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TW201615643A - 具有多重模式抗疼痛活性之１－氧雜－４，９－二氮雜螺十一烷化合物之烷基與芳基衍生物 - Google Patents

具有多重模式抗疼痛活性之１－氧雜－４，９－二氮雜螺十一烷化合物之烷基與芳基衍生物 Download PDF

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TW201615643A
TW201615643A TW104117582A TW104117582A TW201615643A TW 201615643 A TW201615643 A TW 201615643A TW 104117582 A TW104117582 A TW 104117582A TW 104117582 A TW104117582 A TW 104117582A TW 201615643 A TW201615643 A TW 201615643A
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TW104117582A
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貝爾納多 馬琳娜 維爾吉利
哈爾馬 摩尼卡 阿隆索
莫利納 卡洛斯 阿萊格雷特
羅沙勒斯 卡門 阿曼薩
羅培茲 摩尼卡 賈西亞
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伊史帝夫博士實驗室股份有限公司
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Abstract

本發明係關於具有針對西格馬(sigma)(σ)受體及μ-類鴉片受體之雙重藥理學活性的通式(I)化合物，且更特定言之，係關於具有此藥理學活性之二氮雜螺十一烷化合物；該等化合物之製備方法；包含其之醫藥組成物；及其在療法，特定言之，治療疼痛中之用途。 □

Description

具有多重模式抗疼痛活性之1-氧雜-4,9-二氮雜螺十一烷化合物之烷基與芳基衍生物
本發明係關於具有針對西格馬(σ)受體及μ-類鴉片受體(MOR或μ-類鴉片)之雙重藥理學活性的化合物，且更特定言之，係關於具有此藥理學活性之二氮雜螺-十一烷衍生物；該等化合物之製備方法；包含其之醫藥組成物；及其在療法，特定言之，治療疼痛中之用途。
疼痛之充分管理成為一項重要挑戰，因為當前可用治療在許多情況下僅提供普通改良，使得許多患者未得到緩解[Turk DC,Wilson HD,Cahana A.Treatment of chronic non-cancer pain.Lancet 377,2226-2235(2011)]。疼痛影響大部分群體，估計流行率為約20%且其發病率，尤其在慢性疼痛之情況下，由於群體老化而增加。另外，疼痛與共患病明顯相關，諸如抑鬱、焦慮及失眠，其引起重要生產力損失及社會經濟負擔[Goldberg DS,McGee SJ.Pain as a global public health priority.BMC Public Health.11,770(2011)]。現有疼痛療法包括非類固醇消炎藥(NSAID)、類鴉片促效劑、鈣離子通道阻斷劑及抗抑鬱劑，但其在安全率方面遠非最佳。其全部展示有 限功效及一系列妨礙其尤其在慢性設定中之用途的次要作用。
如先前所提及，存在很少可用於疼痛治療之治療類別，且類鴉片為當中最有效的，尤其當處理嚴重疼痛狀態時。其經由三種不同類型之類鴉片受體(μ、κ及γ)起作用，該等受體均為跨膜G蛋白偶合受體(GPCR)。主要鎮痛作用仍然歸因於μ-類鴉片受體(MOR)之活化。然而，MOR促效劑之一般投藥由於其重要副作用(諸如便秘、呼吸抑制、耐受性、嘔吐及生理依賴性)而受限制[Meldrum,M.L.(編).Opioids and Pain Relief：A Historical Perspective.Progress in Pain Research and Management，第25卷.IASP出版社，Seattle,2003]。此外，MOR促效劑用於慢性疼痛治療並非最佳，如由嗎啡抗慢性疼痛病狀之有效性降低所指示。與其針對急性疼痛之高效力相比，對於神經病性或發炎性病因之慢性疼痛病狀，此尤其得到證實。慢性疼痛可引起MOR下調之發現可提供嗎啡鹼在長期治療設定中之功效相對不足之分子依據[Dickenson,A.H.,Suzuki,R.Opioids in neuropathic pain：Clues from animal Studies.Eur J Pain 9,113-6(2005)]。此外，延長嗎啡治療可導致對其鎮痛作用之耐受性，最可能歸因於治療誘導之MOR下調、內化及其他調節機制。因此，長期治療可導致劑量實質性增加，以便維持臨床上令人滿意的疼痛緩解，但MOR促效劑之窄治療窗(therapeutic window)最終導致不可接受的副作用及不良患者順應性。
σ-1(σ1)受體在35年前被發現且首先分配至類鴉片家族之新穎亞型，但隨後且基於SKF-10,047之對映異構體的研究，確立其獨立的性質。σ1受體與止痛之第一聯繫由Chien及Pasternak建立[Chien CC,Pasternak GW.Sigma antagonists potentiate opioid analgesia in rats.Neurosci.Lett. 190,137-9(1995)]，其將σ1受體描述為內源性抗類鴉片系統，基於σ1受體促效劑抵消類鴉片受體介導之止痛，而諸如氟哌啶醇(haloperidol)之σ1受體拮抗劑使其增效之發現。
許多其他臨床前證據表明σ1受體在疼痛治療中之明顯作用[Zamanillo D,Romero L,Merlos M,Vela JM.Sigma 1 receptor：A new therapeutic target for pain.Eur.J.Pharmacol,716,78-93(2013)]。不展示明顯表現型且感知一般感官刺激之σ1受體基因剔除小鼠的出現為此嘗試之關鍵里程碑。在生理條件中，發現σ1受體基因剔除小鼠對機械及熱刺激的反應無法與野生型小鼠區分，但當開始過敏時，σ1受體基因剔除小鼠展示具有比野生型小鼠高得多的對出現疼痛行為的耐受性。因此，在σ1受體基因剔除小鼠中，辣椒鹼不誘導機械過敏，兩個階段之福馬林誘導之疼痛減少，且冷過敏及機械過敏在部分坐骨神經結紮後或在用太平洋紫杉醇治療後急劇衰減，其為神經病性疼痛之模型。許多此等作用藉由使用σ1受體拮抗劑來確認且導致一種化合物S1RA進展至用於不同疼痛狀態治療之臨床試驗中。化合物S1RA實質性減少神經病性疼痛及神經損傷後之快感缺乏狀態(亦即神經病性疼痛病狀)且如操作性自我投藥模式中所證明，神經受損之小鼠而非假手術小鼠習得操作性響應以便獲得該化合物(大概使得疼痛緩解)，表明σ1受體拮抗緩解神經病性疼痛且亦解決與疼痛狀態相關之一些共患病(亦即快感缺乏，抑鬱症之核心症狀)。
疼痛本質上為多重模式，因為在幾乎全部疼痛狀態中，涉及若干介體、信號傳導路徑及分子機制。因此，單模式療法無法提供完全疼痛緩解。當前，組合現有療法為常見臨床實踐且在臨床研究中引導許多作 用以評估可使用的藥物之最佳組合[Mao J,Gold MS,Backonja M.Combination drug therapy for chronic pain：a call for more clinical studies.J.Pain 12,157-166(2011)]。因此，存在對滿足此未滿足的醫學需要的創新治療劑的迫切需要。
如先前所提及，類鴉片為當中最有效的鎮痛劑，但其亦造成多種嚴重限制其使用之副作用。
因此，仍需要尋找在疼痛治療中具有替代或改良藥理學活性、兩者皆有效且展示所需選擇性、及具有良好「可用藥性」特性(亦即與投予、分佈、代謝及排泄相關之良好醫藥特性)之化合物。
因此，技術問題可由此規劃為尋找在疼痛治療中具有替代或改良藥理學活性之化合物。
鑒於目前可用療法及臨床實踐之現有結果，本發明藉由組合成以配位體形式結合於疼痛治療相關之兩個不同受體的單個化合物來提供解決方案。此主要藉由提供結合於μ-類鴉片受體及σ1受體之根據本發明之化合物來實現。
先前技術文獻DE 10 2005 030051 A1揭示為μ-類鴉片受體之抑制劑且經由雙環核心之特徵不同於本發明化合物之化合物。
文獻WO 2008/155132 A1揭示為σ受體之抑制劑且經由雙環核心之特徵不同於本發明化合物之化合物。
WO 2012/125613 A1揭示為離子通道之調節劑且經由哌啶之氮原子上之羧基之不變存在不同於本發明化合物之化合物。
在本發明中，鑑別具有針對西格馬(σ)受體及μ-類鴉片 受體之雙重藥理學活性的結構上獨特的二氮雜螺十一烷衍生物，從而藉由提供此類雙重化合物解決以上鑑別替代或改良疼痛治療之問題。
在一個態樣中，本發明係關於具有結合於σ1受體及μ-類鴉片受體之雙重活性之化合物，其用於疼痛治療。
由於本發明旨在提供充當σ1受體及μ-類鴉片受體之雙重配位體之化合物或化學相關系列化合物，若化合物對兩種受體具有以Ki表示之較佳<1000nM，更佳<500nM，甚至更佳<100nM之結合，則其為極佳具體實例。
在一個主要態樣中，本發明係關於通式(I)之化合物，
其中R1、R2、R8、R8'、X、Y、Z、m及n為如在下文實施方式中所定義。
本發明係關於結構上獨特的二氮雜螺十一烷衍生物之家族，其具有針對西格馬(σ)受體及μ-類鴉片受體之雙重藥理學活性，從而藉由提供此類雙重化合物解決以上鑑別替代性或改良之疼痛治療之問題。
在一個態樣中，本發明係關於具有結合於σ1受體及μ-類鴉片受體之雙重活性之化合物，其用於疼痛治療。
由於本發明旨在提供充當σ1受體及μ-類鴉片受體之雙重配位體之化合物或化學相關系列化合物，若化合物對兩種受體具有以Ki表示之較佳<1000nM，更佳<500nM，甚至更佳<100nM之結合，則其為較佳具體實例。
本申請人意外發現本發明關注之問題可藉由使用多重模式平衡止痛方法解決，該多重模式平衡止痛方法在單個藥物中組合兩種不同協同活性(亦即雙重配位體，其為雙功能性且結合於μ-類鴉片受體及σ1受體)，從而經由σ1活化來增強類鴉片止痛而不增加不良副作用。此支持雙重MOR/σ1受體化合物之治療價值，由此σ1受體結合組分充當MOR結合組分之內源性佐劑。
此解決方案提供以下優勢：兩種機制彼此互補以便使用基於止痛增效所需之較低且較佳的耐受劑量治療疼痛及慢性疼痛，但避免μ類鴉片受體促效劑之不良事件。
結合於μ-類鴉片受體及σ1受體兩者之雙重化合物對比現有類鴉片療法藉由達成突出的止痛作用(關於單獨的類鴉片組分之效力增強)及副作用概況減少(與單獨的類鴉片組分相比安全餘裕增加)而展示極有價值的治療潛能。
有利的是，根據本發明之雙重化合物將另外展示一或多種以下功能性：σ 1受體拮抗及μ-類鴉片受體促效作用。然而，必須注意「拮抗作用」及「促效作用」兩種功能亦在其作用方面細分成如部分促效作用或 反向促效作用之子功能。因此，應在相對廣泛的帶寬內考慮雙重化合物之功能。
指定受體中之一者的拮抗劑阻斷或抑制促效劑介導之反應。已知子功能為中性拮抗劑或反向促效劑。
指定受體中之一者的促效劑使受體活性增加超過其基礎水準。已知子功能為完整促效劑或部分促效劑。
此外，兩種機制彼此互補，因為MOR促效劑僅最低限度地有效治療神經病性疼痛，而σ1受體拮抗劑在臨床前神經病性疼痛模型中展示突出作用。因此，σ1受體組分在類鴉片抗性疼痛中添加獨特止痛作用。最終，雙重方法在慢性疼痛治療中具有優於MOR促效劑的明顯優勢，因為基於止痛增效將需要較低且較佳耐受劑量，但不具有MOR促效劑之不良事件。
使用所設計的多重配位體的另一優勢為與混合物或多組分藥物相比，藥物-藥物相互作用風險較低，因此涉及在患者當中較簡單的藥代動力學及較小變異性。另外，此方法可藉由針對較複雜的病因學而相對於單機制藥物改良患者順應性及加寬治療應用。其亦視為改良使用最近幾年提出之「一種藥物-一個目標(one drug-one target)」方法獲得之R&D輸出之方法[Bornot A,Bauer U,Brown A,Firth M,Hellawell C,Engkvist O.Systematic Exploration of Dual-Acting Modulators from a Combined Medicinal Chemistry and Biology Perspective.J.Med.Chem,56,1197-1210(2013)]。
在一特定態樣中，本發明係關於通式(I)之化合物：
其中Y為、或
Z為-CH2-、-C(O)-或-CHR9-
m為0或1
n為1、2或3
q為1、2、3、4、5或6
R1為經取代或未經取代芳基、經取代或未經取代雜環基、經取代或未經取代烷基芳基、經取代或未經取代烷基雜環基或-(CH2)r-W-R1'；r為0、1或2；W為一鍵、-CH2O-、-CH2C(O)NR5'-、-CH2C(O)O-、-CH2C(O)-或-C(CH3)2O-；R1'為H、-CN、經取代或未經取代雜環基、經取代或未經取代芳基、經取代或未經取代環烷基或R5；X為一鍵、-C(O)O-、-C(O)NR5-、-C(O)-、-O-或-C(R4R4')-；R2為H、經取代或未經取代芳基、經取代或未經取代雜環基、經取代或未經取代環烷基、經取代或未經取代C1-6烷基、經取代或未經取代C2-6烯 基或經取代或未經取代C2-6炔基，R3及R3'獨立地選自H、經取代或未經取代C1-6烷基、經取代或未經取代C2-6烯基、經取代或未經取代C2-6炔基、經取代或未經取代環烷基及-CH2R4；R4為H、-OR5、經取代或未經取代C1-6烷基、經取代或未經取代C2-6烯基、經取代或未經取代C2-6炔基、-COOR5、-CONR5R5'、-NR5COR5'、-NR5R5'''或未經取代雜環基、未經取代芳基、未經取代環烷基；R4'為H或經取代或未經取代C1-6烷基、經取代或未經取代C2-6烯基或經取代或未經取代C2-6炔基；R5、R5'及R5"獨立地選自H、未經取代C1-6烷基、未經取代C2-6烯基、未經取代C2-6炔基、未經取代芳基或未經取代烷基芳基；R5'''為H、未經取代C1-6烷基、未經取代C2-6烯基、未經取代C2-6炔基或-Boc；R6、R6'、R7及R7'獨立地選自H、鹵素、-OR5、經取代或未經取代C1-6烷基、經取代或未經取代C2-6烯基、經取代或未經取代C2-6炔基、未經取代雜環基、未經取代芳基及未經取代環烷基；R8及R8'獨立地選自H、-OR5、鹵素、經取代或未經取代C1-6烷基、經取代或未經取代C2-6烯基或經取代或未經取代C2-6炔基；R9係選自H、經取代或未經取代C1-6烷基、經取代或未經取代C2-6烯基或經取代或未經取代C2-6炔基；視情況呈一種立體異構體，較佳為對映異構體或非對映異構體形式、外消旋體或呈至少兩種立體異構體，較佳對映異構體及/或非對映異構體之任何混合比率的混合物形式、或其對應鹽或其對應溶劑合物。
請注意「或其對應鹽」亦意謂「或其對應醫藥學上可接受之 鹽」。此適用於所有下文所描述之具體實例且使用「鹽」因此等效於「醫藥學上可接受之鹽」。
在一個具體實例中，以下限制條件(P1)適用：當W為一鍵時，則R1'不可為H、烷基、烯基、炔基或環烷基。
在另一具體實例中，以上限制條件P1之以下替代限制條件適用：當W為一鍵時，則R1'不可為氫、未經取代烷基、未經取代烯基、未經取代炔基或未經取代環烷基。
在另一具體實例中，以上限制條件P1之以下替代限制條件適用：當W為一鍵時，則R1'不可為氫、未經取代烷基、未經取代烯基、未經取代炔基或經取代或未經取代環烷基。
在另一具體實例中，進一步排除以下化合物中之一或多者：
及/或
及/或
及/或
及/或
及/或
及/或
在極佳具體實例中，所有以上放棄聲明(包括所有上文描述為排除的化合物及限制條件P1或其2個替代方案中的一個)適用。此隨後 亦將適用於所有下文所描述之具體實例(若仍可適用)。
在根據如上文及此處所述之通式(I)之本發明化合物的另一具體實例中，排除以下一或多種(較佳所有)以下化合物：；及/或 ；及/或 ；及/或 ；及/或
在根據如上文及此處所述之通式(I)之本發明化合物的另一具體實例中，以下限制條件適用：若-[CH2]n-X-R2為，Y為且Z 為或，則R1可能不為經-CN或-SO2CH3取代之吡啶或吡。
在本發明之上下文中，烷基理解為意謂飽和、直鏈或分支鏈烴，其可未經取代或經取代一次或若干次。其包含例如-CH3及-CH2-CH3。在此等基團中，C1-2烷基表示C1或C2烷基，C1-3烷基表示C1、C2或C3烷基，C1-4烷基表示C1、C2、C3或C4烷基，C1-5烷基表示C1、C2、C3、C4或C5烷基，C1-6烷基表示C1、C2、C3、C4、C5或C6烷基，C1-7烷基表示C1、C2、C3、C4、C5、C6或C7烷基，C1-8烷基表示C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7或C8烷基，C1-10烷基表示C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9或C10烷基且C1-18烷基表示C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、C10、C11、C12、C13、C14、C15、C16、C17或C18烷基。烷基較佳為甲基、乙基、丙基、甲基乙基、丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、1,1-二甲基乙基、戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、己基、1-甲基戊基，若經取代，則亦較佳為CHF2、CF3或CH2OH等。較佳烷基在本發明的情況下理解為C1-8烷基，如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基或辛基； 較佳為C1-6烷基，如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基；更佳為C1-4烷基，如甲基、乙基、丙基或丁基。
烯基理解為意謂不飽和、直鏈或分支鏈烴，其可未經取代或經取代一次或若干次。其包含如-CH=CH-CH3的基團。烯基較佳為乙烯基(vinyl/ethenyl)、烯丙基(2-丙烯基)。在本發明之情況下，烯基較佳為C2-10烯基或C2-8烯基，如乙烯、丙烯、丁烯、戊烯、己烯、庚烯或辛烯；或為C2-6烯基，如乙烯、丙烯、丁烯、戊烯或己烯；或為C24烯基，如乙烯、丙烯或丁烯。
炔基理解為意謂不飽和、直鏈或分支鏈烴，其可未經取代或經取代一次或若干次。其包含如-C=C-CH3(1-丙炔基)之基團。在本發明之情形下，炔基較佳為C2-10炔基或C2-8炔基，如乙炔、丙炔、丁炔、戊炔、己炔、庚炔或辛炔；或為C2-6炔基，如乙炔、丙炔、丁炔、戊炔或己炔；或為C2-4炔基，如乙炔、丙炔、丁炔、戊炔或己炔。
在本發明之情形下，環烷基理解為意謂飽和及不飽和(但並非芳族)環烴(環中無雜原子)，其可未經取代或經取代一次或若干次。此外，C3-4環烷基表示C3或C4環烷基，C3-5環烷基表示C3、C4或C5環烷基，C3-6環烷基表示C3、C4、C5或C6環烷基，C3-7環烷基表示C3、C4、C5、C6或C7環烷基，C3-8環烷基表示C3、C4、C5、C6、C7或C8環烷基，C4-5環烷基表示C4或C5環烷基，C4-6環烷基表示C4、C5或C6環烷基，C4-7環烷基表示C4、C5、C6或C7環烷基，C5-6環烷基表示C5或C6環烷基且C5-7環烷基表示C5、C6或C7環烷基。實例為環丙基、2-甲基環丙基、環丙基甲基、環丁基、環戊基、環戊基甲基、環己基、環庚基、環辛基以及金剛 烷基。在本發明之情形下，環烷基較佳為C3-8環烷基，如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基或環辛基；或為C3-7環烷基，如環丙基、環丁基、環戊基、環己基或環庚基；或為C3-6環烷基，如環丙基、環丁基、環戊基或環己基，尤其環戊基或環己基。
關於烷基、烯基、炔基及O-烷基，除非另外定義，否則術語經取代在本發明之情形下理解為意謂碳原子上之至少一個氫基團經鹵素(F、Cl、Br、I)、NR5R5'''、SR5、-S(O)R5、-S(O)2R5、OR5、-C(O)OR5、-CN、C(O)NR5R5'、鹵烷基、鹵烷氧基或-OC1-4烷基(未經取代或經OR5或鹵素(F、Cl、I、Br)中之一或多者取代)置換，R4、R4'、R5、R5'、R5"及R5'''如上文所定義，且其中當不同基團R1至R8'同時存在於式I至I'''中時，其可相同或不同。同一分子以及同一碳原子上可能經相同或不同取代基置換一次以上。此包括例如同一個C原子上置換3個氫，如在CF3之情況下，或在同一個分子之不同位置處置換3個氫，如在例如-CH(OH)-CH=CH-CHCl2之情況下。當式I、I'、I"或I'''中同時存在不同基團R1至R9時，其可相同或不同。
最佳地，關於烷基、烯基、炔基或O-烷基，經取代在本發明之情形下理解為經取代之任何烷基、烯基、炔基或O-烷基經鹵素(F、Cl、Br、I)、-NR5R5'''、-SR5、-OR5、-C(O)OR5、-CN、C(O)NR5R5'、鹵烷基、鹵烷氧基或-OC1-4烷基(未經取代或經OR5或鹵素(F、Cl、I、Br)中之一或多者取代)取代，R4、R4'、R5、R5'、R5"及R5'''如上文所定義，且其中當不同基團R1至R9同時存在於式I至I'''中時，其可相同或不同。
同一分子以及同一碳原子上可能經相同或不同取代基置換一次以上。此包括例如同一個C原子上置換3個氫，如在CF3之情況下，或 在同一分子之不同位置處置換3個氫，如在例如-CH(OH)-CH=CH-CHCl2之情況下。
在本發明之情形中，鹵烷基理解為意謂烷基經鹵素(選自F、Cl、Br、I)取代一次或若干次。其包含例如-CH2Cl、-CH2F、-CHCl2、-CHF2、-CCl3、-CF3及-CH2-CHCI2。在本發明之情形下，鹵烷基較佳理解為經鹵素取代之C1-4烷基表示經鹵素取代之C1、C2、C3或C4烷基。經鹵素取代之烷基因此較佳為甲基、乙基、丙基及丁基。較佳實例包括-CH2Cl、-CH2F、-CHCl2、-CHF2及-CF3。
在本發明之情形下，鹵烷氧基理解為意謂-O-烷基經鹵素(選自F、Cl、Br、I)取代一次或若干次。其包含例如-OCH2Cl、-OCH2F、-OCHCl2、-OCHF2、-OCCl3、-OCF3及-OCH2-CHCI2。在本發明之情形中，鹵烷基較佳理解為經鹵素取代之-OC1-4烷基表示經鹵素取代之C1、C2、C3或C4烷氧基。經鹵素取代之烷基因此較佳為O-甲基、O-乙基、O-丙基及O-丁基。較佳實例包括-OCH2Cl、-OCH2F、-OCHCl2、-OCHF2及-OCF3。
芳基理解為意謂具有至少一個芳環、但甚至僅在一個環中無雜原子的環系統。實例為苯基、萘基、茀蒽基、茀基、萘滿基或茚滿基，特定言之9H-茀基或蒽基，其可未經取代或經取代一次或若干次。芳基在本發明之情形下最佳理解為苯基、萘基或蒽基，較佳為苯基。
在本發明之情形下，烷基-芳基理解為意謂經由1至4個(-CH2-)基團連接至另一原子之芳基(參見上文)。烷基-芳基最佳為苯甲基(亦即-CH2-苯基)。
在本發明之情形下，烷基雜環基理解為意謂經由1至4個 (-CH2-)基團連接至另一原子之雜環基(參見下文)。烷基雜環基最佳為-CH2-吡啶。
在本發明之情形下，烷基環烷基理解為意謂經由1至4個(-CH2-)基團連接至另一原子之環烷基(參見上文)。烷基環烷基最佳為-CH2-環丙基。
在一般定義中，雜環基(heterocyclyl radical/group)理解為意謂具有至少一個飽和或不飽和環之雜環系統，該至少一個環在環中含有一或多個來自由氮、氧及/或硫組成之群的雜原子。雜環基亦可經取代一次或若干次。實例包括雜芳基，如呋喃、苯并呋喃、噻吩、苯并噻吩、吡咯、吡啶、嘧啶、吡、喹啉、異喹啉、呔、苯并-1,2,5-噻二唑、苯并噻唑、吲哚、苯并三唑、苯并二氧雜環戊烷、苯并二氧雜環己烷、咔唑及喹唑啉。在本發明之情形下，雜環基較佳定義為具有一或多個飽和或不飽和環、其中至少一個環在環中含有一或多個來自由氮、氧及/或硫組成之群之雜原子的雜環系統。其較佳為具有一個或兩個飽和或不飽和環、其中至少一個環在環中含有一或多個來自由氮、氧及/或硫組成之群之雜原子的雜環系統。較佳實例包括咪唑、二唑、四唑、吡啶、嘧啶、哌啶、哌、苯并呋喃、苯并咪唑、吲唑、苯并噻唑、苯并二唑、噻唑、苯并噻唑、四氫哌喃、嗎啉、吲哚啉、呋喃、三唑、異唑、吡唑、噻吩、苯并噻吩、吡咯、吡、吡咯并[2,3b]吡啶、喹啉、異喹啉、呔、苯并-1,2,5-噻二唑、吲哚、苯并三唑、苯并唑側氧基吡咯啶、嘧啶、苯并二氧雜環戊烷、苯并二氧雜環己烷、咔唑及喹唑啉，尤其為吡啶、吡、吲唑、苯并二氧雜環己烷、噻唑、苯并噻唑、嗎啉、四氫哌喃、吡唑、咪唑、哌啶、吡唑、噻吩、吲哚、 苯并咪唑、吡咯并[2,3b]吡啶、苯并唑、側氧基吡咯啶、嘧啶。
