96小時及在抗體投與之後72小時的血漿皮質酮水準。
圖103展示如實例14中所述用Ab7A.H處理之動物中在開 始ACTH給藥之後144小時及在抗體投與之後120小時的血漿皮質酮水準。
圖104展示如實例14中所述用Ab7A.H處理之動物中在ACTH及抗體給藥之前的血漿醛固酮水準。
圖105展示如實例14中所述用Ab7A.H處理之動物中在開始ACTH給藥之後24小時及在抗體投與之前的血漿醛固酮水準。
圖106展示如實例14中所述用Ab7A.H處理之動物中在開始ACTH給藥之後48小時及在抗體投與之後24小時的血漿醛固酮水準。
圖107展示如實例14中所述用Ab7A.H處理之動物中在開始ACTH給藥之後96小時及在抗體投與之後72小時的血漿醛固酮水準。
圖108展示如實例14中所述用Ab7A.H處理之動物中在開始ACTH給藥之後144小時及在抗體投與之後120小時的血漿醛固酮水準。
圖109展示如實例14中所述用Ab11A.H及Ab15.H處理之動物中在ACTH及抗體給藥之前的血漿皮質酮水準。
圖110展示如實例14中所述用Ab11A.H及Ab15.H處理之動物中在開始ACTH給藥之後24小時及在抗體投與之前的血漿皮質酮水準。
圖111展示如實例14中所述用Ab11A.H及Ab15.H處理之動物中在開始ACTH給藥之後48小時及在抗體投與之後24小時的血漿皮質酮水準。
圖112展示如實例14中所述用Ab11A.H及Ab15.H處理之動物中在開始ACTH給藥之後96小時及在抗體投與之後72小時的血漿皮質酮水準。
圖113展示實例15中所述之藥物動力學研究中各大鼠中測定之總Ab13.H抗體水準。
圖114展示食蟹獼猴中在注射AD26-10或Ab13.H之後隨時間皮質醇水準自基綫之變化。結果證明Ab13.H降低皮質醇水準。
圖115展示食蟹獼猴中在注射AD26-10或Ab13.H之後隨時間醛固酮水準自基綫之變化。結果證明Ab13.H降低醛固酮水準。
圖116展示以AD26-10或Ab13.H給藥之大鼠中隨時間觀測 之皮質酮水準。
圖117展示在投與AD26-10或Ab13.H之後隨時間大鼠中之總抗體水準。
圖118展示用媒劑(正方形)或Ab13.H(圓圈)處理之兔子中之血漿皮質酮水準。在第10及11天在Ab13.H處理組中皮質酮水準降低。與對照動物相比，在第15天，Ab13.H處理組中皮質酮水準顯著更低(p=0.0079)。
圖119展示用AD26-10(正方形符號)或Ab13.H(圓形符號)處理且經受低或高應激條件之大鼠中之血漿皮質酮水準。與對照相比，在第2、3及5天(全部p=0.0002)及第6天(p=0.0068)，Ab13.H處理組中血漿皮質酮水準顯著降低。
結合至ACTH之抗體及其結合片段揭示於本文中。根據本發明之抗體或抗體片段結合至ACTH且以各種方式防止ACTH起作用。在一些實施例中，抗體或抗體片段中和ACTH誘導之MCR訊號轉導，抑制ACTH誘導之皮質醇、皮質酮及/或醛固酮分泌，及/或降低血漿皮質醇、皮質酮及/或醛固酮水準。
為方便起見，以下章節通常概述本文中使用術語之各種含義。在此論述之後，論述關於根據本發明之抗體或抗體片段的通用態樣，隨後論述展現根據本發明之抗體或抗體片段之各種實施例的性質及其可如何利用之特定實例。
定義
應理解，本發明並不限於描述之特定方法、方案、細胞系、動物種或屬及試劑，因此可變化。亦應理解，本文中使用之術語僅用於描述特定實施例之目的，且不意欲限制本發明之範疇，該範疇將僅僅由隨附申請專利範圍限制。除非上下文另外明確指示，否則如本文所用，單數形式「一(a)」、「一(an)」及「該(the)」包括複數指示物。因此，舉例而言，提及「一細胞」包括複數個該等細胞且提及「該蛋白質」包括提及一或多種蛋白質及其為熟習此項技術者已知的等效物等。除非另外明確指示，否則 本文中使用之所有技術及科學術語具有與一般熟習本發明所屬技術者通常理解之相同含義。
術語「促腎上腺皮質激素」或「促腎上腺皮質素(adrenocorticotropin)」或「促腎上腺皮質素(adrenocorticotrophin)」或「ACTH」或「ACTH 1-39」或「ACTH1-39」或「促皮質素(corticotrophin)」或「促皮質素(corticotrophin)」可互換使用且係指如SEQ ID NO：1121中闡述之多肽以及相關多肽，其包括(但不限於)衍生變异體、取代變异體、缺失變异體及/或插入變异體，包括N末端甲硫胺酸之加成、融合多肽及種間同系物。術語「人類促腎上腺皮質激素」或「人類促腎上腺皮質素(human adrenocorticotropin)」或「人類促腎上腺皮質素(human adrenocorticotrophin)」或「hACTH」或「hACTH 1-39」或「hACTH1-39」或「huACTH」或「huACTH 1-39」或「huACTH1-39」可互換使用且特定言之係指人類ACTH多肽，諸如如SEQ ID NO：1121中闡述之多肽。在某些實施例中，ACTH多肽包括末端殘基，諸如(但不限於)前導序列殘基、標靶殘基、胺基末端甲硫胺酸殘基、離胺酸殘基、標籤殘基及/或融合蛋白殘基。ACTH亦稱為促皮質素(corticotrophin)或促皮質素(corticotropin)。ACTH為藉由轉譯後酶加工POMC產生之肽激素。在一些組織(例如中葉)中，ACTH經進一步酶促加工以產生α-MSH及CLIP。α-MSH具有與ACTH1-13相同之一級胺基酸序列；然而，在α-MSH中兩種胺基酸經修飾，亦即，N末端絲胺酸經乙醯化且C末端纈胺酸經醯胺化，但ACTH1-13不如此。CLIP對應於ACTH18-39。
除在上下文另外指示時以外，如本文中所用，術語「ACTH」表示含有39個胺基酸之全長人類ACTH肽(SYSMEHFRWGKPVGKKRRPVKVYPNGAEDESAEAFPLEF，SEQ ID NO：1121)。ACTH與「ACTH 1-13」(SYSMEHFRWGKPV，SEQ ID NO：1123、「ACTH 18-39」(RPVKVYPNGAEDESAEAFPLEF，SEQ ID NO：1124)及「ACTH 1-24」(SYSMEHFRWGKPVGKKRRPVKVYP，SEQ ID NO：1122)不同。然而，該術語在上下文指示時亦係指另一物種之ACTH，例如，馬科ACTH或馬ACTH(普氏野馬(Equus przewalskii)，NCBI寄存編號XP_008513480)、猫科ACTH或猫ACTH(家猫(Felis catus),NCBI寄存編 號XP_003984482)及犬科ACTH或狗ACTH(普通家犬(canus lupus familiaris)，NCBI寄存編號AAK08973)。術語ACTH亦涵蓋併有轉譯後修飾，例如磷酸化、醣基化、泛素化、乙醯化、甲基化及/或醯胺化之ACTH分子。
術語「人類α-MSH」係指由人類ACTH之胺基酸1-13組成之肽。如本文中論述，α-MSH具有與人類ACTH之胺基酸1-13(亦稱為「ACTH 1-13」或「ACTH1-13」)相同之一級胺基酸序列，但在α-MSH中兩種胺基酸經修飾，特定言之，N末端絲胺酸經乙醯化且C末端纈胺酸經醯胺化(具有序列SYSMEHFRWGKPV，其中S1經乙醯化且V13經醯胺化，SEQ ID NO：1125)。除在上下文另外指示時以外，本文中術語「α-MSH」指示人類α-MSH。
術語「人類CLIP」或「人類促皮質素樣中間肽」或「hACTH18-39」或「hCLIP」或「ACTH 18-39」可互換使用且各自係指由人類ACTH之22個C末端胺基酸殘基，亦即SEQ ID NO：1121之人類ACTH多肽之胺基酸18-39組成之肽(具有序列RPVKVYPNGAEDESAEAFPLEF，SEQ ID NO：1124)。除在上下文另外指示時以外，本文中術語「CLIP」或「促皮質素樣中間肽」指示人類CLIP。
術語「實質上不與ACTH1-13、α-MSH及/或ACTH18-39(CLIP)中之至少一者相互作用或結合之抗ACTH抗體或抗體片段」意謂，抗ACTH抗體或抗體片段以比該抗ACTH抗體或抗體片段對於ACTH1-13、α-MSH及/或ACTH18-39(CLIP)中之至少一者之結合親和力實質上更强的結合親和力(KD)結合至ACTH、典型地人類ACTH，亦即，至少10倍、100倍、1000倍或10,000倍更强結合。結合親和力可以莫耳單位(例如，nM或pM)表示為「KD」，數值上更低之值指示更强之結合。因此，「更强」親和力係指數值上更低之KD值，而「更弱」親和力係指數值上更高之KD值。在例示性實施例中，該抗體對於人類ACTH之該結合親和力將比其對於人類CLIP及人類α-MSH之結合親和力强至少100倍。
在一些情况下，此包括不可偵測地結合至ACTH1-13、α-MSH及/或ACTH18-39(CLIP)之抗ACTH抗體或其抗體片段(例如，若干抗體在表 5中指定為對於CLIP具有1×10-1之KD或在表6中指定為對於α-MSH具有1×10-1之KD，其指示無可偵測結合)。
術語「皮質醇」係指由響應於應激及低血糖水準釋放之腎上腺皮質之束狀帶產生的類固醇激素、更特定言之糖皮質激素。皮質醇之系統(IUPAC)名稱為(11β)-11,17,21-三羥基孕-4-烯-3,20-二酮且其結構在此項技術中熟知且展示如下：
術語「皮質酮」係指在嚙齒動物及其他非人類動物中之腎上腺之皮層中產生的皮質類固醇型之21碳類固醇激素。皮質酮之系統(IUPAC)名稱為(11β)-11,21-二羥基孕-4-烯-3,20-二酮且其結構在此項技術中熟知且展示如下：
術語「醛固酮」係指由腎上腺中之腎上腺皮質之外部部分(球狀帶)產生、在血壓調控方面起一定作用的鹽皮質激素家族之類固醇激素。醛固酮之系統(IUPAC)名稱為11β,21-二羥基-3,20-二側氧基孕-4-烯-18-醛且其結構在此項技術中熟知且展示如下：
術語「與ACTH相關之生物效應」及「ACTH活性」可互換使用且包括ACTH之任何生物效應。在某些實施例中，ACTH活性包括ACTH與受體相互作用或結合之能力。在一些實施例中，ACTH活性由ACTH與黑皮質素受體(MCR)結合之能力表示。在一些實施例中，ACTH結合至且激活腎上腺皮質中之MC2R，因此導致產生cAMP，cAMP激活PKA，PKA又激活將膽固醇轉化為皮質醇之酶，亦即經由MC2R之ACTH訊號轉導誘導皮質醇分泌。ACTH亦可結合至MC1R、MC3R、MC4R及/或MC5R且誘導其他生物效應。
術語「與升高之ACTH水準相關之病狀」係指亦具有升高之血漿ACTH水準的個體中所存在之任何病狀、病症及疾病。升高之ACTH水準通常與升高之皮質醇水準相關，因為ACTH為腎上腺皮質醇產生之主要刺激因子。ACTH及皮質醇水準展現峰值(6-8a.m.)及穀值(11p.m.)。僅小百分比之循環皮質醇具生物活性(亦即，游離形式)，大多數皮質醇無活性(亦即，蛋白質結合的)。皮質醇在肝中失活且以結合化合物(例如，17-羥基類固醇)形式分泌於尿中。尿游離皮質醇水準反映循環游離血漿皮質醇水準。因為單獨血液測試可能無法偵測過量皮質醇分泌之存在(因為水準整天自然地變化)，所以用於升高之皮質醇之測試通常包括24小時尿游離皮質醇(UFC)量測、皮質醇唾液測試及血液測試。然而，ACTH水準之量測最常藉由血液測試實現。典型地，在早晨抽取血液以獲得峰值ACTH水準及/或在晚上抽取以獲得低(穀值)ACTH水準。ACTH血液水準之正常值對於早晨血液抽取在9-52pg/mL或10-60pg/mL範圍內(對於晚上血液抽取不存在確定參考值)。高於正常之ACTH水準可存在於高血壓、阻塞性睡眠呼吸暫停(OSA)、先天性腎上腺增生(CAH)、典型CAH、非典型CAH、家族性糖皮質激素缺乏(FGD)、阿爾格羅夫症候群(Allgrove syndrome)、納爾遜氏症候群(Nelson’s Syndrome)、雙側腺切除術後、庫興氏病或庫興氏症候群及其他疾病、病症及病狀情况下。
如本文中所用，「與ACTH相關之病狀」包括可藉由拮抗ACTH，例如藉由投與根據本發明之抗ACTH抗體或其抗原結合片段治療的任何疾病、病症或病狀。該疾病、病症或病狀可以升高之ACTH為特徵。 該疾病、病症或病狀可以可藉由拮抗ACTH而改善或倒退之物質水準或生物過程的變化為特徵，包括與升高之皮質醇或醛固酮相關之疾病、病症或病狀，其中ACTH之拮抗可降低該皮質醇或醛固酮水準。該等疾病、病症或病狀包括與可藉由拮抗ACTH而改善之症狀相關之疾病、病症或病狀，無論ACTH是否視為在疾病中起到起因性作用。當用於疾病、病症或病狀之情形下時，可與「與ACTH相關之病狀」互換使用之額外術語包括「與ACTH相關之疾病」以及術語「ACTH相關的」、「ACTH誘導的」、「ACTH驅動的」、「ACTH介導的」及「ACTH關聯的」。與ACTH相關之病狀之實例包括(但不限於)ACTH驅動之皮質醇增多症、急性冠狀動脉症候群、急性心臟衰竭、阿茲海默氏病、焦慮症、動脉粥樣硬化、心房纖維性顫動、惡病質、癌症(諸如由异位ACTH表現引起之庫興氏症候群，例如於小細胞肺癌、非小細胞肺癌(NSCLC)、胰臟癌、神經腫瘤或胸腺瘤中)、心臟病狀、心臟纖維化、心血管病症、隱性腎衰竭、慢性應激症候群、認知功能障礙、先天性腎上腺增生(CAH)、典型CAH、非典型CAH、家族性糖皮質激素缺乏(FGD)、阿爾格羅夫症候群、納爾遜氏症候群、充血性心臟衰竭、康氏症候群、冠狀動脉心臟病、庫興氏病、庫興氏症候群、抑鬱症、糖尿病、內皮功能障礙、運動不耐症、家族性醛固酮增多症、纖維化、乳溢症、心臟衰竭、醛固酮增多症、皮質醇增多症、高血壓、低鉀血症、受損心臟功能、增加之膠原蛋白形成、發炎、代謝症候群、肌肉萎縮、與肌肉萎縮相關之病狀、心肌纖維化、腎病、肥胖、心肌梗塞後、原發性醛固酮增多症、高血壓後重塑、腎衰竭、再狹窄、繼發性醛固酮增多症、睡眠呼吸暫停及症候群X。該與ACTH相關之病狀可於人類中或於非人類動物(諸如狗、猫或馬或另一動物物種)中治療。
術語「與升高之皮質醇、皮質酮及/或醛固酮水準相關之病狀」係指亦具有升高之血漿皮質醇、皮質酮及/或醛固酮水準的個體中所存在之任何病狀、病症及疾病。升高之醛固酮水準或醛固酮增多症與諸如以下之病狀相關：原發性醛固酮增多症(包括康氏症候群)、繼發性醛固酮增多症及家族性醛固酮增多症。升高之皮質醇水準例如通常與諸如以下之病狀相關：焦慮症、應激、抑鬱症、肥胖、癌症、肌肉萎縮、高血壓、心臟衰 竭、糖尿病、睡眠呼吸暫停、血胰島素增多症、阿茲海默氏病、痴呆及其他認知功能障礙、乳溢症、代謝症候群、庫興氏症候群及庫興氏病。家族性醛固酮增多症包括導致醛固酮過量產生之相關可遺傳病狀之群。家族性醛固酮增多症患者通常展現重度高血壓，且可能會展現增大之腎上腺。家族性醛固酮增多症可分類為三種類型，因其臨床特徵及遺傳原因而區分。在I型家族性醛固酮增多症中，高血壓通常在兒童期至早期成人期中出現且可在輕度至重度範圍內。此類型可用稱為糖皮質激素之類固醇藥物治療，因此其亦稱為糖皮質激素可治性醛固酮增多症(GRA)。I型家族性醛固酮增多症之一種已知遺傳原因為靠近在一起位於染色體8上的基因CYP11B1及CYP11B2之融合。在II型家族性醛固酮增多症中，高血壓通常在早期至中期成人期中出現且在糖皮質激素治療下不改善。在大多數具有III型家族性醛固酮增多症之個體中，腎上腺增大達至其正常大小之6倍。其影響具有在兒童期開始的重度高血壓的個體。高血壓難以治療且通常導致對器官(諸如心臟及腎臟)之損壞。具有III型之個體罕有具有具可治療高血壓且無腎上腺增大之輕度症狀。III型家族性醛固酮增多症可由編碼鉀通道之KCNJ5基因之突變造成。
術語「庫興氏病」係指由分泌ACTH之垂體腫瘤造成的血液中類固醇激素皮質醇之水準過量之嚴重病狀。庫興氏病為罕有的，每年影響一百萬人中之10至15人，大多數通常為20與50歲之間的成人。女性佔病例之超過70%。大多數具有庫興氏病之個體具有小腫瘤(垂體微腺瘤)。庫興氏病專門用以描述起因於分泌激素ACTH之垂體腫瘤的皮質醇過量之病狀。垂體腺之磁共振成像(MRI)掃描為偵測庫興氏病中之腺瘤之存在的最佳方式。MRI在約70%情况下偵測出垂體腺瘤。萬一儘管經由臨床發現及激素測試指示庫興氏病，但MRI掃描未能偵測出异常，則岩下竇取樣(IPSS)可用以評估岩下竇中與緊靠在心臟下之靜脉相比之ACTH水準。在庫興氏病中，與心臟下之靜脉相比，岩下竇中之ACTH水準高得多。
庫興氏病與庫興氏症候群不同。術語「庫興氏症候群」係指以血液中之皮質醇之水準過量為特徵的一般狀態。升高之皮質醇水準可因除垂體腫瘤以外之原因而出現，該等原因包括例如產生皮質醇之腎上腺之 腫瘤；及异位ACTH產生(亦即，體內別處之某些類型之癌症可產生ACTH，該ACTH隨後刺激正常腎上腺產生過量皮質醇)。由异位ACTH表現引起之庫興氏症候群經常由贅瘤造成，該等贅瘤包括小細胞肺癌、非小細胞肺癌(NSCLC)、胰臟癌、神經腫瘤(諸如神經膠質瘤、神經上皮瘤或神經鞘瘤)及胸腺瘤。小細胞肺癌為特別突出的，因為其已經觀測佔异位或贅生來源之庫興氏症候群的多達50%。
庫興氏症候群比庫興氏病常見得多。升高之皮質醇水準之最常見原因為服用具有皮質醇之藥物，包括(但不限於)氫化可的松、强的松丸劑、皮膚軟膏、哮喘吸入劑及關節類固醇注射。升高之皮質醇水準的其他縱然不太常見之原因包括例如腎上腺腫瘤或「偽庫興氏」(亦即，歸因於例如抑鬱症、酒精濫用、神經性厭食症或高雌激素水準的長期升高之皮質醇水準)。
術語「先天性腎上腺增生」或CAH係指以皮質醇產生之先天缺乏為特徵的常染色體隱性病狀(綜述於New等人Congenital Adrenal Hyperplasia.[2013年10月28日更新]。於：De Groot等人編.Endotext[Internet].South Dartmouth(MA)：MDText.com,Inc.；2000-。可獲自：www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK278953/,2015年8月19日末次檢索，其以全文引用的方式併入本文中)。皮質醇之生物合成路徑內的基因突變已經確定為CAH之原因。CAH之最嚴重形式稱為典型CAH且通常在新生兒或早期兒童期中偵測出。在皮質醇生物合成路徑中重要的細胞色素P450 21-羥化酶基因(CYP21)之突變已經報導為典型CAH之一種常見原因。稱為非典型CAH(NCAH)之輕度CAH形式歸因於部分酶缺乏且可在嬰兒期至成人期之任何時間導致症狀。NCAH比典型CAH常見得多。皮質醇提供促皮質素釋放激素(CRH)及ACTH產生之負反饋。CAH患者中皮質醇產生之缺乏導致藉由垂體前葉之過量ACTH分泌，作為此反饋之結果，試圖增加皮質醇產生。因此，CAH患者中皮質醇之缺乏可能會導致ACTH水準升高。長期高ACTH水準可能會導致皮質醇前驅體積聚，此又可能會導致雄激素產生增加。特定言之，ACTH之增加刺激腎上腺類固醇路徑，但由於皮質醇生物合成路徑中之缺陷(例如，21-羥化處之阻斷)，可為雄激素的類固醇前驅體(諸 如17-羥基孕酮(17-OHP))存在積聚。因此，CAH患者典型地展現低至無皮質醇產生、增加之ACTH水準及過量雄激素產生。雄激素類固醇前驅體之此積聚對於具有CAH之胎兒、嬰兒、兒童及成人具有重要意義。
對於雌性CAH患者，雄激素之積聚可能會產生具有性別不明生殖器之男性化胎兒。在嬰兒及兒童中，雄激素可能會導致伴有過量生長及男性化之假性性早熟青春期。在無有效治療之情况下，兒童將經歷極早青春期，導致矮化之身材。在成人中，CAH與不孕症、女性之男性化及類固醇缺乏相關。
具有CAH之男性尤其在不充分治療時可能會歸因於促性腺激素之抑制及有時睪丸內腎上腺剩餘作為小睪丸之結果而具有减少之精子數及低睪固酮。所有此等並發症可能會導致生育力减弱(www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK278953/)。另外，CAH患者中之高ACTH水準與睪丸腎上腺剩餘腫瘤相關(Delfino等人，J Ultrasound Med.2012年3月；31(3)：383-8)。
存在試圖在白天期間提供充足類固醇水準且在夜晚對抗ACTH積聚之各種可用治療方案。兒童中所用之常見方案為每天兩次或三次氫化可的松。此治療方案在給藥1-2小時內提供超生理水準之氫化可的松(Charmandari等人，2001)且不防止ACTH及雄激素前驅體之清早增加(Scott等人，1978；Cutler,1996)。替代性治療方案包括在夜晚給出類固醇劑量，其不反映正常晝夜節律且可能影響患者之睡眠模式；另外，該等治療方案可能會引發更大的給出過量類固醇劑量之風險，因為患者在白天期間仍接受類固醇替代。
CAH之治療包括類固醇替代、典型地糖皮質激素替代。類固醇替代可既功能上替代低/不存在之皮質醇又减少雄激素前驅體。糖皮質激素替代典型地經投與以减少增生且减少雄激素之過度產生。類固醇可替代療法可包括氫化可的松、氫化潑尼松或地塞米松或具有糖皮質激素及/或鹽皮質激素活性之另一類固醇。有效治療CAH之劑量的類固醇替代療法可能會導致副作用，諸如减緩兒童之發育且導致成人之骨頭及皮膚菲薄以及可能導致庫興氏症候群及/或代謝症候群。此外，即使在皮質醇補充下， ACTH水準亦可能無法得到充分抑制而控制過量雄激素產生。
CAH患者中之過量雄激素產生可用抗雄激素(諸如氟他胺、促性腺激素釋放激素類似物、亮丙瑞林、環丙孕酮(諸如醋酸環丙孕酮)、恩扎魯胺、蓋爾特龍、阿比特龍(例如，醋酸阿比特龍)及/或奧特羅那(orteronel))；及/或非類固醇抗雄激素(諸如氟他胺、VT-464、胺魯米特及/或恩扎魯胺)及/或另一雄激素受體拮抗劑或雄激素生物合成抑制劑治療。亦可向患者投與芳香酶抑制劑以减緩骨胳成熟。另外，青春期可藉由投與長期促性腺激素釋放激素(GnRH)促效劑抑制，且用生長激素刺激發育可部分地提高患者之身高。替代睪固酮及/或雌激素可在患者缺乏時，例如在青春期投與。另外，鹽耗症在存在時可用膳食補充氯化鈉治療。或者或另外可向患者投與醛固酮替代，諸如氟氫可的松(例如，醋酸氟氫可的松)。藥物可響應於疾病及/或應激而增加(「應激給藥的」)。
如本文中進一步揭示，本發明提供一種治療CAH之方法，其包括向有需要之患者投與抗ACTH抗體。在不希望受理論限制之情况下，據相信，藉由活體內拮抗ACTH，抗ACTH抗體可預防CAH患者中所存在之升高之ACTH的影響，包括腎上腺類固醇路徑之刺激，諸如可减少或預防雄激素類固醇前驅體(例如，17-羥基孕酮(17-OHP))之積聚。該抗ACTH抗體可以有效治療CAH或治療或預防一或多種與其相關之症狀的量投與，該或該等症狀諸如增加之17-羥基孕酮(17-OHP)或另一雄激素類固醇前驅體之產生或水準，及/或增加之雄激素(諸如睪固酮、二氫睪固酮(DHT)及/或雄烯二酮)之產生或水準，及/或男性化。可進一步向該患者投與以下中之一或多者：抗雄激素、氟他胺、促性腺激素釋放激素類似物、亮丙瑞林、環丙孕酮、醋酸環丙孕酮、恩扎魯胺、蓋爾特龍、阿比特龍、醋酸阿比特龍、奧特羅那、類固醇抗雄激素、氟他胺、VT-464、胺魯米特、恩扎魯胺、雄激素受體拮抗劑、雄激素生物合成抑制劑、芳香酶抑制劑、長期促性腺激素釋放激素(GnRH)促效劑及/或生長激素，其視情况可與該抗ACTH抗體同時、依序、一起或分開投與。可進一步向該患者投與替代睪固酮、二氫睪固酮(DHT)、雄烯二酮及/或雌激素，其視情况可與該抗ACTH抗體同時、依序、一起或分開投與。
家族性糖皮質激素缺乏(FGD)或遺傳性對ACTH不反應特徵在於單一性糖皮質激素缺乏且包括1及2型FGF。此病症之罕有常染色體隱性形式由編碼ACTH受體(黑皮質素2受體(MC2R))或其輔助蛋白(黑皮質素2受體輔助蛋白(MRAP))之基因的突變產生，其分別分類為FGD 1及2型。FGD患者並不恰當地響應於ACTH且產生極少至無皮質醇。因為皮質醇負調控ACTH，所以皮質醇之缺乏刺激極高水準之具有表型效應的ACTH(參見Chung等人，「Phenotypic characteristics of familial glucocorticoid deficiency(FGD)type 1 and 2」.Clinical Endocrinology,72：589-594(2010)，其以全文引用的方式併入本文中)。FGD患者時常呈現有低血糖、癲癇、黃疸、色素沈著過度、發育停滯及頻繁或嚴重感染。FGD患者典型地亦在低皮質醇存在下展現顯著升高之血漿ACTH但存在維持之鹽皮質激素產生。
如本文中進一步揭示，本發明提供一種治療FGD之方法，其包括向有需要之患者投與有效量之抗ACTH抗體。在不希望受理論限制之情况下，據相信，藉由活體內拮抗ACTH，抗ACTH抗體可預防FGD患者中所存在之升高之ACTH的影響，包括(但不限於)低血糖、癲癇、黃疸、色素沈著過度、發育停滯及頻繁或嚴重感染。該抗ACTH抗體可以有效治療FGD或治療或預防一或多種與其相關之症狀的量投與。視情况，該FGD治療可進一步包含向患者投與糖皮質激素替代療法，例如，投與一或多種具有糖皮質激素活性之糖皮質激素及/或藥劑(諸如具有糖皮質激素及鹽皮質激素兩者活性之藥劑)，諸如皮質醇(氫化可的松)、可的松、强的松、氫化潑尼松、甲基氫化潑尼松、地塞米松、倍他米松、曲安西龍、倍氯米松及/或氟氫可的松(例如，醋酸氟氫可的松)。
本發明亦提供一種治療納爾遜氏症候群(亦稱為腎上腺切除術後症候群)或雙側腺切除術後升高之ACTH水準的方法，其包括向有需要之患者投與有效量之抗ACTH抗體。納爾遜氏症候群可發生於兩個腎上腺移除之患者中，例如，用於治療有時在雙側腎上腺切除術之後多年出現之庫興氏病。該病症特徵在於升高之ACTH水準。在不希望受理論限制之情况下，據相信，藉由活體內拮抗ACTH，抗ACTH抗體可預防納爾遜氏症候群患者中所存在之升高之ACTH的影響。該抗ACTH抗體可以有效治療 納爾遜氏症候群或治療或預防一或多種與其相關之症狀的量投與。視情况，該治療可進一步包含向患者投與糖皮質激素替代療法，例如，一或多種皮質類固醇，包括糖皮質激素及/或鹽皮質激素(包括具有糖皮質激素及/或鹽皮質激素活性中之一或兩者的藥劑)，諸如皮質醇(氫化可的松)、可的松、强的松、氫化潑尼松、甲基氫化潑尼松、地塞米松、倍他米松、曲安西龍、倍氯米松、氟氫可的松(例如，醋酸氟氫可的松)、去氧皮質酮(例如，醋酸去氧皮質酮(DOCA))及/或醛固酮。
本發明亦提供一種治療三A症候群(亦稱為阿爾格羅夫症候群或「4 A」症候群)之方法，其包括向有需要之患者投與有效量之抗ACTH抗體。此症候群特徵在於促腎上腺皮質激素(ACTH)之臨床三聯症：抗性腎上腺衰竭、賁門失弛緩症及無泪症，且進一步與涉及中樞、周邊及自主神經系統之可變及進行性神經損傷相關。該症候群在文獻中亦稱為「4 A」症候群。皮膚病學特徵(諸如掌跖過度角化)以及其他徵象(包括身材矮小、骨質疏鬆症及頭小畸型)指向該病症之多系統特性，其可能會嚴重地損害受影響個體之生活品質。阿爾格羅夫症候群患者展現長期升高之ACTH水準，且在不希望受理論限制之情况下，相信ACTH例如使用抗ACTH抗體之拮抗可抵消阿爾格羅夫症候群患者中之長期升高之ACTH水準的一些影響，因此提供治療益處。
術語「睡眠障礙」意謂與不規律睡眠模式相關之任何病狀，例如，睡眠呼吸暫停、失眠、嗜睡、發作性睡病及其他睡眠障礙。
術語「睡眠呼吸暫停」係指其中呼吸反覆停止及開始之可能嚴重的睡眠障礙。存在兩種主要類型之睡眠呼吸暫停：(1)阻塞性睡眠呼吸暫停(OSA)，其為更常見形式，其在咽喉肌肉放鬆時出現；及(2)中樞性睡眠呼吸暫停(CSA)，其在腦不向控制呼吸之肌肉傳送適當訊號時出現。OSA在咽喉後面的支撑軟腭、懸雍垂、扁桃體、咽喉側壁及舌頭之肌肉放鬆以使得氣道變窄或閉合、阻止充足吸氣時出現。此可能會降低血液中之氧氣水準。腦感覺到不能呼吸且短暫將人自睡眠喚醒以便再打開氣道。覺醒通常如此短暫使其不被記住。事實上，在OSA下之人可能不知曉其睡眠受到干擾，亦即，一些具有此類型之睡眠呼吸暫停的人認為其整夜睡眠良好。人 亦可發出嗅吸、哽塞或喘氣聲音。睡眠/覺醒模式可整夜自身重複，例如，每小時5至30次或更多次。此等干擾削弱達至所要深度寧靜睡眠相之能力，且通常導致罹患OSA之人在其醒著的時間期間感覺困倦。遠不如OSA常見之CSA在腦未能向呼吸肌肉傳送訊號時出現。具有CSA之人可醒來伴有呼吸急促及/或難以入睡或保持睡著。正如OSA，打鼾及日間困睡可能會出現。CSA之最常見原因為心臟衰竭，及其次為中風。具有CSA之人比具有OSA之人更可能記住覺醒。
OSA及CSA之徵象及症狀可重疊，此使得難以鑑別睡眠呼吸暫停之類型。阻塞性及中樞性睡眠呼吸暫停之最常見徵象及症狀包括：過度日間困睡(嗜睡)；鼾聲響亮(通常在OSA中更突出)；由另一人見證之睡眠期間呼吸中斷發作；突然覺醒伴有呼吸急促(更可能指示CSA)；覺醒伴有口乾或咽喉疼痛；晨起頭痛；保持睡著困難(失眠)；及/或注意力問題。
儘管睡眠呼吸暫停可影響任何人，包括兒童，但存在某些與增加之睡眠呼吸暫停風險相關之因素。OSA之風險因素包括(但不限於)過重(亦即，上氣道周圍之脂肪沈積體可能會阻塞呼吸)；頸圍(亦即，具有較粗頸之人可能會具有較窄氣道)；變窄之氣道(亦即，自然變窄之咽喉及/或增大之扁桃體或腺樣體)；性別(亦即，男性患上睡眠呼吸暫停之可能性兩倍於女性，但女性在其超重及/或更年期後時之風險增加)；年齡(亦即，睡眠呼吸暫停顯著更頻繁出現於大於60歲之成人中)；家族史(亦即，具有患有睡眠呼吸暫停之家族成員的個體之風險增加)；種族(亦即，在不到35歲之人中，非洲血統之人更可能具有阻塞性睡眠呼吸暫停)；使咽喉中之肌肉放鬆的酒精、鎮靜劑或鎮定劑之使用；吸烟(亦即，吸烟者具有OSA之可能性三倍於不吸烟者，由於例如上氣道中之發炎及流體滯留增加)；鼻塞(亦即，難以經由鼻子呼吸，例如，解剖學問題或過敏是否與增加之患上OSA之可能性相關)。CSA之風險因素包括(但不限於)性別(亦即，男性處於增加之風險下)；年齡(亦即，超過65歲之人具有更高之CSA風險)；心臟病症(亦即，具有心房纖維性顫動或充血性心臟衰竭之人更多處於CSA風險下)；及中風或腦腫瘤(亦即，此等病狀可能會削弱腦調控呼吸之能力)。
睡眠呼吸暫停視為具有包括(但不限於)以下之並發症之嚴 重醫學病狀：高血液壓力(亦即，高血壓)及心臟問題、日間疲勞、抑鬱症、行為問題、藥物及/或手術之問題、肝臟問題及睡眠被剝奪的伴侶。
若不另外指示，則「約」在使用時意謂尤其±10%、±5%或±3%(分別參考所給數值)。在各本發明實施例中，「約」可删除。
本文中術語「宿主細胞」大體上係指經工程改造以表現一或多種根據本發明之抗體多肽之任何細胞。其包括例如細菌、真菌、酵母、哺乳動物、無脊椎動物(諸如昆蟲)、植物及禽類細胞。較佳宿主細胞為酵母、真菌、尤其絲狀真菌及哺乳動物細胞。酵母及絲狀真菌包括(但不限於)巴斯德畢赤酵母、芬蘭畢赤酵母(Pichia finlandica)、喜海藻糖畢赤酵母(Pichia trehalophila)、可卡拉梅畢赤酵母(Pichia koclamae)、膜醭畢赤酵母(Pichia membranaefaciens)、小畢赤酵母(Pichia minuta)(小奧加塔菌(Ogataea minuta)、林氏畢赤酵母(Pichia lindneri))、仙人掌畢赤酵母(Pichia opuntiae)、耐熱畢赤酵母(Pichia thermotolerans)、千屈菜畢赤酵母(Pichia salictaria)、櫟畢赤酵母(Pichia guercuum)、皮杰普畢赤酵母(Pichia pijperi)、斯提普提斯畢赤酵母(Pichia stiptis)、甲醇畢赤酵母(Pichia methanolica)、畢赤酵母屬(Pichia sp.)、釀酒酵母(Saccharomyces cerevisiae)、酵母屬(Saccharomyces sp.)、多形漢遜酵母、克魯維酵母屬、乳酸克魯維酵母(Kluyveromyces lactis)、白假絲酵母(Candida albicans)、構巢麯黴(Aspergillus nidulans)、黑麯黴(Aspergillus niger)、米麯黴(Aspergillus oryzae)、裏氏木黴(Trichoderma reesei)、勒克瑙文思金孢子菌(Chrysosporium lucknowense)、鐮刀菌屬(Fusarium sp.)、格拉明鐮刀菌(Fusarium gramineum)、致毒性鐮刀菌(Fusarium venenatum)、小立碗蘚(Physcomitrella patens)及粗糙脉孢菌(Neurospora crassa)。畢赤酵母屬、任何酵母屬、多形漢遜酵母、任何克魯維酵母屬、白假絲酵母、任何麯黴屬、裏氏木黴、勒克瑙文思金孢子菌、任何鐮刀菌屬及粗糙脉孢菌。
無脊椎動物細胞之實例包括昆蟲細胞，諸如果蠅屬S2(Drosophila S2)及灰翅夜蛾屬Sf9(Spodoptera Sf9)以及植物細胞。適用哺乳動物宿主細胞系之實例包括中國倉鼠卵巢(CHO)及COS細胞。更特定實例包括由SV40轉化之猴腎CV1株(COS-7，ATCC CRL 1651)；人胚腎株(經 次選殖用於生長於懸浮培養物中之293或293細胞，Graham等人，J.Gen Virol.,36：59(1977))；中國倉鼠卵巢細胞/-DHFR(CHO，Urlaub及Chasin,PNAS USA,77：4216(1980))；小鼠塞爾托利細胞(Sertoli cell)(TM4，Mather,Biol.Reprod.,23：243-251(1980))；人肺細胞(W138，ATCC CCL 75)；人肝細胞(Hep G2，HB 8065)；及小鼠乳腺腫瘤(MMT 060562，ATCC CCL51)。適當宿主細胞之選擇視為屬此項技術技藝內。用於抗體表現之較佳哺乳動物細胞包括CHO細胞及COS細胞。在一例示性實施例中，重組宿主細胞為畢赤酵母屬之多倍體酵母細胞。
接合勝任酵母種：在本發明中，此意欲廣泛地涵蓋可生長於培養物中之任何二倍體或四倍體酵母。該等酵母種可以單倍體、二倍體或其他多倍體形式存在。既定倍性之細胞可在適當條件下以所述形式增殖不定數之產生。二倍體細胞亦可孢子化以形成單倍體細胞。連續接合可經由二倍體菌株之進一步接合或融合而產生四倍體菌株。本發明涵蓋單倍體酵母以及例如藉由接合或原生質球融合產生的二倍體或其他多倍體酵母細胞之用途。
接合勝任酵母包括酵母科(Saccharomycetaceae)之成員，其包括以下屬：阿拉克西歐酵母屬；阿斯科博特裏酵母屬；固囊酵母屬；德巴利酵母屬；德克酵母屬；假囊酵母屬；伊薩酵母屬；哈薩克斯坦酵母屬；克魯維酵母屬；柯達酵母屬；婁德酵母屬；管囊酵母屬；畢赤酵母屬；酵母屬；有孢鉛毒酵母屬；有孢特拉匹西酵母屬；有孢圓酵母屬；擬威爾酵母屬；及接合酵母屬。可能可用於本發明的其他類型之酵母包括耶氏酵母屬(Yarrowia)；紅冬孢酵母屬(Rhodosporidium)；假絲酵母屬(Candida)；漢遜酵母屬(Hansenula)；線黑粉酵母屬(Filobasium)；擲孢酵母屬(Sporidiobolus)；布勒彈孢酵母屬(Bullera)；白冬孢酵母屬(Leucosporidium)及線黑粉菌屬(Filobasidella)。
在本發明之一較佳實施例中，接合勝任酵母為畢赤酵母屬之成員。在本發明之另一較佳實施例中，畢赤酵母屬之接合勝任酵母為以下種之一：巴斯德畢赤酵母、甲醇畢赤酵母及多形漢遜酵母(安格斯畢赤酵母(Pichia angusta))。在本發明之一尤佳實施例中，畢赤酵母屬之接合勝任酵 母為巴斯德畢赤酵母種。
單倍體酵母細胞：具有各基因之其正常基因組(染色體)補體之單一複本的細胞。
多倍體酵母細胞：具有其正常基因組(染色體)補體之多於一個複本的細胞。
二倍體酵母細胞：具有基本上每種基因之其正常基因組補體之兩個複本(等位基因)的細胞，典型地藉由兩個單倍體細胞之融合(接合)形成。
四倍體酵母細胞：具有基本上每種基因之其正常基因組補體之四個複本(等位基因)的細胞，典型地藉由兩個單倍體細胞之融合(接合)形成。四倍體可携有兩個、三個、四個或更多個不同表現卡匣。該等四倍體在釀酒酵母中可藉由選擇性接合純合基因雌雄异株a/a及α/α二倍體及在畢赤酵母屬中藉由連續接合單倍體以獲得營養缺陷型二倍體而獲得。舉例來說，[met his]單倍體可與[ade his]單倍體接合以獲得二倍體[his]；且[met arg]單倍體可與[ade arg]單倍體接合以獲得二倍體[arg]；隨後，二倍體[his]×二倍體[arg]以獲得四倍體原養型微生物。熟習此項技術者應理解，二倍體細胞之益處及用途的提及亦可適用於四倍體細胞。
酵母接合：兩個單倍體酵母細胞自然地融合以形成一個二倍體酵母細胞之過程。
减數分裂：二倍體酵母細胞經歷减少性分裂以形成四個單倍體孢子產物之過程。各孢子可隨後開始生長且形成單倍體無性生長之細胞系。
可選標記：可選標記為如例如經由轉化事件而賦予接受彼基因之細胞以生長表型(物理生長特性)的基因或基因片段。可選標記使彼細胞在其中不接受彼可選標記基因之細胞無法生長之條件下存活且生長於選擇性生長培養基中。可選標記基因通常屬若干類型，包括陽性可選標記基因，諸如在兩個溫度敏感性(「ts」)突變體交叉或一ts突變體經轉化時賦予細胞以對抗生素或其他藥物、溫度之抗性的基因；陰性可選標記基因，諸如賦予細胞以生長於不具有不具備彼生物合成基因之所有細胞所需特定營養素 之培養基中之能力的生物合成基因，或賦予細胞以藉由不具有野生型基因之細胞生長之無能性的誘變生物合成基因；及其類似物。適合標記包括(但不限於)：ZEO；G418；LYS3；MET1；MET3a；ADE1；ADE3；URA3；及其類似物。
表現載體：此等DNA載體含有促進外來蛋白質於標靶宿主細胞內之表現的操作之元件。適宜地，序列及產生DNA用於轉化之操作首先於細菌宿主(例如大腸桿菌(E.coli))中進行，且通常載體將包括促進該等操作之序列，包括細菌複製來源及適當細菌選擇標記。選擇標記編碼為生長於選擇性培養基中的經轉化宿主細胞之存活或生長所需之蛋白質。不經含有選擇基因之載體轉化之宿主細胞將不存活於培養基中。典型選擇基因編碼(a)賦予對抗生素或其他毒素之抗性、(b)補充營養缺陷型缺乏或(c)供應不可獲自複合培養基之關鍵營養素的蛋白質。例示性載體及用於轉化酵母之方法描述於例如Burke,D.,Dawson,D.,& Stearns,T.(2000).Methods in yeast genetics：a Cold Spring Harbor Laboratory course manual. Plainview, N.Y.：Cold Spring Harbor Laboratory Press中。
適用於本發明之方法之表現載體將進一步包括酵母特异性序列，包括用於鑑別經轉化酵母菌株之可選營養缺陷型或藥物標記。藥物標記可進一步用以擴增酵母宿主細胞中之載體之複本數目。
所關注之多肽編碼序列可操作地連接至提供多肽於酵母細胞中之表現的轉錄及轉譯調控序列。此等載體組分可包括(但不限於)以下中之一或多者：增强子元件、啟動子及轉錄終止序列。亦可包括分泌多肽之序列，例如訊號序列及其類似物。酵母複製來源為視情况存在的，如表現載體經常集成至酵母基因組中。在本發明之一個實施例中，所關注之多肽可操作地連接或融合至序列，提供最佳化的多肽自酵母二倍體細胞之分泌。
當置放得與另一核酸序列呈功能性關係時，核酸為「可操作地連接的」。舉例而言，在其表現為參與多肽分泌之前體蛋白質時，訊號序列之DNA可操作地連接至多肽之DNA；在其影響序列之轉錄時，啟動子或增强子可操作地連接至編碼序列。一般而言，「可操作地連接的」意謂，連接之DNA序列為連續的，且在分泌性前導序列之情况下為連續的且在閱 讀框中。然而，增强子不必為連續的。連接藉由在適宜限制位點處接合或可替代地經由熟習此項技術者熟習之PCR/重組方法實現(Gateway Technology；Invitrogen,Carlsbad California)。若該等位點不存在，則根據習知實踐使用合成寡核苷酸銜接子或連接子。
啟動子為位於控制其所可操作地連接之特定核酸序列之轉錄及轉譯的結構基因(通常在約100至1000bp內)之起始密碼子之上游(5')的未轉譯序列。該等啟動子屬若干類別：誘導型、組成型及阻抑型啟動子(響應於不存在阻抑子而增加轉錄之水準)。誘導型啟動子可在其控制下響應於培養條件之一定變化(例如存在或不存在營養素或溫度變化)引發自DNA轉錄之水準增加。
啟動子片段亦可充當表現載體同源重組且集成至宿主基因組中之相同位點中之位點；或者，可選標記用作同源重組之位點。
可用於畢赤酵母屬之適合啟動子之實例包括AOX1啟動子(Cregg等人(1989)Mol.Cell.Biol.9：1316-1323)；ICL1啟動子(Menendez等人(2003)Yeast 20(13)：1097-108)；甘油醛-3-磷酸脫氫酶啟動子(GAP)(Waterham等人(1997)Gene 186(1)：37-44)；及FLD1啟動子(Shen等人(1998)Gene 216(1)：93-102)。GAP啟動子為强組成型啟動子且AOX及FLD1啟動子為誘導型。
其他酵母啟動子包括ADH1、醇脫氫酶II、GAL4、PHO3、PHO5、Pyk及由其衍生之嵌合啟動子。另外，非酵母啟動子可用於本發明，諸如哺乳動物、昆蟲、植物、爬行動物、兩栖動物、細菌、真菌、病毒及禽類啟動子。最典型地，啟動子將包含哺乳動物啟動子(對於所表現基因可能為內源性)或將包含提供酵母系統中之有效轉錄之酵母或病毒啟動子。
所關注之多肽可不僅直接地重組產生，而且以與异源多肽(例如訊號序列或在成熟蛋白質或多肽之N-末端處具有特异性裂解位點之其他多肽)之融合多肽形式產生。一般而言，訊號序列可為載體之一組分，或其可為插入至載體中之多肽編碼序列之一部分。所選异源訊號序列較佳為經由宿主細胞內可用之標準路徑之一識別且加工之序列。釀酒酵母α因子前-原訊號已經證明可有效自巴斯德畢赤酵母分泌多種重組蛋白質。其他 酵母訊號序列包括α接合因子訊號序列、轉化酶訊號序列及衍生自其他分泌之酵母多肽的訊號序列。另外，此等訊號肽序列可經工程改造以提供增加的於二倍體酵母表現系統中之分泌。所關注之其他分泌訊號亦包括哺乳動物訊號序列，其對於所分泌蛋白質可為异源的，或對於所分泌蛋白質可為自然序列。訊號序列包括前體肽序列，且在一些情况下可包括原肽序列。許多該等訊號序列在此項技術中已知，包括見於免疫球蛋白鏈上之訊號序列，例如K28前體原毒素序列、PHA-E、FACE、人類MCP-1、人血清白蛋白訊號序列、人類Ig重鏈、人類Ig輕鏈及其類似物。舉例而言，參見Hashimoto等人，Protein Eng 11(2)75(1998)；及Kobayashi等人，Therapeutic Apheresis 2(4)257(1998)。
轉錄可藉由將轉錄激活因子序列插入至載體中而增加。此等激活因子為DNA之順式作用元件，通常約10至300bp，其作用於啟動子上以增加其轉錄。轉錄增强子為相對定向及位置獨立的，已經發現在轉錄單位之5'及3'，內含子內以及編碼序列自身內。增强子可在編碼序列之位置5'或3'處剪接至表現載體中，但較佳位於自啟動子之位點5'處。
真核宿主細胞中所用之表現載體亦可含有為終止轉錄及使mRNA穩定所需之序列。該等序列通常可獲自真核或病毒DNA或cDNA之未轉譯區中的轉譯終止密碼子之3'。此等區含有以mRNA之未轉譯部分中的多腺苷酸化片段形式轉錄之核苷酸片斷。
含有以上所列組分中之一或多者之適合載體的構築使用標準連接技術或PCR/重組方法。經分離之質粒或DNA片段以希望產生所需質粒之形式或經由重組方法裂解、改編及再連接。在用以確認所構築質粒中之正確序列之分析中，連接混合物用以轉化宿主細胞，且適當時藉由抗生素抗性(例如氨苄西林或Zeocin)選擇成功轉化體。來自轉化體之質粒經製備，藉由限制性核酸內切酶消化分析及/或定序。
作為片段之限制及連接之替代方案，基於att位點及重組酶之重組方法可用以將DNA序列插入至載體中。該等方法例如由Landy(1989)Ann.Rev.Biochem.58：913-949描述；且為熟習此項技術者已知。該等方法利用由λ及大腸桿菌編碼之重組蛋白質的混合物介導之分子間DNA重組。 重組在相互作用DNA分子上之特异性連接(att)位點之間進行。關於att位點之描述，參見Weisberg及Landy(1983)Site-Specific Recombination in Phage Lambda,Lambda II,Weisberg編(Cold Spring Harbor,NY：Cold Spring Harbor Press)，第211-250頁。側接重組位點之DNA片斷經轉換，以使得在重組之後，att位點為包含由各母體載體提供之序列的雜合序列。重組可在任何拓撲學之DNA之間進行。
Att位點可藉由以下方式引入所關注之序列中：將所關注之序列連接至適當載體中；經由使用特异性引物產生含有att B位點之PCR產物；產生選殖至含有att位點之適當載體中之cDNA庫；及其類似方式。
如本文中所用，摺疊係指多肽及蛋白質之三維結構，其中胺基酸殘基之間的相互作用起作用以使結構穩定。雖然非共價相互作用在確定結構方面為重要的，但通常所關注之蛋白質將具有由兩個半胱胺酸殘基形成之分子內及/或分子間共價二硫鍵。對於天然存在之蛋白質及多肽或其衍生物及變异體，適當摺疊典型地為產生最佳生物活性之排列，且可便利地藉由針對活性(例如配位體結合、酶活性等)之分析監測。
在一些情况下，舉例而言，在所要產物為合成來源時，基於生物活性之分析將不太有意義。該等分子之適當摺疊可基於物理性質、能量考慮、模型化研究及其類似因素確定。
表現宿主可藉由引入編碼一或多種增加摺疊及二硫鍵形成之酶(亦即摺疊酶、伴侶蛋白等)之序列進一步修飾。該等序列可如此項技術中所已知使用載體、標記等組成型或誘導型地表現於酵母宿主細胞中。較佳，包括對於所要表現模式充足之轉錄調控元件的序列經由靶向方法穩定集成於酵母基因組中。
舉例而言，真核PDI不僅為蛋白質半胱胺酸氧化及二硫鍵异構化之有效催化劑，而且展現伴隨蛋白活性。PDI之共表現可促進具有多個二硫鍵之活性蛋白質之產生。亦關注BIP(免疫球蛋白重鏈結合蛋白)；親環蛋白；及其類似物之表現。在本發明之一個實施例中，各單倍體母體菌株表現不同摺疊酶，例如一種菌株可表現BIP，且另一菌株可表現PDI或其組合。
術語「所要蛋白質」或「所要抗體」可互換使用且通常係指對於標靶(亦即，ACTH)具有特异性之母體抗體或片段，或由其衍生之嵌合或人類化抗體或其結合部分，或含有與本文所述之抗ACTH抗體或片段中任一者相同之CDR或抗原決定基特异性者。術語「抗體」意欲包括具有配合且識別抗原决定基的特定形狀之任何含多肽鏈分子結構，其中一或多種非共價結合相互作用使分子結構與抗原决定基之間的複合物穩定。原型抗體分子為免疫球蛋白，且來自所有來源(例如人類、嚙齒動物、兔、牛、綿羊、猪、狗、其他哺乳動物、鶏、其他禽類等)的所有類型之免疫球蛋白IgG、IgM、IgA、IgE、IgD等視為「抗體」。較佳的產生適用作根據本發明之起始物質之抗體的來源為兔。已描述衆多抗體編碼序列；且可藉由此項技術中熟知的方法提起其他。其實例包括嵌合抗體、人類抗體及其他非人類哺乳動物抗體、人類化抗體、單鏈抗體(諸如scFv)、駱駝抗體、奈米抗體、IgNAR(衍生自鯊魚之單鏈抗體)、小模塊免疫藥物(SMIP)及抗體片段，諸如Fab、Fab'、F(ab')2、單價抗體片段，諸如MetMab樣分子，及其類似物。參見Streltsov VA等人，Structure of a shark IgNAR antibody variable domain and modeling of an early-developmental isotype,Protein Sci.2005年11月；14(11)：2901-9.Epub 2005年9月30日；Greenberg AS等人，A new antigen receptor gene family that undergoes rearrangement and extensive somatic diversification in sharks,Nature.1995年3月9日；374(6518)：168-73；Nuttall SD等人，Isolation of the new antigen receptor from wobbegong sharks,and use as a scaffold for the display of protein loop libraries,Mol Immunol.2001年8月；38(4)：313-26；Hamers-Casterman C等人，Naturally occurring antibodies devoid of light chains,Nature.1993年6月3日；363(6428)：446-8；Gill DS等人，Biopharmaceutical drug discovery using novel protein scaffolds,Curr Opin Biotechnol.2006年12月；17(6)：653-8.Epub 2006年10月19日。
本發明包括，尤其包括結合ACTH之單價抗體分子，其類似於MetMab分子。MetMab為對於Met具有特异性之單價抗體。(Met為由Park et al.,PNAS USA 84,6379-83(1987)中闡述之核苷酸序列編碼之蛋白質，或其片段，以及相關多肽，其包括(但不限於)對偶基因變异體、剪接變 异體、衍生變异體、取代變异體、缺失變异體及/或插入變异體、融合多肽及種間同系物)。MetMab抗體為以不同名稱已知之單價抗體，該等名稱包括OA-5d5(Genentech)，且尤其亦稱為One Armed 5d5、5d5、MetMab、PRO143966。抗體OA-5d5，包括其結構及性質及其製備及使用方法，描述於美國公開案第2007/0092520號中。在一個實施例中，根據本發明之抗ACTH抗體可包含連接至Fc區之單一Fab區。在該實施例中，本發明之抗體可包含如本文所述之輕及重鏈可變域。在該種實施例中，抗體為單價的且可包含完整Fc區。在另一該實施例中，Fc區可包含至少一個突起(球突)及至少一個凹穴(孔洞)，其中突起及凹穴之存在增加包含突起之Fc多肽與包含凹穴之Fc多肽之間的複合物之形成，例如如WO 2005/063816中所述。在一個實施例中，本發明之抗體之Fc區可包含第一及第二Fc多肽，其中第一及第二多肽相對於野生型人類Fc各自包含一或多個突變。在一個實施例中，凹穴突變為T366S、L368A及/或Y407V。在另一實施例中，突起突變為T366W。在一具體實施例中，根據本發明之單價抗體可包含如WO2005/063816中所述合成之單作用(one-armed)抗體。在該實施例中，單作用抗體可包含如WO2005/063816中所述構成「球突」及「孔洞」之Fc突變。舉例而言，在Fc多肽中孔洞突變可為T366A、L368A及/或Y407V中之一或多者，且凹穴突變可為T366W。本發明亦針對一種抗人類ACTH單價藥劑，其與相同ACTH抗原决定基結合及/或與抗ACTH抗體競爭結合至ACTH，如本文中揭示之抗體或抗體片段。
舉例而言，抗體或抗原結合片段可藉由遺傳工程改造產生。在此技術中，正如其他方法，將產生抗體之細胞致敏至所要抗原或免疫原。自產生抗體之細胞分離之信使RNA用作模板以使用PCR擴增製備cDNA。各自含有保留初始抗原特异性之一個重鏈基因及一個輕鏈基因的載體庫藉由將擴增免疫球蛋白cDNA之適當部分插入至表現載體中而產生。組合庫藉由組合重鏈基因庫與輕鏈基因庫而構築。此產生共表現重及輕鏈(類似抗體分子之Fab片段或抗原結合片段)之純系庫。携有此等基因之載體共轉染至宿主細胞中。當抗體基因合成於經轉染宿主中誘導時，重及輕鏈蛋白質自組裝以產生活性抗體，其可藉由用抗原或免疫原篩檢而偵測。
所關注之抗體編碼序列包括由天然序列編碼之序列，以及藉助於遺傳密碼之簡並在序列中與所揭示核酸不一致之核酸，及其變异體。變异多肽可包括胺基酸(aa)取代、添加或缺失。胺基酸取代可為保守胺基酸取代或用以消除非必需胺基酸(諸如改變醣基化位點，或藉由一或多個對功能而言不必需之半胱胺酸殘基之取代或缺失來最小化錯摺疊)之取代。變异體可經設計以便使蛋白質之特定區(例如，功能域、催化胺基酸殘基等)保留或具有增强之生物活性。變异體亦包括本文所揭示多肽之片段、尤其生物活性片段及/或對應於功能域之片段。用於活體外誘變經選殖基因之技術為已知的。已使用普通分子生物學技術修飾以便提高其對蛋白水解降解之抗性或最佳化溶解性質或使其更適用作治療劑的多肽亦包括於本發明中。
如本文中所用，術語「嵌合抗體」及「嵌合化抗體」(以及其相應單數形式)可互換使用且具有相同含義。嵌合抗體通常包含一種物種來源之一或多個可變域及另一物種來源之恆定域。最典型地，嵌合抗體包含非人類(例如，兔或嚙齒動物)之可變重及可變輕鏈抗體，其中之一或兩者連接至另一物種來源(例如，人類)之恆定域。例示性嵌合抗體包含連接(例如，融合)至人類來源之恆定重鏈的兔來源之可變重鏈，且可進一步含有可連接(例如，融合)至人類來源(或兔來源)之輕鏈的兔來源之可變輕鏈。
嵌合抗體可藉由重組手段藉由將獲自一種物種之產生抗體之細胞的可變輕及重鏈區(VL及VH)與來自另一物種之恆定輕及重鏈區組合而制得。典型地，嵌合抗體利用嚙齒動物或兔可變區及人類恆定區，以便產生主要具有人類域之抗體。該等嵌合抗體之產生為此項技術中所熟知，且可藉由標準方法實現(如例如美國專利第5,624,659號中所述，其以全文引用的方式併入本文中)。此外預期本發明之嵌合抗體之人類恆定區可選自IgG1、IgG2、IgG3及IgG4恆定區。
人類化抗體經工程改造以含有更像人類之免疫球蛋白域，且主要併入動物衍生抗體之互補决定區。此藉由以下方式實現：小心地檢查單株抗體之可變區之高變環的序列，及將其移植至最類似於特定抗體中所存在之兔序列的人類抗體框架。此亦可藉由將CDR配合至人類抗體鏈之結構來實現。參見例如美國專利第6,187,287號，其以引用的方式完全併入本 文中。
除整個免疫球蛋白(或其重組對應物)之外，可合成包含抗原决定基結合位點之免疫球蛋白片段(例如，Fab'、F(ab')2、Fab或其他片段)。可利用重組免疫球蛋白技術設計「片段」或最小免疫球蛋白。舉例而言，可藉由合成融合可變輕鏈區及可變重鏈區產生用於本發明中之「Fv」免疫球蛋白。抗體之組合亦為關注的，例如雙功能抗體，其包含兩種不同Fv特异性。在本發明之另一實施例中，SMIP(小分子免疫藥物)、駱駝抗體、奈米抗體及IgNAR由免疫球蛋白片段涵蓋。
免疫球蛋白及其片段可經轉譯後修飾以例如添加效應子部分，諸如化學連接子、可偵測部分(諸如螢光染料、酶、毒素、受質、生物發光物質、放射性物質、化學發光部分及其類似物)或特异性結合部分(諸如抗生蛋白鏈菌素、抗生物素蛋白或生物素)及其類似物，其等可用於本發明之方法及組合物中。下文提供其他效應分子之實例。
若多核苷酸序列根據遺傳密碼之轉譯產生多肽序列(亦即，多核苷酸序列「編碼」多肽序列)，則多核苷酸序列「對應」於多肽序列；若兩種序列編碼相同多肽序列，則一種多核苷酸序列「對應」於另一多核苷酸序列。
DNA構築體之「异源」區或域為較大DNA分子內之DNA之可鑑別片斷，其與較大分子聯合在自然界中不可見。因此，當异源區編碼哺乳動物基因時，基因將通常由DNA側接，該DNA不側接源生物體之基因組中之哺乳動物基因組DNA。异源區之另一實例為一種構築體，其中編碼序列自身在自然界中不可見(例如，一種cDNA，其中基因組編碼序列含有內含子，或具有不同於天然基因之密碼子的合成序列)。對偶基因變化或天然存在之突變事件不產生如本文中定義之DNA异源區。
「編碼序列」為(鑒於遺傳密碼)對應於或編碼蛋白質或肽序列的密碼子之框內序列。若序列或其互補序列編碼相同胺基酸序列，則兩種編碼序列對應於彼此。編碼序列與適當調節序列聯合可經轉錄及轉譯至多肽中。多腺苷酸化訊號及轉錄終止序列通常將位於編碼序列之3'。「啟動子序列」為能够結合細胞中之RNA聚合酶且起始下游(3'方向)編碼序列之 轉錄的DNA調節區。啟動子序列典型地含有用於調節分子(例如，轉錄因子)之結合的額外位點，該等調節分子影響編碼序列之轉錄。當RNA聚合酶結合細胞中之啟動子序列且將編碼序列轉錄至mRNA中，其隨後又轉譯至由編碼序列編碼之蛋白質中時，編碼序列「在」啟動子序列「控制下」或「可操作地連接」至啟動子。
載體用以將外來物質，諸如DNA、RNA或蛋白質引入至生物體或宿主細胞中。典型載體包括重組病毒(用於多核苷酸)及脂質體(用於多肽)。「DNA載體」為另一多核苷酸片斷可連接以便引起所連接片斷之複製的複製子，諸如質粒、噬菌體或黏質體。「表現載體」為含有調節序列之DNA載體，該等調節序列將藉由適當宿主細胞指引多肽合成。此通常意謂結合RNA聚合酶且起始mRNA之轉錄的啟動子，以及用以指引mRNA轉譯至多肽中之核糖體結合位點及起始訊號。將多核苷酸序列在適當位點及在正確閱讀框中併入至表現載體中，隨後藉由載體轉化適當宿主細胞，使得能够產生由該多核苷酸序列編碼之多肽。
多核苷酸序列之「擴增」為特定核酸序列之多個複本之活體外產生。擴增序列通常呈DNA形式。多種進行該擴增之技術描述於Van Brunt之評論文章(1990,Bio/Technol.,8(4)：291-294)中。聚合酶鏈反應或PCR為核酸擴增之原型，且本文中PCR之使用應視為其他適合擴增技術之例示。
脊椎動物中之抗體之通用結構現得到充分理解(Edelman,G.M.,Ann.N.Y.Acad.Sci.,190：5(1971))。抗體由分子量約25,000道爾頓之兩個一致輕多肽鏈(「輕鏈」)及分子量約50,000道爾頓之兩個一致重鏈(「重鏈」)組成。四個鏈由二硫鍵以「Y」組態連接，其中在「Y」組態之口處起始輕鏈括上重鏈。「Y」組態之「支化」部分指定為Fab區；「Y」組態之莖幹部分指定為Fc區。胺基酸序列定向自「Y」組態之頂端處的N末端至各鏈底端處之C末端。N末端具有對於引出其之抗原具有特异性之可變區，且長度為約100個胺基酸，輕與重鏈及抗體間存在細微變化。
可變區在各鏈中連接至恆定區，該恆定區延伸鏈之剩餘長度且在特定類別之抗體內不隨抗體之特异性(亦即，引出其之抗原)變化。存在確定免疫球蛋白分子類別的五種已知主要類別之恆定區(IgG、IgM、IgA、 IgD及IgE，對應於γ、μ、α、δ及ε重鏈恆定區)。恆定區或類別確定抗體之後續效應子功能，包括補體之激活(Kabat,E.A.,Structura.l Concepts in Immunology and Immunochemistry,第2版，第413-436頁，Holt,Rinehart,Winston(1976))，及其他細胞響應(Andrews,D.W.等人，Clinical Immunobiology,第1-18頁，W.B.Sanders(1980)；Kohl,S.等人，Immunology,48：187(1983))；而可變區確定其將反應之抗原。輕鏈分類為κ或λ。可與κ或λ輕鏈一起製備各重鏈類別。輕及重鏈共價鍵結至彼此，且當免疫球蛋白由雜交瘤或B細胞產生時兩個重鏈之「尾」部分由共價二硫鍵鍵結至彼此。
表述「可變區」或「VR」係指抗體中直接參與抗體與抗原之結合的在各輕及重鏈對內之域。各重鏈在一端處具有可變域(VH)，隨後為許多恆定域。各輕鏈在一端處具有可變域(VL)且在其另一端處具有恆定域；輕鏈之恆定域與重鏈之第一恆定域比對，且輕鏈可變域與重鏈之可變域比對。
表述「互補决定區」、「高變區」或「CDR」係指抗體之輕或重鏈之可變區中所見的高變或互補决定區(CDR)中之一或多者(參見Kabat,E.A.等人，Sequences of Proteins of Immunological Interest,National Institutes of Health,Bethesda,Md.,(1987))。此等表述包括如Kabat等人所定義之高變區(「Sequences of Proteins of Immunological Interest」,Kabat E.等人，US Dept.of Health and Human Services,1983)或抗體之3維結構中之高變環(Chothia及Lesk,J Mol.Biol.196 901-917(1987))。藉由框架區使各鏈中之CDR保持緊密靠近，且來自另一鏈之CDR促進抗原結合位點之形成。在CDR內，存在已描述為選擇决定區(SDR)之選擇胺基酸，其代表抗體-抗原相互作用中由CDR所用之關鍵接觸殘基(Kashmiri,S.,Methods,36：25-34(2005))。
「抗原决定基」或「結合位點」為抗原上由抗原結合肽(諸如抗體)特异性結合之區域或區。蛋白質抗原决定基可包含直接參與結合之胺基酸殘基(亦稱為抗原决定基之免疫顯性組分)；及不直接參與結合之其他胺基酸殘基，諸如由特异性抗原結合肽有效阻斷之胺基酸殘基(換言之，胺 基酸殘基在特异性抗原結合肽之「足述」內)。本文中術語抗原决定基包括ACTH之任何特定區中特异性結合至抗ACTH抗體的兩種類型之胺基酸結合位點。ACTH可包含許多不同抗原决定基，其可包括(但不限於)(1)綫性肽抗原决定子；(2)構象抗原决定子，其在成熟ACTH構象中由一或多個定位得接近彼此之非鄰接胺基酸組成；及(3)轉譯後抗原决定子，其完全或部分由共價連接至ACTH蛋白質之分子結構組成，諸如碳水化合物基團。
片語第一抗體結合與第二抗體「實質上」或「至少部分」相同之抗原决定基意謂，第一抗體之抗原決定基結合位點包含構成第二抗體之抗原决定基結合位點之抗原上的胺基酸殘基中之至少10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%或更多。此外，第一抗體結合與第二抗體實質上或部分相同或重疊之抗原决定基意謂，第一及第二抗體在結合至抗原方面競爭，如上所述。因此，術語「結合至與」單株抗體「實質上相同之抗原决定基或决定子」意謂，一抗體與該抗體「競爭」。
片語「結合至與」所關注之抗體「相同或重疊之抗原決定基或决定子」意謂，一抗體與所關注之該抗體「競爭」所關注之該抗體特异性結合的ACTH上之至少一個(例如，至少2個、至少3個、至少4個、至少5個)或全部殘基。結合至與本文所述之單株抗體實質上或基本上相同的抗原决定基之一或多種抗體之鑑別可容易使用丙胺酸掃描確定。另外，各種免疫學篩檢分析中之任一者皆可評估抗體競爭。許多該等分析常規地進行實踐且為此項技術中所熟知(參見例如，1997年8月26日頒布之美國專利第5,660,827號，其以引用的方式具體併入本文中)。應理解，絕不需要實際確定本文所述之抗體所結合之抗原决定基來鑑別結合至與本文所述之單株抗體相同或實質上相同或重疊之抗原决定基的抗體。
舉例而言，在待檢查之測試抗體獲自不同源動物時，或即使具有不同Ig同型，可使用簡單競爭分析，其中將對照抗體與測試抗體混合，且隨後施用於含有ACTH之樣品。基於ELISA、放射免疫分析、西方墨點(Western blotting)及BIAcore®分析使用之方案適用於該等簡單競爭研究。
在某些實施例中，將對照抗ACTH抗體與變化量之測試抗體(例如，比率為約1：1、1：2、1：10或約1：100)預混合一段時間，隨後施用 於ACTH抗原樣品。在其他實施例中，對照及變化量之測試抗體可簡單地分別添加及在曝露於ACTH抗原樣品期間混合。只要可區別結合與游離抗體(例如，藉由使用分離或洗滌技術以消除非結合抗體)及對照抗體與測試抗體(例如，藉由使用物種特异性或同型特异性二級抗體或藉由用可偵測標記特异性標記對照抗體)，則將能够確定若測試抗體减少對照抗體與ACTH抗原之結合，則表明測試抗體識別與對照抗ACTH抗體實質上相同之抗原决定基。在完全無關抗體(其不結合ACTH)存在下(經標記)對照抗體之結合可充當對照高值。可藉由將經標記對照抗體與相同但未經標記對照抗體一起培育來獲得對照低值，其中競爭將存在且减少經標記抗體之結合。在測試分析中，在測試抗體存在下經標記抗體反應性之顯著降低指示識別實質上相同抗原决定基之測試抗體，亦即，與經標記對照抗體競爭之測試抗體。舉例而言，减少對照抗體與ACTH之結合至少約50%、諸如至少約60%或更佳至少約70%(例如，約65-100%)之任何測試抗體，在約1：1或1：10與約1：100之間的任何測試抗體比率下，視為結合至與對照抗體實質上相同或重疊之抗原决定基或决定子的抗體。
較佳，該測試抗體將减少對照抗體與ACTH抗原之結合達在不存在測試抗體下觀測之對照抗體結合的較佳至少約50%、至少約60%、至少約80%或至少約90%(例如，約95%)。
可有利地使用簡單競爭分析，其中測試抗體以飽和濃度預吸附且施用至表面上，ACTH亦固定至該表面上。簡單競爭分析中之表面較佳為BIAcore®晶片(或適用於表面電漿共振分析之其他介質)。量測結合ACTH之對照抗體與ACTH塗佈表面之結合。將單獨對照抗體與含ACTH表面之此結合與對照抗體在測試抗體存在下之結合比較。對照抗體在測試抗體存在下與含ACTH之表面之結合的顯著减少表明，測試抗體識別與對照抗體實質上相同之抗原决定基，以使得測試抗體與對照抗體「競爭」。减少對照抗體之結合至少約20%或更多、至少約40%、至少約50%、至少約70%或更多之任何測試抗體可視為結合至與對照抗體實質上相同之抗原决定基或决定子的抗體。較佳，該測試抗體將减少對照抗體與ACTH之結合至少約50%(例如，至少約60%、至少約70%或更多)。應瞭解，對照及測 試抗體之次序可倒轉；亦即，在競爭分析中，對照抗體可首先結合至表面，且隨後在其後測試抗體與表面接觸。較佳，對於ACTH抗原具有更大親和力之抗體首先結合至含ACTH之表面，如將預期，第二抗體(假定該等抗體為競爭性的)所見之結合减少將具有更大量值。該等分析之其他實例提供於例如Saunal及Regenmortel,(1995)J.Immunol.Methods 183：33-41中，其揭示內容以引用的方式併入本文中。
另外，抗體是否結合ACTH上與另一抗體相同或重疊之抗原决定基或由測試抗體結合之抗原決定基可具體使用基於西方墨點之分析確定。在此分析中，製備對應於由抗體結合之抗原(本文中ACTH)之肽庫，其對應於蛋白質之重疊部分，典型地10-25、10-20或10-15個胺基酸長。合成涵蓋ACTH序列之此等不同重疊胺基酸肽，且使其共價結合至PepSpots硝基纖維素膜(JPT Peptide technologies,Berlin,Germany)。隨後製備墨點，且根據製造商之建議探測。
基本上，免疫墨點分析隨後藉由螢光測定手段偵測庫中之何種肽結合至測試抗體且因此可鑑別抗原(亦即，ACTH)上之何種殘基與測試抗體相互作用。(參見美國專利第7,935,340號中此技術之實施例，其以引用的方式併入本文中)。
表述「框架區」或「FR」係指抗體之輕及重鏈之可變區內的框架區中之一或多者(參見Kabat,E.A.等人，Sequences of Proteins of Immunological Interest,National Institutes of Health,Bethesda,Md.,(1987))。此等表述包括插入抗體之輕及重鏈之可變區內的CDR之間的彼等胺基酸序列區。
對於ACTH具有結合活性之抗ACTH抗體及其結合片段
亦稱為促皮質素之促腎上腺皮質激素(ACTH)為由垂體前葉腺產生及分泌之多肽促激素。其為下丘腦-垂體-腎上腺軸之重要組分，且經常響應於生物應激產生(以及其來自下丘腦之前驅體促皮質素釋放激素)。其主要作用為增加皮質類固醇之產生及釋放。當垂體腫瘤為升高之ACTH(來自垂體前葉)之原因時，此稱為庫興氏病，且過量皮質醇(皮質醇增多症)之徵象及症狀之彙集稱為庫興氏症候群。ACTH缺乏為次發性腎上腺功能不 全之原因。ACTH亦與許多生物體中之晝夜節律相關。此外，升高之ACTH及皮質醇產生與睡眠呼吸暫停、尤其OSA相關。參見Henley等人，J Clin Endocrinol Metab.2009年11月，94(11)：4234-4242。
POMC、ACTH及β-促脂素響應於由下丘腦釋放之激素促皮質素釋放激素(CRH)自垂體腺之前葉(或腺垂體)中之促皮質素細胞分泌。ACTH自前原鴉片黑皮質素(pre-POMC)合成。在轉譯期間訊號肽之移除產生241胺基酸之多肽POMC，其經歷一系列轉譯後修飾，諸如磷酸化及醣基化，隨後其藉由肽鏈內切酶蛋白水解裂解以產生具有不同生理活性之各種多肽片段。
ACTH由39個胺基酸組成且可加工為兩個較短肽，α-黑素細胞促進激素(α-MSH)及CLIP。α-MSH由人類ACTH之胺基酸1-13組成，且CLIP由人類ACTH之胺基酸18-39組成。人類ACTH之分子量為4,540原子質量單位(Da)。
ACTH刺激糖皮質激素類固醇激素自腎上腺皮質細胞、尤其於腎上腺之束狀帶中之分泌。ACTH藉由結合至細胞表面ACTH受體(例如，MC2R)而作用，該等受體主要位於腎上腺皮質之腎上腺皮質細胞上。ACTH受體為七膜跨越G蛋白結合受體。在配位體結合後，受體經歷刺激酶腺苷環化酶之構象變化，其導致細胞內cAMP增加及蛋白激酶A之後續激活。
ACTH藉由在數分鐘內發生之快速短期機制及較慢長期作用而影響類固醇激素分泌。ACTH之快速作用包括刺激膽固醇遞送至P450scc酶位於之粒綫體。P450scc催化類固醇生成之第一步。其為膽固醇之側鏈之裂解。ACTH亦刺激脂蛋白吸收至皮質細胞中。此增加腎上腺皮質之細胞中膽固醇之生物可用性。
ACTH之長期作用包括刺激針對類固醇生成酶(尤其P450scc、類固醇11β-羥化酶)及其相關電子轉移蛋白質編碼之基因之轉錄。在數小時內觀測到此作用。
本發明提供結合ACTH(包括人類ACTH)之新穎抗體或抗體片段。在較佳實施例中，根據本發明之抗體或抗體片段包含本文所述之抗 ACTH抗體及抗體片段之一或多個互補决定區(CDR)。
在一些實施例中，根據本發明之抗ACTH抗體或抗體片段將干擾、阻斷、减少或調節ACTH與MCR(例如，MC1R、MC2R、MC3R、MC4R及/或MC5R)之間的相互作用。在一些情况下，根據本發明之抗ACTH抗體或抗體片段指示為「中和」，例如，在其完全防止ACTH與MCR之相互作用時。在一些實施例中，抗體或抗體片段例如藉由在防止ACTH結合至MCR之位置及/或方式保持結合至ACTH而中和ACTH。此又導致個體中所存在之血清皮質醇之量减少。
在一些實施例中，根據本發明之抗體或抗體片段能够抑制ACTH介導之活性(包括結合)。在一些實施例中，根據本發明之抗體或抗體片段經人類化，諸如對ACTH之人類化兔抗體。
如所提及，根據本發明之抗ACTH抗體或抗體片段具有多種應用。舉例而言，本發明抗體及片段可用於治療應用，以及診斷上用於結合分析，且適用於ACTH、尤其人類ACTH或其配位體之親和力純化及於篩檢分析中用以鑑別ACTH活性之其他拮抗劑。一些根據本發明之抗體或抗體片段適用於抑制ACTH與MCR之結合或抑制ACTH介導之活性。
根據本發明之抗體或抗體片段可用於多種治療應用。舉例而言，在一些實施例中，根據本發明之抗ACTH抗體或抗體片段適用於治療與ACTH相關之病狀，諸如先天性腎上腺增生(CAH)、典型CAH、非典型CAH、家族性糖皮質激素缺乏(FGD)、庫興氏病、庫興氏症候群、肥胖、糖尿病、抑鬱症、焦慮症、癌症(諸如由异位ACTH表現引起之庫興氏症候群，例如於小細胞肺癌、非小細胞肺癌(NSCLC)、胰臟癌、神經腫瘤或胸腺瘤中)、肌肉萎縮、高血壓、睡眠呼吸暫停、血胰島素增多症、認知功能障礙、阿茲海默氏病、乳溢症、應激相關病狀、受損心臟功能、運動不耐症、心臟衰竭及其他心臟病狀、代謝症候群及醛固酮增多症(包括原發性醛固酮增多症(諸如康氏症候群)、繼發性醛固酮增多症及家族性醛固酮增多症)及其他疾病、病症及病狀。
根據本發明之本發明抗ACTH抗體及抗體片段尤其可用於治療任何個體，其中阻斷、抑制或中和ACTH之活體內效應或阻斷或抑制 ACTH與MCR之相互作用為治療上合乎需要的，其中本發明抗ACTH抗體或抗體片段可單獨或與其他活性劑或藥物聯合使用。
該治療可包括投與另一藥劑。例示性藥劑可為用於治療與ACTH相關之病狀之藥劑，該病狀諸如先天性腎上腺增生(CAH)、典型CAH、非典型CAH、家族性糖皮質激素缺乏(FGD)、ACTH驅動之皮質醇增多症、急性冠狀動脉症候群、急性心臟衰竭、焦慮症、動脉粥樣硬化、心房纖維性顫動、惡病質、癌症(諸如由异位ACTH表現引起之庫興氏症候群，例如於小細胞肺癌、非小細胞肺癌(NSCLC)、胰臟癌、神經腫瘤或胸腺瘤中)、心臟病狀、心臟纖維化、心血管病症、慢性腎衰竭、慢性應激症候群、認知功能障礙、阿茲海默氏病、充血性心臟衰竭、康氏症候群、冠狀動脉心臟病、庫興氏病、庫興氏症候群、抑鬱症、糖尿病、內皮功能障礙、運動不耐症、家族性醛固酮增多症、纖維化、乳溢症、心臟衰竭、醛固酮增多症、皮質醇增多症、高血壓、低鉀血症、受損心臟功能、增加之膠原蛋白形成、發炎、代謝症候群、肌肉萎縮、與肌肉萎縮相關之病狀、心肌纖維化、腎病、肥胖、心肌梗塞後、原發性醛固酮增多症、高血壓後重塑、腎衰竭、再狹窄、繼發性醛固酮增多症、睡眠呼吸暫停或症候群X，或用以治療相關病狀，諸如高膽固醇血症。
可投與之額外例示性藥劑包括(i)血管緊張素II受體拮抗劑或其醫藥學上可接受之鹽，(ii)HMG-Co-A還原酶抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽，(iii)血管緊張素轉化酶(ACE)抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽，(iv)鈣通道阻斷劑(CCB)或其醫藥學上可接受之鹽，(v)雙重血管緊張素轉化酶/中性肽鏈內切酶(ACE/NEP)抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽，(vi)內皮素拮抗劑或其醫藥學上可接受之鹽，(vii)腎素抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽，(viii)利尿劑或其醫藥學上可接受之鹽，(ix)ApoA-l模擬物，(x)抗糖尿病劑，(xi)肥胖减輕劑，(xii)醛固酮受體阻斷劑，(xiii)內皮素受體阻斷劑，(xiv)CETP抑制劑，(xv)Na-K-ATP酶膜泵之抑制劑，(xvi)β-腎上腺素受體阻斷劑或α-腎上腺素受體阻斷劑，及(xvii)中性肽鏈內切酶(NEP)抑制劑，或其任何組合。
可與本發明抗體或抗體片段共同投與或用於同一治療方案 中之藥物之其他非限制性實例包括例如他汀、ACE抑制劑、血管緊張素II受體阻斷劑(ARB)、抗心律失常劑、抗血小板藥、阿司匹林、β阻斷劑、胺碘酮、地高辛、阿司匹林、抗凝血劑、地高辛、利尿劑、心臟衰竭藥物、血管舒張劑、血液稀釋劑、其他抗膽固醇藥(諸如消膽胺(Questran)、吉非貝齊(Lopid，Gemcor)、Omacor及泛硫乙胺)、其他抗高血壓劑、抗糖尿病發生藥(諸如α-葡糖苷酶抑制劑、雙胍、二肽基肽酶-4抑制劑、胰島素療法、美格替耐類、磺醯脲及噻唑啶二酮)及用以治療高血壓及時常與高血壓相關之病狀(諸如高膽固醇血症、糖尿病、代謝症候群、肥胖等)之其他藥物。
ACE抑制劑可與本發明抗ACTH抗體及抗體片段組合使用，其中各部分可藉由相同或不同投藥手段共同或分別地投與，該等ACE抑制劑包括例如：Capoten(卡托普利)、Vasotec(依那普利)、Prinivil、Zestril(賴諾普利)、Lotensin(貝那普利)、Monopril(福辛普利)、Altace(雷米普利)、Accupril(喹那普利)、Aceon(培哚普利)、Mavik(群多普利)、及Univasc(莫昔普利)以及其任何醫藥學上可接受之鹽。
ARB可與本發明抗ACTH抗體及抗體片段組合使用，其中各部分可藉由相同或不同投藥手段共同或分別地投與，該等ARB包括例如：Cozaar(洛沙坦)、Diovan(纈沙坦)、Avapro(依貝沙坦)、Atacand(坎地沙坦)、Micardis(替米沙坦)、依普沙坦、奧美沙坦、沙普立沙坦、他索沙坦、E-4177、SC-52458及ZD8731以及其任何醫藥學上可接受之鹽。
抗心律失常劑可與本發明抗ACTH抗體及抗體片段組合使用，包括例如：Tambocor(氟卡尼)、Procanbid(普魯卡因胺)、Cordarone(胺碘酮)及Betapace(索他洛爾)。
