[go: up one dir, main page]

TW201617072A - 調配物、方法及裝置 - Google Patents

調配物、方法及裝置 Download PDF

Info

Publication number
TW201617072A
TW201617072A TW104129823A TW104129823A TW201617072A TW 201617072 A TW201617072 A TW 201617072A TW 104129823 A TW104129823 A TW 104129823A TW 104129823 A TW104129823 A TW 104129823A TW 201617072 A TW201617072 A TW 201617072A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
glycopyrrolate
formulation
less
magnesium stearate
jet
Prior art date
Application number
TW104129823A
Other languages
English (en)
Other versions
TWI602566B (zh
Inventor
費葛斯 保羅 曼佛德
Original Assignee
維克杜拉有限公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=51542160&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=TW201617072(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by 維克杜拉有限公司 filed Critical 維克杜拉有限公司
Publication of TW201617072A publication Critical patent/TW201617072A/zh
Application granted granted Critical
Publication of TWI602566B publication Critical patent/TWI602566B/zh

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/137—Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/138—Aryloxyalkylamines, e.g. propranolol, tamoxifen, phenoxybenzamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A61K31/167—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the nitrogen of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. lidocaine, paracetamol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4704—2-Quinolinones, e.g. carbostyril
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
    • A61K31/573—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone substituted in position 21, e.g. cortisone, dexamethasone, prednisone or aldosterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
    • A61K9/0075—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a dry powder inhaler [DPI], e.g. comprising micronized drug mixed with lactose carrier particles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/145—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1682—Processes
    • A61K9/1688—Processes resulting in pure drug agglomerate optionally containing up to 5% of excipient
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5015—Organic compounds, e.g. fats, sugars
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
    • A61K9/5192—Processes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/04—Drugs for disorders of the respiratory system for throat disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Optics & Photonics (AREA)
  • Nanotechnology (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Amplifiers (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Abstract

本發明揭示一種用於製造用於肺部投與之醫藥組合物之方法，該方法包含將格隆溴銨(glycopyrrolate)及硬脂酸鎂共噴射研磨，其中接著使該經共噴射研磨之格隆溴銨及硬脂酸鎂經歷調節步驟，其包括使該經共噴射研磨之格隆溴銨及硬脂酸鎂暴露於濕氣。亦揭示一種由該方法製造之組合物。

