[go: up one dir, main page]

TW201629012A - 雜環衍生物及其用途（一） - Google Patents

雜環衍生物及其用途（一） Download PDF

Info

Publication number
TW201629012A
TW201629012A TW104140106A TW104140106A TW201629012A TW 201629012 A TW201629012 A TW 201629012A TW 104140106 A TW104140106 A TW 104140106A TW 104140106 A TW104140106 A TW 104140106A TW 201629012 A TW201629012 A TW 201629012A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
propan
thiophene
chloro
benzo
methylsulfo
Prior art date
Application number
TW104140106A
Other languages
English (en)
Other versions
TWI691484B (zh
Inventor
朴瓚熙
李尙徽
任峻桓
李順玉
金鍾旼
高廣碩
金炳昊
孔瑉涎
金美善
文炯朝
Original Assignee
Ｃ＆Ｃ新藥研究所股份有限公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ｃ＆Ｃ新藥研究所股份有限公司 filed Critical Ｃ＆Ｃ新藥研究所股份有限公司
Publication of TW201629012A publication Critical patent/TW201629012A/zh
Application granted granted Critical
Publication of TWI691484B publication Critical patent/TWI691484B/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A61K31/381—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having five-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/62—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D333/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D333/70—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D495/14—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Abstract

一種由式(I)代表之雜環衍生物或其醫藥上可接受之鹽類或空間異構物，其對於STAT3蛋白活化具抑制作用，並可用於預防或治療與STAT3蛋白活化相關之疾病。

Description

雜環衍生物及其用途(一) 發明領域
本發明相關於一種新穎之雜環化合物、其用於預防或治療與STAT蛋白，尤其是STAT3蛋白活化相關之疾病之用途，以及包含該化合物之醫藥組成物。
發明背景
訊息傳遞子與轉錄活化子(STAT)蛋白為轉錄因子，其轉導各種來自胞外細胞介素和生長因子之訊號至核中。目前已知STAT蛋白有七種(7)亞型(即STAT1、STAT2、STAT3、STAT4、STAT5a、STAT5b與STAT6)，一般係由約750-850個胺基酸組成。此外，STAT蛋白的每一種亞型含有數個保守結構域，其在發揮STAT蛋白功能方面扮演重要角色。特別的是，目前已報導STAT蛋白N-端至C-端有五個(5)結構域，包括捲曲-捲曲結構域、DNA結合結構域、連接子結構域、SH2結構域，以及反式激活結構域(TAD))。此外，自1998年起，已報導STAT1、STAT3、STAT4與STAT5之X-光晶體結構(Becker S et al.,Nature,1998,394；Vinkemeier U et al.,Science,1998,279；Chen X et al.,Cell,1998,93； D.Neculai et al.,J.Biol.Chem.,2005,280)。一般而言，細胞介素與生長因子結合之受體可分為第I類與第II類。IL-2、IL-3、IL-5、IL-6、IL-12、G-CSF、GM-CSF、LIF、血小板生成素等，會結合至第I類受體，而INF-α、INF-γ、IL-10等會結合至第II類受體(Schindler C et al.,Annu.Rev.Biochem.,1995,64；Novick D et al.,Cell,1994,77；Ho AS et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.,1993,90)。其中，涉及STAT蛋白活化之細胞介素受體，可依據其細胞外結構域之結構形式分類為gp-130家族、IL-2家族、生長因子家族、干擾素家族，以及受體酪胺酸激酶家族。介白素-6家族細胞介素為代表性多功能細胞介素，其媒介各種生理活性。當介白素-6細胞介素結合至存在於細胞膜表面之IL-6受體時，它會吸引gp-130受體形成IL-6-gp-130受體複合物。同時，細胞內之JAK激酶(JAK1、JAK2、JAK3與Tyk2)會被召回至gp130之細胞內區域，而被磷酸化並活化。之後，潛在的細胞內STAT蛋白被吸引至受體，被JAK激酶磷酸化並活化。鄰近於STAT蛋白C-端SH2結構域之酪胺酸-705會被磷酸化，每一STAT蛋白單體之經活化酪胺酸-705會以相反方式結合至另一單體之SH2結構域，因而形成同元或異元二合體。該二合體會轉移至核內，並結合至特定DNA結合促進子上，以促進轉錄作用。經由轉錄過程，會產生各種與細胞增殖、存活、血管新生和免疫逃避有關之蛋白(Myc、細胞週期蛋白D1/D2、Bcl-xL、Mcl、生存素、VEGF、HIF-1、免疫抑制劑等)(Stark et al.,Annu.Rev.Biochem.,1997,67；Levy et al.,Nat.Rev.Mol.Cell Biol.,2002,3)。
尤其是，STAT3蛋白已知在急性發炎反應及IL-6與EGF訊息傳遞路徑上扮演重要角色(Akira et al.,Cell,1994,76；Zhong et al.,Science,1994,264)。依據最近的臨床報告，在患有前列腺癌、胃癌、乳癌、肺癌、胰臟癌、腎癌、子宮癌、卵巢癌、頭頸癌等實體癌之病患體內，以及患有血液癌症如急性和慢性白血病、多發性骨髓瘤等之病患體內，STAT3蛋白會持續被活化。此外，已報導STAT3經活化之病患組存活率，明顯較低於STAT3未經活化之病患組存活率(Masuda et al.,Cancer Res.,2002,62；Benekli et al.,Blood,2002,99；Yuichi et al.,Int.J.Oncology,2007,30)。另一方面，STAT3被確認為小鼠胚胎幹細胞生長和維持之一必需因子，此研究使用STAT3剔除小鼠模型。另外，在組織特異性STAT3缺乏小鼠模型的研究表明，STAT3在細胞生長、細胞凋亡和細胞運動中具重要作用，具組織特異性(Akira et al.,Oncogene 2000,19)。此外，由於在各種癌細胞株中觀察到由反義STAT3誘發之細胞凋亡，因此STAT3被認為是一種有希望的新抗癌標的。STAT3也被認為是糖尿病、免疫相關疾病、C型肝炎、黃斑退化、人類乳突狀病毒感染、非何杰金氏淋巴瘤、肺結核等患者的治療潛在目標。同時，在一些最近的文獻中報導，新辨識出的Th17細胞與各種自體免疫疾病有關(Jacek Tabarkiewicz et al.,Arch.Immunol.Ther.Exp.,2015,11)。根據這些報告，Th17細胞分化和功能的控制被認為是在相關疾病治療上的良好目 標。特別是，由於STAT3依賴性IL-6和IL-23訊息傳遞已知為Th17細胞分化的重要因素(Xuexian O.Yang et al.,J.Biol.Chem.,2007,282；Harris T J et al.,J.Immunol.,2007,179)，STAT3功能的抑制，預期可有效治療與Th17細胞相關之疾病，如系統性紅斑狼瘡、葡萄膜炎、類風濕性關節炎、自體免疫性甲狀腺疾病、發炎性腸病、乾癬和乾癬性關節炎(Jacek Tabarkiewicz et al.,Arch.Immunol.Ther.Exp.,2015,11)。
最近，IL-6和IL-23抗體正進行與Th17細胞相關的關節炎與乾癬治療之臨床研究，並展現出臨床療效(Nishimoto N.et al.,Arthritis Rheum.,2004,50；Gerald G.et al.,N.Engl.J.Med.,2007,356)。這也證實抑制STAT3訊息傳遞是此類疾病的有效治療方法。
相反地，雖然具有與STAT3相同的細胞介素和生長因子細胞內反應路徑，STAT1卻會增加發炎及先天性與獲得性免疫，以抑制癌細胞增生或導致促凋亡反應，與STAT3不同(Valeria Poli et al.,Review,Landes Bioscience,2009)。
為了開發STAT3抑製劑，可以考慮下列方法：i)以IL-6/GP-130/JAK激酶抑制STAT3蛋白磷酸化，ii)抑制經活化STAT3蛋白的二聚化，以及iii)抑制STAT3二聚體結合至核內DNA。小分子STAT3抑製劑目前正在開發中。尤其是，OPB-31121與OPB-51602正進行實體癌或血癌病患之臨床試驗，由Orsuka Pharmaceutical Co.,Ltd進行。此外， S3I-201(Siddiquee et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.,2007,104)、S3I-M2001(Siddiquee et al.,Chem.Biol.,2007,2)、LLL-12(Lin et al.,Neoplasia,2010,12)、Stattic(Schust et al.,Chem.Biol.2006,13)、STA-21(Song et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.,2005,102)、SF-1-066(Zhang et al.,Biochem.Pharm.,2010,79)與STX-0119(Matsuno et al.,ACS Med.Chem.Lett.,2010,1)等，已報導在癌細胞生長抑制實驗與動物模式(體內異種移植模型)中皆具效果。此外，儘管已研究出模擬鄰近於SH2結構域結合位置之pY-705序列(STAT3)，或與JAK激酶結合之gp-130受體之胺基酸序列之胜肽化合物(Coleman et al.,J.Med.Chem.,2005,48)，但由於會有如溶解度與細胞膜穿透度等問題，此類胜肽化合物之發展仍未成功。
發明概要
因此，本發明之一目標係提供一種新穎之雜環衍生物，用於抑制STAT3蛋白之活化。
本發明之另一目標係提供使用雜環衍生物，以預防或治療與STAT3蛋白活化相關疾病之用途。
依據本發明之一觀點，係提供一種化合物，選自於由式(I)代表之雜環衍生物、其醫藥上可接受之鹽類與其空間異構物組成之族群：
其中X1、X2、X3與X4之一者為-C(-Rx)=，以及其他每一者皆獨立地為-C(-Rx')=或-N=；Y與Z之一者為-S-或-NH-，且另一者為-CH=或-N=；Rx為；Xs為=O或=NH；Ls為-C(-Rs')(-Rs")-或-N(-Rs')-；Rs為C1-6烷基、鹵化C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、C1-6烷基羰基-C1-6烷基、C2-7烯基、胺基、胺基C1-6烷基或5-至10-元雜環基，或Rs連結至Rs'形成一鏈；Rs'與Rs"每一者獨立地為氫、鹵素、C1-6烷基、胺甲醯基-C1-6烷基、C1-6烷基胺基-C1-6烷基或二C1-6烷基胺基-C1-6烷基，或Rs'與Rs"共同連結形成一鏈，或Rs'連結至Rs以形成一鏈；Rx'每一者獨立地為氫、鹵素、硝基、胺基、C1-6烷氧基、鹵化C1-6烷氧基，或C1-6烷基磺基；A與B每一者獨立地為單環-或雙環-飽和或不飽和C3-10碳環或5-至12-元雜環；Rc為=O、=NH、=N(-C1-6烷基)，或=N(-OH)；RN為氫或C1-6烷基，或RN連結至RA形成一鏈；LB為-[C(-RL)(-RL')]m-、-[C(-RL)(-RL')]n-O-、-O-、-NH-、-N(C1-6烷基)-、-S(=O)2-、-C(=O)-，或-C(=CH2)-，其中m為整數0至3，n為整數1至3，RL與RL'每一者獨立地為氫、羥 基、鹵素或C1-6烷基，或RL與RL'共同連結形成一鏈；RA為氫、鹵素、氰基、C1-6烷基、鹵化C1-6烷基、氰基C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基、鹵化C1-6烷氧基、氰基C1-6烷氧基、C1-6烷基胺基、二C1-6烷基胺基、C1-6烷基硫基、C1-6烷基胺基羰基、二C1-6烷基胺基羰基、C2-8炔基、C1-6烷氧基羰基胺基-C1-6烷氧基、胺基C1-6烷氧基或3-至6-元雜環基，或RA連結至RN形成一鏈；RB為氫、鹵素、羥基、氰基、硝基、胺基、側氧基、胺基磺基、磺基醯胺基、C1-6烷基胺基、C1-6烷基、鹵化C1-6烷基、氰基C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵化C1-6烷氧基、氰基C1-6烷氧基、C3-8環烷基氧基、C2-8烯基、C2-8烯基氧基、C2-8炔基、C2-8炔基氧基、C1-6烷基胺基-C1-6烷氧基、二C1-6烷基胺基-C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基、胺甲醯基、胺甲醯基-C1-6烷氧基、C1-6烷基硫基、C1-6烷基亞磺醯基、C1-6烷基磺基、5-至10-元雜環基、5-至10-元雜環基-C1-6烷基、5-至10-元雜環基-C1-6烷氧基，或5-至10-元雜環基-氧基；p為整數0至4，且當p為2或更大時，RA部分可彼此相同或相異；q為整數0至4，且當q為2或更大時，RB部分可彼此相同或相異；以及該鏈之每一者獨立地為飽和或不飽和C2-10烴鏈，不含或含有至少一雜基團於該鏈中，選自於由-O-、-NH-、-N=、-S-、-S(=O)-與-S(=O)2-組成之族群，未經取代或經選自於鹵素、C1-6烷基與C1-6烷氧基之至少一者取代；以及 該雜環與雜環基部分之每一者係獨立地含有至少一雜基團，其選自於由-O-、-NH-、-N=、-S-、-S(=O)-與-S(=O)2-組成之族群。
依據本發明之另一觀點，係提供使用一化合物，其選自於由式(I)代表之雜環衍生物、其醫藥上可接受之鹽類與其空間異構物組成之族群，製造用於預防或治療與STAT3蛋白活化相關疾病之藥物的用途。
依據本發明之又一觀點，係提供一種醫藥組成物，用於預防或治療與STAT3蛋白活化相關之疾病，包含作為活性成分之化合物，其選自於由式(I)代表之雜環衍生物、其醫藥上可接受之鹽類與其空間異構物組成之族群。
依據本發明之又一觀點，係提供一種預防或治療哺乳動物中與STAT3蛋白活化相關之疾病之方法，其包含投予一化合物至哺乳動物中，該化合物選自於由式(I)代表之雜環衍生物、其醫藥上可接受之鹽類與其空間異構物組成之族群。
由上式(I)代表之雜環衍生物、其醫藥上可接受之鹽類與其空間異構物，對於STAT3蛋白活化具絕佳之抑制效果，因此其可用於預防或治療與STAT3蛋白活化相關之疾病。
較佳實施例之詳細說明
本發明更進一步詳述如下。
在本發明之說明書中，術語“鹵素”係指氟、氯、溴或碘，除非另有指出。
術語“烷基”係指直線形或分支烴部分，除非另有指出。
術語“鹵化烷基"、"鹵化烷氧基"、"鹵化苯基”等，分別指經至少一鹵素取代之烷基、烷氧基與苯基。
術語“碳環”係指芳香性或非芳香性烴環，其為飽和或不飽和，以及單環或多環自由基。術語“碳環”係指“碳環”自由基，並包括術語“環烷基”與“芳基”。術語“環烷基”係指飽和烴類自由基，其可為單環或多環。術語“芳基”係指芳香烴環，其可為單環或多環。
術語“碳環"、"碳環"、"環烷基”與“芳基”係指如單環或多環，具3至20個碳原子，並可分別稱之為“C3-20碳環”、“C3-20碳環”、“C3-20環烷基”與“C3-20芳基”。
術語“雜環”係指具至少一雜原子之芳香或非芳香環，其為飽和或不飽和，以及單環或多環。術語“雜環基”係指“雜環”自由基，其包括術語“雜環烷基”與“雜芳基”。術語“雜環烷基”係指具至少一雜原子之飽和環自由基，其可為單環或多環。術語“雜芳基”係指具至少一雜原子之芳香環自由基，其可為單環或多環。
術語“雜原子”可選自N、O與S。
術語“雜環"、"雜環基"、"雜環烷基”與“雜芳基”係指如單環或多環，具3至20個雜原子及/或碳原子，且代 表“3-至20-元雜環”、“3-至20-元雜環基”、“3-至20-元雜環烷基”，以及“3-至20-元雜芳基”。
術語“鏈”係指飽和或不飽和C2-10烴鏈，不含任何雜原子於鏈上，如乙烯基、丙烯基、丁烯基與-CH2-CH=CH-；或飽和或不飽和C2-10烴鏈，含有至少一雜基團於鏈上，選自於由-O-、-NH-、-N=、-S-、-S(=O)-與-S(=O)2-，例如-CH2-O-CH2-、-CH2-O-CH2-O-CH2-、-CH2-CH=CH-NH-與-CH2-CH2-S(=O)2-CH2-O-，除非另有指出。該鏈可經至少一基團取代，該基團選自於由鹵素、C1-6烷基與C1-6烷氧基組成之族群。
依據本發明之一觀點，係提供一種化合物，選自於由式(I)代表之雜環衍生物、其醫藥上可接受之鹽類與其空間異構物組成之族群：
其中X1、X2、X3與X4之一者為-C(-Rx)=，以及其他每一者皆獨立地為-C(-Rx')=或-N=；Y與Z之一者為-S-或-NH-，且另一者為-CH=或-N=；Rx為；Xs為=O或=NH；Ls為-C(-Rs')(-Rs")-或-N(-Rs')-；Rs為C1-6烷基、鹵化C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、C1-6 烷基羰基-C1-6烷基、C2-7烯基、胺基、胺基C1-6烷基或5-至10-元雜環基，或Rs連結至Rs'形成一鏈；Rs'與Rs"每一者獨立地為氫、鹵素、C1-6烷基、胺甲醯基-C1-6烷基、C1-6烷基胺基-C1-6烷基或二C1-6烷基胺基-C1-6烷基，或Rs'與Rs"共同連結形成一鏈，或Rs'連結至Rs以形成一鏈；Rx'每一者獨立地為氫、鹵素、硝基、胺基、C1-6烷氧基、鹵化C1-6烷氧基，或C1-6烷基磺基；A與B每一者獨立地為單環-或雙環-飽和或不飽和C3-10碳環或5-至12-元雜環；Rc為=O、=NH、=N(-C1-6烷基)，或=N(-OH)；RN為氫或C1-6烷基，或RN連結至RA形成一鏈；LB為-[C(-RL)(-RL')]m-、-[C(-RL)(-RL')]n-O-、-O-、-NH-、-N(C1-6烷基)-、-S(=O)2-、-C(=O)-，或-C(=CH2)-，其中m為整數0至3，n為整數1至3，RL與RL'每一者獨立地為氫、羥基、鹵素或C1-6烷基，或RL與RL'共同連結形成一鏈；RA為氫、鹵素、氰基、C1-6烷基、鹵化C1-6烷基、氰基C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基、鹵化C1-6烷氧基、氰基C1-6烷氧基、C1-6烷基胺基、二C1-6烷基胺基、C1-6烷基硫基、C1-6烷基胺基羰基、二C1-6烷基胺基羰基、C2-8炔基、C1-6烷氧基羰基胺基-C1-6烷氧基、胺基C1-6烷氧基或3-至6-元雜環基，或RA連結至RN形成一鏈；RB為氫、鹵素、羥基、氰基、硝基、胺基、側氧基、胺基磺基、磺基醯胺基、C1-6烷基胺基、C1-6烷基、鹵化C1-6 烷基、氰基C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵化C1-6烷氧基、氰基C1-6烷氧基、C3-8環烷基氧基、C2-8烯基、C2-8烯基氧基、C2-8炔基、C2-8炔基氧基、C1-6烷基胺基-C1-6烷氧基、二C1-6烷基胺基-C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基、胺甲醯基、胺甲醯基-C1-6烷氧基、C1-6烷基硫基、C1-6烷基亞磺醯基、C1-6烷基磺基、5-至10-元雜環基、5-至10-元雜環基-C1-6烷基、5-至10-元雜環基-C1-6烷氧基，或5-至10-元雜環基-氧基；P為整數0至4，且當p為2或更大時，RA部分可彼此相同或相異；q為整數0至4，且當q為2或更大時，RB部分可彼此相同或相異；以及該鏈之每一者獨立地為飽和或不飽和C2-10烴鏈，不含或含有至少一雜基團於該鏈中，選自於由-O-、-NH-、-N=、-S-、-S(=O)-與-S(=O)2-組成之族群，未經取代或經選自於鹵素、C1-6烷基與C1-6烷氧基之至少一者取代；以及該雜環與雜環基部分之每一者係獨立地含有至少一雜基團，其選自於由-O-、-NH-、-N=、-S-、-S(=O)-與-S(=O)2-組成之族群。
在式(I)之一較佳實施例中，X2與X3之一者為-C(-Rx)=，且另一者為-C(-Rx')=或-N=；X1與X4每一者獨立地為-C(-Rx')=或-N=；Y與Z之一者為-S-或-NH-，且另一者為-CH=；Rx與Rx'如同式(I)所定義，以及Rc、RN、A、B、LB、RA、RB、p與q如同上式(I)所定 義。
在式(I)之一較佳實施例中，X2與X3之一者為-C(-Rx)=，且另一者為-C(-Rx')=或-N=；X1與X4每一者獨立地為-C(-Rx')=或-N=；Y與Z之一者為-S-或-NH-，且另一者為-CH=；Rx為；Xs為=O或=NH；Ls為-C(-Rs')(-Rs")-或-N(-Rs')-；Rs為C1-6烷基、鹵化C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基或5-至6-元雜環基，或Rs連結至Rs'形成一鏈；Rs'與Rs"每一者獨立地為氫、鹵素或C1-6烷基，或Rs'與Rs"共同連結形成一鏈，或Rs'連結至Rs形成一鏈；Rx'每一者獨立地為氫或鹵素；該鏈之每一者獨立地為飽和或不飽和C2-7烴鏈，不含或含有至少一雜原子，其選自於由O、N與S組成之族群；以及Rc、RN、A、B、LB、RA、RB、p與q如同上式(I)所定義。
在式(I)之一較佳實施例中，X2與X3之一者為-C(-Rx)=，且另一者為-C(-Rx')=或-N=；X1與X4每一者獨立地為-C(-Rx')=或-N=；Y與Z之一者為-S-或-NH-，且另一者為-CH=； Rx為；Xs為=O或=NH；Ls為-C(-Rs')(-Rs")-或-N(-Rs')-；Rs為C1-6烷基、鹵化C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基或5-至6-元雜環基，或Rs連結至Rs'形成一鏈；Rs'與Rs"每一者獨立地為氫、鹵素或C1-6烷基，或Rs'與Rs"共同連結形成一鏈，或Rs'連結至Rs形成一鏈；Rx'每一者獨立地為氫或鹵素；該鏈之每一者獨立地為飽和或不飽和C2-7烴鏈，不含或含有至少一雜原子，其選自於由O、N與S組成之族群；Rc與RN如同上式(I)所定義；A為苯或5-至10-元雜芳基，含有1至3個氮原子；B為單環或雙環飽和或不飽和C6-10碳環或5-至10-元雜環；LB為-[C(-RL)(-RL')]m-、-O-、-NH-，或-N(C1-6烷基)-，其中m為0或1，RL與RL'每一者獨立地為氫、羥基、鹵素或C1-6烷基，或RL與RL'共同連結形成C2-5烯基；RA為鹵素、C1-6烷氧基羰基胺基-C1-6烷氧基、胺基C1-6烷氧基，或3-至6-元雜環基；RB為鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵化C1-6烷基氧基、C2-6烯基氧基、C2-6炔基氧基、C1-6烷氧基羰基、C3-10碳環-氧基，或3-至10-元雜環基-C1-3烷氧基；以及該雜芳基、雜環與雜環基部分之每一者獨立地含有1至 3個雜原子，選自於由O、N與S組成之族群。
在式(I)之一較佳實施例中，X1與X4為-CH=；X2為-C(-Rx)=；X3為-N=或-C(-Rx')-；Y為-C=；Z為-S-；Rx為；Ls為-C(-CH3)(-CH3)-；Rs為C1-6烷基、鹵化C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷基羰基C1-6烷基、C2-7烯基、胺基、胺基C1-6烷基，或5-至10-元雜環基，含有1至3個雜原子，選自於由O、N與S組成之族群；Rx'為氫、鹵素、硝基、胺基、C1-6烷氧基、鹵化C1-6烷氧基，或C1-6烷基磺基；Rc為=O；RN為氫；以及A、B、LB、RA、RB、p與q如同上式(I)所定義。
在式(I)之一較佳實施例中，X1、X3與X4為-CH=；X2為-C(-Rx)=；Y為-C=；Z為-S-； Rx為；Ls為-C(-Rs')(-Rs")-；Xs為=O或=NH；Rs為C1-6烷基、鹵化C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、C1-6烷基羰基-C1-6烷基、C2-7烯基、胺基、胺基C1-6烷基，或5-至10-元雜環基，含有1至3個雜原子，選自於由O、N與S組成之族群；Rs'與Rs"每一者獨立地為氫、鹵素、C1-6烷基、胺甲醯基C1-6烷基、C1-6烷基胺基-C1-6烷基或二C1-6烷基胺基-C1-6烷基，或Rs'與Rs"共同連結形成一鏈，其中該鏈為飽和或不飽和C2-10烴鏈，不含或含有至少一雜基團於鏈上，該雜基團選自於由-O-、-NH-、-N=、-S-、-S(=O)-與-S(=O)2-組成之族群，以及未經取代或經選自於鹵素、C1-6烷基與C1-6烷氧基之至少一者取代；Rc為=O；RN為氫；以及A、B、LB、RA、RB、p與q如同上式(I)所定義。
在式(I)之一較佳實施例中，X1、X3與X4為-CH=；X2為-C(-Rx)=；Y為-C=；Z為-S-；Rx如同上式(I)所定義； Rc為=O；RN為氫；以及A、B、LB、RA、RB、p與q如同上式(I)所定義。
在式(I)之一較佳實施例中，X1、X2與X4為-CH=；X3為-C(-Rx)=；Y為-C=；Z為-S-或-NH-；Rx為；Xs為=O；Ls為-C(-CH3)(-CH3)-；Rs為甲基；Rc為=O；RN為氫；以及A、B、LB、RA、RB、p與q如同上式(I)所定義。
在式(I)之一較佳實施例中，若A為5-元雜環，則m為整數1至3。該5-元雜環較佳為5-元芳香環，未經取代或經至少一基團取代，其選自於由鹵素、C1-10烷基與鹵化C1-10烷基組成之族群。該5-元雜環含有至少一雜原子，選自於由N、S與O組成之族群。
本發明化合物之較佳範例列於下，其醫藥上可接受之鹽類與空間異構物亦包括於本發明範疇中：1)N-(3-氯-5-(2-(3-乙氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)丙-2- 基)苯基)-5-(2-(甲基磺基)丙-2-基)苯並[b]噻吩-2-羧醯胺；2)N-(3-氯-5-(2-(3-丙氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-基)苯基)-5-(2-(甲基磺基)丙-2-基)苯並[b]噻吩-2-羧醯胺；3)N-(3-(2-(3-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-基)苯基)-5-(2-(甲基磺基)丙-2-基)苯並[b]噻吩-2-羧醯胺；4)N-(3-溴-5-(2-(3-(1,1,2,2-四氟乙氧基)-5-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-基)苯基)-5-(2-(甲基磺基)丙-2-基)苯並[b]噻吩-2-羧醯胺；5)N-(3-氯-5-(2-(3-(1,1,2,2-四氟乙氧基)-5-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-基)苯基)-5-(2-(甲基磺基)丙-2-基)苯並[b]噻吩-2-羧醯胺；6)N-(3-甲氧基-5-(2-(3-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-基)苯基)-5-(2-(甲基磺基)丙-2-基)苯並[b]噻吩-2-羧醯胺；7)N-(3-氯-5-(2-(3-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-基)苯基)-5-(2-(甲基磺基)丙-2-基)苯並[b]噻吩-2-羧醯胺；8)N-(3-氯-5-(2-(3-(2-嗎啉基乙氧基)-5-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-基)苯基)-5-(2-(甲基磺基)丙-2-基)苯並[b]噻吩-2-羧醯胺；9)N-(3-溴-5-(2-(3-異丙氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-基)苯基)-5-(2-(甲基磺基)丙-2-基)苯並[b]噻吩-2-羧醯胺；10)N-(3-(2-(3-(丁-2-炔-1-基氧基)-5-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-基)-5-氯苯基)-5-(2-(甲基磺基)丙-2-基)苯並[b]噻吩-2- 羧醯胺；11)N-(3-氯-5-(2-(3-異丁氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-基)苯基)-5-(2-(甲基磺基)丙-2-基)苯並[b]噻吩-2-羧醯胺；12)N-(3-氯-5-(2-(3-(2,2,2-三氟乙氧基)-5-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-基)苯基)-5-(2-(甲基磺基)丙-2-基)苯並[b]噻吩-2-羧醯胺；13)N-(3-氯-5-(2-(3-(2,2-二氟乙氧基)-5-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-基)苯基)-5-(2-(甲基磺基)丙-2-基)苯並[b]噻吩-2-羧醯胺；14)N-(3-(2-(3-(烯丙基氧基)-5-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-基)-5-氯苯基)-5-(2-(甲基磺基)丙-2-基)苯並[b]噻吩-2-羧醯胺；15)N-(3-氯-5-(2-(3-環丙氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-基)苯基)-5-(2-(甲基磺基)丙-2-基)苯並[b]噻吩-2-羧醯胺；16)N-(3-氯-5-(2-(3-異丙氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-基)苯基)-5-((甲基磺基)甲基)苯並[b]噻吩-2-羧醯胺；17)N-(3-氯-5-(2-(4-甲氧基苯基)丙-2-基)苯基)-5-(2-(甲基磺基)丙-2-基)苯並[b]噻吩-2-羧醯胺；18)N-(3-氯-5-(2-(4-氟苯基)丙-2-基)苯基)-5-(2-(甲基磺基)丙-2-基)苯並[b]噻吩-2-羧醯胺；19)N-(3-氯-5-(2-(4-氟苯基)丙-2-基)苯基)-6-氟-5-(2-(甲基磺基)丙-2-基)苯並[b]噻吩-2-羧醯胺； 20)N-(3-溴-5-(2-(4-氟苯基)丙-2-基)苯基)-5-(2-(甲基磺基)丙-2-基)苯並[b]噻吩-2-羧醯胺；21)N-(3-氯-5-(2-(4-氯苯基)丙-2-基)苯基)-5-((甲基磺基)甲基)苯並[b]噻吩-2-羧醯胺；22)N-(3-氯-5-(2-(4-氯苯基)丙-2-基)苯基)-5-(2-(甲基磺基)丙-2-基)苯並[b]噻吩-2-羧醯胺；23)6-氯-N-(3-氯-5-(2-(4-氯苯基)丙-2-基)苯基)-5-(2-(甲基磺基)丙-2-基)苯並[b]噻吩-2-羧醯胺；24)N-(3-氯-5-(2-(4-氯苯基)丙-2-基)苯基)-5-(((三氟甲基)磺基)甲基)苯並[b]噻吩-2-羧醯胺；25)N-(3-氯-5-(2-(4-氯苯基)丙-2-基)苯基)-5-(氟(甲基磺基)甲基)苯並[b]噻吩-2-羧醯胺；26)N-(3-氯-5-(2-(4-氯苯基)丙-2-基)苯基)-5-(2-(甲基磺基)丙-2-基)噻吩[2,3-c]吡啶-2-羧醯胺；27)N-(3-氯-5-(2-(5-氯噻吩-2-基)丙-2-基)苯基)-5-(2-(甲基磺基)丙-2-基)苯並[b]噻吩-2-羧醯胺；28)N-(3-氯-5-(2-(5-異丙基噻吩-2-基)丙-2-基)苯基)-5-(2-(甲基磺基)丙-2-基)苯並[b]噻吩-2-羧醯胺；29)N-(3-氯-5-(2-(5-甲氧基噻吩-2-基)丙-2-基)苯基)-5-(2-(甲基磺基)丙-2-基)苯並[b]噻吩-2-羧醯胺；30)N-(3-氯-5-(2-(2-甲氧基噻吩-3-基)丙-2-基)苯基)-5-(2-(甲基磺基)丙-2-基)苯並[b]噻吩-2-羧醯胺；31)N-(3-氯-5-(2-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)丙-2-基)苯基)-5-(2-(甲基磺基)丙-2-基)苯並[b]噻吩-2-羧醯胺； 32)N-(3-氯-5-(2-(4-甲基噻吩-2-基)丙-2-基)苯基)-5-(2-(甲基磺基)丙-2-基)苯並[b]噻吩-2-羧醯胺；33)N-(3-氯-5-(2-(4-氯苯基)丙-2-基)苯基)-5-(1-(甲基磺基)環丙基)苯並[b]噻吩-2-羧醯胺；34)N-(3-氯-5-(2-(4-氯苯基)丙-2-基)苯基)-5-(4-(甲基磺基)四氫-2H-吡喃-4-基)苯並[b]噻吩-2-羧醯胺；35)N-(3-氯-5-(2-(4-氯苯基)丙-2-基)苯基)-6-(2-(甲基磺基)丙-2-基)-1H-吲哚-2-羧醯胺；36)N-(3-氯-5-(2-(4-氯苯基)丙-2-基)苯基)-5-((S-甲基磺醯亞胺基)甲基)苯並[b]噻吩-2-羧醯胺；37)N-(3-氯-5-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)苯基)-5-(2-(甲基磺基)丙-2-基)苯並[b]噻吩-2-羧醯胺；38)N-(3-氯-5-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯基)-5-(2-(甲基磺基)丙-2-基)苯並[b]噻吩-2-羧醯胺；39)N-(3-溴-5-(4-氯苯氧基)苯基)-5-(2-(甲基磺基)丙-2-基)苯並[b]噻吩-2-羧醯胺；40)N-(3-氯-5-(4-氯苯氧基)苯基)-6-(2-(甲基磺基)丙-2-基)-1H-吲哚-2-羧醯胺；41)N-(3-氯-5-(4-氯苯氧基)苯基)-5-((甲基磺基)甲基)苯並[b]噻吩-2-羧醯胺；42)N-(3-氯-5-(4-氯苯氧基)苯基)-5-(((三氟甲基)磺基)甲基)苯並[b]噻吩-2-羧醯胺；43)N-(3-氯-5-(4-氟苯氧基)苯基)-5-(2-(甲基磺基)丙-2-基)苯並[b]噻吩-2-羧醯胺； 