在更特定定義中，雜環基(heterocyclyl radical/group)(在下文中亦稱作雜環基(heterocyclyl))理解為意謂具有至少一個飽和或不飽和環之雜環系統，該至少一個環在環中含有一或多個來自由氮、氧及/或硫組成之群的雜原子。雜環基亦可經取代一次或若干次。
實例包括非芳族雜環基，如四氫哌喃、氧氮雜環庚烷、嗎啉、哌啶、吡咯啶以及雜芳基，如呋喃、苯并呋喃、噻吩、苯并噻吩、吡咯、吡啶、嘧啶、吡、喹啉、異喹啉、呔、噻唑、苯并噻唑、吲哚、苯并三唑、咔唑及喹唑啉。
如本文所理解，雜環基內部之亞基包括雜芳基及非芳族雜環基。
雜芳基(等效於雜芳族基團或芳族雜環基)為具有一或多個環、其中至少一個芳環在環中含有一或多個來自由氮、氧及/或硫組成之群之雜原子之芳族雜環系統；較佳為具有一個或兩個環、其中至少一個芳環在環中含有一或多個來自由氮、氧及/或硫組成之群之雜原子之芳族雜環系統，更佳選自呋喃、苯并呋喃、噻吩、苯并噻吩、吡咯、吡啶、嘧啶、吡、喹啉、異喹啉、呔、苯并噻唑、吲哚、苯并三唑、咔唑、喹唑啉、噻唑、咪唑、吡唑、唑、噻吩及苯并咪唑；非芳族雜環基為具有一或多個環、其中至少一個環(此(或此等)環則不為芳族)在環中含有一或多個來自由氮、氧及/或硫組成之群之雜原子之雜環系統；較佳為具有一個或兩個環、其中一個或兩個環(此一個或兩個環則不為芳族)在環中含有一或多個來自由氮、氧及/或硫組成之群之雜 原子之雜環系統，更佳係選自奧沙西泮(oxazepam)、吡咯啶、哌啶、哌、四氫哌喃、嗎啉、吲哚啉、側氧基吡咯啶、苯并二氧雜環己烷，尤其為苯并二氧雜環己烷、嗎啉、四氫哌喃、哌啶、側氧基吡咯啶及吡咯啶。
在本發明之情形下，雜環基較佳定義為具有一或多個飽和或不飽和環、其中至少一個環在環中含有一或多個來自由氮、氧及/或硫組成之群之雜原子的雜環系統。其較佳為具有一個或兩個飽和或不飽和環、其中至少一個環在環中含有一或多個來自由氮、氧及/或硫組成之群之雜原子的雜環系統。
雜環基之較佳實例包括氧氮雜環庚烷、吡咯啶、咪唑、二唑、四唑、吡啶、嘧啶、哌啶、哌、苯并呋喃、苯并咪唑、吲唑、苯并二唑、噻唑、苯并噻唑、四氫哌喃、嗎啉、吲哚啉、呋喃、三唑、異唑、吡唑、噻吩、苯并噻吩、吡咯、吡、吡咯并[2,3b]吡啶、喹啉、異喹啉、呔、苯并-1,2,5-噻二唑、吲哚、苯并三唑、苯并唑、側氧基吡咯啶、嘧啶、苯并二氧雜環戊烷、苯并二氧雜環己烷、咔唑及喹唑啉，尤其為吡啶、吡、吲唑、苯并二氧雜環己烷、噻唑、苯并噻唑、嗎啉、四氫哌喃、吡唑、咪唑、哌啶、噻吩、吲哚、苯并咪唑、吡咯并[2,3b]吡啶、苯并唑、側氧基吡咯啶、嘧啶、氧氮雜環庚烷及吡咯啶。
在本發明之情形下，側氧基吡咯啶理解為意謂吡咯啶-2-酮。
關於芳族雜環基(雜芳基)、非芳族雜環基、芳基及環烷基，當環系統同時屬於以上環定義中的兩種或兩種以上時，則環系統在至少一個芳環含有雜原子的情況下首先定義為芳族雜環基(雜芳基)。若無含有雜原子之芳環，則環系統在至少一個非芳族環含有雜原子的情況下定義為非 芳族雜環基。若無非芳族環含有雜原子，則環系統在其含有至少一個芳基環的情況下定義為芳基。若不存在芳基，則環系統在存在至少一個非芳族環烴的情況下定義為環烷基。
較佳地，芳基為單環芳基。
較佳地，雜芳基為單環雜芳基。
較佳地，非芳族雜環基為單環非芳族雜環基。
較佳地，環烷基為單環環烷基。
關於芳基(包括烷基-芳基)、環烷基(包括烷基-環烷基)或雜環基(包括烷基-雜環基)，除非另外定義，否則理解為意謂芳基或烷基-芳基、環烷基或烷基-環烷基；雜環基或烷基-雜環基環系統經以下各者取代：鹵素(F、Cl、Br、I)、-R5、-OR5、-CN、-NO2、-NR5R5'''、-C(O)OR5、NR5C(O)R5'、-C(O)NR5R5'、-NR5S(O)2R5'、=O、-OCH2CH2OH、-NR5C(O)NR5'R5"、-S(O)2NR5R5'、-NR5S(O)2NR5'R5"、鹵烷基、鹵烷氧基、-SR5、-S(O)R5或-S(O)2R5；NRxRy，其中Rx及Ry獨立地為H或飽和或不飽和、直鏈或分支鏈、經取代或未經取代C1-6烷基；飽和或不飽和、直鏈或分支鏈、經取代或未經取代C1-6烷基；飽和或不飽和、直鏈或分支鏈、經取代或未經取代-O-C1-6烷基(烷氧基)；飽和或不飽和、直鏈或分支鏈、經取代或未經取代-S-C1-6烷基；飽和或不飽和、直鏈或分支鏈、經取代或未經取代-C(O)-C1-6烷基；飽和或不飽和、直鏈或分支鏈、經取代或未經取代-C(O)-O-C1-6烷基；經取代或未經取代芳基或烷基-芳基；經取代或未經取代環烷基或烷基-環烷基；經取代或未經取代雜環基或烷基-雜環基，R4、R4'、R5、R5'、R5"及R5'''如上文所定義，且其中當不同基團R1至R9同時存在於式I至I'''中時，其可相同或不同。
最佳地，關於芳基(包括烷基-芳基)、環烷基(包括烷基-環烷基)或雜環基(包括烷基-雜環基)，經取代在本發明之情形下理解為經取代之任何芳基、環烷基及雜環基(亦在烷基芳基、烷基環烷基或烷基雜環基中)經鹵素(F、Cl、Br、I)、-R5、-OR5、-CN、-NO2、-NR5R5'''、-C(O)OR5、NR5C(O)R5'、-C(O)NR5R5'、NR5S(O)2R5'、=O、-OCH2CH2OH、-NR5C(O)NR5'R5"、-S(O)2NR5R5'、-NR5S(O)2NR5'R5"、鹵烷基、-OC1-4烷基(未經取代或經OR5或鹵素(F、Cl、I、Br)中之一或多者取代)、-CN或-C1-4烷基(未經取代或經OR5或鹵素(F、Cl、I、Br)中之一或多者取代)中之一或多者取代，R4、R4'、R5、R5'、R5"及R5'''如上文所定義，且其中當不同基團R1至R9同時存在於式I至I'''中時，其可相同或不同。
最佳地，關於芳基(包括烷基-芳基)、環烷基(包括烷基-環烷基)或雜環基(包括烷基-雜環基)，經取代在本發明之情形下理解為經取代之任何芳基、環烷基及雜環基(亦在烷基芳基、烷基環烷基或烷基雜環基中)經鹵素(F、Cl、Br、I)、-R5、-OR5、-CN、-NO2、-NR5R5'''、NR5C(O)R5'、-C(O)NR5R5'、-NR5S(O)2R5'、-OCH2CH2OH、-NR5C(O)NR5'R5"、-S(O)2NR5R5'、-NR5S(O)2NR5'R5"、鹵烷基、-OC1-4烷基(未經取代或經OR5或鹵素(F、Cl、I、Br)中之一或多者取代)、-CN或-C1-4烷基(未經取代或經OR5或鹵素(F、Cl、I、Br)中之一或多者取代)中之一或多者取代，R4、R4'、R5、R5'、R5"及R5'''如上文所定義，且其中當不同基團R1至R9同時存在於式I至I'''中時，其可相同或不同。
除上述取代以外，關於環烷基或雜環基(亦即非芳族雜環基)，除非另有定義，否則經取代亦理解為意謂環烷基或非芳族雜環基之環 系統經或=O取代。
術語「離去基(leaving group)」意謂在異質鍵裂解中與電子對分離之分子片段。離去基可為陰離子或中性分子。常見的陰離子離去基為鹵化物，如Cl-、Br-及I-，及磺酸酯，如甲苯磺酸酯(TsO-)或甲磺酸酯。
術語「鹽(salt)」應理解為意謂根據本發明使用之任何形式之活性化合物，其中其採用離子形式、或帶電荷且與相對離子(陽離子或陰離子)偶合、或在溶液中。此亦理解為活性化合物與其他分子及離子之錯合物，特定言之經由離子相互作用之錯合物。
術語「生理學上可接受之鹽(physiologically acceptable salt)」在本發明之情形下意謂若以適當方式用於治療，尤其若用於或應用於人類及/或哺乳動物，生理學上耐受(大部分時間意謂無毒性，尤其並非由相對離子所導致)之任何鹽。
此等生理學上可接受之鹽可用陽離子或鹼形成且在本發明之情形下理解為意謂根據本發明使用之化合物中之至少一者(通常(去質子化)酸)作為陰離子與至少一種生理學上耐受(尤其若用於人類及/或哺乳動物)之較佳無機陽離子之鹽。鹼金屬及鹼土金屬之鹽尤其較佳，以及具有NH4之鹽，但特定言之(單)鈉鹽或(二)鈉鹽、(單)鉀鹽或(二)鉀鹽、鎂鹽或鈣鹽。
生理學上可接受之鹽亦可用陰離子或酸形成且在本發明之情形下理解為意謂根據本發明使用之化合物中之至少一者作為陽離子與至少一種生理學上耐受(尤其若用於人類及/或哺乳動物)之陰離子之鹽。特 定言之，在本發明之情形下，此理解為用生理學上耐受之酸形成之鹽，亦即特定活性化合物與生理學上耐受(尤其若用於人類及/或哺乳動物)之無機或有機酸之鹽。特定酸之生理學上耐受之鹽之實例為以下酸之鹽：鹽酸、氫溴酸、硫酸、甲磺酸、甲酸、乙酸、草酸、琥珀酸、蘋果酸、酒石酸、杏仁酸、反丁烯二酸、乳酸或檸檬酸。
本發明之化合物可以結晶形式或以如自由鹼或酸之自由化合物形式存在。
為如上文所定義之根據本發明之化合物(如根據通式I之化合物)之溶劑合物的任何化合物理解為亦由本發明之範疇所覆蓋。溶劑化方法在此項技術中一般已知。適合的溶劑合物為醫藥學上可接受之溶劑合物。根據本發明之術語「溶劑合物(solvate)」應理解為意謂根據本發明之任何形式的活性化合物，其中此化合物已經由非共價結合另一分子(最可能為極性溶劑)而與其連接。尤氣較佳實例包括水合物及醇合物，如甲醇合物或乙醇合物。
為如上文所定義之根據本發明之化合物(如根據通式I之化合物)之前藥的任何化合物理解為亦由本發明之範疇所覆蓋。術語「前藥(prodrug)」以其最廣泛的含義使用且涵蓋活體內轉化為本發明化合物之彼等衍生物。此類衍生物應易於由熟習此項技術者想到且視分子中存在之官能基而定，包括(但不限於)本發明化合物之以下衍生物：酯、胺基酸酯、磷酸酯、金屬鹽磺酸酯、胺基甲酸酯及醯胺。產生給定起效化合物之前藥之熟知方法的實例為熟習此項技術者已知且可見於例如Krogsgaard-Larsen等人「Textbook of Drug design and Discovery」Taylor & Francis(2002年4月) 中。
除非另外陳述，否則本發明之化合物亦意欲包括僅在一或多個同位素增濃原子存在下相異的化合物。舉例而言，除氫由氘或氚置換、或碳由13C或14C增濃碳置換、或氮由15N增濃氮置換以外，具有本發明結構之化合物在本發明之範疇內。
式(I)化合物以及其鹽或該等化合物之溶劑合物較佳呈醫藥學上可接受或實質上純的形式。醫藥學上可接受之形式尤其意謂具有醫藥學上可接受之純度，不包括正常醫藥添加劑，諸如稀釋劑及載劑，且不包括在正常劑量下視為有毒的物質。原料藥之純度較佳超過50%、更佳超過70%、最佳超過90%。在一較佳具體實例中，其為超過95%之式(I)化合物或其鹽。此亦適用於其溶劑合物或前藥。
在另一具體實例中，具有通式I之本發明化合物為一種化合物，其中Y為、或
Z為-CH2-、-C(O)-或-CHR9-
m為0或1
n為1、2或3
q為1、2、3、4、5或6
R1為-(CH2)r-W-R1'
r為0、1或2
W為一鍵、-CH2O-、-CH2C(O)NR5'-、-CH2C(O)O-、-CH2C(O)-或-C(CH3)2O-；R1'為H、-CN、經取代或未經取代雜環基、經取代或未經取代芳基、經取代或未經取代環烷基或R5；X為一鍵、-C(O)O-、-C(O)NR5-、-C(O)-、-O-或-C(R4R4')-；R2為H、經取代或未經取代芳基、經取代或未經取代雜環基、經取代或未經取代環烷基、經取代或未經取代C1-6烷基、經取代或未經取代C2-6烯基或經取代或未經取代C2-6炔基，R3及R3'獨立地選自H、經取代或未經取代C1-6烷基、經取代或未經取代C2-6烯基、經取代或未經取代C2-6炔基、經取代或未經取代環烷基及-CH2R4；R4為H、-OR5、經取代或未經取代C1-6烷基、經取代或未經取代C2-6烯基、經取代或未經取代C2-6炔基、-COOR5、-CONR5R5'、-NR5COR5'、-NR5R5'''或未經取代雜環基、未經取代芳基、未經取代環烷基；R4'為H、經取代或未經取代C1-6烷基、經取代或未經取代C2-6烯基或經取代或未經取代C2-6炔基；R5、R5'及R5"獨立地選自H、未經取代C1-6烷基、未經取代C2-6烯基、未經取代C2-6炔基、未經取代芳基或未經取代烷基芳基；R5'''為H、未經取代C1-6烷基、未經取代C2-6烯基、未經取代C2-6炔基或-Boc；R6、R6'、R7及R7'獨立地選自H、鹵素、-OR5、經取代或未經取代C1-6烷基、經取代或未經取代C2-6烯基、經取代或未經取代C2-6炔基、未經取代雜環基、未經取代芳基及未經取代環烷基；R8及R8'獨立地選自H、-OR5、鹵素、經取代或未經取代C1-6烷基、經取代或未經取代C2-6烯基或經取代或未經取代C2-6炔基； R9係選自H、經取代或未經取代C1-6烷基、經取代或未經取代C2-6烯基或經取代或未經取代C2-6炔基；視情況呈一種立體異構體，較佳為對映異構體或非對映異構體形式、外消旋體或呈至少兩種立體異構體，較佳對映異構體及/或非對映異構體之任何混合比率的混合物形式、或其對應鹽或其對應溶劑合物。在此具體實例之極佳具體實例中，當W為一鍵時，r為1或2。
在根據通式I之根據本發明之化合物之另一較佳具體實例中為一種化合物，其中Y為、或
Z為-CH2-、-C(O)-或-CHR9-
m為0或1
n為1、2或3
q為1、2、3、4、5或6
R1為經取代或未經取代芳基、經取代或未經取代雜環基、經取代或未經取代烷基芳基或經取代或未經取代烷基雜環基
X為一鍵、-C(O)O-、-C(O)NR5-、-C(O)-、-O-或-C(R4R4')-；R2為H、經取代或未經取代芳基、經取代或未經取代雜環基、經取代或未經取代環烷基、經取代或未經取代C1-6烷基、經取代或未經取代C2-6烯基或經取代或未經取代C2-6炔基，R3及R3'獨立地選自H、經取代或未經取代C1-6烷基、經取代或未經取代 C2-6烯基、經取代或未經取代C2-6炔基、經取代或未經取代環烷基及-CH2R4；R4為H、-OR5、經取代或未經取代C1-6烷基、經取代或未經取代C2-6烯基、經取代或未經取代C2-6炔基、-COOR5、-CONR5R5'、-NR5COR5'、-NR5R5'''或未經取代雜環基、未經取代芳基、未經取代環烷基；R4'為H、經取代或未經取代C1-6烷基、經取代或未經取代C2-6烯基或經取代或未經取代C2-6炔基；R5、R5'及R5"獨立地選自H、未經取代C1-6烷基、未經取代C2-6烯基、未經取代C2-6炔基、未經取代芳基或未經取代烷基芳基；R5'''為H、未經取代C1-6烷基、未經取代C2-6烯基、未經取代C2-6炔基或-Boc；R6、R6'、R7及R7'獨立地選自H、鹵素、-OR5、經取代或未經取代C1-6烷基、經取代或未經取代C2-6烯基、經取代或未經取代C2-6炔基、未經取代雜環基、未經取代芳基及未經取代環烷基；R8及R8'獨立地選自H、-OR5、鹵素、經取代或未經取代C1-6烷基、經取代或未經取代C2-6烯基或經取代或未經取代C2-6炔基；R9係選自H、經取代或未經取代C1-6烷基、經取代或未經取代C2-6烯基或經取代或未經取代C2-6炔基；視情況呈一種立體異構體，較佳為對映異構體或非對映異構體形式、外消旋體或呈至少兩種立體異構體，較佳對映異構體及/或非對映異構體之任何混合比率的混合物形式、或其對應鹽或其對應溶劑合物。
在一個具體實例中，排除以下化合物中之一或多者： 及/或及/或 及/或 及/或 及/或 及/或
在本發明化合物之一較佳具體實例(具體實例DA)中，化合物為根據式I之化合物：
其中Y為、或
Z為-CH2-、-C(O)-或-CHR9-；m為0或1；n為1、2或3；q為1、2、3、4、5或6；R1為經取代或未經取代芳基、經取代或未經取代雜環基、經取代或未經取代烷基芳基、經取代或未經取代烷基雜環基或-(CH2)r-W-R1'；r為0、1或2；W為一鍵、-CH2O-、-CH2C(O)NR5'-、-CH2C(O)O-、-CH2C(O)-或-C(CH3)2O-；R1'為H、-CN、經取代或未經取代雜環基、經取代或未經取代芳基、經取代或未經取代環烷基或R5；其中R1或R1'中之芳基、雜環基或環烷基若經取代，則(亦在烷基芳基或烷基雜環基中)經選自以下之取代基取代：-R5、-OR5、鹵素、-CN、-NO2、-NR5R5'''、-C(O)OR5、NR5C(O)R5'、-C(O)NR5R5'、-NR5S(O)2R5'、=O、-OCH2CH2OH、 -NR5C(O)NR5'R5"、-S(O)2NR5R5'、-NR5S(O)2NR5'R5"、鹵烷基、鹵烷氧基、-SR5、-S(O)R5或-S(O)2R5；X為一鍵、-C(O)O-、-C(O)NR5-、-C(O)-、-O-或-C(R4R4')-；R2為經取代或未經取代芳基、經取代或未經取代單環雜環基、經取代或未經取代環烷基、經取代或未經取代C1-6烷基、經取代或未經取代C2-6烯基或經取代或未經取代C2-6炔基；其中R2中之芳基、雜環基或環烷基若經取代，則亦在烷基芳基或烷基雜環基中經選自以下之取代基取代：-R5、-OR5、鹵素、-CN、-NO2、-NR5R5'''、-C(O)OR5、-NR5C(O)R5'、-C(O)NR5R5'、-NR5S(O)2R5'、=O、-OCH2CH2OH、-NR5C(O)NR5'R5"、S(O)2NR5R5'、-NR5S(O)2NR5'R5"、鹵烷基、-鹵烷氧基、-SR5、-S(O)R5或-S(O)2R5
R3及R3'獨立地選自H、經取代或未經取代C1-6烷基、經取代或未經取代C2-6烯基、經取代或未經取代C2-6炔基、經取代或未經取代環烷基、經取代或未經取代芳基、經取代或未經取代雜環基、經取代或未經取代烷基芳基、經取代或未經取代烷基環烷基及經取代或未經取代烷基雜環基，其中如R3中所定義之芳基、環烷基及雜環基若經取代，則經選自以下之取代基取代：-OR5、鹵素、-CN、鹵烷基、鹵烷氧基、-SR5、-S(O)R5或-S(O)2R5；R4為H、-OR5、經取代或未經取代C1-6烷基、經取代或未經取代C2-6烯基、經取代或未經取代C2-6炔基、-COOR5、-CONR5R5'、-NR5COR5'、-NR5R5'''或經取代或未經取代雜環基、經取代或未經取代芳基、經取代或未經取代環烷基，其中如R4中所定義之芳基、環烷基及雜環基若經取代，則經選自以下 之取代基取代：-OR5、鹵素、-CN、鹵烷基、鹵烷氧基、-SR5、-S(O)R5或-S(O)2R5；R4'為H、經取代或未經取代C1-6烷基、經取代或未經取代C2-6烯基或經取代或未經取代C2-6炔基；R5、R5'及R5"獨立地選自H、未經取代C1-6烷基、未經取代C2-6烯基、未經取代C2-6炔基、未經取代芳基或未經取代烷基芳基；R5'''為H、未經取代C1-6烷基、未經取代C2-6烯基、未經取代C2-6炔基或-Boc；R6、R6'、R7及R7'獨立地選自H、鹵素、-OR5、經取代或未經取代C1-6烷基、經取代或未經取代C2-6烯基、經取代或未經取代C2-6炔基、未經取代雜環基、未經取代芳基及未經取代環烷基；R8及R8'獨立地選自H、-OR5、鹵素、經取代或未經取代C1-6烷基、經取代或未經取代C2-6烯基或經取代或未經取代C2-6炔基；R9係選自H、經取代或未經取代C1-6烷基、經取代或未經取代C2-6烯基或經取代或未經取代C2-6炔基；且其中如R1、R1'、R2、R3、R3'、R4、R4'、R6、R6'、R7、R7'、R8、R8'及R9中所定義之烷基、烯基及炔基若經取代，則經選自以下之取代基取代：-OR5、鹵素、-CN、鹵烷基、鹵烷氧基、-SR5、-S(O)R5、-S(O)2R5、C(O)OR5或C(O)NR5R5'；視情況呈一種立體異構體，較佳為對映異構體或非對映異構體形式、外消旋體或呈至少兩種立體異構體，較佳對映異構體及/或非對映異構體之任何混合比率的混合物形式、或其對應鹽或其對應溶劑合物。
在此具體實例DA中，以下限制條件可適用：「當W為一鍵時，則R1'不可為H、烷基、烯基、炔基或環烷基」。
在此具體實例DA中，以下限制條件可適用：「自通式I排除以下化合物：及/或。
在根據本發明之化合物之另一較佳具體實例(具體實例DB)中，化合物為根據式I之化合物：
其中Y為、或
Z為-CH2-、-C(O)-或-CHR9-；m為0或1；n為1、2或3；q為1、2、3、4、5或6； R1為經取代或未經取代芳基、經取代或未經取代雜環基、經取代或未經取代烷基芳基、經取代或未經取代烷基雜環基或-(CH2)r-W-R1'或-(CH2)r-R1"；r為0、1或2；W為-CH2O-、-CH2C(O)NR5'-、-CH2C(O)O-、-CH2C(O)-或-C(CH3)2O-；R1'為H、-CN、經取代或未經取代雜環基、經取代或未經取代芳基、經取代或未經取代環烷基或R5；R1"為-CN、經取代或未經取代雜環基、經取代或未經取代芳基；其中R1、R1'或R1"中之芳基、雜環基或環烷基若經取代，則(亦在烷基芳基或烷基雜環基中)經選自以下之取代基取代：-R5、-OR5、鹵素、-CN、-NO2、-NR5R5'''、-C(O)OR5、NR5C(O)R5'、-C(O)NR5R5'、-NR5S(O)2R5'、=O、-OCH2CH2OH、-NR5C(O)NR5'R5"、-S(O)2NR5R5'、-NR5S(O)2NR5'R5"、鹵烷基、鹵烷氧基、-SR5、-S(O)R5或-S(O)2R5；X為一鍵、-C(O)O-、-C(O)NR5-、-C(O)-、-O-或-C(R4R4')-；R2為H、經取代或未經取代芳基、經取代或未經取代雜環基、經取代或未經取代環烷基、經取代或未經取代C1-6烷基、經取代或未經取代C2-6烯基或經取代或未經取代C2-6炔基；其中R2中之芳基、雜環基或環烷基若經取代，則(亦在烷基芳基或烷基雜環基中)經選自以下之取代基取代：-R5、-OR5、鹵素、-CN、-NO2、-NR5R5'''、-C(O)OR5、-NR5C(O)R5'、-C(O)NR5R5'、-NR5S(O)2R5'、=O、-OCH2CH2OH、-NR5C(O)NR5'R5"、S(O)2NR5R5'、-NR5S(O)2NR5'R5"、鹵烷基、-鹵烷氧基、-SR5、-S(O)R5或-S(O)2R5
R3及R3'獨立地選自H、經取代或未經取代C1-6烷基、經取代或未經取代C2-6烯基、經取代或未經取代C2-6炔基、經取代或未經取代環烷基、經取代或未經取代芳基、經取代或未經取代雜環基、經取代或未經取代烷基芳基、經取代或未經取代烷基雜環基及經取代或未經取代烷基環烷基，其中如R3中所定義之芳基、環烷基及雜環基若經取代，則經選自以下之取代基取代：-OR5、鹵素、-CN、鹵烷基、鹵烷氧基、-SR5、-S(O)R5或-S(O)2R5；R4為H、-OR5、經取代或未經取代C1-6烷基、經取代或未經取代C2-6烯基、經取代或未經取代C2-6炔基、-COOR5、-CONR5R5'、-NR5COR5'、-NR5R5'''或經取代或未經取代雜環基、經取代或未經取代芳基、經取代或未經取代環烷基，其中如R4中所定義之芳基、環烷基及雜環基若經取代，則經選自以下之取代基取代：-OR5、鹵素、-CN、鹵烷基、鹵烷氧基、-SR5、-S(O)R5或-S(O)2R5；R4'為H、經取代或未經取代C1-6烷基、經取代或未經取代C2-6烯基或經取代或未經取代C2-6炔基；R5、R5'及R5"獨立地選自H、未經取代C1-6烷基、未經取代C2-6烯基、未經取代C2-6炔基、未經取代芳基或未經取代烷基芳基；R5'''為H、未經取代C1-6烷基、未經取代C2-6烯基、未經取代C2-6炔基或-Boc；R6、R6'、R7及R7'獨立地選自H、鹵素、-OR5、經取代或未經取代C1-6烷基、經取代或未經取代C2-6烯基、經取代或未經取代C2-6炔基、未經取代雜環基、未經取代芳基及未經取代環烷基；R8及R8'獨立地選自H、-OR5、鹵素、經取代或未經取代C1-6烷基、經取代或未經取代C2-6烯基或經取代或未經取代C2-6炔基； R9係選自H、經取代或未經取代C1-6烷基、經取代或未經取代C2-6烯基或經取代或未經取代C2-6炔基；且其中如R1、R1'、R2、R3、R3'、R4、R4'、R6、R6'、R7、R7'、R8、R8'及R9中所定義之烷基、烯基及炔基若經取代，則經選自以下之取代基取代：-OR5、鹵素、-CN、鹵烷基、鹵烷氧基、-SR5、-S(O)R5、-S(O)2R5、C(O)OR5或C(O)NR5R5'；視情況呈一種立體異構體，較佳為對映異構體或非對映異構體形式、外消旋體或呈至少兩種立體異構體，較佳對映異構體及/或非對映異構體之任何混合比率的混合物形式、或其對應鹽或其對應溶劑合物。