Description

調配物、方法及裝置
本發明係關於可吸入醫藥組合物，其包含抗毒蕈鹼劑格隆溴銨(glycopyrrolate)。特定言之，本發明係關於隨時間展現極佳物理穩定性及霧劑效能之乾粉組合物，且提供用於製備格隆溴銨之可吸入乾粉調配物之改良方法。
格隆溴銨為抗毒蕈鹼劑，其用於治療諸如慢性阻塞性肺病(COPD)、哮喘、囊腫性纖維化(CF)及相關氣管疾病之病狀。當藉由吸入向患者投與時，格隆溴銨亦用作心率降低劑，尤其具有諸如慢性阻塞性肺病(COPD)、哮喘、囊腫性纖維化(CF)及相關氣管疾病之病狀的患者。已知提供呈乾粉調配物形式之格隆溴銨調配物，用於使用乾粉吸入劑投與。常使用格隆溴銨之鹽，諸如溴化格隆銨(glycopyrronium bromide)。
格隆溴銨為市售的或可使用美國專利第2956062號中所描述之方法製備。物理上最穩定組態為當粒子為結晶且其在其表面上含有極少非結晶區域時。
已發現格隆溴銨關於其穩定性具有嚴重問題，尤其緊接著習知微粉化加工後。
格隆溴銨之微粉化涉及將相對粗糙之源粉末研磨成系統，其涉及多種高速或高能碰撞。通常，未微粉化之格隆溴銨源粉末將以實質 上大於10μm之粒度存在，其典型分佈類似於D10>10μm，D50>90μm，D90>250μm。微粉化加工之主要目標為將初始粒度降低至足夠小以向呼吸氣管傳遞之尺寸。舉例而言，已知適合尺寸可在如以質量或體積所量測之大部分粒子處於的0.1μm至10μm之可吸入範圍內，較佳0.1μm至6μm或更佳0.5μm至5μm。
隨高速或高能微粉化出現之多種碰撞提供所需將粒子分裂至適當尺寸之研磨作用。亦熟知此類研磨作用亦可誘發產生不結晶材料，尤其在粒子表面上，其中粒子在噴射研磨之情況下彼此碰撞，或在球磨研磨之情況下與研磨介質碰撞，或在刮刀研磨之情況下與銑床碰撞。此類不結晶材料可為非結晶材料。
不結晶或非結晶區域存在於格隆溴銨材料中可產生顯著物理不穩定性。
國際專利申請案第WO2001076575號揭示用於肺部傳遞之醫藥組合物，其將格隆溴銨包含於控制釋放調配物中，其中在投與方面，格隆溴銨在大於12小時之時段內發揮其藥理學效果。
美國公開案第US 2014/0080890號揭示格隆溴銨用作心率降低劑，且更特定言之(但非排他地)用於罹患諸如慢性阻塞性肺病之呼吸病狀之患者。其揭示在增加之相對濕度(RH)下進行微粉化以減少形成非結晶材料。
國際專利申請案第WO2005105043號揭示隨時間展現改良穩定性之乾粉組合物，及用於生產彼者之方法。
國際專利申請案第WO2008000482號揭示用於製備具有良好穩定性之用於吸入的格隆銨鹽之乾粉調配物之方法。本方法涉及(a)微粉化格隆銨鹽以及抗黏著劑，及(b)混合載劑粒子以形成乾粉調配物。
國際專利申請案第WO2008000482號揭示用於降低原料藥在儲存期間聚集及/或聚結之傾向的方法。本方法涉及微粉化原料藥以得到 小於約10μm之平均粒度，及在40℃與120℃之間的高溫下使微粉化之原料藥暴露於乾燥環境至少六小時。
亦已提出用潮濕空氣或其他氣體進行微粉化可有助於減少產生非結晶材料。WO1999054048及WO2000032165均揭示研磨結晶粒子，尤其意欲在提高之濕度下藉由吸入投與之藥物粉末可減少產生非結晶材料。WO2000032313揭示高度結晶材料之研磨，例如在低溫下使用氦氣或氦氣與另一氣體之混合物研磨曲安奈德以減少形成非結晶材料。
本申請案教示製造乾粉調配物之方法，該方法包含用濕度小於20%相對濕度之氣體共噴射研磨未微粉化之格隆溴銨及硬脂酸鎂以產生微粉化之複合粒子，其中微粉化之複合粒子接著經歷調節步驟，其包括在5℃與88℃之間的溫度下使微粉化之複合粒子暴露於濕氣至少60分鐘。
在本發明之另一實施例中，揭示包含共噴射研磨接著共調節之粒子的調配物，該等粒子包含根據本文所揭示之方法獲得或可獲得之未微粉化之格隆溴銨及硬脂酸鎂，該調配物視情況用於治療呼吸疾病，或用於製備治療呼吸疾病之藥物。
在本發明之另一實施例中，揭示製造乾粉調配物之方法，該方法包含用濕度小於20% RH之乾化研磨氣體共噴射研磨未微粉化之格隆溴銨及硬脂酸鎂以產生微粉化之複合粒子，其中微粉化之複合粒子接著經歷調節步驟，其包括在5℃與88℃之間的溫度下使微粉化之複合粒子暴露於濕氣至少60分鐘。
在本發明之另一實施例中，揭示製造乾粉調配物之方法，該方法包含用濕度小於20% RH之乾化研磨氣體共噴射研磨未微粉化之格隆溴銨及硬脂酸鎂以產生微粉化之複合粒子，其中微粉化之複合粒子 接著經歷調節步驟，其包括在5℃與88℃之間的溫度下使微粉化之複合粒子暴露於濕氣至少90分鐘。
在本發明之另一實施例中，揭示在完成研磨30分鐘內、25分鐘內、20分鐘內、15分鐘內，較佳10分鐘內，更佳5分鐘內啟動調節之方法，最佳在完成格隆溴銨及硬脂酸鎂之共噴射研磨後立即啟動調節。
在本發明之另一實施例中，揭示使大於10μm之經調節共噴射研磨調配物分率小於20體積%或20質量%的方法，較佳其中大於10μm之分率小於15體積%或15質量%，更佳其中大於10μm之分率小於10體積%或10質量%，或更佳其中大於10μm之分率小於5體積%或5質量%，如在共噴射研磨後及調節製程後立即由Malvern Mastersizer或類似雷射繞射設備適合地測定。
在本發明之另一實施例中，揭示硬脂酸鎂以格隆溴銨與硬脂酸鎂之共噴射研磨組合計按1%(w/w)至25%(w/w)、更佳2%(w/w)至20%(w/w)、更佳3%(w/w)至15%(w/w)、更佳4%(w/w)至10%(w/w)但最佳5%(w/w)至7.5%(w/w)之量與格隆溴銨共噴射研磨。
在本發明之另一實施例中，揭示調節濕度在10%-95% RH、較佳30-90% RH、45-90% RH或50-88% RH或更佳60-87% RH之範圍內的方法。
在本發明之另一實施例中，揭示調節進一步包含使微粉化之複合粒子經歷RH在10%-95% RH、較佳30-90% RH、45-90% RH或50-88% RH或更佳60-87%範圍內之通風氛圍的方法，較佳其中氛圍為空氣。其中通風氛圍以小於100cm3/s、小於10cm3/s、小於5cm3/s、小於2cm3/s、小於1cm3/s、較佳小於0.8cm3/s、較佳小於0.6cm3/s、較佳小於0.4cm3/s、較佳小於0.2cm3/s、較佳小於0.1cm3/s、更佳約0.001cm3/s之速率越過且穿過微粉化之複合粒子。其中通風氛圍 與傾入之鬆散粉末之體積比超過1：1，較佳超過10：1，較佳超過100：1，較佳超過1,000：1，較佳超過10,000：1，較佳超過100,000：1，較佳超過1,000,000：1，更佳超過10,000,000：1。
在本發明之另一實施例中，揭示調節步驟進行至少30分鐘、較佳至少60分鐘、較佳至少1.5小時、至少2小時、至少3小時、至少5小時、至少6小時、至少12小時、至少18小時、較佳至少24小時、較佳至少36小時或更佳至少48小時之方法。
在本發明之另一實施例中，揭示調節步驟包括使微粉化之複合粒子暴露於10℃至50℃、更佳24℃至50℃範圍內之溫度的方法。
在本發明之另一實施例中，揭示調節步驟藉由使微粉化之複合粒子分佈於表面上來進行之方法，視情況其中調節步驟在盤上進行。
在本發明之另一實施例中，揭示調節步驟涉及使微粉化之複合粒子暴露於濕氣足夠時間以使非結晶格隆溴銨在共噴射研磨後再結晶(如由動態蒸氣吸附(DVS)所測定)之方法。
在本發明之另一實施例中，揭示調節步驟涉及粉末攪拌之方法，視情況其中攪拌為間歇性粉末攪拌，其中粉末攪拌在完成研磨30分鐘內、25分鐘內、20分鐘內、15分鐘內、較佳10分鐘內、更佳5分鐘內進行，最佳在完成格隆溴銨及硬脂酸鎂之研磨後立即進行。
在本發明之另一實施例中，揭示研磨氣體之濕度較佳小於15% RH、較佳小於10% RH、較佳小於5% RH、更佳小於2.5% RH之方法。
在本發明之另一實施例中，揭示研磨氣體較佳為空氣、氮氣或氦氣或其組合之方法。
在本發明之另一實施例中，揭示共噴射研磨以0.1g/min與50g/min之間的平均化粉末饋入速率、較佳以0.5g/min與40g/min之間的饋入速率、較佳以1g/min與30g/min之間的饋入速率、較佳以1.5 g/min與25g/min之間的饋入速率、較佳以0.1g/min與20g/min之間的饋入速率、較佳以0.5g/min與15g/min之間的饋入速率、較佳以1g/min與10g/min之間的饋入速率、較佳以1.5g/min與5g/min之間的饋入速率進行之方法。
在本發明之另一實施例中，揭示調配物進一步包含β-2腎上腺素受體促效劑之方法，較佳其中β-2腎上腺素受體促效劑為沙丁胺醇(羥甲異丁腎上腺素)、間羥異丙腎上腺素、間羥異丁腎上腺素、沙美特羅(salmeterol)、非諾特羅(fenoterol)、丙卡特羅(procaterol)，較佳福莫特羅(formoterol)、卡莫特羅(carmoterol)及其醫藥學上可接受之鹽，更佳其中β-2腎上腺素受體促效劑為(R)-5-[2-(5,6-二乙基-茚滿-2-基胺基)-1-羥基-乙基]-8-羥基-1H-喹啉-2-酮順丁烯二酸酯。
在本發明之另一實施例中，揭示根據任何前述實施例用於治療呼吸病狀之調配物。
圖1展示已儲存於密封條件下的未微粉化之格隆溴銨之粒度分佈，D10=11.3μm，D50=98.0μm，D90=281μm。低於5μm之累積分率為4.68%。
圖2展示剛噴射研磨之僅格隆溴銨之粒度分佈，低於5μm之累積分率為85.75%。
圖3展示無硬脂酸鎂的經噴射研磨之格隆溴銨之粒度分佈，硬脂酸鎂已傾倒出為壓緊之粉末堆且該粉末堆在盤上於75% RH下暴露於40℃持續1小時，藉此防止調節環境達至粉末堆中之內部粒子。低於5μm之累積分率為1.44%。
圖4展示調配物1(噴射研磨之僅格隆溴銨)之粒度分佈；t=0小時。
圖5展示調配物1(噴射研磨之僅格隆溴銨)之粒度分佈；其於25 ℃、60% RH下調節49小時，微粉化後72小時分析。
圖6展示調配物1(噴射研磨之僅格隆溴銨)之粒度分佈；其於25℃、60% RH下調節52小時，微粉化後72小時分析，低於5μm之累積分率為62.22%。
圖7展示調配物1(噴射研磨之僅格隆溴銨)之粒度分佈；其於25℃、60% RH下調節71小時，微粉化後72小時分析，低於5μm之累積分率為63.69%。
圖8展示調配物2(經共噴射研磨之格隆溴銨及硬脂酸鎂)之粒度分佈，t=0小時。
圖9展示調配物2(經共噴射研磨之格隆溴銨及硬脂酸鎂)之粒度分佈；其於25℃、60% RH下調節49小時，共微粉化後72小時分析。
圖10展示調配物2(經共噴射研磨之格隆溴銨及硬脂酸鎂)之粒度分佈；其於25℃、60% RH下調節52小時，共微粉化後72小時分析，低於5μm之累積分率為88.66%。
圖11展示調配物2(經共噴射研磨之格隆溴銨及硬脂酸鎂)之粒度分佈；其於25℃、60% RH下調節71小時，共微粉化後72小時分析，低於5μm之累積分率為89.54%。
圖12展示調節5分鐘至71小時的調配物1與調配物2之D90值比較，所有樣品於72小時時分析。
圖13展示調節5分鐘至71小時的調配物1與調配物2之D50值比較，所有樣品於72小時時分析。
圖14展示調節5分鐘至72小時的調配物1與調配物2之D50值比較，其中X軸展示45分鐘至71小時之值，所有樣品於72小時時分析。
圖15展示調節5分鐘至71小時的調配物1與調配物2之D10值比較，所有樣品於72小時時分析。
圖16展示調節5分鐘至71小時的調配物1與調配物2之D10值比較， 所有樣品於72小時時分析，其中X軸展示45分鐘至72小時之值。
圖17展示調配物3(經噴射研磨之僅格隆溴銨)之粒度分佈，t=0小時。
圖18展示調配物3(經噴射研磨之僅格隆溴銨)之粒度分佈；其於50℃、50% RH下調節49小時，共微粉化後49小時分析。
圖19展示調配物4(經共噴射研磨之格隆溴銨及硬脂酸鎂)之粒度分佈，t=0小時。
圖20展示調配物4(經共噴射研磨之格隆溴銨及硬脂酸鎂)之粒度分佈；其於50℃、50% RH下調節49小時，共微粉化後49小時分析。
圖21展示調配物5(經噴射研磨之僅格隆溴銨)之粒度分佈。
圖22展示調配物5(經噴射研磨之僅格隆溴銨)之粒度分佈；其於6℃、86% RH下調節49小時，微粉化後49小時分析。
圖23展示調配物6(經共噴射研磨之格隆溴銨及硬脂酸鎂)之粒度分佈，t=0小時。
圖24展示調配物6(經共噴射研磨之格隆溴銨及硬脂酸鎂)之粒度分佈；其於6℃、86% RH下調節49小時，共微粉化後49小時分析。
圖25展示調配物7(經共噴射研磨之格隆溴銨及硬脂酸鎂)之粒度分佈；其於24℃、45% RH下調節72小時，共微粉化後72小時分析。
圖26展示調配物8(經共噴射研磨之格隆溴銨及硬脂酸鎂)之粒度分佈；其於24℃、45% RH下在開口玻璃瓶中調節144小時，共微粉化後144小時分析。
圖27展示噴射研磨後立即開始分析的調配物1(噴射研磨之僅格隆溴銨)之DVS痕跡。存在多個峰為存在非結晶材料之可靠指示物。
圖28展示調配物1(噴射研磨之僅格隆溴銨)之DVS痕跡，其於25℃、60% RH下調節49小時，噴射研磨後49小時開始分析。不存在多個峰為不存在非結晶材料之可靠指示物。
圖29展示共噴射研磨後立即開始分析的調配物2(經共噴射研磨之格隆溴銨及硬脂酸鎂)之DVS痕跡。
圖30展示調配物2(經共噴射研磨之格隆溴銨及硬脂酸鎂)之DVS痕跡，其於25℃、60% RH下調節49小時，共噴射研磨後49小時開始分析。
圖31展示調配物4(經共噴射研磨之格隆溴銨及硬脂酸鎂)之DVS痕跡，其於50℃、50% RH下調節49小時，共噴射研磨後49小時開始分析。
圖32展示調配物5(經噴射研磨之僅格隆溴銨)之DVS痕跡，其於6℃、86% RH下調節49小時，噴射研磨後49小時開始分析。
圖33展示調配物6(經共噴射研磨之格隆溴銨及硬脂酸鎂)之DVS痕跡，其於6℃、86% RH下調節49小時，共噴射研磨後49小時開始分析。
圖34展示調配物7(經共噴射研磨之格隆溴銨及硬脂酸鎂)之DVS痕跡，其於24℃±3℃、45% RH±5% RH下調節72小時，共噴射研磨後72小時開始分析。
圖35展示共噴射研磨後立即開始分析的調配物8(經共噴射研磨之格隆溴銨及硬脂酸鎂)之DVS痕跡。
圖36展示調配物8(經共噴射研磨之格隆溴銨及硬脂酸鎂)之DVS痕跡，其於24℃±3℃、45% RH±5% RH下調節144小時且共微粉化後144小時分析。不存在多個峰為不存在非結晶材料之可靠指示物。
圖37展示調配物13a(噴射研磨之僅格隆溴銨)之DVS痕跡，其使用濕度<20% RH(2.8-3.5% RH)之研磨氣體且微粉化後立即分析。
圖38展示調配物13b(噴射研磨之僅格隆溴銨)之DVS痕跡，其使用濕度升高(31.6-36.2% RH)之研磨氣體，接著微粉化後立即分析。
圖39展示調配物13c(經共噴射研磨之格隆溴銨及硬脂酸鎂)之 DVS痕跡，其使用濕度升高(32.4-37.1% RH)之研磨氣體，接著共微粉化後立即分析。
圖40展示調配物13d(經共噴射研磨之格隆溴銨及硬脂酸鎂)之DVS痕跡，其使用濕度<20% RH(3.4-3.9% RH)之研磨氣體，接著共微粉化後立即分析。
圖41展示使用Malvern乾式分析法分析的調配物13a-d之D90值比較。
圖42展示使用Malvern乾式分析法分析的調配物13b及調配物13d之D90值之特定比較。
圖43展示使用Malvern乾式分析法分析的調配物13c及調配物13d之D90值之特定比較。
圖44展示使用Malvern乾式分析法分析的調配物13a-d之D50值比較。
圖45展示使用Malvern乾式分析法分析的調配物13b及調配物13d之D50值之特定比較。
圖46展示使用Malvern乾式分析法分析的調配物13c及調配物13d之D50值之特定比較。
圖47展示使用Malvern乾式分析法分析的調配物13a-d之D10值比較。
圖48展示使用Malvern乾式分析法分析的調配物13b及調配物13d之D10值之特定比較。
圖49展示使用Malvern乾式分析法分析的調配物13c及調配物13d之D10值之特定比較。
圖50展示使用Malvern濕式分析法分析的調配物13a-d之D90值比較。操作者誤差對調配物13a產生10分鐘樣品之損失。
圖51展示使用Malvern濕式分析法分析的調配物13b及調配物13d 之D90值之特定比較。
圖52展示使用Malvern濕式分析法分析的調配物13c及調配物13d之D90值之特定比較。
圖53展示使用Malvern濕式分析法分析的調配物13a-d之D50值比較。操作者誤差對調配物13a產生10分鐘樣品之損失。
圖54展示使用Malvern濕式分析法分析的調配物13c及調配物13d之D50值之特定比較。
圖55展示使用Malvern濕式分析法分析的調配物13a-d之D10值比較。操作者誤差對調配物13a產生10分鐘樣品之損失。
圖56展示使用Malvern濕式分析法分析的調配物13c及調配物13d之D10值之特定比較。