44)N-(3-氯-5-(4-氯苯氧基)苯基)-6-氟-5-(2-(甲基磺基)丙-2-基)苯並[b]噻吩-2-羧醯胺；45)6-氯-N-(3-氯-5-(4-氯苯氧基)苯基)-5-(2-(甲基磺基)丙-2-基)苯並[b]噻吩-2-羧醯胺；46)N-(3-(4-氯苯氧基)-5-甲氧基苯基)-5-(2-(甲基磺基)丙-2-基)苯並[b]噻吩-2-羧醯胺；47)N-(3-氯-5-(3-氯-5-氟苯氧基)苯基)-5-(2-(甲基磺基)丙-2-基)苯並[b]噻吩-2-羧醯胺；48)N-(3-氯-5-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)苯基)-5-(2-(甲基磺基)丙-2-基)苯並[b]噻吩-2-羧醯胺；49)N-(3-氯-5-(4-氯苯氧基)苯基)-5-(2-(甲基磺基)丙-2-基)苯並[b]噻吩-2-羧醯胺；50)N-(3-氯-5-(4-氯苯氧基)苯基)-5-(2-(甲基磺基)丙-2-基)噻吩[2,3-c]吡啶-2-羧醯胺；51)N-(3-氯-5-(3-氯-4-氟苯氧基)苯基)-5-(2-(甲基磺基)丙-2-基)苯並[b]噻吩-2-羧醯胺；52)N-(3-氯-5-(3,4-二氟苯氧基)苯基)-5-(2-(甲基磺基)丙-2-基)苯並[b]噻吩-2-羧醯胺；53)N-(3-氯-5-(3-氟-5-甲氧基苯氧基)苯基)-5-(2-(甲基磺基)丙-2-基)苯並[b]噻吩-2-羧醯胺；54)N-(3-氯-5-(4-氯-3-氟苯氧基)苯基)-5-(2-(甲基磺基)丙-2-基)苯並[b]噻吩-2-羧醯胺；55)N-(3-氯-5-(2-(3-氯-5-甲氧基苯基)丙-2-基)苯基)-5-(2-(甲基磺基)丙-2-基)苯並[b]噻吩-2-羧醯胺； 56)N-(3-氯-5-(4-氯苯氧基)苯基)-5-(4-(甲基磺基)四氫-2H-吡喃-4-基)苯並[b]噻吩-2-羧醯胺；57)N-(3-氯-5-(4-氯苯氧基)苯基)-5-(2-((2-甲氧基乙基)磺基)丙-2-基)苯並[b]噻吩-2-羧醯胺；58)N-(3-氯-5-(4-氯苯氧基)苯基)-6-(2-(甲基磺基)丙-2-基)苯並[b]噻吩-2-羧醯胺；59)N-(3-(吖呾-1-基)-5-(4-氯苯氧基)苯基)-5-(2-(甲基磺基)丙-2-基)苯並[b]噻吩-2-羧醯胺；60)N-(3-氯-5-((6-氯吡啶-3-基)氧基)苯基)-5-(2-(甲基磺基)丙-2-基)苯並[b]噻吩-2-羧醯胺；61)N-(3-氯-5-((5-氯吡啶-2-基)氧基)苯基)-5-(2-(甲基磺基)丙-2-基)苯並[b]噻吩-2-羧醯胺；62)N-(2-氯-6-(3,5-二氯苯氧基)吡啶-4-基)-5-(2-(甲基磺基)丙-2-基)苯並[b]噻吩-2-羧醯胺；63)N-(6-氯-4-(4-氯苯氧基)吡啶-2-基)-5-(2-(甲基磺基)丙-2-基)苯並[b]噻吩-2-羧醯胺；64)N-(2-氯-6-(4-氯苯氧基)吡啶-4-基)-5-(2-(甲基磺基)丙-2-基)苯並[b]噻吩-2-羧醯胺；65)N-(2-氯-6-((6-氯吡啶-3-基)氧基)吡啶-4-基)-5-(2-(甲基磺基)丙-2-基)苯並[b]噻吩-2-羧醯胺；66)N-(4-氯-6-(4-氯苯氧基)吡啶-2-基)-5-(2-(甲基磺基)丙-2-基)苯並[b]噻吩-2-羧醯胺；67)N-(2-氯-6-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡啶-4-基)-5-(2-(甲基磺基)丙-2-基)苯並[b]噻吩-2-羧醯胺； 68)N-(2-氯-6-(4-氟苯氧基)吡啶-4-基)-5-(2-(甲基磺基)丙-2-基)苯並[b]噻吩-2-羧醯胺；69)N-(2-溴-6-(4-氯苯氧基)吡啶-4-基)-5-(2-(甲基磺基)丙-2-基)苯並[b]噻吩-2-羧醯胺；70)N-(2-氯-6-(3-氯-5-甲氧基苯氧基)吡啶-4-基)-5-(2-(甲基磺基)丙-2-基)苯並[b]噻吩-2-羧醯胺；71)N-(2-氯-6-(3-氯-4-氟苯氧基)吡啶-4-基)-5-(2-(甲基磺基)丙-2-基)苯並[b]噻吩-2-羧醯胺；72)N-(2-氯-6-(4-氯-3-氟苯氧基)吡啶-4-基)-5-(2-(甲基磺基)丙-2-基)苯並[b]噻吩-2-羧醯胺；73)N-(2-氯-6-(4-氯苯氧基)吡啶-4-基)-5-(1,1-二氧化四氫噻吩-2-基)苯並[b]噻吩-2-羧醯胺；74)N-(2-氯-6-(4-氯苯氧基)吡啶-4-基)-5-(1,1-二氧化四氫-2H-硫基吡喃-2-基)苯並[b]噻吩-2-羧醯胺；75)N-(2-氯-6-(4-氯苯氧基)嘧啶-4-基)-5-(2-(甲基磺基)丙-2-基)苯並[b]噻吩-2-羧醯胺；76)N-(6-氯-2-(4-氯苯氧基)嘧啶-4-基)-5-(2-(甲基磺基)丙-2-基)苯並[b]噻吩-2-羧醯胺；77)N-(2-(4-氯苯氧基)-6-氟吡啶-4-基)-5-(2-(甲基磺基)丙-2-基)苯並[b]噻吩-2-羧醯胺；78)N-(2-(雙環[2.2.1]庚-5-烯-2-基氧基)-6-氯吡啶-4-基)-5-(2-(甲基磺基)丙-2-基)苯並[b]噻吩-2-羧醯胺；79)N-(2-氯-6-(3,4-二氟苯氧基)吡啶-4-基)-5-(2-(甲基磺基)丙-2-基)苯並[b]噻吩-2-羧醯胺； 80)N-(2-氯-6-(3-氯苯氧基)吡啶-4-基)-5-(2-(甲基磺基)丙-2-基)苯並[b]噻吩-2-羧醯胺；81)N-(2-氯-6-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)吡啶-4-基)-5-(2-(甲基磺基)丙-2-基)苯並[b]噻吩-2-羧醯胺；82)N-(2-氯-6-(3,4-二氯苯氧基)吡啶-4-基)-5-(2-(甲基磺基)丙-2-基)苯並[b]噻吩-2-羧醯胺；83)N-(2-氯-6-(4-氯-2-氟苯氧基)吡啶-4-基)-5-(2-(甲基磺基)丙-2-基)苯並[b]噻吩-2-羧醯胺；84)N-(2-氯-6-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)吡啶-4-基)-5-(2-(甲基磺基)丙-2-基)苯並[b]噻吩-2-羧醯胺；85)N-(2-氯-6-((5-氯吡啶-2-基)氧基)吡啶-4-基)-5-(2-(甲基磺基)丙-2-基)苯並[b]噻吩-2-羧醯胺；86)N-(2-氯-6-((4-氯苯甲基)氧基)吡啶-4-基)-5-(2-(甲基磺基)丙-2-基)苯並[b]噻吩-2-羧醯胺；87)N-(3-氯-5-(2-(3-(丙-1-炔-1-基)-5-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-基)苯基)-5-(2-(甲基磺基)丙-2-基)苯並[b]噻吩-2-羧醯胺；88)N-(1-(第三-丁基)-3-(2-(4-氯苯基)丙-2-基)-1H-吡唑-5-基)-5-(2-(甲基磺基)丙-2-基)苯並[b]噻吩-2-羧醯胺；89)N-(3-(2-(4-氯苯基)丙-2-基)-1H-吡唑-5-基)-5-(2-(甲基磺基)丙-2-基)苯並[b]噻吩-2-羧醯胺；90)N-(2-氯-6-(2-(3-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-基)吡啶-4-基)-5-(2-(甲基磺基)丙-2-基)苯並[b]噻吩-2-羧醯胺； 91)N-(4-氯-6-(2-(3-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-基)吡啶-2-基)-5-(2-(甲基磺基)丙-2-基)苯並[b]噻吩-2-羧醯胺；92)N-(3-氯-5-((2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氧基)苯基)-5-(2-(甲基磺基)丙-2-基)苯並[b]噻吩-2-羧醯胺；93)第三-丁基(2-(3-(4-氯苯氧基)-5-(5-(2-(甲基磺基)丙-2-基)苯並[b]噻吩-2-羧醯胺基)苯氧基)乙基)胺甲酸酯；94)N-(3-(2-胺基乙氧基)-5-(4-氯苯氧基)苯基)-5-(2-(甲基磺基)丙-2-基)苯並[b]噻吩-2-羧醯胺；95)N-(5-氯-2',4'-二氟-[1,1'-雙苯基]-3-基)-5-((甲基磺基)甲基)苯並[b]噻吩-2-羧醯胺；96)(8-氯-6-(4-氯苯氧基)-2,3-二氫-4H-苯並[b][1,4]-4-基)(5-(2-(甲基磺基)丙-2-基)苯並[b]噻吩-2-基)甲酮；97)N-(3-氯-5-(1-(4-氯苯基)環丙基)苯基)-5-(2-(甲基磺基)丙-2-基)苯並[b]噻吩-2-羧醯胺；98)N-(3-氯-5-((2,4-二氟苯基)(甲基)胺基)苯基)-5-(2-(甲基磺基)丙-2-基)苯並[b]噻吩-2-羧醯胺；99)N-(3-氯-5-((4-氯苯基)(甲基)胺基)苯基)-5-(2-(甲基磺基)丙-2-基)苯並[b]噻吩-2-羧醯胺；100)N-(2-氯-6-((4-氯苯基)(甲基)胺基)吡啶-4-基)-5-(2-(甲基磺基)丙-2-基)苯並[b]噻吩-2-羧醯胺；101)N-(2-氯-6-((4-氯環己-3-烯-1-基)氧基)吡啶-4-基)-5-(2-(甲基磺基)丙-2-基)苯並[b]噻吩-2-羧醯胺； 102)N-(2-氯-6-((八氫吲-7-基)氧基)吡啶-4-基)-5-(2-(甲基磺基)丙-2-基)苯並[b]噻吩-2-羧醯胺；103)N-(3-氯-5-(4-氯苯氧基)苯基)-5-(2-(甲基磺基)丙-2-基)苯並[b]噻吩-2-甲醯亞胺醯胺2,2,2-三氟醋酸酯；104)N-(2-氯-6-(六氫吡咯並[1,2-a]吡-2(1H)-基)吡啶-4-基)-5-(2-(甲基磺基)丙-2-基)苯並[b]噻吩-2-羧醯胺；105)N-(2-(4-(第三-丁基)哌啶-1-基)-6-氯吡啶-4-基)-5-(2-(甲基磺基)丙-2-基)苯並[b]噻吩-2-羧醯胺；106)N-(2-氯-6-(八氫-2H-吡啶[1,2-a]吡-2-基)吡啶-4-基)-5-(2-(甲基磺基)丙-2-基)苯並[b]噻吩-2-羧醯胺；107)N-(2-氯-6-(7-乙基-2,7-二氮雜螺[4.4]壬-2-基)吡啶-4-基)-5-(2-(甲基磺基)丙-2-基)苯並[b]噻吩-2-羧醯胺；108)N-(2-氯-6-(八氫異喹啉-2(1H)-基)吡啶-4-基)-5-(2-(甲基磺基)丙-2-基)苯並[b]噻吩-2-羧醯胺；109)N-(2-氯-6-((5-甲基噻唑-2-基)氧基)吡啶-4-基)-5-(2-(甲基磺基)丙-2-基)苯並[b]噻吩-2-羧醯胺；110)N-(2-氯-6-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氧基)吡啶-4-基)-5-(2-(甲基磺基)丙-2-基)苯並[b]噻吩-2-羧醯胺；111)N-(2-氯-6-((1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)氧基)吡啶-4-基)-5-(2-(甲基磺基)丙-2-基)苯並[b]噻吩-2-羧醯胺；112)N-(2-氯-6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氧基)吡啶-4-基)-5-(2-(甲基磺基)丙-2-基)苯並[b]噻吩-2-羧醯胺；113)N-(2-氯-6-((3,5-二甲基異噁唑-4-基)氧基)吡啶-4-基)-5-(2-(甲基磺基)丙-2-基)苯並[b]噻吩-2-羧醯胺； 114)N-(2-氯-6-((5-甲基噻吩-3-基)氧基)吡啶-4-基)-5-(2-(甲基磺基)丙-2-基)苯並[b]噻吩-2-羧醯胺；115)N-(2-氯-6-((2-甲基噻吩-3-基)氧基)吡啶-4-基)-5-(2-(甲基磺基)丙-2-基)苯並[b]噻吩-2-羧醯胺；116)N-(2-氯-6-((4,5-二甲基異噁唑-3-基)氧基)吡啶-4-基)-5-(2-(甲基磺基)丙-2-基)苯並[b]噻吩-2-羧醯胺；117)N-(2-氯-6-((5-(三氟甲基)噻吩-3-基)氧基)吡啶-4-基)-5-(2-(甲基磺基)丙-2-基)苯並[b]噻吩-2-羧醯胺；118)甲基3-((6-氯-4-(5-(2-(甲基磺基)丙-2-基)苯並[b]噻吩-2-carbox醯胺基)吡啶-2-基)氧基)異噁唑-5-羧酸酯；119)N-(2-氯-6-((4-甲基噻唑-2-基)氧基)吡啶-4-基)-5-(2-(甲基磺基)丙-2-基)苯並[b]噻吩-2-羧醯胺；120)N-(2-氯-6-((5-甲基噻吩-2-基)氧基)吡啶-4-基)-5-(2-(甲基磺基)丙-2-基)苯並[b]噻吩-2-羧醯胺；以及121)N-(2-氯-6-((2-氯噻吩-3-基)氧基)吡啶-4-基)-5-(2-(甲基磺基)丙-2-基)苯並[b]噻吩-2-羧醯胺。
上列化合物名稱係依據PerkinElmer之ChemBioDraw Ultra軟體(Version 13.0.0.3015)提供之命名法。
本發明係提供一種上式(I)代表之雜環衍生物之醫藥上可接受鹽類。醫藥上可接受鹽類應對於人體具低毒性，且不應對原始化合物的生物活性和物理化學性質有任何不利影響。醫藥上可接受的鹽類範例可包括可藥用游離酸與式(I)代表之鹼性化合物之酸加成鹽類、鹼金屬鹽類(鈉 鹽等)與鹼土金屬鹽類(鉀鹽，等)、有機鹼與式(I)代表之羧酸形成之有機鹼加成鹽類、胺基酸加成鹽類等。
本發明之適當鹽類形式範例可為無機酸或有機酸鹽類，其中無機酸可為氫氯酸、硫酸、硝酸、磷酸、過氯酸、溴酸等，以及有機酸可為乙酸、甲磺酸、乙磺酸、對-甲苯磺酸、富馬酸、馬來酸、丙二酸、鄰苯二甲酸、琥珀酸、乳酸、檸檬酸、葡糖酸、酒石酸、水楊酸、蘋果酸、草酸、苯甲酸、撲酸、天冬胺酸、麩胺酸等。可用於製備有機鹼加成鹽之有機鹼包括三(羥基甲基)甲基胺、二環己胺等。可用於製備胺基酸加成鹼之胺基酸包括天然胺基酸如丙胺酸與甘胺酸。
該鹽類可使用一般方法製備。例如，這些鹽類可經由將式(I)化合物溶解於水可混溶性溶劑如甲醇、乙醇、丙酮，和1,4-二噁烷中，加入游離酸或游離鹼，之後結晶該產物而製備。
此外，本發明的化合物可以具有不對稱碳中心，因此它們可以存在R或S形式、外消旋化合物、各自的對映體形式或混合物、各自的非對映體或混合物，及所有這些空間異構物與其混合物，皆屬於本發明範圍。
此外，本發明化合物亦包括式(I)代表之雜環衍生物之水合物或媒合物。水合物或媒合物可以已知方法製備，較佳為無毒和水溶性，尤佳為水或其上結合有1-5個分子醇類溶劑(特別是乙醇等)之水合物或媒合物。
本發明亦提供了一種使用選自於由式(I)代表之 雜環衍生物、其醫藥上可接受之鹽類與其空間異構物組成族群之一化合物，製造用於預防或治療與STAT3蛋白活化相關疾病之藥物的用途。
此外，本發明提供一種預防或治療哺乳動物中與STAT3蛋白活化相關疾病之方法，其包含投予一化合物至哺乳動物中，該化合物選自於由式(I)代表之雜環衍生物、其醫藥上可接受之鹽類與其空間異構物組成之族群。
此外，本發明提供一種醫藥組成物，用於預防或治療與STAT3蛋白活化相關之疾病，包含作為活性成分之一化合物，其選自於由式(I)代表之雜環衍生物、其醫藥上可接受之鹽類與其空間異構物組成之族群。
尤其是，與STAT3蛋白活化相關之疾病選自於由實體癌、血液學或血液癌症、放射或化學療法抵抗性癌症、轉移性癌症、發炎性疾病、免疫疾病、糖尿病、黃斑退化、人類乳突狀病毒感染和結核病組成之族群。
更特別的是，與STAT3蛋白活化相關之疾病選自於由乳癌、肺癌、胃癌、前列腺癌、子宮癌、卵巢癌、腎癌、胰臟癌、肝癌、大腸癌、皮膚癌、頭頸部癌、甲狀腺癌、骨肉瘤、急性或慢性白血病、多發性骨髓瘤、B或T細胞淋巴瘤、非何杰金氏淋巴瘤、自體免疫性疾病，包括類風濕關節炎、乾癬、肝炎、發炎性腸病、克隆氏症、糖尿病、黃斑退化、人類乳突狀病毒感染，以及肺結核組成之族群。
尤其是，上式(I)代表之雜環衍生物或其醫藥上可 接受鹽類或空間異構物，對於STAT3蛋白活化具有絕佳之抑制效果，因此本發明亦提供一種抑制STAT3蛋白之組成物，其包含該化合物作為活性成分。
本發明之醫藥組成物，除了上式(I)代表之雜環衍生物或其醫藥上可接受鹽類或空間異構物外，可更包括作為活性成分之一般無毒性醫藥上可接受之添加物，例如，載體、賦形劑、稀釋劑、佐劑等，依據一般方法配製為製劑。
本發明之醫藥組合物可配製成各種製劑形式，例如用於口服投藥之藥錠、藥片、粉劑、膠囊、糖漿或乳劑，或用於非經腸胃投藥如肌內、靜脈內或皮下注射等，較佳為用於口服投藥的製劑形式。
用於本發明醫藥組合物之添加劑範例可包括甜味劑、粘合劑、溶劑、溶助劑、潤濕劑、乳化劑、等張劑、吸收劑、崩解劑、抗氧化劑、防腐劑、潤滑劑、填料、調味劑等。例如，可包括乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纖維素、甘胺酸、二氧化矽、滑石、硬脂酸、硬脂精、硬脂酸鎂、矽酸鎂鋁、澱粉、明膠、黃耆膠、海藻酸、海藻酸鈉、甲基纖維素、羰基甲基纖維素鈉、瓊脂、水、乙醇、聚乙二醇、聚乙烯基吡咯酮、氯化鈉、氯化鈣、橙香精、草莓香精、香草香料等。
本發明之醫藥組成物可配製為口服投藥製劑，藉由加入添加物至活性成分中，其中該添加物可包括纖維素、矽酸鈣、玉米澱粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、磷酸鈣、 硬脂酸、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、明膠、滑石、界面活性劑、懸浮劑、乳化劑、稀釋劑等。
本發明之醫藥組成物可配製為口服投藥製劑，藉由加入添加物至活性成分中，其中該添加物可包括水、生理食鹽水溶液、葡萄糖溶液、葡萄糖水溶液類似物、醇類、二醇、醚、油、脂肪酸、脂肪酸酯、甘油酯、界面活性劑、懸浮劑、乳化劑等。
本發明化合物較佳可投藥之劑量範圍為0.1至2,000mg/日，以體重70kg之成人個體為基準。本發明化合物可每日投藥一次或分成數個劑量。本發明化合物的劑量可以根據健康狀況、年齡、體重、受試者性別、投藥途徑、疾病嚴重程度等而變化，且本發明範圍不受限於上述建議劑量。
範例
以下，本發明經由下列實施例而更具體地說明，但這些僅用於說明目的，且本發明不限於此。
使用於下列範例之縮寫定義如下。
中間物1)6-氟-5-(2-(甲基磺基)丙-2-基)苯並[b]噻吩-2-羧酸之合成
(a)1-(溴甲基)-2,4-二氟-5-甲基苯之合成
聚甲醛(247.0mg,7.81mmol)溶於33% HBr之AcOH(4.0mL)溶液中，加入2,4-二氟-1-甲基苯(1.0g,7.81mmol)與ZnBr2(880.0mg,3.91mmol)。反應混合物於120℃攪拌4小時、冷卻至室溫，加入飽和NaHCO3，並以EtOAc萃取。有機萃取物以濃鹽水清洗，以無水Na2SO4除水，並減壓濃縮。殘餘物經快速管柱層析法純化(矽膠，n-Hex：EtOAc=9：1)，得1-(溴甲基)-2,4-二氟-5-甲基苯(1.1g,64%)，為無色液體。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.20(t,1H,J=8.4Hz),6.77(t,1H,J=9.5Hz),4.46(s,2H),2.24(s,3H)
(b)1,5-二氟-2-甲基-4-((甲基磺基)甲基)苯之合成
1-(溴甲基)-2,4-二氟-5-甲基苯(260.0mg,1.18mmol)溶於無水EtOH(6.0mL)中，加入甲烷亞磺酸鈉(120.0mg,1.18mmol)。反應混合物回流2小時，冷卻至室溫，並減壓濃縮。殘餘物以Et2O再結晶，得1,5-二氟-2-甲基-4-((甲基磺基)甲基)苯(160.0mg,61%)，為白色固體。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.32(t,1H,J=8.3Hz),6.86(t,1H,J=9.5Hz),4.24(s,2H),2.82(s,3H),2.27(s,3H)
(c)1,5-二氟-2-甲基-4-(2-(甲基磺基)丙-2-基)苯之合成
1,5-二氟-2-甲基-4-((甲基磺基)甲基)苯(3.4g,15.40mmol)係溶於無水DMF中(22.4mL)，於0℃加入NaOt-Bu(3.7g,38.60mmol)與CH3I(4.8mL,77.20mmol)。反應混合物於0℃下攪拌，加入H2O，並以EtOAc萃取。有機萃取物以濃鹽水清洗，以無水Na2SO4除水，並減壓濃縮。殘餘物經快速管柱層析法純化(矽膠，n-Hex：EtOAc=4：1)，得1,5-二氟-2-甲基-4-(2-(甲基磺基)丙-2-基)苯(370.0mg,10%)，為白色固體。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.38(t,1H,J=9.2Hz),6.75(t,1H,J=9.2Hz),2.70-2.81(m,3H),1.90(s,3H),1.74(d,6H,J=7.2Hz)
(d)1-(溴甲基)-2,4-二氟-5-(2-(甲基磺基)丙-2-基)苯之合成
1,5-二氟-2-甲基-4-(2-(甲基磺基)丙-2-基)苯(370.0mg,1.49mmol)係溶於無水1,2-二氯乙烷(15.0 mL)，加入N-溴琥珀醯亞胺(265.0mg,1.49mmol)與AIBN(25.0mg,0.15mmol)。反應混合物於100℃回流15小時、冷卻至室溫、加入H2O，並以CH2Cl2萃取。有機萃取物以濃鹽水清洗，以無水Na2SO4除水，並減壓濃縮。殘餘物經矽膠管柱層析法純化(n-Hex：EtOAc=4：1)，得1-(溴甲基)-2,4-二氟-5-(2-(甲基磺基)丙-2-基)苯(367.0mg,66%)，為白色固體。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.60(t,1H,J=8.5Hz),6.88(dd,1H,J=12.4,9.2Hz),4.28(s,2H),2.74(s,3H),1.93(d,6H,J=2.6Hz)
(e)2,4-二氟-5-(2-(甲基磺基)丙-2-基)苯甲醛之合成
1-(溴甲基)-2,4-二氟-5-(2-(甲基磺基)丙-2-基)苯(367.0mg,1.12mmol)溶解於無水CH3CN(11.0mL)中，加入4-甲基嗎啉N-氧化物(263.0mg,2.24mmol)，並加入分子篩(1.0g)。反應混合物於室溫下攪拌90分鐘，加入H2O，並以EtOAc萃取。有機萃取物以濃鹽水清洗，以無水Na2SO4除水，並減壓濃縮。殘餘物以CH2Cl2與n-Hex再結晶，得2,4-二氟-5-(2-(甲基磺基)丙-2-基)苯甲醛(200.0mg,66%)，為白色固體。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 10.16(s,1H),8.07(t,1H,J=8.6Hz),7.56(dd,1H,J=12.6,10.6Hz),2.90(s,3H),1.87(d,6H,J=2.5Hz)
(f)甲基6-氟-5-(2-(甲基磺基)丙-2-基)苯並[b]噻吩-2-羧酸酯之合成
2,4-二氟-5-(2-(甲基磺基)丙-2-基)苯甲醛(170.0mg,0.65mmol)溶於無水DMF(11.0mL)中，加入甲基2-巰基乙酸酯(58.0μL,0.65mmol)與K2CO3(179.6mg,1.30mmol)。反應混合物於80℃攪拌5小時，冷卻至室溫，加入H2O，並以EtOAc萃取。有機萃取物以濃鹽水清洗，以無水Na2SO4除水，並減壓濃縮。殘餘物經快速管柱層析法純化(矽膠，n-Hex：EtOAc=1：1)，得甲基6-氟-5-(2-(甲基磺基)丙-2-基)苯並[b]噻吩-2-羧酸酯(165.0mg,77%)，為白色固體。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.08(d,1H,J=7.6Hz),8.03(s,1H),7.60(d,1H,J=12.8Hz),3.96(s,3H),2.77(s,3H),2.00(d,6H,J=2.6Hz)
(g)6-氟-5-(2-(甲基磺基)丙-2-基)苯並[b]噻吩-2-羧酸之合成
甲基6-氟-5-(2-(甲基磺基)丙-2-基)苯並[b]噻吩-2-羧酸酯(165.0mg,0.50mmol)溶於THF(3.4mL)與H2O(1.6mL)中，加入LiOH．H2O(210.0mg,4.99mmol)。反應混合物於室溫下攪拌1小時，加入H2O，並以EtOAc萃取。有機萃取物以濃鹽水清洗，以無水Na2SO4除水，並減壓濃縮。殘餘物以CH2Cl2與n-Hex再結晶，得6-氟-5-(2-(甲基磺基)丙-2-基)苯並[b]噻吩-2-羧酸(150.0mg,quant)，為白色固體。
LC/MS ESI(-)：315(M-1)
中間物2)5-((甲基磺基)甲基)苯並[b]噻吩-2-羧酸之合成
(a)甲基5-甲基苯並[b]噻吩-2-羧酸酯之合成
重複中間物1-f之合成流程，除了使用2-氟-5-甲基苯甲醛(300.0mg,2.17mmol)作為起始材料之外，得甲基5-甲基苯並[b]噻吩-2-羧酸酯(164.0mg,37%)。
LC/MS(ESI+)：207(M+1)
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.99(s,1H),7.29(d,1H,J=8.4Hz),7.67(s,1H),7.30(dd,1H,J=8.3,1.3Hz),3.94(s,3H),2.48(s,3H)
(b)甲基5-(溴甲基)苯並[b]噻吩-2-羧酸酯之合成
重複中間物1-d之合成流程，除了使用甲基5-甲基苯並[b]噻吩-2-羧酸酯(100.0mg,0.49mmol)作為起始材料之外，得甲基5-(溴甲基)苯並[b]噻吩-2-羧酸酯(46.5mg,34%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.04(s,1H),7.89(s,1H),7.85(d,1H,J=8.4Hz),7.50(d,1H,J=8.5Hz),4.63(s,2H),3.95(s,3H)
(c)甲基5-((甲基磺基)甲基)苯並[b]噻吩-2-羧酸酯之合成
重複中間物1-b之合成流程，除了使用甲基5-(溴甲基)苯並[b]噻吩-2-羧酸酯(45.0mg,0.16mmol)作為起始材料之外，得甲基5-((甲基磺基)甲基)苯並[b]噻吩-2-羧酸酯(45.0mg,quant)。
LC/MS(ESI+)：285(M+1)
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.07(s,1H),7.91-7.93(m,2H),7.51(d,1H,J=8.4Hz),4.37(s,2H),3.96(s,3H),2.80(s, 3H)
(d)5-((甲基磺基)甲基)苯並[b]噻吩-2-羧酸之合成
重複中間物1-g之合成流程，除了使用甲基5-((甲基磺基)甲基)苯並[b]噻吩-2-羧酸酯(45.0mg,0.16mmol)作為起始材料之外，得5-((甲基磺基)甲基)苯並[b]噻吩-2-羧酸(39.3mg,90%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 13.50(brs,1H),8.15(s,1H),8.08(d,1H,J=8.5Hz),8.03(s,1H),7.53(d,1H,J=8.5Hz),4.62(s,2H),2.94(s,3H)
中間物3)5-(((三氟甲基)磺基)甲基)苯並[b]噻吩-2-羧酸之合成
(a)甲基5-(((三氟甲基)磺基)甲基)苯並[b]噻吩-2-羧酸酯之合成
甲基5-(溴甲基)苯並[b]噻吩-2-羧酸酯(263.0mg,0.92mmol)與三氟甲磺酸鈉(216.0mg,1.38mmol)溶於丙腈中(4.6mL)。反應混合物回流16小時，並減壓濃縮。殘餘物經快速管柱層析法純化(矽膠，n-Hex：EtOAc=4：1)，得甲基5-(((三氟甲基)磺基)甲基)苯並[b]噻吩-2-羧酸酯(171.8mg,55%)，為白色固體。
LC/MS(ESI+)：339(M+1)
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.08(s,1H),7.94-7.96(m,2H),7.49(dd,1H,J=8.5,1.6Hz),4.61(s,2H),3.97(s,3H)
(b)5-(((三氟甲基)磺基)甲基)苯並[b]噻吩-2-羧酸之合成
重複中間物1-g之合成流程，除了使用甲基5-(((三氟甲基)磺基)甲基)苯並[b]噻吩-2-羧酸酯(210.0mg,0.62mmol)作為起始材料之外，得5-(((三氟甲基)磺基)甲基)苯並[b]噻吩-2-羧酸(151.8mg)，不需純化。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 13.62(brs,1H),8.20(s,1H),8.15(d,1H,J=8.5Hz),8.12(s,1H),7.58(dd,1H,J=8.5,1.6Hz),5.41(s,2H)
中間物4)5-(氟(甲基磺基)甲基)苯並[b]噻吩-2-羧酸之合成
(a)2-甲基-4-((甲基磺基)甲基)-1-硝基苯之合成
重複中間物1-b之合成流程，除了使用4-(溴甲基)-2-甲基-1-硝基苯(2.0g,8.69mmol)作為起始材料之外，得2-甲基-4-((甲基磺基)甲基)-1-硝基苯(1.7g,86%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.02(d,1H,J=8.1Hz),7.40-7.42(m,2H),4.29(s,2H),2.86(s,3H),2.64(s,3H)
(b)4-(氟(甲基磺基)甲基)-2-甲基-1-硝基苯之合成
2-甲基-4-((甲基磺基)甲基)-1-硝基苯(760.0mg,3.32mmol)與N-氟-N-(苯基磺基)苯磺醯胺(2.1g,6.64mmol)溶於無水THF(16.6mL)中，並於-78℃緩慢滴加入1.6M n-BuLi之n-Hex溶液(4.2mL,6.64mmol)。反應混合物攪拌9小時，於室溫下加入H2O，並以EtOAc萃取。有機萃取物以濃鹽水清洗、以無水Na2SO4除水並減壓濃縮。殘餘物經快速管柱層析法純化(矽膠，n-Hex：EtOAc=1：1)，得4-(氟(甲基磺基)甲基)-2-甲基-1-硝基苯(175.0mg,21%)，為 棕色固體。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.05(d,1H,J=8.9Hz),7.94(m,1H),7.54(m,1H),6.09(d,1H,J=46.8Hz),3.04(d,3H,J=1.6Hz),2.65(s,3H)
(c)2-(溴甲基)-4-(氟(甲基磺基)甲基)-1-硝基苯之合成
重複中間物1-d之合成流程，除了使用4-(氟(甲基磺基)甲基)-2-甲基-1-硝基苯(168.0mg,0.68mmol)作為起始材料之外，得2-(溴甲基)-4-(氟(甲基磺基)甲基)-1-硝基苯(129.5mg)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.05(d,1H,J=8.9Hz),7.95(m,1H),7.93(m,1H),6.10(d,1H,J=46.8Hz),4.84(s,2H),2.65(s,3H)
(d)5-(氟(甲基磺基)甲基)-2-硝基苯甲醛之合成
重複中間物1-e之合成流程，除了使用2-(溴甲基)-4-(氟(甲基磺基)甲基)-1-硝基苯(127.0mg)作為起始材料之外，得5-(氟(甲基磺基)甲基)-2-硝基苯甲醛(13.5mg，2步驟產率：8%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 10.44(s,1H),8.23(d,1H,J=8.5Hz),8.13(d,1H,J=1.9Hz),7.97(dd,1H,J=8.5,2.0Hz),6.21(d,1H,J=47.0Hz),3.10(d,3H,J=1.7Hz)
(e)甲基5-(氟(甲基磺基)甲基)苯並[b]噻吩-2-羧酸酯之合成
重複中間物1-f之合成流程，除了使用5-(氟(甲基磺基)甲基)-2-硝基苯甲醛(10.0mg,0.04mmol)作為起始材 料之外，得甲基5-(氟(甲基磺基)甲基)苯並[b]噻吩-2-羧酸酯(11.0mg,quant)。
LC/MS(ESI+)：303(M+1)
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.11(s,1H),8.08(s,1H),7.98(d,1H,J=8.6Hz),7.63(dd,1H,J=8.5,1.6Hz),6.17(d,1H,J=46.2Hz),3.97(s,3H),3.02(d,3H,J=1.4Hz)
(f)5-(氟(甲基磺基)甲基)苯並[b]噻吩-2-羧酸之合成
重複中間物1-g之合成流程，除了使用甲基5-(氟(甲基磺基)甲基)苯並[b]噻吩-2-羧酸酯(11.0mg,0.04mmol)作為起始材料之外，得5-(氟(甲基磺基)甲基)苯並[b]噻吩-2-羧酸(6.7mg,64%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 8.23(s,1H),8.17-8.20(m,2H),7.59(dd,1H,J=8.5,1.6Hz),6.93(d,1H,J=45.2Hz),3.19(d,3H,J=1.2Hz)
中間物5)5-(2-(甲基磺基)丙-2-基)苯並[b]噻吩-2-羧酸之合成
(a)2-甲基-4-(2-(甲基磺基)丙-2-基)-1-硝基苯之合成
重複中間物1-c之合成流程，除了使用2-甲基-4-((甲基磺基)甲基)-1-硝基苯(500.0mg,2.18mmol)作為起始材料之外，得2-甲基-4-(2-(甲基磺基)丙-2-基)-1-硝基苯(308.0mg,55%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.00(d,1H,J=9.2Hz),7.62-7.63(m,2H),2.65(s,3H),2.61(s,3H),1.88(s,6H)
(b)2-(溴甲基)-4-(2-(甲基磺基)丙-2-基)-1-硝基苯之合 成
重複中間物1-d之合成流程，除了使用2-甲基-4-(2-(甲基磺基)丙-2-基)-1-硝基苯(270.0mg,1.05mmol)作為起始材料之外，得2-(溴甲基)-4-(2-(甲基磺基)丙-2-基)-1-硝基苯(272.0mg)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.07(d,1H,J=8.7Hz),7.84(d,1H,J=2.2Hz),7.77(dd,1H,J=8.7,2.2Hz),4.86(s,2H),2.63(s,3H),1.91(s,6H)
(c)5-(2-(甲基磺基)丙-2-基)-2-硝基苯甲醛之合成
重複中間物1-e之合成流程，除了使用2-(溴甲基)-4-(2-(甲基磺基)丙-2-基)-1-硝基苯(270.0mg)作為起始材料之外，得5-(2-(甲基磺基)丙-2-基)-2-硝基苯甲醛(139.0mg，2步驟產率：49%)。
LC/MS(ESI+)：272(M+1)
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 10.46(s,1H),8.10-8.18(m,3H),2.66(s,3H),1.93(s,6H)
(d)甲基5-(2-(甲基磺基)丙-2-基)苯並[b]噻吩-2-羧酸酯之合成