可與本發明抗ACTH抗體及抗體片段組合使用(其中各部分可藉由相同或不同投藥手段共同或分別地投與)之抗凝血劑包括：組織纖溶酶原激活劑(TPA)、替奈普酶、阿替普酶、尿激酶、瑞替普酶及鏈激酶。
β-阻斷劑可與本發明抗ACTH抗體及抗體片段組合使用，其中各藥劑可藉由相同或不同投藥手段共同或分別地投與，該等β-阻斷劑包括例如：Sectral(醋丁洛爾)、Zebeta(比索洛爾)、Brevibloc(艾司洛爾)、Inderal(普萘洛爾)、Tenormin(阿替洛爾)、Normodyne、Trandate(拉貝洛爾)、 Coreg(卡維地洛)、Lopressor及Toprol-XL(美托洛爾)。
可與本發明抗ACTH抗體及抗體片段組合使用(其中各藥劑可藉由相同或不同投藥手段共同或分別地投與)之鈣通道阻斷劑包括例如：Norvasc(阿莫洛地平)、Plendil(非洛地平)、Cardizem、Cardizem CD、Cardizem SR、Dilacor XR、Diltia XT、Tiazac(地爾硫卓)、Calan、Calan SR、Covera-HS、Isoptin、Isoptin SR、Verelan、Verelan PM(維拉帕米)、Adalat、Adalat CC、Procardia、Procardia XL(硝苯地平)、Cardene、Cardene SR(尼卡地平)、Sular(尼索地平)、Vascor(苄普地爾)及Caduet，其為他汀膽固醇藥物及阿莫洛地平之組合。
可與本發明抗ACTH抗體及抗體片段組合使用(其中各藥劑可藉由相同或不同投藥手段共同或分別地投與)之利尿劑包括例如：Lasix(呋塞米)、Bumex(布美他尼)、Demadex(托拉塞米)、Esidrix(氫氯噻嗪)、Zaroxolyn(美托拉宗)、Aldactone(螺甾內酯)、依他尼酸、乙快丙烯酸、汞撒利與茶鹼、巰汞林鈉、乙氧汞林普魯卡因、阿米洛利、三胺喋啶、氯噻酮、氯噻嗪、喹噻酮、氫氟噻嗪、甲氯噻嗪及雙氯非那胺，包括其任何醫藥學上可接受之鹽。
可與本發明抗ACTH抗體及抗體片段組合使用(其中各藥劑可藉由相同或不同投藥手段共同或分別地投與)之心臟衰竭藥物包括例如：Dobutrex(多巴酚丁胺)及Primacor(米利酮)。
可與本發明抗ACTH抗體及抗體片段組合使用(其中各藥劑可藉由相同或不同投藥手段共同或分別地投與)之血管舒張劑包括例如：Dilatrate-SR、Iso-Bid、Isonate、Isorbid(二硝酸异山梨醇酯)、Isordil、Isotrate、Sorbitrate(二硝酸异山梨醇酯)、IMDUR(單硝酸异山梨醇酯)及BiDil(肼酞嗪與二硝酸异山梨醇酯)。
可與本發明抗ACTH抗體及抗體片段組合使用(其中各藥劑可藉由相同或不同投藥手段共同或分別地投與)之血液稀釋劑包括例如：華法林(Coumadin)、肝素、Lovenox及Fragmin。
根據本發明之本發明抗ACTH抗體及抗體片段尤其可進一步用於治療任何個體，其中降低皮質醇及/或皮質酮水準為預防或治療上合 乎需要的，其中本發明抗ACTH抗體或抗體片段可單獨或與其他活性劑或藥物聯合使用。此等病狀包括例如庫興氏病、庫興氏症候群、肥胖、糖尿病、睡眠呼吸暫停、抑鬱症、焦慮症、癌症(諸如由异位ACTH表現引起之庫興氏症候群，例如於小細胞肺癌、非小細胞肺癌(NSCLC)、胰臟癌、神經腫瘤或胸腺瘤中)、肌肉萎縮、高血壓、血胰島素增多症、認知功能障礙、阿茲海默氏病、乳溢症、應激相關病狀、受損心臟功能、運動不耐症、心臟衰竭及其他心臟病狀、代謝症候群、醛固酮增多症(包括原發性醛固酮增多症(諸如康氏症候群)、繼發性醛固酮增多症及家族性醛固酮增多症)及其他疾病、病症及病狀。
根據本發明之本發明抗ACTH抗體及抗體片段亦可與典型地用以治療該等病症之其他藥物組合用於上述治療適應症或病狀中任一者中，其中抗體及其他藥物或藥劑可共同投與或分別投與。
特定言之，存在若干治療庫興氏病及/或庫興氏症候群之藥理學方法。用以抑制皮質醇分泌之藥物主要為類固醇生成之抑制劑，包括(但不限於)酮康唑(Nizoral®)、胺魯米特(Cytadren®)、美替拉酮(Metopirone®)、米托坦(Lysodren®)及依托咪酯(Amidate®)。亦可使用抑制促腎上腺皮質激素(ACTH)分泌之藥物，例如，賽庚啶(Periactin®或Peritol®)、丙戊酸(Depakote®)、卡麥角林(Dostinex®)、生長抑素類似物(例如，帕瑞肽(Signifor®))、PPAR-γ促效劑(例如，羅格列酮(Avandia®))、血管加壓素拮抗劑(亦即，普坦類，包括(但不限於)考尼伐坦(Vaprisol®)、托伐普坦(OPC-41061)、利希普坦(VPA-985)及沙他伐坦(SR121463，計劃商標名Aquilda®))。第三類藥物為糖皮質激素受體拮抗劑，例如，米非司酮(Korlym®)。
如上所述，本發明抗ACTH抗體可用於預防或治療與升高之醛固酮相關之疾病及病狀及/或可藉由减少醛固酮治療之疾病及病狀。該等疾病及病狀包括高血壓、心血管病症、受損心臟功能、運動不耐症、心臟衰竭(包括充血性心臟衰竭及急性心臟衰竭)、心臟病狀、低鉀血症、心房纖維性顫動、腎衰竭(例如，慢性腎衰竭)、再狹窄、睡眠呼吸暫停、動脉粥樣硬化、症候群X、肥胖、腎病、心肌梗塞後、冠狀動脉心臟病、發炎、 增加之膠原蛋白形成、纖維化(諸如心臟或心肌纖維化)及高血壓後重塑、內皮功能障礙、惡病質、急性冠狀動脉症候群、慢性應激症候群、庫興氏病、庫興氏症候群、代謝症候群、皮質醇增多症及醛固酮增多症(包括原發性醛固酮增多症、繼發性醛固酮增多症及家族性醛固酮增多症)。
另外，存在若干管理及/或治療睡眠障礙(睡眠呼吸暫停、失眠或發作性睡病)之方法，範圍為生活方式變化(諸如减肥或戒烟)、補充氧、醫學裝置、手術及/或藥物(諸如抗抑鬱藥及其他藥物)。在睡眠時使用補充氧可治療睡眠呼吸暫停。各種氧形式以及將氧遞送與肺之不同裝置為可用的。例示性療法包括(但不限於)持續氣道正壓(CPAP)；可調氣道壓力裝置(例如，BPAP)；呼氣相氣道正壓(EPAP)；及口腔矯治器。CPAP療法使用機器傳遞空氣壓力，其稍大於環繞空氣之壓力，以保持上氣道通道打開，防止呼吸暫停及打鼾。可調氣道壓力裝置向睡眠時之個體提供自動調節之空氣壓力。舉例而言，雙水準氣道正壓(BPAP)療法使用提供在吸氣時更大且在呼氣時更小之壓力的裝置。EPAP為小的單一用途裝置，其在將要睡眠之前置於各鼻孔上。該裝置為閥，其使得空氣可自由地移入，但當呼氣時，空氣必須穿過閥中之小孔，此增加氣道中之壓力且保持其打開。此外，適應性伺服通氣(ASV)為空氣流裝置，其「學習」人的正常呼吸模式且將資訊儲存於嵌入式電腦中，以便在睡著之後，機器使用壓力以標準化呼吸型式且防止呼吸暫停。另一選擇為佩戴口腔矯治器，其設計成例如藉由使得顎提前來保持咽喉打開。另外，手術介入(亦即，以增大通過鼻子或咽喉之氣道)為治療睡眠呼吸暫停之另一方法。例示性手術選擇包括(但不限於)組織移除(亦即，懸雍垂腭咽成形術(UPPP)及/或扁桃體及腺樣體移除)；顎複位(亦即，上下頜前移)；植入物(例如，向軟腭中植入塑膠棒)；建立新空氣通路(亦即，氣管造口術)；移除息肉或矯直鼻孔之間的彎曲分隔(例如，偏曲鼻中隔)之鼻部手術；及移除增大之扁桃體或腺樣體之手術。另外，治療與睡眠呼吸暫停相關之醫學問題(例如，心臟或神經肌肉病症)可改善及/或消除中樞性睡眠呼吸暫停之症狀。最後，用以治療睡眠呼吸暫停之藥物包括(但不限於)阿莫達非尼(Nuvigil®)及莫達非尼(Provigil®)。
可與本發明抗ACTH抗體或抗體片段共同投與或在相同治 療方案中之藥物之實例包括例如酮康唑(Nizoral®)、胺魯米特(Cytadren®)、美替拉酮(Metopirone®)、米托坦(Lysodren®)、依托咪酯(Amidate®)、賽庚啶(Periactin®或Peritol®)、丙戊酸(Depakote®)、卡麥角林(Dostinex®)、帕瑞肽(Signifor®)、羅格列酮(Avandia®)、考尼伐坦(Vaprisol®)、托伐普坦(OPC-41061)、利希普坦(VPA-985)、沙他伐坦(SR121463，計劃商標名Aquilda®)、米非司酮(Korlym®)、阿莫達非尼(Nuvigil®)及莫達非尼(Provigil®)，及用以治療其中所治療個體可具有升高之ACTH水準的病狀之其他藥物。此外，可與本發明抗ACTH抗體或抗體片段共同投與或在相同治療方案中之藥物之實例包括(但不限於)以下中之一或多者：Accupril(喹那普利)、Aceon(培哚普利)、Adalat、Adalat CC、Aldactone(螺甾內酯)、醛固酮受體阻斷劑、α-腎上腺素受體阻斷劑、α-葡糖苷酶抑制劑、Altace(雷米普利)、阿替普酶(Alteplase)、胺魯米特(Cytadren®)、胺碘酮、血管緊張素轉化酶(ACE)抑制劑、血管緊張素II受體拮抗劑、血管緊張素II受體阻斷劑(ARB)、抗心律失常劑、抗膽固醇藥、抗凝血劑、抗糖尿病發生藥、抗高血壓劑、抗血小板藥、ApoA-l模擬物、阿司匹林、Atacand(坎地沙坦)、Avapro(依貝沙坦)、β阻斷劑、β-腎上腺素受體阻斷劑、Betapace(索他洛爾)、BiDil(肼酞嗪與二硝酸异山梨醇酯)、雙胍、血液稀釋劑、Brevibloc(艾司洛爾)、Bumex(布美他尼)、卡麥角林(Dostinex®)、Caduet(他汀膽固醇藥物與阿莫洛地平之組合)、Calan、Calan SR、鈣通道阻斷劑、Capoten(卡托普利)、Cardene、Cardene SR(尼卡地平)、Cardizem、Cardizem CD、Cardizem SR、CETP抑制劑、考尼伐坦(Vaprisol®)、Cordarone(胺碘酮)、Coreg(卡維地洛)、Covera-HS、Cozaar(洛沙坦)、賽庚啶(Periactin®或Peritol®)、Demadex(托拉塞米)、地高辛、Dilacor XR、Dilatrate-SR、Diltia XT、Diovan(纈沙坦)、二肽基肽酶-4抑制劑、利尿劑、Dobutrex(多巴酚丁胺)、抑制ACTH分泌之藥物、抑制皮質醇分泌之藥物、雙重血管緊張素轉化酶/中性肽鏈內切酶(ACE/NEP)抑制劑、內皮素拮抗劑、內皮素受體阻斷劑、Esidrix(氫氯噻嗪)、依托咪酯(Amidate®)、Fragmin、吉非貝齊(Lopid、Gemcor)、糖皮質激素受體拮抗劑、心臟衰竭藥物、肝素、HMG-Co-A還原酶抑制劑、消膽胺(Questran)、IMDUR(單硝醛异山梨醇酯)、Inderal(普萘洛爾)、Na-K-ATP酶 膜泵之抑制劑、類固醇生成之抑制劑、胰島素療法、Iso-Bid、Isonate、Isoptin、Isoptin SR、Isorbid(二硝酸异山梨醇酯)、Isordil、Isotrate、酮康唑(Nizoral®)、Lasix(呋塞米)、利希普坦(VPA-985)、Lopressor、Lotensin(貝那普利)、Lovenox、Mavik(群多普利)、美格替耐類、美替拉酮(Metopirone®)、Micardis(替米沙坦)、米非司酮(Korlym®)、米托坦(Lysodren®)、Monopril(福辛普利)、中性肽鏈內切酶(NEP)抑制劑、Normodyne、Norvasc(阿莫洛地平)、肥胖减輕劑、Omacor、泛硫乙胺、帕瑞肽(Signifor®)、Plendil(非洛地平)、PPAR-γ促效劑、Primacor(米利酮)、Prinivil、Procanbid(普魯卡因胺)、Procardia、Procardia XL(硝苯地平)、腎素抑制劑、瑞替普酶、羅格列酮(Avandia®)、沙他伐坦(SR121463，計劃商標名Aquilda®)、Sectral(醋丁洛爾)、生長抑素類似物、Sorbitrate(二硝酸异山梨醇酯)、他汀、鏈激酶、Sular(尼索地平)、磺醯脲、Tambocor(氟卡尼)、替奈普酶、Tenormin(阿替洛爾)、噻唑啶二酮、Tiazac(地爾硫卓)、組織纖溶酶原激活劑(TPA)、托伐普坦(OPC-41061)、Toprol-XL(美托洛爾)、Trandate(拉貝洛爾)、Univasc(莫昔普利)、尿激酶、丙戊酸(Depakote®)、普坦類、Vascor(苄普地爾)、血管舒張劑、血管舒張劑、血管加壓素拮抗劑、Vasotec(依那普利)、Verelan、Verelan PM(維拉帕米)、華法林(Coumadin)、Zaroxolyn(美托拉宗)、Zebeta(比索洛爾)或Zestril(賴諾普利)。其他例示性活性劑包括一或多種皮質類固醇，包括糖皮質激素及/或鹽皮質激素(包括具有糖皮質激素及/或鹽皮質激素活性中之一或兩者之藥劑)，諸如皮質醇(氫化可的松)、地塞米松、可的松、强的松、氫化潑尼松、甲基氫化潑尼松、倍他米松、曲安西龍、倍氯米松、氟氫可的松(例如，醋酸氟氫可的松)、去氧皮質酮(例如，醋酸去氧皮質酮(DOCA))及/或醛固酮。
亦應注意，本發明之抗ACTH抗體或抗體片段可與所述用於睡眠呼吸暫停之非醫藥類療法中任一者結合使用。因此，在一個實施例中，抗ACTH抗體或抗體片段與以下中之一或多者組合使用：生活方式變化、補充氧、醫學裝置及治療睡眠呼吸暫停之手術。
本發明進一步係關於含有本發明抗ACTH抗體或抗體片段之組合物，尤其組合物適用於活體內投與，例如，皮下、靜脉內、皮內、 鼻內、鞘內、經陰道、經直腸及其他可注射可投與劑型。
更特定言之，本發明提供含有本發明抗ACTH抗體或抗體片段之組合物，尤其適用於活體內投與之組合物，例如，視情况可含有諸如以下之另一活性劑的皮下、靜脉內、皮內、鼻內、鞘內、經陰道、經直腸、經口及其他可注射劑型：酮康唑(Nizoral®)、胺魯米特(Cytadren®)、美替拉酮(Metopirone®)、米托坦(Lysodren®)、依托咪酯(Amidate®)、賽庚啶(Periactin®或Peritol®)、丙戊酸(Depakote®)、卡麥角林(Dostinex®)、帕瑞肽(Signifor®)、羅格列酮(Avandia®)、考尼伐坦(Vaprisol®)、托伐普坦(OPC-41061)、利希普坦(VPA-985)、沙他伐坦(SR121463，計劃商標名Aquilda®)、米非司酮(Korlym®)、阿莫達非尼(Nuvigil®)及莫達非尼(Provigil®)，及用以治療其中所治療個體可具有升高之ACTH水準的病狀之其他藥物。可視情况含於該等劑型中的其他活性劑之其他實例包括(但不限於)以下中之一或多者：Accupril(喹那普利)、Aceon(培哚普利)、Adalat、Adalat CC、Aldactone(螺甾內酯)、醛固酮受體阻斷劑、α-腎上腺素受體阻斷劑、α-葡糖苷酶抑制劑、Altace(雷米普利)、阿替普酶(Alteplase)、胺魯米特(Cytadren®)、胺碘酮、血管緊張素轉化酶(ACE)抑制劑、血管緊張素II受體拮抗劑、血管緊張素II受體阻斷劑(ARB)、抗心律失常劑、抗膽固醇藥、抗凝血劑、抗糖尿病發生藥、抗高血壓劑、抗血小板藥、ApoA-l模擬物、阿司匹林、Atacand(坎地沙坦)、Avapro(依貝沙坦)、β阻斷劑、β-腎上腺素受體阻斷劑、Betapace(索他洛爾)、BiDil(肼酞嗪與二硝酸异山梨醇酯)、雙胍、血液稀釋劑、Brevibloc(艾司洛爾)、Bumex(布美他尼)、卡麥角林(Dostinex®)、Caduet(他汀膽固醇藥物與阿莫洛地平之組合)、Calan、Calan SR、鈣通道阻斷劑、Capoten(卡托普利)、Cardene、Cardene SR(尼卡地平)、Cardizem、Cardizem CD、Cardizem SR、CETP抑制劑、考尼伐坦(Vaprisol®)、Cordarone(胺碘酮)、Coreg(卡維地洛)、Covera-HS、Cozaar(洛沙坦)、賽庚啶(Periactin®或Peritol®)、Demadex(托拉塞米)、地高辛、Dilacor XR、Dilatrate-SR、Diltia XT、Diovan(纈沙坦)、二肽基肽酶-4抑制劑、利尿劑、Dobutrex(多巴酚丁胺)、抑制ACTH分泌之藥物、抑制皮質醇分泌之藥物、雙重血管緊張素轉化酶/中性肽鏈內切酶(ACE/NEP)抑制劑、內皮素拮抗 劑、內皮素受體阻斷劑、Esidrix(氫氯噻嗪)、依托咪酯(Amidate®)、Fragmin、吉非貝齊(Lopid、Gemcor)、糖皮質激素受體拮抗劑、心臟衰竭藥物、肝素、HMG-Co-A還原酶抑制劑、消膽胺(Questran)、IMDUR(單硝酸异山梨醇酯)、Inderal(普萘洛爾)、Na-K-ATP酶膜泵之抑制劑、類固醇生成之抑制劑、胰島素療法、Iso-Bid、Isonate、Isoptin、Isoptin SR、Isorbid(二硝酸异山梨醇酯)、Isordil、Isotrate、酮康唑(Nizoral®)、Lasix(呋塞米)、利希普坦(VPA-985)、Lopressor、Lotensin(貝那普利)、Lovenox、Mavik(群多普利)、美格替耐類、美替拉酮(Metopirone®)、Micardis(替米沙坦)、米非司酮(Korlym®)、米托坦(Lysodren®)、Monopril(福辛普利)、中性肽鏈內切酶(NEP)抑制劑、Normodyne、Norvasc(阿莫洛地平)、肥胖减輕劑、Omacor、泛硫乙胺、帕瑞肽(Signifor®)、Plendil(非洛地平)、PPAR-γ促效劑、Primacor(米利酮)、Prinivil、Procanbid(普魯卡因胺)、Procardia、Procardia XL(硝苯地平)、腎素抑制劑、瑞替普酶、羅格列酮(Avandia®)、沙他伐坦(SR121463，計劃商標名Aquilda®)、Sectral(醋丁洛爾)、生長抑素類似物、Sorbitrate(二硝酸异山梨醇酯)、他汀、鏈激酶、Sular(尼索地平)、磺醯脲、Tambocor(氟卡尼)、替奈普酶、Tenormin(阿替洛爾)、噻唑啶二酮、Tiazac(地爾硫卓)、組織纖溶酶原激活劑(TPA)、托伐普坦(OPC-41061)、Toprol-XL(美托洛爾)、Trandate(拉貝洛爾)、Univasc(莫昔普利)、尿激酶、丙戊酸(Depakote®)、普坦類、Vascor(苄普地爾)、血管舒張劑、血管舒張劑、血管加壓素拮抗劑、Vasotec(依那普利)、Verelan、Verelan PM(維拉帕米)、華法林(Coumadin)、Zaroxolyn(美托拉宗)、Zebeta(比索洛爾)或Zestril(賴諾普利)。其他例示性活性劑包括一或多種皮質類固醇，包括糖皮質激素及/或鹽皮質激素(包括具有糖皮質激素及/或鹽皮質激素活性中之一或兩者之藥劑)，諸如皮質醇(氫化可的松)、地塞米松、可的松、强的松、氫化潑尼松、甲基氫化潑尼松、倍他米松、曲安西龍、倍氯米松、氟氫可的松(例如，醋酸氟氫可的松)、去氧皮質酮(例如，醋酸去氧皮質酮(DOCA))及/或醛固酮。
本發明亦提供單獨或與另一活性劑結合使用本發明抗ACTH抗體或抗體片段之新穎給藥方案，尤其皮下、經口及靜脉內給藥方案。
根據本發明之抗體或抗體片段的其他用途包括例如診斷ACTH相關之疾病或病狀及篩檢分析以確定ACTH之存在或不存在。一些在本文所述之根據本發明之抗體或抗體片段可用於治療與ACTH活性相關之結果、症狀及/或病理。
在以下章節中鑑別根據本發明之例示性抗ACTH抗體及抗體片段及其特定CDR。為了便於讀者，各例示抗體或片段及含於其中之序列分別描述於小標題下，該小標題由特定命名(亦即，Ab13、Ab15、Ab17、Ab1.H、Ab2.H、Ab3.H、Ab4.H、Ab6.H、Ab7.H、Ab7A.H、Ab10.H、Ab11.H、Ab11A.H、Ab12.H、Ab13.H、Ab15.H及Ab17.H，較佳Ab13.H)鑑別例示抗體。
抗體多肽序列
抗體Ab13
在一個實施例中，本發明包括對於ACTH具有結合特异性之抗體及抗體片段，其具有包含以下闡述之序列的重鏈序列： (SEQ ID NO：1)。
在一個實施例中，本發明包括對於ACTH具有結合特异性之抗體及抗體片段，其含有包含以下闡述之序列的可變重鏈序列： (SEQ ID NO：2)。
在另一實施例中，本發明包括對於ACTH具有結合特异性之抗體及抗體片段，其具有與Ab13相同之抗原决定基特异性且含有包含以下闡述之序列的恆定重鏈序列： (SEQ ID NO：10)。
在另一實施例中，本發明包括對於ACTH具有結合特异性之抗體及抗體片段，其含有包含以下闡述之序列的輕鏈序列： (SEQ ID NO：21)。
在另一實施例中，本發明包括對於ACTH具有結合特异性之抗體及抗體片段，其含有包含以下闡述之序列的可變輕鏈序列： (SEQ ID NO：22)。
在另一實施例中，本發明包括對於ACTH具有結合特异性之抗體及抗體片段，其結合與Ab13相同之抗原决定基且含有包含以下闡述之序列的恆定輕鏈序列： (SEQ ID NO：30)。
在另一實施例中，本發明包括對於ACTH具有結合特异性 之抗體及抗體片段，其含有SEQ ID NO：4、SEQ ID NO：6及SEQ ID NO：8之多肽序列中之一者、兩者或三者，其對應於SEQ ID NO：1之重鏈序列之互補决定區(CDR或高變區)或含有SEQ ID NO：2之可變重鏈序列，及/或其進一步含有SEQ ID NO：24、SEQ ID NO：26及SEQ ID NO：28之多肽序列中之一者、兩者或三者，其對應於SEQ ID NO：21之輕鏈序列之互補决定區(CDR或高變區)或含有SEQ ID NO：22之可變輕鏈序列，或含有與其至少80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%一致之序列之組合的抗體或片段。在本發明之另一實施例中，本發明之抗體或其片段包含以上闡述之例示可變重鏈及可變輕鏈序列或重鏈及輕鏈序列或與其至少90%或95%一致之序列中之一或多者的組合，或可替代地由其組成。
本發明進一步涵蓋抗ACTH抗體及抗體片段，其包含SEQ ID NO：3、SEQ ID NO：5、SEQ ID NO：7及SEQ ID NO：9之多肽序列中之一者、兩者、三者或四者，其對應於SEQ ID NO：1之重鏈序列之框架區(FR或恆定區)或SEQ ID NO：2之可變重鏈序列，及/或SEQ ID NO：23、SEQ ID NO：25、SEQ ID NO：27及SEQ ID NO：29之多肽序列中之一者、兩者、三者或四者，其對應於SEQ ID NO：21之輕鏈序列之框架區(FR或恆定區)或SEQ ID NO：22之可變輕鏈序列，或此等多肽序列或與其至少80%、90%、95%、96%、97%、98%或99%一致之序列之組合。
在本發明之另一實施例中，本發明之抗體及抗體片段或其片段包含以上闡述之FR、CDR、可變重鏈及可變輕鏈序列及重鏈及輕鏈序列(包括其全部)或與其至少90%或95%一致之序列中之一或多者的組合，或可替代地由其組成。
在本發明之另一實施例中，本發明之抗ACTH抗體或抗體片段包含SEQ ID NO：1或SEQ ID NO：2之多肽序列或與其至少90%或95%一致之多肽，或可替代地由其組成。在本發明之另一實施例中，本發明之抗體或抗體片段包含SEQ ID NO：21或SEQ ID NO：22之多肽序列或與其至少90%或95%一致之多肽，或可替代地由其組成。
在本發明之另一實施例中，對於ACTH具有結合特异性之抗體或抗體片段包含SEQ ID NO：4、SEQ ID NO：6及SEQ ID NO：8之多肽 序列中之一者、兩者或三者，或可替代地由其組成，其對應於SEQ ID NO：1之重鏈序列之互補决定區(CDR或高變區)或SEQ ID NO：2之可變重鏈序列或與其至少90%或95%一致之序列。
在本發明之另一實施例中，對於ACTH具有結合特异性之抗體或抗體片段包含SEQ ID NO：24、SEQ ID NO：26及SEQ ID NO：28之多肽序列中之一者、兩者或三者，或可替代地由其組成，其對應於SEQ ID NO：21之輕鏈序列之互補决定區(CDR或高變區)或SEQ ID NO：22之可變輕鏈序列或與其至少90%或95%一致之序列。
在本發明之另一實施例中，對於ACTH具有結合特异性之抗體或抗體片段包含SEQ ID NO：3、SEQ ID NO：5、SEQ ID NO：7及SEQ ID NO：9之多肽序列中之一者、兩者、三者或四者，或可替代地由其組成，其對應於SEQ ID NO：1之重鏈序列之框架區(FR或恆定區)或SEQ ID NO：2之可變重鏈序列或與其至少90%或95%一致之序列。
在本發明之另一實施例中，對於ACTH具有結合特异性之本發明抗體或抗體片段包含SEQ ID NO：23、SEQ ID NO：25、SEQ ID NO：27及SEQ ID NO：29之多肽序列中之一者、兩者、三者或四者，或可替代地由其組成，其對應於SEQ ID NO：21之輕鏈序列之框架區(FR或恆定區)或SEQ ID NO：22之可變輕鏈序列或與其至少90%或95%一致之序列。
本發明亦涵蓋包括本文所述之抗體片段中之一或多者的抗體或抗體片段。在本發明之一個實施例中，對於ACTH具有結合特异性之抗體或抗體片段包含以下抗體片段中之一者、兩者、三者或更多者(包括全部)，或可替代地由其組成：SEQ ID NO：2之可變重鏈區；SEQ ID NO：22之可變輕鏈區；SEQ ID NO：2之可變重鏈區之互補决定區(SEQ ID NO：4、SEQ ID NO：6及SEQ ID NO：8)；及SEQ ID NO：22之可變輕鏈區之互補决定區(SEQ ID NO：24、SEQ ID NO：26及SEQ ID NO：28)，或與其至少90%或95%一致之序列。
本發明亦涵蓋包括本文所述之抗體片段中之一或多者的抗體或抗體片段。在本發明之一個實施例中，對於ACTH具有結合特异性之抗體之片段包含以下抗體片段中之一者、兩者、三者或更多者(包括全部)， 或可替代地由其組成：SEQ ID NO：2之可變重鏈區；SEQ ID NO：22之可變輕鏈區；SEQ ID NO：2之可變重鏈區之框架區(SEQ ID NO：3、SEQ ID NO：5、SEQ ID NO：7及SEQ ID NO：9)；及SEQ ID NO：22之可變輕鏈區之框架區(SEQ ID NO：23、SEQ ID NO：25、SEQ ID NO：27及SEQ ID NO：29)。
在本發明之一尤佳實施例中，抗ACTH抗體為包含SEQ ID NO：1及SEQ ID NO：21或SEQ ID NO：2及SEQ ID NO：22或可替代地由其組成之Ab13，或包含Ab13之CDR且具有本文中闡述之生物學活性中之至少一者的抗體或抗體片段，或為與Ab13競爭結合ACTH之抗ACTH抗體，較佳為含有與Ab13之序列至少90%、95%、96%、97%、98%或99%一致的序列之抗體或結合至ACTH上與Ab13相同或重疊之抗原决定基之抗體。
在本發明之另一尤佳實施例中，抗體片段包含對於ACTH具有結合特异性之Fab(抗原結合片段)片段，或可替代地由其組成。就抗體Ab13而言，Fab片段較佳包括SEQ ID NO：2之可變重鏈序列及SEQ ID NO：22之可變輕鏈序列或與其至少90%、95%、96%、97%、98%或99%一致之序列。本發明之此實施例進一步包括保留對於ACTH之結合特异性的含有SEQ ID NO：2及/或SEQ ID NO：22之添加、缺失及變异體之Fab。
在本文(下文)所述之本發明之一個實施例中，Fab片段可藉由酶促消化(例如，木瓜酶)Ab13產生。在本發明之另一實施例中，抗ACTH抗體(諸如Ab13)或其Fab片段可經由表現於哺乳動物細胞(諸如CHO、NSO或HEK 293細胞)、真菌、昆蟲或微生物系統(諸如酵母細胞(例如單倍體或二倍體酵母，諸如單倍體或二倍體畢赤酵母屬)及其他酵母菌株)中產生。適合畢赤酵母種包括(但不限於)巴斯德畢赤酵母。
在另一實施例中，本發明進一步針對編碼對於ACTH具有結合特异性之抗體多肽之多核苷酸，其包括Ab13之重及/或輕鏈，以及以上闡述之FR、CDR、可變重鏈及可變輕鏈序列及重鏈及輕鏈序列中之一或多者的片段、變异體、組合，包括其全部，或與其至少90%或95%一致之序列。
抗體Ab15
在一個實施例中，本發明包括對於ACTH具有結合特异性之抗體及抗體片段，其具有包含以下闡述之序列的重鏈序列： (SEQ ID NO：41)。
在一個實施例中，本發明包括對於ACTH具有結合特异性之抗體及抗體片段，其含有包含以下闡述之序列的可變重鏈序列： (SEQ ID NO：42)。
在另一實施例中，本發明包括對於ACTH具有結合特异性之抗體及抗體片段，其具有與Ab15相同之抗原决定基特异性且含有包含以下闡述之序列的恆定重鏈序列： (SEQ ID NO：50)。
在另一實施例中，本發明包括對於ACTH具有結合特异性之抗體及抗體片段，其含有包含以下闡述之序列的輕鏈序列： (SEQ ID NO：61)。
在另一實施例中，本發明包括對於ACTH具有結合特异性之抗體及抗體片段，其含有包含以下闡述之序列的可變輕鏈序列： (SEQ ID NO：62)。
在另一實施例中，本發明包括對於ACTH具有結合特异性之抗體及抗體片段，其結合與Ab15相同之抗原決定基且含有包含以下闡述之序列的恆定輕鏈序列： (SEQ ID NO：70)。
在另一實施例中，本發明包括對於ACTH具有結合特异性之抗體及抗體片段，其含有SEQ ID NO：44、SEQ ID NO：46及SEQ ID NO：48之多肽序列中之一者、兩者或三者，其對應於SEQ ID NO：41之重鏈序列之互補决定區(CDR或高變區)或含有SEQ ID NO：42之可變重鏈序列，及/或其進一步含有SEQ ID NO：64、SEQ ID NO：66及SEQ ID NO：68之多肽序列中之一者、兩者或三者，其對應於SEQ ID NO：61之輕鏈序列之互補决定區(CDR或高變區)或含有SEQ ID NO：62之可變輕鏈序列，或含有與其至少80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%一致之序列之組合的抗體或片段。在本發明之另一實施例中，本發明之抗體或其片段包含以上闡述之例示可變重鏈及可變輕鏈序列或重鏈及輕鏈序列或與其至少90%或95%一致之序列中之一或多者的組合，或可替代地由其組成。
本發明進一步涵蓋抗ACTH抗體及抗體片段，其包含SEQ ID NO：43、SEQ ID NO：45、SEQ ID NO：47及SEQ ID NO：49之多肽序列 中之一者、兩者、三者或四者，其對應於SEQ ID NO：41之重鏈序列之框架區(FR或恆定區)或SEQ ID NO：42之可變重鏈序列，及/或SEQ ID NO：63、SEQ ID NO：65、SEQ ID NO：67及SEQ ID NO：69之多肽序列中之一者、兩者、三者或四者，其對應於SEQ ID NO：61之輕鏈序列之框架區(FR或恆定區)或SEQ ID NO：62之可變輕鏈序列，或此等多肽序列或與其至少80%、90%、95%、96%、97%、98%或99%一致之序列之組合。
在本發明之另一實施例中，本發明之抗體及抗體片段或其片段包含以上闡述之FR、CDR、可變重鏈及可變輕鏈序列及重鏈及輕鏈序列(包括其全部)或與其至少90%或95%一致之序列中之一或多者的組合，或可替代地由其組成。
在本發明之另一實施例中，本發明之抗ACTH抗體或抗體片段包含SEQ ID NO：41或SEQ ID NO：42之多肽序列或與其至少90%或95%一致之多肽，或可替代地由其組成。在本發明之另一實施例中，本發明之抗體或抗體片段包含SEQ ID NO：61或SEQ ID NO：62之多肽序列或與其至少90%或95%一致之多肽，或可替代地由其組成。
在本發明之另一實施例中，對於ACTH具有結合特异性之抗體或抗體片段包含SEQ ID NO：44、SEQ ID NO：46及SEQ ID NO：48之多肽序列中之一者、兩者或三者，或可替代地由其組成，其對應於SEQ ID NO：41之重鏈序列之互補决定區(CDR或高變區)或SEQ ID NO：42之可變重鏈序列或與其至少90%或95%一致之序列。
在本發明之另一實施例中，對於ACTH具有結合特异性之抗體或抗體片段包含SEQ ID NO：64、SEQ ID NO：66及SEQ ID NO：68之多肽序列中之一者、兩者或三者，或可替代地由其組成，其對應於SEQ ID NO：61之輕鏈序列之互補决定區(CDR或高變區)或SEQ ID NO：62之可變輕鏈序列或與其至少90%或95%一致之序列。
在本發明之另一實施例中，對於ACTH具有結合特异性之抗體或抗體片段包含SEQ ID NO：43、SEQ ID NO：45、SEQ ID NO：47及SEQ ID NO：49之多肽序列中之一者、兩者、三者或四者，或可替代地由其組成，其對應於SEQ ID NO：41之重鏈序列之框架區(FR或恆定區)或SEQ ID NO：42之可變重鏈序列或與其至少90%或95%一致之序列。
在本發明之另一實施例中，對於ACTH具有結合特异性之本發明抗體或抗體片段包含SEQ ID NO：63、SEQ ID NO：65、SEQ ID NO：67及SEQ ID NO：69之多肽序列中之一者、兩者、三者或四者，或可替代地由其組成，其對應於SEQ ID NO：61之輕鏈序列之框架區(FR或恆定區)或SEQ ID NO：62之可變輕鏈序列或與其至少90%或95%一致之序列。
本發明亦涵蓋包括本文所述之抗體片段中之一或多者的抗體或抗體片段。在本發明之一個實施例中，對於ACTH具有結合特异性之抗體或抗體片段包含以下抗體片段中之一者、兩者、三者或更多者(包括全部)，或可替代地由其組成：SEQ ID NO：42之可變重鏈區；SEQ ID NO：62之可變輕鏈區；SEQ ID NO：42之可變重鏈區之互補决定區(SEQ ID NO：44、SEQ ID NO：46及SEQ ID NO：48)；及SEQ ID NO：62之可變輕鏈區之互補决定區(SEQ ID NO：64、SEQ ID NO：66及SEQ ID NO：68)，或與其至少90%或95%一致之序列。
本發明亦涵蓋包括本文所述之抗體片段中之一或多者的抗體或抗體片段。在本發明之一個實施例中，對於ACTH具有結合特异性之抗體之片段包含以下抗體片段中之一者、兩者、三者或更多者(包括全部)，或可替代地由其組成：SEQ ID NO：42之可變重鏈區；SEQ ID NO：62之可變輕鏈區；SEQ ID NO：42之可變重鏈區之框架區(SEQ ID NO：43、SEQ ID NO：45、SEQ ID NO：47及SEQ ID NO：49)；及SEQ ID NO：62之可變輕鏈區之框架區(SEQ ID NO：63、SEQ ID NO：65、SEQ ID NO：67及SEQ ID NO：69)。
在本發明之一尤佳實施例中，抗ACTH抗體為包含SEQ ID NO：41及SEQ ID NO：61或SEQ ID NO：42及SEQ ID NO：62或可替代地由其組成之Ab15，或包含Ab15之CDR且具有本文中闡述之生物學活性中之至少一者的抗體或抗體片段，或為與Ab15競爭結合ACTH之抗ACTH抗體，較佳為含有與Ab15之序列至少90%、95%、96%、97%、98%或99%一致的序列之抗體或結合至ACTH上與Ab15相同或重疊之抗原决定基之抗體。
在本發明之另一尤佳實施例中，抗體片段包含對於ACTH具有結合特异性之Fab(抗原結合片段)片段，或可替代地由其組成。就抗體Ab15而言，Fab片段較佳包括SEQ ID NO：42之可變重鏈序列及SEQ ID NO：62之可變輕鏈序列或與其至少90%、95%、96%、97%、98%或99%一致之序列。本發明之此實施例進一步包括保留對於ACTH之結合特异性的含有SEQ ID NO：42及/或SEQ ID NO：62之添加、缺失及變异體之Fab。
在本文(下文)所述之本發明之一個實施例中，Fab片段可藉由酶促消化(例如，木瓜酶)Ab15產生。在本發明之另一實施例中，抗ACTH抗體(諸如Ab15)或其Fab片段可經由表現於哺乳動物細胞(諸如CHO、NSO或HEK 293細胞)、真菌、昆蟲或微生物系統(諸如酵母細胞(例如單倍體或二倍體酵母，諸如單倍體或二倍體畢赤酵母屬)及其他酵母菌株)中產生。適合畢赤酵母種包括(但不限於)巴斯德畢赤酵母。
在另一實施例中，本發明進一步針對編碼對於ACTH具有結合特异性之抗體多肽之多核苷酸，其包括Ab15之重及/或輕鏈，以及以上闡述之FR、CDR、可變重鏈及可變輕鏈序列及重鏈及輕鏈序列中之一或多者的片段、變异體、組合，包括其全部，或與其至少90%或95%一致之序列。
抗體Ab17
在一個實施例中，本發明包括對於ACTH具有結合特异性之抗體及抗體片段，其具有包含以下闡述之序列的重鏈序列： (SEQ ID NO：81)。
在一個實施例中，本發明包括對於ACTH具有結合特异性之抗體及抗體片段，其含有包含以下闡述之序列的可變重鏈序列： (SEQ ID NO：82)。
在另一實施例中，本發明包括對於ACTH具有結合特异性之抗體及抗體片段，其具有與Ab17相同之抗原决定基特异性且含有包含以下闡述之序列的恆定重鏈序列： (SEQ ID NO：90)。
在另一實施例中，本發明包括對於ACTH具有結合特异性之抗體及抗體片段，其含有包含以下闡述之序列的輕鏈序列： (SEQ ID NO：101)。
在另一實施例中，本發明包括對於ACTH具有結合特异性之抗體及抗體片段，其含有包含以下闡述之序列的可變輕鏈序列： (SEQ ID NO：102)。
在另一實施例中，本發明包括對於ACTH具有結合特异性 之抗體及抗體片段，其結合與Ab17相同之抗原决定基且含有包含以下闡述之序列的恆定輕鏈序列： (SEQ ID NO：110)。
在另一實施例中，本發明包括對於ACTH具有結合特异性之抗體及抗體片段，其含有SEQ ID NO：84、SEQ ID NO：86及SEQ ID NO：88之多肽序列中之一者、兩者或三者，其對應於SEQ ID NO：81之重鏈序列之互補决定區(CDR或高變區)或含有SEQ ID NO：82之可變重鏈序列，及/或其進一步含有SEQ ID NO：104、SEQ ID NO：106及SEQ ID NO：108之多肽序列中之一者、兩者或三者，其對應於SEQ ID NO：101之輕鏈序列之互補决定區(CDR或高變區)或含有SEQ ID NO：102之可變輕鏈序列，或含有與其至少80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%一致之序列之組合的抗體或片段。在本發明之另一實施例中，本發明之抗體或其片段包含以上闡述之例示可變重鏈及可變輕鏈序列或重鏈及輕鏈序列或與其至少90%或95%一致之序列中之一或多者的組合，或可替代地由其組成。
本發明進一步涵蓋抗ACTH抗體及抗體片段，其包含SEQ ID NO：83、SEQ ID NO：85、SEQ ID NO：87及SEQ ID NO：89之多肽序列中之一者、兩者、三者或四者，其對應於SEQ ID NO：81之重鏈序列之框架區(FR或恆定區)或SEQ ID NO：82之可變重鏈序列，及/或SEQ ID NO：103、SEQ ID NO：105、SEQ ID NO：107及SEQ ID NO：109之多肽序列中之一者、兩者、三者或四者，其對應於SEQ ID NO：101之輕鏈序列之框架區(FR或恆定區)或SEQ ID NO：102之可變輕鏈序列，或此等多肽序列或與其至少80%、90%、95%、96%、97%、98%或99%一致之序列之組合。
在本發明之另一實施例中，本發明之抗體及抗體片段或其片段包含以上闡述之FR、CDR、可變重鏈及可變輕鏈序列及重鏈及輕鏈序列(包括其全部)或與其至少90%或95%一致之序列中之一或多者的組合，或可替代地由其組成。
在本發明之另一實施例中，本發明之抗ACTH抗體或抗體 片段包含SEQ ID NO：81或SEQ ID NO：82之多肽序列或與其至少90%或95%一致之多肽，或可替代地由其組成。在本發明之另一實施例中，本發明之抗體或抗體片段包含SEQ ID NO：101或SEQ ID NO：102之多肽序列或與其至少90%或95%一致之多肽，或可替代地由其組成。
在本發明之另一實施例中，對於ACTH具有結合特异性之抗體或抗體片段包含SEQ ID NO：84、SEQ ID NO：86及SEQ ID NO：88之多肽序列中之一者、兩者或三者，或可替代地由其組成，其對應於SEQ ID NO：81之重鏈序列之互補决定區(CDR或高變區)或SEQ ID NO：82之可變重鏈序列或與其至少90%或95%一致之序列。
在本發明之另一實施例中，對於ACTH具有結合特异性之抗體或抗體片段包含SEQ ID NO：104、SEQ ID NO：106及SEQ ID NO：108之多肽序列中之一者、兩者或三者，或可替代地由其組成，其對應於SEQ ID NO：101之輕鏈序列之互補决定區(CDR或高變區)或SEQ ID NO：102之可變輕鏈序列或與其至少90%或95%一致之序列。
在本發明之另一實施例中，對於ACTH具有結合特异性之抗體或抗體片段包含SEQ ID NO：83、SEQ ID NO：85、SEQ ID NO：87及SEQ ID NO：89之多肽序列中之一者、兩者、三者或四者，或可替代地由其組成，其對應於SEQ ID NO：81之重鏈序列之框架區(FR或恆定區)或SEQ ID NO：82之可變重鏈序列或與其至少90%或95%一致之序列。
在本發明之另一實施例中，對於ACTH具有結合特异性之本發明抗體或抗體片段包含SEQ ID NO：103、SEQ ID NO：105、SEQ ID NO：107及SEQ ID NO：109之多肽序列中之一者、兩者、三者或四者，或可替代地由其組成，其對應於SEQ ID NO：101之輕鏈序列之框架區(FR或恆定區)或SEQ ID NO：102之可變輕鏈序列或與其至少90%或95%一致之序列。
本發明亦涵蓋包括本文所述之抗體片段中之一或多者的抗體或抗體片段。在本發明之一個實施例中，對於ACTH具有結合特异性之抗體或抗體片段包含以下抗體片段中之一者、兩者、三者或更多者(包括全部)，或可替代地由其組成：SEQ ID NO：82之可變重鏈區；SEQ ID NO：102之可變輕鏈區；SEQ ID NO：82之可變重鏈區之互補决定區(SEQ ID NO： 84、SEQ ID NO：86及SEQ ID NO：88)；及SEQ ID NO：102之可變輕鏈區之互補決定區(SEQ ID NO：104、SEQ ID NO：106及SEQ ID NO：108)，或與其至少90%或95%一致之序列。
本發明亦涵蓋包括本文所述之抗體片段中之一或多者的抗體或抗體片段。在本發明之一個實施例中，對於ACTH具有結合特异性之抗體之片段包含以下抗體片段中之一者、兩者、三者或更多者(包括全部)，或可替代地由其組成：SEQ ID NO：82之可變重鏈區；SEQ ID NO：102之可變輕鏈區；SEQ ID NO：82之可變重鏈區之框架區(SEQ ID NO：83、SEQ ID NO：85、SEQ ID NO：87及SEQ ID NO：89)；及SEQ ID NO：102之可變輕鏈區之框架區(SEQ ID NO：103、SEQ ID NO：105、SEQ ID NO：107及SEQ ID NO：109)。
在本發明之一尤佳實施例中，抗ACTH抗體為包含SEQ ID NO：81及SEQ ID NO：101或SEQ ID NO：82及SEQ ID NO：102或可替代地由其組成之Ab17，或包含Ab17之CDR且具有本文中闡述之生物學活性中之至少一者的抗體或抗體片段，或為與Ab17競爭結合ACTH之抗ACTH抗體，較佳為含有與Ab17之序列至少90%、95%、96%、97%、98%或99%一致的序列之抗體或結合至ACTH上與Ab17相同或重疊之抗原决定基之抗體。
在本發明之另一尤佳實施例中，抗體片段包含對於ACTH具有結合特异性之Fab(抗原結合片段)片段，或可替代地由其組成。就抗體Ab17而言，Fab片段較佳包括SEQ ID NO：82之可變重鏈序列及SEQ ID NO：102之可變輕鏈序列或與其至少90%、95%、96%、97%、98%或99%一致之序列。本發明之此實施例進一步包括保留對於ACTH之結合特异性的含有SEQ ID NO：82及/或SEQ ID NO：102之添加、缺失及變异體之Fab。
在本文(下文)所述之本發明之一個實施例中，Fab片段可藉由酶促消化(例如，木瓜酶)Ab17產生。在本發明之另一實施例中，抗ACTH抗體(諸如Ab17)或其Fab片段可經由表現於哺乳動物細胞(諸如CHO、NSO或HEK 293細胞)、真菌、昆蟲或微生物系統(諸如酵母細胞(例如單倍體或二倍體酵母，諸如單倍體或二倍體畢赤酵母屬)及其他酵母菌株)中產生。適 合畢赤酵母種包括(但不限於)巴斯德畢赤酵母。
在另一實施例中，本發明進一步針對編碼對於ACTH具有結合特异性之抗體多肽之多核苷酸，其包括Ab17之重及/或輕鏈，以及以上闡述之FR、CDR、可變重鏈及可變輕鏈序列及重鏈及輕鏈序列中之一或多者的片段、變异體、組合，包括其全部，或與其至少90%或95%一致之序列。
抗體Ab1.H
在一個實施例中，本發明包括對於ACTH具有結合特异性之抗體及抗體片段，其具有包含以下闡述之序列的重鏈序列： (SEQ ID NO：121)。
在一個實施例中，本發明包括對於ACTH具有結合特异性之抗體及抗體片段，其含有包含以下闡述之序列的可變重鏈序列： (SEQ ID NO：122)。
在另一實施例中，本發明包括對於ACTH具有結合特异性之抗體及抗體片段，其具有與Ab1.H相同之抗原决定基特异性且含有包含以下闡述之序列的恆定重鏈序列： (SEQ ID NO：130)。
在另一實施例中，本發明包括對於ACTH具有結合特异性之抗體及抗體片段，其含有包含以下闡述之序列的輕鏈序列： (SEQ ID NO：141)。
在另一實施例中，本發明包括對於ACTH具有結合特异性之抗體及抗體片段，其含有包含以下闡述之序列的可變輕鏈序列： (SEQ ID NO：142)。
在另一實施例中，本發明包括對於ACTH具有結合特异性之抗體及抗體片段，其結合與Ab1.H相同之抗原决定基且含有包含以下闡述之序列的恆定輕鏈序列： (SEQ ID NO：150)。
在另一實施例中，本發明包括對於ACTH具有結合特异性之抗體及抗體片段，其含有SEQ ID NO：124、SEQ ID NO：126及SEQ ID NO：128之多肽序列中之一者、兩者或三者，其對應於SEQ ID NO：121之重鏈序列之互補决定區(CDR或高變區)或含有SEQ ID NO：122之可變重鏈序列，及/或其進一步含有SEQ ID NO：144、SEQ ID NO：146及SEQ ID NO：148之多肽序列中之一者、兩者或三者，其對應於SEQ ID NO：141之輕鏈 序列之互補决定區(CDR或高變區)或含有SEQ ID NO：142之可變輕鏈序列，或含有與其至少80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%一致之序列之組合的抗體或片段。在本發明之另一實施例中，本發明之抗體或其片段包含以上闡述之例示可變重鏈及可變輕鏈序列或重鏈及輕鏈序列或與其至少90%或95%一致之序列中之一或多者的組合，或可替代地由其組成。
本發明進一步涵蓋抗ACTH抗體及抗體片段，其包含SEQ ID NO：123、SEQ ID NO：125、SEQ ID NO：127及SEQ ID NO：129之多肽序列中之一者、兩者、三者或四者，其對應於SEQ ID NO：121之重鏈序列之框架區(FR或恆定區)或SEQ ID NO：122之可變重鏈序列，及/或SEQ ID NO：143、SEQ ID NO：145、SEQ ID NO：147及SEQ ID NO：149之多肽序列中之一者、兩者、三者或四者，其對應於SEQ ID NO：141之輕鏈序列之框架區(FR或恆定區)或SEQ ID NO：142之可變輕鏈序列，或此等多肽序列或與其至少80%、90%、95%、96%、97%、98%或99%一致之序列之組合。
在本發明之另一實施例中，本發明之抗體及抗體片段或其片段包含以上闡述之FR、CDR、可變重鏈及可變輕鏈序列及重鏈及輕鏈序列(包括其全部)或與其至少90%或95%一致之序列中之一或多者的組合，或可替代地由其組成。
在本發明之另一實施例中，本發明之抗ACTH抗體或抗體片段包含SEQ ID NO：121或SEQ ID NO：122之多肽序列或與其至少90%或95%一致之多肽，或可替代地由其組成。在本發明之另一實施例中，本發明之抗體或抗體片段包含SEQ ID NO：141或SEQ ID NO：142之多肽序列或與其至少90%或95%一致之多肽，或可替代地由其組成。
在本發明之另一實施例中，對於ACTH具有結合特异性之抗體或抗體片段包含SEQ ID NO：124、SEQ ID NO：126及SEQ ID NO：128之多肽序列中之一者、兩者或三者，或可替代地由其組成，其對應於SEQ ID NO：121之重鏈序列之互補决定區(CDR或高變區)或SEQ ID NO：122之可變重鏈序列或與其至少90%或95%一致之序列。
在本發明之另一實施例中，對於ACTH具有結合特异性之 抗體或抗體片段包含SEQ ID NO：144、SEQ ID NO：146及SEQ ID NO：148之多肽序列中之一者、兩者或三者，或可替代地由其組成，其對應於SEQ ID NO：141之輕鏈序列之互補决定區(CDR或高變區)或SEQ ID NO：142之可變輕鏈序列或與其至少90%或95%一致之序列。
在本發明之另一實施例中，對於ACTH具有結合特异性之抗體或抗體片段包含SEQ ID NO：123、SEQ ID NO：125、SEQ ID NO：127及SEQ ID NO：129之多肽序列中之一者、兩者、三者或四者，或可替代地由其組成，其對應於SEQ ID NO：121之重鏈序列之框架區(FR或恆定區)或SEQ ID NO：122之可變重鏈序列或與其至少90%或95%一致之序列。
在本發明之另一實施例中，對於ACTH具有結合特异性之本發明抗體或抗體片段包含SEQ ID NO：143、SEQ ID NO：145、SEQ ID NO：147及SEQ ID NO：149之多肽序列中之一者、兩者、三者或四者，或可替代地由其組成，其對應於SEQ ID NO：141之輕鏈序列之框架區(FR或恆定區)或SEQ ID NO：142之可變輕鏈序列或與其至少90%或95%一致之序列。
本發明亦涵蓋包括本文所述之抗體片段中之一或多者的抗體或抗體片段。在本發明之一個實施例中，對於ACTH具有結合特异性之抗體或抗體片段包含以下抗體片段中之一者、兩者、三者或更多者(包括全部)，或可替代地由其組成：SEQ ID NO：122之可變重鏈區；SEQ ID NO：142之可變輕鏈區；SEQ ID NO：122之可變重鏈區之互補决定區(SEQ ID NO：124、SEQ ID NO：126及SEQ ID NO：128)；及SEQ ID NO：142之可變輕鏈區之互補决定區(SEQ ID NO：144、SEQ ID NO：146及SEQ ID NO：148)，或與其至少90%或95%一致之序列。
本發明亦涵蓋包括本文所述之抗體片段中之一或多者的抗體或抗體片段。在本發明之一個實施例中，對於ACTH具有結合特异性之抗體之片段包含以下抗體片段中之一者、兩者、三者或更多者(包括全部)，或可替代地由其組成：SEQ ID NO：122之可變重鏈區；SEQ ID NO：142之可變輕鏈區；SEQ ID NO：122之可變重鏈區之框架區(SEQ ID NO：123、SEQ ID NO：125、SEQ ID NO：127及SEQ ID NO：129)；及SEQ ID NO：142之可變輕鏈區之框架區(SEQ ID NO：143、SEQ ID NO：145、SEQ ID NO：147及 SEQ ID NO：149)。
在本發明之一尤佳實施例中，抗ACTH抗體為包含SEQ ID NO：121及SEQ ID NO：141或SEQ ID NO：122及SEQ ID NO：142或可替代地由其組成之Ab1.H，或包含Ab1.H之CDR且具有本文中闡述之生物學活性中之至少一者的抗體或抗體片段，或為與Ab1.H競爭結合ACTH之抗ACTH抗體，較佳為含有與Ab1.H之序列至少90%、95%、96%、97%、98%或99%一致的序列之抗體或結合至ACTH上與Ab1.H相同或重疊之抗原决定基之抗體。
在本發明之另一尤佳實施例中，抗體片段包含對於ACTH具有結合特异性之Fab(抗原結合片段)片段，或可替代地由其組成。就抗體Ab1.H而言，Fab片段較佳包括SEQ ID NO：122之可變重鏈序列及SEQ ID NO：142之可變輕鏈序列或與其至少90%、95%、96%、97%、98%或99%一致之序列。本發明之此實施例進一步包括保留對於ACTH之結合特异性的含有SEQ ID NO：122及/或SEQ ID NO：142之添加、缺失及變异體之Fab。
在本文(下文)所述之本發明之一個實施例中，Fab片段可藉由酶促消化(例如，木瓜酶)Ab1.H產生。在本發明之另一實施例中，抗ACTH抗體(諸如Ab1.H)或其Fab片段可經由表現於哺乳動物細胞(諸如CHO、NSO或HEK 293細胞)、真菌、昆蟲或微生物系統(諸如酵母細胞(例如單倍體或二倍體酵母，諸如單倍體或二倍體畢赤酵母屬)及其他酵母菌株)中產生。適合畢赤酵母種包括(但不限於)巴斯德畢赤酵母。
在另一實施例中，本發明進一步針對編碼對於ACTH具有結合特异性之抗體多肽之多核苷酸，其包括Ab1.H之重及/或輕鏈，以及以上闡述之FR、CDR、可變重鏈及可變輕鏈序列及重鏈及輕鏈序列中之一或多者的片段、變异體、組合，包括其全部，或與其至少90%或95%一致之序列。
抗體Ab2.H
在一個實施例中，本發明包括對於ACTH具有結合特异性之抗體及抗體片段，其具有包含以下闡述之序列的重鏈序列： (SEQ ID NO：161)。
在一個實施例中，本發明包括對於ACTH具有結合特异性之抗體及抗體片段，其含有包含以下闡述之序列的可變重鏈序列： (SEQ ID NO：162)。
在另一實施例中，本發明包括對於ACTH具有結合特异性之抗體及抗體片段，其具有與Ab2.H相同之抗原决定基特异性且含有包含以下闡述之序列的恆定重鏈序列： (SEQ ID NO：170)。
在另一實施例中，本發明包括對於ACTH具有結合特异性之抗體及抗體片段，其含有包含以下闡述之序列的輕鏈序列： (SEQ ID NO：181)。
在另一實施例中，本發明包括對於ACTH具有結合特异性之抗體及抗體片段，其含有包含以下闡述之序列的可變輕鏈序列： (SEQ ID NO：182)。
在另一實施例中，本發明包括對於ACTH具有結合特异性之抗體及抗體片段，其結合與Ab2.H相同之抗原決定基且含有包含以下闡述之序列的恆定輕鏈序列： (SEQ ID NO：190)。
在另一實施例中，本發明包括對於ACTH具有結合特异性之抗體及抗體片段，其含有SEQ ID NO：164、SEQ ID NO：166及SEQ ID NO：168之多肽序列中之一者、兩者或三者，其對應於SEQ ID NO：161之重鏈序列之互補决定區(CDR或高變區)或含有SEQ ID NO：162之可變重鏈序列，及/或其進一步含有SEQ ID NO：184、SEQ ID NO：186及SEQ ID NO：188之多肽序列中之一者、兩者或三者，其對應於SEQ ID NO：181之輕鏈序列之互補决定區(CDR或高變區)或含有SEQ ID NO：182之可變輕鏈序列，或含有與其至少80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%一致之序列之組合的抗體或片段。在本發明之另一實施例中，本發明之抗體或其片段包含以上闡述之例示可變重鏈及可變輕鏈序列或重鏈及輕鏈序列或與其至少90%或95%一致之序列中之一或多者的組合，或可替代地由其組成。
本發明進一步涵蓋抗ACTH抗體及抗體片段，其包含SEQ ID NO：163、SEQ ID NO：165、SEQ ID NO：167及SEQ ID NO：169之多肽序列中之一者、兩者、三者或四者，其對應於SEQ ID NO：161之重鏈序列之框架區(FR或恆定區)或SEQ ID NO：162之可變重鏈序列，及/或SEQ ID NO：183、SEQ ID NO：185、SEQ ID NO：187及SEQ ID NO：189之多肽序列中之一者、兩者、三者或四者，其對應於SEQ ID NO：181之輕鏈序列之框架區(FR或恆定區)或SEQ ID NO：182之可變輕鏈序列，或此等多肽序列或與其至少80%、90%、95%、96%、97%、98%或99%一致之序列之組合。
在本發明之另一實施例中，本發明之抗體及抗體片段或其片段包含以上闡述之FR、CDR、可變重鏈及可變輕鏈序列及重鏈及輕鏈序列(包括其全部)或與其至少90%或95%一致之序列中之一或多者的組合，或可替代地由其組成。
在本發明之另一實施例中，本發明之抗ACTH抗體或抗體片段包含SEQ ID NO：161或SEQ ID NO：162之多肽序列或與其至少90%或95%一致之多肽，或可替代地由其組成。在本發明之另一實施例中，本發明之抗體或抗體片段包含SEQ ID NO：181或SEQ ID NO：182之多肽序列或與其至少90%或95%一致之多肽，或可替代地由其組成。
在本發明之另一實施例中，對於ACTH具有結合特异性之抗體或抗體片段包含SEQ ID NO：164、SEQ ID NO：166及SEQ ID NO：168之多肽序列中之一者、兩者或三者，或可替代地由其組成，其對應於SEQ ID NO：161之重鏈序列之互補决定區(CDR或高變區)或SEQ ID NO：162之可變重鏈序列或與其至少90%或95%一致之序列。
在本發明之另一實施例中，對於ACTH具有結合特异性之抗體或抗體片段包含SEQ ID NO：184、SEQ ID NO：186及SEQ ID NO：188之多肽序列中之一者、兩者或三者，或可替代地由其組成，其對應於SEQ ID NO：181之輕鏈序列之互補决定區(CDR或高變區)或SEQ ID NO：182之可變輕鏈序列或與其至少90%或95%一致之序列。
在本發明之另一實施例中，對於ACTH具有結合特异性之抗體或抗體片段包含SEQ ID NO：163、SEQ ID NO：165、SEQ ID NO：167及SEQ ID NO：169之多肽序列中之一者、兩者、三者或四者，或可替代地由其組成，其對應於SEQ ID NO：161之重鏈序列之框架區(FR或恆定區)或SEQ ID NO：162之可變重鏈序列或與其至少90%或95%一致之序列。
在本發明之另一實施例中，對於ACTH具有結合特异性之 本發明抗體或抗體片段包含SEQ ID NO：183、SEQ ID NO：185、SEQ ID NO：187及SEQ ID NO：189之多肽序列中之一者、兩者、三者或四者，或可替代地由其組成，其對應於SEQ ID NO：181之輕鏈序列之框架區(FR或恆定區)或SEQ ID NO：182之可變輕鏈序列或與其至少90%或95%一致之序列。
本發明亦涵蓋包括本文所述之抗體片段中之一或多者的抗體或抗體片段。在本發明之一個實施例中，對於ACTH具有結合特异性之抗體或抗體片段包含以下抗體片段中之一者、兩者、三者或更多者(包括全部)，或可替代地由其組成：SEQ ID NO：162之可變重鏈區；SEQ ID NO：182之可變輕鏈區；SEQ ID NO：162之可變重鏈區之互補决定區(SEQ ID NO：164、SEQ ID NO：166及SEQ ID NO：168)；及SEQ ID NO：182之可變輕鏈區之互補决定區(SEQ ID NO：184、SEQ ID NO：186及SEQ ID NO：188)，或與其至少90%或95%一致之序列。
本發明亦涵蓋包括本文所述之抗體片段中之一或多者的抗體或抗體片段。在本發明之一個實施例中，對於ACTH具有結合特异性之抗體之片段包含以下抗體片段中之一者、兩者、三者或更多者(包括全部)，或可替代地由其組成：SEQ ID NO：162之可變重鏈區；SEQ ID NO：182之可變輕鏈區；SEQ ID NO：162之可變重鏈區之框架區(SEQ ID NO：163、SEQ ID NO：165、SEQ ID NO：167及SEQ ID NO：169)；及SEQ ID NO：182之可變輕鏈區之框架區(SEQ ID NO：183、SEQ ID NO：185、SEQ ID NO：187及SEQ ID NO：189)。
在本發明之一尤佳實施例中，抗ACTH抗體為包含SEQ ID NO：161及SEQ ID NO：181或SEQ ID NO：162及SEQ ID NO：182或可替代地由其組成之Ab2.H，或包含Ab2.H之CDR且具有本文中闡述之生物學活性中之至少一者的抗體或抗體片段，或為與Ab2.H競爭結合ACTH之抗ACTH抗體，較佳為含有與Ab2.H之序列至少90%、95%、96%、97%、98%或99%一致的序列之抗體或結合至ACTH上與Ab2.H相同或重疊之抗原决定基之抗體。
在本發明之另一尤佳實施例中，抗體片段包含對於ACTH具有結合特异性之Fab(抗原結合片段)片段，或可替代地由其組成。就抗體 Ab2.H而言，Fab片段較佳包括SEQ ID NO：162之可變重鏈序列及SEQ ID NO：182之可變輕鏈序列或與其至少90%、95%、96%、97%、98%或99%一致之序列。本發明之此實施例進一步包括保留對於ACTH之結合特异性的含有SEQ ID NO：162及/或SEQ ID NO：182之添加、缺失及變异體之Fab。
在本文(下文)所述之本發明之一個實施例中，Fab片段可藉由酶促消化(例如，木瓜酶)Ab2.H產生。在本發明之另一實施例中，抗ACTH抗體(諸如Ab2.H)或其Fab片段可經由表現於哺乳動物細胞(諸如CHO、NSO或HEK 293細胞)、真菌、昆蟲或微生物系統(諸如酵母細胞(例如單倍體或二倍體酵母，諸如單倍體或二倍體畢赤酵母屬)及其他酵母菌株)中產生。適合畢赤酵母種包括(但不限於)巴斯德畢赤酵母。
在另一實施例中，本發明進一步針對編碼對於ACTH具有結合特异性之抗體多肽之多核苷酸，其包括Ab2.H之重及/或輕鏈，以及以上闡述之FR、CDR、可變重鏈及可變輕鏈序列及重鏈及輕鏈序列中之一或多者的片段、變异體、組合，包括其全部，或與其至少90%或95%一致之序列。
抗體Ab3.H
在一個實施例中，本發明包括對於ACTH具有結合特异性之抗體及抗體片段，其具有包含以下闡述之序列的重鏈序列： (SEQ ID NO：201)。
在一個實施例中，本發明包括對於ACTH具有結合特异性 之抗體及抗體片段，其含有包含以下闡述之序列的可變重鏈序列： (SEQ ID NO：202)。
在另一實施例中，本發明包括對於ACTH具有結合特异性之抗體及抗體片段，其具有與Ab3.H相同之抗原决定基特异性且含有包含以下闡述之序列的恆定重鏈序列： (SEQ ID NO：210)。
在另一實施例中，本發明包括對於ACTH具有結合特异性之抗體及抗體片段，其含有包含以下闡述之序列的輕鏈序列： (SEQ ID NO：221)。
在另一實施例中，本發明包括對於ACTH具有結合特异性之抗體及抗體片段，其含有包含以下闡述之序列的可變輕鏈序列： (SEQ ID NO：222)。
在另一實施例中，本發明包括對於ACTH具有結合特异性之抗體及抗體片段，其結合與Ab3.H相同之抗原决定基且含有包含以下闡述之序列的恆定輕鏈序列： (SEQ ID NO：230)。
在另一實施例中，本發明包括對於ACTH具有結合特异性之抗體及抗體片段，其含有SEQ ID NO：204、SEQ ID NO：206及SEQ ID NO：208之多肽序列中之一者、兩者或三者，其對應於SEQ ID NO：201之重鏈序列之互補决定區(CDR或高變區)或含有SEQ ID NO：202之可變重鏈序列，及/或其進一步含有SEQ ID NO：224、SEQ ID NO：226及SEQ ID NO：228之多肽序列中之一者、兩者或三者，其對應於SEQ ID NO：221之輕鏈序列之互補决定區(CDR或高變區)或含有SEQ ID NO：222之可變輕鏈序列，或含有與其至少80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%一致之序列之組合的抗體或片段。在本發明之另一實施例中，本發明之抗體或其片段包含以上闡述之例示可變重鏈及可變輕鏈序列或重鏈及輕鏈序列或與其至少90%或95%一致之序列中之一或多者的組合，或可替代地由其組成。
本發明進一步涵蓋抗ACTH抗體及抗體片段，其包含SEQ ID NO：203、SEQ ID NO：205、SEQ ID NO：207及SEQ ID NO：209之多肽序列中之一者、兩者、三者或四者，其對應於SEQ ID NO：201之重鏈序列之框架區(FR或恆定區)或SEQ ID NO：202之可變重鏈序列，及/或SEQ ID NO：223、SEQ ID NO：225、SEQ ID NO：227及SEQ ID NO：229之多肽序列中之一者、兩者、三者或四者，其對應於SEQ ID NO：221之輕鏈序列之框架區(FR或恆定區)或SEQ ID NO：222之可變輕鏈序列，或此等多肽序列或與其至少80%、90%、95%、96%、97%、98%或99%一致之序列之組合。
在本發明之另一實施例中，本發明之抗體及抗體片段或其片段包含以上闡述之FR、CDR、可變重鏈及可變輕鏈序列及重鏈及輕鏈序列(包括其全部)或與其至少90%或95%一致之序列中之一或多者的組合，或可替代地由其組成。
在本發明之另一實施例中，本發明之抗ACTH抗體或抗體片段包含SEQ ID NO：201或SEQ ID NO：202之多肽序列或與其至少90%或95%一致之多肽，或可替代地由其組成。在本發明之另一實施例中，本 發明之抗體或抗體片段包含SEQ ID NO：221或SEQ ID NO：222之多肽序列或與其至少90%或95%一致之多肽，或可替代地由其組成。
在本發明之另一實施例中，對於ACTH具有結合特异性之抗體或抗體片段包含SEQ ID NO：204、SEQ ID NO：206及SEQ ID NO：208之多肽序列中之一者、兩者或三者，或可替代地由其組成，其對應於SEQ ID NO：201之重鏈序列之互補决定區(CDR或高變區)或SEQ ID NO：202之可變重鏈序列或與其至少90%或95%一致之序列。
在本發明之另一實施例中，對於ACTH具有結合特异性之抗體或抗體片段包含SEQ ID NO：224、SEQ ID NO：226及SEQ ID NO：228之多肽序列中之一者、兩者或三者，或可替代地由其組成，其對應於SEQ ID NO：221之輕鏈序列之互補決定區(CDR或高變區)或SEQ ID NO：222之可變輕鏈序列或與其至少90%或95%一致之序列。
在本發明之另一實施例中，對於ACTH具有結合特异性之抗體或抗體片段包含SEQ ID NO：203、SEQ ID NO：205、SEQ ID NO：207及SEQ ID NO：209之多肽序列中之一者、兩者、三者或四者，或可替代地由其組成，其對應於SEQ ID NO：201之重鏈序列之框架區(FR或恆定區)或SEQ ID NO：202之可變重鏈序列或與其至少90%或95%一致之序列。
在本發明之另一實施例中，對於ACTH具有結合特异性之本發明抗體或抗體片段包含SEQ ID NO：223、SEQ ID NO：225、SEQ ID NO：227及SEQ ID NO：229之多肽序列中之一者、兩者、三者或四者，或可替代地由其組成，其對應於SEQ ID NO：221之輕鏈序列之框架區(FR或恆定區)或SEQ ID NO：222之可變輕鏈序列或與其至少90%或95%一致之序列。
本發明亦涵蓋包括本文所述之抗體片段中之一或多者的抗體或抗體片段。在本發明之一個實施例中，對於ACTH具有結合特异性之抗體或抗體片段包含以下抗體片段中之一者、兩者、三者或更多者(包括全部)，或可替代地由其組成：SEQ ID NO：202之可變重鏈區；SEQ ID NO：222之可變輕鏈區；SEQ ID NO：202之可變重鏈區之互補決定區(SEQ ID NO：204、SEQ ID NO：206及SEQ ID NO：208)；及SEQ ID NO：222之可變輕鏈區之互補决定區(SEQ ID NO：224、SEQ ID NO：226及SEQ ID NO：228)， 或與其至少90%或95%一致之序列。
本發明亦涵蓋包括本文所述之抗體片段中之一或多者的抗體或抗體片段。在本發明之一個實施例中，對於ACTH具有結合特异性之抗體之片段包含以下抗體片段中之一者、兩者、三者或更多者(包括全部)，或可替代地由其組成：SEQ ID NO：202之可變重鏈區；SEQ ID NO：222之可變輕鏈區；SEQ ID NO：202之可變重鏈區之框架區(SEQ ID NO：203、SEQ ID NO：205、SEQ ID NO：207及SEQ ID NO：209)；及SEQ ID NO：222之可變輕鏈區之框架區(SEQ ID NO：223、SEQ ID NO：225、SEQ ID NO：227及SEQ ID NO：229)。
在本發明之一尤佳實施例中，抗ACTH抗體為包含SEQ ID NO：201及SEQ ID NO：221或SEQ ID NO：202及SEQ ID NO：222或可替代地由其組成之Ab3.H，或包含Ab3.H之CDR且具有本文中闡述之生物學活性中之至少一者的抗體或抗體片段，或為與Ab3.H競爭結合ACTH之抗ACTH抗體，較佳為含有與Ab3.H之序列至少90%、95%、96%、97%、98%或99%一致的序列之抗體或結合至ACTH上與Ab3.H相同或重疊之抗原决定基之抗體。
在本發明之另一尤佳實施例中，抗體片段包含對於ACTH具有結合特异性之Fab(抗原結合片段)片段，或可替代地由其組成。就抗體Ab3.H而言，Fab片段較佳包括SEQ ID NO：202之可變重鏈序列及SEQ ID NO：222之可變輕鏈序列或與其至少90%、95%、96%、97%、98%或99%一致之序列。本發明之此實施例進一步包括保留對於ACTH之結合特异性的含有SEQ ID NO：202及/或SEQ ID NO：222之添加、缺失及變异體之Fab。
在本文(下文)所述之本發明之一個實施例中，Fab片段可藉由酶促消化(例如，木瓜酶)Ab3.H產生。在本發明之另一實施例中，抗ACTH抗體(諸如Ab3.H)或其Fab片段可經由表現於哺乳動物細胞(諸如CHO、NSO或HEK 293細胞)、真菌、昆蟲或微生物系統(諸如酵母細胞(例如單倍體或二倍體酵母，諸如單倍體或二倍體畢赤酵母屬)及其他酵母菌株)中產生。適合畢赤酵母種包括(但不限於)巴斯德畢赤酵母。
在另一實施例中，本發明進一步針對編碼對於ACTH具有 結合特异性之抗體多肽之多核苷酸，其包括Ab3.H之重及/或輕鏈，以及以上闡述之FR、CDR、可變重鏈及可變輕鏈序列及重鏈及輕鏈序列中之一或多者的片段、變异體、組合，包括其全部，或與其至少90%或95%一致之序列。
抗體Ab4.H
在一個實施例中，本發明包括對於ACTH具有結合特异性之抗體及抗體片段，其具有包含以下闡述之序列的重鏈序列： (SEQ ID NO：241)。
在一個實施例中，本發明包括對於ACTH具有結合特异性之抗體及抗體片段，其含有包含以下闡述之序列的可變重鏈序列： (SEQ ID NO：242)。
在另一實施例中，本發明包括對於ACTH具有結合特异性之抗體及抗體片段，其具有與Ab4.H相同之抗原决定基特异性且含有包含以下闡述之序列的恆定重鏈序列： (SEQ ID NO：250)。
在另一實施例中，本發明包括對於ACTH具有結合特异性之抗體及抗體片段，其含有包含以下闡述之序列的輕鏈序列： (SEQ ID NO：261)。
在另一實施例中，本發明包括對於ACTH具有結合特异性之抗體及抗體片段，其含有包含以下闡述之序列的可變輕鏈序列： (SEQ ID NO：262)。
在另一實施例中，本發明包括對於ACTH具有結合特异性之抗體及抗體片段，其結合與Ab4.H相同之抗原决定基且含有包含以下闡述之序列的恆定輕鏈序列： (SEQ ID NO：270)。
在另一實施例中，本發明包括對於ACTH具有結合特异性之抗體及抗體片段，其含有SEQ ID NO：244、SEQ ID NO：246及SEQ ID NO：248之多肽序列中之一者、兩者或三者，其對應於SEQ ID NO：241之重鏈序列之互補决定區(CDR或高變區)或含有SEQ ID NO：242之可變重鏈序列，及/或其進一步含有SEQ ID NO：264、SEQ ID NO：266及SEQ ID NO：268之多肽序列中之一者、兩者或三者，其對應於SEQ ID NO：261之輕鏈序列之互補决定區(CDR或高變區)或含有SEQ ID NO：262之可變輕鏈序列，或含有與其至少80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%一致之序列之組合的抗體或片段。在本發明之另一實施例中，本發明之抗體 或其片段包含以上闡述之例示可變重鏈及可變輕鏈序列或重鏈及輕鏈序列或與其至少90%或95%一致之序列中之一或多者的組合，或可替代地由其組成。
本發明進一步涵蓋抗ACTH抗體及抗體片段，其包含SEQ ID NO：243、SEQ ID NO：245、SEQ ID NO：247及SEQ ID NO：249之多肽序列中之一者、兩者、三者或四者，其對應於SEQ ID NO：241之重鏈序列之框架區(FR或恆定區)或SEQ ID NO：242之可變重鏈序列，及/或SEQ ID NO：263、SEQ ID NO：265、SEQ ID NO：267及SEQ ID NO：269之多肽序列中之一者、兩者、三者或四者，其對應於SEQ ID NO：261之輕鏈序列之框架區(FR或恆定區)或SEQ ID NO：262之可變輕鏈序列，或此等多肽序列或與其至少80%、90%、95%、96%、97%、98%或99%一致之序列之組合。
在本發明之另一實施例中，本發明之抗體及抗體片段或其片段包含以上闡述之FR、CDR、可變重鏈及可變輕鏈序列及重鏈及輕鏈序列(包括其全部)或與其至少90%或95%一致之序列中之一或多者的組合，或可替代地由其組成。
在本發明之另一實施例中，本發明之抗ACTH抗體或抗體片段包含SEQ ID NO：241或SEQ ID NO：242之多肽序列或與其至少90%或95%一致之多肽，或可替代地由其組成。在本發明之另一實施例中，本發明之抗體或抗體片段包含SEQ ID NO：261或SEQ ID NO：262之多肽序列或與其至少90%或95%一致之多肽，或可替代地由其組成。
在本發明之另一實施例中，對於ACTH具有結合特异性之抗體或抗體片段包含SEQ ID NO：244、SEQ ID NO：246及SEQ ID NO：248之多肽序列中之一者、兩者或三者，或可替代地由其組成，其對應於SEQ ID NO：241之重鏈序列之互補决定區(CDR或高變區)或SEQ ID NO：242之可變重鏈序列或與其至少90%或95%一致之序列。
在本發明之另一實施例中，對於ACTH具有結合特异性之抗體或抗體片段包含SEQ ID NO：264、SEQ ID NO：266及SEQ ID NO：268之多肽序列中之一者、兩者或三者，或可替代地由其組成，其對應於SEQ ID NO：261之輕鏈序列之互補决定區(CDR或高變區)或SEQ ID NO：262之可 變輕鏈序列或與其至少90%或95%一致之序列。
在本發明之另一實施例中，對於ACTH具有結合特异性之抗體或抗體片段包含SEQ ID NO：243、SEQ ID NO：245、SEQ ID NO：247及SEQ ID NO：249之多肽序列中之一者、兩者、三者或四者，或可替代地由其組成，其對應於SEQ ID NO：241之重鏈序列之框架區(FR或恆定區)或SEQ ID NO：242之可變重鏈序列或與其至少90%或95%一致之序列。