在此具體實例DB中，以下限制條件可適用：「自通式I排除以下化合物：及/或及/或及/或及/或 及/或及/或。
在根據本發明之化合物之另一較佳具體實例(具體實例DC)中，化合物為根據式I之化合物：
其中Y為、或
Z為-CH2-、-C(O)-或-CHR9-；m為0或1；n為1、2或3； q為1、2、3、4、5或6；R1為經取代或未經取代芳基、經取代或未經取代雜環基、經取代或未經取代烷基芳基、經取代或未經取代烷基雜環基或-(CH2)r-W-R1'或-(CH2)r-R1"；r為0、1或2；W為-CH2O-、-CH2C(O)NR5'-、-CH2C(O)O-、-CH2C(O)-或-C(CH3)2O-；R1'為H、-CN、經取代或未經取代雜環基、經取代或未經取代芳基、經取代或未經取代環烷基或R5；R1"為-CN、經取代或未經取代雜環基、經取代或未經取代芳基；其中R1、R1'或R1"中之芳基、雜環基或環烷基若經取代，則(亦在烷基芳基或烷基雜環基中)經選自以下之取代基取代：-R5、-OR5、鹵素、-CN、-NO2、-NR5R5'''、-C(O)OR5、NR5C(O)R5'、-C(O)NR5R5'、-NR5S(O)2R5'、=O、-OCH2CH2OH、-NR5C(O)NR5'R5"、-S(O)2NR5R5'、-NR5S(O)2NR5'R5"、鹵烷基、鹵烷氧基、-SR5、-S(O)R5或-S(O)2R5；X為一鍵、-C(O)O-、-C(O)NR5-、-C(O)-、-O-或-C(R4R4')-；R2為經取代或未經取代芳基、經取代或未經取代單環雜環基、經取代或未經取代環烷基、經取代或未經取代C1-6烷基、經取代或未經取代C2-6烯基或經取代或未經取代C2-6炔基；其中R2中之芳基、雜環基或環烷基若經取代，則(亦在烷基芳基或烷基雜環基中)經選自以下之取代基取代：-R5、-OR5、鹵素、-CN、-NO2、-NR5R5'''、-C(O)OR5、-NR5C(O)R5'、-C(O)NR5R5'、-NR5S(O)2R5'、=O、-OCH2CH2OH、-NR5C(O)NR5'R5"、S(O)2NR5R5'、-NR5S(O)2NR5'R5"、鹵烷基、-鹵烷氧基、-SR5、 -S(O)R5或-S(O)2R5
R3及R3'獨立地選自H、經取代或未經取代C1-6烷基、經取代或未經取代C2-6烯基、經取代或未經取代C2-6炔基、經取代或未經取代環烷基、經取代或未經取代芳基、經取代或未經取代雜環基、經取代或未經取代烷基芳基、經取代或未經取代烷基雜環基雜環基及經取代或未經取代烷基雜環基；其中如R3中所定義之芳基、環烷基及雜環基若經取代，則經選自以下之取代基取代：-OR5、鹵素、-CN、鹵烷基、鹵烷氧基、-SR5、-S(O)R5或-S(O)2R5；R4為H、-OR5、經取代或未經取代C1-6烷基、經取代或未經取代C2-6烯基、經取代或未經取代C2-6炔基、-COOR5、-CONR5R5'、-NR5COR5'、-NR5R5'''或經取代或未經取代雜環基、經取代或未經取代芳基、經取代或未經取代環烷基，其中如R4中所定義之芳基、環烷基及雜環基若經取代，則經選自以下之取代基取代：-OR5、鹵素、-CN、鹵烷基、鹵烷氧基、-SR5、-S(O)R5或-S(O)2R5；R4'為H、經取代或未經取代C1-6烷基、經取代或未經取代C2-6烯基或經取代或未經取代C2-6炔基；R5、R5'及R5"獨立地選自H、未經取代C1-6烷基、未經取代C2-6烯基、未經取代C2-6炔基、未經取代芳基或未經取代烷基芳基；R5'''為H、未經取代C1-6烷基、未經取代C2-6烯基、未經取代C2-6炔基或-Boc；R6、R6'、R7及R7'獨立地選自H、鹵素、-OR5、經取代或未經取代C1-6烷基、經取代或未經取代C2-6烯基、經取代或未經取代C2-6炔基、未經取代雜環基、未經取代芳基及未經取代環烷基；R8及R8'獨立地選自H、-OR5、鹵素、經取代或未經取代C1-6烷基、經取 代或未經取代C2-6烯基或經取代或未經取代C2-6炔基；R9係選自H、經取代或未經取代C1-6烷基、經取代或未經取代C2-6烯基或經取代或未經取代C2-6炔基；且其中如R1、R1'、R2、R3、R3'、R4、R4'、R6、R6'、R7、R7'、R8、R8'及R9中所定義之烷基、烯基及炔基若經取代，則經選自以下之取代基取代：-OR5、鹵素、-CN、鹵烷基、鹵烷氧基、-SR5、-S(O)R5、-S(O)2R5、C(O)OR5或C(O)NR5R5'；視情況呈一種立體異構體，較佳為對映異構體或非對映異構體形式、外消旋體或呈至少兩種立體異構體，較佳對映異構體及/或非對映異構體之任何混合比率的混合物形式、或其對應鹽或其對應溶劑合物。
在此具體實例DC中，以下限制條件可適用：「自通式I排除以下化合物：及/或。
在通式I之根據本發明之化合物之另一較佳具體實例中為一種化合物，其中Y為、或
Z為-CH2-、-C(O)-或-CHR9-
m為0或1
n為1、2或3
q為1、2、3、4、5或6
R1為經取代或未經取代芳基、經取代或未經取代雜環基、經取代或未經取代烷基芳基、經取代或未經取代烷基雜環基或-(CH2)r-W-R1'；r為0、1或2
W為一鍵、-CH2O-、-CH2C(O)NR5'-、-CH2C(O)O-、-CH2C(O)-或-C(CH3)2O-；R1'為H、-CN、經取代或未經取代雜環基、經取代或未經取代芳基(-)、經取代或未經取代環烷基或R5；其限制條件為當W為一鍵時，則R1'不可為H、烷基、烯基、炔基或環烷基；X為一鍵；R2為H、經取代或未經取代芳基、經取代或未經取代雜環基、經取代或未經取代環烷基、經取代或未經取代C1-6烷基、經取代或未經取代C2-6烯基或經取代或未經取代C2-6炔基；R3及R3'獨立地選自H、經取代或未經取代C1-6烷基、經取代或未經取代C2-6烯基、經取代或未經取代C2-6炔基、經取代或未經取代環烷基及-CH2R4；R4為H、-OR5、經取代或未經取代C1-6烷基、經取代或未經取代C2-6烯基、經取代或未經取代C2-6炔基、-COOR5、-CONR5R5'、-NR5COR5'、-NR5R5'''或未經取代雜環基、未經取代芳基、未經取代環烷基；R5、R5'及R5"獨立地選自H、未經取代C1-6烷基、未經取代C2-6烯基、未經取代C2-6炔基、未經取代芳基或未經取代烷基芳基； R5'''為H、未經取代C1-6烷基、未經取代C2-6烯基、未經取代C2-6炔基或-Boc
R6、R6'、R7及R7'獨立地選自H、鹵素、-OR5、經取代或未經取代C1-6烷基、經取代或未經取代C2-6烯基、經取代或未經取代C2-6炔基、未經取代雜環基、未經取代芳基及未經取代環烷基；R8及R8'獨立地選自H、-OR5、鹵素、經取代或未經取代C1-6烷基、經取代或未經取代C2-6烯基或經取代或未經取代C2-6炔基；R9係選自H、經取代或未經取代C1-6烷基、經取代或未經取代C2-6烯基或經取代或未經取代C2-6炔基；視情況呈一種立體異構體，較佳為對映異構體或非對映異構體形式、外消旋體或呈至少兩種立體異構體，較佳對映異構體及/或非對映異構體之任何混合比率的混合物形式、或其對應鹽或其對應溶劑合物。
在一個具體實例中，排除以下化合物：及/或及/或及/或及/或
在通式I之根據本發明之化合物之另一較佳具體實例中為一種化合物，其中Y為、或
Z為-CH2-、-C(O)-或-CHR9-；m為0或1；n為1、2或3；q為1、2、3、4、5或6；R1為經取代或未經取代芳基、經取代或未經取代雜環基、經取代或未經取代烷基芳基、經取代或未經取代烷基雜環基或-(CH2)r-W-R1'；r為0、1或2
W為一鍵、-CH2O-、-CH2C(O)NR5'-、-CH2C(O)O-、-CH2C(O)-或-C(CH3)2O-；R1'為H、-CN、經取代或未經取代雜環基、經取代或未經取代芳基(-)、經取代或未經取代環烷基或R5；其限制條件為當W為一鍵時，則R1'不可為H、烷基、烯基、炔基或環烷基；X為-C(R4R4')-； R2為H、經取代或未經取代芳基、經取代或未經取代雜環基、經取代或未經取代環烷基、經取代或未經取代C1-6烷基、經取代或未經取代C2-6烯基或經取代或未經取代C2-6炔基；R3及R3'獨立地選自H、經取代或未經取代C1-6烷基、經取代或未經取代C2-6烯基、經取代或未經取代C2-6炔基、經取代或未經取代環烷基及-CH2R4；R4為H、-OR5、經取代或未經取代C1-6烷基、經取代或未經取代C2-6烯基、經取代或未經取代C2-6炔基、-COOR5、-CONR5R5'、-NR5COR5'、-NR5R5'''或未經取代雜環基、未經取代芳基、未經取代環烷基；R4'為H、經取代或未經取代C1-6烷基、經取代或未經取代C2-6烯基或經取代或未經取代C2-6炔基；R5、R5'及R5"獨立地選自H、未經取代C1-6烷基、未經取代C2-6烯基、未經取代C2-6炔基、未經取代芳基或未經取代烷基芳基；R5'''為H、未經取代C1-6烷基、未經取代C2-6烯基、未經取代C2-6炔基或-Boc
R6、R6'、R7及R7'獨立地選自H、鹵素、-OR5、經取代或未經取代C1-6烷基、經取代或未經取代C2-6烯基、經取代或未經取代C2-6炔基、未經取代雜環基、未經取代芳基及未經取代環烷基；R8及R8'獨立地選自H、-OR5、鹵素、經取代或未經取代C1-6烷基、經取代或未經取代C2-6烯基或經取代或未經取代C2-6炔基；R9係選自H、經取代或未經取代C1-6烷基、經取代或未經取代C2-6烯基或經取代或未經取代C2-6炔基；視情況呈一種立體異構體，較佳為對映異構體或非對映異構體形式、外消旋體或呈至少兩種立體異構體，較佳對映異構體及/或非對映異構體之 任何混合比率的混合物形式、或其對應鹽或其對應溶劑合物。
在一個具體實例中，排除以下化合物：及/或及/或及/或及/或。
在通式I之根據本發明之化合物之另一具體實例中為一種化合物，其中Y為、或
Z為-CH2-、-C(O)-或-CHR9-； m為0或1；n為1、2或3；q為1、2、3、4、5或6；R1為經取代或未經取代芳基、經取代或未經取代雜環基、經取代或未經取代烷基芳基、經取代或未經取代烷基雜環基或-(CH2)r-W-R1'；r為0、1或2
W為一鍵、-CH2O-、-CH2C(O)NR5'-、-CH2C(O)O-、-CH2C(O)-或-C(CH3)2O-；R1'為H、-CN、經取代或未經取代雜環基、經取代或未經取代芳基、經取代或未經取代環烷基或R5；其限制條件為當W為一鍵時，則R1'不可為H、烷基、烯基、炔基或環烷基；X為-C(O)O-、-C(O)NR5-、-C(O)-或-O-；R2為H、經取代或未經取代芳基、經取代或未經取代雜環基、經取代或未經取代環烷基、經取代或未經取代C1-6烷基、經取代或未經取代C2-6烯基或經取代或未經取代C2-6炔基；R3及R3'獨立地選自H、經取代或未經取代C1-6烷基、經取代或未經取代C2-6烯基、經取代或未經取代C2-6炔基、經取代或未經取代環烷基及-CH2R4；R4為H、-OR5、經取代或未經取代C1-6烷基、經取代或未經取代C2-6烯基、經取代或未經取代C2-6炔基、-COOR5、-CONR5R5'、-NR5COR5'、-NR5R5'''或未經取代雜環基、未經取代芳基、未經取代環烷基；R4'為H、經取代或未經取代C1-6烷基、經取代或未經取代C2-6烯基或經取代或未經取代C2-6炔基； R5、R5'及R5"獨立地選自H、未經取代C1-6烷基、未經取代C2-6烯基、未經取代C2-6炔基、未經取代芳基或未經取代烷基芳基；R5'''為H、未經取代C1-6烷基、未經取代C2-6烯基、未經取代C2-6炔基或-Boc
R6、R6'、R7及R7'獨立地選自H、鹵素、-OR5、經取代或未經取代C1-6烷基、經取代或未經取代C2-6烯基、經取代或未經取代C2-6炔基、未經取代雜環基、未經取代芳基及未經取代環烷基；R8及R8'獨立地選自H、-OR5、鹵素、經取代或未經取代C1-6烷基、經取代或未經取代C2-6烯基或經取代或未經取代C2-6炔基；R9係選自H、經取代或未經取代C1-6烷基、經取代或未經取代C2-6烯基或經取代或未經取代C2-6炔基；視情況呈一種立體異構體，較佳為對映異構體或非對映異構體形式、外消旋體或呈至少兩種立體異構體，較佳對映異構體及/或非對映異構體之任何混合比率的混合物形式、或其對應鹽或其對應溶劑合物。
在通式I之根據本發明之化合物之另一較佳具體實例中為一種化合物，其中Y為
Z為-CH2-、-C(O)-或-CHR9-；m為0或1；n為1、2或3；R1為經取代或未經取代芳基、經取代或未經取代雜環基、經取代或未 經取代烷基芳基、經取代或未經取代烷基雜環基或-(CH2)r-W-R1'；r為0、1或2
W為一鍵、-CH2O-、-CH2C(O)NR5'-、-CH2C(O)O-、-CH2C(O)-或-C(CH3)2O-；R1'為H、-CN、經取代或未經取代雜環基、經取代或未經取代芳基(-)、經取代或未經取代環烷基或R5；X為一鍵、-C(O)-O-、-C(O)NR5-、-C(O)-、-O-或-C(R4R4')-；R2為H、經取代或未經取代芳基、經取代或未經取代雜環基、經取代或未經取代環烷基、經取代或未經取代C1-6烷基、經取代或未經取代C2-6烯基或經取代或未經取代C2-6炔基；R3及R3'獨立地選自H、經取代或未經取代C1-6烷基、經取代或未經取代C2-6烯基、經取代或未經取代C2-6炔基、經取代或未經取代環烷基及-CH2R4；R4為H、-OR5、經取代或未經取代C1-6烷基、經取代或未經取代C2-6烯基、經取代或未經取代C2-6炔基、-COOR5、-CONR5R5'、-NR5COR5'、-NR5R5'''或未經取代雜環基、未經取代芳基、未經取代環烷基；R4'為H、經取代或未經取代C1-6烷基、經取代或未經取代C2-6烯基或經取代或未經取代C2-6炔基；R5、R5'及R5"獨立地選自H、未經取代C1-6烷基、未經取代C2-6烯基、未經取代C2-6炔基、未經取代芳基或未經取代烷基芳基；R5'''為H、未經取代C1-6烷基、未經取代C2-6烯基、未經取代C2-6炔基或-Boc
R6、R6'、R7及R7'獨立地選自H、鹵素、-OR5、經取代或未經取代C1-6烷基、經取代或未經取代C2-6烯基、經取代或未經取代C2-6炔基、未經取代雜環基、未經取代芳基及未經取代環烷基； R8及R8'獨立地選自H、-OR5、鹵素、經取代或未經取代C1-6烷基、經取代或未經取代C2-6烯基或經取代或未經取代C2-6炔基；R9係選自H、經取代或未經取代C1-6烷基、經取代或未經取代C2-6烯基或經取代或未經取代C2-6炔基；視情況呈一種立體異構體，較佳為對映異構體或非對映異構體形式、外消旋體或呈至少兩種立體異構體，較佳對映異構體及/或非對映異構體之任何混合比率的混合物形式、或其對應鹽或其對應溶劑合物。
在一個具體實例中，排除以下化合物：及/或及/或及/或及/或及/或 及/或。
在通式I之根據本發明之化合物之另一較佳具體實例中為一種化合物，其中Y為
Z為-CH2-、-C(O)-或-CHR9-；m為0或1；n為1、2或3；R1為經取代或未經取代芳基、經取代或未經取代雜環基、經取代或未經取代烷基芳基、經取代或未經取代烷基雜環基或-(CH2)r-W-R1'；r為0、1或2
W為一鍵、-CH2O-、-CH2C(O)NR5'-、-CH2C(O)O-、-CH2C(O)-或-C(CH3)2O-；R1'為H、-CN、經取代或未經取代雜環基、經取代或未經取代芳基、經取代或未經取代環烷基或R5；X為一鍵、-C(O)-O-、-C(O)NR5-、-C(O)-、-O-或-C(R4R4')-；R2為H、經取代或未經取代芳基、經取代或未經取代雜環基、經取代或未經取代環烷基、經取代或未經取代C1-6烷基、經取代或未經取代C2-6烯 基或經取代或未經取代C2-6炔基；R4為H、-OR5、經取代或未經取代C1-6烷基、經取代或未經取代C2-6烯基、經取代或未經取代C2-6炔基、-COOR5、-CONR5R5'、-NR5COR5'、-NR5R5'''或未經取代雜環基、未經取代芳基、未經取代環烷基；R4'為H、經取代或未經取代C1-6烷基、經取代或未經取代C2-6烯基或經取代或未經取代C2-6炔基；R5、R5'及R5"獨立地選自H、未經取代C1-6烷基、未經取代C2-6烯基、未經取代C2-6炔基、未經取代芳基或未經取代烷基芳基；R5'''為H、未經取代C1-6烷基、未經取代C2-6烯基、未經取代C2-6炔基或-Boc
R6、R6'、R7及R7'獨立地選自H、鹵素、-OR5、經取代或未經取代C1-6烷基、經取代或未經取代C2-6烯基、經取代或未經取代C2-6炔基、未經取代雜環基、未經取代芳基及未經取代環烷基；R8及R8'獨立地選自H、-OR5、鹵素、經取代或未經取代C1-6烷基、經取代或未經取代C2-6烯基或經取代或未經取代C2-6炔基；R9係選自H、經取代或未經取代C1-6烷基、經取代或未經取代C2-6烯基或經取代或未經取代C2-6炔基；視情況呈一種立體異構體，較佳為對映異構體或非對映異構體形式、外消旋體或呈至少兩種立體異構體，較佳對映異構體及/或非對映異構體之任何混合比率的混合物形式、或其對應鹽或其對應溶劑合物。
在通式I之根據本發明之化合物之另一較佳具體實例中為一種化合物，其中 Y為
Z為-CH2-、-C(O)-或-CHR9-；m為0或1；n為1、2或3；q為1、2、3、4、5或6；R1為經取代或未經取代芳基、經取代或未經取代雜環基、經取代或未經取代烷基芳基、經取代或未經取代烷基雜環基或-(CH2)r-W-R1'；r為0、1或2
W為一鍵、-CH2O-、-CH2C(O)NR5'-、-CH2C(O)O-、-CH2C(O)-或-C(CH3)2O-；R1'為H、-CN、經取代或未經取代雜環基、經取代或未經取代芳基(-)、經取代或未經取代環烷基或R5；X為一鍵、-C(O)-O-、-C(O)NR5-、-C(O)-、-O-或-C(R4R4')-；R2為H、經取代或未經取代芳基、經取代或未經取代雜環基、經取代或未經取代環烷基、經取代或未經取代C1-6烷基、經取代或未經取代C2-6烯基或經取代或未經取代C2-6炔基；R4為H、-OR5、經取代或未經取代C1-6烷基、經取代或未經取代C2-6烯基、經取代或未經取代C2-6炔基、-COOR5、-CONR5R5'、-NR5COR5'、-NR5R5'''或未經取代雜環基、未經取代芳基、未經取代環烷基；R4'為H、經取代或未經取代C1-6烷基、經取代或未經取代C2-6烯基或經取代或未經取代C2-6炔基； R5、R5'及R5"獨立地選自H、未經取代C1-6烷基、未經取代C2-6烯基、未經取代C2-6炔基、未經取代芳基或未經取代烷基芳基；R5'''為H、未經取代C1-6烷基、未經取代C2-6烯基、未經取代C2-6炔基或-Boc
R7及R7'獨立地選自H、鹵素、-OR5、經取代或未經取代C1-6烷基、經取代或未經取代C2-6烯基、經取代或未經取代C2-6炔基、未經取代雜環基、未經取代芳基及未經取代環烷基；R8及R8'獨立地選自H、-OR5、鹵素、經取代或未經取代C1-6烷基、經取代或未經取代C2-6烯基或經取代或未經取代C2-6炔基；R9係選自H、經取代或未經取代C1-6烷基、經取代或未經取代C2-6烯基或經取代或未經取代C2-6炔基；視情況呈一種立體異構體，較佳為對映異構體或非對映異構體形式、外消旋體或呈至少兩種立體異構體，較佳對映異構體及/或非對映異構體之任何混合比率的混合物形式、或其對應鹽或其對應溶劑合物。
在根據通式I之根據本發明之化合物之另一較佳具體實例中為一種式I'化合物，
其中 Y為、或
q為1、2、3、4、5或6；R1為經取代或未經取代芳基、經取代或未經取代雜環基、經取代或未經取代烷基芳基、經取代或未經取代烷基雜環基或-(CH2)r-W-R1'；r為0、1或2
W為一鍵、-CH2O-、-CH2C(O)NR5'-、-CH2C(O)O-、-CH2C(O)-或-C(CH3)2O-；R1'為H、-CN、經取代或未經取代雜環基、經取代或未經取代芳基(-)、經取代或未經取代環烷基或R5；R2為H、經取代或未經取代芳基、經取代或未經取代雜環基、經取代或未經取代環烷基、經取代或未經取代C1-6烷基、經取代或未經取代C2-6烯基或經取代或未經取代C2-6炔基；R3及R3'獨立地選自H、經取代或未經取代C1-6烷基、經取代或未經取代C2-6烯基、經取代或未經取代C2-6炔基、經取代或未經取代環烷基及-CH2R4；R5、R5'及R5"獨立地選自H、未經取代C1-6烷基、未經取代C2-6烯基、未經取代C2-6炔基、未經取代芳基或未經取代烷基芳基；R5'''為H、未經取代C1-6烷基、未經取代C2-6烯基、未經取代C2-6炔基或-Boc
R6、R6'、R7及R7'獨立地選自H、鹵素、-OR5、經取代或未經取代C1-6烷基、經取代或未經取代C2-6烯基、經取代或未經取代C2-6炔基、未經取代雜環基、未經取代芳基及未經取代環烷基；R8及R8'獨立地選自H、-OR5、鹵素、經取代或未經取代C1-6烷基、經取 代或未經取代C2-6烯基或經取代或未經取代C2-6炔基；視情況呈一種立體異構體，較佳為對映異構體或非對映異構體形式、外消旋體或呈至少兩種立體異構體，較佳對映異構體及/或非對映異構體之任何混合比率的混合物形式、或其對應鹽或其對應溶劑合物。
在式I'之以上具體實例之一個具體實例中，排除以下化合物：及/或及/或
在通式I之根據本發明之化合物之另一較佳具體實例中為一種式I"化合物
其中Y為、或
q為1、2、3、4、5或6；R1為經取代或未經取代芳基、經取代或未經取代雜環基、經取代或未經取代烷基芳基、經取代或未經取代烷基雜環基或-(CH2)r-W-R1'；r為0、1或2
W為一鍵、-CH2O-、-CH2C(O)NR5'-、-CH2C(O)O-、-CH2C(O)-或-C(CH3)2O-；R1'為H、-CN、經取代或未經取代雜環基、經取代或未經取代芳基(-)、經取代或未經取代環烷基或R5；R2為H、經取代或未經取代芳基、經取代或未經取代雜環基、經取代或未經取代環烷基、經取代或未經取代C1-6烷基、經取代或未經取代C2-6烯基或經取代或未經取代C2-6炔基；R3及R3'獨立地選自H、經取代或未經取代C1-6烷基、經取代或未經取代C2-6烯基、經取代或未經取代C2-6炔基、經取代或未經取代環烷基及-CH2R4；R5、R5'及R5"獨立地選自H、未經取代C1-6烷基、未經取代C2-6烯基、未經取代C2-6炔基、未經取代芳基或未經取代烷基芳基； R5'''為H、未經取代C1-6烷基、未經取代C2-6烯基、未經取代C2-6炔基或-Boc
R6、R6'、R7及R7'獨立地選自H、鹵素、-OR5、經取代或未經取代C1-6烷基、經取代或未經取代C2-6烯基、經取代或未經取代C2-6炔基、未經取代雜環基、未經取代芳基及未經取代環烷基；R8及R8'獨立地選自H、-OR5、鹵素、經取代或未經取代C1-6烷基、經取代或未經取代C2-6烯基或經取代或未經取代C2-6炔基；視情況呈一種立體異構體，較佳為對映異構體或非對映異構體形式、外消旋體或呈至少兩種立體異構體，較佳對映異構體及/或非對映異構體之任何混合比率的混合物形式、或其對應鹽或其對應溶劑合物。
在通式I之根據本發明之化合物之另一較佳具體實例中為一種式I'''化合物，
其中Y為、或
q為1、2、3、4、5或6；R1為經取代或未經取代芳基、經取代或未經取代雜環基、經取代或未經取代烷基芳基、經取代或未經取代烷基雜環基或-(CH2)r-W-R1'； r為0、1或2
W為一鍵、-CH2O-、-CH2C(O)NR5'-、-CH2C(O)O-、-CH2C(O)-或-C(CH3)2O-；R1'為H、-CN、經取代或未經取代雜環基、經取代或未經取代芳基(-)、經取代或未經取代環烷基或R5；R2為H、經取代或未經取代芳基、經取代或未經取代雜環基、經取代或未經取代環烷基、經取代或未經取代C1-6烷基、經取代或未經取代C2-6烯基或經取代或未經取代C2-6炔基；R3及R3'獨立地選自H、經取代或未經取代C1-6烷基、經取代或未經取代C2-6烯基、經取代或未經取代C2-6炔基、經取代或未經取代環烷基及-CH2R4；R5、R5'及R5"獨立地選自H、未經取代C1-6烷基、未經取代C2-6烯基、未經取代C2-6炔基、未經取代芳基或未經取代烷基芳基；R5'''為H、未經取代C1-6烷基、未經取代C2-6烯基、未經取代C2-6炔基或-Boc
