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TW201617348A - 化合物 - Google Patents

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TW201617348A
TW201617348A TW104123494A TW104123494A TW201617348A TW 201617348 A TW201617348 A TW 201617348A TW 104123494 A TW104123494 A TW 104123494A TW 104123494 A TW104123494 A TW 104123494A TW 201617348 A TW201617348 A TW 201617348A
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oxy
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TW104123494A
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澤紅 萬
章曉明
王劍
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葛蘭素史克智慧財產發展有限公司
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Abstract

本發明係關於能抑制Lp-PLA2活性的新穎化合物、其製備方法、包含該化合物的組成物以及其在治療與Lp-PLA2活性關連之疾病，例如動脈粥狀硬化、阿茲海默症的用途。

Description

化合物
本發明係關於新穎的三環咪唑-嘧啶酮化合物、其製備方法、有用於其製備的中間體，包含該化合物的醫藥組成物，及其在治療Lp-PLA2所調控之疾病的療法中之用途。
與脂蛋白關連之磷脂酶A2(Lp-PLA2)先前已知為血小板活化因子-乙醯水解酶(PAF-AH)，其為一種涉及脂蛋白脂質或磷脂質水解作用的磷脂酶A2酵素。Lp-PLA2與低密度脂蛋白(LDL)一同行進並且迅速的切斷得自LDL氧化作用之經氧化的磷脂醯膽鹼分子。(請參考例如Zalewski A，等人，《動脈粥狀硬化‧血栓形成‧血管生物學》，第25卷，第5期，第923-31頁(2005))。Lp-PLA2水解氧化的磷脂醯膽鹼之sn-2酯以產生脂質調節物、溶血磷脂醯膽鹼(溶血PC)和經氧化的非酯化脂肪酸(NEFAs)。吾人已觀察到溶血PC和NEFAs會誘出發炎反應(請參考例如Zalewski A等人，(2005年))。
數種Lp-PLA2抑制劑和/或其用途先前已被揭露。(請參考例如已公開之專利申請案號WO96/13484、WO96/19451、WO97/02242、WO97/12963、WO97/21675、WO97/21676、WO 97/41098、WO97/41099、WO99/24420、WO00/10980、WO00/66566、WO00/66567、WO00/68208、WO01/60805、WO02/30904、WO02/30911、WO03/015786、WO03/016287、WO03/041712、WO03/042179、WO03/042206、WO03/042218、WO03/086400、WO03/87088、WO08/048867、US 2008/0103156、US 2008/0090851、US 2008/0090852和WO08/048866)。揭示的用途包括治療涉及或與內皮機能不良相關的疾病、涉及與Lp-PLA2活性關連之脂肪氧化的疾病(例如與溶血磷脂醯膽鹼和氧化的自由脂肪酸關連者)，以及涉及活化 的單核球、巨噬細胞或淋巴球或與增加之單核球、巨噬細胞或淋巴球參與相關的疾病。疾病的實例包括動脈粥狀硬化(例如周圍血管的動脈粥狀硬化和腦血管的動脈粥狀硬化)、糖尿病、高血壓、心絞痛、局部缺血後再灌注、類風溼性關節炎、中風、腦部的發炎病狀如阿茲海默症、各種神經精神病學的疾病如精神分裂症、心肌梗塞、局部缺血、再灌注損傷、敗血症、急性和慢性發炎及牛皮癬。
Lp-PLA2抑制劑和/或其用途亦被報導過，例如在PCT專利公開號WO05/003118(和在其加拿大的家族成員CA 2530816A1)；WO06/063811；WO06/063813和WO 2008/141176；JP 200188847；以及US公佈的專利申請案號US 2008/0279846 A1、US 2010/0239565 A1和US 2008/0280829 A1。
其他研究人員已經研究與Lp-PLA2和其抑制劑相關的作用，例如，研究數據亦已指出溶血PC會促進動脈粥狀硬化斑塊產生，其最終會導致壞死核心的形成(請參考例如Wilensky等人，《脂質學之現今觀點》，第20期，第415-420頁(2009))。此外，Lp-PLA2抑制劑對於動脈粥狀硬化斑塊組成物的影響被顯示在糖尿病和高血膽固醇之罹患加速冠狀動脈粥狀硬化的豬隻模式上。(請參考例如Wilensky等人，《自然醫學》，第10期，第1015-1016頁(2008))。這些研究結果提供更多證據證明Lp-PLA2抑制劑可被用於治療動脈粥狀硬化。
另外的研究指出高Lp-PLA2活性會與高風險癡呆相關聯，包括阿茲海默症(AD)(請參考例如Van Oijen，等人，《神經學年鑑》，第59期，第139頁(2006))。較高濃度之經氧化LDL亦已在AD病患身上被觀察到(請參考例如Kassner等人，《現代阿茲海默症炎研究)，第5期，第358-366頁(2008)；Dildar等人，《阿茲海默氏症相關疾病》，第24期，四月-六月(2010年)；Sinem等人，《現代阿茲海默症炎研究)，第7期，第463-469頁(2010))。而且研究顯示神經發炎出現在AD病患身上且多重細胞毒性發炎之細胞介素在AD病患身上被向上調節。(請參考例如Colangelo等人，《神經科學研究期刊》，第70期，第462-473頁(2002年)；Wyss-Coray，《自然醫學》，第12期，九月號(2006))。研究以顯示溶血PC的功能是誘導多重細胞毒性發炎之細胞介素釋出得促發炎因子(請參考Shi，等人，動脈粥狀硬化，191,54-62(2007))。 因此，這些研究提供另外的證據證明Lp-PLA2抑制劑可藉著抑制Lp-PLA2活性並且減少溶血PC產生而被用於治療AD。
此外，使用Lp-PLA2抑制劑在糖尿病和高血膽固醇的豬的模式上顯示血腦障壁滲漏和腦類澱粉β蛋白質(Aβ)負荷，這兩項阿茲海默症病理學上特徵會減低(請參考美國專利申請公開案第2008/0279846號)。這項公開案說明數個Lp-PLA2抑制劑用於治療與血腦障蔽滲漏關聯之疾病，包括例如阿茲海默症和血管型失智症。
而且，神經發炎包括多重細胞毒性的細胞介素釋出，是所有神經退化疾病包括多發性硬化症、肌萎縮性側索硬化症、巴金森氏症、阿茲海默症等等的常見特徵(請參考例如Perry，《神經病理學期刊(Acta Neuropathol)》，第120期，第277-286頁(2010))。如以上所討論的，Lp-PLA2抑制劑可降低發炎，例如，藉著抑制溶血PC的產生降低多重細胞介素釋出。(請參考例如Shi，等人，動脈粥狀硬化191,54-62(2007))。因此，抑制Lp-PLA2對於神經退化疾病是一個具潛力的治療性處理，包括對於多發性硬化症、肌萎縮性側索硬化症、巴金森氏症等。
除發炎作用以外，溶血PC已被暗示參與白血球活化、誘導細胞凋亡和調節內皮細胞機能不良(請參考，例如Wilensky等人，《脂質學的現代觀點，第20期，第415-420頁(2009))。因此，吾人相信Lp-PLA2抑制劑可藉由降低溶血PC的產生被用於治療與糖尿病關聯的組織壞死，溶血PC產生會引起連續的血管發炎循環並且增加具反應活性的氧物種(ROS)生展。鑑於Lp-PLA2的發炎角色和局部化發炎過程與糖尿病引起的視網膜病變之間的關聯，因而吾人假設Lp-PLA2可被用於治療糖尿病引起的眼部疾病。
青光眼和與年紀相關的黃斑部退化(AMD)是視網膜的神經退化疾病。研究已提出發炎，包括TNF-α示信在青光眼和AMD的發病上可能扮演重要的角色(請參考例如Buschini等人，《神經生物學的進展》，第95期，第14-25頁(2011)；Tezel，《腦部研究的進展》，第173卷，ISSN0079-6123，第28章)。因此，考慮Lp-PLA2抑制劑阻斷發炎之細胞介素釋出的功能(請參考例如Shi等人，《動脈粥狀硬化》，第191期，第54-62頁(2007))，吾人相信Lp-PLA2抑制劑可提供青光眼和AMD二者具潛力的治療應用。
有鑑於Lp-PLA2調節的病理學反應的數目，吾人已企圖製備能抑制其活性的化合物。雖然有數種此類化合物已經在本技藝中被揭示，但是吾人對於可被用於治療許多病狀之Lp-PLA2抑制劑仍有持續的需求。
發明之詳細說明
在第一方面，本發明係關於具有以下結構的化合物 及其鹽(例如其醫藥上可接受的鹽)。
還有一方面，本發明係關於具以下結構的化合物 及其鹽(例如其醫藥上可接受的鹽)。
在另一方面，本發明係關於具有以下結構的化合物 及其鹽(例如其醫藥上可接受的鹽)。
本發明亦關於包含本發明說明之化合物和醫藥上可接受之賦形劑的醫藥組成物。
本發明一關於治療或預防與Lp-PLA2活性關聯之疾病的方法，其包括對需要治療的對象施用本說明書中說明之醫療上有效量的本發明化合物。該疾病可能與增加之單核球、巨噬細胞或淋巴球參與；溶血磷脂醯膽鹼與 氧化的自由脂肪酸形成；與溶血磷脂醯膽鹼活性相關的脂質氧化；或與內皮細胞機能不良相關聯。
本發明亦提供藉由抑制Lp-PLA2活性治療或預防疾病的方法。作為範例的疾病包括但不限於：神經退化疾病(例如，阿茲海默症、巴金森氏氏症、亨廷頓氏症、血管型失智症)，動脈粥狀硬化、中風、代謝性骨骼病症(例如骨髓異常)、血脂異常，柏哲德氏症(柏哲德氏症)，第二型糖尿病，代謝症候群，胰島素抗性，以及副甲狀腺機能亢進症，糖尿病引起的眼部病症(例如：黃斑水腫、糖尿病引起的視網膜病變、和後葡萄膜炎)、黃斑水腫、傷口癒合、類風溼性關節炎、慢性阻塞性肺部疾病(COPD)、牛皮癬、和多發性硬化症。該方法包括對需要治療的對象施用醫療有效量的本發明之化合物。使本發明受限於任何特殊疾病階段(例如早期或進階期間)是不意欲的。
本發明亦提供治療或預防阿茲海默症的方法。該方法包括對需要治療的病患施用醫療有效量的本發明化合物。
本發明亦提供治療或預防動脈粥狀硬化的方法。該方法包括對需要治療的病患施用醫療有效量的本發明化合物。
本發明亦提供減少β類澱粉(亦稱為「Aβ」)堆積在該治療對象腦部的方法。該方法包括對需要治療的病患施用醫療有效量的本發明化合物。在某些具體實例中，該β類澱粉是Aβ-42。
本發明亦提供藉由施用本發明的化合物治療或預防視部疾病的方法。在某些具體實例中，本發明提供治療黃斑水腫的方法，其包括對治療對象施用醫療上有效亮的本發明化合物。在某些具體實例中，該黃斑水腫與糖尿病引起的視部疾病，例如：糖尿病引起的黃斑水腫糖尿病引起的視網膜病變相關聯。在一項具體實例中，該黃斑水腫係與後葡萄膜炎關聯。
本發明亦提供本發明的化合物用於製造治療或預防本說明書中說明之疾病的醫藥品之用途。
本發明亦提供本發明的化合物用於本說明書中說明之治療或預防的 用途。
發明之詳細說明
如本發明的具體實例之說明中和附加的申請專利範圍中所使用的，單數形式的「a(一個)」、「an(一個)」和「the」係有意的也要將複數包括進去，除非該上下文另有清楚的指示。同時本發明中所使用的「和/或」係涵蓋任何和所有可能之相關列出項目的一項或多於一項的組合。吾人尚要瞭解的是當「包括(comprises)」和/或「包括(comprising)」用於本說明書中時，其特指有提到的特徵、整體、步驟、操作、元素和/或成分之存在，但是並不排除一種或多於一種其他的特徵、整體、步驟、操作、元素和/或成分之存在或被添加進去。