圖57展示用於調配物14a及14b(經共噴射研磨之格隆溴銨及硬脂酸鎂)之共微粉化材料之DVS痕跡，DVS分析在共噴射研磨後立即開始。
圖58展示調配物14a及14b之微細粒子分率(%FPF(ED)<5μm)之比較。平均值±範圍，n=3。製造後立即、24小時及1週評估FPF。
圖59展示調配物14a及14b之微細粒子分率(%FPF(ED)<3μm)之比較。平均值±範圍，n=3。製造後立即、24小時及1週評估FPF。
在本發明中，吾人已確定在硬脂酸鎂之情況下研磨格隆溴銨比無硬脂酸鎂存在下研磨格隆溴銨產生更有用粒度分佈概況，因為共噴射研磨之調配物具有大於10μm之分率小於20體積%或20質量%之粒度分佈(PSD)。將格隆溴銨與硬脂酸鎂共噴射研磨亦產生具有適合D10、D50及D90值(D50<10μm)之可吸入調配物，但與硬脂酸鎂共噴射研磨顯著減少>10μm之分率。此產生複合調配物，其中幾乎所有共噴射研磨之調配物小於10μm，如由Malvern Mastersizer或類似雷射繞 射設備適合地測定。在硬脂酸鎂存在下後續活性調節允許維持活性粒度之改良粒度分佈概況。
不欲受理論束縛，吾人考慮存在硬脂酸鎂有助於在研磨製程期間減少>10μm之分率，接著亦有助於在調節期間維持此情況，因為其幫助物理上不穩定之非結晶表面轉化為物理上穩定之結晶表面且允許調節在研磨之格隆溴銨粒子上迅速起作用。
(1)首先，硬脂酸鎂促進粉末較連貫地流動至研磨腔室中，其促進更連貫之研磨作用。較有效研磨作用確保研磨能量能夠在所有粒子中較均勻地起作用而非如當將粉末不均勻地引入研磨腔室中時所見到之間斷研磨作用。因此，與硬脂酸鎂共微粉化之調配物之粒度較小，如由以下例示性D10、D50及D90值所說明。此外，與硬脂酸鎂共微粉化之調配物之粒度分佈較窄，如由D10、D50及D90值所說明，尤其當使用跨度方程式計算時：
(2)第二，格隆溴銨上之硬脂酸鎂塗層充當格隆溴銨粒子之間的物理間隔物，允許調節環境比僅格隆溴銨之調配物更有效地滲透格隆溴銨粉末床。此較高滲透效率幫助將物理上不穩定之非結晶表面轉化為物理上穩定之結晶表面，使格隆溴銨粒子彼此接觸之發生降至最少，
(3)第三，硬脂酸鎂可覆蓋非結晶格隆溴銨材料之區域。由於硬脂酸鎂在微粉化製程期間存在，因此其能夠藉由覆蓋非結晶表面而立即使相鄰粒子上之非結晶表面之間的接觸降至最少。如由減少之>10μm之分率所量測，此導致非結晶表面再結晶後彼此結合之傾向減小。由於粒子如此小，因此調節環境(例如水分及溫度)仍能夠藉助於未覆蓋部分滲透，尤其複合格隆溴銨粒子上之格隆溴銨與硬脂酸鎂之 間的接合點，且促進其不穩定非結晶部分轉化以產生物理上穩定之結晶粒子，及
(4)最後，乾化研磨環境，尤其濕度小於20% RH之研磨環境暫停或阻礙微粉化之複合粒子的物理上不穩定之非結晶格隆溴銨表面同時在研磨腔室及連接之收集容器中恢復為物理上穩定之結晶表面。
減少大於10μm之活性部分減少活性醫藥成分(API)消耗，因為否則>10μm之部分可能必須在與其他API或賦形劑摻合之前以物理方式移除。
本發明方法提供較可預測之起始材料，因為不再存在可觀之>10μm之部分。此外，由本發明方法賦予之穩定性確保>10μm之部分不太可能發展。視情況，此改良方法不再需要在與載劑摻合之前進一步加工藉此加快調配物製造。
本發明之另一潛在優勢為其允許投與甚至比預先使用劑量更小之劑量。藉由格隆溴銨之較連貫且可預測投與使得有可能減小劑量，例如經由相較於關於習知調配物觀測到者不斷改良微細粒子分率(FPF(MD)或FPF(ED))及微細粒子劑量(FPD)。因此，儘管分配之劑量較小，但向所要氣管部分投與之活性劑之量相同，而達成相同治療效果。
研磨
較佳預混合格隆溴銨及硬脂酸鎂以得到大致均勻之摻合物，之後一起共噴射研磨，如此項技術中已知量測為小於25%、較佳小於20%、更佳小於15%之變化係數百分比。
術語「共微粉化」及「共噴射研磨」在本文中使用時為同義的。
用於硬脂酸鎂及格隆溴銨之任何初始預混物之適合攪拌設備包括低剪應力翻轉摻合器(諸如Turbula®粉末摻合器)及高剪應力混合器 (諸如MiPro®粉末摻合器或Diosna®)。
微粉化使格隆溴銨之粒度減小至適用於藉由吸入投與之尺寸。此等可吸入粒子之直徑較佳小於10μm，較佳0.1μm至10μm，且較佳0.1μm至6μm或更佳0.5μm至5μm，如以質量或體積所量測，如藉由Malvern Mastersizer或類似雷射繞射設備適合地測定。直徑大於約10μm之粒子很可能撞擊喉壁且一般不達至肺。直徑在約2μm至約5μm範圍內之粒子一般將沈積於呼吸細支氣管中，而直徑在約0.5μm至約2μm範圍內之較小粒子很可能沈積於肺泡中且吸收至血流中。
將格隆溴銨與硬脂酸鎂共噴射研磨顯著減小微粉化原料藥在研磨後立即形成>10μm之聚集物/聚結物的傾向。共噴射研磨時，硬脂酸鎂粒子在格隆溴銨粒子上形成物理上融合且微凸之粒子塗層，且其產生格隆溴銨粒子之間的互連粒子空間。認為此等空間促進調節氛圍在調節步驟期間滲透至格隆溴銨粉末床中。此塗層之存在可由能量色散X射線光譜分析(EDX)確定。複合粒子之存在可由將樣品以90L/min(相當於4kPa壓降)自吸入器氣霧化至次世代撞擊器(NGI)中來確定。將雙塗佈之碳導電突片直接置放於NGI之階段5、6及7之空氣噴嘴下以捕捉較小粉末粒子。雙重塗佈之黏著突片防止突片在NGI評估期間運動，但亦足夠小以使得NGI路徑之總氣流特徵不受不利影響。一旦完成，粉末塗佈之碳導電突片可轉移至SEM碳樣品底座或類似者。在硬脂酸鎂及溴化格隆銨之情況下，可專門使用SEM及EDX觀測樣品以尋找鎂及溴之共同位置。
當調節步驟完成時，>10μm之共噴射研磨且共調節之格隆溴銨及硬脂酸鎂部分(當儲存於環境條件下時宜在封裝至氣泡或膠囊或吸入器中後)在6個月、12個月、24個月或36個月後宜保持小於15體積%或15質量%，更佳小於10體積%或10質量%，或更佳小於5體積%或5質量%，該環境條件視為在20℃與26℃之間；相對濕度視所關注系統 之特定溫度及壓力而定但通常為50%及60%。
當調節步驟完成時，如上文所定義之共噴射研磨且共調節之格隆溴銨及硬脂酸鎂之跨度宜保持小於150，更佳小於120，或更佳小於100。共噴射研磨且共調節之格隆溴銨及硬脂酸鎂之跨度較佳小於150，更佳小於120，更佳小於100，或更佳小於50，隨後與載劑粒子摻合。
噴射研磨涉及在約6bar至12bar之壓力下供應氣體，諸如氮氣、氦氣或空氣，且待研磨之粒子夾帶於饋入氣體中。噴射研磨操作在接近於大氣壓下進行，且以毫秒量測研磨持續時間。噴射研磨之最終出口溫度通常在約室溫(較佳10℃至35℃，更佳20℃至26℃)下。在約室溫下將研磨氣體引入研磨機中，且在約相同溫度下離開研磨機。然而在本方法期間，氣體在其離開超聲噴嘴時將顯著改變溫度(降低壓力及溫度)且隨後藉由噴射研磨操作中之能量釋放升溫。共研磨溫度較佳高於0℃。
根據先前技術，例如US 8,235,314 B2，認為宜用潮濕氣體(通常空氣或氮氣)執行微粉化製程以產生在尺寸、穩定性及其他有價值特性方面最佳之粒子。先前技術，且尤其US 8,235,314 B2認為宜在微粉化製程期間使存在之水蒸氣之量增至最大，而不產生液體冷凝物。
相反地，吾人已發現當與硬脂酸鎂共噴射研磨時，尤佳採用不同研磨參數。較佳實施例為包含用乾化研磨氣體，尤其RH降低之乾化研磨氣體共噴射研磨未微粉化之格隆溴銨及硬脂酸鎂的方法，其濕度較佳小於20% RH，較佳小於15% RH，較佳小於10% RH，較佳小於5% RH，更佳小於2.5% RH。
調節步驟較佳在與任何滿載水分之顆粒摻合之前進行，例如在添加乳糖或尤其α-單水合乳糖之前。因此，調節係在無乳糖或α-單水合乳糖存在下進行。若未調節或部分調節之格隆溴銨粒子與滿載水分 之粒子提前摻合，則任何非結晶格隆溴銨可恢復至結晶材料同時接觸滿載水分之粒子且融合至此等其他粒子，從而形成聚結物。因此，霧劑效能將受不利影響，因為粒度將已增大。當滿載水分之粒子包括載劑乳糖(例如α-單水合乳糖)時，此尤其成問題，因為格隆溴銨將保持附著至載劑，接著吞嚥而非吸入氣管中。
在一較佳實施例中，在Hosokawa Alpine® 100 AFG流體床對置噴射研磨機中噴射研磨結晶格隆溴銨。其他適合的噴射研磨設備包括(例如)MC 44 IR Chrispro®噴射研磨機(Micromacinazione SA)、Hosokawa's Alpine® AS-50、AS-100、AFG 140、AFG200、AFG280及AFG400噴射研磨機。
用於50mm直徑噴射研磨機(例如Hosakowa AS-50)之共噴射研磨粉末饋入速率應保持較低(較佳<20g/min)，以確保格隆溴銨具有最佳硬脂酸鎂塗層。高於20g/min之饋入速率仍達成硬脂酸鎂塗層，但此將為次佳的，因為過多粉末通過研磨機來確保足夠能量施加至各粒子以達成所要硬脂酸鎂塗層。當使用高於20g/min之饋入速率時，必須採用如下所述之粉末調節因素(vi)與視情況選用之粉末調節因素(i)-(viii)。饋入速率將視所用研磨機之尺寸而變化。因此，具有100mm直徑之噴射研磨機(例如Hosakowa AS-100螺旋形噴射研磨機)將能夠適應較高饋入速率，通常為<50g/min。噴射研磨可以較佳0.1g/min與50g/min之間的平均化粉末饋入速率，較佳以0.5g/min與40g/min之間、較佳1g/min與30g/min之間、較佳1.5g/min與25g/min之間、較佳0.1g/min與20g/min之間、較佳0.5g/min與15g/min之間、較佳1g/min與10g/min之間、較佳1.5g/min與5g/min之間的饋入速率進行。
可收集自微粉化製程提取之共微粉化粒子且可將其傳輸至適合調節容器，其中可使用如下所述之粉末調節因素(i)-(viii)。在此類系統中，粒子較佳全部暴露於濕氣持續足夠時間，如本文中詳述，諸如 至少10分鐘。較佳所有粉末自此製程之起始至結束均保留在容器中。
根據本發明之一較佳實施例，藉由與硬脂酸鎂共噴射研磨製備包含格隆溴銨之乾粉調配物，接著進行如下所述之粉末調節步驟(i)-(viii)中之任一者。
在一較佳實施例中，將格隆溴銨與硬脂酸鎂混合以得到均勻摻合物，之後共噴射研磨，接著共噴射研磨混雜物，接著進行如下所述之粉末調節步驟(i)-(viii)中之任一者。
格隆溴銨較佳與1%(w/w)至25%(w/w)、更佳2%(w/w)至20%(w/w)、更佳3%(w/w)至15%(w/w)、更佳4%(w/w)至10%(w/w)但最佳5%(w/w)至7.5%(w/w)之硬脂酸鎂共噴射研磨。
若需要或有用，則篩分格隆溴銨及/或硬脂酸鎂，之後共噴射研磨。
調節
為產生改良調配物，共微粉化後格隆溴銨及硬脂酸鎂經歷調節變量，其可包括：
(i)相對濕度(RH)
本發明利用濕度幫助調節格隆溴銨。在本發明之一個實施例中，調節涉及使經共噴射研磨之格隆溴銨及硬脂酸鎂暴露於在20%-95% RH、較佳40-90% RH、45-90% RH或50-88% RH或更佳60-87%濕度範圍內之水分。
在本發明之一較佳實施例中，調節濕度大於環境濕度，較佳大於50% RH。
(ii)溫度
在本發明之一個實施例中，調節溫度較佳在5℃至88℃、更佳10℃至50℃、更佳24℃至50℃範圍內。
此等溫度下之RH可在20%至100%、較佳30%至97%、更佳40%至 95%、更佳45%至95%且最佳50%至90%範圍內，其限制條件宜為維持調節環境高於露點溫度(Td)。露點為在恆定大氣壓壓力下空氣中之水蒸氣以其蒸發之相同速率冷凝成液體水之溫度。在低於露點之溫度下，水將離開空氣且冷凝於可利用之具有適合溫度之固體表面上。應小心控制微粉化格隆溴銨上之冷凝水且因此應選擇溫度及濕度之所選調節參數以避免此問題。
調節可由環境條件或由穩定性櫥櫃或由過飽和鹽溶液提供，以上所有者例示於下文。
(iii)調節表面
在本發明之一個實施例中，較佳將經共噴射研磨之格隆溴銨粉末置於盤或等效物表面上。條件之最廣泛範圍涉及粉末較佳經攪拌或轉動以確保所有粒子同等地暴露於調節氛圍。轉動或攪拌亦有助於避免或減少粒子在調節製程期間聚結。當選擇較高能量調節環境用於盤或等效物表面上之調節時，轉動或攪拌頻率可能需為較佳每隔幾分鐘、較佳每隔幾秒或更佳連續的，直至形成穩定材料，例如微粉化格隆溴銨之任何非結晶表面恢復為結晶狀態，恰如由動態蒸氣吸附所測定。
調節容器可為例如盤或適合表面用於持留共噴射研磨之粉末。或者調節容器可為袋。
(iv)持續時間
經共噴射研磨之格隆溴銨粉末之調節較佳在至少約60分鐘、至少約65分鐘、至少約70分鐘、至少約80分鐘、至少約85分鐘、至少約90分鐘、2小時、3小時、4小時、5小時、6小時、8小時、10小時、12小時、14小時、18小時、24小時、36小時或至少48小時之時段內進行。最廣泛範圍涉及至少約10分鐘之時段。重申，所需調節持續時間一般受由調節環境提供之能量影響。高能調節環境可導致調節之材料 之變化較快開始。
(v)啟動調節之時段
在一個較佳實施例中，調節在完成研磨30分鐘內、25分鐘內、20分鐘內、15分鐘內、較佳10分鐘內、更佳5分鐘內啟動，更佳在完成格隆溴銨及抗黏著劑之共噴射研磨2分鐘內啟動。最廣泛範圍涉及完成格隆溴銨及抗黏著劑之共噴射研磨後立即調節。
(vi)確保所有粒子均暴露於濕氣
調節容器較佳應使所有微粉化複合粒子暴露於自調節氛圍施加之水分。粉末可為攪拌或未攪拌的。若粉末未攪拌，則其較佳應置於盤或適合膨脹性表面上，且較佳均勻擴散於盤上之薄層中，確保粒子接觸降至最少。條件之最廣泛範圍涉及適合之膨脹性表面。
(vii)流化床
作為替代方案，經共噴射研磨之格隆溴銨粉末可轉移至產生共噴射研磨之粉末之流化床的系統。此類系統為此項技術中已知的。共噴射研磨之粉末可能難以單獨流化，且因此宜添加流化介質，諸如金屬、塑膠、玻璃或陶瓷珠粒，其直徑通常在100μm至5mm範圍內。
用於此目的之流化床霧劑技術可為如由Morton等人(J.Aerosol Science，第26卷，第3期，第353頁及其中之參考文獻)描述者。
在一個較佳實施例中，使用共振聲學混合器(RAM)進行調節，視情況其中粉末調節在完成研磨30分鐘內、25分鐘內、20分鐘內、15分鐘內、較佳10分鐘內、更佳5分鐘內、較佳2分鐘內或更佳時間內啟動，且在最廣泛範圍中，調節在完成格隆溴銨及硬脂酸鎂之共噴射研磨後立即啟動。
(viii)通風
緊接著共噴射研磨後，格隆溴銨樣品具有眾多含有自環境提取之水分的非結晶區域。當非結晶格隆溴銨之區域恢復為結晶狀態時， 晶體基質將所結合水分擠至格隆溴銨粒子之表面上。小型氣密密封容器，其中將頂部空間體積(cm3)與傾入之鬆散粉末體積(cm3)之比小於1：1視為不通風條件。儲存於氣密密封容器(例如玻璃瓶)中之格隆溴銨樣品對於將此水分釋放於氛圍中不太有效且其留在粒子表面上。此殘留水分接著能夠與相鄰格隆溴銨粒子上之非結晶區域不利地相互作用且催化其他非結晶恢復為結晶。當格隆溴銨粒子保持彼此接觸同時非結晶區域經歷非結晶至結晶之恢復時，此尤其成問題，因為粒子上之非結晶區域接著在其結晶時形成固體橋，固體橋接產生聚結物。
相反，通風調節氛圍准許格隆溴銨之非結晶區域經歷非結晶至結晶之恢復後，此表面水分自粒子表面永久性移除。因此，導致顯著聚結之水分不足。通風為包含粉末床之靜止粒子之間的不飽和氛圍之普遍運動。
較佳實施例利用通風氛圍來幫助經共噴射研磨之格隆溴銨之調節。較佳地，格隆溴銨粉末床經歷通風氛圍以確保自經共噴射研磨之格隆溴銨永久性移除表面水分。通風氛圍為不飽和的且始終具有自粉末床吸收更多水分之容量。在通風氛圍之相對濕度在10%-95% RH、較佳30-90% RH、45-90% RH或50-88% RH或更佳60-87%之範圍內的情況下發現此吸收水分之能力。最廣泛範圍涉及相對濕度在20%-95% RH範圍內之通風氛圍。
在一較佳實施例中，調節涉及使經共噴射研磨之格隆溴銨及硬脂酸鎂暴露於通風氛圍，較佳其中氛圍越過且穿過經共噴射研磨之格隆溴銨粒子。較佳地，通風氛圍為空氣；通風氛圍較佳為相對濕度在10%-95% RH、較佳30-90% RH、45-90% RH或較佳50-88% RH或更佳60-87% RH範圍內之空氣。
在一較佳實施例中，調節涉及使經共噴射研磨之格隆溴銨及硬脂酸鎂劑暴露於通風氛圍，較佳其中通風氛圍以小於100cm3/s、小於 10cm3/s、小於5cm3/s、小於2cm3/s、小於1cm3/s、較佳小於0.8cm3/s、較佳小於0.6cm3/s、較佳小於0.4cm3/s、較佳小於0.2cm3/s、較佳小於0.1cm3/s、更佳約0.001cm3/s之速率越過且穿過經共噴射研磨之格隆溴銨及硬脂酸鎂。
在一較佳實施例中，調節涉及使經共噴射研磨之格隆溴銨及硬脂酸鎂暴露於通風氛圍，較佳其中通風氛圍越過且穿過經共噴射研磨之格隆溴銨及硬脂酸鎂。通風氛圍對需要量為過剩的，例如由大體積(>0.5m3)提供，例如粉末控制室，因此由經共噴射研磨之格隆溴銨及硬脂酸鎂釋放至通風氛圍中之水分使相對濕度改變不超過5% RH，較佳不超過4% RH，較佳不超過3% RH，較佳不超過2% RH，較佳不超過約1% RH。