R6、R6'、R7及R7'獨立地選自H、鹵素、-OR5、經取代或未經取代C1-6烷基、經取代或未經取代C2-6烯基、經取代或未經取代C2-6炔基、未經取代雜環基、未經取代芳基及未經取代環烷基；R8及R8'獨立地選自H、-OR5、鹵素、經取代或未經取代C1-6烷基、經取代或未經取代C2-6烯基或經取代或未經取代C2-6炔基；視情況呈一種立體異構體，較佳為對映異構體或非對映異構體形式、外消旋體或呈至少兩種立體異構體，較佳對映異構體及/或非對映異構體之任何混合比率的混合物形式、或其對應鹽或其對應溶劑合物。
在根據通式I、I'、I"或I'''之根據本發明之化合物之另一較佳具體實例中，該化合物為如下化合物，其中 Y為、或
視情況呈一種立體異構體，較佳為對映異構體或非對映異構體形式、外消旋體或呈至少兩種立體異構體，較佳對映異構體及/或非對映異構體之任何混合比率的混合物形式、或其對應鹽或其對應溶劑合物。
在根據通式I、I'、I"或I'''之根據本發明之化合物之另一較佳具體實例中，該化合物為如下化合物，其中Y為，視情況呈一種立體異構體，較佳為對映異構體或非對映異構體形式、外消旋體或呈至少兩種立體異構體，較佳對映異構體及/或非對映異構體之任何混合比率的混合物形式、或其對應鹽或其對應溶劑合物。
在根據通式I、I'、I"或I'''之根據本發明之化合物之另一較佳具體實例中，該化合物為如下化合物，其中Y為
視情況呈一種立體異構體，較佳為對映異構體或非對映異構體形式、外消旋體或呈至少兩種立體異構體，較佳對映異構體及/或非對映異構體之任何混合比率的混合物形式、或其對應鹽或其對應溶劑合物。
在根據通式I、I'、I"或I'''之根據本發明之化合物之另一較佳具體實例中，該化合物為如下化合物，其中 Y為
視情況呈一種立體異構體，較佳為對映異構體或非對映異構體形式、外消旋體或呈至少兩種立體異構體，較佳對映異構體及/或非對映異構體之任何混合比率的混合物形式、或其對應鹽或其對應溶劑合物。
在根據通式I、I'、I"或I'''之根據本發明之化合物之另一較佳具體實例中，該化合物為如下化合物，其中R1為經取代或未經取代芳基、經取代或未經取代雜環基、經取代或未經取代烷基芳基、經取代或未經取代烷基雜環基或-(CH2)r-W-R1'；視情況呈一種立體異構體，較佳為對映異構體或非對映異構體形式、外消旋體或呈至少兩種立體異構體，較佳對映異構體及/或非對映異構體之任何混合比率的混合物形式、或其對應鹽或其對應溶劑合物。
在根據通式I、I'、I"或I'''之根據本發明之化合物之另一較佳具體實例中，該化合物為如下化合物，其中W為一鍵、-CH2O-、-CH2C(O)NR5'-、-CH2C(O)O-、-CH2C(O)-或-C(CH3)2O-；視情況呈一種立體異構體，較佳為對映異構體或非對映異構體形式、外消旋體或呈至少兩種立體異構體，較佳對映異構體及/或非對映異構體之任何混合比率的混合物形式、或其對應鹽或其對應溶劑合物。
在根據通式I、I'、I"或I'''之根據本發明之化合物之另一較佳具體實例中，該化合物為如下化合物，其中R1'為H、-CN、經取代或未經取代雜環基、經取代或未經取代芳基、經 取代或未經取代環烷基或R5；視情況呈一種立體異構體，較佳為對映異構體或非對映異構體形式、外消旋體或呈至少兩種立體異構體，較佳對映異構體及/或非對映異構體之任何混合比率的混合物形式、或其對應鹽或其對應溶劑合物。
在根據通式I、I'、I"或I'''之根據本發明之化合物之另一較佳具體實例中，該化合物為如下化合物，其中X為一鍵、-C(O)O-、-C(O)NR5-、-C(O)-、-O-或-C(R4R4')-；視情況呈一種立體異構體，較佳為對映異構體或非對映異構體形式、外消旋體或呈至少兩種立體異構體，較佳對映異構體及/或非對映異構體之任何混合比率的混合物形式、或其對應鹽或其對應溶劑合物。
在根據通式I、I'、I"或I'''之根據本發明之化合物之另一較佳具體實例中，該化合物為如下化合物，其中R2為H、經取代或未經取代芳基、經取代或未經取代雜環基、經取代或未經取代環烷基、經取代或未經取代C1-6烷基、經取代或未經取代C2-6烯基或經取代或未經取代C2-6炔基；視情況呈一種立體異構體，較佳為對映異構體或非對映異構體形式、外消旋體或呈至少兩種立體異構體，較佳對映異構體及/或非對映異構體之任何混合比率的混合物形式、或其對應鹽或其對應溶劑合物。
在根據通式I、I'、I"或I'''之根據本發明之化合物之另一較佳具體實例中，該化合物為如下化合物，其中R3及R3'獨立地選自H、經取代或未經取代C1-6烷基、經取代或未經取代C2-6烯基、經取代或未經取代C2-6炔基、經取代或未經取代環烷基及-CH2R4； 視情況呈一種立體異構體，較佳為對映異構體或非對映異構體形式、外消旋體或呈至少兩種立體異構體，較佳對映異構體及/或非對映異構體之任何混合比率的混合物形式、或其對應鹽或其對應溶劑合物。
在根據通式I、I'、I"或I'''之根據本發明之化合物之另一較佳具體實例中，該化合物為如下化合物，其中R3及R3'獨立地選自H、經取代或未經取代C1-6烷基、經取代或未經取代C2-6烯基、經取代或未經取代C2-6炔基、經取代或未經取代環烷基、經取代或未經取代芳基、經取代或未經取代雜環基、經取代或未經取代烷基芳基、經取代或未經取代烷基雜環基及經取代或未經取代烷基環烷基，視情況呈一種立體異構體，較佳為對映異構體或非對映異構體形式、外消旋體或呈至少兩種立體異構體，較佳對映異構體及/或非對映異構體之任何混合比率的混合物形式、或其對應鹽或其對應溶劑合物。
在根據通式I之根據本發明之化合物之另一較佳具體實例中，該化合物為如下化合物，其中R4為H、-OR5、經取代或未經取代C1-6烷基、經取代或未經取代C2-6烯基、經取代或未經取代C2-6炔基、-COOR5、-CONR5R5'、-NR5COR5'、-NR5R5'''或未經取代雜環基、未經取代芳基、未經取代環烷基；視情況呈一種立體異構體，較佳為對映異構體或非對映異構體形式、外消旋體或呈至少兩種立體異構體，較佳對映異構體及/或非對映異構體之任何混合比率的混合物形式、或其對應鹽或其對應溶劑合物。
在根據通式I之根據本發明之化合物之另一較佳具體實例中，該化合物為如下化合物，其中 R4為H、-OR5、經取代或未經取代C1-6烷基、經取代或未經取代C2-6烯基、經取代或未經取代C2-6炔基、-COOR5、-CONR5R5'、-NR5COR5'、-NR5R5'''或經取代或未經取代雜環基、經取代或未經取代芳基、經取代或未經取代環烷基；視情況呈一種立體異構體，較佳為對映異構體或非對映異構體形式、外消旋體或呈至少兩種立體異構體，較佳對映異構體及/或非對映異構體之任何混合比率的混合物形式、或其對應鹽或其對應溶劑合物。
在根據通式I之根據本發明之化合物之另一較佳具體實例中，該化合物為如下化合物，其中R4'為H、經取代或未經取代C1-6烷基、經取代或未經取代C2-6烯基或經取代或未經取代C2-6炔基；視情況呈一種立體異構體，較佳為對映異構體或非對映異構體形式、外消旋體或呈至少兩種立體異構體，較佳對映異構體及/或非對映異構體之任何混合比率的混合物形式、或其對應鹽或其對應溶劑合物。
在根據通式I、I'、I"或I'''之根據本發明之化合物之另一較佳具體實例中，該化合物為如下化合物，其中R5、R5'及R5"獨立地選自H、未經取代C1-6烷基、未經取代C2-6烯基、未經取代C2-6炔基、未經取代芳基或未經取代烷基芳基；視情況呈一種立體異構體，較佳為對映異構體或非對映異構體形式、外消旋體或呈至少兩種立體異構體，較佳對映異構體及/或非對映異構體之任何混合比率的混合物形式、或其對應鹽或其對應溶劑合物。
在根據通式I、I'、I"或I'''之根據本發明之化合物之另一較佳 具體實例中，該化合物為如下化合物，其中R5'''為H、未經取代C1-6烷基、未經取代C2-6烯基、未經取代C2-6炔基或-Boc；視情況呈一種立體異構體，較佳為對映異構體或非對映異構體形式、外消旋體或呈至少兩種立體異構體，較佳對映異構體及/或非對映異構體之任何混合比率的混合物形式、或其對應鹽或其對應溶劑合物。
在根據通式I、I'、I"或I'''之根據本發明之化合物之另一較佳具體實例中，該化合物為如下化合物，其中R6、R6'、R7及R7'獨立地選自H、鹵素、-OR5、經取代或未經取代C1-6烷基、經取代或未經取代C2-6烯基、經取代或未經取代C2-6炔基、未經取代雜環基、未經取代芳基及未經取代環烷基；視情況呈一種立體異構體，較佳為對映異構體或非對映異構體形式、外消旋體或呈至少兩種立體異構體，較佳對映異構體及/或非對映異構體之任何混合比率的混合物形式、或其對應鹽或其對應溶劑合物。
在根據通式I、I'、I"或I'''之根據本發明之化合物之另一較佳具體實例中，該化合物為如下化合物，其中R8及R8'獨立地選自H、-OR5、鹵素、經取代或未經取代C1-6烷基、經取代或未經取代C2-6烯基或經取代或未經取代C2-6炔基；視情況呈一種立體異構體，較佳為對映異構體或非對映異構體形式、外消旋體或呈至少兩種立體異構體，較佳對映異構體及/或非對映異構體之任何混合比率的混合物形式、或其對應鹽或其對應溶劑合物。
在根據通式I、I'、I"或I'''之根據本發明之化合物之另一較佳具體實例中，該化合物為如下化合物，其中 R9為H、經取代或未經取代C1-6烷基、經取代或未經取代C2-6烯基或經取代或未經取代C2-6炔基；視情況呈一種立體異構體，較佳為對映異構體或非對映異構體形式、外消旋體或呈至少兩種立體異構體，較佳對映異構體及/或非對映異構體之任何混合比率的混合物形式、或其對應鹽或其對應溶劑合物。
在根據通式I之根據本發明之化合物之另一較佳具體實例中，該化合物為如下化合物，其中Z為-CH2-、-C(O)-或-CHR9-；視情況呈一種立體異構體，較佳為對映異構體或非對映異構體形式、外消旋體或呈至少兩種立體異構體，較佳對映異構體及/或非對映異構體之任何混合比率的混合物形式、或其對應鹽或其對應溶劑合物。
在根據通式I、I'、I"或I'''之根據本發明之化合物之另一較佳具體實例中，該化合物為如下化合物，其中m為0或1；視情況呈一種立體異構體，較佳為對映異構體或非對映異構體形式、外消旋體或呈至少兩種立體異構體，較佳對映異構體及/或非對映異構體之任何混合比率的混合物形式、或其對應鹽或其對應溶劑合物。
在根據通式I之根據本發明之化合物之另一較佳具體實例中，該化合物為如下化合物，其中n為1、2或3；視情況呈一種立體異構體，較佳為對映異構體或非對映異構體形式、外消旋體或呈至少兩種立體異構體，較佳對映異構體及/或非對映異構體之 任何混合比率的混合物形式、或其對應鹽或其對應溶劑合物。
在根據通式I、I'、I"或I'''之根據本發明之化合物之另一較佳具體實例中，該化合物為如下化合物，其中q為1、2、3、4、5或6；視情況呈一種立體異構體，較佳為對映異構體或非對映異構體形式、外消旋體或呈至少兩種立體異構體，較佳對映異構體及/或非對映異構體之任何混合比率的混合物形式、或其對應鹽或其對應溶劑合物。
在根據通式I、I'、I"或I'''之根據本發明之化合物之另一較佳具體實例中，該化合物為如下化合物，其中r為0、1或2；視情況呈一種立體異構體，較佳為對映異構體或非對映異構體形式、外消旋體或呈至少兩種立體異構體，較佳對映異構體及/或非對映異構體之任何混合比率的混合物形式、或其對應鹽或其對應溶劑合物。
在根據通式I、I'、I"或I'''之根據本發明之化合物之另一較佳具體實例中，該化合物為如下化合物，其中R1為經取代或未經取代芳基、經取代或未經取代雜環基、經取代或未經取代烷基芳基、經取代或未經取代烷基雜環基或-(CH2)r-W-R1'；其中芳基選自苯基、萘基或蒽；較佳為萘基及苯基；更佳為苯基；及/或雜環基為一或多個飽和或不飽和環、其中至少一個環在環中含有一或多個來自由氮、氧及/或硫組成之群之雜原子的雜環系統；較佳為一個或兩 個飽和或不飽和環、其中至少一個環在環中含有一或多個來自由氮、氧及/或硫組成之群之雜原子的雜環系統，更佳選自咪唑、二唑、四唑、吡啶、嘧啶、哌啶、哌、苯并呋喃、苯并咪唑、吲唑、苯并噻唑、苯并二唑、噻唑、苯并噻唑、四氫哌喃、嗎啉、吲哚啉、呋喃、三唑、異唑、吡唑、噻吩、苯并噻吩、吡咯、吡、吡咯并[2,3b]吡啶、喹啉、異喹啉、呔、苯并-1,2,5-噻二唑、吲哚、苯并三唑、苯并唑側氧基吡咯啶、嘧啶、苯并二氧雜環戊烷、苯并二氧雜環己烷、咔唑及喹唑啉，雜環更佳為吡啶、吡、吲唑、苯并二氧雜環己烷、噻唑、苯并噻唑、嗎啉、四氫哌喃、吡唑、咪唑，及/或烷基為C1-6烷基，如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基，烷基更佳為甲基，及/或R1'為H、-CN、經取代或未經取代雜環基、經取代或未經取代芳基、經取代或未經取代環烷基或R5；其中其中芳基選自苯基、萘基或蒽；較佳為苯基；及/或雜環基為一或多個飽和或不飽和環、其中至少一個環在環中含有一或多個來自由氮、氧及/或硫組成之群之雜原子的雜環系統；較佳為一個或兩個飽和或不飽和環、其中至少一個環在環中含有一或多個來自由氮、氧及/或硫組成之群之雜原子的雜環系統，更佳選自咪唑、二唑、四唑、吡啶、 嘧啶、哌啶、哌、苯并呋喃、苯并咪唑、吲唑、苯并噻唑、苯并二唑、噻唑、苯并噻唑、四氫哌喃、嗎啉、吲哚啉、呋喃、三唑、異唑、吡唑、噻吩、苯并噻吩、吡咯、吡、吡咯并[2,3b]吡啶、喹啉、異喹啉、呔、苯并-1,2,5-噻二唑、吲哚、苯并三唑、苯并唑側氧基吡咯啶、嘧啶、苯并二氧雜環戊烷、苯并二氧雜環己烷、咔唑及喹唑啉，雜環更佳為嗎啉或四氫哌喃，及/或環烷基為C3-8環烷基，如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基或環辛基；較佳為C3-7環烷基，如環丙基、環丁基、環戊基、環己基或環庚基；更佳來自C3-6環烷基，如環丙基、環丁基、環戊基或環己基；及/或R2為H、經取代或未經取代芳基、經取代或未經取代單環雜環基、經取代或未經取代環烷基、經取代或未經取代C1-6烷基、經取代或未經取代C2-6烯基或經取代或未經取代C2-6炔基；其中芳基選自苯基、萘基或蒽；較佳為萘基及苯基；更佳為苯基；及/或雜環基為一或多個飽和或不飽和環、其中至少一個環在環中含有一或多個來自由氮、氧及/或硫組成之群之雜原子的雜環系統；較佳為一個或兩個飽和或不飽和環、其中至少一個環在環中含有一或多個來自由氮、氧及/或硫組成之群之雜原子的雜環系統，更佳選自咪唑、二唑、四唑、吡啶、嘧啶、哌啶、哌、苯并呋喃、苯并咪唑、吲唑、苯并噻唑、苯并二唑、噻唑、苯并噻唑、四氫哌喃、嗎啉、吲哚啉、呋喃、三唑、異唑、吡唑、 噻吩、苯并噻吩、吡咯、吡、吡咯并[2,3b]吡啶、喹啉、異喹啉、呔、苯并-1,2,5-噻二唑、吲哚、苯并三唑、苯并唑側氧基吡咯啶、嘧啶、苯并二氧雜環戊烷、苯并二氧雜環己烷、咔唑及喹唑啉，雜環更佳為吡啶、哌啶、噻唑、嗎啉、四氫哌喃、吡唑、噻吩、吲哚、苯并咪唑、吡咯并[2,3b]吡啶、苯并唑、側氧基吡咯啶、嘧啶，及/或C1-6烷基較佳選自甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、異丙基或2-甲基丙基，C1-6烷基更佳為甲基、異丙基；及/或C2-6烯基較佳選自乙烯、丙烯、丁烯、戊烯或己烯；及/或C2-6炔基較佳選自乙炔、丙炔、丁炔、戊炔或己炔；及/或環烷基為C3-8環烷基，如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基或環辛基；較佳為C3-7環烷基，如環丙基、環丁基、環戊基、環己基或環庚基；更佳來自C3-6環烷基，如環丙基、環丁基、環戊基或環己基；環烷基較佳為環丙基；及/或R3及R3'獨立地選自H、經取代或未經取代C1-6烷基、經取代或未經取代C2-6烯基、經取代或未經取代C2-6炔基、經取代或未經取代環烷基及-CH2R4；其中C1-6烷基較佳選自甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、異丙基或2- 甲基丙基，C1-6烷基較佳為甲基、異丙基；及/或C2-6烯基較佳選自乙烯、丙烯、丁烯、戊烯或己烯；及/或C2-6炔基較佳選自乙炔、丙炔、丁炔、戊炔或己炔；及/或環烷基為C3-8環烷基，如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基或環辛基；較佳為C3-7環烷基，如環丙基、環丁基、環戊基、環己基或環庚基；更佳來自C3-6環烷基，如環丙基、環丁基、環戊基或環己基；及/或R4(就式I而言)為H、-OR5、經取代或未經取代C1-6烷基、經取代或未經取代C2-6烯基、經取代或未經取代C2-6炔基、-COOR5、-CONR5R5'、-NR5COR5'、-NR5R5'''或未經取代雜環基、未經取代芳基、未經取代環烷基；其中C1-6烷基較佳選自甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、異丙基或2-甲基丙基，C1-6烷基較佳為甲基，及/或C2-6烯基較佳選自乙烯、丙烯、丁烯、戊烯或己烯；及/或C2-6炔基較佳選自乙炔、丙炔、丁炔、戊炔或己炔；及/或環烷基為C3-8環烷基，如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基或 環辛基；較佳為C3-7環烷基，如環丙基、環丁基、環戊基、環己基或環庚基；更佳來自C3-6環烷基，如環丙基、環丁基、環戊基或環己基；及/或芳基選自苯基、萘基或蒽；較佳為苯基；及/或雜環基為一或多個飽和或不飽和環、其中至少一個環在環中含有一或多個來自由氮、氧及/或硫組成之群之雜原子的雜環系統；較佳為一個或兩個飽和或不飽和環、其中至少一個環在環中含有一或多個來自由氮、氧及/或硫組成之群之雜原子的雜環系統，更佳選自咪唑、二唑、四唑、吡啶、嘧啶、哌啶、哌、苯并呋喃、苯并咪唑、吲唑、苯并噻唑、苯并二唑、噻唑、苯并噻唑、四氫哌喃、嗎啉、吲哚啉、呋喃、三唑、異唑、吡唑、噻吩、苯并噻吩、吡咯、吡、吡咯并[2,3b]吡啶、喹啉、異喹啉、呔、苯并-1,2,5-噻二唑、吲哚、苯并三唑、苯并唑側氧基吡咯啶、嘧啶、苯并二氧雜環戊烷、苯并二氧雜環己烷、咔唑及喹唑啉，較佳為四氫哌喃；及/或R4'(就式I而言)為H或經取代或未經取代C1-6烷基、經取代或未經取代C2-6烯基或經取代或未經取代C2-6炔基；其中其中C1-6烷基較佳選自甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、異丙基或2-甲基丙基，C1-6烷基較佳為甲基，及/或C2-6烯基較佳選自乙烯、丙烯、丁烯、戊烯或己烯； 及/或C2-6炔基較佳選自乙炔、丙炔、丁炔、戊炔或己炔；及/或R5、R5'及R5"獨立地選自H、未經取代C1-6烷基、未經取代C2-6烯基、未經取代C2-6炔基、未經取代芳基或未經取代烷基芳基；其中烷基為C1-6烷基，如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基，烷基更佳為甲基或乙基；及/或C1-6烷基較佳選自甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、異丙基或2-甲基丙基，C1-6烷基更佳為甲基、乙基或異丙基；及/或C2-6烯基較佳選自乙烯、丙烯、丁烯、戊烯或己烯；及/或C2-6炔基較佳選自乙炔、丙炔、丁炔、戊炔或己炔；及/或芳基選自苯基、萘基或蒽；較佳為萘基及苯基；較佳為苯基
及/或R5'''為H、未經取代C1-6烷基、未經取代C2-6烯基、未經取代C2-6炔基或-Boc，其中C1-6烷基較佳選自甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、異丙基或2-甲基丙基，C1-6烷基更佳為甲基； 及/或C2-6烯基較佳選自乙烯、丙烯、丁烯、戊烯或己烯；及/或C2-6炔基較佳選自乙炔、丙炔、丁炔、戊炔或己炔；及/或R6、R6'、R7及R7'獨立地選自H、鹵素、-OR5、經取代或未經取代C1-6烷基、經取代或未經取代C2-6烯基、經取代或未經取代C2-6炔基、未經取代雜環基、未經取代芳基及未經取代環烷基；其中C1-6烷基較佳選自甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、異丙基或2-甲基丙基，C1-6烷基更佳為甲基或乙基，及/或C2-6烯基較佳選自乙烯、丙烯、丁烯、戊烯或己烯；及/或C2-6炔基較佳選自乙炔、丙炔、丁炔、戊炔或己炔；及/或環烷基為C3-8環烷基，如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基或環辛基；較佳為C3-7環烷基，如環丙基、環丁基、環戊基、環己基或環庚基；更佳來自C3-6環烷基，如環丙基、環丁基、環戊基或環己基；及/或芳基選自苯基萘基或蒽；較佳為萘基及苯基；及/或雜環基為一或多個飽和或不飽和環、其中至少一個環在環中含有一或 多個來自由氮、氧及/或硫組成之群之雜原子的雜環系統；較佳為一個或兩個飽和或不飽和環、其中至少一個環在環中含有一或多個來自由氮、氧及/或硫組成之群之雜原子的雜環系統，更佳選自咪唑、二唑、四唑、吡啶、嘧啶、哌啶、哌、苯并呋喃、苯并咪唑、吲唑、苯并噻唑、苯并二唑、噻唑、苯并噻唑、四氫哌喃、嗎啉、吲哚啉、呋喃、三唑、異唑、吡唑、噻吩、苯并噻吩、吡咯、吡、吡咯并[2,3b]吡啶、喹啉、異喹啉、呔、苯并-1,2,5-噻二唑、吲哚、苯并三唑、苯并唑側氧基吡咯啶、嘧啶、苯并二氧雜環戊烷、苯并二氧雜環己烷、咔唑及喹唑啉，雜環更佳為四氫哌喃，及/或R8及R8'獨立地選自H、-OR5、鹵素、經取代或未經取代C1-6烷基、經取代或未經取代C2-6烯基或經取代或未經取代C2-6炔基，其中C1-6烷基較佳選自甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、異丙基或2-甲基丙基，及/或C2-6烯基較佳選自乙烯、丙烯、丁烯、戊烯或己烯；及/或C2-6炔基較佳選自乙炔、丙炔、丁炔、戊炔或己炔；及/或R9為H或經取代或未經取代C1-6烷基、經取代或未經取代C2-6烯基或經取代或未經取代C2-6炔基)；其中其中 C1-6烷基較佳選自甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、異丙基或2-甲基丙基，C1-6烷基較佳為甲基，及/或C2-6烯基較佳選自乙烯、丙烯、丁烯、戊烯或己烯；及/或C2-6炔基較佳選自乙炔、丙炔、丁炔、戊炔或己炔；及/或Z(就式I而言)為-CH2-、-C(O)-或-CHR9-；及/或m為0或1，m較佳為1；及/或n為1、2或3，n較佳為2；及/或q為1、2、3、4、5或6，q較佳為1；及/或r為0、1或2；及/或W為一鍵、-CH2O-、-CH2C(O)NR5'-、-CH2C(O)O-、-CH2C(O)-或-C(CH3)2O-；及/或X(就式I而言)為一鍵、-C(O)O-、-C(O)NR5-、-C(O)-、-O-或-C(R4R4')-；X較佳為一鍵或-C(R4R4')-；及/或 Y為、或
視情況呈一種立體異構體，較佳為對映異構體或非對映異構體形式、外消旋體或呈至少兩種立體異構體，較佳對映異構體及/或非對映異構體之任何混合比率的混合物形式、或其對應鹽或其對應溶劑合物。
在根據通式I、I'、I"或I'''之本發明之另一較佳具體實例中，化合物為如下化合物，其中在如以上具體實例中之任一者中所定義之R1中，芳基選自苯基、萘基或蒽；較佳為萘基及苯基；更佳為苯基；及/或雜環基為一或多個飽和或不飽和環、其中至少一個環在環中含有一或多個來自由氮、氧及/或硫組成之群之雜原子的雜環系統；較佳為一個或兩個飽和或不飽和環、其中至少一個環在環中含有一或多個來自由氮、氧及/或硫組成之群之雜原子的雜環系統，更佳選自咪唑、二唑、四唑、吡啶、嘧啶、哌啶、哌、苯并呋喃、苯并咪唑、吲唑、苯并噻唑、苯并二唑、噻唑、苯并噻唑、四氫哌喃、嗎啉、吲哚啉、呋喃、三唑、異唑、吡唑、噻吩、苯并噻吩、吡咯、吡、吡咯并[2,3b]吡啶、喹啉、異喹啉、呔、苯并-1,2,5-噻二唑、吲哚、苯并三唑、苯并唑側氧基吡咯啶、嘧啶、苯并二氧雜環戊烷、苯并二氧雜環己烷、咔唑及喹唑啉，雜環更佳為吡啶、吡、吲唑、苯并二氧雜環己烷、噻唑、苯并噻唑、嗎啉、四氫哌喃、吡唑、咪唑， 及/或烷基為C1-6烷基，如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基，烷基更佳為甲基，視情況呈一種立體異構體，較佳為對映異構體或非對映異構體形式、外消旋體或呈至少兩種立體異構體，較佳對映異構體及/或非對映異構體之任何混合比率的混合物形式、或其對應鹽或其對應溶劑合物。