一般而言，本說明書中所使用的命名法和本說明書中說明的有機化學、醫藥化學、生物學的實驗室程序是本技藝中以詳知並且普遍採用的。除非另有定義，否則所有本說明書中所使用的技術和科學名詞一般而言具有與熟習本揭示內容所屬技藝者普遍瞭解的意義。若是本說明書中所使用的一個名詞有多個定義，則該定義在此部分是普遍適用的，除非另有申明。
A. 定義
如本說明書中所使用的，除非另有指明，否則「疾病」係指任何身體或某些器官的狀態改變，其中斷或干擾官能的表現和/或對於受其折磨者或與該病患接觸者造成症狀，如：不適、機能不良、痛苦或甚至死亡。一種疾病亦可包括心煩意亂、體衰不適、病痛、疾病、病症、患病、疾症、抱怨、交互素因(interdisposition)和/或矯飾(affectation)。
如本說明書中所使用的，除非另有指示否則「神經退化性疾病」被用在本說明書中係指各種分類之中樞神經系統病症，其特徵為逐漸和漸進的喪失神經組織和/或神經組織功能。一種神經退化性疾病是一類神經學的疾病，其中該神經學疾病的特徵是逐漸和漸進的喪失神經組織，和/或改變神 經學上的功能，典型地降低神經學上的功能-因為逐漸和漸進的喪失神經組織。在某些具體實例中，本說明書中說明的神經退化性疾病包括有損壞的血腦障蔽，例如可滲透的血腦障蔽之神經退化性疾病。具損壞的血腦障蔽之神經退化性疾病的實例包括但不限於：阿茲海默症、亨廷頓氏症、巴金森氏症、血管型失智症及類似者。
如本說明書中所使用的，除非另有指明，否則「血管型失智症」亦稱為「多發梗塞性痴呆症」，其係指一群由不同機制引發的症候群，所有機制都造成腦內的血管缺損。血管型失智症的主要亞型是，例如：血管引起的輕微認知受損、多發梗塞性痴呆症、因為單次腦部策略性梗塞的血管型失智症(影響視丘、前大腦動脈、頂葉或扣帶迴)、因為出血造成的血管型失智症、小血管疾病(包括例如因為小間隙損傷造成的血管型失智症和賓斯方葛症)、以及混合性痴呆症。
如本說明書中所使用的，除非另有指明，否則「血腦障蔽」或「BBB」在本說明書中係交互使用，且被用在指存在於穿過腦組織之血管中的可滲透障蔽，其嚴格限制和密切調控血液和腦組織之間的物質交換。該血腦障蔽成分包括形成所有血管之最內部裡襯的內皮細胞、與BBB結構相關之相鄰內皮細胞之間的緊密接合處、內皮細胞的基底膜以及附近星狀細胞之擴大的足狀突起，其覆蓋了幾乎整個暴露的血管外層表面。
如本說明書中所使用的，除非另有指明，否則本說明書中使用的「代謝性骨病」係指特徵為逐漸和漸進的喪失骨骼組織的各種分類的骨病。本說明書中所說明的代謝性骨病是有擴散性減少骨質密度和/或減弱骨骼強度之病狀的代謝性骨病。此種疾病的特徵為組織學的外觀。作為範例的代謝性骨病包括但不限於骨質疏鬆症，其特徵為減少的礦物質和骨骼基質；以及軟骨病，其特徵為減少的礦物質但完整的骨骼基質。
如本說明書中所使用的，除非另有指明，否則「骨質缺乏症」或「骨質缺乏(osteopenia)」在本說明書中被交換施用，並且係指鈣化和/或骨質密度減少的病狀，並且其為說明用語-被用於指稱所有被觀察到有減少的鈣化 和/或骨質密度的骨骼系統。骨質缺乏亦指因為不充分的類骨質合成所減少的骨骼質量。
如本說明書中所使用的，除非另有指明，否則「骨質疏鬆症」係指礦物質和/或骨骼基質減少和/或骨骼質量減少的病狀。
如本說明書中所使用的，除非另有指明，否則「治療(treat)」、「治療(treating)」或「治療(treatment)」用在關於疾病意指：(1)緩和疾病或一種或多於一種該疾病的生物表現形式，(2)干擾(a)一種或多於一種導致或負責該疾病的生物集聯，或(b)該疾病的一種或多於一種生物表現形式，(3)減輕一種或多於一種症狀或與該疾病關聯的效應，(4)減緩疾病或一種或多於一種該疾病的生物表現形式的進展，和/或(5)削弱疾病或該疾病的生物表現形式之嚴重性的可能。在一項具體實例中，「治療(treat)」、「治療(treating)」或「治療(treatment)」用在關於阿茲海默症意指：減少認知功能降低的進展。
如本說明書中所使用的，除非另有指明，否則「預防(prevent)」、「預防(preventing)」或「預防(prevention)」意指預防性的施用藥物以削弱或延遲疾病或其生物表現形式的發生。
如本說明書中所使用的，除非另有指明，否則「對象」意指哺乳動物對象(例如狗，貓、馬、牛、綿羊、山羊、猴等)，且尤其是人類對象，包括男性和女性對象，並且包括新生兒，嬰兒，少年，青少年，成人和老年人的對象，並且還包括各種人種、民族-包括但不限於白人、黑人、亞洲人、美國印地安人和西班牙人。
如本說明書中所使用的，除非另有指明，否則「醫藥上可接受的鹽」係指保留所想要之對象化合物的生物活性且展現最小之不被希望的毒理學作用的鹽。這些醫藥上可接受的鹽可在分離和純化化合物的期間原位製備，或分開地將經純化的化合物以其自由酸或游離鹼的形式分別與適當的鹼或酸反應來製備。
如本說明書中所使用的，除非另有指明，否則「醫療上有效量」一詞 意指當與對應之未曾接受此量的對象比較時能治療或預防疾病，但在健全的醫藥判斷範疇裡產生足夠低以避免嚴重副作用(合理的好處/風險比例)的任何量。醫療上有效量的化合物會因所選擇的特殊化合物(例如考慮該化合物的效力、效果和半生期)；所選擇的施用途徑；待治療的疾病；治療之疾病的嚴重性、待治療病患的年齡、體積大小、重量和健康狀況；待治療病患的病史；治療的期間；同時發生的治療之本質；所想要的治療效果；及類似的因素而改變，但是無論如何可經熟習本技藝者例行的測定。
B. 化合物
本發明的一方面係提供具3-((3,5-二氟-4-((2-(三氟甲基)吡啶-4-基)氧基)苄基)氧基)-7,`況8,8a,9-四氫吡咯并[1',2'：3,4]咪唑[1,2-c]嘧啶-1(6H)-酮之結構的化合物 及其鹽。.
本發明的另一方面提供具有3-((3,5-二氟-4-((2-(三氟甲基)吡啶-4-基)氧基)苄基)氧基)-7,8,8a,9-四氫吡咯并[1',2'：3,4]咪唑[1,2-c]嘧啶-1(6H)-酮之結構的化合物 及其醫藥上可接受的鹽。
在一項具體實例中，本發明係關於具有(R)-3-((3,5-二氟-4-((2-(三氟 甲基)吡啶-4-基)氧基)苄基)氧基)-7,8,8a,9-四氫吡咯并[1',2'：3,4]咪唑[1,2-c]嘧啶-1(6H)-酮結構的化合物 及其鹽。.
在一項具體實例中，本發明係關於具有(R)-3-((3,5-二氟-4-((2-(三氟甲基)吡啶-4-基)氧基)苄基)氧基)-7,8,8a,9-四氫吡咯并[1',2'：3,4]咪唑[1,2-c]嘧啶-1(6H)-酮之結構的化合物 及其醫藥上可接受的鹽.
在另一項具體實例中，本發明係關於具有(R)-3-((3,5-二氟-4-((2-(三氟甲基)吡啶-4-基)氧基)苄基)氧基)-7,8,8a,9-四氫吡咯并[1',2'：3,4]咪唑[1,2-c]嘧啶-1(6H)-酮之結構的化合物
在一項具體實例中，本發明係關於具有(R)-3-((3,5-二氟-4-((2-(三氟甲基)吡啶-4-基)氧基)苄基)氧基)-7,8,8a,9-四氫吡咯并[1',2'：3,4]咪唑[1,2-c]嘧啶-1(6H)-酮之醫藥上可接受的鹽結構的化合物
在另一項具體實例中，本發明係關於具有(S)-3-((3,5-二氟-4-((2-(三氟甲基)吡啶-4-基)氧基)苄基)氧基)-7,8,8a,9-四氫吡咯并[1',2'：3,4]咪唑[1,2-c]嘧啶-1(6H)-酮之結構的化合物 及其鹽。.
在另一項具體實例中，本發明係關於具有(S)-3-((3,5-二氟-4-((2-(三氟甲基)吡啶-4-基)氧基)苄基)氧基)-7,8,8a,9-四氫吡咯并[1',2'：3,4]咪唑[1,2-c]嘧啶-1(6H)-酮之結構的化合物 及其醫藥上可接受的鹽。
在一項具體實例中，本發明係關於具有(S)-3-((3,5-二氟-4-((2-(三氟甲基)吡啶-4-基)氧基)苄基)氧基)-7,8,8a,9-四氫吡咯并[1',2'：3,4][1,2-c]嘧啶-1(6H)-酮之結構的化合物
在一項具體實例中，本發明係關於具有(S)-3-((3,5-二氟-4-((2-(三氟甲基)吡啶-4-基)氧基)苄基)氧基)-7,8,8a,9-四氫吡咯并[1',2'：3,4]咪唑[1,2-c]嘧啶-1(6H)-酮之醫療上可接受之鹽結構的化合物
以上說明的化合物、其鹽(例如醫藥上可接受的鹽)可以立體異構物的形式存在(例如其包含一種或多於一種不對稱的碳原子)。該個別的立體異構物(鏡像異構物和非鏡像異構物)以及這些異構物的混合物均包括在本發明的範疇內。本發明的範疇包括經純化的鏡像異構物或富含鏡像異構的/非鏡像異構的混合物。相異的異構物形式可用傳統的方法(例如不對稱HPLC)將一者與另一者分離或解析，或任何給定的異構物可藉由傳統的合成法，例如立體特定性的或非對稱合成的方式獲得。
本發明亦包括各種以上說明之化合物的氘化形式，及其鹽類(例如醫藥上可接受的鹽)。每一可獲得之連接至碳的氫原子可獨立的被氘原子置換。具有本發明之一般技巧的人會知道如何去合成以上說明化合物的氘化形式及其鹽類(例如醫藥上可接受的鹽)。可購得的氘化之起始物質可被採用於製備以上說明化合物的氘化形式，及其鹽類(例如醫藥上可接受的鹽)，或其可利用傳統的技術採用氘化試劑(例如氘化鋰鋁)進行合成。
除了本說明書說明之化合物的游離鹼以外，該化合物的鹽形式也在本發明的範疇內。本說明書中說明的化合物之鹽或醫藥上可接受的鹽可以在最後分離和純化氘原子化合物時原位製備，或藉著將純化的化合物以其游離鹼的形式個別與適當的鹼或酸分開反應來製備。為了回顧適當的醫藥鹽類請參考Berge et al，《醫藥科學期刊》，第66期，第1-19頁，1977年；P L Gould，《國際藥物期刊》，第33期(1986年)，第201-217頁；以及Bighley 等人，《藥物技術百科全書》，紐約Marcel Dekker公司出版，1996年，第 13卷，第453-497頁。
在某些具體實例中，本發明的化合物可包含一個鹼基因此可用適當的酸處理形成醫藥上可接受的酸添加鹽。適當的酸包括醫藥上可接受的無機酸和醫藥上可接受的有機酸。這些鹽可為結晶的或非結晶的。作為範例之醫藥上可接受的酸添加鹽包括：鹽酸鹽、溴化氫鹽、硝酸鹽、甲基硝酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、胺基磺酸鹽、磷酸鹽、乙酸鹽、羥基乙酸鹽、苯基乙酸鹽、丙酸鹽、丁酸鹽、異丁酸鹽、戊酸鹽、順丁烯二酸鹽、羥基順丁烯二酸鹽、丙烯酸鹽、反丁烯二酸鹽、蘋果酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、水楊酸鹽、對-胺基水楊酸鹽、羥乙酸鹽、乳酸鹽、庚酸鹽、酞酸鹽、草酸鹽、琥珀酸鹽、苯甲酸鹽、鄰-乙醯氧基苯甲酸鹽、氯苯甲酸鹽、甲基苯甲酸鹽、二硝基苯甲酸鹽、羥基苯甲酸鹽、甲氧基苯甲酸鹽、扁桃酸鹽、單寧酸鹽、甲酸鹽、硬脂酸鹽、抗壞血酸鹽、棕櫚酸鹽、油酸鹽、丙酮酸鹽、巴莫酸鹽、丙二酸鹽、月桂酸鹽、戊二酸鹽、麩胺酸鹽、依托酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、對-胺基苯磺酸鹽、對-甲基苯磺酸鹽、以及萘-2-磺酸鹽。在某些具體實例中，醫藥上可接受的鹽包括L-酒石酸鹽，乙二磺酸鹽，硫酸鹽，磷酸鹽，對-甲基苯磺酸鹽、鹽酸鹽，甲磺酸鹽，檸檬酸鹽，反丁烯二酸鹽，苯磺酸鹽，順丁烯二酸鹽，氫溴酸鹽，L-乳酸鹽，丙二酸鹽，和S-樟腦-10-磺酸鹽。這些鹽中某些會形成溶劑化物，有些是結晶的。
本說明書所說明的化合物、其鹽(例如醫藥上可接受的鹽)、氘化的形式、其溶劑化物或水合物可以一種或多於一種多形性形式存在。因此，還有一方面，本發明提供本說明書中所定義化合物的多形體、其鹽(例如醫藥上可接受的鹽)或本說明書中說明之化合物的溶劑化物或水合物或其鹽類(例如醫藥上可接受的鹽)。