在調節期間，通風氛圍可經歷部分或完全補充。
在一較佳實施例中，調節涉及使經共噴射研磨之格隆溴銨及硬脂酸鎂暴露於通風氛圍，較佳其中通風氛圍越過且穿過經共噴射研磨之格隆溴銨及硬脂酸鎂。較佳地，通風氛圍(cm3)與傾入之鬆散粉末(cm3)之體積比超過1：1，較佳超過10：1，較佳超過100：1，較佳超過1,000：1，較佳超過10,000：1，較佳超過100,000：1，較佳超過1,000,000：1，更佳超過10,000,000：1。
如下文論述之實施例所示，此等度量(i)至(viii)中之兩者或更多者之組合產生可接受結果。
在調節經共噴射研磨之格隆溴銨的一個較佳實施例中，以上粉末調節因素(i)、(ii)、(iii)、(iv)、(v)、(vi)、(vii)及(viii)均選擇用於調節經共噴射研磨之格隆溴銨及硬脂酸鎂，使用其中相關條件之最廣泛範圍。
在調節經共噴射研磨之格隆溴銨及硬脂酸鎂的一較佳實施例中，粉末調節因素包括60-87% RH、24℃至50℃，較佳將經共噴射研 磨之格隆溴銨粉末置於表面上至少約1小時，其中調節容器較佳應使所有共噴射研磨之粉末暴露於自調節氛圍施加之水分。
力量控制劑
在另一實施例中，包含格隆溴銨之乾粉調配物進一步包含其他附加材料，諸如所謂力量控制劑。力量控制劑為減小粉末調配物內微細粒子之間凝聚力之試劑，藉此促進分配來自乾粉吸入器之粉末後的解黏聚。適合力量控制劑揭示於WO1996023485中且其較佳由生理學上可接受之材料組成，而不管該材料可能未必總是達至肺之事實。
力量控制劑可包含或由一或多種選自胺基酸及其衍生物以及肽及其衍生物之化合物組成，肽之分子量較佳為0.25Kda至1000Kda。胺基酸、肽及肽之衍生物為生理學上可接受的且提供在吸入上可接受之活性材料粒子之釋放或解黏聚。若力量控制劑包含胺基酸，其可為以下胺基酸中之一或多者：白胺酸、異白胺酸、離胺酸、纈胺酸、甲硫胺酸及苯丙胺酸。力量控制劑可為胺基酸之鹽或衍生物，例如阿斯巴甜糖或乙醯磺胺酸K。亦可使用胺基酸之D-及DL-形式。
尤其適用於本發明之力量控制劑包括包括白胺酸、離胺酸、精胺酸、組胺酸、半胱胺酸之胺基酸及其衍生物，卵磷脂及磷脂。包括此等力量控制劑可改善用於治療呼吸病症(諸如COPD、哮喘或CF)之格隆溴銨之功效。
力量控制劑可包括一或多種水溶性物質。此有助於在力量控制劑達至下部肺時身體吸收力量控制劑。力量控制劑可包括偶極離子，其可為兩性離子。亦宜包括擴散劑作為力量控制劑，以幫助組合物分散於肺中。
適合擴散劑包括界面活性劑，諸如包含磷脂之已知肺界面活性劑(例如ALEC，註冊商品標記)，例如二軟脂醯基膽鹼磷脂(DPPC)及磷脂醯甘油(PG)之混合物。其他適合界面活性劑包括例如二軟脂醯基 磷脂醯乙醇胺(DPPE)、二軟脂醯基磷脂醯環己六醇(DPPI)。
力量控制劑可包括或由一或多種表面活性材料組成，尤其在固態中具有表面活性之材料，其可為水溶性或水分散性的，例如卵磷脂，尤其大豆卵磷脂；或實質上水不溶性的，例如固態脂肪酸，諸如油酸、月桂酸、棕櫚酸、硬脂酸、芥子酸、二十二烷酸或其衍生物(諸如酯及鹽)，諸如二十二烷酸甘油酯。一般而言，此類材料之特定實例為磷脂醯膽鹼、磷脂醯乙醇胺、磷脂醯甘油及天然及合成肺界面活性劑之其他實例；月桂酸及其鹽，例如月桂基硫酸鈉、月桂基硫酸鎂；甘油三酯，諸如Dynsan 118及Cutina HR；及糖酯。或者，力量控制劑可為膽固醇。
其他可能性力量控制劑包括苯甲酸鈉、在室溫下為固體之氫化油、滑石、二氧化鈦、二氧化鋁、二氧化矽及澱粉。成膜劑、脂肪酸及其衍生物以及脂質及脂質狀材料亦用作力量控制劑。
在乾粉調配物中包括附加材料可適合地賦予以下益處中之一或多者：提高粉末之可分散性；保護調配物不進入水分；提高調節製程之速度及再現性。
在一較佳實施例中，在研磨後硬脂酸鎂宜位於格隆溴銨表面上。若存在其他附加材料，其亦宜位於格隆溴銨表面上。
乳糖細粒亦調節格隆溴銨與影響霧劑效能之載劑粒子之間的相互作用。在一個實施例中，乾粉調配物可包含微細乳糖，其量較佳>滯留於氣泡或膠囊或其他適合分配貯器中之調配物的3%(w/w)，更佳>5%(w/w)，更佳>8%(w/w)。
粉末儲存
經共噴射研磨之格隆溴銨調配物宜封裝用於儲存及/或傳遞，且當儲存於環境溫度及濕度下時，較佳穩定至少1、2或3年，亦即封裝之調配物或包含調配物之產品不必儲存於受控環境中來展現所要穩定 性。
根據一態樣，經共噴射研磨之格隆溴銨調配物穩定至少6個月之時段、較佳至少1年、更佳至少2年之時段且最佳至少3年之時段，如由微細粒子分率(FPF(MD))(<5μm)所測定，其中FPF宜減少較佳不超過由新製造之共噴射研磨調配物所展現之FPF的20%，較佳不超過15%，較佳不超過10%或更佳不超過5%。
在一個態樣中，當儲存於環境溫度及環境濕度下時，經共噴射研磨之格隆溴銨調配物可不斷地在至少6個月、較佳1年、較佳至少2年或較佳至少3年之時段內分散，此意謂FPF減少較佳不超過由新貯器填充之調配物所展現之FPF的20%，較佳不超過15%，較佳不超過10%或更佳不超過5%。
在一個態樣中，經共噴射研磨之格隆溴銨調配物具有連貫粒度分佈，如藉由例如Malvern Mastersizer所量測，此意謂D90增加較佳不超過由新製造之共噴射研磨調配物所展現之D90的20%，較佳不超過15%，較佳不超過10%或更佳不超過5%。
在一個態樣中，經共噴射研磨之格隆溴銨調配物在相同時段內具有連貫FPF或FPD，此意謂FPF或FPD減少較佳不超過由新貯器填充之共噴射研磨調配物所展現之FPF或FPD的20%，較佳不超過15%，較佳不超過10%或更佳不超過5%。
在一個實施例中，經共噴射研磨之格隆溴銨調配物之粒度分佈的概況為D10<10μm，D50<15，D90<30μm，在完成調節製程後儲存於環境溫度及環境濕度下時此持續至少6個月、較佳1年、較佳至少2年或較佳至少3年之時段。
在本發明之一個實施例中，當儲存於環境溫度及環境濕度下時，經共噴射研磨之格隆溴銨調配物之FPF(<5μm)在至少6個月、至少1年、至少2年或至少3年之時段內大於約30%。
在本發明之另一實施例中，當儲存於環境溫度及環境濕度下時，經共噴射研磨之格隆溴銨調配物之FPF(<5μm)在至少1年、至少2年或至少3年之時段內大於約40%。
較佳地，當共噴射研磨且共調節之格隆溴銨調配物儲存於標準測試條件下，諸如25℃/60% RH持續1年，30℃/60% RH持續6個月或40℃/70% RH持續3個月或40℃/75% RH持續3個月時，經共噴射研磨之格隆溴銨調配物之微細粒子分率FPF(MD)(<5μm)始終大於30%或大於40%。在調節經共噴射研磨之格隆溴銨且使其穩定後，採用此等標準測試條件，較佳其中經共噴射研磨之格隆溴銨已用乳糖調節及調配，且適合地填充至待自吸入器傳遞之貯器中。
載劑粒子
用於在治療呼吸疾病中吸入之乾粉調配物一般藉由混合微粉化之活性醫藥成分與粗糙載劑粒子來調配以得到預訂之混合物。載劑粒子使微粉化之活性醫藥成分不太黏且提高其流動性。此使粉末較易於在製造製程期間處理。當儲存於乾粉吸入器裝置中時，微粉化之活性粒子傾向於黏著至載劑粒子之表面，但在吸入時自載劑粒子之表面分散至呼吸道中以得到微細霧劑。較大載劑粒子因其慣性撞擊喉部且主要沈積於口咽腔中。
一個實施例可包括載劑粒子，其以2000：1至5：1(按質量計)、尤其200：1至20：1(按質量計)之比率與共微粉化之格隆溴銨混合。載劑粒子可由任何藥理學惰性材料或在吸入上可接受之材料之組合組成。其宜由一或多種結晶糖組成，包括單醣、雙醣、多醣及糖醇類，諸如阿拉伯糖、葡糖、果糖、核糖、甘露糖、蔗糖、海藻糖、乳糖、麥芽糖、澱粉、聚葡萄糖、甘露醇或山梨醇。尤佳載劑為乳糖，例如單水合乳糖或α單水合乳糖或無水乳糖。
較佳地，基本上所有(按重量或體積計)載劑粒子之直徑為20μm 至1000μm，更佳50μm至500μm，但尤其20μm至250μm。基本上所有(按重量計)載劑粒子之直徑宜小於355μm。此提供良好流動及夾帶特徵及改良之活性粒子在氣管中之釋放，以增加活性粒子在下部肺中之沈積。
應理解，在整個本說明書中，提及之粒子直徑為如由Malvern Mastersizer或類似雷射繞射設備適合地測定之粒子直徑。
其他活性成分
除格隆溴銨以外，調配物可包括一或多種其他活性劑。尤佳其他活性劑類別可包括醫藥活性劑，其已知對治療呼吸病症有用，諸如β2-促效劑、類固醇、抗膽鹼激導性劑、磷酸二酯酶-4-抑制劑、A2a促效劑、IL-13抑制劑及鈣阻斷劑及其類似者。在一個實施例中，本發明之調配物不包括福莫特羅。
在另一態樣中，格隆溴銨及抗黏劑以及至少一種(較佳一種、兩種或三種)其他活性成分經微粉化以得到固定劑量組合。彼或各其他活性成分較佳選自由消炎劑、支氣管擴張劑、抗組胺劑、解充血劑及抗咳嗽原料藥組成之群，其適用於藉由吸入投與例如用於治療呼吸疾病。
適合β2-腎上腺素受體促效劑包括沙丁胺醇(羥甲異丁腎上腺素)、間羥異丙腎上腺素、間羥異丁腎上腺素、沙美特羅、非諾特羅、茚達特羅(indacaterol)、丙卡特羅，及尤其福莫特羅、卡莫特羅、TA-2005、GSK159797及其醫藥學上可接受之鹽。
在另一態樣中，調配物包含共微粉化且調節之格隆溴銨及硬脂酸鎂，隨後用β2-腎上腺素受體促效劑順丁烯二酸茚達特羅調配。
在另一態樣中，共噴射研磨且調節之格隆溴銨及硬脂酸鎂與β2-腎上腺素受體促效劑順丁烯二酸茚達特羅組合，用於在治療發炎性或阻塞性氣管疾病中同時或依序投與，視情況其中任何單一調配物或任 何組合之調配物包含至少一種醫藥學上可接受之載劑粒子。
在一替代性實施例中，包含共微粉化且共調節之格隆溴銨及硬脂酸鎂，及β2-腎上腺素受體促效劑之藥物三氟甲磺酸維蘭特羅(vilanterol trifenatate)，用於在治療發炎性或阻塞性氣管疾病中同時或依序投與，視情況其中任何單一調配物或任何組合之調配物包含至少一種醫藥學上可接受之載劑粒子。
可與格隆溴銨一起使用之支氣管擴張藥物包括抗膽鹼激導性劑或抗毒蕈鹼劑，尤其克利溴銨(umeclidinium bromide)、異丙托溴銨、氧托溴銨、噻托銨鹽、CHF 4226(Chiesi)及SVT-40776。
可與格隆溴銨一起使用之類固醇包括糖皮質類固醇，諸如布地奈德、倍氯米松(beclamethasone)、氟替卡松(fluticasone)、環索奈德(ciclesonide)或莫米松(mometasone)。
可與格隆溴銨一起使用之PDE4抑制劑包括西洛司特(cilomilast；Ariflo® GlaxoSmithKline)、羅氟司特(Roflumilast；Byk Gulden)、V-11294A(Napp)、BAY19-8004(Bayer)、SCH-351591(Schering-Plough)、阿羅茶鹼(Arofylline；Almirall Prodesfarma)、PD189659/PD168787(Parke-Davis)、AWD-12-281(Asta Medica)、CDC-801(Celgene)、KW-4490(Kyowa Hakko Kogyo)、VM554IUM565(Vernalis)、T-440(Tanabe)、KW-4490(Kyowa Hakko Kogyo)及GRC 3886(Oglemilast,Glenmark)。
在一較佳實施例中，任何其他活性成分為沙美特羅、茚達特羅或莫米松。
較佳三重活性組合含有格隆溴銨、沙美特羅及莫米松；格隆溴銨、茚達特羅及莫米松；格隆溴銨、沙美特羅及環索奈德；格隆溴銨、茚達特羅及環索奈德；格隆溴銨、沙美特羅及3-甲基-噻吩-2-羧酸(6S,9R,10S,11S,13S,16R,17R)-9-氯-6-氟-11-羥基-17-甲氧羥基- 10,13,16-三甲基-3-側氧基-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十二-氫-3H-環戊[a]菲-17-基酯；或格隆溴銨、茚達特羅及3-甲基-噻吩-2-羧酸(6S,9R,10S,11S,13S,16R,17R)-9-氯-6-氟-11-羥基-17-甲氧羥基-10,13,16-三甲基-3-側氧基-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十二-氫-3H-環戊[a]菲-17-基酯。
在一較佳實施例中，藥物包含經共噴射研磨之格隆溴銨及硬脂酸鎂，其經調節，接著與糠酸氟替卡松及三氟甲磺酸維蘭特羅組合，且該組合用於治療發炎性或阻塞性氣管疾病，其視情況同時或依序投與。
封裝
可將調節之格隆溴銨填充至膠囊中。膠囊可用不依賴於水分作為塑化劑之羥丙甲纖維素(亦稱為羥丙基甲基纖維素，HPMC)或其他纖維素或纖維素衍生物。此類膠囊之水分含量宜為10%或更低，諸如低於10%或甚至低於5%或3%，且此使此類膠囊較適於與格隆溴銨一起使用。
已知明膠膠囊含有約10%至15%之水且為此提供充足水源，產生水分不穩定性問題。亦可使用一或多種水以外之塑化劑製造明膠膠囊，諸如PEG、甘油、山梨醇、丙二醇或其他類似聚合物及共聚物，因此使水分含量降低至低於10%或甚至低於5%或3%，且此類膠囊較佳用於本發明。
或者，與本發明之調配物一起使用之膠囊可由含有低於10%或甚至低於5%或3%之降低水分含量的合成塑膠或熱塑性塑膠(聚乙烯或聚碳酸酯或相關塑膠)製成。具有降低水分含量之其他替代性膠囊由澱粉或澱粉衍生物或聚葡萄胺糖製成。
在藉由乾粉格隆溴銨調配物解決吸濕性問題之其他方法中，可使用包括保護調配物遠離水分之構件的吸入器裝置，例如儲存於密封 氣泡袋(諸如箔氣泡袋)內，伴以適合密封以防止或減少水分進入。較佳地，將含粉末之貯器(膠囊或氣泡)儲存於密封氣泡袋(諸如箔密封之氣泡袋)內，伴以適合密封以防止或減少水分進入。
適於傳送可吸入格隆溴銨調配物之吸入器裝置包括例如Breezhaler(Novartis)、Turbuhaler(AstraZeneca)、GyroHaler®(Vectura)、Diskus、Evohaler、Accuhaler或Ellipta(GSK)或Easi-Breathe®、Autohaler®或Genuair(Teva)裝置。
因此，在本發明之另一較佳實施例中，將包含共噴射研磨接著調節之格隆溴銨的乾粉調配物儲存於由自身水分含量低於10%、較佳低於5%且更佳低於3%之材料製成之封裝中。
在一替代性實施例中，自多劑量乾粉吸入器裝置分配乾粉調配物，其中粉末儲存於與個別封裝劑量相對之儲集器中。在此實施例中，裝置應提供相較於習知儲集器裝置之優良水分保護。舉例而言，裝置應包括以下特徵中之一或多者：密封儲集器腔室(例如包括密封襯墊以密封儲集器腔室)、展現極低水分滲透率之塑膠材料(用於形成儲集器腔室壁)及乾燥劑。
粉末霧劑效能
較佳地，本發明之乾粉調配物之FPF(MD)為至少約30%、至少約40%、至少約50%、至少約60%、至少約70%或至少約80%，恰如使用以60L/min用於NGI之Monohaler乾粉吸入器所量測(Copley Scientific)。
本發明之乾粉調配物中之格隆溴銨之排出劑量(ED)始終在30μg與60μg之間、33μg與56μg之間、36μg與53μg之間、39μg與50μg之間、42μg與46μg之間或較佳43μg與45μg之間，如使用以60L/min用於NGI之Monohaler乾粉吸入器所量測(Copley Scientific)。
本發明乾粉調配物中之格隆溴銨之微細粒子劑量(FPD)始終為至 少約9μg、至少約10μg、至少約11μg、至少約12μg或較佳至少約13μg，如使用以60L/min用於NGI之Monohaler乾粉吸入器所量測(Copley Scientific)。
本說明書中所用術語具有以下含義：
格隆溴銨
格隆溴銨在本文中用於指包含或能夠在體內形成格隆溴銨陽離子之任何組合物。此術語包括格隆銨鹽，意欲涵蓋格隆銨之任何鹽形式或相對離子，包括(但不限於)溴化格隆銨、氯化格隆銨或碘化格隆銨以及任何及所有分離立體異構體及其混合物或立體異構體亦包涵格隆銨鹽之衍生物。適合相對離子為醫藥學上可接受之相對離子，包括例如氟離子、氯離子、溴離子、碘離子、硝酸根、硫酸根、磷酸根、甲酸根、醋酸根、三氟乙酸根、丙酸根、丁酸根、乳酸根、檸檬酸根、酒石酸根、蘋果酸根、順丁烯二酸根、丁二酸根、苯甲酸根、對氯苯甲酸根、二苯基-乙酸根或三苯基乙酸根、鄰羥基-苯甲酸根、對羥基苯甲酸根、I-羥基萘-2-甲酸根、3-羥基萘-2-甲酸根、甲磺酸根及苯-磺酸根。
溴化格隆銨具有兩個立體對稱中心且因此以四種異構體形式存在，即(3R,2'R)-、(3S,2'R)-、(3R,2'S)-及(3S,2'S)-3-[(環戊基-羥基苯基乙醯基)氧基]-1,1-溴化二甲基吡咯啶鎓。本發明包涵使用此等異構體形式中之一或多者，尤其3S,2'R異構體、3R,2'R異構體或2S,3'R異構體，因此包括單一對映異構體、非對映異構體之混合物或外消旋體，尤其(3S,2'R/3R,2'S)-3-[(環戊基-羥基-苯乙基)氧基]-1,1-溴化二甲基吡咯啶鎓。在一個實施例中，格隆溴銨不為R,R-格隆溴銨。
