TW201617362A

TW201617362A - 化合物

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Publication number: TW201617362A
Application number: TW104107773A
Authority: TW
Inventors: 布朗潘美拉; 道森麥克; 西莫諾維克蒙娜; 布克斯史帝芬; 杜波奇伊斯特; 史坦威史蒂芬詹姆斯; 威爾森安托內特; 摩斯史蒂芬弗雷德里克
Original assignee: 新製藥授權控股公司
Priority date: 2014-03-11
Filing date: 2015-03-11
Publication date: 2016-05-16
Also published as: EP3116897A1; US20170073373A1; AU2015228898A1; AU2015228898B2; JP6785659B2; CA2940455A1; US20230322858A1; PT3116897T; RU2016139978A3; LT3116897T; RU2740190C2; JP2017510570A; CN106232617B; TWI709575B; CY1125175T1; PL3116897T3; RU2016139978A; CA2940455C; KR20160135739A; MX359104B

Abstract

本發明提供式(III)之化合物，及式(III)之化合物在治療方法諸如治療微生物感染之方法中之用途。式(III)之化合物為： □其中-R15為含有胺基的基團： □且-R1、-R2、-R3、-R4、-R8、-RA、Q、-R16、-R17如說明書中進一步詳述。

Description

化合物

【相關申請案】

本申請案主張於2014年3月11日(11/03/2014)提交申請之GB 1404301.2及於2014年11月26日(26/11/2014)提交申請之GB 1421019.9之優先權及權益，上述申請案兩者之內容皆以引用之方式全部併入本文。

本發明係關於新穎化合物、化合物之組合物、包含該等化合物的醫藥組成物，以及該等化合物、醫藥組成物及組合物用於治療(例如，治療微生物感染，特別是由革蘭氏陰性細菌所引起的微生物感染)之用途。

在易感個體中，某些革蘭氏陰性細菌(諸如大腸桿菌、克留氏肺炎桿菌、綠膿桿菌及鮑氏不動桿菌)可引發嚴重感染(諸如肺炎、尿路感染、皮膚及皮膚組織感染(諸如創傷感染)、耳部感染、眼部感染、腹腔內感染、胃腸道中的細菌過度生長及菌血症/敗血症)。在臨床實踐中嚴重細菌感染的治療可併發抗生素耐藥性。近年來已看到，由革蘭氏陰性細菌引發的感染量在上升，而革蘭氏陰性細菌對包括廣譜抗生素(諸如胺基苷類、頭孢菌素類及甚至碳青黴烯類)在內的許多類型抗微生物藥具有耐藥性。因此，需要辨識有效對抗革蘭氏陰性細菌、特別是對抗多重耐藥性革蘭氏陰性細菌的新穎抗微生物藥。

多黏菌素係由革蘭氏陽性細菌多黏芽孢桿菌產生的抗生素類別。20世紀40年代後期首次辨識出的多黏菌素，特別是多黏菌素B及多黏菌素E(黏菌素，通常以其前藥黏菌素甲烷磺酸鹽的形式呈現)，被用於治療革蘭氏陰性菌感染。然而，該等抗生素展示出副作用(諸如神經毒性及腎毒性)。儘管如此，由於缺乏可行替代，多黏菌素如今在MDR革蘭氏陰性菌感染之療法中發揮著重要作用。然而，多黏菌素在療法中之用途被限制為最後治療手段。

WO 2008/017734試圖藉由提供攜帶至少兩個但至多三個正電荷的多黏菌素衍生物來解決此毒性問題。該等化合物據稱為具有減小之腎毒性的有效抗菌劑。在本發明中假設，正電荷之數目減少降低了化合物對於分離之大鼠腎組織之親合性，從而可導致腎毒性減小。

亦已揭示某些脫脂醯基多黏菌素衍生物，該等衍生物對小鼠具有減小的急性毒性，同時保持對抗假單胞菌的良好活性(Katsuma等人，Chem.Pharm.Bull.2009；57,332-336；Sato等人，Chem.Pharm.Bull.2011；59,597-602)。該等化合物比多黏菌素B在對抗大腸桿菌及克留氏肺炎桿菌上的活性明顯更小。

WO 2010/075416提供包括CB182,804的脲基連接的芳基多黏菌素十胜肽，報告稱該脲基連接的芳基多黏菌素十胜肽與多黏菌素B相比具有類似活性，但具有減小的腎毒性。亦在US 8,415,307中描述苯基環丙烷多黏菌素衍生物。該等化合物顯示為與多黏菌素B相比具有類似或減小的活性。

WO 2012/168820提供另一系列多黏菌素衍生物，報告稱該等多黏菌素衍生物與多黏菌素B相比具有減小的毒性及有時具有增強的活性，在該等衍生物中，由二胺基丙酸基團部分取代三胜肽側鏈中位置3處的二胺基丁酸基團。

仍需要具有較小毒性之多黏菌素衍生物，該等衍生物提供具有對目標病原體之持續有效活性及可接受毒性的治療製劑。

本發明人先前已在WO 2013/072695、TW 101142961及GCC 2012/22819中描述用於治療微生物感染的多黏菌素化合物，上述各申請案之內容將全部併入本文。

出乎意料地，本發明人已發現某些多黏菌素衍生物，該等衍生物與多黏菌素或黏菌素相比具有減小的毒性且在對抗革蘭氏陰性細菌方面特別有效。

在一般態樣中，本發明提供一種式(III)之多黏菌素化合物(如本文所描述)及該多黏菌素化合物在治療或預防之方法中之用途。式(III)之化合物可用於治療微生物感染，諸如革蘭氏陰性細菌感染。

在本發明之第一態樣中，提供一種式(III)之多黏菌素化合物，及上述化合物之醫藥學上可接受之鹽、保護形式、溶劑合物及水合物，諸如上述化合物之醫藥學上可接受之鹽及水合物。

在本發明之第二態樣中，提供一種醫藥組成物，該醫藥組成物包含式(III)之多黏菌素化合物以及一或更多種醫藥學上可接受之載劑。

在本發明之第三態樣中，提供一種式(III)之多黏菌素化合物或一種包含式(III)之多黏菌素化合物的醫藥組成物以供預防治療之方法中使用。

在本發明之第四態樣中，提供一種式(III)之多黏菌素化合物或一種包含式(III)之多黏菌素化合物的醫藥組成物以供治療細菌感染之方法中使用。

在一替代態樣中，式(III)之化合物或包含式(III)之多黏菌素化合物的醫藥組成物適用於真菌感染之治療。

在本發明之另一態樣中，提供一種式(III)之多黏菌素化合物供治療或預防之方法中使用，該化合物與活性劑組合，諸如在該活化劑具有對抗革蘭氏陰性細菌之活性的情況下加以組合。

本文詳細論述本發明之其他態樣。

本發明提供式(III)之化合物及該等化合物在醫療中之用途。

廣泛而言，式(III)之化合物係具有N末端基的多黏菌素化合物，該N末端基含有胺基官能度。另外或作為替代，N末端基具有含氮雜環基(或亞雜環基)及/或含氮雜伸烷基。末端基內的鹼性胺基之存在與特定優勢關聯，如下文將進一步詳細論述。

式(III)之化合物具有適宜抗菌活性，同時亦明顯地展示出較小毒性，尤其是腎毒性。化合物與多黏菌素B或黏菌素相比在對抗大腸桿菌、綠膿桿菌、克留氏肺炎桿菌或鮑氏不動桿菌菌株中的一或更多者上可具有相當的或改良的生物活性。此類化合物係對本領域中先前所描述之多黏菌素類型化合物的有用替代。

本領域的多黏菌素化合物或多黏菌素衍生物中的一些為已知或據推測具有弱毒性分佈。舉例而言，N末端處具有脂肪醯基鏈的化合物(諸如多黏菌素B及黏菌素)的使用與腎毒性關聯。

Vaara等人(Antimicrob.Agents Chemother.2008,52,3229)已表明，對多黏菌素多胜肽序列的改變可變更多黏菌素化合物之藥理學及毒性特性。特定而言，Vaara等人已製備出僅具有三個正電荷的多黏菌素化合物，而多黏菌素B九胜肽帶有五個正電荷。

相比之下，本發明人已表示，對多黏菌素化合物之N末端的調整可減小腎毒性。如本文所描述，N末端具有含有胺基的取代基(可以含氮雜環形式存在)。

此外，式(III)之化合物能夠增加第二抗微生物劑(諸如利福平)之抗微生物活性。此類組合物與第二試劑和多黏菌素B或黏菌素之組合物相比例如在對抗大腸桿菌、綠膿桿菌、克留氏肺炎桿菌或鮑氏不動桿菌菌株中的一或更多者上具有相當的或改良的生物活性。舉例而言，式(III)之化合物與多黏菌素B或黏菌素相比在對抗大腸桿菌、綠膿桿菌、克留氏肺炎桿菌或鮑氏不動桿菌菌株中的一或更多者上可具有相當的生物活性。然而，當此類化合物與第二活性劑組合使用時，該組合物與多黏菌素B或黏菌素和相同活性劑之組合物相比具有出人意料的較強活性。如上文所指出的，式(III)之化合物亦可具有固有抗微生物活性。

此外，本發明人已發現，式(III)之各化合物在對抗大範圍細菌上具有活性及各化合物能夠在例如對抗大腸桿菌、綠膿桿菌、克留氏肺炎桿菌或鮑氏不動桿菌菌株上增強第二活性劑之活性。相比之下，本領域中先前所描述之化合物具有已改變之生物活性分佈，且難以預測特定多黏菌素化合物將第二試劑之活性增強至何種程度。

式(III)之化合物具有優良的微生物活性，同時亦展示出與多黏菌素B或黏菌素相比的較小毒性(例如，如針對HK-2細胞所量測的)。在一些情況中，該等化合物甚至在對抗微生物菌株上具有活性，該等微生物菌株具有耐藥性或已降低了對多黏菌素B及黏菌素的易感性。活性與N末端基內之特定位置處的胺基官能度之存在關聯。亦發現活性方面的進一步改良，其中N末端基中存在某些取代基，且末端基中的對掌性中心具有特定立體化學。

式(III)之多黏菌素化合物

式(III)之化合物為多黏菌素系列化合物之N末端衍生物。式(III)之化合物之核心為多黏菌素化合物之九胜肽變體，諸如脫醯多黏菌素B九胜肽(polymyxin B nonapeptide；PMBN，多黏菌素2-10)。

本發明人已發現，附接於多黏菌素九胜肽之N末端的基團係生物活性及化合物毒性的重要決定因素。本發明人已辨別出某些N末端取代基，該等基團顯示出增強活性及/或展示出與多黏菌素B或黏菌素相比更小的毒性。

在多黏菌素中，位置1處的胺基酸殘基為二胺基丁酸(diamino butyric acid；Dab)殘基，用脂肪醯基鏈在該殘基的N末端處醯化該Dab殘基。在本發明之化合物中，由含胺部分替代包含Dab及脂肪醯基鏈的多黏菌素之N末端基團，該含胺部分連接至進一步取代基，而非經由醯胺鍵連接。

先前一直認為多黏菌素B之位置1處的Dab胺基酸殘基之存在對於活性並不重要，且可刪除此胺基酸。因此，本領域中已知多黏菌素九胜肽用於治療微生物感染。

在初步工作中，本發明人檢視三種多黏菌素B類似物對抗一系列微生物之活性。與其他研究者一樣，本發明人發現，刪除多黏菌素B中的位置1處之Dab殘基對化合物活性具有極小影響(比較下文表A中的化合物CC4與CC6)。然而，當本發明人檢視用Gly替代Dab殘基的進一步類似物時，注意到生物活性上的實質劣化(比較CC5與CC4)。本發明人相信，多黏菌素化合物之末端處的胺基官能度之存在對於維持活性很重要。因此，本發明之化合物包括多黏菌素化合物之N末端處的胺基官能度。多黏菌素B九胜肽結構如下所示，其中-R為N末端基團之變型。

其中使側鏈-R附接於多黏菌素B九胜肽(Polymyxin B nonapeptide；PMBN)之N末端，且該等資料係以μg/mL為單位的MIC值。

本發明人相信，對於最佳活性，需要胺基取代基模擬天然產生之多黏菌素結構中的Dab側鏈。因此，本發明人提供式(III)之化合物，其中在多黏菌素九胜肽之N末端處的基團-X-之β位或γ位碳原子處提供胺基-NR¹⁶R¹⁷或-N(R¹⁶)-。基團-X-可被視為相當於位置1處的胺基酸殘基之羰基部分-C(O)-。本發明人已發現，僅在基團-X-之α位碳原子處提供胺基的化合物具有較差生物活性(比較表B中的CC7與示例性化合物D4及D6)。

其中使側鏈-R附接於多黏菌素B九胜肽之N末端，且該等資料係以μg/mL為單位的MIC值。

已在WO 2013/072695中描述於PMBN之N末端處的基團-X-之β位或γ位碳原子處提供胺取代基的化合物。然而，若經取代，則該等化合物具有附接於胺的碳上之取代基。本發明人已發現，重要的是，提供進一步取代基，而且此取代基並未處於附接於胺的碳上(比較表C中的B5及B6與示例性化合物D9及D37，其中B5及B6分別為WO 2013/072695中的實例6及實例29)。因此，在式(III)之化合物中，將胺基-NR¹⁶R¹⁷或-N(R¹⁶)-連接至亞甲基碳基團(-CH₂-)。

在一些情形中，立體化學係活性之重要決定因素，例如在立體化學中於基團-X-之α位碳原子處提供額外取代基。在該等情形中，較佳的是，此位置處的立體化學與多黏菌素B中的L-Dab殘基之立體化學相同(比較表D中自光學活性羧酸製備的化合物D29與非鏡像異構物D24及D25，其中B7為WO 2013/072695中的實例12)。表D中的資料亦展示取代基之重要性：例如，比較B7與D29。

其中使側鏈-R附接於多黏菌素B九胜肽之N末端，且該等資料係以μg/mL為單位的MIC值。由加粗或虛線楔形描繪絕對立體化學。

假若胺基保持基團-X-之β位或γ位，胺基可為含氮雜環的一部分。WO 2013/072695描述在九胜肽之N末端處具有含氮雜環的化合物。然而，並未取代此類化合物。本發明人已發現，添加取代基改良了活性。因此，本發明之化合物具有環取代基，其中胺-N(R¹⁶)-為環結構的一部分(比較表E中的B8與示例性化合物D2及D39，其中B8為WO 2013/072695中的實例13)。

其中使側鏈-R附接於多黏菌素B九胜肽之N末端，且該等資料係以μg/mL為單位的MIC值。由加粗線或虛線描繪相對立體化學。由加粗或虛線楔形描繪絕對立體化學。

經由多黏菌素十胜肽特徵化式(III)之化合物，原因在於式(III)之化合物不具有由位置1處的L-Dab基團之α碳處的胺基及脂肪醯基鏈形成的多黏菌素之醯胺官能度。在於α碳處提供胺基的本發明之化合物中，該胺基不為醯胺基的一部分。

已知具有短醯基鏈(例如，丁醯基)經由醯胺鍵連接至位置1處的L-Dab殘基之多黏菌素十胜肽衍生物具有弱抗菌活性。舉例而言，報告稱戊醯基及丁醯基衍生物具有比多黏菌素B小10至20倍的活性(請參看de Visser等人之J.Pept.Res. 2003,61,298)。化合物D9(參看表C)具有附接於胺基丁酸部分的短異丁基部分。該化合物係de Visser所描述之烷醯基衍生物之類似物，但並不包括彼等衍生物之醯胺基。化合物D9具有與天然多黏菌素相似的生物活性，且毒性比多黏菌素B小12倍(如相對於HK-2檢定中的IC₅₀值所量測)。

藉由比較示例性化合物D36與參考化合物CC8可見另一實例(參看表F)。在於α碳處提供胺基的情況下，該胺基不應為醯胺基的一部分。

表F 其中使側鏈-R附接於多黏菌素B九胜肽之N末端，且該等資料係以μg/mL為單位的MIC值。由加粗或虛線楔形描繪絕對立體化學。

如上文所指出的，僅在α碳處存在胺基並不足以提供良好活性。需要在β或γ碳處的胺基。在於β或γ碳處提供胺基(諸如-NR¹⁶R¹⁷或-N(R¹⁶)-)的情況下，可在α碳處提供進一步經取代胺基(且此胺基並未形成醯胺鍵的一部分)。此類化合物具有良好活性。此在化合物D51中可見，化合物D51之活性與多黏菌素B相當(表G)。

本發明提供式(III)之化合物及此化合物在治療方法中之用途。式(III)之化合物表示如下：其中：-X-表示-C(O)-、-NHC(O)-、-OC(O)-、-CH₂-或-SO₂-；-R¹與羰基及附接至α位碳的氮一起構成苯丙胺酸、白胺酸或纈胺酸殘基；-R²與羰基及附接至α位碳的氮一起構成白胺酸、異白胺酸、苯丙胺酸、蘇胺酸、纈胺酸或正纈胺酸殘基；-R³與羰基及附接至α位碳的氮一起構成蘇胺酸或白胺酸殘基；-R⁴為用一個羥基或一個胺基取代之C_1-6烷基；-R¹⁵為含有胺基的基團：其中：-R^A為氫或-L^A-R^AA； -Q-為共價鍵或-CH(R^B)-；-R^B為氫或-L^B-R^BB；或者，在-Q-為-CH(R^B)-的情況下，-R^A與-R^B一起形成5員至10員單環或雙環碳環，或-R^A與-R^B一起形成5員至10員單環或雙環雜環；以及，在-Q-為共價鍵的情況下，-R^A為-L^A-R^AA，且在-Q-為-CH(R^B)-的情況下，-R^A與-R^B之一者或兩者不為氫；-R¹⁶獨立為氫或C_1-4烷基；-R¹⁷獨立為氫或C_1-4烷基；或-NR¹⁶R¹⁷為胍基；或-R¹⁷與-R^A一起形成5員至10員含氮單環或雙環雜環；或者，在-Q-為-CH(R^B)-的情況下，-R¹⁷與-R^B一起形成5員至10員含氮單環或雙環雜環；且在-R¹⁷與-R^A一起形成單環含氮雜環的情況下，視需要用-R^C單取代或雙取代-R¹⁷與-R^A中的各個環碳原子，且用選自-R^C、-R^N、-R^NA及-L^B-R^BB(在存在的情況下)中的至少一個基團取代單環雜環，且在-R¹⁷與-R^B一起形成單環含氮雜環的情況下，視需要用-R^C單取代或雙取代-R¹⁷與-R^B中的各個環碳原子，且用選自-R^C與-R^N(在存在的情況下)中的至少一個基團取代單環雜環，或當-R^A為-L^A-R^AA時，視需要取代單環雜環，且單環含氮雜環視需要含有另一個氮、氧或硫環原子，且在存在另一氮環原子的情況下，視需要用-R^N取代該另一氮環原子，其中例外情況為經連接至基團-X-之α位碳的另一氮環原子，視需要用-R^NA取代該另一氮環原子；在-R¹⁷與-R^A或-R¹⁷與-R^B一起形成雙環含氮雜環的情況下，視需要用-R^D單取代或雙取代-R¹⁷與-R^A或-R¹⁷與-R^B中的各個環碳原子；且雙環含氮環原子雜環視需要含有一個、兩個或三個其他雜原子，其中各個雜原子獨立選自由氮、氧及硫組成之群組，且在存在其他氮環原子的情況下，視需要用-R^N取代各個其他氮環原子，其中例外情況為經連接至基團-X-之α位碳的氮環原子，視需要用-R^NA取代該氮環原子；在-R^A與-R^B一起形成5員至10員單環碳環或雜環的情況下，視需要用-R^C單取代或雙取代-R^A與-R^B中的各個環碳原子，且在單環雜環中存在氮環原子的情況下，視需要用-R^N取代氮環原子，其中例外情況為經連接至基團-X-之α位碳的氮環原子，視需要用-R^NA取代該氮環原子；在-R^A與-R^B一起形成5員至10員雙環碳環或雜環的情況下，視需要用-R^D單取代或雙取代-R^A與-R^B中的各個環碳原子，且在雙環雜環中存在氮環原子的情況下，視需要用-R^N取代氮環原子，其中例外情況為經連接至基團-X-之α位碳的氮環原子，視需要用-R^NA取代該氮環原子；且在-R¹⁷與-R^A或-R¹⁷與-R^B一起形成5員至10員含氮單環或雙環雜環的情況下，或在-R^A與-R^B一起形成5員至10員單環或雙環碳環或者一起形成5員至10員單環或雙環雜環的情況下，視需要替代地用側氧基(=O)取代-R¹⁷與-R^A、-R¹⁷與-R^B或-R^A與-R^B中的碳環原子；各個-R^C獨立為-L^C-R^CC；各個-R^D獨立選自-R^C、-NO₂、鹵基、-OH及-NH₂；各個-R^N獨立為-L^N-R^NN；各個-R^NA獨立為-R^L-R^NN或-R^NN；-R^AA、-R^BB，及存在情況下的各個-R^CC與-R^NN獨立選自C_1-12烷基、C_3-10環烷基、C_4-10雜環基及C_5-12芳基；各個-L^A-獨立為共價鍵或鍵聯基團，該鍵聯基團選自-R^L-*、-O-L^AA-*、-N(R¹¹)-L^AA-*及-C(O)-L^AA-*，其中星號指示基團-L^A-與-R^AA的附接點；各個-L^B-與-L^C-獨立為共價鍵或鍵聯基團，該鍵聯基團選自-R^L-*、-O-L^AA-*、-OC(O)-L^AA-*、-N(R¹¹)-L^AA-*、-N(R¹¹)C(O)-L^AA-*、-C(O)-L^AA-*、-C(O)O-L^AA-*及-C(O)N(R¹¹)-L^AA-*，且視需要進一步選自-N(R¹¹)S(O)-L^AA-*、-N(R¹¹)S(O)₂-L^AA-*、-S(O)N(R¹¹)-L^AA-*及-S(O)₂N(R¹¹)-L^AA-*，其中星號指示基團-L^B-與-R^BB或基團-L^C-與-R^CC的附接點；各個-L^N-獨立為共價鍵或基團，該基團選自-S(O)-L^AA-*、-S(O)₂-L^AA-*、-C(O)-L^AA-*及-C(O)N(R¹¹)-L^AA-*，其中星號指示基團-L^N-至-R^NN的附接點；且各個-L^AA-獨立為共價鍵或-R^L-；且各個-R^L-獨立選自C_1-12伸烷基、C_2-12雜伸烷基、C_3-10伸環烷基及C_5-10亞雜環基，且在將-L^AA-連接至基團C_1-12烷基的情況下，-R^L-不為C_1-12伸烷基；且各個C_1-12烷基、C_3-10環烷基、C_4-10雜環基、C_5-12芳基、C_1-12伸烷基、C_2-12雜伸烷基、C_3-10伸環烷基及C_5-10亞雜環基為視需要經取代的，其中-R^S係對碳的可選取代基及-R¹²係對氮的可選取代基；各個-R^S獨立選自-OH、-OR¹²、-OC(O)R¹²、鹵基、-R¹²、-NHR¹²、-NR¹²R¹³、-NHC(O)R¹²、-N(R¹²)C(O)R¹²、-SH、-SR¹²、-C(O)R¹²、-C(O)OH、-C(O)OR¹²、-C(O)NH₂、-C(O)NHR¹²及C(O)NR¹²R¹³；只不過R¹²並非對C_1-12烷基的取代基；或在用-R^S雙取代碳原子的情況下，該等基團可與附接之碳一起形成C_3-6碳環或C_5-6雜環，其中視需要用一或更多個基團-R¹²取代碳環及雜環；各個-R¹²獨立為C_1-6烷基、C_1-6鹵烷基、苯基或苄基；各個-R¹³獨立為C_1-6烷基、C_1-6鹵烷基、苯基或苄基；或附接於N的情況下的-R¹²與-R¹³可一起形成5員或6員雜環，用C_1-6烷基、C_1-6鹵烷基、苯基或苄基視需要取代該雜環；各個-R¹¹獨立為氫或C_1-4烷基；及-R⁸為氫或甲基，及其醫藥學上可接受之鹽、保護形式、溶劑合物及水合物，諸如其醫藥學上可接受之鹽及水合物。

在一個實施例中，-X-為-C(O)-。

在一個實施例中，R¹⁵中的基團-X-之α位碳原子係次甲基(-CH-)的一部分，亦即，-R^A不為氫。

在一個實施例中，R¹⁵中的基團-X-之β位碳原子係次甲基(-CH-)的一部分，亦即，-R^B不為氫。

在一個實施例中，R¹⁵中的基團-X-之β位碳原子係亞甲基的一部分。因此，在存在-Q-的情況下，-R^B為氫。

當-Q-為共價鍵時，R¹⁵中的基團-X-之β位碳原子(-CH₂NR¹⁶R¹⁷中的碳)總是亞甲基的一部分。

在一個實施例中，化合物呈鹽形式，例如化合物為乙酸鹽。

在一個實施例中，化合物呈保護形式，例如其中胺基及羥基官能度受保護。

多黏菌素B

多黏菌素B九胜肽具有如下所示之結構：其中指示位置2、4及10(參看用於多黏菌素B十胜肽的編號系統)，且除非經指示，否則胺基酸殘基處於L-配置中。

本發明之化合物為多黏菌素B九胜肽之衍生物，其中(i)用本文所描述之基團-NH-A-X-R⁵或-NH-X-R¹⁵替代N末端胺基-NH₂，及視需要(ii)用另一胺基酸殘基取代2、3、6、7及10位置處的胺基酸殘基。

為了方便起見，本發明之化合物由式(III)表示，其中位置2、3、6、7或10處的胺基酸分別由基團R⁸、R⁴、R¹、R²及R³之本質決定。包括上文所描述之變異體的本發明之化合物具有生物活性。

化合物之變異體係由另一胺基酸取代一或更多個(例如，1至5個，諸如1個、2個、3個或4個)胺基酸的化合物。胺基酸可位於選自位置2、3、6、7或10(參看多黏菌素B中所使用的殘基之編號)中的一位置處。該取代可針對另一胺基酸或針對立體異構物。

下文列出應用於式(III)之化合物的各種實施例。可以任何組合組合該等實施例。

-Q-

在一個實施例中，-Q-為共價鍵。

在一個實施例中，-Q-為-CH(R^B)-。在此實施例中，-R^B可為基團-L^A-R^BB，或-R^B與-R¹⁷一起可形成5員至10員含氮單環或雙環雜環，如下文將進一步詳細描述。