在根據通式I、I'、I"或I'''之本發明之另一較佳具體實例中，化合物為如下化合物，其中在如以上具體實例中之任一者中所定義之R1'中，芳基選自苯基、萘基或蒽；較佳為苯基；及/或雜環基為一或多個飽和或不飽和環、其中至少一個環在環中含有一或多個來自由氮、氧及/或硫組成之群之雜原子的雜環系統；較佳為一個或兩個飽和或不飽和環、其中至少一個環在環中含有一或多個來自由氮、氧及/或硫組成之群之雜原子的雜環系統，更佳選自咪唑、二唑、四唑、吡啶、嘧啶、哌啶、哌、苯并呋喃、苯并咪唑、吲唑、苯并噻唑、苯并二唑、噻唑、苯并噻唑、四氫哌喃、嗎啉、吲哚啉、呋喃、三唑、異唑、吡唑、噻吩、苯并噻吩、吡咯、吡、吡咯并[2,3b]吡啶、喹啉、異喹啉、呔、苯并-1,2,5-噻二唑、吲哚、苯并三唑、苯并唑側氧基吡咯啶、嘧啶、苯并二氧雜環戊烷、苯并二氧雜環己烷、咔唑及喹唑啉，雜環更佳為嗎啉或四氫哌喃，及/或 環烷基為C3-8環烷基，如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基或環辛基；較佳為C3-7環烷基，如環丙基、環丁基、環戊基、環己基或環庚基；更佳來自C3-6環烷基，如環丙基、環丁基、環戊基或環己基；視情況呈一種立體異構體，較佳為對映異構體或非對映異構體形式、外消旋體或呈至少兩種立體異構體，較佳對映異構體及/或非對映異構體之任何混合比率的混合物形式、或其對應鹽或其對應溶劑合物。
在根據通式I、I'、I"或I'''之本發明之另一較佳具體實例中，化合物為如下化合物，其中在如以上具體實例中之任一者中所定義之R2中，芳基選自苯基、萘基或蒽；較佳為萘基及苯基；更佳為苯基；及/或雜環基為一或多個飽和或不飽和環、其中至少一個環在環中含有一或多個來自由氮、氧及/或硫組成之群之雜原子的雜環系統；較佳為一個或兩個飽和或不飽和環、其中至少一個環在環中含有一或多個來自由氮、氧及/或硫組成之群之雜原子的雜環系統，更佳選自咪唑、二唑、四唑、吡啶、嘧啶、哌啶、哌、苯并呋喃、苯并咪唑、吲唑、苯并噻唑、苯并二唑、噻唑、苯并噻唑、四氫哌喃、嗎啉、吲哚啉、呋喃、三唑、異唑、吡唑、噻吩、苯并噻吩、吡咯、吡、吡咯并[2,3b]吡啶、喹啉、異喹啉、呔、苯并-1,2,5-噻二唑、吲哚、苯并三唑、苯并唑側氧基吡咯啶、嘧啶、苯并二氧雜環戊烷、苯并二氧雜環己烷、咔唑及喹唑啉，雜環更佳為吡啶、哌啶、噻唑、嗎啉、四氫哌喃、吡唑、噻吩、吲哚、苯并咪唑、吡咯并[2,3b]吡啶、苯并唑、側氧基吡咯啶、嘧啶， 及/或C1-6烷基較佳選自甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、異丙基或2-甲基丙基，C1-6烷基更佳為甲基、異丙基；及/或C2-6烯基較佳選自乙烯、丙烯、丁烯、戊烯或己烯；及/或C2-6炔基較佳選自乙炔、丙炔、丁炔、戊炔或己炔；及/或環烷基為C3-8環烷基，如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基或環辛基；較佳為C3-7環烷基，如環丙基、環丁基、環戊基、環己基或環庚基；更佳來自C3-6環烷基，如環丙基、環丁基、環戊基或環己基；環烷基較佳為環丙基；視情況呈一種立體異構體，較佳為對映異構體或非對映異構體形式、外消旋體或呈至少兩種立體異構體，較佳對映異構體及/或非對映異構體之任何混合比率的混合物形式、或其對應鹽或其對應溶劑合物。
在根據通式I、I'、I"或I'''之本發明之另一較佳具體實例中，化合物為如下化合物，其中在如以上具體實例中之任一者中所定義之R3或R3'中，烷基為C1-6烷基，如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基，烷基較佳為甲基或乙基；及/或C1-6烷基較佳選自甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、異丙基或2- 甲基丙基，C1-6烷基較佳為甲基、乙基、異丙基；C2-6烯基較佳選自乙烯、丙烯、丁烯、戊烯或己烯；及/或C2-6炔基較佳選自乙炔、丙炔、丁炔、戊炔或己炔；及/或環烷基為C3-8環烷基，如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基或環辛基；較佳為C3-7環烷基，如環丙基、環丁基、環戊基、環己基或環庚基；更佳來自C3-6環烷基，如環丙基、環丁基、環戊基或環己基；及/或芳基選自苯基、萘基或蒽；較佳為萘基及苯基；更佳為苯基；及/或雜環基為一或多個飽和或不飽和環、其中至少一個環在環中含有一或多個來自由氮、氧及/或硫組成之群之雜原子的雜環系統；較佳為一個或兩個飽和或不飽和環、其中至少一個環在環中含有一或多個來自由氮、氧及/或硫組成之群之雜原子的雜環系統，更佳選自咪唑、二唑、四唑、吡啶、嘧啶、哌啶、哌、苯并呋喃、苯并咪唑、吲唑、苯并噻唑、苯并二唑、噻唑、苯并噻唑、四氫哌喃、嗎啉、吲哚啉、呋喃、三唑、異唑、吡唑、噻吩、苯并噻吩、吡咯、吡、吡咯并[2,3b]吡啶、喹啉、異喹啉、呔、苯并-1,2,5-噻二唑、吲哚、苯并三唑、苯并唑側氧基吡咯啶、嘧啶、苯并二氧雜環戊烷、苯并二氧雜環己烷、咔唑及喹唑啉；視情況呈一種立體異構體，較佳為對映異構體或非對映異構體形式、外消旋體或呈至少兩種立體異構體，較佳對映異構體及/或非對映異構體之 任何混合比率的混合物形式、或其對應鹽或其對應溶劑合物。
在根據通式I之本發明之另一較佳具體實例中，化合物為如下化合物，其中在如以上具體實例中之任一者中所定義之R4中，C1-6烷基較佳選自甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、異丙基或2-甲基丙基，C1-6烷基較佳為甲基，及/或C2-6烯基較佳選自乙烯、丙烯、丁烯、戊烯或己烯；及/或C2-6炔基較佳選自乙炔、丙炔、丁炔、戊炔或己炔；及/或環烷基為C3-8環烷基，如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基或環辛基；較佳為C3-7環烷基，如環丙基、環丁基、環戊基、環己基或環庚基；更佳來自C3-6環烷基，如環丙基、環丁基、環戊基或環己基；及/或芳基選自苯基、萘基或蒽；較佳為苯基；及/或雜環基為一或多個飽和或不飽和環、其中至少一個環在環中含有一或多個來自由氮、氧及/或硫組成之群之雜原子的雜環系統；較佳為一個或兩個飽和或不飽和環、其中至少一個環在環中含有一或多個來自由氮、氧及/或硫組成之群之雜原子的雜環系統，更佳選自咪唑、二唑、四唑、吡啶、嘧啶、哌啶、哌、苯并呋喃、苯并咪唑、吲唑、苯并噻唑、苯并二唑、 噻唑、苯并噻唑、四氫哌喃、嗎啉、吲哚啉、呋喃、三唑、異唑、吡唑、噻吩、苯并噻吩、吡咯、吡、吡咯并[2,3b]吡啶、喹啉、異喹啉、呔、苯并-1,2,5-噻二唑、吲哚、苯并三唑、苯并唑側氧基吡咯啶、嘧啶、苯并二氧雜環戊烷、苯并二氧雜環己烷、咔唑及喹唑啉，較佳為四氫哌喃；視情況呈一種立體異構體，較佳為對映異構體或非對映異構體形式、外消旋體或呈至少兩種立體異構體，較佳對映異構體及/或非對映異構體之任何混合比率的混合物形式、或其對應鹽或其對應溶劑合物。
在根據通式I之本發明之另一較佳具體實例中，化合物為如下化合物，其中在如以上具體實例中之任一者中所定義之R4'中，C1-6烷基較佳選自甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、異丙基或2-甲基丙基，C1-6烷基較佳為甲基，及/或C2-6烯基較佳選自乙烯、丙烯、丁烯、戊烯或己烯；及/或C2-6炔基較佳選自乙炔、丙炔、丁炔、戊炔或己炔；視情況呈一種立體異構體，較佳為對映異構體或非對映異構體形式、外消旋體或呈至少兩種立體異構體，較佳對映異構體及/或非對映異構體之任何混合比率的混合物形式、或其對應鹽或其對應溶劑合物。
在根據通式I、I'、I"或I'''之本發明之另一較佳具體實例中，化合物為如下化合物，其中在如以上具體實例中之任一者中所定義之R5、R5'或R5"中， 烷基為C1-6烷基，如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基，烷基更佳為甲基或乙基；及/或C1-6烷基較佳選自甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、異丙基或2-甲基丙基，C1-6烷基更佳為甲基、乙基或異丙基；及/或C2-6烯基較佳選自乙烯、丙烯、丁烯、戊烯或己烯；及/或C2-6炔基較佳選自乙炔、丙炔、丁炔、戊炔或己炔；及/或芳基選自苯基、萘基或蒽；較佳為萘基及苯基；較佳為苯基；視情況呈一種立體異構體，較佳為對映異構體或非對映異構體形式、外消旋體或呈至少兩種立體異構體，較佳對映異構體及/或非對映異構體之任何混合比率的混合物形式、或其對應鹽或其對應溶劑合物。
在根據通式I、I'、I"或I'''之本發明之另一較佳具體實例中，化合物為如下化合物，其中在如以上具體實例中之任一者中所定義之R5'''中，C1-6烷基較佳選自甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、異丙基或2-甲基丙基，C1-6烷基更佳為甲基；及/或C2-6烯基較佳選自乙烯、丙烯、丁烯、戊烯或己烯；及/或 C2-6炔基較佳選自乙炔、丙炔、丁炔、戊炔或己炔；視情況呈一種立體異構體，較佳為對映異構體或非對映異構體形式、外消旋體或呈至少兩種立體異構體，較佳對映異構體及/或非對映異構體之任何混合比率的混合物形式、或其對應鹽或其對應溶劑合物。
在根據通式I、I'、I"或I'''之本發明之另一較佳具體實例中，化合物為如下化合物，其中在如以上具體實例中之任一者中所定義之R6、R6'、R7或R7'中，C1-6烷基較佳選自甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、異丙基或2-甲基丙基，C1-6烷基更佳為甲基或乙基，及/或C2-6烯基較佳選自乙烯、丙烯、丁烯、戊烯或己烯；及/或C2-6炔基較佳選自乙炔、丙炔、丁炔、戊炔或己炔；及/或環烷基為C3-8環烷基，如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基或環辛基；較佳為C3-7環烷基，如環丙基、環丁基、環戊基、環己基或環庚基；更佳來自C3-6環烷基，如環丙基、環丁基、環戊基或環己基；及/或芳基選自苯基萘基或蒽；較佳為萘基及苯基；及/或雜環基為一或多個飽和或不飽和環、其中至少一個環在環中含有一或多個來自由氮、氧及/或硫組成之群之雜原子的雜環系統；較佳為一個或兩 個飽和或不飽和環、其中至少一個環在環中含有一或多個來自由氮、氧及/或硫組成之群之雜原子的雜環系統，更佳選自咪唑、二唑、四唑、吡啶、嘧啶、哌啶、哌、苯并呋喃、苯并咪唑、吲唑、苯并噻唑、苯并二唑、噻唑、苯并噻唑、四氫哌喃、嗎啉、吲哚啉、呋喃、三唑、異唑、吡唑、噻吩、苯并噻吩、吡咯、吡、吡咯并[2,3b]吡啶、喹啉、異喹啉、呔、苯并-1,2,5-噻二唑、吲哚、苯并三唑、苯并唑側氧基吡咯啶、嘧啶、苯并二氧雜環戊烷、苯并二氧雜環己烷、咔唑及喹唑啉，雜環更佳為四氫哌喃，視情況呈一種立體異構體，較佳為對映異構體或非對映異構體形式、外消旋體或呈至少兩種立體異構體，較佳對映異構體及/或非對映異構體之任何混合比率的混合物形式、或其對應鹽或其對應溶劑合物。
在根據通式I、I'、I"或I'''之本發明之另一較佳具體實例中，化合物為如下化合物，其中在如以上具體實例中之任一者中所定義之R8或R8'中，C1-6烷基較佳選自甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、異丙基或2-甲基丙基，及/或C2-6烯基較佳選自乙烯、丙烯、丁烯、戊烯或己烯；及/或C2-6炔基較佳選自乙炔、丙炔、丁炔、戊炔或己炔；視情況呈一種立體異構體，較佳為對映異構體或非對映異構體形式、外消旋體或呈至少兩種立體異構體，較佳對映異構體及/或非對映異構體之任何混合比率的混合物形式、或其對應鹽或其對應溶劑合物。
在根據通式I、I'、I"或I'''之本發明之另一較佳具體實例中，化合物為如下化合物，其中在如以上具體實例中之任一者中所定義之R9中，C1-6烷基較佳選自甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、異丙基或2-甲基丙基，C1-6烷基較佳為甲基，及/或C2-6烯基較佳選自乙烯、丙烯、丁烯、戊烯或己烯；及/或C2-6炔基較佳選自乙炔、丙炔、丁炔、戊炔或己炔；視情況呈一種立體異構體，較佳為對映異構體或非對映異構體形式、外消旋體或呈至少兩種立體異構體，較佳對映異構體及/或非對映異構體之任何混合比率的混合物形式、或其對應鹽或其對應溶劑合物。
在一較佳具體實例中，R1為選自以下各者之經取代或未經取代基團：苯基、苯甲基、吡啶、甲基吡啶、吡、吲唑、苯并二氧雜環己烷、噻唑、甲基噻唑、苯并噻唑、嗎啉-2-側氧基乙基、四氫-2H-哌喃-2基-氧基乙基、甲基四氫哌喃、吡唑、甲基吡唑、咪唑、甲基咪唑、羥乙基、3-丙酸甲酯、羥丙基、N-甲基-3-丙醯胺、3-甲氧基丙基、3-丙腈及N,N-二甲基-3-丙醯胺。
在另一較佳具體實例中，R1為經取代或未經取代苯基、經取代或未經取代苯甲基、經取代或未經取代吡啶或經取代或未經取代甲基吡啶。
在最佳具體實例中， R1為經取代或未經取代苯基、經取代或未經取代苯甲基或經取代或未經取代吡啶。
在一較佳具體實例中，R1'較佳為H、-CN、經取代或未經取代雜環基或R5。
在另一較佳具體實例中，R1'為H、-CN、經取代或未經取代嗎啉、經取代或未經取代四氫哌喃或未經取代甲基。
在一較佳具體實例中，R2為經取代或未經取代苯基、經取代或未經取代吡啶、經取代或未經取代噻唑、經取代或未經取代甲基、經取代或未經取代異丙基、經取代或未經取代O-異丙基、經取代或未經取代嗎啉、經取代或未經取代哌啶；在一較佳具體實例中，R2為經取代或未經取代苯基、經取代或未經取代吡啶、經取代或未經取代噻唑、未經取代甲基、未經取代異丙基、未經取代O-異丙基、經取代或未經取代嗎啉、經取代或未經取代哌啶；在另一較佳具體實例中，R2為經取代或未經取代苯基或經取代或未經取代吡啶。
在一較佳具體實例中，R3較佳為H、經取代或未經取代甲基、經取代或未經取代乙基、經取代或未經取代異丙基、經取代或未經取代甲氧基甲基、乙酸甲酯、乙醇、-CH2COOH、N,N-二甲基乙醯胺、苯甲氧基甲基、-CH2OH、經取代或未經取代甲基四氫哌喃、4-甲氧基丙基或羥丙基。
在一較佳具體實例中，R3較佳為H、未經取代甲基、未經取代乙基、未經取代異丙基、未經取代甲氧基甲基、乙酸甲酯、乙醇、-CH2COOH、N,N-二甲基乙醯胺、苯甲氧基甲基、-CH2OH、經取代或未經取代甲基四氫哌喃、4-甲氧基丙基或羥丙基。
在另一較佳具體實例中，R3'較佳為H或經取代或未經取代甲基，較佳未經取代甲基。
在尤其較佳具體實例中，R3為H或甲基，而R3'為H經取代或未經取代甲基，較佳未經取代甲基。
在另一尤其較佳具體實例中，R3為經取代或未經取代甲基而R3'為氫，較佳R3為未經取代甲基而R3'為氫。
在最佳具體實例中，R3及R3'均為氫。
在一較佳具體實例中，R4為羥基、經取代或未經取代甲基、經取代或未經取代四氫哌喃。R4較佳為羥基或未經取代甲基。
在另一較佳具體實例中，R4'為氫或經取代或未經取代甲基，較佳氫或未經取代甲基。
在尤其較佳具體實例中，R4'為氫；在另一尤其較佳具體實例中， R4為羥基，而R4'為氫；在最佳具體實例中，R4及R4'均為氫。
在一較佳具體實例中，R5為H、未經取代甲基、未經取代乙基、未經取代異丙基或未經取代苯基。
在另一較佳具體實例中，R5'為H或未經取代甲基。
在一較佳具體實例中，R6、R6'、R7及R7'獨立地選自H、經取代或未經取代C1-6烷基或未經取代雜環基。
在另一較佳具體實例中，R6為H、經取代或未經取代甲基、經取代或未經取代乙基或未經取代四氫哌喃，而R6'為氫或經取代或未經取代甲基。
在尤其較佳具體實例中，R6及R6'均為氫。
在另一尤其較佳具體實例中，R6及R6'均為經取代或未經取代甲基。
在另一尤其較佳具體實例中，R6為經取代或未經取代乙基且R6'為氫。
在一較佳具體實例中，R7及R7'均為氫。
在一較佳具體實例中，R8及R8'較佳均為氫。
在另一較佳具體實例中，R9為經取代或未經取代甲基。
在一較佳具體實例中，Y為。
在另一較佳具體實例中，m為1。
在特定具體實例中，n為2。
在一較佳具體實例中，q為1。
在另一較佳具體實例中，X為一鍵。
在特定具體實例中，X為-C(R4R4')-。
在特定具體實例中，鹵素為氟、氯、碘或溴。
在特定具體實例中，鹵素為氟或氯。
在特定具體實例中， Z為-CH2-。
在特定具體實例中，Z為-CHR9-。
在特定具體實例中，Z為-CH(CH3)-。
在特定具體實例中，Z為-C(O)-。
在一較佳其他具體實例中，通式I之化合物選自：
視情況呈一種立體異構體，較佳為對映異構體或非對映異構體形式、外消旋體或呈至少兩種立體異構體，較佳對映異構體及/或非對映異構體之任何混合比率的混合物形式、或其對應鹽。
在另一較佳的其他具體實例中，通式I之化合物選自：
視情況呈一種立體異構體，較佳為對映異構體或非對映異構體形式、外消旋體或呈至少兩種立體異構體，較佳對映異構體及/或非對映異構體之任何混合比率的混合物形式、或其對應鹽。
在根據通式I'之根據本發明之化合物之另一極佳具體實例中，化合物選自實施例1、4、5、8至15、17至70、73至77、79至81、83至86、88至96、98、101至121、123、126至127b、130至137、139至143、146至149、152至187、189至268、270至276、279至284、286、288至298及300至314及315；視情況呈一種立體異構體，較佳為對映異構體或非對映異構體形式、外消旋體或呈至少兩種立體異構體，較佳對映異構體及/或非對映異構體之任何混合比率的混合物形式、或其對應鹽。
在根據通式I'之根據本發明之化合物之另一極佳具體實例中，化合物選自實施例1、4、5、8至15、17至70、73至77、79至81、83至86、88至96、98、101至121、123、126至127b、130至137、139至143、 146至149、152至187、189至268、270至276、279至284、286、288至298、300至315、341至343、346及348；視情況呈一種立體異構體，較佳為對映異構體或非對映異構體形式、外消旋體或呈至少兩種立體異構體，較佳對映異構體及/或非對映異構體之任何混合比率的混合物形式、或其對應鹽。
在根據通式I"之根據本發明之化合物之另一較佳具體實例中，化合物選自實施例87、138、299、316、317及319至339；視情況呈一種立體異構體，較佳為對映異構體或非對映異構體形式、外消旋體或呈至少兩種立體異構體，較佳對映異構體及/或非對映異構體之任何混合比率的混合物形式、或其對應鹽。
在根據通式I"之根據本發明之化合物之另一較佳具體實例中，化合物選自實施例87、138、299、316、317、319至339、344、345及347；視情況呈一種立體異構體，較佳為對映異構體或非對映異構體形式、外消旋體或呈至少兩種立體異構體，較佳對映異構體及/或非對映異構體之任何混合比率的混合物形式、或其對應鹽。
在根據通式I'''之根據本發明之化合物之另一較佳具體實例中，化合物為實施例340之化合物；視情況呈一種立體異構體，較佳為對映異構體或非對映異構體形式、外消旋體或呈至少兩種立體異構體，較佳對映異構體及/或非對映異構體之任何混合比率的混合物形式、或其對應鹽。
在根據通式I、I'、I"或I'''之根據本發明之化合物之一較佳具 體實例中，其中R1為經取代或未經取代芳基、經取代或未經取代雜環基、經取代或未經取代烷基芳基、經取代或未經取代烷基雜環基或-(CH2)r-W-R1'；其中R1或R1'中之芳基、雜環基或環烷基若經取代，則(亦在烷基芳基或烷基雜環基中)經選自以下之取代基取代：-R5、-OR5、鹵素、-CN、-NO2、-NR5R5'''、-C(O)OR5、NR5C(O)R5'、-C(O)NR5R5'、-NR5S(O)2R5'、=O、-OCH2CH2OH、-NR5C(O)NR5'R5"、-S(O)2NR5R5'、-NR5S(O)2NR5'R5"、鹵烷基、鹵烷氧基、-SR5、-S(O)R5或-S(O)2R5；視情況呈一種立體異構體，較佳為對映異構體或非對映異構體形式、外消旋體或呈至少兩種立體異構體，較佳對映異構體及/或非對映異構體之任何混合比率的混合物形式、或其對應鹽。
在本發明之另一具體實例中，通式I、I'、I"及I'''之化合物，R1'為H、-CN、經取代或未經取代雜環基、經取代或未經取代芳基、經取代或未經取代環烷基或R5；其中R1'中之芳基、雜環基或環烷基若經取代，則經選自以下之取代基取代：-R5、-OR5、鹵素、-CN、-NO2、-NR5R5'''、-C(O)OR5、NR5C(O)R5'、-C(O)NR5R5'、-NR5S(O)2R5'、=O、-OCH2CH2OH、-NR5C(O)NR5'R5"、-S(O)2NR5R5'、-NR5S(O)2NR5'R5"、鹵烷基、鹵烷氧基、-SR5、-S(O)R5或-S(O)2R5；視情況呈一種立體異構體，較佳為對映異構體或非對映異構體形式、外消旋體或呈至少兩種立體異構體，較佳對映異構體及/或非對映異構體之任何混合比率的混合物形式、或其對應鹽。
在本發明之另一具體實例中，通式I、I'、I"及I'''之化合物， R2為H、經取代或未經取代芳基、經取代或未經取代雜環基、經取代或未經取代環烷基、經取代或未經取代C1-6烷基、經取代或未經取代C2-6烯基或經取代或未經取代C2-6炔基；其中R2中之芳基、雜環基或環烷基若經取代，則經選自以下之取代基取代：-R5、-OR5、鹵素、-CN、-NO2、-NR5R5'''、-C(O)OR5、NR5C(O)R5'、-C(O)NR5R5'、-NR5S(O)2R5'、=O、-OCH2CH2OH、-NR5C(O)NR5'R5"、-S(O)2NR5R5'、-NR5S(O)2NR5'R5"、鹵烷基、-鹵烷氧基、-SR5、-S(O)R5或-S(O)2R5；視情況呈一種立體異構體，較佳為對映異構體或非對映異構體形式、外消旋體或呈至少兩種立體異構體，較佳對映異構體及/或非對映異構體之任何混合比率的混合物形式、或其對應鹽。
在本發明之另一具體實例中，在根據通式I、I'、I"及I'''之化合物中，其中R3及R3'獨立地選自H、經取代或未經取代C1-6烷基、經取代或未經取代C2-6烯基、經取代或未經取代C2-6炔基、經取代或未經取代環烷基及-CH2R4；其中如R3中所定義之環烷基若經取代，則經選自以下之取代基取代：-OR5、鹵素、-CN、鹵烷基、鹵烷氧基、-SR5、-S(O)R5或-S(O)2R5；視情況呈一種立體異構體，較佳為對映異構體或非對映異構體形式、外消旋體或呈至少兩種立體異構體，較佳對映異構體及/或非對映異構體之任何混合比率的混合物形式、或其對應鹽。
在本發明之另一具體實例中，在根據通式I、I'、I"及I'''之化合物中，其中R3及R3'獨立地選自H、經取代或未經取代C1-6烷基、經取代或未經取代 C2-6烯基、經取代或未經取代C2-6炔基、經取代或未經取代環烷基、經取代或未經取代芳基、經取代或未經取代雜環基、經取代或未經取代烷基芳基、經取代或未經取代烷基雜環基，其中如R3中所定義之芳基、環烷基及雜環基若經取代，則(亦在烷基芳基或烷基雜環基中)經選自以下之取代基取代：-OR5、鹵素、-CN、鹵烷基、鹵烷氧基、-SR5、-S(O)R5或-S(O)2R5；視情況呈一種立體異構體，較佳為對映異構體或非對映異構體形式、外消旋體或呈至少兩種立體異構體，較佳對映異構體及/或非對映異構體之任何混合比率的混合物形式、或其對應鹽。
在本發明之另一具體實例中，在根據通式I之化合物中，其中R4為H、-OR5、經取代或未經取代C1-6烷基、經取代或未經取代C2-6烯基、經取代或未經取代C2-6炔基、-COOR5、-CONR5R5'、-NR5COR5'、-NR5R5'''或未經取代雜環基、未經取代芳基、未經取代環烷基；其中如R4中所定義之芳基、環烷基及雜環基若經取代，則經選自以下之取代基取代：-OR5、鹵素、-CN、鹵烷基、鹵烷氧基、-SR5、-S(O)R5或-S(O)2R5；在本發明之另一具體實例中，在根據通式I之化合物中，其中R4為H、-OR5、經取代或未經取代C1-6烷基、經取代或未經取代C2-6烯基、經取代或未經取代C2-6炔基、-COOR5、-CONR5R5'、-NR5COR5'、-NR5R5'''或經取代或未經取代雜環基、經取代或未經取代芳基、經取代或未經取代環烷基