以上所說明的化合物及其鹽(包括醫藥上可接受的鹽)可呈溶劑化物的形式。對以上說明之化合物的溶劑化物而言，包括以上說明化合物的鹽類之溶劑化物，呈結晶形式者，熟習本技藝者會知道醫藥上可接受的溶劑化物可能形成-其中在結晶期間溶劑分子即併入結晶的晶格中。溶劑化物可涉 及非水液性的溶劑如：乙醇，異丙醇，二甲亞碸、乙酸、乙醇胺、和乙酸乙酯，或其可涉及到以水作為併入結晶晶格的溶劑。其中水為併入結晶晶格之溶劑者典型上被稱為「水合物」。溶劑化物包括化學當量的溶劑化物以及包含可變含量之併入溶劑的組成物，例如一項水合物包括化學當量的水合物和包含可變之水含量的水合物。
本發明亦包括同位素標記的化合物和鹽，其與以上說明的化合物或其鹽完全相同，但有一個或多於一個原子被具有與自然界中最常發現的原子質量或質量數相異之的原子質量或質量數的原子所置換。可被併入以上說明之化合物或其鹽類的同位素的實例為氫、碳、氮和氟的同位素，如3H,11C,14C and 18F。此種同位素標記之以上說明的化合物或其鹽在藥物和/或受質組織分布檢測中很有用。例如，11C和18F同位素在PET(正子射出斷層攝影)上很有用。PET有用於腦部顯影。同位素標記之以上說明的化合物或其鹽一般而言可藉由實行以下揭示的方法藉著用一種容易獲得之同位素標記的試劑取代非同位素標記的試劑來製備。在一項具體實例中，以上說明的化合物或其鹽並未經同位素標記。
如本說明書中所使用的，「發明的化合物」[compound(s)of the invention]或「本發明的化合物」[compound(s)of the present invention]之用語意指以上說明的化合物，如本說明書中所定義者，其呈任何形式-亦即任何鹽或非鹽的形式(例如游離鹼的形式，或是呈鹽例如其醫藥上可接受的鹽)、含重氫的形式和其任何物理(例如包括非固態的形式[例如液體或半固體形式])，和固態形式(例如非結晶的或結晶的形式、特定的多形體形式、媒合物形式，包括水合物形式(例如單-、二-和半水合物))，以及各種形式的混合物。在本發明所討論的醫藥組合物和治療方法的內容中，「發明的化合物」之用語意指以上說明的化合物，呈其任何醫藥上可接受的鹽或非鹽的形式(例如呈游離鹼的形式)、含重氫的形式和其任何物理(例如包括非固態的形式[例如液體或半固體形式])和固態形式(例如非結晶的或結晶的形式、 特定的多形體形式、溶劑化物形式，包括水合物形式(例如單-、二-和半水合物))，以及各種形式的混合物。
因此，本發明的化合物包括以上說明的化合物或其鹽，例如醫藥上可接受的鹽。作為代表之本發明的化合物包括被說明的特定化合物。
所有溫度均以攝氏度數記載。所有其他縮寫均如《ACS寫作風格指引(ACS Style Guide)》(美國化學會，位於美國華盛頓特區，1986年)中說明者，除非該縮寫在以下被特定的定義。
LCMS條件：
1)酸性條件：
移動相：含0.05% TFA/0.05%乙腈的水
管柱：Agilent SB-C18 4.6 x 30毫米-1.8微米
偵測：MS和光電二極體陣列檢測器(PDA)
2)鹼性條件：
移動相：含10mmol NH4HCO3/乙腈的水
管柱：XBridgeTM C18 4.6 x 50毫米-3.5微米
偵測：MS和光電二極體陣列檢測器(PDA)
本專利申請案中所說明之化合物的化學名稱係遵照IUPAC命名法的原則。
縮寫和取得來源
以下的縮寫和取得來源在本說明書以下內容被使用：
ISCO系統-Teledyne ISCO
(http：//www.isco.com/html/seFlashChromatography.html)
r.t/rt/RT-室溫
ACN-乙腈
Aq.-水溶液的
CV-管柱體積
DCM-二氯甲烷
DMF-N,N-二甲基甲醯胺
DMP-戴斯-馬丁氧化劑(Dess-Martin periodinane)
DMSO-二甲亞碸
EtOH-乙醇
EA/EtOAc-乙酸乙酯
FC-瞬間層析術(通常是在矽膠管柱上進行的)
sat.-飽和的
TEA或Et3N-三乙胺
THF-四氫呋喃
PE-石油醚
提供以下合成方法和實例以更特定地對本發明作說明。這些實例並非意圖限制本發明的範疇，而是要對熟習本技藝者提供製備和使用本發明之化合物、組成物和方法的指引。雖然本說明書說明了本發明的特殊實例，但是熟習本技藝者會知道各種變化和改良是可行而不會偏離本發明的精神與範疇的。
一般而言，本發明的化合物可藉由本技藝已知的標準技術並藉由與已知方法相似的方式製備。製備本發明化合物的一般方法陳述於以下。所有以下一般實驗流程圖說明的起始物質和試劑是可購得的。
在接著的方法中，在每一種起始物質之後，典型地提出一項中間產物。這被提出僅為了幫助熟習本技藝的化學家。起始物質未必已從所提到的該批反應中製備出來。
D1
(1-(2,6-二氯嘧啶-4-基)吡咯啶-2-基)甲醇
在0℃，對2,4,6-三氯嘧啶(2.176g,11.86mmol)和三乙胺(2.76mL,19.77mmol)溶於乙腈(25mL)的溶液滴加吡咯啶-2-基甲醇(1.0g,9.89mmol溶於乙腈(5mL)。將混合物在室溫下攪拌2小時並藉由過濾收集溶液、真空濃縮並且用矽膠瞬間管柱純化殘留物。把溶劑移除之後，得到灰色的固體(1-(2,6-二氯嘧啶-4-基)吡咯啶-2-基)甲醇(1.4g,5.64mmol，產率57.1%)。
LC-MS(ESI)：m/z 248[M+H]+；2.42min(滯留時間).
D2
3-氯-7,8,8a,9-四氫吡咯并[1',2'：3,4]咪唑[1,2-c]嘧啶-1(6H)-酮
在0℃，對(1-(2,6-二氯嘧啶-4-基)吡咯啶-2-基)甲醇(300mg,1.209mmol)和三乙胺(0.506mL,3.63mmol)溶於四氫呋喃(15mL)的溶液滴加甲硫醯氯(0.141mL,1.814mmol)溶於四氫呋喃(5mL)並將混合物在0℃進一步攪拌10min。將所得到的混合物真空濃縮並對殘留物添加乙腈(20.00mL)和碳酸鉀(836mg,6.05mmol)。將懸浮液迴流4hrs並予真空過濾，產生3-氯-7,8,8a,9-四氫吡咯并[1',2'：3,4][1,2-c]嘧啶-1(6H)-酮的粗製產物(256mg,1.209mmol，產率100%)。
D3
(R)-(1-(2,6-二氯嘧啶-4-基)吡咯啶-2-基)甲醇
本標題化合物是藉著相似於說明用在(1-(2,6-二氯嘧啶-4-基)吡咯啶-2-基)甲醇的方法從D-脯胺醇和2,4,6-三氯嘧啶製備的。
提供範例方法如下：在0℃對2,4,6-三氯嘧啶(3.26g,17.80mmol)和三乙胺(4.13mL,29.7mmol)溶於乙腈(25mL)的溶液滴加D-脯胺醇(1.456mL,14.83mmol)溶於乙腈(5mL)。將混合物在室溫下攪拌2小時並且用過濾收集溶液、真空濃縮並且用矽土瞬間層析法純化殘留物。將溶劑移除之後，得到灰色固體的(R)-(1-(2,6-二氯嘧啶-4-基)吡咯啶-2-基)甲醇(2.5g,10.08mmol，產率67.9%)。
LC-MS(ESI)：m/z 248[M+H]+；2.43min(滯留時間)。
D4
(R)-3-氯-7,8,8a,9-四氫吡咯并[1',2'：3,4]咪唑[1,2-c]嘧啶-1(6H)-酮
本標題化合物是藉著相似於說明用在3-氯-7,8,8a,9-四氫吡咯并[1',2'：3,4]咪唑[1,2-c]嘧啶-1(6H)-酮的方法從(R)-(1-(2,6-二氯嘧啶-4-基)吡咯啶-2-基)甲醇開始製備的。
提供範例方法如下：在0℃對(R)-(1-(2,6-二氯嘧啶-4-基)吡咯啶-2-基)甲醇(1.95g,7.86mmol)和三乙胺(3.29mL,23.58mmol)溶於四氫呋喃(15mL)的溶液滴加甲基硫醯氯(0.919mL,11.79mmol)溶於四氫呋喃(5mL)，並將混合物在0℃攪拌10min。將所得到的混合物在真空中濃縮並且添加乙腈(20.00mL)和碳酸鉀(3.26g,23.58mmol)至殘留物。將懸浮液迴流4h並且真空過濾。將濾液真空濃縮產生標題之化合物(1.663mg,7.86mmol，產率100 %)。
LC-MS(ESI)：m/z 212[M+H]+；1.33min(滯留時間).
D5
(S)-(1-(2,6-二氯嘧啶-4-基)吡咯啶-2-基)甲醇
本標題化合物是藉著相似於說明用在(1-(2,6-二氯嘧啶-4-基)吡咯啶-2-基)甲醇的方法從L-脯胺醇和2,4,6-三氯嘧啶開始製備的。
提供範例方法如下在0℃對2,4,6-三氯嘧啶(3.26g,17.80mmol)和三乙胺(4.13mL,29.7mmol)溶於乙腈(25mL)的溶液滴加L-脯胺醇(1.456mL,14.83mmol)溶於乙腈(5mL)。在室溫下將混合物攪拌2hrs並用過濾收集溶液、真空濃縮並且用矽土瞬間層析管柱純化殘留物。得到呈灰白色固體的標題化合物(2.5g,10.08mmol，產率67.9%)。
LC-MS(ESI)：m/z 248[M+H]+；2.43min(滯留時間)。
D6
(S)-3-氯-7,8,8a,9-四氫吡咯并[1',2'：3,4]咪唑[1,2-c]嘧啶-1(6H)-酮
本標題化合物是藉著相似於說明用在3-氯-7,8,8a,9-四氫吡咯并[1',2'：3,4]咪唑[1,2-c]嘧啶-1(6H)-酮的方法開始(S)-(1-(2,6-二氯嘧啶-4-基)吡咯啶-2-基)甲醇製備的。
提供範例方法如下：在0℃對(S)-(1-(2,6-二氯嘧啶-4-基)吡咯啶-2-基)甲醇(400mg,1.612mmol)和三乙胺(0.674mL,4.84mmol)溶於四氫呋喃(15mL)的溶液滴加甲基硫醯氯(0.188mL,2.418mmol)溶於四氫呋喃(5mL)， 並在0℃將混合物攪拌10min。將所得到的混合物真空濃縮並對殘留物添加乙腈(20.00mL)和碳酸鉀(668mg,4.84mmol)。將懸浮液迴流4h並予真空過濾。將濾液真空濃縮以產生標題化合物(341mg,1.612mmol，產率100%)，其直接被用於下一步驟。
D7
3,5-二氟-4-((2-(三氟甲基)吡啶-4-基)氧基)苯甲醛
對2-(三氟甲基)吡啶-4-醇(1.019g,6.25mmol)和K2CO3(1.727g,12.49mmol)溶於乙腈(250mL)在20℃氮氣下攪拌之溶液在5min期間裡滴加3,4,5-三氟苯甲醛(1g,6.25mmol)溶於乙腈(50mL)的溶液。將反應混合物在70℃攪拌18hrs。將反應混合物用乙酸乙酯(20mL)稀釋並將有機相用水(2×20mL)、飽和鹽水(20mL)沖洗，用硫酸鈉乾燥並且在真空中蒸發以產生標題化合物(2.0g,6.02mmol，產率96%)呈褐色膠狀物。
LC-MS(ESI)：m/z 304[M+H]+；3.64min(滯留時間)。
提供範例方法如下：對3,4,5-三氟苯甲醛(2356mg,14.72mmol)和2-(三氟甲基)吡啶-4-醇(2000mg,12.26mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(6mL)的溶液添加K2CO3(3390mg,24.53mmol)。在110℃將混合物用微波照射並攪拌3h，且予濃縮。將粗產物用EtOAc沖洗然後過濾。將有機相濃縮以產生標題之化合物(4000mg,13.19mmol，產率55.9%)成油狀。
LC-MS(ESI)：m/z 304[M+H]+；1.06min(滯留時間)。
D8
(3,5-二氟-4-((2-(三氟甲基)吡啶-4-基)氧基)苯基)甲醇
在0℃對3,5-二氟-4-((2-(三氟甲基)吡啶-4-基)氧基)苯甲醛(50g,165 mmol)溶於甲醇(400mL)的溶液添加NaBH4(3.12g,82mmol)經10min。用TLC監測反應的過程，該移動相為30% EtOAc在PE中。將反應混合物用冰水(200mL)淬熄並減壓蒸發以移除掉甲醇，並將粗產物用乙酸乙酯(200mL)和水(200mL)稀釋，把有機層分出並且用鹽水溶液(100mL)沖洗，用Na2SO4使其乾燥並完全蒸發產生粗產物50g，用PE沖洗並且乾燥以產生標題化合物(45g,144mmol，產率88%)呈白色固體。
LC-MS(ESI)：m/z 306[M+H]+；2.13min(滯留時間).