在-R¹⁷與-R^A一起形成含氮雜環的情況下，基團-Q-較佳為共價鍵。

在一個實施例中，-Q-為-CH(R^B)-，且形成含氮雜環的一部分。在此實施例中，-R^B可為氫。

-R ¹⁶ 與-R ¹⁷

在一個實施例中，-R¹⁶為氫。

在一個實施例中，-R¹⁶為C_1-4烷基，諸如甲基、乙基或丙基，諸如甲基。

在一個實施例中，-R¹⁷為氫。

在一個實施例中，-R¹⁷為C_1-4烷基，諸如甲基、乙基或丙基，諸如甲基。

在一個實施例中，-R¹⁷及-R^A與附接之碳原子一起形成含氮雜環。在一個實施例中，-R¹⁷及-R^B與附接之碳原子一起形成含氮雜環。此在下文中將進一步詳細論述。

在一個實施例中，當-R¹⁷為氫、甲基或乙基時，-R¹⁶不為乙基。

在一個實施例中，當-R¹⁷為氫、甲基或乙基時，-R¹⁶不為甲基。

在一個實施例中，-R¹⁶為氫且-R¹⁷為氫。

在一個實施例中，-NR¹⁶R¹⁷不為胍基。

含氮雜環

基團-R¹⁷及-R^A可與附接之碳原子一起形成含氮雜環。類似地，基團-R¹⁷及-R^B可與附接之碳原子一起形成含氮雜環。含氮雜環中的氮係指-N(R¹⁶)-中的氮原子。

含氮雜環可為單環或雙環含氮雜環。雙環含氮雜環具有兩個稠環。

含氮雜環含有總共5至10個環原子。在含氮雜環為單環的情況下，該環可具有5至7個環原子，例如5至6個(諸如6個)環原子。在含氮雜環為雙環的情況下，該環可具有8至10個環原子，諸如9至10個(諸如10個)環原子。雙環雜環中的各個環可具有5至7個環原子，例如5或6個(諸如6個)環原子。

在含氮雜環為雙環的情況下，一個環可為芳族或部分不飽和的。與基團-X-之α位及β位碳原子一起所形成的環(第一環)不為芳族的。第二環可為芳族的，其中該環稠合至第一環。第一環為飽和的，除了與第二環共享的碳環原子(橋原子)，例如，該等碳環原子可為第二環之芳族環系中的一部分。

在含氮雜環為單環的情況下，視需要用-R^C單取代或雙取代-R¹⁷與-R^A中的各個碳環原子或-R¹⁷與-R^B中的各個碳環原子。

在含氮雜環為雙環的情況下，在適宜情況下，視需要用-R^D單取代或雙取代-R¹⁷與-R^A中的各個碳環原子或-R¹⁷與-R^B中的各個碳環原子。若彼碳環原子為芳族環系的一部分或為不飽和鍵的一部分，則碳環原子可為未經取代的或用-R^D單取代。

基團-R^D包括基團-R^C。在一個實施例中，在含氮雜環為雙環的情況下，視需要用-R^D單取代或雙取代第二環中的各個碳環原子，且視需要用-R^C單取代或雙取代第一環中的各個碳環原子。

在一個實施例中，含氮雜環可為單環含氮雜環。

在一個實施例中，含氮雜環可為雙環含氮雜環。

在一個實施例中，用-R^C單取代或雙取代(諸如單取代)或用-L^B-R^BB(在存在的情況下)取代含氮雜環中的一個碳環原子(例如，用-R^C單取代)。在一個實施例中，用-R^C(例如，-L^A-R^CC)單取代或雙取代(諸如單取代)-R¹⁷與-R^A或-R¹⁷與-R^B中的一個碳環原子。在該等實施例中，含氮雜環中的剩餘碳原子為未經取代的。當含氮雜環為單環時，此實施例為較佳的。

在含氮雜環為雙環的情況下，含氮雜環中的各個碳環原子可為未經取代的。或者，在氮雜環為雙環的情況下，可用-R^C或-L^B-R^BB(諸如用-R^C)單取代或雙取代(諸如單取代)含氮雜環中的一個碳環原子。舉例而言，在氮雜環為雙環的情況下，用-R^C(例如，-L^A-R^CC)單取代或雙取代(諸如單取代)-R¹⁷與-R^A或-R¹⁷與-R^B中的一個碳環原子。在該等實施例中，含氮雜環中的剩餘碳原子為未經取代的。

含氮雜環可含有其他雜環原子，該等雜環原子獨立選自氮、氧及硫。在含氮雜環為單環的情況下，雜環視需要含有另一個氮、氧或硫環原子。在含氮雜環為雙環含氮雜環的情況下，雜環視需要含有一個、兩個或三個其他雜原子，其中各個雜原子獨立選自由氮、氧及硫組成之群組。在雙環系中，可在第一環或第二環(諸如第一環)中提供其他雜原子。

在一個實施例中，在提供另一雜原子的情況下，彼雜原子為氮。

在一個實施例中，提供另一個雜原子(諸如另一個氮雜原子)。

在一個實施例中，含氮雜環並不含有另一雜原子。

在環中提供兩個雜原子的情況下，該等雜原子並未被未經取代之亞甲基(-CH₂-)或經單取代之亞甲基(例如，-CH(R^C)-)分離，且視需要該等雜原子並未被經取代之亞甲基(例如，-C(R^C)₂-)分離。

在提及另一氮環原子的情況下，可將環原子提供為基團-NH-，且在適宜情況下，可視需要用-R^N或-R^NA取代氮原子。若另一氮環原子為芳族環系的一部分或為不飽和鍵的一部分，則該另一氮環原子可為未經取代的。

在提及另一硫環原子的情況下，可將硫環原子提供為-S-、-S(O)-或-S(O)₂-，諸如-S-。

在適宜情況下，視需要用基團-R^N取代各個其他氮環原子，其中例外情況為經連接至基團-X-之α位碳的另一氮環原子，視需要用-R^NA取代該另一氮環原子。下文針對兩個示例性R¹⁵-X-基團示意性展示此結構，該等R¹⁵-X-基團包含含有另一氮環原子的單環雜環：其中右側的環系具有連接至基團-X-之α位碳原子的氮環原子。視需要用-R^NA取代此氮原子，且圖示為用-R^NA取代。左側上的環系具有未連接至基團-X-之α位碳原子的氮環原子(該氮環原子附接於基團-X-之β位碳)。視需要用-R^N取代此氮原子，且圖示為用-R^N取代。在上文所示之示例性環結構中，碳環原子圖示為未經取代的。如本文所描述，存在於-R¹⁷與-R^A中的碳環原子為視需要經單取代或經雙取代的。

應注意，-R^NA之定義不包含原本將與另一氮環原子形成醯胺基的基團。

當存在第二環及彼第二環為含有一或更多個其他氮原子的芳族環時，在適宜情況下，不可用基團-R^N取代芳族環中的氮原子。

在用-R^N或-R^NA取代另一氮環原子的情況下，在適宜的情況下，含氮雜環中的各個碳環原子可為未經取代的。

在-R¹⁷與-R^A一起形成單環含氮雜環的情況下，用選自-R^C及-R^N、-R^NA與-L^B-R^BB的至少一個基團取代該雜環(亦即，該等基團中的至少一者必須存在為適宜位置處的環取代基)。因此，在此實施例中，在含氮雜環為單環且不含有另一氮原子的情況下，必須用-R^C或-L^B-R^BB(在存在的情況下)取代至少一個碳環原子。進一步地，在此實施例中，在含氮雜環為單環且含有另一氮原子及彼氮原子為未經取代的情況下，必須用-R^C或-L^B-R^BB(在存在的情況下)取代至少一個碳環原子。若用基團-R^N或-R^NA取代單環含氮雜環中的另一氮原子，則碳環原子可為未經取代的或為視需要經單取代或經雙取代的。

在-R¹⁷與-R^B一起形成單環含氮雜環的情況下，用選自-R^C及-R^N(在存在的情況下)的至少一個基團取代該雜環。

或者，若-R^A為-L^A-R^AA，則該雜環為視需要經取代的。在一實施例中，當基團-R^A為-L^A-R^AA時，單環含氮雜環為未經取代的。

若-R^A為氫，則必須用選自-R^C及-R^N(在存在的情況下)的至少一個基團取代單環含氮雜環。此處，若含氮雜環為單環且不含有另一氮原子，則必須用-R^C取代至少一個碳環原子。進一步地，在此實施例中，在含氮雜環為單環且含有另一氮原子及彼氮原子為未經取代的情況下，必須用-R^C取代至少一個碳環原子。若用基團-R^N取代單環含氮雜環中的另一氮原子，則碳環原子可為未經取代的或為視需要經單取代或經雙取代的。

在含氮雜環為雙環的情況下，各個其他氮環原子可為未經取代的。或者，在氮雜環為雙環的情況下，可用基團-R^N取代另一個氮環原子，只不過在將另一氮環原子連接至基團-X-之α位碳的情況下，用基團-R^NA取代彼另一氮環原子。

在一個實施例中，用-R^C單取代單環含氮雜環。因此，用-R^C單取代基團-R¹⁷與-R^A或-R¹⁷與-R^B中的一個碳環原子。

在一個實施例中，用基團-R^C、-R^N或-R^NA單取代(例如，用基團-R^N或-R^NA單取代或用基團-R^C單取代)含有另一氮環原子的單環含氮雜環。因此，基團-R¹⁷與-R^A或-R¹⁷與-R^B中的一個碳環原子為經單取代的。

含氮雜環可選自由以下組成之群組：吡咯啶、哌啶、哌嗪、1,4-二氮呯、吲哚啉、1,2,3,4-四氫喹啉、1,2,3,4-四氫異喹啉、1,2,3,4-四氫喹喏啉、1,2,3,4,6,7,8,8a-八氫吡咯并[1,2-a]吡嗪、1,2,3,4-四氫吡咯并[1,2-a]吡嗪、5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶及1,2,3,4-四氫-2,6-萘啶。在雙環系中，在存在的情況下，將芳族環提供為第二環。

如上文所論述的取代單環含氮雜環吡咯啶、哌啶、哌嗪及1,4-二氮呯。

雙環含氮雜環吲哚啉、1,2,3,4-四氫喹啉、1,2,3,4-四氫異喹啉及1,2,3,4-四氫喹喏啉可為經取代或未經取代的，如上文所論述。

含氮雜環可選自由以下組成之群組：吡咯啶、哌啶、哌嗪及1,4-二氮呯。

在一個實施例中，含氮雜環選自吡咯啶、哌啶及哌嗪。

在一個實施例中，雙環含氮雜環具有第一環，該第一環選自吡咯啶、哌啶及哌嗪，該第一環經稠合至第二環，該第二環可為芳族環。第二環之實例包括環己烷環、苯環及吡啶環。

在一個實施例中，當-Q-為共價鍵時，基團-R¹⁷與-R^A一起形成氮雜環。此處，基團-NR¹⁶位於基團-X-之β位碳原子上。

在另一實施例中，當-Q-不為共價鍵時，基團-R¹⁷與-R^A一起形成氮雜環。此處，基團-NR¹⁶位於基團-X-之γ位碳原子上。

在一個實施例中，-R¹⁷與-R^A選自*-CH(R^C1)CH(R^C1)CH(R^C1)-、*-CH(R^C1)CH(R^C1)-及*-N(R^NA)CH(R^C1)CH(R^C1)-，其中*指示與基團-X-之α位碳的附接點，-R^C1為氫或-R^C，且在適宜情況下，用-R^C或-R^NA取代至少一個碳或氮原子。

在下文-R¹⁵部分給出示例性含氮雜環結構。

碳環及雜環

在一個實施例中，-R^A與-R^B一起形成5員至10員碳環或雜環。此處，-Q-不為共價鍵。碳環或雜環可為經取代或未經取代的。

碳環或雜環可為單環或雙環。雙環碳環或雜環具有兩個稠環。

碳環或雜環含有總共5至10個環原子。在碳環或雜環為單環的情況下，該環可具有5至7個環原子，例如5至6個(諸如6個)環原子。在碳環或雜環為雙環的情況下，該環可具有8至10個環原子，諸如9至10個(諸如10個)環原子。雙環系中的各個環可具有5至7個環原子，例如5或6個(諸如6個)環原子。

在碳環或雜環為雙環的情況下，一個環可為芳族或部分不飽和的。與基團-X-之α位及β位碳原子一起所形成的環(第一環)不為芳族的。第二環可為芳族的，其中該環稠合至第一環。第一環為飽和的，除了與第二環共享的碳環原子(橋原子)，該等碳環原子可為第二環之芳族環系中的一部分。

雙環雜環為具有雜原子的雜環，該雜原子諸如第一環或者第二環中的N、S或O。

在一個實施例中，雜原子存在於第一環中。在一實施例中，雜原子存在於第二環中。

雜環包括一或更多個雜原子，該等雜原子獨立選自N、S及O。在一個實施例中，雜環包括一個或兩個(諸如一個)雜原子。

在一個實施例中，雜原子為氮。

在一個實施例中，存在一個雜原子，諸如一個氮雜原子。

在碳環或雜環為單環的情況下，視需要用-R^C單取代或雙取代-R^A與-R^B中的各個碳環原子。

在碳環或雜環為雙環的情況下，視需要用-R^D(-R^D包括-R^C)單取代或雙取代-R^A及-R^B中的各個碳環原子。

在提及氮環原子的情況下，可將環原子提供為基團-NH-，且在適宜情況下，視需要可用-R^N或-R^NA取代氮原子。若另一氮環原子為芳族環系的一部分或為不飽和鍵的一部分，則該另一氮環原子可為未經取代的。

在提及雜環中的硫環原子的情況下，可將硫環原子提供為-S-、-S(O)-或-S(O)₂-，諸如-S-。

在一個實施例中，在適宜情況下，用-R^C或-R^D單取代或雙取代(諸如單取代)碳環或雜環中的一個碳環原子。在此實施例中，碳環或雜環中的剩餘碳原子可為未經取代的。當碳環或雜環為單環時，此實施例為較佳的。

在一個實施例中，雜環具有氮環原子且視需要用-R^N取代彼原子，其中例外情況為經連接至基團-X-之α位碳的氮環原子，視需要用-R^NA取代該氮環原子。

在一個實施例中，在氮環原子存在於雜環中的情況下，彼環原子可為經取代的。在此實施例中，碳環或雜環中的剩餘碳原子可為未經取代的。當雜環為單環時，此實施例為較佳的。

應注意，-R^NA之定義不包含原本將與氮環原子一起形成醯胺基的基團。

當存在第二環及彼第二環為含有一或更多個氮原子的芳族環時，在適宜情況下，可用基團-R^N取代芳族環中的氮原子。

在一個實施例中，單環碳環選自環己烷及環戊烷，可如上文所論述的取代該單環碳環。

在一個實施例中，單環雜環選自吡咯啶、四氫呋喃、四氫噻吩、哌啶、哌嗪、1,4-二噁烷、嗎啉、硫嗎啉及1,4-二氮呯，可如上文所論述的取代該單環雜環。

在一個實施例中，單環碳環選自茚滿及萘滿。

在一個實施例中，雙環雜環選自吲哚啉、1,2,3,4-四氫喹啉、1,2,3,4-四氫異喹啉、1,2,3,4-四氫喹喏啉、色滿及二氫苯并呋喃，可如上文所論述的取代該雙環雜環。

-R ¹⁵

可將基團-R¹⁵與-X-一起視為式(III)之化合物中的N末端取代基。-R¹⁵含有胺基，該胺基可為基團-NR¹⁶R¹⁷，或基團-NR¹⁶-，其中氮存在為含氮雜環中的環原子。

在本發明之化合物中，必須將氮基團-NR¹⁶R¹⁷鍵合至一個亞甲基(亦即，基團-CH₂-)。因此，-R¹⁵必須含有基團-CH₂NR¹⁶R¹⁷。

當在含氮雜環中提供氮基團-NR¹⁶-(亦即，-R¹⁷與-R^A形成環，或-R¹⁷與-R^B形成環)時，必須將氮原子鍵合至一個相鄰碳原子，該碳原子為亞甲基的一部分。此為對基團-R¹⁵的要求。然而，其他相鄰環碳原子不一定為亞甲基的一部分(可為亞甲基或次甲基)。在一個實施例中，將-NR¹⁶-中的氮原子鍵合至兩個環亞甲基(亦即，在亞甲基中提供相鄰環碳原子兩者)。在一個實施例中，將-NR¹⁶-中的氮原子鍵合至亞甲基之一部分的碳環原子及亞甲基或次甲基之一部分的碳環原子。

在一個實施例中，-R¹⁵選自下文列出的基團。下文所示基團包括-R¹⁷與-R^A一起形成含氮雜環的基團。

在下文實施例中，-R^C1為氫或-R^C；-R^N1為氫或-R^NA；-R^D1為氫或-R^D；-R^A為氫或-L^A-R^AA；-R^B為氫或-L^B-R^BB；且-R¹⁶獨立為氫或C_1-4烷基；-R¹⁷獨立為氫或C_1-4烷基；或-NR¹⁶R¹⁷為胍基。如上文所指出，在-Q-為共價鍵的情況下，-R^A為-L^A-R^AA，且在-Q-為-CH(R^B)-的情況下，-R^A與-R^B之一者或兩者不為氫。在含氮雜環為單環的情況下，應將用選自-R^C及-L^B-R^BB、-R^NA與-R^N中的至少一個基團取代該含氮雜環。

在一個實施例中，-R¹⁵選自由以下組成之群組：

在一個實施例中，-R¹⁵為：，諸如。

在一個實施例中，-R¹⁵為：諸如、、或。

在一個實施例中，-R¹⁵為：，諸如、、、

在一個實施例中，-R¹⁵為：，諸如。

在一個實施例中，-R¹⁵為：，諸如、或。

上文所示結構包括-R¹⁵含有含氮雜環的實例。該等為基團-R¹⁷及-R^A與附接之碳原子一起形成氮雜環的化合物。上文所示氮雜環為單環氮雜環。

可用-R^C1取代基團-R¹⁷與-R^A中的各個碳環原子。在-R^C1為氫的情況下，碳環原子為未經取代的。

用-R^N1取代基團-R¹⁷與-R^A(在存在的情況下)中的氮環原子。在-R^N1為氫的情況下，氮環原子為未經取代的。

在含氮雜環含有另一氮原子的情況下，較佳的是，在適宜情況下，用-R^N或-R^NA取代另一氮原子。在此實施例中，環碳原子可為未經取代的。在含氮雜環未含有另一氮原子的情況下，用-R^C或-L^B-R^BB取代碳環原子中的一者，且較佳地用-R^C取代碳環原子團-R¹⁷與-R^A中的一者。

本發明之化合物亦包括基團-R¹⁷及-R^A與附接之碳原子一起形成雙環氮雜環的化合物。在此實施例中，-R¹⁷與-R^A中的碳或氮環原子不一定為經取代的(亦即，-R^D及-R^N之各者可為氫)。

對於上文所示-R¹⁵基團額外的或替代的，-R¹⁵選自：

對於上文所示-R¹⁵基團額外的或替代的，在一個實施例中，-R¹⁵選自：或，諸如或。

在一個實施例中，-R^A與-R^B可一起形成碳環或雜環。碳環或雜環之環原子可為視需要經取代的。可視需要用-R^C單取代或雙取代碳環原子。可視需要用-R^N取代氮環原子(在存在的情況下)，只不過視需要用-R^NA取代連接至基團-X-之α位碳的氮環原子。

在下文實施例中，-R^C1為氫或-R^C；-R^N1為氫或-R^NA；-R^D1為氫或-R^D；且-R¹⁶獨立為氫或C_1-4烷基；-R¹⁷獨立為氫或C_1-4烷基；或-NR¹⁶R¹⁷為胍基。在含氮碳環雜環為單環的情況下，視需要用選自-R^C及-R^NA與-R^N中的至少一個基團取代該含氮碳環雜環。

對於上文所示-R¹⁵基團額外的或替代的，在一個實施例中，-R¹⁵選自：

-R ^A

在一個實施例中，-R^A不為氫。在一個實施例中，-R^A為-L^A-R^AA。在一個實施例中，-R^A為-R^AA。在該等實施例中，-R^B(若存在)可為氫。

在一個實施例中，在-R^A不為氫的情況下，例如在-R^A為-L^A-R^AA或-R^A與-R¹⁷一起形成含氮雜環的情況下，-R¹⁵為含有胺基的基團：

在-R^A為-L^A-R^AA的情況下，應注意，此基團並不包含含有基團-C(O)N(R¹¹)-*的取代基，其中星號指示與基團-X-之α位碳的附接點。本發明人已發現，在存在基團-C(O)N(R¹¹)-*的情況下，生物活性下降。

在一個實施例中，-R^A與-R¹⁷一起形成5員至10員含氮單環或雙環雜環。

在一個實施例中，-R^A與-R^B一起形成5員至10員碳環或雜環。此處，-Q-不為共價鍵。

在一個實施例中，-R^A不為-NHEt或-NEt₂，例如其中R¹⁵-X-係對多黏菌素B九胜肽(Polymyxin B nonapeptide；PMBN)的N末端取代基。

在一個實施例中，-R^A不為-NHR^PA或-N(R^PA)₂，其中-R^PA為C_1-10烷基，諸如C_8-10烷基，諸如C_1-8烷基，諸如C_1-4烷基，諸如C_1-2烷基，例如其中R¹⁵-X-係對多黏菌素B九胜肽(Polymyxin B nonapeptide；PMBN)的N末端取代基。

在一個實施例中，-R^A不為具有氧原子的基團，該氧原子附接於基團-X-之α位碳。在一個實施例中，-R^A不為具有氮原子的基團，該氧原子附接於基團-X-之α位碳。可由此解釋基團-L^A-R^AA之定義。

-R ^B

在一個實施例中，-R^B(在存在的情況下)為氫。在一個實施例中，-Q-為共價鍵及因此-R^B不存在。

在一個實施例中，-R^B為-L^A-R^BB。在一個實施例中，-R^B為-R^BB。在該等實施例中，-R^A可為氫。

在一個實施例中，-R^B不為C_3-10環烷基，例如不為環己基。

在一個實施例中，-R^B與-R¹⁷一起形成5員至10員含氮單環或雙環雜環。

在-Q-存在且為含氮雜環的一部分且-R^B為-L^A-R^BB的情況下，含氮雜環為視需要經取代的。因此，視需要用-R^C取代-R^B與-R¹⁷中的各個碳環原子，且視需要用-R^N取代-R^B與-R¹⁷中的各個氮環原子。

在一個實施例中，-R^A與-R^B之一者為氫。因此，-R^A與-R^B之另一者不為氫。

應注意，基團-L^B-R^BB包含含有基團-C(O)N(R¹¹)-*的取代基，其中星號指示與基團-X-之β位碳的附接點。

-R ^C 、-R ^N 與-R ^NA

基團-R^A與-R¹⁷或-R^B與-R¹⁷可一起形成5員至10員含氮單環或雙環雜環，及-R^A與-R^B可一起形成5員至10員單環或雙環碳環，或一起形成5員至10員單環或雙環雜環。存在於含氮雜環及碳環或雜環中的環原子可為經取代或未經取代的，如本文所描述。

含氮雜環包括環原子，該等環原子為-R^A與-R¹⁷或 -R^B與-R¹⁷的一部分。在-R^A與-R¹⁷或-R^B與-R¹⁷形成含氮單環或雙環雜環的情況下，可視需要用-R^C取代基團-R^A與-R¹⁷或基團-R^B與-R¹⁷中的各個碳環原子。可用-R^C單取代或雙取代該等碳環原子。在一個實施例中，視需要用-R^C單取代各個碳環原子。

如本文所描述，必須取代含氮單環雜環。取代基可存在為對環原子的取代基，該環原子為-R^A與-R¹⁷或-R^B與-R¹⁷的一部分。因此，在適宜情況下，存在基團-R^C、-R^N或-R^NA。或者，取代基可存在於基團-X-之碳處(亦即，存在-L^B-R^BB)。

含氮雜環可含有其他氮環原子。在適宜情況下，可視需要用-R^N取代各個其他氮環原子。然而，在將其他氮原子鍵合至基團-X-之α位碳的情況下，視需要用-R^NA取代彼環氮原子。

在一個實施例中，-R^A與-R^B一起形成5員至10員單環或雙環碳環或雜環。在單環中，視需要用-R^C單取代或雙取代-R^A與-R^B中的各個環碳原子。可用-R^C單取代或雙取代該等碳環原子。在一個實施例中，視需要用-R^C單取代各個碳環原子。在雙環中，視需要用-R^D單取代或雙取代-R^A與-R^B中的各個環碳原子。可用-R^D單取代或雙取代該等碳環原子。

5員至10員單環或雙環雜環可含有氮環原子。在適宜情況下，可視需要用-R^N取代各個氮環原子。然而，在將另一氮原子鍵合至基團-X-之α位碳的情況下，視需要用-R^NA取代彼環氮原子。

可用側氧基(=O)取代碳環原子之一，該碳環原子為 -R^A與-R¹⁷、-R^B與-R¹⁷或-R^A與-R^B的一部分。未用側氧基取代連接至-N(R¹⁶)-中的氮原子之環碳原子。在用側氧基取代此碳環原子的情況下，可將該碳環原子接合至醯胺基中的另一氮環原子(在存在此氮環原子的情況下)。應注意，可將另一氮原子連接至基團-X-之α位碳原子。本發明人理解，在含氮雜環內使醯胺基存在為對基團-X-之β位碳的取代基的情況下，生物活性並未下降。

在一個實施例中，在將環碳原子連接至另一氮環原子而該氮環原子經連接至基團-X-之α位碳原子的情況下，未用側氧基取代彼環碳原子。

類似地，在用側氧基取代此碳環原子的情況下，可將該碳環原子接合至進一步氧環原子(在存在此氧環原子的情況下)且可形成酯基。

在一個實施例中，含氮雜環並未包括環醯胺基、胺基甲酸酯基、脲基或酯基。

在一個實施例中，連接至基團-X-之α位碳的另一氮環原子並非醯胺基、胺基甲酸酯基或脲基的一部分。

在一個實施例中，連接至基團-X-之α位碳的另一氧環原子並非胺基甲酸酯基或酯基的一部分。

在-R¹⁷與-R^A形成單環含氮雜環的情況下，必須取代一個環原子(與基團X之α位及β位碳原子一起所形成的)。此處，單環氮雜環必須具有存在於碳環原子或另一氮環原子(在存在的情況下)上的取代基。因此，至少一個基團-R^C、-R^N、-R^NA或-L^B-R^BB必須存在為對含氮雜環的取代基。在一個實施例中，至少一個基團-R^C及-R^N及-R^NA必須存在為對含氮雜環的取代基。