其中如R4中所定義之芳基、環烷基及雜環基若經取代，則經選自以下之取代基取代：-OR5、鹵素、-CN、鹵烷基、鹵烷氧基、-SR5、-S(O)R5或-S(O)2R5；在本發明之一具體實例中，在通式I、I'、I"及I'''之化合物中，如R1、R1'、R2、R3、R3'、R4、R4'、R6、R6'、R7、R7'、R8、R8'及R9中所定義之烷基、烯基及炔基若經取代，則經選自以下之取代基取代：-OR5、鹵素、-CN、鹵烷基、鹵烷氧基、-SR5、-S(O)R5、-S(O)2R5、C(O)OR5或C(O)NR5R5'；視情況呈一種立體異構體，較佳為對映異構體或非對映異構體形式、外消旋體或呈至少兩種立體異構體，較佳對映異構體及/或非對映異構體之任何混合比率的混合物形式、或其對應鹽。
在本發明之一具體實例中，在通式I、I'、I"及I'''之化合物中，鹵素為氟、氯、碘或溴；視情況呈一種立體異構體，較佳為對映異構體或非對映異構體形式、外消旋體或呈至少兩種立體異構體，較佳對映異構體及/或非對映異構體之任何混合比率的混合物形式、或其對應鹽。
在本發明之最佳具體實例中，在根據通式I、I'、I"及I'''之化合物中，鹵素為氟或氯
視情況呈一種立體異構體，較佳為對映異構體或非對映異構體形式、外消旋體或呈至少兩種立體異構體，較佳對映異構體及/或非對映異構體之任何混合比率的混合物形式、或其對應鹽。
在本發明之一具體實例中，在通式I、I'、I"及I'''之化合物中，鹵烷基為-CF3； 視情況呈一種立體異構體，較佳為對映異構體或非對映異構體形式、外消旋體或呈至少兩種立體異構體，較佳對映異構體及/或非對映異構體之任何混合比率的混合物形式、或其對應鹽。
在本發明之另一具體實例中，在通式I、I'、I"及I'''之化合物中，鹵烷氧基為-OCF3；視情況呈一種立體異構體，較佳為對映異構體或非對映異構體形式、外消旋體或呈至少兩種立體異構體，較佳對映異構體及/或非對映異構體之任何混合比率的混合物形式、或其對應鹽。
在本發明之一具體實例中，在通式I之化合物中，
其中Y為、或
Z為-CH2-、-C(O)-或-CHR9-；m為0或1；n為1、2或3；q為1、2、3、4、5或6； R1為經取代或未經取代芳基、經取代或未經取代雜環基、經取代或未經取代烷基芳基、經取代或未經取代烷基雜環基或-(CH2)r-W-R1'；r為0、1或2
W為一鍵、-CH2O-、-CH2C(O)NR5'-、-CH2C(O)O-、-CH2C(O)-或-C(CH3)2O-；R1'為H、-CN、經取代或未經取代雜環基、經取代或未經取代芳基、經取代或未經取代環烷基或R5；其中R1或R1'中之芳基、雜環基或環烷基若經取代，則(亦在烷基芳基或烷基雜環基中)經選自以下之取代基取代：-R5、-OR5、鹵素、-CN、-NO2、-NR5R5'''、-C(O)OR5、NR5C(O)R5'、-C(O)NR5R5'、-NR5S(O)2R5'、=O、-OCH2CH2OH、-NR5C(O)NR5'R5"、-S(O)2NR5R5'、-NR5S(O)2NR5'R5"、鹵烷基、鹵烷氧基、-SR5、-S(O)R5或-S(O)2R5；X為一鍵、-C(O)-O-、-C(O)NR5-、-C(O)-、-O-或-C(R4R4')-；R2為H、經取代或未經取代芳基、經取代或未經取代雜環基、經取代或未經取代環烷基、經取代或未經取代C1-6烷基、經取代或未經取代C2-6烯基或經取代或未經取代C2-6炔基；其中R2中之芳基、雜環基或環烷基若經取代，則經選自以下之取代基取代：-R5、-OR5、鹵素、-CN、-NO2、-NR5R5'''、-C(O)OR5、NR5C(O)R5'、-C(O)NR5R5'、-NR5S(O)2R5'、=O、-OCH2CH2OH、-NR5C(O)NR5'R5"、-S(O)2NR5R5'、-NR5S(O)2NR5'R5"、鹵烷基、-鹵烷氧基、-SR5、-S(O)R5或-S(O)2R5；R3及R3'獨立地選自H、經取代或未經取代C1-6烷基、經取代或未經取代C2-6烯基、經取代或未經取代C2-6炔基、經取代或未經取代環烷基、經取代或未經取代芳基、經取代或未經取代雜環基、經取代或未經取代烷基芳基、 經取代或未經取代烷基雜環基、經取代或未經取代烷基環烷基，其中如R3中所定義之芳基、環烷基及雜環基若經取代，則(亦在烷基芳基、烷基環烷基或烷基雜環基中)經選自-OR5、鹵素、-CN、鹵烷基、鹵烷氧基、-SR5、-S(O)R5或-S(O)2R5之取代基取代；R4為H、-OR5、經取代或未經取代C1-6烷基、經取代或未經取代C2-6烯基、經取代或未經取代C2-6炔基、-COOR5、-CONR5R5'、-NR5COR5'、-NR5R5'''或經取代或未經取代雜環基、經取代或未經取代芳基、經取代或未經取代環烷基
其中如R4中所定義之芳基、環烷基及雜環基若經取代，則經選自以下之取代基取代：-OR5、鹵素、-CN、鹵烷基、鹵烷氧基、-SR5、-S(O)R5或-S(O)2R5；R4'為H、經取代或未經取代C1-6烷基、經取代或未經取代C2-6烯基或經取代或未經取代C2-6炔基；R5、R5'及R5"獨立地選自H、未經取代C1-6烷基、未經取代C2-6烯基、未經取代C2-6炔基、未經取代芳基或未經取代烷基芳基；R5'''為H、未經取代C1-6烷基、未經取代C2-6烯基、未經取代C2-6炔基或-Boc
R6、R6'、R7及R7'獨立地選自H、鹵素、-OR5、經取代或未經取代C1-6烷基、經取代或未經取代C2-6烯基、經取代或未經取代C2-6炔基、未經取代雜環基、未經取代芳基及未經取代環烷基；R8及R8'獨立地選自H、-OR5、鹵素、經取代或未經取代C1-6烷基、經取代或未經取代C2-6烯基或經取代或未經取代C2-6炔基；R9係選自H、經取代或未經取代C1-6烷基、經取代或未經取代C2-6烯基或經取代或未經取代C2-6炔基； 及/或其中如R1、R1'、R2、R3、R3'、R4、R4'、R6、R6'、R7、R7'、R8、R8'及R9中所定義之烷基、烯基及炔基若經取代，則經選自以下之取代基取代：-OR5、鹵素、-CN、鹵烷基、鹵烷氧基、-SR5、-S(O)R5、-S(O)2R5、C(O)OR5或C(O)NR5R5'；視情況呈一種立體異構體，較佳為對映異構體或非對映異構體形式、外消旋體或呈至少兩種立體異構體，較佳對映異構體及/或非對映異構體之任何混合比率的混合物形式、或其對應鹽或其對應溶劑合物，其限制條件為當W為一鍵時，則R1'不可為H、未經取代烷基、未經取代烯基、未經取代炔基或經取代或未經取代環烷基；
自通式I排除以下化合物：
在本發明之一具體實例中，在通式I之化合物中，
其中Y為、或
Z為-CH2-、-C(O)-或-CHR9-；m為0或1；n為1、2或3；q為1、2、3、4、5或6；R1為經取代或未經取代芳基、經取代或未經取代雜環基、經取代或未經取代烷基芳基、經取代或未經取代烷基雜環基或-(CH2)r-W-R1'；r為0、1或2
W為一鍵、-CH2O-、-CH2C(O)NR5'-、-CH2C(O)O-、-CH2C(O)-或-C(CH3)2O-；R1'為H、-CN、經取代或未經取代雜環基、經取代或未經取代芳基(-)、經取代或未經取代環烷基或R5；X為一鍵、-C(O)-O-、-C(O)NR5-、-C(O)-、-O-或-C(R4R4')-；R2為H、經取代或未經取代芳基、經取代或未經取代雜環基、經取代 或未經取代環烷基、經取代或未經取代C1-6烷基、經取代或未經取代C2-6烯基或經取代或未經取代C2-6炔基；R3及R3'獨立地選自H、經取代或未經取代C1-6烷基、經取代或未經取代C2-6烯基、經取代或未經取代C2-6炔基、經取代或未經取代環烷基、經取代或未經取代芳基、經取代或未經取代雜環基、經取代或未經取代烷基芳基、經取代或未經取代烷基雜環基、經取代或未經取代烷基環烷基，R4為H、-OR5、經取代或未經取代C1-6烷基、經取代或未經取代C2-6烯基、經取代或未經取代C2-6炔基、-COOR5、-CONR5R5'、-NR5COR5'、-NR5R5'''或經取代或未經取代雜環基、經取代或未經取代芳基、經取代或未經取代環烷基
R4'為H、經取代或未經取代C1-6烷基、經取代或未經取代C2-6烯基或經取代或未經取代C2-6炔基；R5、R5'及R5"獨立地選自H、未經取代C1-6烷基、未經取代C2-6烯基、未經取代C2-6炔基、未經取代芳基或未經取代烷基芳基；R5'''為H、未經取代C1-6烷基、未經取代C2-6烯基、未經取代C2-6炔基或-Boc
R6、R6'、R7及R7'獨立地選自H、鹵素、-OR5、經取代或未經取代C1-6烷基、經取代或未經取代C2-6烯基、經取代或未經取代C2-6炔基、未經取代雜環基、未經取代芳基及未經取代環烷基；R8及R8'獨立地選自H、-OR5、鹵素、經取代或未經取代C1-6烷基、經取代或未經取代C2-6烯基或經取代或未經取代C2-6炔基；R9係選自H、經取代或未經取代C1-6烷基、經取代或未經取代C2-6烯基或經取代或未經取代C2-6炔基； 視情況呈一種立體異構體，較佳為對映異構體或非對映異構體形式、外消旋體或呈至少兩種立體異構體，較佳對映異構體及/或非對映異構體之任何混合比率的混合物形式、或其對應鹽或其對應溶劑合物，其限制條件為當W為一鍵時，則R1'不可為H、未經取代烷基、未經取代烯基、未經取代炔基或經取代或未經取代環烷基；
自通式I排除以下化合物：
除以上兩個具體實例以外，亦可排除以下化合物：
由於本發明旨在提供充當σ1受體及μ-類鴉片受體之雙重配位體的化合物或化學上相關系列之化合物，故選擇充當σ1受體及μμ-類鴉片受體之雙重配位體的化合物及尤其對兩種受體具有以較佳<1000nm、更佳<500nM、更佳<100nM之Ki表示之結合的化合物為極佳具體實例。
在下文中，使用片語「本發明化合物」。此應理解為任何根據通式I、I'、I"或I'''之如上文所述之根據本發明之化合物。
由上述式(I)表示之本發明之化合物可包括對映異構體，視手性中心之存在而定；或異構體，視多重鍵(例如Z、E)之存在而定。單個異構體、對映異構體或非對映異構體及其混合物屬於本發明之範疇。
一般而言，方法描述於下文實驗部分中。起始物質為市售的或可藉由習知方法製備。
本發明之一較佳態樣亦為用於產生根據式I之化合物之方法，
其中R1、R2、R8、R8'、X、Y、Z、m及n如同已於以上說明中所定義，其中式(VIIIH')化合物或其適合之鹽(如鹽酸鹽)
其中R1、R8、R8'、Y、Z及m已於以上說明中定義，與根據式IX、X或XI之化合物反應。
其中R2、X及n如同已於以上說明中所定義，且其中LG為離去基，產生式(I)之化合物。
特定具體實例為一種用於製備通式Ia之化合物之方法，
其中R1、R2、R3、R3'、R8、R8'、X、m、n及Z如同已於以上說明中所定義；其包含以下步驟：(a)使式Va化合物
與式VI化合物反應， 其中LG為離去基，R3、R3'及Z如同已於以上說明中所定義；以獲得式VIIa化合物
及(b)進行所得化合物在適合之溶劑中，在強鹼存在下且在包含於-78℃與回流溫度之間的溫度下之環化；其中可在方法期間的任何步驟引入氫、阻斷劑或在上文馬庫西(Markush)通式Iax'、Vax'及V/IIax'中定義為A的-(CH2)n-X-R2基團。
本發明之另一具體實施例為一種用於製備通式Icx之化合物之方法，
其中R1、R2、R6、R6'、R8、R8'、X、m、n及Z如以下申請專利範圍中所定義；其包含式XIXx化合物之去水
本發明之另一具體實例為一種用於製備通式Ifx之化合物之方法，
其中R1、R2、R8、R8'、m、n、X及Z已於以上說明中定義，且R7及R7'為氫；其包含式Icx化合物之環丙烷化 (Icx)
其中R1、R2、R8、R8'、m、n、X及Z已於以上說明中定義；R6及R6'為氫；本發明之另一具體實例為一種用於製備通式Iox之化合物之方法，
其中R1、R2、R8、R8'、m、n、q、X及Z已於以上說明中定義；其包含使式Ikx化合物
其中R1、R2、R8、R8'、m、n、X及Z已於以上說明中定義； 與式XXXIV化合物反應，
其中R7、R7'及q已於以上說明中定義，X'及X"獨立地表示離去基；製備鹽酸鹽：向自由鹼於適合之溶劑，較佳無水二乙醚中之溶液中添加HCl且較佳在室溫下攪拌混合物且較佳持續1小時。過濾固體且較佳於真空中乾燥，得到對應HCl鹽。
必要時，獲得之反應產物可藉由諸如結晶及層析之習知方法純化。若上述用於製備本發明之化合物之方法產生立體異構體混合物，此等異構體可藉由諸如製備型層析之習知技術分離。若存在手性中心，化合物可以外消旋形式製備，或個別對映異構體可藉由對映選擇性合成或藉由解析來製備。
本發明之化合物之一種較佳醫藥學上可接受之形式為結晶形式，包括醫藥組成物中之此類形式。在本發明之化合物之鹽以及溶劑合物之情況下，額外離子及溶劑部分必須亦無毒性。本發明之化合物可存在不同多晶型形式，意欲本發明涵蓋所有此類形式。
本發明之另一態樣係關於一種醫藥組成物，其包含如上文根據通式I、I'、I"或I'''所描述之根據本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體及醫藥學上可接受之載劑、佐劑或媒劑。本發明因此提供包含本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體以及醫藥學上可 接受之載劑、佐劑或媒劑之醫藥組成物，其用於向患者投予。
醫藥組成物之實例包括用於經口、局部或非經腸投予之任何固體(錠劑、丸劑、膠囊、顆粒等)或液體(溶液、懸浮液或乳液)組成物。
在一較佳具體實例中，醫藥組成物呈經口形式，亦即固體或液體。用於經口投予之適合的劑型可為錠劑、膠囊、糖漿或溶液，且可含有此項技術中已知之習知賦形劑，諸如結合劑，例如糖漿、阿拉伯膠、明膠、山梨醇、黃蓍或聚乙烯吡咯啶酮；填充劑，例如乳糖、糖、玉米澱粉、磷酸鈣、山梨醇或甘胺酸；製錠潤滑劑，例如硬脂酸鎂；崩解劑，例如澱粉、聚乙烯吡咯啶酮、乙醇酸澱粉鈉或微晶纖維素；或醫藥學上可接受之濕潤劑，諸如十二烷基硫酸鈉。
固體經口組成物可藉由摻合、填充或製錠之習知方法來製備。重複摻合操作可用於使活性劑分佈遍及採用大量填充劑之彼等組成物。此類操作為此項技術中習知的。錠劑可例如藉由濕式或乾式造粒製備且視情況根據正規醫藥實踐中熟知之方法，詳言之用腸溶包衣包覆。
醫藥組成物亦可適用於非經腸投予，諸如適當單位劑型之無菌溶液、懸浮液或凍乾產物。可使用適當賦形劑，諸如增積劑、緩衝劑或界面活性劑。
提及之調配物將使用標準方法來製備，諸如西班牙藥典(Spanish Pharmacopoeias)及美國藥典(US Pharmacopoeias)及類似參考正文中描述或提及之標準方法。
本發明之化合物或組成物之投予可藉由任何適合之方法，諸 如靜脈內輸注、經口製劑及腹膜內及靜脈內投予。經口投予由於患者之便利性及待治療疾病之慢性特性而為較佳的。
一般而言，本發明之化合物之有效投予量應視所選化合物之相對功效、所治療病症之嚴重程度及患病者之體重而定。然而，活性化合物應典型地一日投予一次或多次，例如每日1、2、3或4次，而典型總日劑量在0.1至1000毫克/公斤/日範圍內。
本發明之化合物及組成物可與其他藥物一起使用以得到組合療法。其他藥物可形成同一組成物之一部分，或作為單獨組成物提供以便同時或不同時間投予。
本發明之另一態樣係關於本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或異構體在藥劑製造中之用途。
本發明之另一態樣係關於如上文根據通式I、I'、I"或I'''所描述之本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或異構體，其用作治療疼痛之藥劑。疼痛較佳為中度至重度疼痛、內臟疼痛、慢性疼痛、癌症疼痛、偏頭痛、發炎性疼痛、急性疼痛或神經病性疼痛、異常疼痛(allodynia)或痛覺過敏。此可包括機械性異常疼痛或熱痛覺過敏。
本發明之另一態樣係關於本發明之化合物在製造用於治療或預防疼痛之藥劑中之用途。
在一較佳具體實例中，疼痛係選自中度至重度疼痛、內臟疼痛、慢性疼痛、癌症疼痛、偏頭痛、發炎性疼痛、急性疼痛或神經病性疼痛、異常疼痛或痛覺過敏，亦較佳包括機械性異常疼痛或熱痛覺過敏。
本發明之另一態樣涉及一種治療或預防疼痛之方法，該方法 包含向需要此類治療之患者投予治療有效量之如上文所定義之化合物或其醫藥組成物。可治療之疼痛症候群為中度至重度疼痛、內臟疼痛、慢性疼痛、癌症疼痛、偏頭痛、發炎性疼痛、急性疼痛或神經病性疼痛、異常疼痛或痛覺過敏，而此亦可包括機械性異常疼痛或熱痛覺過敏。
本發明在下文藉助於實施例加以說明。此等說明以舉例方式單獨給出且並未限制本發明之一般精神。
實施例：
一般實驗部分(合成及分析之方法及設備)
流程1
描述一種以式II之酮為起始物製備通式(I)之化合物之4步驟方法，其中Y為CR3R3'(式Ia化合物)，該方法如以下流程中所示：
其中R1、R2、R3、R3'、R8、R8'、X、Z、m及n具有如關於式(I)化合物在上文中所定義之含義，p表示0、1或2，LG表示離去基，諸如鹵素、甲磺酸根、甲苯磺酸根或三氟甲磺酸根，其限制條件為當Z=CO時，其僅可為氯或溴，V表示醛或另一離去基(諸如鹵素、甲磺酸根、甲苯磺酸根或三氟甲磺酸根)，P表示適合之保護基(較佳Boc)且R1a表示可用作保護基之R1基團(較佳4-甲氧苯甲基或苯甲基)。
如下所述進行4步驟方法：
步驟1：當R8=H時，藉由用適合的甲基轉移劑(諸如三甲基氧化鋶碘或碘化三甲鋶)在適合的非質子性溶劑(諸如二甲基甲醯胺)中且在強鹼(諸如氫化鈉或第三丁醇鉀)存在下，在適合溫度(較佳包含在室溫與60℃之間)下處理式II化合物來製備式III化合物。式III化合物(其中R8≠H)可由式II化合物在兩步驟方法中製備，包含在典型維蒂希反應(Wittig reaction)條件下之烯化作用，接著使用適合的氧化劑(諸如過酸(例如間氯過苯甲酸))或過氧化氫(視情況在金屬催化劑存在下)進行環氧化。
步驟2：藉由使式III化合物與式IVa之胺在適合之溶劑，諸如醇，較佳乙醇-水混合物中，在包含於室溫與回流溫度之間的適合之溫度下反應製備式Va化合物。
步驟3：藉由使式Va化合物與式VI化合物反應製備式VIIa化合物。取決於Z之含義，式VI化合物可具有不同性質且不同反應條件將適用：
a)當Z表示CO時，VI為醯化劑。醯化反應在適合的溶劑(諸如二氯甲烷或乙酸乙酯-水混合物)中，在有機鹼(諸如三乙胺或二異丙基乙胺)或無機鹼(諸如K2CO3)存在下，且在適合溫度(較佳包含在-78℃與室溫之間)下進行。
b)當Z表示CH2或CHR9時，VI為烷基化劑。烷基化反應可在適合之溶劑(諸如乙腈、二氯甲烷、四氫呋喃、1,4-二氧雜環己烷或二甲基甲醯胺)中，在無機鹼(諸如K2CO3、Cs2CO3或NaH)或有機鹼(諸如三乙胺或二異丙基乙胺)存在下，在包含於室溫與回流溫度之間的適合溫度下進行。存在的OH基團可能需要在烷基化反應之前的保護。
步驟4：式VIIa化合物之分子內環化產生式Ia化合物。環化反應在適合的溶劑(諸如四氫呋喃)中，在強鹼(諸如第三丁醇鉀或氫化鈉)存在下且在適合溫度(包含在-78℃與回流溫度之間)下，較佳在冷卻下進行。
或者，基團(CH2)nXR2可在合成之最後步驟中藉由如流程1中所示之式VIIIH化合物與式IX、X或XI之化合物之反應併入。藉由式VIIIP化合物之去保護獲得式VIIIH化合物，其中P表示適合之保護基，較佳Boc(第三丁氧基羰基)。當保護基為Boc時，去保護可藉由添加強酸(諸如HCl)於適合的溶劑(諸如乙醚、1,4-二氧雜環己烷或甲醇)中之溶液或藉由含三氟乙酸之二氯甲烷進行。根據關於式Ia化合物之合成所描述相同的順序，由式IIP化合物製備式VIIIP化合物。
式VIIIH化合物(或適合的鹽，諸如三氟乙酸鹽或鹽酸鹽)與式IX化合物之間的烷基化反應在適合的溶劑(諸如乙腈、二氯甲烷、1,4-二氧雜環己烷或二甲基甲醯胺)中，較佳在乙腈中，在無機鹼(諸如K2CO3或Cs2CO3)或有機鹼(諸如三乙胺或二異丙基乙胺，較佳K2CO3)存在下，在包含在室溫與回流溫度之間的適合溫度下，較佳在加熱下進行，或者，反應可在微波反應器中進行。此外，可使用活化劑，諸如NaI。
式VIIIH化合物與式X化合物之間的還原胺化反應在還原劑(較佳三乙醯氧基硼氫化鈉)存在下，在非質子性溶劑(較佳四氫呋喃或二氯乙烷)中，視情況在酸(較佳乙酸)存在下進行。
通式VIIIH之化合物與式XI化合物之間的縮合反應較佳在適合之溶劑(諸如異丙醇、正丁醇或2-甲氧基乙醇)中，視情況在有機鹼(諸如三乙胺或二異丙基乙胺)存在下，在包含在室溫與回流溫度之間的 適合溫度下，較佳在加熱下進行，或者，反應可在微波反應器中進行。
在另一替代方法中，R1取代基可藉由式XIV化合物與式XV化合物之反應隨後併入程序中。取決於R1及Z之含義，V可具有不同性質且不同反應條件將適用：
a)當Z為CH2且R1不為芳基或雜環基時，化合物XV為烷基化劑且V表示離去基，諸如鹵素、甲磺酸根、甲苯磺酸根或三氟甲磺酸根。在與上文關於式VIIIH化合物與式IX化合物之反應所述相同之反應條件下進行烷基化反應。
或者，當Z為CH2時，化合物XV可為醛，其中V表示C(O)-H基團。在與上文關於式VIIIH化合物與式X化合物之反應所述相同之反應條件下進行還原胺化反應。
b)當Z為C(O)且R1不為芳基或雜環基時，化合物XV為烷基化劑且V表示離去基，諸如鹵素、甲磺酸根、甲苯磺酸根或三氟甲磺酸根。此烷基化反應在非質子性溶劑(較佳二甲基甲醯胺)中，在無機鹼(諸如NaH)存在下，在適合溫度(較佳室溫與60℃之間)下進行。
c)當R1為芳基或雜環基時，化合物XV為芳化劑且V表示鹵素(較佳溴或碘)或三氟甲磺酸根。此芳基化反應在使用鈀或銅催化劑之催化條件下，在適合之配位體及適合之鹼存在下，在適合之溶劑中，以及在適合之溫度下，較佳在回流溫度下或在微波反應器中加熱進行。當使用銅催化劑(諸如碘化銅(I))時，反-1,2-環己二胺為較佳配位體，磷酸鉀較佳用作鹼且1,4-二氧雜環己烷為所選溶劑。當使用鈀催化劑(諸如參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)或二乙酸鈀)時，4,5-雙(二苯膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃(氧雜蒽 膦)或BINAP為較佳配位體，碳酸銫或第三丁醇鈉較佳用作鹼且1,4-二氧雜環己烷或甲苯為所選溶劑。
式XIV化合物遵循與關於合成式Ia化合物所述類似之順序合成，但使用氨替代胺進行步驟2。或者，可藉由式XIVH化合物(製備自式XIVP化合物，其中P表示適合之保護基)與如上文所述之式IX、X或XI化合物之反應製備式XIV化合物。
另外，式XIV化合物可製備自式Ib化合物，其中R1a表示可用作保護基之R1基團。當Z為C(O)時，R1a較佳為4-甲氧苯甲基且在適合之溶劑(諸如乙腈-水之混合物)中或藉由在三氟乙酸或鹽酸中加熱而藉由硝酸鈰銨進行去保護反應。當Z為-CH2-或CHR9-時，R1a較佳為4-甲氧苯甲基或苯甲基，且去保護反應較佳藉由氫氣氛圍下之氫化及金屬催化，較佳藉由使用鈀/木炭作為催化劑，在適合之溶劑(諸如甲醇或乙醇)中，視情況在酸(諸如乙酸或鹽酸)存在下進行。
式Ib化合物係遵循與關於合成式Ia化合物所述類似之順序合成自式III化合物。或者，可藉由式XVIH化合物(製備自式XVIP化合物，其中P表示適合之保護基)與如上文所述之式IX、X或XI化合物之反應製備式Ib化合物。
通式II、IIP、IVa、IVb、VI、IX、X、XI及XV之化合物(其中R1、R1a、R2、R3、R3'、R8'、LG、P、V、X、Z、m、n及p具有如上文所定義之含義)為市售的或可藉由參考書目中所述之習知方法製備。
流程2
在以下流程中描述通式(I)之化合物之製備，其中Y為或：
其中R1、R2、R6、R6'、R7、R7'、R8、R8'、X、m、n及q具有如上文關於式(I)化合物所定義之含義，p表示0、1或2，LG表示離去基，諸如鹵素、甲磺酸根、甲苯磺酸根或三氟甲磺酸根，V表示醛或另一離去基(諸如鹵素、甲磺酸根、甲苯磺酸根或三氟甲磺酸根)，P表示適合之保護基(較佳 Boc)，R1a表示可用作保護基之R1基團(較佳4-甲氧苯甲基)，T表示氯、溴或碘且Q表示甲基或苯甲基。
式Ic化合物可在以式Va化合物為起始物之3步方法中製備：
步驟1：藉由在適合的溶劑(諸如二氯甲烷)中，在鹼(諸如三乙胺)存在下，在適合溫度(較佳包含在0℃與室溫之間)下用乙二醯氯處理式Va化合物來製備式XVII化合物。此外，可使用活化劑，諸如4-二甲胺基吡啶。