提供範例方法如下：以小部分方式在0℃對3,5-二氟-4-((2-(三氟甲基)吡啶-4-基)氧基)苯甲醛(4g,13.19mmol)溶於甲醇(30mL)的溶液添加NaBH4(0.25g,6.60mmol)經10。將反應混合物在5℃攪拌0.5h，濃縮並溶解在水中，然後用EtOAc進行萃取。將合併的有機相用鹽水沖洗，用無水Na2SO4乾燥、過濾並濃縮。將粗製產物用矽膠管柱純化(PE/EtOAc 5：1至1：1)以產生標題的化合物(3.9g,12.61mmol,96% yield)成白色固體。
LC-MS(ESI)：m/z 306[M+H]+；1.65min(滯留時間)。
D9
3-((3,5-二氟-4-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氧基)苄基)氧基)-7,8,8a,9-四氫吡咯并[1',2'：3,4]咪唑[1,2-c]嘧啶-1(6H)-酮
在0℃對3-氯-7,8,8a,9-四氫吡咯并[1',2'：3,4]咪唑[1,2-c]嘧啶-1(6H)-酮(85mg,0.402mmol)和(3,5-二氟-4-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氧基)苯基)甲醇(96mg,0.402mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(10mL)的溶液添加氫化鈉(48.2mg,1.205mmol)並且再攪拌10min。將所得到的混合物淬熄並且用C-18瞬間管柱予以純化，移除溶劑以產生3-((3,5-二氟-4-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氧基)苄基)氧基)-7,8,8a,9-四氫吡咯并[1',2'：3,4]咪唑[1,2-c]嘧啶-1(6H)-酮(55mg, 0.126mmol，產率31.3%)的白色固體
LC-MS(ESI)：m/z 416[M+H]+；3.55min(滯留時間)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 7.61(s,1H),7.32-7.27(m,3H),5.34(s,1H),5.30-5.23(q,2H),4.10-4.01(m,2H),3.89-3.85(m,1H),3.73(s,3H),3.40-3.28(m,2H),2.03-1.87(m,3H),1.49-1.42(m,1H).
實例
E1
(R)-3-((3,5-二氟-4-((2-(三氟甲基)吡啶-4-基)氧基)苄基)氧基)-7,8,8a,9-四氫吡咯并[1',2'：3,4]咪唑[1,2-c]嘧啶-1(6H)-酮
在0℃對(R)-3-氯-7,8,8a,9-四氫吡咯并[1',2'：3,4]咪唑[1,2-c]嘧啶-1(6H)-酮(85mg,0.402mmol)和(3,5-二氟-4-((2-(三氟甲基)吡啶-4-基)氧基)苯基)甲醇(123mg,0.402mmol)溶於DMF(10mL)的溶液添加氫化鈉(48.2mg,1.205mmol)並攪拌10min。將反應混合物淬熄並且用C-18瞬間管柱純化產生標題化合物(50mg,0.099mmol，產率24.62%)，呈白色。
LC-MS(ESI)：m/z 481[M+H]+；2.83min(滯留時間)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.70-8.68(d,1H),7.67-7.66(d,1H),7.47-7.45(d,2H),7.33-7.31(dd,1H),5.37(s,1H),5.37-5.30(q,2H),4.10-4.02(m,2H),3.90-3.84(m,1H),3.33-3.27(m,2H),2.04-1.85(m,3H),1.50-1.42(m,1H).
19F NMR(376MHz,DMSO-d6)：δ(ppm)：-66.65,-126.83.
E2
(S)-3-((3,5-二氟-4-((2-(三氟甲基)吡啶-4-基)氧基)苄基)氧基)-7,8,8a,9-四氫吡咯并[1',2'：3,4]咪唑[1,2-c]嘧啶-1(6H)-酮
藉著相似於對3-((3,5-二氟-4-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氧基)苄基)氧基)-7,8,8a,9-四氫吡咯并[1',2'：3,4]咪唑[1,2-c]嘧啶-1(6H)-酮說明之方式從(S)-3-氯-7,8,8a,9-四氫吡咯并[1',2'：3,4]咪唑[1,2-c]嘧啶-1(6H)-酮和(3,5-二氟-4-((2-(三氟甲基)吡啶-4-基)氧基)苯基)甲醇開始製備本標題化合物。
LC-MS(ESI)：m/z 481[M+H]+；3.04min(滯留時間)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.70-8.68(d,1H),7.68-7.67(d,1H),7.47-7.45(d,2H),7.33-7.31(dd,1H),5.37(s,2H),5.33(s,1H),4.08-4.02(m,2H),3.889-3.86(m,1H),3.33-3.27(m,2H),2.04-1.85(m,3H),1.50-1.45(m,1H).
提供範例方法如下：在0℃對(S)-3-氯-7,8,8a,9-四氫吡咯并[1',2'：3,4]咪唑[1,2-c]嘧啶-1(6H)-酮(57mg,0.269mmol)和(3,5-二氟-4-((2-(三氟甲基)吡啶-4-基)氧基)苯基)甲醇(82mg,0.269mmol)溶於DMF(10mL)的溶液添加氫化鈉(32.3mg,0.808mmol)並攪拌10min。將反應混合物淬熄並且用C-18瞬間管柱純化以產生標題化合物(45.8mg,0.091mmol，產率33.6% yield)呈白色固體。
LC-MS(ESI)：m/z 481[M+H]+；3.04min(滯留時間)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.70-8.68(d,1H),7.68-7.67(d,1H),7.47-7.45(d,2H),7.33-7.31(dd,1H),5.37(s,2H),5.33(s,1H),4.08-4.02(m,2H),3.88-3.86(m,1H),3.31-3.29(m,2H),2.04-1.85(m,3H),1.50-1.45(m,1H).
19F NMR(376MHz,DMSO-d6)：δ(ppm)：-66.62,-126.82.
C. 生物檢測和數據
本發明的化合物是Lp-PLA2抑制劑，且可能有用於治療和預防Lp-PLA2調節的疾病。本發明化合物的生物活性可利用任何測定化合物作為 Lp-PLA2抑制劑之活性的適當檢測來測定，該檢測是該檢測是在組織和在體內的模式之中。
每一化合物的生物活性數據以至少一項實驗或以多項實驗的平均值被報告。吾人應了解本說明書中所說明的數據可具有合理的差異值，視進行該實驗者所使用的特定條件和方法而定。
脂蛋白關連的磷脂酶A2(Lp-PLA 2 )生化檢測
(1)重組的人類Lp-PLA 2 檢測(rhLp-PLA 2 )-PED6檢測
N-((6-(2,4-二硝基苯基)胺基)-己醯基)-2-(4,4-二氟-5,7-二甲基-4-硼-3a,4a-二氮雜-s-引達省[indacene]-3-戊醯基)-1-十六醯基-sn-甘油-3-磷乙醇胺、三乙基銨鹽(PED6)是一種可購得知螢光標記的磷脂，其可購自Invitrogene公司和Molecular Probes(分子探針)公司。在sn3的位置有一個淬熄用的對-硝基苯基(PNP)且在sn2的位置上有一個Bodipy螢光黃(FL)基團。在用Lp-PLA2切割時，Bodipy FL基團被釋出並且造成螢光增加。因此group is liberated and then may result in an increase in fluorescence.Lp-PLA2的抑制劑可防止切割且未觀察到螢光增加。
PED6檢測是以未淬熄的10μL檢測進行。含有待測化合物的來源盤藉著在384-孔的微孔盤中以1：3(體積比)將化合物連續稀釋在DMSO製備的。然後，將化合物來源盤上的0.01μL化合物用ECHO液體分配機轉移到384孔Greiner 784076(黑色)盤中。將5μL重組的人類Lp-PLA2酵素(4nM(or 110pM)rhLp-PLA2溶於50mM HEPES,pH 7.4,150mM NaCl,1mM CHAPS)檢測緩衝液添加到每個盤內的孔中。將盤子以500rpm離心10sec。在30min預先培育之後，將5μL受質(4μM(或5μM)PED6[得自5mM DMSO貯存液]溶於50mM HEPES,pH 7.4,150mM NaCl,1mM CHAPS的檢測緩衝液)添加到384孔Greiner 784076(黑色)盤中。將盤皿在500rpm離心10sec。將盤皿蓋起來以保護其免於光照並且在室溫下培育20min。在ex：480/em：540讀取盤皿螢光強度，利用ViewLux微孔盤顯像器用於 Envision螢光光譜儀。利用Excel中的XL吻合模組進行pIC50數據、曲線和QC分析。
實例1和2是以PED6檢測進行測試。記載至少一項實驗的試驗化合物的pIC50數值或數個實驗的平均值。
例如，以下實例之重組人類Lp-PLA2檢測的pIC50值為：
(2)PLA2 VIIB檢測
PLA2 VIIB(亦以新穎之依賴絲胺酸的脂肪酶[NSDL]為人所知)是絲胺酸水解酶，與人類Lp-PLA2.有40%胺基酸一致性。序列比較指出PLAVIIB活性部位的催化三關聯[triad]位置相似於Lp-PLA2的。與Lp-PLA2相似地，其能水解經氧化修飾的磷脂且可利用已知的Lp-PLA2受質予以檢測。
當以磷脂酶切割時，PLA2 VIIB釋出螢光的Bodipy基團。在此檢測中重組人類PLA2 VIIB被用作為磷脂酶來源，且在此檢測中化合物經篩選以試驗其抑制程度。該檢測被用於測定在PLA2 VIIB和Lp-PLA2之間試驗化合物之選擇性程度。
PLA2 VIIB檢測係以未淬熄的10μL檢測施行。含有待測化合物的來源盤藉著在384-孔的微孔盤中以1：3(體積比)將化合物連續稀釋在DMSO製備的。然後，將化合物來源盤上的0.01μL化合物用ECHO液體分配機轉移到384孔Greiner 784076(黑色)盤中。將5μL新穎之依賴絲胺酸的脂肪酶[NSDL]酵素((5nM NSDL in檢測buffer of 50mM HEPES,pH 7.4,150mM NaCl,1mM CHAPS)添加到每個孔中。或者，在某些具體實例中，此步驟係藉由添加10μL重組人類PLA2 VIIB(200pM rhPLA2 VIIB在50mM HEPES,pH 7.4,150mM NaCl,1mM CHAPS檢測的檢測緩衝液中)到每一 孔中。將盤皿在500rpm離心10sec。在預先培育30min後，將5μL受質(5μM PED6[得自5mM DMSO貯存液]在50mM HEPES,pH 7.4,150mM NaCl,1mM CHAPS的檢測緩衝液中)添加到384孔Greiner 784076(黑色)低體積盤皿中。對盤皿進行動力學的讀取，在添加PED6之後在ex：480/em：540使用ViewLux微孔盤讀取機或Envision螢光光譜儀立即讀取盤皿的螢光強度。利用Excel中的XL吻合模組進行pIC50數據、曲線和QC分析。IC 50data(其可被轉換成pIC50數據)、曲線和QC分析是利用Excel中的XL吻合模組進行的。
實例1和2是在以上說明的PLA2 VIIB檢測中測試的。兩個實例在人類重組Lp-PLA2和PLA2 VIIB之間具有至少一百倍的選擇性。
(3)與脂蛋白關聯的磷脂酶A2(Lp-PLA 2 )人類原生質檢測-硫代PAF檢測
人類原生質檢測使用PAF(磷脂醯膽鹼)的硫代酯類似物，其中水解作用會產生含有自由硫醇基的磷脂。硫醇量是藉著連續與CPM(7-二乙基胺基-3-(4’-順丁烯二醯亞胺苯基)-4-甲基香豆素)-其為一種在Michael添加硫醇後螢光會增加的順丁烯二醯亞胺-反應定量的。這項檢測可偵測人類原生質中的Lp-PLA2的活性，其係藉著用Lp-PLA2抑制劑進行特定抑制作用所測定的。
硫代-PAF檢測是淬熄以的15μL檢測進行的。化合物來源的盤皿以1：3(體積比)將化合物連續稀釋到純粹的384-孔的微孔盤中製備的。藉由ECHO液體分配機將化合物來源盤上的0.01μL化合物轉移到384孔Greiner 784076(黑色)低體積盤中。添加先前小部分收集和冷凍的8μL匯聚的人類原生質。將盤皿在500rpm離心10sec。在預先培育30min後，將2μL包含2.5mM 2-硫代-PAF[得自乙醇貯存液]、32μM CPM[得自DMSO貯存液]和3.2mM NEM(N-乙基順丁烯二醯亞胺)[每天用DMSO新鮮配製]在50mM HEPES,pH 7.4,150mM NaCl,1mM CHAPS受質溶液的檢測緩衝液之受質溶液藉由BRAVO液體處理站添加到384孔Greiner 784076(黑色)低體積盤中。2min之後，將反應用5%三氟乙酸(TFA)水溶液5μL淬熄。覆蓋盤皿 以防光並且在室溫下培育40min。在ex：380/em：485下用Envision微孔盤取機對盤皿進行數據讀取。PIC50數據、曲線和QC分析是利用Excel中的XL吻合模組進行的。
實例1和2是在以上說明的硫代-PAF檢測中試驗的。試驗化合物的pIC50值係以至少一項實驗或以多項實驗的平均值被報告。吾人應了解本說明書中所說明的數據可具有合理的差異值，視進行該實驗者所使用的特定條件和方法而定。在實例1之Lp-PLA2人類原生質檢測中的pIC50值是8.1。在實例2之Lp-PLA2人類原生質檢測中的pIC50值是7.7.
D. 使用方法
本發明的化合物是Lp-PLA2抑制劑。因此，這些化合物可用於醫療，例如，在治療或預防與Lp-PLA2活性關聯的疾病，其包括對需要治療的病患施用醫療上有效量的Lp-PLA2抑制劑。因此，本發明的一方面係導向治療或預防與Lp-PLA2關聯的疾病之方法。熟習本技藝者會知道，特殊的疾病或其治療可涉及一種或多於一種與Lp-PLA2活性關聯為基礎的機制，包括一種或多於一種本說明書中說明的機制。
在某些具體實例中，根據本發明的Lp-PLA2抑制劑可被用於治療或預防以下揭示的公開專利申請案中揭示的任何疾病：WO96/13484,WO96/19451,WO97/02242,WO97/12963,WO97/21675,WO97/21676,WO97/41098,WO97/41099,WO99/24420,WO00/10980,WO00/66566,WO00/66567,WO00/68208,WO01/60805,WO02/30904,WO02/30911,WO03/015786,WO03/016287,WO03/041712,WO03/042179,WO03/042206,WO03/042218,WO03/086400,WO03/87088,WO08/048867,US 2008/0103156,US 2008/0090851,US 2008/0090852,WO08/048866,WO05/003118CA 2530816A1),WO06/063811,WO06/063813,WO2008/141176,JP 200188847,US 2008/0279846 A1,US 2010/0239565A1，和US 2008/0280829 A1.