計量劑量
如本文所用，乾粉調配物之「計量劑量」或「MD」為由所討論之吸入器裝置呈現的以計量形式存在之活性劑總質量。舉例而言， MD可為存在於用於特定乾粉吸入器之膠囊中，或用於特定乾粉吸入器裝置之箔氣泡中的格隆銨鹽之質量。計量劑量亦稱為標稱劑量。
排出劑量
如本文所用，「排出劑量」或「ED」為致動後自裝置排出之活性劑之總質量。其不包括保持於裝置內或裝置表面上之材料。藉由自常常稱為劑量均勻性取樣設備(DUSA)之設備中之裝置收集總排出質量來量測ED，且藉由經驗證定量濕式化學分析法回收ED。
微細粒子劑量
如本文所用，「微細粒子劑量」或「FPD」為致動後自裝置排出之活性劑之總質量，其以小於界定限制之空氣動力粒度存在。若未明確地陳述為替代性限制，諸如1μm或3μm等，則此限制一般採用為5μm。使用撞擊器或空氣採集器，諸如雙階段空氣採集器(TSI)、多階段液體空氣採集器(MSLI)、Andersen級聯衝擊器(ACI)或NGI來量測FPD。各撞擊器或空氣採集器具有用於各階段之預定空氣動力粒度收集截止點。藉由解釋藉由經驗證定量濕式化學分析法量化的逐個階段之活性劑回收來獲得FPD值，其中使用簡單階段切分或使用逐個階段沈積之較複雜數學插值來測定FPD。
微細粒子分率
如本文所用，「微細粒子分率」或「FPF」通常定義為FPD除以ED且表示為百分比。本文中，ED之FPF稱為FPF(ED)且計算為FPF(ED)=(FPD/ED)×100%。「微細粒子分率」亦可定義為FPD除以MD且表示為百分比。本文中，MD之FPF稱為FPF(MD)，且計算為FPF(MD)=(FPD/MD)×100%。本文中所列舉之特定FPF值應理解為藉由在尺寸3之HPMC膠囊內測試25mg粉末來達成，該膠囊自使用設定於90公升/分鐘之NGI測試2.67秒的Monohaler乾粉吸入器裝置來傳遞，以跨吹嘴達成4kPa之壓降。
環境條件
如本文所用，「環境條件」定義為22℃±5℃及40-50% RH。如本文所用，術語「環境溫度」及「環境濕度」分別定義為22℃±5℃及40-50% RH。
應理解，本文所述之特定實施例以說明方式展示，且不作為本發明之限制。在不背離本發明範圍之情況下，本發明之主要特徵可用於多個實施例。熟習此項技術者將認識到或能夠頂多使用常規研究來確定眾多本文所述之特定程序之等效物。此類等效物視為在本發明之範圍內且由申請專利範圍所涵蓋。本說明書中提及之所有公開案及專利申請案均指示熟習本發明所涉及技術者的技術水準。所有公開案及專利申請案均以引用之方式併入本文中，其程度如同各個別公開案或專利申請案特定且個別地指示為以引用之方式併入。當與術語「包含」結合用於申請專利範圍及/或本說明書中時，使用字語「一(a/an)」可意謂「一個(one)」，但其亦與「一或多個」、「至少一個」及「一個或一個以上」之含義一致。儘管本發明支持僅指替代方案及「及/或」之定義，但除非明確指示為僅指替代方案或替代方案相互排斥，否則用於申請專利範圍之術語「或」用於意謂「及/或」。在整個本申請案中，術語「約」用於指示值包括量測值之固有誤差變化、所採用測定該值之方法的固有誤差變化或存在於研究個體中之變化。
如本說明書及申請專利範圍中所用，字語「包含(comprising)」(及包含之任何形式，諸如「包含(comprise)」及「包含(comprises)」)、「具有(having)」(及具有之任何形式，諸如「具有(have)」及「具有(has)」)、「包括(including)」(及包括之任何形式，諸如「包括(includes)」及「包括(include)」)或「含有(containing)」(及含有之任何形式，諸如「含有(contains)」及「含有(contain)」為包括性或開放式的且不排除其他未列出之要素或方法步驟。
如本文所用，術語「或其組合」係指在該術語前所列項目之所有排列及組合。舉例而言，「A、B、C或其組合」意欲包括以下中之至少一者：A、B、C、AB、AC、BC或ABC，且若在特定情況下順序為重要的，則亦包括BA、CA、CB、CBA、BCA、ACB、BAC或CAB。繼續此實例，明確地包括含有一或多個項目或術語之重複的組合，諸如BB、AAA、BBC、AAABCCCC、CBBAAA、CABABB等等。熟練技術人員應理解，除非另外從上下文顯而易見，否則通常不存在對任何組合中之項目或術語數量之限制。
本文中所揭示及主張之所有組合物及/或方法可根據本發明在無不當實驗之情況下製造及執行。雖然已根據較佳實施例描述本發明之組合物及方法，但熟習此項技術者應清楚可在不背離本發明之概念、精神及範圍之情況下將變化應用於本文所述之組合物及/或方法及方法之步驟或步驟順序中。對於熟習此項技術者顯而易見的所有此類類似替代物及修改視為在由隨附申請專利範圍所定義之本發明之精神、範圍及概念內。
儘管上文詳細描述本發明之某些實施例，但本發明範圍不視為受此類揭示內容限制，且在不背離如由實施例及申請專利範圍所證明之本發明之精神的情況下修改為可能的。
實例
現將參照實例解釋本發明之所選實施例。熟習此項技術者自本發明將顯而易見，以下實施例之描述僅出於說明而非出於限制如由隨附申請專利範圍及其等效者所定義之本發明的目的。
以下實例展示可如何調節微粉化之藥物粒子，以減少表面不結晶材料之存在。
對照調配物0 (僅格隆溴銨)
藉由Malvern Mastersizer分析測定未微粉化之格隆溴銨之粒度分 佈(Malvern Mastersizer3000，在4Bar下使用Aero S乾式分散法)，且測得其為D10=11.3μm，D50=98.0μm，D90=281μm(參見圖1)。
使用濕度小於20% RH之空氣將來自相同未微粉化之格隆溴銨批次之25g樣品添加至AS-50螺旋形噴射研磨機之粉末入口(入口壓力=5Bar，碾磨壓力=3Bar，平均化饋入速率=2g/min)且自具有0.2μm孔徑之袋濾器回收經噴射研磨之格隆溴銨。如上測定此剛微粉化之格隆溴銨之粒度分佈且測得其為D10=0.315μm，D50=2.05μm，D90=5.81μm(參見圖2)，其中低於5μm之累積分率為85.75%。
將此剛微粉化之格隆溴銨傾倒出為壓緊之粉末堆且在75% RH下於盤上使該粉末堆暴露於40℃持續1小時，藉此防止調節環境達至粉末堆中之內部粒子。如上測定此剛微粉化之格隆溴銨之粒度分佈且測得其為D10=88.4μm，D50=389μm，D90=963μm(參見圖3)，其中低於5μm之累積分率為1.44%。
調配物1 (僅格隆溴銨；25℃於60% RH下)及調配物2 (格隆溴銨及硬脂酸鎂(95：5 w/w)；25℃於60% RH下)
使用濕度小於20% RH之空氣將未微粉化之格隆溴銨25g(D10=11.3μm，D50=98.0μm，D90=281μm)(參見圖1)添加至AS-50螺旋形噴射研磨機之粉末入口(入口壓力=5Bar，碾磨壓力=3Bar，平均化饋入速率=2g/min)且自具有0.2μm孔徑之袋濾器回收經噴射研磨之格隆溴銨。如以上調配物1生產調配物2，但改為使用格隆溴銨及硬脂酸鎂(95：5 w/w)，其使用金屬刮勺在玻璃燒杯中預摻合30秒，之後共微粉化。
藉由Malvern Mastersizer分析(Malvern Mastersizer3000，在4Bar下使用Aero S乾式分散法)來測定調配物1之粒度分佈(D10=0.283μm，D50=1.66μm，D90=5.40μm)及調配物2之粒度分佈(D10=0.270μm，D50=1.41μm，D90=3.66μm)。此等分別報告於以下圖4及圖8 以及表1中。
藉由DVS測定研磨或經共噴射研磨之格隆溴銨中非結晶材料之存在(t=0)且報告於圖27(調配物1)及圖29(調配物2)中。
製備穩定性箱(Vindon Scientific,5600S，序號16743)且在25℃、60% RH下平衡。一旦微粉化，格隆溴銨藉由確保粒子同等暴露於此等條件而立即經歷後微粉化處理。藉由使用置放於穩定性箱內之電子微型標籤在平衡及調節製程之持續時間內監測濕度位準。
藉由在60% RH下暴露於25℃持續71小時來調節研磨之格隆溴銨(調配物1)及經共噴射研磨之格隆溴銨及硬脂酸鎂(調配物2)，其中以表2中指出之間隔獲得樣品且保留於密封小瓶中用於在研磨後72小時分析。在調節期間，藉由用金屬刮勺耙動有規律地移動粉末床。
藉由Malvern Mastersizer分析(如上)來測定調節之樣品之粒度分佈且報告於以下圖5、6、7、9、10及11中以及表1及表2中。
藉由DVS測定調節之格隆溴銨或經共噴射研磨之格隆溴銨(t=49小時)中非結晶材料之存在，報告於圖28及圖30中。
調配物3 (僅格隆溴銨；50℃於50% RH下)及調配物4 (格隆溴銨及硬脂酸鎂(95：5 w/w)；50℃於50% RH下)
使用濕度小於20% RH之空氣將未微粉化之格隆溴銨15g(D10=11.3μm，D50=98.0μm，D90=281μm)添加至AS-50螺旋形噴射研磨機之粉末入口(入口壓力=5Bar，碾磨壓力=3Bar，平均化饋入速率=2g/min)且自具有0.2μm孔徑之袋濾器回收噴射研磨之格隆溴銨。如以上調配物3生產調配物4，但改為使用格隆溴銨及硬脂酸鎂(95：5 w/w)，其使用金屬刮勺在玻璃燒杯中預摻合30秒，之後共微粉化。
藉由Malvern Mastersizer分析(如上)來測定調配物3之粒度分佈(D10=0.283μm，D50=1.75μm，D90=7.41μm)及調配物4之粒度分佈(D10=0.266μm，D50=1.22μm，D90=3.07μm)且報告於以下圖17 及圖19中以及表1中。
製備穩定性箱且在50℃、50% RH下平衡。一旦微粉化，格隆溴銨或經共噴射研磨之格隆溴銨藉由確保粒子同等暴露於此等條件而立即(<5分鐘)經歷後微粉化處理。如上在平衡及調節製程之持續時間內監測濕度位準。
研磨之格隆溴銨(調配物3)及經共噴射研磨之格隆溴銨(調配物4)各自藉由在50% RH下暴露於50℃持續至少49小時來調節。藉由用金屬刮勺耙動有規律地移動粉末床。49小時後，回收調節之格隆溴銨樣品及經共噴射研磨之格隆溴銨用於分析。
如上藉由Malvern Mastersizer分析(調配物3之D10=1.94μm，D50=16.5μm，D90=327μm，且調配物4之D10=0.437μm，D50=3.74μm，D90=269μm)測定粒度分佈(t=49小時)且報告於以下圖18及圖20中以及表1中。
藉由DVS測定經調節之經共噴射研磨格隆溴銨(t=49小時)中非結晶材料之存在，報告於圖31中。
調配物5 (僅格隆溴銨；6℃於86% RH下)及調配物6 (格隆溴銨及硬脂酸鎂(95：5 w/w)；6℃於86% RH下)
使用濕度小於20% RH之空氣將未微粉化之格隆溴銨15g(D10=11.3μm，D50=98.0μm，D90=281μm)添加至AS-50螺旋形噴射研磨機之粉末入口(入口壓力=5Bar，碾磨壓力=3Bar，平均化饋入速率=2g/min)且自具有0.2μm孔徑之袋濾器回收噴射研磨之格隆溴銨。如以上調配物5生產調配物6，但改為使用格隆溴銨及硬脂酸鎂(95：5 w/w)，其使用金屬刮勺在玻璃燒杯中預摻合30秒，之後共微粉化。
如上藉由Malvern Mastersizer分析測定研磨之格隆溴銨(t=0)的調配物5之粒度分佈(報告為D10=96.7μm，D50=569μm，D90=1580μm)及調配物6之粒度分佈(D10=0.276μm，D50=1.52μm，D90=3.97 μm)且報告於以下圖21及圖23中以及表1中。
製備冷凍機且在6℃、86% RH下平衡。一旦微粉化，格隆溴銨或經共噴射研磨之格隆溴銨藉由確保粒子同等暴露於此等條件而立即(<5分鐘)經歷後微粉化處理。如上在平衡及調節製程之持續時間內監測濕度位準。
藉由在86% RH下暴露於6℃持續49小時來調節研磨及經共噴射研磨之格隆溴銨。藉由用金屬刮勺耙動有規律地移動粉末床。49小時後，回收調節之格隆溴銨樣品用於分析。
如上藉由Malvern Mastersizer分析測定調節之格隆溴銨(t=49小時)的調配物5之粒度分佈(報告為D10=0.410μm，D50=3.03μm，D90=253μm)及調配物6之粒度分佈(報告為D10=0.314μm，D50=2.01μm，D90=70.8μm)且報告於以下圖22(調配物5)、圖24(調配物6)及表1中。
藉由DVS測定調節之格隆溴銨(t=49小時)中非結晶材料之存在且報告於分別用於調配物5及調配物6之圖32及圖33中。
調配物7 (格隆溴銨及硬脂酸鎂(95：5 w/w)；24℃於45% RH下)
使用金屬刮勺在玻璃燒杯中將15g未微粉化之格隆溴銨(D10=11.3μm，D50=98.0μm，D90=281μm)與硬脂酸鎂預摻合30秒，之後使用濕度小於20% RH之空氣在AS-50螺旋形噴射研磨機(入口壓力=5Bar，碾磨壓力=3Bar，平均化饋入速率=2g/min)中微粉化，且自具有0.2μm孔徑之袋濾器回收經共噴射研磨之格隆溴銨。
藉由將微粉化粉末自噴射研磨機排至不鏽鋼盤上藉由暴露於環境實驗室條件(24℃±3℃於45% RH±5% RH下)72小時來調節經共噴射研磨之格隆溴銨。在此時間內粉末床未完全攪拌。72小時後，回收格隆溴銨之樣品。
如上藉由Malvern Mastersizer分析測定調節之格隆溴銨之粒度分 佈(報告為D10=0.272μm，D50=1.53μm，D90=3.96μm)且報告於以下圖25及表1中。
藉由DVS測定經調節之經共噴射研磨格隆溴銨中非結晶材料之存在且報告於下圖34中。
調配物8 (格隆溴銨及硬脂酸鎂(95：5 w/w)；24℃於45% RH下；開口玻璃瓶)
使用金屬刮勺在玻璃燒杯中將25g未微粉化之格隆溴銨(D10=11.3μm，D50=98.0μm，D90=281μm)與硬脂酸鎂預摻合30秒，之後使用濕度小於20% RH之空氣在AS-50螺旋形噴射研磨機(入口壓力=5Bar，碾磨壓力=3Bar，平均化饋入速率=2g/min)中微粉化，且自具有0.2μm孔徑之袋濾器回收經共噴射研磨之格隆溴銨。
如上藉由Malvern Mastersizer分析測定經共噴射研磨之格隆溴銨(t=0)之粒度分佈(報告為D10=0.270μm，D50=1.41μm，D90=3.66μm)且報告於以下圖8及表1中。
藉由在未密封玻璃瓶中暴露於環境實驗室條件(24℃±3℃於45% RH±5% RH下)調節經共噴射研磨之格隆溴銨樣品(大致5g)持續144小時。在此時間期間粉末床未完全攪拌。144小時後，回收經調節之經共噴射研磨格隆溴銨樣品。
如上藉由Malvern Mastersizer分析測定經調節之經共噴射研磨格隆溴銨之粒度分佈(報告為D10=0.289μm，D50=1.70μm，D90=8.73μm)且報告於以下圖26及表1中。
藉由DVS測定t=0之非結晶材料之存在及經調節之經共噴射研磨格隆溴銨樣品且分別報告於圖35及圖36中。
調配物9 (共微粉化格隆溴銨及硬脂酸鎂(95：5 w/w)接著立即與乳糖摻合接著FPF效能)
為說明由調配物10揭示之本發明之改良，可如下製造以下對照 調配物：使用金屬刮勺在玻璃燒杯中將25g未微粉化之格隆溴銨與硬脂酸鎂(95：5)預摻合30秒，之後使用濕度小於20% RH之空氣在AS-50螺旋形噴射研磨機(入口壓力=5Bar，碾磨壓力=3Bar，平均化饋入速率=2g/min)中微粉化，且自具有0.2μm孔徑之袋濾器回收經共噴射研磨之格隆溴銨。
使用1000轉之Diosna(250mL)將Lactohale® 100乳糖載劑粒子(49.85g)立即與經共噴射研磨之格隆溴銨及硬脂酸鎂(0.15g)摻合10分鐘以得到可吸入乾粉。
將所得可吸入乾粉以25mg等分試樣填充至尺寸3之HPMC膠囊中。
調配物10 (共微粉化格隆溴銨及硬脂酸鎂(95：5 w/w)接著立即調節接著與乳糖摻合接著評估FPF效能)
使來自實例9(亦即，在Lactohale® 100乳糖載劑粒子添加之前的調配物)中生產之經共噴射研磨之格隆溴銨及硬脂酸鎂(t=0)調配物的樣品(20g)經歷調節製程。
製備穩定性箱(Vindon Scientific,5600S，序號16743)且在25℃、60% RH下平衡。一旦微粉化，藉由確保粒子同等暴露於此等條件來使經共噴射研磨之格隆溴銨及硬脂酸鎂樣品立即經歷後微粉化處理。藉由使用置放於穩定性箱內之電子微型標籤在平衡及調節製程之持續時間內監測濕度位準。
藉由在60% RH下暴露於25℃調節經共噴射研磨之格隆溴銨。在30分鐘、1小時、2小時、3小時、4小時、5小時、24小時及48小時後移除經過調節的此經共噴射研磨之格隆溴銨及硬脂酸鎂樣品(0.15g)且於1000rpm下使用Diosna(250mL)與Lactohale® 100乳糖載劑粒子(49.85g)摻合10分鐘以得到可吸入乾粉。