在本發明之另一實施例中，對於ACTH具有結合特异性之本發明抗體或抗體片段包含SEQ ID NO：263、SEQ ID NO：265、SEQ ID NO：267及SEQ ID NO：269之多肽序列中之一者、兩者、三者或四者，或可替代地由其組成，其對應於SEQ ID NO：261之輕鏈序列之框架區(FR或恆定區)或SEQ ID NO：262之可變輕鏈序列或與其至少90%或95%一致之序列。
本發明亦涵蓋包括本文所述之抗體片段中之一或多者的抗體或抗體片段。在本發明之一個實施例中，對於ACTH具有結合特异性之抗體或抗體片段包含以下抗體片段中之一者、兩者、三者或更多者(包括全部)，或可替代地由其組成：SEQ ID NO：242之可變重鏈區；SEQ ID NO：262之可變輕鏈區；SEQ ID NO：242之可變重鏈區之互補决定區(SEQ ID NO：244、SEQ ID NO：246及SEQ ID NO：248)；及SEQ ID NO：262之可變輕鏈區之互補决定區(SEQ ID NO：264、SEQ ID NO：266及SEQ ID NO：268)，或與其至少90%或95%一致之序列。
本發明亦涵蓋包括本文所述之抗體片段中之一或多者的抗體或抗體片段。在本發明之一個實施例中，對於ACTH具有結合特异性之抗體之片段包含以下抗體片段中之一者、兩者、三者或更多者(包括全部)，或可替代地由其組成：SEQ ID NO：242之可變重鏈區；SEQ ID NO：262之可變輕鏈區；SEQ ID NO：242之可變重鏈區之框架區(SEQ ID NO：243、SEQ ID NO：245、SEQ ID NO：247及SEQ ID NO：249)；及SEQ ID NO：262之可變輕鏈區之框架區(SEQ ID NO：263、SEQ ID NO：265、SEQ ID NO：267及SEQ ID NO：269)。
在本發明之一尤佳實施例中，抗ACTH抗體為包含SEQ ID NO：241及SEQ ID NO：261或SEQ ID NO：242及SEQ ID NO：262或可替 代地由其組成之Ab4.H，或包含Ab4.H之CDR且具有本文中闡述之生物學活性中之至少一者的抗體或抗體片段，或為與Ab4.H競爭結合ACTH之抗ACTH抗體，較佳為含有與Ab4.H之序列至少90%、95%、96%、97%、98%或99%一致的序列之抗體或結合至ACTH上與Ab4.H相同或重疊之抗原决定基之抗體。
在本發明之另一尤佳實施例中，抗體片段包含對於ACTH具有結合特异性之Fab(抗原結合片段)片段，或可替代地由其組成。就抗體Ab4.H而言，Fab片段較佳包括SEQ ID NO：242之可變重鏈序列及SEQ ID NO：262之可變輕鏈序列或與其至少90%、95%、96%、97%、98%或99%一致之序列。本發明之此實施例進一步包括保留對於ACTH之結合特异性的含有SEQ ID NO：242及/或SEQ ID NO：262之添加、缺失及變异體之Fab。
在本文(下文)所述之本發明之一個實施例中，Fab片段可藉由酶促消化(例如，木瓜酶)Ab4.H產生。在本發明之另一實施例中，抗ACTH抗體(諸如Ab4.H)或其Fab片段可經由表現於哺乳動物細胞(諸如CHO、NSO或HEK 293細胞)、真菌、昆蟲或微生物系統(諸如酵母細胞(例如單倍體或二倍體酵母，諸如單倍體或二倍體畢赤酵母屬)及其他酵母菌株)中產生。適合畢赤酵母種包括(但不限於)巴斯德畢赤酵母。
在另一實施例中，本發明進一步針對編碼對於ACTH具有結合特异性之抗體多肽之多核苷酸，其包括Ab4.H之重及/或輕鏈，以及以上闡述之FR、CDR、可變重鏈及可變輕鏈序列及重鏈及輕鏈序列中之一或多者的片段、變异體、組合，包括其全部，或與其至少90%或95%一致之序列。
抗體Ab6.H
在一個實施例中，本發明包括對於ACTH具有結合特异性之抗體及抗體片段，其具有包含以下闡述之序列的重鏈序列： (SEQ ID NO：281)。
在一個實施例中，本發明包括對於ACTH具有結合特异性之抗體及抗體片段，其含有包含以下闡述之序列的可變重鏈序列： (SEQ ID NO：282)。
在另一實施例中，本發明包括對於ACTH具有結合特异性之抗體及抗體片段，其具有與Ab6.H相同之抗原决定基特异性且含有包含以下闡述之序列的恆定重鏈序列： (SEQ ID NO：290)。
在另一實施例中，本發明包括對於ACTH具有結合特异性之抗體及抗體片段，其含有包含以下闡述之序列的輕鏈序列： (SEQ ID NO：301)。
在另一實施例中，本發明包括對於ACTH具有結合特异性 之抗體及抗體片段，其含有包含以下闡述之序列的可變輕鏈序列： (SEQ ID NO：302)。
在另一實施例中，本發明包括對於ACTH具有結合特异性之抗體及抗體片段，其結合與Ab6.H相同之抗原決定基且含有包含以下闡述之序列的恆定輕鏈序列： (SEQ ID NO：310)。
在另一實施例中，本發明包括對於ACTH具有結合特异性之抗體及抗體片段，其含有SEQ ID NO：284、SEQ ID NO：286及SEQ ID NO：288之多肽序列中之一者、兩者或三者，其對應於SEQ ID NO：281之重鏈序列之互補决定區(CDR或高變區)或含有SEQ ID NO：282之可變重鏈序列，及/或其進一步含有SEQ ID NO：304、SEQ ID NO：306及SEQ ID NO：308之多肽序列中之一者、兩者或三者，其對應於SEQ ID NO：301之輕鏈序列之互補决定區(CDR或高變區)或含有SEQ ID NO：302之可變輕鏈序列，或含有與其至少80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%一致之序列之組合的抗體或片段。在本發明之另一實施例中，本發明之抗體或其片段包含以上闡述之例示可變重鏈及可變輕鏈序列或重鏈及輕鏈序列或與其至少90%或95%一致之序列中之一或多者的組合，或可替代地由其組成。
本發明進一步涵蓋抗ACTH抗體及抗體片段，其包含SEQ ID NO：283、SEQ ID NO：285、SEQ ID NO：287及SEQ ID NO：289之多肽序列中之一者、兩者、三者或四者，其對應於SEQ ID NO：281之重鏈序列之框架區(FR或恆定區)或SEQ ID NO：282之可變重鏈序列，及/或SEQ ID NO：303、SEQ ID NO：305、SEQ ID NO：307及SEQ ID NO：309之多肽序列中之一者、兩者、三者或四者，其對應於SEQ ID NO：301之輕鏈序列之框架區(FR或恆定區)或SEQ ID NO：302之可變輕鏈序列，或此等多肽序列或與其至少80%、90%、95%、96%、97%、98%或99%一致之序列之組合。
在本發明之另一實施例中，本發明之抗體及抗體片段或其片段包含以上闡述之FR、CDR、可變重鏈及可變輕鏈序列及重鏈及輕鏈序列(包括其全部)或與其至少90%或95%一致之序列中之一或多者的組合，或可替代地由其組成。
在本發明之另一實施例中，本發明之抗ACTH抗體或抗體片段包含SEQ ID NO：281或SEQ ID NO：282之多肽序列或與其至少90%或95%一致之多肽，或可替代地由其組成。在本發明之另一實施例中，本發明之抗體或抗體片段包含SEQ ID NO：301或SEQ ID NO：302之多肽序列或與其至少90%或95%一致之多肽，或可替代地由其組成。
在本發明之另一實施例中，對於ACTH具有結合特异性之抗體或抗體片段包含SEQ ID NO：284、SEQ ID NO：286及SEQ ID NO：288之多肽序列中之一者、兩者或三者，或可替代地由其組成，其對應於SEQ ID NO：281之重鏈序列之互補决定區(CDR或高變區)或SEQ ID NO：282之可變重鏈序列或與其至少90%或95%一致之序列。
在本發明之另一實施例中，對於ACTH具有結合特异性之抗體或抗體片段包含SEQ ID NO：304、SEQ ID NO：306及SEQ ID NO：308之多肽序列中之一者、兩者或三者，或可替代地由其組成，其對應於SEQ ID NO：301之輕鏈序列之互補决定區(CDR或高變區)或SEQ ID NO：302之可變輕鏈序列或與其至少90%或95%一致之序列。
在本發明之另一實施例中，對於ACTH具有結合特异性之抗體或抗體片段包含SEQ ID NO：283、SEQ ID NO：285、SEQ ID NO：287及SEQ ID NO：289之多肽序列中之一者、兩者、三者或四者，或可替代地由其組成，其對應於SEQ ID NO：281之重鏈序列之框架區(FR或恆定區)或SEQ ID NO：282之可變重鏈序列或與其至少90%或95%一致之序列。
在本發明之另一實施例中，對於ACTH具有結合特异性之本發明抗體或抗體片段包含SEQ ID NO：303、SEQ ID NO：305、SEQ ID NO：307及SEQ ID NO：309之多肽序列中之一者、兩者、三者或四者，或可替代地由其組成，其對應於SEQ ID NO：301之輕鏈序列之框架區(FR或恆定區)或SEQ ID NO：302之可變輕鏈序列或與其至少90%或95%一致之序列。
本發明亦涵蓋包括本文所述之抗體片段中之一或多者的抗體或抗體片段。在本發明之一個實施例中，對於ACTH具有結合特异性之抗體或抗體片段包含以下抗體片段中之一者、兩者、三者或更多者(包括全部)，或可替代地由其組成：SEQ ID NO：282之可變重鏈區；SEQ ID NO：302之可變輕鏈區；SEQ ID NO：282之可變重鏈區之互補决定區(SEQ ID NO：284、SEQ ID NO：286及SEQ ID NO：288)；及SEQ ID NO：302之可變輕鏈區之互補決定區(SEQ ID NO：304、SEQ ID NO：306及SEQ ID NO：308)，或與其至少90%或95%一致之序列。
本發明亦涵蓋包括本文所述之抗體片段中之一或多者的抗體或抗體片段。在本發明之一個實施例中，對於ACTH具有結合特异性之抗體之片段包含以下抗體片段中之一者、兩者、三者或更多者(包括全部)，或可替代地由其組成：SEQ ID NO：282之可變重鏈區；SEQ ID NO：302之可變輕鏈區；SEQ ID NO：282之可變重鏈區之框架區(SEQ ID NO：283、SEQ ID NO：285、SEQ ID NO：287及SEQ ID NO：289)；及SEQ ID NO：302之可變輕鏈區之框架區(SEQ ID NO：303、SEQ ID NO：305、SEQ ID NO：307及SEQ ID NO：309)。
在本發明之一尤佳實施例中，抗ACTH抗體為包含SEQ ID NO：281及SEQ ID NO：301或SEQ ID NO：282及SEQ ID NO：302或可替代地由其組成之Ab6.H，或包含Ab6.H之CDR且具有本文中闡述之生物學活性中之至少一者的抗體或抗體片段，或為與Ab6.H競爭結合ACTH之抗ACTH抗體，較佳為含有與Ab6.H之序列至少90%、95%、96%、97%、98%或99%一致的序列之抗體或結合至ACTH上與Ab6.H相同或重疊之抗原决定基之抗體。
在本發明之另一尤佳實施例中，抗體片段包含對於ACTH具有結合特异性之Fab(抗原結合片段)片段，或可替代地由其組成。就抗體Ab6.H而言，Fab片段較佳包括SEQ ID NO：282之可變重鏈序列及SEQ ID NO：302之可變輕鏈序列或與其至少90%、95%、96%、97%、98%或99%一致之序列。本發明之此實施例進一步包括保留對於ACTH之結合特异性的含有SEQ ID NO：282及/或SEQ ID NO：302之添加、缺失及變异體之Fab。
在本文(下文)所述之本發明之一個實施例中，Fab片段可藉由酶促消化(例如，木瓜酶)Ab6.H產生。在本發明之另一實施例中，抗ACTH抗體(諸如Ab6.H)或其Fab片段可經由表現於哺乳動物細胞(諸如CHO、NSO或HEK 293細胞)、真菌、昆蟲或微生物系統(諸如酵母細胞(例如單倍體或二倍體酵母，諸如單倍體或二倍體畢赤酵母屬)及其他酵母菌株)中產生。適合畢赤酵母種包括(但不限於)巴斯德畢赤酵母。
在另一實施例中，本發明進一步針對編碼對於ACTH具有結合特异性之抗體多肽之多核苷酸，其包括Ab6.H之重及/或輕鏈，以及以上闡述之FR、CDR、可變重鏈及可變輕鏈序列及重鏈及輕鏈序列中之一或多者的片段、變异體、組合，包括其全部，或與其至少90%或95%一致之序列。
抗體Ab7.H
在一個實施例中，本發明包括對於ACTH具有結合特异性之抗體及抗體片段，其具有包含以下闡述之序列的重鏈序列： (SEQ ID NO：321)。
在一個實施例中，本發明包括對於ACTH具有結合特异性之抗體及抗體片段，其含有包含以下闡述之序列的可變重鏈序列： (SEQ ID NO：322)。
在另一實施例中，本發明包括對於ACTH具有結合特异性之抗體及抗體片段，其具有與Ab7.H相同之抗原决定基特异性且含有包含以下闡述之序列的恆定重鏈序列： (SEQ ID NO：330)。
在另一實施例中，本發明包括對於ACTH具有結合特异性之抗體及抗體片段，其含有包含以下闡述之序列的輕鏈序列： (SEQ ID NO：341)。
在另一實施例中，本發明包括對於ACTH具有結合特异性之抗體及抗體片段，其含有包含以下闡述之序列的可變輕鏈序列： (SEQ ID NO：342)。
在另一實施例中，本發明包括對於ACTH具有結合特异性之抗體及抗體片段，其結合與Ab7.H相同之抗原决定基且含有包含以下闡述之序列的恆定輕鏈序列： (SEQ ID NO：350)。
在另一實施例中，本發明包括對於ACTH具有結合特异性之抗體及抗體片段，其含有SEQ ID NO：324、SEQ ID NO：326及SEQ ID NO： 328之多肽序列中之一者、兩者或三者，其對應於SEQ ID NO：321之重鏈序列之互補决定區(CDR或高變區)或含有SEQ ID NO：322之可變重鏈序列，及/或其進一步含有SEQ ID NO：344、SEQ ID NO：346及SEQ ID NO：348之多肽序列中之一者、兩者或三者，其對應於SEQ ID NO：341之輕鏈序列之互補决定區(CDR或高變區)或含有SEQ ID NO：342之可變輕鏈序列，或含有與其至少80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%一致之序列之組合的抗體或片段。在本發明之另一實施例中，本發明之抗體或其片段包含以上闡述之例示可變重鏈及可變輕鏈序列或重鏈及輕鏈序列或與其至少90%或95%一致之序列中之一或多者的組合，或可替代地由其組成。
本發明進一步涵蓋抗ACTH抗體及抗體片段，其包含SEQ ID NO：323、SEQ ID NO：325、SEQ ID NO：327及SEQ ID NO：329之多肽序列中之一者、兩者、三者或四者，其對應於SEQ ID NO：321之重鏈序列之框架區(FR或恆定區)或SEQ ID NO：322之可變重鏈序列，及/或SEQ ID NO：343、SEQ ID NO：345、SEQ ID NO：347及SEQ ID NO：349之多肽序列中之一者、兩者、三者或四者，其對應於SEQ ID NO：341之輕鏈序列之框架區(FR或恆定區)或SEQ ID NO：342之可變輕鏈序列，或此等多肽序列或與其至少80%、90%、95%、96%、97%、98%或99%一致之序列之組合。
在本發明之另一實施例中，本發明之抗體及抗體片段或其片段包含以上闡述之FR、CDR、可變重鏈及可變輕鏈序列及重鏈及輕鏈序列(包括其全部)或與其至少90%或95%一致之序列中之一或多者的組合，或可替代地由其組成。
在本發明之另一實施例中，本發明之抗ACTH抗體或抗體片段包含SEQ ID NO：321或SEQ ID NO：322之多肽序列或與其至少90%或95%一致之多肽，或可替代地由其組成。在本發明之另一實施例中，本發明之抗體或抗體片段包含SEQ ID NO：341或SEQ ID NO：342之多肽序列或與其至少90%或95%一致之多肽，或可替代地由其組成。
在本發明之另一實施例中，對於ACTH具有結合特异性之抗體或抗體片段包含SEQ ID NO：324、SEQ ID NO：326及SEQ ID NO：328 之多肽序列中之一者、兩者或三者，或可替代地由其組成，其對應於SEQ ID NO：321之重鏈序列之互補决定區(CDR或高變區)或SEQ ID NO：322之可變重鏈序列或與其至少90%或95%一致之序列。
在本發明之另一實施例中，對於ACTH具有結合特异性之抗體或抗體片段包含SEQ ID NO：344、SEQ ID NO：346及SEQ ID NO：348之多肽序列中之一者、兩者或三者，或可替代地由其組成，其對應於SEQ ID NO：341之輕鏈序列之互補决定區(CDR或高變區)或SEQ ID NO：342之可變輕鏈序列或與其至少90%或95%一致之序列。
在本發明之另一實施例中，對於ACTH具有結合特异性之抗體或抗體片段包含SEQ ID NO：323、SEQ ID NO：325、SEQ ID NO：327及SEQ ID NO：329之多肽序列中之一者、兩者、三者或四者，或可替代地由其組成，其對應於SEQ ID NO：321之重鏈序列之框架區(FR或恆定區)或SEQ ID NO：322之可變重鏈序列或與其至少90%或95%一致之序列。
在本發明之另一實施例中，對於ACTH具有結合特异性之本發明抗體或抗體片段包含SEQ ID NO：343、SEQ ID NO：345、SEQ ID NO：347及SEQ ID NO：349之多肽序列中之一者、兩者、三者或四者，或可替代地由其組成，其對應於SEQ ID NO：341之輕鏈序列之框架區(FR或恆定區)或SEQ ID NO：342之可變輕鏈序列或與其至少90%或95%一致之序列。
本發明亦涵蓋包括本文所述之抗體片段中之一或多者的抗體或抗體片段。在本發明之一個實施例中，對於ACTH具有結合特异性之抗體或抗體片段包含以下抗體片段中之一者、兩者、三者或更多者(包括全部)，或可替代地由其組成：SEQ ID NO：322之可變重鏈區；SEQ ID NO：342之可變輕鏈區；SEQ ID NO：322之可變重鏈區之互補决定區(SEQ ID NO：324、SEQ ID NO：326及SEQ ID NO：328)；及SEQ ID NO：342之可變輕鏈區之互補决定區(SEQ ID NO：344、SEQ ID NO：346及SEQ ID NO：348)，或與其至少90%或95%一致之序列。
本發明亦涵蓋包括本文所述之抗體片段中之一或多者的抗體或抗體片段。在本發明之一個實施例中，對於ACTH具有結合特异性之抗體之片段包含以下抗體片段中之一者、兩者、三者或更多者(包括全部)， 或可替代地由其組成：SEQ ID NO：322之可變重鏈區；SEQ ID NO：342之可變輕鏈區；SEQ ID NO：322之可變重鏈區之框架區(SEQ ID NO：323、SEQ ID NO：325、SEQ ID NO：327及SEQ ID NO：329)；及SEQ ID NO：342之可變輕鏈區之框架區(SEQ ID NO：343、SEQ ID NO：345、SEQ ID NO：347及SEQ ID NO：349)。
在本發明之一尤佳實施例中，抗ACTH抗體為包含SEQ ID NO：321及SEQ ID NO：341或SEQ ID NO：322及SEQ ID NO：342或可替代地由其組成之Ab7.H，或包含Ab7.H之CDR且具有本文中闡述之生物學活性中之至少一者的抗體或抗體片段，或為與Ab7.H競爭結合ACTH之抗ACTH抗體，較佳為含有與Ab7.H之序列至少90%、95%、96%、97%、98%或99%一致的序列之抗體或結合至ACTH上與Ab7.H相同或重疊之抗原决定基之抗體。
在本發明之另一尤佳實施例中，抗體片段包含對於ACTH具有結合特异性之Fab(抗原結合片段)片段，或可替代地由其組成。就抗體Ab7.H而言，Fab片段較佳包括SEQ ID NO：322之可變重鏈序列及SEQ ID NO：342之可變輕鏈序列或與其至少90%、95%、96%、97%、98%或99%一致之序列。本發明之此實施例進一步包括保留對於ACTH之結合特异性的含有SEQ ID NO：322及/或SEQ ID NO：342之添加、缺失及變异體之Fab。
在本文(下文)所述之本發明之一個實施例中，Fab片段可藉由酶促消化(例如，木瓜酶)Ab7.H產生。在本發明之另一實施例中，抗ACTH抗體(諸如Ab7.H)或其Fab片段可經由表現於哺乳動物細胞(諸如CHO、NSO或HEK 293細胞)、真菌、昆蟲或微生物系統(諸如酵母細胞(例如單倍體或二倍體酵母，諸如單倍體或二倍體畢赤酵母屬)及其他酵母菌株)中產生。適合畢赤酵母種包括(但不限於)巴斯德畢赤酵母。
在另一實施例中，本發明進一步針對編碼對於ACTH具有結合特异性之抗體多肽之多核苷酸，其包括Ab7.H之重及/或輕鏈，以及以上闡述之FR、CDR、可變重鏈及可變輕鏈序列及重鏈及輕鏈序列中之一或多者的片段、變异體、組合，包括其全部，或與其至少90%或95%一致之序列。
抗體Ab7A.H
在一個實施例中，本發明包括對於ACTH具有結合特异性之抗體及抗體片段，其具有包含以下闡述之序列的重鏈序列： (SEQ ID NO：361)。
在一個實施例中，本發明包括對於ACTH具有結合特异性之抗體及抗體片段，其含有包含以下闡述之序列的可變重鏈序列： (SEQ ID NO：362)。
在另一實施例中，本發明包括對於ACTH具有結合特异性之抗體及抗體片段，其具有與Ab7A.H相同之抗原决定基特异性且含有包含以下闡述之序列的恆定重鏈序列： (SEQ ID NO：370)。
在另一實施例中，本發明包括對於ACTH具有結合特异性 之抗體及抗體片段，其含有包含以下闡述之序列的輕鏈序列： (SEQ ID NO：381)。
在另一實施例中，本發明包括對於ACTH具有結合特异性之抗體及抗體片段，其含有包含以下闡述之序列的可變輕鏈序列： (SEQ ID NO：382)。
在另一實施例中，本發明包括對於ACTH具有結合特异性之抗體及抗體片段，其結合與Ab7A.H相同之抗原决定基且含有包含以下闡述之序列的恆定輕鏈序列： (SEQ ID NO：390)。
在另一實施例中，本發明包括對於ACTH具有結合特异性之抗體及抗體片段，其含有SEQ ID NO：364、SEQ ID NO：366及SEQ ID NO：368之多肽序列中之一者、兩者或三者，其對應於SEQ ID NO：361之重鏈序列之互補决定區(CDR或高變區)或含有SEQ ID NO：362之可變重鏈序列，及/或其進一步含有SEQ ID NO：384、SEQ ID NO：386及SEQ ID NO：388之多肽序列中之一者、兩者或三者，其對應於SEQ ID NO：381之輕鏈序列之互補决定區(CDR或高變區)或含有SEQ ID NO：382之可變輕鏈序列，或含有與其至少80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%一致之序列之組合的抗體或片段。在本發明之另一實施例中，本發明之抗體或其片段包含以上闡述之例示可變重鏈及可變輕鏈序列或重鏈及輕鏈序列或與其至少90%或95%一致之序列中之一或多者的組合，或可替代地由其組成。
本發明進一步涵蓋抗ACTH抗體及抗體片段，其包含SEQ ID NO：363、SEQ ID NO：365、SEQ ID NO：367及SEQ ID NO：369之多肽序列中之一者、兩者、三者或四者，其對應於SEQ ID NO：361之重鏈序列之框架區(FR或恆定區)或SEQ ID NO：362之可變重鏈序列，及/或SEQ ID NO：383、SEQ ID NO：385、SEQ ID NO：387及SEQ ID NO：389之多肽序列中之一者、兩者、三者或四者，其對應於SEQ ID NO：381之輕鏈序列之框架區(FR或恆定區)或SEQ ID NO：382之可變輕鏈序列，或此等多肽序列或與其至少80%、90%、95%、96%、97%、98%或99%一致之序列之組合。
在本發明之另一實施例中，本發明之抗體及抗體片段或其片段包含以上闡述之FR、CDR、可變重鏈及可變輕鏈序列及重鏈及輕鏈序列(包括其全部)或與其至少90%或95%一致之序列中之一或多者的組合，或可替代地由其組成。
在本發明之另一實施例中，本發明之抗ACTH抗體或抗體片段包含SEQ ID NO：361或SEQ ID NO：362之多肽序列或與其至少90%或95%一致之多肽，或可替代地由其組成。在本發明之另一實施例中，本發明之抗體或抗體片段包含SEQ ID NO：381或SEQ ID NO：382之多肽序列或與其至少90%或95%一致之多肽，或可替代地由其組成。
在本發明之另一實施例中，對於ACTH具有結合特异性之抗體或抗體片段包含SEQ ID NO：364、SEQ ID NO：366及SEQ ID NO：368之多肽序列中之一者、兩者或三者，或可替代地由其組成，其對應於SEQ ID NO：361之重鏈序列之互補决定區(CDR或高變區)或SEQ ID NO：362之可變重鏈序列或與其至少90%或95%一致之序列。
在本發明之另一實施例中，對於ACTH具有結合特异性之抗體或抗體片段包含SEQ ID NO：384、SEQ ID NO：386及SEQ ID NO：388之多肽序列中之一者、兩者或三者，或可替代地由其組成，其對應於SEQ ID NO：381之輕鏈序列之互補决定區(CDR或高變區)或SEQ ID NO：382之可變輕鏈序列或與其至少90%或95%一致之序列。
在本發明之另一實施例中，對於ACTH具有結合特异性之抗體或抗體片段包含SEQ ID NO：363、SEQ ID NO：365、SEQ ID NO：367及SEQ ID NO：369之多肽序列中之一者、兩者、三者或四者，或可替代地 由其組成，其對應於SEQ ID NO：361之重鏈序列之框架區(FR或恆定區)或SEQ ID NO：362之可變重鏈序列或與其至少90%或95%一致之序列。
在本發明之另一實施例中，對於ACTH具有結合特异性之本發明抗體或抗體片段包含SEQ ID NO：383、SEQ ID NO：385、SEQ ID NO：387及SEQ ID NO：389之多肽序列中之一者、兩者、三者或四者，或可替代地由其組成，其對應於SEQ ID NO：381之輕鏈序列之框架區(FR或恆定區)或SEQ ID NO：382之可變輕鏈序列或與其至少90%或95%一致之序列。
本發明亦涵蓋包括本文所述之抗體片段中之一或多者的抗體或抗體片段。在本發明之一個實施例中，對於ACTH具有結合特异性之抗體或抗體片段包含以下抗體片段中之一者、兩者、三者或更多者(包括全部)，或可替代地由其組成：SEQ ID NO：362之可變重鏈區；SEQ ID NO：382之可變輕鏈區；SEQ ID NO：362之可變重鏈區之互補决定區(SEQ ID NO：364、SEQ ID NO：366及SEQ ID NO：368)；及SEQ ID NO：382之可變輕鏈區之互補决定區(SEQ ID NO：384、SEQ ID NO：386及SEQ ID NO：388)，或與其至少90%或95%一致之序列。
本發明亦涵蓋包括本文所述之抗體片段中之一或多者的抗體或抗體片段。在本發明之一個實施例中，對於ACTH具有結合特异性之抗體之片段包含以下抗體片段中之一者、兩者、三者或更多者(包括全部)，或可替代地由其組成：SEQ ID NO：362之可變重鏈區；SEQ ID NO：382之可變輕鏈區；SEQ ID NO：362之可變重鏈區之框架區(SEQ ID NO：363、SEQ ID NO：365、SEQ ID NO：367及SEQ ID NO：369)；及SEQ ID NO：382之可變輕鏈區之框架區(SEQ ID NO：383、SEQ ID NO：385、SEQ ID NO：387及SEQ ID NO：389)。
在本發明之一尤佳實施例中，抗ACTH抗體為包含SEQ ID NO：361及SEQ ID NO：381或SEQ ID NO：362及SEQ ID NO：382或可替代地由其組成之Ab7A.H，或包含Ab7A.H之CDR且具有本文中闡述之生物學活性中之至少一者的抗體或抗體片段，或為與Ab7A.H競爭結合ACTH之抗ACTH抗體，較佳為含有與Ab7A.H之序列至少90%、95%、96%、97%、98%或99%一致的序列之抗體或結合至ACTH上與Ab7A.H相同或重疊之 抗原决定基之抗體。
在本發明之另一尤佳實施例中，抗體片段包含對於ACTH具有結合特异性之Fab(抗原結合片段)片段，或可替代地由其組成。就抗體Ab7A.H而言，Fab片段較佳包括SEQ ID NO：362之可變重鏈序列及SEQ ID NO：382之可變輕鏈序列或與其至少90%、95%、96%、97%、98%或99%一致之序列。本發明之此實施例進一步包括保留對於ACTH之結合特异性的含有SEQ ID NO：362及/或SEQ ID NO：382之添加、缺失及變异體之Fab。
在本文(下文)所述之本發明之一個實施例中，Fab片段可藉由酶促消化(例如，木瓜酶)Ab7A.H產生。在本發明之另一實施例中，抗ACTH抗體(諸如Ab7A.H)或其Fab片段可經由表現於哺乳動物細胞(諸如CHO、NSO或HEK 293細胞)、真菌、昆蟲或微生物系統(諸如酵母細胞(例如單倍體或二倍體酵母，諸如單倍體或二倍體畢赤酵母屬)及其他酵母菌株)中產生。適合畢赤酵母種包括(但不限於)巴斯德畢赤酵母。
在另一實施例中，本發明進一步針對編碼對於ACTH具有結合特异性之抗體多肽之多核苷酸，其包括Ab7A.H之重及/或輕鏈，以及以上闡述之FR、CDR、可變重鏈及可變輕鏈序列及重鏈及輕鏈序列中之一或多者的片段、變异體、組合，包括其全部，或與其至少90%或95%一致之序列。
抗體Ab10.H
在一個實施例中，本發明包括對於ACTH具有結合特异性之抗體及抗體片段，其具有包含以下闡述之序列的重鏈序列： (SEQ ID NO：401)。
在一個實施例中，本發明包括對於ACTH具有結合特异性之抗體及抗體片段，其含有包含以下闡述之序列的可變重鏈序列： (SEQ ID NO：402)。
在另一實施例中，本發明包括對於ACTH具有結合特异性之抗體及抗體片段，其具有與Ab10.H相同之抗原决定基特异性且含有包含以下闡述之序列的恆定重鏈序列： (SEQ ID NO：410)。
在另一實施例中，本發明包括對於ACTH具有結合特异性之抗體及抗體片段，其含有包含以下闡述之序列的輕鏈序列： (SEQ ID NO：421)。
在另一實施例中，本發明包括對於ACTH具有結合特异性之抗體及抗體片段，其含有包含以下闡述之序列的可變輕鏈序列： (SEQ ID NO：422)。
在另一實施例中，本發明包括對於ACTH具有結合特异性之抗體及抗體片段，其結合與Ab10.H相同之抗原决定基且含有包含以下闡述之序列的恆定輕鏈序列： (SEQ ID NO：430)。
在另一實施例中，本發明包括對於ACTH具有結合特异性之抗體及抗體片段，其含有SEQ ID NO：404、SEQ ID NO：406及SEQ ID NO：408之多肽序列中之一者、兩者或三者，其對應於SEQ ID NO：401之重鏈序列之互補决定區(CDR或高變區)或含有SEQ ID NO：402之可變重鏈序列，及/或其進一步含有SEQ ID NO：424、SEQ ID NO：426及SEQ ID NO：428之多肽序列中之一者、兩者或三者，其對應於SEQ ID NO：421之輕鏈序列之互補决定區(CDR或高變區)或含有SEQ ID NO：422之可變輕鏈序列，或含有與其至少80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%一致之序列之組合的抗體或片段。在本發明之另一實施例中，本發明之抗體或其片段包含以上闡述之例示可變重鏈及可變輕鏈序列或重鏈及輕鏈序列或與其至少90%或95%一致之序列中之一或多者的組合，或可替代地由其組成。
本發明進一步涵蓋抗ACTH抗體及抗體片段，其包含SEQ ID NO：403、SEQ ID NO：405、SEQ ID NO：407及SEQ ID NO：409之多肽序列中之一者、兩者、三者或四者，其對應於SEQ ID NO：401之重鏈序列之框架區(FR或恆定區)或SEQ ID NO：402之可變重鏈序列，及/或SEQ ID NO：423、SEQ ID NO：425、SEQ ID NO：427及SEQ ID NO：429之多肽序列中之一者、兩者、三者或四者，其對應於SEQ ID NO：421之輕鏈序列之框架區(FR或恆定區)或SEQ ID NO：422之可變輕鏈序列，或此等多肽序列或與其至少80%、90%、95%、96%、97%、98%或99%一致之序列之組合。
在本發明之另一實施例中，本發明之抗體及抗體片段或其片段包含以上闡述之FR、CDR、可變重鏈及可變輕鏈序列及重鏈及輕鏈序列(包括其全部)或與其至少90%或95%一致之序列中之一或多者的組合，或可替代地由其組成。
在本發明之另一實施例中，本發明之抗ACTH抗體或抗體片段包含SEQ ID NO：401或SEQ ID NO：402之多肽序列或與其至少90%或95%一致之多肽，或可替代地由其組成。在本發明之另一實施例中，本發明之抗體或抗體片段包含SEQ ID NO：421或SEQ ID NO：422之多肽序列或與其至少90%或95%一致之多肽，或可替代地由其組成。
在本發明之另一實施例中，對於ACTH具有結合特异性之抗體或抗體片段包含SEQ ID NO：404、SEQ ID NO：406及SEQ ID NO：408之多肽序列中之一者、兩者或三者，或可替代地由其組成，其對應於SEQ ID NO：401之重鏈序列之互補决定區(CDR或高變區)或SEQ ID NO：402之可變重鏈序列或與其至少90%或95%一致之序列。
在本發明之另一實施例中，對於ACTH具有結合特异性之抗體或抗體片段包含SEQ ID NO：424、SEQ ID NO：426及SEQ ID NO：428之多肽序列中之一者、兩者或三者，或可替代地由其組成，其對應於SEQ ID NO：421之輕鏈序列之互補决定區(CDR或高變區)或SEQ ID NO：422之可變輕鏈序列或與其至少90%或95%一致之序列。
在本發明之另一實施例中，對於ACTH具有結合特异性之抗體或抗體片段包含SEQ ID NO：403、SEQ ID NO：405、SEQ ID NO：407及SEQ ID NO：409之多肽序列中之一者、兩者、三者或四者，或可替代地由其組成，其對應於SEQ ID NO：401之重鏈序列之框架區(FR或恆定區)或SEQ ID NO：402之可變重鏈序列或與其至少90%或95%一致之序列。
在本發明之另一實施例中，對於ACTH具有結合特异性之本發明抗體或抗體片段包含SEQ ID NO：423、SEQ ID NO：425、SEQ ID NO：427及SEQ ID NO：429之多肽序列中之一者、兩者、三者或四者，或可替代地由其組成，其對應於SEQ ID NO：421之輕鏈序列之框架區(FR或恆定區)或SEQ ID NO：422之可變輕鏈序列或與其至少90%或95%一致之序列。
本發明亦涵蓋包括本文所述之抗體片段中之一或多者的抗體或抗體片段。在本發明之一個實施例中，對於ACTH具有結合特异性之抗體或抗體片段包含以下抗體片段中之一者、兩者、三者或更多者(包括全部)，或可替代地由其組成：SEQ ID NO：402之可變重鏈區；SEQ ID NO：422 之可變輕鏈區；SEQ ID NO：402之可變重鏈區之互補決定區(SEQ ID NO：404、SEQ ID NO：406及SEQ ID NO：408)；及SEQ ID NO：422之可變輕鏈區之互補决定區(SEQ ID NO：424、SEQ ID NO：426及SEQ ID NO：428)，或與其至少90%或95%一致之序列。
本發明亦涵蓋包括本文所述之抗體片段中之一或多者的抗體或抗體片段。在本發明之一個實施例中，對於ACTH具有結合特异性之抗體之片段包含以下抗體片段中之一者、兩者、三者或更多者(包括全部)，或可替代地由其組成：SEQ ID NO：402之可變重鏈區；SEQ ID NO：422之可變輕鏈區；SEQ ID NO：402之可變重鏈區之框架區(SEQ ID NO：403、SEQ ID NO：405、SEQ ID NO：407及SEQ ID NO：409)；及SEQ ID NO：422之可變輕鏈區之框架區(SEQ ID NO：423、SEQ ID NO：425、SEQ ID NO：427及SEQ ID NO：429)。
在本發明之一尤佳實施例中，抗ACTH抗體為包含SEQ ID NO：401及SEQ ID NO：421或SEQ ID NO：402及SEQ ID NO：422或可替代地由其組成之Ab10.H，或包含Ab10.H之CDR且具有本文中闡述之生物學活性中之至少一者的抗體或抗體片段，或為與Ab10.H競爭結合ACTH之抗ACTH抗體，較佳為含有與Ab10.H之序列至少90%、95%、96%、97%、98%或99%一致的序列之抗體或結合至ACTH上與Ab10.H相同或重疊之抗原决定基之抗體。
在本發明之另一尤佳實施例中，抗體片段包含對於ACTH具有結合特异性之Fab(抗原結合片段)片段，或可替代地由其組成。就抗體Ab10.H而言，Fab片段較佳包括SEQ ID NO：402之可變重鏈序列及SEQ ID NO：422之可變輕鏈序列或與其至少90%、95%、96%、97%、98%或99%一致之序列。本發明之此實施例進一步包括保留對於ACTH之結合特异性的含有SEQ ID NO：402及/或SEQ ID NO：422之添加、缺失及變异體之Fab。
在本文(下文)所述之本發明之一個實施例中，Fab片段可藉由酶促消化(例如，木瓜酶)Ab10.H產生。在本發明之另一實施例中，抗ACTH抗體(諸如Ab10.H)或其Fab片段可經由表現於哺乳動物細胞(諸如CHO、NSO或HEK 293細胞)、真菌、昆蟲或微生物系統(諸如酵母細胞(例如單倍 體或二倍體酵母，諸如單倍體或二倍體畢赤酵母屬)及其他酵母菌株)中產生。適合畢赤酵母種包括(但不限於)巴斯德畢赤酵母。
在另一實施例中，本發明進一步針對編碼對於ACTH具有結合特异性之抗體多肽之多核苷酸，其包括Ab10.H之重及/或輕鏈，以及以上闡述之FR、CDR、可變重鏈及可變輕鏈序列及重鏈及輕鏈序列中之一或多者的片段、變异體、組合，包括其全部，或與其至少90%或95%一致之序列。
抗體Ab11.H
在一個實施例中，本發明包括對於ACTH具有結合特异性之抗體及抗體片段，其具有包含以下闡述之序列的重鏈序列： (SEQ ID NO：441)。
在一個實施例中，本發明包括對於ACTH具有結合特异性之抗體及抗體片段，其含有包含以下闡述之序列的可變重鏈序列： (SEQ ID NO：442)。
在另一實施例中，本發明包括對於ACTH具有結合特异性之抗體及抗體片段，其具有與Ab11.H相同之抗原决定基特异性且含有包含以下闡述之序列的恆定重鏈序列： (SEQ ID NO：450)。
在另一實施例中，本發明包括對於ACTH具有結合特异性之抗體及抗體片段，其含有包含以下闡述之序列的輕鏈序列： (SEQ ID NO：461)。
在另一實施例中，本發明包括對於ACTH具有結合特异性之抗體及抗體片段，其含有包含以下闡述之序列的可變輕鏈序列： (SEQ ID NO：462)。
在另一實施例中，本發明包括對於ACTH具有結合特异性之抗體及抗體片段，其結合與Ab11.H相同之抗原决定基且含有包含以下闡述之序列的恆定輕鏈序列： (SEQ ID NO：470)。
在另一實施例中，本發明包括對於ACTH具有結合特异性之抗體及抗體片段，其含有SEQ ID NO：444、SEQ ID NO：446及SEQ ID NO：448之多肽序列中之一者、兩者或三者，其對應於SEQ ID NO：441之重鏈序列之互補决定區(CDR或高變區)或含有SEQ ID NO：442之可變重鏈序列，及/或其進一步含有SEQ ID NO：464、SEQ ID NO：466及SEQ ID NO：468之多肽序列中之一者、兩者或三者，其對應於SEQ ID NO：461之輕鏈 序列之互補决定區(CDR或高變區)或含有SEQ ID NO：462之可變輕鏈序列，或含有與其至少80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%一致之序列之組合的抗體或片段。在本發明之另一實施例中，本發明之抗體或其片段包含以上闡述之例示可變重鏈及可變輕鏈序列或重鏈及輕鏈序列或與其至少90%或95%一致之序列中之一或多者的組合，或可替代地由其組成。
本發明進一步涵蓋抗ACTH抗體及抗體片段，其包含SEQ ID NO：443、SEQ ID NO：445、SEQ ID NO：447及SEQ ID NO：449之多肽序列中之一者、兩者、三者或四者，其對應於SEQ ID NO：441之重鏈序列之框架區(FR或恆定區)或SEQ ID NO：442之可變重鏈序列，及/或SEQ ID NO：463、SEQ ID NO：465、SEQ ID NO：467及SEQ ID NO：469之多肽序列中之一者、兩者、三者或四者，其對應於SEQ ID NO：461之輕鏈序列之框架區(FR或恆定區)或SEQ ID NO：462之可變輕鏈序列，或此等多肽序列或與其至少80%、90%、95%、96%、97%、98%或99%一致之序列之組合。
在本發明之另一實施例中，本發明之抗體及抗體片段或其片段包含以上闡述之FR、CDR、可變重鏈及可變輕鏈序列及重鏈及輕鏈序列(包括其全部)或與其至少90%或95%一致之序列中之一或多者的組合，或可替代地由其組成。
在本發明之另一實施例中，本發明之抗ACTH抗體或抗體片段包含SEQ ID NO：441或SEQ ID NO：442之多肽序列或與其至少90%或95%一致之多肽，或可替代地由其組成。在本發明之另一實施例中，本發明之抗體或抗體片段包含SEQ ID NO：461或SEQ ID NO：462之多肽序列或與其至少90%或95%一致之多肽，或可替代地由其組成。
在本發明之另一實施例中，對於ACTH具有結合特异性之抗體或抗體片段包含SEQ ID NO：444、SEQ ID NO：446及SEQ ID NO：448之多肽序列中之一者、兩者或三者，或可替代地由其組成，其對應於SEQ ID NO：441之重鏈序列之互補决定區(CDR或高變區)或SEQ ID NO：442之可變重鏈序列或與其至少90%或95%一致之序列。
在本發明之另一實施例中，對於ACTH具有結合特异性之 抗體或抗體片段包含SEQ ID NO：464、SEQ ID NO：466及SEQ ID NO：468之多肽序列中之一者、兩者或三者，或可替代地由其組成，其對應於SEQ ID NO：461之輕鏈序列之互補决定區(CDR或高變區)或SEQ ID NO：462之可變輕鏈序列或與其至少90%或95%一致之序列。
在本發明之另一實施例中，對於ACTH具有結合特异性之抗體或抗體片段包含SEQ ID NO：443、SEQ ID NO：445、SEQ ID NO：447及SEQ ID NO：449之多肽序列中之一者、兩者、三者或四者，或可替代地由其組成，其對應於SEQ ID NO：441之重鏈序列之框架區(FR或恆定區)或SEQ ID NO：442之可變重鏈序列或與其至少90%或95%一致之序列。
在本發明之另一實施例中，對於ACTH具有結合特异性之本發明抗體或抗體片段包含SEQ ID NO：463、SEQ ID NO：465、SEQ ID NO：467及SEQ ID NO：469之多肽序列中之一者、兩者、三者或四者，或可替代地由其組成，其對應於SEQ ID NO：461之輕鏈序列之框架區(FR或恆定區)或SEQ ID NO：462之可變輕鏈序列或與其至少90%或95%一致之序列。
本發明亦涵蓋包括本文所述之抗體片段中之一或多者的抗體或抗體片段。在本發明之一個實施例中，對於ACTH具有結合特异性之抗體或抗體片段包含以下抗體片段中之一者、兩者、三者或更多者(包括全部)，或可替代地由其組成：SEQ ID NO：442之可變重鏈區；SEQ ID NO：462之可變輕鏈區；SEQ ID NO：442之可變重鏈區之互補决定區(SEQ ID NO：444、SEQ ID NO：446及SEQ ID NO：448)；及SEQ ID NO：462之可變輕鏈區之互補决定區(SEQ ID NO：464、SEQ ID NO：466及SEQ ID NO：468)，或與其至少90%或95%一致之序列。
本發明亦涵蓋包括本文所述之抗體片段中之一或多者的抗體或抗體片段。在本發明之一個實施例中，對於ACTH具有結合特异性之抗體之片段包含以下抗體片段中之一者、兩者、三者或更多者(包括全部)，或可替代地由其組成：SEQ ID NO：442之可變重鏈區；SEQ ID NO：462之可變輕鏈區；SEQ ID NO：442之可變重鏈區之框架區(SEQ ID NO：443、SEQ ID NO：445、SEQ ID NO：447及SEQ ID NO：449)；及SEQ ID NO：462之可變輕鏈區之框架區(SEQ ID NO：463、SEQ ID NO：465、SEQ ID NO：467及 SEQ ID NO：469)。
在本發明之一尤佳實施例中，抗ACTH抗體為包含SEQ ID NO：441及SEQ ID NO：461或SEQ ID NO：442及SEQ ID NO：462或可替代地由其組成之Ab11.H，或包含Ab11.H之CDR且具有本文中闡述之生物學活性中之至少一者的抗體或抗體片段，或為與Ab11.H競爭結合ACTH之抗ACTH抗體，較佳為含有與Ab11.H之序列至少90%、95%、96%、97%、98%或99%一致的序列之抗體或結合至ACTH上與Ab11.H相同或重疊之抗原决定基之抗體。
在本發明之另一尤佳實施例中，抗體片段包含對於ACTH具有結合特异性之Fab(抗原結合片段)片段，或可替代地由其組成。就抗體Ab11.H而言，Fab片段較佳包括SEQ ID NO：442之可變重鏈序列及SEQ ID NO：462之可變輕鏈序列或與其至少90%、95%、96%、97%、98%或99%一致之序列。本發明之此實施例進一步包括保留對於ACTH之結合特异性的含有SEQ ID NO：442及/或SEQ ID NO：462之添加、缺失及變异體之Fab。
在本文(下文)所述之本發明之一個實施例中，Fab片段可藉由酶促消化(例如，木瓜酶)Ab11.H產生。在本發明之另一實施例中，抗ACTH抗體(諸如Ab11.H)或其Fab片段可經由表現於哺乳動物細胞(諸如CHO、NSO或HEK 293細胞)、真菌、昆蟲或微生物系統(諸如酵母細胞(例如單倍體或二倍體酵母，諸如單倍體或二倍體畢赤酵母屬)及其他酵母菌株)中產生。適合畢赤酵母種包括(但不限於)巴斯德畢赤酵母。
在另一實施例中，本發明進一步針對編碼對於ACTH具有結合特异性之抗體多肽之多核苷酸，其包括Ab11.H之重及/或輕鏈，以及以上闡述之FR、CDR、可變重鏈及可變輕鏈序列及重鏈及輕鏈序列中之一或多者的片段、變异體、組合，包括其全部，或與其至少90%或95%一致之序列。
抗體Ab11A.H
在一個實施例中，本發明包括對於ACTH具有結合特异性之抗體及抗體片段，其具有包含以下闡述之序列的重鏈序列： (SEQ ID NO：481)。
在一個實施例中，本發明包括對於ACTH具有結合特异性之抗體及抗體片段，其含有包含以下闡述之序列的可變重鏈序列： (SEQ ID NO：482)。
在另一實施例中，本發明包括對於ACTH具有結合特异性之抗體及抗體片段，其具有與Ab11A.H相同之抗原決定基特异性且含有包含以下闡述之序列的恆定重鏈序列： (SEQ ID NO：490)。
在另一實施例中，本發明包括對於ACTH具有結合特异性之抗體及抗體片段，其含有包含以下闡述之序列的輕鏈序列： (SEQ ID NO：501)。
在另一實施例中，本發明包括對於ACTH具有結合特异性之抗體及抗體片段，其含有包含以下闡述之序列的可變輕鏈序列： (SEQ ID NO：502)。
在另一實施例中，本發明包括對於ACTH具有結合特异性之抗體及抗體片段，其結合與Ab11A.H相同之抗原决定基且含有包含以下闡述之序列的恆定輕鏈序列： (SEQ ID NO：510)。
在另一實施例中，本發明包括對於ACTH具有結合特异性之抗體及抗體片段，其含有SEQ ID NO：484、SEQ ID NO：486及SEQ ID NO：488之多肽序列中之一者、兩者或三者，其對應於SEQ ID NO：481之重鏈序列之互補决定區(CDR或高變區)或含有SEQ ID NO：482之可變重鏈序列，及/或其進一步含有SEQ ID NO：504、SEQ ID NO：506及SEQ ID NO：508之多肽序列中之一者、兩者或三者，其對應於SEQ ID NO：501之輕鏈序列之互補决定區(CDR或高變區)或含有SEQ ID NO：502之可變輕鏈序列，或含有與其至少80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%一致之序列之組合的抗體或片段。在本發明之另一實施例中，本發明之抗體或其片段包含以上闡述之例示可變重鏈及可變輕鏈序列或重鏈及輕鏈序列或與其至少90%或95%一致之序列中之一或多者的組合，或可替代地由其組成。
本發明進一步涵蓋抗ACTH抗體及抗體片段，其包含SEQ ID NO：483、SEQ ID NO：485、SEQ ID NO：487及SEQ ID NO：489之多肽序列中之一者、兩者、三者或四者，其對應於SEQ ID NO：481之重鏈序列之框架區(FR或恆定區)或SEQ ID NO：482之可變重鏈序列，及/或SEQ ID NO：503、SEQ ID NO：505、SEQ ID NO：507及SEQ ID NO：509之多肽序 列中之一者、兩者、三者或四者，其對應於SEQ ID NO：501之輕鏈序列之框架區(FR或恆定區)或SEQ ID NO：502之可變輕鏈序列，或此等多肽序列或與其至少80%、90%、95%、96%、97%、98%或99%一致之序列之組合。
在本發明之另一實施例中，本發明之抗體及抗體片段或其片段包含以上闡述之FR、CDR、可變重鏈及可變輕鏈序列及重鏈及輕鏈序列(包括其全部)或與其至少90%或95%一致之序列中之一或多者的組合，或可替代地由其組成。
在本發明之另一實施例中，本發明之抗ACTH抗體或抗體片段包含SEQ ID NO：481或SEQ ID NO：482之多肽序列或與其至少90%或95%一致之多肽，或可替代地由其組成。在本發明之另一實施例中，本發明之抗體或抗體片段包含SEQ ID NO：501或SEQ ID NO：502之多肽序列或與其至少90%或95%一致之多肽，或可替代地由其組成。
在本發明之另一實施例中，對於ACTH具有結合特异性之抗體或抗體片段包含SEQ ID NO：484、SEQ ID NO：486及SEQ ID NO：488之多肽序列中之一者、兩者或三者，或可替代地由其組成，其對應於SEQ ID NO：481之重鏈序列之互補决定區(CDR或高變區)或SEQ ID NO：482之可變重鏈序列或與其至少90%或95%一致之序列。
在本發明之另一實施例中，對於ACTH具有結合特异性之抗體或抗體片段包含SEQ ID NO：504、SEQ ID NO：506及SEQ ID NO：508之多肽序列中之一者、兩者或三者，或可替代地由其組成，其對應於SEQ ID NO：501之輕鏈序列之互補决定區(CDR或高變區)或SEQ ID NO：502之可變輕鏈序列或與其至少90%或95%一致之序列。
在本發明之另一實施例中，對於ACTH具有結合特异性之抗體或抗體片段包含SEQ ID NO：483、SEQ ID NO：485、SEQ ID NO：487及SEQ ID NO：489之多肽序列中之一者、兩者、三者或四者，或可替代地由其組成，其對應於SEQ ID NO：481之重鏈序列之框架區(FR或恆定區)或SEQ ID NO：482之可變重鏈序列或與其至少90%或95%一致之序列。
在本發明之另一實施例中，對於ACTH具有結合特异性之本發明抗體或抗體片段包含SEQ ID NO：503、SEQ ID NO：505、SEQ ID NO： 507及SEQ ID NO：509之多肽序列中之一者、兩者、三者或四者，或可替代地由其組成，其對應於SEQ ID NO：501之輕鏈序列之框架區(FR或恆定區)或SEQ ID NO：502之可變輕鏈序列或與其至少90%或95%一致之序列。
本發明亦涵蓋包括本文所述之抗體片段中之一或多者的抗體或抗體片段。在本發明之一個實施例中，對於ACTH具有結合特异性之抗體或抗體片段包含以下抗體片段中之一者、兩者、三者或更多者(包括全部)，或可替代地由其組成：SEQ ID NO：482之可變重鏈區；SEQ ID NO：502之可變輕鏈區；SEQ ID NO：482之可變重鏈區之互補决定區(SEQ ID NO：484、SEQ ID NO：486及SEQ ID NO：488)；及SEQ ID NO：502之可變輕鏈區之互補决定區(SEQ ID NO：504、SEQ ID NO：506及SEQ ID NO：508)，或與其至少90%或95%一致之序列。
本發明亦涵蓋包括本文所述之抗體片段中之一或多者的抗體或抗體片段。在本發明之一個實施例中，對於ACTH具有結合特异性之抗體之片段包含以下抗體片段中之一者、兩者、三者或更多者(包括全部)，或可替代地由其組成：SEQ ID NO：482之可變重鏈區；SEQ ID NO：502之可變輕鏈區；SEQ ID NO：482之可變重鏈區之框架區(SEQ ID NO：483、SEQ ID NO：485、SEQ ID NO：487及SEQ ID NO：489)；及SEQ ID NO：502之可變輕鏈區之框架區(SEQ ID NO：503、SEQ ID NO：505、SEQ ID NO：507及SEQ ID NO：509)。
在本發明之一尤佳實施例中，抗ACTH抗體為包含SEQ ID NO：481及SEQ ID NO：501或SEQ ID NO：482及SEQ ID NO：502或可替代地由其組成之Ab11A.H，或包含Ab11A.H之CDR且具有本文中闡述之生物學活性中之至少一者的抗體或抗體片段，或為與Ab11A.H競爭結合ACTH之抗ACTH抗體，較佳為含有與Ab11A.H之序列至少90%、95%、96%、97%、98%或99%一致的序列之抗體或結合至ACTH上與Ab11A.H相同或重疊之抗原决定基之抗體。
在本發明之另一尤佳實施例中，抗體片段包含對於ACTH具有結合特异性之Fab(抗原結合片段)片段，或可替代地由其組成。就抗體Ab11A.H而言，Fab片段較佳包括SEQ ID NO：482之可變重鏈序列及SEQ ID NO：502之可變輕鏈序列或與其至少90%、95%、96%、97%、98%或99%一致之序列。本發明之此實施例進一步包括保留對於ACTH之結合特异性的含有SEQ ID NO：482及/或SEQ ID NO：502之添加、缺失及變异體之Fab。
在本文(下文)所述之本發明之一個實施例中，Fab片段可藉由酶促消化(例如，木瓜酶)Ab11A.H產生。在本發明之另一實施例中，抗ACTH抗體(諸如Ab11A.H)或其Fab片段可經由表現於哺乳動物細胞(諸如CHO、NSO或HEK 293細胞)、真菌、昆蟲或微生物系統(諸如酵母細胞(例如單倍體或二倍體酵母，諸如單倍體或二倍體畢赤酵母屬)及其他酵母菌株)中產生。適合畢赤酵母種包括(但不限於)巴斯德畢赤酵母。
在另一實施例中，本發明進一步針對編碼對於ACTH具有結合特异性之抗體多肽之多核苷酸，其包括Ab11A.H之重及/或輕鏈，以及以上闡述之FR、CDR、可變重鏈及可變輕鏈序列及重鏈及輕鏈序列中之一或多者的片段、變异體、組合，包括其全部，或與其至少90%或95%一致之序列。
抗體Ab12.H
在一個實施例中，本發明包括對於ACTH具有結合特异性之抗體及抗體片段，其具有包含以下闡述之序列的重鏈序列： (SEQ ID NO：521)。
在一個實施例中，本發明包括對於ACTH具有結合特异性之抗體及抗體片段，其含有包含以下闡述之序列的可變重鏈序列： (SEQ ID NO：522)。
在另一實施例中，本發明包括對於ACTH具有結合特异性之抗體及抗體片段，其具有與Ab12.H相同之抗原决定基特异性且含有包含以下闡述之序列的恆定重鏈序列： (SEQ ID NO：530)。
在另一實施例中，本發明包括對於ACTH具有結合特异性之抗體及抗體片段，其含有包含以下闡述之序列的輕鏈序列： (SEQ ID NO：541)。
在另一實施例中，本發明包括對於ACTH具有結合特异性之抗體及抗體片段，其含有包含以下闡述之序列的可變輕鏈序列： (SEQ ID NO：542)。
在另一實施例中，本發明包括對於ACTH具有結合特异性之抗體及抗體片段，其結合與Ab12.H相同之抗原决定基且含有包含以下闡述之序列的恆定輕鏈序列： (SEQ ID NO：550)。
在另一實施例中，本發明包括對於ACTH具有結合特异性之抗體及抗體片段，其含有SEQ ID NO：524、SEQ ID NO：526及SEQ ID NO：528之多肽序列中之一者、兩者或三者，其對應於SEQ ID NO：521之重鏈序列之互補决定區(CDR或高變區)或含有SEQ ID NO：522之可變重鏈序列，及/或其進一步含有SEQ ID NO：544、SEQ ID NO：546及SEQ ID NO：548之多肽序列中之一者、兩者或三者，其對應於SEQ ID NO：541之輕鏈序列之互補決定區(CDR或高變區)或含有SEQ ID NO：542之可變輕鏈序列，或含有與其至少80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%一致之序列之組合的抗體或片段。在本發明之另一實施例中，本發明之抗體或其片段包含以上闡述之例示可變重鏈及可變輕鏈序列或重鏈及輕鏈序列或與其至少90%或95%一致之序列中之一或多者的組合，或可替代地由其組成。
本發明進一步涵蓋抗ACTH抗體及抗體片段，其包含SEQ ID NO：523、SEQ ID NO：525、SEQ ID NO：527及SEQ ID NO：529之多肽序列中之一者、兩者、三者或四者，其對應於SEQ ID NO：521之重鏈序列之框架區(FR或恆定區)或SEQ ID NO：522之可變重鏈序列，及/或SEQ ID NO：543、SEQ ID NO：545、SEQ ID NO：547及SEQ ID NO：549之多肽序列中之一者、兩者、三者或四者，其對應於SEQ ID NO：541之輕鏈序列之框架區(FR或恆定區)或SEQ ID NO：542之可變輕鏈序列，或此等多肽序列或與其至少80%、90%、95%、96%、97%、98%或99%一致之序列之組合。
在本發明之另一實施例中，本發明之抗體及抗體片段或其片段包含以上闡述之FR、CDR、可變重鏈及可變輕鏈序列及重鏈及輕鏈序列(包括其全部)或與其至少90%或95%一致之序列中之一或多者的組合，或可替代地由其組成。
在本發明之另一實施例中，本發明之抗ACTH抗體或抗體片段包含SEQ ID NO：521或SEQ ID NO：522之多肽序列或與其至少90%或95%一致之多肽，或可替代地由其組成。在本發明之另一實施例中，本發明之抗體或抗體片段包含SEQ ID NO：541或SEQ ID NO：542之多肽序列 或與其至少90%或95%一致之多肽，或可替代地由其組成。
在本發明之另一實施例中，對於ACTH具有結合特异性之抗體或抗體片段包含SEQ ID NO：524、SEQ ID NO：526及SEQ IDNO：528之多肽序列中之一者、兩者或三者，或可替代地由其組成，其對應於SEQ ID NO：521之重鏈序列之互補决定區(CDR或高變區)或SEQ ID NO：522之可變重鏈序列或與其至少90%或95%一致之序列。
在本發明之另一實施例中，對於ACTH具有結合特异性之抗體或抗體片段包含SEQ ID NO：544、SEQ ID NO：546及SEQ ID NO：548之多肽序列中之一者、兩者或三者，或可替代地由其組成，其對應於SEQ ID NO：541之輕鏈序列之互補决定區(CDR或高變區)或SEQ ID NO：542之可變輕鏈序列或與其至少90%或95%一致之序列。
在本發明之另一實施例中，對於ACTH具有結合特异性之抗體或抗體片段包含SEQ ID NO：523、SEQ ID NO：525、SEQ ID NO：527及SEQ ID NO：529之多肽序列中之一者、兩者、三者或四者，或可替代地由其組成，其對應於SEQ ID NO：521之重鏈序列之框架區(FR或恆定區)或SEQ ID NO：522之可變重鏈序列或與其至少90%或95%一致之序列。
在本發明之另一實施例中，對於ACTH具有結合特异性之本發明抗體或抗體片段包含SEQ ID NO：543、SEQ ID NO：545、SEQ ID NO：547及SEQ ID NO：549之多肽序列中之一者、兩者、三者或四者，或可替代地由其組成，其對應於SEQ ID NO：541之輕鏈序列之框架區(FR或恆定區)或SEQ ID NO：542之可變輕鏈序列或與其至少90%或95%一致之序列。
本發明亦涵蓋包括本文所述之抗體片段中之一或多者的抗體或抗體片段。在本發明之一個實施例中，對於ACTH具有結合特异性之抗體或抗體片段包含以下抗體片段中之一者、兩者、三者或更多者(包括全部)，或可替代地由其組成：SEQ ID NO：522之可變重鏈區；SEQ ID NO：542之可變輕鏈區；SEQ ID NO：522之可變重鏈區之互補决定區(SEQ ID NO：524、SEQ ID NO：526及SEQ ID NO：528)；及SEQ ID NO：542之可變輕鏈區之互補决定區(SEQ ID NO：544、SEQ ID NO：546及SEQ ID NO：548)，或與其至少90%或95%一致之序列。
本發明亦涵蓋包括本文所述之抗體片段中之一或多者的抗體或抗體片段。在本發明之一個實施例中，對於ACTH具有結合特异性之抗體之片段包含以下抗體片段中之一者、兩者、三者或更多者(包括全部)，或可替代地由其組成：SEQ ID NO：522之可變重鏈區；SEQ ID NO：542之可變輕鏈區；SEQ ID NO：522之可變重鏈區之框架區(SEQ ID NO：523、SEQ ID NO：525、SEQ ID NO：527及SEQ ID NO：529)；及SEQ ID NO：542之可變輕鏈區之框架區(SEQ ID NO：543、SEQ ID NO：545、SEQ ID NO：547及SEQ ID NO：549)。
在本發明之一尤佳實施例中，抗ACTH抗體為包含SEQ ID NO：521及SEQ ID NO：541或SEQ ID NO：522及SEQ ID NO：542或可替代地由其組成之Ab12.H，或包含Ab12.H之CDR且具有本文中闡述之生物學活性中之至少一者的抗體或抗體片段，或為與Ab12.H競爭結合ACTH之抗ACTH抗體，較佳為含有與Ab12.H之序列至少90%、95%、96%、97%、98%或99%一致的序列之抗體或結合至ACTH上與Ab12.H相同或重疊之抗原决定基之抗體。
在本發明之另一尤佳實施例中，抗體片段包含對於ACTH具有結合特异性之Fab(抗原結合片段)片段，或可替代地由其組成。就抗體Ab12.H而言，Fab片段較佳包括SEQ ID NO：522之可變重鏈序列及SEQ ID NO：542之可變輕鏈序列或與其至少90%、95%、96%、97%、98%或99%一致之序列。本發明之此實施例進一步包括保留對於ACTH之結合特异性的含有SEQ ID NO：522及/或SEQ ID NO：542之添加、缺失及變异體之Fab。
在本文(下文)所述之本發明之一個實施例中，Fab片段可藉由酶促消化(例如，木瓜酶)Ab12.H產生。在本發明之另一實施例中，抗ACTH抗體(諸如Ab12.H)或其Fab片段可經由表現於哺乳動物細胞(諸如CHO、NSO或HEK 293細胞)、真菌、昆蟲或微生物系統(諸如酵母細胞(例如單倍體或二倍體酵母，諸如單倍體或二倍體畢赤酵母屬)及其他酵母菌株)中產生。適合畢赤酵母種包括(但不限於)巴斯德畢赤酵母。
在另一實施例中，本發明進一步針對編碼對於ACTH具有結合特异性之抗體多肽之多核苷酸，其包括Ab12.H之重及/或輕鏈，以及 以上闡述之FR、CDR、可變重鏈及可變輕鏈序列及重鏈及輕鏈序列中之一或多者的片段、變异體、組合，包括其全部，或與其至少90%或95%一致之序列。
抗體Ab13.H
在一個實施例中，本發明包括對於ACTH具有結合特异性之抗體及抗體片段，其具有包含以下闡述之序列的重鏈序列： (SEQ ID NO：561)。
在一個實施例中，本發明包括對於ACTH具有結合特异性之抗體及抗體片段，其含有包含以下闡述之序列的可變重鏈序列： (SEQ ID NO：562)。
在另一實施例中，本發明包括對於ACTH具有結合特异性之抗體及抗體片段，其具有與Ab13.H相同之抗原决定基特异性且含有包含以下闡述之序列的恆定重鏈序列： (SEQ ID NO：570)。
在另一實施例中，本發明包括對於ACTH具有結合特异性之抗體及抗體片段，其含有包含以下闡述之序列的輕鏈序列： (SEQ ID NO：581)。
在另一實施例中，本發明包括對於ACTH具有結合特异性之抗體及抗體片段，其含有包含以下闡述之序列的可變輕鏈序列： (SEQ ID NO：582)。
在另一實施例中，本發明包括對於ACTH具有結合特异性之抗體及抗體片段，其結合與Ab13.H相同之抗原决定基且含有包含以下闡述之序列的恆定輕鏈序列： (SEQ ID NO：590)。
在另一實施例中，本發明包括對於ACTH具有結合特异性之抗體及抗體片段，其含有SEQ ID NO：564、SEQ ID NO：566及SEQ ID NO：568之多肽序列中之一者、兩者或三者，其對應於SEQ ID NO：561之重鏈序列之互補决定區(CDR或高變區)或含有SEQ ID NO：562之可變重鏈序列，及/或其進一步含有SEQ ID NO：584、SEQ ID NO：586及SEQ ID NO：588之多肽序列中之一者、兩者或三者，其對應於SEQ ID NO：581之輕鏈序列之互補決定區(CDR或高變區)或含有SEQ ID NO：582之可變輕鏈序列，或含有與其至少80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%一致之序列之組合的抗體或片段。在本發明之另一實施例中，本發明之抗體或其片段包含以上闡述之例示可變重鏈及可變輕鏈序列或重鏈及輕鏈序列 或與其至少90%或95%一致之序列中之一或多者的組合，或可替代地由其組成。
本發明進一步涵蓋抗ACTH抗體及抗體片段，其包含SEQ ID NO：563、SEQ ID NO：565、SEQ ID NO：567及SEQ ID NO：569之多肽序列中之一者、兩者、三者或四者，其對應於SEQ ID NO：561之重鏈序列之框架區(FR或恆定區)或SEQ ID NO：562之可變重鏈序列，及/或SEQ ID NO：583、SEQ ID NO：585、SEQ ID NO：587及SEQ ID NO：589之多肽序列中之一者、兩者、三者或四者，其對應於SEQ ID NO：581之輕鏈序列之框架區(FR或恆定區)或SEQ ID NO：582之可變輕鏈序列，或此等多肽序列或與其至少80%、90%、95%、96%、97%、98%或99%一致之序列之組合。
在本發明之另一實施例中，本發明之抗體及抗體片段或其片段包含以上闡述之FR、CDR、可變重鏈及可變輕鏈序列及重鏈及輕鏈序列(包括其全部)或與其至少90%或95%一致之序列中之一或多者的組合，或可替代地由其組成。
在本發明之另一實施例中，本發明之抗ACTH抗體或抗體片段包含SEQ ID NO：561或SEQ ID NO：562之多肽序列或與其至少90%或95%一致之多肽，或可替代地由其組成。在本發明之另一實施例中，本發明之抗體或抗體片段包含SEQ ID NO：581或SEQ ID NO：582之多肽序列或與其至少90%或95%一致之多肽，或可替代地由其組成。
在本發明之另一實施例中，對於ACTH具有結合特异性之抗體或抗體片段包含SEQ ID NO：564、SEQ ID NO：566及SEQ ID NO：568之多肽序列中之一者、兩者或三者，或可替代地由其組成，其對應於SEQ ID NO：561之重鏈序列之互補决定區(CDR或高變區)或SEQ ID NO：562之可變重鏈序列或與其至少90%或95%一致之序列。
在本發明之另一實施例中，對於ACTH具有結合特异性之抗體或抗體片段包含SEQ ID NO：584、SEQ ID NO：586及SEQ ID NO：588之多肽序列中之一者、兩者或三者，或可替代地由其組成，其對應於SEQ ID NO：581之輕鏈序列之互補决定區(CDR或高變區)或SEQ ID NO：582之可變輕鏈序列或與其至少90%或95%一致之序列。
在本發明之另一實施例中，對於ACTH具有結合特异性之抗體或抗體片段包含SEQ ID NO：563、SEQ ID NO：565、SEQ ID NO：567及SEQ ID NO：569之多肽序列中之一者、兩者、三者或四者，或可替代地由其組成，其對應於SEQ ID NO：561之重鏈序列之框架區(FR或恆定區)或SEQ ID NO：562之可變重鏈序列或與其至少90%或95%一致之序列。
在本發明之另一實施例中，對於ACTH具有結合特异性之本發明抗體或抗體片段包含SEQ ID NO：583、SEQ ID NO：585、SEQ ID NO：587及SEQ ID NO：589之多肽序列中之一者、兩者、三者或四者，或可替代地由其組成，其對應於SEQ ID NO：581之輕鏈序列之框架區(FR或恆定區)或SEQ ID NO：582之可變輕鏈序列或與其至少90%或95%一致之序列。
本發明亦涵蓋包括本文所述之抗體片段中之一或多者的抗體或抗體片段。在本發明之一個實施例中，對於ACTH具有結合特异性之抗體或抗體片段包含以下抗體片段中之一者、兩者、三者或更多者(包括全部)，或可替代地由其組成：SEQ ID NO：562之可變重鏈區；SEQ ID NO：582之可變輕鏈區；SEQ ID NO：562之可變重鏈區之互補决定區(SEQ ID NO：564、SEQ ID NO：566及SEQ ID NO：568)；及SEQ ID NO：582之可變輕鏈區之互補决定區(SEQ ID NO：584、SEQ ID NO：586及SEQ ID NO：588)，或與其至少90%或95%一致之序列。
本發明亦涵蓋包括本文所述之抗體片段中之一或多者的抗體或抗體片段。在本發明之一個實施例中，對於ACTH具有結合特异性之抗體之片段包含以下抗體片段中之一者、兩者、三者或更多者(包括全部)，或可替代地由其組成：SEQ ID NO：562之可變重鏈區；SEQ ID NO：582之可變輕鏈區；SEQ ID NO：562之可變重鏈區之框架區(SEQ ID NO：563、SEQ ID NO：565、SEQ ID NO：567及SEQ ID NO：569)；及SEQ ID NO：582之可變輕鏈區之框架區(SEQ ID NO：583、SEQ ID NO：585、SEQ ID NO：587及SEQ ID NO：589)。
在本發明之一尤佳實施例中，抗ACTH抗體為包含SEQ ID NO：561及SEQ ID NO：581或SEQ ID NO：562及SEQ ID NO：582或可替代地由其組成之Ab13.H，或包含Ab13.H之CDR且具有本文中闡述之生物 學活性中之至少一者的抗體或抗體片段，或為與Ab13.H競爭結合ACTH之抗ACTH抗體，較佳為含有與Ab13.H之序列至少90%、95%、96%、97%、98%或99%一致的序列之抗體或結合至ACTH上與Ab13.H相同或重疊之抗原决定基之抗體。
在本發明之另一尤佳實施例中，抗體片段包含對於ACTH具有結合特异性之Fab(抗原結合片段)片段，或可替代地由其組成。就抗體Ab13.H而言，Fab片段較佳包括SEQ ID NO：562之可變重鏈序列及SEQ ID NO：582之可變輕鏈序列或與其至少90%、95%、96%、97%、98%或99%一致之序列。本發明之此實施例進一步包括保留對於ACTH之結合特异性的含有SEQ ID NO：562及/或SEQ ID NO：582之添加、缺失及變异體之Fab。
在本文(下文)所述之本發明之一個實施例中，Fab片段可藉由酶促消化(例如，木瓜酶)Ab13.H產生。在本發明之另一實施例中，抗ACTH抗體(諸如Ab13.H)或其Fab片段可經由表現於哺乳動物細胞(諸如CHO、NSO或HEK 293細胞)、真菌、昆蟲或微生物系統(諸如酵母細胞(例如單倍體或二倍體酵母，諸如單倍體或二倍體畢赤酵母屬)及其他酵母菌株)中產生。適合畢赤酵母種包括(但不限於)巴斯德畢赤酵母。
在另一實施例中，本發明進一步針對編碼對於ACTH具有結合特异性之抗體多肽之多核苷酸，其包括Ab13.H之重及/或輕鏈，以及以上闡述之FR、CDR、可變重鏈及可變輕鏈序列及重鏈及輕鏈序列中之一或多者的片段、變异體、組合，包括其全部，或與其至少90%或95%一致之序列。
抗體Ab15.H
在一個實施例中，本發明包括對於ACTH具有結合特异性之抗體及抗體片段，其具有包含以下闡述之序列的重鏈序列： (SEQ ID NO：601)。
在一個實施例中，本發明包括對於ACTH具有結合特异性之抗體及抗體片段，其含有包含以下闡述之序列的可變重鏈序列： (SEQ ID NO：602)。
在另一實施例中，本發明包括對於ACTH具有結合特异性之抗體及抗體片段，其具有與Ab15.H相同之抗原决定基特异性且含有包含以下闡述之序列的恆定重鏈序列： (SEQ ID NO：610)。
在另一實施例中，本發明包括對於ACTH具有結合特异性之抗體及抗體片段，其含有包含以下闡述之序列的輕鏈序列： (SEQ ID NO：621)。
在另一實施例中，本發明包括對於ACTH具有結合特异性之抗體及抗體片段，其含有包含以下闡述之序列的可變輕鏈序列： (SEQ ID NO：622)。
在另一實施例中，本發明包括對於ACTH具有結合特异性之抗體及抗體片段，其結合與Ab15.H相同之抗原决定基且含有包含以下闡 述之序列的恆定輕鏈序列： (SEQ ID NO：630)。
在另一實施例中，本發明包括對於ACTH具有結合特异性之抗體及抗體片段，其含有SEQ ID NO：604、SEQ ID NO：606及SEQ ID NO：608之多肽序列中之一者、兩者或三者，其對應於SEQ ID NO：601之重鏈序列之互補决定區(CDR或高變區)或含有SEQ ID NO：602之可變重鏈序列，及/或其進一步含有SEQ ID NO：624、SEQ ID NO：626及SEQ ID NO：628之多肽序列中之一者、兩者或三者，其對應於SEQ ID NO：621之輕鏈序列之互補决定區(CDR或高變區)或含有SEQ ID NO：622之可變輕鏈序列，或含有與其至少80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%一致之序列之組合的抗體或片段。在本發明之另一實施例中，本發明之抗體或其片段包含以上闡述之例示可變重鏈及可變輕鏈序列或重鏈及輕鏈序列或與其至少90%或95%一致之序列中之一或多者的組合，或可替代地由其組成。
本發明進一步涵蓋抗ACTH抗體及抗體片段，其包含SEQ ID NO：603、SEQ ID NO：605、SEQ ID NO：607及SEQ ID NO：609之多肽序列中之一者、兩者、三者或四者，其對應於SEQ ID NO：601之重鏈序列之框架區(FR或恆定區)或SEQ ID NO：602之可變重鏈序列，及/或SEQ ID NO：623、SEQ ID NO：625、SEQ ID NO：627及SEQ ID NO：629之多肽序列中之一者、兩者、三者或四者，其對應於SEQ ID NO：621之輕鏈序列之框架區(FR或恆定區)或SEQ ID NO：622之可變輕鏈序列，或此等多肽序列或與其至少80%、90%、95%、96%、97%、98%或99%一致之序列之組合。