在某些具體實例中，本發明的化合物可用於治療或預防任何涉及內皮 機能不良的疾病，例如，動脈粥狀硬化、(例如周圍血管的動脈粥狀硬化和腦血管的動脈粥狀硬化)、糖尿病、高血壓、心絞痛和局部缺血後及再灌注
在某些具體實例中，本發明的化合物可用於治療或預防涉及與酵素活性關聯的脂肪氧化之任何疾病，例如，除了病狀如動脈粥狀硬化和糖尿病以外，尚有其他病狀如類風溼性關節炎、中風、腦部的發炎病狀如阿茲海默症、各種病症如各種神經精神病狀如精神分裂症、心肌梗塞、局部缺血、再灌注損傷、敗血症、和急性與慢性發炎。
在某些具體實例中，本發明的化合物可被用於降低具有冠心症之病患發生心血管病狀的機會(如心臟病發作、心肌梗塞或中風)。
在某些具體實例中，本發明的化合物可被用於治療或預防疾病，該疾病涉及被活化的單核球、巨噬細胞或淋巴球-因為所有這些細胞形式都會表現Lp-PLA2，包括涉及活化的巨噬細胞如M1、樹突的和/或其他產生氧化壓力的巨噬細胞疾病。作為範例的疾病包括但不限於牛皮癬、類風溼性關節炎、傷口痊癒、慢性阻塞性肺病(COPD)、肝硬化、異位性皮膚炎、肺氣腫、慢性胰臟炎、慢性胃炎、主動脈瘤、動脈粥狀硬化、多發性硬化症、阿茲海默症和自體免疫疾病如狼瘡。
在其他具體實例中，本發明的化合物可用於初級的或二級的預防急性的心臟病狀，例如由動脈粥狀硬化引起的；輔助醫療防止再狹窄；或延遲糖尿病或高血壓型腎功能不足的進展。預防包括治療具有此種病狀風險的對象。
在某些具體實例中，本發明提供在需要治療對象身上治療或預防與異常血腦障蔽(BBB)功能、發炎和/或微膠細胞活化關聯的神經性疾病的方法。在某些具體實例中，本發明提供在需要治療對象身上治療與異常血腦障蔽(BBB)功能、發炎和/或微膠細胞活化關聯的神經性疾病的方法。該方法包括對該對象施用本發明之醫療上有效量的化合物。在還有一項具體實例中，該異常的BBB是可滲透的BBB。在還有一項具體實例中，該疾病是神經退化疾病。此種神經退化疾病是例如，但不限於血管型失智症、阿茲海默症、 巴金森氏症和亨廷頓氏症。在一項具體實例中，本發明提供治療或預防與罹患血腦障蔽(BBB)滲漏之對象關聯的疾病之方法。在某些具體實例中，本發明提供治療與罹患血腦障蔽(BBB)滲漏之對象關聯的疾病之方法。作為範例的疾病包括但不限於：腦部出血、腦部類澱粉血管病變。在一項具體實例中，該神經退化疾病是阿茲海默症。在某一具體實例中，該神經退化疾病是血管型失智症。在一項具體實例中，該神經退化疾病是多發性硬化症(MS)。
在一具體實例中，本發明的化合物可被用於治療或預防對象身上之神經退化疾病。該方法包括對需要治療的對象施用本發明的化合物，例如包含本發化合物之醫藥組成物。在一項具體實例中，本發明的化合物可被用於治療對象身上的神經退化疾病。作為範例的神經退化疾病包括但不限於：阿茲海默症、血管型失智症、巴金森氏症和亨廷頓氏症。在某一具體實例中，本說明書中所說明的神經退化疾病係與異常的血腦障蔽有關。在一項具體實例中，該被施以用於抑制Lp-PLA2活性之藥劑的對象是人類。
在一具體實例中，本發明提供治療或預防罹患或具有血管型失智症風險之病患的方法。該方法包括對該對象施用本發明的化合物，例如包含本發明之醫療上有效量的化合物之醫藥組成物。在一項具體實例中，本發明提供治療罹患或具有血管型失智症風險之病患的方法。在某一具體實例中，該血管型失智症係與阿茲海默症相關。
在某些具體實例中，本發明提供減少累積在病患腦部之β類澱粉，稱為「Aβ」的方法。該方法包括對需要治療的對象施用包含醫療上有效量之本發明化合物的醫藥組成物。在還有一項具體實例中，β類澱粉是Aβ-42.
在某些具體實例中，當受治療對象被施用本發明之醫療上有效量的化合物時，該方法尚可包括對該病患施用另一種可能有用於治療該病患正在受治療之神經退化疾病的治療劑，或其可能是一種共病。在一項具體實例中，本發明提供減緩或延遲具有輕微阿茲海默症的病患之認知和功能降低進展的方法。在某具體實例中，本說明書中說明的本發明化合物可被用作 為一種用以提供阿茲海默症病患症狀治療之用劑的輔助劑。例如，當神經退化性疾病就是或相似於阿茲海默症時，該病患可用其他以阿茲海默症為標靶的藥劑如ARICEPT®或多奈派齊[donepezil]、COGNEX®或塔克寧[tacrine]、EXELON®或憶思能[rivastigmine]、REMINYL®或加蘭他敏[galantamine]、抗類澱粉疫苗、降低Aβ療法，心智運動或刺激治療。在某些具體實例中，本發明提供減緩或延遲具有輕微或中度阿茲海默症和/或腦血管疾的病患(CVD)之認知和功能降低進展的方法，其包括對已經被施用能提供對阿茲海默症症狀治療之藥劑(例如ARICEPT®或憶必佳[memantine])經六個月或更久之病患施用醫療上有效量之本發明的化合物。
在某些具體實例中，本發明係關於治療或預防代謝性骨病的方法，其藉著對需要治療的對象施用醫療上有效量的本發明化合物。在某些具體實例中，本發明係關於治療代謝性骨病的方法，其藉著對需要治療的對象施用醫療上有效量的本發明化合物。作為範例的代謝性骨病包括：與骨骼質量和密度損失關聯的疾病，包括但不限於：骨質疏鬆症和骨質缺乏相關的疾病。作為範例的骨質疏鬆症和骨質缺乏相關的疾病，包括但不限於：骨髓異常、血脂異常，柏哲德氏症，第二型糖尿病，代謝症候群，胰島素抗性，副甲狀腺機能亢進和相關疾病。在還有一項具體實例中，該需要治療的對象是人類。
咸信預防本說明書中所說明之骨質疏鬆症和/或骨質缺乏症的方法會受抑制Lp-PLA2和/或抑制Lp-PLA2的蛋白質活性所影響。因此，本發明的某些具體實例提供藉由阻斷酵素活性抑制Lp-PLA2的方法。在還有一項具體實例中，提供藉由降低和/或向下調節Lp-PLA2 RNA表現抑制Lp-PLA2的方法。在還有一項具體實例中，預防和/或降低骨骼質量損失和/或骨骼密度損失能導致預防和/或降低與代謝性骨病如骨質疏鬆症和/或骨質缺乏症關聯的症狀。
在某些具體實例中，該方法上包括對需要治療的病患施用用於治療代謝性骨病之另外的治療用劑。例如，當該代謝性骨病是骨質疏鬆症時，可能 使用另外的治療用劑如：雙磷酸藥物(例如福善美[alendronate]、骨維壯[ibandromate]、健骨龍[risedronate]、降鈣素[calcitonin]、鈣穩[raloxifene])、一種選擇性的雌激素調節劑(SERM)、雌激素療法、激素置換療法(ET/HRT)和骨穩[teriparatide]。
本發明的一方面提供，藉著施用醫療上有效量之本發明的化合物治療和/或預防眼部疾病的方法。在某些具體實例中，本發明提供治療眼部疾病的方法，藉著施用醫療上有效量之本發明的化合物。可適用於本發明的眼部疾病可與內層血液-視網膜障蔽(iBRB)相關聯。作為範例的眼部疾病係關於糖尿病的眼部疾病，其包括黃斑水腫、糖尿病的視網膜病變、後葡萄膜炎、視網膜靜脈阻塞及類似者。而且，在一項具體實例中，本發明係關於治療眼部疾病的方法，藉著施用本發明的化合物抑制Lp-PLA2。作為範例的眼部疾病包括但不限於：中央視網膜靜脈阻塞、分支的視網膜靜脈阻塞、爾灣-嘉斯(Irvine-Gass)症候群(接觸後和手術後)、視網膜色素病變、平坦部炎、散射狀視網膜脈絡膜病變、視網膜上膜、脈絡膜腫瘤、囊腫性黃斑水腫、黃斑部外圍血管突出(parafoveal telengiectasis)、牽引型黃斑部病變、玻璃體黃斑牽引症候群、視網膜剝離、視神經網膜炎、原發性黃斑水腫及類似者。利用Lp-PLA2抑制劑處理眼疾的更多細節提供於WO2012/080497中，在本說明書中以參考資料併入。
而且，本發明的某些具體實例提供治療或預防受治對象之糖尿病黃斑水腫的方法。在某些具體實例中，本發明提供治療受治對象之糖尿病黃斑水腫的方法。該方包括對需要治療的對象施用醫療上有效量的本發明化合物。
在某些具體實例中，本發明提供治療或預防罹患或身具黃斑水腫風險之對象的方法。在某些具體實例中，本發明提供治療罹患或身具黃斑水腫風險之對象的方法。該方包括對該對象施用醫療上有效量的本發明化合物。在還有一具體實例中，黃斑水腫與糖尿病的眼部疾病，例如：糖尿病的黃斑水腫或糖尿病的視網膜病變相關聯。在還有一項具體實例中，黃斑水腫 係與後葡萄膜炎相關聯。
在某些具體實例中，本發明提供治療或預防青光眼或黃斑部退化的方法。在某些具體實例中，本發明提供治療青光眼或黃斑部退化的方法。該方包括對該對象施用醫療上有效量的本發明化合物。.