重複中間物1-f之合成流程，除了使用5-(2-(甲基磺基)丙-2-基)-2-硝基苯甲醛(137.0mg,0.51mmol)作為起始材料之外，得甲基5-(2-(甲基磺基)丙-2-基)苯並[b]噻吩-2-羧酸酯(140.0mg,89%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.12(d,1H,J=1.8Hz),8.08(s,1H),7.90(d,1H,J=8.7Hz),7.79(dd,1H,J=8.7, 1.9Hz),3.96(s,3H),2.55(s,3H),1.93(s,6H)
(e)5-(2-(甲基磺基)丙-2-基)苯並[b]噻吩-2-羧酸之合成
重複中間物1-g之合成流程，除了使用甲基5-(2-(甲基磺基)丙-2-基)苯並[b]噻吩-2-羧酸酯(155.0mg,0.50mmol)作為起始材料之外，得5-(2-(甲基磺基)丙-2-基)苯並[b]噻吩-2-羧酸(115.0mg,78%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 13.55(brs,1H),8.25(s,1H),8.14(s,1H),8.07(d,1H,J=8.7Hz),7.76(dd,1H,J=8.8,1.7Hz),2.73(s,3H),1.83(s,6H)
中間物6)5-(1-(甲基磺基)環丙基)苯並[b]噻吩-2-羧酸之合成
(a)2-甲基-4-(1-(甲基磺基)環丙基)-1-硝基苯之合成
2-甲基-4-((甲基磺基)甲基)-1-硝基苯(500.0mg,2.18mmol)、1,2-二溴乙烷(0.3mL,3.27mmol)與四-n-丁基溴化銨(70.3mg,0.22mmol)係溶於甲苯中(22.0mL)，緩慢加入10N NaOH水溶液(0.7mL,6.54mmol)。反應混合物於40℃加熱16小時，加入H2O，並以EtOAc萃取。有機萃取物以濃鹽水清洗、以無水Na2SO4除水並減壓濃縮。殘餘物經快速管柱層析法純化(矽膠，n-Hex：EtOAc=4：1)，得2-甲基-4-(1-(甲基磺基)環丙基)-1-硝基苯(92.0mg,17%)，為黃色油狀物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.00(d,1H,J=8.4Hz),7.58(m,1H),7.53(m,1H),2.79(s,3H),2.62(s,3H),1.89-1.92(m,2H),1.30-1.33(m,2H)
(b)2-(溴甲基)-4-(1-(甲基磺基)環丙基)-1-硝基苯之合成
重複中間物1-d之合成流程，除了使用2-甲基-4-(1-(甲基磺基)環丙基)-1-硝基苯(95.0mg,0.37mmol)作為起始材料之外，得2-(溴甲基)-4-(1-(甲基磺基)環丙基)-1-硝基苯(102.0mg)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.05(d,1H,J=8.4Hz),7.79(d,1H,J=2.0Hz),7.69(dd,1H,J=8.4,2.0Hz),4.83(s,2H),2.80(s,3H),1.90-1.95(m,2H),1.34-1.37(m,2H)
(c)5-(1-(甲基磺基)環丙基)-2-硝基苯甲醛之合成
重複中間物1-e之合成流程，除了使用2-(溴甲基)-4-(1-(甲基磺基)環丙基)-1-硝基苯(100.0mg)作為起始材料之外，得5-(1-(甲基磺基)環丙基)-2-硝基苯甲醛(40.6mg，2步驟產率：41%)。
LC/MS(ESI+)：270(M+1)
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 10.43(s,1H),8.16(d,1H,J=8.2Hz),8.03-8.07(m,2H),2.80(s,3H),1.96-1.99(m,2H),1.35-1.39(m,2H)
(d)甲基5-(1-(甲基磺基)環丙基)苯並[b]噻吩-2-羧酸酯之合成
重複中間物1-f之合成流程，除了使用5-(1-(甲基磺基)環丙基)-2-硝基苯甲醛(40.0mg,0.15mmol)作為起始材料之外，得甲基5-(1-(甲基磺基)環丙基)苯並[b]噻吩-2-羧酸酯(35.9mg,78%)。
LC/MS(ESI+)：311(M+1)
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.04-8.07(m,2H),7.88(m,1H),7.67(m,1H),3.96(s,3H),2.77(s,3H),1.90-1.91(m,2H),1.34-1.36(m,2H)
(e)5-(1-(甲基磺基)環丙基)苯並[b]噻吩-2-羧酸之合成
重複中間物1-g之合成流程，除了使用甲基5-(1-(甲基磺基)環丙基)苯並[b]噻吩-2-羧酸酯(33.0mg,0.11mmol)作為起始材料之外，得5-(1-(甲基磺基)環丙基)苯並[b]噻吩-2-羧酸(21.9mg,70%)。
LC/MS ESI(+)：297(M+1)
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 13.57(brs,1H),8.19(s,1H),8.10(s,1H),8.07(d,1H,J=8.5Hz),7.67(d,1H,J=8.9Hz),2.88(s,3H),1.67-1.70(m,2H),1.35-1.38(m,2H)
中間物7)6-氯-5-(2-(甲基磺基)丙-2-基)苯並[b]噻吩-2-羧酸之合成
(a)1-(2-氯-4-氟-5-甲基苯基)乙-1-酮之合成
AlCl3(5.8g,43.3mmol)溶解於1,2-二氯乙烷(34.6mL)中，並於0℃滴加入乙醯氯(3.1mL,43.3mmol)。加入4-氯-2-氟-1-甲基苯(5.0g,34.6mmol)。反應混合物於0℃攪拌1小時，之後於60℃攪拌16小時。滴加入1N HCl水溶液，反應混合物以EtOAc萃取。有機萃取物以飽和NaHCO3水溶液與濃鹽水清洗，以無水Na2SO4除水並減壓濃縮。殘餘物經快速管柱層析法純化(矽膠，n-Hex：EtOAc=9：1)，得1-(2-氯-4-氟-5-甲基苯基)乙-1-酮(4.9g,75%)，為黃色油 狀物。
LC/MS ESI(+)：187(M+1)
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.48(d,1H,J=8.1Hz),7.10(d,1H,J=9.1Hz),2.64(s,3H),2.27(s,3H)
(b)2-(2-氯-4-氟-5-甲基苯基)丙-2-醇之合成
1-(2-氯-4-氟-5-甲基苯基)乙-1-酮(4.9g,26.00mmol)溶於THF(260.0mL)中，並於-8℃滴加入3.0M甲基溴化鎂之Et2O(26.0mL)溶液。反應混合物攪拌16小時，於0℃滴加入1N HCl水溶液中止反應，並以EtOAc萃取。有機萃取物以濃鹽水清洗、以無水Na2SO4除水並減壓濃縮。殘餘物經快速管柱層析法純化(胺矽膠，n-Hex：EtOAc=2：1)，得2-(2-氯-4-氟-5-甲基苯基)丙-2-醇(4.3g,82%)，為無色油狀物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.50(d,1H,J=8.4Hz),7.04(d,1H,J=9.1Hz),2.44(s,1H),2.25(d,3H,J=1.7Hz),1.70(s,6H)
(c)2-(2-氯-4-氟-5-甲基苯基)丙-2-硫醇之合成
2-(2-氯-4-氟-5-甲基苯基)丙-2-醇(4.3g,21.40mmol)與Lawesson's試劑(5.2g,12.80mmol)溶解於甲苯中(107.0mL)，加入H2O(0.5mL)。反應混合物於50℃攪拌16小時，加入H2O，並以EtOAc萃取。有機萃取物以飽和NaHCO3水溶液清洗，以無水Na2SO4除水並減壓濃縮。殘餘物經快速管柱層析法純化(矽膠，n-Hex：DCM=4：1)，得2-(2-氯-4-氟-5-甲基苯基)丙-2-硫醇(2.7g,59%)，為淡黃色 油狀物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.31(d,1H,J=8.1Hz),7.08(d,1H,J=9.1Hz),2.89(s,1H),2.24(s,3H),1.92(s,6H)
(d)(2-(2-氯-4-氟-5-甲基苯基)丙-2-基)(甲基)硫烷之合成
NaOH(357.0mg,8.92mmol)溶於EtOH(34.3mL)中，滴加入二甲基硫酸酯(1.0mL,10.29mmol)。加入2-(2-氯-4-氟-5-甲基苯基)丙-2-硫醇(1.5g,6.86mmol)，反應混合物於室溫下攪拌2小時，加入H2O，並以EtOAc萃取。有機萃取物以濃鹽水清洗、以無水Na2SO4除水並減壓濃縮。殘餘物經快速管柱層析法純化(矽膠，n-Hex：DCM=6：1)，得(2-(2-氯-4-氟-5-甲基苯基)丙-2-基)(甲基)硫烷(1.5g,93%)，為無色油狀物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.27(d,1H,J=7.7Hz),7.08(d,1H,J=9.2Hz),2.25(d,3H,J=1.7Hz),1.81-1.83(m,9H)
(e)1-氯-5-氟-4-甲基-2-(2-(甲基磺基)丙-2-基)苯之合成
(2-(2-氯-4-氟-5-甲基苯基)丙-2-基)(甲基)硫烷(1.5g,6.36mmol)溶於AcOH(31.8mL)中，並滴加入35wt% H2O2水溶液(6.4mL)。反應混合物於室溫下攪拌16小時，加入H2O，並以EtOAc萃取。有機萃取物以飽和NaHCO3水溶液與濃鹽水清洗，以無水Na2SO除水並減壓濃縮。殘餘物經快速管柱層析法純化(胺矽膠，n-Hex：EtOAc=4：1)，得1-氯-5-氟-4-甲基-2-(2-(甲基磺基)丙-2-基)苯(1.6g,95%)，為 白色固體。
LC/MS ESI(+)：265(M+1)
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.55(d,1H,J=8.1Hz),7.09(d,1H,J=9.0Hz),2.76(s,3H),2.27(s,3H),2.03(s,6H)
(f)1-(溴甲基)-4-氯-2-氟-5-(2-(甲基磺基)丙-2-基)苯之合成
重複中間物1-d之合成流程，除了使用1-氯-5-氟-4-甲基-2-(2-(甲基磺基)丙-2-基)苯(1.7g,6.35mmol)作為起始材料之外，得1-(溴甲基)-4-氯-2-氟-5-(2-(甲基磺基)丙-2-基)苯(2.2g)。
LC/MS ESI(+)：343(M+1)
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.77(d,1H,J=7.9Hz),7.18(d,1H,J=9.1Hz),4.47(s,2H),2.77(s,3H),2.06(s,6H)
(g)4-氯-2-氟-5-(2-(甲基磺基)丙-2-基)苯甲醛之合成
重複中間物1-e之合成流程，除了使用1-(溴甲基)-4-氯-2-氟-5-(2-(甲基磺基)丙-2-基)苯(2.2g)作為起始材料之外，得4-氯-2-氟-5-(2-(甲基磺基)丙-2-基)苯甲醛(1.0g，2步驟產率：57%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 10.29(s,1H),8.22(d,1H,J=7.4Hz),7.34(d,1H,J=9.6Hz),2.78(s,3H),2.09(s,6H)
(h)甲基6-氯-5-(2-(甲基磺基)丙-2-基)苯並[b]噻吩-2-羧酸酯之合成
重複中間物1-f之合成流程，除了使用4-氯-2-氟-5-(2-(甲基磺基)丙-2-基)苯甲醛(1.0g,3.59mmol)作為起始 材料之外，得甲基6-氯-5-(2-(甲基磺基)丙-2-基)苯並[b]噻吩-2-羧酸酯(1.1g,91%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.27(s,1H),8.03(s,1H),7.94(s,1H),3.96(s,3H),2.79(s,3H),2.14(s,6H)
(i)6-氯-5-(2-(甲基磺基)丙-2-基)苯並[b]噻吩-2-羧酸之合成
重複中間物1-g之合成流程，除了使用甲基6-氯-5-(2-(甲基磺基)丙-2-基)苯並[b]噻吩-2-羧酸酯(1.1g,3.26mmol)作為起始材料之外，得6-氯-5-(2-(甲基磺基)丙-2-基)苯並[b]噻吩-2-羧酸(998.0mg,92%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 13.67(brs,1H),8.44(s,1H),8.26(s,1H),8.14(s,1H),2.88(s,3H),2.04(s,6H)
中間物8)5-(2-(甲基磺基)丙-2-基)噻吩[2,3-c]吡啶-2-羧酸之合成
(a)2-(溴甲基)-4-甲基-5-硝基吡啶之合成
重複中間物1-d之合成流程，除了使用2,4-二甲基-5-硝基吡啶(2.5g,16.43mmol)作為起始材料之外，得2-(溴甲基)-4-甲基-5-硝基吡啶(1.1g,28%)。
LC/MS ESI(+)：231(M+1)
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 9.11(s,1H),7.74(s,1H),4.75(s,2H),2.59(s,3H)
(b)4-甲基-2-((甲基磺基)甲基)-5-硝基吡啶之合成
重複中間物1-b之合成流程，除了使用2-(溴甲基)-4-甲基-5-硝基吡啶(1.1g,4.76mmol)作為起始材料之 外，得4-甲基-2-((甲基磺基)甲基)-5-硝基吡啶(980.0mg,89%)。
LC/MS ESI(+)：231(M+1)
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 9.15(s,1H)7.50(s,1H),4.46(s,2H),2.98(s,3H),2.69(s,3H)
(c)4-甲基-2-(2-(甲基磺基)丙-2-基)-5-硝基吡啶之合成
4-甲基-2-((甲基磺基)甲基)-5-硝基吡啶(980.0mg,4.25mmol)溶解於無水DMF(21.2mL)中，於0℃加入60wt% NaH(426.0mg,10.64mmol)與CH3I(0.8mL,12.75mmol)。反應混合物於室溫下攪拌16小時，於0℃加入H2O，並以EtOAc萃取。有機萃取物以濃鹽水清洗，以無水Na2SO4除水並減壓濃縮。殘餘物經快速管柱層析法純化(矽膠，n-Hex：EtOAc=2：1)，得4-甲基-2-(2-(甲基磺基)丙-2-基)-5-硝基吡啶(290.0mg,26%)，為白色固體。
LC/MS ESI(+)：259(M+1)
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 9.14(s,1H)7.65(s,1H),2.82(s,3H),2.69(s,3H),1.92(s,6H)
(d)(E)-N,N-二甲基-2-(2-(2-(甲基磺基)丙-2-基)-5-硝基吡啶-4-基)乙烯-1-胺之合成
4-甲基-2-(2-(甲基磺基)丙-2-基)-5-硝基吡啶(250.0mg,0.97mmol)溶於無水DMF(1.2mL)中，加入N,N-二甲基甲醯胺二甲基縮醛(1.3mL,9.68mmol)。反應混合物攪拌1小時，加入H2O，並以EtOAc萃取。有機萃取物以濃鹽水清洗，以無水Na2SO4除水並減壓濃縮。殘餘物經快速 管柱層析法純化(矽膠，n-Hex：EtOAc=1：1)，得(E)-N,N-二甲基-2-(2-(2-(甲基磺基)丙-2-基)-5-硝基吡啶-4-基)乙烯-1-胺(250.0mg,82%)，為紅色固體。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.93(s,1H)7.58(s,1H),7.35(d,1H,J=13.2Hz),5.98(d,1H,J=13.2Hz),3.05(s,6H),2.95(s,3H),1.87(s,6H)
(e)2-(2-(甲基磺基)丙-2-基)-5-硝基異菸鹼醛之合成
(E)-N,N-二甲基-2-(2-(2-(甲基磺基)丙-2-基)-5-硝基吡啶-4-基)乙烯-1-胺(250.0mg,0.80mmol)溶於THF(4.0mL)與H2O(4.0mL)中，加入偏過碘酸鈉(512.0mg,2.39mmol)。反應混合物於40℃攪拌5小時，加入H2O，並以EtOAc萃取。有機萃取物以濃鹽水清洗，以無水Na2SO4除水並減壓濃縮。殘餘物經快速管柱層析法純化(矽膠，n-Hex：EtOAc=1：1)，得2-(2-(甲基磺基)丙-2-基)-5-硝基異菸鹼醛(130.0mg,60%)，為黃色固體。
LC/MS ESI(+)：273(M+1)
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 10.55(s,1H)9.41(s,1H),8.06(s,1H),2.87(s,3H),1.95(s,6H)
(f)甲基5-(2-(甲基磺基)丙-2-基)噻吩[2,3-c]吡啶-2-羧酸酯之合成
重複中間物1-f之合成流程，除了使用2-(2-(甲基磺基)丙-2-基)-5-硝基異菸鹼醛(130.0mg,0.48mmol)作為起始材料之外，得甲基5-(2-(甲基磺基)丙-2-基)噻吩[2,3-c]吡啶-2-羧酸酯(110.0mg,74%)。
LC/MS ESI(+)：314(M+1)
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 9.16(s,1H)8.10(s,1H),8.07(s,1H),4.00(s,3H),2.82(s,3H),1.98(s,6H)
(g)5-(2-(甲基磺基)丙-2-基)噻吩[2,3-c]吡啶-2-羧酸之合成
重複中間物1-g之合成流程，除了使用甲基5-(2-(甲基磺基)丙-2-基)噻吩[2,3-c]吡啶-2-羧酸酯(110.0mg,7.64mmol)作為起始材料之外，得5-(2-(甲基磺基)丙-2-基)噻吩[2,3-c]吡啶-2-羧酸(100.0mg,95%)。
LC/MS ESI(+)：300(M+1)
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 9.37(s,1H)8.28(s,1H),8.16(s,1H),2.86(s,3H),1.86(s,6H)
中間物9)6-(2-(甲基磺基)丙-2-基)苯並[b]噻吩-2-羧酸之合成
(a)2-氟-1-甲基-4-((甲基磺基)甲基)苯之合成
重複中間物1-b之合成流程，除了使用4-(溴甲基)-2-氟-1-甲基苯(1.0g,4.92mmol)作為起始材料之外，得2-氟-1-甲基-4-((甲基磺基)甲基)苯(813.0mg,82%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.23(t,1H,J=8.1Hz),7.07-7.10(m,2H),4.20(s,2H),2.78(s,3H),2.29(s,3H)
(b)2-氟-1-甲基-4-(2-(甲基磺基)丙-2-基)苯之合成
重複中間物1-c之合成流程，除了使用2-氟-1-甲基-4-((甲基磺基)甲基)苯(813.0mg,4.02mmol)作為起始材料之外，得2-氟-1-甲基-4-(2-(甲基磺基)丙-2-基)苯(620mg, 67%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.26-7.32(m,2H),7.21(t,1H,J=8.4Hz),2.54(s,3H),2.28(s,3H),1.82(s,6H)
(c)1-(溴甲基)-2-氟-4-(2-(甲基磺基)丙-2-基)苯之合成
重複中間物1-d之合成流程，除了使用2-氟-1-甲基-4-(2-(甲基磺基)丙-2-基)苯(620.0mg,2.69mmol)之外，得1-(溴甲基)-2-氟-4-(2-(甲基磺基)丙-2-基)苯(680.0mg,79%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.35-7.46(m,3H),4.51(s,2H),2.58(s,3H),1.84(s,6H)
(d)2-氟-4-(2-(甲基磺基)丙-2-基)苯甲醛之合成
重複中間物1-e之合成流程，除了使用1-(溴甲基)-2-氟-4-(2-(甲基磺基)丙-2-基)苯(650.0mg,2.10mmol)作為起始材料之外，得2-氟-4-(2-(甲基磺基)丙-2-基)苯甲醛(330.0mg,64%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 10.23(s,1H),7.88(t,1H,J=8.3Hz),7.60-7.64(m,2H),2.78(s,3H),1.78(s,6H)
(e)甲基6-(2-(甲基磺基)丙-2-基)苯並[b]噻吩-2-羧酸酯之合成
重複中間物1-f之合成流程，除了使用2-氟-4-(2-(甲基磺基)丙-2-基)苯甲醛(350.0mg,1.43mmol)作為起始材料之外，得甲基6-(2-(甲基磺基)丙-2-基)苯並[b]噻吩-2-羧酸酯(265.0mg,59%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.33(s,1H),8.22(s,1H), 8.04(d,1H,J=8.6Hz),7.73(dd,1H,J=8.6,1.7Hz),3.90(s,3H),2.74(s,3H),1.84(s,6H)
(f)6-(2-(甲基磺基)丙-2-基)苯並[b]噻吩-2-羧酸之合成
重複中間物1-g之合成流程，除了使用甲基6-(2-(甲基磺基)丙-2-基)苯並[b]噻吩-2-羧酸酯(265.0mg,0.85mmol)作為起始材料之外，得6-(2-(甲基磺基)丙-2-基)苯並[b]噻吩-2-羧酸(230.0mg,91%)。
LC/MS ESI(-)：297(M-1)
中間物10)5-(4-(甲基磺基)四氫-2H-吡喃-4-基)苯並[b]噻吩-2-羧酸之合成
(a)4-(4-氟-3-甲基苯基)四氫-2H-吡喃-4-醇之合成
4-溴-1-氟-2-甲基苯(1.0g,5.29mmol)溶於無水THF(26.0mL)中，於-78℃加入1.6M之n-BuLi之THF溶液(3.5mL,5.55mmol)與四氫-4H-吡喃-4-酮(556.0mg,5.55mmol)。反應混合物於0℃攪拌2小時，加入H2O，並以EtOAc萃取。有機萃取物以濃鹽水清洗，以無水Na2SO4除水並減壓濃縮。殘餘物經快速管柱層析法純化(矽膠，n-Hex：EtOAc=1：1)，得4-(4-氟-3-甲基苯基)四氫-2H-吡喃-4-醇(800.0mg,72%)，為白色固體。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.31(dd,1H,J=7.3,2.2Hz),7.26(m,1H),6.99(t,1H,J=8.9Hz),3.84-3.98(m,4H),2.29(s,3H),2.08-2.18(m,2H),1.65-1.69(m,3H)
(b)4-(4-氟-3-甲基苯基)四氫-2H-吡喃-4-硫醇之合成
重複中間物7-c之合成流程，除了使用4-(4- 氟-3-甲基苯基)四氫-2H-吡喃-4-醇(800.0mg,3.80mmol)作為起始材料之外，得4-(4-氟-3-甲基苯基)四氫-2H-吡喃-4-硫醇(450.0mg,52%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ,7.40(dd,1H,J=7.4,2.4Hz),7.32(m,1H),7.10(t,1H,J=8.9Hz),3.76-3.82(m,2H),3.65-3.69(m,2H),3.26(s,1H),2.24(s,3H),2.08-2.18(m,4H)
(c)4-(4-氟-3-甲基苯基)-4-(甲基硫基)四氫-2H-吡喃之合成
重複中間物7-d之合成流程，除了使用4-(4-氟-3-甲基苯基)四氫-2H-吡喃-4-硫醇(450.0g,1.99mmol)作為起始材料之外，得4-(4-氟-3-甲基苯基)-4-(甲基硫基)四氫-2H-吡喃(300.0mg,63%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 7.33(d,1H,J=7.4Hz),7.25(m,1H),7.09(t,1H,J=9.0Hz),3.77-3.82(m,2H),3.57-3.62(m,2H),2.24(s,3H),2.04-2.12(m,4H),1.60(s,3H)
(d)4-(4-氟-3-甲基苯基)-4-(甲基磺基)四氫-2H-吡喃之合成
重複中間物7-e之合成流程，除了使用4-(4-氟-3-甲基苯基)-4-(甲基硫基)四氫-2H-吡喃(300.0mg,1.25mmol)作為起始材料之外，得4-(4-氟-3-甲基苯基)-4-(甲基磺基)四氫-2H-吡喃(300.0mg,89%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.39(dd,1H,J=7.0, 2.4Hz),7.33(m,1H),7.10(t,1H,J=8.8Hz),3.98-4.02(m,2H),3.40(t,2H,J=11.7Hz),2.55-2.63(m,2H),2.42-2.47(m,5H),2.33(s,3H)
(e)4-(3-(溴甲基)-4-氟苯基)-4-(甲基磺基)四氫-2H-吡喃之合成
重複中間物1-d之合成流程，除了使用4-(4-氟-3-甲基苯基)-4-(甲基磺基)四氫-2H-吡喃(300.0mg,1.10mmol)作為起始材料之外，得4-(3-(溴甲基)-4-氟苯基)-4-(甲基磺基)四氫-2H-吡喃(340.0mg,88%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.59(dd,1H,J=6.9,2.6Hz),7.50(m,1H),7.19(t,1H,J=8.9Hz),4.54(s,2H),3.98-4.02(m,2H),3.36-3.42(m,2H),2.55-2.65(m,2H),2.42-2.50(m,5H)
(f)2-氟-5-(4-(甲基磺基)四氫-2H-吡喃-4-基)苯甲醛之合成
重複中間物1-e之合成流程，除了使用4-(3-(溴甲基)-4-氟苯基)-4-(甲基磺基)四氫-2H-吡喃(350.0mg,1.00mmol)作為起始材料之外，得2-氟-5-(4-(甲基磺基)四氫-2H-吡喃-4-基)苯甲醛(220.0mg,76%)。
LC/MS ESI(-)：285(M-1)
(g)甲基5-(4-(甲基磺基)四氫-2H-吡喃-4-基)苯並[b]噻吩-2-羧酸酯之合成
重複中間物1-f之合成流程，除了使用2-氟-5-(4-(甲基磺基)四氫-2H-吡喃-4-基)苯甲醛(110.0mg,0.38 mmol)作為起始材料之外，得甲基5-(4-(甲基磺基)四氫-2H-吡喃-4-基)苯並[b]噻吩-2-羧酸酯(124.0mg,91%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ,8.06-8.09(m,2H),7.97(d,1H,J=8.7Hz),7.66(dd,1H,J=8.7,1.9Hz),4.03-4.06(m,2H),3.97(s,3H),3.43(t,2H,J=11.6Hz),2.56-2.72(m,4H),2.49(s,3H)
(h)5-(4-(甲基磺基)四氫-2H-吡喃-4-基)苯並[b]噻吩-2-羧酸之合成
重複中間物1-g之合成流程，除了使用甲基5-(4-(甲基磺基)四氫-2H-吡喃-4-基)苯並[b]噻吩-2-羧酸酯(124.0mg,0.35mmol)作為起始材料之外，得5-(4-(甲基磺基)四氫-2H-吡喃-4-基)苯並[b]噻吩-2-羧酸(104.0mg,87%)。
LC/MS ESI(-)：339(M-1)
中間物11)6-(2-(甲基磺基)丙-2-基)-1H-吲哚-2-羧酸之合成
(a)2-(3-溴-4-甲基苯基)丙-2-醇之合成
重複中間物7-b之合成流程，除了使用1-(3-溴-4-甲基苯基)乙-1-酮(1.0g,4.69mmol)作為起始材料之外，得2-(3-溴-4-甲基苯基)丙-2-醇(1.0g,96%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.67(d,1H,J=1.8Hz),7.31(dd,1H,J=7.9,1.8Hz),7.20(d,1H,J=7.9Hz),2.38(s,3H),1.70(s,1H),1.56(s,6H)
(b)2-(3-溴-4-甲基苯基)丙-2-硫醇之合成
重複中間物7-c之合成流程，除了使用2-(3-溴-4-甲基苯基)丙-2-醇(1.0g,4.50mmol)作為起始材料之外，得2-(3-溴-4-甲基苯基)丙-2-硫醇(1.0g,92%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.71(s,1H),7.40(d,1H,J=8.0Hz),7.18(d,1H,J=8.0Hz),2.37(s,3H),2.24(s,1H),1.79(s,6H)
(c)(2-(3-溴-4-甲基苯基)丙-2-基)(甲基)硫烷之合成
重複中間物7-d之合成流程，除了使用2-(3-溴-4-甲基苯基)丙-2-硫醇(1.0g,4.08mmol)作為起始材料之外，得(2-(3-溴-4-甲基苯基)丙-2-基)(甲基)硫烷(872.7mg,83%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.65(d,1H,J=2.0Hz),7.36(dd,1H,J=8.0,2.0Hz),7.18(d,1H,J=8.0Hz),2.37(s,3H),1.79(s,3H),1.66(s,6H)
(d)2-溴-1-甲基-4-(2-(甲基磺基)丙-2-基)苯之合成
重複中間物7-e之合成流程，除了使用(2-(3-溴-4-甲基苯基)丙-2-基)(甲基)硫烷(871.0mg,3.36mmol)作為起始材料之外，得2-溴-1-甲基-4-(2-(甲基磺基)丙-2-基)苯(973.7mg,quant)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.76(s,1H),7.51(d,1H,J=8.1Hz),7.27(d,1H,J=8.1Hz),2.56(s,3H),2.41(s,3H),1.82(s,6H)
(e)2-溴-1-(溴甲基)-4-(2-(甲基磺基)丙-2-基)苯之合成
重複中間物1-d之合成流程，除了使用2-溴-1-甲 基-4-(2-(甲基磺基)丙-2-基)苯(972.0mg,3.34mmol)作為起始材料之外，得2-溴-1-(溴甲基)-4-(2-(甲基磺基)丙-2-基)苯(894.4mg,72%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.82(d,1H,J=2.0Hz),7.61(dd,1H,J=8.2,2.0Hz),7.50(d,1H,J=8.2Hz),4.59(s,2H),2.59(s,3H),1.84(s,6H)
(f)2-溴-4-(2-(甲基磺基)丙-2-基)苯甲醛之合成
重複中間物1-e之合成流程，除了使用2-溴-1-(溴甲基)-4-(2-(甲基磺基)丙-2-基)苯(890.0mg,2.41mmol)作為起始材料之外，得2-溴-4-(2-(甲基磺基)丙-2-基)苯甲醛(475.9mg,65%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 10.36(s,1H),7.94(d,1H,J=8.3Hz),7.92(d,1H,J=1.8Hz),7.74(dd,1H,J=8.3,1.2Hz),2.62(s,3H),1.88(s,6H)
(g)甲基(Z)-2-(((芐基氧基)羰基)胺基)-3-(2-溴-4-(2-(甲基磺基)丙-2-基)苯基)丙烯酸酯之合成
2-溴-4-(2-(甲基磺基)丙-2-基)苯甲醛(441.0mg,1.45mmol)、甲基2-(((芐基氧基)羰基)胺基)-2-(二甲氧基磷酸基)醋酸酯(622.0mg,1.88mmol)與DBU(330.0mg,2.17mmol)係溶於CH2Cl2(14.5mL)中。反應混合物於室溫下攪拌30分鐘，加入H2O，並以CH2Cl2萃取。有機萃取物以濃鹽水清洗，以無水Na2SO4除水並減壓濃縮。殘餘物經快速管柱層析法純化(胺矽膠，n-Hex：EtOAc=1：1)，得甲基(Z)-2-(((芐基氧基)羰基)胺基)-3-(2-溴-4-(2-(甲基磺基)丙-2- 基)苯基)丙烯酸酯(570.0mg,77%)。
LC/MS ESI(+)：510(M+1)
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.82(s,1H),7.51(s,2H),7.32-7.37(m,4H),7.26-7.29(m,2H),6.55(brs,1H),5.04(s,2H),3.87(s,3H),2.53(s,3H),1.82(s,6H)
(h)甲基6-(2-(甲基磺基)丙-2-基)-1H-吲哚-2-羧酸酯之合成
甲基(Z)-2-(((芐基氧基)羰基)胺基)-3-(2-溴-4-(2-(甲基磺基)丙-2-基)苯基)丙烯酸酯(570.0mg,1.12mmol)、CuI(42.5mg,0.22mmol)、L-脯胺酸(51.4mg,0.45mmol)與K2CO3(463.0mg,3.35mmol)溶於1,4-二噁烷(5.6mL)中。反應混合物於100℃攪拌2日，加入H2O，並以EtOAc萃取。有機萃取物以濃鹽水清洗，以無水Na2SO4除水並減壓濃縮。殘餘物經快速管柱層析法純化(胺矽膠，n-Hex：EtOAc=1：1)，得甲基6-(2-(甲基磺基)丙-2-基)-1H-吲哚-2-羧酸酯(227.0mg,69%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 12.02(s,1H),7.67-7.69(m,2H),7.37(dd,1H,J=8.6,1.8Hz),7.16(d,1H,J=1.5Hz),3.88(s,3H),2.68(s,3H),1.80(s,6H)
(i)6-(2-(甲基磺基)丙-2-基)-1H-吲哚-2-羧酸氯化氫之合成
重複中間物1-g之合成流程，除了使用甲基6-(2-(甲基磺基)丙-2-基)-1H-吲哚-2-羧酸酯(227.0mg,0.77mmol)作為起始材料之外，得6-(2-(甲基磺基)丙-2-基)-1H- 吲哚-2-羧酸氯化氫(170.0mg,79%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 13.02(brs,1H),11.82(s,1H),7.64-7.67(m,2H),7.35(dd,1H,J=8.8,1.6Hz),7.07(d,1H,J=1.6Hz),2.67(s,3H),1.80(s,6H)
中間物12)5-(2-((2-甲氧基乙基)磺基)丙-2-基)苯並[b]噻吩-2-羧酸之合成
(a)2-(4-氟-3-甲基苯基)丙-2-醇之合成
重複中間物7-b之合成流程，除了使用1-(4-氟-3-甲基苯基)乙-1-酮(1.0g,6.57mmol)作為起始材料之外，得2-(4-氟-3-甲基苯基)丙-2-醇(872.0mg,79%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.31(dd,1H,J=7.4,2.1Hz),7.25(m,1H),6.95(t,1H,J=8.9Hz),2.28(s,3H),1.71(s,1H),1.57(s,6H)