將所得可吸入乾粉以25mg等分試樣填充至尺寸3之HPMC膠囊中。
調配物11 (共研磨格隆溴銨硬脂酸鎂(95：5 w/w)接著在鋼盤(不攪拌)上於25℃、60% RH下調節1小時接著與乳糖摻合)
為說明本發明之改良，可如下使用替代性研磨技術製造以下對照調配物：使用金屬刮勺在玻璃燒杯中將25g未微粉化之格隆溴銨與硬脂酸鎂(95：5)預摻合30秒，之後用刮刀研磨機共研磨(轉子速度=1500轉，持續時間=10分鐘)且自共研磨腔室回收共研磨之格隆溴銨及硬脂酸鎂。
製備穩定性箱(Vindon Scientific,5600S，序號16743)且在25℃、60% RH下平衡。共研磨之格隆溴銨及硬脂酸鎂藉由確保粒子同等暴露於此等條件而立即經歷後研磨處理。藉由使用置放於穩定性箱內之電子微型標籤在平衡及調節製程之持續時間內監測濕度位準。
不攪拌粉末床。
藉由在60% RH下暴露於25℃持續5分鐘至至少49小時來調節共研磨之格隆溴銨及硬脂酸鎂，且保留於密封小瓶中用於在研磨後72小時分析。
調配物12 (共微粉化格隆溴銨硬脂酸鎂(95：5 w/w)接著在25℃、0% RH下儲存於乾化環境下(不攪拌)接著與乳糖摻合)
使用金屬刮勺在玻璃燒杯中將25g未微粉化之格隆溴銨與硬脂酸鎂預摻合30秒，之後使用濕度小於20% RH之空氣在AS-50螺旋形噴射研磨機(入口壓力=5Bar，碾磨壓力=3Bar，平均化饋入速率=2g/min)中微粉化，且自具有0.2μm孔徑之袋濾器回收經共噴射研磨之格隆溴銨。
一旦微粉化，立即使經共噴射研磨之格隆溴銨及硬脂酸鎂經歷 後微粉化處理，其涉及將粉末置放於含有過量乾燥劑五氧化磷的密封腔室中之盤上。經共噴射研磨之格隆溴銨及硬脂酸鎂不與五氧化磷組合。密封腔室為25℃、0-5% RH，同時確保粒子同等暴露於此等條件持續此處理之持續時間。藉由使用置放於穩定性箱內之電子微型標籤在腔室平衡及處理製程之持續時間內監測濕度位準。
不攪拌粉末床。
對照實驗：調配物12a
立即使用1000轉之Diosna(250mL)將Lactohale® 100乳糖載劑粒子(49.85g)與經處理之共噴射研磨格隆溴銨及硬脂酸鎂樣品(0.15g)摻合10分鐘以得到可吸入乾粉。
將所得可吸入乾粉以25mg等分試樣填充至尺寸3之HPMC膠囊中。
調配物12b
一旦採用經處理(乾化)之共噴射研磨格隆溴銨及硬脂酸鎂樣品用於調配物12a，使殘留經處理之共噴射研磨格隆溴銨及硬脂酸鎂(調配物12b)經歷調節。
製備穩定性箱(Vindon Scientific,5600S，序號16743)且在25℃、60% RH下平衡。藉由使用置放於穩定性箱內之電子微型標籤在平衡及調節製程之持續時間內監測濕度位準。
藉由在60% RH下暴露於25℃持續71小時來調節經處理(乾化)之共噴射研磨格隆溴銨及硬脂酸鎂(調配物12b)，其中以常規間隔獲得樣品且此等樣品保留於密封小瓶中用於在調節製程開始後72小時分析。在調節期間，藉由用金屬刮勺耙動粉末床有規律地移動粉末床。
立即使用1000轉之Diosna(250mL)將Lactohale® 100乳糖載劑粒子(49.85g)與目前經調節之經共噴射研磨格隆溴銨及硬脂酸鎂樣品(0.15g)摻合10分鐘以得到可吸入乾粉。
將所得可吸入乾粉以25mg等分試樣填充至尺寸3之HPMC膠囊中。
總結資料(起始PSD)
討論：調配物0-8
剛微粉化之格隆溴銨可吸入(參見圖2及圖4)，但具有大量非結晶材料(參見圖27)，若不調節，則其產生聚結之不可吸入格隆溴銨(參見圖3)。為說明此現象，噴射研磨調配物0，接著傾倒出為壓緊之粉末堆。微粉化格隆溴銨之堆未經調節，但取而代之在75% RH下於盤上使壓緊堆暴露於40℃持續1小時。粉末以物理方式排列為堆防止內部微粉化之粒子之調節將固有水分留在微粉化之格隆溴銨堆內以導致快速再結晶及聚結，如由D10=88.4μm，D50=389μm及D90=963μm之PSD所示。剛微粉化之格隆溴銨之初始粒度分佈(t=0)具有小於5μm之明顯粒子體積(參見調配物1、3及5)。相反，本發明之共噴射研磨調配物具有甚至更佳之初始粒度分佈(t=0)(參見調配物2、4、6及8)。調配物2、4、6、7及8之此等優良粒度分佈在調節後保留，該調節包括在5℃至88℃之間的溫度下使經共噴射研磨之格隆溴銨及硬脂酸鎂暴露於濕氣至少60分鐘。
使用多個調節參數製備調配物1、2、3、4、5、6、7及8且其均具有大量可吸入格隆溴銨(>30體積%之調配物小於5μm)。調節參數包含6℃至50℃範圍內之溫度及50%至86% RH範圍內之濕度。本發明之調配物2、4、6、7及8具有比調配物1、3及5更佳之結果。
當藉由使經共噴射研磨之格隆溴銨及抗黏著劑暴露於25℃之溫度及60% RH之相對濕度下的濕氣至少60分鐘來調節經共噴射研磨之 格隆溴銨時，調配物1及調配物2之D90、D50及D10痕跡提供所獲得優良產品之較多細節。圖12展示調配物1(僅格隆溴銨)以791μm之高D90開始，但此在調節20分鐘後迅速減小至394μm，且D90在剩餘調節時期內保持於此範圍內。相反，調配物2(經共噴射研磨之格隆溴銨及硬脂酸鎂)以1230μm之更高D90開始，其在20分鐘後僅降低至859μm且保持高於調配物1直至調節60分鐘。自此吾人可得出結論調配物1比調配物2更加快速地達成穩定D90。不希望受理論束縛，認為硬脂酸鎂阻礙調節製程，如由圖12所說明。然而意外地，調配物2之D90繼續降低至遠小於調配物1之D90，在90分鐘後達成僅為調配物1之D90之4%的D90。在剩餘調節製程內調配物2之D90繼續保持顯著小於調配物1之D90。調節之粒子為結晶且在物理上穩定；因此調節後調配物1及調配物2之D90將繼續保持可識別。
同樣，調節60分鐘後調配物2之D90及D10值與調配物1相比亦為優良的；痕跡從未再次交叉表明有可能基於粒度分佈在「研磨且調節之產品」及「共噴射研磨且調節之產品」之間區分(參見圖13、14、15及16)。
獲自調配物5用於分析的t=0之樣品的低於5μm之初始累積分率僅為5.26%且比另一對照調配物、調配物1及調配物3低得多。分析此樣品之前存在延遲使聚結完成，藉此展示處理格隆溴銨經歷之技術挑戰(參見圖21)。
用於產生調配物7及調配物8之方法說明與鎂共噴射研磨賦予調節製程較高靈活性，不再需要在調節製程期間攪拌或轉動調配物(參見圖25及圖26)。
調配物2之跨度一般優於調配物1但跨度計算受不成比例之高D90值影響。表2清楚地說明共噴射研磨且調節之產品能夠在與載劑粒子摻合之前保持小於50之跨度值。
除關於粒度之資料以外，對格隆溴銨樣品中之多者進行DVS分析，兩者均在研磨後及調節後立即進行。此等DVS痕跡說明緊接著研磨後，微粉化之格隆溴銨在物理上不穩定，吸附且吸收水分，儘管其最初具有可接受之粒度分佈(參見圖4及圖27)。相反，調節之微粉化格隆溴銨回應DVS腔室中存在之蒸氣的改變(藉由角形點線痕跡描述)以有序且可預測方式將水分吸附至其表面上(藉由彎曲之固體痕跡描述)且當條件緩和時以類似方式釋放此表面水分(參見圖28、30及32)。DVS分析亦展示「共噴射研磨且調節之產品」儘管最初具有大量非結晶材料(參見圖29及圖35)，亦達成物理上穩定狀態(參見圖30、31、33、34及36)。在一些情況下，調節之材料之DVS痕跡上仍可存在峰(實線)但此等峰數量比起始材料少，表明由於調節製程，非結晶材料減少。非結晶材料已減少之另一指示物為此等峰之高度。降低之峰高度對應於在DVS分析程序之持續時間內質量之減小變化，意謂較少水分已由樣品吸收(參見圖29或圖35)。此比較為可能的，因為調配物具有類似表面積。
調配物13a-d
製造四種獨立格隆溴銨調配物且分析如下：
粒度分析(乾式分析)
藉由Malvern Mastersizer分析(Malvern Mastersizer 3000，在4Bar下且以30-40%之間的饋入速率使用Aero S乾式分散法)來測定微粉化之格隆溴銨調配物之粒度分佈。所用光學特性包括1.52之折射率及1.0之吸收值。
粒度分析(濕式分析)
如下藉由Malvern Mastersizer3000使用Hydro MV濕式分散單元測定微粉化之格隆溴銨調配物之粒度分佈：分散單元填充有異辛烷(2,2,4-三甲基戊烷)。泵速度設定為3000轉。將十毫升0.1%卵磷脂於 異辛烷中添加至大致10毫克微粉化之格隆溴銨調配物，接著使用Sonopuls音波探針以50%強度音波處理此預分散3分鐘。將分散之粒子添加至分散單元以達成5-15%之模糊。所用光學特性包括用於格隆溴銨的1.52之折射率及1.0之吸收值，及用於硬脂酸鎂的1.45之折射率及1.0之吸收值及用於異辛烷的1.391之折射率。每個量測值進行六次重複。
動態蒸氣吸附
使用設定為25℃溫度之SMS DVS優勢儀器藉由DVS評估微粉化之格隆溴銨之非結晶含量。濕度自0% RH增大至90% RH接著在10% RH步驟中返回至0% RH，步驟之間的改變由0.0001(%dm/dt)之質量改變觸發。
調配物13a (乾燥研磨氣體)及調配物13b (潮濕研磨氣體)
使用金屬刮勺在玻璃燒杯中預攪拌未微粉化之格隆溴銨(15g，D10=20.6μm，D50=148.7μm，D90=409.7μm，藉由Malvern Mastersizer 3000濕式分析法測定)30秒，之後在AS-50螺旋形噴射研磨機(入口壓力=5Bar，碾磨壓力=3Bar，平均化饋入速率=2g/min)中微粉化。藉由使用濕度<20% RH(2.8-3.5% RH)之乾燥研磨氣體生產調配物13a。藉由使用濕度升高(31.6-36.2% RH)之研磨氣體生產調配物13b。藉由便攜式濕度計量測濕度，其中探針置放於收集容器出口之排出氣流中。立即使用DVS、濕式及乾式粒度分析來分析剛微粉化之格隆溴銨樣品。接著立即在開口瓶中調節微粉化之調配物，其中各微粉化之格隆溴銨調配物經歷以下調節參數：21.8℃，其中43.2% RH下之通風空氣以小於0.1cm3/s之速率越過且穿過粉末床，其中通風氛圍與傾入之鬆散粉末之體積比超過1：1。儘管經歷此等調節參數，但接著在研磨後10、30、45、60、90及120分鐘使用濕式及乾式粒度分析來分析微粉化之調配物樣品。
調配物13c (潮濕研磨氣體及硬脂酸鎂)及調配物13d (乾燥研磨氣體及硬脂酸鎂)
使用金屬刮勺在玻璃燒杯中預攪拌未微粉化之格隆溴銨(14.25g，D10=20.6μm，D50=148.7μm，D90=409.7μm，藉由Malvern Mastersizer 3000濕式分析法測定)與硬脂酸鎂(0.75g，D10=2.8μm，D50=8.8μm，D90=27.4μm，藉由Malvern Mastersizer 3000濕式分析法測定)30秒，之後在AS-50螺旋形噴射研磨機(入口壓力=5Bar，碾磨壓力=3Bar，平均化饋入速率=2g/min)中微粉化。藉由使用濕度升高(32.4-37.1% RH)之研磨氣體生產調配物13c。藉由使用濕度<20% RH(3.4-3.9% RH)之乾燥研磨氣體生產調配物13d。藉由便攜式濕度計量測濕度，其中探針置放於收集容器出口之排出氣流中。立即使用DVS、濕式及乾式粒度分析來分析剛共微粉化之格隆溴銨樣品。接著立即在開口瓶中調節共微粉化之調配物，其中各共微粉化之格隆溴銨調配物經歷以下調節參數：21.8℃，其中43.2% RH下之通風空氣以小於0.1cm3/s之速率越過且穿過粉末床，其中通風氛圍與傾入之鬆散粉末之體積比超過1：1。儘管經歷此等調節參數，但接著在共微粉化後10、30、45、60、90及120分鐘使用濕式及乾式粒度分析來分析微粉化之調配物樣品。
結果：調配物13a-d
討論：調配物13a-d
當在乾燥條件下研磨時，剛噴射研磨之格隆溴銨含有大量非結晶材料，如由調配物13a之DVS資料所確認(圖37)。若未恰當控制，則此非結晶材料與水分一起存在導致以不可預測方式形成大聚結物(圖41，參見調配物13a)。在調配物13a之情況下，自噴射研磨之粉末獲得三個獨立樣品且在密封閃爍小瓶中短暫傳輸用於DVS、濕式PSD及乾式PSD分析。首先開始DVS分析，隨後開始濕式及乾式PSD分析。 在乾式PSD分析之前，調配物13a在密封閃爍小瓶中產生大量大聚結物，如由D90及D50值所示(分別為圖41及圖44)。乾式PSD分析亦說明調配物13a之D10值與其他調配物13b-d相當，說明調配物13a仍具有微粉化組分(圖47)。濕式PSD分析展示調配物13a在調節製程之前及期間具有較小PSD值，表明此等聚結物結構較弱(圖50、53及55)。大而弱之聚結物殘留於整個調節製程中，其中D90從未降低至小於1070μm(圖41)，如由乾式粒度分析所量測(表3)。
當在潮濕條件下研磨時，剛噴射研磨之格隆溴銨調配物不含有非結晶材料；因此根據WO1999054048、WO2000032165及WO2000032313之教示，潮濕研磨條件減少非結晶材料形成於微粉化之格隆溴銨表面上。DVS痕跡說明無非結晶材料存在於此剛微粉化之格隆溴銨中(t=0)(參見圖38)。在此非結晶材料不在微粉化之格隆溴銨表面上的情況下，粒子不形成大聚結物且仍可吸入(亦即，D50小於5μm，參見表4、圖42、圖45及圖48)。濕式及乾式粒度分析顯示此剛微粉化之格隆溴銨調配物在整個調節製程中保持穩定，其中D90從未超過11.1μm(表4)。
同樣，當在潮濕條件下共噴射研磨時，剛經共噴射研磨之格隆溴銨及硬脂酸鎂調配物含有最少非結晶材料(調配物13c)，如自DVS痕跡顯而易見(圖39)。在此非結晶材料在微粉化之格隆溴銨表面上的情況下，不同於調配物13a，共微粉化之粒子不形成大聚結物(D90>1000μm)。然而，濕度及硬脂酸鎂之組合降低研磨效率，導致調配物13c之初始D50相較於2.05μm、4.06μm及1.52μm(分別為調配物13a、13b及13d之濕式分析)為12.8μm(參見表5，濕式分析)。
正如所料，當在乾燥條件下共噴射研磨時，剛經共噴射研磨之格隆溴銨及硬脂酸鎂調配物含有非結晶材料，如自調配物13d之DVS痕跡顯而易見(圖40)。然而意外地，當與對照調配物13a-c相比時，濕 式及乾式粒度分析顯示調配物13d始終具有最佳粒度分佈，如由跨所有時間點之D10、D50或D90所示，且在整個調節製程中保持穩定及不聚結，其中D90從未升至高於6.2μm(參見表6)。
因此意外地，研磨後存在非結晶材料之調配物13d產生比研磨後存在極少非結晶材料之調配物13c更佳的粒度分佈。
調配物14a-b
將50g未微粉化之格隆溴銨(D10=20.6μm，D50=148.7μm，D90=409.7μm，藉由Malvern Mastersizer 3000濕式分析法測定)與1.85g硬脂酸鎂(D10=2.8μm，D50=8.8μm，D90=27.4μm，藉由Malvern Mastersizer 3000濕式分析法測定)在Turbula®摻合器中混合5小時。
使用乾燥研磨氣體(3.5-3.8% RH)，使用AS-50螺旋形噴射研磨機(入口壓力=5Bar，碾磨壓力=3Bar，平均化饋入速率=2g/min)共微粉化翻轉摻合之格隆溴銨及硬脂酸鎂樣品，如由便攜式濕度計所量測，其中探針置放於收集容器出口之排出氣流中。立即使用DVS及濕式粒度分析來分析此剛共微粉化之格隆溴銨樣品(D10=0.601μm，D50=1.42μm，D90=2.80μm)。DVS痕跡(圖57)說明此剛共微粉化之格隆溴銨中最初存在大量非結晶材料。
對照實驗：調配物14a (用乾燥氣體共噴射研磨接著與乳糖摻合)
接著立即使用TRV高剪應力混合器(1L)將剛共微粉化之格隆溴銨及硬脂酸鎂樣品與LH200乳糖(最終組合物之99.7% w/w)以8m/s之尖端速度摻合10分鐘。將所得調配物以25mg之等分試樣填充至尺寸3之HPMC膠囊中。使用自低阻值Monohaler燒製之NGI以90L/min之流速在製造後立即、24小時或1週(168小時)測試所得膠囊之霧劑效能(%FPF(ED))，其中在此等時間點計算FPF(ED)<5μm及FPF(ED)<3μm(分別為圖58及圖59)。
調配物14b (用乾燥氣體共噴射研磨，接著調節，接著與乳糖摻合)
接著立即使用22.0℃/47.0% RH之通風空氣以小於0.1cm3/s之速率越過且穿過粉末床來使剛共微粉化之格隆溴銨及硬脂酸鎂樣品經歷調節步驟持續1小時，其中超過1：1之通風氛圍與傾入之鬆散粉末之體積比作為調節參數。接著與LH200乳糖(最終組合物之99.7% w/w)摻合且根據實例14a分析(分別為圖58及圖59)。
論述：調配物14a及14b
圖58及59展示在一週過程內兩種調配物之FPF皆減小，此情況歸因於因靜電消耗所致之粉末弛豫。TRV高能量摻合機對於分離頑固聚結物；尤其附著至乳糖載劑但確實對剛摻合之調配物賦予靜電之非結晶活性粒子極有效。
根據實例14b製造之調配物具有在24小時及1週後均獨特的且優於實例14a之數據平均值、數據範圍及FPF(ED)<5μm或FPF(ED)<3μm之降低速率，表明在與乳糖摻合之前調節共微粉化之格隆溴銨有益。