在本發明之另一實施例中，本發明之抗體及抗體片段或其片 段包含以上闡述之FR、CDR、可變重鏈及可變輕鏈序列及重鏈及輕鏈序列(包括其全部)或與其至少90%或95%一致之序列中之一或多者的組合，或可替代地由其組成。
在本發明之另一實施例中，本發明之抗ACTH抗體或抗體片段包含SEQ ID NO：601或SEQ ID NO：602之多肽序列或與其至少90%或95%一致之多肽，或可替代地由其組成。在本發明之另一實施例中，本發明之抗體或抗體片段包含SEQ ID NO：621或SEQ ID NO：622之多肽序列或與其至少90%或95%一致之多肽，或可替代地由其組成。
在本發明之另一實施例中，對於ACTH具有結合特异性之抗體或抗體片段包含SEQ ID NO：604、SEQ ID NO：606及SEQ ID NO：608之多肽序列中之一者、兩者或三者，或可替代地由其組成，其對應於SEQ ID NO：601之重鏈序列之互補决定區(CDR或高變區)或SEQ ID NO：602之可變重鏈序列或與其至少90%或95%一致之序列。
在本發明之另一實施例中，對於ACTH具有結合特异性之抗體或抗體片段包含SEQ ID NO：624、SEQ ID NO：626及SEQ ID NO：628之多肽序列中之一者、兩者或三者，或可替代地由其組成，其對應於SEQ ID NO：621之輕鏈序列之互補决定區(CDR或高變區)或SEQ ID NO：622之可變輕鏈序列或與其至少90%或95%一致之序列。
在本發明之另一實施例中，對於ACTH具有結合特异性之抗體或抗體片段包含SEQ ID NO：603、SEQ ID NO：605、SEQ ID NO：607及SEQ ID NO：609之多肽序列中之一者、兩者、三者或四者，或可替代地由其組成，其對應於SEQ ID NO：601之重鏈序列之框架區(FR或恆定區)或SEQ ID NO：602之可變重鏈序列或與其至少90%或95%一致之序列。
在本發明之另一實施例中，對於ACTH具有結合特异性之本發明抗體或抗體片段包含SEQ ID NO：623、SEQ ID NO：625、SEQ ID NO：627及SEQ ID NO：629之多肽序列中之一者、兩者、三者或四者，或可替代地由其組成，其對應於SEQ ID NO：621之輕鏈序列之框架區(FR或恆定區)或SEQ ID NO：622之可變輕鏈序列或與其至少90%或95%一致之序列。
本發明亦涵蓋包括本文所述之抗體片段中之一或多者的抗 體或抗體片段。在本發明之一個實施例中，對於ACTH具有結合特异性之抗體或抗體片段包含以下抗體片段中之一者、兩者、三者或更多者(包括全部)，或可替代地由其組成：SEQ ID NO：602之可變重鏈區；SEQ ID NO：622之可變輕鏈區；SEQ ID NO：602之可變重鏈區之互補决定區(SEQ ID NO：604、SEQ ID NO：606及SEQ ID NO：608)；及SEQ ID NO：622之可變輕鏈區之互補决定區(SEQ ID NO：624、SEQ ID NO：626及SEQ ID NO：628)，或與其至少90%或95%一致之序列。
本發明亦涵蓋包括本文所述之抗體片段中之一或多者的抗體或抗體片段。在本發明之一個實施例中，對於ACTH具有結合特异性之抗體之片段包含以下抗體片段中之一者、兩者、三者或更多者(包括全部)，或可替代地由其組成：SEQ ID NO：602之可變重鏈區；SEQ ID NO：622之可變輕鏈區；SEQ ID NO：602之可變重鏈區之框架區(SEQ ID NO：603、SEQ ID NO：605、SEQ ID NO：607及SEQ ID NO：609)；及SEQ ID NO：622之可變輕鏈區之框架區(SEQ ID NO：623、SEQ ID NO：625、SEQ ID NO：627及SEQ ID NO：629)。
在本發明之一尤佳實施例中，抗ACTH抗體為包含SEQ ID NO：601及SEQ ID NO：621或SEQ ID NO：602及SEQ ID NO：622或可替代地由其組成之Ab15.H，或包含Ab15.H之CDR且具有本文中闡述之生物學活性中之至少一者的抗體或抗體片段，或為與Ab15.H競爭結合ACTH之抗ACTH抗體，較佳為含有與Ab15.H之序列至少90%、95%、96%、97%、98%或99%一致的序列之抗體或結合至ACTH上與Ab15.H相同或重疊之抗原决定基之抗體。
在本發明之另一尤佳實施例中，抗體片段包含對於ACTH具有結合特异性之Fab(抗原結合片段)片段，或可替代地由其組成。就抗體Ab15.H而言，Fab片段較佳包括SEQ ID NO：602之可變重鏈序列及SEQ ID NO：622之可變輕鏈序列或與其至少90%、95%、96%、97%、98%或99%一致之序列。本發明之此實施例進一步包括保留對於ACTH之結合特异性的含有SEQ ID NO：602及/或SEQ ID NO：622之添加、缺失及變异體之Fab。
在本文(下文)所述之本發明之一個實施例中，Fab片段可藉 由酶促消化(例如，木瓜酶)Ab15.H產生。在本發明之另一實施例中，抗ACTH抗體(諸如Ab15.H)或其Fab片段可經由表現於哺乳動物細胞(諸如CHO、NSO或HEK 293細胞)、真菌、昆蟲或微生物系統(諸如酵母細胞(例如單倍體或二倍體酵母，諸如單倍體或二倍體畢赤酵母屬)及其他酵母菌株)中產生。適合畢赤酵母種包括(但不限於)巴斯德畢赤酵母。
在另一實施例中，本發明進一步針對編碼對於ACTH具有結合特异性之抗體多肽之多核苷酸，其包括Ab15.H之重及/或輕鏈，以及以上闡述之FR、CDR、可變重鏈及可變輕鏈序列及重鏈及輕鏈序列中之一或多者的片段、變异體、組合，包括其全部，或與其至少90%或95%一致之序列。
抗體Ab17.H
在一個實施例中，本發明包括對於ACTH具有結合特异性之抗體及抗體片段，其具有包含以下闡述之序列的重鏈序列： (SEQ ID NO：641)。
在一個實施例中，本發明包括對於ACTH具有結合特异性之抗體及抗體片段，其含有包含以下闡述之序列的可變重鏈序列： (SEQ ID NO：642)。
在另一實施例中，本發明包括對於ACTH具有結合特异性 之抗體及抗體片段，其具有與Ab17.H相同之抗原决定基特异性且含有包含以下闡述之序列的恆定重鏈序列： (SEQ ID NO：650)。
在另一實施例中，本發明包括對於ACTH具有結合特异性之抗體及抗體片段，其含有包含以下闡述之序列的輕鏈序列： (SEQ ID NO：661)。
在另一實施例中，本發明包括對於ACTH具有結合特异性之抗體及抗體片段，其含有包含以下闡述之序列的可變輕鏈序列： (SEQ ID NO：662)。
在另一實施例中，本發明包括對於ACTH具有結合特异性之抗體及抗體片段，其結合與Ab17.H相同之抗原决定基且含有包含以下闡述之序列的恆定輕鏈序列： (SEQ ID NO：670)。
在另一實施例中，本發明包括對於ACTH具有結合特异性之抗體及抗體片段，其含有SEQ ID NO：644、SEQ ID NO：646及SEQ ID NO：648之多肽序列中之一者、兩者或三者，其對應於SEQ ID NO：641之重鏈 序列之互補决定區(CDR或高變區)或含有SEQ ID NO：642之可變重鏈序列，及/或其進一步含有SEQ ID NO：664、SEQ ID NO：666及SEQ ID NO：668之多肽序列中之一者、兩者或三者，其對應於SEQ ID NO：661之輕鏈序列之互補决定區(CDR或高變區)或含有SEQ ID NO：662之可變輕鏈序列，或含有與其至少80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%一致之序列之組合的抗體或片段。在本發明之另一實施例中，本發明之抗體或其片段包含以上闡述之例示可變重鏈及可變輕鏈序列或重鏈及輕鏈序列或與其至少90%或95%一致之序列中之一或多者的組合，或可替代地由其組成。
本發明進一步涵蓋抗ACTH抗體及抗體片段，其包含SEQ ID NO：643、SEQ ID NO：645、SEQ ID NO：647及SEQ ID NO：649之多肽序列中之一者、兩者、三者或四者，其對應於SEQ ID NO：641之重鏈序列之框架區(FR或恆定區)或SEQ ID NO：642之可變重鏈序列，及/或SEQ ID NO：663、SEQ ID NO：665、SEQ ID NO：667及SEQ ID NO：669之多肽序列中之一者、兩者、三者或四者，其對應於SEQ ID NO：661之輕鏈序列之框架區(FR或恆定區)或SEQ ID NO：662之可變輕鏈序列，或此等多肽序列或與其至少80%、90%、95%、96%、97%、98%或99%一致之序列之組合。
在本發明之另一實施例中，本發明之抗體及抗體片段或其片段包含以上闡述之FR、CDR、可變重鏈及可變輕鏈序列及重鏈及輕鏈序列(包括其全部)或與其至少90%或95%一致之序列中之一或多者的組合，或可替代地由其組成。
在本發明之另一實施例中，本發明之抗ACTH抗體或抗體片段包含SEQ ID NO：641或SEQ ID NO：642之多肽序列或與其至少90%或95%一致之多肽，或可替代地由其組成。在本發明之另一實施例中，本發明之抗體或抗體片段包含SEQ ID NO：661或SEQ ID NO：662之多肽序列或與其至少90%或95%一致之多肽，或可替代地由其組成。
在本發明之另一實施例中，對於ACTH具有結合特异性之抗體或抗體片段包含SEQ ID NO：644、SEQ ID NO：646及SEQ ID NO：648之多肽序列中之一者、兩者或三者，或可替代地由其組成，其對應於SEQ ID NO：641之重鏈序列之互補决定區(CDR或高變區)或SEQ ID NO：642之可變重鏈序列或與其至少90%或95%一致之序列。
在本發明之另一實施例中，對於ACTH具有結合特异性之抗體或抗體片段包含SEQ ID NO：664、SEQ ID NO：666及SEQ ID NO：668之多肽序列中之一者、兩者或三者，或可替代地由其組成，其對應於SEQ ID NO：661之輕鏈序列之互補决定區(CDR或高變區)或SEQ ID NO：662之可變輕鏈序列或與其至少90%或95%一致之序列。
在本發明之另一實施例中，對於ACTH具有結合特异性之抗體或抗體片段包含SEQ ID NO：643、SEQ ID NO：645、SEQ ID NO：647及SEQ ID NO：649之多肽序列中之一者、兩者、三者或四者，或可替代地由其組成，其對應於SEQ ID NO：641之重鏈序列之框架區(FR或恆定區)或SEQ ID NO：642之可變重鏈序列或與其至少90%或95%一致之序列。
在本發明之另一實施例中，對於ACTH具有結合特异性之本發明抗體或抗體片段包含SEQ ID NO：663、SEQ ID NO：665、SEQ ID NO：667及SEQ ID NO：669之多肽序列中之一者、兩者、三者或四者，或可替代地由其組成，其對應於SEQ ID NO：661之輕鏈序列之框架區(FR或恆定區)或SEQ ID NO：662之可變輕鏈序列或與其至少90%或95%一致之序列。
本發明亦涵蓋包括本文所述之抗體片段中之一或多者的抗體或抗體片段。在本發明之一個實施例中，對於ACTH具有結合特异性之抗體或抗體片段包含以下抗體片段中之一者、兩者、三者或更多者(包括全部)，或可替代地由其組成：SEQ ID NO：642之可變重鏈區；SEQ ID NO：662之可變輕鏈區；SEQ ID NO：642之可變重鏈區之互補决定區(SEQ ID NO：644、SEQ ID NO：646及SEQ ID NO：648)；及SEQ ID NO：662之可變輕鏈區之互補决定區(SEQ ID NO：664、SEQ ID NO：666及SEQ ID NO：668)，或與其至少90%或95%一致之序列。
本發明亦涵蓋包括本文所述之抗體片段中之一或多者的抗體或抗體片段。在本發明之一個實施例中，對於ACTH具有結合特异性之抗體之片段包含以下抗體片段中之一者、兩者、三者或更多者(包括全部)，或可替代地由其組成：SEQ ID NO：642之可變重鏈區；SEQ ID NO：662之 可變輕鏈區；SEQ ID NO：642之可變重鏈區之框架區(SEQ ID NO：643、SEQ ID NO：645、SEQ ID NO：647及SEQ ID NO：649)；及SEQ ID NO：662之可變輕鏈區之框架區(SEQ ID NO：663、SEQ ID NO：665、SEQ ID NO：667及SEQ ID NO：669)。
在本發明之一尤佳實施例中，抗ACTH抗體為包含SEQ ID NO：641及SEQ ID NO：661或SEQ ID NO：642及SEQ ID NO：662或可替代地由其組成之Ab17.H，或包含Ab17.H之CDR且具有本文中闡述之生物學活性中之至少一者的抗體或抗體片段，或為與Ab17.H競爭結合ACTH之抗ACTH抗體，較佳為含有與Ab17.H之序列至少90%、95%、96%、97%、98%或99%一致的序列之抗體或結合至ACTH上與Ab17.H相同或重疊之抗原决定基之抗體。
在本發明之另一尤佳實施例中，抗體片段包含對於ACTH具有結合特异性之Fab(抗原結合片段)片段，或可替代地由其組成。就抗體Ab17.H而言，Fab片段較佳包括SEQ ID NO：642之可變重鏈序列及SEQ ID NO：662之可變輕鏈序列或與其至少90%、95%、96%、97%、98%或99%一致之序列。本發明之此實施例進一步包括保留對於ACTH之結合特异性的含有SEQ ID NO：642及/或SEQ ID NO：662之添加、缺失及變异體之Fab。
在本文(下文)所述之本發明之一個實施例中，Fab片段可藉由酶促消化(例如，木瓜酶)Ab17.H產生。在本發明之另一實施例中，抗ACTH抗體(諸如Ab17.H)或其Fab片段可經由表現於哺乳動物細胞(諸如CHO、NSO或HEK 293細胞)、真菌、昆蟲或微生物系統(諸如酵母細胞(例如單倍體或二倍體酵母，諸如單倍體或二倍體畢赤酵母屬)及其他酵母菌株)中產生。適合畢赤酵母種包括(但不限於)巴斯德畢赤酵母。
在另一實施例中，本發明進一步針對編碼對於ACTH具有結合特异性之抗體多肽之多核苷酸，其包括Ab17.H之重及/或輕鏈，以及以上闡述之FR、CDR、可變重鏈及可變輕鏈序列及重鏈及輕鏈序列中之一或多者的片段、變异體、組合，包括其全部，或與其至少90%或95%一致之序列。
在另一實施例中，本發明涵蓋一種經分離抗ACTH抗體， 其包含選自以下之VH多肽序列：SEQ ID NO：2、SEQ ID NO：42、SEQ ID NO：82、SEQ ID NO：122、SEQ ID NO：162、SEQ ID NO：202、SEQ ID NO：242、SEQ ID NO：282、SEQ ID NO：322、SEQ ID NO：362、SEQ ID NO：402、SEQ ID NO：442、SEQ ID NO：482、SEQ ID NO：522、SEQ ID NO：562、SEQ ID NO：602、SEQ ID NO：642或其變异體；且進一步包含選自以下之VL多肽序列：SEQ ID NO：22、SEQ ID NO：62、SEQ ID NO：102、SEQ ID NO：142、SEQ ID NO：182、SEQ ID NO：222、SEQ ID NO：262、SEQ ID NO：302、SEQ ID NO：342、SEQ ID NO：382、SEQ ID NO：422、SEQ ID NO：462、SEQ ID NO：502、SEQ ID NO：542、SEQ ID NO：582、SEQ ID NO：622、SEQ ID NO：662或其變异體，其中該VH或VL多肽中之框架殘基(FR殘基)及/或CDR殘基中之一或多者已經另一胺基酸殘基取代，產生特异性結合ACTH之抗ACTH抗體。本發明亦包括此等抗體之人類化及嵌合形式。嵌合及人類化抗體可包括衍生自IgG1、IgG2、IgG3或IgG4恆定區之Fc。
在本發明之一個實施例中，嵌合或人類化抗體或片段或VH或VL多肽源自或衍生自一或多種兔抗體，例如自無性系兔B細胞群體分離之兔抗體。
在一些態樣中，本發明提供一種載體，其包含編碼如本文中揭示之抗ACTH抗體或其片段的核酸分子。在一些實施例中，本發明提供一種宿主細胞，其包含編碼如本文中揭示之抗ACTH抗體或其片段的核酸分子。
在一些態樣中，本發明提供一種經分離抗體或抗體片段，其與本文中揭示之抗體或抗體片段競爭結合至ACTH。
在一些態樣中，本發明提供一種編碼如本文中揭示之抗體或抗體片段的核酸分子。
在一些態樣中，本發明提供一種醫藥或診斷組合物，其包含至少一種如本文中揭示之抗體或抗體片段。
在一些態樣中，本發明提供一種治療或預防個體中與升高之血漿皮質醇、皮質酮及/或醛固酮水準相關之病狀的方法，其包括向有需要之個體投與有效量之至少一種如本文中揭示之經分離抗體或抗體片段。
在一些態樣中，本發明提供一種抑制個體中ACTH與MCR(例如，MC2R)之結合的方法，其包括投與有效量之至少一種如本文中揭示之抗體或抗體片段。
在一些態樣中，本發明提供一種選擇性結合至ACTH之抗體或抗體片段，其中該抗體或抗體片段以小於或等於5×10-5M、10-5M、5×10-6M、10-6M、5×10-7M、10-7M、5×10-8M、10-8M、5×10-9M、10-9M、5×10-10M、10-10M、5×10-11M、10-11M、5×10-12M、10-12M、5×10-13M或10-13M之KD；較佳以小於或等於5×10-10M、10-10M、5×10-11M、10-11M、5×10-12M或10-12M之KD；更佳以小於約100nM、小於約50pM、小於約40pM、小於約25pM、小於約1pM、約10pM與約100pM之間、約1pM與約100pM之間或約1pM與約10pM之間的KD結合至ACTH。
本發明抗體及其片段可經轉譯後修飾以添加效應子部分，諸如化學連接子、可偵測部分(諸如螢光染料、酶、受質、生物發光物質、放射性物質及化學發光部分)或功能部分(諸如抗生蛋白鏈菌素、抗生物素蛋白、生物素、細胞毒素、細胞毒性劑及放射性物質)。
抗體或其片段亦可經化學修飾以提供額外優勢，諸如多肽之增加之溶解性、穩定性及循環時間(活體內半衰期)，或降低之免疫原性(參見美國專利第4,179,337號)。用於衍生化之化學部分可選自水溶性聚合物，諸如聚乙二醇、乙二醇/丙二醇共聚物、羧甲基纖維素、聚葡萄糖、聚乙烯醇及其類似物。抗體及其片段可在分子內之隨機位置處或在分子內之預定位置處經修飾，且可包括一個、兩個、三個或更多個連接之化學部分。
聚合物可具有任何分子量，且可為支化或非支化的。對於聚乙二醇，為便於處理及製備，較佳分子量在約1kDa與約100kDa之間(術語「約」表明，在聚乙二醇製備中，與所陳述分子量相比，一些分子將重量更大，一些重量更小)。視所要治療概况(例如，所要持續釋放之持續時間、對生物活性之影響(若存在)、處理便利性、抗原性之程度或缺乏及聚乙二醇對治療性蛋白質或類似物之其他已知影響)而定，可使用其他大小。舉例而言，聚乙二醇之平均分子量可為約200、500、1000、1500、2000、2500、3000、3500、4000、4500、5000、5500、6000、6500、7000、7500、8000、 8500、9000、9500、10,000、10,500、11,000、11,500、12,000、12,500、13,000、13,500、14,000、14,500、15,000、15,500、16,000、16,500、17,000、17,500、18,000、18,500、19,000、19,500、20,000、25,000、30,000、35,000、40,000、50,000、55,000、60,000、65,000、70,000、75,000、80,000、85,000、90,000、95,000或100,000kDa。支化聚乙二醇描述於例如美國專利第5,643,575號；Morpurgo等人，Appl.Biochem.Biotechnol.56：59-72(1996)；Vorobjev等人，Nucleosides Nucleotides 18：2745-2750(1999)；及Caliceti等人，Bioconjug.Chem.10：638-646(1999)中，其中之每一者之揭示內容以引用的方式併入本文中。
存在熟習此項技術者可用之多種連接方法，參見例如EP 0 401 384，其以引用的方式併入本文中(使PEG偶合至G-CSF)，亦參見Malik等人，Exp.Hematol.20：1028-1035(1992)(報導GM-CSF使用三氟代乙烷磺醯氯(tresyl chloride)之聚乙二醇化)。舉例而言，聚乙二醇可經由反應性基團(諸如游離胺基或羧基)共價結合至胺基酸殘基。反應性基團為活化聚乙二醇分子可結合之基團。具有游離胺基之胺基酸殘基可包括離胺酸殘基及N末端胺基酸殘基；具有游離羧基之胺基酸殘基可包括天冬胺酸殘基、麩胺酸殘基及C末端胺基酸殘基。巰基亦可用作連接聚乙二醇分子之反應性基團。出於治療目的較佳為胺基處之連接，諸如N-末端或離胺酸基團處之連接。
如上文所暗示，聚乙二醇可經由與多種胺基酸殘基中任一者之鍵聯連接至蛋白質。舉例而言，聚乙二醇可經由與離胺酸、組胺酸、天冬胺酸、麩胺酸或半胱胺酸殘基之共價鍵連接至多肽。一或多種反應化學過程可用以將聚乙二醇連接至特定胺基酸殘基(例如，離胺酸、組胺酸、天冬胺酸、麩胺酸或半胱胺酸)或多於一種類型之胺基酸殘基(例如，離胺酸、組胺酸、天冬胺酸、麩胺酸、半胱胺酸及其組合)。
或者，抗體或其片段可經由與白蛋白(包括(但不限於)重組人血清白蛋白或其片段或變异體(參見例如1999年3月2日頒布之美國專利第5,876,969號、EP專利0 413 622及1998年6月16日頒布之美國專利第5,766,883號，以全文引用的方式併入本文中))或其他循環血液蛋白質(諸如轉鐵蛋白或鐵蛋白)融合而具有增加之活體內半衰期。在一較佳實施例中， 本發明之多肽及/或抗體(包括其片段或變异體)與人血清白蛋白之成熟形式(亦即，如以全文引用的方式併入本文中之歐洲專利0 322 094之圖1及2中所示的人血清白蛋白之胺基酸1-585)融合。編碼本發明之融合蛋白之多核苷酸亦由本發明涵蓋。
關於可偵測部分，其他例示性酶包括(但不限於)辣根過氧化酶、乙醯膽鹼酯酶、鹼性磷酸酶、β-半乳糖苷酶及螢光素酶。其他例示性螢光物質包括(但不限於)若丹明、螢光素、异硫氰酸螢光素、傘形酮、二氯三嗪胺、藻紅蛋白及丹醯氯。其他例示性化學發光部分包括(但不限於)魯米諾。其他例示性生物發光物質包括(但不限於)螢光素及水母素。其他例示性放射性物質包括(但不限於)碘125(125I)、碳14(14C)、硫35(35S)、氚(3H)及磷32(32P)。
關於功能部分，例示性細胞毒性劑包括(但不限於)甲胺喋呤、胺喋呤、6-巰基嘌呤、6-硫鳥嘌呤、阿糖胞苷、5-氟尿嘧啶達卡巴嗪；烷基化劑，諸如二氯甲二乙胺、噻替派苯丁酸氮芥、美法侖、卡莫司汀(BSNU)、絲裂黴素C、洛莫司汀(CCNU)、1-甲基亞硝基脲、環磷醯胺、二氯甲二乙胺、白消安、二溴甘露醇、鏈脲菌素、絲裂黴素C、順-二氯二胺鉑(II)(DDP)順鉑及卡鉑(鉑爾定)；蒽環黴素，包括柔紅黴素(以前之道諾黴素)、小紅莓(阿黴素)、地托比星、洋紅黴素、艾達黴素、表柔比星、米托蒽醌及比生群；抗生素，包括更生黴素(放綫菌素D)、博萊黴素、卡奇黴素、光神黴素及蒽黴素(AMC)；及抗有絲分裂劑，諸如長春花生物鹼、長春新鹼及長春花鹼。其他細胞毒性劑包括太平洋紫杉醇(紫杉酚)、蓖麻毒素、假單胞菌外毒素、吉西他濱、細胞鬆馳素B、短桿菌肽D、溴乙錠、吐根鹼、依托泊苷、替尼泊苷、秋水仙鹼、二羥基炭疽菌素二酮、1-去氫睪酮、糖皮質激素、普魯卡因、丁卡因、利多卡因、普萘洛爾、嘌呤黴素、丙卡巴肼、羥基脲、天冬醯胺酶、皮質類固醇、米托坦(O,P'-(DDD))、干擾素及此等細胞毒性劑之混合物。
其他細胞毒性劑包括(但不限於)化學治療劑，諸如卡鉑、順鉑、太平洋紫杉醇、吉西他濱、卡奇黴素、小紅莓、5-氟尿嘧啶、絲裂黴素C、放綫菌素D、環磷醯胺、長春新鹼及博萊黴素。來自植物及細菌之毒性 酶(諸如蓖麻毒素、白喉毒素及假單胞菌毒素)可結合至人類化或嵌合抗體或其結合片段(Youle等人，PNAS USA 77：5483(1980)；Gilliland等人，PNAS USA 77：4539(1980)；Krolick等人，PNAS USA 77：5419(1980))。
其他細胞毒性劑包括如Goldenberg於美國專利第6,653,104號中所述之細胞毒性核糖核酸酶。本發明之實施例亦關於放射免疫結合物，其中發射α或β粒子之放射性核素在使用或不使用複合物形成劑下穩定偶合至抗體或其結合片段。該等放射性核素包括β發射體，諸如磷32(32P)、鈧47(47Sc)、銅67(67Cu)、鎵67(67Ga)、釔88(88Y)、釔90(90Y)、碘125(125I)、碘131(131I)、釤153(153Sm)、鑥177(177Lu)、錸186(186Re)或錸188(188Re)，及α發射體，諸如砹211(211At)、鉛212(212Pb)、鉍212(212Bi)或213(213Bi)或錒225(225Ac)。
使抗體或其結合片段結合至可偵測部分及其類似物之方法為此項技術中已知的，諸如由Hunter等人，Nature 144：945(1962)；David等人，Biochemistry 13：1014(1974)；Pain等人，J.Immunol.Meth.40：219(1981)；及Nygren,J.,Histochem.and Cytochem.30：407(1982)所述之彼等方法。
本文所述之實施例進一步包括與本文中闡述之抗體、抗體片段、雙功能抗體、SMIP、駱駝抗體、奈米抗體、IgNAR、多肽、可變區及CDR實質上同源的變异體及等效物。其可含有例如保守取代突變(亦即，一或多種胺基酸經類似胺基酸之取代)。舉例而言，保守取代係指胺基酸經相同通用類別內另一胺基酸之取代，例如一種酸性胺基酸經另一酸性胺基酸、一種鹼性胺基酸經另一鹼性胺基酸或一種中性胺基酸經另一中性胺基酸之取代。保守胺基酸取代所預期的為此項技術中所熟知。
在另一實施例中，本發明涵蓋與本文中闡述之抗體片段、可變區及CDR之多肽序列中的任一或多者具有至少90%或更大序列同源性之多肽序列。更佳，本發明涵蓋與本文中闡述之抗體片段、可變區及CDR之多肽序列中的任一或多者具有至少95%或更大序列同源性、甚至更佳至少98%或更大序列同源性且更佳至少99%或更大序列同源性之多肽序列。測定核酸與胺基酸序列之間的同源性之方法為一般熟習此項技術者所熟知。
在另一實施例中，本發明進一步涵蓋進一步具有抗ACTH 活性之本文中闡述之抗體片段、可變區及CDR的以上叙述之多肽同系物。抗ACTH活性之非限制實例闡述於本文中。
在另一實施例中，本發明進一步涵蓋結合前述序列中任一者的抗體(包括(但不限於)抗個體基因型抗體)之產生及使用。在一例示性實施例中，該種抗個體基因型抗體可向已接受抗ACTH抗體之個體投與以調節、减少或中和抗ACTH抗體之影響。該等抗體亦可適用於治療以存在抗ACTH抗體為特徵之自身免疫性疾病。該等抗體(例如，抗個體基因型抗體)之另一例示性用途為用於偵測本發明之抗ACTH抗體，例如監測個體之血液或其他體液中所存在之抗ACTH抗體的水準。舉例而言，在一個實施例中，本發明提供一種使用抗個體基因型抗體監測個體中之該抗ACTH抗體或抗體片段之活體內水準或中和投與該抗ACTH抗體或抗體片段之個體中之該抗ACTH抗體的方法。
本發明亦涵蓋抗ACTH抗體，其包含取代本文所述之其他多核苷酸序列中任一者的本文所述之多肽或多核苷酸序列中任一者。舉例而言(但不限於)，本發明涵蓋包含本文所述之可變輕鏈及可變重鏈序列中任一者之組合的抗體，且進一步涵蓋由用本文所述之CDR序列中任一者取代本文所述之其他CDR序列中任一者產生的抗體。
編碼抗ACTH抗體多肽之例示性多核苷酸
本發明進一步針對編碼對於ACTH具有結合特异性之抗體多肽之多核苷酸。
抗體Ab13
在一個實施例中，本發明進一步針對編碼對於ACTH具有結合特异性之抗體多肽之多核苷酸。在本發明之一個實施例中，本發明之多核苷酸包含以下編碼SEQ ID NO：1之重鏈序列之多核苷酸序列，或可替代地由其組成： (SEQ ID NO：11)。
在本發明之另一實施例中，本發明之多核苷酸包含以下編碼SEQ ID NO：2之可變重鏈多肽序列之多核苷酸序列，或可替代地由其組成： (SEQ ID NO：12)。
在本發明之另一實施例中，本發明之多核苷酸包含以下編碼SEQ ID NO：10之恆定重鏈多肽序列之多核苷酸序列，或可替代地由其組成： (SEQ ID NO：20)。
在本發明之另一實施例中，本發明之多核苷酸包含以下編碼SEQ ID NO：21之輕鏈多肽序列之多核苷酸序列，或可替代地由其組成： (SEQ ID NO：31)。
在本發明之另一實施例中，本發明之多核苷酸包含以下編碼SEQ ID NO：22之可變輕鏈多肽序列之多核苷酸序列，或可替代地由其組成： (SEQ ID NO：32)。
在本發明之另一實施例中，本發明之多核苷酸包含以下編碼SEQ ID NO：30之恆定輕鏈多肽序列之多核苷酸序列，或可替代地由其組成： (SEQ ID NO：40)。
在本發明之另一實施例中，編碼對於ACTH具有結合特异性之抗體片段之多核苷酸包含以下各者，或可替代地由其組成：SEQ ID NO：14、SEQ ID NO：16及SEQ ID NO：18之多核苷酸序列中之一或多者，其對應於編碼SEQ ID NO：1之重鏈序列之互補决定區(CDR或高變區)或SEQ ID NO：2之可變重鏈序列的多核苷酸；及/或SEQ ID NO：34、SEQ ID NO：36及SEQ ID NO：38之多核苷酸序列中之一或多者，其對應於SEQ ID NO：21之輕鏈序列之互補决定區(CDR或高變區)或SEQ ID NO：22之可變輕鏈序列，或此等多核苷酸序列之組合。在本發明之另一實施例中，編碼本發明之抗體或其片段之多核苷酸包含編碼以上闡述之CDR、可變重鏈及可變輕鏈序列及重鏈及輕鏈序列中之一或多者(包括其全部)之多核苷酸的組合，或可替代地由其組成。
在本發明之另一實施例中，編碼對於ACTH具有結合特异性之抗體片段之多核苷酸包含以下各者，或可替代地由其組成：SEQ ID NO：13、SEQ ID NO：15、SEQ ID NO：17及SEQ ID NO：19之多核苷酸序列中之一或多者，其對應於編碼SEQ ID NO：1之重鏈序列之框架區(FR或恆定區)或SEQ ID NO：2之可變重鏈序列的多核苷酸；及/或SEQ ID NO：33、SEQ ID NO：35、SEQ ID NO：37及SEQ ID NO：39之多核苷酸序列中之一或多者，其對應於SEQ ID NO：21之輕鏈序列之框架區(FR或恆定區)或SEQ ID NO：22之可變輕鏈序列，或此等多核苷酸序列之組合。在本發明之另一實施例中，編碼本發明之抗體或其片段之多核苷酸包含以上闡述之FR、可變重鏈及可變輕鏈序列及重鏈及輕鏈序列中之一或多者(包括其全部)的組合，或可替代地由其組成。
本發明亦涵蓋包括編碼本文所述之抗體片段之多核苷酸序列中的一或多者之多核苷酸序列。在本發明之一個實施例中，編碼對於ACTH具有結合特异性之抗體片段之多核苷酸包含以下編碼抗體片段之多 核苷酸中之一者、兩者、三者或更多者(包括全部)，或可替代地由其組成：編碼SEQ ID NO：1之重鏈序列之多核苷酸SEQ ID NO：11；編碼SEQ ID NO：2之可變重鏈序列之多核苷酸SEQ ID NO：12；編碼SEQ ID NO：21之輕鏈序列之多核苷酸SEQ ID NO：31；編碼SEQ ID NO：22之可變輕鏈序列之多核苷酸SEQ ID NO：32；編碼SEQ ID NO：1之重鏈序列之互補决定區(SEQ ID NO：14、SEQ ID NO：16及SEQ ID NO：18)或SEQ ID NO：2之可變重鏈序列的多核苷酸；編碼SEQ ID NO：21之輕鏈序列之互補决定區(SEQ ID NO：34、SEQ ID NO：36及SEQ ID NO：38)或SEQ ID NO：22之可變輕鏈序列的多核苷酸；編碼SEQ ID NO：1之重鏈序列之框架區(SEQ ID NO：13、SEQ ID NO：15、SEQ ID NO：17及SEQ ID NO：19)或SEQ ID NO：2之可變重鏈序列的多核苷酸；及編碼SEQ ID NO：21之輕鏈序列之框架區(SEQ ID NO：33、SEQ ID NO：35、SEQ ID NO：37及SEQ ID NO：39)或SEQ ID NO：22之可變輕鏈序列的多核苷酸。
在本發明之一較佳實施例中，本發明之多核苷酸包含編碼對於ACTH具有結合特异性之Fab(抗原結合片段)片段之多核苷酸，或可替代地由其組成。就抗體Ab13而言，編碼全長Ab13抗體之多核苷酸包含編碼SEQ ID NO：1之重鏈序列之多核苷酸SEQ ID NO：11及編碼SEQ ID NO：21之輕鏈序列之多核苷酸SEQ ID NO：31，或可替代地由其組成。
本發明之另一實施例涵蓋此等多核苷酸併入表現載體中用於表現於哺乳動物細胞(諸如CHO、NSO、HEK-293)或真菌、昆蟲或微生物系統(諸如酵母細胞，諸如畢赤酵母屬酵母)中。適合畢赤酵母種包括(但不限於)巴斯德畢赤酵母。在本文(下文)所述之本發明之一個實施例中，Fab片段可藉由酶促消化(例如，木瓜酶)Ab13，隨後使全長多核苷酸表現於適合宿主中產生。在本發明之另一實施例中，抗ACTH抗體(諸如Ab13)或其Fab片段可經由使Ab13多核苷酸表現於哺乳動物細胞(諸如CHO、NSO或HEK 293細胞)、真菌、昆蟲或微生物系統(諸如酵母細胞(例如二倍體酵母，諸如二倍體畢赤酵母屬)及其他酵母菌株)中產生。適合畢赤酵母種包括(但不限於)巴斯德畢赤酵母。
抗體Ab15
在一個實施例中，本發明進一步針對編碼對於ACTH具有結合特异性之抗體多肽之多核苷酸。在本發明之一個實施例中，本發明之多核苷酸包含以下編碼SEQ ID NO：41之重鏈序列之多核苷酸序列，或可替代地由其組成： (SEQ ID NO：51)。
在本發明之另一實施例中，本發明之多核苷酸包含以下編碼SEQ ID NO：42之可變重鏈多肽序列之多核苷酸序列，或可替代地由其組成： (SEQ ID NO：52)。
在本發明之另一實施例中，本發明之多核苷酸包含以下編碼SEQ ID NO：50之恆定重鏈多肽序列之多核苷酸序列，或可替代地由其組成： (SEQ ID NO：60)。
在本發明之另一實施例中，本發明之多核苷酸包含以下編碼SEQ ID NO：61之輕鏈多肽序列之多核苷酸序列，或可替代地由其組成： (SEQ ID NO：71)。
在本發明之另一實施例中，本發明之多核苷酸包含以下編碼 SEQ ID NO：62之可變輕鏈多肽序列之多核苷酸序列，或可替代地由其組成： (SEQ ID NO：72)。
在本發明之另一實施例中，本發明之多核苷酸包含以下編碼SEQ ID NO：70之恆定輕鏈多肽序列之多核苷酸序列，或可替代地由其組成： (SEQ ID NO：80)。
在本發明之另一實施例中，編碼對於ACTH具有結合特异性之抗體片段之多核苷酸包含以下各者，或可替代地由其組成：SEQ ID NO：54、SEQ ID NO：56及SEQ ID NO：58之多核苷酸序列中之一或多者，其對應於編碼SEQ ID NO：41之重鏈序列之互補决定區(CDR或高變區)或SEQ ID NO：42之可變重鏈序列的多核苷酸；及/或SEQ ID NO：74、SEQ ID NO：76及SEQ ID NO：78之多核苷酸序列中之一或多者，其對應於SEQ ID NO：61之輕鏈序列之互補决定區(CDR或高變區)或SEQ ID NO：62之可變輕鏈序列，或此等多核苷酸序列之組合。在本發明之另一實施例中，編碼本發明之抗體或其片段之多核苷酸包含編碼以上闡述之CDR、可變重鏈及可變輕鏈序列及重鏈及輕鏈序列中之一或多者(包括其全部)之多核苷酸的組合，或可替代地由其組成。
在本發明之另一實施例中，編碼對於ACTH具有結合特异性之抗體片段之多核苷酸包含以下各者，或可替代地由其組成：SEQ ID NO：53、SEQ ID NO：55、SEQ ID NO：57及SEQ ID NO：59之多核苷酸序列中之一或多者，其對應於編碼SEQ ID NO：41之重鏈序列之框架區(FR或恆定區)或SEQ ID NO：42之可變重鏈序列的多核苷酸；及/或SEQ ID NO：73、 SEQ ID NO：75、SEQ ID NO：77及SEQ ID NO：79之多核苷酸序列中之一或多者，其對應於SEQ ID NO：61之輕鏈序列之框架區(FR或恆定區)或SEQ ID NO：62之可變輕鏈序列，或此等多核苷酸序列之組合。在本發明之另一實施例中，編碼本發明之抗體或其片段之多核苷酸包含以上闡述之FR、可變重鏈及可變輕鏈序列及重鏈及輕鏈序列中之一或多者(包括其全部)的組合，或可替代地由其組成。
本發明亦涵蓋包括編碼本文所述之抗體片段之多核苷酸序列中的一或多者之多核苷酸序列。在本發明之一個實施例中，編碼對於ACTH具有結合特异性之抗體片段之多核苷酸包含以下編碼抗體片段之多核苷酸中之一者、兩者、三者或更多者(包括全部)，或可替代地由其組成：編碼SEQ ID NO：41之重鏈序列之多核苷酸SEQ ID NO：51；編碼SEQ ID NO：42之可變重鏈序列之多核苷酸SEQ ID NO：52；編碼SEQ ID NO：61之輕鏈序列之多核苷酸SEQ ID NO：71；編碼SEQ ID NO：62之可變輕鏈序列之多核苷酸SEQ ID NO：72；編碼SEQ ID NO：41之重鏈序列之互補決定區(SEQ ID NO：54、SEQ ID NO：56及SEQ ID NO：58)或SEQ ID NO：42之可變重鏈序列的多核苷酸；編碼SEQ ID NO：61之輕鏈序列之互補決定區(SEQ ID NO：74、SEQ ID NO：76及SEQ ID NO：78)或SEQ ID NO：62之可變輕鏈序列的多核苷酸；編碼SEQ ID NO：41之重鏈序列之框架區(SEQ ID NO：53、SEQ ID NO：55、SEQ ID NO：57及SEQ ID NO：59)或SEQ ID NO：42之可變重鏈序列的多核苷酸；及編碼SEQ ID NO：61之輕鏈序列之框架區(SEQ ID NO：73、SEQ ID NO：75、SEQ ID NO：77及SEQ ID NO：79)或SEQ ID NO：62之可變輕鏈序列的多核苷酸。
在本發明之一較佳實施例中，本發明之多核苷酸包含編碼對於ACTH具有結合特异性之Fab(抗原結合片段)片段之多核苷酸，或可替代地由其組成。就抗體Ab15而言，編碼全長Ab15抗體之多核苷酸包含編碼SEQ ID NO：41之重鏈序列之多核苷酸SEQ ID NO：51及編碼SEQ ID NO：61之輕鏈序列之多核苷酸SEQ ID NO：71，或可替代地由其組成。
本發明之另一實施例涵蓋此等多核苷酸併入表現載體中用於表現於哺乳動物細胞(諸如CHO、NSO、HEK-293)或真菌、昆蟲或微生 物系統(諸如酵母細胞，諸如畢赤酵母屬酵母)中。適合畢赤酵母種包括(但不限於)巴斯德畢赤酵母。在本文(下文)所述之本發明之一個實施例中，Fab片段可藉由酶促消化(例如，木瓜酶)Ab15，隨後使全長多核苷酸表現於適合宿主中產生。在本發明之另一實施例中，抗ACTH抗體(諸如Ab15)或其Fab片段可經由使Ab15多核苷酸表現於哺乳動物細胞(諸如CHO、NSO或HEK 293細胞)、真菌、昆蟲或微生物系統(諸如酵母細胞(例如二倍體酵母，諸如二倍體畢赤酵母屬)及其他酵母菌株)中產生。適合畢赤酵母種包括(但不限於)巴斯德畢赤酵母。
抗體Ab17
在一個實施例中，本發明進一步針對編碼對於ACTH具有結合特异性之抗體多肽之多核苷酸。在本發明之一個實施例中，本發明之多核苷酸包含以下編碼SEQ ID NO：81之重鏈序列之多核苷酸序列，或可替代地由其組成： (SEQ ID NO：91)。
在本發明之另一實施例中，本發明之多核苷酸包含以下編碼SEQ ID NO：82之可變重鏈多肽序列之多核苷酸序列，或可替代地由其組成： (SEQ ID NO：92)。
在本發明之另一實施例中，本發明之多核苷酸包含以下編碼SEQ ID NO：90之恆定重鏈多肽序列之多核苷酸序列，或可替代地由其組成： (SEQ ID NO：100)。
在本發明之另一實施例中，本發明之多核苷酸包含以下編碼SEQ ID NO：101之輕鏈多肽序列之多核苷酸序列，或可替代地由其組成： (SEQ ID NO：111)。
在本發明之另一實施例中，本發明之多核苷酸包含以下編碼SEQ ID NO：102之可變輕鏈多肽序列之多核苷酸序列，或可替代地由其組成： (SEQ ID NO：112)。
在本發明之另一實施例中，本發明之多核苷酸包含以下編碼SEQ ID NO：110之恆定輕鏈多肽序列之多核苷酸序列，或可替代地由其組成： (SEQ ID NO：120)。
在本發明之另一實施例中，編碼對於ACTH具有結合特异性之抗體片段之多核苷酸包含以下各者，或可替代地由其組成：SEQ ID NO：94、SEQ ID NO：96及SEQ ID NO：98之多核苷酸序列中之一或多者，其對應於編碼SEQ ID NO：81之重鏈序列之互補决定區(CDR或高變區)或SEQ ID NO：82之可變重鏈序列的多核苷酸；及/或SEQ ID NO：114、SEQ ID NO：116及SEQ ID NO：118之多核苷酸序列中之一或多者，其對應於SEQ ID NO：101之輕鏈序列之互補决定區(CDR或高變區)或SEQ ID NO：102之可變輕鏈序列，或此等多核苷酸序列之組合。在本發明之另一實施例中，編碼本 發明之抗體或其片段之多核苷酸包含編碼以上闡述之CDR、可變重鏈及可變輕鏈序列及重鏈及輕鏈序列中之一或多者(包括其全部)之多核苷酸的組合，或可替代地由其組成。
在本發明之另一實施例中，編碼對於ACTH具有結合特异性之抗體片段之多核苷酸包含以下各者，或可替代地由其組成：SEQ ID NO：93、SEQ ID NO：95、SEQ ID NO：97及SEQ ID NO：99之多核苷酸序列中之一或多者，其對應於編碼SEQ ID NO：81之重鏈序列之框架區(FR或恆定區)或SEQ ID NO：82之可變重鏈序列的多核苷酸；及/或SEQ ID NO：113、SEQ ID NO：115、SEQ ID NO：117及SEQ ID NO：119之多核苷酸序列中之一或多者，其對應於SEQ ID NO：101之輕鏈序列之框架區(FR或恆定區)或SEQ ID NO：102之可變輕鏈序列，或此等多核苷酸序列之組合。在本發明之另一實施例中，編碼本發明之抗體或其片段之多核苷酸包含以上闡述之FR、可變重鏈及可變輕鏈序列及重鏈及輕鏈序列中之一或多者(包括其全部)的組合，或可替代地由其組成。
本發明亦涵蓋包括編碼本文所述之抗體片段之多核苷酸序列中的一或多者之多核苷酸序列。在本發明之一個實施例中，編碼對於ACTH具有結合特异性之抗體片段之多核苷酸包含以下編碼抗體片段之多核苷酸中之一者、兩者、三者或更多者(包括全部)，或可替代地由其組成：編碼SEQ ID NO：81之重鏈序列之多核苷酸SEQ ID NO：91；編碼SEQ ID NO：82之可變重鏈序列之多核苷酸SEQ ID NO：92；編碼SEQ ID NO：101之輕鏈序列之多核苷酸SEQ ID NO：111；編碼SEQ ID NO：102之可變輕鏈序列之多核苷酸SEQ ID NO：112；編碼SEQ ID NO：81之重鏈序列之互補决定區(SEQ ID NO：94、SEQ ID NO：96及SEQ ID NO：98)或SEQ ID NO：82之可變重鏈序列的多核苷酸；編碼SEQ ID NO：101之輕鏈序列之互補決定區(SEQ ID NO：114、SEQ ID NO：116及SEQ ID NO：118)或SEQ ID NO：102之可變輕鏈序列的多核苷酸；編碼SEQ ID NO：81之重鏈序列之框架區(SEQ ID NO：93、SEQ ID NO：95、SEQ ID NO：97及SEQ ID NO：99)或SEQ ID NO：82之可變重鏈序列的多核苷酸；及編碼SEQ ID NO：101之輕鏈序列之框架區(SEQ ID NO：113、SEQ ID NO：115、SEQ ID NO：117及SEQ ID NO：119) 或SEQ ID NO：102之可變輕鏈序列的多核苷酸。
在本發明之一較佳實施例中，本發明之多核苷酸包含編碼對於ACTH具有結合特异性之Fab(抗原結合片段)片段之多核苷酸，或可替代地由其組成。就抗體Ab17而言，編碼全長Ab17抗體之多核苷酸包含編碼SEQ ID NO：81之重鏈序列之多核苷酸SEQ ID NO：91及編碼SEQ ID NO：101之輕鏈序列之多核苷酸SEQ ID NO：111，或可替代地由其組成。
本發明之另一實施例涵蓋此等多核苷酸併入表現載體中用於表現於哺乳動物細胞(諸如CHO、NSO、HEK-293)或真菌、昆蟲或微生物系統(諸如酵母細胞，諸如畢赤酵母屬酵母)中。適合畢赤酵母種包括(但不限於)巴斯德畢赤酵母。在本文(下文)所述之本發明之一個實施例中，Fab片段可藉由酶促消化(例如，木瓜酶)Ab17，隨後使全長多核苷酸表現於適合宿主中產生。在本發明之另一實施例中，抗ACTH抗體(諸如Ab17)或其Fab片段可經由使Ab17多核苷酸表現於哺乳動物細胞(諸如CHO、NSO或HEK 293細胞)、真菌、昆蟲或微生物系統(諸如酵母細胞(例如二倍體酵母，諸如二倍體畢赤酵母屬)及其他酵母菌株)中產生。適合畢赤酵母種包括(但不限於)巴斯德畢赤酵母。
抗體Ab1.H
在一個實施例中，本發明進一步針對編碼對於ACTH具有結合特异性之抗體多肽之多核苷酸。在本發明之一個實施例中，本發明之多核苷酸包含以下編碼SEQ ID NO：121之重鏈序列之多核苷酸序列，或可替代地由其組成： (SEQ ID NO：131)。
在本發明之另一實施例中，本發明之多核苷酸包含以下編碼SEQ ID NO：122之可變重鏈多肽序列之多核苷酸序列，或可替代地由其組成： (SEQ ID NO：132)。
在本發明之另一實施例中，本發明之多核苷酸包含以下編碼SEQ ID NO：130之恆定重鏈多肽序列之多核苷酸序列，或可替代地由其組成： (SEQ ID NO：140)。
在本發明之另一實施例中，本發明之多核苷酸包含以下編碼SEQ ID NO：141之輕鏈多肽序列之多核苷酸序列，或可替代地由其組成： (SEQ ID NO：151)。
在本發明之另一實施例中，本發明之多核苷酸包含以下編碼SEQ ID NO：142之可變輕鏈多肽序列之多核苷酸序列，或可替代地由其組成： (SEQ ID NO：152)。
在本發明之另一實施例中，本發明之多核苷酸包含以下編碼SEQ ID NO：150之恆定輕鏈多肽序列之多核苷酸序列，或可替代地由其組成： (SEQ ID NO：160)。
在本發明之另一實施例中，編碼對於ACTH具有結合特异性之抗體片段之多核苷酸包含以下各者，或可替代地由其組成：SEQ ID NO：134、SEQ ID NO：136及SEQ ID NO：138之多核苷酸序列中之一或多者，其對應於編碼SEQ ID NO：121之重鏈序列之互補决定區(CDR或高變區)或SEQ ID NO：122之可變重鏈序列的多核苷酸；及/或SEQ ID NO：154、SEQ ID NO：156及SEQ ID NO：158之多核苷酸序列中之一或多者，其對應於SEQ ID NO：141之輕鏈序列之互補决定區(CDR或高變區)或SEQ ID NO：142之可變輕鏈序列，或此等多核苷酸序列之組合。在本發明之另一實施例中，編碼本發明之抗體或其片段之多核苷酸包含編碼以上闡述之CDR、可變重鏈及可變輕鏈序列及重鏈及輕鏈序列中之一或多者(包括其全部)之多核苷酸的組合，或可替代地由其組成。
在本發明之另一實施例中，編碼對於ACTH具有結合特异性之抗體片段之多核苷酸包含以下各者，或可替代地由其組成：SEQ ID NO：133、SEQ IDNO：135、SEQ ID NO：137及SEQ ID NO：139之多核苷酸序列中之一或多者，其對應於編碼SEQ ID NO：121之重鏈序列之框架區(FR或恆定區)或SEQ ID NO：122之可變重鏈序列的多核苷酸；及/或SEQ ID NO：153、SEQ ID NO：155、SEQ ID NO：157及SEQ ID NO：159之多核苷酸序列中之一或多者，其對應於SEQ ID NO：141之輕鏈序列之框架區(FR或恆定區)或SEQ ID NO：142之可變輕鏈序列，或此等多核苷酸序列之組合。在本發明之另一實施例中，編碼本發明之抗體或其片段之多核苷酸包含以上闡述之FR、可變重鏈及可變輕鏈序列及重鏈及輕鏈序列中之一或多者(包括其全部)的組合，或可替代地由其組成。
本發明亦涵蓋包括編碼本文所述之抗體片段之多核苷酸序列中的一或多者之多核苷酸序列。在本發明之一個實施例中，編碼對於ACTH具有結合特异性之抗體片段之多核苷酸包含以下編碼抗體片段之多核苷酸中之一者、兩者、三者或更多者(包括全部)，或可替代地由其組成：編碼SEQ ID NO：121之重鏈序列之多核苷酸SEQ ID NO：131；編碼SEQ ID NO：122之可變重鏈序列之多核苷酸SEQ ID NO：132；編碼SEQ ID NO：141之輕鏈序列之多核苷酸SEQ ID NO：151；編碼SEQ ID NO：142之可變輕鏈 序列之多核苷酸SEQ ID NO：152；編碼SEQ ID NO：121之重鏈序列之互補决定區(SEQ ID NO：134、SEQ ID NO：136及SEQ ID NO：138)或SEQ ID NO：122之可變重鏈序列的多核苷酸；編碼SEQ ID NO：141之輕鏈序列之互補决定區(SEQ ID NO：154、SEQ ID NO：156及SEQ ID NO：158)或SEQ ID NO：142之可變輕鏈序列的多核苷酸；編碼SEQ ID NO：121之重鏈序列之框架區(SEQ ID NO：133、SEQ ID NO：135、SEQ ID NO：137及SEQ ID NO：139)或SEQ ID NO：122之可變重鏈序列的多核苷酸；及編碼SEQ ID NO：141之輕鏈序列之框架區(SEQ ID NO：153、SEQ ID NO：155、SEQ ID NO：157及SEQ ID NO：159)或SEQ ID NO：142之可變輕鏈序列的多核苷酸。
在本發明之一較佳實施例中，本發明之多核苷酸包含編碼對於ACTH具有結合特异性之Fab(抗原結合片段)片段之多核苷酸，或可替代地由其組成。就抗體Ab1.H而言，編碼全長Ab1.H抗體之多核苷酸包含編碼SEQ ID NO：121之重鏈序列之多核苷酸SEQ ID NO：131及編碼SEQ ID NO：141之輕鏈序列之多核苷酸SEQ ID NO：151，或可替代地由其組成。
本發明之另一實施例涵蓋此等多核苷酸併入表現載體中用於表現於哺乳動物細胞(諸如CHO、NSO、HEK-293)或真菌、昆蟲或微生物系統(諸如酵母細胞，諸如畢赤酵母屬酵母)中。適合畢赤酵母種包括(但不限於)巴斯德畢赤酵母。在本文(下文)所述之本發明之一個實施例中，Fab片段可藉由酶促消化(例如，木瓜酶)Ab1.H，隨後使全長多核苷酸表現於適合宿主中產生。在本發明之另一實施例中，抗ACTH抗體(諸如Ab1.H)或其Fab片段可經由使Ab1.H多核苷酸表現於哺乳動物細胞(諸如CHO、NSO或HEK 293細胞)、真菌、昆蟲或微生物系統(諸如酵母細胞(例如二倍體酵母，諸如二倍體畢赤酵母屬)及其他酵母菌株)中產生。適合畢赤酵母種包括(但不限於)巴斯德畢赤酵母。
抗體Ab2.H
在一個實施例中，本發明進一步針對編碼對於ACTH具有結合特异性之抗體多肽之多核苷酸。在本發明之一個實施例中，本發明之多核苷酸包含以下編碼SEQ ID NO：161之重鏈序列之多核苷酸序列，或可替代地由其組成： (SEQ ID NO：171)。
在本發明之另一實施例中，本發明之多核苷酸包含以下編碼SEQ ID NO：162之可變重鏈多肽序列之多核苷酸序列，或可替代地由其組成： (SEQ ID NO：172)。
在本發明之另一實施例中，本發明之多核苷酸包含以下編碼SEQ ID NO：170之恆定重鏈多肽序列之多核苷酸序列，或可替代地由其組成： (SEQ ID NO：180)。
在本發明之另一實施例中，本發明之多核苷酸包含以下編碼SEQ ID NO：181之輕鏈多肽序列之多核苷酸序列，或可替代地由其組成： (SEQ ID NO：191)。
在本發明之另一實施例中，本發明之多核苷酸包含以下編碼SEQ ID NO：182之可變輕鏈多肽序列之多核苷酸序列，或可替代地由其組成： (SEQ ID NO：192)。
在本發明之另一實施例中，本發明之多核苷酸包含以下編碼SEQ ID NO：190之恆定輕鏈多肽序列之多核苷酸序列，或可替代地由其組成： (SEQ ID NO：200)。
在本發明之另一實施例中，編碼對於ACTH具有結合特异性之抗體片段之多核苷酸包含以下各者，或可替代地由其組成：SEQ ID NO：174、SEQ ID NO：176及SEQ ID NO：178之多核苷酸序列中之一或多者，其對應於編碼SEQ ID NO：161之重鏈序列之互補决定區(CDR或高變區)或SEQ ID NO：162之可變重鏈序列的多核苷酸；及/或SEQ ID NO：194、SEQ ID NO：196及SEQ ID NO：198之多核苷酸序列中之一或多者，其對應於SEQ ID NO：181之輕鏈序列之互補决定區(CDR或高變區)或SEQ ID NO：182之可變輕鏈序列，或此等多核苷酸序列之組合。在本發明之另一實施例中，編碼本發明之抗體或其片段之多核苷酸包含編碼以上闡述之CDR、可變重鏈及可變輕鏈序列及重鏈及輕鏈序列中之一或多者(包括其全部)之多核苷酸的組合，或可替代地由其組成。
在本發明之另一實施例中，編碼對於ACTH具有結合特异性之抗體片段之多核苷酸包含以下各者，或可替代地由其組成：SEQ ID NO：173、SEQ ID NO：175、SEQ ID NO：177及SEQ ID NO：179之多核苷酸序列中之一或多者，其對應於編碼SEQ ID NO：161之重鏈序列之框架區(FR或恆定區)或SEQ ID NO：162之可變重鏈序列的多核苷酸；及/或SEQ ID NO：193、SEQ ID NO：195、SEQ ID NO：197及SEQ ID NO：199之多核苷酸序列中之一或多者，其對應於SEQ ID NO：181之輕鏈序列之框架區(FR或恆定區)或SEQ ID NO：182之可變輕鏈序列，或此等多核苷酸序列之組合。在本發明之另一實施例中，編碼本發明之抗體或其片段之多核苷酸包含以上闡述之FR、可變重鏈及可變輕鏈序列及重鏈及輕鏈序列中之一或多者(包括 其全部)的組合，或可替代地由其組成。
本發明亦涵蓋包括編碼本文所述之抗體片段之多核苷酸序列中的一或多者之多核苷酸序列。在本發明之一個實施例中，編碼對於ACTH具有結合特异性之抗體片段之多核苷酸包含以下編碼抗體片段之多核苷酸中之一者、兩者、三者或更多者(包括全部)，或可替代地由其組成：編碼SEQ ID NO：161之重鏈序列之多核苷酸SEQ ID NO：171；編碼SEQ ID NO：162之可變重鏈序列之多核苷酸SEQ ID NO：172；編碼SEQ ID NO：181之輕鏈序列之多核苷酸SEQ ID NO：191；編碼SEQ ID NO：182之可變輕鏈序列之多核苷酸SEQ ID NO：192；編碼SEQ ID NO：161之重鏈序列之互補决定區(SEQ ID NO：174、SEQ ID NO：176及SEQ ID NO：178)或SEQ ID NO：162之可變重鏈序列的多核苷酸；編碼SEQ ID NO：181之輕鏈序列之互補决定區(SEQ ID NO：194、SEQ ID NO：196及SEQ ID NO：198)或SEQ ID NO：182之可變輕鏈序列的多核苷酸；編碼SEQ ID NO：161之重鏈序列之框架區(SEQ ID NO：173、SEQ ID NO：175、SEQ ID NO：177及SEQ ID NO：179)或SEQ ID NO：162之可變重鏈序列的多核苷酸；及編碼SEQ ID NO：181之輕鏈序列之框架區(SEQ ID NO：193、SEQ ID NO：195、SEQ ID NO：197及SEQ ID NO：199)或SEQ ID NO：182之可變輕鏈序列的多核苷酸。
在本發明之一較佳實施例中，本發明之多核苷酸包含編碼對於ACTH具有結合特异性之Fab(抗原結合片段)片段之多核苷酸，或可替代地由其組成。就抗體Ab2.H而言，編碼全長Ab2.H抗體之多核苷酸包含編碼SEQ ID NO：161之重鏈序列之多核苷酸SEQ ID NO：171及編碼SEQ ID NO：181之輕鏈序列之多核苷酸SEQ ID NO：191，或可替代地由其組成。
本發明之另一實施例涵蓋此等多核苷酸併入表現載體中用於表現於哺乳動物細胞(諸如CHO、NSO、HEK-293)或真菌、昆蟲或微生物系統(諸如酵母細胞，諸如畢赤酵母屬酵母)中。適合畢赤酵母種包括(但不限於)巴斯德畢赤酵母。在本文(下文)所述之本發明之一個實施例中，Fab片段可藉由酶促消化(例如，木瓜酶)Ab2.H，隨後使全長多核苷酸表現於適合宿主中產生。在本發明之另一實施例中，抗ACTH抗體(諸如Ab2.H)或其Fab片段可經由使Ab2.H多核苷酸表現於哺乳動物細胞(諸如CHO、NSO 或HEK 293細胞)、真菌、昆蟲或微生物系統(諸如酵母細胞(例如二倍體酵母，諸如二倍體畢赤酵母屬)及其他酵母菌株)中產生。適合畢赤酵母種包括(但不限於)巴斯德畢赤酵母。
抗體Ab3.H
在一個實施例中，本發明進一步針對編碼對於ACTH具有結合特异性之抗體多肽之多核苷酸。在本發明之一個實施例中，本發明之多核苷酸包含以下編碼SEQ ID NO：201之重鏈序列之多核苷酸序列，或可替代地由其組成： (SEQ ID NO：211)。
在本發明之另一實施例中，本發明之多核苷酸包含以下編碼SEQ ID NO：202之可變重鏈多肽序列之多核苷酸序列，或可替代地由其組成： (SEQ ID NO：212)。
在本發明之另一實施例中，本發明之多核苷酸包含以下編碼SEQ ID NO：210之恆定重鏈多肽序列之多核苷酸序列，或可替代地由其組成： (SEQ ID NO：220)。
在本發明之另一實施例中，本發明之多核苷酸包含以下編碼SEQ ID NO：221之輕鏈多肽序列之多核苷酸序列，或可替代地由其組成： (SEQ ID NO：231)。
在本發明之另一實施例中，本發明之多核苷酸包含以下編碼SEQ ID NO：222之可變輕鏈多肽序列之多核苷酸序列，或可替代地由其組成： (SEQ ID NO：232)。
在本發明之另一實施例中，本發明之多核苷酸包含以下編碼SEQ ID NO：230之恆定輕鏈多肽序列之多核苷酸序列，或可替代地由其組成： (SEQ ID NO：240)。
在本發明之另一實施例中，編碼對於ACTH具有結合特异性之抗體片段之多核苷酸包含以下各者，或可替代地由其組成：SEQ ID NO：214、SEQ ID NO：216及SEQ ID NO：218之多核苷酸序列中之一或多者，其對應於編碼SEQ ID NO：201之重鏈序列之互補决定區(CDR或高變區)或SEQ ID NO：202之可變重鏈序列的多核苷酸；及/或SEQ ID NO：234、SEQ ID NO：236及SEQ ID NO：238之多核苷酸序列中之一或多者，其對應於SEQ ID NO：221之輕鏈序列之互補決定區(CDR或高變區)或SEQ ID NO：222之可變輕鏈序列，或此等多核苷酸序列之組合。在本發明之另一實施例中，編碼本發明之抗體或其片段之多核苷酸包含編碼以上闡述之CDR、可變重鏈及可變輕鏈序列及重鏈及輕鏈序列中之一或多者(包括其全部)之多核苷酸的組合，或可替代地由其組成。
在本發明之另一實施例中，編碼對於ACTH具有結合特异性之抗體片段之多核苷酸包含以下各者，或可替代地由其組成：SEQ ID NO： 213、SEQ ID NO：215、SEQ ID NO：217及SEQ ID NO：219之多核苷酸序列中之一或多者，其對應於編碼SEQ ID NO：201之重鏈序列之框架區(FR或恆定區)或SEQ ID NO：202之可變重鏈序列的多核苷酸；及/或SEQ ID NO：233、SEQ ID NO：235、SEQ ID NO：237及SEQ ID NO：239之多核苷酸序列中之一或多者，其對應於SEQ ID NO：221之輕鏈序列之框架區(FR或恆定區)或SEQ ID NO：222之可變輕鏈序列，或此等多核苷酸序列之組合。在本發明之另一實施例中，編碼本發明之抗體或其片段之多核苷酸包含以上闡述之FR、可變重鏈及可變輕鏈序列及重鏈及輕鏈序列中之一或多者(包括其全部)的組合，或可替代地由其組成。
本發明亦涵蓋包括編碼本文所述之抗體片段之多核苷酸序列中的一或多者之多核苷酸序列。在本發明之一個實施例中，編碼對於ACTH具有結合特异性之抗體片段之多核苷酸包含以下編碼抗體片段之多核苷酸中之一者、兩者、三者或更多者(包括全部)，或可替代地由其組成：編碼SEQ ID NO：201之重鏈序列之多核苷酸SEQ ID NO：211；編碼SEQ ID NO：202之可變重鏈序列之多核苷酸SEQ ID NO：212；編碼SEQ ID NO：221之輕鏈序列之多核苷酸SEQ ID NO：231；編碼SEQ ID NO：222之可變輕鏈序列之多核苷酸SEQ ID NO：232；編碼SEQ ID NO：201之重鏈序列之互補决定區(SEQ ID NO：214、SEQ ID NO：216及SEQ ID NO：218)或SEQ ID NO：202之可變重鏈序列的多核苷酸；編碼SEQ ID NO：221之輕鏈序列之互補决定區(SEQ ID NO：234、SEQ ID NO：236及SEQ ID NO：238)或SEQ ID NO：222之可變輕鏈序列的多核苷酸；編碼SEQ ID NO：201之重鏈序列之框架區(SEQ ID NO：213、SEQ ID NO：215、SEQ ID NO：217及SEQ ID NO：219)或SEQ ID NO：202之可變重鏈序列的多核苷酸；及編碼SEQ ID NO：221之輕鏈序列之框架區(SEQ ID NO：233、SEQ ID NO：235、SEQ ID NO：237及SEQ ID NO：239)或SEQ ID NO：222之可變輕鏈序列的多核苷酸。
在本發明之一較佳實施例中，本發明之多核苷酸包含編碼對於ACTH具有結合特异性之Fab(抗原結合片段)片段之多核苷酸，或可替代地由其組成。就抗體Ab3.H而言，編碼全長Ab3.H抗體之多核苷酸包含編碼SEQ ID NO：201之重鏈序列之多核苷酸SEQ ID NO：211及編碼SEQ ID NO：221之輕鏈序列之多核苷酸SEQ ID NO：231，或可替代地由其組成。
本發明之另一實施例涵蓋此等多核苷酸併入表現載體中用於表現於哺乳動物細胞(諸如CHO、NSO、HEK-293)或真菌、昆蟲或微生物系統(諸如酵母細胞，諸如畢赤酵母屬酵母)中。適合畢赤酵母種包括(但不限於)巴斯德畢赤酵母。在本文(下文)所述之本發明之一個實施例中，Fab片段可藉由酶促消化(例如，木瓜酶)Ab3.H，隨後使全長多核苷酸表現於適合宿主中產生。在本發明之另一實施例中，抗ACTH抗體(諸如Ab3.H)或其Fab片段可經由使Ab3.H多核苷酸表現於哺乳動物細胞(諸如CHO、NSO或HEK 293細胞)、真菌、昆蟲或微生物系統(諸如酵母細胞(例如二倍體酵母，諸如二倍體畢赤酵母屬)及其他酵母菌株)中產生。適合畢赤酵母種包括(但不限於)巴斯德畢赤酵母。
抗體Ab4.H
在一個實施例中，本發明進一步針對編碼對於ACTH具有結合特异性之抗體多肽之多核苷酸。在本發明之一個實施例中，本發明之多核苷酸包含以下編碼SEQ ID NO：241之重鏈序列之多核苷酸序列，或可替代地由其組成： (SEQ ID NO：251)。
在本發明之另一實施例中，本發明之多核苷酸包含以下編碼SEQ ID NO：242之可變重鏈多肽序列之多核苷酸序列，或可替代地由其組成： (SEQ ID NO：252)。
在本發明之另一實施例中，本發明之多核苷酸包含以下編碼SEQ ID NO：250之恆定重鏈多肽序列之多核苷酸序列，或可替代地由其組成： (SEQ ID NO：260)。
在本發明之另一實施例中，本發明之多核苷酸包含以下編碼 SEQ ID NO：261之輕鏈多肽序列之多核苷酸序列，或可替代地由其組成： (SEQ ID NO：271)。
在本發明之另一實施例中，本發明之多核苷酸包含以下編碼SEQ ID NO：262之可變輕鏈多肽序列之多核苷酸序列，或可替代地由其組成： (SEQ ID NO：272)。
在本發明之另一實施例中，本發明之多核苷酸包含以下編碼SEQ ID NO：270之恆定輕鏈多肽序列之多核苷酸序列，或可替代地由其組成： (SEQ ID NO：280)。
在本發明之另一實施例中，編碼對於ACTH具有結合特异性之抗體片段之多核苷酸包含以下各者，或可替代地由其組成：SEQ ID NO：254、SEQ ID NO：256及SEQ ID NO：258之多核苷酸序列中之一或多者，其對應於編碼SEQ ID NO：241之重鏈序列之互補决定區(CDR或高變區)或SEQ ID NO：242之可變重鏈序列的多核苷酸；及/或SEQ ID NO：274、SEQ ID NO：276及SEQ ID NO：278之多核苷酸序列中之一或多者，其對應於SEQ ID NO：261之輕鏈序列之互補决定區(CDR或高變區)或SEQ ID NO：262之可變輕鏈序列，或此等多核苷酸序列之組合。在本發明之另一實施例中，編碼本發明之抗體或其片段之多核苷酸包含編碼以上闡述之CDR、可變重鏈及可變輕鏈序列及重鏈及輕鏈序列中之一或多者(包括其全部)之多核苷酸的組合，或可替代地由其組成。
在本發明之另一實施例中，編碼對於ACTH具有結合特异性之抗體片段之多核苷酸包含以下各者，或可替代地由其組成：SEQ ID NO：253、SEQ ID NO：255、SEQ ID NO：257及SEQ ID NO：259之多核苷酸序列中之一或多者，其對應於編碼SEQ ID NO：241之重鏈序列之框架區(FR或恆定區)或SEQ ID NO：242之可變重鏈序列的多核苷酸；及/或SEQ ID NO：273、SEQ ID NO：275、SEQ ID NO：277及SEQ ID NO：279之多核苷酸序列中之一或多者，其對應於SEQ ID NO：261之輕鏈序列之框架區(FR或恆定區)或SEQ ID NO：262之可變輕鏈序列，或此等多核苷酸序列之組合。在本發明之另一實施例中，編碼本發明之抗體或其片段之多核苷酸包含以上闡述之FR、可變重鏈及可變輕鏈序列及重鏈及輕鏈序列中之一或多者(包括其全部)的組合，或可替代地由其組成。
本發明亦涵蓋包括編碼本文所述之抗體片段之多核苷酸序列中的一或多者之多核苷酸序列。在本發明之一個實施例中，編碼對於ACTH具有結合特异性之抗體片段之多核苷酸包含以下編碼抗體片段之多核苷酸中之一者、兩者、三者或更多者(包括全部)，或可替代地由其組成：編碼SEQ ID NO：241之重鏈序列之多核苷酸SEQ ID NO：251；編碼SEQ ID NO：242之可變重鏈序列之多核苷酸SEQ ID NO：252；編碼SEQ ID NO：261之輕鏈序列之多核苷酸SEQ ID NO：271；編碼SEQ ID NO：262之可變輕鏈序列之多核苷酸SEQ ID NO：272；編碼SEQ ID NO：241之重鏈序列之互補决定區(SEQ ID NO：254、SEQ ID NO：256及SEQ ID NO：258)或SEQ ID NO：242之可變重鏈序列的多核苷酸；編碼SEQ ID NO：261之輕鏈序列之互補决定區(SEQ ID NO：274、SEQ ID NO：276及SEQ ID NO：278)或SEQ ID NO：262之可變輕鏈序列的多核苷酸；編碼SEQ ID NO：241之重鏈序列之框架 區(SEQ ID NO：253、SEQ ID NO：255、SEQ ID NO：257及SEQ ID NO：259)或SEQ ID NO：242之可變重鏈序列的多核苷酸；及編碼SEQ ID NO：261之輕鏈序列之框架區(SEQ ID NO：273、SEQ ID NO：275、SEQ ID NO：277及SEQ ID NO：279)或SEQ ID NO：262之可變輕鏈序列的多核苷酸。
在本發明之一較佳實施例中，本發明之多核苷酸包含編碼對於ACTH具有結合特异性之Fab(抗原結合片段)片段之多核苷酸，或可替代地由其組成。就抗體Ab4.H而言，編碼全長Ab4.H抗體之多核苷酸包含編碼SEQ ID NO：241之重鏈序列之多核苷酸SEQ ID NO：251及編碼SEQ ID NO：261之輕鏈序列之多核苷酸SEQ ID NO：271，或可替代地由其組成。
本發明之另一實施例涵蓋此等多核苷酸併入表現載體中用於表現於哺乳動物細胞(諸如CHO、NSO、HEK-293)或真菌、昆蟲或微生物系統(諸如酵母細胞，諸如畢赤酵母屬酵母)中。適合畢赤酵母種包括(但不限於)巴斯德畢赤酵母。在本文(下文)所述之本發明之一個實施例中，Fab片段可藉由酶促消化(例如，木瓜酶)Ab4.H，隨後使全長多核苷酸表現於適合宿主中產生。在本發明之另一實施例中，抗ACTH抗體(諸如Ab4.H)或其Fab片段可經由使Ab4.H多核苷酸表現於哺乳動物細胞(諸如CHO、NSO或HEK 293細胞)、真菌、昆蟲或微生物系統(諸如酵母細胞(例如二倍體酵母，諸如二倍體畢赤酵母屬)及其他酵母菌株)中產生。適合畢赤酵母種包括(但不限於)巴斯德畢赤酵母。
抗體Ab6.H
在一個實施例中，本發明進一步針對編碼對於ACTH具有結合特异性之抗體多肽之多核苷酸。在本發明之一個實施例中，本發明之多核苷酸包含以下編碼SEQ ID NO：281之重鏈序列之多核苷酸序列，或可替代地由其組成： (SEQ ID NO：291)。
在本發明之另一實施例中，本發明之多核苷酸包含以下編碼SEQ ID NO：282之可變重鏈多肽序列之多核苷酸序列，或可替代地由其組成： (SEQ ID NO：292)。
在本發明之另一實施例中，本發明之多核苷酸包含以下編碼SEQ ID NO：290之恆定重鏈多肽序列之多核苷酸序列，或可替代地由其組成： (SEQ ID NO：300)。
在本發明之另一實施例中，本發明之多核苷酸包含以下編碼SEQ ID NO：301之輕鏈多肽序列之多核苷酸序列，或可替代地由其組成： (SEQ ID NO：311)。
在本發明之另一實施例中，本發明之多核苷酸包含以下編碼SEQ ID NO：302之可變輕鏈多肽序列之多核苷酸序列，或可替代地由其組成： (SEQ ID NO：312)。
在本發明之另一實施例中，本發明之多核苷酸包含以下編碼SEQ ID NO：310之恆定輕鏈多肽序列之多核苷酸序列，或可替代地由其組成： (SEQ ID NO：320)。
在本發明之另一實施例中，編碼對於ACTH具有結合特异性之抗體片段之多核苷酸包含以下各者，或可替代地由其組成：SEQ ID NO：294、SEQ ID NO：296及SEQ ID NO：298之多核苷酸序列中之一或多者，其對應於編碼SEQ ID NO：281之重鏈序列之互補决定區(CDR或高變區)或SEQ ID NO：282之可變重鏈序列的多核苷酸；及/或SEQ ID NO：314、SEQ ID NO：316及SEQ ID NO：318之多核苷酸序列中之一或多者，其對應於SEQ ID NO：301之輕鏈序列之互補决定區(CDR或高變區)或SEQ ID NO：302之可變輕鏈序列，或此等多核苷酸序列之組合。在本發明之另一實施例中，編碼本發明之抗體或其片段之多核苷酸包含編碼以上闡述之CDR、可變重鏈及可變輕鏈序列及重鏈及輕鏈序列中之一或多者(包括其全部)之多核苷酸的組合，或可替代地由其組成。
在本發明之另一實施例中，編碼對於ACTH具有結合特异性之抗體片段之多核苷酸包含以下各者，或可替代地由其組成：SEQ ID NO：293、SEQ ID NO：295、SEQ ID NO：297及SEQ ID NO：299之多核苷酸序列中之一或多者，其對應於編碼SEQ ID NO：281之重鏈序列之框架區(FR或恆定區)或SEQ ID NO：282之可變重鏈序列的多核苷酸；及/或SEQ ID NO：313、SEQ ID NO：315、SEQ ID NO：317及SEQ ID NO：319之多核苷酸序列中之一或多者，其對應於SEQ ID NO：301之輕鏈序列之框架區(FR或恆定區)或SEQ ID NO：302之可變輕鏈序列，或此等多核苷酸序列之組合。在本發明之另一實施例中，編碼本發明之抗體或其片段之多核苷酸包含以上闡述之FR、可變重鏈及可變輕鏈序列及重鏈及輕鏈序列中之一或多者(包括其全部)的組合，或可替代地由其組成。
本發明亦涵蓋包括編碼本文所述之抗體片段之多核苷酸序列中的一或多者之多核苷酸序列。在本發明之一個實施例中，編碼對於ACTH具有結合特异性之抗體片段之多核苷酸包含以下編碼抗體片段之多 核苷酸中之一者、兩者、三者或更多者(包括全部)，或可替代地由其組成：編碼SEQ ID NO：281之重鏈序列之多核苷酸SEQ ID NO：291；編碼SEQ ID NO：282之可變重鏈序列之多核苷酸SEQ ID NO：292；編碼SEQ ID NO：301之輕鏈序列之多核苷酸SEQ ID NO：311；編碼SEQ ID NO：302之可變輕鏈序列之多核苷酸SEQ ID NO：312；編碼SEQ ID NO：281之重鏈序列之互補决定區(SEQ ID NO：294、SEQ ID NO：296及SEQ ID NO：298)或SEQ ID NO：282之可變重鏈序列的多核苷酸；編碼SEQ ID NO：301之輕鏈序列之互補决定區(SEQ ID NO：314、SEQ ID NO：316及SEQ ID NO：318)或SEQ ID NO：302之可變輕鏈序列的多核苷酸；編碼SEQ ID NO：281之重鏈序列之框架區(SEQ ID NO：293、SEQ ID NO：295、SEQ ID NO：297及SEQ ID NO：299)或SEQ ID NO：282之可變重鏈序列的多核苷酸；及編碼SEQ ID NO：301之輕鏈序列之框架區(SEQ ID NO：313、SEQ ID NO：315、SEQ ID NO：317及SEQ ID NO：319)或SEQ ID NO：302之可變輕鏈序列的多核苷酸。
在本發明之一較佳實施例中，本發明之多核苷酸包含編碼對於ACTH具有結合特异性之Fab(抗原結合片段)片段之多核苷酸，或可替代地由其組成。就抗體Ab6.H而言，編碼全長Ab6.H抗體之多核苷酸包含編碼SEQ ID NO：281之重鏈序列之多核苷酸SEQ ID NO：291及編碼SEQ ID NO：301之輕鏈序列之多核苷酸SEQ ID NO：311，或可替代地由其組成。
本發明之另一實施例涵蓋此等多核苷酸併入表現載體中用於表現於哺乳動物細胞(諸如CHO、NSO、HEK-293)或真菌、昆蟲或微生物系統(諸如酵母細胞，諸如畢赤酵母屬酵母)中。適合畢赤酵母種包括(但不限於)巴斯德畢赤酵母。在本文(下文)所述之本發明之一個實施例中，Fab片段可藉由酶促消化(例如，木瓜酶)Ab6.H，隨後使全長多核苷酸表現於適合宿主中產生。在本發明之另一實施例中，抗ACTH抗體(諸如Ab6.H)或其Fab片段可經由使Ab6.H多核苷酸表現於哺乳動物細胞(諸如CHO、NSO或HEK 293細胞)、真菌、昆蟲或微生物系統(諸如酵母細胞(例如二倍體酵母，諸如二倍體畢赤酵母屬)及其他酵母菌株)中產生。適合畢赤酵母種包括(但不限於)巴斯德畢赤酵母。