(b)2-(4-氟-3-甲基苯基)丙-2-硫醇之合成
重複中間物7-c之合成流程，除了使用2-(4-氟-3-甲基苯基)丙-2-醇(872.0mg,5.18mmol)作為起始材料之外，得2-(4-氟-3-甲基苯基)丙-2-硫醇(955.0mg,85%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.37(dd,1H,J=7.1,2.3Hz),7.32(m,1H),6.93(t,1H,J=8.9Hz),2.28(s,3H),2.24(s,1H),1.81(s,6H)
(c)(2-(4-氟-3-甲基苯基)丙-2-基)(2-甲氧基乙基)硫烷之合成
2-(4-氟-3-甲基苯基)丙-2-硫醇(400.0mg,2.17mmol)溶解於無水DMF(16.3mL)中，加入1-溴-2-甲氧基乙 烷(392.0mg,2.82mmol)與Cs2CO3(1.4g,4.34mmol)。反應混合物於70℃攪拌5小時，冷卻至室溫，加入H2O，並以EtOAc萃取。有機萃取物以濃鹽水清洗，以無水Na2SO4除水並減壓濃縮。殘餘物經快速管柱層析法純化(矽膠，n-Hex：EtOAc=9：1)，得(2-(4-氟-3-甲基苯基)丙-2-基)(2-甲氧基乙基)硫烷(420.0mg,80%)，為白色固體。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.34(dd,1H,J=7.4,2.3Hz),7.29(m,1H),6.92(t,1H,J=8.9Hz),3.32(t,2H,J=6.7Hz),3.26(s,3H),2.43(t,2H,J=6.7Hz),2.27(s,3H),1.68(s,6H)
(d)1-氟-4-(2-((2-甲氧基乙基)磺基)丙-2-基)-2-甲基苯之合成
重複中間物7-e之合成流程，除了使用(2-(4-氟-3-甲基苯基)丙-2-基)(2-甲氧基乙基)硫烷(420.0mg,1.73mmol)作為起始材料之外，得1-氟-4-(2-((2-甲氧基乙基)磺基)丙-2-基)-2-甲基苯(410.0mg,86%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.32-7.40(m,2H),7.02(t,1H,J=8.9Hz),3.64(t,2H,J=6.7Hz),3.29(s,3H),2.91(t,2H,J=6.7Hz),2.30(s,3H),1.82(s,6H)
(e)2-(溴甲基)-1-氟-4-(2-((2-甲氧基乙基)磺基)丙-2-基)苯之合成
重複中間物1-d之合成流程，除了使用1-氟-4-(2-((2-甲氧基乙基)磺基)丙-2-基)-2-甲基苯(410.0mg,1.49mmol)作為起始材料之外，得2-(溴甲基)-1-氟-4-(2-((2- 甲氧基乙基)磺基)丙-2-基)苯(40.0mg,8%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.65(dd,1H,J=7.0,2.6Hz),7.58(m,1H),7.10(t,1H,J=9.0Hz),4.52(s,2H),3.64(t,2H,J=6.5Hz),3.29(s,3H),2.93(t,2H,J=6.5Hz),1.84(s,6H)
(f)2-氟-5-(2-((2-甲氧基乙基)磺基)丙-2-基)苯甲醛之合成
重複中間物1-e之合成流程，除了使用2-(溴甲基)-1-氟-4-(2-((2-甲氧基乙基)磺基)丙-2-基)苯(60.0mg,0.17mmol)作為起始材料之外，得2-氟-5-(2-((2-甲氧基乙基)磺基)丙-2-基)苯甲醛(36.0mg,74%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 10.30(s,1H),7.99(dd,1H,J=6.4,2.7Hz),7.93(m,1H),7.17(t,1H,J=9.2Hz),3.62(t,2H,J=6.4Hz),3.23(s,3H),2.87(t,2H,J=6.4Hz),1.80(s,6H)
(g)甲基5-(2-((2-甲氧基乙基)磺基)丙-2-基)苯並[b]噻吩-2-羧酸酯之合成
重複中間物1-f之合成流程，除了使用2-氟-5-(2-((2-甲氧基乙基)磺基)丙-2-基)苯甲醛(36.0mg,0.13mmol)作為起始材料之外，得甲基5-(2-((2-甲氧基乙基)磺基)丙-2-基)苯並[b]噻吩-2-羧酸酯(30.0mg,67%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.10(s,1H),8.07(s,1H),7.90(d,1H,J=8.7Hz),7.78(dd,1H,J=8.7,2.0Hz),3.96(s,3H),3.63(t,2H,J=6.4Hz),3.25(s,3H),2.91(t,2H, J=6.4Hz),1.93(s,6H)
(h)5-(2-((2-甲氧基乙基)磺基)丙-2-基)苯並[b]噻吩-2-羧酸之合成
重複中間物1-g之合成流程，除了使用甲基5-(2-((2-甲氧基乙基)磺基)丙-2-基)苯並[b]噻吩-2-羧酸酯(30.0mg,0.08mmol)作為起始材料之外，得5-(2-((2-甲氧基乙基)磺基)丙-2-基)苯並[b]噻吩-2-羧酸(27.0mg,94%)。
LC/MS ESI(-)：341(M-1)
中間物13)5-((S-甲基磺醯亞胺基)甲基)苯並[b]噻吩-2-羧酸之合成
(a)(4-氟-3-甲基芐基)(甲基)硫烷之合成
4-(溴甲基)-1-氟-2-甲基苯(1.0g,4.92mmol)與甲烷硫酸鈉(380.0mg,5.42mmol)係溶於DMF(24.6mL)中。反應混合物於室溫下攪拌16小時，加入H2O，並以EtOAc萃取。有機萃取物以濃鹽水清洗，以無水Na2SO4除水並減壓濃縮。殘餘物經快速管柱層析法純化(矽膠，n-Hex：CH2Cl2=4：1)，得(4-氟-3-甲基芐基)(甲基)硫烷(709.0mg,85%)，為無色液體。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.12(d,1H,J=7.3Hz),7.06(m,1H),6.93(m,1H),3.61(s,2H),2.26(s,3H),1.99(s,3H)
(b)(E)-N-((4-氟-3-甲基芐基)(甲基)-λ4-亞硫烷基)-4-硝基苯磺醯胺之合成
(4-氟-3-甲基芐基)(甲基)硫烷(600.0mg,3.52 mmol)、4-硝基苯磺醯胺(869.0mg,4.39mmol)與(二乙醯氧基碘)苯(1.7g,5.37mmol)溶於CH3CN(35.8mL)中。反應混合物於90℃攪拌16小時，冷卻至室溫，並減壓濃縮。殘餘物經逆相管住層析法純化(C18-矽膠，CH3CN：H2O)，得(E)-N-((4-氟-3-甲基芐基)(甲基)-λ4-亞硫烷基)-4-硝基苯磺醯胺(606.0mg,46%)。
LC/MS ESI(+)：371(M+1)
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.18(d,2H,J=8.9Hz),7.88(d,2H,J=8.9Hz),7.01-7.05(m,2H),6.91(m,1H),4.16(d,1H,J=12.8Hz),4.07(d,1H,J=12.8Hz),2.66(s,3H),2.20(d,3H,J=1.9Hz)
(c)N-((4-氟-3-甲基芐基)(甲基)(側氧基)-λ6-亞硫烷基)-4-硝基苯磺醯胺之合成
(E)-N-((4-氟-3-甲基芐基)(甲基)-λ4-亞硫烷基)-4-硝基苯磺醯胺(600.0mg,1.62mmol),RuCl3．H2O(36.5mg,0.16mmol)與NaIO4(520.0mg,2.43mmol)溶於CH2Cl2/H2O混合物(16.3mL,10/3 v/v)中。反應混合物於室溫下攪拌16小時，加入H2O，並以CH2Cl2萃取。有機萃取物以濃鹽水清洗，以無水Na2SO4除水並減壓濃縮。殘餘物經快速管柱層析法純化(胺矽膠，n-Hex：EtOAc=1：2)，得N-((4-氟-3-甲基芐基)(甲基)(側氧基)-λ6-亞硫烷基)-4-硝基苯磺醯胺(546.0mg,87%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.32(d,2H,J=9.0Hz),8.14(d,2H,J=9.0Hz),7.30(dd,1H,J=6.9,1.9Hz),7.25(m, 1H),7.08(m,1H),4.69(s,2H),3.09(s,3H),2.31(d,3H,J=1.8Hz)
(d)N-((3-(溴甲基)-4-氟芐基)(甲基)(側氧基)-λ6-亞硫烷基)-4-硝基苯磺醯胺之合成
重複中間物1-d之合成流程，除了使用N-((4-氟-3-甲基芐基)(甲基)(側氧基)-λ6-亞硫烷基)-4-硝基苯磺醯胺(546.0mg,1.41mmol)作為起始材料之外，得N-((3-(溴甲基)-4-氟芐基)(甲基)(側氧基)-λ6-亞硫烷基)-4-硝基苯磺醯胺(657.0mg,quant)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.32(d,2H,J=9.0Hz),8.13(d,2H,J=9.0Hz),7.52(m,1H),7.43(m,1H),7.17(m,1H),4.72(s,2H),4.51(s,2H),3.13(s,3H)
(e)N-((4-氟-3-甲醯基芐基)(甲基)(側氧基)-λ6-亞硫烷基)-4-硝基苯磺醯胺之合成
重複中間物1-e之合成流程，除了使用N-((3-(溴甲基)-4-氟芐基)(甲基)(側氧基)-λ6-亞硫烷基)-4-硝基苯磺醯胺(657.0mg,1.41mmol)作為起始材料之外，得N-((4-氟-3-甲醯基芐基)(甲基)(側氧基)-λ6-亞硫烷基)-4-硝基苯磺醯胺(357.7mg,63%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 10.38(s,1H),8.33(d,2H,J=8.8Hz),8.14(d,2H,J=8.8Hz),7.92(dd,1H,J=6.2,2.4Hz),7.82-7.86(m,1H),7.34(m,1H),4.75-4.83(m,2H),3.14(s,3H)
(f)甲基5-((S-甲基磺醯亞胺基)甲基)苯並[b]噻吩-2-羧 酸酯之合成
重複中間物1-f之合成流程，除了使用N-((4-氟-3-甲醯基芐基)(甲基)(側氧基)-λ6-亞硫烷基)-4-硝基苯磺醯胺(306.0mg,0.77mmol)作為起始材料之外，得甲基5-((S-甲基磺醯亞胺基)甲基)苯並[b]噻吩-2-羧酸酯(139.0mg,65%)。
LC/MS ESI(+)：284(M+1)
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.08(s,1H),7.91-7.93(m,2H),7.51(dd,1H,J=8.5,1.7Hz),4.52(d,1H,J=13.1Hz),4.36(d,1H,J=13.1Hz),3.97(s,3H),3.77(s,1H),2.97(s,3H)
(g)5-((S-甲基磺醯亞胺基)甲基)苯並[b]噻吩-2-羧酸之合成
重複中間物1-g之合成流程，除了使用甲基5-((S-甲基磺醯亞胺基)甲基)苯並[b]噻吩-2-羧酸酯(137.0mg,0.48mmol)作為起始材料之外，得5-((S-甲基磺醯亞胺基)甲基)苯並[b]噻吩-2-羧酸(93.4mg,46%)。
LC/MS ESI(+)：270(M+1)
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 8.13(s,1H),8.06(d,1H,J=8.3Hz),8.04(s,1H),7.57(dd,1H,J=8.4,1.4Hz),4.55-4.57(m,3H),2.86(d,3H,J=3.5Hz)
中間物14)5-(1,1-二氧化四氫噻吩-2-基)苯並[b]噻吩-2-羧酸之合成
(a)甲基5-(1,1-二氧化四氫噻吩-2-基)苯並[b]噻吩-2-羧 酸酯之合成
四氫噻吩1,1-二氧化物(124.0mg,1.03mmol)溶於無水THF(7.3mL)中，於-20℃滴加入1M雙(三甲基矽烷基)醯胺鋰之THF溶液(1.5mL,1.55mmol)。反應混合物於室溫下攪拌30分鐘，並於-20℃加入ZnCl2(211.0mg,1.55mmol)。反應混合物緩慢回溫至室溫，加入甲基5-溴苯並[b]噻吩-2-羧酸酯(200.0mg,0.74mmol),Pd(OAc)2(8.3mg,0.04mmol)與XPhos(35.2mg,0.07mmol)，並於65℃攪拌5小時。反應混合物冷卻至室溫，加入H2O，並以EtOAc萃取。有機萃取物以濃鹽水清洗，以無水Na2SO4除水並減壓濃縮。殘餘物經快速管柱層析法純化(矽膠，n-Hex：EtOAc=9：1)，得甲基5-(1,1-二氧化四氫噻吩-2-基)苯並[b]噻吩-2-羧酸酯(60.0mg,26%)，為米白色固體。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.06(s,1H),7.89-7.91(m,2H),7.49(dd,1H,J=8.4,2.0Hz),4.30(m,1H),3.95(s,3H),2.95-3.35(m,3H),2.22-2.58(m,3H)
(b)5-(1,1-二氧化四氫噻吩-2-基)苯並[b]噻吩-2-羧酸之合成
重複中間物1-g之合成流程，除了使用甲基5-(1,1-二氧化四氫噻吩-2-基)苯並[b]噻吩-2-羧酸酯(70.0mg,0.23mmol)作為起始材料之外，得5-(1,1-二氧化四氫噻吩-2-基)苯並[b]噻吩-2-羧酸(60.0mg,90%)，為白色固體。
LC/MS ESI(-)：295(M-1)
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 13.55(s,1H),8.13(s, 1H),8.08(d,1H,J=8.5Hz),8.02(s,1H),7.51(d,1H,J=8.4Hz),4.50(m,1H),3.17-3.36(m,2H),2.38-2.46(m,2H),2.13-2.28(m,2H)
中間物15)5-(1,1-二氧化四氫-2H-硫基吡喃-2-基)苯並[b]噻吩-2-羧酸之合成
(a)甲基5-(1,1-二氧化四氫-2H-硫基吡喃-2-基)苯並[b]噻吩-2-羧酸酯之合成
重複中間物14-a之合成流程，除了使用甲基5-溴苯並[b]噻吩-2-羧酸酯(95.0mg,0.35mmol)與四氫-2H-硫基吡喃1,1-二氧化物(66.0mg,0.49mmol)作為起始材料之外，得甲基5-(1,1-二氧化四氫-2H-硫基吡喃-2-基)苯並[b]噻吩-2-羧酸酯(26.0mg,23%)，為米白色固體。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.06(s,1H),7.95(s,1H),7.89(d,1H,J=8.5Hz),7.53(d,1H,J=8.5Hz),4.15(m,1H),3.95(s,3H),3.09-3.29(m,2H),1.56-2.59(m,6H)
(b)5-(1,1-二氧化四氫-2H-硫基吡喃-2-基)苯並[b]噻吩-2-羧酸之合成
重複中間物1-g之合成流程，除了使用甲基5-(1,1-二氧化四氫-2H-硫基吡喃-2-基)苯並[b]噻吩-2-羧酸酯(26.0mg,0.08mmol)作為起始材料之外，得5-(1,1-二氧化四氫-2H-硫基吡喃-2-基)苯並[b]噻吩-2-羧酸(22.0mg,88%)，為白色固體。
LC/MS ESI(-)：309(M-1)
範例1)N-(3-氯-5-(2-(3-乙氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)丙 -2-基)苯基)-5-(2-(甲基磺基)丙-2-基)苯並[b]噻吩-2-羧醯胺之合成
(a)3-氯-5-硝基苯甲醯氯之合成
3-氯-5-硝基苯甲酸(5.0g,24.81mmol)溶於SOCl2(10.0mL,137.00mmol)，加入催化量之無水DMF。反應混合物於110℃回流2小時，並減壓濃縮，得3-氯-5-硝基苯甲醯氯(5.3g,quant.)，為黃色液體，不須純化。
(b)(3-氯-5-硝基苯基)(3-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)甲酮之合成
3-氯-5-硝基苯甲醯氯(5.0g,22.70mmol)溶於無水Et2O(230.0mL)中，加入(3-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)硼酸(5.4g,22.70mmol)、Pd(dba)2(1.3g,2.27mmol)、PPh3(1.2g,4.54mmol)與噻吩-2-羧酸酮(4.3g,22.70mmol)。反應混合物於室溫下攪拌15小時，經矽藻土(Celite)過濾，並減壓濃縮。殘餘物經快速管柱層析法純化(胺矽膠，n-Hex：EtOAc=9：1)，得(3-氯-5-硝基苯基)(3-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)甲酮(4.2g,41%)，為黃色油狀物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.49(s,1H),8.46(s,1H),8.10(s,1H),7.26(s,1H),7.18(s,1H),7.05(s,1H),3.90(s,3H)
(c)1-氯-3-(二氯(3-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)甲基)-5-硝基苯之合成
(3-氯-5-硝基苯基)(3-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)甲酮(4.0g,10.65mmol)溶於1,2-二溴乙烷(106.0mL) 中，加入PCl5(11.1g,53.24mmol)。反應混合物於110℃攪拌24小時，冷卻至室溫。反應混合物倒入NaHCO3之冰水溶液中，劇烈攪拌，並以CH2Cl2萃取。有機萃取物以無水Na2SO4除水並減壓濃縮。殘餘物經快速管柱層析法純化(胺矽膠，n-Hex：EtOAc=20：1)，得1-氯-3-(二氯(3-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)甲基)-5-硝基苯(1.4g,30%)，為黃色油狀物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.37(s,1H),8.24(s,1H),7.91(s,1H),7.08(s,1H),7.05(s,1H),6.81(s,1H),3.84(s,3H)
(d)1-氯-3-(2-(3-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-基)-5-硝基苯之合成
1M TiCl4之CH2Cl2溶液(0.6mL,0.63mmol)係於-40℃加至1.2M二甲基鋅之甲苯溶液(7.8mL,9.41mmol)中，並攪拌1小時。於-40℃緩慢滴加入1-氯-3-(二氯(3-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)甲基)-5-硝基苯(1.4g,3.14mmol)之CH2Cl2溶液(11.4mL)，反應混合物回溫至0℃並攪拌18小時。加入H2O，反應混合物以CH2Cl2萃取。有機萃取物以無水Na2SO4除水並減壓濃縮。殘餘物經快速管柱層析法純化(胺矽膠，n-Hex：EtOAc=9：1)，得1-氯-3-(2-(3-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-基)-5-硝基苯(750.0mg,61%)，為黃色固體。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.07(s,1H),8.00(s,1H),7.48(s,1H),6.62-6.65(m,3H),3.78(s,3H),1.70(s,6H)
(e)3-(2-(3-氯-5-硝基苯基)丙-2-基)-5-(三氟甲氧基)酚之合成
1-氯-3-(2-(3-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-基)-5-硝基苯(450.0mg,1.15mmol)溶於無水CH2Cl2(8.0mL)中，並於0℃緩慢滴加入1M BBr3之CH2Cl2溶液(3.5mL,3.46mmol)。反應混合物於室溫下攪拌8小時，於0℃加入H2O，並以CH2Cl2萃取。有機萃取物以濃鹽水清洗，以無水Na2SO4除水並減壓濃縮。殘餘物經快速管柱層析法純化(矽膠，n-Hex：EtOAc=3：1)，得3-(2-(3-氯-5-硝基苯基)丙-2-基)-5-(三氟甲氧基)酚(380.0mg,88%)，為無色油狀物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.07(s,1H),8.00(s,1H),7.48(s,1H),6.64(s,1H),6.61(s,1H),6.55(s,1H),5.00(s,1H),1.69(s,6H)
(f)1-氯-3-(2-(3-乙氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-基)-5-硝基苯之合成
3-(2-(3-氯-5-硝基苯基)丙-2-基)-5-(三氟甲氧基)酚(370.0mg,0.98mmol)溶於無水DMF(9.8mL)中，加入K2CO3(406.0mg,2.94mmol)與碘化乙烷(158.0mL,1.97mmol)。反應混合物於40℃攪拌15小時，加入H2O，並以EtOAc萃取。有機萃取物以濃鹽水清洗，以無水Na2SO4除水並減壓濃縮。殘餘物經快速管柱層析法純化(矽膠，n-Hex：EtOAc=9：1)，得1-氯-3-(2-(3-乙氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-基)-5-硝基苯(386.0mg,97%)，為無色油狀物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.07(s,1H),8.00(s,1H), 7.48(s,1H),6.60-6.63(m,3H),3.98(q,2H,J=7.0Hz),1.69(s,6H),1.40(t,3H,J=7.0Hz)
(g)3-氯-5-(2-(3-乙氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-基)苯胺之合成
1-氯-3-(2-(3-乙氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-基)-5-硝基苯(380.0mg,0.94mmol)溶於MeOH/H2O(10.0mL,9/1 v/v)混合物中，於室溫下加入Zn(616.0mg,9.43mmol)與NH4Cl(504.0mg,9.43mmol)。反應混合物於40℃進行超音波震盪40分鐘，冷卻至室溫，經矽藻土過濾，並減壓濃縮。殘餘物經快速管柱層析法純化(胺矽膠，n-Hex：EtOAc=1：1)，得3-氯-5-(2-(3-乙氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-基)苯胺(350.0mg,98%)，為白色固體。
LC/MS ESI(+)：374(M+H1)
(h)N-(3-氯-5-(2-(3-乙氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-基)苯基)-5-(2-(甲基磺基)丙-2-基)苯並[b]噻吩-2-羧醯胺之合成
5-(2-(甲基磺基)丙-2-基)苯並[b]噻吩-2-羧酸(38.8mg,0.13mmol)、3-氯-5-(2-(3-乙氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-基)苯胺(48.6mg,0.13mmol)與HATU(53.0mg,0.14mmol)溶於無水DMF(1.3mL)，並加入DIPEA(44.0μL,0.24mmol)。反應混合物於40℃攪拌3小時，加入H2O，並以CH2Cl2萃取。有機萃取物以濃鹽水清洗，以無水Na2SO4除水並減壓濃縮。殘餘物經逆相管柱層析法純化(C18-矽膠，0.1%甲酸之CH3CN溶液：0.1%甲酸之H2O溶液)，得 N-(3-氯-5-(2-(3-乙氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-基)苯基)-5-(2-(甲基磺基)丙-2-基)苯並[b]噻吩-2-羧醯胺(35.0mg,41%)，為白色固體。
LC/MS ESI(+)：654(M+1)
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 10.65(s,1H),8.34(s,1H),8.20(s,1H),8.09(d,1H,J=8.8Hz),7.88(s,1H),7.74(d,1H,J=8.8Hz),7.52(s,1H),7.04(s,1H),6.77(s,2H),6.72(s,1H),4.01(q,2H,J=6.9Hz),2.73(s,3H),1.84(s,6H),1.64(s,6H),1.29(t,3H,J=6.9Hz)
範例2至16之化合物係經由範例1之合成途徑合成，這些化合物之資料列於下。
範例17)N-(3-氯-5-(2-(4-甲氧基苯基)丙-2-基)苯基)-5-(2-(甲基磺基)丙-2-基)苯並[b]噻吩-2-羧醯胺之合成
(a)1-氯-3-(2-(4-甲氧基苯基)丙-2-基)-5-硝基苯之合成
1-(2-溴丙-2-基)-3-氯-5-硝基苯(30.0mg,0.11mmol)與苯甲醚(0.1mL,1.07mmol)係溶於1,2-二氯乙烷(1.1mL)中，並加入AlCl3(44.0mg,0.33mmol)。反應混合物於室溫下攪拌12小時，加入H2O，並以CH2Cl2萃取。有機萃取物以濃鹽水清洗，以無水Na2SO4除水並減壓濃縮。殘餘物經快速管柱層析法純化(矽膠，n-Hex：EtOAc=9：1)，得1-氯-3-(2-(4-甲氧基苯基)丙-2-基)-5-硝基苯(40.0mg,90%)，為黃色固體。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.03(s,1H),8.01(s,1H),7.49(s,1H),7.11(d,2H,J=8.4Hz),6.84(d,2H,J=8.6Hz),3.81(s,3H),1.70(s,6H)
(b)3-氯-5-(2-(4-甲氧基苯基)丙-2-基)苯胺之合成
重複範例1-g之合成流程，除了使用1-氯-3-(2-(4-甲氧基苯基)丙-2-基)-5-硝基苯(84.2mg,0.24mmol)作為起始材料之外，得3-氯-5-(2-(4-甲氧基苯基)丙-2-基)苯胺(20.0mg,56%)。
LC/MS ESI(+)：276(M+1)
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.14(d,2H,J=8.4Hz),6.81(d,2H,J=8.6Hz),6.64(s,1H),6.49(s,1H),6.36(s,1H),3.79(s,3H),3.62(s,2H),1.59(s,6H)
(c)N-(3-氯-5-(2-(4-甲氧基苯基)丙-2-基)苯基)-5-(2-(甲基磺基)丙-2-基)苯並[b]噻吩-2-羧醯胺之合成
重複範例1-h之合成流程，除了使用3-氯-5-(2-(4-甲氧基苯基)丙-2-基)苯胺(81.0mg,0.27mmol)作為起始材料之外，得N-(3-氯-5-(2-(4-甲氧基苯基)丙-2-基)苯基)-5-(2-(甲基磺基)丙-2-基)苯並[b]噻吩-2-羧醯胺(40.0mg,27%)。
LC/MS ESI(+)：556(M+1)
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 10.64(s,1H),8.36(s,1H),8.20(s,1H),8.10(d,1H,J=8.4Hz),7.87(s,1H),7.75(dd,1H,J=8.4,1.6Hz),7.54(s,1H),7.17(d,2H,J=8.8Hz),7.00(s,1H),6.88(d,2H,J=8.8Hz),3.74(s,3H),2.74(s,3H),1.86(s,6H),1.64(s,6H)
範例18至範例36之化合物係經由範例17之合成途徑合成，這些化合物之資料列於下。
範例37)N-(3-氯-5-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)苯基)-5-(2-(甲基磺基)丙-2-基)苯並[b]噻吩-2-羧醯胺之合成
(a)1-氯-3-硝基-5-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)苯之合成
1-溴-3-氯-5-硝基苯(200.0mg,0.84mmol),4-(三氟甲氧基)酚(220.0mg,1.69mmol)、CuI(80.6mg,0.42mmol)、N,N-二甲基甘胺酸(87.2mg,0.42mmol)與Cs2CO3(826.9mg,2.53mmol)溶於無水1,4-二噁烷(5.0mL)。反應混合物於120℃攪拌15小時，冷卻至室溫，加入H2O，並以EtOAc萃取。有機萃取物以濃鹽水清洗，以無水Na2SO4除水並減壓濃縮。殘餘物經快速管柱層析法純化(矽膠，n-Hex)，得1-氯-3-硝基-5-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)苯(160.0mg,61%)，為黃色油狀物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.95(s,1H),7.65(s,1H),7.26-7.30(m,3H),7.09(d,2H,J=8.8Hz)
(b)3-氯-5-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)苯胺之合成
重複範例1-g之合成流程，除了使用1-氯-3-硝基-5-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)苯(160.0mg,0.52mmol)作為起始材料之外，得3-氯-5-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)苯胺(130.0mg,79%)，為米白色油狀物。
LC/MS ESI(+)：304(M+1)
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.31(d,2H,J=8.7Hz),6.95(d,2H,J=8.7Hz),6.41(s,1H),6.34(s,1H),6.16(s,1H),3.76(brs,2H)
(c)N-(3-氯-5-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)苯基)-5-(2-(甲基磺基)丙-2-基)苯並[b]噻吩-2-羧醯胺之合成
重複範例1-h之合成流程，除了使用3-氯-5-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)苯胺(130.0mg,0.42mmol)與5-(2-(甲基磺基)丙-2-基)苯並[b]噻吩-2-羧酸(150.0mg,0.55mmol)作為起始材料之外，得N-(3-氯-5-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)苯基)-5-(2-(甲基磺基)丙-2-基)苯並[b]噻吩-2-羧醯胺(75.0mg,47%)，為白色固體。
LC/MS ESI(+)：584(M+1)
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 10.74(brs,1H),8.34(s,1H),8.21(s,1H),8.09(d,1H,J=8.7Hz),7.79(s,1H),7.74(d,1H,J=8.7Hz),7.46(d,2H,J=8.7Hz),7.40(t,1H,J=1.8Hz),7.26(d,2H,J=8.9Hz),6.96(t,1H,J=1.8Hz),2.73(s,3H),1.85(s,6H)
範例38至範例61之化合物係經由範例37之合成途徑合成，這些資料列於下。
範例62)N-(2-氯-6-(3,5-二氯苯氧基)吡啶-4-基)-5-(2-(甲基磺基)丙-2-基)苯並[b]噻吩-2-羧醯胺之合成
(a)2-氯-6-(3,5-二氯苯氧基)吡啶-4-胺之合成
2,6-二氯吡啶-4-胺(200.0mg,1.22mmol)與3,5-二氯酚(400.0mg,2.45mmol)溶於環丁碸(6.1mL)中，加入K2CO3(339.0mg,2.45mmol)。反應混合物於160℃攪拌16小時，冷卻至室溫，加入H2O，並以EtOAc萃取。有機萃取物以1N NaOH水溶液與濃鹽水清洗，以無水Na2SO4除水並減壓濃縮。殘餘物經逆相管柱層析法純化(C18-矽膠，0.1%甲酸之CH3CN溶液：0.1%甲酸之H2O溶液)，得2-氯-6-(3,5-二氯苯氧基)吡啶-4-胺(121.0mg,34%)，為白色固體。
LC/MS ESI(+)：289(M+1)
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 7.46(s,1H),7.24(d,2H,J=1.8Hz),6.63(brs,2H),6.35(d,1H,J=1.6Hz),6.00(d,1H,J=1.6Hz)
(b)N-(2-氯-6-(3,5-二氯苯氧基)吡啶-4-基)-5-(2-(甲基磺基)丙-2-基)苯並[b]噻吩-2-羧醯胺之合成
5-(2-(甲基磺基)丙-2-基)苯並[b]噻吩-2-羧酸(50.0mg,0.16mmol)溶於CH2Cl2(1.6mL)中，加入DMF(1.2μL,0.01mmol)與(COCl)2(16.1μL,0.18mmol)。反應混合物於25℃攪拌2小時，並減壓濃縮，得5-(2-(甲基磺基)丙-2-基)苯並[b]噻吩-2-羰基氯。在殘餘物中加入2-氯-6-(3,5-二氯苯氧基)吡啶-4-胺(50.9mg,0.17mmol)與吡啶(550.0 μL)，於30℃攪拌16小時，並減壓濃縮。殘餘物經逆相管柱層析法純化(C18-矽膠，0.1%甲酸之CH3CN溶液：0.1%甲酸之H2O溶液)，得N-(2-氯-6-(3,5-二氯苯氧基)吡啶-4-基)-5-(2-(甲基磺基)丙-2-基)苯並[b]噻吩-2-羧醯胺(62.0mg,65%)，為白色固體。
LC/MS ESI(+)：569(M+1)
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 11.14(brs,1H),8.42(s,1H),8.26(d,1H,J=2.8Hz),8.13(d,1H,J=8.7Hz),7.77(dd,1H,J=8.7,1.8Hz),7.71(d,1H,J=1.3Hz),7.56(t,1H,J=1.8Hz),7.44(d,2H,J=1.8Hz),7.39(d,1H,J=1.4Hz),2.74(s,3H),1.86(s,6H)
範例63至範例86之化合物係經由範例62之合成途徑合成，這些化合物之資料列於下。