在一項具體實例中，本發明提供治療或預防需要治療對象身上與內層血液-視網膜障蔽損壞關聯的疾病。在一項具體實例中，本發明提供治療需要治療對象身上與內層血液-視網膜障蔽損壞關聯的疾病。該方包括對該對象施用醫療上有效量的本發明化合物。
在一具體實例中，系統性的發炎疾病如少年型類風溼性關節炎、發炎性腸病、川崎氏症、多發性硬化症、類肉瘤病、多發性動脈炎、乾癬性關節炎、反應性關節炎、全身紅斑性狼瘡、小柳原田症後群(Vogt-Koyanagi-Harada syndrome)、萊姆病、貝西氏症(Bechet’s disease)、僵直性脊椎炎、慢性肉芽腫病、肌腱炎可能是後葡萄膜炎背後的肇因，後葡萄膜炎會影響視網膜並且會造成黃斑水腫。本發明係關於治療或預防後葡萄膜炎或任何這些全身發炎性疾病的方法，藉著施用本發明之醫療上有效量的化合物。在一具體實例中，本發明提供治療後葡萄膜炎或任何這些全身發炎性疾病的方法，藉著施用本發明之醫療上有效量的化合物。
咸信Lp-PLA2抑制劑對與M1/M2巨噬細胞極化作用關聯的疾病具有益的影響。.這種信念是根據以下的研究。一項研究是由GSK實行以探究M1/M2巨噬細胞極化作用和不同疾病之間的關係。由Martinez FO等人說明能分辨M1和M2表現型的94種人類標記物，被用於抗衡GSK訂閱的GeneLogic資料庫(請參考Martinez FO等人，(2006年)《免疫學雜誌》，第177期，第7303-7311頁)。使用Lamb J等人所說明的關聯性地圖方法學以鑑認每一疾病狀態的樣品部分，該疾病狀態為表現出與偏好M1或偏好M2的巨噬細胞群一致的表現特徵者。(請參考Lamb J等人，(2006年)《科學》，第313期，第1929-1935頁)(PMID 17008526))。研究顯示’肝硬化、皮膚牛皮癬、異位性皮膚炎、肺氣腫、慢性胰臟炎、慢性胃炎和主動脈瘤 具有M1/M2失衡。
還有一項研究被實行以研究Lp-PLA2抑制劑對於調節M1/M2失衡的影響。在此研究中，藉由接種髓鞘鹼性蛋白(MBP)抗原誘發大鼠產生實驗之自體免疫腦脊髓炎(EAE)並且用已知的Lp-PLA2抑制劑：5-((9-甲氧基-4-氧代-6,7-二氫-4H-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-2-基)氧基)-2-(3-(三氟甲基)苯氧基)苯甲腈治療(請參考PCT申請案第PCT/CN2011/001597號)。在此預防性治療的模型中，在第0天(施用日)施用化合物並且連續施用直到第22天。該研究持續歷經.25天。緊接著監測大鼠的EAE症狀。將大鼠接種MBP以產生EAE並且每日監測其症狀。在貫穿EAE過程的不同時間點測定原生質Lp-PLA2活性、OxLDL、和溶血PC的濃度。結果顯示在此模型中原生質Lp-PLA2活性、OxLDL、和溶血PC的濃度會隨臨床EAE疾病的進展而增加，這指出期在病理學的發展上扮演重要的角色。使用Lp-PLA2抑制劑治療會導致與大鼠EAE原生質中Lp-PLA2活性和溶血PC量減少相關聯的臨床疾病的程度降低。因此，抑制Lp-PLA2活性對於緩和大鼠EAE模式中的疾病有益處。
在對照組和化合物治療的EAE大鼠身上進行體外之原位發炎(M1)和對抗發炎(M2)標記物分析。在MBP接種後第13天收獲脾臟的巨噬細胞並且用即時PCR檢測各種標記物的表現。收獲CNS浸潤細胞並且用即時PCR分析巨噬細胞之M1和M2標記物的表現。用化合物處理會造成M1標記物減少而M2標記物增加，有力地指出抗發炎和組織修復的可能性。
因此，在某些具體實例中，本發明提供治療或預防與巨噬細胞極化作用(例如M1/M2巨噬細胞極化作用)關聯的疾病之方法。在某些具體實例中，本發明提供治療與巨噬細胞極化作用(例如M1/M2巨噬細胞極化作用)關聯的疾病之方法。作為範例之與巨噬細胞極化作用關聯的疾病包括但不限於：肝硬化、皮膚牛皮癬、異位性皮膚炎、肺氣腫、慢性胰臟炎、慢性胃炎、主動脈瘤、動脈粥狀硬化、多發性硬化症、肌萎縮性側索硬化症(ALS)和其他與巨噬細胞極化作用關聯的自體免疫疾病。
治療和/或預防與Lp-PLA2活性關聯的疾病可利用本發明的化合物以單一療法、或二重或多重組合的療法來達成。例如，本發明的化合物可與一種抗高血脂、抗動脈粥狀硬化、抗糖尿病、抗心絞痛、抗發炎或抗高血壓的用劑或降低脂蛋白(a)(Lp(a))的用劑合併用於治療或預防本說明書中說明的疾病。以上實例包括但不限於：膽固醇合成抑制劑如斯達汀(statins)、抗氧化劑如普羅布考(probucol)、胰島素增敏劑、鈣離子通道拮抗劑，和抗發炎藥物如非類固醇的抗發炎藥物(NSAIDs)。用於降低Lp(a)的用劑之實例包括胺基膦酸鹽類，說明在WO97/02037,WO 98/28310,WO 98/28311和WO 98/28312中。在一項具體實例中，本發明的化合物可與一種或多於一種斯達汀一起使用。該斯達汀是詳知類別的降膽固醇用劑且包括阿托伐斯達汀[atorvastatin]、新姆伐斯達汀[simvarstatin]、普拉伐斯達汀[pravastatin]、犀利伐斯達汀[cerivastatin]、福路伐斯達汀[fluvastatin]、洛伐斯達汀[lovastatin]和洛素伐斯達汀[rosuvastatin]。在某一具體實例中，本發明的化合物可與糖尿病用劑或胰島素致敏劑一起使用。在一項具體實例中，本發明的化合物可與PPAR加瑪活化劑例如GI262570(GlaxoSmithKline)和glitazone類化合物如羅西格列酮[rosiglitazone]、特洛格列酮[troglitazone]和皮歐格列酮[pioglitazone]一起使用。此種用劑可以醫療上有效量施用，例如本技藝中已知的用量，或若該施用量為醫療上有效的，可比本技藝中已知較少或較多的用量施用。
組合物療法包括以分開劑量形式或共同在單一劑的形式施用醫療用劑。組合物療法可涉及同時施用或分開施用醫療用劑，其可為基本上同時的或基本上分開的施用。典型上，組合物療法會涉及施用每一藥劑使得醫療上有效量的每一藥劑在至少一段重疊的期間存在於對象體內。
本發明的一方面提供本發明化合物用於製備實行本說明書說明方法之醫藥品的用途。
在某些具體實例中，本發明提供本發明的化合物用於製備治療或預防與Lp-PLA2活性關連之疾病的醫藥品的用途。
在某些具體實例中，提供本發明的化合物用於製備醫藥品之用途，其係用於治療或預防任何以下公開專利申請案中揭示的疾病：WO96/13484、WO96/19451、WO97/02242、WO97/12963、WO97/21675、WO97/21676、WO 97/41098、WO97/41099、WO99/24420、WO00/10980、WO00/66566、WO00/66567、WO00/68208、WO01/60805、WO02/30904、WO02/30911,WO03/015786、WO03/016287、WO03/041712、WO03/042179、WO03/042206、WO03/042218,WO03/086400、WO03/87088、WO08/048867,US 2008/0103156,US 2008/0090851,US 2008/0090852、WO08/048866、WO05/003118CA 2530816A1)、WO06/063811、WO06/063813、WO2008/141176,JP 200188847,US 2008/0279846 A1,US 2010/0239565 A1和US 2008/0280829 A1。
在某些具體實例中，本發明提供一種本發明的化合物用於製備醫藥品的用途，該醫藥品係用於治療或預防任何涉及內皮機能不良的疾病，例如：動脈粥狀硬化、(例如周圍血管的動脈粥狀硬化和腦血管的動脈粥狀硬化)、糖尿病、高血壓、心絞痛和局部缺血後與再灌注。
在某些具體實例中，本發明提供一種本發明的化合物用於製備醫藥品的用途，該醫藥品係用於治療或預防任何涉及與酵素活性關聯的脂肪氧化的疾病，例如，除了病狀如動脈粥狀硬化和糖尿病以外，尚有其他病狀如類風溼性關節炎、中風、腦部發炎病狀如阿茲海默症、各種神經精神病症如精神分裂症、心肌梗塞、局部缺血、再灌注損傷、敗血症、以及急性和慢性發炎。
在某些具體實例中，本發明提供一種本發明的化合物用於製備醫藥品的用途，該醫藥品係用於降低冠心症病患發生心血管事件(如心臟病發作、心肌梗塞或中風)的機會。
在某些具體實例中，本發明提供本發明化合物用於製備治療或預防涉及活化的單核球、巨噬細胞或淋巴球之醫藥品的用途，因為所有這些細胞型式會表現Lp-PLA2，包括涉及活化的巨噬細胞如M1、樹突和/或其他產 生氧化壓力的巨噬細胞。作為範例的疾病包括但不限於牛皮癬、類風溼性關節炎、傷口痊癒、慢性阻塞性肺病(COPD)、肝硬化、異位性皮膚炎、肺氣腫、慢性胰臟炎、慢性胃炎、主動脈瘤、動脈粥狀硬化、多發性硬化症、阿茲海默症和自體免疫疾病如狼瘡。
在其他具體實例中，本發明提供本發明的化合物用於製備醫藥品的用途，該醫藥品係用於初級的或二級的預防急性心臟病事件，例如由動脈粥狀硬化所引起；輔助醫療防止再狹窄；或延遲糖尿病或高血壓型腎功能不足的進展。預防包括治療具有此種病狀風險的對象。
在某些具體實例中，本發明提供本發明的化合物用於製備醫藥品的用途，該醫藥品係用於治療或預防需要治療的對象身上與血腦障蔽(BBB)功能、發炎和/或微膠細胞活化關聯的神經性疾病。在還有一具體實例中，該異常的BBB是可滲透的BBB。在還有一項具體實例中，該疾病是神經退化疾病。此種神經退化疾病是例如，但不限於血管型失智症、阿茲海默症、巴金森氏症和亨廷頓氏症.在一具體實例中，本發明提供治療或預防與罹患血腦障蔽(BBB)滲漏之對象關聯的疾病之方法。在一具體實例中，本發明提供一種本發明的化合物用於製備醫藥品的用途，該醫藥品係用於治療或預防需要治療的對象身上與血腦障蔽(BBB)滲漏相關的疾病。一種本發明的化合物用於製備醫藥品的用途，該醫藥品係用於治療需要治療的對象身上與血腦障蔽(BBB)滲漏相關的疾病。作為範例的疾病包括但不限於：腦部出血、腦部類澱粉血管病變。在一具體實例中，該神經退化疾病是阿茲海默症。在某一具體實例中，該神經退化疾病是血管型失智症。在一具體實例中，該神經退化疾病是多發性硬化症(MS)。
在一具體實例中，本發明提供本發明的化合物用於製備醫藥品的用途，該醫藥品係用於治療或預防需要治療的對象身上的神經退化疾病。在一具體實例中，本發明提供一種本發明的化合物用於製備治療受治對象之神經退化疾病之醫藥品的用途。作為範例的神經退化疾病包括但不限於：阿茲海默症、血管型失智症、巴金森氏症和亨廷頓氏症。在某一具體實例中， 本說明書中說明的神經退化疾病係與異常的血腦障蔽有關。
在一具體實例中，本發明提供一種本發明的化合物用於製備醫藥品的用途，該醫藥品係用於治療或預防罹患或帶有血管型失智症風險的病患。在一項具體實例中，本發明提供一種本發明的化合物用於製備醫藥品的用途，該醫藥品係用於治療罹患或帶有血管型失智症風險的病患。在某一具體實例中，該血管型失智症與阿茲海默症有關。
在某些具體實例中，本發明提供一種本發明的化合物用於製備醫藥品的用途，該醫藥品係用於降低堆積在受治對象的腦部的β類澱粉，稱為「Aβ」。在還有一具體實例中，該β類澱粉是Aβ-42。
在一具體實例中，本發明提供一種本發明的化合物用於製備醫藥品的用途，該醫藥品係用於減緩或延遲具有輕微的阿茲海默症的病患之認知功能降低之進展。在某具體實例中，本發明提供一種本發明的化合物用於製備醫藥品的用途，該醫藥品係使用作為一種用於對阿茲海默症的病患提供症狀治療之藥劑的輔助劑。例如，當神經退化性疾病就是或相似於阿茲海默症時，該病患可用其他以阿茲海默症為標靶的藥劑如ARICEPT®或多奈派齊(donepezil)、COGNEX®或塔克寧(tacrine)、EXELON®或憶思能(rivastigmine)、REMINYL®或加蘭他敏(galantamine)、抗類澱粉疫苗、降低Aβ療法，心智運動或刺激治療。在某些具體實例中，本發明提供一種本發明的化合物用於製備減緩或延遲具有輕微或中度阿茲海默症和/或腦血管疾的病患(CVD)之認知和功能降低進展之醫藥品的用途，其中病患已被施用能提供阿茲海默症症狀治療之藥劑(例如ARICEPT®或憶必佳(memantine))經六個月或更久。在某些具體實例中，本發明提供一種本發明的化合物用於製備醫藥品的用途，該醫藥品係用於減緩或延遲具有輕微或中度阿茲海默症和/或腦部小血管疾的病患(SVD)之認知功能降低之進展，其中該病患已經被施用能提供對阿茲海默症症狀治療之藥劑(例如ARICFPT®或憶必佳)經六個月或更久。