抗體Ab7.H
在一個實施例中，本發明進一步針對編碼對於ACTH具有結合特异性之抗體多肽之多核苷酸。在本發明之一個實施例中，本發明之多核苷酸包含以下編碼SEQ ID NO：321之重鏈序列之多核苷酸序列，或可替代地由其組成： (SEQ ID NO：331)。
在本發明之另一實施例中，本發明之多核苷酸包含以下編碼SEQ ID NO：322之可變重鏈多肽序列之多核苷酸序列，或可替代地由其組成： (SEQ ID NO：332)。
在本發明之另一實施例中，本發明之多核苷酸包含以下編碼SEQ ID NO：330之恆定重鏈多肽序列之多核苷酸序列，或可替代地由其組成： (SEQ ID NO：340)。
在本發明之另一實施例中，本發明之多核苷酸包含以下編碼SEQ ID NO：341之輕鏈多肽序列之多核苷酸序列，或可替代地由其組成： (SEQ ID NO：351)。
在本發明之另一實施例中，本發明之多核苷酸包含以下編碼 SEQ ID NO：342之可變輕鏈多肽序列之多核苷酸序列，或可替代地由其組成： (SEQ ID NO：352)。
在本發明之另一實施例中，本發明之多核苷酸包含以下編碼SEQ ID NO：350之恆定輕鏈多肽序列之多核苷酸序列，或可替代地由其組成： (SEQ ID NO：360)。
在本發明之另一實施例中，編碼對於ACTH具有結合特异性之抗體片段之多核苷酸包含以下各者，或可替代地由其組成：SEQ ID NO：334、SEQ ID NO：336及SEQ ID NO：338之多核苷酸序列中之一或多者，其對應於編碼SEQ ID NO：321之重鏈序列之互補决定區(CDR或高變區)或SEQ ID NO：322之可變重鏈序列的多核苷酸；及/或SEQ ID NO：354、SEQ ID NO：356及SEQ ID NO：358之多核苷酸序列中之一或多者，其對應於SEQ ID NO：341之輕鏈序列之互補决定區(CDR或高變區)或SEQ ID NO：342之可變輕鏈序列，或此等多核苷酸序列之組合。在本發明之另一實施例中，編碼本發明之抗體或其片段之多核苷酸包含編碼以上闡述之CDR、可變重鏈及可變輕鏈序列及重鏈及輕鏈序列中之一或多者(包括其全部)之多核苷酸的組合，或可替代地由其組成。
在本發明之另一實施例中，編碼對於ACTH具有結合特异性之抗體片段之多核苷酸包含以下各者，或可替代地由其組成：SEQ ID NO：333、SEQ ID NO：335、SEQ ID NO：337及SEQ ID NO：339之多核苷酸序列中之一或多者，其對應於編碼SEQ ID NO：321之重鏈序列之框架區(FR或恆定區)或SEQ ID NO：322之可變重鏈序列的多核苷酸；及/或SEQ ID NO： 353、SEQ ID NO：355、SEQ ID NO：357及SEQ ID NO：359之多核苷酸序列中之一或多者，其對應於SEQ ID NO：341之輕鏈序列之框架區(FR或恆定區)或SEQ ID NO：342之可變輕鏈序列，或此等多核苷酸序列之組合。在本發明之另一實施例中，編碼本發明之抗體或其片段之多核苷酸包含以上闡述之FR、可變重鏈及可變輕鏈序列及重鏈及輕鏈序列中之一或多者(包括其全部)的組合，或可替代地由其組成。
本發明亦涵蓋包括編碼本文所述之抗體片段之多核苷酸序列中的一或多者之多核苷酸序列。在本發明之一個實施例中，編碼對於ACTH具有結合特异性之抗體片段之多核苷酸包含以下編碼抗體片段之多核苷酸中之一者、兩者、三者或更多者(包括全部)，或可替代地由其組成：編碼SEQ ID NO：321之重鏈序列之多核苷酸SEQ ID NO：331；編碼SEQ ID NO：322之可變重鏈序列之多核苷酸SEQ ID NO：332；編碼SEQ ID NO：341之輕鏈序列之多核苷酸SEQ ID NO：351；編碼SEQ ID NO：342之可變輕鏈序列之多核苷酸SEQ ID NO：352；編碼SEQ ID NO：321之重鏈序列之互補决定區(SEQ ID NO：334、SEQ ID NO：336及SEQ ID NO：338)或SEQ ID NO：322之可變重鏈序列的多核苷酸；編碼SEQ ID NO：341之輕鏈序列之互補决定區(SEQ ID NO：354、SEQ ID NO：356及SEQ ID NO：358)或SEQ ID NO：342之可變輕鏈序列的多核苷酸；編碼SEQ ID NO：321之重鏈序列之框架區(SEQ ID NO：333、SEQ ID NO：335、SEQ ID NO：337及SEQ ID NO：339)或SEQ ID NO：322之可變重鏈序列的多核苷酸；及編碼SEQ ID NO：341之輕鏈序列之框架區(SEQ ID NO：353、SEQ ID NO：355、SEQ ID NO：357及SEQ ID NO：359)或SEQ ID NO：342之可變輕鏈序列的多核苷酸。
在本發明之一較佳實施例中，本發明之多核苷酸包含編碼對於ACTH具有結合特异性之Fab(抗原結合片段)片段之多核苷酸，或可替代地由其組成。就抗體Ab7.H而言，編碼全長Ab7.H抗體之多核苷酸包含編碼SEQ ID NO：321之重鏈序列之多核苷酸SEQ ID NO：331及編碼SEQ ID NO：341之輕鏈序列之多核苷酸SEQ ID NO：351，或可替代地由其組成。
本發明之另一實施例涵蓋此等多核苷酸併入表現載體中用於表現於哺乳動物細胞(諸如CHO、NSO、HEK-293)或真菌、昆蟲或微生 物系統(諸如酵母細胞，諸如畢赤酵母屬酵母)中。適合畢赤酵母種包括(但不限於)巴斯德畢赤酵母。在本文(下文)所述之本發明之一個實施例中，Fab片段可藉由酶促消化(例如，木瓜酶)Ab7.H，隨後使全長多核苷酸表現於適合宿主中產生。在本發明之另一實施例中，抗ACTH抗體(諸如Ab7.H)或其Fab片段可經由使Ab7.H多核苷酸表現於哺乳動物細胞(諸如CHO、NSO或HEK 293細胞)、真菌、昆蟲或微生物系統(諸如酵母細胞(例如二倍體酵母，諸如二倍體畢赤酵母屬)及其他酵母菌株)中產生。適合畢赤酵母種包括(但不限於)巴斯德畢赤酵母。
抗體Ab7A.H
在一個實施例中，本發明進一步針對編碼對於ACTH具有結合特异性之抗體多肽之多核苷酸。在本發明之一個實施例中，本發明之多核苷酸包含以下編碼SEQ ID NO：361之重鏈序列之多核苷酸序列，或可替代地由其組成： (SEQ ID NO：371)。
在本發明之另一實施例中，本發明之多核苷酸包含以下編碼SEQ ID NO：362之可變重鏈多肽序列之多核苷酸序列，或可替代地由其組成： (SEQ ID NO：372)。
在本發明之另一實施例中，本發明之多核苷酸包含以下編碼SEQ ID NO：370之恆定重鏈多肽序列之多核苷酸序列，或可替代地由其組成： (SEQ ID NO：380)。
在本發明之另一實施例中，本發明之多核苷酸包含以下編碼SEQ ID NO：381之輕鏈多肽序列之多核苷酸序列，或可替代地由其組成： (SEQ ID NO：391)。
在本發明之另一實施例中，本發明之多核苷酸包含以下編碼SEQ ID NO：382之可變輕鏈多肽序列之多核苷酸序列，或可替代地由其組成： (SEQ ID NO：392)。
在本發明之另一實施例中，本發明之多核苷酸包含以下編碼SEQ ID NO：390之恆定輕鏈多肽序列之多核苷酸序列，或可替代地由其組成： (SEQ ID NO：400)。
在本發明之另一實施例中，編碼對於ACTH具有結合特异性之抗體片段之多核苷酸包含以下各者，或可替代地由其組成：SEQ ID NO：374、SEQ ID NO：376及SEQ ID NO：378之多核苷酸序列中之一或多者，其對應於編碼SEQ ID NO：361之重鏈序列之互補决定區(CDR或高變區)或SEQ ID NO：362之可變重鏈序列的多核苷酸；及/或SEQ ID NO：394、SEQ ID NO：396及SEQ ID NO：398之多核苷酸序列中之一或多者，其對應於SEQ ID NO：381之輕鏈序列之互補决定區(CDR或高變區)或SEQ ID NO： 382之可變輕鏈序列，或此等多核苷酸序列之組合。在本發明之另一實施例中，編碼本發明之抗體或其片段之多核苷酸包含編碼以上闡述之CDR、可變重鏈及可變輕鏈序列及重鏈及輕鏈序列中之一或多者(包括其全部)之多核苷酸的組合，或可替代地由其組成。
在本發明之另一實施例中，編碼對於ACTH具有結合特异性之抗體片段之多核苷酸包含以下各者，或可替代地由其組成：SEQ ID NO：373、SEQ ID NO：375、SEQ ID NO：377及SEQ ID NO：379之多核苷酸序列中之一或多者，其對應於編碼SEQ ID NO：361之重鏈序列之框架區(FR或恆定區)或SEQ ID NO：362之可變重鏈序列的多核苷酸；及/或SEQ ID NO：393、SEQ ID NO：395、SEQ ID NO：397及SEQ ID NO：399之多核苷酸序列中之一或多者，其對應於SEQ ID NO：381之輕鏈序列之框架區(FR或恆定區)或SEQ ID NO：382之可變輕鏈序列，或此等多核苷酸序列之組合。在本發明之另一實施例中，編碼本發明之抗體或其片段之多核苷酸包含以上闡述之FR、可變重鏈及可變輕鏈序列及重鏈及輕鏈序列中之一或多者(包括其全部)的組合，或可替代地由其組成。
本發明亦涵蓋包括編碼本文所述之抗體片段之多核苷酸序列中的一或多者之多核苷酸序列。在本發明之一個實施例中，編碼對於ACTH具有結合特异性之抗體片段之多核苷酸包含以下編碼抗體片段之多核苷酸中之一者、兩者、三者或更多者(包括全部)，或可替代地由其組成：編碼SEQ ID NO：361之重鏈序列之多核苷酸SEQ ID NO：371；編碼SEQ ID NO：362之可變重鏈序列之多核苷酸SEQ ID NO：372；編碼SEQ ID NO：381之輕鏈序列之多核苷酸SEQ ID NO：391；編碼SEQ ID NO：382之可變輕鏈序列之多核苷酸SEQ ID NO：392；編碼SEQ ID NO：361之重鏈序列之互補决定區(SEQ ID NO：374、SEQ ID NO：376及SEQ ID NO：378)或SEQ ID NO：362之可變重鏈序列的多核苷酸；編碼SEQ ID NO：381之輕鏈序列之互補决定區(SEQ ID NO：394、SEQ ID NO：396及SEQ ID NO：398)或SEQ ID NO：382之可變輕鏈序列的多核苷酸；編碼SEQ ID NO：361之重鏈序列之框架區(SEQ ID NO：373、SEQ ID NO：375、SEQ ID NO：377及SEQ ID NO：379)或SEQ ID NO：362之可變重鏈序列的多核苷酸；及編碼SEQ ID NO：381 之輕鏈序列之框架區(SEQ ID NO：393、SEQ ID NO：395、SEQ ID NO：397及SEQ ID NO：399)或SEQ ID NO：382之可變輕鏈序列的多核苷酸。
在本發明之一較佳實施例中，本發明之多核苷酸包含編碼對於ACTH具有結合特异性之Fab(抗原結合片段)片段之多核苷酸，或可替代地由其組成。就抗體Ab7A.H而言，編碼全長Ab7A.H抗體之多核苷酸包含編碼SEQ ID NO：361之重鏈序列之多核苷酸SEQ ID NO：371及編碼SEQ ID NO：381之輕鏈序列之多核苷酸SEQ ID NO：391，或可替代地由其組成。
本發明之另一實施例涵蓋此等多核苷酸併入表現載體中用於表現於哺乳動物細胞(諸如CHO、NSO、HEK-293)或真菌、昆蟲或微生物系統(諸如酵母細胞，諸如畢赤酵母屬酵母)中。適合畢赤酵母種包括(但不限於)巴斯德畢赤酵母。在本文(下文)所述之本發明之一個實施例中，Fab片段可藉由酶促消化(例如，木瓜酶)Ab7A.H，隨後使全長多核苷酸表現於適合宿主中產生。在本發明之另一實施例中，抗ACTH抗體(諸如Ab7A.H)或其Fab片段可經由使Ab7A.H多核苷酸表現於哺乳動物細胞(諸如CHO、NSO或HEK 293細胞)、真菌、昆蟲或微生物系統(諸如酵母細胞(例如二倍體酵母，諸如二倍體畢赤酵母屬)及其他酵母菌株)中產生。適合畢赤酵母種包括(但不限於)巴斯德畢赤酵母。
抗體Ab10.H
在一個實施例中，本發明進一步針對編碼對於ACTH具有結合特异性之抗體多肽之多核苷酸。在本發明之一個實施例中，本發明之多核苷酸包含以下編碼SEQ ID NO：401之重鏈序列之多核苷酸序列，或可替代地由其組成： (SEQ ID NO：411)。
在本發明之另一實施例中，本發明之多核苷酸包含以下編碼SEQ ID NO：402之可變重鏈多肽序列之多核苷酸序列，或可替代地由其組成： (SEQ ID NO：412)。
在本發明之另一實施例中，本發明之多核苷酸包含以下編碼SEQ ID NO：410之恆定重鏈多肽序列之多核苷酸序列，或可替代地由其組成： (SEQ ID NO：420)。
在本發明之另一實施例中，本發明之多核苷酸包含以下編碼SEQ ID NO：421之輕鏈多肽序列之多核苷酸序列，或可替代地由其組成： (SEQ ID NO：431)。
在本發明之另一實施例中，本發明之多核苷酸包含以下編碼SEQ ID NO：422之可變輕鏈多肽序列之多核苷酸序列，或可替代地由其組成： (SEQ ID NO：432)。
在本發明之另一實施例中，本發明之多核苷酸包含以下編碼SEQ ID NO：430之恆定輕鏈多肽序列之多核苷酸序列，或可替代地由其組成： (SEQ ID NO：440)。
在本發明之另一實施例中，編碼對於ACTH具有結合特异性之抗體片段之多核苷酸包含以下各者，或可替代地由其組成：SEQ ID NO：414、SEQ ID NO：416及SEQ ID NO：418之多核苷酸序列中之一或多者，其對應於編碼SEQ ID NO：401之重鏈序列之互補决定區(CDR或高變區)或SEQ ID NO：402之可變重鏈序列的多核苷酸；及/或SEQ ID NO：434、SEQ ID NO：436及SEQ ID NO：438之多核苷酸序列中之一或多者，其對應於SEQ ID NO：421之輕鏈序列之互補决定區(CDR或高變區)或SEQ ID NO：422之可變輕鏈序列，或此等多核苷酸序列之組合。在本發明之另一實施例中，編碼本發明之抗體或其片段之多核苷酸包含編碼以上闡述之CDR、可變重鏈及可變輕鏈序列及重鏈及輕鏈序列中之一或多者(包括其全部)之多核苷酸的組合，或可替代地由其組成。
在本發明之另一實施例中，編碼對於ACTH具有結合特异性之抗體片段之多核苷酸包含以下各者，或可替代地由其組成：SEQ ID NO：413、SEQ ID NO：415、SEQ ID NO：417及SEQ ID NO：419之多核苷酸序列中之一或多者，其對應於編碼SEQ ID NO：401之重鏈序列之框架區(FR或恆定區)或SEQ ID NO：402之可變重鏈序列的多核苷酸；及/或SEQ ID NO：433、SEQ ID NO：435、SEQ ID NO：437及SEQ ID NO：439之多核苷酸序列中之一或多者，其對應於SEQ ID NO：421之輕鏈序列之框架區(FR或恆定區)或SEQ ID NO：422之可變輕鏈序列，或此等多核苷酸序列之組合。在本發明之另一實施例中，編碼本發明之抗體或其片段之多核苷酸包含以上闡述之FR、可變重鏈及可變輕鏈序列及重鏈及輕鏈序列中之一或多者(包括其全部)的組合，或可替代地由其組成。
本發明亦涵蓋包括編碼本文所述之抗體片段之多核苷酸序列中的一或多者之多核苷酸序列。在本發明之一個實施例中，編碼對於ACTH具有結合特异性之抗體片段之多核苷酸包含以下編碼抗體片段之多核苷酸中之一者、兩者、三者或更多者(包括全部)，或可替代地由其組成：編碼SEQ ID NO：401之重鏈序列之多核苷酸SEQ ID NO：411；編碼SEQ ID NO：402之可變重鏈序列之多核苷酸SEQ ID NO：412；編碼SEQ ID NO：421 之輕鏈序列之多核苷酸SEQ ID NO：431；編碼SEQ ID NO：422之可變輕鏈序列之多核苷酸SEQ ID NO：432；編碼SEQ ID NO：401之重鏈序列之互補决定區(SEQ ID NO：414、SEQ ID NO：416及SEQ ID NO：418)或SEQ ID NO：402之可變重鏈序列的多核苷酸；編碼SEQ ID NO：421之輕鏈序列之互補决定區(SEQ ID NO：434、SEQ ID NO：436及SEQ ID NO：438)或SEQ ID NO：422之可變輕鏈序列的多核苷酸；編碼SEQ ID NO：401之重鏈序列之框架區(SEQ ID NO：413、SEQ ID NO：415、SEQ ID NO：417及SEQ ID NO：419)或SEQ ID NO：402之可變重鏈序列的多核苷酸；及編碼SEQ ID NO：421之輕鏈序列之框架區(SEQ ID NO：433、SEQ ID NO：435、SEQ ID NO：437及SEQ ID NO：439)或SEQ ID NO：422之可變輕鏈序列的多核苷酸。
在本發明之一較佳實施例中，本發明之多核苷酸包含編碼對於ACTH具有結合特异性之Fab(抗原結合片段)片段之多核苷酸，或可替代地由其組成。就抗體Ab10.H而言，編碼全長Ab10.H抗體之多核苷酸包含編碼SEQ ID NO：401之重鏈序列之多核苷酸SEQ ID NO：411及編碼SEQ ID NO：421之輕鏈序列之多核苷酸SEQ ID NO：431，或可替代地由其組成。
本發明之另一實施例涵蓋此等多核苷酸併入表現載體中用於表現於哺乳動物細胞(諸如CHO、NSO、HEK-293)或真菌、昆蟲或微生物系統(諸如酵母細胞，諸如畢赤酵母屬酵母)中。適合畢赤酵母種包括(但不限於)巴斯德畢赤酵母。在本文(下文)所述之本發明之一個實施例中，Fab片段可藉由酶促消化(例如，木瓜酶)Ab10.H，隨後使全長多核苷酸表現於適合宿主中產生。在本發明之另一實施例中，抗ACTH抗體(諸如Ab10.H)或其Fab片段可經由使Ab10.H多核苷酸表現於哺乳動物細胞(諸如CHO、NSO或HEK 293細胞)、真菌、昆蟲或微生物系統(諸如酵母細胞(例如二倍體酵母，諸如二倍體畢赤酵母屬)及其他酵母菌株)中產生。適合畢赤酵母種包括(但不限於)巴斯德畢赤酵母。
抗體Ab11.H
在一個實施例中，本發明進一步針對編碼對於ACTH具有結合特异性之抗體多肽之多核苷酸。在本發明之一個實施例中，本發明之多核苷酸包含以下編碼SEQ ID NO：441之重鏈序列之多核苷酸序列，或 可替代地由其組成： (SEQ ID NO：451)。
在本發明之另一實施例中，本發明之多核苷酸包含以下編碼SEQ ID NO：442之可變重鏈多肽序列之多核苷酸序列，或可替代地由其組成： (SEQ ID NO：452)。
在本發明之另一實施例中，本發明之多核苷酸包含以下編碼SEQ ID NO：450之恆定重鏈多肽序列之多核苷酸序列，或可替代地由其組成： (SEQ ID NO：460)。
在本發明之另一實施例中，本發明之多核苷酸包含以下編碼SEQ ID NO：461之輕鏈多肽序列之多核苷酸序列，或可替代地由其組成： (SEQ ID NO：471)。
在本發明之另一實施例中，本發明之多核苷酸包含以下編碼SEQ ID NO：462之可變輕鏈多肽序列之多核苷酸序列，或可替代地由其組成： (SEQ ID NO：472)。
在本發明之另一實施例中，本發明之多核苷酸包含以下編碼SEQ ID NO：470之恆定輕鏈多肽序列之多核苷酸序列，或可替代地由其組成： (SEQ ID NO：480)。
在本發明之另一實施例中，編碼對於ACTH具有結合特异性之抗體片段之多核苷酸包含以下各者，或可替代地由其組成：SEQ ID NO：454、SEQ ID NO：456及SEQ ID NO：458之多核苷酸序列中之一或多者，其對應於編碼SEQ ID NO：441之重鏈序列之互補决定區(CDR或高變區)或SEQ ID NO：442之可變重鏈序列的多核苷酸；及/或SEQ ID NO：474、SEQ ID NO：476及SEQ ID NO：478之多核苷酸序列中之一或多者，其對應於SEQ ID NO：461之輕鏈序列之互補决定區(CDR或高變區)或SEQ ID NO：462之可變輕鏈序列，或此等多核苷酸序列之組合。在本發明之另一實施例中，編碼本發明之抗體或其片段之多核苷酸包含編碼以上闡述之CDR、可變重鏈及可變輕鏈序列及重鏈及輕鏈序列中之一或多者(包括其全部)之多核苷酸的組合，或可替代地由其組成。
在本發明之另一實施例中，編碼對於ACTH具有結合特异性之抗體片段之多核苷酸包含以下各者，或可替代地由其組成：SEQ ID NO：453、SEQ ID NO：455、SEQ ID NO：457及SEQ ID NO：459之多核苷酸序列中之一或多者，其對應於編碼SEQ ID NO：441之重鏈序列之框架區(FR或恆定區)或SEQ ID NO：442之可變重鏈序列的多核苷酸；及/或SEQ ID NO：473、SEQ ID NO：475、SEQ ID NO：477及SEQ ID NO：479之多核苷酸序列中之一或多者，其對應於SEQ ID NO：461之輕鏈序列之框架區(FR或恆定區)或SEQ ID NO：462之可變輕鏈序列，或此等多核苷酸序列之組合。在本發明之另一實施例中，編碼本發明之抗體或其片段之多核苷酸包含以上 闡述之FR、可變重鏈及可變輕鏈序列及重鏈及輕鏈序列中之一或多者(包括其全部)的組合，或可替代地由其組成。
本發明亦涵蓋包括編碼本文所述之抗體片段之多核苷酸序列中的一或多者之多核苷酸序列。在本發明之一個實施例中，編碼對於ACTH具有結合特异性之抗體片段之多核苷酸包含以下編碼抗體片段之多核苷酸中之一者、兩者、三者或更多者(包括全部)，或可替代地由其組成：編碼SEQ ID NO：441之重鏈序列之多核苷酸SEQ ID NO：451；編碼SEQ ID NO：442之可變重鏈序列之多核苷酸SEQ ID NO：452；編碼SEQ ID NO：461之輕鏈序列之多核苷酸SEQ ID NO：471；編碼SEQ ID NO：462之可變輕鏈序列之多核苷酸SEQ ID NO：472；編碼SEQ ID NO：441之重鏈序列之互補决定區(SEQ ID NO：454、SEQ ID NO：456及SEQ ID NO：458)或SEQ ID NO：442之可變重鏈序列的多核苷酸；編碼SEQ ID NO：461之輕鏈序列之互補决定區(SEQ ID NO：474、SEQ ID NO：476及SEQ ID NO：478)或SEQ ID NO：462之可變輕鏈序列的多核苷酸；編碼SEQ ID NO：441之重鏈序列之框架區(SEQ ID NO：453、SEQ ID NO：455、SEQ ID NO：457及SEQ ID NO：459)或SEQ ID NO：442之可變重鏈序列的多核苷酸；及編碼SEQ ID NO：461之輕鏈序列之框架區(SEQ ID NO：473、SEQ ID NO：475、SEQ ID NO：477及SEQ ID NO：479)或SEQ ID NO：462之可變輕鏈序列的多核苷酸。
在本發明之一較佳實施例中，本發明之多核苷酸包含編碼對於ACTH具有結合特异性之Fab(抗原結合片段)片段之多核苷酸，或可替代地由其組成。就抗體Ab11.H而言，編碼全長Ab11.H抗體之多核苷酸包含編碼SEQ ID NO：441之重鏈序列之多核苷酸SEQ ID NO：451及編碼SEQ ID NO：461之輕鏈序列之多核苷酸SEQ ID NO：471，或可替代地由其組成。
本發明之另一實施例涵蓋此等多核苷酸併入表現載體中用於表現於哺乳動物細胞(諸如CHO、NSO、HEK-293)或真菌、昆蟲或微生物系統(諸如酵母細胞，諸如畢赤酵母屬酵母)中。適合畢赤酵母種包括(但不限於)巴斯德畢赤酵母。在本文(下文)所述之本發明之一個實施例中，Fab片段可藉由酶促消化(例如，木瓜酶)Ab11.H，隨後使全長多核苷酸表現於適合宿主中產生。在本發明之另一實施例中，抗ACTH抗體(諸如Ab11.H)或 其Fab片段可經由使Ab11.H多核苷酸表現於哺乳動物細胞(諸如CHO、NSO或HEK 293細胞)、真菌、昆蟲或微生物系統(諸如酵母細胞(例如二倍體酵母，諸如二倍體畢赤酵母屬)及其他酵母菌株)中產生。適合畢赤酵母種包括(但不限於)巴斯德畢赤酵母。
抗體Ab11A.H
在一個實施例中，本發明進一步針對編碼對於ACTH具有結合特异性之抗體多肽之多核苷酸。在本發明之一個實施例中，本發明之多核苷酸包含以下編碼SEQ ID NO：481之重鏈序列之多核苷酸序列，或可替代地由其組成： (SEQ ID NO：491)。
在本發明之另一實施例中，本發明之多核苷酸包含以下編碼SEQ ID NO：482之可變重鏈多肽序列之多核苷酸序列，或可替代地由其 組成： (SEQ ID NO：492)。
在本發明之另一實施例中，本發明之多核苷酸包含以下編碼SEQ ID NO：490之恆定重鏈多肽序列之多核苷酸序列，或可替代地由其組成： (SEQ ID NO：500)。
在本發明之另一實施例中，本發明之多核苷酸包含以下編碼SEQ ID NO：501之輕鏈多肽序列之多核苷酸序列，或可替代地由其組成： (SEQ ID NO：511)。
在本發明之另一實施例中，本發明之多核苷酸包含以下編碼SEQ ID NO：502之可變輕鏈多肽序列之多核苷酸序列，或可替代地由其組成： (SEQ ID NO：512)。
在本發明之另一實施例中，本發明之多核苷酸包含以下編碼SEQ ID NO：510之恆定輕鏈多肽序列之多核苷酸序列，或可替代地由其組成： (SEQ ID NO：520)。
在本發明之另一實施例中，編碼對於ACTH具有結合特异性之抗體片段之多核苷酸包含以下各者，或可替代地由其組成：SEQ ID NO：494、SEQ ID NO：496及SEQ ID NO：498之多核苷酸序列中之一或多者，其對應於編碼SEQ ID NO：481之重鏈序列之互補决定區(CDR或高變區)或SEQ ID NO：482之可變重鏈序列的多核苷酸；及/或SEQ ID NO：514、SEQ ID NO：516及SEQ ID NO：518之多核苷酸序列中之一或多者，其對應於SEQ ID NO：501之輕鏈序列之互補决定區(CDR或高變區)或SEQ ID NO：502之可變輕鏈序列，或此等多核苷酸序列之組合。在本發明之另一實施例中，編碼本發明之抗體或其片段之多核苷酸包含編碼以上闡述之CDR、可變重鏈及可變輕鏈序列及重鏈及輕鏈序列中之一或多者(包括其全部)之多核苷酸的組合，或可替代地由其組成。
在本發明之另一實施例中，編碼對於ACTH具有結合特异 性之抗體片段之多核苷酸包含以下各者，或可替代地由其組成：SEQ ID NO：493、SEQ ID NO：495、SEQ ID NO：497及SEQ ID NO：499之多核苷酸序列中之一或多者，其對應於編碼SEQ ID NO：481之重鏈序列之框架區(FR或恆定區)或SEQ ID NO：482之可變重鏈序列的多核苷酸；及/或SEQ ID NO：513、SEQ ID NO：515、SEQ ID NO：517及SEQ ID NO：519之多核苷酸序列中之一或多者，其對應於SEQ ID NO：501之輕鏈序列之框架區(FR或恆定區)或SEQ ID NO：502之可變輕鏈序列，或此等多核苷酸序列之組合。在本發明之另一實施例中，編碼本發明之抗體或其片段之多核苷酸包含以上闡述之FR、可變重鏈及可變輕鏈序列及重鏈及輕鏈序列中之一或多者(包括其全部)的組合，或可替代地由其組成。
本發明亦涵蓋包括編碼本文所述之抗體片段之多核苷酸序列中的一或多者之多核苷酸序列。在本發明之一個實施例中，編碼對於ACTH具有結合特异性之抗體片段之多核苷酸包含以下編碼抗體片段之多核苷酸中之一者、兩者、三者或更多者(包括全部)，或可替代地由其組成：編碼SEQ ID NO：481之重鏈序列之多核苷酸SEQ ID NO：491；編碼SEQ ID NO：482之可變重鏈序列之多核苷酸SEQ ID NO：492；編碼SEQ ID NO：501之輕鏈序列之多核苷酸SEQ ID NO：511；編碼SEQ ID NO：502之可變輕鏈序列之多核苷酸SEQ ID NO：512；編碼SEQ ID NO：481之重鏈序列之互補决定區(SEQ ID NO：494、SEQ ID NO：496及SEQ ID NO：498)或SEQ ID NO：482之可變重鏈序列的多核苷酸；編碼SEQ ID NO：501之輕鏈序列之互補决定區(SEQ ID NO：514、SEQ ID NO：516及SEQ ID NO：518)或SEQ ID NO：502之可變輕鏈序列的多核苷酸；編碼SEQ ID NO：481之重鏈序列之框架區(SEQ ID NO：493、SEQ ID NO：495、SEQ ID NO：497及SEQ ID NO：499)或SEQ ID NO：482之可變重鏈序列的多核苷酸；及編碼SEQ ID NO：501之輕鏈序列之框架區(SEQ ID NO：513、SEQ ID NO：515、SEQ ID NO：517及SEQ ID NO：519)或SEQ ID NO：502之可變輕鏈序列的多核苷酸。
在本發明之一較佳實施例中，本發明之多核苷酸包含編碼對於ACTH具有結合特异性之Fab(抗原結合片段)片段之多核苷酸，或可替代地由其組成。就抗體Ab11A.H而言，編碼全長Ab11A.H抗體之多核苷酸包 含編碼SEQ ID NO：481之重鏈序列之多核苷酸SEQ ID NO：491及編碼SEQ ID NO：501之輕鏈序列之多核苷酸SEQ ID NO：511，或可替代地由其組成。
本發明之另一實施例涵蓋此等多核苷酸併入表現載體中用於表現於哺乳動物細胞(諸如CHO、NSO、HEK-293)或真菌、昆蟲或微生物系統(諸如酵母細胞，諸如畢赤酵母屬酵母)中。適合畢赤酵母種包括(但不限於)巴斯德畢赤酵母。在本文(下文)所述之本發明之一個實施例中，Fab片段可藉由酶促消化(例如，木瓜酶)Ab11A.H，隨後使全長多核苷酸表現於適合宿主中產生。在本發明之另一實施例中，抗ACTH抗體(諸如Ab11A.H)或其Fab片段可經由使Ab11A.H多核苷酸表現於哺乳動物細胞(諸如CHO、NSO或HEK 293細胞)、真菌、昆蟲或微生物系統(諸如酵母細胞(例如二倍體酵母，諸如二倍體畢赤酵母屬)及其他酵母菌株)中產生。適合畢赤酵母種包括(但不限於)巴斯德畢赤酵母。
抗體Ab12.H
在一個實施例中，本發明進一步針對編碼對於ACTH具有結合特异性之抗體多肽之多核苷酸。在本發明之一個實施例中，本發明之多核苷酸包含以下編碼SEQ ID NO：521之重鏈序列之多核苷酸序列，或可替代地由其組成： (SEQ ID NO：531)。
在本發明之另一實施例中，本發明之多核苷酸包含以下編碼SEQ ID NO：522之可變重鏈多肽序列之多核苷酸序列，或可替代地由其組成： (SEQ ID NO：532)。
在本發明之另一實施例中，本發明之多核苷酸包含以下編碼SEQ ID NO：530之恆定重鏈多肽序列之多核苷酸序列，或可替代地由其組成： (SEQ ID NO：540)。
在本發明之另一實施例中，本發明之多核苷酸包含以下編碼SEQ ID NO：541之輕鏈多肽序列之多核苷酸序列，或可替代地由其組成： (SEQ ID NO：551)。
在本發明之另一實施例中，本發明之多核苷酸包含以下編碼SEQ ID NO：542之可變輕鏈多肽序列之多核苷酸序列，或可替代地由其組成： (SEQ ID NO：552)。
在本發明之另一實施例中，本發明之多核苷酸包含以下編碼SEQ ID NO：550之恆定輕鏈多肽序列之多核苷酸序列，或可替代地由其組成： (SEQ ID NO：560)。
在本發明之另一實施例中，編碼對於ACTH具有結合特异性之抗體片段之多核苷酸包含以下各者，或可替代地由其組成：SEQ ID NO：534、SEQ ID NO：536及SEQ ID NO：538之多核苷酸序列中之一或多者，其對應於編碼SEQ ID NO：521之重鏈序列之互補决定區(CDR或高變區)或 SEQ ID NO：522之可變重鏈序列的多核苷酸；及/或SEQ ID NO：554、SEQ ID NO：556及SEQ ID NO：558之多核苷酸序列中之一或多者，其對應於SEQ ID NO：541之輕鏈序列之互補决定區(CDR或高變區)或SEQ ID NO：542之可變輕鏈序列，或此等多核苷酸序列之組合。在本發明之另一實施例中，編碼本發明之抗體或其片段之多核苷酸包含編碼以上闡述之CDR、可變重鏈及可變輕鏈序列及重鏈及輕鏈序列中之一或多者(包括其全部)之多核苷酸的組合，或可替代地由其組成。
在本發明之另一實施例中，編碼對於ACTH具有結合特异性之抗體片段之多核苷酸包含以下各者，或可替代地由其組成：SEQ ID NO：533、SEQ ID NO：535、SEQ ID NO：537及SEQ ID NO：539之多核苷酸序列中之一或多者，其對應於編碼SEQ ID NO：521之重鏈序列之框架區(FR或恆定區)或SEQ ID NO：522之可變重鏈序列的多核苷酸；及/或SEQ ID NO：553、SEQ ID NO：555、SEQ ID NO：557及SEQ ID NO：559之多核苷酸序列中之一或多者，其對應於SEQ ID NO：541之輕鏈序列之框架區(FR或恆定區)或SEQ ID NO：542之可變輕鏈序列，或此等多核苷酸序列之組合。在本發明之另一實施例中，編碼本發明之抗體或其片段之多核苷酸包含以上闡述之FR、可變重鏈及可變輕鏈序列及重鏈及輕鏈序列中之一或多者(包括其全部)的組合，或可替代地由其組成。
本發明亦涵蓋包括編碼本文所述之抗體片段之多核苷酸序列中的一或多者之多核苷酸序列。在本發明之一個實施例中，編碼對於ACTH具有結合特异性之抗體片段之多核苷酸包含以下編碼抗體片段之多核苷酸中之一者、兩者、三者或更多者(包括全部)，或可替代地由其組成：編碼SEQ ID NO：521之重鏈序列之多核苷酸SEQ ID NO：531；編碼SEQ ID NO：522之可變重鏈序列之多核苷酸SEQ ID NO：532；編碼SEQ ID NO：541之輕鏈序列之多核苷酸SEQ ID NO：551；編碼SEQ ID NO：542之可變輕鏈序列之多核苷酸SEQ ID NO：552；編碼SEQ ID NO：521之重鏈序列之互補决定區(SEQ ID NO：534、SEQ ID NO：536及SEQ ID NO：538)或SEQ ID NO：522之可變重鏈序列的多核苷酸；編碼SEQ ID NO：541之輕鏈序列之互補决定區(SEQ ID NO：554、SEQ ID NO：556及SEQ ID NO：558)或SEQ ID NO： 542之可變輕鏈序列的多核苷酸；編碼SEQ ID NO：521之重鏈序列之框架區(SEQ ID NO：533、SEQ ID NO：535、SEQ ID NO：537及SEQ ID NO：539)或SEQ ID NO：522之可變重鏈序列的多核苷酸；及編碼SEQ ID NO：541之輕鏈序列之框架區(SEQ ID NO：553、SEQ ID NO：555、SEQ ID NO：557及SEQ ID NO：559)或SEQ ID NO：542之可變輕鏈序列的多核苷酸。
在本發明之一較佳實施例中，本發明之多核苷酸包含編碼對於ACTH具有結合特异性之Fab(抗原結合片段)片段之多核苷酸，或可替代地由其組成。就抗體Ab12.H而言，編碼全長Ab12.H抗體之多核苷酸包含編碼SEQ ID NO：521之重鏈序列之多核苷酸SEQ ID NO：531及編碼SEQ ID NO：541之輕鏈序列之多核苷酸SEQ ID NO：551，或可替代地由其組成。
本發明之另一實施例涵蓋此等多核苷酸併入表現載體中用於表現於哺乳動物細胞(諸如CHO、NSO、HEK-293)或真菌、昆蟲或微生物系統(諸如酵母細胞，諸如畢赤酵母屬酵母)中。適合畢赤酵母種包括(但不限於)巴斯德畢赤酵母。在本文(下文)所述之本發明之一個實施例中，Fab片段可藉由酶促消化(例如，木瓜酶)Ab12.H，隨後使全長多核苷酸表現於適合宿主中產生。在本發明之另一實施例中，抗ACTH抗體(諸如Ab12.H)或其Fab片段可經由使Ab12.H多核苷酸表現於哺乳動物細胞(諸如CHO、NSO或HEK 293細胞)、真菌、昆蟲或微生物系統(諸如酵母細胞(例如二倍體酵母，諸如二倍體畢赤酵母屬)及其他酵母菌株)中產生。適合畢赤酵母種包括(但不限於)巴斯德畢赤酵母。
抗體Ab13.H
在一個實施例中，本發明進一步針對編碼對於ACTH具有結合特异性之抗體多肽之多核苷酸。在本發明之一個實施例中，本發明之多核苷酸包含以下編碼SEQ ID NO：561之重鏈序列之多核苷酸序列，或可替代地由其組成： (SEQ ID NO：571)。
在本發明之另一實施例中，本發明之多核苷酸包含以下編碼SEQ ID NO：562之可變重鏈多肽序列之多核苷酸序列，或可替代地由其組成： (SEQ ID NO：572)。
在本發明之另一實施例中，本發明之多核苷酸包含以下編碼SEQ ID NO：570之恆定重鏈多肽序列之多核苷酸序列，或可替代地由其組成： (SEQ ID NO：580)。
在本發明之另一實施例中，本發明之多核苷酸包含以下編碼SEQ ID NO：581之輕鏈多肽序列之多核苷酸序列，或可替代地由其組成： (SEQ ID NO：591)。
在本發明之另一實施例中，本發明之多核苷酸包含以下編碼SEQ ID NO：582之可變輕鏈多肽序列之多核苷酸序列，或可替代地由其組成： (SEQ ID NO：592)。
在本發明之另一實施例中，本發明之多核苷酸包含以下編碼SEQ ID NO：590之恆定輕鏈多肽序列之多核苷酸序列，或可替代地由其組成： (SEQ ID NO：600)。
在本發明之另一實施例中，編碼對於ACTH具有結合特异性之抗體片段之多核苷酸包含以下各者，或可替代地由其組成：SEQ ID NO：574、SEQ ID NO：576及SEQ ID NO：578之多核苷酸序列中之一或多者，其對應於編碼SEQ ID NO：561之重鏈序列之互補决定區(CDR或高變區)或SEQ ID NO：562之可變重鏈序列的多核苷酸；及/或SEQ ID NO：594、SEQ ID NO：596及SEQ ID NO：598之多核苷酸序列中之一或多者，其對應於SEQ ID NO：581之輕鏈序列之互補决定區(CDR或高變區)或SEQ ID NO：582之可變輕鏈序列，或此等多核苷酸序列之組合。在本發明之另一實施例中，編碼本發明之抗體或其片段之多核苷酸包含編碼以上闡述之CDR、可變重鏈及可變輕鏈序列及重鏈及輕鏈序列中之一或多者(包括其全部)之多核苷酸的組合，或可替代地由其組成。
在本發明之另一實施例中，編碼對於ACTH具有結合特异性之抗體片段之多核苷酸包含以下各者，或可替代地由其組成：SEQ ID NO：573、SEQ IDNO：575、SEQ ID NO：577及SEQ ID NO：579之多核苷酸序列中之一或多者，其對應於編碼SEQ ID NO：561之重鏈序列之框架區(FR或恆定區)或SEQ ID NO：562之可變重鏈序列的多核苷酸；及/或SEQ ID NO：593、SEQ ID NO：595、SEQ ID NO：597及SEQ ID NO：599之多核苷酸序列中之一或多者，其對應於SEQ ID NO：581之輕鏈序列之框架區(FR或恆定區)或SEQ ID NO：582之可變輕鏈序列，或此等多核苷酸序列之組合。在本發明之另一實施例中，編碼本發明之抗體或其片段之多核苷酸包含以上闡述之FR、可變重鏈及可變輕鏈序列及重鏈及輕鏈序列中之一或多者(包括其全部)的組合，或可替代地由其組成。
本發明亦涵蓋包括編碼本文所述之抗體片段之多核苷酸序列中的一或多者之多核苷酸序列。在本發明之一個實施例中，編碼對於ACTH具有結合特异性之抗體片段之多核苷酸包含以下編碼抗體片段之多 核苷酸中之一者、兩者、三者或更多者(包括全部)，或可替代地由其組成：編碼SEQ ID NO：561之重鏈序列之多核苷酸SEQ ID NO：571；編碼SEQ ID NO：562之可變重鏈序列之多核苷酸SEQ ID NO：572；編碼SEQ ID NO：581之輕鏈序列之多核苷酸SEQ ID NO：591；編碼SEQ ID NO：582之可變輕鏈序列之多核苷酸SEQ ID NO：592；編碼SEQ ID NO：561之重鏈序列之互補决定區(SEQ ID NO：574、SEQ ID NO：576及SEQ ID NO：578)或SEQ ID NO：562之可變重鏈序列的多核苷酸；編碼SEQ ID NO：581之輕鏈序列之互補决定區(SEQ ID NO：594、SEQ ID NO：596及SEQ ID NO：598)或SEQ ID NO：582之可變輕鏈序列的多核苷酸；編碼SEQ ID NO：561之重鏈序列之框架區(SEQ ID NO：573、SEQ ID NO：575、SEQ ID NO：577及SEQ ID NO：579)或SEQ ID NO：562之可變重鏈序列的多核苷酸；及編碼SEQ ID NO：581之輕鏈序列之框架區(SEQ ID NO：593、SEQ ID NO：595、SEQ ID NO：597及SEQ ID NO：599)或SEQ ID NO：582之可變輕鏈序列的多核苷酸。
在本發明之一較佳實施例中，本發明之多核苷酸包含編碼對於ACTH具有結合特异性之Fab(抗原結合片段)片段之多核苷酸，或可替代地由其組成。就抗體Ab13.H而言，編碼全長Ab13.H抗體之多核苷酸包含編碼SEQ ID NO：561之重鏈序列之多核苷酸SEQ ID NO：571及編碼SEQ ID NO：581之輕鏈序列之多核苷酸SEQ ID NO：591，或可替代地由其組成。
本發明之另一實施例涵蓋此等多核苷酸併入表現載體中用於表現於哺乳動物細胞(諸如CHO、NSO、HEK-293)或真菌、昆蟲或微生物系統(諸如酵母細胞，諸如畢赤酵母屬酵母)中。適合畢赤酵母種包括(但不限於)巴斯德畢赤酵母。在本文(下文)所述之本發明之一個實施例中，Fab片段可藉由酶促消化(例如，木瓜酶)Ab13.H，隨後使全長多核苷酸表現於適合宿主中產生。在本發明之另一實施例中，抗ACTH抗體(諸如Ab13.H)或其Fab片段可經由使Ab13.H多核苷酸表現於哺乳動物細胞(諸如CHO、NSO或HEK 293細胞)、真菌、昆蟲或微生物系統(諸如酵母細胞(例如二倍體酵母，諸如二倍體畢赤酵母屬)及其他酵母菌株)中產生。適合畢赤酵母種包括(但不限於)巴斯德畢赤酵母。
抗體Ab15.H
在一個實施例中，本發明進一步針對編碼對於ACTH具有結合特异性之抗體多肽之多核苷酸。在本發明之一個實施例中，本發明之多核苷酸包含以下編碼SEQ ID NO：601之重鏈序列之多核苷酸序列，或可替代地由其組成： (SEQ ID NO：611)。
在本發明之另一實施例中，本發明之多核苷酸包含以下編碼SEQ ID NO：602之可變重鏈多肽序列之多核苷酸序列，或可替代地由其組成： (SEQ ID NO：612)。
在本發明之另一實施例中，本發明之多核苷酸包含以下編碼SEQ ID NO：610之恆定重鏈多肽序列之多核苷酸序列，或可替代地由其組成： (SEQ ID NO：620)。
在本發明之另一實施例中，本發明之多核苷酸包含以下編碼SEQ ID NO：621之輕鏈多肽序列之多核苷酸序列，或可替代地由其組成： (SEQ ID NO：631)。
在本發明之另一實施例中，本發明之多核苷酸包含以下編碼SEQ ID NO：622之可變輕鏈多肽序列之多核苷酸序列，或可替代地由其 組成： (SEQ ID NO：632)。
在本發明之另一實施例中，本發明之多核苷酸包含以下編碼SEQ ID NO：630之恆定輕鏈多肽序列之多核苷酸序列，或可替代地由其組成： (SEQ ID NO：640)。
在本發明之另一實施例中，編碼對於ACTH具有結合特异性之抗體片段之多核苷酸包含以下各者，或可替代地由其組成：SEQ ID NO：614、SEQ ID NO：616及SEQ ID NO：618之多核苷酸序列中之一或多者，其對應於編碼SEQ ID NO：601之重鏈序列之互補决定區(CDR或高變區)或SEQ ID NO：602之可變重鏈序列的多核苷酸；及/或SEQ ID NO：634、SEQ ID NO：636及SEQ ID NO：638之多核苷酸序列中之一或多者，其對應於SEQ ID NO：621之輕鏈序列之互補决定區(CDR或高變區)或SEQ ID NO：622之可變輕鏈序列，或此等多核苷酸序列之組合。在本發明之另一實施例中，編碼本發明之抗體或其片段之多核苷酸包含編碼以上闡述之CDR、可變重鏈及可變輕鏈序列及重鏈及輕鏈序列中之一或多者(包括其全部)之多核苷酸的組合，或可替代地由其組成。
在本發明之另一實施例中，編碼對於ACTH具有結合特异性之抗體片段之多核苷酸包含以下各者，或可替代地由其組成：SEQ ID NO：613、SEQ ID NO：615、SEQ ID NO：617及SEQ ID NO：619之多核苷酸序列中之一或多者，其對應於編碼SEQ ID NO：601之重鏈序列之框架區(FR或恆定區)或SEQ ID NO：602之可變重鏈序列的多核苷酸；及/或SEQ ID NO：633、SEQ ID NO：635、SEQ ID NO：637及SEQ ID NO：639之多核苷酸序 列中之一或多者，其對應於SEQ ID NO：621之輕鏈序列之框架區(FR或恆定區)或SEQ ID NO：622之可變輕鏈序列，或此等多核苷酸序列之組合。在本發明之另一實施例中，編碼本發明之抗體或其片段之多核苷酸包含以上闡述之FR、可變重鏈及可變輕鏈序列及重鏈及輕鏈序列中之一或多者(包括其全部)的組合，或可替代地由其組成。
本發明亦涵蓋包括編碼本文所述之抗體片段之多核苷酸序列中的一或多者之多核苷酸序列。在本發明之一個實施例中，編碼對於ACTH具有結合特异性之抗體片段之多核苷酸包含以下編碼抗體片段之多核苷酸中之一者、兩者、三者或更多者(包括全部)，或可替代地由其組成：編碼SEQ ID NO：601之重鏈序列之多核苷酸SEQ ID NO：611；編碼SEQ ID NO：602之可變重鏈序列之多核苷酸SEQ ID NO：612；編碼SEQ ID NO：621之輕鏈序列之多核苷酸SEQ ID NO：631；編碼SEQ ID NO：622之可變輕鏈序列之多核苷酸SEQ ID NO：632；編碼SEQ ID NO：601之重鏈序列之互補决定區(SEQ ID NO：614、SEQ ID NO：616及SEQ ID NO：618)或SEQ ID NO：602之可變重鏈序列的多核苷酸；編碼SEQ ID NO：621之輕鏈序列之互補决定區(SEQ ID NO：634、SEQ ID NO：636及SEQ ID NO：638)或SEQ ID NO：622之可變輕鏈序列的多核苷酸；編碼SEQ ID NO：601之重鏈序列之框架區(SEQ ID NO：613、SEQ ID NO：615、SEQ ID NO：617及SEQ ID NO：619)或SEQ ID NO：602之可變重鏈序列的多核苷酸；及編碼SEQ ID NO：621之輕鏈序列之框架區(SEQ ID NO：633、SEQ ID NO：635、SEQ ID NO：637及SEQ ID NO：639)或SEQ ID NO：622之可變輕鏈序列的多核苷酸。
在本發明之一較佳實施例中，本發明之多核苷酸包含編碼對於ACTH具有結合特异性之Fab(抗原結合片段)片段之多核苷酸，或可替代地由其組成。就抗體Ab15.H而言，編碼全長Ab15.H抗體之多核苷酸包含編碼SEQ ID NO：601之重鏈序列之多核苷酸SEQ ID NO：611及編碼SEQ ID NO：621之輕鏈序列之多核苷酸SEQ ID NO：631，或可替代地由其組成。
本發明之另一實施例涵蓋此等多核苷酸併入表現載體中用於表現於哺乳動物細胞(諸如CHO、NSO、HEK-293)或真菌、昆蟲或微生物系統(諸如酵母細胞，諸如畢赤酵母屬酵母)中。適合畢赤酵母種包括(但 不限於)巴斯德畢赤酵母。在本文(下文)所述之本發明之一個實施例中，Fab片段可藉由酶促消化(例如，木瓜酶)Ab15.H，隨後使全長多核苷酸表現於適合宿主中產生。在本發明之另一實施例中，抗ACTH抗體(諸如Ab15.H)或其Fab片段可經由使Ab15.H多核苷酸表現於哺乳動物細胞(諸如CHO、NSO或HEK 293細胞)、真菌、昆蟲或微生物系統(諸如酵母細胞(例如二倍體酵母，諸如二倍體畢赤酵母屬)及其他酵母菌株)中產生。適合畢赤酵母種包括(但不限於)巴斯德畢赤酵母。
抗體Ab17.H
在一個實施例中，本發明進一步針對編碼對於ACTH具有結合特异性之抗體多肽之多核苷酸。在本發明之一個實施例中，本發明之多核苷酸包含以下編碼SEQ ID NO：641之重鏈序列之多核苷酸序列，或可替代地由其組成： (SEQ ID NO：651)。
在本發明之另一實施例中，本發明之多核苷酸包含以下編碼SEQ ID NO：642之可變重鏈多肽序列之多核苷酸序列，或可替代地由其組成： (SEQ ID NO：652)。
在本發明之另一實施例中，本發明之多核苷酸包含以下編碼SEQ ID NO：650之恆定重鏈多肽序列之多核苷酸序列，或可替代地由其組成： (SEQ ID NO：660)。
在本發明之另一實施例中，本發明之多核苷酸包含以下編碼SEQ ID NO：661之輕鏈多肽序列之多核苷酸序列，或可替代地由其組成： (SEQ ID NO：671)。
在本發明之另一實施例中，本發明之多核苷酸包含以下編碼SEQ ID NO：662之可變輕鏈多肽序列之多核苷酸序列，或可替代地由其組成： (SEQ ID NO：672)。
在本發明之另一實施例中，本發明之多核苷酸包含以下編碼SEQ ID NO：670之恆定輕鏈多肽序列之多核苷酸序列，或可替代地由其組成： (SEQ ID NO：680)。
在本發明之另一實施例中，編碼對於ACTH具有結合特异性之抗體片段之多核苷酸包含以下各者，或可替代地由其組成：SEQ ID NO：654、SEQ ID NO：656及SEQ ID NO：658之多核苷酸序列中之一或多者，其對應於編碼SEQ ID NO：641之重鏈序列之互補决定區(CDR或高變區)或SEQ ID NO：642之可變重鏈序列的多核苷酸；及/或SEQ ID NO：674、SEQ ID NO：676及SEQ ID NO：678之多核苷酸序列中之一或多者，其對應於SEQ ID NO：661之輕鏈序列之互補决定區(CDR或高變區)或SEQ ID NO：662之可變輕鏈序列，或此等多核苷酸序列之組合。在本發明之另一實施例 中，編碼本發明之抗體或其片段之多核苷酸包含編碼以上闡述之CDR、可變重鏈及可變輕鏈序列及重鏈及輕鏈序列中之一或多者(包括其全部)之多核苷酸的組合，或可替代地由其組成。
在本發明之另一實施例中，編碼對於ACTH具有結合特异性之抗體片段之多核苷酸包含以下各者，或可替代地由其組成：SEQ ID NO：653、SEQ ID NO：655、SEQ ID NO：657及SEQ ID NO：659之多核苷酸序列中之一或多者，其對應於編碼SEQ ID NO：641之重鏈序列之框架區(FR或恆定區)或SEQ ID NO：642之可變重鏈序列的多核苷酸；及/或SEQ ID NO：673、SEQ ID NO：675、SEQ ID NO：677及SEQ ID NO：679之多核苷酸序列中之一或多者，其對應於SEQ ID NO：661之輕鏈序列之框架區(FR或恆定區)或SEQ ID NO：662之可變輕鏈序列，或此等多核苷酸序列之組合。在本發明之另一實施例中，編碼本發明之抗體或其片段之多核苷酸包含以上闡述之FR、可變重鏈及可變輕鏈序列及重鏈及輕鏈序列中之一或多者(包括其全部)的組合，或可替代地由其組成。
本發明亦涵蓋包括編碼本文所述之抗體片段之多核苷酸序列中的一或多者之多核苷酸序列。在本發明之一個實施例中，編碼對於ACTH具有結合特异性之抗體片段之多核苷酸包含以下編碼抗體片段之多核苷酸中之一者、兩者、三者或更多者(包括全部)，或可替代地由其組成：編碼SEQ ID NO：641之重鏈序列之多核苷酸SEQ ID NO：651；編碼SEQ ID NO：642之可變重鏈序列之多核苷酸SEQ ID NO：652；編碼SEQ ID NO：661之輕鏈序列之多核苷酸SEQ ID NO：671；編碼SEQ ID NO：662之可變輕鏈序列之多核苷酸SEQ ID NO：672；編碼SEQ ID NO：641之重鏈序列之互補决定區(SEQ ID NO：654、SEQ ID NO：656及SEQ ID NO：658)或SEQ ID NO：642之可變重鏈序列的多核苷酸；編碼SEQ ID NO：661之輕鏈序列之互補决定區(SEQ ID NO：674、SEQ ID NO：676及SEQ ID NO：678)或SEQ ID NO：662之可變輕鏈序列的多核苷酸；編碼SEQ ID NO：641之重鏈序列之框架區(SEQ ID NO：653、SEQ ID NO：655、SEQ ID NO：657及SEQ ID NO：659)或SEQ ID NO：642之可變重鏈序列的多核苷酸；及編碼SEQ ID NO：661之輕鏈序列之框架區(SEQ ID NO：673、SEQ ID NO：675、SEQ ID NO：677 及SEQ ID NO：679)或SEQ ID NO：662之可變輕鏈序列的多核苷酸。
在本發明之一較佳實施例中，本發明之多核苷酸包含編碼對於ACTH具有結合特异性之Fab(抗原結合片段)片段之多核苷酸，或可替代地由其組成。就抗體Ab17.H而言，編碼全長Ab17.H抗體之多核苷酸包含編碼SEQ ID NO：641之重鏈序列之多核苷酸SEQ ID NO：651及編碼SEQ ID NO：661之輕鏈序列之多核苷酸SEQ ID NO：671，或可替代地由其組成。
本發明之另一實施例涵蓋此等多核苷酸併入表現載體中用於表現於哺乳動物細胞(諸如CHO、NSO、HEK-293)或真菌、昆蟲或微生物系統(諸如酵母細胞，諸如畢赤酵母屬酵母)中。適合畢赤酵母種包括(但不限於)巴斯德畢赤酵母。在本文(下文)所述之本發明之一個實施例中，Fab片段可藉由酶促消化(例如，木瓜酶)Ab17.H，隨後使全長多核苷酸表現於適合宿主中產生。在本發明之另一實施例中，抗ACTH抗體(諸如Ab17.H)或其Fab片段可經由使Ab17.H多核苷酸表現於哺乳動物細胞(諸如CHO、NSO或HEK 293細胞)、真菌、昆蟲或微生物系統(諸如酵母細胞(例如二倍體酵母，諸如二倍體畢赤酵母屬)及其他酵母菌株)中產生。適合畢赤酵母種包括(但不限於)巴斯德畢赤酵母。
亦涵蓋包含該等多核苷酸之宿主細胞及載體。
本發明進一步涵蓋包含編碼可變重及輕鏈多肽序列之多核苷酸序列之載體，以及如本文中闡述之個別互補决定區(CDR或高變區)，以及包含該等載體序列之宿主細胞。在本發明之一個實施例中，宿主細胞為酵母細胞。在本發明之另一實施例中，酵母宿主細胞屬於畢赤酵母屬。
本發明之例示性實施例
B細胞篩檢及分離
本發明抗ACTH抗體及其變异體、尤其嵌合變异體獲自已經人類ACTH免疫化的衍生自兔之選殖B細胞群體。該等B細胞篩檢及分離方法先前已描述且揭示於2013年3月15日申請之美國臨時申請案第61/791,755號及2014年3月18日申請之美國第14/217,594號中，其中之每一者明確以引用的方式併入本文中。
使抗體人類化之方法
在另一實施例中，本發明涵蓋使抗體重及輕鏈人類化之方法。可應用於抗ACTH抗體的使抗體重及輕鏈人類化之方法教示於例如Olson等人之美國專利申請公開案第US 2009/0022659號及Garcia-Martinez等人之美國專利第7,935,340號中，其中之每一者之揭示內容以全文引用的方式併入本文中。
產生抗體及其片段之方法
在另一實施例中，本發明涵蓋產生抗ACTH抗體及其片段之方法。產生由接合勝任酵母之多倍體、較佳二倍體或四倍體菌株分泌的抗ACTH抗體及其片段之方法教示於例如Olson等人之美國專利申請公開案第US 2009/0022659號及Garcia-Martinez等人之美國專利第7,935,340號中，其中之每一者之揭示內容以全文引用的方式併入本文中。較佳之用於製備抗體之酵母為畢赤酵母屬，且更佳為巴斯德畢赤酵母。然而，根據本發明之抗體可能可於其他酵母中制得，該其他酵母諸如酵母科之其他接合勝任酵母，其包括阿拉克西歐酵母屬；阿斯科博特裏酵母屬；固囊酵母屬；德巴利酵母屬；德克酵母屬；假囊酵母屬；伊薩酵母屬；哈薩克斯坦酵母屬；克魯維酵母屬；柯達酵母屬；婁德酵母屬；管囊酵母屬；畢赤酵母屬；酵母屬；有孢鉛毒酵母屬；有孢特拉匹西酵母屬；有孢圓酵母屬；擬威爾酵母屬；及接合酵母屬。可能適用於製備根據本發明之抗體蛋白質的其他類型之酵母包括耶氏酵母屬；紅冬孢酵母屬；假絲酵母屬；漢遜酵母屬；線黑粉酵母屬；擲孢酵母屬；布勒彈孢酵母屬；白冬孢酵母屬及線黑粉菌屬。
產生抗體之其他方法為一般熟習此項技術者所熟知。舉例而言，產生嵌合抗體之方法現為此項技術中所熟知(參見例如Cabilly等人之美國專利第4,816,567號；Morrison等人，PNAS.USA,81：8651-55(1984)；Neuberger,M.S.等人，Nature,314：268-270(1985)；Boulianne,G.L.等人，Nature,312：643-46(1984)，其中之每一者之揭示內容以全文引用的方式併入本文中)。
同樣，產生人類化抗體之其他方法現為此項技術中所熟知(參見例如Queen等人之美國專利第5,530,101號、第5,585,089號、第 5,693,762號及第6,180,370號；Winter之美國專利第5,225,539號及第6,548,640號；Carter等人之美國專利第6,054,297號、第6,407,213號及第6,639,055號；Adair之美國專利第6,632,927號；Jones,P.T.等人，Nature,321：522-525(1986)；Reichmann,L.等人，Nature,332：323-327(1988)；Verhoeyen,M等人，Science,239：1534-36(1988)，其中之每一者之揭示內容以全文引用的方式併入本文中)。
具有ACTH結合特异性的本發明之抗體多肽亦可藉由使用為一般熟習此項技術者所熟知之習知技術構築含有操縱子及編碼抗體重鏈之DNA序列的表現載體而產生，其中編碼抗體特异性所需之CDR之DNA序列衍生自非人類細胞來源、較佳兔B細胞來源，而編碼抗體鏈之剩餘部分之DNA序列衍生自人類細胞來源。
第二表現載體使用為一般熟習此項技術者所熟知之相同習知方法產生，該表現載體含有操縱子及編碼抗體輕鏈之DNA序列，其中編碼抗體特异性所需之CDR之DNA序列衍生自非人類細胞來源、較佳兔B細胞來源，而編碼抗體鏈之剩餘部分之DNA序列衍生自人類細胞來源。
表現載體藉由為一般熟習此項技術者所熟知之慣例技術轉染至宿主細胞中以產生經轉染宿主細胞，該經轉染宿主細胞藉由為一般熟習此項技術者所熟知之習知技術培養以產生該等抗體多肽。
宿主細胞可與上文所述之兩種表現載體共轉染，第一表現載體含有編碼操縱子及輕鏈衍生多肽之DNA，且第二載體含有編碼操縱子及重鏈衍生多肽之DNA。兩種載體含有不同可選標記，但較佳實現重及輕鏈多肽之實質上相等表現。或者，可使用單一載體，該載體包括編碼重及輕鏈多肽兩者之DNA。重及輕鏈之編碼序列可包含cDNA、基因組DNA或兩者。
可能可用以表現本發明抗體多肽之宿主細胞可包括細菌細胞，諸如大腸桿菌；或真核細胞，諸如巴斯德畢赤酵母、其他酵母細胞、真菌、昆蟲細胞、哺乳動物細胞及植物細胞。在本發明之一個實施例中，明確類型之哺乳動物細胞可用於此目的，諸如骨髓瘤細胞、中國倉鼠卵巢(CHO)細胞系、NSO細胞系或HEK293細胞系。
可用以構築載體之通用方法、產生宿主細胞所需之轉染方法及自該等宿主細胞產生抗體多肽所需之培養方法均包括習知技術。儘管用以產生抗體之細胞系較佳為哺乳動物細胞系，但可替代地可使用任何其他適合細胞系，諸如細菌細胞系(諸如大腸桿菌衍生之細菌菌株)或酵母細胞系。
類似地，在產生後，抗體多肽可根據此項技術中之標準程序純化，該等標準程序諸如錯流過濾、硫酸銨沈澱、親和管柱層析及其類似程序。
本文所述之抗體多肽亦可用於設計及合成將適用於與本發明之抗體多肽相同的治療應用之肽或非肽模擬物。參見例如Saragobi等人，Science,253：792-795(1991)，其內容以全文引用的方式併入本文中。
篩檢分析
本發明亦包括經設計以幫助鑑別展現ACTH相關疾病或病症之症狀之個體的與ACTH相關之疾病及病症之篩檢分析。
在一些實施例中，抗體用作診斷工具。抗體可用以分析樣品及/或個體中所存在之ACTH之量。如熟習此項技術者將瞭解，該等抗體不需要為中和抗體。在一些實施例中，診斷抗體不為中和抗體。在一些實施例中，診斷抗體結合至與中和抗體所結合不同之抗原决定基。在一些實施例中，兩種抗體不與彼此競爭。
在一些實施例中，本文中揭示之抗體用於或提供於用於偵測哺乳動物組織或細胞中之ACTH的分析套組及/或方法中以便針對與ACTH水準變化相關之疾病或病症進行篩檢/診斷。套組包含結合ACTH之抗體及指示抗體與ACTH之結合(若存在)及視情况ACTH蛋白質水準的構件。可使用指示抗體之存在之各種構件。舉例而言，螢光團、其他分子探針或酶可連接至抗體且抗體之存在可以多種方式觀測。針對該等病症進行篩檢之方法可包括使用套組，或簡單地使用所揭示抗體之一，及確定抗體是否結合至樣品中之ACTH。如熟習此項技術者將瞭解，高或升高之ACTH水準將導致較大量之抗體結合至樣品中之ACTH。因此，抗體結合程度可用以確定多少ACTH在樣品中。ACTH量大於預定量(例如，不具有ACTH相關 病症之人將具有的量或範圍)之個體或樣品可表徵為具有ACTH介導之病症。在一些實施例中，抗體向服用他汀之個體投與，以便確定他汀是否影響個體中之ACTH之量。
本發明亦針對一種活體內成像之方法，其偵測表現ACTH之細胞之存在，該方法包括投與診斷有效量之診斷組合物。該活體內成像適用於例如偵測ACTH表現細胞或器官或使其成像，且可適用作計劃療法之一部分以用於設計有效治療方案。
本發明進一步提供一種偵測本發明之抗ACTH抗體與ACTH之結合的套組。特定言之，套組可用以偵測與本發明之抗ACTH抗體或其免疫反應性片段具特異性反應性之ACTH之存在。套組亦可包括結合至受質之抗體、與抗原具反應性之二級抗體及用於偵測二級抗體與抗原之反應的試劑。該種套組可為ELISA套組且可包含受質、一級及二級抗體(適當時)及任何其他必需試劑(諸如可偵測部分、酶受質及著色試劑，例如如本文所述)。診斷套組亦可呈免疫墨點套組形式。診斷套組亦可呈化學發光套組式(Meso Scale Discovery,Gaithersburg,MD)。診斷套組亦可為基於鑭系元素之偵測套組(PerkinElmer,San Jose,CA)。
熟練臨床醫師將理解，生物樣品包括(但不限於)血清、血漿、尿、唾液、黏液、胸膜液、滑液及脊髓液。
改善或减少與ACTH相關之疾病及病症的症狀或治療或預防其之方法
在本發明之另一實施例中，本文所述之抗ACTH抗體或其片段適用於改善或减少與ACTH相關之疾病及病症的症狀或治療或預防其。如所提及，此等病狀包括例如ACTH驅動之皮質醇增多症、急性冠狀動脉症候群、急性心臟衰竭、焦慮症、動脉粥樣硬化、心房纖維性顫動、惡病質、癌症(諸如由异位ACTH表現引起之庫興氏症候群，例如於小細胞肺癌、非小細胞肺癌(NSCLC)、胰臟癌、神經腫瘤或胸腺瘤中)、心臟病狀、心臟纖維化、心血管病症、慢性腎衰竭、慢性應激症候群、認知功能障礙、阿茲海默氏病、先天性腎上腺增生(CAH)、典型CAH、非典型CAH、家族性糖皮質激素缺乏(FGD)、充血性心臟衰竭、康氏症候群、冠狀動脉心臟病、庫興氏病、庫興氏症候群、抑鬱症、糖尿病、內皮功能障礙、運動不耐症、 家族性醛固酮增多症、纖維化、乳溢症、心臟衰竭、醛固酮增多症、皮質醇增多症、高血壓、血胰島素增多症、低鉀血症、受損心臟功能、增加之膠原蛋白形成、發炎、代謝症候群、肌肉萎縮、與肌肉萎縮相關之病狀、心肌纖維化、腎病、肥胖、心肌梗塞後、原發性醛固酮增多症、高血壓後重塑、腎衰竭、再狹窄、繼發性醛固酮增多症、睡眠呼吸暫停、應激相關病狀或症候群X。
本文所述之抗ACTH抗體或其片段以及組合亦可以如下文更詳細地描述之醫藥或診斷組合物形式，以治療或預防有效量向需要治療或預防與ACTH相關之疾病及病症之個體投與。
在本發明之另一實施例中，本文所述之抗ACTH抗體或其片段，在有或無第二藥劑下，適用於改善或减少以下病症之症狀或治療或預防其，該等病症與變化之ACTH、皮質酮、皮質醇及/或醛固酮水準有關、涉及其或可受其影響。在一些實施例中，根據本發明之抗體或抗體片段可用於降低以下各者之風險、减少以下各者之症狀、治療或預防以下各者：先天性腎上腺增生(CAH)、典型CAH、非典型CAH、家族性糖皮質激素缺乏(FGD)、ACTH驅動之皮質醇增多症(庫興氏病及/或庫興氏症候群)、肥胖、糖尿病、睡眠障礙(諸如睡眠呼吸暫停、發作性睡病及失眠)、抑鬱症、焦慮症、癌症(諸如由异位ACTH表現引起之庫興氏症候群，例如於小細胞肺癌、非小細胞肺癌(NSCLC)、胰臟癌、神經腫瘤或胸腺瘤中)、肌肉萎縮、高血壓、血胰島素增多症、認知功能障礙、阿茲海默氏病、乳溢症、應激相關病狀、受損心臟功能、運動不耐症、心臟衰竭及其他心臟病狀、代謝症候群、醛固酮增多症(包括原發性醛固酮增多症(諸如康氏症候群)、繼發性醛固酮增多症及家族性醛固酮增多症)或阿爾格羅夫症候群、雙側腎上腺切除術或納爾遜氏症候群。
在其他例示性實施例中，本發明提供監測及/或額外治療已投與本發明之抗ACTH抗體的個體(包括人類或非人類動物個體)。該監測可包括監測皮質醇水準及監測腎上腺功能不全(諸如原發性及/或次發性腎上腺功能不全)之其他症狀。該額外治療可包括糖皮質激素及/或鹽皮質激素替代，及/或治療腎上腺功能不全之其他症狀。該糖皮質激素及/或鹽皮質激素 替代之量可有效治療腎上腺功能不全或其症狀。在不希望受理論限制之情况下，相信ACTH之活體內拮抗(諸如由投與抗ACTH抗體產生之拮抗)可導致一或多種與腎上腺功能不全相關之症狀發展。腎上腺功能不全之監測及治療綜述於Arit及Allolio,「Adrenal Insufficiency」,Lancet 361：1881-1893(2003)中，且亦描述於The Merck Manual of Diagnosis and Therapy，第19版，Merck & Company,19201192中，其各自以全文引用的方式併入本文中。
在投與抗ACTH抗體之後，可監測個體的與腎上腺功能不全相關之症狀，其可包括與原發性及/或次發性腎上腺功能不全相關之症狀。該等症狀可包括降低之皮質醇水準及/或空腹後低血糖症(認為由减少之葡萄糖异生作用引起)。降低之皮質醇水準可偵測為降至低於參考範圍(諸如165-680nmol/L)，例如至小於165nmol/L或小於100nmol/L之早晨皮質醇水準。與原發性及/或次發性腎上腺功能不全相關之該等症狀可包括低血清鈉(例如，<135mEq/L)、高血清鉀(例如，>5mEq/L)、低碳酸鹽(例如，15至20mEq/L)及/或高BUN。該等症狀可與投與抗ACTH抗體之前的基綫量測值及觀測結果進行比較。
糖皮質激素替代療法可包括投與氫化可的松(諸如以每天15-25mg之間、每天3-125mg之間的劑量或更高或更低劑量)、醋酸可的松(諸如以每天25-37.5mg、每天5-200mg之間的劑量或更高或更低劑量)、地塞米松(諸如以每天0.03mg/kg至每天0.15mg/kg、每天0.005mg/kg至每天0.75mg/kg之間的劑量或更高或更低劑量)或其他糖皮質激素投與。糖皮質激素可為不干擾皮質醇水準之監測的糖皮質激素(諸如地塞米松)。該糖皮質激素較佳以有效治療腎上腺功能不全或其症狀之量投與。糖皮質激素替代療法可視情况分成多個相等或不等的每天劑量，例如在早晨(諸如起身後立即)投與一半至三分之二劑量且剩餘劑量在一或多個後續劑量中。糖皮質激素替代療法可以時間釋放形式投與，包括(但不限於)單一每天時間釋放投與。糖皮質激素替代療法亦可使用可植入醫學裝置遞送，該可植入醫學裝置可適於經延長時間段以受控方式釋放藥物，其可模擬皮質醇水準之正常每日型式。糖皮質激素替代療法可如暗示替代過度或不足之任何徵象或症狀所指示而調節。一種該徵象將基於個體處理每天應激之能力(例如，基於 空腹葡萄糖測試測定)。糖皮質激素劑量可基於個別個體屬性、症狀及響應確定、調節。劑量可響應於或預期應激而增加。舉例而言，在劇烈體力活動之前，個體之氫化可的松劑量可增加約5-10mg/天。此外，對於嚴重身體應激(諸如發熱)下之個體，氫化可的松劑量可增加，例如加倍。對於需要監測及强化護理之大手術、創傷及疾病，氫化可的松劑量可增加至每24小時100-150mg。對於更多微小或中等手術應激，可投與更低劑量，諸如每24小時至多25-75mg氫化可的松。糖皮質激素及/或鹽皮質激素之非經腸投與可在嘔吐或腹瀉之情况下進行。
個體之治療可進一步包括鹽皮質激素替代，例如，每天投與之0.05-0.2mg氟氫可的松，諸如在單一日劑量或其他劑型中。可投與替代或額外鹽皮質激素。劑量可基於個別個體屬性、症狀及響應確定、調節。此外，糖皮質激素及其他治療之效應可在選擇劑量中進行考慮。舉例而言，對於每天50mg(或更高)之氫化可的松劑量，鹽皮質激素替代可减少或省略，因此氫化可的松之劑量可具有與0.1mg氟氫可的松類似之效應。鹽皮質激素替代可基於指示因此需要或指示替代過度或不足之徵象或症狀，例如，如藉由監測血壓、外周水腫、血清鈉、血清鉀、血漿腎素活性、碳酸鹽及/或BUN所指示來引發或改變。
可進一步監測及/或治療個體之腎上腺危象。腎上腺危象之徵象及症狀包括以下中之一或多者：腿、下背或下腹之突然穿透性疼痛；紊亂；精神病；言語不清；嚴重嗜睡；驚厥；發熱；高血鉀症；高血鈣症；低血糖症；低血鈉症；低血壓；甲狀腺機能减退(低T4水準)；可能導致脫水之嚴重嘔吐及腹瀉；及/或暈厥。在急性腎上腺危象中，可即刻向個體投與100mg氫化可的松(典型地靜脉內)，隨後每24小時投與100-200mg氫化可的松。腎上腺危象亦可藉由投與4-5mg地塞米松治療。可投與更高或更低劑量，例如立即投與20與250mg之間的氫化可的松或1與25mg之間的地塞米松或更高或更低劑量。可諸如以每小時1升之速率或有效治療患者之另一量進行生理食鹽水之連續大輸注。可進行連續心臟監測，隨個體之病狀發展視情况恰當地改動治療。
投藥
在本發明之一個實施例中，本文所述之抗ACTH抗體或其ACTH結合片段以及該等抗體或抗體片段之組合以接受者個體之每公斤體重約0.1與100.0mg之間的濃度向個體投與。在本發明之一較佳實施例中，本文所述之抗ACTH抗體或其ACTH結合片段以及該等抗體或抗體片段之組合以接受者個體之每公斤體重約0.4mg之濃度向個體投與。在本發明之一較佳實施例中，本文所述之抗ACTH抗體或其ACTH結合片段以及該等抗體或抗體片段之組合以每二十六週或更短時間一次，諸如每十六週或更短時間一次、每八週或更短時間一次、每四週或更短時間一次、每兩週或更短時間一次、每週或更短時間一次或每天或更短時間一次之頻率向接受者個體投與。
Fab片段可每兩週或更短時間一次、每週或更短時間一次、每天或更短時間一次、每天多次及/或每幾小時一次投與。在本發明之一個實施例中，個體接受有效獲得所要結果的以一天1至6次之分次劑量或以持續釋放形式給出之每天0.1mg/kg至40mg/kg的Fab片段。
應理解，向既定個體投與之抗體或Fab的濃度可高於或低於上文闡述之例示性投藥濃度。
熟習此項技術者將能够經由常規實驗確定投藥之有效劑量及頻率，該常規實驗例如由本文中之揭示內容及Goodman,L.S.,Gilman,A.,Brunton,L.L.,Lazo,J.S.,& Parker,K.L.(2006).Goodman & Gilman's the pharmacological basis of therapeutics.New York：McGraw-Hill；Howland,R.D.,Mycek,M.J.,Harvey,R.A.,Champe,P.C.,& Mycek,M.J.(2006).Pharmacology.Lippincott's illustrated reviews.Philadelphia：Lippincott Williams & Wilkins；及Golan,D.E.(2008).Principles of pharmacology：the pathophysiologic basis of drug therapy.Philadelphia,Pa.，[等]：Lippincott Williams & Wilkins中之教示所指導。
在本發明之另一實施例中，本文所述之抗ACTH抗體或其ACTH結合片段以及該等抗體或抗體片段之組合以醫藥調配物形式向個體投與。
「醫藥組合物」係指適用於向哺乳動物投與之化學或生物組 合物。該等組合物可經特定調配用於經由許多途徑中之一或多者投與，該等途徑包括(但不限於)經頰、透皮、硬膜外、吸入、動脉內、心臟內、腦室內、皮內、肌肉內、鼻內、眼內、腹膜內、脊柱內、鞘內、靜脉內、經口、非經腸、經由灌腸劑或栓劑經直腸、皮下、真皮下、經皮及經黏膜。另外，投藥可藉助於注射、散劑、液體、凝膠、滴劑或其他投藥手段進行。
在本發明之一個實施例中，本文所述之抗ACTH抗體或其ACTH結合片段以及該等抗體或抗體片段之組合可視情况與一或多種活性劑組合投與。該等活性劑包括酮康唑(Nizoral®)、胺魯米特(Cytadren®)、美替拉酮(Metopirone®)、米托坦(Lysodren®)、依托咪酯(Amidate®)、賽庚啶(Periactin®或Peritol®)、丙戊酸(Depakote®)、卡麥角林(Dostinex®)、帕瑞肽(Signifor®)、羅格列酮(Avandia®)、考尼伐坦(Vaprisol®)、托伐普坦(OPC-41061)、利希普坦(VPA-985)、沙他伐坦(SR121463，計劃商標名Aquilda®)、米非司酮(Korlym®)、阿莫達非尼(Nuvigil®)及莫達非尼(Provigil®)。可與本發明抗體或片段組合投與之其他例示性活性劑包括(但不限於)以下中之一或多者：Accupril(喹那普利)、Aceon(培哚普利)、Adalat、Adalat CC、Aldactone(螺甾內酯)、醛固酮受體阻斷劑、α-腎上腺素受體阻斷劑、α-葡糖苷酶抑制劑、Altace(雷米普利)、阿替普酶(Alteplase)、胺魯米特(Cytadren®)、胺碘酮、血管緊張素轉化酶(ACE)抑制劑、血管緊張素II受體拮抗劑、血管緊張素II受體阻斷劑(ARB)、抗心律失常劑、抗膽固醇藥、抗凝血劑、抗糖尿病發生藥、抗高血壓劑、抗血小板藥、ApoA-l模擬物、阿司匹林、Atacand(坎地沙坦)、Avapro(依貝沙坦)、β阻斷劑、β-腎上腺素受體阻斷劑、Betapace(索他洛爾)、BiDil(肼酞嗪與二硝酸异山梨醇酯)、雙胍、血液稀釋劑、Brevibloc(艾司洛爾)、Bumex(布美他尼)、卡麥角林(Dostinex®)、Caduet(他汀膽固醇藥物與阿莫洛地平之組合)、Calan、Calan SR、鈣通道阻斷劑、Capoten(卡托普利)、Cardene、Cardene SR(尼卡地平)、Cardizem、Cardizem CD、Cardizem SR、CETP抑制劑、考尼伐坦(Vaprisol®)、Cordarone(胺碘酮)、Coreg(卡維地洛)、Covera-HS、Cozaar(洛沙坦)、賽庚啶(Periactin®或Peritol®)、Demadex(托拉塞米)、地高辛、Dilacor XR、Dilatrate-SR、Diltia XT、Diovan(纈沙坦)、二肽基肽酶-4抑制劑、利尿劑、 Dobutrex(多巴酚丁胺)、抑制ACTH分泌之藥物、抑制皮質醇分泌之藥物、雙重血管緊張素轉化酶/中性肽鏈內切酶(ACE/NEP)抑制劑、內皮素拮抗劑、內皮素受體阻斷劑、Esidrix(氫氯噻嗪)、依托咪酯(Amidate®)、Fragmin、吉非貝齊(Lopid、Gemcor)、糖皮質激素受體拮抗劑、心臟衰竭藥物、肝素、HMG-Co-A還原酶抑制劑、消膽胺(Questran)、IMDUR(單硝酸异山梨醇酯)、Inderal(普萘洛爾)、Na-K-ATP酶膜泵之抑制劑、類固醇生成之抑制劑、胰島素療法、Iso-Bid、Isonate、Isoptin、Isoptin SR、Isorbid(二硝酸异山梨醇酯)、Isordil、Isotrate、酮康唑(Nizoral®)、Lasix(呋塞米)、利希普坦(VPA-985)、Lopressor、Lotensin(貝那普利)、Lovenox、Mavik(群多普利)、美格替耐類、美替拉酮(Metopirone®)、Micardis(替米沙坦)、米非司酮(Korlym®)、米托坦(Lysodren®)、Monopril(福辛普利)、中性肽鏈內切酶(NEP)抑制劑、Normodyne、Norvasc(阿莫洛地平)、肥胖减輕劑、Omacor、泛硫乙胺、帕瑞肽(Signifor®)、Plendil(非洛地平)、PPAR-γ促效劑、Primacor(米利酮)、Prinivil、Procanbid(普魯卡因胺)、Procardia、Procardia XL(硝苯地平)、腎素抑制劑、瑞替普酶、羅格列酮(Avandia®)、沙他伐坦(SR121463，計劃商標名Aquilda®)、Sectral(醋丁洛爾)、生長抑素類似物、Sorbitrate(二硝酸异山梨醇酯)、他汀、鏈激酶、Sular(尼索地平)、磺醯脲、Tambocor(氟卡尼)、替奈普酶、Tenormin(阿替洛爾)、噻唑啶二酮、Tiazac(地爾硫卓)、組織纖溶酶原激活劑(TPA)、托伐普坦(OPC-41061)、Toprol-XL(美托洛爾)、Trandate(拉貝洛爾)、Univasc(莫昔普利)、尿激酶、丙戊酸(Depakote®)、普坦類、Vascor(苄普地爾)、血管舒張劑、血管舒張劑、血管加壓素拮抗劑、Vasotec(依那普利)、Verelan、Verelan PM(維拉帕米)、華法林(Coumadin)、Zaroxolyn(美托拉宗)、Zebeta(比索洛爾)或Zestril(賴諾普利)。其他例示性活性劑包括一或多種皮質類固醇，包括糖皮質激素及/或鹽皮質激素(包括具有糖皮質激素及/或鹽皮質激素活性中之一或兩者之藥劑)，諸如皮質醇(氫化可的松)、地塞米松、可的松、强的松、氫化潑尼松、甲基氫化潑尼松、地塞米松、倍他米松、曲安西龍、倍氯米松、氟氫可的松(例如，醋酸氟氫可的松)、去氧皮質酮(例如，醋酸去氧皮質酮(DOCA))及/或醛固酮。亦涵蓋此等活性劑之任何適合組合。