範例87)N-(3-氯-5-(2-(3-(丙-1-炔-1-基)-5-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-基)苯基)-5-(2-(甲基磺基)丙-2-基)苯並[b]噻吩-2-羧醯胺之合成
(a)3-(2-(3-氯-5-硝基苯基)丙-2-基)-5-(三氟甲氧基)苯基三氟甲烷磺酸酯之合成
3-(2-(3-氯-5-硝基苯基)丙-2-基)-5-(三氟甲氧基)酚(100.0mg,0.27mmol)係溶於CH2Cl2(2.7mL)中，於0℃緩慢滴加入吡啶(109.0μL,1.35mmol)與Tf2O(45.0μL,0.27mmol)。反應混合物於0℃攪拌2小時，加入H2O，並以CH2Cl2萃取。有機萃取物以濃鹽水清洗，以無水Na2SO4除水並減壓濃縮。殘餘物經快速管柱層析法純化(矽膠，n-Hex：EtOAc=9：1)，得3-(2-(3-氯-5-硝基苯基)丙-2-基)-5-(三氟 甲氧基)苯基三氟甲烷磺酸酯(120.0mg,88%)，為無色液體。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.13(t,1H,J=1.9Hz),7.99(t,1H,J=1.9Hz),7.45(t,1H,J=1.8Hz),7.08-7.10(m,2H),7.04(t,1H,J=1.9Hz),1.75(s,6H)
(b)1-氯-3-硝基-5-(2-(3-(丙-1-炔-1-基)-5-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-基)苯之合成
3-(2-(3-氯-5-硝基苯基)丙-2-基)-5-(三氟甲氧基)苯基三氟甲烷磺酸酯(280.0mg,0.55mmol)溶於無水DMF(5.5mL)中，並於室溫下加入1-(三甲基矽烷基)-1-丙炔(123.0μL,0.83mmol)、Pd(PPh3)4(64.0mg,0.06mmol)、CuI(21.0mg,0.11mmol)與DIPEA(480.0μL,2.75mmol)。反應混合物於90℃攪拌15小時，冷卻至室溫，加入H2O，並以CH2Cl2萃取。有機萃取物以濃鹽水清洗，以無水Na2SO4除水並減壓濃縮。殘餘物經快速管柱層析法純化(矽膠，n-Hex：CH2Cl2=4：1)，得1-氯-3-硝基-5-(2-(3-(丙-1-炔-1-基)-5-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-基)苯(120.0mg,55%)，為無色液體。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.08(t,1H,J=1.9Hz),7.99(t,1H,J=1.9Hz),7.46(t,1H,J=1.8Hz),7.11-7.13(m,2H),6.94(s,1H),2.04(s,3H),1.70(s,6H)
(c)3-氯-5-(2-(3-(丙-1-炔-1-基)-5-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-基)苯胺之合成
重複範例1-g之合成流程，除了使用1-氯-3-硝基-5-(2-(3-(丙-1-炔-1-基)-5-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-基)苯 (120.0mg,0.32mmol)作為起始材料之外，得3-氯-5-(2-(3-(丙-1-炔-1-基)-5-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-基)苯胺(93.0mg,84%)。
LC/MS ESI(+)：368(M+1)
(d)N-(3-氯-5-(2-(3-(丙-1-炔-1-基)-5-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-基)苯基)-5-(2-(甲基磺基)丙-2-基)苯並[b]噻吩-2-羧醯胺之合成
重複範例1-h之合成流程，除了使用3-氯-5-(2-(3-(丙-1-炔-1-基)-5-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-基)苯胺(55.0mg,0.15mmol)作為起始材料之外，得N-(3-氯-5-(2-(3-(丙-1-炔-1-基)-5-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-基)苯基)-5-(2-(甲基磺基)丙-2-基)苯並[b]噻吩-2-羧醯胺(23.5mg,33%)。
LC/MS ESI(+)：648(M+1)
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 10.65(s,1H),8.34(s,1H),8.20(s,1H),8.10(d,1H,J=8.8Hz),7.90(s,1H),7.74(d,1H,J=8.8Hz),7.50(s,1H),7.19-7.22(m,3H),7.07(s,1H),2.73(s,3H),2.03(s,3H),1.85(s,6H),1.65(s,6H)
範例88)N-(1-(第三-丁基)-3-(2-(4-氯苯基)丙-2-基)-1H-吡唑-5-基)-5-(2-(甲基磺基)丙-2-基)苯並[b]噻吩-2-羧醯胺之合成
(a)4-(4-氯苯基)-4-甲基-3-側氧基戊腈之合成
2-(4-氯苯基)-2-甲基丙酸(500.0mg,2.52mmol)係溶於THF(10.0mL)中，加入羰基二咪唑(490.0mg,3.02 mmol)，並攪拌2小時。在反應混合物中加入一溶液，其由溶解CH3CN(0.2mL,8.31mmol)於THF(10.0mL)中而製備，於-78℃緩慢滴加入1.6M之n-BuLi之THF溶液(4.7mL,7.56mmol)，並攪拌1小時。所得混合物於-78℃攪拌2小時，加入H2O，並以EtOAc萃取。有機萃取物以濃鹽水清洗，以無水Na2SO4除水並減壓濃縮。殘餘物經快速管柱層析法純化(矽膠，n-Hex：CH2Cl2=1：2)，得4-(4-氯苯基)-4-甲基-3-側氧基戊腈(333.0mg,59%)，為米白色油狀物。
LC/MS ESI(-)：220(M-1)
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.38(d,2H,J=8.4Hz),7.19(d,2H,J=8.8Hz),3.30(s,2H),1.53(s,6H)
(b)1-(第三-丁基)-3-(2-(4-氯苯基)丙-2-基)-1H-吡唑-5-胺之合成
第三-丁基肼氯化物(463.0mg,3.72mmol)溶於EtOH(1.9mL)中，加入NaOH(119.0g,2.97mmol)。4-(4-氯苯基)-4-甲基-3-側氧基戊腈(330.0mg,1.49mmol)之EtOH(1.0mL)溶液係滴加入反應混合物中。反應混合物於80℃攪拌12小時，加入H2O，並以EtOAc萃取。有機萃取物以無水Na2SO4除水並減壓濃縮。殘餘物經快速管柱層析法純化(胺矽膠，n-Hex：EtOAc=1：1)，得1-(第三-丁基)-3-(2-(4-氯苯基)丙-2-基)-1H-吡唑-5-胺(130.0mg,30%)，為白色固體。
LC/MS ESI(+)：292(M+1)
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.25(d,2H,J=9.2Hz), 7.19(d,2H,J=8.8Hz),5.24(s,1H),3.41(s,2H),1.62(s,9H),1.59(s,6H)
(c)N-(1-(第三-丁基)-3-(2-(4-氯苯基)丙-2-基)-1H-吡唑-5-基)-5-(2-(甲基磺基)丙-2-基)苯並[b]噻吩-2-羧醯胺之合成
重複範例1-h之合成流程，除了使用1-(第三-丁基)-3-(2-(4-氯苯基)丙-2-基)-1H-吡唑-5-胺(100.0mg,0.34mmol)作為起始材料之外，得N-(1-(第三-丁基)-3-(2-(4-氯苯基)丙-2-基)-1H-吡唑-5-基)-5-(2-(甲基磺基)丙-2-基)苯並[b]噻吩-2-羧醯胺(78.0mg,40%)。
LC/MS ESI(+)：572(M+1)
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 10.35(s,1H),8.27(s,1H),8.26(s,1H),8.10(d,1H,J=8.8Hz),7.76(d,1H,J=8.8Hz),7.30-7.35(m,4H),6.08(s,1H),2.74(s,3H),1.85(s,6H),1.63(s,6H),1.57(s,9H)。
範例89)N-(3-(2-(4-氯苯基)丙-2-基)-1H-吡唑-5-基)-5-(2-(甲基磺基)丙-2-基)苯並[b]噻吩-2-羧醯胺之合成
N-(1-(第三-丁基)-3-(2-(4-氯苯基)丙-2-基)-1H-吡唑-5-基)-5-(2-(甲基磺基)丙-2-基)苯並[b]噻吩-2-羧醯胺(30.0mg,0.05mmol)係溶於甲酸中(4.0mL)。反應混合物於80℃攪拌12小時，並減壓濃縮，以飽和NaHCO3水溶液鹼化(pH=9)，並以EtOAc萃取。有機萃取物以濃鹽水清洗，以無水Na2SO4除水並減壓濃縮。殘餘物經逆相管柱層析法純化(C18-矽膠，0.1%甲酸之CH3CN溶液：0.1%甲酸之H2O溶 液)，得N-(3-(2-(4-氯苯基)丙-2-基)-1H-吡唑-5-基)-5-(2-(甲基磺基)丙-2-基)苯並[b]噻吩-2-羧醯胺(17.0mg,67%)，為白色固體。
LC/MS ESI(+)：516(M+1)
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 12.30(s,1H),11.23(s,1H),8.44(s,1H),8.13(s,1H),8.09(d,1H,J=8.8Hz),7.74(d,1H,J=8.8Hz),7.38(d,2H,J=8.4Hz),7.29(d,2H,J=8.4Hz),6.50(s,1H),2.74(s,3H),1.86(s,6H),1.67(s,6H)
範例90與範例91)N-(2-氯-6-(2-(3-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-基)吡啶-4-基)-5-(2-(甲基磺基)丙-2-基)苯並[b]噻吩-2-羧醯胺與N-(4-氯-6-(2-(3-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-基)吡啶-2-基)-5-(2-(甲基磺基)丙-2-基)苯並[b]噻吩-2-羧醯胺之合成
(a)4,6-二氯-N-甲氧基-N-甲基異菸鹼醯胺之合成
4,6-二氯異菸鹼酸(3.0g,15.6mmol)溶於無水CH2Cl2(100.0mL)中，並滴加入催化量之(COCl)2(2.1mL,23.40mmol)與無水DMF，之後於0℃攪拌1小時。反應混合物減壓乾燥1小時，殘餘物溶於無水CH2Cl2(100.0mL)中，並於0℃加入N,O-二甲基經基胺(4.6g,46.80mmol)與吡啶(7.5mL,93.60mmol)。反應混合物於0℃攪拌1小時，加入H2O，並以CH2Cl2萃取。有機萃取物以濃鹽水清洗，以無水Na2SO4除水並減壓濃縮。殘餘物經快速管柱層析法純化(胺矽膠，n-Hex：EtOAc=1：4)，得4,6-二氯-N-甲氧基-N-甲基異菸鹼醯胺(3.5g,83%)，為白色固體。
LC/MS ESI(+)：235(M+1)
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.56(brs,1H),7.44(s,1H),3.80(s,3H),3.36(s,3H)
(b)(4,6-二氯吡啶-2-基)(3-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)甲酮之合成
1-溴-3-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯(5.0g,18.45mmol)溶於THF(90.0mL)中，於-78℃滴加入1.7M之第三-BuLi之戊烷溶液(11.4mL,19.30mmol)，並攪拌1小時。緩慢加入4,6-二氯-N-甲氧基-N-甲基異菸鹼醯胺(3.5g,14.88mmol)之THF(10.0mL)溶液，反應混合物於0℃攪拌2小時，加入H2O，並以EtOAc萃取。有機萃取物以濃鹽水清洗，以無水Na2SO4除水並減壓濃縮。殘餘物經快速管柱層析法純化(矽膠，n-Hex：CH2Cl2=1：10)，得(4,6-二氯吡啶-2-基)(3-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)甲酮(2.4g,44%)，為黃色固體。
LC/MS ESI(+)：366(M+1)
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.00(s,1H),7.63(s,1H),7.61(s,1H),7.59(s,1H),7.01(s,1H),3.89(s,3H)
(c)2,4-二氯-6-(二氯(3-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)甲基)吡啶之合成
重複範例1-c之合成流程，除了使用(4,6-二氯吡啶-2-基)(3-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)甲酮(2.4g,6.55mmol)作為起始材料之外，得2,4-二氯-6-(二氯(3-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)甲基)吡啶(2.1g,76%)。
LC/MS ESI(+)：420(M+1)
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.76(s,1H),7.37(s,1H),7.13(s,1H),7.06(s,1H),6.77(s,1H),3.84(s,3H)
(d)2,4-二氯-6-(2-(3-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-基)吡啶之合成
重複範例1-d之合成流程，除了使用2,4-二氯-6-(二氯(3-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)甲基)吡啶(2.1g,4.98mmol)作為起始材料之外，得2,4-二氯-6-(2-(3-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-基)吡啶(1.3g,69%)，為米白色油狀物。
LC/MS ESI(+)：380(M+1)
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.19(s,1H),6.94(s,1H),6.73(s,1H),6.70(s,1H),6.62(s,1H),3.79(s,3H),1.69(s,6H)
(e)2-氯-6-(2-(3-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-基)吡啶-4-胺之合成與(f)4-氯-6-(2-(3-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-基)吡啶-2-胺之合成
2,4-二氯-6-(2-(3-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-基)吡啶(50.0mg,0.13mmol)、NaN3(17.0mg,0.26mmol)、Cu2O(18.7mg,0.131mmol)與L-脯胺酸(19.5mg,0.17mmol)溶於無水DMSO(1.0mL)中。反應混合物於100℃攪拌12小時、冷卻至室溫，加入H2O，並以EtOAc萃取。有機萃取物以無水Na2SO4除水並減壓濃縮。殘餘物經快速管柱層析法純化(胺矽膠，n-Hex：EtOAc=9：1)，得2-氯 -6-(2-(3-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-基)吡啶-4-胺(14.0mg,30%)與4-氯-6-(2-(3-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-基)吡啶-2-胺(4.0mg,8%)，為米白色油狀物。
(e)LC/MS ESI(+)：361(M+1)
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 6.74(s,1H),6.72(s,1H),6.96(s,1H),6.37(d,1H,J=1.2Hz),6.14(d,1H,J=1.2Hz),4.13(brs,2H),3.76(s,3H),1.64(s,6H)
(f)LC/MS ESI(+)：361(M+1)
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 6.72(s,1H),6.71(s,1H),6.59(s,1H),6.48(s,1H),6.32(s,1H),4.43(brs,2H),3.77(s,3H),1.62(s,6H)
(g)N-(2-氯-6-(2-(3-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-基)吡啶-4-基)-5-(2-(甲基磺基)丙-2-基)苯並[b]噻吩-2-羧醯胺之合成
重複範例1-h之合成流程，除了使用2-氯-6-(2-(3-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-基)吡啶-4-胺(38.0mg,0.11mmol)作為起始材料之外，得N-(2-氯-6-(2-(3-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-基)吡啶-4-基)-5-(2-(甲基磺基)丙-2-基)苯並[b]噻吩-2-羧醯胺(20.0mg,30%)，為白色固體。
LC/MS ESI(+)：641(M+1)
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 10.99(s,1H),8.39(s,1H),8.24(s,1H),8.13(d,1H,J=8.8Hz),7.89(s,1H),7.77(d,1H,J=8.8Hz),7.56(s,1H),6.84(s,1H),6.83(s,1H),6.77(s,1H),3.79(s,3H),2.75(s,3H),1.86(s,6H),1.68(s,6H)
(h)N-(4-氯-6-(2-(3-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-基)吡啶-2-基)-5-(2-(甲基磺基)丙-2-基)苯並[b]噻吩-2-羧醯胺之合成
重複範例1-h之合成流程，除了使用4-氯-6-(2-(3-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-基)吡啶-2-胺(20.0mg,0.06mmol)作為起始材料之外，得N-(4-氯-6-(2-(3-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-基)吡啶-2-基)-5-(2-(甲基磺基)丙-2-基)苯並[b]噻吩-2-羧醯胺(12.0mg,34%)，為白色固體。
LC/MS ESI(+)：641(M+1)
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 11.16(s,1H),8.64(s,1H),8.19(s,1H),8.11(d,1H,J=8.8Hz),8.09(d,1H,J=2.0Hz),7.77(dd,1H,J=8.8,2.0Hz),7.20(s,1H),6.86(s,1H),6.79-6.81(m,2H),3.78(s,3H),2.76(s,3H),1.86(s,6H),1.74(s,6H)
範例92)N-(3-氯-5-((2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氧基)苯基)-5-(2-(甲基磺基)丙-2-基)苯並[b]噻吩-2-羧醯胺之合成
(a)4-(3-溴-5-氯苯氧基)-2,2,6,6-四甲基哌啶之合成
1-溴-3-氯-5-硝基苯(200.0mg,0.42mmol)溶於無水DMF(2.1mL)中，並加入2,2,6,6-四甲基哌啶-4-醇(66.0mg,0.42mmol)與60wt% NaH(50.4mg,1.26mmol)。反應混合物於室溫下攪拌2小時，加入H2O，並以EtOAc萃取。有機萃取物以濃鹽水清洗，以無水Na2SO4除水並減壓濃縮。殘餘物經快速管柱層析法純化(矽膠，n-Hex：EtOAc=9：1)，得4-(3-溴-5-氯苯氧基)-2,2,6,6-四甲基哌啶(160.0mg, 54%)，為米白色油狀物。
LC/MS ESI(+)：346(M+1)
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.09(s,1H),6.93(s,1H),6.81(s,1H),4.60(m,1H),2.02-2.06(m,2H),1.20-1.30(m,14H)
(b)3-氯-5-((2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氧基)苯胺之合成
重複範例91-e之合成流程，除了使用4-(3-溴-5-氯苯氧基)-2,2,6,6-四甲基哌啶(34.0mg,0.10mmol)作為起始材料之外，得3-氯-5-((2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氧基)苯胺(16.0mg,58%)。
LC/MS ESI(+)：283(M+1)
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 6.31(s,1H),6.29(s,1H),6.10(s,1H),4.58(m,1H),3.70(brs,2H),2.03-2.05(m,2H),1.18-1.23(m,14H)
(c)N-(3-氯-5-((2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氧基)苯基)-5-(2-(甲基磺基)丙-2-基)苯並[b]噻吩-2-羧醯胺之合成
重複範例1-h之合成流程，除了使用3-氯-5-((2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氧基)苯胺(16.0mg,0.06mmol)作為起始材料之外，得N-(3-氯-5-((2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氧基)苯基)-5-(2-(甲基磺基)丙-2-基)苯並[b]噻吩-2-羧醯胺(9.0mg,28%)，為白色固體。
LC/MS ESI(+)：563(M+1)
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 10.53(s,1H),8.28(s,1H),8.16(s,1H),8.03(d,1H,J=8.8Hz),7.68(dd,1H,J=8.8, 2.0Hz),7.41(s,1H),7.33(s,1H),6.73(s,1H),4.66-4.71(m,1H),1.88(dd,2H,J=12.4,4.0Hz),1.79(s,6H),1.14(s,6H),1.07-1.10(m,2H),1.02(s,6H)
範例93)第三-丁基(2-(3-(4-氯苯氧基)-5-(5-(2-(甲基磺基)丙-2-基)苯並[b]噻吩-2-甲醯胺基)苯氧基)乙基)胺甲酸酯之合成
(a)1-(4-氯苯氧基)-3-甲氧基-5-硝基苯之合成
重複範例40-a之合成流程，除了使用1-溴-3-甲氧基-5-硝基苯(500.0mg 1.71mmol)作為起始材料之外，得1-(4-氯苯氧基)-3-甲氧基-5-硝基苯(400.0mg,66%)。
LC/MS ESI(+)：280(M+1)
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.48(t,1H,J=2.2Hz),7.37(t,1H,J=2.1Hz),7.36(d,2H,J=8.8Hz),7.00(d,2H,J=8.9Hz),6.83(t,1H,J=2.1Hz),3.87(s,3H)
(b)3-(4-氯苯氧基)-5-硝基酚之合成
重複範例1-e之合成流程，除了使用1-(4-氯苯氧基)-3-甲氧基-5-硝基苯(396.0mg,1.42mmol)作為起始材料之外，得3-(4-氯苯氧基)-5-硝基酚(307.0mg,82%)。
LC/MS ESI(+)：266(M+1)
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.39(t,1H,J=2.2Hz),7.35(d,2H,J=8.9Hz),7.33(t,1H,J=2.1Hz),6.98(d,2H,J=8.9Hz),6.74(t,1H,J=2.2Hz)
(c)第三-丁基(2-(3-(4-氯苯氧基)-5-硝基苯氧基)乙基)胺甲酸酯之合成
3-(4-氯苯氧基)-5-硝基酚(297.0mg,1.11mmol)溶於無水DMF(10.0mL)中，加入K2CO3(231.0mg,1.68mmol)，於室溫下攪拌10分鐘，加入第三-丁基(2-溴乙基)胺甲酸酯(300.0mg,1.34mmol)。反應混合物於室溫下攪拌16小時，加入H2O，並以EtOAc萃取。有機萃取物以濃鹽水清洗，以無水Na2SO4除水並減壓濃縮。殘餘物經快速管柱層析法純化(矽膠，n-Hex：EtOAc=6：l)，得第三-丁基(2-(3-(4-氯苯氧基)-5-硝基苯氧基)乙基)胺甲酸酯(435.0mg,95%)。
LC/MS ESI(+)：409(M+1)
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.44(t,1H,J=2.1Hz),7.37(t,1H,J=2.1Hz),7.36(d,2H,J=8.9Hz),6.98(d,2H,J=8.9Hz),6.79(t,1H,J=2.2Hz),4.90(brs,1H),4.04(t,2H,J=5.1Hz),3.51-3.55(m,2H),1.43(s,9H)
(d)第三-丁基(2-(3-胺基-5-(4-氯苯氧基)苯氧基)乙基)胺甲酸酯之合成
重複範例1-g之合成流程，除了使用第三-丁基(2-(3-(4-氯苯氧基)-5-硝基苯氧基)乙基)胺甲酸酯(425.0mg,1.04mmol)作為起始材料之外，得第三-丁基(2-(3-胺基-5-(4-氯苯氧基)苯氧基)乙基)胺甲酸酯(360.0mg,92%)。
LC/MS ESI(+)：379(M+1)
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.28(d,2H,J=8.9Hz),6.96(d,2H,J=8.9Hz),5.98(t,1H,J=2.0Hz),5.91-5.94(m,2H),3.92(t,2H,J=5.0Hz),3.73(brs,2H),3.46-3.50(m,2H), 1.44(s,9H)
(e)第三-丁基(2-(3-(4-氯苯氧基)-5-(5-(2-(甲基磺基)丙-2-基)苯並[b]噻吩-2-甲醯胺基)苯氧基)乙基)胺甲酸酯之合成
重複範例1-h之合成流程，除了使用第三-丁基(2-(3-胺基-5-(4-氯苯氧基)苯氧基)乙基)胺甲酸酯(211.0mg,0.56mmol)作為起始材料之外，得第三-丁基(2-(3-(4-氯苯氧基)-5-(5-(2-(甲基磺基)丙-2-基)苯並[b]噻吩-2-甲醯胺基)苯氧基)乙基)胺甲酸酯(360.0mg,98%)，為白色固體。
LC/MS ESI(+)：682(M+Na)
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 10.53(brs,1H),8.33(s,1H),8.19(s,1H),8.08(d,1H,J=8.7Hz),7.73(d,1H,J=8.7Hz),7.47(d,2H,J=8.7Hz),7.29(s,1H),7.12(d,2H,J=8.9Hz),7.02-7.04(m,2H),6.44(s,1H),3.94-3.97(m,2H),3.28-3.32(m,2H),2.73(s,3H),1.85(s,6H),1.38(s,9H)
範例94)N-(3-(2-胺基乙氧基)-5-(4-氯苯氧基)苯基)-5-(2-(甲基磺基)丙-2-基)苯並[b]噻吩-2-羧醯胺之合成
第三-丁基(2-(3-(4-氯苯氧基)-5-(5-(2-(甲基磺基)丙-2-基)苯並[b]噻吩-2-甲醯胺基)苯氧基)乙基)胺甲酸酯(187.0mg,0.28mmol)溶於無水CH2Cl2(3.0mL)中，並於0℃加入TFA(220.0μL,2.84mmol)。反應混合物於室溫攪拌5小時，加入飽和NaHCO3，並以CH2Cl2萃取。有機萃取物以濃鹽水清洗，以無水Na2SO4除水並減壓濃縮。殘餘物經快速管柱層析法純化(胺矽膠，CH2Cl2：MeOH=20：1)， 得N-(3-(2-胺基乙氧基)-5-(4-氯苯氧基)苯基)-5-(2-(甲基磺基)丙-2-基)苯並[b]噻吩-2-羧醯胺(81.0mg,51%)，為白色固體。
LC/MS ESI(+)：559(M+1)
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 10.54(brs,1H),8.35(s,1H),8.20(s,1H),8.09(d,1H,J=8.7Hz),7.74(d,1H,J=8.7Hz),7.50(d,2H,J=8.7Hz),7.32(s,1H),7.12(d,2H,J=8.9Hz),7.04(s,1H),6.42(s,1H),3.90-3.94(t,2H,J=5.6Hz),2.87-2.90(t,2H,J=5.6Hz),2.51(s,3H),2.00(brs,2H),1.85(s,6H)
範例95)N-(5-氯-2',4'-二氟-[1,1'-雙苯基]-3-基)-5-((甲基磺基)甲基)苯並[b]噻吩-2-羧醯胺之合成
(a)3'-氯-2,4-二氟-5'-硝基-1,1'-雙苯基之合成
1-溴-3-氯-5-硝基苯(1.0g,4.23mmol)、(2,4-二氟苯基)硼酸(0.7g,4.23mmol)、Pd(PPh3)4(490.0mg,0.42mmol)與Na2CO3(1.4g,12.70mmol)係加至DME/H2O(42.0mL,4/1 v/v)混合物中。反應混合物於90℃攪拌3小時，加入H2O，並以EtOAc萃取。有機萃取物以濃鹽水清洗，以無水Na2SO4除水並減壓濃縮。殘餘物經快速管柱層析法純化(矽膠，n-Hex：EtOAc=9：1)，得3'-氯-2,4-二氟-5'-硝基-1,1'-雙苯基(1.1g,96%)，為白色固體。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.27(s,1H),8.23(s,1H),7.83(s,1H),7.26-7.46(m,1H),6.98-7.03(m,2H)
(b)5-氯-2',4'-二氟-[1,1'-雙苯基]-3-胺之合成
重複範例1-g之合成流程，除了使用3'-氯-2,4-二氟-5'-硝基-1,1'-雙苯基(1.1g,4.08mmol)作為起始材料之外，得5-氯-2',4'-二氟-[1,1'-雙苯基]-3-胺(830.0mg,85%)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.33-7.37(m,1H),6.85-6.93(m,3H),6.68(m,2H),3.81(brs,2H)
(c)N-(5-氯-2',4'-二氟-[1,1'-雙苯基]-3-基)-5-((甲基磺基)甲基)苯並[b]噻吩-2-羧醯胺之合成
重複範例1-h之合成流程，除了使用5-氯-2',4'-二氟-[1,1'-雙苯基]-3-胺(40.0mg,0.17mmol)作為起始材料之外，得N-(5-氯-2',4'-二氟-[1,1'-雙苯基]-3-基)-5-((甲基磺基)甲基)苯並[b]噻吩-2-羧醯胺(30.8mg,41%)。
LC/MS ESI(+)：492(M+1)
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 10.76(s,1H),8.40(s,1H),8.11(d,1H,J=8.4Hz),8.06(s,1H),8.00(m,1H),7.91(m,1H),7.66(m,1H),7.54(d,1H,J=8.4Hz),7.43(m,1H),7.37(m,1H),7.25(m,1H),4.65(s,2H),2.94(s,3H)
範例96)(8-氯-6-(4-氯苯氧基)-2,3-二氫-4H-苯並[b][1,4] -4-基)(5-(2-(甲基磺基)丙-2-基)苯並[b]噻吩-2-基)甲酮之合成
(a)6-溴-8-氯-3,4-二氫-2H-苯並[b][1,4]之合成
2-胺基-4-溴-6-氯酚(100.0mg,0.45mmol)、二溴乙烷(0.1mL,1.12mmol)與K2CO3(186.0mg,1.35mmol)係溶於無水DMF(1.5mL)中。反應混合物於125℃攪拌15小時，加入H2O，並以EtOAc萃取。有機萃取物以濃鹽水清洗， 以無水Na2SO4除水並減壓濃縮。殘餘物經快速管柱層析法純化(矽膠，n-Hex：EtOAc=3：1)，得6-溴-8-氯-3,4-二氫-2H-苯並[b][1,4](70.0mg,63%)，為白色固體。
LC/MS ESI(+)：248(M+1)
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 6.84(s,1H),6.61(s,1H),4.31-4.33(m,2H),3.42-3.45(m,2H),3.97(brs,1H)
(b)8-氯-6-(4-氯苯氧基)-3,4-二氫-2H-苯並[b][1,4]之合成
6-溴-8-氯-3,4-二氫-2H-苯並[b][1,4](60.0mg,0.24mmol)、4-氯酚(62mg,0.48mmol)、CuI(23.0mg,0.12mmol)、N,N-二甲基甘胺酸(24.9mg,0.24mmol)與Cs2CO3(236.0mg,0.72mmol)係加入無水1,4-二噁烷(2.4mL)中。反應混合物於120℃攪拌15小時，加入H2O，並以EtOAc萃取。有機萃取物以濃鹽水清洗，以無水Na2SO4除水並減壓濃縮。殘餘物經快速管柱層析法純化(胺矽膠，n-Hex：EtOAc=9：1)，得8-氯-6-(4-氯苯氧基)-3,4-二氫-2H-苯並[b][1,4](42.0mg,42%)。
LC/MS ESI(+)：296(M+1)
(c)(8-氯-6-(4-氯苯氧基)-2,3-二氫-4H-苯並[b][1,4]-4-基)(5-(2-(甲基磺基)丙-2-基)苯並[b]噻吩-2-基)甲酮之合成
重複範例1-h之合成流程，除了使用8-氯-6-(4-氯苯氧基)-3,4-二氫-2H-苯並[b][1,4](20.0mg,0.07mmol)作為起始材料之外，得(8-氯-6-(4-氯苯氧基)-2,3-二氫-4H- 苯並[b][1,4]-4-基)(5-(2-(甲基磺基)丙-2-基)苯並[b]噻吩-2-基)甲酮(13.0mg,33%)，為白色固體。