在某些具體實例中，本發明提供本發明的化合物用於製備治療或預防代 謝性骨病之醫藥品的用途。在某些具體實例中，本發明提供本發明的化合物用於製備治療代謝性骨病之醫藥品的用途。作為範例的代謝性骨病包括與骨骼質量與密度損失相關的疾病，其包括但不限於骨質疏鬆症和骨質缺乏症。作為範例的骨質疏鬆症和骨質缺乏症包括但不限於：骨髓異常、血脂異常、柏哲德氏症、第二型糖尿病、代謝症候群、胰島素抗性、副甲狀腺機能亢進和相關的疾病。在還有一項具體實例中，本發明提供一種本發明的化合物用於製備預防和或降低骨骼質量損失和/或骨骼密度損失的醫藥品之用途，此醫藥品能引致預防或降低與代謝性骨病如骨質疏鬆症和/或骨質缺乏症關聯的疾病。
在某些具體實例中，本發明提供本發明的化合物用於製備治療代謝性骨病之醫藥品的用途，其中該醫藥品與被使用在治療代謝性骨病的其他治療劑一起使用。例如，當該代謝性骨病是骨質疏鬆症時，可能使用另外的治療用劑如：雙磷酸藥物(例如福善美[alendronate]、骨維壯[ibandromate]、健骨龍[risedronate]、降鈣素[calcitonin]、鈣穩[raloxifene])、一種選擇性的雌激素調節劑(SERM)、雌激素療法、激素置換療法(ET/HRT)和骨穩(teriparatide；骨鬆治療劑)。
本發明的一方面提供本發明的化合物用於製備治療和/或預防眼部疾病之醫藥品的用途。在某些具體實例中，本發明提供用於製備治療眼部疾病之醫藥品的用途。本發明中可適用的眼部疾病可與內層血液-視網膜障蔽(iBRB)損壞有關聯。作為範例的眼部疾病係關於糖尿病的眼部疾病，其包括黃斑水腫、糖尿病的視網膜病變、後葡萄膜炎、視網膜靜脈阻塞及類似者。更多眼部疾病包括但不限於：中央視網膜靜脈阻塞、分支的視網膜靜脈阻塞、爾灣-嘉斯(Irvine-Gass)症候群(接觸後和手術後)、視網膜色素病變、平坦部炎、散射狀視網膜脈絡膜病變、視網膜上膜、脈絡膜腫瘤、囊腫性黃斑水腫、黃斑部外圍血管突出(parafoveal telengiectasis)、牽引型黃斑部病變、玻璃體黃斑牽引症候群、視網膜剝離、視神經網膜炎、原發性黃斑水腫及類似者。使用Lp-PLA2抑制劑治療眼疾的更多細節提供於 WO2012/080497，期以參考資料併在本發明書中。
而且，本發明的某些具體實例提供本發明化合物用於製備治療或預防受治對象體內糖尿病的黃斑水腫之醫藥品的用途。在某些具體實例中，本發明提供本發明的化合物用於治療受治對象體內糖尿病的黃斑水腫的用途。
在某些具體實例中，本發明提供本發明的化合物用於製備治療或預防罹患或有黃斑水腫風險的受治對象之醫藥品的用途。在某些具體實例中，本發明提供本發明的化合物用於製備治療罹患或有黃斑水腫風險的受治對象之醫藥品的用途。在還有一具體實例中，黃斑水腫與糖尿病的眼部疾病，例如糖尿病的黃斑水腫或糖尿病的視網膜病變相關聯。在還有一具體實例中，黃斑水腫係與後葡萄膜炎相關聯。
在某些具體實例中，本發明提供本發明的化合物用於製備治療或預防青光眼或黃斑部退化之醫藥品的用途。在某些具體實例中，本發明提供本發明的化合物用於製備治療青光眼或黃斑部退化之醫藥品的用途。
在一具體實例中，本發明提供本發明的化合物用於製備治療或預防與需要治療對象身上內層血液-視網膜障蔽損壞關聯疾病之醫藥品的用途。在一具體實例中，本發明提供本發明的化合物用於製備治療與需要治療對象身上內層血液-視網膜障蔽損壞關聯疾病之醫藥品的用途。
在一具體實例中，全身發炎性疾病如：少年型類風溼性關節炎、發炎性腸病、川崎氏症、多發性硬化症、類肉瘤病、多發性動脈炎、乾癬性關節炎、反應性關節炎、全身紅斑性狼瘡、小柳原田症後群(Vogt-Koyanagi-Harada syndrome)、萊姆病、貝西氏症(Bechet’s disease)、僵直性脊椎炎、慢性肉芽腫病、肌腱炎可能是後葡萄膜炎背後的肇因，後葡萄膜炎會影響視網膜並且會造成黃斑水腫。在一具體實例中，本發明提供本發明化合物用於製備治療後葡萄膜炎或任何這些全身發炎性疾病之醫藥品的用途。
在某些具體實例中，本發明提供本發明的化合物用於製備治療或預 防與巨噬細胞極化作用，例如M1/M2巨噬細胞極化作用關聯疾病之醫藥品的用途。在某些具體實例中，本發明提供本發明的化合物用於製備治療與巨噬細胞極化作用，例如M1/M2巨噬細胞極化作用關聯疾病之醫藥品的用途。作為範例之與巨噬細胞極化作用關聯的疾病包括但不限於：肝硬化、皮膚牛皮癬、異位性皮膚炎、肺氣腫、慢性胰臟炎、慢性胃炎、主動脈瘤、動脈粥狀硬化、多發性硬化症、肌萎縮性側索硬化症(ALS)、缺血性心肌病變、心肌梗塞後慢性心臟衰竭(MI)和其他與巨噬細胞極化作用關聯的自體免疫疾病。
本發明的另一方面提供本發明化合物用於實行本說明書中說明之治療或預防的用途。本發明還有一方面提供本說明書中說明的化合物或其醫藥上可接受的鹽用於醫療的用途。
在某些具體實例中，本發明提供本發明的化合物用於治療或預防與Lp-PLA2活性關聯的疾病。
在某些具體實例中，本發明提供本發明的化合物用於治療或預防於以下公開專利申請案中所揭示的任何疾病：WO96/13484、WO96/19451、WO97/02242、WO97/12963、WO97/21675、WO97/21676、WO 97/41098、WO97/41099、WO99/24420、WO00/10980、WO00/66566、WO00/66567、WO00/68208、WO01/60805、WO02/30904、WO02/30911,WO03/015786、WO03/016287、WO03/041712、WO03/042179、WO03/042206、WO03/042218,WO03/086400、WO03/87088、WO08/048867,US 2008/0103156,US 2008/0090851,US 2008/0090852、WO08/048866、WO05/003118 CA 2530816A1)、WO06/063811、WO06/063813、WO 2008/141176、JP 200188847、US 2008/0279846 A1、US 2010/0239565 A1、和US 2008/0280829 A1。
在某些具體實例中，本發明提供本發明的化合物，其用於治療或預防涉及或與內皮機能不良相關的疾病，例如：動脈粥狀硬化、(例如周圍血管的動脈粥狀硬化和腦血管的動脈粥狀硬化)、糖尿病、高血壓、心絞痛和局部缺血後與再灌注。
在某些具體實例中，本發明提供本發明的化合物，其用於治療或預防任何與酵素活性關聯的脂肪氧化之疾病，例如，除了病狀如動脈粥狀硬化和糖尿病以外，尚有其他病狀如類風溼性關節炎、中風、腦部發炎病狀如阿茲海默症、各種神經精神病症如精神分裂症、心肌梗塞、局部缺血、再灌注損傷、敗血症、以及急性和慢性發炎。
在某些具體實例中，本發明提供本發明的化合物，其用於降低冠心症病患發生心血管事件(如心臟病發作、心肌梗塞或中風)的機會。
在某些具體實例中，本發明提供本發明化合物，用於治療或預防涉及活化的單核球、巨噬細胞或淋巴球之疾病，因為所有這些細胞型式都會表現Lp-PLA2，包括涉及被活化之巨噬細胞如M1、樹突的和/或其他產生氧化壓力之巨噬細胞的疾病。作為範例的疾病包括但不限於牛皮癬、類風溼性關節炎、傷口痊癒、慢性阻塞性肺病(COPD)、肝硬化、異位性皮膚炎、肺氣腫、慢性胰臟炎、慢性胃炎、主動脈瘤、動脈粥狀硬化、多發性硬化症、阿茲海默症和自體免疫疾病如狼瘡。
在其他具體實例中，本發明提供本發明的化合物，其用於初級的或二級的預防急性心臟病事件，例如由動脈粥狀硬化所引起；輔助醫療防止再狹窄；或延遲糖尿病或高血壓型腎功能不足的進展。預防包括治療具有此種病狀風險的對象。
在某些具體實例中，本發明提供本發明的化合物，其用於治療或預防需要治療對象身上與異常血腦障蔽(BBB)功能、發炎和/或微膠細胞活化關聯的神經性疾病。在某些具體實例中，本發明提供一種本發明的化合物，其用於治療與異常血腦障蔽(BBB)功能、發炎和/或微膠細胞活化關聯的神經性疾病。在還有一項具體實例中，該異常的BBB是可滲透的BBB。在還有一具體實例中，該疾病是神經退化疾病。此種神經退化疾病是例如，但不限於血管型失智症、阿茲海默症、巴金森氏症和亨廷頓氏症。在一具體實例中，本發明提供一種本發明的化合物，其用於治療或預防與罹患血腦障蔽(BBB)滲漏之對象關聯的疾病。在某些具體實例中，本發明提供本發 明的化合物，其用於治療與罹患血腦障蔽(BBB)滲漏之對象關聯的疾病。作為範例的疾病包括但不限於：腦部出血、腦部類澱粉血管病變。在一具體實例中，該神經退化疾病是阿茲海默症。在某一具體實例中，該神經退化疾病是血管型失智症。在一具體實例中，該神經退化疾病是多發性硬化症(MS)。
在一具體實例中，本發明提供本發明的化合物，其用於治療或預防治療對象之神經退化疾病。在一具體實例中，本發明提供本發明的化合物，其用於治療受治對象之神經退化疾病。作為範例的神經退化疾病包括但不限於：阿茲海默症、血管型失智症、巴金森氏症和亨延頓氏症。在某一具體實例中，本說明書中所說明的神經退化疾病與異常血腦障蔽有關。
在一項具體實例中，本發明提供一種本發明的化合物，其用於治療或預防罹患或具有血管型失智症風險的對象。在一項具體實例中，本發明提供一種本發明的化合物，其用於治療罹患或具有血管型失智症風險的對象。在某一具體實例中，該血管型失智症與阿茲海默症有關。
在某些具體實例中，本發明提供一種本發明的化合物，其用於減少β類澱粉，稱為「Aβ」在受治對象的腦部堆積。在還有一項具體實例中，該β類澱粉是Aβ-42。
在一項具體實例中，本發明提供一種本發明的化合物，其用於減緩或延遲具有輕微阿茲海默症的病患之認知和功能降低的進展。在某具體實例中，本發明提供一種本發明的化合物，其被用以作為提供阿茲海默症病患症狀治療之用劑的輔助劑。例如，當神經退化性疾病就是或相似於阿茲海默症時，該病患可用其他以阿茲海默症為標靶的藥劑如ARICEPT®或多奈派齊、COGNEX®或塔克寧、EXELON®或憶思能、REMINYL®或加蘭他敏、抗類澱粉疫苗、降低Aβ療法，心智運動或刺激治療。在某些具體實例中，本發明提供本發明的化合物，其用於減緩或延遲具有輕微或中度阿茲海默症和/或腦部小血管疾病(SVD)的病患之認知功能降低之進展，其中該病患已經被施用能提供對阿茲海默症症狀治療之藥劑(例如ARICEPT®或憶必 佳)經六個月或更久。
在某些具體實例中，本發明提供本發明的化合物，其用於治療或預防代謝性骨病。在某些具體實例中，本發明提供本發明的化合物，其用於治療代謝性骨病。作為範例的代謝性骨病包括：與骨骼質量和密度損失關聯的疾病，其包括但不限於：骨質疏鬆症和骨質缺乏症。作為範例的骨質疏鬆症和骨質缺乏症包括但不限於：骨髓異常、血脂異常、柏哲德氏症、第二型糖尿病、代謝症候群、胰島素抗性、副甲狀腺機能亢進和相關的疾病。在還有一具體實例中，本發明提供本發明的化合物，其用於預防和/或降低骨骼質量損失和/或骨骼密度損失，而能引致預防或降低與代謝代謝性骨病如骨質疏鬆症和/或骨質缺乏症關聯的症狀。
在某些具體實例中，本發明提供用於治療代謝性骨病之本發明化合物，其中該醫藥品係與另外的用於代謝性骨病的治療劑一起使用。例如，當該代謝性骨病是骨質疏鬆症時，可能使用另外的治療用劑如：雙磷酸藥物(例如福善美[alendronate]、骨維壯[ibandromate]、健骨龍[risedronate]、降鈣素[calcitonin]、鈣穩[raloxifene])、一種選擇性的雌激素調節劑(SERM)、雌激素療法、激素置換療法(ET/HRT)和骨穩(teriparatide；骨鬆治療劑)。
本發明的一方面提供本發明的化合物，其用於治療和/或預防眼部疾病。在某些具體實例中，本發明提供一種本發明的化合物用於治療眼部疾病。本發明中可適用的眼部疾病可與內層血液-視網膜障蔽(iBRB)之損壞相關。作為範例的眼部疾病係關於糖尿病的眼部疾病，其包括：黃斑水腫、糖尿病的視網膜病變、後葡萄膜炎、視網膜靜脈阻塞及類似者。更多眼部疾病包括但不限於：中央視網膜靜脈阻塞、分支的視網膜靜脈阻塞、爾灣-嘉斯(Irvine-Gass)症候群(接觸後和手術後)、視網膜色素病變、平坦部炎、散射狀視網膜脈絡膜病變、視網膜上膜、脈絡膜腫瘤、囊腫性黃斑水腫、黃斑部外圍血管突出(parafoveal telengiectasis)、牽引型黃斑部病變、玻璃體黃斑牽引症候群、視網膜剝離、視神經網膜炎、原發性黃斑水腫、及類似者。更多此用Lp-PLA2抑制劑治療眼疾的細節提供在WO2012/080497，其以參 考資料並在本說明書中。
而且，本發明的某些具體實例提供本發明的化合物用於治療或預防受治對象糖尿病的黃斑水腫。在某些具體實例中，本發明提供本發明的化合物用於治療受治對象糖尿病的黃斑水腫。