步驟2：藉由使式XVII化合物與式XVIII之格林納試劑(Grignard reagent)在非質子性溶劑(諸如四氫呋喃)中，在適合溫度下，較佳在室溫下反應來製備式XIX化合物。
步驟3：藉由使式XIX化合物與脫水劑(諸如三氟化硼合二乙醚)在適合的溶劑(諸如二氯甲烷)中，在適合溫度下，較佳在室溫下反應來製備式Ic化合物。
或者，式Ic化合物(其中R6=R6'=H)可製備自式Id化合物，其中Q表示甲基或苯甲基。在鹼(諸如第三丁醇鉀)存在下，在適合的溶劑(諸如四氫呋喃)中進行消除反應。
式Ie化合物可製備自式Ic化合物。還原反應較佳藉由氫氣氛圍下之氫化及金屬催化，較佳藉由使用鈀/木炭作為催化劑，在適合之溶劑(諸如甲醇或乙醇)中，視情況在酸(諸如乙酸或鹽酸)存在下進行。
式If化合物可製備自式Ic化合物，其中R6=R6'=H。使用適合的甲基轉移劑(諸如三甲基氧化鋶碘或碘化三甲鋶)在適合的非質子性 溶劑(諸如二甲基甲醯胺)中且在強鹼(諸如氫化鈉或第三丁醇鉀)存在下，在適合溫度(較佳包含在室溫與60℃之間)下進行環丙烷化反應。或者，可使用典型西蒙斯-史密斯反應(Simnons-Smith reaction)條件，其包含用二碘甲烷、鋅源(諸如鋅-銅、鋅碘或二乙基鋅)在適合的非質子性溶劑(諸如乙醚)中處理式Ic化合物。
或者，可藉由用強鹼(諸如二異丙胺基鋰或第三丁醇鉀)在非質子性溶劑(諸如四氫呋喃)中，在適合溫度下，較佳在0℃下冷卻下處理，由式Ig化合物(其中R7=R7'=H且q=1)製備式If化合物。且類似地，式Ih化合物可在相同反應條件下製備自式Ig化合物。
在另一替代方法中，R1取代基可隨後併入合成中。因此，式If及Ih之化合物可遵循關於自式Ib化合物製備式Ia化合物在流程1中所述之反應條件分別製備自式Ii及Ij之化合物。
另外，基團(CH2)nXR2可併入合成之最後步驟中以藉由去保護，接著與式IX、X或XI之化合物反應(如製備式Ia化合物之流程1中所述)自適合之經保護前驅體製備式Ic、Id、Ie、If、Ih、Ii及Ij之化合物。
通式Id及Ig之化合物可藉由流程1中所述之程序，使用適合之起始物質製備。通式Ii及Ij之化合物可遵循流程1及2中所述之程序製備自式Vb化合物。
通式IX、X、XI、XV及XVIII之化合物(其中R1、R2、R6、R6'、LG、T、V、X、n及p具有如上文所定義之含義)為市售的或可藉由參考書目中所述之習知方法製備。
流程3及流程4
式(I)化合物亦可以其他式(I)化合物為起始物，如下文流程3及4中所述製備。
式Im、In及Io之化合物可如流程3中所示製備自式Ik化合物：
其中R1、R2、R3、R3'、R7、R7'、R8、R8'、X、m、n及q具有如上文關於式(I)化合物所定義之含義，p表示0、1或2，LG、X'及X"獨立地表示離去基，諸如鹵素、甲磺酸根、甲苯磺酸根或三氟甲磺酸根，且P表示適合之保護基(較佳Boc)。
式Im化合物可藉由在強鹼(諸如二異丙胺基鋰或第三丁醇鉀)存在下，在非質子性溶劑(諸如四氫呋喃)中，在適合之溫度(較佳包含在-78℃與室溫之間)下用式XXXIa之烷基化劑處理式Ik化合物製備。第二烷基化可在相同反應條件下進行以製備式In化合物。類似雙烷基化方 法可用於藉由使式Ik化合物與式XXXIV之烷基化劑反應製備式Io化合物。
另外，基團(CH2)nXR2可併入合成之最後步驟中以藉由去保護，接著與式IX、X或XI之化合物在關於製備式Ia化合物之流程1中所述之反應條件下自適合之經保護前驅體製備式Im、In及Io之化合物。
通式Ik及Im之化合物可藉由流程1中所述之程序，使用適合之起始物質製備。
流程4顯示自對應式(I)化合物(其中Z為C(O))製備式(I)化合物(其中Z為CH2)：
其中R1、R2、R8、R8'、X、Y、m及n具有如上文關於式(I)化合物所定義之含義，p表示0、1或2，LG表示離去基，諸如鹵素、甲磺酸根、甲苯磺酸根或三氟甲磺酸根，V表示醛或另一離去基(諸如鹵素、甲磺酸根、甲苯磺酸根或三氟甲磺酸根)，P表示適合之保護基(較佳Boc)且R1a表示可用作保護基之R1基團(較佳4-甲氧苯甲基或苯甲基)。
產生式Is化合物之式Ir化合物之還原反應可使用適合的還原劑(諸如氫化鋰鋁、硼烷-四氫呋喃複合物或硼烷-二甲基硫複合物)在適合的溶劑(諸如四氫呋喃)中，在包含在室溫與回流溫度之間的適合溫度下，較佳在加熱下進行。
通式Ir之化合物可藉由流程1及流程2中所述之程序，使用適合之起始物質製備，或其可製備自式Ip或XXXVII之化合物。遵循流程1中所述之程序進行得到式XXXVII化合物之式Ip化合物之去保護及產生式Ir化合物的與式XV化合物之後續反應。
通式Ip及XXXVII之化合物可根據流程1中所述之程序，使用適合之起始物質製備。
還原反應亦可在適合之前驅體(式Ip或XXXVII之化合物)或經保護衍生物(其中A=P)上進行。當P表示Boc時，硼烷為較佳還原劑。因此，通式Is之化合物可遵循與上文所述之程序類似之程序製備自式Iq或XL之化合物。
另外，基團(CH2)nXR2可併入合成之不同階段以遵循與關於製備式Ia化合物之流程1中所述類似之反應條件自適合之前驅體及式IX、X及XI之化合物製備式Is化合物。
通式IX、X、XI、XV、XXXIa、XXXIb及XXXIV之化合物(其中R1、R2、R3、R3'、R7、R7'、LG、X、X'、X"、n、p及q具有如上文所定義之含義)為市售的或可藉由參考書目中所述之習知方法製備。
此外，本發明之某些化合物亦可以其他式(I)化合物為起始物，藉由官能基之適合的轉化反應，在一個或若干個步驟中使用有機化學 方法中之熟知反應在標準實驗條件下獲得。舉例而言，此等轉化中的一些包括產生羥基之甲氧基之去甲基化、產生胺基之硝基之還原、產生醯胺基或磺醯基胺基之胺基之醯化或磺醯化、胺基轉化為脲基或磺醯胺基、產生羧酸之酯之水解、酸或酯轉化為醯胺及產生對應羥基化合物之酮或酯之還原。
此外，展示手性之式I化合物亦可藉由外消旋式I化合物之解析(藉由手性製備型HPLC或藉由非對映異構鹽或共晶體之結晶)獲得。或者，解析步驟可使用任何適合的中間物在前述階段中進行。
實施例
用於合成之所有溶劑均為分析用品質。
在實施例中使用以下縮寫：ACN：乙腈
AcOH：乙酸
Boc：第三丁氧基羰基
CAN：硝酸鈰銨
DCM：二氯甲烷
DEA：二乙胺
DIPEA：二異丙基乙胺
DMF：二甲基甲醯胺
DMSO：二甲亞碸
Eq：當量
EtOH：乙醇
EX：實施例
h：小時
HPLC：高效液相層析
IPA：異丙醇
INT：中間物
LDA：二異丙胺基鋰
MeOH：甲醇
MS：質譜
Min.：分鐘
Quant：定量
Ret.：滯留
r.t.：室溫
Sat：飽和
s.m.：起始物質
TFA：三氟乙酸
THF：四氫呋喃
Wt：重量
以下方法用於測定HPLC-MS光譜：管柱：Xbridge C18 XP 30×4.6mm，2.5μm
溫度：40℃
流速：2.0mL/min
梯度：NH4HCO3 pH 8：ACN(95：5)---0.5min---(95：5)---6.5min---(0：100) ---1min---(0：100)
樣品以大致1mg/mL溶解於NH4HCO3 pH 8/ACN中
或者，在一些情況下使用方法B或C：
方法B： 管柱：Xbridge C18 XP 30×4.6mm，2.5μm
溫度：25℃
流速：2.0mL/min
梯度：NH4HCO3 pH 8：ACN(95：5)---7min---(0：100)---3min---(0：100)
樣品以大致1mg/mL溶解於MeOH中
方法C： 管柱：Gemini-NX 30×4.6mm，3μm
溫度：40℃
流速：2.0mL/min
梯度：NH4HCO3 pH 8：ACN(95：5)---0.5min---(95：5)---6.5min---(0：100)---1min---(0：100)
樣品以大致1mg/mL溶解於NH4HCO3 pH 8/ACN中
中間物之合成
中間物1A：1-氧雜-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸第三丁酯
向三甲基氧化鋶碘(24.3g，110mmol)及NaH(4.4g，60wt%， 於礦物油中，110mmol)於DMSO(140mL)中之懸浮液中逐滴添加4-側氧基哌啶-1-甲酸第三丁酯(20.0g，100mmol)於DMSO(140mL)中之溶液。在室溫下攪拌反應混合物30分鐘，隨後在50℃下加熱1小時。在冷卻至室溫之後，添加緩慢冰，且用乙酸乙酯萃取反應混合物三次。有機相經合併，用水洗滌，經MgSO4脫水且在真空下濃縮，得到呈白色固體狀之標題化合物(17.6g，82%產率)。HPLC滯留時間：3.31min；MS：158(M+H-56)。
此方法用於使用適合之起始物質製備中間物1B-1D：
中間物2A：4-羥基-4-((苯胺基)甲基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
向中間物1A(5.0g，23.4mmol)於乙醇-水9：1之混合物(103mL)中之溶液中添加苯胺(2.14mL，23.4mmol)。反應混合物在高壓釜反 應器中加熱至100℃隔夜。於真空中移除溶劑且藉由急驟層析，矽膠，梯度二氯甲烷至甲醇：二氯甲烷(1：4)純化殘餘物，得到呈油狀之標題化合物(4.90g，68%產率)。HPLC滯留時間：4.14min；MS：251(M+H-56)。
此方法用於使用適合之起始物質製備中間物2B-2L：
中間物2M：4-(胺甲基)-4-羥基哌啶-1-甲酸第三丁酯
在室溫下攪拌中間物1A(10.0g，46.9mmol)及氨溶液(201mL，7M溶液，於甲醇中，1.4mol)之混合物隔夜。於真空中移除溶劑且藉由急驟層析，矽膠，梯度二氯甲烷至甲醇：二氯甲烷(1：4)純化殘餘物， 得到呈白色固體狀之標題化合物(7.4g，69%產率)。HPLC滯留時間：2.15min；MS：131(M+H-100)。
此方法用於使用適合之起始物質製備中間物2N-2O：
中間物2P：4-羥基-4-(((4-甲氧苯甲基)胺基)甲基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
向中間物1A(9.1g，42.5mmol)於乙醇-水9：1之混合物(205mL)中之溶液中添加4-甲氧苯甲胺(5.8g，42.5mmol)。在100℃下於密封管中加熱反應混合物隔夜。於真空中移除溶劑且藉由急驟層析，矽膠，梯度二氯甲烷至甲醇：二氯甲烷(1：4)純化殘餘物，得到標題化合物(9.3g，63%產率)。HPLC滯留時間：3.80min；MS：351(M+H)。
此方法用於使用適合之起始物質製備中間物2Q-2R：
中間物3A：2-甲基-3-側氧基-4-苯基-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-9-甲酸第三丁酯
步驟1.4-((2-氯-N-苯基丙醯胺基)甲基)-4-羥基哌啶-1-甲酸第三丁酯：在0℃下向中間物2A(4.90g，16.0mmol)及三乙胺(5.3mL，38.4mmol)於二氯甲烷(180mL)中之溶液中逐滴添加2-氯丙醯氯(2.3mL，24.0mmol)。於室溫下攪拌反應混合物1小時。隨後添加二氯甲烷，且有機相用NaHCO3飽和溶液洗滌，經MgSO4脫水，過濾且濃縮至乾燥，得到標題化合物(6.6g)。HPLC滯留時間：4.37min；MS：297(M+H-100)。
步驟2.標題化合物：使用乾冰/丙酮浴將在步驟1中獲得之粗產物於THF(280mL)中之溶液冷卻至-78℃。在添加第三丁醇鉀溶液(25mL，1M，於THF中，25mmol)之後，在-78℃下攪拌反應混合物30分鐘，接著在-30℃下攪拌4小時。隨後添加NaHCO3飽和溶液且用二氯甲烷萃取水相。合併有機相，經MgSO4脫水，過濾且在真空下濃縮。藉由急驟層析，矽膠，梯度二氯甲烷至甲醇：二氯甲烷(1：4)純化殘餘物，得到標題化合物(4.56g，就2個步驟而言之79%產率)。HPLC滯留時間：4.23min；MS：361(M+H)。
此方法用於使用適合之起始物質製備中間物3B-3F：
中間物3G：3-側氧基-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-9-甲酸第三丁酯
步驟1. 4-((2-氯乙醯胺基)甲基)-4-羥基哌啶-1-甲酸第三丁酯：向中間物2M(1.0g，4.34mmol)於乙酸乙酯(9mL)中之溶液中添加K2CO3(1.67g，12.11mmol)於水(7mL)中之溶液。在冷卻至0℃之後，逐滴添加氯乙醯氯(0.47mL，5.91mmol)。在0℃下攪拌反應混合物30分鐘，分離各層且用乙酸乙酯萃取水相。合併有機相，經MgSO4脫水，過濾且濃縮至乾燥，得到標題化合物(1.1g)。HPLC滯留時間：2.90min；MS：207(M+H-100)。
步驟2.標題化合物：經1小時向回流下加熱的第三丁醇鉀 (7.16mL，1M，於THF中，7.16mmol)於THF：第三丁醇2.3：1之混合物(25mL)中之溶液中逐滴添加步驟1中獲得之粗產物於THF(20mL)中之溶液。將反應混合物冷卻至室溫且攪拌隔夜。於真空中移除溶劑，添加水至殘餘物中且用乙酸乙酯萃取因此獲得之混合物。有機相經MgSO4脫水，過濾且在真空下濃縮，得到標題化合物(0.87g，就2個步驟而言之74%產率)。HPLC滯留時間：2.88min；MS：215(M+H-56)。
此方法用於使用適合之起始物質製備中間物3H-3K：
中間物3L：3-側氧基-4-(吡啶-2-基甲基)-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-9-甲酸第三丁酯
在0℃下向中間物2Q(0.5g，1.56mmol)及三乙胺(0.65mL，4.67mmol)於二氯甲烷(44mL)中之溶液中逐滴添加氯乙醯氯(0.19g， 1.71mmol)於二氯甲烷(9mL)中之溶液且在該溫度下攪拌反應混合物2小時。添加NaHCO3飽和溶液且用二氯甲烷萃取水相兩次。合併有機相，用鹽水洗滌，經MgSO4脫水，過濾且濃縮至乾燥。殘餘物溶解於第三丁醇(24mL)中且加熱至50℃。添加粉末狀KOH(3.02g，34.7mmol)且在50℃下攪拌混合物隔夜。蒸發溶劑且將殘餘物放入水及乙酸乙酯中。用乙酸乙酯反萃取水相。合併有機相，經MgSO4脫水，過濾且在真空下濃縮。藉由急驟層析，矽膠，梯度二氯甲烷至甲醇：二氯甲烷(1：4)純化殘餘物，得到標題化合物(306mg，52%產率)。HPLC滯留時間：3.43min；MS：362(M+H)。
中間物3M：3-側氧基-4-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-9-甲酸第三丁酯
向中間物3G(0.97g，3.59mmol)於無水DMF(5mL)中之溶液中添加NaH(362mg，60wt%，於礦物油中，8.98mmol)。在室溫下攪拌混合物30分鐘，隨後添加2-(氯甲基)-5-(三氟甲基)吡啶鹽酸鹽(0.92g，3.95mmol)於DMF(5mL)中之溶液且在室溫下攪拌所得混合物隔夜。隨後添加水至反應混合物中且用乙酸乙酯對其進行萃取。合併有機相，用鹽水洗滌，經MgSO4脫水，過濾且濃縮至乾燥。藉由急驟層析，矽膠，梯度二氯甲烷至甲醇：二氯甲烷(1：4)純化殘餘物，得到標題化合物(561mg，36%產率)。HPLC滯留時間：4.22min；MS：374(M+H-56)。
此方法用於使用適合之起始物質製備中間物3N-3Q：
中間物3R：2-甲基-3-側氧基-4-(噻唑-4-基)-1-氧雜-4,9-二氧雜螺[5.5]十一烷-9-甲酸第三丁酯
在氬氣氛圍下在110℃下加熱中間物3H(500mg，1.76mmol)、K3PO4(747mg，3.52mmol)、CuI(33mg，0.176mmol)、反-1,2-環己二胺(0.042mL，0.352mmol)及4-溴噻唑(0.19mL，2.11mmol)於無水1,4-二氧雜環己烷(5mL)中之混合物隔夜。冷卻粗反應物且添加乙酸乙酯及水。分離各相且用乙酸乙酯反萃取水相。合併之有機相經MgSO4脫水且在真空下濃縮。藉由急驟層析，矽膠，梯度二氯甲烷至甲醇：二氯甲烷(1：4) 純化殘餘物，得到標題化合物(270mg，41%產率)。HPLC滯留時間：4.16min；MS：312(M+H-56)。
中間物3S：2-甲基-3-側氧基-4-(4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-9-甲酸第三丁酯
在氬氣氛圍下在110℃下加熱中間物3H(1.00g，3.52mmol)、Cs2CO3(1.49g，7.74mmol)、參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)(161mg，0.176mmol)、4,5-雙(二苯膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃(173mg，0.299mmol)及3-溴-4-(三氟甲基)吡啶(0.954g，4.22mmol)於無水1,4-二氧雜環己烷(28mL)中之混合物隔夜。冷卻之後，濾出固體且將反應混合物濃縮至乾燥。再添加Cs2CO3(1.49g，7.74mmol)、參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)(161mg，0.176mmol)、4,5-雙(二苯膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃(173mg，0.299mmol)、3-溴-4-(三氟甲基)吡啶(0.397g，1.76mmol)及無水1,4-二氧雜環己烷(28mL)。在氬氣氛圍下在110℃下再攪拌一天之後，濾出固體且將溶劑蒸發至乾燥。同樣，再添加Cs2CO3(1.49g，7.74mmol)、參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)(161mg，0.176mmol)、4,5-雙(二苯膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃(173mg，0.299mmol)、3-溴-4-(三氟甲基)吡啶(0.410g，1.81mmol)及無水1,4-二氧雜環己烷(28mL)。在110℃下攪拌混合物隔夜。濾出固體，且在真空下濃縮反應混合物。藉由急驟層析，矽膠，梯度二氯甲烷至甲醇：二氯甲烷(1：4)純化殘餘物，得到標題化合物(627mg，41%產率)。HPLC滯留時間：4.25min；MS：374(M+H-56)。
此方法用於使用適合之起始物質製備中間物3T：
中間物3U：9-(2-氟苯乙基)-2-甲基-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-酮
步驟1：2-甲基-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-酮三氟乙酸酯. 向中間物3H(0.80g，2.8mmol)於二氯甲烷(8mL)中之溶液中添加三氟乙酸(2.2mL，28.0mmol)，且在室溫下攪拌反應混合物3小時。蒸發溶劑至乾燥，得到粗產物形式之標題化合物(1.54g，54wt%定量產率)，其不經進一步純化即用於下一步驟。HPLC滯留時間：0.30min；MS：185(M+H)。
步驟2：在80℃下在密封管中加熱步驟1中獲得之粗產物(1.54g，54wt%，2.78mmol)、甲磺酸2-氟苯乙酯(如WO2008105497實施例88-步驟1中所述製備)(1.03g，4.74mmol)及K2CO3(1.93g，13.9mmol)於乙腈(23mL)中之混合物隔夜。添加水，且用乙酸乙酯萃取反應混合物。合併有機相，經MgSO4脫水，過濾且濃縮至乾燥。藉由急驟層析，矽膠，梯度二氯甲烷至甲醇：二氯甲烷(1：4)純化殘餘物，得到標題化合物(513mg，60%產率)。HPLC滯留時間：3.22min；MS：307(M+H)。
中間物4：4-(2-氟苯基)-2,3-二側氧基-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-9- 甲酸第三丁酯
向0℃下的中間物2G(2.0g，6.16mmol)及4-二甲胺基吡啶(0.038g，0.308mmol)於二氯甲烷(200mL)中之溶液中添加三乙胺(3.18mL，22.8mmol)。在0℃下攪拌10分鐘之後，經3小時逐滴添加乙二醯氯(0.783mL，9.25mmol)於二氯甲烷(100mL)中之溶液。在0℃下攪拌反應混合物2小時，接著添加冰。分離有機層且用水洗滌，經MgSO4脫水，過濾且濃縮至乾燥，得到呈粗產物形式之標題化合物(2.5g，定量產率)，其不經進一步純化即用於下一步驟。HPLC滯留時間：3.94min；MS：323(M+H-56)。
中間物5A：4-(2-氟苯基)-2-(丙-2-亞基)-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-酮
步驟1. 4-(2-氟苯基)-2-羥基-2-異丙基-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-酮：向中間物4(1.0g，2.64mmol)於無水四氫呋喃(10mL)中之溶液中逐滴添加氯化異丙基鎂溶液(2.1mL，2M，於THF中，4.2mmol)。在室溫下攪拌反應混合物40分鐘，隨後添加NH4Cl飽和溶液且用乙酸乙酯萃取水相。合併有機相，用鹽水洗滌，經MgSO4脫水，過濾且濃縮至乾燥，得到標題化合物(0.918g，82%產率)，其不經進一步純化即用 於下一步驟。HPLC滯留時間：4.62min；MS：405(M+H-OH)。
步驟2.標題化合物：在0℃下向步驟1中獲得之粗產物於DCM(18mL)中之溶液中添加三氟化硼合二乙醚(2.40mL，22.7mmol)。在室溫下攪拌反應混合物隔夜。添加冰，且用1M NaOH水溶液將所得混合物鹼化至pH 9且用二氯甲烷萃取。合併之有機相用鹽水洗滌，經MgSO4脫水，過濾且濃縮至乾燥，得到粗產物形式之標題化合物(0.666g，定量產率)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。HPLC滯留時間：2.69min；MS：305(M+H)。
此方法用於使用適合之起始物質製備中間物5B-5C：
中間物6：4-(2-氟苯基)-2-異丙基-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-酮乙酸酯
在50℃下在4巴H2下加熱中間物5A(0.350g，1.15mmol)、 AcOH(0.13mL，2.30mmol)及鈀(55mg，10% wt，鈀/木炭)於甲醇(11.5mL)中之混合物3天。隨後，再添加鈀(100mg，10% wt，鈀/木炭)，且在60℃下在4.5巴H2下加熱反應混合物。在2天之後，濾出固體且於真空中移除溶劑，得到粗產物形式之標題化合物(0.438g，定量產率)，其不經進一步純化即用於下一步驟。HPLC滯留時間：2.79min；MS：307(M+H)。
中間物7：2-亞甲基-3-側氧基-4-苯基-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-9-甲酸第三丁酯
使用乾冰/丙酮浴將中間物3C(1.278g，2.74mmol)於THF(46mL)中之溶液冷卻至-78℃。在添加第三丁醇鉀溶液(3.0mL，1M，於THF中，3.0mmol)之後，在-30℃下攪拌反應混合物30分鐘。添加NH4Cl飽和溶液且用乙酸乙酯萃取水相。有機相經MgSO4脫水，過濾且在真空下濃縮。藉由急驟層析，矽膠，梯度二氯甲烷至甲醇：二氯甲烷(1：4)純化殘餘物，得到標題化合物(0.577mg，59%產率)。HPLC滯留時間：4.41min；MS：359(M+H)。
中間物8A：13-側氧基-12-苯基-4-氧雜-8,12-二氮雜二螺[2.1.5.3]十三烷-8-甲酸第三丁酯