在一個實施例中，在-R¹⁷與-R^A形成單環含氮雜環的情況下，-R¹⁷與-R^A中的一個或兩個環原子為經取代的。-R¹⁷與-R^A中的剩餘環原子為未經取代的。在一個實施例中，-R¹⁷與-R^A中的一個環原子為經取代的。

在一個實施例中，在-R¹⁷與-R^A形成單環含氮雜環的情況下，用-R^C取代-R¹⁷與-R^A中的一個碳環原子，且-R¹⁷與-R^A中的剩餘環原子為未經取代的。

在一個實施例中，在-R¹⁷與-R^A形成單環含氮雜環及雜環具有另一氮環原子的情況下，在適宜情況下，用-R^N或-R^NA取代另一氮，且-R¹⁷與-R^A中的剩餘環原子為未經取代的。

在一個實施例中，在-R¹⁷與-R^A形成單環含氮雜環及雜環具有另一氮環原子的情況下，用-R^C取代-R¹⁷與-R^A中的一個碳環原子，且-R¹⁷與-R^A中的剩餘環原子為未經取代的。

在-R¹⁷與-R^B形成單環氮雜環的情況下，環(與基團-X-之β位碳原子一起所形成的)中的環原子無需經取代。若基團-R^A為氫，單環氮雜環必須具有存在於碳環原子或另一氮環原子(在存在的情況下)上的取代基。然而，若基團-R^A不為氫，則碳環原子或另一氮環原子(在存在的情況下)無需經取代。

在一個實施例中，在-R¹⁷與-R^B形成單環含氮雜環的情況下，-R¹⁷與-R^B中的一個或兩個環原子為經取代的。-R¹⁷ 與-R^B中的剩餘環原子為未經取代的。在一個實施例中，-R¹⁷與-R^B中的一個環原子為經取代的。在該等實施例中，-R^A可為氫。

在一個實施例中，在-R¹⁷與-R^B形成單環含氮雜環的情況下，用-R^C取代-R¹⁷與-R^B中的一個碳環原子，且-R¹⁷與-R^B中的剩餘環原子為未經取代的。

在一個實施例中，在-R¹⁷與-R^B形成單環含氮雜環及雜環具有另一氮環原子的情況下，用-R^N取代另一氮，且-R¹⁷與-R^B中的剩餘環原子為未經取代的。

在一個實施例中，在-R¹⁷與-R^B形成單環含氮雜環及雜環具有另一氮環原子的情況下，用-R^C取代-R¹⁷與-R^B中的一個碳環原子，且-R¹⁷與-R^B中的剩餘環原子為未經取代的。

雙環含氮雜環可為未經取代的。此處，可將第二稠環視為對第一環的取代基。

在一個實施例中，在-R¹⁷與-R^A形成雙環含氮雜環的情況下，用-R^D取代-R¹⁷與-R^A中的一個碳環原子，且-R¹⁷與-R^A中的剩餘環原子為未經取代的。

在一個實施例中，在-R¹⁷與-R^A形成雙環含氮雜環及雜環具有另一氮環原子的情況下，在適宜情況下，用-R^N或-R^NA取代另一氮，且-R¹⁷與-R^A中的剩餘環原子為未經取代的。

在一個實施例中，在-R¹⁷與-R^A形成雙環含氮雜環及雜環具有另一氮環原子的情況下，用-R^D取代-R¹⁷與-R^A中的一個碳環原子，且-R¹⁷與-R^A中的剩餘環原子為未經取代的。

在一個實施例中，當提供為雙環含氮雜環之第一環上的取代基時，基團-R^D為-R^C。

-R ^D

在一個實施例中，各個-R^D獨立選自-R^C、鹵基、-OH及-NH₂。

在一個實施例中，各個-R^D獨立選自-R^C及鹵基。

在一個實施例中，各個-R^D獨立為-R^C。

在一個實施例中，各個-R^D為獨立-L^C-R^CC。

雙環含氮雜環含有第一環及第二環。第一環為氮雜環，包括基團-X-之β位碳原子。

在一個實施例中，用-R^C視需要單取代或雙取代-R¹⁷與-R^A中的各個碳環原子，該各個碳環原子為第一環的一部分。

第二環為稠合至第一環的環。用-R^D視需要單取代或雙取代-R¹⁷與-R^A中的各個碳環原子，該各個碳環原子為第二環的一部分。

-L ^A -

基團-L^A-可為共價鍵。

或者，-L^A-可為鍵聯基團。星號係用於指示基團-L^A-與-R^AA之基團附接點位置所在。因此，剩餘附接點連接至基團-X-之α位碳。

應注意，-L^A-不為基團-N(R¹¹)C(O)-*，其中星號為與-R^AA的附接點。本發明人已發現，此類基團具有弱生物活性，如上文所論述的。

在一個實施例中，鍵聯基團選自-R^L-*、-O-L^AA-*、-N(R¹¹)-L^AA-*及-C(O)-L^AA-*。

在一個實施例中，鍵聯基團選自-R^L-*、-O-L^AA-*及-C(O)-L^AA-*。

在一個實施例中，鍵聯基團選自-R^L-*、-N(R¹¹)-L^AA-*及-C(O)-L^AA-*。

在一個實施例中，鍵聯基團選自-R^L-*及-C(O)-L^AA-*。

在一個實施例中，鍵聯基團選自-R^L-*、-O-L^AA-*及-N(R¹¹)-L^AA-*。

在一個實施例中，鍵聯基團選自-R^L-*及-O-L^AA-*。

在一個實施例中，鍵聯基團為-R^L-*。

-L ^B -

基團-L^B-可為共價鍵。

或者，-L^B-可為鍵聯基團。

星號係用於指示基團-L^B-與-R^BB之基團附接點位置所在。因此，剩餘附接點連接至基團-X-之β位碳(亦即，-CH(R^B)-中的碳原子)。

在一個實施例中，鍵聯基團選自-R^L-*、-O-L^AA-*、-OC(O)-L^AA-*、-N(R¹¹)-L^AA-*、-C(O)-L^AA-*及-C(O)O-L^AA-*。

在一個實施例中，鍵聯基團選自-R^L-*、-O-L^AA-*、-N(R¹¹)-L^AA-*、-C(O)-L^AA-*、-C(O)O-L^AA-*及-C(O)N(R¹¹)-L^AA-*。

在一個實施例中，鍵聯基團選自-R^L-*、-O-L^AA-*、 -N(R¹¹)-L^AA-*、-C(O)-L^AA-*及-C(O)O-L^AA-*。

在一個實施例中，鍵聯基團為-R^L-*。

另外或替代地，鍵聯基團選自-N(R¹¹)S(O)-L^AA-*及-N(R¹¹)S(O)₂-L^AA-*。

在一個實施例中，鍵聯基團為-N(R¹¹)S(O)₂-L^AA-*。

在一個實施例中，鍵聯基團為-N(R¹¹)S(O)₂-*。

另外或替代地，鍵聯基團選自-S(O)N(R¹¹)-L^AA-*及-S(O)₂N(R¹¹)-L^AA-*。

在一個實施例中，鍵聯基團為-S(O)N(R¹¹)-L^AA-*。

在一個實施例中，鍵聯基團為-S(O)₂N(R¹¹)-L^AA-*。

-L ^C -

基團-L^C-可為共價鍵。

或者，-L^C-可為鍵聯基團。

星號係用於指示基團-L^C-與-R^CC之基團附接點位置所在。因此，剩餘附接點連接至碳環原子。

在一個實施例中，鍵聯基團選自R^L-*、-O-L^AA-*、-OC(O)-L^AA-*、-N(R¹¹)-L^AA-*、-C(O)-L^AA-*及-C(O)O-L^AA-*。

在一個實施例中，鍵聯基團選自-R^L-*、-O-L^AA-*、-N(R¹¹)-L^AA-*、-C(O)-L^AA-*及-C(O)O-L^AA-*。

在一個實施例中，鍵聯基團為-R^L-*。

在一個實施例中，鍵聯基團為-N(R¹¹)S(O)₂-L^AA-*。

在一個實施例中，鍵聯基團為-N(R¹¹)S(O)₂-*。

在一個實施例中，鍵聯基團為-S(O)N(R¹¹)-L^AA-*。

在一個實施例中，鍵聯基團為-S(O)₂N(R¹¹)-L^AA-*。

-L ^AA -

在一個實施例中，基團-L^AA-獨立為共價鍵。

在一個實施例中，基團-L^AA-獨立為-R^L。

-L ^N -

在一個實施例中，基團-L^N-獨立為共價鍵。

在一個實施例中，基團-L^N-為鍵聯基團。

星號係用於指示基團-L^N-與-R^NN的附接點。因此，剩餘附接點連接至氮環原子。

鍵聯基團可獨立選自-S(O)-L^AA-*、-S(O)₂-L^AA-*、-C(O)-L^AA-*及-C(O)N(R¹¹)-L^AA-*。因此，鍵聯基團可與附接之氮原子一起分別形成亞磺醯胺、磺醯胺、醯胺及脲官能度。

在一個實施例中，鍵聯基團獨立選自-S(O)₂-L^AA-*、-C(O)-L^AA-*及-C(O)N(R¹¹)-L^AA-*。

在一個實施例中，鍵聯基團獨立選自-S(O)₂-L^AA-*及-C(O)N(R¹¹)-L^AA-*。

應注意，基團-L^N-作為另一環氮原子的取代基僅存在，該環氮原子未連接至基團-X-之α位碳。在將進一步環氮原子連接至基團-X-之α位碳的情況下，視需要用-R^L-R^NN取代該環氮原子。基團-R^L-R^NN不允許連接至基團-X-之α位碳的亞磺醯胺、磺醯胺、醯胺及脲基團。據信在其他環位置處容許亞磺醯胺、磺醯胺、醯胺及脲官能度之存在。

-R ^L -

在一個實施例中，各個-R^L-獨立選自C_1-12伸烷基、C_2-12雜伸烷基、C_3-10伸環烷基及C_5-10亞雜環基。

然而，在將-L^AA-連接至基團C_1-12烷基的情況下，-R^L-不為C_1-12伸烷基。在另一實施例中，在將-L^AA-連接至基團C_1-12烷基的情況下，-R^L-不為C_1-12伸烷基且不為C_2-12雜伸烷基。

在-R^L-為雜伸烷基的情況下，可將-R^L-經由雜伸烷基之雜原子(諸如N、O或S)(在存在的情況下)或雜伸烷基之碳原子連接至-R^AA、-R^BB、-R^CC或-R^NN。經由雜伸烷基之碳原子產生其他連接點，例如其中使雜伸烷基附接於碳原子或雜原子(諸如N、O或S)。可經由雜伸烷基之雜原子產生其他連接點，例如其中使雜伸烷基附接於碳原子。然而，較佳的是，經由雜伸烷基之碳原子產生其他連接點，尤其是其中-R^L-存在於基團-L^AA-中。

在-R^L-為亞雜環基的情況下，可將-R^L-經由亞雜環基之環氮雜原子(在存在的情況下)或亞雜環基之碳環原子連接至-R^AA、-R^BB、-R^CC或-R^NN。經由亞雜環基之環碳原子產生其他連接點，例如其中使亞雜環基附接於碳原子或雜原子(諸如N、O或S)。可經由亞雜環基之環氮雜原子產生其他連接點，例如其中使亞雜環基附接於碳原子。

在一個實施例中，基團-R^L-獨立選自C_1-12伸烷基及C_2-12雜伸烷基。

在一個實施例中，基團-R^L-獨立選自C_1-12伸烷基及C_3-10伸環烷基。

在一個實施例中，基團-R^L-獨立為C_1-12伸烷基。

可用一或更多個基團-R^S取代基團-R^L-。因此，視需要用一或更多個基團-R^S取代各個C_1-12伸烷基、C_2-12雜伸烷基、C_3-10伸環烷基及C_5-10亞雜環基。指定基團可為未經取代或經單取代的。基團-R^S可存在為對碳原子的取代基。可視需要用-R^S單取代或雙取代碳原子。

在氮原子存在於基團中(諸如在亞雜環基或雜伸烷基中)的情況下，可視需要用基團-R¹²取代彼氮原子。

在一個實施例中，基團-R^L-為未經取代的。

在一個實施例中，C_1-12伸烷基選自C_1-6伸烷基、C_1-4伸烷基、C_2-6伸烷基及C_2-4伸烷基。

在一個實施例中，伸烷基為直鏈。

在一個實施例中，C_1-12伸烷基選自-CH₂-、-CH₂CH₂-及-CH(CH₃)-。

在一個實施例中，C_1-12伸烷基為-CH₂-，例如當將該基團連接至環烷基、雜環基或芳基時。

在一個實施例中，C_2-12雜伸烷基選自C_2-6雜伸烷基及C_2-4雜伸烷基。

在一個實施例中，C_2-12雜伸烷基選自-CH₂O-*、-CH₂CH₂O-*、-CH₂NH-*、-CH₂CH₂NH-*、-CH₂N(R¹²)-*及-CH₂CH₂N(R¹²)-*，其中星號指示與-R^AA、-R^BB、-R^CC或-R^NN的附接點。因此，可將雜伸烷基中的雜原子連接至-R^AA、-R^BB、-R^CC或-R^NN。可經由雜伸烷基之碳原子產生其他連接點。

在S原子存在於雜伸烷基中的情況下，該S原子可呈S、S(O)或S(O)₂形式。

在一個實施例中，C_3-10伸環烷基選自伸環丙基、伸環戊基及伸環己基。在一個實施例中，C_3-10伸環烷基為伸環己基。

在一個實施例中，C_5-10亞雜環基為C_5-6亞雜環基。

在一個實施例中，C_5-10亞雜環基選自亞哌啶基、亞哌嗪基、亞嗎啉基及亞硫嗎啉基。可將亞雜環基經由環碳或環氮原子連接至-R^AA、-R^BB、-R^CC或-R^NN。可經由亞雜環基之碳原子產生其他連接點。

在存在氮原子的情況下，視需要用-R¹²取代氮原子。

在S原子存在於亞雜環基中的情況下，該S原子可呈S、S(O)或S(O)₂形式。

-R ^AA 、-R ^BB 、-R ^CC 及-R ^NN

在存在-R^AA、-R^BB、-R^CC及-R^NN中之各者的情況下，其獨立選自C_1-12烷基、C_3-10環烷基、C_4-10雜環基及C_5-12芳基。

在一個實施例中，C_1-12烷基選自C_1-6烷基、C_1-7烷基、C_1-4烷基、C_2-6烷基、C_2-4烷基、C_3-10烷基、C_3-7烷基、C_4-10烷基及C_6-10烷基。

在一個實施例中，烷基為直鏈。

在一個實施例中，烷基為支鏈。

在一個實施例中，C_1-12烷基不包括C₈烷基。

在一個實施例中，C_3-10環烷基為C_3-6環烷基或C_5-6環烷基。

在一個實施例中，C_3-10環烷基為環己基。

在一個實施例中，C_4-10雜環基選自C_5-10雜環基、C_6-10雜環基、C_5-7雜環基及C_5-6雜環基。

在一個實施例中，C_4-10雜環基選自四氫呋喃基、吡咯啶基、四氫哌喃基、嗎啉基、硫嗎啉基、哌啶基及哌嗪基。

在一個實施例中，C_4-10雜環基選自四氫哌喃基、嗎啉基、哌啶基及哌嗪基。

在S原子存在於雜環基中的情況下，該S原子可呈S、S(O)或S(O)₂形式。

在存在氮原子的情況下，視需要用-R¹²取代氮原子。

可經由環氮雜原子或環碳原子連接雜環基。在雜環基係對氮原子(例如，存在於基團-R^L-中)的取代基的情況下，將雜環基經由環碳原子連接至彼氮原子。

可經由環氮雜原子或環碳原子連接芳基，尤其是雜芳基(諸如吲哚)。在雜芳基係對氮原子的取代基的情況下，將雜芳基經由環碳原子連接至彼氮原子。通常，經由環碳原子連接芳基。

在一個實施例中，C_5-12芳基選自C_6-12碳芳基及C_5-12雜芳基。

在一個實施例中，C_5-12芳基選自苯基、吡啶基及萘基，視需要連同1,3-苯并間二氧雜戊烯基及吡啶酮基一起。

在一個實施例中，C_6-12碳芳基選自苯基、萘基、二氫苯并哌喃基、異二氫苯并哌喃基及1,3-苯并間二氧雜戊烯基。經由芳族環碳原子連接二氫苯并哌喃基、異二氫苯并哌喃基及1,3-苯并間二氧雜戊烯基。下文參看基團-G提供關於術語碳芳基之含義的進一步論述。

在一個實施例中，C_6-12碳芳基選自苯基及萘基。

在一個實施例中，C_5-12雜芳基選自C_5-10雜芳基及C_5-6雜芳基。

在一個實施例中，C_5-12雜芳基選自由以下組成之群組：獨立呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、喹啉基、異喹啉基、吲哚基及吡啶酮基。

下文參看基團-G提供關於術語雜芳基之含義的進一步論述。

在存在的情況下，視需要在碳處用-R^S及在氮處用-R¹²取代各個C_1-12烷基、C_3-10環烷基、C_4-10雜環基及C_5-12芳基。各個基團可具有一個、兩個、三個或更多個基團-R^S。在一個實施例中，雜環基或雜芳基可具有一個、兩個、三個或更多個基團-R¹²。

在一個實施例中，基團為經單取代的。

在一個實施例中，基團為未經取代的。

基團-R^S存在為對碳原子的取代基。可視需要用-R^S單取代或雙取代碳原子。

在提供氮原子(諸如在雜環基或雜芳基中)的情況下，可視需要用基團-R¹²取代彼氮。

在一個實施例中，-R^AA獨立選自C_1-12烷基及C_5-12芳基。

在一個實施例中，-R^AA獨立為C_1-12烷基。在一個實施例中，-R^AA獨立為C_2-12烷基，諸如C_3-12烷基。

在一個實施例中，-R^AA獨立為C_5-12芳基。

在一個實施例中，-R^BB獨立選自C_1-12烷基、C_4-10雜環基及C_5-12芳基，例如當-L^B-為共價鍵時，或例如當-R^A為氫時。

在一個實施例中，-R^BB獨立選自C_1-12烷基、C_3-10環烷基、C_4-10雜環基及C_5-12芳基，例如當-R^B係對雜環環碳原子的取代基時。

在一個實施例中，-R^BB獨立選自C_1-12烷基及C_5-12芳基。

在一個實施例中，-R^BB獨立為C_1-12烷基。在一個實施例中，-R^BB獨立為C_2-12烷基，諸如C_3-12烷基。

在一個實施例中，-R^BB獨立為C_5-12芳基。

在一個實施例中，基團-R^NN獨立選自C_1-12烷基及 C_5-12芳基。

在一個實施例中，-R^NN獨立為C_1-12烷基。在一個實施例中，-R^NN獨立為C_2-12烷基，諸如C_3-12烷基。

在一個實施例中，-R^NN獨立為C_5-12芳基。

-R ^S

基團-R^S係對各個C_1-12烷基、C_3-10環烷基、C_4-10雜環基、C_5-12芳基、C_1-12伸烷基、C_2-12雜伸烷基、C_3-10伸環烷基及C_5-10亞雜環基的可選取代基。在一基團視需要經取代的情況下，可視需要用一或更多個基團-R^S取代該基團。可視需要用-R^S單取代基團。

基團-R^S係對碳原子的可選取代基。碳原子可為經單取代、經雙取代或經三取代的。

在一個實施例中，在存在-R^S的情況下，各個-R^S獨立選自-OH、-OR¹²、鹵基、-R¹²、-NHR¹²、-NR¹²R¹³、-C(O)R¹²、-COOH及-COOR¹²。

在一個實施例中，在存在-R^S的情況下，各個-R^S獨立選自-OR¹²、鹵基、-R¹²、-NHR¹²、-NR¹²R¹³、-C(O)R¹²、-COOH及-COOR¹²。

在一個實施例中，在存在-R^S的情況下，各個-R^S獨立選自-OR¹²、鹵基及-R¹²。

在-R^S係對烷基的取代基的情況下，-R^S不為-R¹²。

在-R^S為鹵基的情況下，-R^S可選自氟基、氯基、溴基及碘基，諸如氯基及溴基，諸如氯基。

在一個實施例中，在用-R^S雙取代碳原子的情況下，該等基團可與附接之碳一起形成C_3-6碳環或C_5-6雜環，其中視需要用一或更多個基團-R¹²取代碳環及雜環。在S原子存在於雜環基中的情況下，該S原子可呈S、S(O)或S(O)₂形式。

在一個實施例中，C_3-6碳環為環戊烷或環己烷，諸如環己烷。

在一個實施例中，C_5-6雜環選自哌啶、哌嗪、嗎啉、硫嗎啉、四氫呋喃及四氫哌喃。

-R ¹² 及-R ¹³

各個-R¹²與-R¹³獨立為C_1-6烷基、C_1-6鹵烷基、苯基或苄基。

在-R¹²與-R¹³兩者皆附接於N的情況下，兩者可與N原子一起形成5員或6員雜環，諸如吡咯啶、哌嗪、哌啶、硫嗎啉或嗎啉。視需要用C_1-6烷基、C_1-6鹵烷基、苯基或苄基取代雜環。

在一個實施例中，-R¹²或-R¹³基團獨立為C_1-6烷基、苯基或苄基。

在一個實施例中，-R¹²或-R¹³基團獨立為C_1-6烷基。

在一個實施例中，C_1-6烷基選自甲基及乙基。

在一個實施例中，C_1-6鹵烷基為-CF₃。

-R ¹¹

在一個實施例中，基團-R¹¹獨立選自氫、甲基及乙基。

在一個實施例中，-R¹¹獨立為氫。

-R ¹

-R¹位置對應於多黏菌素化合物中的胺基酸位置6。

在一個實施例中，-R¹與羰基及附接至α位碳的氮一起構成苯丙胺酸殘基(例如，D-苯丙胺酸)或白胺酸殘基(諸如D-白胺酸殘基)。

-R ²

-R²位置對應於多黏菌素化合物中的胺基酸位置7。

在一個實施例中，-R²與羰基及附接至α位碳的氮一起構成白胺酸或蘇胺酸殘基(諸如L-白胺酸或L-蘇胺酸)。

-R ³

-R³位置對應於多黏菌素化合物中的胺基酸位置10。

在一個實施例中，-R³與羰基及附接至α位碳的氮一起構成蘇胺酸殘基(諸如L-蘇胺酸)。

-R ⁴

-R⁴位置對應於多黏菌素化合物中的胺基酸位置3之側鏈。

基團-R⁴與羰基及附接至α位碳的氮一起構成胺基酸殘基，該胺基酸殘基具有含有胺基或含有羥基的側鏈。

在一個實施例中，-R⁴為C_1-4烷基，具有一個胺基或一個羥基取代基。

在一個實施例中，-R⁴具有一個胺基取代基。

在一個實施例中，-R⁴具有一個羥基取代基。

胺基可為-NH₂、-NHMe或-NHEt。在一個實施例中，胺基為-NH₂。

在一個實施例中，-R⁴與羰基及附接至α位碳的氮一起構成α,γ-二胺基丁酸(Dab)、絲胺酸殘基、蘇胺酸殘基、離胺酸殘基、鳥胺酸殘基或α,β-二胺基丙酸(Dap)。

在一個實施例中，-R⁴與羰基及附接至α位碳的氮一起構成α,γ-二胺基丁酸(Dab)、絲胺酸殘基、離胺酸殘基或α,β-二胺基丙酸(Dap)。

在一個實施例中，-R⁴與羰基及附接至α位碳的氮一起構成α,γ-二胺基丁酸(Dab)或α,β-二胺基丙酸(Dap)，諸如L-Dab或L-Dap。

在一個實施例中，-R⁴與羰基及附接至α位碳的氮一起構成離胺酸殘基，諸如L-Lys。

在一個實施例中，-R⁴與羰基及附接至α位碳的氮一起構成Dab，諸如L-Dab。

在-R⁴為Dab側鏈的情況下，自諸如多黏菌素B之化合物可獲得本發明之化合物。在-R⁴為Dap側鏈的情況下，可使用WO 2012/168820中所描述之方法製備化合物。在-R⁴為絲胺酸側鏈的情況下，可使用Vaara等人所描述之方法製備化合物(例如，參看Antimicrob.Agents Chemother.2008,52,3229)。

-R ⁸

胺基酸殘基包括基團R⁸對應於多黏菌素中的位置2。

在一個實施例中，-R⁸為甲基。因此，所得胺基酸為Thr。

在一個實施例中，-R⁸為H。因此，所得胺基酸為Ser。

-X-

基團-X-可選自-NHC(O)-、-C(O)-、-OC(O)-、-CH₂-及-SO₂-。

在一個實施例中，-X-選自-C(O)-、-SO₂-及-CH₂-。

在一個實施例中，-X-為-C(O)-。

在一個實施例中，-X-為-SO₂-。

在一個實施例中，-X-為-CH₂-。

基團-X-之右側為與位置2處的胺基酸之胺基末端NH的附接點。基團-X-之左側為與-R⁵或-R¹⁵的附接點。

雜環基、環烷基及芳基

為了避免引起疑慮，術語中的指數「C_x-y」(諸如「C_4-7雜環基」)及類似者係指環原子之數目，該等環原子可為碳原子或雜原子(例如，N、O、S)。舉例而言，哌啶基為C₆雜環基之實例。

關於基團-D之術語「雜環基」係指一基團，(1)該基團具有一或更多個雜原子(例如，N、O、S)，該等雜原子形成環系的一部分，其中該環系包含一個環或兩個或更多個稠環，其中環系中的至少一個環為非芳族環，且(2)該基團藉由非芳族環原子(亦即，非芳族環之一部分的環原子，該非芳族環為環系的一部分)附接於分子的其餘部分。舉例而言：哌啶基及哌啶-4-基兩者皆為C₆雜環基之實例；2,3-二氫-1H-吲哚-1-基為C₉雜環基之實例；及十氫-喹啉-5-基及1,2,3,4-四氫喹啉-4-基兩者皆為C₁₀雜環基之實例。

在一個實施例中，在雜環基含有兩個或更多個稠環的情況下，各個環為非芳族。

在一個實施例中，雜環基包含一個環。

為了避免引起懷疑，「環烷基」係指一基團，(1)該基團具有包含一個環或兩個或更多個稠環的環系，其中稠環系中的一個環可為芳族環，且(2)該基團藉由非芳族環原子(亦即，非芳族環之一部分的環原子，該非芳族環為環系的一部分)附接於分子的其餘部分。舉例而言：環烷基為C₆環烷基之實例；及四氫萘-2-基為C₁₀環烷基之實例。