「醫藥賦形劑」或「醫藥學上可接受之賦形劑」為在其中調配活性治療劑之載劑、通常液體。在本發明之一個實施例中，活性治療劑為本文所述之人類化抗體或其一或多種片段。賦形劑通常不向調配物提供任何藥理學活性，但其可提供化學及/或生物穩定性及釋放特性。例示性調配物可見於例如Remington's Pharmaceutical Sciences，第19版，Grennaro,A.編，1995中，其以引用的方式併入。
如本文中所用，「醫藥學上可接受之載劑」或「賦形劑」包括生理學上相容的隨便什麽溶劑、分散介質、塗料、抗細菌及抗真菌劑、等張及吸收延遲劑。在一個實施例中，載劑適用於非經腸投藥。或者，載劑可適用於靜脉內、腹膜內或肌肉內投藥。醫藥學上可接受之載劑包括無菌水溶液或分散液及用於臨時製備無菌可注射溶液或分散液之無菌散劑。用於醫藥學活性物質之該等介質及藥劑之使用為此項技術中所熟知。除任何習知介質或藥劑與活性化合物不相容的情况之外，涵蓋其於本發明之醫藥組合物中之用途。補充活性化合物亦可併入組合物中。
醫藥組合物典型地在製備及儲存條件下必須為無菌且穩定的。本發明預期醫藥組合物以凍乾形式存在。組合物可以溶液、微乳液、脂質體或適於高藥物濃度之其他有序結構形式調配。載劑可為含有例如水、乙醇、多元醇(例如，甘油、丙二醇及液體聚乙二醇)及其適合混合物之溶劑或分散介質。本發明進一步預期在醫藥組合物中包括穩定劑。適當流動性可例如藉由維持所需粒度(在分散液之情况下)及藉由使用界面活性劑而維持。
在許多情况下，較佳在組合物中包括等張劑，例如糖、多元醇(諸如甘露糖醇或山梨糖醇)或氯化鈉。可注射組合物之延長吸收可藉由在組合物中包括延遲吸收之藥劑(例如單硬脂酸鹽及明膠)而達成。此外，鹼性多肽可以時間釋放調配物形式，例如以包括緩慢釋放聚合物之組合物形式調配。活性化合物可與將保護化合物免於快速釋放之載劑一起製備，諸如控制釋放調配物，包括植入物及微囊封遞送系統。可使用可生物降解的生物相容聚合物，諸如乙烯乙酸乙烯酯、聚酸酐、聚乙醇酸、膠原蛋白、聚原酸酯、聚乳酸及聚乳酸聚乙醇共聚物(PLG)。製備該等調配物之許多方法 為熟習此項技術者所已知。
對於所叙述之各實施例，化合物可藉由多種劑型投與。預期為一般熟習此項技術者所已知的任何生物學上可接受之劑型及其組合。該等劑型之實例包括(但不限於)可複水散劑、酏劑、液體、溶液、懸浮液、乳液、散劑、顆粒、粒子、微粒、可分散顆粒、扁囊劑、吸入劑、氣霧劑吸入劑、貼片、粒子吸入劑、植入物、儲槽式植入物、可注射劑(包括皮下、肌肉內、靜脉內及皮內)、輸注及其組合。
與兔衍生之單株抗體之人類化及用以維持抗原結合親和力之較佳序列修飾相關的某些教示揭示於國際申請案第PCT/US2008/064421號中，對應於2008年5月21日申請之標題為「Novel Rabbit Antibody Humanization Methods and Humanized Rabbit Antibodies」之國際公開案第WO/2008/144757號，其揭示內容以全文引用的方式併入本文中。
與使用接合勝任酵母產生抗體或其片段及相應方法相關的某些教示揭示於2006年5月8日申請之美國專利申請案第11/429,053號(美國專利申請公開案第US2006/0270045號)中，其揭示內容以全文引用的方式併入本文中。
本發明抗體之獸醫用途
本發明另外提供本發明抗體於非人類動物中之用途。本文中工作實例證明，本發明抗體結合於在動物物種(包括狗、猫及馬)之中保守的人類ACTH區內。含有此保守抗原决定基序列之ACTH之片段(ACTH 1-24)可激活ACTH受體，且本發明抗體在本文中經展現可藉由此片段抑制受體激活。基於本文中呈現之此等及其他結果，預期本發明之抗體對於在此等及其他動物物種中活體內拮抗ACTH將為治療有效的。因此，包含本文中揭示之抗體(例如，Ab13、Ab15、Ab17、Ab1.H、Ab2.H、Ab3.H、Ab4.H、Ab6.H、Ab7.H、Ab7A.H、Ab10.H、Ab11.H、Ab11A.H、Ab12.H、Ab13.H、Ab15.H及Ab17.H，較佳Ab13.H)中任一者之CDR中的一或多者或全部之抗體或抗體片段可有效治療非人類動物的與ACTH相關之病狀。
在例示性實施例中，本發明提供一種治療方法，其包括向有需要之非人類動物投與包含本文中揭示之抗ACTH抗體(例如，Ab13、 Ab15、Ab17、Ab1.H、Ab2.H、Ab3.H、Ab4.H、Ab6.H、Ab7.H、Ab7A.H、Ab10.H、Ab11.H、Ab11A.H、Ab12.H、Ab13.H、Ab15.H及Ab17.H，較佳Ab13.H)中任一者之CDR中的一或多者或全部之抗體或抗體片段。
在例示性實施例中，本發明提供一種適於向有需要之非人類動物投與的治療組合物，其包含本文中揭示之抗ACTH抗體(例如，Ab13、Ab15、Ab17、Ab1.H、Ab2.H、Ab3.H、Ab4.H、Ab6.H、Ab7.H、Ab7A.H、Ab10.H、Ab11.H、Ab11A.H、Ab12.H、Ab13.H、Ab15.H及Ab17.H，較佳Ab13.H)中任一者之CDR中的一或多者或全部之抗體或抗體片段。
在例示性實施例中，本發明提供一種適用於治療有需要之非人類動物的，其包含本文中揭示之抗ACTH抗體(例如，Ab13、Ab15、Ab17、Ab1.H、Ab2.H、Ab3.H、Ab4.H、Ab6.H、Ab7.H、Ab7A.H、Ab10.H、Ab11.H、Ab11A.H、Ab12.H、Ab13.H、Ab15.H及Ab17.H，較佳Ab13.H)中任一者之CDR中的一或多者或全部之抗體或抗體片段。
該抗體或片段可經修飾以减少該動物之潜在免疫反應。舉例而言，該抗體可為一種嵌合抗體，其包含本文中揭示之抗ACTH抗體(例如，Ab13、Ab15、Ab17、Ab1.H、Ab2.H、Ab3.H、Ab4.H、Ab6.H、Ab7.H、Ab7A.H、Ab10.H、Ab11.H、Ab11A.H、Ab12.H、Ab13.H、Ab15.H及Ab17.H，較佳Ab13.H)中任一者之可變輕及/或可變重域與相應動物物種(諸如狗、猫或馬)之恆定域序列組合。該抗體或片段可包含抗體片段，諸如scFv、Fab片段、Fab'片段、單價抗體片段及F(ab')2片段。該抗體或片段可包含藉由類似於人類化之制程產生的物種化抗體(例如，對於猫、狗或馬，分別為狗化、猫化或馬化抗體)，其中一或多種框架序列或框架殘基經含於相應物種之抗體之內源性框架序列內的框架序列或殘基置換。
該動物物種可為如下物種，其中內源性ACTH為保守的，例如，具有與人類ACTH相同之序列，或與人類ACTH或人類ACTH 1-24相比具有至多一個、兩個、三個、四個或五個序列差异。舉例而言，該物種之ACTH可具有於本文實例中鑑別的與人類ACTH中之殘基相同或相對於人類ACTH中之相應殘基具有保守取代的抗原决定基結合殘基中之一或多者或全部。較佳，所投與之抗ACTH抗體能够結合至該動物物種之ACTH 且拮抗該動物物種中ACTH受體之激活。
本發明之額外例示性實施例
本發明之額外例示性實施例闡述於以下條款中。
條款1A. 一種人類、人類化或嵌合抗人類ACTH抗體或抗體片段，其特异性結合至人類ACTH上之綫性或構象抗原决定基及/或為結合至人類ACTH上與選自由以下組成之群之抗人類ACTH抗體相同的綫性或構象抗原决定基而競爭：Ab13、Ab15、Ab17、Ab1.H、Ab2.H、Ab3.H、Ab4.H、Ab6.H、Ab7.H、Ab7A.H、Ab10.H、Ab11.H、Ab11A.H、Ab12.H、Ab13.H、Ab15.H及Ab17.H。
條款2A. 如條款第1A項之人類、人類化或嵌合抗人類ACTH抗體或抗體片段，其特异性結合至人類ACTH上與Ab13.H相同之綫性或構象抗原决定基及/或為結合至人類ACTH上之相同綫性或構象抗原决定基而競爭。
條款3A. 如條款第1A項之人類、人類化或嵌合抗人類ACTH抗體或抗體片段，其特异性結合至人類ACTH上與選自由以下組成之群之抗人類ACTH抗體相同的綫性或構象抗原决定基：Ab13、Ab15、Ab17、Ab1.H、Ab2.H、Ab3.H、Ab4.H、Ab6.H、Ab7.H、Ab7A.H、Ab10.H、Ab11.H、Ab11A.H、Ab12.H、Ab13.H、Ab15.H及Ab17.H。
條款4A. 如條款第1A項之人類、人類化或嵌合抗人類ACTH抗體或抗體片段，其特异性結合至人類ACTH上與Ab13.H相同之綫性或構象抗原决定基。
條款5A. 如條款第1A項之人類、人類化或嵌合抗人類ACTH抗體或抗體片段，其中該(等)抗原决定基係使用結合分析鑑別，該結合分析偵測該抗人類ACTH抗體或抗體片段與重疊綫性肽片段庫中之一或多種跨越人類ACTH之全長的肽之結合。
條款6A. 如條款第1A項之人類、人類化或嵌合抗人類ACTH抗體或抗體片段，其中該抗原决定基係使用丙胺酸掃描鑑別。
條款7A. 一種人類、人類化或嵌合抗人類ACTH抗體或抗體片段，其含有選自由以下組成之群的抗人類ACTH抗體之至少2個互補 决定區(CDR)：Ab13、Ab15、Ab17、Ab1.H、Ab2.H、Ab3.H、Ab4.H、Ab6.H、Ab7.H、Ab7A.H、Ab10.H、Ab11.H、Ab11A.H、Ab12.H、Ab13.H、Ab15.H及Ab17.H。
條款8A. 如條款第7A項之人類、人類化或嵌合抗人類ACTH抗體或抗體片段，其含有選自由以下組成之群的抗ACTH抗體之至少3個CDR：Ab13、Ab15、Ab17、Ab1.H、Ab2.H、Ab3.H、Ab4.H、Ab6.H、Ab7.H、Ab7A.H、Ab10.H、Ab11.H、Ab11A.H、Ab12.H、Ab13.H、Ab15.H及Ab17.H。
條款9A. 如條款第7A項之人類、人類化或嵌合抗人類ACTH抗體或抗體片段，其含有選自由以下組成之群的抗ACTH抗體之至少4個CDR：Ab13、Ab15、Ab17、Ab1.H、Ab2.H、Ab3.H、Ab4.H、Ab6.H、Ab7.H、Ab7A.H、Ab10.H、Ab11.H、Ab11A.H、Ab12.H、Ab13.H、Ab15.H及Ab17.H。
條款10A. 如條款第7A項之人類、人類化或嵌合抗人類ACTH抗體或抗體片段，其含有選自由以下組成之群的抗ACTH抗體之至少5個CDR：Ab13、Ab15、Ab17、Ab1.H、Ab2.H、Ab3.H、Ab4.H、Ab6.H、Ab7.H、Ab7A.H、Ab10.H、Ab11.H、Ab11A.H、Ab12.H、Ab13.H、Ab15.H及Ab17.H。
條款11A. 如條款第7A項之人類、人類化或嵌合抗人類ACTH抗體或抗體片段，其含有選自由以下組成之群的抗ACTH抗體之全部6個CDR：Ab13、Ab15、Ab17、Ab1.H、Ab2.H、Ab3.H、Ab4.H、Ab6.H、Ab7.H、Ab7A.H、Ab10.H、Ab11.H、Ab11A.H、Ab12.H、Ab13.H、Ab15.H及Ab17.H。
條款12A. 如條款第1A項至第11A項中任一項之人類、人類化或嵌合抗人類ACTH抗體或抗體片段，其包含：(a)包含由SEQ ID NO：4組成之CDR1序列、由SEQ ID NO：6組成之CDR2序列及由SEQ ID NO：8組成之CDR3序列的可變重鏈；及/或(b)包含由SEQ ID NO：24組成之CDR1序列、由SEQ ID NO：26組成之CDR2序列及由SEQ ID NO：28組成之CDR3序列的可變輕鏈。
條款13A. 如條款第12A項之抗人類ACTH抗體或抗體片段，其包含：(a)包含與SEQ ID NO：2具有至少80、85、90、95、96、97、98或99%序列一致性之胺基酸序列的可變重鏈，及/或(b)包含與SEQ ID NO：22具有至少80、85、90、95、96、97、98或99%序列一致性之胺基酸序列的可變輕鏈。
條款14A. 如條款第12A項之抗人類ACTH抗體或抗體片段，其包含：(a)具有SEQ ID NO：2之胺基酸序列之可變重鏈，及/或(b)具有SEQ ID NO：22之胺基酸序列之可變輕鏈。
條款15A. 如條款第12A項之抗人類ACTH抗體或抗體片段，其包含：(a)具有SEQ ID NO：1之胺基酸序列之重鏈，及/或(b)具有SEQ ID NO：21之胺基酸序列之輕鏈。
條款16A. 如條款第1A項至第11A項中任一項之人類、人類化或嵌合抗人類ACTH抗體或抗體片段，其包含：(a)包含由SEQ ID NO：44組成之CDR1序列、由SEQ ID NO：46組成之CDR2序列及由SEQ ID NO：48組成之CDR3序列的可變重鏈；及/或(b)包含由SEQ ID NO：64組成之CDR1序列、由SEQ ID NO：66組成之CDR2序列及由SEQ ID NO：68組成之CDR3序列的可變輕鏈。\
條款17A. 如條款第16A項之抗人類ACTH抗體或抗體片段，其包含：(a)包含與SEQ ID NO：42具有至少80、85、90、95、96、97、98或99%序列一致性之胺基酸序列的可變重鏈，及/或(b)包含與SEQ ID NO：62具有至少80、85、90、95、96、97、98或99%序列一致性之胺基酸序列的可變輕鏈。
條款18A. 如條款第16A項之抗人類ACTH抗體或抗體片段，其包含：(a)具有SEQ ID NO：42之胺基酸序列之可變重鏈，及/或 (b)具有SEQ ID NO：62之胺基酸序列之可變輕鏈。
條款19A.如條款第16A項之抗人類ACTH抗體或抗體片段，其包含：(a)具有SEQ ID NO：41之胺基酸序列之重鏈，及/或(b)具有SEQ ID NO：61之胺基酸序列之輕鏈。
條款20A. 如條款第1A項至第11A項中任一項之人類、人類化或嵌合抗人類ACTH抗體或抗體片段，其包含：(a)包含由SEQ ID NO：84組成之CDR1序列、由SEQ ID NO：86組成之CDR2序列及由SEQ ID NO：88組成之CDR3序列的可變重鏈；及/或(b)包含由SEQ ID NO：104組成之CDR1序列、由SEQ ID NO：106組成之CDR2序列及由SEQ ID NO：108組成之CDR3序列的可變輕鏈。
條款21A. 如條款第20A項之抗人類ACTH抗體或抗體片段，其包含：(a)包含與SEQ ID NO：82具有至少80、85、90、95、96、97、98或99%序列一致性之胺基酸序列的可變重鏈，及/或(b)包含與SEQ ID NO：102具有至少80、85、90、95、96、97、98或99%序列一致性之胺基酸序列的可變輕鏈。
條款22A. 如條款第20A項之抗人類ACTH抗體或抗體片段，其包含：(a)具有SEQ ID NO：82之胺基酸序列之可變重鏈，及/或(b)具有SEQ ID NO：102之胺基酸序列之可變輕鏈。
條款23A. 如條款第20A項之抗人類ACTH抗體或抗體片段，其包含：(a)具有SEQ ID NO：81之胺基酸序列之重鏈，及/或(b)具有SEQ ID NO：101之胺基酸序列之輕鏈。
條款24A. 如條款第1A項至第11A項中任一項之人類、人類化或嵌合抗人類ACTH抗體或抗體片段，其包含：(a)包含由SEQ ID NO：124組成之CDR1序列、由SEQ ID NO：126組成之CDR2序列及由SEQ ID NO：128組成之CDR3序列的可變重鏈；及/ 或(b)包含由SEQ ID NO：144組成之CDR1序列、由SEQ ID NO：146組成之CDR2序列及由SEQ ID NO：148組成之CDR3序列的可變輕鏈。
條款25A. 如條款第24A項之抗人類ACTH抗體或抗體片段，其包含：(a)包含與SEQ ID NO：122具有至少80、85、90、95、96、97、98或99%序列一致性之胺基酸序列的可變重鏈，及/或(b)包含與SEQ ID NO：142具有至少80、85、90、95、96、97、98或99%序列一致性之胺基酸序列的可變輕鏈。
條款26A. 如條款第24A項之抗人類ACTH抗體或抗體片段，其包含：(a)具有SEQ ID NO：122之胺基酸序列之可變重鏈，及/或(b)具有SEQ ID NO：142之胺基酸序列之可變輕鏈。
條款27A. 如條款第24A項之抗人類ACTH抗體或抗體片段，其包含：(a)具有SEQ ID NO：121之胺基酸序列之重鏈，及/或(b)具有SEQ ID NO：141之胺基酸序列之輕鏈。
條款28A. 如條款第1A項至第11A項中任一項之人類、人類化或嵌合抗人類ACTH抗體或抗體片段，其包含：(a)包含由SEQ ID NO：164組成之CDR1序列、由SEQ ID NO：166組成之CDR2序列及由SEQ ID NO：168組成之CDR3序列的可變重鏈；及/或(b)包含由SEQ ID NO：184組成之CDR1序列、由SEQ ID NO：186組成之CDR2序列及由SEQ ID NO：188組成之CDR3序列的可變輕鏈。
條款29A. 如條款第28A項之抗人類ACTH抗體或抗體片段，其包含：(a)包含與SEQ ID NO：162具有至少80、85、90、95、96、97、98或99%序列一致性之胺基酸序列的可變重鏈，及/或(b)包含與SEQ ID NO：182具有至少80、85、90、95、96、97、98或 99%序列一致性之胺基酸序列的可變輕鏈。
條款30A. 如條款第28A項之抗人類ACTH抗體或抗體片段，其包含：(a)具有SEQ ID NO：162之胺基酸序列之可變重鏈，及/或(b)具有SEQ ID NO：182之胺基酸序列之可變輕鏈。
條款31A. 如條款第28A項之抗人類ACTH抗體或抗體片段，其包含：(a)具有SEQ ID NO：161之胺基酸序列之重鏈，及/或(b)具有SEQ ID NO：181之胺基酸序列之輕鏈。
條款32A. 如條款第1A項至第11A項中任一項之人類、人類化或嵌合抗人類ACTH抗體或抗體片段，其包含：(a)包含由SEQ ID NO：204組成之CDR1序列、由SEQ ID NO：206組成之CDR2序列及由SEQ ID NO：208組成之CDR3序列的可變重鏈；及/或(b)包含由SEQ ID NO：224組成之CDR1序列、由SEQ ID NO：226組成之CDR2序列及由SEQ ID NO：228組成之CDR3序列的可變輕鏈。
條款33A. 如條款第32A項之抗人類ACTH抗體或抗體片段，其包含：(a)包含與SEQ ID NO：202具有至少80、85、90、95、96、97、98或99%序列一致性之胺基酸序列的可變重鏈，及/或(b)包含與SEQ ID NO：222具有至少80、85、90、95、96、97、98或99%序列一致性之胺基酸序列的可變輕鏈。
條款34A. 如條款第32A項之抗人類ACTH抗體或抗體片段，其包含：(a)具有SEQ ID NO：202之胺基酸序列之可變重鏈，及/或(b)具有SEQ ID NO：223之胺基酸序列之可變輕鏈。
條款35A. 如條款第32A項之抗人類ACTH抗體或抗體片段，其包含：(a)具有SEQ ID NO：201之胺基酸序列之重鏈，及/或 (b)具有SEQ ID NO：221之胺基酸序列之輕鏈。
條款36A. 如條款第1A項至第11A項中任一項之人類、人類化或嵌合抗人類ACTH抗體或抗體片段，其包含：(a)包含由SEQ ID NO：244組成之CDR1序列、由SEQ ID NO：246組成之CDR2序列及由SEQ ID NO：248組成之CDR3序列的可變重鏈；及/或(b)包含由SEQ ID NO：264組成之CDR1序列、由SEQ ID NO：266組成之CDR2序列及由SEQ ID NO：268組成之CDR3序列的可變輕鏈。
條款37A. 如條款第36A項之抗人類ACTH抗體或抗體片段，其包含：(a)包含與SEQ ID NO：242具有至少80、85、90、95、96、97、98或99%序列一致性之胺基酸序列的可變重鏈，及/或(b)包含與SEQ ID NO：262具有至少80、85、90、95、96、97、98或99%序列一致性之胺基酸序列的可變輕鏈。
條款38A. 如條款第36A項之抗人類ACTH抗體或抗體片段，其包含：(a)具有SEQ ID NO：242之胺基酸序列之可變重鏈，及/或(b)具有SEQ ID NO：262之胺基酸序列之可變輕鏈。
條款39A. 如條款第36A項之抗人類ACTH抗體或抗體片段，其包含：(a)具有SEQ ID NO：241之胺基酸序列之重鏈，及/或(b)具有SEQ ID NO：261之胺基酸序列之輕鏈。
條款40A. 如條款第1A項至第11A項中任一項之人類、人類化或嵌合抗人類ACTH抗體或抗體片段，其包含：(a)包含由SEQ ID NO：284組成之CDR1序列、由SEQ ID NO：286組成之CDR2序列及由SEQ ID NO：288組成之CDR3序列的可變重鏈；及/或(b)包含由SEQ ID NO：304組成之CDR1序列、由SEQ ID NO：306組成之CDR2序列及由SEQ ID NO：308組成之CDR3序列的可變輕鏈。
條款41A. 如條款第40A項之抗人類ACTH抗體或抗體片段，其包含：(a)包含與SEQ ID NO：282具有至少80、85、90、95、96、97、98或99%序列一致性之胺基酸序列的可變重鏈，及/或(b)包含與SEQ ID NO：302具有至少80、85、90、95、96、97、98或99%序列一致性之胺基酸序列的可變輕鏈。
條款42A. 如條款第40A項之抗人類ACTH抗體或抗體片段，其包含：(a)具有SEQ ID NO：282之胺基酸序列之可變重鏈，及/或(b)具有SEQ ID NO：302之胺基酸序列之可變輕鏈。
條款43A. 如條款第40A項之抗人類ACTH抗體或抗體片段，其包含：(a)具有SEQ ID NO：281之胺基酸序列之重鏈，及/或(b)具有SEQ ID NO：301之胺基酸序列之輕鏈。
條款40.1A. 如條款第1A項至第11A項中任一項之人類、人類化或嵌合抗人類ACTH抗體或抗體片段，其包含：(a)包含由SEQ ID NO：324組成之CDR1序列、由SEQ ID NO：326組成之CDR2序列及由SEQ ID NO：328組成之CDR3序列的可變重鏈；及/或(b)包含由SEQ ID NO：344組成之CDR1序列、由SEQ ID NO：346組成之CDR2序列及由SEQ ID NO：348組成之CDR3序列的可變輕鏈。
條款41.1A. 如條款第40.1A項之抗人類ACTH抗體或抗體片段，其包含：(a)包含與SEQ ID NO：322具有至少80、85、90、95、96、97、98或99%序列一致性之胺基酸序列的可變重鏈，及/或(b)包含與SEQ ID NO：342具有至少80、85、90、95、96、97、98或99%序列一致性之胺基酸序列的可變輕鏈。
條款42.1A. 如條款第40.1A項之抗人類ACTH抗體或抗體片段，其包含： (a)具有SEQ ID NO：322之胺基酸序列之可變重鏈，及/或(b)具有SEQ ID NO：342之胺基酸序列之可變輕鏈。
條款43.1A. 如條款第40.1A項之抗人類ACTH抗體或抗體片段，其包含：(a)具有SEQ ID NO：321之胺基酸序列之重鏈，及/或(b)具有SEQ ID NO：341之胺基酸序列之輕鏈。
條款40.2A. 如條款第1A項至第11A項中任一項之人類、人類化或嵌合抗人類ACTH抗體或抗體片段，其包含：(a)包含由SEQ ID NO：364組成之CDR1序列、由SEQ ID NO：366組成之CDR2序列及由SEQ ID NO：368組成之CDR3序列的可變重鏈；及/或(b)包含由SEQ ID NO：384組成之CDR1序列、由SEQ ID NO：386組成之CDR2序列及由SEQ ID NO：388組成之CDR3序列的可變輕鏈。
條款41.2A. 如條款第40.2A項之抗人類ACTH抗體或抗體片段，其包含：(a)包含與SEQ ID NO：362具有至少80、85、90、95、96、97、98或99%序列一致性之胺基酸序列的可變重鏈，及/或(b)包含與SEQ ID NO：382具有至少80、85、90、95、96、97、98或99%序列一致性之胺基酸序列的可變輕鏈。
條款42.2A. 如條款第40.2A項之抗人類ACTH抗體或抗體片段，其包含：(a)具有SEQ ID NO：362之胺基酸序列之可變重鏈，及/或(b)具有SEQ ID NO：382之胺基酸序列之可變輕鏈。
條款43.2A. 如條款第40.2A項之抗人類ACTH抗體或抗體片段，其包含：(a)具有SEQ ID NO：361之胺基酸序列之重鏈，及/或(b)具有SEQ ID NO：381之胺基酸序列之輕鏈。
條款40.3A. 如條款第1A項至第11A項中任一項之人類、人類化或嵌合抗人類ACTH抗體或抗體片段，其包含： (a)包含由SEQ ID NO：404組成之CDR1序列、由SEQ ID NO：406組成之CDR2序列及由SEQ ID NO：408組成之CDR3序列的可變重鏈；及/或(b)包含由SEQ ID NO：424組成之CDR1序列、由SEQ ID NO：426組成之CDR2序列及由SEQ ID NO：428組成之CDR3序列的可變輕鏈。
條款41.3A. 如條款第40.3A項之抗人類ACTH抗體或抗體片段，其包含：(a)包含與SEQ ID NO：402具有至少80、85、90、95、96、97、98或99%序列一致性之胺基酸序列的可變重鏈，及/或(b)包含與SEQ ID NO：422具有至少80、85、90、95、96、97、98或99%序列一致性之胺基酸序列的可變輕鏈。
條款42.3A. 如條款第40.3A項之抗人類ACTH抗體或抗體片段，其包含：(a)具有SEQ ID NO：402之胺基酸序列之可變重鏈，及/或(b)具有SEQ ID NO：422之胺基酸序列之可變輕鏈。
條款43.3A. 如條款第40.3A項之抗人類ACTH抗體或抗體片段，其包含：(a)具有SEQ ID NO：401之胺基酸序列之重鏈，及/或(b)具有SEQ ID NO：421之胺基酸序列之輕鏈。
條款40.4A. 如條款第1A項至第11A項中任一項之人類、人類化或嵌合抗人類ACTH抗體或抗體片段，其包含：(a)包含由SEQ ID NO：444組成之CDR1序列、由SEQ ID NO：446組成之CDR2序列及由SEQ ID NO：448組成之CDR3序列的可變重鏈；及/或(b)包含由SEQ ID NO：464組成之CDR1序列、由SEQ ID NO：466組成之CDR2序列及由SEQ ID NO：468組成之CDR3序列的可變輕鏈。
條款41.4A. 如條款第40.4A項之抗人類ACTH抗體或抗體片段，其包含：(a)包含與SEQ ID NO：442具有至少80、85、90、95、96、97、98或 99%序列一致性之胺基酸序列的可變重鏈，及/或(b)包含與SEQ ID NO：462具有至少80、85、90、95、96、97、98或99%序列一致性之胺基酸序列的可變輕鏈。
條款42.4A. 如條款第40.4A項之抗人類ACTH抗體或抗體片段，其包含：(a)具有SEQ ID NO：442之胺基酸序列之可變重鏈，及/或(b)具有SEQ ID NO：462之胺基酸序列之可變輕鏈。
條款43.4A. 如條款第40.4A項之抗人類ACTH抗體或抗體片段，其包含：(a)具有SEQ ID NO：441之胺基酸序列之重鏈，及/或(b)具有SEQ ID NO：461之胺基酸序列之輕鏈。
條款40.5A. 如條款第1A項至第11A項中任一項之人類、人類化或嵌合抗人類ACTH抗體或抗體片段，其包含：(a)包含由SEQ ID NO：484組成之CDR1序列、由SEQ ID NO：486組成之CDR2序列及由SEQ ID NO：488組成之CDR3序列的可變重鏈；及/或(b)包含由SEQ ID NO：504組成之CDR1序列、由SEQ ID NO：506組成之CDR2序列及由SEQ ID NO：508組成之CDR3序列的可變輕鏈。
條款41.5A. 如條款第40.5A項之抗人類ACTH抗體或抗體片段，其包含：(a)包含與SEQ ID NO：482具有至少80、85、90、95、96、97、98或99%序列一致性之胺基酸序列的可變重鏈，及/或(b)包含與SEQ ID NO：502具有至少80、85、90、95、96、97、98或99%序列一致性之胺基酸序列的可變輕鏈。
條款42.5A. 如條款第40.5A項之抗人類ACTH抗體或抗體片段，其包含：(a)具有SEQ ID NO：482之胺基酸序列之可變重鏈，及/或(b)具有SEQ ID NO：502之胺基酸序列之可變輕鏈。
條款43.5A. 如條款第40.5A項之抗人類ACTH抗體或抗體 片段，其包含：(a)具有SEQ ID NO：481之胺基酸序列之重鏈，及/或(b)具有SEQ ID NO：501之胺基酸序列之輕鏈。
條款40.6A. 如條款第1A項至第11A項中任一項之人類、人類化或嵌合抗人類ACTH抗體或抗體片段，其包含：(a)包含由SEQ ID NO：524組成之CDR1序列、由SEQ ID NO：526組成之CDR2序列及由SEQ ID NO：528組成之CDR3序列的可變重鏈；及/或(b)包含由SEQ ID NO：544組成之CDR1序列、由SEQ ID NO：546組成之CDR2序列及由SEQ ID NO：548組成之CDR3序列的可變輕鏈。
條款41.6A. 如條款第40.6A項之抗人類ACTH抗體或抗體片段，其包含：(a)包含與SEQ ID NO：522具有至少80、85、90、95、96、97、98或99%序列一致性之胺基酸序列的可變重鏈，及/或(b)包含與SEQ ID NO：542具有至少80、85、90、95、96、97、98或99%序列一致性之胺基酸序列的可變輕鏈。
條款42.6A. 如條款第40.6A項之抗人類ACTH抗體或抗體片段，其包含：(a)具有SEQ ID NO：522之胺基酸序列之可變重鏈，及/或(b)具有SEQ ID NO：542之胺基酸序列之可變輕鏈。
條款43.6A. 如條款第40.6A項之抗人類ACTH抗體或抗體片段，其包含：(a)具有SEQ ID NO：521之胺基酸序列之重鏈，及/或(b)具有SEQ ID NO：541之胺基酸序列之輕鏈。
條款40.7A. 如條款第1A項至第11A項中任一項之人類、人類化或嵌合抗人類ACTH抗體或抗體片段，其包含：(a)包含由SEQ ID NO：564組成之CDR1序列、由SEQ ID NO：566組成之CDR2序列及由SEQ ID NO：568組成之CDR3序列的可變重鏈；及/或 (b)包含由SEQ ID NO：584組成之CDR1序列、由SEQ ID NO：586組成之CDR2序列及由SEQ ID NO：588組成之CDR3序列的可變輕鏈。
條款41.7A. 如條款第40.7A項之抗人類ACTH抗體或抗體片段，其包含：(a)包含與SEQ ID NO：562具有至少80、85、90、95、96、97、98或99%序列一致性之胺基酸序列的可變重鏈，及/或(b)包含與SEQ ID NO：582具有至少80、85、90、95、96、97、98或99%序列一致性之胺基酸序列的可變輕鏈。
條款42.7A. 如條款第40.7A項之抗人類ACTH抗體或抗體片段，其包含：(a)具有SEQ ID NO：562之胺基酸序列之可變重鏈，及/或(b)具有SEQ ID NO：582之胺基酸序列之可變輕鏈。
條款43.7A. 如條款第40.7A項之抗人類ACTH抗體或抗體片段，其包含：(a)具有SEQ ID NO：561之胺基酸序列之重鏈，及/或(b)具有SEQ ID NO：581之胺基酸序列之輕鏈。
條款40.8A. 如條款第1A項至第11A項中任一項之人類、人類化或嵌合抗人類ACTH抗體或抗體片段，其包含：(a)包含由SEQ ID NO：604組成之CDR1序列、由SEQ ID NO：606組成之CDR2序列及由SEQ ID NO：608組成之CDR3序列的可變重鏈；及/或(b)包含由SEQ ID NO：624組成之CDR1序列、由SEQ ID NO：626組成之CDR2序列及由SEQ ID NO：628組成之CDR3序列的可變輕鏈。
條款41.8A. 如條款第40.8A項之抗人類ACTH抗體或抗體片段，其包含：(a)包含與SEQ ID NO：602具有至少80、85、90、95、96、97、98或99%序列一致性之胺基酸序列的可變重鏈，及/或(b)包含與SEQ ID NO：622具有至少80、85、90、95、96、97、98或99%序列一致性之胺基酸序列的可變輕鏈。
條款42.8A. 如條款第40.8A項之抗人類ACTH抗體或抗體片段，其包含：(a)具有SEQ ID NO：602之胺基酸序列之可變重鏈，及/或(b)具有SEQ ID NO：622之胺基酸序列之可變輕鏈。
條款43.8A. 如條款第40.8A項之抗人類ACTH抗體或抗體片段，其包含：(a)具有SEQ ID NO：601之胺基酸序列之重鏈，及/或(b)具有SEQ ID NO：621之胺基酸序列之輕鏈。
條款40.9A. 如條款第1A項至第11A項中任一項之人類、人類化或嵌合抗人類ACTH抗體或抗體片段，其包含：(a)包含由SEQ ID NO：644組成之CDR1序列、由SEQ ID NO：646組成之CDR2序列及由SEQ ID NO：648組成之CDR3序列的可變重鏈；及/或(b)包含由SEQ ID NO：664組成之CDR1序列、由SEQ ID NO：666組成之CDR2序列及由SEQ ID NO：668組成之CDR3序列的可變輕鏈。
條款41.9A. 如條款第40.9A項之抗人類ACTH抗體或抗體片段，其包含：(a)包含與SEQ ID NO：642具有至少80、85、90、95、96、97、98或99%序列一致性之胺基酸序列的可變重鏈，及/或(b)包含與SEQ ID NO：662具有至少80、85、90、95、96、97、98或99%序列一致性之胺基酸序列的可變輕鏈。
條款42.9A. 如條款第40.9A項之抗人類ACTH抗體或抗體片段，其包含：(a)具有SEQ ID NO：642之胺基酸序列之可變重鏈，及/或(b)具有SEQ ID NO：662之胺基酸序列之可變輕鏈。
條款43.9A. 如條款第40.9A項之抗人類ACTH抗體或抗體片段，其包含：(a)具有SEQ ID NO：641之胺基酸序列之重鏈，及/或(b)具有SEQ ID NO：661之胺基酸序列之輕鏈。
條款44A. 如條款第1A項至第43.9A項中任一項之抗人類ACTH抗體或抗體片段，其中該抗體或抗體片段係選自由以下組成之群：scFv、駱駝抗體、奈米抗體、IgNAR、Fab片段、Fab'片段、MetMab樣抗體、單價抗體片段及F(ab)2片段。
條款45A. 如條款第1A項至第44A項中任一項之抗人類ACTH抗體或抗體片段，其中該抗體或抗體片段實質上或完全不具有N-醣基化及/或O-醣基化。
條款46A. 如條款第1A項至第45A項中任一項之抗人類ACTH抗體或抗體片段，其中該抗體或抗體片段包含人類恆定域。
條款47A. 如條款第46A項之抗人類ACTH抗體或抗體片段，其中該抗體為IgG1、IgG2、IgG3或IgG4抗體。
條款48A. 如條款第1A項至第47A項中任一項之抗人類ACTH抗體或抗體片段，其中該抗體或抗體片段包含已經修飾以改變效應子功能、半衰期、蛋白水解或醣基化中之至少一者的Fc區。
條款49A. 如條款第48A項之抗人類ACTH抗體或抗體片段，其中該Fc區含有一或多種改變或消除N-及/或O-醣基化之突變。
條款50A. 如條款第1A項至第49A項中任一項之抗人類ACTH抗體或抗體片段，其中該抗體或抗體片段為人類化抗體或抗體片段。
條款51A. 如條款第1A項至第50A項中任一項之抗人類ACTH抗體或抗體片段，其中該抗體或抗體片段以小於或等於5×10-5M、10-5M、5×10-6M、10-6M、5×10-7M、10-7M、5×10-8M、10-8M、5×10-9M、10-9M、5×10-10M、10-10M、5×10-11M、10-11M、5×10-12M、10-12M、5×10-13M或10-13M之結合親和力(KD)結合至ACTH，例如如在25℃或37℃下藉由表面電漿共振(例如，BIAcore®)所測定。
條款52A. 如條款第1A項至第51A項中任一項之抗人類ACTH抗體或抗體片段，其中該抗體或抗體片段以小於或等於5×10-10M、10-10M、5×10-11M、10-11M、5×10-12M或10-12M之結合親和力(KD)結合至ACTH。
條款53A. 如條款第1A項至第52A項中任一項之抗人類 ACTH抗體或抗體片段，其以小於或等於5×10-4s-1、10-4s-1、5×10-5s-1或10-5s-1之解離率(kd)結合至ACTH。
條款54A. 如條款第1A項至第53A項中任一項之抗人類ACTH抗體或抗體片段，其中該抗體或抗體片段直接或間接地連接至可偵測標記或治療劑。
條款55A. 如條款第1A項至第54A項中任一項之抗人類ACTH抗體或抗體片段，其當向人類個體投與時抑制或中和至少一種由ACTH引發之生物效應。
條款56A. 如條款第1A項至第55A項中任一項之抗人類ACTH抗體或抗體片段，其中和或抑制MC2R之ACTH激活。
條款57A. 如條款第1A項至第55A項中任一項之抗人類ACTH抗體或抗體片段，其中和或抑制MC1R、MC2R、MC3R、MC4R及MC5R中之至少一者或其任何組合之ACTH激活。
條款58A. 如條款第1A項至第55A項中任一項之抗人類ACTH抗體或抗體片段，其中和或抑制MC2R、MC3R及MC4R中之每一者之ACTH激活。
條款59A. 如條款第1A項至第55A項中任一項之抗人類ACTH抗體或抗體片段，其抑制ACTH誘導之皮質醇、皮質酮及/或醛固酮分泌。
條款60A. 如條款第1A項至第55A項中任一項之抗人類ACTH抗體或抗體片段，其當向人類個體投與時降低血漿皮質醇、醛固酮及/或皮質酮水準。
條款61A. 如條款第1A項至第60A項中任一項之抗人類ACTH抗體或抗體片段，其中該抗體或抗體片段能够抑制ACTH結合至MCR。
條款62A. 如條款第61A項之抗人類ACTH抗體或抗體片段，其中該MCR為MC1R、MC2R、MC3R、MC4R及MC5R中之至少一者；MC2R、MC3R及MC4R中之至少一者；MC2R、MC3R及MC4R中之每一者；或MC1R、MC2R、MC3R、MC4R及MC5R中之每一者。
條款63A. 如條款第1A項至第62A項中任一項之抗人類ACTH抗體或抗體片段，其中該抗體或抗體片段以小於約100nM之KD結合至ACTH。
條款64A. 如條款第1A項至第62A項中任一項之抗人類ACTH抗體或抗體片段，其以小於約100pM之KD結合至ACTH。
條款65A. 如條款第1A項至第62A項中任一項之抗人類ACTH抗體或抗體片段，其以小於約50pM之KD結合至ACTH。
條款66A. 如條款第1A項至第62A項中任一項之抗人類ACTH抗體或抗體片段，其以小於約25pM之KD結合至ACTH。
條款67A. 如條款第1A項至第62A項中任一項之抗人類ACTH抗體或抗體片段，其以約10pM與約100pM之間的KD結合至ACTH。
條款68A. 如條款第1A項至第62A項中任一項之抗人類ACTH抗體或抗體片段，其以小於約40nM之KD結合至ACTH。
條款69A. 如條款第1A項至第68A項中任一項之抗人類ACTH抗體或抗體片段，其與α-MSH或CLIP相比對於ACTH1-39具有更强親和力及/或不結合至α-MSH。
條款70A. 如條款第69A項之抗人類ACTH抗體或抗體片段，其中該抗體或抗體片段對ACTH1-39之親和力為該抗體或抗體片段對α-MSH或CLIP之親和力之至少10倍、100倍、1000倍或更强(亦即，對於ACTH之KD比對於α-MSH或CLIP之KD數值上低至少10倍、100倍、1000倍或更多)。
條款71A. 如條款第1A項至第70A項中任一項之抗人類ACTH抗體或抗體片段，其中該抗體或抗體片段連接至至少一個效應子部分。
條款72A. 如條款第71A項之抗人類ACTH抗體或抗體片段，其中效應子部分包含化學連接子。
條款73A. 如條款第1A項至第72A項中任一項之抗人類ACTH抗體或抗體片段，其中該抗體或抗體片段連接至一或多個可偵測部分。
條款74A. 如條款第73A項之抗人類ACTH抗體或抗體片段，其中可偵測部分包含螢光染料、酶、受質、生物發光物質、放射性物質、化學發光部分或其混合物。
條款75A. 如條款第1A項至第74A項中任一項之抗人類ACTH抗體或抗體片段，其中該抗體或抗體片段連接至一或多個功能部分。
條款76A. 一種針對如條款第1A項至第75A項中任一項之抗人類ACTH抗體或抗體片段產生之抗個體基因型抗體，其視情况中和其結合之抗人類ACTH抗體的一或多種生物效應。
條款77A. 一種使用如條款第76A項之抗個體基因型抗體或特异性結合該抗人類ACTH抗體之另一抗體監測個體中該抗ACTH抗體或抗體片段之活體內水準，或中和被投與該抗ACTH抗體或抗體片段之個體中之該抗ACTH抗體的方法；或一種使用如條款第76A項之抗個體基因型抗體或特异性結合該抗人類ACTH抗體之另一抗體中和有需要之個體中之該抗體的活體內效應之方法。
條款78A. 一種適用於治療、預防或診斷用途之組合物，其包含治療、預防或診斷有效量之至少一種如條款第1A項至第76A項中任一項之抗人類ACTH抗體或抗體片段或抗個體基因型抗體。
條款79A. 如條款第78A項之組合物，其適用於皮下投藥。
條款80A. 如條款第78A項之組合物，其適用於靜脉內投藥。
條款81A. 如條款第78A項之組合物，其經凍乾。
條款82A. 如條款第78A項至第81A項中任一項之組合物，其進一步包含醫藥學上可接受之稀釋劑、載劑、增溶劑、乳化劑、防腐劑或其混合物。
條款83A. 如條款第78A項至第82A項中任一項之組合物，其進一步包含另一活性劑。
條款84A. 如條款第83A項之組合物，其中(i)該另一活性劑係選自由以下組成之群：酮康唑(Nizoral®)、胺魯米特(Cytadren®)、美替拉酮(Metopirone®)、米托坦(Lysodren®)、依托咪酯(Amidate®)、賽庚啶 (Periactin®或Peritol®)、丙戊酸(Depakote®)、卡麥角林(Dostinex®)、帕瑞肽(Signifor®)、羅格列酮(Avandia®)、考尼伐坦(Vaprisol®)、托伐普坦(OPC-41061)、利希普坦(VPA-985)、沙他伐坦(SR121463，計劃商標名Aquilda®)、米非司酮(Korlym®)、阿莫達非尼(Nuvigil®)及莫達非尼(Provigil®)，或其中該另一活性劑係選自由以下組成之群：Accupril(喹那普利)、Aceon(培哚普利)、Adalat、Adalat CC、Aldactone(螺甾內酯)、醛固酮受體阻斷劑、α-腎上腺素受體阻斷劑、α-葡糖苷酶抑制劑、Altace(雷米普利)、阿替普酶(Alteplase)、胺魯米特(Cytadren®)、胺碘酮、血管緊張素轉化酶(ACE)抑制劑、血管緊張素II受體拮抗劑、血管緊張素II受體阻斷劑(ARB)、抗心律失常劑、抗膽固醇藥、抗凝血劑、抗糖尿病發生藥、抗高血壓劑、抗血小板藥、ApoA-l模擬物、阿司匹林、Atacand(坎地沙坦)、Avapro(依貝沙坦)、β阻斷劑、β-腎上腺素受體阻斷劑、Betapace(索他洛爾)、BiDil(肼酞嗪與二硝酸异山梨醇酯)、雙胍、血液稀釋劑、Brevibloc(艾司洛爾)、Bumex(布美他尼)、卡麥角林(Dostinex®)、Caduet(他汀膽固醇藥物與阿莫洛地平之組合)、Calan、Calan SR、鈣通道阻斷劑、Capoten(卡托普利)、Cardene、Cardene SR(尼卡地平)、Cardizem、Cardizem CD、Cardizem SR、CETP抑制劑、考尼伐坦(Vaprisol®)、Cordarone(胺碘酮)、Coreg(卡維地洛)、Covera-HS、Cozaar(洛沙坦)、賽庚啶(Periactin®或Peritol®)、Demadex(托拉塞米)、地高辛、Dilacor XR、Dilatrate-SR、Diltia XT、Diovan(纈沙坦)、二肽基肽酶-4抑制劑、利尿劑、Dobutrex(多巴酚丁胺)、抑制ACTH分泌之藥物、抑制皮質醇分泌之藥物、雙重血管緊張素轉化酶/中性肽鏈內切酶(ACE/NEP)抑制劑、內皮素拮抗劑、內皮素受體阻斷劑、Esidrix(氫氯噻嗪)、依托咪酯(Amidate®)、Fragmin、吉非貝齊(Lopid、Gemcor)、糖皮質激素受體拮抗劑、心臟衰竭藥物、肝素、HMG-Co-A還原酶抑制劑、消膽胺(Questran)、IMDUR(單硝酸异山梨醇酯)、Inderal(普萘洛爾)、Na-K-ATP酶膜泵之抑制劑、類固醇生成之抑制劑、胰島素療法、Iso-Bid、Isonate、Isoptin、Isoptin SR、Isorbid(二硝酸异山梨醇酯)、Isordil、Isotrate、酮康唑(Nizoral®)、Lasix(呋塞米)、利希普坦(VPA-985)、Lopressor、Lotensin(貝那普利)、Lovenox、Mavik(群多普利)、美格替耐類、美替拉酮(Metopirone®)、 Micardis(替米沙坦)、米非司酮(Korlym®)、米托坦(Lysodren®)、Monopril(福辛普利)、中性肽鏈內切酶(NEP)抑制劑、Normodyne、Norvasc(阿莫洛地平)、肥胖减輕劑、Omacor、泛硫乙胺、帕瑞肽(Signifor®)、Plendil(非洛地平)、PPAR-γ促效劑、Primacor(米利酮)、Prinivil、Procanbid(普魯卡因胺)、Procardia、Procardia XL(硝苯地平)、腎素抑制劑、瑞替普酶、羅格列酮(Avandia®)、沙他伐坦(SR121463，計劃商標名Aquilda®)、Sectral(醋丁洛爾)、生長抑素類似物、Sorbitrate(二硝酸异山梨醇酯)、他汀、鏈激酶、Sular(尼索地平)、磺醯脲、Tambocor(氟卡尼)、替奈普酶、Tenormin(阿替洛爾)、噻唑啶二酮、Tiazac(地爾硫卓)、組織纖溶酶原激活劑(TPA)、托伐普坦(OPC-41061)、Toprol-XL(美托洛爾)、Trandate(拉貝洛爾)、Univasc(莫昔普利)、尿激酶、丙戊酸(Depakote®)、普坦類、Vascor(苄普地爾)、血管舒張劑、血管舒張劑、血管加壓素拮抗劑、Vasotec(依那普利)、Verelan、VerelanPM(維拉帕米)、華法林(Coumadin)、Zaroxolyn(美托拉宗)、Zebeta(比索洛爾)及Zestril(賴諾普利)，及/或(ii)該另一活性劑係選自由以下組成之群：皮質類固醇、糖皮質激素、鹽皮質激素、皮質醇(氫化可的松)、地塞米松、可的松、强的松、氫化潑尼松、甲基氫化潑尼松、地塞米松、倍他米松、曲安西龍、倍氯米松、氟氫可的松、醋酸氟氫可的松、去氧皮質酮、醋酸去氧皮質酮(DOCA)及醛固酮。
條款85A. 如條款第79A項至第84A項中任一項之組合物，其經凍乾、穩定化及/或調配用於藉由注射投藥。
條款86A. 一或多種編碼如條款第1A項至第76A項中任一項之抗人類ACTH抗體或抗體片段或抗個體基因型抗體之經分離核酸序列。
條款87A. 一或多種載體，其含有如條款第86A項之經分離核酸序列。
條款88A. 一種宿主細胞，其包含如條款第87A項之經分離核酸序列或如條款第87A項之載體。
條款89A. 如條款第88A項之宿主細胞，其為哺乳動物、細菌、真菌、酵母、禽類或昆蟲細胞。
條款90A. 如條款第89A項之宿主細胞，其為絲狀真菌或酵母。
條款91A. 如條款第90A項之宿主細胞，其中該酵母係選自以下屬：阿拉克西歐酵母屬；阿斯科博特裏酵母屬；固囊酵母屬；德巴利酵母屬；德克酵母屬；假囊酵母屬；伊薩酵母屬；哈薩克斯坦酵母屬；克魯維酵母屬；柯達酵母屬；婁德酵母屬；管囊酵母屬；畢赤酵母屬；酵母屬；有孢鉛毒酵母屬；有孢特拉匹西酵母屬；有孢圓酵母屬；擬威爾酵母屬；及接合酵母屬。
條款92A. 如條款第91A項之宿主細胞，其為酵母屬畢赤酵母屬。
條款93A. 如條款第92A項之宿主細胞，其中畢赤酵母種係選自巴斯德畢赤酵母、甲醇畢赤酵母及多形漢遜酵母(安格斯畢赤酵母)。
條款94A. 一種表現抗人類ACTH抗體或抗體片段之方法，其包括在使得該抗體或抗體片段表現之條件下培養如條款第89A項至第93A項中任一項之宿主細胞。
條款95A. 如條款第94A項之方法，其中該宿主細胞為穩定表現且分泌至少10-25mg/公升該抗體或抗體片段至培養基中之多倍體酵母培養物。
條款96A. 如條款第95A項之方法，其中該多倍體酵母藉由包括以下之方法制得：(i)將至少一種含有一或多種編碼該抗體之异源多核苷酸、可操作地連接至啟動子及訊號序列之表現載體引入至單倍體酵母細胞中；(ii)藉由接合或原生質球融合由該第一及/或第二單倍體酵母細胞產生多倍體酵母；(iii)選擇穩定表現該抗體之多倍體酵母細胞；及(iv)由穩定表現該抗體至培養基中之該等多倍體酵母細胞產生穩定多倍體酵母培養物。
條款97A. 如條款第96A項之方法，其中該酵母為畢赤酵母屬。
條款98A. 一種阻斷、抑制或中和一或多種與ACTH相關之生物效應之方法，其包括向有需要之個體投與有效量之抗人類促腎上腺皮質激素(「ACTH」)抗體或抗體片段，該抗體或抗體片段特异性結合至人類ACTH上與選自由以下組成之群之抗人類ACTH抗體相同的綫性或構象抗原决定基及/或為結合至人類ACTH上之相同綫性或構象抗原决定基而競爭：Ab13、Ab15、Ab17、Ab1.H、Ab2.H、Ab3.H、Ab4.H、Ab6.H、Ab7.H、Ab7A.H、Ab10.H、Ab11.H、Ab11A.H、Ab12.H、Ab13.H、Ab15.H及Ab17.H。
條款99A. 一種治療或預防個體中與升高之ACTH水準相關之病狀的方法，其包括向有需要之個體投與有效量之抗人類促腎上腺皮質激素(「ACTH」)抗體或抗體片段，該抗體或抗體片段特异性結合至人類ACTH上與選自由以下組成之群之抗人類ACTH抗體相同的綫性或構象抗原决定基及/或為結合至人類ACTH上之相同綫性或構象抗原决定基而競爭：Ab13、Ab15、Ab17、Ab1.H、Ab2.H、Ab3.H、Ab4.H、Ab6.H、Ab7.H、Ab7A.H、Ab10.H、Ab11.H、Ab11A.H、Ab12.H、Ab13.H、Ab15.H及Ab17.H。
條款100A. 一種治療或預防個體中與升高之皮質醇、醛固酮或皮質酮水準相關之病狀的方法，其包括向有需要之個體投與有效量之抗人類促腎上腺皮質激素(「ACTH」)抗體或抗體片段，該抗體或抗體片段特异性結合至人類ACTH上與選自由以下組成之群之抗人類ACTH相同的綫性或構象抗原决定基及/或為結合至人類ACTH上之相同綫性或構象抗原决定基而競爭：Ab13、Ab15、Ab17、Ab1.H、Ab2.H、Ab3.H、Ab4.H、Ab6.H、Ab7.H、Ab7A.H、Ab10.H、Ab11.H、Ab11A.H、Ab12.H、Ab13.H、Ab15.H及Ab17.H。
條款101A. 如條款第97A項至第100A項中任一項之方法，其中(i)該病狀係選自由以下組成之群：ACTH驅動之皮質醇增多症(庫興氏病及/或庫興氏症候群)、肥胖、糖尿病、帕金森氏病、睡眠障礙(例如，失眠、睡眠呼吸暫停及發作性睡病)、抑鬱症、焦慮症、癌症(諸如由异位ACTH表現引起之庫興氏症候群，例如於小細胞肺癌、非小細胞肺癌(NSCLC)、胰臟癌、神經腫瘤或胸腺瘤中)、肌肉萎縮、高血壓、血胰島素增多症、認知功能障礙、阿茲海默氏病、乳溢症、應激相關病狀、受損心 臟功能、運動不耐症、心臟衰竭及其他心臟病狀、代謝症候群、醛固酮增多症、康氏症候群及家族性醛固酮增多症，或(ii)其中該病狀包含先天性腎上腺增生(CAH)、典型CAH或非典型CAH，或(iii)其中該病狀包含家族性糖皮質激素缺乏(FGD)，或(iv)其中該病狀包含阿爾格羅夫症候群、雙側腎上腺切除術或納爾遜氏症候群。
條款102A. 一種中和ACTH誘導之MCR訊號轉導之方法，其包括向有需要之個體投與有效量之抗人類促腎上腺皮質激素(「ACTH」)抗體或抗體片段，該抗體或抗體片段特异性結合至人類ACTH上與選自由以下組成之群之抗人類ACTH抗體相同的綫性或構象抗原决定基及/或為結合至人類ACTH上之相同綫性或構象抗原决定基而競爭：Ab13、Ab15、Ab17、Ab1.H、Ab2.H、Ab3.H、Ab4.H、Ab6.H、Ab7.H、Ab7A.H、Ab10.H、Ab11.H、Ab11A.H、Ab12.H、Ab13.H、Ab15.H及Ab17.H。
條款103A. 一種抑制ACTH誘導之皮質醇、醛固酮或皮質酮分泌之方法，其包括向有需要之個體投與有效量之抗人類促腎上腺皮質激素(「ACTH」)抗體或抗體片段，該抗體或抗體片段特异性結合至人類ACTH上與選自由以下組成之群之抗人類ACTH抗體相同的綫性或構象抗原决定基及/或為結合至人類ACTH上之相同綫性或構象抗原决定基而競爭：Ab13、Ab15、Ab17、Ab1.H、Ab2.H、Ab3.H、Ab4.H、Ab6.H、Ab7.H、Ab7A.H、Ab10.H、Ab11.H、Ab11A.H、Ab12.H、Ab13.H、Ab15.H及Ab17.H。
條款104A. 一種降低有需要之個體中ACTH誘導之血漿皮質醇、醛固酮或皮質酮水準的方法，其包括向有需要之個體投與有效量之人類、人類化或嵌合抗人類促腎上腺皮質激素(「ACTH」)抗體或抗體片段，該抗體或抗體片段特异性結合至人類ACTH上與選自由以下組成之群之抗人類ACTH抗體相同的綫性或構象抗原决定基及/或為結合至人類ACTH上之相同綫性或構象抗原决定基而競爭：Ab13、Ab15、Ab17、Ab1.H、Ab2.H、Ab3.H、Ab4.H、Ab6.H、Ab7.H、Ab7A.H、Ab10.H、Ab11.H、Ab11A.H、Ab12.H、Ab13.H、Ab15.H及Ab17.H。
條款105A. 如條款第98A項至第104A項中任一項之方法，其中該抗體為人類、人類化或嵌合抗ACTH抗體或抗體片段。
條款106A. 如條款第98A項至第105A項中任一項之方法，其中該抗體或抗體片段實質上不與由以下組成之多肽相互作用(結合)：(i)ACTH之13個N末端胺基酸殘基(ACTH1-13)及/或α-MSH，或(ii)ACTH之22個C末端胺基酸殘基(ACTH18-39)。
條款107A. 如條款第98A項至第106A項中任一項之方法，其中該至少一種經分離抗人類ACTH抗體或抗體片段抑制ACTH結合至MCR。
條款108A. 如條款第107A項之方法，其中該MCR係選自由以下組成之群：MC1R、MC2R、MC3R、MC4R及MC5R。
條款109A. 如條款第98A項至第108A項中任一項之方法，其中該(等)抗原决定基係使用結合分析鑑別，該結合分析偵測該抗人類ACTH抗體或抗體片段與重疊綫性肽片段庫中之一或多種跨越人類ACTH之全長的肽之結合。
條款110A. 如條款第98A項至第109A項中任一項之方法，其含有選自由以下組成之群的抗人類ACTH抗體之至少2個互補决定區(CDR)：Ab13、Ab15、Ab17、Ab1.H、Ab2.H、Ab3.H、Ab4.H、Ab6.H、Ab7.H、Ab7A.H、Ab10.H、Ab11.H、Ab11A.H、Ab12.H、Ab13.H、Ab15.H及Ab17.H。
條款111A. 如條款第98A項至第110A項中任一項之方法，其含有選自由以下組成之群的抗ACTH抗體之至少3個CDR：Ab13、Ab15、Ab17、Ab1.H、Ab2.H、Ab3.H、Ab4.H、Ab6.H、Ab7.H、Ab7A.H、Ab10.H、Ab11.H、Ab11A.H、Ab12.H、Ab13.H、Ab15.H及Ab17.H。
條款112A. 如條款第98A項至第110A項中任一項之方法，其含有選自由以下組成之群的抗ACTH抗體之至少4個CDR：Ab13、Ab15、Ab17、Ab1.H、Ab2.H、Ab3.H、Ab4.H、Ab6.H、Ab7.H、Ab7A.H、Ab10.H、Ab11.H、Ab11A.H、Ab12.H、Ab13.H、Ab15.H及Ab17.H。
條款113A. 如條款第98A項至第110A項中任一項之方法，其含有選自由以下組成之群的抗ACTH抗體之至少5個CDR：Ab13、Ab15、Ab17、Ab1.H、Ab2.H、Ab3.H、Ab4.H、Ab6.H、Ab7.H、Ab7A.H、Ab10.H、 Ab11.H、Ab11A.H、Ab12.H、Ab13.H、Ab15.H及Ab17.H。
條款114A. 如條款第98A項至第110A項中任一項之方法，其含有選自由以下組成之群的抗ACTH抗體之全部6個CDR：Ab13、Ab15、Ab17、Ab1.H、Ab2.H、Ab3.H、Ab4.H、Ab6.H、Ab7.H、Ab7A.H、Ab10.H、Ab11.H、Ab11A.H、Ab12.H、Ab13.H、Ab15.H及Ab17.H。
條款115A. 如條款第98A項至第110A項中任一項之方法，其中該至少一種經分離抗人類ACTH抗體或抗體片段包含：(a)包含由SEQ ID NO：4組成之CDR1序列、由SEQ ID NO：6組成之CDR2序列及由SEQ ID NO：8組成之CDR3序列的可變重鏈；及/或包含由SEQ ID NO：24組成之CDR1序列、由SEQ ID NO：26組成之CDR2序列及由SEQ ID NO：28組成之CDR3序列的可變輕鏈；(b)包含與SEQ ID NO：2具有至少80、85、90、95、96、97、98或99%序列一致性之胺基酸序列的可變重鏈；及/或包含與SEQ ID NO：22具有至少80、85、90、95、96、97、98或99%序列一致性之胺基酸序列的可變輕鏈；(c)具有SEQ ID NO：2之胺基酸序列之可變重鏈，及/或具有SEQ ID NO：22之胺基酸序列之可變輕鏈；或(d)具有SEQ ID NO：1之胺基酸序列之重鏈，及/或具有SEQ ID NO：21之胺基酸序列之輕鏈。
條款116A. 如條款第98A項至第110A項中任一項之方法，其中該至少一種經分離抗人類ACTH抗體或抗體片段包含：(a)包含由SEQ ID NO：44組成之CDR1序列、由SEQ ID NO：46組成之CDR2序列及由SEQ ID NO：48組成之CDR3序列的可變重鏈，及/或包含由SEQ ID NO：64組成之CDR1序列、由SEQ ID NO：66組成之CDR2序列及由SEQ ID NO：68組成之CDR3序列的可變輕鏈；(b)包含與SEQ ID NO：42具有至少80、85、90、95、96、97、98或99%序列一致性之胺基酸序列的可變重鏈，及/或包含與SEQ ID NO：62具有至少80、85、90、95、96、97、98或99%序列一致性之胺基酸序列的可變輕鏈； (c)具有SEQ ID NO：42之胺基酸序列之可變重鏈，及/或具有SEQ ID NO：62之胺基酸序列之可變輕鏈；或(d)具有SEQ ID NO：41之胺基酸序列之重鏈，及/或具有SEQ ID NO：61之胺基酸序列之輕鏈。
條款117A. 如條款第98A項至第110A項中任一項之方法，其中該至少一種經分離抗人類ACTH抗體或抗體片段包含：(a)包含由SEQ ID NO：84組成之CDR1序列、由SEQ ID NO：86組成之CDR2序列及由SEQ ID NO：88組成之CDR3序列的可變重鏈，及/或包含由SEQ ID NO：104組成之CDR1序列、由SEQ ID NO：106組成之CDR2序列及由SEQ ID NO：108組成之CDR3序列的可變輕鏈；(b)包含與SEQ ID NO：82具有至少80、85、90、95、96、97、98或99%序列一致性之胺基酸序列的可變重鏈，及/或包含與SEQ ID NO：102具有至少80、85、90、95、96、97、98或99%序列一致性之胺基酸序列的可變輕鏈；(c)具有SEQ ID NO：82之胺基酸序列之可變重鏈，及/或具有SEQ ID NO：102之胺基酸序列之可變輕鏈；或(d)具有SEQ ID NO：81之胺基酸序列之重鏈，及/或具有SEQ ID NO：101之胺基酸序列之輕鏈。
條款118A. 如條款第98A項至第110A項中任一項之方法，其中該至少一種經分離抗人類ACTH抗體或抗體片段包含：(a)包含由SEQ ID NO：124組成之CDR1序列、由SEQ ID NO：126組成之CDR2序列及由SEQ ID NO：128組成之CDR3序列的可變重鏈，及/或包含由SEQ ID NO：144組成之CDR1序列、由SEQ ID NO：146組成之CDR2序列及由SEQ ID NO：148組成之CDR3序列的可變輕鏈；(b)包含與SEQ ID NO：122具有至少80、85、90、95、96、97、98或99%序列一致性之胺基酸序列的可變重鏈，及/或包含與SEQ ID NO：142具有至少80、85、90、95、96、97、98或99%序列一致性之胺基酸序列的可變輕鏈；(c)具有SEQ ID NO：122之胺基酸序列之可變重鏈，及/或具有SEQ ID NO：142之胺基酸序列之可變輕鏈；或(d)具有SEQ ID NO：121之胺基酸序列之重鏈，及/或具有SEQ ID NO：141之胺基酸序列之輕鏈。
條款119A. 如條款第98A項至第110A項中任一項之方法，其中該至少一種經分離抗人類ACTH抗體或抗體片段包含：(a)包含由SEQ ID NO：164組成之CDR1序列、由SEQ ID NO：166組成之CDR2序列及由SEQ ID NO：168組成之CDR3序列的可變重鏈，及/或包含由SEQ ID NO：184組成之CDR1序列、由SEQ ID NO：186組成之CDR2序列及由SEQ ID NO：188組成之CDR3序列的可變輕鏈；(b)包含與SEQ ID NO：162具有至少80、85、90、95、96、97、98或99%序列一致性之胺基酸序列的可變重鏈，及/或包含與SEQ ID NO：182具有至少80、85、90、95、96、97、98或99%序列一致性之胺基酸序列的可變輕鏈；(c)具有SEQ ID NO：162之胺基酸序列之可變重鏈，及/或具有SEQ ID NO：182之胺基酸序列之可變輕鏈；或(d)具有SEQ ID NO：161之胺基酸序列之重鏈，及/或具有SEQ ID NO：181之胺基酸序列之輕鏈。
條款120A. 如條款第98A項至第110A項中任一項之方法，其中該至少一種經分離抗人類ACTH抗體或抗體片段包含：(a)包含由SEQ ID NO：204組成之CDR1序列、由SEQ ID NO：206組成之CDR2序列及由SEQ ID NO：208組成之CDR3序列的可變重鏈，及/或包含由SEQ ID NO：224組成之CDR1序列、由SEQ ID NO：226組成之CDR2序列及由SEQ ID NO：228組成之CDR3序列的可變輕鏈；(b)包含與SEQ ID NO：202具有至少80、85、90、95、96、97、98或99%序列一致性之胺基酸序列的可變重鏈，及/或包含與SEQ ID NO：222具有至少80、85、90、95、96、97、98或99%序列一致性之胺基酸序列的可變輕鏈；(c)具有SEQ ID NO：202之胺基酸序列之可變重鏈，及/或具有SEQ ID NO：222之胺基酸序列之可變輕鏈；或 (d)具有SEQ ID NO：201之胺基酸序列之重鏈，及/或具有SEQ ID NO：221之胺基酸序列之輕鏈。
條款121A. 如條款第98A項至第110A項中任一項之方法，其中該至少一種經分離抗人類ACTH抗體或抗體片段包含：(a)包含由SEQ ID NO：244組成之CDR1序列、由SEQ ID NO：246組成之CDR2序列及由SEQ ID NO：248組成之CDR3序列的可變重鏈，及/或包含由SEQ ID NO：264組成之CDR1序列、由SEQ ID NO：266組成之CDR2序列及由SEQ ID NO：268組成之CDR3序列的可變輕鏈；(b)包含與SEQ ID NO：242具有至少80、85、90、95、96、97、98或99%序列一致性之胺基酸序列的可變重鏈，及/或包含與SEQ ID NO：262具有至少80、85、90、95、96、97、98或99%序列一致性之胺基酸序列的可變輕鏈；(c)具有SEQ ID NO：242之胺基酸序列之可變重鏈，及/或具有SEQ ID NO：262之胺基酸序列之可變輕鏈；(d)具有SEQ ID NO：241之胺基酸序列之重鏈，及/或具有SEQ ID NO：261之胺基酸序列之輕鏈。
條款122A. 如條款第98A項至第110A項中任一項之方法，其中該至少一種經分離抗人類ACTH抗體或抗體片段包含：(a)包含由SEQ ID NO：284組成之CDR1序列、由SEQ ID NO：286組成之CDR2序列及由SEQ ID NO：288組成之CDR3序列的可變重鏈，及/或包含由SEQ ID NO：304組成之CDR1序列、由SEQ ID NO：306組成之CDR2序列及由SEQ ID NO：308組成之CDR3序列的可變輕鏈；(b)包含與SEQ ID NO：282具有至少80、85、90、95、96、97、98或99%序列一致性之胺基酸序列的可變重鏈，及/或包含與SEQ ID NO：302具有至少80、85、90、95、96、97、98或99%序列一致性之胺基酸序列的可變輕鏈；(c)具有SEQ ID NO：282之胺基酸序列之可變重鏈，及/或具有SEQ ID NO：302之胺基酸序列之可變輕鏈；(d)具有SEQ ID NO：281之胺基酸序列之重鏈，及/或具有SEQ ID NO：301之胺基酸序列之輕鏈。
條款122.1A. 如條款第98A項至第110A項中任一項之方法，其中該至少一種經分離抗人類ACTH抗體或抗體片段包含：(a)包含由SEQ ID NO：324組成之CDR1序列、由SEQ ID NO：326組成之CDR2序列及由SEQ ID NO：328組成之CDR3序列的可變重鏈，及/或包含由SEQ ID NO：344組成之CDR1序列、由SEQ ID NO：346組成之CDR2序列及由SEQ ID NO：348組成之CDR3序列的可變輕鏈；(b)包含與SEQ ID NO：322具有至少80、85、90、95、96、97、98或99%序列一致性之胺基酸序列的可變重鏈，及/或包含與SEQ ID NO：342具有至少80、85、90、95、96、97、98或99%序列一致性之胺基酸序列的可變輕鏈；(c)具有SEQ ID NO：322之胺基酸序列之可變重鏈，及/或具有SEQ ID NO：342之胺基酸序列之可變輕鏈；(d)具有SEQ ID NO：321之胺基酸序列之重鏈，及/或具有SEQ ID NO：341之胺基酸序列之輕鏈。
條款122.2A. 如條款第98A項至第110A項中任一項之方法，其中該至少一種經分離抗人類ACTH抗體或抗體片段包含：(a)包含由SEQ ID NO：364組成之CDR1序列、由SEQ ID NO：366組成之CDR2序列及由SEQ ID NO：368組成之CDR3序列的可變重鏈，及/或包含由SEQ ID NO：384組成之CDR1序列、由SEQ ID NO：386組成之CDR2序列及由SEQ ID NO：388組成之CDR3序列的可變輕鏈；(b)包含與SEQ ID NO：362具有至少80、85、90、95、96、97、98或99%序列一致性之胺基酸序列的可變重鏈，及/或包含與SEQ ID NO：382具有至少80、85、90、95、96、97、98或99%序列一致性之胺基酸序列的可變輕鏈；(c)具有SEQ ID NO：362之胺基酸序列之可變重鏈，及/或具有SEQ ID NO：382之胺基酸序列之可變輕鏈；(d)具有SEQ ID NO：361之胺基酸序列之重鏈，及/或具有SEQ ID NO：381之胺基酸序列之輕鏈。
條款122.3A. 如條款第98A項至第110A項中任一項之方法，其中該至少一種經分離抗人類ACTH抗體或抗體片段包含：(a)包含由SEQ ID NO：404組成之CDR1序列、由SEQ ID NO：406組成之CDR2序列及由SEQ ID NO：408組成之CDR3序列的可變重鏈，及/或包含由SEQ ID NO：424組成之CDR1序列、由SEQ ID NO：426組成之CDR2序列及由SEQ ID NO：428組成之CDR3序列的可變輕鏈；(b)包含與SEQ ID NO：402具有至少80、85、90、95、96、97、98或99%序列一致性之胺基酸序列的可變重鏈，及/或包含與SEQ ID NO：422具有至少80、85、90、95、96、97、98或99%序列一致性之胺基酸序列的可變輕鏈；(c)具有SEQ ID NO：402之胺基酸序列之可變重鏈，及/或具有SEQ ID NO：422之胺基酸序列之可變輕鏈；(d)具有SEQ ID NO：401之胺基酸序列之重鏈，及/或具有SEQ ID NO：421之胺基酸序列之輕鏈。
條款122.4A. 如條款第98A項至第110A項中任一項之方法，其中該至少一種經分離抗人類ACTH抗體或抗體片段包含：(a)包含由SEQ ID NO：444組成之CDR1序列、由SEQ ID NO：446組成之CDR2序列及由SEQ ID NO：448組成之CDR3序列的可變重鏈，及/或包含由SEQ ID NO：464組成之CDR1序列、由SEQ ID NO：466組成之CDR2序列及由SEQ ID NO：468組成之CDR3序列的可變輕鏈；(b)包含與SEQ ID NO：442具有至少80、85、90、95、96、97、98或99%序列一致性之胺基酸序列的可變重鏈，及/或包含與SEQ ID NO：462具有至少80、85、90、95、96、97、98或99%序列一致性之胺基酸序列的可變輕鏈；(c)具有SEQ ID NO：442之胺基酸序列之可變重鏈，及/或具有SEQ ID NO：462之胺基酸序列之可變輕鏈；(d)具有SEQ ID NO：441之胺基酸序列之重鏈，及/或具有SEQ ID NO：461之胺基酸序列之輕鏈。
條款122.5A. 如條款第98A項至第110A項中任一項之方 法，其中該至少一種經分離抗人類ACTH抗體或抗體片段包含：(a)包含由SEQ ID NO：484組成之CDR1序列、由SEQ ID NO：486組成之CDR2序列及由SEQ ID NO：488組成之CDR3序列的可變重鏈，及/或包含由SEQ ID NO：504組成之CDR1序列、由SEQ ID NO：506組成之CDR2序列及由SEQ ID NO：508組成之CDR3序列的可變輕鏈；(b)包含與SEQ ID NO：482具有至少80、85、90、95、96、97、98或99%序列一致性之胺基酸序列的可變重鏈，及/或包含與SEQ ID NO：502具有至少80、85、90、95、96、97、98或99%序列一致性之胺基酸序列的可變輕鏈；(c)具有SEQ ID NO：482之胺基酸序列之可變重鏈，及/或具有SEQ ID NO：502之胺基酸序列之可變輕鏈；(d)具有SEQ ID NO：481之胺基酸序列之重鏈，及/或具有SEQ ID NO：501之胺基酸序列之輕鏈。
條款122.6A. 如條款第98A項至第110A項中任一項之方法，其中該至少一種經分離抗人類ACTH抗體或抗體片段包含：(a)包含由SEQ ID NO：524組成之CDR1序列、由SEQ ID NO：526組成之CDR2序列及由SEQ ID NO：528組成之CDR3序列的可變重鏈，及/或包含由SEQ ID NO：544組成之CDR1序列、由SEQ ID NO：546組成之CDR2序列及由SEQ ID NO：548組成之CDR3序列的可變輕鏈；(b)包含與SEQ ID NO：522具有至少80、85、90、95、96、97、98或99%序列一致性之胺基酸序列的可變重鏈，及/或包含與SEQ ID NO：542具有至少80、85、90、95、96、97、98或99%序列一致性之胺基酸序列的可變輕鏈；(c)具有SEQ ID NO：522之胺基酸序列之可變重鏈，及/或具有SEQ ID NO：542之胺基酸序列之可變輕鏈；(d)具有SEQ ID NO：521之胺基酸序列之重鏈，及/或具有SEQ ID NO：541之胺基酸序列之輕鏈。
條款122.7A. 如條款第98A項至第110A項中任一項之方法，其中該至少一種經分離抗人類ACTH抗體或抗體片段包含： (a)包含由SEQ ID NO：564組成之CDR1序列、由SEQ ID NO：566組成之CDR2序列及由SEQ ID NO：568組成之CDR3序列的可變重鏈，及/或包含由SEQ ID NO：584組成之CDR1序列、由SEQ ID NO：586組成之CDR2序列及由SEQ ID NO：588組成之CDR3序列的可變輕鏈；(b)包含與SEQ ID NO：562具有至少80、85、90、95、96、97、98或99%序列一致性之胺基酸序列的可變重鏈，及/或包含與SEQ ID NO：582具有至少80、85、90、95、96、97、98或99%序列一致性之胺基酸序列的可變輕鏈；(c)具有SEQ ID NO：562之胺基酸序列之可變重鏈，及/或具有SEQ ID NO：582之胺基酸序列之可變輕鏈；(d)具有SEQ ID NO：561之胺基酸序列之重鏈，及/或具有SEQ ID NO：581之胺基酸序列之輕鏈。