LC/MS ESI(+)：576(M+1)
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 8.20(s,1H),8.07(d,1H,J=8.6Hz),7.88(s,1H),7.75(d,1H,J=8.7Hz),7.02-7.09(m,4H),6.79(d,2H,J=8.3Hz),4.46-4.51(m,2H),4.10-4.16(m,2H),2.74(s,3H),1.84(s,6H)
範例97)N-(3-氯-5-(1-(4-氯苯基)環丙基)苯基)-5-(2-(甲基磺基)丙-2-基)苯並[b]噻吩-2-羧醯胺之合成
(a)(3-氯-5-硝基苯基)(4-氯苯基)甲酮之合成
3-氯-5-硝基苯甲酸(2.0g,9.92mmol)與DMF(0.1mL,0.99mmol)溶於SOCl2(3.6mL,49.60mmol)中。反應混合物於80℃攪拌3小時，並減壓濃縮，得3-氯-5-硝基苯甲醯氯。殘餘物溶於氯化苯(20.0mL)、AlCl3(4.0g,29.80mmol)於0℃加入，並於50℃攪拌5小時。於0℃加入H2O，反應混合物以EtOAc萃取。有機萃取物以飽和NaHCO3水溶液與濃鹽水清洗，以無水Na2SO4除水並減壓濃縮。殘餘物經快速管柱層析法純化(矽膠，n-Hex：DCM=4：1)，得(3-氯-5-硝基苯基)(4-氯苯基)甲酮(2.8g,96%)，為黃色固體。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.46(m,1H),8.44(m,1H),8.08(m,1H),7.75(d,2H,J=8.5Hz),7.54(d,2H,J=8.5Hz)
(b)1-氯-3-(1-(4-氯苯基)乙烯基)-5-硝基苯之合成
溴(甲基)三苯基磷烷(5.3g,19.10mmol)溶於 THF(25.0mL)中，係於0℃滴加入1.6M之n-BuLi之n-Hex(12.0mL,19.10mmol)溶液，並攪拌30分鐘。反應混合物係於0℃緩慢加至(3-氯-5-硝基苯基)(4-氯苯基)甲酮(2.8g,9.56mmol)之THF(8.0mL)溶液中。反應混合物於室溫下攪拌12小時，加入H2O，並以EtOAc萃取。有機萃取物以濃鹽水清洗，以無水Na2SO4除水並減壓濃縮。殘餘物經快速管柱層析法純化(矽膠，n-Hex：DCM=4：1)，得1-氯-3-(1-(4-氯苯基)乙烯基)-5-硝基苯(1.8g,65%)，為有顏色固體。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.18(m,1H),8.07(m,1H),7.61(m,1H),7.36(d,2H,J=8.4Hz),7.22(d,2H,J=8.4Hz),5.63(s,1H),5.60(s,1H)
(c)1-氯-3-(2,2-二溴-1-(4-氯苯基)環丙基)-5-硝基苯之合成
1-氯-3-(1-(4-氯苯基)乙烯基)-5-硝基苯(1.8g,6.19mmol)、CHBr3(735.0μL,8.42mmol)與芐基三乙基氯化銨(254.0mg,1.11mmol)係溶於1,2-二氯乙烷中(6.2mL)，加入NaOH(9.4g,235.0mmol)之H2O溶液(9.4mL)。反應混合物於40℃攪拌16小時，加入H2O，並以EtOAc萃取。有機萃取物以濃鹽水清洗，以無水Na2SO4除水並減壓濃縮。殘餘物經快速管柱層析法純化(矽膠，n-Hex：DCM=4：1)，得1-氯-3-(2,2-二溴-1-(4-氯苯基)環丙基)-5-硝基苯(2.2g,75%)，為黃色油狀物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.22(s,1H),8.11(s,1H),7.79(s,1H),7.44(d,2H,J=8.4Hz),7.35(d,2H,J=8.4Hz), 2.50-2.55(m,2H)
(d)3-氯-5-(1-(4-氯苯基)環丙基)苯胺之合成
重複範例1-g之合成流程，除了使用1-氯-3-(2,2-二溴-1-(4-氯苯基)環丙基)-5-硝基苯(2.2g,4.61mmol)作為起始材料之外，得3-氯-5-(1-(4-氯苯基)環丙基)苯胺(1.2g,95%)，為黃色油狀物。
LC/MS ESI(+)：278(M+1)
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.24(d,2H,J=8.4Hz),7.15(d,2H,J=8.4Hz),6.56(s,1H),6.50(s,1H),6.35(s,1H),3.66(brs,2H),1.20-1.28(m,4H)
(e)N-(3-氯-5-(1-(4-氯苯基)環丙基)苯基)-5-(2-(甲基磺基)丙-2-基)苯並[b]噻吩-2-羧醯胺之合成
重複範例1-h之合成流程，除了使用3-氯-5-(1-(4-氯苯基)環丙基)苯胺(46.7mg,0.17mmol)作為起始材料之外，得N-(3-氯-5-(1-(4-氯苯基)環丙基)苯基)-5-(2-(甲基磺基)丙-2-基)苯並[b]噻吩-2-羧醯胺(44.1mg,47%)。
LC/MS ESI(+)：558(M+1)
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 10.64(s,1H),8.34(s,1H),8.20(s,1H),8.10(d,1H,J=8.7Hz),7.84(m,1H),7.74(dd,1H,J=8.7,1.8Hz),7.54(m,1H),7.38(d,2H,J=8.6Hz),7.29(d,2H,J=8.6Hz),7.02(m,1H),2.73(s,3H),1.85(s,6H),1.30-1.32(m,4H)
範例98)N-(3-氯-5-((2,4-二氟苯基)(甲基)胺基)苯基)-5-(2-(甲基磺基)丙-2-基)苯並[b]噻吩-2-羧醯胺之合成
(a)N-(3-氯-5-硝基苯基)-2,4-二氟苯胺之合成
1-溴-3-氯-5-硝基苯(100.0mg,0.42mmol)、2,4-二氟苯胺(35.6μL,0.35mmol)、Pd2(dba)3．CHCl3(18.3mg,0.02mmol)、BINAP(21.9mg,0.04mmol)與NaOt-Bu(47.5mg,0.49mmol)加至無水甲苯中(3.5mL)。反應混合物於150W之微波下，於110℃反應30分鐘。反應混合物冷卻至室溫，加入H2O，並以EtOAc萃取。有機萃取物以濃鹽水清洗，以無水Na2SO4除水並減壓濃縮。殘餘物經快速管柱層析法純化(矽膠，n-Hex：EtOAc=9：1)，得N-(3-氯-5-硝基苯基)-2,4-二氟苯胺(76.6mg,76%)，為黃色固體。
LC/MS ESI(+)：285(M+1)
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.68(s,1H),7.58(s,1H),7.31(m,1H),7.11(s,1H),6.91-7.00(m,2H),5.79(s,1H)
(b)N-(3-氯-5-硝基苯基)-2,4-二氟-N-甲基苯胺之合成
N-(3-氯-5-硝基苯基)-2,4-二氟苯胺(167.1mg,0.59mmol)溶於DMF(6.0mL)中，於0℃加入60wt% NaH(35.2mg,0.88mmol)與CH3I(73.1μL,1.17mmol)。反應混合物於室溫下攪拌1小時，加入H2O，並以EtOAc萃取。有機萃取物以濃鹽水清洗，以無水Na2SO4除水並減壓濃縮。殘餘物經快速管柱層析法純化(矽膠，n-Hex：EtOAc=9：1)，得N-(3-氯-5-硝基苯基)-2,4-二氟-N-甲基苯胺(172.4mg,98%)，為黃色固體。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.58(s,1H),7.34(s,1H),7.27(m,1H),6.97-7.02(m,2H),6.82(s,1H),3.31(s,3H)
(c)5-氯-N 1-(2,4-二氟苯基)-N 1-甲基苯-1,3-二胺之合成
重複範例1-g之合成流程，除了使用N-(3-氯-5-硝基苯基)-2,4-二氟-N-甲基苯胺(172.4mg,0.58mmol)作為起始材料之外，得5-氯-N 1-(2,4-二氟苯基)-N 1-甲基苯-1,3-二胺(148.4mg,96%)，為紅色油狀物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.22(m,1H),6.87-6.94(m,2H),6.14(s,1H),6.06(s,1H),5.79(s,1H),3.60(brs,2H),3.18(s,3H)
(d)N-(3-氯-5-((2,4-二氟苯基)(甲基)胺基)苯基)-5-(2-(甲基磺基)丙-2-基)苯並[b]噻吩-2-羧醯胺之合成
重複範例1-h之合成流程，除了使用5-氯-N 1-(2,4-二氟苯基)-N 1-甲基苯-1,3-二胺(35.6mg,0.13mmol)作為起始材料之外，得N-(3-氯-5-((2,4-二氟苯基)(甲基)胺基)苯基)-5-(2-(甲基磺基)丙-2-基)苯並[b]噻吩-2-羧醯胺(57.2mg,79%)，為白色固體。
LC/MS ESI(+)：549(M+1)
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 10.45(s,1H),8.31(s,1H),8.19(s,1H),8.08(d,1H,J=8.7Hz),7.73(m,1H),7.41-7.53(m,3H),7.21(m,1H),6.93(s,1H),6.48(s,1H),3.23(s,3H),2.72(s,3H),1.84(s,6H)
範例99與範例100之化合物係經由範例98之合成途徑合成，這些化合物之資料列於下。
範例101)N-(2-氯-6-((4-氯環己-3-烯-1-基)氧基)吡啶-4-基)-5-(2-(甲基磺基)丙-2-基)苯並[b]噻吩-2-羧醯胺之合成
(a)4-胺基-6-氯吡啶-2-醇之合成
2,6-二氯吡啶-4-胺(1.0g,6.13mmol)溶於第三-BuOH(30.7mL)中，加入KOH(516.0mg,9.20mmol)。反應混合物於150℃攪拌15小時，加入H2O並以EtOAc萃取。水層以1N HCl水溶液酸化，之後以EtOAc萃取。有機萃取物以無水Na2SO4除水，並減壓濃縮。殘餘物經快速管柱層析法純化(矽膠，MeOH：EtOAc=1：10)，得4-胺基-6-氯吡啶-2-醇(120.0mg,14%)，為米白色固體。
LC/MS ESI(+)：145(M+1)
(b)4-氯環己-3-烯-1-基苯甲酸酯之合成
4-側氧基環己基苯甲酸酯(1.1g,4.76mmol)溶於甲苯中(55.0mL)，於-40℃加入PCl5(1.3g,6.05mmol)。反應混合物於室溫下攪拌2小時，加入H2O，並以EtOAc萃取。有機萃取物以無水Na2SO4除水並減壓濃縮。殘餘物經快速 管柱層析法純化(矽膠，n-Hex：EtOAc=1：4)，得4-氯環己-3-烯-1-基苯甲酸酯(850.0mg,65%)，為米白色油狀物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.03(d,2H,J=8.0Hz),7.57(t,1H,J=7.6Hz),7.44(t,2H,J=7.6Hz),5.76(m,1H),5.31(m,1H),2.34-2.61(m,4H),2.05-2.10(m,2H)
(c)4-氯環己-3-烯-1-醇之合成
4-氯環己-3-烯-1-基苯甲酸酯(400.0mg,1.69mmol)溶於MeOH(8.4mL)中，於0℃加入0.5M NaOMe之MeOH溶液(3.8mL,1.86mmol)。反應混合物攪拌2小時，加入NaHSO4與NaH2PO4緩衝溶液，並以CH2Cl2萃取。有機萃取物以無水Na2SO4除水並減壓濃縮。殘餘物經快速管柱層析法純化(矽膠，n-Hex：EtOAc=1：1)，得4-氯環己-3-烯-1-醇(90.0mg,40%)，為白色油狀物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 5.69(m,1H),4.01(m,1H),2.41-2.45(m,3H),2.14(m,1H),1.82-1.92(m,2H)
(d)2-氯-6-((4-氯環己-3-烯-1-基)氧基)吡啶-4-胺之合成
4-胺基-6-氯吡啶-2-醇(80.0mg,0.55mmol)溶於THF(2.0mL)中，加入2-4-氯環己-3-烯-1-醇(81.0mg,0.61mmol)、2.2M之DEAD之甲苯溶液(377.0μL,0.83mmol)與PPh3(189.0mg,0.72mmol)。反應混合物於室溫下攪拌15小時，並減壓濃縮。殘餘物經快速管柱層析法純化(矽膠，n-Hex：EtOAc=1：2)，得2-氯-6-((4-氯環己-3-烯-1-基)氧基)吡啶-4-胺(51.0mg,36%)，為黃色油狀物。
LC/MS ESI(+)：259(M+1)
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 6.21(s,1H),5.82(s,1H),5.72(m,1H),5.27(m,1H),4.14(s,2H),2.43-2.51(m,4H),1.98-2.02(m,2H)
(e)N-(2-氯-6-((4-氯環己-3-烯-1-基)氧基)吡啶-4-基)-5-(2-(甲基磺基)丙-2-基)苯並[b]噻吩-2-羧醯胺之合成
重複範例67-b之合成流程，除了使用2-氯-6-((4-氯環己-3-烯-1-基)氧基)吡啶-4-胺(40.0mg,0.15mmol)作為起始材料之外，得N-(2-氯-6-((4-氯環己-3-烯-1-基)氧基)吡啶-4-基)-5-(2-(甲基磺基)丙-2-基)苯並[b]噻吩-2-羧醯胺(35.0mg,42%)。
LC/MS ESI(+)：539(M+1)
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 10.96(s,1H),8.40(s,1H),8.26(s,1H),8.13(d,1H,J=8.8Hz),7.78(d,1H,J=8.8Hz),7.46(s,1H),7.24(s,1H),5.81(m,1H),5.21(m,1H),2.75(s,3H),2.43-2.68(m,4H),2.01-2.03(m,2H)
範例102)N-(2-氯-6-((八氫吲 -7-基)氧基)吡啶-4-基)-5-(2-(甲基磺基)丙-2-基)苯並[b]噻吩-2-羧醯胺之合成
(a)八氫吲-7-醇之合成
六氫吲-7(1H)-酮(220.0mg,1.58mmol)溶於THF(12.5ml)中，並於室溫下加入1.0M LiAlH4之THF溶液(3.95ml,3.95mmol)。混合物於80℃攪拌30分鐘，並於0℃加入水。所得反應混合物經矽藻土(Celite)過濾並以CH2Cl2萃取。有機萃取物以濃鹽水清洗，以無水Na2SO4除水、過濾並揮發，得八氫吲-7-醇(220.0mg,99%)，為無色液體。
LC/MS ESI(+)：142(M+1)
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 4.63-4.64(m,1H),2.86-2.93(m,2H),1.86-1.97(m,3H),1.56-1.79(m,5H),1.25-1.40(m,2H),0.98-1.07(m,1H)
(b)2-氯-6-((八氫吲-7-基)氧基)吡啶-4-胺之合成
八氫吲-7-醇(200.0mg,1.42mmol)與2,6-二氯吡啶-4-胺(462.0mg,2.83mmol)溶於環丁碸(7.0ml)中，並於室溫下加入60wt% NaH(113.0mg,2.83mmol)至其中。反應混合物於160℃攪拌1小時，並以EtOAc萃取。有機萃取物以濃鹽水清洗，以無水Na2SO4除水、過濾並減壓濃縮。殘餘物經逆相管柱層析法純化(C18-矽膠，0.1%甲酸之CH3CN溶液：0.1%甲酸之H2O溶液)，得2-氯-6-((八氫吲-7-基)氧基)吡啶-4-胺(200.0mg,52%)，為無色液體。
LC/MS ESI(+)：268(M+1)
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 6.28(s,2H),6.18(d,1H,J=1.6Hz),5.74-5.76(m,1H),4.72-4.80(m,1H),2.89-3.01(m,2H),2.12-2.16(m,1H),1.86-2.06(m,4H),1.62-1.83(m,3H),1.47-1.56(m,1H),1.27-1.37(m,1H),1.15-1.27(m,1H)
(c)N-(2-氯-6-((八氫吲-7-基)氧基)吡啶-4-基)-5-(2-(甲基磺基)丙-2-基)苯並[b]噻吩-2-羧醯胺之合成
重複範例62-b之合成流程，除了使用2-氯-6-((八氫吲-7-基)氧基)吡啶-4-胺(50.0mg,0.19mmol)作為起始材料之外，得N-(2-氯-6-((八氫吲-7-基)氧基)吡啶-4- 基)-5-(2-(甲基磺基)丙-2-基)苯並[b]噻吩-2-羧醯胺(11.1mg,10%)。
LC/MS ESI(+)：548(M+1)
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 10.95(s,1H),8.40(s,1H),8.26(d,1H,J=1.6Hz),8.12-8.16(m,1H),7.78(dd,1H,J=8.8,1.6Hz),7.45(d,1H,J=1.6Hz),7.20(d,1H,J=1.2Hz),4.88-4.94(m,1H),2.94-3.08(m,2H),2.75(s,3H),2.22-2.26(m,1H),1.95-1.96(m,4H),1.79-1.90(m,6H),1.60-1.76(m,3H),1.23-1.42(m,3H)
範例103)N-(3-氯-5-(4-氯苯氧基)苯基)-5-(2-(甲基磺基)丙-2-基)苯並[b]噻吩-2-甲醯亞胺醯胺2,2,2-三氟乙酸酯之合成
(a)5-(2-(甲基磺基)丙-2-基)苯並[b]噻吩-2-羧醯胺之合成
5-(2-(甲基磺基)丙-2-基)苯並[b]噻吩-2-羧酸(111.0mg,0.37mmol)溶於CH2Cl2(3.6mL)中，滴加入(COCl)2(50.8mg,0.40mmol)與DMF(cat.)。反應混合物於室溫下攪拌1小時，並減壓濃縮，得5-(2-(甲基磺基)丙-2-基)苯並[b]噻吩-2-羰基氯。殘餘物溶於1,4-二噁烷(3.7mL)中，滴加入2N NH3之MeOH溶液(1.8mL)。反應混合物於室溫下攪拌40分鐘，並減壓濃縮。殘餘物經逆相層析法純化(C18-矽膠，CH3CN：H2O)，得5-(2-(甲基磺基)丙-2-基)苯並[b]噻吩-2-羧醯胺(110.0mg,quant)。
LC/MS ESI(+)：298(M+1)
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 8.26(brs,1H),8.11(d,1H,J=1.7Hz),8.08(s,1H),8.04(d,1H,J=8.7Hz),7.70(dd,1H,J=8.7,2.0Hz),7.66(brs,1H),2.71(s,3H),1.83(s,6H)
(b)乙基5-(2-(甲基磺基)丙-2-基)苯並[b]噻吩-2-甲亞胺酸酯(carbimidate)之合成
5-(2-(甲基磺基)丙-2-基)苯並[b]噻吩-2-羧醯胺(85.0mg,0.29mmol)溶於CH2Cl2中(6.0mL)，滴加入1.0M之三乙基四氟硼酸鹽之CH2Cl2溶液(109.0mL,0.57mmol)。反應混合物於室溫下攪拌16小時，並以CH2Cl2萃取。有機萃取物以濃鹽水清洗，以無水Na2SO4除水，並減壓濃縮。殘餘物經快速管柱層析法純化(胺矽膠，CH2Cl2：MeOH=9：1)，得乙基5-(2-(甲基磺基)丙-2-基)苯並[b]噻吩-2-甲亞胺酸酯(carbimidate)(63.9mg,69%)。
LC/MS ESI(+)：326(M+1)
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 9.15(s,1H),8.17(s,1H),8.12(d,1H,J=1.5Hz),8.03(d,1H,J=8.7Hz),7.70(dd,1H,J=8.9,1.8Hz),4.27(q,2H,J=7.1Hz),2.72(s,3H),1.83(s,6H),1.33(t,3H,J=7.1Hz)
(c)N-(3-氯-5-(4-氯苯氧基)苯基)-5-(2-(甲基磺基)丙-2-基)苯並[b]噻吩-2-甲醯亞胺醯胺2,2,2-三氟乙酸酯之合成
乙基5-(2-(甲基磺基)丙-2-基)苯並[b]噻吩-2-甲亞胺酸酯(carbimidate)(63.9mg,0.20mmol)與3-氯-5-(4-氯苯氧基)苯胺(59.9mg,0.24mmol)溶於DMF(0.4mL)中，滴加入三乙基胺(19.9mg,0.20mmol)。反應混合物於60℃ 攪拌16小時，之後於100℃攪拌16小時。反應混合物經逆相管柱層析法純化(C18-矽膠，0.1%甲酸之CH3CN溶液：0.1%甲酸之H2O溶液)，得N-(3-氯-5-(4-氯苯氧基)苯基)-5-(2-(甲基磺基)丙-2-基)苯並[b]噻吩-2-甲醯亞胺醯胺2,2,2-三氟乙酸酯(2.4mg,2%)，為白色固體。
LC/MS ESI(+)：533(M+1)，游離形式
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 11.79(brs,2H),8.31(s,1H),8.26(s,1H),8.18(d,1H,J=7.3Hz),7.80(d,1H,J=8.6Hz),7.49(d,2H,J=7.7Hz),7.26(brs,1H),7.18(d,2H,J=8.4Hz),7.14(brs,1H),6.96(brs,1H),2.75(s,3H),1.86(s,6H)
範例104)N-(2-氯-6-(六氫吡咯並[1,2-a]吡 -2(1H)-基)吡啶-4-基)-5-(2-(甲基磺基)丙-2-基)苯並[b]噻吩-2-羧醯胺之合成
(a)2-氯-6-(六氫吡咯並[1,2-a]吡-2(1H)-基)吡啶-4-胺之合成
2,6-二氯吡啶-4-胺(50.0mg,0.31mmol)與八氫吡咯o[1,2-a]吡(77.6mg,0.61mmol)溶於環丁碸(0.5mL)中，之後於150℃加熱至隔日。加入更多的八氫吡咯並[1,2-a]吡(100.0mg,0.80mmol)。反應混合物於150℃額外攪拌1日，之後冷卻至室溫，並以EtOAc萃取。有機萃取物以濃鹽水清洗，以無水Na2SO4除水，並減壓濃縮。殘餘物經快速管柱層析法純化(矽膠，CH2Cl2：MeOH=7：1)，得2-氯-6-(六氫吡咯並[1,2-a]吡-2(1H)-基)吡啶-4-胺(66.0mg, 85%)，為淡黃色非晶形。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 6.00(s,1H),5.71(s,1H)4.31(d,1H,J=11.9Hz),4.07(d,1H,J=12.2Hz),4.02(s,2H),3.11-3.15(m,2H),2.94-3.01(m,1H),2.57-2.63(m,1H),2.28-2.31(m,1H),2.15-2.19(m,1H),2.03-2.08(m,2H),1.77-1.83(m,2H),1.47-1.50(m,1H)
(b)N-(2-氯-6-(六氫吡咯並[1,2-a]吡-2(1H)-基)吡啶-4-基)-5-(2-(甲基磺基)丙-2-基)苯並[b]噻吩-2-羧醯胺之合成
重複範例62-b之合成流程，除了使用2-氯-6-(六氫吡咯並[1,2-a]吡-2(1H)-基)吡啶-4-胺(62.0mg,0.25mmol)，得N-(2-氯-6-(六氫吡咯並[1,2-a]吡-2(1H)-基)吡啶-4-基)-5-(2-(甲基磺基)丙-2-基)苯並[b]噻吩-2-羧醯胺(28.4mg,22%)。
LC/MS ESI(+)：533(M+1)
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 10.73(s,1H),8.39(s,1H),8.22(m,1H),8.12(d,1H,J=8.7Hz),7.76(dd,1H,J=8.7,1.8Hz),7.22(s,1H),7.13(s,1H),4.23(d,1H,J=11.1Hz),4.08(d,1H,J=12.4Hz),3.00-3.09(m,2H),2.87-2.94(m,1H),2.74(s,3H),2.55-2.60(m,1H),2.03-2.16(m,2H),1.86-1.97(m,8H),1.66-1.76(m,2H),1.33-1.43(m,1H)
範例105至範例108之化合物係依據範例104之合成途徑合成，這些化合物之資料列於下。
[表7]
範例109)N-(2-氯-6-((5-甲基噻唑-2-基)氧基)吡啶-4-基)-5-(2-(甲基磺基)丙-2-基)苯並[b]噻吩-2-羧醯胺之合成
(a)4-溴-2,6-二氯吡啶1-氧化物之合成
4-溴-2,6-二氯吡啶(5.0g,22.04mmol)溶於TFA(23.8ml,309.00mmol)中，並於室溫下加入H2O2(4.8ml,55.10mmol)。混合物於100℃攪拌14小時，之後冷卻至室溫並過濾。濾液以EtOAc萃取。有機萃取物以1N NaOH清洗，以無水Na2SO4除水、過濾並揮發，得4-溴-2,6-二氯吡啶1-氧化物(2.7g,49%)，為黃色固體。
LC/MS ESI(+)：244(M+1)
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.61(s,2H)
(b)4-溴-2-氯-6-((5-甲基噻唑-2-基)氧基)吡啶1-氧化物之合成
4-溴-2,6-二氯吡啶1-氧化物(112.0mg,0.46mmol)係溶於DMF(4.0ml)中，並於室溫下加入5-甲基噻唑-2-醇(53.0mg,0.46mmol)、Cs2CO3(300.0mg,0.92mmol)。混合物於40℃攪拌2小時。反應混合物經逆相管柱層析法純化(C18-矽膠，0.1%甲酸之CH3CN溶液：0.1%甲酸之H2O溶液)，得4-溴-2-氯-6-((5-甲基噻唑-2-基)氧基)吡啶1-氧化物(50.0mg,33%)，為黃色固體。
LC/MS ESI(+)：321(M+1)
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.72(d,1H,J=2.8Hz),7.67(d,1H,J=2.8Hz),6.77-6.78(m,1H),2.02(d,3H,J=1.6Hz)
(c)2-((4-溴-6-氯吡啶-2-基)氧基)-5-甲基噻唑之合成
4-溴-2-氯-6-((5-甲基噻唑-2-基)氧基)吡啶1-氧化物(40.0mg,0.12mmol)溶於CHCl3(1.2ml)中，並於0℃加入PCl3(33.0μl,0.37mmol)。混合物於室溫下攪拌6小時，並以EtOAc萃取。有機萃取物以1N NaOH與濃鹽水清洗，以無水Na2SO4除水、過濾並揮發，得2-((4-溴-6-氯吡啶-2-基)氧基)-5-甲基噻唑(35.0mg,92%)，為象牙色固體。
LC/MS ESI(+)：305(M+1)
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.48(s,1H),7.40(s,1H),7.37(s,1H),2.21(s,3H)
(d)2-氯-6-((5-甲基噻唑-2-基)氧基)吡啶-4-胺之合成
2-((4-溴-6-氯吡啶-2-基)氧基)-5-甲基噻唑(30.0mg,0.10mmol)溶於DMSO(1.0ml)中，於室溫下加入Cu2O(16.9mg,0.12mmol)、疊氮化鈉(12.8mg,0.20mmol)。混合物於100℃攪拌1小時，並以EtOAc萃取。有機萃取物以濃鹽水清洗，以無水Na2SO4除水，過濾並減壓濃縮。殘餘物經逆相管柱層析法純化(C18-矽膠，0.1%甲酸之CH3CN溶液：0.1%甲酸之H2O溶液)，得2-氯-6-((5-甲基噻唑-2-基)氧基)吡啶-4-胺(4.0mg,16%)，為米白色固體。
LC/MS ESI(+)：242(M+1)
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.48(d,1H,J=1.6Hz),7.38(d,1H,J=1.2Hz),6.42(d,1H,J=1.6Hz),6.44(brs,2H),2.18(d,3H,J=1.2Hz)
(e)N-(2-氯-6-((5-甲基噻唑-2-基)氧基)吡啶-4- 基)-5-(2-(甲基磺基)丙-2-基)苯並[b]噻吩-2-羧醯胺之合成
重複範例62-b之合成流程，除了使用2-氯-6-((5-甲基噻唑-2-基)氧基)吡啶-4-胺(4.0mg,0.02mmol)，得N-(2-氯-6-((5-甲基噻唑-2-基)氧基)吡啶-4-基)-5-(2-(甲基磺基)丙-2-基)苯並[b]噻吩-2-羧醯胺(1.1mg,13%)，為白色固體。
LC/MS ESI(+)：522(M+1)
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 11.33(brs,1H),8.49(s,2H),8.24(s,1H),8.12(d,1H,J=8.8Hz),8.00(d,1H,J=1.2Hz),7.77(dd,1H,J=8.8,1.6Hz),7.48(d,1H,J=1.2Hz),2.74(s,3H),2.22(d,3H,J=0.8Hz),1.86(s,6H)
範例110至範例121之化合物係經由範例109之合成路徑合成，這些化合物之數據列於下。
實驗範例
上述範例製備之化合物係進行下列實驗。
實驗範例1)經由報導子基因試驗進行STAT3與STAT1活性抑制之實驗
1-1)抑制STAT3活性之實驗
人類前列腺癌細胞株(LNCaP穩定細胞株；質體pSTAT3-TA-luc)，其含有穩定操作之STAT3促進子，培養於RPMI1640培養液中(Cat No.11875,Life Technologies)，其含有10%胎牛血清(FBS)(Cat No.SH30396,Thermo Scientific)與150μg/mL G-418溶液(Cat No.04 727 894 001, Roche)。使用LNCaP穩定細胞株進行之報導子基因試驗係於RPMI1640培養液中進行，其含有3% DCC-FBS，不含G-418溶液。LNCaP穩定細胞係種於二盤(2)白色96-孔盤中，每孔具有30,000個細胞/50μL。細胞培養於37℃、5% CO2下24小時，之後以範例中列出之化合物處理，其已稀釋為各種濃度。之後，IL-6加至每一孔中，最終濃度為10ng/mL。以各化合物與IL-6處理完成後，細胞於37℃、5% CO2下培養24小時。於顯微鏡下觀察培養盤，藥物沉澱與特殊發現係研究並記錄。
螢光酵素試驗與細胞存活試驗分別於二盤中之各一盤進行。就螢光酵素試驗而言，96-孔盤中之液體培養液移除，之後加入20μL被動細胞裂解緩衝液至每一孔中。搖晃該盤30分鐘，每孔之螢光酵素活性係於PHERAstarTM微盤讀取儀(BMG LABTECH)上測量，使用螢光酵素試驗系統(Cat No.E1501,Promega)。就細胞存活試驗而言，96-孔盤係置於室溫下30分鐘，加入20μL/孔之CellTiter-Glo溶液(Cat No.G7573,Promega)，並搖晃10分鐘，以測量由範例中列出之化合物造成之細胞毒性，使用PHERAstarTM微盤讀取儀(BMG LABTBGH)。不含0.1% DMSO與刺激物之各孔，係使用作為陰性對照組，含有0.1% DMSO與刺激物之各孔則作為陽性對照組。
1-2)抑制STAT1活性之實驗
人類骨肉瘤細胞株(U2OS穩定細胞株；pGL4-STAT1-TA-luc)，其含有穩定操作之STAT1促進子，培 養於McCoy 5'A培養液(Cat No.16600,Life Technologies)中，其含有10% FBS(Cat No.SH30396,Thermo Scientific)與1000μg/mL G418溶液(Cat No.04 727 894 001,Roche)。使用U2OS穩定細胞株之報導子基因試驗，係於McCoy 5'A培養液中進行，其含有10% FBS，不含G-418溶液。U2OS穩定細胞係培養於二盤(2)白色96-孔盤中，每孔具有25,000個細胞/50μL。細胞培養於37℃、5% CO2下24小時，之後以範例中列出之化合物處理，其已稀釋為各種濃度。之後，IFN-γ加至每一孔中，最終濃度為50ng/mL。以各化合物與IFN-γ處理完成後，細胞於37℃、5% CO2下培養8小時。於顯微鏡下觀察培養盤，藥物沉澱與特殊發現係研究並記錄。
螢光酵素試驗與細胞存活試驗分別於二盤中之各一盤進行。就螢光酵素試驗而言，96-孔盤中之液體培養液移除，之後加入20μL被動細胞裂解緩衝液至每一孔中。搖晃該盤30分鐘，每孔之螢光酵素活性係於PHERAstarTM微盤讀取儀(BMG LABTECH)上測量，使用螢光酵素試驗系統(Cat No.E1501,Promega)。就細胞存活試驗而言，96-孔盤係置於室溫下30分鐘，加入20μL/孔之CellTiter-Glo溶液(Cat No.G7573,Promega)，並搖晃10分鐘，以測量由範例中列出之化合物造成之細胞毒性，使用PHERAstarTM微盤讀取儀(BMG LABTECH)。不含0.1% DMSO與刺激物之各孔，係使用作為陰性對照組，含有0.1% DMSO與刺激物之各孔則作為陽性對照組。
各範例列出之化合物對於STAT3與STAT1二聚合 化之抑制作用評估，係經由STAT3與STAT1報導子基因試驗而得，結果列於下表9。
如表9所示，本發明化合物對於STAT3蛋白之活性具有絕佳之抑制作用，但對於STAT1蛋白活性則幾乎無抑制作用。
實驗範例2)細胞生長抑制試驗
本發明化合物對於癌細胞生長之抑制作用係如下評估。癌細胞株包括前列腺癌細胞株(LNCaP,DU-145)、胃癌細胞株(NCI-N87)與乳癌細胞株(MDA-MB-468)，係以 每一者之供應商提供之流程培養。補充有10ng/mL of IL-6之培養液係用於LNCaP，一種前列腺癌細胞株，當以藥物處理時。用於實驗之每一類型細胞係於96-孔盤中進行繼代培養，使用TaLiTM Image-based Cytometer(Life Technologies)計數各細胞之正確數目。在96-孔盤中，DU-145使用3,000個細胞/孔；NCI-N87使用5,000個細胞/孔；以及LNCaP與MDA-MB-468使用10,000個細胞/孔。之後以範例中列出之化合物處理，其已稀釋為各種濃度。化合物處理完成後，LNCaP、DU-145、NCI-N87細胞係於37℃、5% CO2下培養96小時，而MDA-MB-468細胞係於37℃空氣中培養96小時。之後，細胞於顯微鏡下觀察培養盤，藥物沉澱與特殊發現係研究並記錄。之後，96-孔盤置於室溫下30分鐘，加入20μL/孔之CellTiter-Glo溶液(Cat No.G7573,Promega)並搖晃10分鐘，之後進行測量，使用PHERAstarTM微盤讀取儀(BMG LABTECH)，依據供應商之一般冷光儀流程。僅加入培養液但無細胞種入之孔係使用作為陰性對照組，而含有0.1% DMSO，而非範例中化合物，之培養液係使用作為陽性對照組。
範例中製備之化合物對於癌細胞生長之抑制結果列於下表10至13。
如表10至13所示，本發明化合物對於多種類型之癌細胞生長具有絕佳之抑制作用。