在存在芳族環的情況下，該芳族環可為視需要經取代的。在一個實施例中，在環烷基包含兩個或更多個稠環的情況下，各個環為非芳族。

在一個實施例中，環烷基包含一個環。

為了避免引起懷疑，「雜芳基」指示一基團，(1)該基團具有一或更多個雜原子(例如，N、O、S)，該等雜原子形成環系的一部分，其中該環系包含一個環或兩個或更多個稠環，其中環系中的至少一個環為芳族環，且(2)該基團藉由芳族環原子(亦即，芳族環之一部分的環原子，該芳族環為環系的一部分)附接於分子的其餘部分。舉例而言：吡啶基為C₆雜芳基之實例；異喹啉基為C₁₀雜芳基之實例；且1,2,3,4-四氫-異喹啉-7-基為C₁₀雜芳基之實例。

在一個實施例中，在雜芳基包含兩個或更多個稠環的情況下，各個環為芳族環。

在一個實施例中，雜芳基包含一個芳族環。

雜芳基亦可包括吡啶酮基，該吡啶酮基可視為對應於具有2-或4-羥基取代基的吡啶基之結構。

在一個實施例中，雜芳基不為吡啶酮基。

類似地，「碳芳基」係指一基團，(1)該基團具有包含一個環或兩個或更多個稠環的環系，其中環系中的至少一個環為芳族環，且(2)該基團藉由芳族環原子(亦即，芳族環之一部分的環原子，該芳族環為環系的一部分)附接於分子的其餘部分。舉例而言：苯基為C₆碳芳基之實例；及四氫萘-6-基為C₁₀碳芳基之實例。

在一個實施例中，在碳芳基包含兩個或更多個稠環的情況下，各個環為芳族環。

在存在非芳族環的情況下，彼環可為碳環(諸如上文萘滿所示)，或者該環可為雜環，如下文基團二氫苯并[b][1,4]二氧嗪-6-基所示。

鹽、溶劑合物及其他形式

式(III)之化合物之鹽之實例包括所有醫藥學上可接受之鹽，諸如但不限於強礦物酸之酸加成鹽(諸如HCl及HBr鹽)及強有機酸之加成鹽(諸如甲磺酸鹽)。鹽之其他實例包括硫酸鹽及乙酸鹽，諸如三氟乙酸鹽或三氯乙酸鹽。

在一個實施例中，鹽為乙酸鹽。

在一個實施例中，將本發明之化合物提供為硫酸鹽或三氟乙酸(trifluoroacetic acid；TFA)鹽。在一個實施例中，將本發明之化合物提供為乙酸鹽。

亦可將式(III)之化合物調配為前藥。前藥可包括本文所描述之抗菌化合物，在該化合物中用可在活體內分裂的基團保護一或更多個胺基以釋放生物活性化合物。在一個實施例中，前藥為「胺前藥」。胺前藥之實例包括磺基甲基(例如，Bergen等人在Antimicrob.Agents and Chemotherapy,2006, 50,1953中所描述)或HSO₃-FMOC(例如，Schechter等人在J.Med Chem 2002,45(19)4264中所描述)及上述之鹽。胺前藥之其他實例由Krise及Oliyai在Biotechnology：Pharmaceutical Aspects,2007,5(2),101-131中給出。

在一個實施例中，將式(III)之化合物提供為前藥。

對式(III)之化合物之引用亦為對彼化合物之溶劑合物之引用。溶劑合物之實例包括水合物。

式(III)之化合物包括由天然產生或非天然產生同位素替代原子的化合物。在一個實施例中，同位素為穩定同位素。因此，此處所描述之化合物包括(例如)含氘的化合物及類似者。舉例而言，H可為任何同位素形式，包括¹H、²H(D)及³H(T)；C可為任何同位素形式，包括¹²C、¹³C及¹⁴C；O可為任何同位素形式，包括¹⁶O及¹⁸O；及類似者。

式(III)之某些化合物可以一或更多個特定幾何、光學、鏡像異構、非鏡像異構、差向異構、阿托(atropic)、立體異構、互變異構、構形或變旋異構形式存在，包括但不限於：順-及反-形式；E-及Z-形式；c-、t-及r-形式；內-及外-形式；R-、S-及內消旋形式；D-及L-形式；d-及l-形式；(+)及(-)形式；酮、烯醇-及烯醇鹽-形式；同-及抗-形式；向斜-及背斜-形式；α-及β-形式；軸向及赤道形式；船-、椅-、扭-、包封及半椅-形式；及上述之組合，在下文中統稱為「異構物」(或「異構形式」)。

應注意，除下文對於互變異構形式所論述的，從本文所使用之術語「異構物」中特定排除的為結構(或構造) 異構物(亦即，在原子之間的連接方面不同而非僅在空間中原子之位置方面不同的異構物)。舉例而言，對甲氧基-OCH₃之引用不應視為對該甲氧基之結構異構物羥甲基-CH₂OH之引用。類似地，對鄰氯苯基之引用不應視為對鄰氯苯基之結構異構物間氯苯基之引用。然而，對一類別結構之引用可又包括屬於彼類別中的結構上之異構形式(例如，C_1-6烷基包括正丙基及異丙基；丁基包括正丁基、異丁基、第二丁基及第三丁基；甲氧基苯基包括鄰甲氧基苯基、間甲氧基苯基及對甲氧基苯基)。

除非另有指定，否則對特定化合物之引用包括所有此類異構形式，包括混合物(例如，外消旋混合物)。在本領域中已知用於製備(例如，不對稱合成)及分離(例如，分步結晶及層析手段)此類異構形式之方法或藉由已知方式調整本文所教示之方法或已知方法易於獲得該等製備及分離之方法。

應注意，式(III)之化合物中的某些取代基團(諸如R¹⁵)經提供具有特定立體化學配置。

本發明之一個態樣係關於呈實質純化形式及/或實質無污染物形式之化合物。

在一個實施例中，實質純化形式為至少50重量%(例如，至少60重量%；例如，至少70重量%；例如，至少80重量%；例如，至少90重量%；例如，至少95重量%；例如，至少97重量%；例如，至少98重量%；例如，至少99重量%)。

除非經指定，否則實質純化形式係指呈任何立體異構或鏡像異構形式的化合物。舉例而言，在一個實施例中，實質純化形式係指立體異構物之混合物(亦即，相對於其他化合物純化)。在一個實施例中，實質純化形式係指一個立體異構物(例如，光學純立體異構物)。在一個實施例中，實質純化形式係指鏡像異構物之混合物。在一個實施例中，實質純化形式係指鏡像異構物之等莫耳混合物(亦即，外消旋混合物、外消旋物)。在一個實施例中，實質純化形式係指一種鏡像異構物(例如，光學純鏡像異構物)。

在一個實施例中，污染物表示至多50重量%(例如，至多40重量%；例如，至多30重量%；例如，至多20重量%；例如，至多10重量%；例如，至多5重量%；例如，至多3重量%；例如，至多2重量%；例如，至多1重量%)。

除非經指定，否則污染物係指其他化合物，亦即，並非立體異構物或鏡像異構物。在一個實施例中，污染物係指其他化合物及其他立體異構物。在一個實施例中，污染物係指其他化合物及另一鏡像異構物。

在一個實施例中，實質純化形式為至少60%光學純(亦即，60%之化合物(以莫耳計)為所欲立體異構物或鏡像異構物，且40%為非所欲立體異構物或鏡像異構物)(例如，至少70%光學純；例如，至少80%光學純；例如，至少90%光學純；例如，95%光學純；例如，97%光學純；例如，至少98%光學純；例如，至少99%光學純)。

本發明之化合物亦包括化合物之化學保護形式。舉例而言，化合物內的胺基官能度可經保護為第三丁氧基(-Boc) 形式。舉另一實例而言，化合物內的羥基官能度可經保護為第三丁基(t-Bu)形式。在下文段落中將詳細論述保護形式。

保護形式

可以保護形式提供式(III)之化合物。此處，可遮蔽反應性官能度(諸如胺基官能度)以免該官能度在合成步驟期間反應。提供保護基以遮蔽反應性官能度，且可在合成之後期階段移除此等保護基以顯現原始反應性官能度。

提供式(IIIa)之化合物及其鹽、溶劑合物及水合物，式(IIIa)之化合物係呈保護形式的式(III)之化合物。舉例而言，可用保護基(諸如本文所描述之保護基)保護存在於化合物(III)中的胺基、羥基、羧基及硫醇官能度。式(IIIa)之化合物可為用於製備式(III)之化合物的中間物。因此，可例如藉由移除保護基(「脫保護」)自化合物(IIIa)製備化合物(III)。

在一個實施例中，保護形式為由保護基保護(遮蔽)胺基、羥基、硫醇及/或羧基官能度的化合物。在一個實施例中，保護形式為與化合物的胺基酸殘基之側鏈官能度受到保護之化合物。

在式(III)之化合物中，位置5、8及9處的胺基酸殘基為Dab殘基，且Dab殘基之側鏈包括胺基官能度。可用胺基保護基保護各個Dab殘基之胺基酸官能度，如本文所描述。

在本發明之某些實施例中，-R³與羰基及附接至α位碳的氮一起構成胺基酸殘基，其中側鏈包括羥基官能度。包括-R³的胺基酸殘基之實例為蘇胺酸。可用羥基保護基保護此殘基之羥基官能度，如本文所描述。

基團-R⁸係胺基酸殘基的一部分，其中側鏈包括羥基官能度。包括基團-R⁸的胺基酸殘基可為絲胺酸或蘇胺酸。可用羥基保護基保護該等殘基之羥基官能度，如本文所描述。

-R⁴與羰基及附接至α位碳的氮一起構成胺基酸殘基，其中側鏈包括羥基官能度或胺基官能度。包括-R⁴的胺基酸殘基之實例為Dab。可用羥基或胺基保護基保護該等殘基之羥基或胺基官能度，如本文所描述。

在某些實施例中，基團-R¹⁵含有官能度，諸如胺基、羥基、羧基或硫醇官能度。可用胺基、羥基、羧基或硫醇保護基保護胺基、羥基、羧基或硫醇官能度，如本文所描述。

在本領域中已熟知且良好描述保護基(諸如胺基酸殘基之彼等保護基)。

具有側基保護且視需要與胺基及羧基保護一起的胺基酸為市售。因此，可自適當保護胺基酸起始物質製備保護多黏菌素化合物。

Velkov等人描述了使用適宜保護胺基酸逐步製備固相上的多黏菌素化合物。揭示蘇胺酸及Dab之保護形式之使用(參看補充資訊)。

Velkov等人並未描述式(III)之化合物，至少出於以下理由：Velkov等人並未描述或例證基團-R¹⁵。

在使用保護基的情況下，在並未實質干擾多黏菌素核心之結構的條件下(例如，在並未改變胺基酸殘基之立體化學的條件下)可移除該保護基。

在一個實施例中，保護基為酸性不穩定、鹼性不穩定或在還原條件下可移除。

胺基官能度的示例性保護基包括Boc(第三丁氧基羰基)、Bn(苄基；Bzl)、CbZ(Z)、2-CL-Z(2-氯基)、Dde(1-[4,4-二甲基-2,6-二氧基亞環己-1-基]-3-甲基丁基)、Fmoc(fluorenylmethyloxycarbonyl；茀基甲氧基羰基)、HSO₃-Fmoc(磺基化Fmoc，諸如2-磺基-Fmoc，如例如Schechter等人，J.Med Chem 2002,45(19)4264中所描述)、ivDde(1-[4,4-二甲基-2,6-二氧基亞環己-1-基]乙基)、Mmt(4-甲氧基三苄基)、Mtt(4-甲基三苄基)、Nvoc(6-硝基藜蘆醯基氧羰基)及Tfa(trifluroacetyl；三氟乙醯基)。

芳族氮官能度的示例性保護基包括Boc、Mtt、Trt及Dnp(二硝苯基)。

在一個實施例中，胺基官能度的保護基選自Boc、CbZ、Bn及Fmoc與HSO₃-Fmoc。

在一個實施例中，胺基官能度的保護基為Boc、Fmoc或CbZ。

羥基官能度的示例性保護基包括Trt(三苄基)、Bn(苄基)、tBu(第三丁基)及2-乙醯胺基-2-去氧-3,4,6-三-O乙醯基-α-半乳吡喃糖基。

在一個實施例中，羥基官能度的保護基為Trt。

羥基官能度的另一示例性保護基包括矽烷基醚保護基，諸如TMS、TES、TBS、TIPS、TBDMS及TBDPS。舉例而言，用TBAF可移除此類保護基。

羧基官能度的示例性保護基包括Bn(苄基；Bz)、 tBu(第三丁基)、TMSET(trimethylsilylethyl；三甲基矽烷乙基)及Dmab({1-[4,4-二甲基-2,6-二氧基亞環己-1-基]-3-甲基丁基}胺基苄基)。

在一些實施例中，僅保護一些類型之官能度。舉例而言，可僅保護胺基，諸如胺基酸殘基之側鏈中的胺基。

在一個實施例中，保護胺基及羥基。

活性劑

式(III)之化合物可各自與第二試劑一起使用。本發明人已發現，此類組合物比自兩種化合物之個別活性本將預期的活性具有更大生物活性。式(III)之化合物可用於增強第二試劑之活性。特定而言，可將式(III)之化合物與第二試劑一起使用以增強彼試劑之抗微生物活性(例如，對抗革蘭氏陰性細菌)。

在不希望受限於理論的情況下，據信式(III)之化合物作用於細胞(例如，革蘭氏陰性細菌細胞)之外膜，以促進將第二試劑吸收進入彼細胞中。因此，不能夠或不擅長穿過外膜的試劑可在式(III)之化合物的作用下吸收入靶細胞中。

在一個實施例中，式(III)之化合物與第二試劑之組合物在對抗革蘭氏陰性細菌上具有活性。此處，式(III)之化合物或第二試劑之個別任一者未必具有對抗革蘭氏陰性細菌的活性。

在一個實施例中，第二試劑為具有對抗特定微生物(諸如細菌)的所量測之MIC值的試劑，該MIC值為小於10微克/mL、小於5微克/mL或小於1微克/mL。微生物可為革蘭氏陰性細菌，諸如選自由以下細菌組成之群組的革蘭氏陰性細菌：大腸桿菌、腸道沙門氏菌、克留氏肺炎桿菌、產酸克雷白氏菌；陰溝腸桿菌、產氣腸桿菌、聚團腸桿菌、醋酸鈣不動桿菌、鮑氏不動桿菌；綠膿桿菌、嗜麥芽寡養單胞菌、斯氏普羅威登斯菌、奇異變形桿菌及普通變形桿菌。

具有對抗革蘭氏陰性細菌之活性的第二試劑之實例包括β-內醯胺、四環素、胺基醣甘及喹諾酮。

在一個實施例中，第二試劑為具有對抗特定微生物(諸如革蘭氏陰性細菌)的所量測之MIC值的試劑，該MIC值大於4微克/mL、大於8微克/mL、大於16微克/mL或大於32微克/mL。在此實施例中，第二試劑可具有對抗革蘭氏陽性細菌之活性。舉例而言，第二試劑為具有對抗特定革蘭氏陽性細菌的所量測之MIC值的試劑，該MIC值為小於10微克/mL、小於5微克/mL或小於1微克/mL。此處，式(III)之化合物作用以促進將第二試劑吸收進入革蘭氏陰性細菌細胞中。因此，第二試劑能夠作用於革蘭氏陰性細菌細胞內的靶，該靶可與革蘭氏陽性細菌細胞中的第二試劑之靶相同。

革蘭氏陽性細菌可選自由以下細菌組成之群組：葡萄球菌屬及鏈球菌屬細菌，諸如金黃素葡萄球菌(包括MRSA)、表皮葡萄球菌、糞腸球菌及屎腸球菌。

具有對抗革蘭氏陽性細菌之活性(例如，處於上文給定的MIC值)及具有對抗革蘭氏陰性細菌之中等活性的第二試劑之實例包括利福平、新生黴素、大環內酯、截短側耳素。在一實施例中，具有對抗革蘭氏陰性細菌之中等活性的化合物可具有對抗革蘭氏陰性細菌的所量測之MIC值，該MIC值小於32微克/mL、小於64微克/mL或小於128微克/mL。

亦適用具有對抗革蘭氏陽性細菌之活性的試劑且該等試劑在對抗革蘭氏陰性細菌上基本為無活性的。實例包括梭鏈孢酸、噁唑烷酮(例如，利奈唑酮)、糖肽(例如，萬古黴素)、達托黴素及羊毛硫抗生素。在一個實施例中，基本不具有對抗革蘭氏陰性細菌之活性的化合物可具有對抗革蘭氏陰性細菌的所量測之MIC值，該MIC值大於32微克/mL、大於64微克/mL、大於128微克/mL、大於256微克/mL。

在正常情況下，此類試劑不一定適用於對抗革蘭氏陰性細菌，原因在於該等試劑在穿過革蘭氏陰性細菌細胞之外膜方面相對較弱的能力。如上文所解釋，當與式(III)之化合物一起使用時，此類試劑適用。

在一個實施例中，活性劑可選自由以下物質組成之群組：利福平(rifampicin)(利福平(rifampin))、利福布汀、利福拉齊、利福噴丁、利福昔明、氮烯內醯胺、扼噻青黴素、新生黴素、梭鏈孢酸、阿奇黴素、塞普沙辛、美洛培南、泰格環黴素、紅黴素、克拉黴素及莫匹羅星，及上述之醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物及前藥形式。

本發明人已發現，可將式(III)之多黏菌素化合物與利福黴素族中的某些化合物一起使用以治療微生物感染。利福黴素族包括分類之利福黴素A、B、C、D、E、S及SV，以及該等化合物之合成衍生變體(諸如利福平(rifampicin)(利福平(rifampin))、利福布汀、利福拉齊、利福噴丁及利福昔明，以及上述之醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物)。在一個實施例中，活性劑為利福平(rifampicin)(利福平(rifampin))及其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物及前藥形式。

治療方法

式(III)之化合物或含有該等化合物的醫藥調配物適合用於治療及預防之方法中。可向需要化合物之受試者投與該等化合物。化合物適合與活性劑(「第二活性劑」)(例如，係抗微生物劑的第二活性劑)一起使用。

式(III)之化合物係用於藉由療法治療人體或動物體之方法中。在本發明之一些態樣中，可向哺乳動物受試者(諸如人類)投與式(III)之化合物以便治療微生物感染。

本發明之另一態樣係關於在製造用於治療之藥劑中的式(III)之化合物之使用。在一個實施例中，藥劑包含式(III)之化合物。在一個實施例中，藥劑係用於治療微生物感染。

術語「微生物感染」係指病原微生物侵入宿主動物。此包括正常存在於動物之軀體中或軀體上的微生物過度生長。更概括而言，微生物感染可為微生物群體之存在將損害宿主動物之任何情況。因此，當過度數目之微生物群體存在於動物軀體中或軀體上時或當微生物群體之存在將損害動物之細胞或其他組織時，動物「患有」微生物感染。

化合物可用於治療具有微生物感染或處於微生物(諸如細菌)感染之風險中的受試者。

微生物感染可為細菌感染(諸如革蘭氏陰性細菌感染)。

革蘭氏陰性細菌之實例包括但不限於大腸桿菌屬、克雷白氏桿菌屬、腸桿菌屬、沙門氏菌屬、志賀氏桿菌屬、檸檬酸桿菌屬、摩氏摩根菌、假結核耶爾森氏菌及其他腸桿菌科、假單胞菌屬、不動桿菌屬、莫拉氏菌屬、螺旋桿菌、寡養單胞菌、蛭弧菌、醋酸細菌、軍團桿菌及α-變形菌門(諸如沃爾巴克氏體屬及眾多其他細菌)。

醫學相關革蘭氏陰性球菌包括三種有機體，該等有機體引發性傳播疾病(淋病雙球菌)、腦膜炎(腦膜炎雙球菌)及呼吸道症狀(卡他莫拉菌)。

醫學相關革蘭氏陰性桿菌包括眾多種類。該等桿菌中的一些主要引發呼吸道問題(流感嗜血桿菌、克留氏肺炎桿菌、嗜肺軍團桿菌、綠膿桿菌)、主要尿道問題(大腸桿菌、陰溝腸桿菌)及主要腸胃問題(幽門螺旋桿菌、腸道沙門氏菌)。

與醫源性感染關聯的革蘭氏陰性細菌包括鮑氏不動桿菌，該不動桿菌引發菌血症、二次腦膜炎及醫院機構之重症監護病房中的呼吸機關聯肺炎。

在一個實施例中，革蘭氏陰性細菌種類選自由以下細菌組成之群組：大腸桿菌、腸道沙門氏菌、克留氏肺炎桿菌、產酸克雷白氏桿菌；陰溝腸桿菌、產氣腸桿菌、聚團腸桿菌、醋酸鈣不動桿菌、鮑氏不動桿菌；綠膿桿菌、嗜麥芽寡養單胞菌、斯氏普羅威登斯菌、奇異變形桿菌及普通變形桿菌。在一實施例中，革蘭氏陰性細菌種類選自由以下細菌組成之群組：大腸桿菌、克留氏肺炎桿菌、綠膿桿菌及鮑氏不動桿菌。

式(III)之化合物或包含該等化合物的組成物用於治療皮膚及軟組織感染、腸胃感染、尿路感染、肺炎、敗血症、腹腔內感染及產科/婦科感染。感染可為革蘭氏陽性細菌感染或革蘭氏陰性細菌感染。

式(III)之化合物或包含該等化合物的組成物用於治療包括綠膿桿菌感染在內的假單胞菌感染(例如，皮膚及軟組織感染、腸胃感染、尿路感染、肺炎及敗血症)。

式(III)之化合物或包含該等化合物的組成物用於治療包括鮑氏不動桿菌感染在內的不動桿菌感染(對於肺炎、尿路感染及敗血症)。

式(III)之化合物或包含該等化合物的組成物用於治療包括克留氏肺炎桿菌感染在內的克雷白氏桿菌感染(對於肺炎、尿路感染、腦膜炎及敗血症)。

式(III)之化合物或包含該等化合物的組成物用於治療包括大腸桿菌感染在內的大腸桿菌感染(對於菌血症、膽囊炎、膽管炎、尿路感染、新生兒腦膜炎及肺炎)。

治療

本文所使用之術語「治療」在治療病症之情境下大體係關於不論人類還是動物(例如，在獸醫應用中)之治療及療法，其中實現一些所欲治療性效果(例如，抑制病症之進程)且包括進程速率的減緩、進程速率的停止、病症之症狀的減輕、病症的改善及病症的治癒。亦包括作為預防措施(亦即，預防)的治療。舉例而言，術語「治療」含有用於尚未發病但處於發病風險中的患者。

本文所使用之術語「治療有效量」係關於化合物或包含化合物的材料、組成物或劑型之彼量在根據所欲治療方案投與時對於產生一些所欲治療性效果有效，與合理益處/風險比率相當。

術語「治療」包括如本文所描述之組合治療及療法，其中(例如，連續或同時)組合兩個或更多個治療或療法。

組合療法

可結合活性劑投與式(III)之化合物。投藥可為同時、單獨或連續。

投藥之方法及方式將取決於式(III)之化合物及第二試劑之藥物動力學。

「同時」投藥意謂藉由相同投藥路徑以單次劑量向受試者投與式(III)之化合物及第二試劑。

「單獨」投藥意謂藉由同時發生的兩個不同投藥路徑向受試者投與式(III)之化合物及第二試劑。此情況可發生在(例如)藉由浸入投與一種試劑及在浸入期間口服給予另一試劑中。

「連續」投藥意謂在不同時間點投與兩種試劑，假設當投與第二試劑時，受試者中的第一投與試劑之活性存在並正在作用。

大體而言，將發生連續劑量以使得在第一試劑之48小時內投與兩種試劑之第二者，較佳地在24小時內(諸如12小時、6小時、4小時、2小時或1小時內)投與。或者，可先投與活性劑，接著投與式(III)之化合物。

最終，組合治療中的化合物及第二試劑之投藥之次序及時序將取決於各個之藥物動力學特性。

向受試者投與之式(III)之化合物的量將最終取決於待治療之受試者及疾病之本質。同樣地，向受試者投與之活性劑的量將最終取決於待治療之受試者及疾病之本質。

調配物

在一個態樣中，本發明提供一種醫藥組成物，該醫藥組成物包含式(III)之化合物以及醫藥學上可接受之載劑。醫藥組成物可另外包含第二活性劑。在一替代實施例中，在提供第二試劑用於療法中的情況下，可自可選式(III)之化合物單獨調配第二試劑。因此，下文相對於可選式(III)之化合物作出的註解亦可應用於單獨調配之第二試劑。

儘管可能單獨或與第二試劑一起投與式(III)之化合物，但是較佳地是作為醫藥調配物(例如，組成物、製劑、藥劑)存在，包含如本文所描述之式(III)之至少一種化合物以及為熟習此項技術者所熟知的一或更多種其他醫藥學上可接受之成分，該等成分包括但不限於醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑、賦形劑、佐劑、填充劑、緩衝劑、防腐劑、抗氧化劑、潤滑劑、穩定劑、增溶劑、表面活性劑(例如，濕潤劑)、遮蔽劑、著色劑、調味劑及甜味劑。調配物可進一步包含其他活性劑(例如，其他治療劑或預防劑)。

因此，本發明進一步提供如上文所界定之醫藥組成物及產生醫藥組成物之方法，該醫藥組成物包含如本文所描述之式(III)之至少一種化合物以及為熟習此項技術者所熟知的一或更多種其他醫藥學上可接受之成分(例如，載劑、稀釋劑、賦形劑等等)混合。若調配為離散單元(例如，錠劑等等)，各個單元含有預定量(劑量)之化合物。組成物視需要進一步以預定量包含第二活性劑。

本文所使用之術語「醫藥學上可接受」係關於化合物、成分、材料、組成物、劑型等等，上述處於合理醫學判斷範疇內，適用於與問題中的受試者(例如，人類)之組織接觸，而沒有過度毒性、刺激性、過敏反應或其他問題或併發症，與合理益處/風險比率相當。各個載劑、稀釋劑、賦形劑等等亦必須在與調配物之其他成分可相容之意義上為「可接受」。