Claims (36)

  1. 一種製造乾粉調配物之方法，該方法包含用濕度小於20%相對濕度之研磨氣體共噴射研磨未微粉化之格隆溴銨(glycopyrrolate)及硬脂酸鎂以產生微粉化之複合粒子，其中接著使該等微粉化之複合粒子經歷調節步驟，其包括在5℃與88℃之間的溫度下將該等微粉化之複合粒子暴露於濕氣至少60分鐘。
  2. 如請求項1之方法，其中該調節係在完成該研磨的30分鐘內、25分鐘內、20分鐘內、15分鐘內、較佳10分鐘內、更佳5分鐘內啟動，最佳在完成該格隆溴銨及硬脂酸鎂之該共噴射研磨後立即啟動。
  3. 如請求項1至2之方法，其中大於10μm之該經調節之經共噴射研磨調配物之分率係小於20體積%或20質量%，較佳其中該大於10μm之分率係小於15體積%或15質量%，更佳其中該大於10μm之分率係小於10體積%或10質量%，或更佳其中該大於10μm之分率係小於5體積%或5質量%，如在該共噴射研磨後及該調節製程後立即藉由Malvern Mastersizer或類似雷射繞射設備所適合地測定。
  4. 如請求項1之方法，其中該硬脂酸鎂係以按格隆溴銨及硬脂酸鎂之共噴射研磨組合之重量計1%(w/w)至25%(w/w)、更佳2%(w/w)至20%(w/w)、更佳3%(w/w)至15%(w/w)、更佳4%(w/w)至10%(w/w)但最佳5%(w/w)至7.5%(w/w)硬脂酸鎂之量共噴射研磨。
  5. 如請求項1之方法，其中該調節濕度係在10%-95% RH、較佳30-90% RH、45-90% RH或50-88% RH或更佳60-87% RH之範圍內。
  6. 如請求項5之方法，其中該方法進一步包含使該等微粉化之複合 粒子經歷相對濕度在10%-95% RH、較佳30-90% RH、45-90% RH或50-88% RH或更佳60-87%範圍內之通風氛圍，較佳其中該氛圍為空氣。
  7. 如請求項6之方法，其中通風氛圍係以小於100cm3/s、小於10cm3/s、小於5cm3/s、小於2cm3/s、小於1cm3/s、較佳小於0.8cm3/s、較佳小於0.6cm3/s、較佳小於0.4cm3/s、較佳小於0.2cm3/s、較佳小於0.1cm3/s、更佳約0.001cm3/s之速率越過且穿過包含微粉化之複合粒子之粉末床。
  8. 如請求項7之方法，其中通風氛圍與傾入之鬆散粉末之體積比超過1：1，較佳超過10：1，較佳超過100：1，較佳超過1,000：1，較佳超過10,000：1，較佳超過100,000：1，較佳超過1,000,000：1，更佳超過10,000,000：1。
  9. 如請求項1之方法，其中該調節步驟係進行至少75分鐘、較佳至少85分鐘、較佳至少1.5小時、至少2小時、至少3小時、至少5小時、至少6小時、至少12小時、至少18小時、較佳至少24小時、較佳至少36小時或更佳至少48小時。
  10. 如請求項1之方法，其中該調節步驟包括使該等微粉化之複合粒子暴露於10℃至50℃、更佳24℃至50℃範圍內之溫度。
  11. 如請求項1之方法，其中視情況在該調節步驟之後，將該等微粉化之複合粒子與載劑、較佳乳糖、更佳無水乳糖、更佳α-單水合乳糖摻合。
  12. 如請求項11之方法，其中該等微粉化之複合粒子係以按該調配物重量計小於5%、小於4%、小於3%、較佳小於2%、較佳小於1%、較佳小於0.75%、較佳小於0.5%之量存在。
  13. 如請求項1之方法，其中該調節步驟係藉由將該等微粉化之複合粒子分佈於表面上來進行，視情況其中該調節步驟係在盤上進 行。
  14. 如請求項1之方法，其中該調節步驟涉及使該等微粉化之複合粒子暴露於濕氣足夠時間來使非結晶格隆溴銨在共噴射研磨後再結晶，如由動態蒸氣吸附所測定。
  15. 如請求項1之方法，其中該調節步驟涉及粉末攪拌，視情況其中該攪拌為間歇性粉末攪拌。
  16. 如請求項15之方法，其中該粉末攪拌係在完成該研磨的30分鐘內、25分鐘內、20分鐘內、15分鐘內、較佳10分鐘內、更佳5分鐘內進行，最佳在完成該格隆溴銨及硬脂酸鎂之該研磨後立即進行。
  17. 如請求項15之方法，其中該粉末攪拌涉及流化床。
  18. 如請求項15之方法，其中該粉末攪拌係由共振聲學混合器(Resonance Acoustic Mixer)提供。
  19. 如請求項1之方法，其中該研磨氣體之濕度較佳小於15%相對濕度、較佳小於10%相對濕度、較佳小於5%相對濕度、更佳小於2.5%相對濕度。
  20. 如請求項1之方法，其中該研磨氣體較佳為空氣、氮氣或氦氣或其組合。
  21. 如請求項1之方法，其中該共噴射研磨係以介於0.1g/min與50g/min之間的平均化粉末饋入速率、較佳以0.5g/min與40g/min之間的饋入速率、較佳以1g/min與30g/min之間的饋入速率、較佳以1.5g/min與25g/min之間的饋入速率、較佳以0.1g/min與20g/min之間的饋入速率、較佳以0.5g/min與15g/min之間的饋入速率、較佳以1g/min與10g/min之間的饋入速率、較佳以1.5g/min與5g/min之間的饋入速率進行。
  22. 如請求項1之方法，其中該共噴射研磨係在3bar與12bar之間的 入口壓力下、較佳在4bar與10bar之間的入口壓力下或更佳在5bar與9bar之間的入口壓力下進行。
  23. 如請求項1之方法，其中該共噴射研磨係在低於該入口壓力超過2bar之碾磨壓力下進行。
  24. 如請求項23之方法，其中該碾磨壓力係在1bar與10bar之間、較佳在2bar與8bar之間的壓力下或更佳在3bar與7bar之間的壓力下實施。
  25. 如請求項1之方法，其中該調配物進一步包含β-2腎上腺素受體促效劑，較佳其中該β-2腎上腺素受體促效劑為沙丁胺醇(albuterol)(羥甲異丁腎上腺素)、間羥異丙腎上腺素(metaproterenol)、間羥異丁腎上腺素(terbutaline)、沙美特羅(salmeterol)、非諾特羅(fenoterol)、丙卡特羅(procaterol)，較佳福莫特羅(formoterol)、卡莫特羅(carmoterol)及其醫藥學上可接受之鹽，更佳其中該β-2腎上腺素受體促效劑為(R)-5-[2-(5,6-二乙基-茚滿-2-基胺基)-1-羥基-乙基]-8-羥基-1H-喹啉-2-酮順丁烯二酸酯。
  26. 如請求項1之方法，其中該調配物包含格隆溴銨、茚達特羅(indacaterol)及莫米松(mometasone)，較佳溴化格隆銨、順丁烯二酸茚達特羅及糠酸莫米松。
  27. 一種製造乾粉調配物之方法，該方法包含用濕度小於20%相對濕度之研磨氣體共噴射研磨未微粉化之格隆溴銨及硬脂酸鎂以產生微粉化之複合粒子，其中接著使該等微粉化之複合粒子經歷調節步驟，其包括在5℃與88℃之間的溫度下將該等微粉化之複合粒子暴露於濕氣至少10分鐘。
  28. 一種藉由如請求項1至27中任一項之方法獲得或可獲得之調配物，其包含共噴射研磨接著共調節之粒子，該等粒子包含格隆 溴銨及硬脂酸鎂，其視情況用於治療呼吸疾病或用於製備用來治療呼吸疾病之藥物。
  29. 如請求項28之調配物，其中該格隆溴銨為外消旋體。
  30. 如請求項28之調配物，其中該格隆溴銨為單一對映異構體。
  31. 如請求項28之調配物，其中該硬脂酸鎂在該等格隆溴銨粒子之表面上形成塗層，如由能量色散X射線光譜分析所量測。
  32. 如請求項28之調配物，其用於治療呼吸病狀。
  33. 如請求項28之調配物，其中在與載劑粒子摻合之前，該經共噴射研磨且共調節之格隆溴銨及硬脂酸鎂劑之跨度為小於150、更佳小於125、更佳小於100或更佳小於50。
  34. 一種乾粉吸入器，其含有如請求項28至33中任一項之調配物，該調配物包含經共噴射研磨接著共調節之粒子，該等粒子包含格隆溴銨及硬脂酸鎂。
  35. 一種如請求項28至31中任一項之經共噴射研磨且共調節之粒子的用途，其係用於製造用於治療呼吸疾病之藥物，較佳其中該呼吸疾病為慢性阻塞性肺病(COPD)、哮喘、囊腫性纖維化(CF)及相關氣管疾病。
  36. 一種醫藥套組，其包含如請求項1至24之微粉化之複合粒子及如請求項25之另一活性劑，其呈組合或獨立單位劑型，該等劑型適用於視情況與用於投與兩種活性劑之一或多種吸入裝置一起以有效量投與該經共噴射研磨之格隆溴銨及該另一活性劑。
TW104129823A 2014-09-09 2015-09-09 調配物、方法及裝置 TWI602566B (zh)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP14184164 2014-09-09