Claims (14)

  1. 一種化合物，選自於由式(I)代表之雜環衍生物、其醫藥上可接受之鹽類與其空間異構物組成之族群： 其中X1、X2、X3與X4之一者為-C(-Rx)=，以及其他每一者皆獨立地為-C(-Rx')=或-N=；Y與Z之一者為-S-或-NH-，且另一者為-CH=或-N=；Rx為；Xs為=O或=NH；Ls為-C(-Rs')(-Rs")-或-N(-Rs')-；Rs為C1-6烷基、鹵化C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、C1-6烷基羰基-C1-6烷基、C2-7烯基、胺基、胺基C1-6烷基或5-至10-元雜環基，或Rs連結至Rs'形成一鏈；Rs'與Rs"每一者獨立地為氫、鹵素、C1-6烷基、胺甲醯基-C1-6烷基、C1-6烷基胺基-C1-6烷基或二C1-6烷基胺基-C1-6烷基，或Rs'與Rs"共同連結形成一鏈，或Rs'連結至Rs以形成一鏈；Rx'每一者獨立地為氫、鹵素、硝基、胺基、C1-6烷氧基、鹵化C1-6烷氧基，或C1-6烷基磺基； A與B每一者獨立地為單環-或雙環-飽和或不飽和C3-10碳環或5-至12-元雜環；Rc為=O、=NH、=N(-C1-6烷基)，或=N(-OH)；RN為氫或C1-6烷基，或RN連結至RA形成一鏈；LB為-[C(-RL)(-RL')]m-、-[C(-RL)(-RL')]n-O-、-O-、-NH-、-N(C1-6烷基)-、-S(=O)2-、-C(=O)-，或-C(=CH2)-，其中m為整數0至3，n為整數1至3，RL與RL'每一者獨立地為氫、羥基、鹵素或C1-6烷基，或RL與RL'共同連結形成一鏈；RA為氫、鹵素、氰基、C1-6烷基、鹵化C1-6烷基、氰基C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基、鹵化C1-6烷氧基、氰基C1-6烷氧基、C1-6烷基胺基、二C1-6烷基胺基、C1-6烷基硫基、C1-6烷基胺基羰基、二C1-6烷基胺基羰基、C2-8炔基、C1-6烷氧基羰基胺基-C1-6烷氧基、胺基C1-6烷氧基或3-至6-元雜環基，或RA連結至RN形成一鏈；RB為氫、鹵素、羥基、氰基、硝基、胺基、側氧基、胺基磺基、磺基醯胺基、C1-6烷基胺基、C1-6烷基、鹵化C1-6烷基、氰基C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵化C1-6烷氧基、氰基C1-6烷氧基、C3-8環烷基氧基、C2-8烯基、C2-8烯基氧基、C2-8炔基、C2-8炔基氧基、C1-6烷基胺基-C1-6烷氧基、二C1-6烷基胺基-C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基、胺甲醯基、胺甲醯基-C1-6烷氧基、C1-6烷基硫基、C1-6烷基亞磺醯基、C1-6烷基磺基、5-至10-元雜環基、5-至10-元雜環基-C1-6烷基、5-至10-元雜環基-C1-6烷 氧基、或5-至10-元雜環基-氧基；p為整數0至4，且當p為2或更大時，RA部分(moieti es)可彼此相同或相異；q為整數0至4，且當q為2或更大時，RB部分可彼此相同或相異；以及該鏈之每一者獨立地為飽和或不飽和C2-10烴鏈，不含或含有至少一雜基團於該鏈中，該雜基團選自於由-O-、-NH-、-N=、-S-、-S(=O)-與-S(=O)2-組成之族群，以及未經取代或經選自於下列所組成之族群之至少一者所取代：鹵素、C1-6烷基與C1-6烷氧基；以及該雜環與雜環基部分之每一者係獨立地含有至少一雜基團，其選自於由-O-、-NH-、-N=、-S-、-S(=O)-與-S(=O)2-組成之族群。
  2. 如請求項1之化合物，其中X2與X3之一者為-C(-Rx)=，且另一者為-C(-Rx')=或-N=；X1與X4每一者獨立地為-C(-Rx')=或-N=；Y與Z之一者為-S-或-NH-，且另一者為-CH=；以及Rx與Rx'如同請求項1所定義。
  3. 如請求項2之化合物，其中Rx為；Xs為=O或=NH；Ls為-C(-Rs')(-Rs")-或-N(-Rs')-； Rs為C1-6烷基、鹵化C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基或5-至6-元雜環基，或Rs連結至Rs'形成一鏈；Rs'與Rs"每一者獨立地為氫、鹵素或C1-6烷基，或Rs'與Rs"共同連結形成一鏈，或Rs'連結至Rs形成一鏈；Rx'每一者獨立地為氫或鹵素；以及該鏈之每一者獨立地為飽和或不飽和C2-7烴鏈，不含或含有至少一雜原子，其選自於由O、N與S組成之族群。
  4. 如請求項3之化合物，其中A為苯或含有1至3個氮原子之5-至10-元雜芳基；B為單環或雙環-飽和或不飽和C6-10碳環或5-至10-元雜環；LB為-[C(-RL)(-RL')]m-、-O-、-NH-，或-N(C1-6烷基)-，其中m為0或1，RL與RL'每一者獨立地為氫、羥基、鹵素或C1-6烷基，或RL與RL'共同連結形成C2-5烯基；RA為鹵素、C1-6烷氧基羰基胺基-C1-6烷氧基、胺基C1-6烷氧基、或3-至6-元雜環基；RB為鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵化C1-6烷基氧基、C2-6烯基氧基、C2-6炔基氧基、C1-6烷氧基羰基、C3-10碳環-氧基、或3-至10-元雜環基-C1-3烷氧基；以及該雜芳基、雜環與雜環基部分之每一者獨立地含有1至3個雜原子，選自於由O、N與S組成之族群。
  5. 如請求項1之化合物，其中X1與X4為-CH=； X2為-C(-Rx)=；X3為-N=或-C(-Rx')-；Y為-C=；Z為-S-；Rx為；Ls為-C(-CH3)(-CH3)-；Rs為C1-6烷基、鹵化C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷基羰基C1-6烷基、C2-7烯基、胺基、胺基C1-6烷基，或含有1至3個雜原子之5-至10-元雜環基，該雜原子選自於由O、N與S組成之族群；Rx'為氫、鹵素、硝基、胺基、C1-6烷氧基、鹵化C1-6烷氧基、或C1-6烷基磺基；Rc為=O；以及RN為氫。
  6. 如請求項1之化合物，其中X1、X3與X4為-CH=；X2為-C(-Rx)=；Y為-C=；Z為-S-；Rx為；Ls為-C(-Rs')(-Rs")-；Xs為=O或=NH； Rs為C1-6烷基、鹵化C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、C1-6烷基羰基-C1-6烷基、C2-7烯基、胺基、胺基C1-6烷基，或含有1至3個雜原子之5-至10-元雜環基，該雜原子選自於由O、N與S組成之族群；Rs'與Rs"每一者獨立地為氫、鹵素、C1-6烷基、胺甲醯基C1-6烷基、C1-6烷基胺基-C1-6烷基或二C1-6烷基胺基-C1-6烷基，或Rs'與Rs"共同連結形成一鏈，其中該鏈為飽和或不飽和C2-10烴鏈，不含或含有至少一雜基團於該鏈中，該雜基團選自於由-O-、-NH-、-N=、-S-、-S(=O)-與-S(=O)2-組成之族群，以及未經取代或經選自於下列所組成之族群之至少一者所取代：鹵素、C1-6烷基與C1-6烷氧基；Rc為=O；以及RN為氫。
  7. 如請求項1之化合物，其中X1、X3與X4為-CH=；X2為-C(-Rx)=；Y為-C=；Z為-S-；Rx如同請求項1所定義；Rc為=O；以及RN為氫。
  8. 如請求項1之化合物，其中X1、X2與X4為-CH=； X3為-C(-Rx)=；Y為-C=；Z為-S-或-NH-；Rx為；Xs為=O；Ls為-C(-CH3)(-CH3)-；Rs為甲基；Rc為=O；以及RN為氫。
  9. 如請求項1之化合物，其選自於由下列組成之族群：1)N-(3-氯-5-(2-(3-乙氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-基)苯基)-5-(2-(甲基磺基)丙-2-基)苯並[b]噻吩-2-羧醯胺；2)N-(3-氯-5-(2-(3-丙氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-基)苯基)-5-(2-(甲基磺基)丙-2-基)苯並[b]噻吩-2-羧醯胺；3)N-(3-(2-(3-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-基)苯基)-5-(2-(甲基磺基)丙-2-基)苯並[b]噻吩-2-羧醯胺；4)N-(3-溴-5-(2-(3-(1,1,2,2-四氟乙氧基)-5-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-基)苯基)-5-(2-(甲基磺基)丙-2-基)苯並[b]噻吩-2-羧醯胺；5)N-(3-氯-5-(2-(3-(1,1,2,2-四氟乙氧基)-5-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-基)苯基)-5-(2-(甲基磺基)丙-2-基)苯並 [b]噻吩-2-羧醯胺；6)N-(3-甲氧基-5-(2-(3-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-基)苯基)-5-(2-(甲基磺基)丙-2-基)苯並[b]噻吩-2-羧醯胺；7)N-(3-氯-5-(2-(3-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-基)苯基)-5-(2-(甲基磺基)丙-2-基)苯並[b]噻吩-2-羧醯胺；8)N-(3-氯-5-(2-(3-(2-嗎啉基乙氧基)-5-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-基)苯基)-5-(2-(甲基磺基)丙-2-基)苯並[b]噻吩-2-羧醯胺；9)N-(3-溴-5-(2-(3-異丙氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-基)苯基)-5-(2-(甲基磺基)丙-2-基)苯並[b]噻吩-2-羧醯胺；10)N-(3-(2-(3-(丁-2-炔-1-基氧基)-5-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-基)-5-氯苯基)-5-(2-(甲基磺基)丙-2-基)苯並[b]噻吩-2-羧醯胺；11)N-(3-氯-5-(2-(3-異丁氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-基)苯基)-5-(2-(甲基磺基)丙-2-基)苯並[b]噻吩-2-羧醯胺；12)N-(3-氯-5-(2-(3-(2,2,2-三氟乙氧基)-5-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-基)苯基)-5-(2-(甲基磺基)丙-2-基)苯並[b]噻吩-2-羧醯胺；13)N-(3-氯-5-(2-(3-(2,2-二氟乙氧基)-5-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-基)苯基)-5-(2-(甲基磺基)丙-2-基)苯並[b] 噻吩-2-羧醯胺；14)N-(3-(2-(3-(烯丙基氧基)-5-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-基)-5-氯苯基)-5-(2-(甲基磺基)丙-2-基)苯並[b]噻吩-2-羧醯胺；15)N-(3-氯-5-(2-(3-環丙氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-基)苯基)-5-(2-(甲基磺基)丙-2-基)苯並[b]噻吩-2-羧醯胺；16)N-(3-氯-5-(2-(3-異丙氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-基)苯基)-5-((甲基磺基)甲基)苯並[b]噻吩-2-羧醯胺；17)N-(3-氯-5-(2-(4-甲氧基苯基)丙-2-基)苯基)-5-(2-(甲基磺基)丙-2-基)苯並[b]噻吩-2-羧醯胺；18)N-(3-氯-5-(2-(4-氟苯基)丙-2-基)苯基)-5-(2-(甲基磺基)丙-2-基)苯並[b]噻吩-2-羧醯胺；19)N-(3-氯-5-(2-(4-氟苯基)丙-2-基)苯基)-6-氟-5-(2-(甲基磺基)丙-2-基)苯並[b]噻吩-2-羧醯胺；20)N-(3-溴-5-(2-(4-氟苯基)丙-2-基)苯基)-5-(2-(甲基磺基)丙-2-基)苯並[b]噻吩-2-羧醯胺；21)N-(3-氯-5-(2-(4-氯苯基)丙-2-基)苯基)-5-((甲基磺基)甲基)苯並[b]噻吩-2-羧醯胺；22)N-(3-氯-5-(2-(4-氯苯基)丙-2-基)苯基)-5-(2-(甲基磺基)丙-2-基)苯並[b]噻吩-2-羧醯胺；23)6-氯-N-(3-氯-5-(2-(4-氯苯基)丙-2-基)苯基)-5-(2-(甲基磺基)丙-2-基)苯並[b]噻吩-2-羧醯胺； 24)N-(3-氯-5-(2-(4-氯苯基)丙-2-基)苯基)-5-(((三氟甲基)磺基)甲基)苯並[b]噻吩-2-羧醯胺；25)N-(3-氯-5-(2-(4-氯苯基)丙-2-基)苯基)-5-(氟(甲基磺基)甲基)苯並[b]噻吩-2-羧醯胺；26)N-(3-氯-5-(2-(4-氯苯基)丙-2-基)苯基)-5-(2-(甲基磺基)丙-2-基)噻吩[2,3-c]吡啶-2-羧醯胺；27)N-(3-氯-5-(2-(5-氯噻吩-2-基)丙-2-基)苯基)-5-(2-(甲基磺基)丙-2-基)苯並[b]噻吩-2-羧醯胺；28)N-(3-氯-5-(2-(5-異丙基噻吩-2-基)丙-2-基)苯基)-5-(2-(甲基磺基)丙-2-基)苯並[b]噻吩-2-羧醯胺；29)N-(3-氯-5-(2-(5-甲氧基噻吩-2-基)丙-2-基)苯基)-5-(2-(甲基磺基)丙-2-基)苯並[b]噻吩-2-羧醯胺；30)N-(3-氯-5-(2-(2-甲氧基噻吩-3-基)丙-2-基)苯基)-5-(2-(甲基磺基)丙-2-基)苯並[b]噻吩-2-羧醯胺；31)N-(3-氯-5-(2-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)丙-2-基)苯基)-5-(2-(甲基磺基)丙-2-基)苯並[b]噻吩-2-羧醯胺；32)N-(3-氯-5-(2-(4-甲基噻吩-2-基)丙-2-基)苯基)-5-(2-(甲基磺基)丙-2-基)苯並[b]噻吩-2-羧醯胺；33)N-(3-氯-5-(2-(4-氯苯基)丙-2-基)苯基)-5-(1-(甲基磺基)環丙基)苯並[b]噻吩-2-羧醯胺；34)N-(3-氯-5-(2-(4-氯苯基)丙-2-基)苯基)-5-(4-(甲基磺基)四氫-2H-吡喃-4-基)苯並[b]噻吩-2-羧醯胺；35)N-(3-氯-5-(2-(4-氯苯基)丙-2-基)苯基)-6-(2-(甲基磺基)丙-2-基)-1H-吲哚-2-羧醯胺； 36)N-(3-氯-5-(2-(4-氯苯基)丙-2-基)苯基)-5-((S-甲基磺醯亞胺基)甲基)苯並[b]噻吩-2-羧醯胺；37)N-(3-氯-5-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)苯基)-5-(2-(甲基磺基)丙-2-基)苯並[b]噻吩-2-羧醯胺；38)N-(3-氯-5-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯基)-5-(2-(甲基磺基)丙-2-基)苯並[b]噻吩-2-羧醯胺；39)N-(3-溴-5-(4-氯苯氧基)苯基)-5-(2-(甲基磺基)丙-2-基)苯並[b]噻吩-2-羧醯胺；40)N-(3-氯-5-(4-氯苯氧基)苯基)-6-(2-(甲基磺基)丙-2-基)-1H-吲哚-2-羧醯胺；41)N-(3-氯-5-(4-氯苯氧基)苯基)-5-((甲基磺基)甲基)苯並[b]噻吩-2-羧醯胺；42)N-(3-氯-5-(4-氯苯氧基)苯基)-5-(((三氟甲基)磺基)甲基)苯並[b]噻吩-2-羧醯胺；43)N-(3-氯-5-(4-氟苯氧基)苯基)-5-(2-(甲基磺基)丙-2-基)苯並[b]噻吩-2-羧醯胺；44)N-(3-氯-5-(4-氯苯氧基)苯基)-6-氟-5-(2-(甲基磺基)丙-2-基)苯並[b]噻吩-2-羧醯胺；45)6-氯-N-(3-氯-5-(4-氯苯氧基)苯基)-5-(2-(甲基磺基)丙-2-基)苯並[b]噻吩-2-羧醯胺；46)N-(3-(4-氯苯氧基)-5-甲氧基苯基)-5-(2-(甲基磺基)丙-2-基)苯並[b]噻吩-2-羧醯胺；47)N-(3-氯-5-(3-氯-5-氟苯氧基)苯基)-5-(2-(甲基磺基)丙-2-基)苯並[b]噻吩-2-羧醯胺； 48)N-(3-氯-5-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)苯基)-5-(2-(甲基磺基)丙-2-基)苯並[b]噻吩-2-羧醯胺；49)N-(3-氯-5-(4-氯苯氧基)苯基)-5-(2-(甲基磺基)丙-2-基)苯並[b]噻吩-2-羧醯胺；50)N-(3-氯-5-(4-氯苯氧基)苯基)-5-(2-(甲基磺基)丙-2-基)噻吩[2,3-c]吡啶-2-羧醯胺；51)N-(3-氯-5-(3-氯-4-氟苯氧基)苯基)-5-(2-(甲基磺基)丙-2-基)苯並[b]噻吩-2-羧醯胺；52)N-(3-氯-5-(3,4-二氟苯氧基)苯基)-5-(2-(甲基磺基)丙-2-基)苯並[b]噻吩-2-羧醯胺；53)N-(3-氯-5-(3-氟-5-甲氧基苯氧基)苯基)-5-(2-(甲基磺基)丙-2-基)苯並[b]噻吩-2-羧醯胺；54)N-(3-氯-5-(4-氯-3-氟苯氧基)苯基)-5-(2-(甲基磺基)丙-2-基)苯並[b]噻吩-2-羧醯胺；55)N-(3-氯-5-(2-(3-氯-5-甲氧基苯基)丙-2-基)苯基)-5-(2-(甲基磺基)丙-2-基)苯並[b]噻吩-2-羧醯胺；56)N-(3-氯-5-(4-氯苯氧基)苯基)-5-(4-(甲基磺基)四氫-2H-吡喃-4-基)苯並[b]噻吩-2-羧醯胺；57)N-(3-氯-5-(4-氯苯氧基)苯基)-5-(2-((2-甲氧基乙基)磺基)丙-2-基)苯並[b]噻吩-2-羧醯胺；58)N-(3-氯-5-(4-氯苯氧基)苯基)-6-(2-(甲基磺基)丙-2-基)苯並[b]噻吩-2-羧醯胺；59)N-(3-(吖呾-1-基)-5-(4-氯苯氧基)苯基)-5-(2-(甲基磺基)丙-2-基)苯並[b]噻吩-2-羧醯胺； 60)N-(3-氯-5-((6-氯吡啶-3-基)氧基)苯基)-5-(2-(甲基磺基)丙-2-基)苯並[b]噻吩-2-羧醯胺；61)N-(3-氯-5-((5-氯吡啶-2-基)氧基)苯基)-5-(2-(甲基磺基)丙-2-基)苯並[b]噻吩-2-羧醯胺；62)N-(2-氯-6-(3,5-二氯苯氧基)吡啶-4-基)-5-(2-(甲基磺基)丙-2-基)苯並[b]噻吩-2-羧醯胺；63)N-(6-氯-4-(4-氯苯氧基)吡啶-2-基)-5-(2-(甲基磺基)丙-2-基)苯並[b]噻吩-2-羧醯胺；64)N-(2-氯-6-(4-氯苯氧基)吡啶-4-基)-5-(2-(甲基磺基)丙-2-基)苯並[b]噻吩-2-羧醯胺；65)N-(2-氯-6-((6-氯吡啶-3-基)氧基)吡啶-4-基)-5-(2-(甲基磺基)丙-2-基)苯並[b]噻吩-2-羧醯胺；66)N-(4-氯-6-(4-氯苯氧基)吡啶-2-基)-5-(2-(甲基磺基)丙-2-基)苯並[b]噻吩-2-羧醯胺；67)N-(2-氯-6-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡啶-4-基)-5-(2-(甲基磺基)丙-2-基)苯並[b]噻吩-2-羧醯胺；68)N-(2-氯-6-(4-氟苯氧基)吡啶-4-基)-5-(2-(甲基磺基)丙-2-基)苯並[b]噻吩-2-羧醯胺；69)N-(2-溴-6-(4-氯苯氧基)吡啶-4-基)-5-(2-(甲基磺基)丙-2-基)苯並[b]噻吩-2-羧醯胺；70)N-(2-氯-6-(3-氯-5-甲氧基苯氧基)吡啶-4-基)-5-(2-(甲基磺基)丙-2-基)苯並[b]噻吩-2-羧醯胺；71)N-(2-氯-6-(3-氯-4-氟苯氧基)吡啶-4-基)-5-(2-(甲基磺基)丙-2-基)苯並[b]噻吩-2-羧醯胺； 72)N-(2-氯-6-(4-氯-3-氟苯氧基)吡啶-4-基)-5-(2-(甲基磺基)丙-2-基)苯並[b]噻吩-2-羧醯胺；73)N-(2-氯-6-(4-氯苯氧基)吡啶-4-基)-5-(1,1-二氧化四氫噻吩-2-基)苯並[b]噻吩-2-羧醯胺；74)N-(2-氯-6-(4-氯苯氧基)吡啶-4-基)-5-(1,1-二氧化四氫-2H-硫基吡喃-2-基)苯並[b]噻吩-2-羧醯胺；75)N-(2-氯-6-(4-氯苯氧基)嘧啶-4-基)-5-(2-(甲基磺基)丙-2-基)苯並[b]噻吩-2-羧醯胺；76)N-(6-氯-2-(4-氯苯氧基)嘧啶-4-基)-5-(2-(甲基磺基)丙-2-基)苯並[b]噻吩-2-羧醯胺；77)N-(2-(4-氯苯氧基)-6-氟吡啶-4-基)-5-(2-(甲基磺基)丙-2-基)苯並[b]噻吩-2-羧醯胺；78)N-(2-(雙環[2.2.1]庚-5-烯-2-基氧基)-6-氯吡啶-4-基)-5-(2-(甲基磺基)丙-2-基)苯並[b]噻吩-2-羧醯胺；79)N-(2-氯-6-(3,4-二氟苯氧基)吡啶-4-基)-5-(2-(甲基磺基)丙-2-基)苯並[b]噻吩-2-羧醯胺；80)N-(2-氯-6-(3-氯苯氧基)吡啶-4-基)-5-(2-(甲基磺基)丙-2-基)苯並[b]噻吩-2-羧醯胺；81)N-(2-氯-6-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)吡啶-4-基)-5-(2-(甲基磺基)丙-2-基)苯並[b]噻吩-2-羧醯胺；82)N-(2-氯-6-(3,4-二氯苯氧基)吡啶-4-基)-5-(2-(甲基磺基)丙-2-基)苯並[b]噻吩-2-羧醯胺；83)N-(2-氯-6-(4-氯-2-氟苯氧基)吡啶-4-基)-5-(2-(甲基磺基)丙-2-基)苯並[b]噻吩-2-羧醯胺； 84)N-(2-氯-6-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)吡啶-4-基)-5-(2-(甲基磺基)丙-2-基)苯並[b]噻吩-2-羧醯胺；85)N-(2-氯-6-((5-氯吡啶-2-基)氧基)吡啶-4-基)-5-(2-(甲基磺基)丙-2-基)苯並[b]噻吩-2-羧醯胺；86)N-(2-氯-6-((4-氯苯甲基)氧基)吡啶-4-基)-5-(2-(甲基磺基)丙-2-基)苯並[b]噻吩-2-羧醯胺；87)N-(3-氯-5-(2-(3-(丙-1-炔-1-基)-5-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-基)苯基)-5-(2-(甲基磺基)丙-2-基)苯並[b]噻吩-2-羧醯胺；88)N-(1-(第三-丁基)-3-(2-(4-氯苯基)丙-2-基)-1H-吡唑-5-基)-5-(2-(甲基磺基)丙-2-基)苯並[b]噻吩-2-羧醯胺；89)N-(3-(2-(4-氯苯基)丙-2-基)-1H-吡唑-5-基)-5-(2-(甲基磺基)丙-2-基)苯並[b]噻吩-2-羧醯胺；90)N-(2-氯-6-(2-(3-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-基)吡啶-4-基)-5-(2-(甲基磺基)丙-2-基)苯並[b]噻吩-2-羧醯胺；91)N-(4-氯-6-(2-(3-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-基)吡啶-2-基)-5-(2-(甲基磺基)丙-2-基)苯並[b]噻吩-2-羧醯胺；92)N-(3-氯-5-((2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氧基)苯基)-5-(2-(甲基磺基)丙-2-基)苯並[b]噻吩-2-羧醯胺；93)第三-丁基(2-(3-(4-氯苯氧基)-5-(5-(2-(甲基磺基)丙-2-基)苯並[b]噻吩-2-羧醯胺基)苯氧基)乙基)胺甲 酸酯；94)N-(3-(2-胺基乙氧基)-5-(4-氯苯氧基)苯基)-5-(2-(甲基磺基)丙-2-基)苯並[b]噻吩-2-羧醯胺；95)N-(5-氯-2',4'-二氟-[1,1'-雙苯基]-3-基)-5-((甲基磺基)甲基)苯並[b]噻吩-2-羧醯胺；96)(8-氯-6-(4-氯苯氧基)-2,3-二氫-4H-苯並[b][1,4]-4-基)(5-(2-(甲基磺基)丙-2-基)苯並[b]噻吩-2-基)甲酮；97)N-(3-氯-5-(1-(4-氯苯基)環丙基)苯基)-5-(2-(甲基磺基)丙-2-基)苯並[b]噻吩-2-羧醯胺；98)N-(3-氯-5-((2,4-二氟苯基)(甲基)胺基)苯基)-5-(2-(甲基磺基)丙-2-基)苯並[b]噻吩-2-羧醯胺；99)N-(3-氯-5-((4-氯苯基)(甲基)胺基)苯基)-5-(2-(甲基磺基)丙-2-基)苯並[b]噻吩-2-羧醯胺；100)N-(2-氯-6-((4-氯苯基)(甲基)胺基)吡啶-4-基)-5-(2-(甲基磺基)丙-2-基)苯並[b]噻吩-2-羧醯胺；101)N-(2-氯-6-((4-氯環己-3-烯-1-基)氧基)吡啶-4-基)-5-(2-(甲基磺基)丙-2-基)苯並[b]噻吩-2-羧醯胺；102)N-(2-氯-6-((八氫吲-7-基)氧基)吡啶-4-基)-5-(2-(甲基磺基)丙-2-基)苯並[b]噻吩-2-羧醯胺；103)N-(3-氯-5-(4-氯苯氧基)苯基)-5-(2-(甲基磺基)丙-2-基)苯並[b]噻吩-2-甲醯亞胺醯胺2,2,2-三氟醋酸酯；104)N-(2-氯-6-(六氫吡咯並[1,2-a]吡-2(1H)-基) 吡啶-4-基)-5-(2-(甲基磺基)丙-2-基)苯並[b]噻吩-2-羧醯胺；105)N-(2-(4-(第三-丁基)哌啶-1-基)-6-氯吡啶-4-基)-5-(2-(甲基磺基)丙-2-基)苯並[b]噻吩-2-羧醯胺；106)N-(2-氯-6-(八氫-2H-吡啶[1,2-a]吡-2-基)吡啶-4-基)-5-(2-(甲基磺基)丙-2-基)苯並[b]噻吩-2-羧醯胺；107)N-(2-氯-6-(7-乙基-2,7-二氮雜螺[4.4]壬-2-基)吡啶-4-基)-5-(2-(甲基磺基)丙-2-基)苯並[b]噻吩-2-羧醯胺；108)N-(2-氯-6-(八氫異唑啉-2(1H)-基)吡啶-4-基)-5-(2-(甲基磺基)丙-2-基)苯並[b]噻吩-2-羧醯胺；109)N-(2-氯-6-((5-甲基噻唑-2-基)氧基)吡啶-4-基)-5-(2-(甲基磺基)丙-2-基)苯並[b]噻吩-2-羧醯胺；110)N-(2-氯-6-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氧基)吡啶-4-基)-5-(2-(甲基磺基)丙-2-基)苯並[b]噻吩-2-羧醯胺；111)N-(2-氯-6-((1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)氧基)吡啶-4-基)-5-(2-(甲基磺基)丙-2-基)苯並[b]噻吩-2-羧醯胺；112)N-(2-氯-6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氧基)吡啶-4-基)-5-(2-(甲基磺基)丙-2-基)苯並[b]噻吩-2-羧醯胺；113)N-(2-氯-6-((3,5-二甲基異噁唑-4-基)氧基)吡啶-4-基)-5-(2-(甲基磺基)丙-2-基)苯並[b]噻吩-2-羧醯胺； 114)N-(2-氯-6-((5-甲基噻吩-3-基)氧基)吡啶-4-基)-5-(2-(甲基磺基)丙-2-基)苯並[b]噻吩-2-羧醯胺；115)N-(2-氯-6-((2-甲基噻吩-3-基)氧基)吡啶-4-基)-5-(2-(甲基磺基)丙-2-基)苯並[b]噻吩-2-羧醯胺；116)N-(2-氯-6-((4,5-二甲基異噁唑-3-基)氧基)吡啶-4-基)-5-(2-(甲基磺基)丙-2-基)苯並[b]噻吩-2-羧醯胺；117)N-(2-氯-6-((5-(三氟甲基)噻吩-3-基)氧基)吡啶-4-基)-5-(2-(甲基磺基)丙-2-基)苯並[b]噻吩-2-羧醯胺；118)甲基3-((6-氯-4-(5-(2-(甲基磺基)丙-2-基)苯並[b]噻吩-2-羧醯胺基)吡啶-2-基)氧基)異噁唑-5-羧酸酯；119)N-(2-氯-6-((4-甲基噻唑-2-基)氧基)吡啶-4-基)-5-(2-(甲基磺基)丙-2-基)苯並[b]噻吩-2-羧醯胺；120)N-(2-氯-6-((5-甲基噻吩-2-基)氧基)吡啶-4-基)-5-(2-(甲基磺基)丙-2-基)苯並[b]噻吩-2-羧醯胺；以及121)N-(2-氯-6-((2-氯噻吩-3-基)氧基)吡啶-4-基)-5-(2-(甲基磺基)丙-2-基)苯並[b]噻吩-2-羧醯胺。
  10. 一種醫藥組成物，用於預防或治療與STAT3蛋白活化相關之疾病，該醫藥組成物包含作為活性成分之如請求項1-9任一項定義之化合物。
  11. 如請求項10之醫藥組成物，其中該與STAT3蛋白活化相關之疾病選自於由實體癌、血液學或血液癌症、放射或 化學療法抵抗性癌症、轉移性癌症、發炎性疾病、免疫疾病、糖尿病、黃斑退化、人類乳突狀病毒感染和結核病組成之族群。
  12. 如請求項11之醫藥組成物，其中該與STAT3蛋白活化相關之疾病選自於由乳癌、肺癌、胃癌、前列腺癌、子宮癌、卵巢癌、腎癌、胰臟癌、肝癌、大腸癌、皮膚癌、頭頸部癌、甲狀腺癌、骨肉瘤、急性或慢性白血病、多發性骨髓瘤、B或T細胞淋巴瘤、非何杰金氏淋巴瘤、自體免疫性疾病，包含類風濕關節炎、乾癬、肝炎、發炎性腸病、克隆氏症(Crohn’s disease)、糖尿病、黃斑退化、人類乳突狀病毒感染，以及肺結核組成之族群。
  13. 一種如請求項1-9任一項定義之化合物於製造一藥物之用途，該藥物係用於預防或治療與STAT3蛋白活化相關之疾病。
  14. 一種預防或治療哺乳動物中與STAT3蛋白活化相關之疾病之方法，其包含投予如請求項1-9任一項定義之化合物至該哺乳動物中。
TW104140106A 2014-12-02 2015-12-01 雜環衍生物及其用途（一） TWI691484B (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR10-2014-0170860 2014-12-02
KR20140170860 2014-12-02