在某些具體實例中，本發明提供本發明的化合物用於治療或預防罹患或有黃斑水腫風險的對象。在某些具體實例中，本發明提供本發明的化合物用於治療罹患或有黃斑水腫風險的對象。在還有一具體實例中，黃斑水腫與糖尿病的眼部疾病，例如糖尿病的黃斑水腫或糖尿病的視網膜病變相關聯。在還有一具體實例中，黃斑水腫係與後葡萄膜炎相關聯。
在某些具體實例中，本發明提供一種本發明的化合物用於治療或預防青光眼或黃斑部退化。在某些具體實例中，本發明提供本發明的化合物用於治療青光眼或黃斑部退化。
在一具體實例中，本發明提供本發明的化合物用於治療或預防與需要治療對象之內層血液-視網膜障蔽損壞相關的疾病。在一具體實例中，本發明提供本發明的化合物用於治療與需要治療對象之內層血液-視網膜障蔽損壞相關的疾病。
在一具體實例中，全身發炎性疾病如：少年型類風溼性關節炎、發炎性腸病、川崎氏症、多發性硬化症、類肉瘤病、多發性動脈炎、乾癬性關節炎、反應性關節炎、全身紅斑性狼瘡、小柳原田症後群(Vogt-Koyanagi-Harada syndrome)、萊姆病、貝西氏症(Bechet’s disease)、僵直性脊椎炎、慢性肉芽腫病、肌腱炎可能是後葡萄膜炎背後的肇因，後葡萄膜炎會影響視網膜並且會造成黃斑水腫。在一具體實例中，本發明提供用於治療後葡萄膜炎或任何這些全身發炎性疾病之本發明化合物。
在某些具體實例中，本發明提供用於治療或預防與巨噬細胞極化作用，例如M1/M2巨噬細胞極化作用關聯之本發明的化合物。在某些具體實例中，本發明提供本發明的化合物用於製備治療與巨噬細胞極化作用，例如M1/M2巨噬細胞極化作用關聯之疾病的用途。作為範例之與巨噬細胞極化 作用關聯的疾病包括但不限於：肝硬化、皮膚牛皮癬、異位性皮膚炎、肺氣腫、慢性胰臟炎、慢性胃炎、主動脈瘤、動脈粥狀硬化、多發性硬化症、肌萎縮性側索硬化症(ALS)、缺血性心肌病變、心肌梗塞後慢性心臟衰竭(MI)和其他與巨噬細胞極化作用關聯的自體免疫疾病。
E. 組成物
本發明的化合物可再施用到對向前調配成醫藥組成物。因此，本發明的一方面係導向包括本發明的化合物和醫藥上可接受之賦形劑的醫藥組成物。根據本發明的另一方面，提供用於製備醫藥組成物的方法，包括將以上說明的化合物或其鹽、其溶劑化物等與一種或多於一種醫藥上可接受的賦形劑混合。
醫藥組成物可以每單位劑量含預先測定量之活性成分的單位劑量的形式存在。使一單位可包含，例如：0.1mg、0.5mg、或1mg到50mg、100mg、200mg、250mg、500mg、750mg或1g本發明的化合物，視待治療的病狀、施用途徑和對象的年紀、重量和狀況而定，或醫藥組成物可以每單位劑量含預先測定量之活性成分的單位劑量形式存在。在其他具體實例中，單位劑量組成物是含有每日劑量或本說明書中所說明的次劑量者，或為適當部份之活性成分。而且，此種醫藥組成物可藉任何熟習本技藝者詳知的方法製備。
本發明之醫療上有效量的化合物會視數個因素而定，包括例如：意圖治療之接受者的重量、需要治療之詳細病狀與其嚴重性、調配物的本質、施用途徑以及最終會隨開立該醫藥處方的參與者的意見而定。然而，用於治療本說明書中說明的本發明之醫療上有效量的化合物一般而言是在每天0.1到100mg/kg接受藥物者體重，且更通常是在每天1到10mg/kg接受藥物者體重。因此，例如：對於70kg的哺乳類成體，每日確切用量通常是從70到700mg且此量會以單劑每日施予或以數個次劑量每日施予，如每日二、三、四、五或六劑。或者該施劑可以間歇達成，如每兩天一次、每週一次 或每個月一次。吾人估計相似的劑量用於治療其他以上提到的病狀會是適當的。
本發明的醫藥組成物可包含一種或多於一種本發明的化合物。在某些具體實例中，該醫藥組成物可包含多於一種本發明的化合物。例如，在某些具體實例中，該醫藥組成物可包含兩種或多於兩種本發明的化合物。此外，該醫藥組成物還可視需要包含一種或多於一種另外的具醫藥活性之化合物。
如本說明書中所使用的，「醫藥上可接受的賦形劑」意指涉及給予該醫藥組成物形式或黏稠度之醫藥上可接受的物質、組成物或運輸劑。每種賦形劑當摻混時可與其他該醫藥組成物的成分相容，使得施用到對象時基本上會降低本發明化合物的效果的交互作用以及會造成並非醫藥上可接受的醫藥組成物之交互作用得以避免。
本發明的化合物及其醫藥上可接受的賦形劑可以調配成適合藉者所想要的施用途徑施給對象的藥劑形式。例如，藥劑形式包括：(1)口服施用(包括頰的或舌下的)如藥片、膠囊、易吞錠、藥九、錠劑、藥粉、糖漿、萬用藥、懸浮液、溶液、乳化物、小藥袋和膠囊(cachets)；(2)非經腸的施用(包括皮下的、肌內的、血管內的或皮內的)如經消毒溶液、懸浮液和用於重組的藥粉；(3)經皮的施用如經皮的貼布；(4)直腸的施用如塞劑；(5)鼻子吸入如乾藥粉、噴霧劑、懸浮液和溶液；以及(6)局部的施用(包括頰的、舌下的或經皮的)如乳霜、藥膏、乳液、溶液、膏狀物、噴灑劑、起泡劑和凝膠。此種組成物考藉由藥學技藝中已知的任何方法製備，例如藉著將以上說明的化合物與載劑或賦形劑結合在一起。
經修改以適用於口服的醫藥組成物可以分開的單位存在，如膠囊或藥片；藥粉或顆粒；溶液或懸浮液在水溶液或非水溶液的液體中；可食性泡沫或拍打攪拌物；或是油在水中的液體乳化物或水在油中的液體乳化物。
適當之醫藥上可接受的賦形劑可是所選擇的特殊劑量形式而改變。此外，適當之醫藥上可接受的賦形劑可經選擇以合用於在該組成物中其可 能提供的特殊功能。例如，某種醫藥上可接受的賦形劑可因其輔助生產均勻的劑量形式之能力而被挑選。某種醫藥上可接受的賦形劑可因其輔助生產穩定的劑量形式之能力而被挑選。某種醫藥上可接受的賦形劑當被施用到接受對象，從其器官或身體的一部分到另一器官或身體的另一部分時，可因其輔助攜帶和運輸本發明化合物之能力而被挑選。某些醫藥上可接受的賦形劑可因其增進病患順服性而被選上。
適當之醫藥上可接受的賦形劑包括以下形式的賦形劑：稀釋劑、fillers、結合劑、分散劑、潤滑劑、助流劑、結粒劑、包覆劑、濕潤劑、溶劑、共同溶劑、懸浮劑、乳化劑、增甜劑、風味劑、風味遮蔽劑、著色劑、抗結塊劑、潤濕劑、螯合劑、塑化劑、增黏劑、抗氧化劑、保存劑、穩定劑、表面活性劑和緩衝劑。熟習本技藝者會知道某些醫藥上可接受的賦形劑可以提供多於一種功能且可提供可選擇的功能-視多少賦形劑存在於該調配物和有哪些其他的成分存在於該調配物中。
熟習本技藝者具有本技藝的知識和技能使其能夠以適用於本發明的用量挑選適當之醫藥上可接受的賦形劑。此外，有數個熟習本技藝者可獲得之說明醫藥上可接受的賦形劑之來源且其可能對挑選適當之醫藥上可接受的賦形劑有用。實例包括：《雷明敦氏藥物科學》(Remington's Pharmaceutical Sciences，Mack出版公司出版)、《藥物添加物手冊》(Gower有限公司出版)和《藥物賦形劑手冊》(美國製藥協會和藥物出版品)。
本發明的醫藥組成物是利用熟習本技藝者已知的技術和方法製備的。某些在本技藝中普遍使用的方法說明在《雷明敦氏藥物科學》(Remington's Pharmaceutical Sciences，Mack出版公司出版)。
在一方面，本發明係導向固態的口服劑型，如包括本發明之醫療上有效量化合物的藥片或膠囊和一種稀釋劑或增量劑。適當之稀釋劑和增量劑包括乳糖、蔗糖、右旋糖、甘露糖醇、山梨糖醇、澱粉(例如玉米澱粉、馬鈴薯澱粉和預先膠化的澱粉)、纖維素及其衍生物(例如微結晶纖維素)、硫酸鈣、和磷酸氫鈣。口服的固態劑型尚可包括一種結合劑。適當之結合劑 包括澱粉(例如玉米澱粉、馬鈴薯澱粉和預先膠化的澱粉)、明膠、阿拉伯膠、藻酸鈉、藻酸、黃著膠、瓜爾豆膠、普維酮、和纖維素及其衍生物(例如微結晶纖維素)。口服的固態劑型尚可包括一種分散劑。適當之分散劑包括交聯聚維酮、羧甲基澱粉鈉、交聯羧甲基纖維素、藻酸和羧甲基纖維素鈉。口服固態劑型尚可包括一種潤滑劑。適當之潤滑劑包括硬脂酸、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣和滑石。
在某具體實例中，本發明係導向包含0.01到1000mg一種或多於一種本說明書中說明之以上說明的化合物或其醫藥上可接受的鹽，以及0.01到5g一種或多於一種醫藥上可接受的賦形劑之醫藥組成物。
在一項具體實例中，本發明係導向包含0.01到1000mg(計算為游離鹼)之具有以下結構之化合物： 或其醫藥上可接受的鹽，以及0.01到5g一種或多於一種醫藥上可接受的賦形劑之醫藥組成物。
在一項具體實例中，本發明係導向包含0.01到1000mg具有以下結構的化合物： 或其醫藥上可接受的鹽，以及0.01到5g一種或多於一種醫藥上可接 受的賦形劑之醫藥組成物。
在一項具體實例中，本發明係導向包含0.01到1000mg(計算為游離鹼)之具有以下結構之化合物： 或其醫藥上可接受的鹽，以及0.01到5g一種或多於一種醫藥上可接受的賦形劑之醫藥組成物。
在另一項具體實例中，本發明係導向用於治療神經退化性疾病的醫藥組成物，其包括本說明書中說明的化合物或其醫藥上可接受的鹽以及醫藥上可接受的賦形劑。在另一項具體實例中，本發明係導向用於治療阿茲海默症的醫藥組成物，其包括本說明書中說明的化合物或其醫藥上可接受的鹽以及醫藥上可接受的賦形劑。

Claims (21)

  1. 一種化合物，其為 或其鹽。
  2. 一種化合物，其為 或其醫藥上可接受的鹽。
  3. 根據申請專利範圍第1項或第2項的化合物，其為(R)-3-((3,5-二氟-4-((2-(三氟甲基)吡啶-4-基)氧基)苄基)氧基)-7,8,8a,9-四氫吡咯并[1',2'：3,4]咪唑[1,2-c]嘧啶-1(6H)-酮 或其醫藥上可接受的鹽。
  4. 根據申請專利範圍第1至3項中任一項之化合物，其為(R)-3-((3,5-二氟-4-((2-(三氟甲基)吡啶-4-基)氧基)苄基)氧基)-7,8,8a,9-四氫吡咯并[1',2'：3,4]咪唑[1,2-c]嘧啶-1(6H)-酮。
  5. 根據申請專利範圍第1至3項中任一項之化合物，其為(R)-3-((3,5-二氟-4-((2-(三氟甲基)吡啶-4-基)氧基)苄基)氧基)-7,8,8a,9-四氫吡咯并[1',2'：3,4]咪唑[1,2-c]嘧啶-1(6H)-酮之醫藥上可接受的鹽。
  6. 根據申請專利範圍第1項或第2項之化合物，其為(S)-3-((3,5-二氟-4-((2-(三氟甲基)吡啶-4-基)氧基)苄基)氧基)-7,8,8a,9-四氫吡咯并[1',2'：3,4]咪唑[1,2-c]嘧啶-1(6H)-酮 或其醫藥上可接受的鹽。
  7. 根據申請專利範圍第1項、第2項或第6項中任一項之化合物，其為(S)-3-((3,5-二氟-4-((2-(三氟甲基)吡啶-4-基)氧基)苄基)氧基)-7,8,8a,9-四氫吡咯并[1',2'：3,4]咪唑[1,2-c]嘧啶-1(6H)-酮。
  8. 根據申請專利範圍第1項、第2項或第6項中任一項之化合物，其為(S)-3-((3,5-二氟-4-((2-(三氟甲基)吡啶-4-基)氧基)苄基)氧基)-7,8,8a,9-四氫吡咯并[1',2'：3,4]咪唑[1,2-c]嘧啶-1(6H)-酮之醫藥上可接受的鹽。
  9. 一種醫藥組成物，其包含具以下結構之化合物： 或其醫藥上可接受的鹽和醫藥上可接受的賦形劑。
  10. 根據申請專利範圍第9項的醫藥組成物，其中該化合物具有以下結構： 或其醫藥上可接受的鹽。
  11. 根據申請專利範圍第9項的醫藥組成物，其中該化合物具有以下結構： 或其醫藥上可接受的鹽。
  12. 一種醫療有效量的化合物或其醫藥上可接受的鹽在製造用於治療有治療需求對象身上神經退化性疾病之醫藥品的用途，其中該化合物具有以下結構：
  13. 根據申請專利範圍第12項的用途，其中該神經退化性疾病是阿茲海默症。
  14. 根據申請專利範圍第12項的用途，其中該化合物具有以下結構： ，或其醫藥上可接受的鹽。
  15. 根據申請專利範圍第12項的用途，其中該化合物具有下圖之結構： ，或其醫藥上可接受的鹽。
  16. 根據申請專利範圍第12-15項中任一項之用途，其中該對象是人。
  17. 根據申請專利範圍第1到8項中任一項之化合物用於治療的用途。
  18. 根據申請專利範圍第1到8項中任一項之化合物在製造用以治療神經退化疾病的醫藥品之用途。
  19. 根據申請專利範圍第18項的用途，其中該神經退化疾病是阿茲海默症。
  20. 根據申請專利範圍第1到8項中任一項之化合物，用於治療神經退化疾病。
  21. 根據申請專利範圍第20項之化合物，其中該神經退化疾病是阿茲海默症。
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