Publications (2)

Publication Number Publication Date
TW201617072A true TW201617072A (zh) 2016-05-16
TWI602566B TWI602566B (zh) 2017-10-21

Family

ID=51542160

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW104129823A TWI602566B (zh) 2014-09-09 2015-09-09 調配物、方法及裝置

Country Status (39)

Country Link
US (2) US10532041B2 (zh)
EP (2) EP3191081B1 (zh)
JP (1) JP6502501B2 (zh)
KR (1) KR101927960B1 (zh)
CN (1) CN106604720B (zh)
AP (1) AP2017009777A0 (zh)
AR (1) AR101793A1 (zh)
AU (1) AU2015314272B2 (zh)
BR (1) BR112017003888B1 (zh)
CA (1) CA2960694C (zh)
CL (1) CL2017000560A1 (zh)
CO (1) CO2017003056A2 (zh)
CY (1) CY1124569T1 (zh)
DK (1) DK3191081T3 (zh)
DO (1) DOP2017000065A (zh)
EA (1) EA037332B1 (zh)
EC (1) ECSP17021465A (zh)
ES (1) ES2793905T3 (zh)
HR (1) HRP20201005T1 (zh)
HU (1) HUE049339T2 (zh)
IL (1) IL250427A0 (zh)
LT (1) LT3191081T (zh)
MA (2) MA50680A (zh)
MX (1) MX373939B (zh)
MY (1) MY181647A (zh)
NZ (1) NZ728435A (zh)
PH (1) PH12017500303B1 (zh)
PL (1) PL3191081T3 (zh)
PT (1) PT3191081T (zh)
RS (1) RS60299B1 (zh)
SG (1) SG11201700536XA (zh)
SI (1) SI3191081T1 (zh)
SM (1) SMT202000280T1 (zh)
SV (1) SV2017005403A (zh)
TN (1) TN2017000077A1 (zh)
TW (1) TWI602566B (zh)
UA (1) UA115958C2 (zh)
WO (1) WO2016038116A1 (zh)
ZA (1) ZA201700658B (zh)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES3009923T3 (en) 2017-03-15 2025-03-31 Vectura Ltd Method and formulation
CN112137957B (zh) * 2019-06-26 2022-07-29 长风药业股份有限公司 一种药用吸入气雾剂及其制备方法
CN116194087B (zh) * 2020-01-15 2025-07-11 四川海思科制药有限公司 一种含茚达特罗的吸入气雾剂药物组合物及其制备方法
CN116115590B (zh) * 2023-01-17 2025-12-05 上海方予健康医药科技有限公司 一种用于制备吸入粉雾剂的方法

Family Cites Families (55)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2956062A (en) 1959-02-26 1960-10-11 Robins Co Inc A H Esters of amino alcohols
SE9302777D0 (sv) 1993-08-27 1993-08-27 Astra Ab Process for conditioning substances
GB9501841D0 (en) 1995-01-31 1995-03-22 Co Ordinated Drug Dev Improvements in and relating to carrier particles for use in dry powder inhalers
GB9808470D0 (en) 1998-04-22 1998-06-17 Smithkline Beecham Plc Novel process and apparatus
GB9826284D0 (en) 1998-12-01 1999-01-20 Rhone Poulence Rorer Limited Process
GB9826286D0 (en) 1998-12-01 1999-01-20 Rhone Poulence Rorer Limited Process
GB0008660D0 (en) 2000-04-07 2000-05-31 Arakis Ltd The treatment of respiratory diseases
CA2404645A1 (en) 2000-04-11 2001-10-18 Elan Pharmaceuticals, Inc. Physically stabilized dry powder formulations
WO2002008470A1 (en) 2000-07-20 2002-01-31 Campina B.V. Method for producing a crystalline tableting additive, additive thus obtained and use thereof
AU2211502A (en) 2000-11-30 2002-06-11 Vectura Ltd Method of making particles for use in a pharmaceutical composition
GB0030074D0 (en) 2000-12-08 2001-01-24 Univ London Pharmacy Particulate inhalation carrier
DE10212264A1 (de) 2002-03-20 2003-10-02 Boehringer Ingelheim Pharma Kristallines Mikronisat, Verfahren zu dessen Herstellung und dessen Verwendung zur Herstellung eines Arzneimittels
US7309707B2 (en) 2002-03-20 2007-12-18 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Crystalline micronisate, process for the manufacture thereof and use thereof for the preparation of a medicament
ITMI20022674A1 (it) 2002-12-18 2004-06-19 Chiesi Farma Spa Procedimento per la preparazione di formulazioni sterili a base di principi attivi farmaceutici cristallini micronizzati da somministrare come sospensioni acquose per inalazione.
US20040121003A1 (en) 2002-12-19 2004-06-24 Acusphere, Inc. Methods for making pharmaceutical formulations comprising deagglomerated microparticles
US7188993B1 (en) * 2003-01-27 2007-03-13 Harold W Howe Apparatus and method for resonant-vibratory mixing
GB0321607D0 (en) 2003-09-15 2003-10-15 Vectura Ltd Manufacture of pharmaceutical compositions
GB0327723D0 (en) 2003-09-15 2003-12-31 Vectura Ltd Pharmaceutical compositions
JO3102B1 (ar) 2004-03-17 2017-09-20 Chiesi Framaceutici S P A صيغ صيدلانية لوسائل استنشاق بها مسحوق جاف تشتمل على مكون فعال بقوة منخفضة الجرعة
GB0409703D0 (en) * 2004-04-30 2004-06-02 Vectura Ltd Pharmaceutical compositions
GB0410398D0 (en) 2004-05-10 2004-06-16 Arakis Ltd The treatment of respiratory disease
GB0410399D0 (en) * 2004-05-10 2004-06-16 Arakis Ltd The treatment of respiratory disease
GB0411056D0 (en) 2004-05-18 2004-06-23 Novartis Ag Organic compounds
GB0425758D0 (en) 2004-11-23 2004-12-22 Vectura Ltd Preparation of pharmaceutical compositions
US20060292077A1 (en) 2005-03-18 2006-12-28 Zhao Jonathon Z Dendritic and star-shaped contrast agents for medical devices and bioabsorbable radiopaque bulk material and method for producing same
GB0523653D0 (en) 2005-11-21 2005-12-28 Novartis Ag Organic compounds
US8074906B2 (en) 2005-07-07 2011-12-13 Nanotherapeutics, Inc. Process for milling and preparing powders and compositions produced thereby
GB0523654D0 (en) 2005-11-21 2005-12-28 Novartis Ag Organic compounds
GB0523655D0 (en) 2005-11-21 2005-12-28 Novartis Ag Organic compounds
GB0523656D0 (en) 2005-11-21 2005-12-28 Novartis Ag Organic compounds
GB0525254D0 (en) 2005-12-12 2006-01-18 Jagotec Ag Powder compositions for inhalation
GB0613161D0 (en) * 2006-06-30 2006-08-09 Novartis Ag Organic Compounds
JP5283835B2 (ja) * 2006-07-06 2013-09-04 東京エレクトロン株式会社 マイクロ波プラズマ処理装置及びマイクロ波プラズマ処理装置用ゲートバルブ
EP1894568A1 (en) 2006-08-31 2008-03-05 Novartis AG Pharmaceutical compositions for the treatment of inflammatory or obstructive airway diseases
EP1944018A1 (en) 2007-01-10 2008-07-16 CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. Micronised particles of low-dosage strength active agents for powder formulations for inhalation
GB0702456D0 (en) 2007-02-08 2007-03-21 Astrazeneca Ab New combination
EP2217278A1 (en) 2007-11-07 2010-08-18 AstraZeneca AB Dry powder formulations comprising ascorbic acid derivates
ES2460576T3 (es) 2007-12-13 2014-05-13 Novartis Ag Procedimiento para preparar una sustancia farmacológica en partículas y cristalina
KR20100099281A (ko) 2007-12-13 2010-09-10 노파르티스 아게 유기 화합물
US8235314B2 (en) 2009-02-12 2012-08-07 Linde Aktiengesellschaft Nonequilibrium humidity control for jet milling
RU2554878C2 (ru) 2009-04-09 2015-06-27 Новартис Аг Способ получения солей пирролидиния
US20120160944A1 (en) 2009-04-24 2012-06-28 Aaron Dodd Method for the production of commercial nanoparticle and micro particle powders
WO2011120779A1 (en) * 2010-04-01 2011-10-06 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Process for preparing carrier particles for dry powders for inhalation
WO2011131663A1 (en) 2010-04-21 2011-10-27 Chiesi Farmaceutici S.P.A. "process for providing particles with reduced electrostatic charges"
EP2611423B2 (en) 2010-08-31 2022-09-21 GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Limited Dry powder inhalation drug products exhibiting moisture control properties and methods of administering the same
JP2014505717A (ja) 2011-02-17 2014-03-06 シプラ・リミテッド 医薬組成物
JO3510B1 (ar) 2011-03-04 2020-07-05 Heptares Therapeutics Ltd استخدام جلايكوبيرولات لعلاج عدم انتظام دقات القلب
RU2013155903A (ru) 2011-05-17 2015-06-27 Перл Терапьютикс, Инк. Композиции, способы и устройства для респираторной доставки двух или более активных средств
GB201205632D0 (en) 2012-03-30 2012-05-16 Vectura Ltd Method and apparatus
US20150202148A1 (en) 2012-07-05 2015-07-23 Arven llac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Dry powder inhalers comprising a carrier other than lactose
EA201590030A1 (ru) 2012-07-05 2015-09-30 Арвен Айлак Санайи Ве Тиджарет А.С. Ингаляторы сухого порошка, содержащие носитель, отличный от лактозы, и третий компонент
DE102012211907A1 (de) * 2012-07-09 2014-01-09 Robert Bosch Gmbh Drehschlagschrauber mit einem Schlagwerk
GB201305825D0 (en) 2013-03-28 2013-05-15 Vectura Ltd New use
MX2015016058A (es) 2013-05-22 2016-12-20 Pearl Therapeutics Inc Composiciones, metodos y sistemas para el suministro por via respiratoria de tres o mas agentes activos.
US20160317391A1 (en) 2013-12-17 2016-11-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Media milling process for the manufacture of active pharmaceutical ingredients in propellants

Also Published As

Publication number Publication date
CY1124569T1 (el) 2022-03-24
PH12017500303A1 (en) 2017-07-03
NZ728435A (en) 2017-11-24
RS60299B1 (sr) 2020-07-31
US20170258762A1 (en) 2017-09-14
LT3191081T (lt) 2020-07-10
ES2793905T3 (es) 2020-11-17
EA201790544A1 (ru) 2017-09-29
US10532041B2 (en) 2020-01-14
UA115958C2 (uk) 2018-01-10
ZA201700658B (en) 2022-05-25
EP3191081A1 (en) 2017-07-19
SG11201700536XA (en) 2017-02-27
CN106604720A (zh) 2017-04-26
KR20170054458A (ko) 2017-05-17
JP2017527621A (ja) 2017-09-21
MY181647A (en) 2020-12-30
AR101793A1 (es) 2017-01-11
MX373939B (es) 2020-07-10
CL2017000560A1 (es) 2018-03-16
DOP2017000065A (es) 2017-07-15
ECSP17021465A (es) 2017-05-31
EA037332B1 (ru) 2021-03-15
MX2017003080A (es) 2017-11-15
EP3191081B1 (en) 2020-03-25
AP2017009777A0 (en) 2017-03-31
AU2015314272A1 (en) 2017-02-09
MA40617A (fr) 2017-07-19
US20200155506A1 (en) 2020-05-21
SI3191081T1 (sl) 2020-07-31
PT3191081T (pt) 2020-05-29
CO2017003056A2 (es) 2017-07-11
PH12017500303B1 (en) 2021-03-31
TWI602566B (zh) 2017-10-21
WO2016038116A1 (en) 2016-03-17
CN106604720B (zh) 2020-03-10
EP3689332B1 (en) 2026-01-07
EP3689332A1 (en) 2020-08-05
DK3191081T3 (da) 2020-06-15
BR112017003888B1 (pt) 2022-11-16
HUE049339T2 (hu) 2020-09-28
MA40617B1 (fr) 2020-05-29
CA2960694C (en) 2021-05-04
IL250427A0 (en) 2017-03-30
MA50680A (fr) 2020-08-05
CA2960694A1 (en) 2016-03-17
SMT202000280T1 (it) 2020-07-08
PL3191081T3 (pl) 2020-09-07
SV2017005403A (es) 2017-08-23
AU2015314272B2 (en) 2017-11-23
JP6502501B2 (ja) 2019-04-17
KR101927960B1 (ko) 2018-12-11
TN2017000077A1 (en) 2018-07-04
BR112017003888A2 (pt) 2018-01-23
HRP20201005T1 (hr) 2020-10-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN101484134B (zh) 用于吸入的格隆铵盐组合物
CA2862548C (en) Dry powder formulation comprising a corticosteroid and a beta-adrenergic for administration by inhalation
CA2563760A1 (en) Pharmaceutical compositions comprising glycopyrrolate
CN108348614B (zh) 制备包含抗胆碱能药、皮质类固醇和β-肾上腺素能药的干粉制剂的方法
US20200155506A1 (en) Formulation comprising glycopyrrolate, method and apparatus
WO2022127092A1 (zh) 一种川丁特罗吸入粉雾剂及其制备方法和应用
US10350164B2 (en) Process for preparing a dry powder formulation comprising an anticholinergic, a corticosteroid and a beta-adrenergic
CN110582269B (zh) 制备包含抗胆碱能药、皮质类固醇和β-肾上腺素能药的干粉制剂的方法
HK40035236A (zh) 包含格隆铵的制剂、方法和设备
CN114514020A (zh) 用于吸入用干粉制剂的新型载体颗粒
HK1241279B (zh) 包含格隆铵的制剂、方法和设备
HK1241279A1 (zh) 包含格隆铵的制剂、方法和设备
HK1256859B (zh) 制备包含抗胆碱能药、皮质类固醇和β-肾上腺素能药的干粉制剂的方法