在標準醫藥學課本(例如，Remington's Pharmaceutical Sciences，第18版，Mack Publishing Company,Easton,Pa.1990；及Handbook of Pharmaceutical Excipients，第5版，2005)中可找到適宜載劑、稀釋劑、賦形劑等等。

可藉由醫藥學之技術中所熟知的任何方法製備調配物。此類方法包括將式(III)之化合物與載劑引入關聯之步驟，此步驟構成一或更多種配合劑。大體而言，藉由將化合物與載劑(例如，液體載劑、細碎固體載劑等等)均勻且緊密地引入關聯，且隨後視需要使產物成形來製備調配物。

可製備調配物提供快速或緩慢釋放；立即、延遲、定時或持續釋放；或上述之組合。

調配物可適宜以以下形式存在：液體、溶液(例如，含水、無水)、懸浮液(例如，含水、無水)、乳液(例如，水包油、油包水)、酏劑、糖漿、乾藥糖劑、嗽口水、滴劑、錠劑(包括例如包衣錠劑)、顆粒、粉末、糖錠劑、片劑、膠囊(包括例如硬膠膠囊及軟膠膠囊)、扁囊劑、丸劑、安瓿劑、大丸劑、栓劑、陰道栓劑、浸劑、凝膠劑、糊劑、軟膏劑、乳膏劑、洗滌劑、油劑、泡沫、噴霧、霧劑或氣霧劑。

可將調配物適宜提供為貼劑、橡皮膏、繃帶、敷料或類似者，上述者浸有一或更多種化合物及視需要浸有一或更多種其他醫藥學上可接受之成分，包括(例如)穿透、滲透及吸收增強劑。亦可以積存劑或儲集劑形式適宜地提供調配物。

可將化合物溶解於一或更多種其他醫藥學上可接受之成分中、懸浮於該等成分中或與該等成分混合。化合物可存在於脂質體或其他微粒物中，該脂質體或微粒物將化合物靶向(例如)血液組分或一或更多個器官。在使用脂質體的情況下，應注意，脂質體可含有式(III)之化合物及第二試劑兩者。

適合於口服投藥的調配物(例如，藉由攝取)包括液體、溶液(例如，含水、無水)、懸浮液(例如，含水、無水)、乳液(例如，水包油、油包水)、酏劑、糖漿、乾藥糖劑、錠劑、顆粒、粉末、膠囊、扁囊劑、丸劑、安瓿劑、大丸劑。

適合於含服投藥的調配物包括嗽口水、糖錠劑、片劑以及貼劑、橡皮膏、積存劑及儲集劑。糖錠劑通常在調味基質中包含化合物，調味基質通常為蔗糖及阿拉伯膠或黃耆膠。片劑通常在惰性基質中包含化合物，該惰性基質諸如明膠及甘油或蔗糖及阿拉伯膠。嗽口水通常在適宜液體載劑中包含化合物。

適合於舌下投藥的調配物包括錠劑、糖錠劑、片劑、膠囊及丸劑。

適合於口服經黏膜投藥的調配物包括液體、溶液(例如，含水、無水)、懸浮液(例如，含水、無水)、乳液(例如，水包油、油包水)、嗽口水、糖錠劑、片劑以及貼劑、橡皮膏、積存劑及儲集劑。

適合於非口服經黏膜投藥的調配物包括液體、溶液(例如，含水、無水)、懸浮液(例如，含水、無水)、乳液(例如，水包油、油包水)、栓劑、陰道栓劑、凝膠劑、糊劑、軟膏劑、乳膏劑、洗滌劑、油劑以及貼劑、橡皮膏、積存劑及儲集劑。

適合於經皮投藥的調配物包括凝膠劑、糊劑、軟膏劑、乳膏劑、洗滌劑及油劑以及貼劑、橡皮膏、繃帶、敷料、積存劑及儲集劑。

可經由習知方式(例如，壓製或模製)製造錠劑，視需要與一或更多種配合劑一起。可藉由在適宜機器中以自由流動形式(諸如粉末或顆粒)壓製化合物製備壓製錠劑，視需要與一或更多種黏合劑(例如，聚烯吡酮、明膠、阿拉伯膠、山梨糖醇、黃耆膠、羥丙基甲基纖維素)；填充劑或稀釋劑(例如，乳糖、微晶纖維素、磷酸氫鈣)；潤滑劑(例如，硬脂酸鎂、滑石、矽石)；崩解劑(例如，羥基乙酸澱粉鈉、交聯聚烯吡酮、交聯羧甲基纖維素鈉鹽)；表面活性劑或分散劑或濕潤劑(例如，十二烷基硫酸鈉)；防腐劑(例如，對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯、山梨酸)；調味劑、增味劑及甜味劑混合。可藉由在適宜機器中模製經濕潤之粉末化合物與惰性液體稀釋劑之混合物製造模製錠劑。可視需要包衣或劃刻錠劑及可調配錠劑以便提供錠劑內化合物之緩釋或控釋，使用(例如)各種不同比例之羥丙基甲基纖維素以提供所欲釋放曲線。錠劑可視需要具有包衣(例如，腸溶包衣)(例如)以影響釋放，以提供在除胃以外的消化道部分釋放。

通常由化合物及石蠟或水可混溶軟膏基質製備軟膏劑。

通常由化合物及水包油乳膏基質製備乳膏劑。若需要，乳膏基質之水相可包括(例如)至少約30%重量/重量之多元醇(亦即，具有兩個或更多個羥基的醇，諸如丙二醇、丁烷-1,3-二醇、甘露醇、山梨糖醇、甘油及聚乙二醇及上述之混合物)。局部投藥調配物可需要包括增強化合物經由皮膚或其他受影響區域之吸收或穿透的化合物。此類皮膚穿透增強劑之實例包括二甲亞碸及相關類似物。

通常由化合物及油相製備乳液，乳液可視需要僅包含乳化劑(或稱為利泄劑)或可包含至少一種乳化劑與脂肪或油或者與脂肪及油兩者之混合物。較佳地，包括親水性乳化劑以及充當穩定劑的親脂性乳化劑。亦較佳地包括油及脂肪兩者。共同而言，具有或不具有穩定劑的乳化劑組成所謂之乳化蠟，及蠟與油及/或脂肪一起組成所謂之乳化軟膏基質，該乳化軟膏基質形成乳膏劑調配物之油分散相。

適宜利泄劑及乳液穩定劑包括吐溫60、斯潘80、鯨蠟硬脂醇、肉豆蔻醇、單硬脂酸甘油酯及月桂基硫酸鈉。對於調配物的適宜油或脂肪之選擇基於實現所欲化妝特性，因為可能用於醫藥乳液調配物之大多數油中的化合物之可溶性可為非常低。因此，乳膏劑應較佳地為非油膩、不著色及可洗產物，該產物具有適宜稠度以避免從管道或其他容器漏洩。可使用直鏈或支鏈、一元或二元烷基酯，諸如二-異己二酸酯、異鯨蠟硬脂酸酯、可可脂肪酸之丙二醇二酯、肉豆蔻酸異丙酯、油酸癸酯、棕櫚酸異丙酯、硬脂酸丁酯、2-乙基己基棕櫚酸酯或稱為Crodamol CAP的支鏈酯之混合，最後三者為較佳酯。取決於所需要之特性可單獨使用或組合使用該等酯。或者，可使用高熔點脂質(諸如白色軟石蠟及/或液體石蠟)或其他礦物油。

在載劑為液體的情況下，適合於鼻內投藥的調配物包括(例如)鼻噴霧劑、滴鼻劑或由噴霧器藉由氣霧劑投藥，包括化合物之水溶液或油溶液。作為投藥之替代方法，乾燥粉末傳遞可用作對噴霧氣霧劑的替代。

在載劑為固體的情況下，適合於鼻內投藥的調配物包括(例如)作為具有顆粒大小(例如，處於約20至約500微米之範圍內)的粗粉末所存在之彼等調配物，採用鼻粉之方式(亦即，經由鼻腔從舉至鼻部附近之粉末容器中快速吸入鼻粉)投與調配物。

適合於肺部投藥的調配物(例如，藉由吸入或吹入療法)包括作為壓力式封裝的氣霧噴霧劑所存在之彼等調配物，使用適宜推進劑(諸如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯-四氟乙烷、二氧化碳或其他適宜氣體)。另外或替代地，可調配用於肺部投藥的調配物自噴霧器或乾燥粉末吸入器投藥。舉例而言，調配物可具有載劑或脂質體以提供適宜顆粒大小到達肺之適宜部分，以幫助傳遞適宜劑量及/或以增強在肺組織中的滯留。

適合於眼部投藥的調配物包括滴眼劑，其中將化合物溶解或懸浮於適宜載劑中，尤其是針對化合物的水溶劑中。

適合於直腸投藥的調配物可作為具有適宜基質的栓劑存在，該適宜基質包含(例如)天然或硬化油、蠟、脂肪、半液體或液體多元醇、(例如)可可脂或水楊酸酯；或作為溶液或懸浮液用於灌腸劑治療。

適合於陰道投藥的調配物可存在為陰道栓劑、棉塞、乳膏劑、凝膠劑、糊劑、泡沫或噴霧調配物，含有除化合物外的為技術中所知適宜的此類載劑。

適合於腸胃外投藥(例如，藉由注射)的調配物包括含水或無水、等滲、無熱原、無菌液體(例如，溶液、懸浮液)，在該液體中溶解、懸浮或以其他方式提供(例如，在脂質體或其他微粒物中)化合物。此類液體可額外含有其他醫藥學上可接受之成分，諸如抗氧化劑、緩衝劑、防腐劑、穩定劑、抑菌劑、懸浮劑、稠化劑及溶質，該等成分顯現調配物與所欲受體之血液(或其他相關身體流體)等滲。賦形劑之實例包括(例如)水、醇、多元醇、甘油、植物油及類似者。用於此類調配物的適宜等滲載劑之實例包括氯化鈉注射液、林格氏溶液或乳酸林格氏注射液。通常，液體中的化合物之濃度自約1ng/mL至約100μg/mL(例如，自10ng/mL至約10μg/mL；例如，自約10ng/mL至約1μg/mL)。調配物可存在於單位劑量或多劑量密封容器中(例如，安瓿及管瓶)，且可儲存於冷凍乾燥(凍乾)條件下，僅需要在使用前添加無菌液體載劑(例如，注射用水)即可。可由無菌粉末、顆粒及錠劑製備即用注射溶液及懸浮液。

劑量

大體而言，本發明之方法可包含向受試者投與有效量之式(III)之化合物以便提供抗微生物效果。可按足以增強第二活性劑之活性的量投與式(III)之化合物。按有效量向受試者投與第二活性劑以便提供抗微生物效果。

熟習此項技術者應將瞭解，式(III)之化合物或活性劑及包含式(III)之化合物或活性劑的組成物之適宜劑量可因患者而異。決定最佳劑量大體將涉及治療益處之水平對比任何風險或有害副作用之平衡。選定劑量水平將取決於各種因素，該等因素包括但不限於式(III)之特定化合物或活性劑之活性、投藥路徑、投藥時間、化合物排泄速率、治療持續時間、組合使用之其他藥物、化合物及/或材料、病症嚴重性及患者之物種、性別、年齡、體重、病症、大體健康情況及先前病史。式(III)之化合物或活性劑的量及投藥路徑將最終由醫師、獸醫或臨床醫師酌情判斷，但是大體上將選擇在作用之部位處實現局部濃度的劑量，從而實現所欲效果而不引發實質有害或不利的副作用。

可以貫穿治療過程中連續或間歇(例如，適宜間隔下的分開劑量)的一劑實現投藥效果。熟習此項技術者熟知決定投藥之最有效手段及劑量之方法且將隨用於療法的調配物、療法之目的、正經治療之靶細胞及正經治療之受試者而變化。可在由治療醫師、獸醫或臨床醫師所選擇的劑量水平及模式下實施單次投藥或多次投藥。

大體而言，式(III)之化合物或活性劑之適宜劑量處於每日受試者之每公斤體重投與約10μg至約250mg之範圍內(較典型為約100μg至約25mg)。在式(III)之化合物或活性劑為鹽、酯、醯胺、前藥或類似者的情況下，以母體化合物為基礎計算投與量，且因此待使用之實際重量成比例增加。

套組

本發明之一個態樣係關於一種套組，該套組包含：(a)式(III)之化合物或包含如式(III)之任一者中所界定之化合物的組成物，例如，較佳地提供於適宜容器及/或具有適宜封裝；及(b)使用說明，例如，如何投與化合物或組成物的書面說明。

書面說明亦可包括式(III)之化合物適宜治療的適應症之清單。

在一個實施例中，套組進一步包含(c)第二活性劑或包含第二活性劑的組成物。此處，書面說明亦可包括第二活性劑與式(III)之化合物一起適合於治療的適應症之清單。

投藥路徑

可藉由不論全身/週邊還是局部(亦即，所欲作用之部位處)的任何便利投藥路徑向受試者投與式(III)之化合物、第二試劑或包含式(III)之化合物的醫藥組成物。

投藥路徑包括但不限於：口服(例如，藉由攝取)；含服；舌下；經皮(包括例如藉由貼劑、塗抹等等)；經黏膜(包括例如藉由貼劑、塗抹等等)；鼻內(例如，藉由鼻噴霧劑)；眼部(例如，藉由滴眼劑)；肺部(例如，藉由(使用例如，經由氣霧劑；例如，經由口或鼻)吸入或吹入療法)；直腸(例如，藉由栓劑或灌腸劑)；陰道(例如，藉由陰道栓劑)；腸胃外(例如，藉由注射)，包括皮下、皮內、肌內、靜脈內、動脈內、心內、鞘內、脊柱內、囊內、囊下、眶內、腹膜內、氣管內、表皮下、關節內、蛛網膜下及胸骨內；藉由植入積存劑或儲集劑(例如，在皮下或肌內)。

受試者/患者

受試者/患者可為脊索動物、脊椎動物、哺乳動物、胎盤哺乳動物、有袋動物(例如，袋鼠、袋熊)、齧齒動物(例如，豚鼠、倉鼠、大鼠、小鼠)、鼠類(例如，小鼠)、兔類(例如，兔)、鳥類(例如，鳥)、犬科動物(例如，狗)、貓科動物(例如，貓)、馬科動物(例如，馬)、豬科動物(例如，豬)、綿羊科動物(例如，羊)、牛科動物(例如，奶牛)、靈長類人猿(例如，猴或猿)、猴類(例如，狨猴、狒狒)、猿類(例如，大猩猩、黑猩猩、猩猩、長臂猿)或人類。此外，受試者/患者可為任何發育形式(例如，胎兒)。

在一個較佳實施例中，受試者/患者為人類。

亦應設想，本發明可實踐於具有微生物感染的非人類動物上。非人類哺乳動物可為齧齒動物。齧齒動物包括大鼠、小鼠、豚鼠、灰鼠及用於實驗室研究的其他類似大小之小型齧齒類動物。

製備方法

可藉由習知胜肽合成使用為熟習此項技術者所知的方法製備式(III)之化合物。適宜方法包括溶液相合成(諸如由Yamada等人在J.Peptide Res. 64,2004,43-50中所描述)或固相合成(諸如由de Visser等人在J.Peptide Res,61,2003,298-306中及Vaara等人在Antimicrob.Agents and Chemotherapy,52,2008.3229-3236中所描述)。該等方法包括適宜保護策略及用於環化作用步驟之方法。或者，可自可易於取得之多黏菌素製備化合物(例如，藉由移除多黏菌素之N-末端胺基酸(殘基1))。本文描述此方法用於基於多黏菌素B及E之殘基2-10製備化合物。

如本文所示，在不衍生存在於多黏菌素化合物之側鏈中的胺基情況下，可能衍生脫醯多黏菌素化合物(諸如脫醯多黏菌素B及脫醯多黏菌素B九胜肽)之N末端基。如本文所描述，可選擇性保護多黏菌素化合物之側鏈而不保護N末端基。隨後可使N末端基反應以提供適宜N末端取代基。隨後可移除側鏈保護。

亦可藉由分裂胺基酸1-3將所保護多黏菌素分裂成對應七胜肽。在WO 2012/168820及WO 1988/00950中描述用於此分裂之方法。如本文所示，此可藉由耦合至適宜經取代二胜肽或三胜肽衍生以提供新穎多黏菌素衍生物。

其他優先項

本文明確揭示上文所描述之實施例之各個及每一可相容組合物，如同個別及明確敍述各個及每一組合物。

鑒於本發明，本發明之各種其他態樣及實施例將對熟習此項技術者顯而易見。

本文所使用之「及/或」將視為特定揭示具有或不具有另一者的兩個指定特徵或組分中之各者。舉例而言，「A及/或B」將視為特定揭示(i)A、(ii)B及(iii)A與B之各者，如同本文個別列出各者。

除非上下文另有指示，否則上文列出的特徵之描述及定義不受限於本發明之特定態樣或實施例及同等應用於所描述之所有態樣及實施例。在技術適宜情況下，可組合實施例，且因此本發明延伸至本文所提供之實施例之所有排列與組合。

現將舉例說明及參看上文所描述之圖式說明本發明之某些態樣及實施例。

縮寫表

實例

提供以下實例僅用於說明本發明且不意欲限制本文所描述之本發明之範疇。

命名法：基於合成衍生來自的天然多黏菌素核心為化合物命名。

合成實例 中間物1：多黏菌素B九胜肽

將EDTA(1.4g)、氯化鉀(1.1g)及L-半胱胺酸(0.12g)之混合物溶解於水(475mL)及磷酸鉀緩衝液(pH 7,25mL)中。在37℃將該反應攪拌10分鐘，隨後添加多黏菌素B(10.3g)。在37℃攪拌2小時後，添加木瓜酶(3.36U/mg)及在37℃進一步攪拌18小時。藉由LC-MS使用表1中所概括的條件監測反應之進程。使用10g SCX濾筒(x6)將粗料分離成87mL餾分並純化，首先用甲醇(100mL)溶離及隨後用甲醇(100mL)中20%氨(水溶液，sp.g.880)溶離。分離及蒸發氨餾分以提供為米色固體的產物，4.95g，產出率60%， m/z 482，[M+2H]²⁺。

表1-LC-MS條件

Micromass Platform LC

管柱：Zorbax 5μ C18(2)150×4.6mm

移動相A：10%乙腈：90%水，0.15% TFA或0.1%甲酸

移動相B：90%乙腈：10%水，0.15% TFA或0.1%甲酸

流動速率：1mL/分鐘

梯度：時間0分鐘 100% A 0%B

時間10分鐘 0% A 100% B

時間11分鐘 0% A 100% B

時間11.2分鐘 100% A 0% B

時間15分鐘 100% A 0% B

循環時間15分鐘

注射容積：20μL

偵測：210nm

中間物2：四-(Boc)多黏菌素B九胜肽

使用H.O'Dowd等人在Tetrahedron Lett.,2007,48,2003-2005中的程序實施對多黏菌素B九胜肽之Dab殘基上的游離γ-胺基之選擇性BOC保護。將多黏菌素B九胜肽(中間物1 1.00g,1.0mmol)溶解於水(4.4mL)、二噁烷(4.4mL)、三乙胺(4.4mL)中，並將混合物攪拌10分鐘，此後添加1-(Boc-氧亞胺基)-2-苯基乙腈(Boc-ON)(0.77g；3.11mmol)。在攪拌18小時後，進一步添加Boc-ON(0.1g,0.4mmol)且將混合物進一步攪拌3小時。反應之進程由LC-MS跟進，一旦完成，藉由添加20%甲醇氨(50mL)中止該混合物。隨後將混合物蒸發至乾燥及再溶解於甲醇中，隨後裝載至矽石上。在矽膠(40g)上使用層析法(溶離劑：二氯甲烷中0-20%甲醇)純化粗料以提供為白色固體的四-(Boc)多黏菌素B九胜肽(0.5g,36%)。TLC,R_f0.2(二氯甲烷中10%甲醇)。m/z 1362.8[MH]⁺。

中間物3：黏菌素(多黏菌素E)九胜肽

用固定化木瓜酶(185ELU/g)、磷酸鉀緩衝液(25mM；pH 7,1.25L)、氯化鉀(30mM)、EDTA(10mM)及半胱胺酸(1 mM)在37℃溫和攪拌32小時處理黏菌素(多黏菌素E，5g)以產生黏菌素(多黏菌素E)九胜肽。藉由LC-MS使用表1中間物1中所概括的條件監測反應之進程。藉由過濾移除固定化木瓜酶及在真空中濃縮濾液以留下固體殘餘物，該固體殘渣再懸浮於10%含水甲醇中及在室溫下放置隔夜。在真空中傾析及濃縮上澄液。在C18矽石(10gm)上藉由SPE自殘餘物純化黏菌素(多黏菌素E)九胜肽，用0-25%含水甲醇溶離。蒸發適宜餾分提供為白色固體的產物。 m/z 465.32[M+2H]²⁺。

中間物4：四-(Boc)黏菌素(多黏菌素E)九胜肽

將黏菌素(多黏菌素E)九胜肽(2.5g,2.69mmol)懸浮於用超聲波處理的水(35mL)中。添加二噁烷(35mL)及三乙胺(35ml)，並用冰將混合物冷卻10分鐘，隨後添加1-(Boc-氧亞胺基)-2-苯基乙腈(Boc-ON)(2.65g；10.76mmol)。藉由LC-MS跟進反應之進程及10分鐘後達到完成，由此藉由添加20%甲醇氨(25mL)中止混合物。傾析液相，且將殘餘固體再溶解於水中，並用二氯甲烷及異丁醇相繼萃取。基於LC-MS分析，將經傾析之液體及二氯甲烷及異丁醇萃取物兩者彙集在一起，接著在真空中濃縮，以提供黃色膠狀物，將該黃色膠狀物裝載至急驟層析法(Si 60A-35-70)上。用二氯甲烷中0-20%甲醇(含有2%氨)溶離管柱。用二氯甲烷中7-10%甲醇(含有2%氨)溶離的管柱餾分提供為白色固體的四-(Boc)黏菌素(多黏菌素E)九胜肽(1.18g,33%)。m/z 1329.7[M+H]⁺。

中間物5：三-(Boc)多黏菌素B七胜肽

將PMB硫酸鹽(2g)溶解於水(20mL)中，接著添加1,4-二噁烷(40mL)並在室溫下放置攪拌10分鐘。將Boc酐(4.42g)作為固體添加至反應混合物中，並在室溫下攪拌及藉由HPLC監測該反應。隨後使用1M HCl將反應混合物調節至pH 6，用水(50mL)及庚烷(50mL)過濾及洗滌所形成的沉澱物以留下為白色固體(2.4g,85%)的Boc₅PMB。將此材料(1g)溶解於1,4-丁二醇(112.5mL)中且在40℃隔夜攪拌混合物。經一分鐘向溶液添加磷酸鉀(75mL,0.12 5M pH 8.0)，引發形成白色懸浮液。藉由添加112.5mL丁二醇及75mL磷酸鉀(0.125M pH 8.0)稀釋該反應，但白色乳液持續。將反應之溫度降低至37℃，且隨後添加Savinase 16L(250μL)並在在室溫下隔夜攪拌該反應。隨著反應行進，由於形成更加可溶解的PMBH-Boc₃，白色乳液澄清形成透明溶液。用水(50ml)稀釋反應混合物及隨後用DCM(100mL)萃取反應混合物。在真空中收集及蒸發DCM層以提供無色油。在50%甲醇(水溶液)中稀釋所得油，並將油裝載至四個預處理之10g Varian Bond Elut SCX濾筒上且收集流過物。用兩個柱容積之50%甲醇(水溶液)洗滌濾筒且隨後使用兩個柱容積之甲醇中20%氨自管柱溶離PMBH-Boc₃。在真空中將所得溶離劑蒸發至乾燥以提供純化PMBH-Boc₃(610mg)。m/z 1062.6[M+H]⁺。

中間物7：Thr(O- ^t Bu)四-(N-Boc)多黏菌素B九胜肽

步驟1：(S)-2-((S)-2-苄氧羰基胺基-3-第三丁氧基-丁醯基胺基)-4-第三丁氧基羰基胺基-丁酸甲酯

將N,N-二異丙基乙胺(3.85mL,22.1mmol)添加至 DCM(60mL)與DMF(120mL)之混合物中的(S)-2-苄氧羰基胺基-3-第三丁氧基-丁酸DHCA鹽(3.65g,7.4mmol)及(S)-2-胺基-4-第三丁氧基羰基胺基-丁酸甲酯HCl鹽(2.0g,7.4mmol)之已攪拌懸浮液中。向此已攪拌混合物中添加1-羥基-7-氮雜苯并三唑(1.0g,7.3mmol)，接著添加N-(3-二甲胺基丙基)-N'-乙基碳化二醯亞胺HCl鹽(1.42g,7.4mmol)。在周圍溫度下將混合物攪拌17小時，隨後抽吸下過濾以移除不可溶解副產物，去除該副產物。將濾液濃縮成黃色油，該黃色油在EtOAc/Et₂O(1：1)之溶劑混合物(250mL)與0.5M鹽酸(200mL)之間分配。用新鮮溶劑混合物(100mL)再萃取水相，且組合有機萃取物逐步經水(150mL)及飽和NaHCO₃溶液(150mL)洗滌，乾燥(Na₂SO₄)及濃縮成無色油(3.72g)。在100g SepPak濾筒上藉由矽膠層析法純化此油，用EtOAc/i-己烷之溶劑梯度(0-70%)溶離。彙集及濃縮含有產物的餾分(R_f 0.26，EtOAc/i-己烷3：7，用KMnO₄噴霧顯現)以提供為無色泡沫的標題化合物(3.58g，6.8mmol，產出率92%)。m/z 524(MH⁺,100%)。

步驟2：(S)-2-((S)-2-苄氧羰基胺基-3-第三丁氧基-丁醯基胺基)-4-第三丁氧基羰基胺基-丁酸

在周圍溫度下將水(16mL)中氫氧化鋰單水合物(0.861g,20.5mmol)之溶液添加至甲醇(64mL)中(S)-2-((S)-2-苄氧羰基胺基-3-第三丁氧基-丁醯基胺基)-4-第三丁氧基羰基胺基-丁酸甲酯(3.58g,6.8mmol)之已攪拌溶液中，並攪拌19小時。向此溶液中添加1M HCl(24mL)，產生乳狀混合物(pH 1)，用DCM(3×135mL)快速萃取該乳狀混合物。乾燥(Na₂SO₄)且濃縮組合有機萃取物以提供為無色泡沫的標題化合物(3.27g，6.4mmol，產出率94%)。M/z 532[MNa]⁺,1041[2M+Na]⁺。