Publications (2)

Publication Number Publication Date
TW201629012A true TW201629012A (zh) 2016-08-16
TWI691484B TWI691484B (zh) 2020-04-21

Family

ID=56092629

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW104140107A TWI687423B (zh) 2014-12-02 2015-12-01 雜環衍生物及其用途（二）
TW104140106A TWI691484B (zh) 2014-12-02 2015-12-01 雜環衍生物及其用途（一）

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW104140107A TWI687423B (zh) 2014-12-02 2015-12-01 雜環衍生物及其用途（二）

Country Status (18)

Country Link
US (2) US10633394B2 (zh)
EP (2) EP3227270B1 (zh)
JP (2) JP6648137B2 (zh)
KR (3) KR20160066490A (zh)
CN (2) CN107001345B (zh)
AU (2) AU2015355839B2 (zh)
BR (1) BR112017011316B1 (zh)
CA (2) CA2966742A1 (zh)
ES (2) ES2993440T3 (zh)
IL (1) IL252560B (zh)
MX (2) MX381911B (zh)
MY (1) MY194314A (zh)
PH (2) PH12021550305A1 (zh)
PL (1) PL3227271T3 (zh)
RU (2) RU2734390C2 (zh)
SG (1) SG11201703296PA (zh)
TW (2) TWI687423B (zh)
WO (1) WO2016089060A2 (zh)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP7114394B2 (ja) * 2017-08-18 2022-08-08 住友化学株式会社 化合物、レジスト組成物及びレジストパターンの製造方法
CN107973788B (zh) * 2018-01-09 2021-07-09 沈阳药科大学 Bbi608衍生物及其制备与用途
CN109045013A (zh) * 2018-06-20 2018-12-21 新乡医学院第附属医院 Nifuroxazide的医药新用途
CN120574283A (zh) 2019-04-05 2025-09-02 凯麦拉医疗公司 Stat降解剂和其用途
KR102426921B1 (ko) 2019-09-24 2022-07-29 주식회사 이노보테라퓨틱스 헤테로아릴아미도피리딘올 유도체 및 이를 유효성분으로 포함하는 자가면역질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
JP7558267B2 (ja) 2019-10-25 2024-09-30 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド Ｇｌｐ－１ｒ調節化合物
WO2021100942A1 (ko) * 2019-11-22 2021-05-27 재단법인 한국파스퇴르연구소 항결핵 화합물인 티에노싸이아졸카박사아마이드 유도체
CN113150009B (zh) * 2020-01-07 2023-05-23 爱科诺生物医药(香港)有限公司 一类具有程序性细胞坏死通路抑制活性的杂环化合物及其应用
EP4085059B1 (en) * 2020-01-02 2024-03-20 Accro Bioscience (HK) Limited Heteroaryl compounds as inhibitors of programmed necrosis pathway, composition and method using the same
SI4097097T1 (sl) 2020-01-29 2025-04-30 Gilead Sciences, Inc. Spojine, ki modulirajo glp-1r
US11851419B2 (en) 2020-11-20 2023-12-26 Gilead Sciences, Inc. GLP-1R modulating compounds
US12091404B2 (en) 2021-03-11 2024-09-17 Gilead Sciences, Inc. GLP-1R modulating compounds
US12180197B2 (en) 2021-03-11 2024-12-31 Gilead Sciences, Inc. GLP-1R modulating compounds
CA3216163A1 (en) 2021-04-21 2022-10-27 Gilead Sciences, Inc. Carboxy-benzimidazole glp-1r modulating compounds
WO2025046475A1 (ko) * 2023-08-29 2025-03-06 제이더블유중외제약 주식회사 아토피성 피부염 치료용 헤테로환형 유도체
WO2025120552A1 (ko) * 2023-12-07 2025-06-12 제이더블유중외제약 주식회사 헤테로사이클 유도체 함유 고체분산체, 이의 제조 방법, 이를 포함하는 약학적 조성물
WO2025120550A1 (ko) * 2023-12-08 2025-06-12 제이더블유중외제약 주식회사 헤테로사이클 유도체 제조에 사용되는 중간체 화합물, 이의 제조 방법 및 이를 이용한 헤테로사이클 유도체의 제조 방법
WO2025120551A1 (ko) * 2023-12-08 2025-06-12 제이더블유중외제약 주식회사 헤테로사이클 유도체 제조에 사용되는 중간체 화합물, 이의 제조 방법 및 이를 이용한 헤테로사이클 유도체의 제조 방법
WO2025180442A1 (zh) * 2024-03-01 2025-09-04 贝达药业股份有限公司 Hdac抑制剂及其在医药上的应用

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5210090A (en) * 1989-09-05 1993-05-11 G. D. Searle & Co. Substituted N-benzylpiperidine amides and cardiac regulatory compositions thereof
GB9215361D0 (en) 1992-07-20 1992-09-02 Wellcome Found Heterocyclic compounds
CA2198119A1 (en) * 1994-08-22 1996-02-29 Eli Lilly And Company Methods of inhibiting endometrial cancer
AU5410498A (en) 1996-12-12 1998-07-03 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Pyrazole derivatives
CA2450628A1 (en) 2001-06-13 2002-12-19 Genesoft Pharmaceuticals, Inc. Benzothiophene compounds having antiinfective activity
US20040142981A1 (en) * 2002-08-23 2004-07-22 Atli Thorarensen Antibacterial benzoic acid derivatives
US20060142271A1 (en) * 2002-09-17 2006-06-29 Klaus Muller Novel lapacho compounds and methods of use thereof
ATE411306T1 (de) 2003-12-04 2008-10-15 Wyeth Corp Biarylsulfonamide als mmp-inhibitoren
EP1598353A1 (en) 2004-05-17 2005-11-23 Boehringer Ingelheim International GmbH Pyrrolobenzimidazolones and their use as antiproliferative agents
CA2627722A1 (en) * 2005-10-31 2007-06-21 Merck & Co., Inc. Cetp inhibitors
UA95978C2 (ru) * 2006-10-02 2011-09-26 Оцука Фармас'Ютікел Ко., Лтд. Ингибитор активации stat3/5
WO2008124000A2 (en) * 2007-04-02 2008-10-16 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Thiazole derivatives as androgen receptor modulator compounds
EP3050566B1 (en) * 2007-09-10 2018-11-28 Boston Biomedical, Inc. A novel group of stat3 pathway inhibitors and cancer stem cell pathway inhibitors
CA2729988C (en) * 2008-07-10 2016-09-13 Pharma Ip General Incorporated Association Stat3 inhibitor containing quinolinecarboxamide derivative as active ingredient
US9139569B2 (en) * 2009-05-12 2015-09-22 Merck Sharp & Dohme Corp. Fused tricyclic aryl compounds useful for the treatment of viral diseases
EP2440054A4 (en) * 2009-06-09 2012-12-12 California Capital Equity Llc PYRIDILTRIA INHIBITOR OF HEDGEHOG SIGNALING
ES2577024T3 (es) 2009-08-25 2016-07-12 Abraxis Bioscience, Llc Terapia combinada con composiciones de nanopartículas de taxano e inhibidores de Hedgehog
JP2015503519A (ja) 2011-12-23 2015-02-02 ノバルティス アーゲー Ｂｃｌ２と結合相手の相互作用を阻害するための化合物
CA2914620C (en) * 2013-06-05 2021-06-15 C&C Research Laboratories Heterocyclic derivatives and use thereof
RS60878B1 (sr) * 2014-04-04 2020-11-30 Iomet Pharma Ltd Derivati indola za upotrebu u medicini

Also Published As

Publication number Publication date
JP2017537110A (ja) 2017-12-14
EP3227271C0 (en) 2025-08-13
PH12017550004A1 (en) 2017-10-18
US20170320889A1 (en) 2017-11-09
TWI687423B (zh) 2020-03-11
EP3227271A2 (en) 2017-10-11
RU2711502C2 (ru) 2020-01-17
WO2016089060A3 (en) 2016-08-25
CA2966759C (en) 2024-01-23
EP3227271B1 (en) 2025-08-13
PL3227271T3 (pl) 2025-11-12
ES3049340T3 (en) 2025-12-16
PH12021550305A1 (en) 2023-03-13
AU2015355841A1 (en) 2017-06-22
PH12017550004B1 (en) 2021-12-15
IL252560A0 (en) 2017-07-31
RU2017120973A3 (zh) 2019-04-08
CA2966759A1 (en) 2016-06-09
KR102534266B1 (ko) 2023-05-19
CN107231802A (zh) 2017-10-03
KR102534262B1 (ko) 2023-05-19
WO2016089060A2 (en) 2016-06-09
BR112017011316A2 (pt) 2018-01-02
JP2017537111A (ja) 2017-12-14
EP3227270B1 (en) 2024-11-13
US20190119297A1 (en) 2019-04-25
KR20170081708A (ko) 2017-07-12
BR112017011312A2 (pt) 2018-01-02
RU2734390C2 (ru) 2020-10-15
AU2015355839A1 (en) 2017-05-25
KR20170081707A (ko) 2017-07-12
US10633394B2 (en) 2020-04-28
MY194314A (en) 2022-11-28
SG11201703296PA (en) 2017-05-30
MX381911B (es) 2025-03-13
JP6648137B2 (ja) 2020-02-14
RU2017123170A (ru) 2019-01-09
IL252560B (en) 2021-04-29
BR112017011316B1 (pt) 2023-12-26
CN107001345A (zh) 2017-08-01
TWI691484B (zh) 2020-04-21
EP3227271A4 (en) 2018-05-30
CN107231802B (zh) 2021-02-12
MX382261B (es) 2025-03-13
MX2017006224A (es) 2017-07-31
EP3227270A4 (en) 2018-06-06
EP3227270A2 (en) 2017-10-11
NZ731847A (en) 2021-11-26
RU2017123170A3 (zh) 2019-04-19
KR20160066490A (ko) 2016-06-10
JP6640222B2 (ja) 2020-02-05
RU2017120973A (ru) 2019-01-09
MX2017006165A (es) 2017-07-19
CA2966742A1 (en) 2016-06-09
AU2015355841B2 (en) 2019-12-19
ES2993440T3 (en) 2024-12-30
AU2015355839B2 (en) 2020-01-16
TW201632529A (zh) 2016-09-16
US10023591B2 (en) 2018-07-17
CN107001345B (zh) 2021-03-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI691484B (zh) 雜環衍生物及其用途（一）
CA2726588C (en) Compounds and methods for treating inflammatory and fibrotic disorders
TWI653226B (zh) 雜環衍生物及其用途
BR112017011312B1 (pt) Composto, composição farmacêutica e uso do composto
CN104530042B (zh) 抑制wnt信号传导的化合物、组合物及其应用
HK1240211A1 (zh) 杂环衍生物及其用途
NZ731847B2 (en) Heterocyclic derivatives and use thereof
HK1240211B (zh) 杂环衍生物及其用途