條款122.8A. 如條款第98A項至第110A項中任一項之方法，其中該至少一種經分離抗人類ACTH抗體或抗體片段包含：(a)包含由SEQ ID NO：604組成之CDR1序列、由SEQ ID NO：606組成之CDR2序列及由SEQ ID NO：608組成之CDR3序列的可變重鏈，及/或包含由SEQ ID NO：624組成之CDR1序列、由SEQ ID NO：626組成之CDR2序列及由SEQ ID NO：628組成之CDR3序列的可變輕鏈；(b)包含與SEQ ID NO：602具有至少80、85、90、95、96、97、98或99%序列一致性之胺基酸序列的可變重鏈，及/或包含與SEQ ID NO：622具有至少80、85、90、95、96、97、98或99%序列一致性之胺基酸序列的可變輕鏈；(c)具有SEQ ID NO：602之胺基酸序列之可變重鏈，及/或具有SEQ ID NO：622之胺基酸序列之可變輕鏈；(d)具有SEQ ID NO：601之胺基酸序列之重鏈，及/或具有SEQ ID NO：621之胺基酸序列之輕鏈。條款122.9A. 如條款第98項至第110A項中任一項之方法，其中該至少一種經分離抗人類ACTH抗體或抗體片段包含：(a)包含由SEQ ID NO：644組成之CDR1序列、由SEQ ID NO：646組 成之CDR2序列及由SEQ ID NO：648組成之CDR3序列的可變重鏈，及/或包含由SEQ ID NO：664組成之CDR1序列、由SEQ ID NO：666組成之CDR2序列及由SEQ ID NO：668組成之CDR3序列的可變輕鏈；(b)包含與SEQ ID NO：642具有至少80、85、90、95、96、97、98或99%序列一致性之胺基酸序列的可變重鏈，及/或包含與SEQ ID NO：662具有至少80、85、90、95、96、97、98或99%序列一致性之胺基酸序列的可變輕鏈；(c)具有SEQ ID NO：642之胺基酸序列之可變重鏈，及/或具有SEQ ID NO：662之胺基酸序列之可變輕鏈；(d)具有SEQ ID NO：641之胺基酸序列之重鏈，及/或具有SEQ ID NO：661之胺基酸序列之輕鏈。
條款123A. 如條款第98A項至第122.9A項中任一項之方法，其中該至少一種抗人類ACTH抗體或抗體片段係選自由以下組成之群：嵌合、人類化及人類抗體或抗體片段。
條款124A. 如條款第98A項至第123A項中任一項之方法，其中該至少一種抗人類ACTH抗體或抗體片段係選自由以下組成之群：scFv、駱駝抗體、奈米抗體、IgNAR、Fab片段、Fab'片段、MetMab樣抗體、單價抗體片段及F(ab')2片段。
條款125A. 如條款第98A項至第124A項中任一項之方法，其中該至少一種抗人類ACTH抗體或抗體片段實質上或完全不具有N-醣基化及/或O-醣基化。
條款126A. 如條款第98A項至第125A項中任一項之方法，其中該至少一種抗人類ACTH抗體或抗體片段包含人類恆定域。
條款127A. 如條款第98A項至第126A項中任一項之方法，其中該至少一種抗人類ACTH抗體或抗體片段為IgG1、IgG2、IgG3或IgG4抗體。
條款128A. 如條款第98A項至第127A項中任一項之方法，其中該至少一種抗人類ACTH抗體或抗體片段包含已經修飾以改變效應子功能、半衰期、蛋白水解或醣基化中之至少一者的Fc區。
條款129A. 如條款第128A項之方法，其中該Fc區含有一或多種改變或消除N-及/或O-醣基化之突變。
條款130A. 如條款第98A項至第129A項中任一項之方法，其中該至少一種抗人類ACTH抗體或抗體片段為人類化抗體或抗體片段。
條款131A. 如條款第98A項至第130A項中任一項之方法，其中該至少一種抗人類ACTH抗體或抗體片段以小於或等於5×10-5M、10-5M、5×10-6M、10-6M、5×10-7M、10-7M、5×10-8M、10-8M、5×10-9M、10-9M、5×10-10M、10-10M、5×10-11M、10-11M、5×10-12M、10-12M、5×10-13M或10-13M之KD結合至ACTH。
條款132A. 如條款第98A項至第131A項中任一項之方法，其中該至少一種抗人類ACTH抗體或抗體片段以小於或等於5×10-10M、10-10M、5×10-11M、10-11M、5×10-12M或10-12M之KD結合至ACTH。
條款133A. 如條款第98A項至第132A項中任一項之方法，其中該至少一種抗人類ACTH抗體或抗體片段以小於或等於5×10-4s-1、10-4s-1、5×10-5s-1或10-5s-1之解離率(kd)結合至ACTH。
條款134A. 如條款第98A項至第133A項中任一項之方法，其中該至少一種抗人類ACTH抗體或抗體片段直接或間接地連接至治療劑。
條款135A. 如條款第98A項至第134A項中任一項之方法，其中該至少一種抗人類ACTH抗體或抗體片段連接至一或多個可偵測部分。
條款136A. 如條款第135A項之方法，其中可偵測部分包含螢光染料、酶、受質、生物發光物質、放射性物質、化學發光部分或其混合物。
條款137A. 如條款第98A項至第136A項中任一項之方法，其中該至少一種抗人類ACTH抗體或抗體片段連接至一或多個功能部分。
條款138A. 如條款第98A項至第137A項中任一項之方 法，其中該至少一種經分離之抗人類ACTH抗體或抗體片段降低血漿皮質醇、皮質酮及/或醛固酮水準。
條款139A. 如條款第98A項至第138A項中任一項之方法，其中該方法進一步包括分別投與或共同投與另一藥劑。
條款140A. 如條款第139A項之方法，其中(i)該另一藥劑係選自由以下組成之群：酮康唑(Nizoral®)、胺魯米特(Cytadren®)、美替拉酮(Metopirone®)、米托坦(Lysodren®)、依托咪酯(Amidate®)、賽庚啶(Periactin®或Peritol®)、丙戊酸(Depakote®)、卡麥角林(Dostinex®)、帕瑞肽(Signifor®)、羅格列酮(Avandia®)、考尼伐坦(Vaprisol®)、托伐普坦(OPC-41061)、利希普坦(VPA-985)及沙他伐坦(SR121463，計劃商標名Aquilda®)、米非司酮(Korlym®)、阿莫達非尼(Nuvigil®)及莫達非尼(Provigil®)，或其中該另一活性劑係選自由以下組成之群：Accupril(喹那普利)、Aceon(培哚普利)、Adalat、Adalat CC、Aldactone(螺甾內酯)、醛固酮受體阻斷劑、α-腎上腺素受體阻斷劑、α-葡糖苷酶抑制劑、Altace(雷米普利)、阿替普酶(Alteplase)、胺魯米特(Cytadren®)、胺碘酮、血管緊張素轉化酶(ACE)抑制劑、血管緊張素II受體拮抗劑、血管緊張素II受體阻斷劑(ARB)、抗心律失常劑、抗膽固醇藥、抗凝血劑、抗糖尿病發生藥、抗高血壓劑、抗血小板藥、ApoA-l模擬物、阿司匹林、Atacand(坎地沙坦)、Avapro(依貝沙坦)、β阻斷劑、β-腎上腺素受體阻斷劑、Betapace(索他洛爾)、BiDil(肼酞嗪與二硝酸异山梨醇酯)、雙胍、血液稀釋劑、Brevibloc(艾司洛爾)、Bumex(布美他尼)、卡麥角林(Dostinex®)、Caduet(他汀膽固醇藥物與阿莫洛地平之組合)、Calan、Calan SR、鈣通道阻斷劑、Capoten(卡托普利)、Cardene、Cardene SR(尼卡地平)、Cardizem、Cardizem CD、Cardizem SR、CETP抑制劑、考尼伐坦(Vaprisol®)、Cordarone(胺碘酮)、Coreg(卡維地洛)、Covera-HS、Cozaar(洛沙坦)、賽庚啶(Periactin®或Peritol®)、Demadex(托拉塞米)、地高辛、Dilacor XR、Dilatrate-SR、Diltia XT、Diovan(纈沙坦)、二肽基肽酶-4抑制劑、利尿劑、Dobutrex(多巴酚丁胺)、抑制ACTH分泌之藥物、抑制皮質醇分泌之藥物、雙重血管緊張素轉化酶/中性肽鏈內切酶(ACE/NEP)抑制劑、內皮素拮抗劑、內皮素受體阻斷劑、Esidrix(氫氯噻嗪)、 依托咪酯(Amidate®)、Fragmin、吉非貝齊(Lopid、Gemcor)、糖皮質激素受體拮抗劑、心臟衰竭藥物、肝素、HMG-Co-A還原酶抑制劑、消膽胺(Questran)、IMDUR(單硝酸异山梨醇酯)、Inderal(普萘洛爾)、Na-K-ATP酶膜泵之抑制劑、類固醇生成之抑制劑、胰島素療法、Iso-Bid、Isonate、Isoptin、Isoptin SR、Isorbid(二硝酸异山梨醇酯)、Isordil、Isotrate、酮康唑(Nizoral®)、Lasix(呋塞米)、利希普坦(VPA-985)、Lopressor、Lotensin(貝那普利)、Lovenox、Mavik(群多普利)、美格替耐類、美替拉酮(Metopirone®)、Micardis(替米沙坦)、米非司酮(Korlym®)、米托坦(Lysodren®)、Monopril(福辛普利)、中性肽鏈內切酶(NEP)抑制劑、Normodyne、Norvasc(阿莫洛地平)、肥胖减輕劑、Omacor、泛硫乙胺、帕瑞肽(Signifor®)、Plendil(非洛地平)、PPAR-γ促效劑、Primacor(米利酮)、Prinivil、Procanbid(普魯卡因胺)、Procardia、Procardia XL(硝苯地平)、腎素抑制劑、瑞替普酶、羅格列酮(Avandia®)、沙他伐坦(SR121463，計劃商標名Aquilda®)、Sectral(醋丁洛爾)、生長抑素類似物、Sorbitrate(二硝酸异山梨醇酯)、他汀、鏈激酶、Sular(尼索地平)、磺醯脲、Tambocor(氟卡尼)、替奈普酶、Tenormin(阿替洛爾)、噻唑啶二酮、Tiazac(地爾硫卓)、組織纖溶酶原激活劑(TPA)、托伐普坦(OPC-41061)、Toprol-XL(美托洛爾)、Trandate(拉貝洛爾)、Univasc(莫昔普利)、尿激酶、丙戊酸(Depakote®)、普坦類、Vascor(苄普地爾)、血管舒張劑、血管舒張劑、血管加壓素拮抗劑、Vasotec(依那普利)、Verelan、Verelan PM(維拉帕米)、華法林(Coumadin)、Zaroxolyn(美托拉宗)、Zebeta(比索洛爾)及Zestril(賴諾普利)，及/或(ii)該另一活性劑係選自由以下組成之群：皮質類固醇、糖皮質激素、鹽皮質激素、皮質醇(氫化可的松)、地塞米松、可的松、强的松、氫化潑尼松、甲基氫化潑尼松、地塞米松、倍他米松、曲安西龍、倍氯米松、氟氫可的松、醋酸氟氫可的松、去氧皮質酮、醋酸去氧皮質酮(DOCA)及醛固酮。
條款141A. 如條款第139A項或第140A項之方法，其中該抗體或抗體片段或含有該抗體或抗體片段及該至少一種另一藥劑之組合物係同時投與。
條款142A. 如條款第139A項或第140A項之方法，其中該 抗體或抗體片段係在該至少一種另一藥劑之前或之後投與。
條款143A. 如條款第98A項至第138A項中任一項之方法，其中該方法進一步包括以下中之一或多者：補充氧、持續氣道正壓(CPAP)、雙水準氣道正壓(BPAP)、呼氣相氣道正壓(EPAP)、適應性伺服通氣(ASV)、口腔矯治器、懸雍垂腭咽成形術(UPPP)、上下頜前移、鼻部手術及扁桃體及/或腺樣體移除。
條款1B. 一種人類、人類化或嵌合抗人類促腎上腺皮質激素(「ACTH」)抗體或抗體片段。
條款2B. 如條款第1B項之人類、人類化或嵌合抗ACTH抗體或抗體片段，其實質上不與由以下組成之多肽相互作用(結合)：(i)ACTH之13個N末端胺基酸殘基(ACTH1-13)及/或α-MSH，或(ii)ACTH之22個C末端胺基酸殘基(ACTH)(促皮質素樣中間肽或「CLIP」)。
條款3B. 如條款第1B項之人類、人類化或嵌合抗ACTH抗體或抗體片段，其以比該抗體或抗體片段對於(i)ACTH1-13及/或α-MSH及/或(ii)CLIP之結合親和力强至少10倍、100倍、1000倍或10,000倍的結合親和力(KD)結合至ACTH1-39(亦即，相對於對於ACTH1-13及/或α-MSH及/或CLIP之KD，對於ACTH1-39之KD數值上低至少10倍、100倍、1000倍或10,000倍)。
條款4B. 如條款第1B項至第3B項中任一項之人類、人類化或嵌合抗ACTH抗體或抗體片段，其為人類化抗體或人類化抗體片段。
條款5B. 如條款第1B項至第3B項中任一項之人類、人類化或嵌合抗ACTH抗體或抗體片段，其為人類抗體或人類抗體片段。
條款6B. 如條款第1B項至第5B項中任一項之人類、人類化或嵌合抗ACTH抗體或抗體片段，其係選自由以下組成之群：scFv、駱駝抗體、奈米抗體、IgNAR、Fab片段、Fab，片段、MetMab樣抗體、單價抗體片段及F(ab')2片段。
條款7B. 如條款第1B項至第6B項中任一項之人類、人類化或嵌合抗ACTH抗體或抗體片段，其實質上或完全不具有N-醣基化及/或O-醣基化。
條款8B. 如條款第1B項至第7B項中任一項之人類、人類化或嵌合抗ACTH抗體或抗體片段，其包含人類恆定域。
條款9B. 如條款第8B項之人類、人類化或嵌合抗ACTH抗體或抗體片段，其為IgG1、IgG2、IgG3或IgG4抗體。
條款10B. 如條款第1B項至第9B項中任一項之人類、人類化或嵌合抗ACTH抗體或抗體片段，其包含已經修飾以改變效應子功能、半衰期、蛋白水解或醣基化中之至少一者的Fc區。
條款11B. 如條款第10B項之人類、人類化或嵌合抗ACTH抗體或抗體片段，其中該Fc區含有一或多種改變或消除N-及/或O-醣基化之突變。
條款12B. 如條款第1B項至第11B項中任一項之人類、人類化或嵌合抗ACTH抗體或抗體片段，其以小於或等於5×10-5M、10-5M、5×10-6M、10-6M、5×10-7M、10-7M、5×10-8M、10-8M、5×10-9M、10-9M、5×10-10M、10-10M、5×10-11M、10-11M、5×10-12M、10-12M、5×10-13M或10-13M之KD結合至ACTH。
條款13B. 如條款第1B項至第12B項中任一項之人類、人類化或嵌合抗ACTH抗體或抗體片段，其以小於或等於5×10-10M、10-10M、5×10-11M、10-11M、5×10-12M或10-12M之KD結合至ACTH。
條款14B. 如條款第1B項至第13B項中任一項之人類、人類化或嵌合抗ACTH抗體或抗體片段，其以小於或等於5×10-4s-1、10-4s-1、5×10-5s-1或10-5s-1之解離率(kd)結合至ACTH。
條款15B. 如條款第1B項至第14B項中任一項之人類、人類化或嵌合抗ACTH抗體或抗體片段，其以小於約100nM、小於約10nM、小於約1nM、小於約100pM、小於約50pM、小於約40pM、小於約25pM、小於約1pM、約10pM與約100pM之間、約1pM與約100pM之間或約1pM與約10pM之間的KD結合至ACTH。
條款16B. 如條款第1B項至第15B項中任一項之抗人類ACTH抗體或抗體片段，其中該抗體或抗體片段直接或間接地連接至可偵測標記或治療劑。
條款17B. 如條款第1B項至第16B項中任一項之抗人類ACTH抗體或抗體片段，其當向人類個體投與時抑制或中和至少一種由ACTH引發之生物效應。
條款18B. 如條款第1B項至第17B項中任一項之抗人類ACTH抗體或抗體片段，其中和或抑制MC2R之ACTH激活。
條款19B. 如條款第1B項至第17B項中任一項之抗人類ACTH抗體或抗體片段，其中和或抑制MC2R、MC3R、MC4R及MC5R中之至少一者之ACTH激活。
條款20B. 如條款第1B項至第17B項中任一項之抗人類ACTH抗體或抗體片段，其中和或抑制MC2R、MC3R及MC4R中之每一者之ACTH激活。
條款21B. 如條款第1B項至第17B項中任一項之抗人類ACTH抗體或抗體片段，其抑制ACTH誘導之皮質酮分泌。
條款22B. 如條款第1B項至第17B項中任一項之抗人類ACTH抗體或抗體片段，其當向人類個體投與時降低血漿皮質醇、皮質酮及/或醛固酮水準。
條款23B. 如條款第1B項至第22B項中任一項之抗人類ACTH抗體或抗體片段，其中該抗體或抗體片段能够抑制ACTH結合至MCR。
條款24B. 如條款第23B項之抗人類ACTH抗體或抗體片段，其中該MCR為MC1R、MC2R、MC3R、MC4R及MC5R中之至少一者；MC2R、MC3R及MC4R中之至少一者；MC2R、MC3R及MC4R中之每一者；或MC1R、MC2R、MC3R、MC4R及MC5R中之每一者。
條款25B. 如條款第1B項至第24B項中任一項之抗人類ACTH抗體或抗體片段，其中該抗體或抗體片段以小於約100nM之KD結合至ACTH。
條款26B. 如條款第1B項至第24B項中任一項之抗人類ACTH抗體或抗體片段，其以小於約100pM之KD結合至ACTH。
條款27B. 如條款第1B項至第24B項中任一項之抗人類 ACTH抗體或抗體片段，其以小於約50pM之KD結合至ACTH。
條款28B. 如條款第1B項至第24B項中任一項之抗人類ACTH抗體或抗體片段，其以小於約25pM之KD結合至ACTH。
條款29B. 如條款第1B項至第24B項中任一項之抗人類ACTH抗體或抗體片段，其以約10pM與約100pM之間的KD結合至ACTH。
條款30B. 如條款第1B項至第24B項中任一項之抗人類ACTH抗體或抗體片段，其以小於約40nM之KD結合至ACTH。
條款31B. 如條款第1B項至第30B項中任一項之抗人類ACTH抗體或抗體片段，其與α-MSH或CLIP相比對於ACTH1-39具有更强親和力及/或不結合至α-MSH或CLIP。
條款32B. 如條款第1B項至第31B項中任一項之抗人類ACTH抗體或抗體片段，其中該抗體或抗體片段連接至至少一個效應子部分。
條款33B. 如條款第32B項之抗人類ACTH抗體或抗體片段，其中效應子部分包含化學連接子。
條款34B. 如條款第1B項至第33B項中任一項之抗人類ACTH抗體或抗體片段，其中該抗體或抗體片段連接至一或多個可偵測部分。
條款35B. 如條款第34B項之抗人類ACTH抗體或抗體片段，其中可偵測部分包含螢光染料、酶、受質、生物發光物質、放射性物質、化學發光部分或其混合物。
條款36B. 如條款第1B項至第35B項中任一項之抗人類ACTH抗體或抗體片段，其中該抗體或抗體片段連接至一或多個功能部分。
條款37B. 一種針對如條款第1B項至第36B項中任一項之抗人類ACTH抗體或抗ACTH抗體片段產生之抗體。
條款38B. 如條款第37B項之抗體，其為抗個體基因型抗體。
條款39B. 一種使用如條款第38B項之抗個體基因型抗體或抗體片段偵測該抗ACTH抗體或抗體片段之水準，及/或中和被投與該抗 ACTH抗體或抗體片段之個體中之該抗ACTH抗體或抗體片段的方法。
條款40B. 一種適用於治療、預防或診斷用途之組合物，其包含治療、預防或診斷有效量之至少一種如條款第1B項至第39B項中任一項之抗人類ACTH抗體或抗體片段。
條款41B. 如條款第39B項之組合物，其適用於皮下投藥。
條款42B. 如條款第39B項之組合物，其適用於靜脉內投藥。
條款43B. 如條款第39B項之組合物，其經凍乾。
條款44B. 如條款第39B項至第43B項中任一項之組合物，其進一步包含醫藥學上可接受之稀釋劑、載劑、增溶劑、乳化劑、防腐劑或其混合物。
條款45B. 如條款第39B項至第44B項中任一項之組合物，其進一步包含另一活性劑。
條款46B. 如條款第45B項之組合物，其中(i)該另一活性劑係選自由以下組成之群：酮康唑(Nizoral®)、胺魯米特(Cytadren®)、美替拉酮(Metopirone®)、米托坦(Lysodren®)、依托咪酯(Amidate®)、賽庚啶(Periactin®或Peritol®)、丙戊酸(Depakote®)、卡麥角林(Dostinex®)、帕瑞肽(Signifor®)、羅格列酮(Avandia®)、考尼伐坦(Vaprisol®)、托伐普坦(OPC-41061)、利希普坦(VPA-985)、沙他伐坦(SR121463，計劃商標名Aquilda®)、米非司酮(Korlym®)、阿莫達非尼(Nuvigil®)及莫達非尼(Provigil®)，或其中該另一活性劑係選自由以下組成之群：Accupril(喹那普利)、Aceon(培哚普利)、Adalat、Adalat CC、Aldactone(螺甾內酯)、醛固酮受體阻斷劑、α-腎上腺素受體阻斷劑、α-葡糖苷酶抑制劑、Altace(雷米普利)、阿替普酶(Alteplase)、胺魯米特(Cytadren®)、胺碘酮、血管緊張素轉化酶(ACE)抑制劑、血管緊張素II受體拮抗劑、血管緊張素II受體阻斷劑(ARB)、抗心律失常劑、抗膽固醇藥、抗凝血劑、抗糖尿病發生藥、抗高血壓劑、抗血小板藥、ApoA-l模擬物、阿司匹林、Atacand(坎地沙坦)、Avapro(依貝沙坦)、β阻斷劑、β-腎上腺素受體阻斷劑、Betapace(索他洛爾)、BiDil(肼酞嗪與二硝酸异山梨醇酯)、雙胍、血液稀釋劑、Brevibloc(艾司洛爾)、 Bumex(布美他尼)、卡麥角林(Dostinex®)、Caduet(他汀膽固醇藥物與阿莫洛地平之組合)、Calan、Calan SR、鈣通道阻斷劑、Capoten(卡托普利)、Cardene、Cardene SR(尼卡地平)、Cardizem、Cardizem CD、Cardizem SR、CETP抑制劑、考尼伐坦(Vaprisol®)、Cordarone(胺碘酮)、Coreg(卡維地洛)、Covera-HS、Cozaar(洛沙坦)、賽庚啶(Periactin®或Peritol®)、Demadex(托拉塞米)、地高辛、Dilacor XR、Dilatrate-SR、Diltia XT、Diovan(纈沙坦)、二肽基肽酶-4抑制劑、利尿劑、Dobutrex(多巴酚丁胺)、抑制ACTH分泌之藥物、抑制皮質醇分泌之藥物、雙重血管緊張素轉化酶/中性肽鏈內切酶(ACE/NEP)抑制劑、內皮素拮抗劑、內皮素受體阻斷劑、Esidrix(氫氯噻嗪)、依托咪酯(Amidate®)、Fragmin、吉非貝齊(Lopid、Gemcor)、糖皮質激素受體拮抗劑、心臟衰竭藥物、肝素、HMG-Co-A還原酶抑制劑、消膽胺(Questran)、IMDUR(單硝酸异山梨醇酯)、Inderal(普萘洛爾)、Na-K-ATP酶膜泵之抑制劑、類固醇生成之抑制劑、胰島素療法、Iso-Bid、Isonate、Isoptin、Isoptin SR、Isorbid(二硝酸异山梨醇酯)、Isordil、Isotrate、酮康唑(Nizoral®)、Lasix(呋塞米)、利希普坦(VPA-985)、Lopressor、Lotensin(貝那普利)、Lovenox、Mavik(群多普利)、美格替耐類、美替拉酮(Metopirone®)、Micardis(替米沙坦)、米非司酮(Korlym®)、米托坦(Lysodren®)、Monopril(福辛普利)、中性肽鏈內切酶(NEP)抑制劑、Normodyne、Norvasc(阿莫洛地平)、肥胖减輕劑、Omacor、泛硫乙胺、帕瑞肽(Signifor®)、Plendil(非洛地平)、PPAR-γ促效劑、Primacor(米利酮)、Prinivil、Procanbid(普魯卡因胺)、Procardia、Procardia XL(硝苯地平)、腎素抑制劑、瑞替普酶、羅格列酮(Avandia®)、沙他伐坦(SR121463，計劃商標名Aquilda®)、Sectral(醋丁洛爾)、生長抑素類似物、Sorbitrate(二硝酸异山梨醇酯)、他汀、鏈激酶、Sular(尼索地平)、磺醯脲、Tambocor(氟卡尼)、替奈普酶、Tenormin(阿替洛爾)、噻唑啶二酮、Tiazac(地爾硫卓)、組織纖溶酶原激活劑(TPA)、托伐普坦(OPC-41061)、Toprol-XL(美托洛爾)、Trandate(拉貝洛爾)、Univasc(莫昔普利)、尿激酶、丙戊酸(Depakote®)、普坦類、Vascor(苄普地爾)、血管舒張劑、血管舒張劑、血管加壓素拮抗劑、Vasotec(依那普利)、Verelan、Verelan PM(維拉帕米)、華法林(Coumadin)、Zaroxolyn(美托拉宗)、Zebeta(比索洛爾) 及Zestril(賴諾普利)，及/或(ii)該另一活性劑係選自由以下組成之群：皮質類固醇、糖皮質激素、鹽皮質激素、皮質醇(氫化可的松)、地塞米松、可的松、强的松、氫化潑尼松、甲基氫化潑尼松、地塞米松、倍他米松、曲安西龍、倍氯米松、氟氫可的松、醋酸氟氫可的松、去氧皮質酮、醋酸去氧皮質酮(DOCA)及醛固酮。
條款47B. 如條款第39B項至第46B項中任一項之組合物，其經凍乾、穩定化及/或調配用於藉由注射投藥。
條款48B. 一或多種編碼如條款第1B項至第37B項中任一項之抗人類ACTH抗體或抗體片段或抗個體基因型抗體或抗體片段之經分離核酸序列。
條款49B. 一或多種載體，其含有如條款第48B項之經分離核酸序列。
條款50B. 一種宿主細胞，其包含如條款第46B項之經分離核酸序列或如條款第49B項之載體。
條款51B. 如條款第50B項之宿主細胞，其為哺乳動物、細菌、真菌、酵母、禽類或昆蟲細胞。
條款52B. 如條款第51B項之宿主細胞，其為絲狀真菌或酵母。
條款53B. 如條款第52B項之宿主細胞，其中該酵母係選自以下屬：阿拉克西歐酵母屬；阿斯科博特裏酵母屬；固囊酵母屬；德巴利酵母屬；德克酵母屬；假囊酵母屬；伊薩酵母屬；哈薩克斯坦酵母屬；克魯維酵母屬；柯達酵母屬；婁德酵母屬；管囊酵母屬；畢赤酵母屬；酵母屬；有孢鉛毒酵母屬；有孢特拉匹西酵母屬；有孢圓酵母屬；擬威爾酵母屬；及接合酵母屬。
條款54B. 如條款第53B項之宿主細胞，其為酵母屬畢赤酵母屬。
條款55B. 如條款第54B項之宿主細胞，其中畢赤酵母種係選自巴斯德畢赤酵母、甲醇畢赤酵母及多形漢遜酵母(安格斯畢赤酵母)。
條款56B. 一種製備抗人類ACTH抗體或抗體片段之方 法，其包括在使得該抗體或抗體片段表現之條件下培養如條款第50B項至第55B項中任一項之宿主細胞。
條款57B. 如條款第56B項之方法，其中該宿主細胞為穩定表現且分泌至少10-25mg/公升該抗體或抗體片段至培養基中之多倍體酵母培養物。
條款58B. 如條款第57B項之方法，其中該多倍體酵母藉由包括以下之方法制得：(i)將至少一種含有一或多種編碼該抗體之异源多核苷酸、可操作地連接至啟動子及訊號序列之表現載體引入至單倍體酵母細胞中；(ii)藉由接合或原生質球融合由該第一及/或第二單倍體酵母細胞產生多倍體酵母；(iii)選擇穩定表現該抗體之多倍體酵母細胞；及(iv)由穩定表現該抗體至培養基中之該等多倍體酵母細胞產生穩定多倍體酵母培養物。
條款59B. 如條款第58B項之方法，其中該酵母為畢赤酵母屬。
條款60B. 一種阻斷、抑制或中和一或多種與ACTH相關之生物效應之方法，其包括向有需要之個體投與有效量之抗人類促腎上腺皮質激素(「ACTH」)抗體或抗體片段。
條款61B. 一種治療或預防個體中與升高之ACTH水準相關之病狀的方法，其包括向有需要之個體投與有效量之抗人類促腎上腺皮質激素(「ACTH」)抗體或抗體片段。
條款62B. 一種治療或預防個體中與升高之皮質醇、皮質酮及/或醛固酮水準相關之病狀的方法，其包括向有需要之個體投與有效量之抗人類促腎上腺皮質激素(「ACTH」)抗體或抗體片段。
條款63B. 如條款第60B項至第62B項中任一項之方法，其中(i)該病狀係選自由以下組成之群：ACTH驅動之皮質醇增多症(庫興氏病及/或庫興氏症候群)、肥胖、糖尿病、帕金森氏病、睡眠障礙(包括例如，失眠、睡眠呼吸暫停、發作性睡病)、抑鬱症、焦慮症、癌症(諸如由异位 ACTH表現引起之庫興氏症候群，例如於小細胞肺癌、非小細胞肺癌(NSCLC)、胰臟癌、神經腫瘤或胸腺瘤中)、肌肉萎縮、高血壓、阿茲海默氏病、痴呆及其他認知功能障礙病症、阿茲海默氏病、乳溢症、應激相關病症、心臟衰竭、糖尿病、血胰島素增多症、代謝症候群、醛固酮增多症、康氏症候群及家族性醛固酮增多症，或(ii)其中該病狀包含先天性腎上腺增生(CAH)、典型CAH或非典型CAH，或(iii)其中該病狀包含家族性糖皮質激素缺乏(FGD)，或(iv)其中該病狀包含阿爾格羅夫症候群、雙側腎上腺切除術或納爾遜氏症候群。
條款64B. 一種中和ACTH誘導之MCR訊號轉導之方法，其包括向有需要之個體投與有效量之抗人類促腎上腺皮質激素(「ACTH」)抗體或抗體片段。
條款65B. 一種抑制ACTH誘導之皮質醇、皮質酮及/或醛固酮分泌之方法，其包括向有需要之個體投與有效量之抗人類促腎上腺皮質激素(「ACTH」)抗體或抗體片段。
條款66B. 一種降低有需要之個體中ACTH誘導之血漿皮質醇、皮質酮及/或醛固酮水準之方法，其包括向有需要之個體投與有效量之人類、人類化或嵌合抗人類促腎上腺皮質激素(「ACTH」)抗體或抗體片段。
條款67B. 如條款第60B項至第66B項中任一項之方法，其中該抗體為人類、人類化或嵌合抗ACTH抗體或抗體片段。
條款68B. 如條款第60B項至第67B項中任一項之方法，其中該抗體或抗體片段實質上不與由以下組成之多肽相互作用(結合)：(i)ACTH之13個N末端胺基酸殘基(ACTH1-13)及/或α-MSH，或(ii)ACTH之22個C末端胺基酸殘基(ACTH18-39)。
條款69B. 如條款第60B項至第68B項中任一項之方法，其中該至少一種抗人類ACTH抗體或抗體片段係選自由以下組成之群：scFv、駱駝抗體、奈米抗體、IgNAR、Fab片段、Fab'片段、MetMab樣抗體、單價抗體片段及F(ab')2片段。
條款70B. 如條款第60B項至第69B項中任一項之方法， 其中該至少一種抗人類ACTH抗體或抗體片段實質上或完全不具有N-醣基化及/或O-醣基化。
條款71B. 如條款第60B項至第70B項中任一項之方法，其中該至少一種抗人類ACTH抗體或抗體片段包含人類恆定域。
條款72B. 如條款第60B項至第71B項中任一項之方法，其中該至少一種抗人類ACTH抗體或抗體片段為IgG1、IgG2、IgG3或IgG4抗體。
條款73B. 如條款第60B項至第72B項中任一項之方法，其中該至少一種抗人類ACTH抗體或抗體片段包含已經修飾以改變效應子功能、半衰期、蛋白水解或醣基化中之至少一者的Fc區。
條款74B. 如條款第73B項之方法，其中該Fc區含有一或多種改變或消除N-及/或O-醣基化之突變。
條款75B. 如條款第60B項至第74B項中任一項之方法，其中該至少一種抗人類ACTH抗體或抗體片段為人類化抗體或抗體片段。
條款76B. 如條款第60B項至第75B項中任一項之方法，其中該至少一種抗人類ACTH抗體或抗體片段以小於或等於5×10-5M、10-5M、5×10-6M、10-6M、5×10-7M、10-7M、5×10-8M、10-8M、5×10-9M、10-9M、5×10-10M、10-10M、5×10-11M、10-11M、5×10-12M、10-12M、5×10-13M或10-13M之KD結合至ACTH。
條款77B. 如條款第60B項至第76B項中任一項之方法，其中該至少一種抗人類ACTH抗體或抗體片段以小於或等於10-10M、5×10-11M、10-11M、5×10-12M或10-12M之KD結合至ACTH。
條款78B. 如條款第60B項至第77B項中任一項之方法，其中該至少一種抗人類ACTH抗體或抗體片段以小於或等於5×10-4s-1、10-4s-1、5×10-5s-1或10-5s-1之解離率(kd)結合至ACTH。
條款79B. 如條款第60B項至第78B項中任一項之方法，其中該至少一種抗人類ACTH抗體或抗體片段直接或間接地連接至治療劑。
條款80B. 如條款第60B項至第79B項中任一項之方法， 其中該至少一種抗人類ACTH抗體或抗體片段連接至一或多個可偵測部分。
條款81B. 如條款第80B項之方法，其中可偵測部分包含螢光染料、酶、受質、生物發光物質、放射性物質、化學發光部分或其混合物。
條款82B. 如條款第60B項至第81B項中任一項之方法，其中該至少一種抗人類ACTH抗體或抗體片段連接至一或多個功能部分。
條款83B. 如條款第60B項至第82B項中任一項之方法，其中該至少一種經分離之抗人類ACTH抗體或抗體片段降低血漿皮質醇、皮質酮及/或醛固酮水準。
條款84B. 如條款第60B項至第83B項中任一項之方法，其中該方法進一步包括分別投與或共同投與另一藥劑。
條款85B. 如條款第84B項之方法，或其中該另一藥劑係選自由以下組成之群：(i)酮康唑(Nizoral®)、胺魯米特(Cytadren®)、美替拉酮(Metopirone®)、米托坦(Lysodren®)、依托咪酯(Amidate®)、賽庚啶(Periactin®或Peritol®)、丙戊酸(Depakote®)、卡麥角林(Dostinex®)、帕瑞肽(Signifor®)、羅格列酮(Avandia®)、考尼伐坦(Vaprisol®)、托伐普坦(OPC-41061)、利希普坦(VPA-985)、沙他伐坦(SR121463，計劃商標名Aquilda®)、米非司酮(Korlym®)、阿莫達非尼(Nuvigil®)及莫達非尼(Provigil®)，或其中該另一活性劑係選自由以下組成之群：Accupril(喹那普利)、Aceon(培哚普利)、Adalat、Adalat CC、Aldactone(螺甾內酯)、醛固酮受體阻斷劑、α-腎上腺素受體阻斷劑、α-葡糖苷酶抑制劑、Altace(雷米普利)、阿替普酶(Alteplase)、胺魯米特(Cytadren®)、胺碘酮、血管緊張素轉化酶(ACE)抑制劑、血管緊張素II受體拮抗劑、血管緊張素II受體阻斷劑(ARB)、抗心律失常劑、抗膽固醇藥、抗凝血劑、抗糖尿病發生藥、抗高血壓劑、抗血小板藥、ApoA-l模擬物、阿司匹林、Atacand(坎地沙坦)、Avapro(依貝沙坦)、β阻斷劑、β-腎上腺素受體阻斷劑、Betapace(索他洛爾)、BiDil(肼酞嗪與二硝酸异山梨醇酯)、雙胍、血液稀釋劑、Brevibloc(艾司洛爾)、Bumex(布美他尼)、卡麥角林(Dostinex®)、Caduet(他汀膽固醇藥物與阿莫洛 地平之組合)、Calan、Calan SR、鈣通道阻斷劑、Capoten(卡托普利)、Cardene、Cardene SR(尼卡地平)、Cardizem、Cardizem CD、Cardizem SR、CETP抑制劑、考尼伐坦(Vaprisol®)、Cordarone(胺碘酮)、Coreg(卡維地洛)、Covera-HS、Cozaar(洛沙坦)、賽庚啶(Periactin®或Peritol®)、Demadex(托拉塞米)、地高辛、Dilacor XR、Dilatrate-SR、Diltia XT、Diovan(纈沙坦)、二肽基肽酶-4抑制劑、利尿劑、Dobutrex(多巴酚丁胺)、抑制ACTH分泌之藥物、抑制皮質醇分泌之藥物、雙重血管緊張素轉化酶/中性肽鏈內切酶(ACE/NEP)抑制劑、內皮素拮抗劑、內皮素受體阻斷劑、Esidrix(氫氯噻嗪)、依托咪酯(Amidate®)、Fragmin、吉非貝齊(Lopid、Gemcor)、糖皮質激素受體拮抗劑、心臟衰竭藥物、肝素、HMG-Co-A還原酶抑制劑、消膽胺(Questran)、IMDUR(單硝酸异山梨醇酯)、Inderal(普萘洛爾)、Na-K-ATP酶膜泵之抑制劑、類固醇生成之抑制劑、胰島素療法、Iso-Bid、Isonate、Isoptin、Isoptin SR、Isorbid(二硝酸异山梨醇酯)、Isordil、Isotrate、酮康唑(Nizoral®)、Lasix(呋塞米)、利希普坦(VPA-985)、Lopressor、Lotensin(貝那普利)、Lovenox、Mavik(群多普利)、美格替耐類、美替拉酮(Metopirone®)、Micardis(替米沙坦)、米非司酮(Korlym®)、米托坦(Lysodren®)、Monopril(福辛普利)、中性肽鏈內切酶(NEP)抑制劑、Normodyne、Norvasc(阿莫洛地平)、肥胖减輕劑、Omacor、泛硫乙胺、帕瑞肽(Signifor®)、Plendil(非洛地平)、PPAR-γ促效劑、Primacor(米利酮)、Prinivil、Procanbid(普魯卡因胺)、Procardia、Procardia XL(硝苯地平)、腎素抑制劑、瑞替普酶、羅格列酮(Avandia®)、沙他伐坦(SR121463，計劃商標名Aquilda®)、Sectral(醋丁洛爾)、生長抑素類似物、Sorbitrate(二硝酸异山梨醇酯)、他汀、鏈激酶、Sular(尼索地平)、磺醯脲、Tambocor(氟卡尼)、替奈普酶、Tenormin(阿替洛爾)、噻唑啶二酮、Tiazac(地爾硫卓)、組織纖溶酶原激活劑(TPA)、托伐普坦(OPC-41061)、Toprol-XL(美托洛爾)、Trandate(拉貝洛爾)、Univasc(莫昔普利)、尿激酶、丙戊酸(Depakote®)、普坦類、Vascor(苄普地爾)、血管舒張劑、血管舒張劑、血管加壓素拮抗劑、Vasotec(依那普利)、Verelan、Verelan PM(維拉帕米)、華法林(Coumadin)、Zaroxolyn(美托拉宗)、Zebeta(比索洛爾)及Zestril(賴諾普利)，及/或(ii)該另一活性劑係選自由以下組成之群：皮質 類固醇、糖皮質激素、鹽皮質激素、皮質醇(氫化可的松)、地塞米松、可的松、强的松、氫化潑尼松、甲基氫化潑尼松、地塞米松、倍他米松、曲安西龍、倍氯米松、氟氫可的松、醋酸氟氫可的松、去氧皮質酮、醋酸去氧皮質酮(DOCA)及醛固酮。
條款86B. 如條款第84B項或第85B項之方法，其中該抗體或抗體片段或含有該抗體或抗體片段及該至少一種另一藥劑之組合物係同時投與。
條款87B. 如條款第84B項或第85B項之方法，其中該抗體或抗體片段係在該至少一種另一藥劑之前或之後投與。
條款88B. 如條款第60B項至第87B項中任一項之方法，其中該抗ACTH抗體或抗體片段為實質上不與由以下組成之多肽相互作用(結合)之人類、人類化或嵌合抗ACTH抗體或抗體片段：(i)ACTH之13個N末端胺基酸殘基(ACTH1-13)及/或α-MSH，或(ii)ACTH之22個C末端胺基酸殘基(ACTH18-39)(促皮質素樣中間肽或「CLIP」)。
條款89B. 如條款第60B項至第87B項中任一項之方法，其中該抗ACTH抗體或抗體片段為以比該抗體或抗體片段對於(i)ACTH1-13及/或α-MSH及/或(ii)CLIP之結合親和力强至少10倍、100倍、1000倍或10,000倍的結合親和力(KD)結合至ACTH1-39之人類、人類化或嵌合抗ACTH抗體或抗體片段(亦即，與對於ACTH1-13及/或α-MSH及/或CLIP相比，對於ACTH1-39之KD數值上低至少10倍、100倍、1000倍或10,000倍)。
條款90B. 如條款第60B項至第87B項中任一項之方法，其中該抗ACTH抗體或抗體片段為中和或抑制MC2R之ACTH激活的人類、人類化或嵌合抗人類ACTH抗體或抗體片段。
條款91B. 如條款第60B項至第87B項中任一項之方法，其中該抗ACTH抗體或抗體片段為中和或抑制MC2R、MC3R及MC4R中之至少一者之ACTH激活的人類、人類化或嵌合抗人類ACTH抗體或抗體片段。
條款92B. 如條款第60B項至第87B項中任一項之方法，其中該抗ACTH抗體或抗體片段為中和或抑制MC2R、MC3R及MC4R中 之每一者之ACTH激活的人類、人類化或嵌合抗人類ACTH抗體或抗體片段。
條款93B. 如條款第60B項至第87B項中任一項之方法，其中該抗ACTH抗體或抗體片段為抑制ACTH誘導之皮質酮分泌的人類、人類化或嵌合抗人類ACTH抗體或抗體片段。
條款94B. 如條款第60B項至第87B項中任一項之方法，其中該抗ACTH抗體或抗體片段為當向人類個體投與時降低血漿皮質醇、皮質酮及/或醛固酮水準之人類、人類化或嵌合抗人類ACTH抗體或抗體片段。
條款95B. 如條款第60B項至第87B項中任一項之方法，其中該抗ACTH抗體或抗體片段為能够抑制ACTH結合至MCR之人類、人類化或嵌合抗人類ACTH抗體或抗體片段。
條款96B. 如條款第60B項至第87B項中任一項之方法，其中該抗ACTH抗體或抗體片段為能够抑制ACTH結合至MC1R、MC2R、MC3R、MC4R及MC5R中之至少一者；MC2R、MC3R及MC4R中之至少一者；MC2R、MC3R及MC4R中之每一者；或MC1R、MC2R、MC3R、MC4R及MC5R中之每一者的人類、人類化或嵌合抗人類ACTH抗體或抗體片段。
條款97B. 如條款第60B項至第83B項中任一項之方法，其中該方法進一步包括以下中之一或多者：補充氧、持續氣道正壓(CPAP)、雙水準氣道正壓(BPAP)、呼氣相氣道正壓(EPAP)、適應性伺服通氣(ASV)、口腔矯治器、懸雍垂腭咽成形術(UPPP)、上下頜前移、鼻部手術及扁桃體及/或腺樣體移除。
本文中引用之各文獻(包括專利、專利申請案、期刊文章、文摘、指南、書籍或其他揭示內容)，包括本文中(包括(但不限於)先前技術、實施方式及實例中)引用之全部參考文獻的全部揭示內容以全文引用的方式併入本文中。
提出以下實例以便向一般熟習此項技術者提供如何得到及使用本發明之完整揭示及描述，且不意欲限制視為本發明內容之範疇。已 嘗試對於所用數量(例如量、溫度、濃度等)確保精確性，但一些實驗誤差及偏差應為允許的。除非另外指示，否則份數為重量份，分子量為平均分子量，溫度以攝氏度為單位，且壓力在大氣壓下或接近大氣壓。
實例
實例1 選擇性結合ACTH之抗體之製備
藉由使用實質上如本文所述之抗體選擇方案，產生一組對於ACTH具有特异性之抗體。
免疫化策略
用ACTH 1-24(Bachem,Torrance,CA)(SEQ ID NO：1122)或ACTH 1-39(Bachem)(SEQ ID NO：1121)使兔免疫化。如下製備肽用於免疫化。將1ml體積之10mg/ml KLH溶解於DPBS(補充至1M NaCl且與0.5ml之5mg/ml肽(溶解於去離子水中)組合)中。隨後，添加1.4ml之40mM碳化二亞胺，隨後於輕緩混合下在室溫下培育12小時。藉由透析至DPBS移除過量碳化二亞胺及非結合肽，隨後無菌過濾。隨後，添加等於KLH之計算質量的非結合肽，以得到3.75mg/ml之最終總蛋白質濃度。
藉由以下方式來進行免疫化：用DPBS將200μg抗原稀釋至0.5ml且與等體積之完全弗氏佐劑混合以用於在第1天進行皮下1ml注射。
在第21天、第42天及第60天進行100μg之加强注射。
抗體選擇效價評估
為了鑑別中和ACTH 1-39(SEQ ID NO：1121)誘導之經由MC2R訊號轉導的抗體，首先將多株抗體溶液經由蛋白A純化且透析至中性緩衝液中。簡言之，將抗體溶液用ACTH 1-39(SEQ ID NO：1121)在3×最終濃度(100pM)下培育1小時。在培育抗體/抗原複合物同時，用0.25%胰蛋白酶分離MC2R表現細胞(Life Technologies,Grand Island,NY)4分鐘。將細胞洗滌且以2×106個細胞/ml再懸浮於分析緩衝液(Meso Scale Discovery[MSD],Rockville,MD)中，且用0.2mM IBMX(Sigma,St.Louis MO)處理。將十微升之細胞與20μl之Ab/Ag混合物組合，且添加至cAMP盤(MSD)中，且在室溫下在震蕩下培育30分鐘。隨後，添加20μl含經標記cAMP 之細胞溶解緩衝液(MSD)，且在震蕩下培育1小時。在培育之後，添加100μl讀取緩衝液(MSD)，且用Sector Imager 2400讀取。
組織收集
在可接受效價確立後，將兔處死。如下收集及加工脾、淋巴結及全血：將脾及淋巴結藉由分離組織且用20cc注射器之活塞經由70μm下之無菌絲網(Fisher)推擠而加工為單細胞懸浮液。將細胞收集於PBS中。藉由離心洗滌細胞兩次。在末次洗滌之後，藉由台盼藍測定細胞密度。使細胞以1500RPM離心10分鐘；丟棄上清液。將細胞再懸浮於適當體積之含10%二甲亞碸(DMSO，Sigma)之FBS(Hyclone)中，且以1ml/小瓶分配。將小瓶儲存於-70℃下緩慢冷凍腔室中24小時且儲存於液氮中。
藉由將全血與等份PBS混合來分離周邊血液單核細胞(PBMC)。將35ml之全血混合物小心地鋪層至45ml圓錐管(Corning)中之8ml之Lympholyte® Rabbit(Cedarlane,Burlington,Ontario,Canada)上，且在無制動之情况下在室溫下以2500RPM離心30分鐘。在離心之後，將PBMC層使用玻璃Pasteur移液管(VWR)小心地移出，合併，且置放於清潔50mL小瓶中。用PBS藉由在室溫下以1500RPM離心10分鐘洗滌細胞兩次，且藉由台盼藍染色測定細胞密度。在末次洗滌之後，如上所述將細胞再懸浮於適當體積之10% DMSO/FBS培養基中且冷凍。
B細胞選擇、增濃及培養條件
在設立B細胞培養物當天，將PBMC、脾細胞或淋巴結小瓶解凍以供使用。將小瓶自LN2罐移出且置於37℃水浴中直至解凍。將小瓶之內含物轉移至15mL圓錐離心管(Corning)中，且緩慢添加10mL之經修飾RPMI至管中。以2K RPM使細胞離心5分鐘，且丟棄上清液。將細胞再懸浮於10mL之新鮮培養基中。藉由台盼藍測定細胞密度及活力。
對於抗ACTH產生B細胞之陽性選擇，如下將生物素化人類ACTH 1-39(SEQ ID NO：1121)預負載至抗生蛋白鏈菌素珠粒上。將七十五微升之抗生蛋白鏈菌素珠粒(Miltenyi Biotec,Auburn CA)與N末端生物素化之人類ACTH 1-39(1μg/mL最終濃度)及300μl之補充有0.5%不含生物 素之BSA及2mM EDTA(PBF)的PBS混合。在4℃下培育此混合物30分鐘，且使用MACS®分離管柱(Miltenyi Biotec)用1ml沖洗以移除非結合物質來移除非結合生物素化人類ACTH 1-39(Bachem)。隨後，將結合物質藉由自磁體分離而投出且用以將來自以上之細胞再懸浮於100μL/1×107個細胞中。隨後將混合物在4℃下培育30分鐘，且用10mL之PBF洗滌一次。在洗滌之後，將細胞再懸浮於500μL之PBF中且靜置。將MACS® MS管柱(Miltenyi Biotec)用500μL之PBF於磁力表座(Miltenyi Biotec)上預沖洗。將細胞懸浮液經由預濾器施用於管柱，且收集非結合部分。用2.5mL之PBF緩衝液洗滌管柱。將管柱自磁體移開且置放至清潔無菌1.5mL Eppendorf管上。添加1mL之PBF緩衝液至管柱之頂部，且收集陽性選擇細胞。藉由台盼藍染色測定陽性細胞部分之產率及活力。陽性選擇產生平均1%之起始細胞濃度。
確立試驗細胞篩檢以提供關於培養物之接種水準之資訊。將盤以5、10、25、50、100或200富集B細胞/孔接種。另外，各孔含有25-50K個細胞/孔之輻照EL-4.B5細胞(5,000拉德)及適當水準之激活兔T細胞上清液(參見美國專利申請公開案第20070269868號)(視製備而在1-5%範圍內)於250μL/孔最終體積之高葡萄糖修飾RPMI培養基中。將培養物在37℃下於4% CO2中培育5至7天。
藉由抗原識別(ELISA)之B細胞培養物篩檢
為了鑑別產生抗人類ACTH抗體之孔，藉由抗原識別(ELISA)測試B細胞上清液。簡言之，將中和親和素塗佈盤(Thermo Scientific)用稀釋於ELISA緩衝液(含0.5%魚皮明膠之PBS，pH 7.4)中的N末端生物素化之人類ACTH 1-39(Bachem)(50μl/孔；1μg/ml)塗佈，在室溫下持續約1小時或可替代地在4℃下隔夜。隨後進一步將盤在室溫下用ELISA緩衝液阻斷一小時，且使用洗滌緩衝液(PBS，0.05% Tween 20)洗滌。將B細胞上清液樣品(50μL)轉移至孔上，且在室溫下培育一小時。在此培育之後，用洗滌緩衝液洗滌盤。為了顯影，將抗兔特异性Fc-HRP(1：5000稀釋於ELISA緩衝液中)添加至孔上且在室溫下培育45分鐘。在用洗滌溶液進行3×洗滌步驟之後，在室溫下使用TMB受質使盤顯影兩分鐘，且使用0.5M HCl淬 滅反應物。在450nm下讀取孔吸光度。
為了鑑別產生不識別ACTH 1-13(SEQ ID NO：1123)或ACTH 18-39(SEQ ID NO：1124)之抗人類ACTH抗體之孔，藉由ELISA測試來自藉由ELISA所得對於ACTH 1-39結合呈陽性之孔之上清液中的與ACTH 1-13及ACTH 18-39之結合。簡言之，將生物素化ACTH 1-13(SEQ ID NO：1121)及ACTH 18-39(SEQ ID NO：1124)之混合物結合至中和親和素塗佈盤(50μg/孔，1μg/μl各肽)上。在不預先稀釋之情况下測試B細胞上清液樣品(50μl)。此分析中之識別指示與ACTH之亞肽產物之交叉反應性。
使用一或多種分析鑑別B細胞上清液中之功能活性
為了鑑別產生阻斷ACTH之經由MC2R訊號轉導的抗人類ACTH抗體之孔，在cAMP分析(MSD)中用MC2R表現細胞(Life Technologies)測試來自藉由ELISA所得對於ACTH 1-39結合呈陽性之孔之上清液。將上清液(76μl)在室溫下用4μl之含有3nM ACTH 1-39(Bachem)之溶液預培育1小時。在培育期間，如對於效價評估所述製備MC2R細胞。將細胞(10μl)及抗原/抗體複合物(20μl)於cAMP分析盤(MSD)中一起培育，且在震蕩下在室溫下培育30分鐘。在培育之後，添加20μl之含經標記cAMP之溶解緩衝液(MSD)，且在震蕩下培育盤1小時。在末次培育之後，添加100μl之1.5×讀取緩衝液(MSD)，且用SECTOR® Imager 2400對盤讀數。
或者，以類似分析測試上清液，以用cAMP HTRF分析(Cisbio)測定MC2R表現細胞中經由cAMP積聚阻斷ACTH之訊號轉導之能力。將上清液(78μl)在37℃下預培育2μl 5nM ACTH 1-39(Bachem)1小時。在培育期間，如對於效價評估所述製備MC2R細胞。將細胞(10μl)及抗原/抗體複合物(40μl)轉移至HTRF盤，且在室溫下震蕩30分鐘。在培育之後，添加20μl之(1：20稀釋)Eu3+穴狀物標記之MAb抗cAMP及20μl之(1：20稀釋)d2-標記之cAMP，且在震蕩下培育盤1小時。在培育之後，對盤讀數(激發330，發射620/665nM)，且測定620：665訊號之比率。
分離抗原特异性B細胞
分離抗原特异性B細胞(關於通用方法，參見共有之公開案 第WO/2014/146074號，其以全文引用的方式併入本文中)。將含有所關注之孔之盤自-70℃移出，且使用200微升培養基(10% RPMI完全，55μM BME)/孔之五次洗滌回收來自各孔之細胞。藉由離心使回收之細胞球粒化且小心地移除上清液。隨後將來自各孔之細胞再懸浮於100μl之培養基中且轉移至96孔盤。在37℃下培育細胞90分鐘。在培育之後，將細胞藉由離心球粒化，用FITC標記之抗兔IgG(最終濃度6.25μg/ml)(Creative Diagnostics,Shirley,NY)染色，且用多達2毫升FACS緩衝液(Dulbecco's PBS，具有2%FBS)洗滌，且再懸浮於250μl之FACS緩衝液中。
將組成類似於彙集之所關注之孔的來自相同培養物組之對照孔解凍且沿標靶孔染色。最初使此等樣品於FACS(BD Influx)上運行，且確立將B細胞與鼠類EL4細胞區分的IgG、活力及物理參數(FSC/SSC)之極限值(gate)。在確立極限值後，使所關注之樣品運行，且將一致物理(FSC/SSC)群體之IgG陽性活細胞個別地分選至預負載有RT-PCR預混物之96孔盤之孔中。每孔分選超過8個細胞。將分選之盤自分選器移出且直接轉移至熱循環儀以用於PCR。
來自FACS分選B細胞之抗體序列之擴增及序列測定
使用組合RT-PCR類方法自單細胞分選B細胞回收抗體序列。將含有限制酶之引物設計成於標靶免疫球蛋白基因(重及輕)(諸如兔免疫球蛋白序列)之保守及恆定區中退火，且將兩步巢式PCR回收用以擴增抗體序列。對來自各孔之擴增子定序且分析。來自所得序列集之代表性抗體經選擇用於重組蛋白質表現。將自兔細胞擴增之初始重及輕可變區經由限制酶消化及連接選殖至人類重及輕鏈恆定區表現載體中。將含有次選殖DNA片段之載體擴增且純化。在表現之前校驗次選殖重及輕鏈之序列。
重組產生具有所要抗原特异性及/或功能性質之單株抗體
為了測定自特异性B細胞回收之抗體之抗原特异性及功能性質，共轉染重及輕鏈質粒以產生兔/人嵌合抗體以用於測試。簡言之，將重及輕嵌合質粒瞬態轉染至HEK-293細胞中。使轉染物培育5-7天且在收集後藉由離心使細胞球粒化。提交上清液以用於經由蛋白A純化。隨後在多種分析中評估所得經純化嵌合抗體以證實特异性及效力。
重組抗體藉由ELISA之抗原識別
為表徵重組表現抗體的與人類ACTH 1-39結合之能力，藉由ELISA測試含有抗體之溶液。在室溫下進行全部培育。簡言之，N末端生物素化人類ACTH 1-39結合至中和親和素塗佈盤(Thermo Scientific)(50μl/孔，1μg/mL於PBS中)上2小時。隨後於洗滌緩衝液(PBS，0.05% Tween-20)中洗滌ACTH塗佈盤三次。隨後使用阻斷溶液(PBS，0.5%魚皮明膠，0.05% Tween-20)阻斷盤約一小時。隨後移除阻斷溶液，且隨後用所測試之抗體之稀釋系列培育盤約一小時。在此培育結束時，將盤用洗滌緩衝液洗滌三次，且進一步用含有二級抗體之溶液(過氧化酶結合之AffiniPureTM F(ab')2片段山羊抗人類IgG、Fc片段特异性(Jackson Immunoresearch))培育約45分鐘，且洗滌三次。隨後添加受質溶液(TMB過氧化酶受質，BioFx®，SurModics,Eden Prairie,MN)，且在暗處培育3至5分鐘。藉由添加0.5M HCl使反應停止，且在盤讀取器中在450nm下對盤讀數。
或者，為表徵重組表現抗體的優先結合ACTH 1-39且不結合ACTH 1-13或ACTH 18-39(分別含有α-MSH及CLIP中所含之胺基酸)之能力，進行競爭HTRF ELISA。平行地，將10μl之抗體稀釋系列(100nM之最高最終濃度)在HTRF盤中用10μl之N末端生物素化之人類ACTH 1-39(67nM最終)單獨或與(i)ACTH 1-13(55nM最終)及ACTH 18-39(55nM最終)或(ii)ACTH 1-13(550nM最終)及ACTH 18-39(550nM最終)組合培育。添加二十微升之Eu3+穴狀物標記之抗hu Fc供體及20μl之d2標記之抗生蛋白鏈菌素受體至各孔中，且在室溫下培育1小時。在620及665nM下量測螢光，延遲為300μs。
結果
使用上述方法，鑑別結合完整人類ACTH、但不或不明顯地結合至α-MSH或CLIP之衆多功能性(拮抗性)抗體。多肽及此等抗體之例示性編碼序列含於所包括之生物序列表中。另外，Ab13、Ab15及Ab17之序列展示於所包括之圖1-4中。此等實例中所用之全長抗體Ab13、Ab15及Ab17表現為分別具有SEQ ID NO：1、41及81之序列之重鏈多肽及分別SEQ ID NO：21、61及101之輕鏈多肽。抗體Ab13、Ab15及Ab17之重鏈多肽 分別自SEQ ID NO：11、51及91之多核苷酸表現。抗體Ab13、Ab15及Ab17之輕鏈多肽分別自SEQ ID NO：31、71及111之多核苷酸表現。
此等實例中所用之全長抗體Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab9、Ab10、Ab11及Ab12表現為分別具有SEQ ID NO：681、721、761、801、841、881、921、961、1001、1041及1081之序列之重鏈多肽及分別SEQ ID NO：701、741、781、821、861、901、941、981、1021、1061及1101之輕鏈多肽。抗體Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab9、Ab10、Ab11及Ab12之重鏈多肽分別自SEQ ID NO：691、731、771、811、851、891、931、971、1011、1051及1091之多核苷酸表現。抗體Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab9、Ab10、Ab11及Ab12之輕鏈多肽分別自SEQ ID NO：711、751、791、831、871、911、951、991、1031、1071及1111之多核苷酸表現。該等抗體額外特徵藉由圖5-12中之SEQ ID NO鑑別。
下文進一步描述根據本發明產生之例示性抗ACTH抗體之結合及功能性質。
圖13代表所鑑別之抗ACTH抗體對於人類ACTH之結合曲綫(展示Ab1之結果)。基於其結合曲綫計算各抗體之EC50值且展示於下表1中。結果表明，Ab1-Ab7、Ab9-Ab13、Ab15及Ab17以介於0.24nM與2.24nM之間的EC50值之高親和力結合至且識別人類ACTH。
另外，藉由ELISA鑑別不識別ACTH 1-13(SEQ ID NO：1122)或ACTH 18-39(SEQ ID NO：1124)之抗人類ACTH抗體。簡言之，將中和親和素盤(Thermo Scientific)用生物素化之ACTH 1-13與ACTH 18-39之混合物(50μl/孔，1μg/ml各肽)塗佈，且如上所述運行ELISA分析。
結果：圖14展示抗ACTH抗體(特定言之，Ab1)對於ACTH 1-13或ACTH 18-39之代表性結合曲綫。基於此等結果，EC50經測定為在全部情况下均>10μM，如表2中所示，表明在最相對低特异性結合下(或無特异性結合)。
或者，為鑑別優先結合ACTH 1-39(SEQ ID NO：1121)且不結合全長ACTH之ACTH 1-13(SEQ ID NO：1123)或ACTH 18-39(SEQ ID NO：1124)亞肽(亦即，分別對應於α-MSH及CLIP中所含之胺基酸)的抗體，進行競爭HTRF ELISA。
平行地，將10μl之抗體稀釋系列(100nM之最高最終濃度)在HTRF盤中用10μl之N末端生物素化之人類ACTH 1-39(67nM最終) 單獨或與(i)ACTH 1-13(55nM最終)及ACTH 18-39(55nM最終)或(ii)ACTH 1-13(550nM最終)及ACTH 18-39(550nM最終)組合培育。添加二十微升之Eu3+穴狀物標記之抗hu Fc供體及20μl之d2標記之抗生蛋白鏈菌素受體至各孔中，且在室溫下培育1小時。在620及665nM下量測螢光，延遲為300μs。
結果
圖15及圖45提供本發明抗人類ACTH抗體(特定言之，分別為Ab5及Ab13)對ACTH 1-39之代表性結合資料及人類ACTH 1-13及ACTH 18-39與ACTH 1-39之結合競爭之無能性。對於Ab6-Ab7、Ab9-Ab13、Ab15及Ab17，觀測到人類ACTH 1-13及ACTH 18-39對結合至ACTH 1-39之作用的類似缺乏(未展示)。ACTH 1-13及ACTH 18-39對結合至ACTH 1-39之作用的缺乏亦在上表2中指示的此等片段之>10μM之EC50值中反映出。此等結果表明，Ab5-Ab7、Ab9-Ab13、Ab15及Ab17結合至ACTH 1-39但不結合或不明顯地結合)ACTH 1-13或ACTH 18-39。
產生抗體Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab6、Ab7、Ab10、Ab11、Ab12、Ab13、Ab15及Ab17之人類化形式，且藉由隨附之「.H」鑑別，亦即，Ab1.H、Ab2.H、Ab3.H、Ab4.H、Ab6.H、Ab7.H、Ab10.H、Ab11.H、Ab12.H、Ab13.H、Ab15.H及Ab17.H。亦產生人類化Ab7.H及Ab11.H序列之其他變异體，且分別鑑別為Ab7A.H及Ab11A.H。
抗體藉由cAMP分析之功能表徵
在基於細胞之分析中測試抗ACTH抗體中和ACTH誘導之MC2R訊號轉導之能力。
對於Ab1-Ab4，為鑑別中和ACTH誘導之經由MC2R訊號轉導之抗體，將抗體溶液用ACTH 1-39在3×最終濃度(100pM)下培育1小時。在培育抗體/抗原複合物時，用0.25%胰蛋白酶分離MC2R細胞4分鐘。將細胞洗滌且以2×106個細胞/ml再懸浮於分析緩衝液(MSD)中，且用0.2mM IBMX處理。將十微升之細胞與20μl之抗原/抗體混合物組合，且添加至cAMP盤(MSD)中，且在室溫下在震蕩下培育30分鐘。在培育之後，添加20μl含經標記cAMP之細胞溶解緩衝液(MSD)，且在震蕩下培育1小時。 在末次培育之後，添加100μl之1.5×MSD讀取緩衝液，且用Sector Imager 2400讀取。
結果：圖16展示代表由其他測試抗體獲得的抑制曲綫之抑制曲綫(Ab1)。定量各抗體之抑制結果以產生IC50值，其概述於下表3中。此等結果表明，抗ACTH 1-39抗體Ab1-Ab4抑制MC2R表現細胞中ACTH誘導之cAMP。
或者，對於Ab5-Ab7及Ab9-Ab13、Ab15、Ab17、 Ab1.H-Ab7.H、Ab7A.H、Ab10.H-Ab13.H、Ab11A.H、Ab15.H及Ab17.H，為鑑別中和ACTH 1-39誘導之經由MC2R訊號轉導之抗體，將抗體溶液用ACTH(1-39)在4×最終濃度(100pM)下培育1小時。在培育抗體/抗原複合物1小時時，用0.25%胰蛋白酶分離MC2R細胞(Life Technologies)4分鐘。將細胞洗滌且以1×106個細胞/ml培養基再懸浮。將二十微升之Ab/抗原混合物與20μl之細胞於HTRF盤中混合，且在震蕩下培育30分鐘。添加二十微升之Eu3+穴狀物標記之抗cAMP MAb及20μl d2標記之cAMP至各孔中，且在震蕩下培育1小時。在620及665nM下量測螢光，延遲為300μs。
結果
圖17及圖46代表藉由此方法獲得之抑制曲綫(分別展示Ab5及Ab13之結果)。各抗體之計算IC50值(上表3中所示)表明，Ab5-Ab7、Ab9-Ab13、Ab15、Ab17、Ab1.H-Ab7.H、Ab7A.H、Ab10.H-Ab13.H、Ab11A.H、Ab15.H及Ab17.H抑制MC2R表現細胞中ACTH誘導之cAMP。
實例2
抗ACTH抗體之結合親和力
在ProteOnTM XPR36(Bio-Rad,Hercules,CA)上使用表面電漿共振(SPR)估算單株抗體對於人類及小鼠ACTH之結合親和力。將抗體固定至通用胺偶聯(GLC或GLM)晶片(Bio-Rad)之表面。將於購自Thermo Scientific且補充有來自Jackson ImmunoResearch之0.2mg/mL牛血清白蛋白(BSA)及來自VWR之0.005%疊氮化鈉之1x HBS-EP+緩衝液(10mM Hepes；150mM NaCl；3mM EDTA，0.05%聚山梨醇酯20；pH 7.6，在25℃下)中製備的人類ACTH 1-39(SEQ ID NO：1121)之稀釋系列用以查詢抗體。在所選抗原濃度(在454ng/ml至5.6ng/ml範圍內)下，200秒之聯接時間及30-200分鐘之解離時間用於ProteOnTM Manager軟體(v3.1.0.6，Bio-Rad)以使用1：1朗繆爾(Langmuir)結合模型分組及擬合資料。在各分析物查詢之間使用10mM甘胺酸在pH 2.0下使表面再生。針對各抗體，對跨越單密度重複之資料取平均值且計算單KD及標準誤差傳播。
相同程序用以測定抗體對於人類α-MSH(ACTH 1-13)(SEQ ID NO：1123)及CLIP(ACTH 18-39)(SEQ ID NO：1124)之結合親和力，但其 中肽濃度分別在166μg/ml至0.02μg/ml及2.46μg/ml至0.03μg/ml範圍內，聯接時間為200秒且解離時間為1-10分鐘。
針對ACTH量測之抗體親和力列於表4中。
針對CLIP之抗體親和力之實例列於表5中。
針對α-MSH之抗體親和力之實例列於表6中。
實例3 ACTH誘導之經由MC1R訊號轉導之抑制
在cAMP響應元件之控制下具有β-內醯胺酶報告基因的表現MC1R之CHO-K1細胞(Life Technologies)用於GeneBLAzer® FRET基於細胞之分析中。使細胞為生長於補充有10%透析FBS、10mM麩胺酸、0.1mM非必需胺基酸、25mM HEPES及600μg/ml潮黴素之DMEM中。在分析前一天，將細胞用0.25%胰蛋白酶分離，使用血球計數器計數，且於生長培養基中調節至2×105個細胞/ml。將100μl/孔塗佈於96孔黑色壁透明底之盤中。在分析當天，將以40nM起始之抗ACTH抗體稀釋液在37℃下在5nM ACTH(American Peptide)存在下培育1小時。將培養基自MC1R細胞移除且替換為單獨、補充有ACTH或在各種抗體稀釋液存在下培育之ACTH之分析培養基。一式兩份地執行全部條件。將細胞培育4小時，且隨後用20μl 6×受質負載溶液(Life Technologies)負載2小時，且在409nm之激發波長及460及530nm之發射波長下讀數。藍色(460nm)對綠色(530nm)之比率用於繪圖。
結果
圖18及圖47代表藉由此方法獲得之抑制曲綫(分別展示Ab1及Ab13之結果)。各抗體之計算IC50值(下表7中所示)表明，Ab1-Ab7及Ab9-Ab13、Ab15、Ab17、Ab1.H-Ab7.H、Ab7A.H、Ab10.H-Ab13.H、Ab11A.H、Ab15.H及Ab17.H抑制MC1R表現細胞中ACTH誘導之cAMP。
實例4 ACTH誘導之經由MC3R、MC4R及MC5R訊號轉導之抑制
方法
對於Ab1-Ab7及Ab9，在cAMP響應元件之控制下具有報告基因的表現MC3R、MC4R或MC5R之CHO-K1細胞(Life Technologies)用於量測cAMP之Meso Scale Discovery分析中。使細胞生長於補充有10%透析FBS、10mM麩胺酸、0.1mM非必需胺基酸、25mM HEPES、5μg/ml殺稻瘟菌素及600μg/ml潮黴素(MC3R)、100μg/ml Zeocin(MC4R)或400μg/ml潮黴素(MC5R)之DMEM中。在分析當天，將細胞用5mM EDTA分離，使用血球計數器計數，且於Hepes緩衝生理食鹽水加MgCl2，pH 7.3(分析緩衝液)中調節至2×106個細胞/ml。將抗ACTH抗體之1：2稀釋系列在37℃下在ACTH(American Peptide或Bachem)存在下培育1小時。對於MC3R及MC4R，抗體濃度以833nM起始且在100nM下使用ACTH。對於MC5R，抗體濃度以17μM起始且在5μM下使用ACTH。隨後添加二十微升之分析緩衝液、ACTH或抗體/ACTH混合物至分析盤中，隨後添加10μl之細胞。 在於室溫下在震蕩下培育30分鐘之後，在室溫下在震蕩下用20μl分析緩衝液加Triton X-100(補充有2.5nM TAG-cAMP)使細胞溶解1小時。最終，添加100μl之1.5×讀取緩衝液T至各孔中，且在Sector Imager 2400上讀數。
對於Ab10-Ab13、Ab15、Ab17、Ab1.H-Ab7.H、Ab7A.H、Ab10.H-Ab13.H、Ab11A.H、Ab15.H及Ab17.H，為鑑別中和ACTH 1-39誘導之經由MC3R或MC4R訊號轉導之抗體，將抗體溶液用ACTH(1-39)在4×最終濃度(250nM)下培育1小時。在培育抗體/抗原複合物1小時時，用0.25%胰蛋白酶分離MC3R或MC4R細胞(Life Technologies)4分鐘。將細胞洗滌且以1×106個細胞/ml培養基再懸浮。將二十微升之Ab/抗原混合物與20μl之細胞於HTRF盤中混合，且在震蕩下培育30分鐘。添加二十微升之Eu3+穴狀物標記之抗cAMP MAb及20μl d2標記之cAMP至各孔中，且在震蕩下培育1小時。在620及665nM下量測螢光，延遲為300μs。
此外，對於Ab10-Ab13、Ab15、Ab17、Ab1.H-Ab7.H、Ab7A.H、Ab10.H-Ab13.H、Ab11A.H、Ab15.H及Ab17.H，為鑑別中和ACTH 1-39誘導之經由MC5R訊號轉導之抗體，將抗體溶液用ACTH(1-39)在4×最終濃度(10μM)下培育1小時。在培育抗體/抗原複合物1小時時，用0.25%胰蛋白酶分離MC5R細胞(Life Technologies)4分鐘。將細胞洗滌且以1×106個細胞/ml培養基再懸浮。將二十微升之Ab/抗原混合物與20μl之細胞於HTRF盤中混合，且在震蕩下培育30分鐘。添加二十微升之Eu3+穴狀物標記之抗cAMP MAb及20μl d2標記之cAMP至各孔中，且在震蕩下培育1小時。在620及665nM下量測螢光，延遲為300μs。
結果
圖19、20及21分別代表表現MC3R、MC4R及MC5R之細胞中ACTH誘導之cAMP的所觀測之抗體抑制(展示Ab1之結果)。圖48、49及50分別代表表現MC3R、MC4R及MC5R之細胞中ACTH誘導之cAMP的所觀測之抗體抑制(展示Ab13之結果)。各抗體之計算IC50值(下表8中所示)表明，Ab1-Ab7及Ab9-Ab13、Ab15、Ab17、Ab1.H-Ab7.H、Ab7A.H、Ab10.H-Ab13.H、Ab11A.H、Ab15.H及Ab17.H抑制表現MC3R、MC4R及MC5R之細胞中ACTH誘導之cAMP。
實例5 Y1細胞的ACTH誘導之皮質醇分泌之抑制
Y-1細胞系(小鼠腎上腺細胞系)(ATCC)響應於ACTH刺激而分泌皮質醇。使細胞生長於膠原蛋白塗佈之燒瓶上補充有15%馬血清及2.5% FBS之Ham's F-12K培養基中。將細胞以400,000個細胞/ml以100μl/孔接種至膠原蛋白塗佈之透明底黑色壁之96孔盤(Costar)中，且培育隔夜。隨後將培養基變為補充有1% BSA之F12K(分析培養基)，且將細胞培育隔夜。將補充有3nM ACTH(American Peptide或Bachem)之分析培養基在37 ℃下在抗ACTH抗體(以81nM起始之1：3稀釋系列)存在下培育1小時。將培養基自Y-1細胞移除且替換為單獨、補充有ACTH或在各種抗體存在下培育之ACTH之分析培養基。細胞之處理持續24小時。將實驗培養基自細胞移出，1：10稀釋，且用皮質醇參數分析套組(R&D,Minneapolis,MN)測定皮質醇水準。簡言之，將微盤條帶用50μl一級抗體溶液(除標準結合孔以外)在室溫下在震蕩下培育1小時。隨後用400μl/孔洗滌緩衝液洗滌盤4次。隨後，添加100μl標準品及樣品至盤中，隨後添加50μl皮質醇結合物。將盤在室溫下在震蕩下培育2小時且隨後如上述進行洗滌。用200μl/孔受質溶液使盤顯影30分鐘，隨後添加50μl/孔終止溶液。在450nm下在570nm校正下對盤讀數。
結果
圖22及圖51代表Y1細胞中ACTH誘導之cAMP的所觀測之抗體抑制(分別展示Ab1及Ab13之結果)。各抗體之計算IC50值(下表9中所示)表明，Ab1-Ab7及Ab9-Ab13、Ab15、Ab17、Ab1.H-Ab7.H、Ab7A.H、Ab10.H-Ab13.H、Ab11A.H、Ab15.H及Ab17.H抑制Y1細胞中ACTH誘導之皮質醇。
實例6 小鼠中皮質酮水準藉由抗ACTH抗體之降低
在雌性C57BL/6小鼠中進行藥效學研究。向五隻小鼠注射緩衝液，且向10隻小鼠組給予10mg/kg之相同同型之對照抗體(AD26-10)、Ab2或Ab3。在第1天及第7天藉由IV(尾靜脉)推注投藥進行注射。
在注射測試物之前24小時(第0天)、第3天、第9天及第12天將血液樣品收集於K3EDTA管中，且加工為血漿以用於皮質酮分析。全部樣品均儲存在-70℃下。
使用皮質酮EIA套組(Enzo Life Sciences)根據製造商之方案評估小鼠血漿樣品中之皮質酮水準。簡言之，將100μl血漿樣品1：20稀釋，添加標準品及對照至分析盤中，隨後添加50μl之鹼性磷酸酶結合皮質酮及50μl之多株Ab至皮質酮。將分析盤在室溫下在震蕩下培育2小時且隨後洗滌。用p-Npp使其顯影1小時，且隨後在405nm下在570nm减影下對其讀數。
結果：圖23-26表明，Ab2及Ab3降低小鼠中之血漿皮質酮水準。
實例7 大鼠中皮質酮水準藉由抗ACTH抗體之降低
在雄性Lewis大鼠中進行藥效學研究。在第1天，向大鼠植入Alzet泵(Durect編號2ML1，10μl/h持續7天)，以每天0.05mg/kg之速率遞送媒劑或大鼠ACTH(Bachem)。在泵植入之後二十四小時，向大鼠注射10mg/kg對照同型抗體(AD26-10)或Ab6。藉由IV(尾靜脉)推注投藥進行 注射。在抗體注射後6天終止研究。
每天記錄體重，且在第0天、第2天、第3天、第5天、第7天及第8天將血液樣品收集於K3EDTA管中，且加工為血漿以用於皮質酮及醛固酮分析。全部樣品均儲存在-70℃下。
使用皮質酮EIA套組(Enzo Life Sciences)根據製造商之方案評估大鼠血漿樣品中之皮質酮水準。簡言之，將100μl血漿樣品1：20稀釋，添加標準品及對照至分析盤中，隨後添加50μl之鹼性磷酸酶結合皮質酮及50μl之多株Ab至皮質酮。將分析盤在室溫下在震蕩下培育2小時且隨後洗滌。用p-Npp使其顯影1小時，隨後使其停止，且在405nm下在570nm减影下對其讀數。
結果
圖27顯示，Ab6抑制ACTH誘導之體重减輕。進行單因子變异數分析(ANOVA)。第0天(在抗體投與或泵植入之前)之血漿皮質酮及醛固酮水準分別展示於圖28及圖34中。第2天(在泵植入後24小時但Ab給藥前)之血漿皮質酮及醛固酮水準分別展示於圖29及圖35中。結果顯示，Ab6在第3天、第5天、第7天及第8天降低皮質酮(圖30-33)及醛固酮(圖36-39)水準，第3天、第5天及第7天觀測到皮質酮及醛固酮兩者及在第8天觀測到醛固酮之統計顯著降低。進行曼-惠特尼(Mann-Whitney)雙尾P值分析，將該等組與ACTH/AD26-10組比較。統計顯著性值如圖中所示。
在一些實驗中觀測到皮質酮水準一天天地變化，其視為由變化之應激水準引起，例如，作為處置動物之結果。儘管如此，在對照與處理組之間觀測到一致差异(以及其之間的統計顯著差异)，指示抗體在活體內中和ACTH活性方面之有效性。
實例8
抗ACTH抗體之抗原决定基定位
合成ACTH肽，其在用丙胺酸(Ala)置換天然胺基酸之各位置具有單點突變。在位置27、32及34，天然Ala經纈胺酸(Val)置換。按照通常慣例，此等突變體藉由於ACTH 1-39中之位置隨後為經取代之胺基酸之字母碼鑑別，例如，7A指示在胺基酸位置7處經丙胺酸取代之ACTH 1-39。在ProteOnTM XPR36(Bio-Rad,Hercules,CA)上使用表面電漿共振(SPR)偵測單株抗體對於人類ACTH及各突變肽之結合。將樣品及樣品對照使用標準胺偶聯以單密度固定至GLC感測器晶片上。用於固定化之運行緩衝液由1x HBS-EP+(10mM HEPES，150mM NaCl，3mM EDTA，0.05%聚山梨醇酯20，pH 7.6)組成，且在25℃下進行。按照製造商之方案初始化且預調節GLC晶片(雙向注射0.5% SDS，50mM NaOH，100mM HCl)。逐步進行固定化過程以確保獨特抗體於ProteOnTM晶片之點上。表面之激活藉由EDAC/NHS之1：1混合物及30μL/min×6分鐘進行。預先將抗體樣品透析或交換為10mM HEPES 150mM NaCl pH 7.2，且使用NanodropTM2000分光光度計(ThermoScientific)定量抗體濃度。固定化靶向2000-3000 RU。使含抗體樣品(10μg/mL)之10mM乙酸鈉，pH 5.5在30μL/min下流動6分鐘。使用0.5M乙醇胺在30μL/min之流速下進行滅活6分鐘，伴以下次激活。