步驟3：CbzHNPMBN(OBu)(Boc)₄

將(S)-2-((S)-2-苄氧羰基胺基-3-第三丁氧基-丁醯基胺基)-4-第三丁氧基羰基胺基-丁酸(1.73g,3.39mmol)及中間物5(3.0g,2.8mmol)流入至燒瓶中，在攪拌下向燒瓶中添加無水DCM(85ml)及無水DMF(17mL)。向已攪拌溶液中添加N,N-二異丙基乙胺(1.46ml,8.4mmol)，且攪拌5分鐘後，以單份添加O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N'N'-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(1.29g,3.39mmol)。超音波處理混合物2分鐘，隨後在周圍溫度下放置攪拌18小時。隨後蒸發反應混合物及自甲苯(3×100mL)再蒸發殘餘物。在真空下乾燥殘餘物3小時以確保移除甲苯。將水(50ml)添加至此材料及在不定時超聲波處理下將混合物快速攪拌3小時。藉由抽吸過濾收集為精細白色固體的標題化合物及用水(2×25mL)洗滌該標題化合物，隨後在真空下乾燥15小時(4.6g，3.0mmol，產出率100%)。m/z 1554[MH⁺]。

步驟4：標題化合物

在N₂下將步驟3中的產物(5.41g,3.48mmol)、甲酸銨(6.6g,104.4mmol)及10% Pd-C(2.0g)流入至燒瓶中。添加MeOH(270mL)且在N₂下將混合物攪拌4.5小時。LCMS展示產物的MH⁺及起始物質損失。在抽吸下經由矽藻土之填料過濾混合物及經由MeOH(50mL)洗滌混合物。將濾液及洗滌液蒸發至無色油，該無色油在EtOAc/MeOH(4：1)之溶劑混合物(250mL)與水(250mL)之間分配。用相同新鮮溶劑混合物(2×100mL)進一步萃取水相。將組合有機萃取物乾燥(Na₂SO₄)及蒸發至無色油(約6g)。在矽膠(100g SepPak管柱)上藉由層析法純化此材料，用MeOH/EtOAc之梯度(0-4%)溶離。彙集及蒸發含有產物的餾分(R_f 0.30，EtOAc/MeOH/NH₄OH₈₈₀ 95：5：1，用KMnO₄噴霧顯現)以提供為易碎泡沫的標題化合物(4.0g，2.8mmol，產出率81%)。m/z 1420[MH⁺]。

中間物9：三-(Boc)多黏菌素E七胜肽

將黏菌素硫酸鹽(5.0g,3.95mmol)溶解於乙腈(50mL)及水(25mL)中，並在室溫下攪拌10分鐘。添加三乙胺(3.2mL,23.0mmol)，並將混合物進一步攪拌10分鐘。隨後在一個部分中添加二碳酸二-第三丁酯(5.0g,23.0mmol)，並將混合物攪拌16小時。隨後添加Savinase(15mL)，接著添加4M氫氧化鈉溶液(0.5mL)，並將反應混合物在室溫下攪拌5天。用乙酸乙酯及水稀釋混合物。在分離層後，用0.1M氫氧化鈉溶液(x2)洗滌有機相，隨後用水洗滌。用硫酸鎂乾燥有機層，經過濾，且在減壓下蒸發溶劑。藉由矽膠層析法純化殘餘物，用乙酸乙酯中0-100%(80：20：2 EtOAc：MeOH：880NH₃)溶離，以產生標題化合物(2.28g,56%)。m/z 1028,[MH]⁺

中間物10：Thr(O- ^t Bu)四-(N-Boc)多黏菌素E九胜肽

根據中間物7步驟3及步驟4的方法，自(S)-2-((S)-2-苄氧羰基胺基-3-第三丁氧基-丁醯基胺基)-4-第三丁氧基羰基胺基-丁酸及中間物9製備標題化合物。m/z 1385,[MH]⁺

中間物11：四-(N-Boc)-L-Thr(O- ^t Bu)-L-Dap-多黏菌素B七胜肽

根據中間物7步驟3及步驟4的方法，自(S)-2-((S)-2-苄氧羰基胺基-3-第三丁氧基-丁醯基胺基)-3-第三丁氧基羰基胺基-丙酸及中間物5製備標題化合物。m/z 1405,[MH]⁺

中間物12：四-(N-Boc)-L-Ser(O- ^t Bu)-L-Dap-多黏菌素B七胜肽

根據中間物7步驟3及步驟4的方法，自(S)-2-((S)-2-(((苄氧基)羰基)胺基)-3-(第三丁氧基)丙醯胺基)-3-((第三丁氧基羰基)胺基)丙酸及中間物5製備標題化合物。m/z 1391[MH]⁺

中間物13：四-(N-Boc)-L-Thr(O- ^t Bu)-D-Ser-多黏菌素B七胜肽

根據中間物7步驟3及步驟4的方法，自N-(N-((苄氧基)羰基)-O-(第三丁基)-L-蘇胺醯基)-O-(第三丁基)-D-絲胺酸及中間物5製備標題化合物。m/z 1362[MH]⁺

中間物14：四-(N-Boc)-L-Thr(O- ^t Bu)-L-Dap-多黏菌素E七胜 肽

根據中間物7步驟3及步驟4的方法，自(S)-2-((S)-2-苄氧羰基胺基-3-第三丁氧基-丁醯基胺基)-3-第三丁氧基羰基胺基-丙酸及中間物9製備標題化合物。m/z 1372,[MH]⁺

中間物15：四-(N-Boc)-L-Thr(O- ^t Bu)-D-Dap-多黏菌素B七胜肽

根據中間物7步驟3及步驟4的方法，自(R)-2-((S)-2-苄氧羰基胺基-3-第三丁氧基-丁醯基胺基)-3-第三丁氧基羰基胺基-丙酸及中間物5製備標題化合物。m/z 1406,[MH]⁺

中間物16：(S)-4-(Boc)胺基-2-羥基丁醯基Thr(O- ^t Bu)四-(N-Boc)多黏菌素B九胜肽[Thr-10(O-三乙基矽烷基)]

步驟1

將中間物7(Thr(O-^tBu)四-(N-Boc)多黏菌素B九胜肽)(250mg,0.18mmol)溶解於二氯甲烷(2mL)中，用2,6-二甲基吡啶(1mL)處理，並在氮氣氛下冷卻至0℃。用(三乙基矽烷基)三氟甲烷磺酸鹽(0.26mL,3.3當量)逐滴處理溶液，隨後使其加熱至室溫隔夜。用飽和含水氯化銨溶液(10mL)中止溶液及將產物萃取成二乙醚(2×20mL)。有機萃取物經組合，用無水硫酸鎂乾燥，並在減壓下蒸發。在矽石上層析殘餘物，用二氯甲烷中0-20%(甲醇中10%的氨)溶離。將含產物的餾分組合及蒸發至白色固體(117mg,43%)。400MHz ¹H nmr(CDCl₃)(以及其他物質)0.46(6H,q,SiCH₂),0.80-0.88(12H,m,incl t,SiCH₂CH₃),1.12(9H,s,O^tBu),1.34-1,40(36H, m,BOC)。

步驟2

在耦合方法2A步驟1中所描述的條件下使步驟1中的三乙基矽烷基保護九胜肽(117mg)與(S)-4-((第三丁氧基羰基)胺基)-2-羥基丁酸(33mg)反應以提供標題化合物(95mg,71%)。400MHz ¹H nmr(CDCl₃)(以及其他物質)0.48(6H,q,SiCH₂),0.80-0.88(12H,m,incl t,SiCH₂CH₃),1.22(9H,s,O^tBu),1.36-1,42(36H,m,BOC)。

方法1：製備九胜肽醯胺衍生物之通用方法

步驟1.將對應羧酸(相對於多黏菌素基質5當量)溶解於二氯甲烷(2mL/mmol)中。隨後將N,N-二異丙基乙胺(5.0當量)及2-(1H-7-氮雜苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(HATU)(5.0當量)添加至反應混合物中。在室溫下攪拌30分鐘後，添加中間物2或中間物4之化合物(1.0當量)。在16小時後，藉由LC-MS確認反應完成且將反應混合物蒸發至乾燥並在矽膠上使用管柱層析法純化反應混合物(溶離劑：二氯甲烷中0-10%甲醇)。濃縮適宜餾分以留下為無色油的產物(典型產出率58%)。

步驟2.將步驟1的產物溶解於二氯甲烷(20mL/mmol)中。添加三氟乙酸(60當量)且在室溫下將混合物攪拌16小時，此段時間後LC-MS確認反應完成。在真空中濃縮反應混合物以留下為無色油的三氟乙酸鹽。向此鹽中添加水(10mL/mmol)且超音波處理該混合物5分鐘。向所得懸浮液中添加1M NaHCO₃，直至混合物達到pH 9。隨後經由 10g C18 SPE管柱傳遞混合物，用0%、40%、50%、60%、70%、80%及100%含水甲醇相繼溶離。彙集及蒸發含產物的餾分。殘餘物懸浮於水中及添加0.1M H₂SO₄直至達到pH 7。隔夜凍乾溶液以提供為白色固體的硫酸鹽。藉由HPLC使用表2中所概括的條件評定化合物純度。

表2-分析HPLC條件

管柱：Zorbax 5μ C18(2)150×4.6mm

移動相A：10%乙腈：90%水，0.15% TFA或0.1%甲酸

移動相B：90%乙腈：10%水，0.15% TFA或0.1%甲酸

流動速率：1mL/分鐘

梯度：時間0分鐘 100% A 0%B

時間10分鐘 0%A 100% B

時間11分鐘 0%A 100% B

時間11.2分鐘 100% A 0%B

循環時間15分鐘

注射容積：20μL

偵測：210nm

方法2：製備九胜肽醯胺之通用方法

步驟1：使用方法1之條件製備BOC保護九胜肽。在反應完成後，粗反應混合物被吸附至矽石上及在矽石濾筒上層析，用二氯甲烷中0-20%甲醇溶離。將含產物的餾分組合且蒸發至白色泡沫。藉由矽膠層析法再純化由此獲得之產物以獲得為白色泡沫的產物。

步驟2：將步驟2的純化產物溶解於二氯甲烷(2mL) 中，用TFA(1mL)處理及在室溫下將混合物攪拌1小時。蒸發溶劑且用甲苯共沸殘餘物以留下白色固體。此溶解於水(10mL)中，並用二氯甲烷(5mL)洗滌。將水相蒸發至低容積且隔夜凍乾以提供為白色固體的產物之TFA鹽。

方法2A：製備九胜肽醯胺之進一步通用方法

步驟1：將保護多黏菌素基質(0.07mmol)溶解於二氯甲烷(4mL)中，且用對應羧酸(相對於多黏菌素基質1.5當量)、N,N-二異丙基乙胺(3.0當量)處理，接著用HATU(2.0當量)處理。在16小時後，藉由LC-MS確認反應完成及將反應混合物蒸發至乾燥。添加水(約10mL)且研磨混合物，隨後用力攪拌1小時。藉由過濾收集所得沉澱物且在真空中隔夜乾燥。

步驟2：將步驟1的Boc-保護衍生物溶解於二氯甲烷(3mL)中並用TFA(1mL)處理。在室溫下攪拌反應混合物直至LCMS確認完成脫保護。蒸發溶劑及藉由使用方法3步驟6之條件預備HPLC層析殘餘物。將含產物的餾分組合、蒸發至低容積並凍乾，以提供為TFA鹽的產物。

方法3：製備多黏菌素B七胜肽之二胜肽醯胺衍生物之通用方法

步驟1：羧酸至胺基酸1之甲酯之耦合

將適宜羧酸(1.1當量)、適宜(N-Boc或OBu^t)胺基酸甲酯鹽酸鹽(1當量)、EDC鹽酸鹽(1.1當量)及HOAt(1.1當量)流入至燒瓶中。添加DCM(相對於胺基酸甲酯8mL/mmol)且在氮下向已攪拌混合物中添加DIPEA (3當量)以提供黃色溶液。將溶液攪拌18小時，用等容積DCM稀釋，並相繼用水(相對於胺基酸16mL/mmol)及碳酸氫鈉溶液(16mL/mmol)洗滌該溶液。將溶液乾燥(Na₂SO₄)且蒸發至殘餘物。在矽膠上藉由層析法純化殘餘物(用EtOAc/異己烷梯度溶離)。彙集及蒸發相關餾分以提供所欲甲酯產物(在LCMS光譜中可偵測m/z[M+H]⁺)。在使用外消旋酸的情況下，獲得為非鏡像異構物之混合物的產物。

步驟2：步驟1的甲酯產物之水解

向甲醇(相對於甲酯5mL/mmol)中步驟1之產物(1當量)之已攪拌溶液中添加水(試劑之0.5mL/mmol)中氫氧化鋰單水合物之溶液(3當量)。在周圍溫度下將所得溶液攪拌24小時，隨後注入水(相對於甲酯25mL/mmol)中。藉由添加1M鹽酸(3當量)將此溶液調節至pH 1，並用DCM(3x)萃取混合物。乾燥(Na₂SO₄)且蒸發組合有機萃取物以提供所欲羧酸(在LCMS光譜中可偵測m/z[M+H]⁺)。在步驟1中使用外消旋酸的情況下，獲得為非鏡像異構物之混合物的產物。

步驟3：步驟2的羧酸產物與胺基酸2之甲酯耦合

用與步驟1中所描述之相同的方法使用步驟2的羧酸及適宜(N-Boc或OBu^t)胺基酸甲酯鹽酸鹽實施此步驟。如步驟1中所描述分離甲酯產物(LCMS光譜中可偵測的m/z[M+H]⁺)。在步驟1中使用外消旋酸的情況下，獲得為非鏡像異構物之混合物的產物。

步驟4：步驟3的甲酯產物之水解

用與步驟2中所描述之相同的方法使用步驟3的甲酯實施此步驟。作為非鏡像異構物之混合物分離羧酸產物(在LCMS光譜中可偵測m/z[M+H]⁺)。

步驟5：步驟4的羧酸產物與三-(Boc)多黏菌素B七胜肽(中間物5)之耦合

將PyBoP(2當量)添加至無水DCM(相對於酸15mL/mmol)中之步驟4的羧酸之已攪拌溶液(2當量)。隨後添加DIPEA(2當量)且攪拌溶液30分鐘。隨後向此溶液中添加中間物5(1當量)於無水DCM(相對於酸12mL/mmol)及無水DMF(相對於酸1.5mL/mmol)中之溶液且將整個混合物攪拌16小時。隨後將混合物蒸發至稠油，該稠油在EtOAc與水之間分配。用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌有機相，隨後用鹽水洗滌，經乾燥(Na₂SO₄)且蒸發至泡沫。在矽膠上藉由層析法純化材料(用MeOH/EtOAc梯度溶離)以提供多胜肽產物(在LCMS光譜中可偵測m/z[M+H]⁺)。在步驟1中使用外消旋酸的情況下，獲得為非鏡像異構物之混合物的產物。

步驟6：步驟5的多黏菌素B七胜肽產物之脫保護

將TFA(相對於多胜肽30mL/mmol)添加至DCM(60mL/mmol)中之步驟5的多胜肽之已攪拌溶液。將溶液攪拌3.5小時，隨後在真空下蒸發及乾燥1小時。藉由HPLC(下文條件)純化殘餘物及凍乾殘餘物以提供為白色固體的產物之TFA鹽。在步驟1中使用外消旋酸的情況下，獲得為非鏡像異構物之混合物的產物。(請參看表4之實例)

表3-製備HPLC條件

管柱：Sunfire C18 OBD 5μm×30mm×150mm

移動相A：乙腈+0.15% TFA

移動相B：水+0.15% TFA

流動速率：25mL/分鐘

梯度：時間0分鐘 3% A 97% B

時間2分鐘 3% A 97% B

時間25分鐘 40% A 60% B

時間30分鐘 97% A 3% B

時間32分鐘 97% A 3% B

偵測：210nm

方法3A

如方法3中所描述使用步驟3處的CBZ-保護胺基酸實施耦合。在步驟6前包括額外CBZ脫保護步驟(步驟5A)。

步驟5A：CBZ脫保護：

在氫氣氛下，將步驟5的保護中間物(0.0573mmol)與乙醇(4mL)中10% Pd/C糊狀物(10mg)之混合物攪拌18小時。進一步添加10% Pd/C糊狀物(10mg)且進一步持續攪拌24小時。經由矽藻土之填料過濾反應混合物且用乙醇(2x)洗滌濾餅。蒸發組合有機物以提供粗油。藉由逆相預備HPLC使用方法3步驟6之條件純化此粗油以提供為無色玻璃的所欲產物(20%)。(LCMS光譜中可偵測m/z[M+H]⁺)。

方法3B

方法3B由方法3A之步驟1至步驟2組成，接著耦合至BOC-保護PMBN(中間物2)以提供保護十胜肽。在方法3A中用於CBZ脫保護的步驟5A及用於Boc脫保護的步驟6後，脫保護提供所欲化合物。

乙酸鹽之通用製備

可將TFA鹽(50mg)溶解於水中，且用1M NaHCO₃調節為pH 9。隨後可經由1g C18 SPE管柱傳遞混合物，用水(20mL)溶離，接著用80%甲醇/水溶離。可彙集用0.1M乙酸(10當量)處理的含產物餾分。可在減壓下濃縮溶液，隨後隔夜凍乾以提供通常為白色固體的乙酸鹽。可藉由HPLC使用表2中所概括的條件評定化合物純度。

乙酸鹽之替代製備

將TFA鹽(20mg)溶解於水(0.5mg)中，並應用於AG1-X2樹脂(BioRad)之管柱(1g，乙酸鹽形式，用水中10%乙酸預洗滌，接著用水中1%乙酸預洗滌)。用水(8mL)溶離管柱且在減壓下濃縮溶離液，隨後隔夜凍乾以提供為白色固體的乙酸鹽(14mg)。使用表2中所概括的條件由¹H NMR及HPLC評定化合物純度。

羧酸之合成

經由商業來源或使用為熟習此項技術者已知的方法製備的羧酸安全可靠，該等羧酸用於多黏菌素衍生物之組合。以下羧酸之實驗細節充當本發明之化合物合成中所使用之類似酸中間物合成的代表性實例。

反-1-第三丁氧基羰基-5-辛基-哌啶-3-甲酸(相對立體化學)

(i)5-辛-1-炔基吡啶-3-甲酸乙酯

在氮下向乙酸乙酯(20mL)中乙基-5-溴基菸酸酯(1.15g,5.0mmol)之溶液中添加三乙胺(1.1mL,7.5mmol)、1-辛炔(1.1mL,7.5mmol)、雙(三苯基膦)二氯化鈀(II)(176mg,0.25mmol)及碘化亞銅(10mg,0.05mmol)。在50℃將反應混合物攪拌16小時，隨後經由矽藻土在抽吸下過濾且經由乙酸乙酯洗滌。在減壓下蒸發濾液。藉由矽膠層析法純化殘餘物，用異己烷中0-50%乙酸乙酯溶離，以產生標題化合物(1.20g,93%)，m/z 260(MH⁺)，C₁₆H₂₁NO₂精確分子量259.157。

(ii)5-辛基哌啶-3-甲酸乙酯

向乙酸(100mL)中5-辛-1-炔基吡啶羧酸乙酯(1.20g,4.60mmol)之溶液添加氧化鉑(100mg)。將反應混合物氫化16小時，隨後經由矽藻土在抽吸下過濾且經由乙酸乙酯洗滌。在減壓下蒸發濾液且隨後在乙酸乙酯與水之間分配殘餘物。藉由添加.880氨將水溶液層之pH調節為pH 10。在分離層後，用乙酸乙酯再萃取水相且隨後經由疏水性玻璃料傳遞組合有機層。在減壓下蒸發溶劑及藉由矽膠層析法純化殘餘物，用乙酸乙酯中0-100%(80：20：2之乙酸乙酯：甲醇：.880氨)溶離以提供5-辛基哌啶-3-甲酸乙酯(876mg,71%)。m/z 270(MH⁺),C₁₆H₃₁NO₂精確分子量269.235。

(iii)順-O1-第三丁基O3-乙基5-辛基哌啶-1,3-二甲酸酯及反-O1-第三丁基O3-乙基5-辛基哌啶-1,3-二甲酸酯(相對立體化學)

向二氯甲烷(50mL)中5-辛基哌啶-3-甲酸乙酯(870mg,3.20mmol)之溶液中添加三乙胺(680μL,4.8mmol)，接著添加二碳酸二-第三丁酯(1.06g,4.8mmol)。在室溫下將反應混合物攪拌16小時，且隨後在減壓下濃縮。將殘餘物溶解於二乙醚並用氯化銨溶液洗滌。在分離層後，用二乙醚再萃取水相。在減壓下乾燥(MgSO₄)、過濾並濃縮組合有機相。藉由矽膠層析法純化產物，用異己烷中0-30%二乙醚溶離。待溶離之第一產物被指派為順式立體化學(470mg,40%){當與Syn.Comm.,2008,38,2799中的環己基類似物相比時}。m/z 314(M-tBu)⁺。管柱之進一步溶離提供反式衍生物(333mg,28%)。m/z 314(M-tBu)⁺。

(iv)反-1-第三丁氧基羰基-5-辛基-哌啶-3-甲酸(相對立體化學)

向二噁烷(5mL)及水(2mL)中反-O1-第三丁基O3-乙基5-辛基哌啶-1,3-二甲酸酯(330mg,0.89mmol)之溶液中添加氫氧化鋰單水合物(76mg,1.80mmol)。在室溫下將反應混合物攪拌16小時，且隨後用另一量之氫氧化鋰單水合物(100mg)將反應混合物處理2天。在減壓下濃縮反應混合物且在乙酸乙酯與水之間分配殘餘物。藉由添加1M鹽酸酸化水相且將產物萃取成乙酸乙酯。經由疏水性玻璃料傳遞有機相且在減壓下蒸發溶劑以產生標題化合物(275mg,91%)。m/z 342(MH⁺)，C₁₉H₃₅NO₄精確分子量341.257。

2-(2-第三丁氧基羰基胺基-乙基)-十一烷酸

(i)2-氰基甲基-十一烷酸

在-78℃下，將THF(30mL)添加至正丁基鋰之已攪拌溶液(己烷中2.5M，9.4mL，23.5mmol)中。經2分鐘向此溶液添加二乙胺(0.5mL,4.8mmol)。將溶液加熱至0℃長達15分鐘，隨後再冷卻至-78℃。經20分鐘添加THF(20ml)中十一烷酸(2.0g,10.7mmol)之溶液。將所得混合物加熱至0℃長達30分鐘以提供一溶液。將該溶液再冷卻至-78℃且隨後經25分鐘向此已攪拌混合物添加THF(10mL)中的溴乙腈(0.75mL,10.7mmol)之溶液。在-78℃下將混合物攪拌30分鐘，隨後加熱至周圍溫度，並放置攪拌21小時。在此時間後，緩慢添加水(250mL)中止混合物，以提供具有pH 14的混合物。用二乙醚(2×150mL)萃取混合物，添加一些鹽水以最小化乳液。去除該等萃取物。用濃縮鹽酸(約1.5mL)將來自萃取的水相酸化至pH 1且用乙酸乙酯(2×150mL)萃取。藉由經由矽藻土過濾使萃取期間所形成之乳液澄清。有機萃取物經乾燥(MgSO₄)且在真空中蒸發至褐色油。藉由在矽膠上藉由管柱層析法純化油，用丙酮/甲苯之梯度溶離，以提供為米白色固體的標題產物(0.36g,1.6mmol,15%)，m/z 226(MH⁺)。C₁₃H₂₃NO₂精確分子量225.17。

(ii)2-(2-第三丁氧基羰基胺基-乙基)-十一烷酸

在周圍溫度下將氯化鎳六水合物(609mg,2.6mmol)添加至甲醇(50mL)中2-氰基甲基-十一烷酸(577mg,2.6mmol)之已攪拌溶液中以提供一溶液。在N₂下經10分鐘向在冰浴中冷卻的此溶液按份添加氫硼化鈉(688mg,18.2mmol)。在周圍溫度下將黑色混合物攪拌16小時，隨後在抽吸下經由矽藻土過濾，並用甲醇(2×15mL)洗滌。將濾液及洗滌液蒸發至白色固體(2.6g)，與二氯甲烷/甲醇(3：1)之混合物(25mL)攪拌10分鐘，並再過濾。蒸發濾液以提供白色固體，在真空中乾燥白色固體1小時(1.89g)。使此固體再溶解於甲醇(30ml)中且向已攪拌溶液添加三乙胺(0.67mL,4.8mmol)，且隨後甲醇(5mL)中二碳酸二-第三丁酯(590mg,2.7mmol)之溶液，並將全部混合物攪拌16小時。在此時間後，蒸發混合物且將殘餘物再溶解於水(40ml)中以提供具有pH 11的溶液。用二乙醚(30ml)萃取溶液並去除萃取物。藉由添加1M鹽酸(約9.5mL)將水相酸化至pH 4，並用乙酸乙酯(2×30mL)及二氯甲烷(30ml)萃取。組合萃取物經乾燥(Na₂SO₄)且蒸發至油。在矽膠上藉由管柱層析法純化此材料，用二乙醚/異己烷之梯度溶離，以提供為無色油的標題化合物(309mg,0.94mmol,36%)，m/z 330(MH⁺)。C₁₈H₃₅NO₄精確分子量329.26。

(S)-4-辛基-哌嗪-1,3-二甲酸1-第三丁基酯

將四氫呋喃(2mL)中辛醛(0.68mL,4.3mmol)之溶液添加至四氫呋喃(115mL)中(S)-哌嗪-1,3-二甲酸1-第三丁基酯(1.0g,4.3mmol)之已攪拌溶液中。將乙酸(0.9mL,15.8mmol)添加至該溶液中。在將反應混合物攪拌30分鐘後，經5分鐘按份添加三乙醯氧基硼氫化鈉(1.37g,6.5mmol)，並將混合物攪拌18小時。隨後經由矽藻土過濾混合物及將濾液蒸發至油(1.47g)。用二乙醚(20mL)攪拌油，並濾出不溶性固體且在矽膠上藉由管柱層析法純化，用甲醇/乙酸乙酯之梯度溶離，以提供為白色固體的標題化合物(287mg,0.84mmol,19%)，m/z 343(MH⁺)。C₁₈H₃₄N₂O₄精確分子量342.25。