在固定化之後，將運行緩衝液變為具有BSA(0.2mg/mL)(作為載劑)及疊氮化鈉(4μM)(作為防腐劑)之1x HBS-EP+，且藉由注射新運行緩衝液使得晶片表面再平衡。以0.45μg/mL(100nM)之濃度添加人類ACTH肽(1-39)及丙胺酸/纈胺酸突變肽(分子量：4.5kD)(在1mg/mL下)之儲備溶液至運行緩衝液中，且將其用以在100μL/min×2分鐘之流速下查詢晶片表面上之個別點，且使其解離1000秒。用甘胺酸10mM pH 2.0在各分析物之間實現表面之再生。所測試抗體為各本發明抗體之初始兔序列或人類化序列變异體，該等本發明抗體特定言之為Ab1.H、Ab2.H、Ab3.H、Ab4.H、Ab5、Ab6.H、Ab7.H、Ab9、Ab10.H、Ab11.H、Ab11A.H、Ab12.H、Ab13.H、Ab15及Ab17。隨附於既定抗體名稱之「.H」指示所鑑別抗體之人類化變异體。Ab11A.H為Ab11.H之於CDR之一內含有序列差异之變异體，觀測到該序列差异可導致抗原决定基結合之細微差异(一個胺基酸差异)。因為人類化過程通常保留抗體對標靶之結合特异性，所以所測試抗體解釋為結合至與其相應母體抗體相同之抗原决定基。
經由多個量度評估代表突變肽結合至一組抗體之親和力資料的感測圖。首先對各感測圖進行視覺檢驗以評估相對於天然ACTH肽(1-39)之明顯最大響應(Rmax)。第二，對解離階段進行視覺檢驗，强調相對 於天然ACTH肽之曲綫形狀。針對天然ACTH肽及各突變肽對該組抗體之結合，計算解離率。最終，為證實各肽試劑之完整性，針對廣泛抗體組個別地評估肽庫之各成員，以確保各肽顯示類似於天然肽與至少一種抗體之結合活性。基於所述全部參數之共同評估，對對於抗體結合重要的胺基酸殘基進行測定。
結果
關於抗體Ab1.H、Ab2.H、Ab3.H、Ab4.H、Ab5、Ab6.H、Ab7.H、Ab9、Ab10.H、Ab11.H、Ab11A.H、Ab12.H、Ab13.H、Ab15及Ab17之結合，結合及解離曲綫展示於圖40A-O中。上圖展示對於抗體結合重要的位置之結合曲綫(在右端標記，例如，「21A」指示在位置21含有丙胺酸之丙胺酸掃描突變體的結合曲綫)。下圖展示剩餘突變體位置(亦即，測定為對於抗體結合不重要的位置)之結合。為了參考，兩個圖均亦展示野生型ACTH(標記為huACTH(1-39))之結合曲綫。
圖41將全部ACTH突變體對抗體結合之作用製成表格。各欄中列出之位置鑑別經測定為對於抗體結合重要的丙胺酸掃描突變體；其按位置次序展示以便說明殘基沿著ACTH一級序列之空間排列。對於抗體結合重要的位置解釋為共同地使抗原决定基由各抗體結合。基於此等結果，由各抗體結合之抗原决定基經推斷為如下：
Ab1或Ab1.H：含有人類ACTH之殘基16、18及20-23之抗原决定基。
Ab2或Ab2.H：含有人類ACTH之殘基16、18及20-23之抗原决定基。
Ab3或Ab3.H：含有人類ACTH之殘基16、18及20-23之抗原决定基。
Ab4或Ab4.H：含有人類ACTH之殘基16、18及20-23之抗原决定基。
Ab5：含有人類ACTH之殘基7-11、13-14及18-19之抗原决定基。
Ab6或Ab6.H：含有人類ACTH之殘基7-11、13-14、16、18-19及23之抗原决定基。
Ab7或Ab7.H：含有人類ACTH之殘基7-11、13-14及18-19之抗原决定基。
Ab9：含有人類ACTH之殘基7-11、14及18之抗原决定基。
Ab10或Ab10.H：含有人類ACTH之殘基16、18及20-23之抗原决定 基。
Ab11或Ab11.H：含有殘基16-18及20-23之抗原决定基。
Ab11A.H：含有人類ACTH之殘基16-23之抗原决定基。
Ab12或Ab12.H：含有人類ACTH之殘基16-23之抗原决定基。
Ab13或Ab13.H：含有人類ACTH之殘基17-23之抗原决定基。
Ab15：含有人類ACTH之殘基17-23之抗原决定基。
Ab17：含有人類ACTH之殘基17-23之抗原决定基。
根據此等結果，進一步注意到，抗體可基於形成抗原决定基之殘基之間的重疊之量而分成兩組。一組含有抗體Ab1-Ab4、Ab10-Ab13、Ab15、Ab17、Ab1.H-Ab4.H、Ab10.H、Ab11.H、Ab11A.H及Ab13.H，其各自結合至人類ACTH之殘基16、18及20-23，且視情况進一步結合至殘基17及/或19。第二組包括抗體Ab5-Ab7及Ab9，其各自結合至人類ACTH之殘基7-11、14及18，且視情况進一步結合至殘基13、16及/或19。根據此等結果推斷出，結合至與此等抗體中任一者相同之抗原决定基或在與此等抗原决定基中之任一者或兩者之殘基的結合方面重疊之抗體將可能具有與本發明抗體類似之生物活性，包括阻斷MCR激活及活體內抑制皮質醇及醛固酮釋放之能力。另外，結合至此等抗原决定基或其殘基亞組之抗體經預測為在其結合親和力特性(例如，選擇性或差別結合能力)方面類似於本發明抗體，包括對於ACTH展現比對於α-MSH或CLIP更强之親和力(諸如對於人類ACTH親和力比對於α-MSH或CLIP或對於α-MSH及CLIP兩者强至少10倍、至少100倍或至少1000倍，亦即，與對於α-MSH或CLIP相比，對於ACTH之KD數值上低至少10倍、至少100倍或至少1000倍)。
實例9 抗ACTH抗體抑制ACTH與MC2R之結合
使用ACTH(1-39)23TYR,[125I](Perkin Elmer)及MC2R轉染細胞系(Invitrogen)測定ACTH與黑皮質素-2受體(MC2R)之結合的抑制。簡言之，將MC2R細胞培養至對數生長於含有10%透析FBS、L-麩醯胺酸、NEAA及HEPES之DMEM中。使用分別5、100及600μg/ml之殺稻瘟菌素、Zeocin及潮黴素在細胞上維持MC2R表現之選擇壓力。將細胞收集且以4×104個細胞/孔塗佈於Perkin Elmer Cytostar-TTM閃爍微盤上100μL培養 基中，且在35-38℃下在5% CO2中培育18-24小時。在培育之後，將細胞吸出培養基，且添加100μL之含有2% BSA之DMEM(DMEM-BSA)至各孔中。培育細胞直至處理溶液準備好。
藉由添加40μL之ACTH(1-39)23 TYR,[125I]至10ml之DMEM-BSA(最終濃度，細胞6.4pM)製備125I-ACTH示踪劑溶液。將待評估之各抗體自5mg/ml預儲備液製備為於DMEM-BSA中之1mg/ml中間儲備液。將各抗體溶液(20μl)及125I-ACTH示踪劑(480μl)組合，且在35-38℃下培育30分鐘。將細胞吸出且在35-38℃下在5% CO2中在125I-ACTH示踪劑(最大結合)、125I-ACTH示踪劑+抗體或125I-ACTH示踪劑+ACTH、1μM(ACTH對照)存在下培育1小時。藉由添加125I-ACTH示踪劑至不含細胞之孔(背景)測定非特异性背景結合。在培育時間段結束時，使用MicroBeta® Trilux(Perkin Elmer)針對125I-ACTH示踪劑結合分析各孔，以測定所計算的各孔之每分鐘計數。
結果
圖42顯示，在分析之偵測極限內，全部抗ACTH抗體完全地抑制ACTH與MC2R之結合(類似於不存在細胞下量測之背景水準，其展示於左起第二條形中)。如所預期，如類似於不存在抗體下所偵測之水準(最左條形)所指示，三種陰性對照抗體(三個最右條形)未能抑制ACTH結合。條形圖中自左至右第三至第十四欄對應於測試抗體之結果。
此等結果表明，本發明抗ACTH抗體抑制MC2R激活之機制藉由防止ACTH與此受體之結合來進行。根據此等結果預測，其他MCR(MC1R、MC3R、MC4R及MC5R)之激活藉由類似機制，亦即，藉由减少或消除ACTH與MCR之結合來進行。
實例10. ACTH 1-24藉由ELISA藉由重組抗體之識別
ACTH為一種39個胺基酸之肽，但對各種截短型ACTH肽之分析已展現ACTH 1-24具有MC2R之完全促效劑活性(Chen等人，Biochemistry 2007；46(40)：11389-11397)。ACTH 1-24之肽序列在哺乳動物物種之中為完全保守的(100%一致性)，該等物種包括人類(SEQ ID NO：1122)、馬(普氏野馬，NCBI寄存編號XP_008513480)、猫(家猫，NCBI 寄存編號XP_003984482)及狗(普通家犬，NCBI寄存編號AAK08973)。在以上實例9中，據展現，各測試抗體識別ACTH 1-24中專有地含有之ACTH抗原决定基。另外，Ab1-Ab7及Ab9以與ACTH 1-39類似之親和力結合ACTH 1-24(資料未展示)。總體而言，此等結果强烈表明，本發明抗ACTH抗體將能够結合至馬、狗及猫ACTH內之保守ACTH 1-24序列且因此抑制此等物種中之ACTH之生物活性。此藉由以下方式進一步評估：確定抗ACTH抗體是否可藉由在人類、馬、狗及猫之中100%保守的ACTH 1-24肽序列阻斷MC2R受體激活。
方法
為評估ACTH 1-24誘導之經由MC2R訊號轉導之中和，將抗體溶液用ACTH(1-24)在4×最終濃度(600pM)下培育1小時。在培育抗體/抗原複合物1小時時，用0.25%胰蛋白酶分離MC2R細胞(Life Technologies)4分鐘。將細胞洗滌且以1×106個細胞/ml培養基再懸浮。將二十微升之Ab/抗原混合物與20μl之細胞於HTRF盤中混合，且在震蕩下培育30分鐘。添加二十微升之Eu3+穴狀物標記之抗cAMP MAb及20μl d2標記之cAMP至各孔中，且在震蕩下培育1小時。在620及665nM下量測螢光，延遲為300μs。
結果
圖43及圖44展示代表用其他測試抗體獲得的抑制曲綫之抑制曲綫(分別為Ab2及Ab13.H)。定量各抗體之抑制結果以產生IC50值，其概述於下表10中。此等結果表明，抗ACTH抗體Ab2、Ab2.H、Ab3、Ab3.H、Ab6、Ab6.H、Ab13及Ab13.H抑制MC2R表現細胞中ACTH 1-24誘導之cAMP。值得注意地，測試抗體代表實例9中鑑別之兩種不同抗原决定基組，表明任一組之抗體在獸醫應用中將具有類似治療活性。
實例11. 酵母細胞表現
針對重及輕鏈構築巴斯德畢赤酵母表現載體。
使用PCR自哺乳動物表現載體擴增人類化可變輕及重鏈片段，且將其次選殖至pGAP表現載體中。pGAP表現載體使用GAP啟動子以驅動表現免疫球蛋白鏈及分泌前導序列用於輸出。另外，此載體含有常見元件，諸如細菌複製來源，及抗生素抗性基因之複本，用於選擇含有集成至其基因組中之所要表現載體之轉化體。對於靶向集成至巴斯德畢赤酵母基因組之GAP啟動子基因座中之載體，pGAP載體携有卡那黴素抗性基因之表現卡匣，其賦予對抗生素G418之抗性。對於靶向集成至巴斯德畢赤酵母基因組之HIS4 TT基因座中之載體，pGAP載體携有Sh ble基因之表現卡匣，其允許以抗生素Zeocin選擇轉化體。
表現載體向巴斯德畢赤酵母之單倍體met1及lys3宿主菌株中之轉化
用於轉化單倍體巴斯德畢赤酵母菌株之全部方法均如Lin-Cereghino等人，Biotechniques.2005年1月；38(1)：44,46,48中所述進行。在轉化之前，將各載體於GAP啟動子序列內綫性化以引導載體集成至巴斯德畢赤酵母基因組之GAP啟動子基因座中。使用電穿孔轉染單倍體菌株，且於YPDS(酵母提取物、蛋白腖、右旋糖與山梨糖醇)G418瓊脂盤上選擇成功轉化體。藉由南方墨點(Southern blot)分析測定單倍體菌株之重及輕鏈基因之複本數。使用美國授權前專利公開案第2013/0045888號中揭示之方法產生雙基因座菌株，其內容以全文引用的方式併入。簡言之，將含有在pGAP集成之重鏈表現載體之兩個複本的單倍體鑑別且用靶向集成至HIS4 TT基因座中之重鏈表現載體再轉化。於含有G418及Zeocin之YPDS盤上選擇含有在GAP啟動子及HIS4 TT基因座兩者處集成之重鏈表現載體之複本的轉化體。隨後使單倍體菌株接合且針對其在不存在胺基酸標記(亦即，Lys及Met)下生長之能力進行選擇。隨後使所得二倍體純系經歷最終南方墨點以證實重及輕鏈基因之複本數。使用監測表現之生物層干涉法蛋白A 生物感測器(Octet,ForteBio)表徵表現所關注之抗體之純系。
實例12. Ab1.H、Ab2.H、Ab3.H、Ab4.H、Ab11.H、Ab11A.H、Ab12.H及Ab13.H於巴斯德畢赤酵母中之表現
針對全長抗體之表現，製備畢赤酵母屬菌株。對於全部全長抗體表現菌株，產生單倍體菌株且隨後使其接合。一個單倍體菌株表現全長輕鏈序列且另一單倍體菌株表現全長重鏈序列。各二倍體菌株用以產生研究細胞庫且用於於生物反應器中表現。
首先，使用研究細胞庫使用包含以下營養素(% w/v)之培養基使接種物擴展：酵母提取物3%，甘油2%，YNB 1.34%，生物素0.004%及200mM磷酸鉀。為產生發酵罐之接種物，使細胞庫在震蕩培育器中在30℃及300RPM下擴展約29小時。隨後添加10%接種物至含有1L無菌生長培養基之Labfors 2.5L工作體積容器中。生長培養基包含以下營養素：硫酸鉀18.2g/L，磷酸二氫銨35.6g/L，磷酸氫二鉀12.8g/L，硫酸鎂七水合物3.72g/L，檸檬酸鈉二水合物10g/L，甘油40g/L，酵母提取物30g/L，PTM1痕量金屬4.35mL/L，及消泡劑2041.67mL/L。PTM1痕量金屬溶液包含以下組分：硫酸銅五水合物6g/L，碘化鈉0.08g/L，硫酸錳水合物3g/L，鉬酸鈉脫水物0.2g/L，硼酸0.02g/L，氯化鈷0.5g/L，氯化鋅20g/L，硫酸亞鐵七水合物65g/L，生物素0.2g/L，及硫酸5mL/L。
生物反應器過程控制參數設定如下：攪拌1,000RPM，空氣流1.35標準升/分鐘，溫度28℃，及pH使用氫氧化銨控制在六。不提供氧氣補充。
使發酵培養物生長約12至16小時，直至如由溶解氧峰值指示，初始甘油消耗。在溶解氧峰值之後，即刻添加推注添加之乙醇至反應器中以達至1%乙醇(w/v)。使發酵培養物平衡15至30分鐘。在乙醇推注後30分鐘起始饋料添加，且其設定在0.5mL/min之恆定速率下持續40分鐘，隨後藉由乙醇感測器控制饋料泵，使用乙醇感測探針(Raven Biotech)保持乙 醇濃度在1%下以用於運行剩餘部分。饋料包含以下組分：酵母提取物50g/L，無水右旋糖500g/L，檸檬酸鈉脫水物0.5g/L，及PTM1痕量金屬12mL/L。總發酵時間為約86小時。
實例13. 大鼠中皮質酮水準藉由抗ACTH抗體之降低
在雄性Lewis大鼠中進行藥效學研究。在第1天，向大鼠植入Alzet泵(Durect編號2ML1，10μl/h持續8天)，以每天0.05mg/kg之速率遞送媒劑或大鼠ACTH(Bachem)。二十四小時後，向大鼠注射10mg/kg對照同型抗體(AD26-10)或Ab1.H。藉由IV(尾靜脉)推注投藥進行注射。在抗體注射後8天終止研究。
每天記錄體重，且在第0天、第2天、第3天、第5天、第7天及第8天將血液樣品收集於K3EDTA管中，且加工為血漿以用於皮質酮及醛固酮分析。全部樣品均儲存在-70℃下。
使用皮質酮EIA套組(Enzo Life Sciences)根據製造商之方案評估大鼠血漿樣品中之皮質酮水準。簡言之，將100μl血漿樣品1：20稀釋，添加標準品及對照至分析盤中，隨後添加50μl之鹼性磷酸酶結合皮質酮及50μl之多株Ab至皮質酮。將分析盤在室溫下在震蕩下培育2小時且隨後洗滌。用p-Npp使其顯影1小時，隨後使其停止，且在405nm下在570nm减影下對其讀數。
使用醛固酮EIA套組(Enzo Life Sciences)根據製造商之方案評估大鼠血漿樣品中之醛固酮水準。簡言之，將100μl血漿樣品1：10稀釋，添加標準品及對照至分析盤中，隨後添加50μl之鹼性磷酸酶結合醛固酮及50μl之多株Ab至醛固酮。將分析盤在4℃下培育16-24小時且隨後洗滌。用p-Npp使其顯影1小時，隨後使其停止，且在405nm下在570nm减影下對其讀數。
結果
圖52-64展示Ab1.H對由ACTH給藥引起的體重、血清皮 質酮及血清醛固酮水準之變化的作用。圖52展示在研究過程內動物體重逐天之變化百分比，且顯示Ab1.H抑制ACTH誘導之體重减輕。圖53及59分別展示在ACTH及抗體給藥之前的血漿皮質酮及醛固酮水準。圖54及60分別展示在開始ACTH給藥之後24小時及在抗體投與之前的血漿皮質酮及醛固酮水準。圖55及61分別展示在開始ACTH給藥之後48小時及在抗體投與之後24小時的血漿皮質酮及醛固酮水準。圖56及62分別展示在開始ACTH給藥之後96小時及在抗體投與之後72小時的血漿皮質酮及醛固酮水準。圖57及63分別展示在開始ACTH給藥之後144小時及在抗體投與之後120小時的血漿皮質酮及醛固酮水準。圖58及64分別展示在開始ACTH給藥之後168小時及在抗體投與之後144小時的血漿皮質酮及醛固酮水準。在不同時間點各處理組之間的統計比較之結果如圖中所指示，且指示ACTH處理組中由Ab1.H引起之皮質酮及醛固酮相對於用同型對照處理之動物的統計顯著减少，以及由ACTH給藥引起之皮質酮及醛固酮相對於媒劑處理對照的統計顯著增加。
整體而言，圖52-64表明，Ab1.H降低皮質酮及醛固酮水準，且抑制ACTH誘導之體重减輕。
實例14. 大鼠中皮質酮水準藉由抗ACTH抗體之降低。
在雄性Lewis大鼠中進行藥效學研究。在第1天，向大鼠植入Alzet泵(Durect編號2ML1，10μl/h持續7天)，以每天0.05mg/kg之速率遞送媒劑或大鼠ACTH(Bachem)。二十四小時後，向大鼠注射10mg/kg相同同型之對照抗體(AD26-10)、Ab7A.H、Ab10.H、Ab11.H、Ab12.H、Ab13.H、Ab15.H、Ab11A.H或Ab15.H或100mg/kg Ab2.H。藉由IV(尾靜脉)推注投藥進行注射。在抗體注射後7天終止研究。
每天記錄體重，且在第0天、第2天、第3天、第5天及第7天將血液樣品收集於K3EDTA管中，且加工為血漿以用於皮質酮及醛固酮分析。全部樣品均儲存在-70℃下。
使用皮質酮EIA套組(Enzo Life Sciences)根據製造商之方案評估大鼠血漿樣品中之皮質酮水準。簡言之，將100μl血漿樣品1：100稀釋，添加標準品及對照至分析盤中，隨後添加50μl之鹼性磷酸酶結合皮質酮及50μl之多株Ab至皮質酮。將分析盤在室溫下在震蕩下培育2小時且隨後洗滌。用p-Npp使其顯影1小時，隨後使其停止，且在405nm下在570nm减影下對其讀數。
使用醛固酮EIA套組(Enzo Life Sciences)根據製造商之方案評估大鼠血漿樣品中之醛固酮水準。簡言之，將100μl血漿樣品1：10稀釋，添加標準品及對照至分析盤中，隨後添加50μl之鹼性磷酸酶結合醛固酮及50μl之多株Ab至醛固酮。將分析盤在4℃下培育16-24小時且隨後洗滌。用p-Npp使其顯影1小時，隨後使其停止，且在405nm下在570nm减影下對其讀數。
結果
圖65-75展示Ab2.H、Ab11.H及Ab12.H對由ACTH給藥引起的體重、血清皮質酮及血清醛固酮水準之變化的作用。圖65展示在研究過程內動物體重逐天之變化百分比，且顯示Ab2.H、Ab11.H及Ab12.H抑制ACTH誘導之體重减輕。圖66及71分別展示在ACTH及抗體給藥之前的血漿皮質酮及醛固酮水準。圖67及72分別展示在開始ACTH給藥之後24小時及在抗體投與之前的血漿皮質酮及醛固酮水準。圖68及73分別展示在開始ACTH給藥之後48小時及在抗體投與之後24小時的血漿皮質酮及醛固酮水準。圖69及74分別展示在開始ACTH給藥之後96小時及在抗體投與之後72小時的血漿皮質酮及醛固酮水準。圖70及75分別展示在開始ACTH給藥之後144小時及在抗體投與之後120小時的血漿皮質酮及醛固酮水準。在不同時間點各處理組之間的統計比較之結果如圖中所指示，且指示ACTH處理組中由Ab2.H、Ab11.H及Ab12.H引起之皮質酮及醛固酮相對於用同型對照處理之動物的統計顯著减少，以及由ACTH給藥 引起之醛固酮相對於媒劑處理對照的統計顯著增加。
整體而言，圖65-75表明，Ab2.H、Ab11.H及Ab12.H抑制ACTH誘導之體重减輕及ACTH誘導之皮質酮及醛固酮水準增加。
圖76-86展示Ab10.H對由ACTH給藥引起的體重、血清皮質酮及血清醛固酮水準之變化的作用。圖76展示在研究過程內動物體重逐天之變化百分比，且顯示Ab10.H抑制ACTH誘導之體重减輕。圖77及82分別展示在ACTH及抗體給藥之前的血漿皮質酮及醛固酮水準。圖78及83分別展示在開始ACTH給藥之後24小時及在抗體投與之前的血漿皮質酮及醛固酮水準。圖79及84分別展示在開始ACTH給藥之後48小時及在抗體投與之後24小時的血漿皮質酮及醛固酮水準。圖80及85分別展示在開始ACTH給藥之後96小時及在抗體投與之後72小時的血漿皮質酮及醛固酮水準。圖81及86分別展示在開始ACTH給藥之後144小時及在抗體投與之後120小時的血漿皮質酮及醛固酮水準。在不同時間點各處理組之間的統計比較之結果如圖中所指示，且指示ACTH處理組中由Ab10.H引起之皮質酮及醛固酮相對於用同型對照處理之動物的統計顯著减少，以及由ACTH給藥引起之皮質酮及醛固酮相對於媒劑處理對照的統計顯著增加。
整體而言，圖76-86表明，Ab10.H抑制ACTH誘導之體重减輕及ACTH誘導之皮質酮及醛固酮水準增加。
圖87-97展示Ab13.H對由ACTH給藥引起的體重、血清皮質酮及血清醛固酮水準之變化的作用。圖87展示在研究過程內動物體重逐天之變化百分比，且顯示Ab13.H抑制ACTH誘導之體重减輕。圖88及93分別展示在ACTH及抗體給藥之前的血漿皮質酮及醛固酮水準。圖89及94分別展示在開始ACTH給藥之後24小時及在抗體投與之前的血漿皮質酮及醛固酮水準。圖90及95分別展示在開始ACTH給藥之後48小時及在抗體投與之後24小時的血漿皮質酮及醛固酮水準。圖91及96分別展示在 開始ACTH給藥之後96小時及在抗體投與之後72小時的血漿皮質酮及醛固酮水準。圖92及97分別展示在開始ACTH給藥之後144小時及在抗體投與之後120小時的血漿皮質酮及醛固酮水準。在不同時間點各處理組之間的統計比較之結果如圖中所指示，且指示ACTH處理組中由Ab13.H引起之皮質酮及醛固酮相對於用同型對照處理之動物的統計顯著减少，以及由ACTH給藥引起之皮質酮及醛固酮相對於媒劑處理對照的統計顯著增加。
整體而言，圖87-97表明，Ab13.H抑制ACTH誘導之體重减輕及ACTH誘導之皮質酮及醛固酮水準增加。
圖98-108展示Ab7A.H(圖中標記為Ab7A.H)對由ACTH給藥引起的體重、血清皮質酮及血清醛固酮水準之變化的作用。圖98展示在研究過程內動物體重逐天之變化百分比，且顯示Ab7A.H抑制ACTH誘導之體重减輕。圖99及104分別展示在ACTH及抗體給藥之前的血漿皮質酮及醛固酮水準。圖100及105分別展示在開始ACTH給藥之後24小時及在抗體投與之前的血漿皮質酮及醛固酮水準。圖101及106分別展示在開始ACTH給藥之後48小時及在抗體投與之後24小時的血漿皮質酮及醛固酮水準。圖102及107分別展示在開始ACTH給藥之後96小時及在抗體投與之後72小時的血漿皮質酮及醛固酮水準。圖103及108分別展示在開始ACTH給藥之後144小時及在抗體投與之後120小時的血漿皮質酮及醛固酮水準。在不同時間點各處理組之間的統計比較之結果如圖中所指示，且指示ACTH處理組中由Ab7A.H引起之皮質酮相對於用同型對照處理之動物的統計顯著减少，以及由ACTH給藥引起之皮質酮相對於媒劑處理對照的統計顯著增加。
整體而言，圖98-108表明，Ab7A.H抑制ACTH誘導之體重减輕及ACTH誘導之皮質酮及醛固酮水準增加。
圖109-112展示Ab11A.H及Ab15.H對由ACTH給藥引起 的血清皮質酮水準之變化的作用。圖109展示在ACTH及抗體給藥之前的血漿皮質酮水準。圖110展示在開始ACTH給藥之後24小時及在抗體投與之前的血漿皮質酮水準。圖111展示在開始ACTH給藥之後48小時及在抗體投與之後24小時的血漿皮質酮水準。圖112展示在開始ACTH給藥之後96小時及在抗體投與之後72小時的血漿皮質酮水準。在不同時間點各處理組之間的統計比較之結果如圖中所指示，且指示ACTH處理組中由Ab11A.H及Ab15.H引起之皮質酮相對於用同型對照處理之動物的統計顯著减少，以及由ACTH給藥引起之皮質酮相對於媒劑處理對照的統計顯著增加。
整體而言，圖109-112表明，Ab11A.H及Ab15.H抑制ACTH誘導之皮質酮水準增加。
實例15. 大鼠中之Ab13.H之藥物動力學研究。
在手術植入有頸靜脉導管之Sprague-Dawley大鼠中進行藥物動力學(PK)研究。在第1天藉由IV推注注射用Ab13.H(5mg/kg)向四隻大鼠給藥。在抗體給藥之前、在劑量投與後0.25、0.5、1、2、8、12、24、48、96、144、192、312、384及480小時，經由頸靜脉導管收集血液樣品(至K3EDTA管中)。將全血樣品加工為血漿以用於總抗體水準測定。使用直接ELISA夾心形式測定大鼠血漿中總抗體(Ab13.H)之濃度。簡言之，將含經稀釋標準品、對照及研究樣品之10%大鼠血漿基質用山羊抗人類IgG培育，其已固定於MSD高結合微滴定盤上。在培育之後，洗走非結合物質，且用生物素化之山羊抗人類IgG(H+L)及Sulfo-TAG抗生蛋白鏈菌素偵測Ab13.H。在洗滌之後，添加經稀釋之1X讀取緩衝液至各孔中。藉由MSD SECTOR Imager 2400量測電化學發光(ECL)訊號。隨後，收集ECL訊號且使用MSD Discovery Workbench軟體分析。針對各盤，使用4參數擬合算法產生標準曲綫。藉由將ECL訊號與相應標準曲綫比較來測定總Ab13.H濃度。使用WinNonLin(專業版4.1；Pharsight Corporation,Mountain View,CA) 使血漿藥物水準資料經歷藥物動力學評估。
結果
圖113展示各大鼠中測定之總Ab13.H抗體水準。對總抗體水準及計算藥物動力學參數之WinNonLin分析呈現於表11中。
實例16. 食蟹獼猴中之皮質酮水準藉由Ab13.H之降低。
在雄性食蟹獼猴中進行藥效學(PD)研究。在第1天及第7天，藉由IV推注投藥以10mg/kg向三隻食蟹獼猴注射Ab13.H或同型對照抗體(AD26-10)。在各時間點，藉由靜脉穿刺術收集三份血液樣品：一份樣品加工為血清用於臨床化學分析；一份樣品加工為血漿用於皮質醇及醛固酮測定；且全血用於CBC分析。在第-6天(在第一抗體劑量之前6天)、第3天、第7天(在第二抗體劑量之前)、第9天、第13天、第17天及第21天收集血液樣品。臨床化學分析包括以下參數：丙胺酸轉胺酶、天冬胺酸轉胺酶、鹼性磷酸酶、γ-麩胺醯轉移酶、乳酸脫氫酶、總膽紅素、尿素氮、肌酐、鈣、磷、總蛋白、白蛋白、球蛋白、白蛋白/球蛋白比、葡萄糖、膽固醇、甘油三酯、鈉、鉀及氯離子。
結果：未見臨床化學參數之顯著變化。
在如上自臨床化學分析所述之相同時間點獲取血液抽取(至K3EDTA收集管中)，且測定以下血液學參數：紅血球計數、血紅蛋白濃度、 血球比容、平均紅血球容積、紅血球分布寬度、平均紅血球血紅蛋白濃度、網狀紅血球計數、血小板計數、白血球計數、中性粒細胞計數、淋巴細胞計數、單核細胞計數、嗜酸細胞計數、嗜鹼細胞計數及不染色大細胞。
結果：未見血液學參數之顯著變化。
獲取血液抽取(K3EDTA)，且將其加工為血漿用於皮質醇及醛固酮水準測定。使用皮質醇EIA套組(R&D)基本上根據製造商之方案評估食蟹獼猴血漿樣品中之皮質醇水準。簡言之，將50μl之一級抗體在盤上在震蕩下培育1小時，將盤如所指引洗滌，且隨後添加100μl 1：100稀釋之血漿樣品、標準品及對照至分析盤中，隨後添加50μl之HRP結合皮質醇。將分析盤在室溫下在震蕩下培育2小時且隨後洗滌。用TMB使其顯影1小時，隨後使其停止，且在450nm下在540nm减影下對其讀數。
結果：圖114表明，Ab13.H降低食蟹獼猴中之皮質醇水準。
使用醛固酮EIA套組(Enzo Life Sciences)根據製造商之方案評估食蟹獼猴血漿樣品中之醛固酮水準。簡言之，添加100μl 1：10稀釋之血漿樣品、標準品及對照至分析盤中，隨後添加50μl之鹼性磷酸酶結合醛固酮及50μl之多株抗體至醛固酮。將分析盤在4℃下培育16-24小時且隨後洗滌。用p-Npp使其顯影1小時，隨後使其停止，且在405nm下在570nm减影下對其讀數。
結果：圖115表明，Ab13.H適度地降低及調節食蟹獼猴中之醛固酮水準。
實例17. 大鼠中之皮質酮水準藉由Ab13.H之降低。
在雄性Lewis大鼠中進行藥效學研究。向各自具有8隻大鼠之各組注射10mg/kg之對照同型抗體(AD26-10)或10mg/kg、1mg/kg、0.1mg/kg或0.01mg/kg之Ab13.H。在第0天藉由IV推注投藥進行全部注射。在測試物投與之前(第-3天及第0天)收集兩個血液樣品且在測試物投與後(第1天、第3天、第6天、第9天、第12天及第15天)收集6個血液樣品。 將全部血液樣品收集於K3EDTA管中，且加工為血漿用於皮質酮分析。
使用皮質酮EIA套組(Enzo Life Sciences)根據製造商之方案評估大鼠血漿樣品中之皮質酮水準。簡言之，添加100μl 1：50稀釋之血漿樣品、標準品及對照至分析盤中，隨後添加50μl之鹼性磷酸酶結合皮質酮及50μl之多株Ab至皮質酮。將分析盤在室溫下在震蕩下培育2小時且隨後洗滌。用pNpp受質使盤顯影1小時，且在405nm下在570nm减影下對其讀數。
使用直接ELISA夾心形式測定大鼠血漿中總抗體(AD26-10及Ab13.H)之濃度。簡言之，將含經稀釋標準品、對照及研究樣品之10%大鼠血漿基質用山羊抗人類IgG培育，其已固定於MSD高結合微滴定盤上。在培育之後，洗走非結合物質，且用生物素化之山羊抗人類IgG(H+L)及Sulfo-TAG抗生蛋白鏈菌素偵測Ab13.H。在洗滌之後，添加經稀釋之1X讀取緩衝液至各孔中。藉由MSD SECTOR Imager 2400量測電化學發光(ECL)訊號。隨後，收集ECL訊號且使用MSD Discovery Workbench軟體分析。針對各盤，使用4參數擬合算法產生標準曲綫。藉由將ECL訊號與相應標準曲綫比較來測定總抗體濃度。
結果：圖116展示以AD26-10或Ab13.H給藥之大鼠中觀測之皮質酮水準。注射10mg/kg或1mg/kg之Ab13.H在投藥後全部時間點均顯著降低皮質酮水準(p<0.05)。注射0.1mg/kg之Ab13.H在投藥後1天及3天顯著降低皮質酮水準(p<0.05)且隨後水準類似於對照動物。投與0.01mg/kg之Ab13.H不顯著改變皮質酮水準。
圖117展示在投與AD26-10或Ab13.H之後的總抗體水準。以10mg/kg給藥之大鼠中AD26-10及Ab13.H之總抗體水準相當，且以1mg/kg、0.1mg/kg及0.01mg/kg給藥之Ab13.H呈現為在與劑量一致之水準下。
實例18. 兔中之皮質酮水準藉由Ab13.H之降低。
在雄性New Zealand白兔中進行藥效學研究。在第1天，藉由IV推注投藥向各自具有五隻兔之兩組注射Ab13.H(50mg/kg)或媒劑。在第10天，將兔之環境自朝著自然環境變為具有20℃環境溫度及12小時亮/暗循環之房間。兔保持在經改變之環境條件中31.5小時，且隨後使其返回初始安放條件。執行環境變化以給動物帶來應激，預期該應激經由ACTH依賴性路徑誘導皮質酮。在第15天，向兔注射15μg兔ACTH(American Peptide)。在第15天終止研究。
在第-7天、第-3天、第2天、第3天、第7天、第10天、第11天及第15天(ACTH注射後1小時)將血液樣品收集於K3ETDA管中且將其加工為血漿用於皮質酮分析。在分析之前，全部樣品均儲存在-70℃下。
使用皮質酮EIA套組(Enzo Life Sciences)根據製造商之說明書量測兔血漿樣品中之皮質酮水準。簡言之，將100μl血漿樣品1：10稀釋，添加標準品及對照至分析盤中，隨後添加50μl之鹼性磷酸酶結合皮質酮及50μl之多株抗體至皮質酮。將分析盤在室溫下在震蕩下培育2小時且隨後洗滌。用p-Npp使其顯影1小時，隨後使其停止，且在405nm下在570nm减影下對其讀數。
結果：圖118展示在研究時間內兩個組中之血漿皮質酮水準。在第2天、第3天及第7天，Ab13.H處理組展現與對照兔相比降低之皮質酮水準。在第10天及第11天，兔經歷環境條件改變，其適度地誘導對照兔中之皮質酮水準，且Ab13.H處理組中之皮質酮水準經輕微誘導，但程度比對照動物小。在第15天，向兔注射15μg兔ACTH，其顯著誘導對照動物中之皮質酮。在第15天Ab13.H處理組中之兔中的皮質酮水準僅經適度地誘導且顯著低於對照兔(p=0.0079)。
實例19. 在低及高應激下大鼠中皮質酮水準藉由Ab13.H之降低。
在低及高應激條件下在經歷血液抽取之雄性Lewis大鼠中進行藥效學研究。低應激血液抽取藉由以下方式進行：將大鼠置於使用熱 墊輕微加熱之麻醉腔室中約5分鐘。將异氟烷引入腔室中7-10分鐘，且使大鼠在失去意識之後出血。高應激血液抽取藉由以下方式進行：將大鼠置於普列克斯玻璃圓柱體大鼠束縛器中約10分鐘，其中在最大壓力下固持大鼠且使用熱墊輕微加熱。隨後在無麻醉之情况下使用相同大鼠束縛器經由尾靜脉使大鼠出血。在第0天IV投與10mg/kg之Ab13.H或對照同型抗體(AD26-10)。
在抗體投與之前第-5天及第-2天使用低應激程序收集血液抽取。在第2天及第6天使用低應激程序及第3天及第5天使用高應激程序收集血液抽取物。將血液抽取物收集於K3EDTA管中，且加工為血漿用於皮質酮分析。全部樣品均儲存在-70℃下直至分析。
使用皮質酮EIA套組(Enzo Life Sciences)根據製造商之說明書評估大鼠血漿樣品中之皮質酮水準。簡言之，將100μl血漿樣品1：20稀釋，添加標準品及對照至分析盤中，隨後添加50μl之鹼性磷酸酶結合皮質酮及50μl之多株抗體至皮質酮。將分析盤在室溫下在震蕩下培育2小時且隨後洗滌。用p-Npp使其顯影1小時，隨後使其停止，且在405nm下在570nm减影下對其讀數。
結果：圖119展示以AD26-10(正方形符號)或Ab13.H(圓形符號)給藥且經受低或高應激條件之大鼠中之血漿皮質酮水準。在低應激血液抽取條件下(2天及第6天)，投與Ab13.H將皮質酮水準降低至低於定量下限(LLOQ)。高應激血液抽取條件誘導對照動物中之皮質酮。在高應激血液抽取條件下，Ab13.H處理大鼠中皮質酮之誘導為可量測的但顯著低於對照大鼠。在Ab13.H處理組中，與對照組相比，在第2、3、5天(p=0.0002)及第6天(p=0.0068)，皮質酮水準統計上顯著降低。
本發明之各個說明性實施例之以上描述不意欲為詳盡的或將本發明限於所揭示之確切形式。雖然本文出於說明性目的描述本發明之具體實施例及實例，但如熟習相關技術者所認識到，在本發明範疇內各種 等效修改為可能的。本發明之本文提供之教示可應用於除上述實例以外的其他目的。
可根據以上實施方式對本發明作出此等及其他變化。一般而言，在以下申請專利範圍中，所用術語不應解釋為將本發明限於說明書及申請專利範圍中揭示之具體實施例。因此，本發明不受說明書限制，而是本發明之範疇完全由以下申請專利範圍確定。
本發明可以除前述描述及實例中具體描述之方式以外的方式實踐。根據以上教示，本發明之衆多修改及變化為可能的，且因此在隨附申請專利範圍之範疇內。
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<223> 人類化抗體序列
<400> 1010
<210> 1011
<211> 1320
<212> DNA
<213> 人工
<220>
<223> 人類化抗體序列
<400> 1011
<210> 1012
<211> 330
<212> DNA
<213> 人工
<220>
<223> 人類化抗體序列
<400> 1012
<210> 1013
<211> 87
<212> DNA
<213> 穴兔
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<212> DNA
<213> 穴兔
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<210> 1015
<211> 42
<212> DNA
<213> 穴兔
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<213> 穴兔
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<213> 穴兔
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<213> 人工
<220>
<223> 人類化抗體序列
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<212> DNA
<213> 人工
<220>
<223> 人類化抗體序列
<400> 1020
<210> 1021
<211> 219
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<213> 人工
<220>
<223> 人類化抗體序列
<400> 1021
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<212> PRT
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<223> 人類化抗體序列
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<213> 穴兔
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<223> 人類化抗體序列
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<223> 人類化抗體序列
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<212> DNA
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<220>
<223> 人類化抗體序列
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<212> DNA
<213> 穴兔
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<211> 33
<212> DNA
<213> 穴兔
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<213> 穴兔
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<213> 穴兔
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<212> DNA
<213> 穴兔
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<212> DNA
<213> 穴兔
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<212> DNA
<213> 人工
<220>
<223> 人類化抗體序列
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<211> 318
<212> DNA
<213> 人工
<220>
<223> 人類化抗體序列
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<212> PRT
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<223> 人類化抗體序列
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<212> PRT
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<220>
<223> 人類化抗體序列
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<213> 穴兔
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<211> 30
<212> PRT
<213> 穴兔
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<212> PRT
<213> 穴兔
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<212> PRT
<213> 人工
<220>
<223> 人類化抗體序列
<400> 1049
<210> 1050
<211> 330
<212> PRT
<213> 人工
<220>
<223> 人類化抗體序列
<400> 1050
<210> 1051
<211> 1320
<212> DNA
<213> 人工
<220>
<223> 人類化抗體序列
<400> 1051
<210> 1052
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<212> DNA
<213> 人工
<220>
<223> 人類化抗體序列
<400> 1052
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<212> DNA
<213> 穴兔
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<213> 穴兔
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<210> 1056
<211> 48
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<213> 穴兔
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<211> 15
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<213> 穴兔
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<211> 33
<212> DNA
<213> 人工
<220>
<223> 人類化抗體序列
<400> 1059
<210> 1060
<211> 990
<212> DNA
<213> 人工
<220>
<223> 人類化抗體序列
<400> 1060
<210> 1061
<211> 219
<212> PRT
<213> 人工
<220>
<223> 人類化抗體序列
<400> 1061
<210> 1062
<211> 113
<212> PRT
<213> 人工
<220>
<223> 人類化抗體序列
<400> 1062
<210> 1063
<211> 23
<212> PRT
<213> 穴兔
<400> 1063
<210> 1064
<211> 11
<212> PRT
<213> 穴兔
<400> 1064
<210> 1065
<211> 15
<212> PRT
<213> 穴兔
<400> 1065
<210> 1066
<211> 7
<212> PRT
<213> 穴兔
<400> 1066
<210> 1067
<211> 32
<212> PRT
<213> 穴兔
<400> 1067
<210> 1068
<211> 14
<212> PRT
<213> 穴兔
<400> 1068
<210> 1069
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工
<220>
<223> 人類化抗體序列
<400> 1069
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<211> 106
<212> PRT
<213> 人工
<220>
<223> 人類化抗體序列
<400> 1070
<210> 1071
<211> 657
<212> DNA
<213> 人工
<220>
<223> 人類化抗體序列
<400> 1071
<210> 1072
<211> 339
<212> DNA
<213> 人工
<220>
<223> 人類化抗體序列
<400> 1072
<210> 1073
<211> 69
<212> DNA
<213> 穴兔
<400> 1073
<210> 1074
<211> 33
<212> DNA
<213> 穴兔
<400> 1074
<210> 1075
<211> 45
<212> DNA
<213> 穴兔
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<210> 1076
<211> 21
<212> DNA
<213> 穴兔
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<210> 1077
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<212> DNA
<213> 穴兔
<400> 1077
<210> 1078
<211> 42
<212> DNA
<213> 穴兔
<400> 1078
<210> 1079
<211> 33
<212> DNA
<213> 人工
<220>
<223> 人類化抗體序列
<400> 1079
<210> 1080
<211> 318
<212> DNA
<213> 人工
<220>
<223> 人類化抗體序列
<400> 1080
<210> 1081
<211> 440
<212> PRT
<213> 人工
<220>
<223> 人類化抗體序列
<400> 1081
<210> 1082
<211> 110
<212> PRT
<213> 人工
<220>
<223> 人類化抗體序列
<400> 1082
<210> 1083
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<212> PRT
<213> 穴兔
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<211> 5
<212> PRT
<213> 穴兔
<400> 1084
<210> 1085
<211> 14
<212> PRT
<213> 穴兔
<400> 1085
<210> 1086
<211> 16
<212> PRT
<213> 穴兔
<400> 1086
<210> 1087
<211> 30
<212> PRT
<213> 穴兔
<400> 1087
<210> 1088
<211> 5
<212> PRT
<213> 穴兔
<400> 1088
<210> 1089
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工
<220>
<223> 人類化抗體序列
<400> 1089
<210> 1090
<211> 330
<212> PRT
<213> 人工
<220>
<223> 人類化抗體序列
<400> 1090
<210> 1091
<211> 1320
<212> DNA
<213> 人工
<220>
<223> 人類化抗體序列
<400> 1091
<210> 1092
<211> 330
<212> DNA
<213> 人工
<220>
<223> 人類化抗體序列
<400> 1092
<210> 1093
<211> 87
<212> DNA
<213> 穴兔
<400> 1093
<210> 1094
<211> 15
<212> DNA
<213> 穴兔
<400> 1094
<210> 1095
<211> 42
<212> DNA
<213> 穴兔
<400> 1095
<210> 1096
<211> 48
<212> DNA
<213> 穴兔
<400> 1096
<210> 1097
<211> 90
<212> DNA
<213> 穴兔
<400> 1097
<210> 1098
<211> 15
<212> DNA
<213> 穴兔
<400> 1098
<210> 1099
<211> 33
<212> DNA
<213> 人工
<220>
<223> 人類化抗體序列
<400> 1099
<210> 1100
<211> 990
<212> DNA
<213> 人工
<220>
<223> 人類化抗體序列
<400> 1100
<210> 1101
<211> 219
<212> PRT
<213> 人工
<220>
<223> 人類化抗體序列
<400> 1101
<210> 1102
<211> 113
<212> PRT
<213> 人工
<220>
<223> 人類化抗體序列
<400> 1102
<210> 1103
<211> 23
<212> PRT
<213> 穴兔
<400> 1103
<210> 1104
<211> 11
<212> PRT
<213> 穴兔
<400> 1104
<210> 1105
<211> 15
<212> PRT
<213> 穴兔
<400> 1105
<210> 1106
<211> 7
<212> PRT
<213> 穴兔
<400> 1106
<210> 1107
<211> 32
<212> PRT
<213> 穴兔
<400> 1107
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<211> 14
<212> PRT
<213> 穴兔
<400> 1108
<210> 1109
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工
<220>
<223> 人類化抗體序列
<400> 1109
<210> 1110
<211> 106
<212> PRT
<213> 人工
<220>
<223> 人類化抗體序列
<400> 1110
<210> 1111
<211> 657
<212> DNA
<213> 人工
<220>
<223> 人類化抗體序列
<400> 1111
<210> 1112
<211> 339
<212> DNA
<213> 人工
<220>
<223> 人類化抗體序列
<400> 1112
<210> 1113
<211> 69
<212> DNA
<213> 穴兔
<400> 1113
<210> 1114
<211> 33
<212> DNA
<213> 穴兔
<400> 1114
<210> 1115
<211> 45
<212> DNA
<213> 穴兔
<400> 1115
<210> 1116
<211> 21
<212> DNA
<213> 穴兔
<400> 1116
<210> 1117
<211> 96
<212> DNA
<213> 穴兔
<400> 1117
<210> 1118
<211> 42
<212> DNA
<213> 穴兔
<400> 1118
<210> 1119
<211> 33
<212> DNA
<213> 人工
<220>
<223> 人類化抗體序列
<400> 1119
<210> 1120
<211> 318
<212> DNA
<213> 人工
<220>
<223> 人類化抗體序列
<400> 1120
<210> 1121
<211> 39
<212> PRT
<213> 智人
<400> 1121
<210> 1122
<211> 24
<212> PRT
<213> 智人
<400> 1122
<210> 1123
<211> 13
<212> PRT
<213> 智人
<400> 1123
<210> 1124
<211> 22
<212> PRT
<213> 智人
<400> 1124
<210> 1125
<211> 13
<212> PRT
<213> 智人
<220>
<221> 乙醯化
<222> (1)..(1)
<220>
<221> 醯胺化
<222> (13)..(13)
<400> 1125

Claims (21)

  1. 一種抗人類促腎上腺皮質激素(ACTH)抗體或抗體片段，其特异性結合至至少一個由選自由以下組成之群的抗人類ACTH抗體結合之綫性或構象抗原决定基：Ab13、Ab15、Ab17、Ab1.H、Ab2.H、Ab3.H、Ab4.H、Ab6.H、Ab7.H、Ab7A.H、Ab10.H、Ab11.H、Ab11A.H、Ab12.H、Ab13.H、Ab15.H及Ab17.H，及/或為結合至人類ACTH上至少一個由選自由以下組成之群的抗人類ACTH抗體結合之綫性或構象抗原决定基而競爭：Ab13、Ab15、Ab17、Ab1.H、Ab2.H、Ab3.H、Ab4.H、Ab6.H、Ab7.H、Ab7A.H、Ab10.H、Ab11.H、Ab11A.H、Ab12.H、Ab13.H、Ab15.H及Ab17.H，其中視情况該抗體為人類、人類化或嵌合的。
  2. 一種抗人類促腎上腺皮質激素(ACTH)抗體或抗體片段，其特异性結合至人類ACTH上選自由以下組成之群的抗原决定基：(i)人類ACTH之殘基16、18及20-23中之至少一者；(ii)人類ACTH之殘基7-11、14及18中之至少一者；(iii)人類ACTH之殘基16-18及20-23中之至少一者；(iv)人類ACTH之殘基16-23中之至少一者；(v)人類ACTH之殘基7-11、13-14及18-19中之至少一者；(vi)人類ACTH之殘基7-11、13-14、16、18-19及23中之至少一者；(vii)(i)-(iv)中任一項之殘基中之至少兩者；(viii)(i)-(iv)中任一項之殘基中之至少三者；(ix)(i)-(iv)中任一項之殘基中之至少四者；(x)(i)-(iv)中任一項之殘基中之至少五者；(xi)(i)-(iv)中任一項之殘基中之至少六者；(xii)(ii)-(iv)中任一項之殘基中之至少七者；(xiii)(iv)-(iv)中任一項之殘基中之至少八者；(xiv)(v)-(iv)中任一項之殘基中之至少九者；(xv)(iv)之殘基中之至少十者；或(xvi)(iv)之殘基中之全部11者，其中視情况該抗體或抗體片段為人類、人類化或嵌合的。
  3. 一種抗人類ACTH抗體或抗體片段，其中視情况該抗體或片段不結合 α-MSH或CLIP，或以比該抗體或片段對於人類ACTH之結合親和力弱至少10倍、至少100倍或至少1000倍的KD(結合親和力)結合α-MSH及CLIP中之每一者，其中視情况該抗體或抗體片段為人類、人類化或嵌合的。
  4. 一種抗人類ACTH抗體或抗體片段，其包含：(i)選自由以下組成之群的抗人類ACTH抗體之至少2個、至少3個、至少4個、至少5個或全部6個互補决定區(CDR)：Ab13、Ab15、Ab17、Ab1.H、Ab2.H、Ab3.H、Ab4.H、Ab6.H、Ab7.H、Ab7A.H、Ab10.H、Ab11.H、Ab11A.H、Ab12.H、Ab13.H、Ab15.H及Ab17.H；及/或(ii)具有與選自由以下組成之群的多肽至少80%一致之多肽序列之可變重鏈：SEQ ID NO：2、42、82、122、162、202、242、282、322、362、402、442、482、522、562、602及642，或具有與選自由以下組成之群的多肽至少80%一致之序列之重鏈多肽：SEQ ID NO：1、41、81、121、161、201、241、281、321、361、401、441、481、521、561、601及641；及/或(iii)具有與選自由以下組成之群的多肽至少80%一致之多肽序列之可變輕鏈：SEQ ID NO：22、62、102、142、182、222、262、302、342、382、422、462、502、542、582、622及662，或包含具有與選自由以下組成之群的多肽至少80%一致之序列之輕鏈多肽：SEQ ID NO：21、61、101、141、181、221、261、301、341、381、421、461、501、541、581、621及661；其中視情况該抗體或抗體片段為人類、人類化或嵌合的。
  5. 一種抗ACTH抗體，其包含SEQ ID NO：564、SEQ ID NO：566及SEQ ID NO：568之重鏈CDR1、CDR2及CDR3多肽，及/或SEQ ID NO：584、SEQ ID NO：586及SEQ ID NO：588之輕鏈CDR1、CDR2及CDR3。
  6. 如申請專利範圍第5項之抗人類ACTH抗體，其為人類化或嵌合的。
  7. 如申請專利範圍第5項或第6項之抗人類ACTH抗體，其包含與SEQ ID NO：562之多肽具有至少90%一致性之可變重鏈，及/或其包含與SEQ ID NO：582之多肽具有至少90%一致性之可變輕鏈，或包含該可變輕鏈及該可變重鏈。
  8. 如申請專利範圍第5項至第7項中任一項之抗人類ACTH抗體，其包含與SEQ ID NO：561之多肽具有至少90%一致性之重鏈，及/或其包含與SEQ ID NO：581之多肽具有至少90%一致性之輕鏈，或包含該輕鏈及該重鏈。
  9. 如申請專利範圍第5項之抗人類ACTH抗體，其包含SEQ ID NO：562之可變重鏈及SEQ ID NO：582之可變輕鏈或由SEQ ID NO：562之可變重鏈及SEQ ID NO：582之可變輕鏈組成，或包含SEQ ID NO：561之重鏈及SEQ ID NO：581之輕鏈或由SEQ ID NO：561之重鏈及SEQ ID NO：581之輕鏈組成。
  10. 如申請專利範圍第1項至第9項中任一項之抗人類ACTH抗體或抗體片段，其中該抗體或抗體片段包含以下中之一或多者：(i)係選自由以下組成之群：scFv、駱駝抗體、奈米抗體、IgNAR、Fab片段、Fab'片段、MetMab樣抗體、單價抗體片段及F(ab')2片段；及/或(ii)係選自由以下組成之群：Ab13、Ab15、Ab17、Ab1.H、Ab2.H、Ab3.H、Ab4.H、Ab6.H、Ab7.H、Ab7A.H、Ab10.H、Ab11.H、Ab11A.H、Ab12.H、Ab13.H、Ab15.H及Ab17.H，或上述中任一者結合人類ACTH之人類化、嵌合或親和力成熟的變异體或片段；(iii)該抗體或抗體片段實質上或完全不具有N-醣基化及/或O-醣基化；及/或該抗體或抗體片段包含人類恆定域；及/或(iv)該抗體包含IgG1、IgG2、IgG3或IgG4恆定域，或恆定域；及/或該抗體或抗體片段包含已經修飾以改變效應子功能、半衰期、蛋白水解或醣基化中之至少一者的Fc區；及/或(v)該抗體或抗體片段直接或間接地連接至可偵測標記或治療劑、效應子部分、化學部分、可偵測部分、螢光染料、酶、受質、生物發光物質、放射性物質、化學發光部分、官能性部分或其組合；及/或(vi)該抗體特异性結合至非人類動物之ACTH，其中視情况該非人類動物係選自由以下組成之群：狗、猫及馬。
  11. 如申請專利範圍第1項至第10項中任一項之抗人類ACTH抗體或抗體片段，其： (i)以小於或等於5×10-5M、10-5M、5×10-6M、10-6M、5×10-7M、10-7M、5×10-8M、10-8M、5×10-9M、10-9M、5×10-10M、10-10M、5×10-11M、10-11M、5×10-12M、10-12M、5×10-13M或10-13M之結合親和力(KD)結合至人類ACTH；及/或(ii)其以小於或等於5×10-4s-1、10-4s-1、5×10-5s-1或10-5s-1之解離率(kd)結合至人類ACTH；及/或(iii)其以比該抗體對於人類ACTH之結合親和力(KD)弱至少100倍或至少1000倍的結合親和力(KD)結合至人類α-MSH、人類CLIP、或人類α-MSH及人類CLIP；及/或(iv)當向人類個體投與時抑制或中和至少一種由人類ACTH引發之生物效應；及/或(v)中和或抑制人類ACTH結合至及/或激活以下中之至少一者：MC1R、MC2R、MC3R、MC4R或MC5R或其任何組合；及/或(vi)當向人類個體投與時抑制ACTH誘導之皮質醇、皮質酮及/或醛固酮分泌；及/或(vii)當向人類個體投與時降低血漿皮質醇、醛固酮及/或皮質酮水準；及/或(viii)以小於約100nM、小於約10nM、小於約1nM、小於約100pM、小於約50pM、小於約25pM、小於約1pM、約10pM與約100pM之間或約40nM之KD結合至人類ACTH；及/或(ix)與人類α-MSH或人類CLIP相比對於人類ACTH1-39具有更强親和力，及/或不結合至人類α-MSH及/或不結合至人類CLIP；及/或(x)具有比該抗體或抗體片段對於人類α-MSH及/或人類CLIP之親和力强(亦即，數值上更低)至少10倍、100倍或1000倍的對於人類ACTH之結合親和力(KD)；及/或(xi)具有對於人類ACTH為1nM或更小、0.1nM或更小、0.05nM或更小或0.02nM或更小之結合親和力(KD)，對於人類α-MSH為10-6M或更大之結合親和力，及對於人類CLIP為10-8M或更大之結合親和力；及/或(xii)具有對於人類ACTH為1nM或更小、0.1nM或更小、0.05nM或 更小或0.02nM或更小之結合親和力(KD)，對於人類α-MSH為10-8M或更大之結合親和力，及對於人類CLIP為10-6M或更大之結合親和力；及/或(xiii)具有對於人類ACTH為1nM或更小、0.1nM或更小、0.05nM或更小或0.02nM或更小之結合親和力(KD)，比對於人類ACTH之該結合親和力弱至少1000倍的對於人類α-MSH之結合親和力，及比對於人類ACTH之該結合親和力弱至少100倍的對於人類CLIP之結合親和力；及/或(xiv)具有對於人類ACTH為1nM或更小、0.1nM或更小、0.05nM或更小或0.02nM或更小之結合親和力(KD)，比對於人類ACTH之該結合親和力弱至少100倍的對於人類α-MSH之結合親和力，及比對於人類ACTH之該結合親和力弱至少1000倍的對於人類CLIP之結合親和力。
  12. 如申請專利範圍第1項至第10項中任一項之抗體或抗體片段，其：(i)以小於或等於5×10-5M、10-5M、5×10-6M、10-6M、5×10-7M、10-7M、5×10-8M、10-8M、5×10-9M、10-9M、5×10-10M、10-10M、5×10-11M、10-11M、5×10-12M、10-12M、5×10-13M或10-13M之結合親和力(KD)結合至非人類動物ACTH；及/或(ii)其以小於或等於5×10-4s-1、10-4s-1、5×10-5s-1或10-5s-1之解離率(kd)結合至非人類動物ACTH；及/或(iii)其以比該抗體對於相同物種之ACTH之結合親和力(KD)弱至少100倍或至少1000倍的結合親和力(KD)結合至非人類動物α-MSH、非人類動物CLIP、或非人類動物α-MSH及非人類動物CLIP；及/或(iv)當向非人類動物個體投與時抑制或中和至少一種由該物種之ACTH引發之生物效應；及/或(v)中和或抑制非人類動物ACTH結合至及/或激活以下中之至少一者：該非人類動物之MC1R、MC2R、MC3R、MC4R或MC5R同源物或同系物或其任何組合；及/或(vi)當向非人類動物個體投與時抑制ACTH誘導之皮質醇、皮質酮及/或醛固酮分泌；及/或 (vii)當向非人類動物個體投與時降低血漿皮質醇、醛固酮及/或皮質酮水準；及/或(viii)以小於約100nM、小於約10nM、小於約1nM、小於約100pM、小於約50pM、小於約25pM、小於約1pM、約10pM與約100pM之間或約40nM之KD結合至非人類動物ACTH；及/或(ix)與相同物種之α-MSH或相同物種之CLIP相比對於非人類動物全長ACTH具有更强親和力，及/或不結合至相同物種之α-MSH及/或不結合至相同物種之CLIP；及/或(x)具有比該抗體或抗體片段對於相同物種之α-MSH及/或相同物種之CLIP之親和力强(亦即，數值上更低)至少10倍、100倍或1000倍的對於非人類動物ACTH之結合親和力(KD)；及/或(xi)具有對於非人類動物ACTH為1nM或更小、0.1nM或更小、0.05nM或更小或0.02nM或更小之結合親和力(KD)，對於相同物種之α-MSH為10-6M或更大之結合親和力，及對於相同物種之CLIP為10-8M或更大之結合親和力；及/或(xii)具有對於非人類動物ACTH為1nM或更小、0.1nM或更小、0.05nM或更小或0.02nM或更小之結合親和力(KD)，對於相同物種之α-MSH為10-8M或更大之結合親和力，及對於相同物種之CLIP為10-6M或更大之結合親和力；及/或(xiii)具有對於非人類動物ACTH為1nM或更小、0.1nM或更小、0.05nM或更小或0.02nM或更小之結合親和力(KD)，比對於人類ACTH之該結合親和力弱至少1000倍的對於相同物種之α-MSH之結合親和力，及比對於該物種之ACTH之該結合親和力弱至少100倍的對於相同物種之CLIP之結合親和力；及/或(xiv)具有對於非人類動物ACTH為1nM或更小、0.1nM或更小、0.05nM或更小或0.02nM或更小之結合親和力(KD)，比對於該物種之ACTH之該結合親和力弱至少100倍的對於相同物種之α-MSH之結合親和力，及比對於該物種之ACTH之該結合親和力弱至少1000倍的對於該物種之CLIP之結合親和力，其中視情况該物種為狗、猫或馬。
  13. 一種抗個體基因型抗體或其片段，其針對如申請專利範圍第1項至第 12項中任一項之抗人類ACTH抗體或抗體片段之至少一個CDR產生或結合至如申請專利範圍第1項至第12項中任一項之抗人類ACTH抗體或抗體片段之至少一個CDR，其中視情况該抗個體基因型抗體或片段拮抗、阻斷或防止該抗ACTH抗體或片段結合至ACTH。
  14. 一種適用於治療、預防或診斷用途之組合物，其包含治療、預防或診斷有效量之至少一種如申請專利範圍第1項至第13項中任一項之抗人類ACTH抗體或抗體片段或抗個體基因型抗體，其中視情况該組合物：適用於皮下投藥，適用於靜脉內投藥，或經凍乾；及視情况進一步包含醫藥學上可接受之稀釋劑、載劑、增溶劑、乳化劑、防腐劑或另一活性劑。
  15. 一或多種編碼如申請專利範圍第1項至第13項中任一項之抗人類ACTH抗體或抗體片段之經分離核酸序列，其視情况含於一或多種載體、宿主細胞、哺乳動物細胞、CHO細胞、細菌細胞、真菌細胞、酵母細胞、禽類細胞、昆蟲細胞中，酵母細胞屬為畢赤酵母屬(Pichia)，酵母細胞種為巴斯德畢赤酵母(Pichia pastoris)。
  16. 一種產生抗人類ACTH抗體或抗體片段或針對該抗體或抗體片段產生之抗個體基因型抗體或片段之方法，其包括轉譯如申請專利範圍第15項之核酸或培養含有該核酸之宿主細胞或者在提供該抗體或抗體片段之表現之條件下，及視情况分離或純化該抗體或片段。
  17. 一種阻斷、抑制或中和一或多種與ACTH相關之生物效應之方法，其包括向有需要之個體投與有效量之如申請專利範圍第1項至第13項中任一項之抗人類促腎上腺皮質激素(「ACTH」)抗體或抗體片段或如申請專利範圍第14項之組合物。
  18. 一種治療或預防與ACTH相關之病狀之方法，其包括向有需要之個體投與有效量之如申請專利範圍第5項至第9項中任一項之抗ACTH抗體。
  19. 如申請專利範圍第18項之方法，其中該與ACTH相關之病狀包含先天性腎上腺增生(CAH)、典型CAH、非典型CAH、家族性糖皮質激素缺乏(FGD)、庫興氏病(Cushing's disease)、庫興氏症候群(Cushing's syndrome)、高血壓、醛固酮增多症、家族性醛固酮增多症、原發性醛 固酮增多症或繼發性醛固酮增多症，或包含阿爾格羅夫症候群(Allgrove syndrome)、雙側腎上腺切除術或納爾遜氏症候群(Nelson's Syndrome)。
  20. 一種治療或預防個體中與升高之ACTH、皮質醇、醛固酮及/或皮質酮相關之病狀之方法，其包括向有需要之個體投與有效量之如申請專利範圍第1項至第13項中任一項之抗人類促腎上腺皮質激素(「ACTH」)抗體或抗體片段或如申請專利範圍第14項之組合物，及視情况投與另一治療劑或治療方案，其中視情况該病狀係選自由以下組成之群：先天性腎上腺增生(CAH)、典型CAH、非典型CAH、家族性糖皮質激素缺乏(FGD)、ACTH驅動之皮質醇增多症、急性冠狀動脉症候群、急性心臟衰竭、動脉粥樣硬化、心房纖維性顫動、惡病質、癌症、由异位ACTH表現引起之庫興氏症候群、由與小細胞肺癌相關之异位ACTH表現引起之庫興氏症候群、由與非小細胞肺癌(NSCLC)相關之异位ACTH表現引起之庫興氏症候群、由與胰臟癌相關之异位ACTH表現引起之庫興氏症候群、由與神經腫瘤相關之异位ACTH表現引起之庫興氏症候群、由與胸腺瘤相關之异位ACTH表現引起之庫興氏症候群、心臟病狀、心臟纖維化、心血管病症、慢性腎衰竭、慢性應激症候群、認知功能障礙、阿茲海默氏病(Alzheimer's disease)、充血性心臟衰竭、康氏症候群(Conn's syndrome)、冠狀動脉心臟病、庫興氏病、庫興氏症候群、抑鬱症、焦慮症、糖尿病、內皮功能障礙、運動不耐症、家族性醛固酮增多症、纖維化、乳溢症、心臟衰竭、醛固酮增多症、皮質醇增多症、高血壓、血胰島素增多症、低鉀血症、受損心臟功能、增加之膠原蛋白形成、發炎、代謝症候群、肌肉萎縮、與肌肉萎縮相關之病狀、心肌纖維化、腎病、肥胖、心肌梗塞後、原發性醛固酮增多症、高血壓後重塑、腎衰竭、再狹窄、繼發性醛固酮增多症、睡眠呼吸暫停、睡眠障礙、應激相關病狀及症候群X，或包含阿爾格羅夫症候群、雙側腎上腺切除術或納爾遜氏症候群，其中視情况該個體為人類，或其中該個體為非人類動物，狗、猫或馬。
  21. 如申請專利範圍第20項之方法，其中(i)該另一治療劑或方案包含：Accupril(喹那普利)、Aceon(培哚普利)、Adalat、Adalat CC、Aldactone(螺甾內酯)、醛固酮受體阻斷劑、α-腎上腺素受體阻斷劑、α-葡糖苷酶抑 制劑、Altace(雷米普利)、阿替普酶(Alteplase)、胺魯米特(Cytadren®)、胺碘酮、血管緊張素轉化酶(ACE)抑制劑、血管緊張素II受體拮抗劑、血管緊張素II受體阻斷劑(ARB)、抗心律失常劑、抗膽固醇藥、抗凝血劑、抗糖尿病發生藥、抗高血壓劑、抗血小板藥、ApoA-l模擬物、阿司匹林、Atacand(坎地沙坦)、Avapro(依貝沙坦)、β阻斷劑、β-腎上腺素受體阻斷劑、Betapace(索他洛爾)、BiDil(肼酞嗪與二硝酸异山梨醇酯)、雙胍、血液稀釋劑、Brevibloc(艾司洛爾)、Bumex(布美他尼)、卡麥角林(Dostinex®)、Caduet(他汀膽固醇藥物與阿莫洛地平之組合)、Calan、Calan SR、鈣通道阻斷劑、Capoten(卡托普利)、Cardene、Cardene SR(尼卡地平)、Cardizem、Cardizem CD、Cardizem SR、CETP抑制劑、考尼伐坦(Vaprisol®)、Cordarone(胺碘酮)、Coreg(卡維地洛)、Covera-HS、Cozaar(洛沙坦)、賽庚啶(Periactin®或Peritol®)、Demadex(托拉塞米)、地高辛、Dilacor XR、Dilatrate-SR、Diltia XT、Diovan(纈沙坦)、二肽基肽酶-4抑制劑、利尿劑、Dobutrex(多巴酚丁胺)、抑制ACTH分泌之藥物、抑制皮質醇分泌之藥物、雙重血管緊張素轉化酶/中性肽鏈內切酶(ACE/NEP)抑制劑、內皮素拮抗劑、內皮素受體阻斷劑、Esidrix(氫氯噻嗪)、依托咪酯(Amidate®)、Fragmin、吉非貝齊(Lopid、Gemcor)、糖皮質激素受體拮抗劑、心臟衰竭藥物、肝素、HMG-Co-A還原酶抑制劑、消膽胺(Questran)、IMDUR(單硝酸异山梨醇酯)、Inderal(普萘洛爾)、Na-K-ATP酶膜泵之抑制劑、類固醇生成之抑制劑、胰島素療法、Iso-Bid、Isonate、Isoptin、Isoptin SR、Isorbid(二硝酸异山梨醇酯)、Isordil、Isotrate、酮康唑(Nizoral®)、Lasix(呋塞米)、利希普坦(VPA-985)、Lopressor、Lotensin(貝那普利)、Lovenox、Mavik(群多普利)、美格替耐類、美替拉酮(Metopirone®)、Micardis(替米沙坦)、米非司酮(Korlym®)、米托坦(Lysodren®)、Monopril(福辛普利)、中性肽鏈內切酶(NEP)抑制劑、Normodyne、Norvasc(阿莫洛地平)、肥胖减輕劑、Omacor、泛硫乙胺、帕瑞肽(Signifor®)、Plendil(非洛地平)、PPAR-γ促效劑、Primacor(米利酮)、Prinivil、Procanbid(普魯卡因胺)、Procardia、Procardia XL(硝苯地平)、腎素抑制劑、瑞替普酶、羅格列酮(Avandia®)、沙他伐坦(SR121463，計劃商標名Aquilda®)、Sectral(醋丁洛爾)、生長 抑素類似物、Sorbitrate(二硝酸异山梨醇酯)、他汀、鏈激酶、Sular(尼索地平)、磺醯脲、Tambocor(氟卡尼)、替奈普酶、Tenormin(阿替洛爾)、噻唑啶二酮、Tiazac(地爾硫卓)、組織纖溶酶原激活劑(TPA)、托伐普坦(OPC-41061)、Toprol-XL(美托洛爾)、Trandate(拉貝洛爾)、Univasc(莫昔普利)、尿激酶、丙戊酸(Depakote®)、普坦類、Vascor(苄普地爾)、血管舒張劑、血管舒張劑、血管加壓素拮抗劑、Vasotec(依那普利)、Verelan、Verelan PM(維拉帕米)、華法林(Coumadin)、Zaroxolyn(美托拉宗)、Zebeta(比索洛爾)或Zestril(賴諾普利)，及/或(ii)該另一活性劑包含一或多種皮質類固醇、糖皮質激素、鹽皮質激素、皮質醇(氫化可的松)、地塞米松、可的松、强的松、氫化潑尼松、甲基氫化潑尼松、地塞米松、倍他米松、曲安西龍、倍氯米松、氟氫可的松、醋酸氟氫可的松、去氧皮質酮、醋酸去氧皮質酮(DOCA)或醛固酮，及/或(iii)該另一活性劑包含以下中之一或多者：抗雄激素、氟他胺、促性腺激素釋放激素類似物、亮丙瑞林、環丙孕酮、醋酸環丙孕酮、恩扎魯胺、蓋爾特龍、阿比特龍、醋酸阿比特龍、奧特羅那(orteronel)、類固醇抗雄激素、氟他胺、VT-464、胺魯米特、恩扎魯胺、雄激素受體拮抗劑、雄激素生物合成抑制劑、芳香酶抑制劑、長期促性腺激素釋放激素(GnRH)促效劑、生長激素、睪固酮、二氫睪固酮(DHT)、雄烯二酮及/或雌激素。
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