外消旋反式4-辛基-吡咯啶-1,3-二甲酸1-第三丁基酯

(i)外消旋反式1-苄基-4-辛基-吡咯啶-3-甲酸乙酯

在N₂下將苄基-甲氧基甲基-三甲基矽烷基甲基-胺 (0.53mL,2.1mmol)添加至乾式甲苯(4mL)中(E)-十一-2-烷酸乙酯(針對合成請參看J.Org.Chem.,2007,72(17),6628-30)(400mg,1.9mmol)。向此已攪拌溶液中添加三氟乙酸(70μL,0.95mmol)，並在N₂下在50℃將已攪拌溶液加熱17小時。在此時間後，將反應混合物注入飽和碳酸氫鈉溶液(50mL)中，並用乙酸乙酯(2×40mL)萃取。組合萃取物經乾燥(Na₂SO₄)且蒸發至橙色油。在矽膠上藉由管柱層析法純化油，用二乙醚/異己烷之梯度溶離，以提供為無色油的標題化合物(300mg,0.87mmol,46%)，m/z 346(MH⁺)。C₂₂H₃₅NO₂精確分子量345.27。

(ii)外消旋反式4-辛基-吡咯啶-3-甲酸乙酯

在N₂下及周圍溫度下將乙醇(4.9mL)及甲酸(2.1mL)中外消旋反式1-苄基-4-辛基-吡咯啶-3-甲酸乙酯(330mg,1.0mmol)之溶液中的30% Pd/C(330mg)之懸浮液攪拌22小時。在此時間後，經由矽藻土過濾混合物且將濾液蒸發至殘餘物。使此殘餘物再溶解於乙酸乙酯(20mL)，並用碳酸氫鈉之飽和溶液(20mL)洗滌。用乙酸乙酯(2×20mL)再萃取洗滌液並組合萃取物經乾燥(Na₂SO₄)，且蒸發以提供為無色油的標題化合物(174mg,0.68mmol,68%)，m/z 256(MH⁺)。C₁₅H₂₉NO₂精確分子量255.22。

(iii)外消旋反式4-辛基-吡咯啶-1,3-二甲酸1-第三丁基酯3-乙酯

將三乙胺(114μL,0.82mmol)及二氯甲烷(2mL)中二碳酸二-第三丁酯(178mg,0.82mmol)之溶液相繼添加至二氯甲烷(8mL)中外消旋反式4-辛基-吡咯啶-3-甲酸乙酯(174mg,0.68mmol)之已攪拌溶液中。在將溶液攪拌20小時後，用二乙醚(20mL)稀釋該溶液，並用飽和氯化銨溶液(30mL)洗滌該溶液。用二乙醚(20ml)再萃取洗滌液並組合萃取物經乾燥(Na₂SO₄)且蒸發至無色油。在矽膠上藉由管柱層析法純化油，用乙酸乙酯/異己烷之梯度溶離，以提供為油的標題化合物(196mg,0.55mmol,81%)，m/z 356(MH⁺)。C₂₀H₃₇NO₄精確分子量355.27。

(iv)外消旋反式4-辛基-吡咯啶-1,3-二甲酸1-第三丁基酯

在周圍溫度下將水(1.5mL)中氫氧化鋰一水化物(81mg,1.9mmol)之溶液添加至甲醇(6mL)中外消旋反式4-辛基-吡咯啶-1,3-二甲酸1-第三丁基酯3-乙酯(228mg,0.64mmol)之已攪拌溶液中。將該溶液攪拌17小時，隨後用水(20mL)稀釋且用1M鹽酸(1.85mL)調節至pH 2。用乙酸乙酯(3×15mL)萃取所得乳狀混合物並組合萃取物經乾燥(Na₂SO₄)，且蒸發以提供為無色油的標題化合物(193mg,0.59mmol,92%)，m/z 328(MH⁺)。C₁₈H₃₃NO₄需要327.24。

第三丁氧基羰基-3-胺甲基十一烷酸

(i)3-硝基甲基十一烷酸乙酯

在室溫下向乙腈(5.84mL)中(E)-十一-2-烷酸乙酯 (1.46g,6.8mmol)之溶液中添加硝基甲烷(1.86mL,34.3mmol)及DBU(1.05mL,7.0mmol)。在65℃下加熱反應混合物4小時，冷卻，並濃縮。在乙酸乙酯(20mL)與水(20mL)之間分配殘餘物。用乙酸乙酯(20mL)萃取水溶液層兩次。用0.1M HCl(30mL)、水(30mL)及鹽水(30mL)進一步洗滌組合有機萃取物。用硫酸鎂乾燥有機萃取物，經過濾，並濃縮。藉由自動快速管柱層析法純化粗料，用己烷中0-80%乙酸乙酯溶離。餾分經分離且濃縮以留下無色油。產量0.48g，26%。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ(ppm)：0.82(t,3H,CH₃),1.25(m,16H,CH₂),1.42(m,3H,CH₃),2.42(m,2H,CH₂),2.62(m,1H,CH),4.19(m,2H,CH₂),4.46(m,2H,CH₂)。

(ii)3-胺甲基十一烷酸乙酯

在室溫下向乙酸(5mL)中3-硝基甲基十一烷酸乙酯(200mg,0.73mmol)之溶液中添加THF(10.52mL)、水(2.1mL)、濃縮HCl(820μL)及逐份Zn粉塵(600mg,9.2mmol)。將反應混合物用力攪拌2.5小時。隨後過濾懸浮液且在真空中濃縮濾液。用DCM(20mL)稀釋且用水(20mL)洗滌殘餘物。分離並用硫酸鎂乾燥有機層，經過濾，並在真空中濃縮濾液，以留下乙酸鹽。產量150mg，88%。m/z 244.2(MH⁺).C₁₄H₂₉NO₂需要243.22。

(iii)第三丁氧基羰基-3-胺甲基十一烷酸乙酯

向THF(20mL)中3-胺甲基十一烷酸乙酯(150mg,0.6mmol)之溶液中添加三乙胺(170μL,1.2mmol)。在10分鐘後，添加二碳酸二-第三丁酯(147mg,0.67mmol)，並在室溫下將反應混合物攪拌6小時。反應混合物經蒸發至乾燥；將粗料再溶解於水(20mL)中，並用DCM(20mL)萃取。有機層經分離，用硫酸鎂乾燥，經過濾，並在真空中濃縮。藉由自動快速管柱層析法純化粗料，用己烷中0-80%乙酸乙酯溶離。餾分經分離且蒸發以留下無色油。產量70mg，33%。m/z(MH⁺).C₁₉H₃₇NO₄₂需要343.27。

(iv)第三丁氧基羰基-3-胺甲基十一烷酸

將第三丁氧基羰基-3-胺甲基十一烷酸乙酯(70mg,0.2mmol)溶解於THF(600μL)中。向該溶液中添加1M NaOH(4mL)，並在室溫下將反應攪拌16小時。隨後使反應混合物經濃縮，再溶解於水(20mL)中且用DCM(20mL)萃取。水溶液層經分離，使用1M HCl酸化至pH 1，並用DCM(20mL)萃取。有機層經分離，用硫酸鎂乾燥，經過濾且濃縮至乾燥，以留下黃色油。產量40mg，63%。m/z 316.63(MH⁺)。C₁₇H₃₃NO₄需要315.24。

(S)-4-異丁基-哌嗪-1,3-二甲酸1-第三丁基酯

使用對於(S)-4-辛基-哌嗪-1,3-二甲酸1-第三丁基酯所描述之方法在43%之產出率下自異丁醛及(S)-哌嗪-1,3-二甲酸1-第三丁基酯製備標題化合物。m/z 287(MH⁺)，C₁₄H₂₆N₂O₄需要286.19。

外消旋反-4-異丁基-吡咯啶-1,3-二甲酸1-第三丁基酯

藉由與對於外消旋反式4-辛基-吡咯啶-1,3-二甲酸1-第三丁基酯所描述的類似反應序列自(E)-5-甲基-己-2-烷酸乙酯製備標題化合物(針對製備請參看Synthesis 2009,15,2634-45)。對於標題化合物，m/z 272(MH⁺)，C₁₄H₂₅NO₄需要271.18。

1-第三丁氧基羰基-4-辛基-哌啶-3-甲酸

(i)1-第三丁基5-乙基4-辛-1-炔基-3,6-二氫-2H-吡啶-1,5-二甲酸酯

向乙酸乙酯(15mL)中1-第三丁基5-乙基4-(三氟甲基磺醯基氧基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1,5-二甲酸酯(US 2011/0190278)(620mg,1.53mmol)之溶液中添加1-辛炔(340μL,2.31mmol)、三乙胺(320μL,2.30mmol)、雙(三苯基膦)二氯化鈀(II)(54mg,0.077mmol)及碘化亞銅(3mg,0.015mmol)。在50℃下將反應混合物攪拌4小時，隨後在抽吸下經由矽藻土過濾，並用乙酸乙酯洗滌。在減壓下蒸發濾液。藉由矽膠層析法純化殘餘物，用異己烷中0-30%乙酸乙酯溶離，以產生標題化合物(364mg,66%)。m/z 364(MH⁺),C₂₁H₃₃NO₄精確分子量363.241。

(ii)1-第三丁基3-乙基4-辛基哌啶-1,3-二甲酸酯

向乙酸(25mL)中1-第三丁基5-乙基4-辛-1-炔基-3,6-二氫-2H-吡啶-1,5-二甲酸酯(360mg,0.99mmol)之溶液中添加氧化鉑(40mg)。將反應混合物氫化16小時並隨後添加進一步量的氧化鉑(50mg)且進一步氫化4小時。隨後在抽吸下經由矽藻土過濾反應混合物，且用乙酸乙酯洗滌該反應混合物。在減壓下蒸發濾液及隨後在乙酸乙酯與水之間分配殘餘物。藉由添加880氨將水溶液層之pH調節至pH 10。在分離層後，用乙酸乙酯再萃取水相且隨後經由疏水性玻璃料傳遞組合有機層。在減壓下蒸發溶劑及藉由矽膠層析法純化殘餘物，用異己烷中0-30%乙酸乙酯溶離，以產生標題化合物{相對立體化學，假定為順式}(133mg,36%)。m/z 370(MH⁺),C₂₁H₃₉NO₄精確分子量369.288。

(iii)1-第三丁氧基羰基-4-辛基-哌啶-3-甲酸

向四氫呋喃(2mL)及甲醇(2mL)中O1-第三丁基O3-乙基4-辛基哌啶-1,3-二甲酸酯(110mg,0.30mmol)之溶液中添加2M氫氧化鈉溶液(2mL)。在室溫下將反應混合物攪拌6小時且隨後在減壓下濃縮。在乙酸乙酯與水之間分配殘餘物且藉由添加1M鹽酸將pH調節至2。在分離層後，用水洗滌有機相，用硫酸鎂乾燥，經過濾及濃縮，以提供標題化合物(102mg,100%)。m/z 342(MH⁺)，C₁₉H₃₅NO₄精確分子量341.257。

外消旋反-1-(第三丁氧基羰基)-5-異丁基哌啶-3-甲酸

(i)5-異丁基-菸鹼酸乙酯

在N₂下、0℃下將異丁基氯化鎂(THF中2M溶液)(9.25mL,18.52mmol)逐滴添加至THF(30mL)中溴化鋅(4.17g,18.52mmol)之溶液中，並將所得懸浮液攪拌30分鐘。將混合物冷卻至-78℃，並添加與二氯甲烷(252mg,0.309mmol)錯合的[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)，接著添加THF(5mL)中5-溴基-菸鹼酸乙酯(1.42g,6.17mmol)之溶液。在5分鐘後，允許將反應加熱至室溫且繼續攪拌3小時。用水及乙酸乙酯稀釋反應混合物，並分離相位。用乙酸乙酯萃取水溶液層，並乾燥(MgSO₄)組合有機層且蒸發溶劑以提供粗油。藉由Biotage SP4的50g SNAP濾筒純化此油，用0至50% EtOAc/i-己烷溶離，以提供5-異丁基-菸鹼酸異丁基酯(365mg)，接著提供5-異丁基-菸鹼酸乙酯(576mg)。

5-異丁基-菸鹼酸異丁基酯：¹H NMR(CDCl₃)9.10(1H,s),8.60(1H,s),8.10(1H,s),4.15(2H,d),2.55(2H,d),2.10(1H,sept),1.95(1H,sept),1.05(6H,d),0.95(6H,d)。

5-異丁基-菸鹼酸乙酯：¹H NMR(CDCl₃)9.05(1H,s),8.55(1H,s),8.10(1H,s),4.45(2H,q),2.55(2H,d),1.90(1H,sept),1.45(3H,t),0.95(6H,d)。

(ii)外消旋反-1-(第三丁氧基羰基)-5-異丁基哌啶-3-甲酸

在與對於反-1-(第三丁氧基羰基)-5-辛基3-甲酸相同的條件下自5-異丁基-菸鹼酸乙酯製備標題化合物。m/z(ES-)284(M-H)。C₁₅H₂₇NO₄需要285.19。

由標題化合物之脫保護形式之NMR分析證實化合物之反式幾何形狀。

1-第三丁氧基羰基-5-異丁氧基-哌啶-3-甲酸

(i)5-異丁氧基吡啶-3-甲酸甲酯

向二甲基甲醯胺(20ml)中5-羥基菸酸甲酯(1.5g, 9.80mmol)之溶液中添加碳酸鉀(2.7g,19.6mmol)及1-溴基-2-甲基丙烷(1.2mL,11.0mmol)。在80℃下將反應混合物攪拌5小時及隨後允許冷卻至室溫。在減壓下濃縮混合物且在乙酸乙酯與水之間分配殘餘物。在分離層後，用乙酸乙酯再萃取水相。用硫酸鎂乾燥組合有機層，經過濾，且在減壓下蒸發溶劑。藉由矽膠層析法純化殘餘物，用異己烷中0-100%乙酸乙酯溶離，以產生標題化合物(1.29g,63%)。m/z 210(MH⁺)，C₁₁H₁₅NO₃精確分子量209.105。

(ii)5-異丁氧基哌啶-3-甲酸甲酯

向乙酸(50mL)中5-異丁氧基哌啶-3-甲酸甲酯(1.5g,7.18mmol)之溶液中添加氧化鉑(100mg)。將反應混合物氫化3天並隨後添加進一步量的氧化鉑(50mg)且將混合物進一步氫化5小時。隨後在抽吸下經由矽藻土過濾反應混合物且用乙酸乙酯洗滌該反應混合物。在減壓下蒸發濾液且隨後在乙酸乙酯與水之間分配殘餘物。藉由添加.880氨將水溶液層之pH調節至pH 10。在分離層後，用乙酸乙酯再萃取水相並隨後用硫酸鎂乾燥組合有機層，且隨後過濾該等組合有機層。在減壓下蒸發溶劑以產生粗標題化合物(961mg)。m/z 216(MH⁺)，C₁₁H₂₁NO₃精確分子量215.152。

(iii)1-(第三丁基)3-甲基5-異丁氧基哌啶-1,3-二甲酸酯

向二氯甲烷(50mL)中5-異丁氧基哌啶-3-甲酸甲酯(960mg,4.49mmol)之溶液中添加二碳酸二-第三丁酯(1.1g,5.04mmol)。在室溫下將反應混合物攪拌16小時且隨後在減壓下濃縮。藉由矽膠層析法純化殘餘物，用異己烷中0-100%二乙醚溶離，以產生標題化合物(665mg,47%)。m/z 260(MH⁺-tBu)，C₁₂H₂₁NO₅精確分子量259.142。

(iv)1-第三丁氧基羰基-5-異丁氧基-哌啶-3-甲酸

向二噁烷(5mL)及水(2.5mL)中1-(第三丁基)3-甲基5-異丁氧基哌啶-1,3-二甲酸酯(660mg,2.1mmol)之溶液中添加氫氧化鋰一水化物(266mg,6.33mmol)。在室溫下將反應混合物攪拌16小時且隨後在減壓下部分濃縮。在乙酸乙酯與水之間分配殘餘物且藉由添加1M鹽酸將水溶液層之pH調節至pH 1。在分離層後，用乙酸乙酯再萃取水相。用硫酸鎂乾燥組合有機層，經過濾且濃縮以產生標題化合物(348mg,55%)。m/z 302(MH⁺)，C₁₅H₂₇NO₅精確分子量301.189。

(3RS,5SR)-1-(第三丁氧基羰基)-5-(異丁基胺甲醯基)哌啶-3-甲酸

向2,4-二氧基-3-氧雜-7-氮雜-雙環[3.3.1]壬烷-7-甲酸第三丁基酯(針對合成請參看US2008/0319018 A1)(70mg,0.27mmol)於THF(5mL)中之溶液中添加異丁胺(27μL,0.27mmol)。在室溫下將反應混合物放置攪拌18小時。隨後將反應混合物蒸發至乾燥以留下淺黃色固體(產量90mg，定量)。m/z 329.0(MH⁺)，C₁₆H₂₈N₂O₅需要328.20。

(S)-4-((第三丁氧基羰基)胺基-2-(((S)-6-甲基辛基)胺基)丁酸

(i)(S)-6甲基辛醛

在氮氣氣氛下，在室溫下將DCM(3mL)中(S)-(+)-6-甲基-1-辛醇(197mg,1.36mmol)[TCI Ltd]逐滴添加至0.3M Dess Martin高碘烷溶液(5mL,1.5mmol)中。在周圍溫度下將反應混合物攪拌1.5小時。反應混合物經蒸發且再懸浮於醚(50mL)中，並過濾該反應混合物。蒸發濾液以留下無色油。在矽膠上藉由管柱層析法純化油，用己烷/乙酸乙酯之梯度溶離，以提供為無色油的標題化合物(80mg,41%)。

(ii)(S)-4-((第三丁氧基羰基)胺基-2-((S)-6-甲基辛基)胺基)丁酸甲酯

使用對於(S)-4-辛基-哌嗪-1.3-二甲酸1-第三丁基酯所描述之還原性烷基化方法使(S)-6甲基辛醛與(S)-4-(第三丁氧基羰基)胺基)-2-胺基丁酸甲酯反應。獲得為白色固體的標題化合物(80mg,42%)，m/z 359.2(MH⁺)。C₁₉H₃₈N₂O₄精確分子量358.28。

(S)-4-((第三丁氧基羰基)胺基-2-((S)-6-甲基辛基)胺基)丁酸

向甲醇(5mL)中(S)-4-(第三丁氧基羰基)胺基)-2-((S)-6-甲基辛基)胺基)丁酸甲酯(80mg,0.22mmol)之溶液中添加水(1mL)中氫氧化鋰(11mg,0.44mmol)。在室溫下將反應混合物攪拌16小時。在減壓下濃縮反應混合物且在乙酸乙酯與水之間分配殘餘物。藉由添加1M鹽酸酸化水相及將產物萃取成乙酸乙酯。用硫酸鎂乾燥有機相，經過濾，並在減壓下蒸發濾液，以產生標題化合物(50mg,66%)。m/z 345.2(MH⁺)，C₁₈H₃₆N₂O₄精確分子量344.27。

4-((第三丁氧基羰基)胺基)-2-環己基丁酸

將乙酸(2mL)中氧化鉑(80mg,0.28mmol)之懸浮液添加至乙酸(20mL)中4-Boc-胺基-2-苯基-丁酸(300mg,1.07mmol)之已攪拌溶液中。在周圍溫度及大氣壓力下使反應氫化24小時。經由矽藻土過濾反應混合物且用乙酸(20mL)洗滌該反應混合物。在減壓下蒸發濾液以留下黃色油(300mg,98%)。m/z 285.9(M⁺)，C₁₅H₂₇NO₄精確分子量285.19。

2-[(第三丁氧基羰基胺基)甲基]辛酸

(i)2-氰基辛酸乙酯

將丙酮(100mL)中氰基乙酸乙酯(2mL,19.0mmol)、1-碘基己烷(3.0mL,20.0mmol)及碳酸鉀(2.76g,20.0mmol)之混合物加熱至回流長達4小時。在冷卻至室溫後，經由矽藻土過濾反應混合物且用丙酮洗滌該反應混合物。在減壓下蒸發濾液且隨後在二氯甲烷與飽和氯化銨溶液之間分配。在分離層後，用鹽水洗滌有機相，用硫酸鎂乾燥，經過濾，且在減壓下濃縮。藉由矽膠層析法純化產物，用異己烷中0-30%乙酸乙酯溶離，以產生為無色油的標題化合物(2.29,61%)。m/z 198(MH⁺)，C₁₁H₁₉NO₂精確分子量197.14。

(ii)2-(胺甲基)辛酸乙酯

向甲醇(40mL)中2-氰基辛酸乙酯(880mg,4.47mmol)之溶液中添加氯化鈷(1.14g,8.76mmol)。將混合物冷卻至0℃且隨後用氫硼化鈉(1.67g,44mmol)逐份處理。在完成添加後，將反應混合物加熱至室溫且進一步攪拌30分鐘。用1M鹽酸中止混合物且攪拌2分鐘。隨後藉由添加.880氨將混合物鹼化至約pH 11且將產物萃取成二氯甲烷(×4)。用硫酸鎂乾燥組合有機相，經過濾並濃縮以提供為淺褐色油的粗標題化合物(775mg,86%)。m/z 202(MH⁺)，C₁₁H₂₃NO₂精確分子量201.17。

(iii)2-[(第三丁氧基羰基胺基)甲基]辛酸乙酯

向二氯甲烷(50ml)中2-(胺甲基)辛酸乙酯(775mg,3.86mmol)之溶液中添加二碳酸二-第三丁酯(1.0g,4.58mmol)。在室溫下將反應混合物攪拌16小時且隨後在減壓下濃縮。藉由矽膠層析法純化產物，用異己烷中0-20%乙酸乙酯溶離，以產生為無色油的標題化合物(818mg,71%)。m/z 246(M-BOC)⁺，C₁₆H₃₁NO₄精確分子量301.22。

(iv)2-[(第三丁氧基羰基胺基)甲基]辛酸

向二噁烷(12mL)及水(6mL)中2-[(第三丁氧基羰基胺基)甲基]辛酸乙酯(816mg,2.71mmol)之溶液中添加氫氧化鋰(350mg,8.33mmol)。在室溫下將反應混合物攪拌16小時且隨後在減壓下部分濃縮。在二乙醚與水之間分配殘餘物且藉由添加1M鹽酸將pH調節至1。在分離層後，用二乙醚再萃取水相(×2)。用硫酸鎂乾燥組合有機層，經過濾並濃縮以提供無色油(715mg,97%)。m/z 272(M-H)^-，C₁₄H₂₇NO₄精確分子量273.19。

合成實例

表4A包括本發明之實例。

除非另有規定，將所有化合物皆分離為TFA鹽。根據本文所描述之通用方法，亦將化合物D9、D11、D15及D25製備為乙酸鹽。表中結構描述多黏菌素B七胜肽骨架(下文中的PMBH)上的N末端基團(-R)及側鏈。由加粗線或虛線描繪相對立體化學。由加粗或散列楔形鍵描繪絕對立體化學。PMBH骨架：

表4A-示例性化合物

比較化合物為多黏菌素B(PMB)、C1(NAB-739)及C2(CB-182,804)。

CB-182,804(C2)為在N-末端處具有芳基脲取代基的多黏菌素十胜肽衍生物，已宣稱該衍生物比多黏菌素B(在WO 2010/075416中展示為化合物5)具有更低毒性，且由本發明人製備該衍生物。亦內部製備C1及C1對應於NAB-739(如Vaara在(例如)WO 2008/01773中所描述)。內部製備其他比較化合物，如表4B所示。

其他合成實例

表4C包括本發明之額外化合物。除實例D93在最終耦合步驟中使用二環己基碳化二醯亞胺之外，所有化合物皆使用一般方法2A來製備，如上文所描述。將所有化合物皆分離為TFA鹽。亦將化合物D65、D67、D69、D76、D77、D78、D81及D86製備為乙酸鹽。

結構描繪多黏菌素B或多黏菌素E七胜肽骨架(下文中的PMBH或PMEH)上的N末端基團及側鏈。由加粗線或虛線描繪相對立體化學。由加粗或散列楔形鍵描繪絕對立體化學。

在表4C中，骨架係指多黏菌素B(「B」)及多黏菌素E(「E」)骨架，如下文所示。R-係七胜肽上的N末端及側鏈。

類似地，在表4D中，骨架係指多黏菌素B(「B」)及多黏菌素E(「E」)骨架，如下文所示。R-係七胜肽上的N末端及側鏈。

表4D：將所有化合物皆分離為TFA鹽。亦將化合物D95、D100、D101、D102、D103、D104、D105、D106、D107及D114製備為乙酸鹽。

表4C-其他示例性化合物

表4D-額外的其他示例性化合物

生物活性

為了評估化合物單獨及與另一試劑組合兩者之藥效及光譜，對抗四種革蘭氏陰性病原體大腸桿菌、綠膿桿菌、克留氏肺炎桿菌及鮑氏不動桿菌之各者之至少兩個菌株執行易感性測試。

MIC測定

藉由產生經調節至0.5 McFarland標準的分離菌落之直接懸浮液(選自18-24小時Mueller-Hinton瓊脂平板)製備接種體。

在總容積170μL(含有抗微生物劑的150μL肉湯，20μL接種體)之無菌96孔微量滴定板中，藉由在陽離子調節Mueller-Hinton肉湯中用兩倍連續抗生素稀釋劑執行MIC測試。一式兩份執行檢定。在無振動情況下於35℃有氧培養平板18-20小時，將MIC界定為防止可見生長的藥物之最低濃度。

在重複值變化小於2倍的情況下，報告兩個值中的較低值。若觀察到變化大於2倍，則認為該檢定無效。化合物中的若干者經歷多個測試，且在此情況下，MIC反映所獲得之模態值。

組合物活性

下文表5C展示存在利福平情況下的示例性化合物之活性(以MIC值方式展示)。針對示例性化合物及比較化合物C1與C2及CC3，測定存在固定濃度(2μg/mL)之利福平情況下對抗大腸桿菌及克留氏肺炎桿菌及存在0.25μg/mL之利福平情況下對抗鮑氏不動桿菌的MIC值。

CB-182,804(C2)為在N-末端處具有芳基脲取代基的多黏菌素十胜肽衍生物，已宣稱該衍生物比多黏菌素B(在WO 2010/075416中展示為化合物5)具有更低毒性，且由本發明人製備該衍生物。亦內部製備C1及C1對應於NAB-739(如Vaara在(例如)WO 2008/017734中所描述)。CC3對應於Magee等人的J.Med.Chem. 2013,56,5079中的化合物5x。

表5D展示存在利福平情況下的其他示例性化合物之MIC值。測定存在固定濃度(2μg/mL)之利福平情況下對抗大腸桿菌及克留氏肺炎桿菌及存在0.25μg/mL之利福平情況下對抗鮑氏不動桿菌的MIC值。

表5E展示與利福平1：1(重量：重量)組合各個測試其他實例(D50及D65)及多黏菌素所記錄的MIC值(微克/mL)。

MIC值(微克/mL)係指總藥物濃度(亦即，測試試劑加利福平)。

活體外腎細胞毒性檢定

在活體外檢定中使用HK-2細胞株(來源於正常人類腎臟的永生化近端小管細胞株)評定化合物之腎細胞毒性。描述化合物之毒性的端點為與細胞之代謝活性相關的刃天青之還原。在25mL補充KSF(具有5ng/mL EGF及50μg/mL BPE)的150cm²燒瓶中培養細胞。在與最多25個通道具有70%匯合水平上維持細胞。

第1天：移除培養基及用10ml DPBS洗滌細胞。隨後將6ml之具有EDTA的0.25%胰蛋白酶溶液添加至燒瓶中，且將細胞送回至恆溫箱。在1至2分鐘培養後，將14mL培養基添加至燒瓶中以使胰蛋白酶失去活性。將細胞懸浮液移送至離心管且以1000rpm持續6分鐘使細胞成小球。隨後在補充有EGF及BPE的新鮮培養基中再懸浮細胞小球。計數細胞數目且在補充有表皮生長因子(epidermal growth factor；EGF)及牛垂體提取物(bovine pituitary extract；BPE)的新鮮培養基中將細胞稀釋成46875個細胞/mL。在容積160μl之各個孔中分配7500個細胞，並在37℃培養24小時。

第2天：直接製備測試化合物至培養基中或自儲備溶液製備測試化合物以在最終檢定中產生至多0.5% DMSO或5%水。在新鮮培養基中用兩倍稀釋劑製備九個點濃度，自1000μg/mL至1.95μg/mL。從恆溫箱中移除微量滴定板且用100μL之化合物溶液之稀釋劑替代培養基。一式三份製成各組濃度，且將陽性對照與陰性對照添加至各個平板中。隨後在37℃下用濕潤氣氛中之5% CO₂將平板培養24小時。

第3天：在PBS中稀釋含有刃天青(CellTiter-Blue,Promega)的試劑(1：4)並以20%(容積/容積)添加至各個孔中。隨後在37℃將平板培養2小時，之後偵測螢光還原產物。

在使用GraphPad Prism分析資料前減去僅培養基的背景值。將化合物濃度值繪製為對數值以使得劑量反應曲線能夠擬合並測定IC₅₀值。

在表6中展示資料，相對於多黏菌素B表現。

溶膠活性

下文表6B展示不存在第二試劑情況下的示例性化合物之活性(以MIC值方式展示)以及對抗HK-2細胞株的毒性(相對於IC₅₀值量測及相對於多黏菌素B的值表現)。

如本文所描述的測定MIC。如本文所描述的測定HK-2細胞IC₅₀值。相對於多黏菌素B報告值。

將MIC值與文獻中已知化合物相比較。資料位於表6B中。C2(CB-182,804)為Cubist所描述之多黏菌素十胜肽衍生物(在WO 2010/075416中展示為化合物5)，C1為NAB-739(如Vaara在(例如)WO 2008/01773中所描述)。CC3對應於Magee等人的J.Med.Chem.,2013,56,5079中的化合物5x。

其他溶膠活性

針對一系列革蘭氏陰性細菌測試其他合成實例及針對HK-2細胞毒性測試該等實例。在表6C中含有資料。亦針對對多黏菌素B耐藥的一系列革蘭氏陰性細菌(亦即，多黏菌素B具有升高MIC值的彼等菌株)測試包括合成實例及其他合成實例的所有操作實例。在表6D中含有資料。

在諸表中，ND為未測定。

對抗綠膿桿菌ATCC 27853之活體內功效-小鼠之大腿感染

在此研究中，4只雄性小鼠用於各化合物治療群組及6只用於媒劑對照。用環磷醯胺在感染的4天前以150mg/kg並在感染的1天前，以100mg/kg藉由腹膜內注射實行免疫抑制使得小鼠顯現暫時性嗜中性白血球減少症。在免疫抑制第二輪後的24小時處，在吸入麻醉下使用約2.5至5×10⁵CFU/小鼠大腿經肌內注射至兩側大腿肌肉中使小鼠感染綠膿桿菌ATCC27853。藉由靜脈內(intravenous；IV)快速注射以溶液形式向側面尾部靜脈投與化合物。在感染後1小時、3.5小時及6小時以10mL/kg之劑量容積(0.25mL/25g小鼠)執行此投與三次。亦在感染後1小時、3.5小時及6小時用0.9%鹽水以10mL/kg IV注射三次治療媒劑對照群組。

在感染後1小時處，使用苯巴比妥過度劑量對4只動物處以人道安樂死以提供預治療對照群組。在感染後9小時，評定所有動物之臨床症狀，隨後藉由苯巴比妥過度劑量對動物處以人道安樂死。在移除兩隻大腿前測定動物重量且個別稱重。在冰冷無菌磷酸鹽緩衝鹽水中均勻化個別大腿組織樣本。隨後在胱胺酸乳糖電解質缺乏(cystine lactose electrolyte deficient；CLED)瓊脂上定量培養大腿均質及在37℃培養24小時，之後計數菌落。

活體內小鼠大腿功效研究比較了1.7mg/Kg及3.4mg/kg游離鹼當量的D9、D11、D15及D25與0.85、1.7及3.4mg/kg游離鹼當量的多黏菌素硫酸鹽。感染水平為約1×10⁴CFU/小鼠大腿。在表17中給出結果。

以mg藥物鹼/kg指示表中的劑量。

在3.4mg/kg游離鹼當量之劑量下，所有化合物給出在細菌計數上>3個對數減少。在1.7mg/kg游離鹼當量之劑量下，實例D11及D25給出在細菌計數上>3個對數減少。

對抗大腸桿菌ATCC 25922之其他活體內功效-小鼠之大腿感染

在大腸桿菌之9小時小鼠大腿感染模型中評估本發明之5種化合物(D25、D31、D36、D50及D52)之活體內功效。作為針對本文所描述之綠膿桿菌感染建立模型，使用約3.3×10⁵CFU之大腸桿菌分離ATCC 25922之接種體輸送至每個大腿中。表18中匯總結果。

以兩種濃度(相當於0.43及1.7mg/kg游離鹼)投與測試化合物。將三個劑量水平之多黏菌素B硫酸鹽用作比較物(相當於0.43、1.7及3.4mg/kg游離鹼)。表18中提供結果。

所有化合物給出細菌計數上的減少，該減少與相同劑量的多黏菌素B所實現的減少相似或更大。

對抗鮑氏不動桿菌NCTC 13301之其他活體內功效-小鼠之大腿感染

在鮑氏不動桿菌之小鼠大腿感染模型中評估本發明之3種化合物(D36、D50及D65)之活體內功效。如上文所描述的建立模型，其中例外情況為在感染後2小時、6小時及 10小時處皮下注射(SC)輸送化合物，在感染後16小時處收集大腿。將約1.4×10⁵CFU之鮑氏不動桿菌分離NCTC 13301之接種體輸送至每個小鼠大腿。以五種濃度(相當於0.215、0.86、2.6、8.6及17.2mg/kg游離鹼)投與測試化合物及比較多黏菌素B。表19中匯總結果。

所有測試化合物展示出良好劑量反應及與用等效劑量之多黏菌素B見到的相似或更大的功效。

對抗鮑氏不動桿菌NCTC 13301之其他活體內功效-小鼠之肺部感染

在鮑氏不動桿菌NCTC 13301之小鼠肺部感染模型中評估本發明之2種化合物(D36及D65)之活體內功效。表20中匯總結果。

使用體重為21.5-27.5g的7只雄性嗜中性白血球減少症無特定病原體CD-1小鼠之群組。在第0天，用0.04mL接種體藉由鼻內滴注至小鼠鼻孔內使動物感染，並在感染後將小鼠保持在線架上的直立位置中10分鐘。接種體濃度為約8×10⁸CFU/ml之鮑氏不動桿菌分離NCTC 13301(3.5×10⁷CFU/肺)。在2小時處，由3只小鼠測定CFU計數，並在感染後2小時、6小時及10小時處用藥物之皮下注射治療剩餘小鼠(每測試化合物群組7只)。以四種濃度(2.6、8.6、17.2及25.8mg/kg游離鹼)投與測試化合物及比較多黏菌素B。在感染後2小時、6小時及10小時處用0.9%鹽水注射治療媒劑對照群組(7只小鼠)。

在感染16小時後，對小鼠處以人道安樂死。每只動物之肺部經收集、均勻化及定量培養至CLED瓊脂板上用於CFU測定。針對各個劑量群組測定感染後16小時處總CFU與對照計數相比減少。

所有劑量下的實例D36及D65展示出比用等效劑量之多黏菌素B所觀察到的更大之功效。

抵抗綠膿桿菌ATCC 27853之其他活體內功效-小鼠之肺部感染

在綠膿桿菌ATCC 27853之小鼠肺部感染模型中評估本發明之4種化合物(D25、D36、D42及D50)之活體內功效。如上文所描述的建立模型，其中例外情況為經由鼻內滴注約2.5×10⁶CFU之綠膿桿菌分離ATCC 27853(1.0×10⁵CFU/肺)接種至多8只小鼠之群組。以兩種濃度(相當於4.3及17.2mg/kg游離鹼)投與測試化合物。將三個劑量水平之多黏菌素B硫酸鹽用作比較物(相當於4.3、8.6及17.2mg/kg游離鹼)。表21中匯總結果。

表21-在16小時感染模型中感染後2小時、6小時及10小時處在進行化合物之SC投藥後自小鼠肺部回收之綠膿桿菌ATCC 27853負荷的平均log₁₀減少。所有測試化合物展示出比用等效劑量之多黏菌素B可見的更大功效，其中當投與較高17.2mg/kg/劑量時許多樣本等於或低於模型之偵測極限。

參考文獻

本說明書中所論及之所有文件以引用之方式全部併入本文。

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Claims

一種式(III)之化合物：及其醫藥學上可接受之鹽、保護形式、溶劑合物及水合物，諸如其醫藥學上可接受之鹽及水合物；其中：-X- 表示-C(O)-、-NHC(O)-、-OC(O)-、-CH₂-或-SO₂-；-R¹ 與該羰基及附接至該α位碳的氮一起構成一苯丙胺酸、白胺酸或纈胺酸殘基；-R² 與該羰基及附接至該α位碳的氮一起構成一白胺酸、異白胺酸、苯丙胺酸、蘇胺酸、纈胺酸或正纈胺酸殘基；-R³ 與該羰基及附接至該α位碳的氮一起構成一蘇胺酸或白胺酸殘基；-R⁴ 為用一個羥基或一個胺基取代之C_1-6烷基；-R¹⁵ 為一含有胺基的基團：其中： -R^A為-L^A-R^AA或氫；-Q-為一共價鍵或-CH(R^B)-；-R^B為氫或-L^B-R^BB；或者，在-Q-為-CH(R^B)-的情況下，-R^A與-R^B一起形成一5員至10員單環或雙環碳環，或-R^A與-R^B一起形成一5員至10員單環或雙環雜環；以及，在-Q-為一共價鍵的情況下，-R^A為-L^A-R^AA，且在-Q-為-CH(R^B)-的情況下，-R^A與-R^B之一者或兩者不為氫；-R¹⁶獨立為氫或C_1-4烷基；-R¹⁷為獨立氫或C_1-4烷基；或-NR¹⁶R¹⁷為一胍基；或-R¹⁷與-R^A一起形成一5員至10員含氮單環或雙環雜環；或者，在-Q-為-CH(R^B)-的情況下，-R¹⁷與-R^B一起形成一5員至10員含氮單環或雙環雜環；且在-R¹⁷與-R^A一起形成一單環含氮雜環的情況下，視需要用-R^C單取代或雙取代-R¹⁷與-R^A中的各個環碳原子，且用選自在存在的情況下-R^C、-R^N、-R^NA及-L^B-R^BB中的至少一個基團取代該單環雜環，且在-R¹⁷與-R^B一起形成一單環含氮雜環的情況下，視需要用-R^C單取代或雙取代-R¹⁷與-R^B中的各個環碳原子，且用選自在存在的情況下-R^C及-R^N中的至少一個基團取代該單環雜環，或當-R^A為-L^A-R^AA時，視需要取代該單環雜環，且一單環含氮雜環視需要含有另一個氮、氧或硫環原子，且在存在一另一氮環原子的情況下，視需要用-R^N取代該另一氮環原子，其中例外情況為經連接至該基團-X-之該α位碳的一另一氮環原子，視需要用-R^NA取代該另一氮環原子；在-R¹⁷與-R^A或-R¹⁷與-R^B一起形成一雙環含氮雜環的情況下，視需要用-R^D單取代或雙取代-R¹⁷與-R^A或-R¹⁷與-R^B中的各個環碳原子；且該雙環含氮環原子雜環視需要含有一個、兩個或三個其他雜原子，其中各個雜原子獨立選自由氮、氧及硫組成之群組，且在存在其他氮環原子的情況下，視需要用-R^N取代各個其他氮環原子，其中例外情況為經連接至該基團-X-之該α位碳的一氮環原子，視需要用-R^NA取代該氮環原子；在-R^A與-R^B一起形成一5員至10員單環碳環或雜環的情況下，視需要用-R^C單取代或雙取代-R^A與-R^B中的各個環碳原子，且在該單環雜環中存在一氮環原子的情況下，視需要用-R^N取代該氮環原子，其中例外情況為經連接至該基團-X-之該α位碳的一氮環原子，視需要用-R^NA取代該氮環原子；在-R^A與-R^B一起形成一5員至10員雙環碳環或雜環的情況下，視需要用-R^D單取代或雙取代-R^A與-R^B中的各個環碳原子，且在該雙環雜環中存在一氮環原子的情況下，視需要用-R^N取代該氮環原子，其中例外情況為經連接至該基團-X-之該α位碳的一氮環原子，視需要用-R^NA取代該氮環原子；且在-R¹⁷與-R^A或-R¹⁷與-R^B一起形成一5員至10員含氮單環或雙環雜環的情況下，或在-R^A與-R^B一起形成一5員至10員單環或雙環碳環或者一起形成一5員至10員單環或雙環雜環的情況下，視需要用側氧基(=O)替代地取代-R¹⁷與-R^A、-R¹⁷與-R^B或-R^A與-R^B中的一碳環原子；各個-R^C獨立為-L^C-R^CC；各個-R^D獨立選自-R^C、鹵基、-NO₂、-OH及-NH₂；各個-R^N獨立為-L^N-R^NN；各個-R^NA獨立為-R^L-R^NN或-R^NN；-R^AA、-R^BB，及存在情況下的各個-R^CC及-R^NN獨立選自C_1-12烷基、C_3-10環烷基、C_4-10雜環基及C_5-12芳基；各個-L^A-獨立為一共價鍵或一鍵聯基團，該鍵聯基團選自-R^L-*、-O-L^AA-*、-OC(O)-L^AA-*、-N(R¹¹)-L^AA-*及-C(O)-L^AA-*，其中該星號指示該基團-L^A-與-R^AA的附接點；各個-L^B-與-L^C-獨立為一共價鍵或一鍵聯基團，該鍵聯基團選自-R^L-*、-O-L^AA-*、-OC(O)-L^AA-*、-N(R¹¹)-L^AA-*、-N(R¹¹)C(O)-L^AA-*、-C(O)-L^AA-*、-C(O)O-L^AA-*及-C(O)N(R¹¹)-L^AA-*，且視需要進一步選自-N(R¹¹)S(O)-L^AA-*、-N(R¹¹)S(O)₂-L^AA-*、-S(O)N(R¹¹)-L^AA-*及-S(O)₂N(R¹¹)-L^AA-*，其中該星號指示該基團-L^B-與-R^BB或該基團-L^C-與-R^CC的附接點；各個-L^N-獨立為一共價鍵或一基團，該基團選自-S(O)-L^AA-*、-S(O)2-L^AA-*、-C(O)-L^AA-*及-C(O)N(R¹¹)-L^AA-*，其中該星號指示該基團-L^N-至-R^NN的附接點；且各個-L^AA-獨立為一共價鍵或-R^L-；且各個-R^L-獨立選自C_1-12伸烷基、C_2-12雜伸烷基、C_3-10伸環烷基及C_5-10亞雜環基，且在將-L^AA-連接至一基團C_1-12烷基的情況下，-R^L-不為C_1-12伸烷基；且各個C_1-12烷基、C_3-10環烷基、C_4-10雜環基、C_5-12芳基、C_1-12伸烷基、C_2-12雜伸烷基、C_3-10伸環烷基及C_5-10亞雜環基為視需要經取代的，其中-R^S係對碳的一可選取代基及-R¹²係對氮的一可選取代基；各個-R^S獨立選自-OH、-OR¹²、-OC(O)R¹²、鹵基、-R¹²、-NHR¹²、-NR¹²R¹³、-NHC(O)R¹²、-N(R¹²)C(O)R¹²、-SH、-SR¹²、-C(O)R¹²、-C(O)OH、-C(O)OR¹²、-C(O)NH₂、-C(O)NHR¹²及C(O)NR¹²R¹³；只不過R¹²並非對一C_1-12烷基的一取代基；或在用-R^S雙取代一碳原子的情況下，該等基團可與附接之該碳一起形成一C_3-6碳環或一C_5-6雜環，其中視需要用一或更多個基團-R¹²取代該碳環及該雜環；各個-R¹²獨立為C_1-6烷基、C_1-6鹵烷基、苯基或苄基；各個-R¹³獨立為C_1-6烷基、C_1-6鹵烷基、苯基或苄基；或附接於N的情況下的-R¹²及-R¹³可一起形成一5員或6員雜環，用C_1-6烷基、C_1-6鹵烷基、苯基或苄基視需要取代該雜環；各個-R¹¹獨立為氫或C_1-4烷基；及-R⁸ 為氫或甲基。
如請求項1所述之化合物，其中-X-為-C(O)-。
如前述請求項中任一項所述之化合物，其中-R⁸為甲基。
如前述請求項中任一項所述之化合物，其中-R¹與該羰基及附接至該α位碳的氮一起構成一苯丙胺酸殘基。
如前述請求項中任一項所述之化合物，其中-R²與該羰基及附接至該α位碳的氮一起構成一白胺酸殘基。
如前述請求項中任一項所述之化合物，其中-R³與該羰基及附接至該α位碳的氮一起構成一蘇胺酸殘基。
如前述請求項中任一項所述之化合物，其中-R⁴與該羰基及附接至該α位碳的氮一起構成α,γ-二胺基丁酸(Dab)、絲胺酸殘基、蘇胺酸殘基、離胺酸殘基、鳥胺酸殘基或α,β-二胺基丙酸(Dap)。
如請求項7所述之化合物，其中-R⁴與該羰基及附接至該α位碳的氮一起構成α,γ-二胺基丁酸(Dab)。
如前述請求項中任一項所述之化合物，其中-R¹⁵為一含有胺基的基團：
如前述請求項中任一項所述之化合物，其中-Q-為一共價鍵。
如請求項1至9中任一項所述之化合物，其中-Q-為-CH(R^B)-。
如前述請求項中任一項所述之化合物，其中-R¹⁶為氫。
如前述請求項中任一項所述之化合物，其中-R¹⁷為氫。
如請求項1至12中任一項所述之化合物，其中-R¹⁷及-R^A與附接之該等碳原子一起形成一含氮雜環。
如請求項1至12中任一項所述之化合物，其中-R¹⁷及-R^B與附接之該等碳原子一起形成一含氮雜環。
如請求項1至13中任一項所述之化合物，其中-R^A為-L^A-R^AA。
如請求項11所述之化合物，其中-R^B為-L^B-R^BB。
如請求項1至8中任一項所述之化合物，其中-R¹⁵選自由以下組成之群組：其中-R^C1為氫或-R^C及-R^N1為氫或-R^NA。
如請求項18所述之化合物，其中-R¹⁵選自由以下組成之群組：
如請求項18所述之化合物，其中-R¹⁵選自由以下組成之群組：
如請求項19所述之化合物，其中-R¹⁵選自由以下組成之群組：
如請求項20所述之化合物，其中-R¹⁵為：，諸如。
如請求項18至22中任一項所述之化合物，其中-R^A為-L^A-R^AA。
如請求項23所述之化合物，其中-L^A-為一共價鍵。
如請求項23所述之化合物，其中-L^A-為C_1-12伸烷基。
如請求項25所述之化合物，其中-L^A-為-CH₂-。
如請求項18至26中任一項所述之化合物，其中-R^AA為 C_1-12烷基，諸如C_6-10烷基，用一或更多個基團-R^S視需要取代該烷基。
如請求項27所述之化合物，其中-R^AA為C_1-12烷基，諸如C_6-10烷基。
如請求項18至26中任一項所述之化合物，其中-R^AA為C_5-12芳基，視需要用一或更多個基團-R^S或一或更多個基團-R^N取代該芳基。
如請求項29所述之化合物，其中-R^AA為C_5-12芳基。
如請求項29所述之化合物，其中-R^AA為苯基，視需要用一或更多個基團-R^S取代該苯基。
如請求項18至21中任一項所述之化合物，其中-R¹⁵為：
如請求項18至21及32中任一項所述之化合物，其中-R^BB為-L^B-R^BB。
如請求項33所述之化合物，其中-L^B-為一共價鍵。
如請求項33所述之化合物，其中-L^B-為C_1-12伸烷基。
如請求項33所述之化合物，其中-L^B-為-CH₂-。
如請求項18至21及32至36中任一項所述之化合物，其中-R^BB獨立為一基團，該基團選自C_1-12烷基、C_4-10雜環基及C_5-12芳基，且視需要用一或更多個基團-R^S或一或更多個基團-R^N取代各個基團。
如請求項37所述之化合物，其中-R^BB為C_1-12烷基，視需要用一或更多個基團-R^S取代該烷基。
如請求項38所述之化合物，其中-R^BB為C_1-12烷基。
如請求項18至39中任一項所述之化合物，其中-R¹⁶與-R¹⁷各個為氫。
如請求項18所述之化合物，其中-R¹⁵選自由以下組成之群組：
如請求項41所述之化合物，其中-R¹⁵選自由以下組成之群組：
如請求項41所述之化合物，其中-R¹⁵為：
如請求項43所述之化合物，其中-R¹⁵選自由以下組成之群組：
如請求項44所述之化合物，其中-R¹⁵選自由以下組成之群組：
如請求項44所述之化合物，其中-R¹⁵為：，諸如。
如請求項44至46中任一項所述之化合物，其中-R^C為-L^C-R^CC。
如請求項47所述之化合物，其中-L^C-為一共價鍵。
如請求項47所述之化合物，其中-L^C-為C_1-12伸烷基。
如請求項47所述之化合物，其中-L^C-為-CH₂-。
如請求項44至50中任一項所述之化合物，其中-R^CC為C_1-12烷基，視需要用一或更多個基團-R^S取代該烷基。
如請求項51所述之化合物，其中-R^CC為C_1-12烷基。
如請求項44至50中任一項所述之化合物，其中-R^CC為C_5-12芳基，視需要用一或更多個基團-R^S或一或更多個基團-R^N取代該芳基。
如請求項53所述之化合物，其中-R^CC為C_5-12芳基，諸如苯基。
如請求項44至50中任一項所述之化合物，其中-R^CC為C_3-10環烷基，視需要用一或更多個基團-R^S取代該環烷基。
如請求項55所述之化合物，其中-R^CC為C_3-10環烷基，諸如環己基。
如請求項44所述之化合物，其中-R¹⁵為：，諸如。
如請求項41至42或請求項57中任一項所述之化合物，其中-R^NA獨立為-R^NN或-R^L-R^NN。
如請求項58所述之化合物，其中-R^L-為C_1-12伸烷基。
如請求項58所述之化合物，其中-R^L-為-CH₂-。
如請求項41至42或請求項57至60中任一項所述之化合物，其中-R^NN為C_1-12烷基，視需要用一或更多個基團-R^S取代該烷基。
如請求項61所述之化合物，其中-R^NN為C_1-12烷基。
如請求項41至42或請求項57至60中任一項所述之化合物，其中-R^NN為C_5-12芳基，視需要用一或更多個基團-R^S或一或更多個基團-R^N取代該芳基。
如請求項63所述之化合物，其中-R^NN為C_5-12芳基，諸如苯基。
如請求項41所述之化合物，其中-R¹⁵為：，諸如。
如請求項65所述之化合物，其中-R^C為-L^C-R^CC。
如請求項66所述之化合物，其中-L^C-為一共價鍵。
如請求項66所述之化合物，其中-L^C-為C_1-12伸烷基。
如請求項66所述之化合物，其中-L^C-為-CH₂-。
如請求項65至69中任一項所述之化合物，其中-R^CC為C_1-12烷基，視需要用一或更多個基團-R^S取代該烷基。
如請求項70所述之化合物，其中-R^CC為C_1-12烷基。
如請求項65至69中任一項所述之化合物，其中-R^CC為C_5-12芳基，視需要用一或更多個基團-R^S或一或更多個基團-R^N取代該芳基。
如請求項72所述之化合物，其中-R^CC為C_5-12芳基，諸如苯基。
如請求項41至73中任一項所述之化合物，其中-R¹⁶為氫。
如前述請求項中任一項所述之化合物，其中若存在，則-R^S獨立選自-OR¹²、鹵基及-R¹²。
一種醫藥組成物，該醫藥組成物包含請求項1至75中任一項所述之一化合物及一生物學可接受之賦形劑，連同視需要一第二活性劑。
一種如請求項1至75中任一項所述之化合物或如請求項76所述之醫藥組成物在用於治療的一藥劑的製造中之用途。
一種如請求項1至75中任一項所述之化合物或如請求項76所述之醫藥組成物在用於治療一微生物感染的一藥劑的製造中之用途。
一種如請求項1至75中任一項所述之化合物或如請求項76所述之醫藥組成物在用於治療一微生物感染的一藥劑的製造中之用途，其中該治療步驟包含以下步驟：用該式(III)之化合物及一活性劑治療該感染，該活性劑選自由以下組成之群組：利福平、梭鏈孢酸、新生黴素、扼噻青黴素、阿奇黴素、氮烯內醯胺、美洛培南、泰格環黴素及塞普沙辛，及其醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物。