向三甲基氧化鋶碘(0.645g，2.93mmol)及NaH(0.117g， 60wt%，於礦物油中，2.93mmol)於DMSO(3mL)中之懸浮液中逐滴添加中間物7(0.700g，1.95mmol)於DMSO(3mL)中之溶液。在室溫下攪拌反應混合物30分鐘，隨後在50℃下加熱2小時。在冷卻至室溫之後，緩慢添加冰，且用乙酸乙酯萃取反應混合物三次。合併有機相，用水洗滌，經MgSO4脫水且在真空下濃縮。藉由急驟層析，矽膠，梯度二氯甲烷至甲醇：二氯甲烷(1：4)純化殘餘物，得到標題化合物(0.191mg，26%產率)。HPLC滯留時間：4.39min；MS：373(M+H)。
製備中間物8A之替代方法：
在氬氣氛圍下在110℃下加熱中間物8E(200mg，0.67mmol)、K3PO4(286mg，1.35mmol)、CuI(33mg，0.67mmol)、反-1,2-環己二胺(0.081mL，0.67mmol)及碘苯(0.09mL，0.81mmol)於無水1,4-二氧雜環己烷(4mL)中之混合物隔夜。冷卻粗反應物且添加乙酸乙酯及水。分離各相且用乙酸乙酯反萃取水相。合併之有機相經MgSO4脫水且在真空下濃縮。藉由急驟層析，矽膠，梯度二氯甲烷至甲醇：二氯甲烷(1：4)純化殘餘物，得到標題化合物(185mg，73%產率)。HPLC滯留時間：4.42min；MS：373(M+H)。
中間物8B：12-(4-甲氧苯甲基)-13-側氧基-4-氧雜-8,12-二氮雜二螺[2.1.5.3]十三烷-8-甲酸第三丁酯
步驟1. 4-((2-溴-4-氯-N-(4-甲氧苯甲基丁醯胺基)甲基)-4-羥基 哌啶-1-甲酸第三丁酯：在0℃下向中間物2P(9.94g，28.4mmol)及三乙胺(9.5mL，68.1mmol)於二氯甲烷(500mL)中之溶液中逐滴添加2-溴-4-氯丁醯氯(如US6114541A1(2000)實施例1中所述製備)(9.35g，20.2mmol)於二氯甲烷(200mL)中之溶液。在0℃下攪拌反應混合物3小時。添加二氯甲烷及NaHCO3飽和水溶液且分離各相。用二氯甲烷反萃取水相。合併有機相，經MgSO4脫水，過濾且濃縮至乾燥，得到標題化合物(17.6g，粗產物)。HPLC滯留時間：4.82min；MS：435(M+H-100)。
步驟2.標題化合物：在氮氣下將步驟1中獲得之粗產物(14.8g，27.7mmol)於THF(185mL)中之溶液冷卻至0℃。在添加第三丁醇鉀溶液(111mL，1M，於THF中，111mmol)之後，在0℃下攪拌反應混合物2小時。隨後添加NH4Cl飽和溶液，且用乙酸乙酯萃取水相。合併有機相，經MgSO4脫水，過濾且在真空下濃縮。藉由急驟層析，矽膠，梯度二氯甲烷至甲醇：二氯甲烷(1：4)純化殘餘物，得到標題化合物(5.51g，就2個步驟而言之48%產率)。HPLC滯留時間：4.46min；MS：417(M+H)。
中間物8C：8-苯乙基-4-氧雜-8,12-二氮雜二螺[2.1.5.3]十三烷-13-酮
在室溫下攪拌實施例109(自由鹼)(0.170g，0.404mmol)及CAN(0.568g，1.21mmol)於乙腈-水1：1混合物(5mL)中之混合物7小時。將Na2CO3飽和溶液添加至反應混合物中且用乙酸乙酯對其進行萃取。合併有機相，用鹽水洗滌，經MgSO4脫水，過濾且濃縮至乾燥。藉由 經由酸性離子交換樹脂濾筒(SCX)之洗提純化殘餘物，得到標題化合物(106mg，88%產率)。HPLC滯留時間：3.31min；MS：301(M+H)。
此方法用於使用適合之起始物質製備中間物8D：
中間物8E：13-側氧基-4-氧雜-8,12-二氮雜二螺[2.1.5.3]十三烷-8-甲酸第三丁酯
步驟1. 4-氧雜-8,12-二氮雜二螺[2.1.5.3]十三烷-13-酮三氟乙酸酯：在密封管中在80℃下攪拌中間物8B(1.78g，4.26mmol)於TFA(20mL)中之溶液4天。將反應混合物濃縮至乾燥且添加水至殘餘物中。用乙醚洗滌酸性水相，將其丟棄。蒸發水層至乾燥，得到標題化合物(1.17g，88%產率)。HPLC滯留時間：0.33min；MS：197(M+H)。
步驟2.標題化合物：在室溫下攪拌步驟1中獲得之粗產物及二碳酸二第三丁酯(1.40g，6.40mmol)於1,4-二氧雜環己烷(40mL)及1M NaOH水溶液(10mL)之混合物中之溶液隔夜。添加水且用乙酸乙酯萃取所得混合物。合併有機相，經MgSO4脫水，過濾且濃縮至乾燥。藉由急驟層析，矽膠，梯度二氯甲烷至甲醇：二氯甲烷(1：4)純化殘餘物，得到標題化合物(0.872mg，78%產率)。HPLC滯留時間：3.29min；MS：297(M+H)。
中間物8F：13-側氧基-12-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-4-氧雜-8,12-二氮雜二螺[2.1.5.3]十三烷-8-甲酸第三丁酯
在室溫下向中間物8E(0.400g，1.35mmol)於無水DMF(3mL)中之溶液中添加NaH(135mg，60wt%，於礦物油中，3.37mmol)。在室溫下攪拌反應混合物30分鐘，隨後逐滴添加2-(氯甲基)-5-(三氟甲基)吡啶鹽酸鹽(0.344g，1.485mmol)於DMF(3mL)中之溶液且在室溫下攪拌所得混合物隔夜。再添加NaH及烷基化劑且在室溫下攪拌反應物隔夜以使反應完成。添加水至反應混合物中且用乙酸乙酯對其進行萃取。合併有機相，用鹽水洗滌，經MgSO4脫水，過濾且濃縮至乾燥。藉由急驟層析，矽膠，梯度環己烷至乙酸乙酯：環己烷(1：1)純化殘餘物，得到標題化合物(290mg，47%產率)。HPLC滯留時間：4.66min；MS：456(M+H)。
中間物8G：8-(2,5-二氟苯乙基)-4-氧雜-8,12-二氮雜二螺[2.1.5.3]十三烷-13-酮
根據針對中間物3U所述之程序，使用中間物8E作為起始物質製備中間物8G。HPLC滯留時間：4.51min；MS：337(M+H)。
中間物8H：12-(苯甲基)-13-側氧基-4-氧雜-8,12-二氮雜二螺[2.1.5.3]十三 烷-8-甲酸第三丁酯
根據針對中間物8B所述之程序，使用中間物2R作為起始物質製備中間物8H。HPLC滯留時間：4.69min；MS：387(M+H)。
中間物9A：1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-9-甲酸第三丁酯
在室溫下向中間物3G(1.50g，5.55mmol)於THF(19mL)中之溶液中逐滴添加硼烷-二甲硫複合物(1.67mL，16.6mmol)。在55℃下攪拌反應混合物2小時，隨後將其冷卻至室溫。逐滴添加MeOH且在真空下濃縮溶劑。將獲得之殘餘物溶解於甲醇(20mL)中，添加N,N-二甲基乙二胺(3.0mL，28.3mmol)且在回流下攪拌混合物隔夜。在冷卻至室溫之後，在真空下移除揮發物，且藉由急驟層析，矽膠，梯度二氯甲烷至甲醇：二氯甲烷(1：4)純化殘餘物，得到標題化合物(0.928g，65%產率)。HPLC滯留時間：2.91min；MS：257(M+H)。
中間物9B：9-苯乙基-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷
向中間物3I(1.25g，4.56mmol)於THF(25mL)中之溶液中逐滴添加氫化鋰鋁溶液(18.2mL，1M，於THF中，18.2mmol)且在50 ℃下攪拌反應混合物隔夜。隨後，添加1M NaOH水溶液，且用二氯甲烷萃取水相。合併有機相，經MgSO4脫水，過濾且在真空下濃縮，得到標題化合物(1.10g，84%產率)。HPLC滯留時間：2.67min；MS：261(M+H)。
此方法用於使用適合之起始物質製備中間物9C：
中間物9D：12-苯甲基-4-氧雜-8,12-二氮雜二螺[2.1.5.3]十三烷-8-甲酸第三丁酯
根據針對中間物9A所述之程序，使用中間物8H作為起始物質製備中間物9D。HPLC滯留時間：5.80min；MS：373(M+H)。
中間物10：4-苯甲基-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-9-甲酸第三丁酯
向中間物9A(0.311g，1.21mmol)及苯甲醛(0.15mL，1.45mmol)於THF(8mL)中之溶液中添加乙酸(0.15mL，2.67mmol)。在室溫下攪拌反應混合物15分鐘，且在30分鐘之時段期間分3份添加三乙醯氧基硼氫化鈉(0.77g，3.63mmol)。在室溫下攪拌所得混合物隔夜。添加水，藉由添加濃NH3將混合物之pH調節至9且用乙酸乙酯對其進行萃取。合併 有機相，經MgSO4脫水，過濾且濃縮至乾燥。藉由急驟層析，矽膠，梯度二氯甲烷至甲醇/二氯甲烷(1：4)純化殘餘物，得到標題化合物(350mg，83%產率)。HPLC滯留時間：5.36min；MS：347(M+H)。
中間物11：3-甲基-4-苯基-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-9-甲酸第三丁酯
步驟1. 3-甲基-4-苯基-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一-2-烯-9-甲酸第三丁酯：向-10℃下冷卻的中間物3B(0.150g，0.43mmol)於無水四氫呋喃(2.5mL)中之溶液中添加四氯化鋯(0.100g，0.43mmol)。在-10℃下在N2氛圍下攪拌混合物30分鐘。隨後，逐滴添加溴化甲基鎂溶液(0.72mL，3M，於二乙醚中，2.16mmol)。在室溫下攪拌反應混合物6小時，隨後添加2M NaOH水溶液且經由矽藻土墊過濾混合物。水相用乙酸乙酯萃取。合併有機相，用鹽水洗滌，經MgSO4脫水，過濾且濃縮至乾燥，得到標題化合物(0.107g，72%產率)，其不經進一步純化即用於下一步驟。HPLC滯留時間：5.58min；MS：345(M+H)。
步驟2.標題化合物：在室溫下在3巴H2下攪拌步驟1中獲得之粗產物(0.107g，0.31mmol)及鈀(11mg，10% wt，鈀/木炭)於乙醇(2ml)中之混合物隔夜。再添加鈀(11mg，10% wt，鈀/木炭)且再次在室溫下在3巴H2下攪拌反應混合物隔夜。濾出固體且於真空中移除溶劑，得到粗產物形式之標題化合物(78mg，72%產率)，其不經進一步純化即用於下一步驟。HPLC滯留時間：5.30min；MS：347(M+H)。
實施例之合成
實例1：4-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-9-苯乙基-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-酮鹽酸鹽
步驟1. 2-氯-N-((4-羥基-1-苯乙基哌啶-4-基)甲基)-N-(4-甲氧基苯基)丙醯胺：在0℃下向中間物2E(0.266g，0.78mmol)及三乙胺(0.26mL，1.88mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液中逐滴添加2-氯丙醯氯(0.11mL，1.17mmol)。隨後，在0℃下攪拌反應混合物2小時。隨後添加NaHCO3飽和溶液且用二氯甲烷萃取水相。合併有機相，用鹽水洗滌，經MgSO4脫水，過濾且濃縮至乾燥，得到標題化合物(0.296g，88%產率)。HPLC滯留時間：4.05min；MS：431.1(M+H)。
步驟2.標題化合物：使用乾冰/丙酮浴將步驟1中獲得之粗產物(296mg，0.69mmol)於THF(12mL)中之溶液冷卻至-78℃。在添加第三丁醇鉀溶液(1.03mL，1M，於THF中，1.03mmol)之後，在-30℃下攪拌反應混合物2小時。隨後添加水，且用乙酸乙酯萃取水相。合併有機相，經MgSO4脫水，過濾且在真空下濃縮，得到標題化合物(251mg，93%產率)。HPLC滯留時間：4.10min；MS：395.2(M+H)。
步驟3.製備鹽酸鹽：向自由鹼(50mg，0.13mmol)於無水二乙醚(1mL)中之溶液中添加HCl(2M溶液，於二乙醚中，0.063mL，0.13mmol)且在室溫下攪拌混合物1小時。過濾固體且於真空中乾燥，得 到對應HCl鹽(37mg，68%產率)。HPLC滯留時間：4.08min；MS：395.2(M+H)。
此方法用於使用適合之起始物質來製備實施例2-22：
實施例23：2-甲基-9-(2-(5-硝基吡啶-2-基)乙基)-4-苯基-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-酮
步驟1：2-甲基-4-苯基-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-酮三氟乙酸酯. 向中間物3A(3.57g，9.90mmol)於二氯甲烷(35mL)中之溶液中添加三氟乙酸(7.8mL，99.0mmol)，且使反應混合物回流5小時。蒸發溶劑至乾燥，得到粗產物形式之標題化合物(7.1g，53wt%，定量產率)，其不經進一步純化即用於下一步驟。HPLC滯留時間：1.94min；MS：261 (M+H)。
步驟2：2-甲基-4-苯基-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-酮.步驟1中獲得之粗產物(0.519g，53wt%，0.72mmol)溶解於二氯甲烷中且用1M NaOH水溶液將其洗滌三次。用二氯甲烷反萃取合併之水相。合併有機相，用水洗滌，經MgSO4脫水，過濾且在真空下濃縮，得到粗產物形式之標題化合物(0.207g，定量產率)。HPLC滯留時間：1.91min；MS：261(M+H)。
步驟3：標題化合物：在140℃下在微波照射下加熱步驟2中獲得之化合物(0.095g，0.365mmol)及3-硝基-6-乙烯吡啶(與WO2009/32667實施例40.C中所述類似地製備)(0.071g，0.474mmol)於異丙醇(1mL)中之溶液15分鐘。使反應混合物冷卻至室溫且蒸發溶劑至乾燥。藉由急驟層析，矽膠，梯度二氯甲烷至甲醇：二氯甲烷(1：4)純化殘餘物，得到標題化合物(90mg，60%產率)。HPLC滯留時間：3.51min；MS：411.2(M+H)。
此方法用於使用適合之起始物質來製備實施例24-32：
實施例33：2-甲基-4-苯基-9-(2-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙基)-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-酮鹽酸鹽
在120℃下在密封管中在氬氣下加熱實施例23之步驟2中獲得之粗產物(0.060g，0.231mmol)及3-三氟甲基-2-乙烯吡啶(與應用化學國際版(Angewandte Chemie-International Edition),2013，第52卷，第37 期，第9755頁中所述類似地製備)(0.068g，0.393mmol)於2-甲氧基乙醇(1.1mL)中之溶液1天。使反應混合物冷卻至室溫且蒸發溶劑。藉由急驟層析，矽膠，梯度二氯甲烷至甲醇：二氯甲烷(1：4)純化殘餘物，得到其自由鹼形式之標題化合物(41mg，41%產率)。
前述化合物如實施例1中所述地轉化為其鹽酸鹽。
HPLC滯留時間：3.92min；MS：434.0(M+H)。
此方法用於使用適合之起始物質來製備實施例34-50：
實施例51：9-(2-氟苯乙基)-2-甲基-4-苯基-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-酮鹽酸鹽
在80℃下在密封管中加熱實施例23之步驟1中獲得之粗產物(0.326g，61wt%，0.534mmol)、1-(2-溴乙基)-2-氟苯(0.075mL，0.534mmol)、碘化鈉(0.048g，0.321mmol)及K2CO3(0.369g，2.671mmol)於乙腈(4mL)中之混合物隔夜。添加水，且用乙酸乙酯萃取反應混合物。合併有機相，用鹽水洗滌，經MgSO4脫水，過濾且濃縮至乾燥。藉由急驟層析，矽膠，梯度二氯甲烷至甲醇：二氯甲烷(1：9)純化殘餘物，得到其自由鹼形式之標題化合物(148mg，72%產率)。
前述化合物如實施例1中所述地轉化為其鹽酸鹽。
HPLC滯留時間：4.32min；MS：383.2(M+H)。
此方法用於使用適合之起始物質來製備實施例52-148：
實施例149：2-苯乙基-9-苯基-6-氧雜-2,9-二氮雜螺[4.5]癸-8-酮鹽酸鹽
步驟1：9-苯基-6-氧雜-2,9-二氮雜螺[4.5]癸-8-酮：在室溫下 在3巴H2下攪拌實施例7(0.124g，0.385mmol)及鈀(12mg，10% wt，鈀/木炭)於甲醇(10mL)中之混合物3天。濾出固體且於真空中移除溶劑。使用新鮮催化劑及一滴AcOH，在室溫下在3巴H2下攪拌混合物隔夜而使殘餘物受到第二氫化循環。濾出固體且於真空中移除溶劑，得到粗產物形式之標題化合物，其不經進一步純化即使用(96mg)。HPLC滯留時間：1.16min；MS：233.2(M+H)。
步驟2：標題化合物：在95℃下在密封管中加熱步驟1中獲得之粗產物(95mg，0.385mmol)、(2-溴乙基)苯(0.056mL，0.41mmol)及DIPEA(0.184mL，1.06mmol)於1,4-二氧雜環己烷(3mL)中之混合物隔夜。添加水，且用乙酸乙酯萃取反應混合物。合併有機相，用鹽水洗滌，經MgSO4脫水，過濾且濃縮至乾燥。藉由急驟層析，矽膠，梯度二氯甲烷至甲醇：二氯甲烷(1：4)純化殘餘物，得到其自由鹼形式之標題化合物(23mg，就2個步驟而言之18%產率)。
前述化合物如實施例1中所述地轉化為其鹽酸鹽。
HPLC滯留時間：3.90min；MS：337.1(M+H)。
實施例150：9-(2-羥基-2-苯乙基)-2-甲基-4-苯基-1-氧雜-4,9-二氧雜螺[5.5]十一烷-3-酮
在室溫下攪拌實施例23之步驟2中獲得之粗產物(0.200g，0.768mmol)、2-苯基環氧乙烷(0.088mL，0.768mmol)及蒙脫石K(0.020g) 之混合物1小時。添加乙醚(0.4mL)且在室溫下攪拌混合物隔夜。再添加二乙醚，且濾出固體且用二氯甲烷洗滌。濾液經MgSO4脫水，過濾且濃縮至乾燥。藉由急驟層析，矽膠，梯度二氯甲烷至甲醇：二氯甲烷(1：4)純化殘餘物，得到4種非對映異構體之混合物形式之標題化合物(75mg，25%產率)。HPLC滯留時間：3.73min；MS：381.2(M+H)。
實施例151a、151b、151c、151d：
藉由手性製備型HPLC純化實施例150，且分離四種非對映異構體，產生(R)-9-((R)-2-羥基-2-苯乙基)-2-甲基-4-苯基-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-酮(實施例151a)、(R)-9-((S)-2-羥基-2-苯乙基)-2-甲基-4-苯基-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-酮(實施例151b)、(S)-9-((S)-2-羥基-2-苯乙基)-2-甲基-4-苯基-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-酮(實施例151c)及(S)-9-((R)-2-羥基-2-苯乙基)-2-甲基-4-苯基-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-酮(實施例151d)。
手性HPLC之條件：管柱：Chiralcel ODH
溫度：環境
流速：0.4mL/min
移動相：正庚烷/IPA 50/50 v/v
實施例152：4-苯甲基-2-甲基-9-苯乙基-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-酮鹽酸鹽
向中間物3J(0.250g，0.867mmol)於無水DMF(6mL)中之溶液中添加NaH(69mg，60wt%，於礦物油中，1.734mmol)。在室溫下攪拌反應混合物30分鐘，隨後添加溴甲苯(0.103mL，0.867mmol)且在室溫下攪拌所得混合物4小時，且最後在50℃下攪拌5小時。添加水至反應混合物中且用乙酸乙酯對其進行萃取。合併有機相，用鹽水洗滌，經MgSO4脫水，過濾且濃縮至乾燥。藉由急驟層析，矽膠，梯度二氯甲烷至甲醇：二氯甲烷(1：9)純化殘餘物，得到其自由鹼形式之標題化合物(186mg，56%產率)。
前述化合物如實施例1中所述地轉化為其鹽酸鹽。
HPLC滯留時間：4.33min；MS：379.2(M+H)。
此方法用於使用適合之起始物質來製備實施例153-187：
實施例188：9-苯甲基-4-(4-氟苯基)-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-酮鹽酸鹽
在氬氣氛圍下在110℃下加熱中間物3K(112mg，0.430mmol)、K3PO4(152mg，0.717mmol)、CuI(0.7mg，0.004mmol)、反-1,2-環己二胺(0.004mL，0.036mmol)及1-氟-4-碘苯(0.41mL，0.359mmol)於無水1,4-二氧雜環己烷(1mL)中之混合物隔夜。使反應混合物冷卻至室溫，且添加二氯甲烷及1M NaOH水溶液。分離各相且用乙酸乙酯反萃取水相。合併之有機相用鹽水洗滌，經MgSO4脫水且在真空下濃縮。藉由急驟層析，矽膠，梯度二氯甲烷至甲醇：二氯甲烷(1：4)純化殘餘物，得到其自由鹼形式之標題化合物(68mg，53%產率)。
前述化合物如實施例1中所述地轉化為其鹽酸鹽。
HPLC滯留時間：3.82min；MS：355.1(M+H)。
此方法用於使用適合之起始物質來製備實施例189-217：
實施例218：2-甲基-9-苯乙基-4-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-酮
在氬氣氛圍下在110℃下加熱中間物3J(0.070g，0.243mmol)、Cs2CO3(0.103g，0.534mmol)、參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)(11mg，0.012mmol)、4,5-雙(二苯膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃(12mg，0.021mmol)及2-溴-3-(三氟甲基)吡啶(0.066g，0.291mmol)於無水1,4-二氧雜環己烷 (4mL)中之混合物隔夜。使反應混合物冷卻至室溫，濾出固體且將其濃縮至乾燥。再添加試劑及溶劑且重複反應循環以使反應完成。藉由急驟層析，矽膠，梯度二氯甲烷至甲醇：二氯甲烷(1：4)純化殘餘物，得到標題化合物(33mg，33%產率)。HPLC滯留時間：4.19min；MS：434.2(M+H)。
此方法用於使用適合之起始物質來製備實施例219-223：
實施例224：12-(2-氟苯基)-8-苯乙基-4-氧雜-8,12-二氮雜二螺[2.1.5.3]十三烷-13-酮
向三甲基氧化鋶碘(0.054g，0.426mmol)及NaH(0.017g，60wt%，於礦物油中，0.426mmol)於DMSO(1mL)中之懸浮液中逐滴添加實施例22(0.054g，0.142mmol)於DMSO(1mL)中之溶液。在室溫下攪拌反應混合物30分鐘且在50℃下加熱2小時。在冷卻至室溫之後，緩慢添加冰，且用乙酸乙酯萃取反應混合物三次。合併有機相，用水洗滌，經MgSO4脫水且在真空下濃縮。藉由急驟層析，矽膠，梯度二氯甲烷至甲醇：二氯甲烷(1：4)純化殘餘物，得到標題化合物(0.021mg，37%產率)。HPLC滯留時間：4.47min；MS：395.2(M+H)。
此方法用於使用適合之起始物質來製備實施例225：
實施例226：9-(3-胺基苯乙基)-2-甲基-4-苯基-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-酮
在室溫下在4巴H2下攪拌實施例67(0.248g，0.606mmol) 及鈀(26mg，10% wt，鈀/木炭)於甲醇(5mL)中之混合物隔夜。隨後，濾出固體，且於真空中移除溶劑。藉由急驟層析，矽膠，梯度二氯甲烷至甲醇：二氯甲烷(1：4)純化殘餘物，得到標題化合物(0.160mg，70%產率)。HPLC滯留時間：3.33min；MS：380.2(M+H)。
此方法用於以上文所述之對應實施例為起始物製備實施例227-240：
實施例241：N-(4-(2-(2-甲基-3-側氧基-4-苯基-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-9-基)乙基)苯基)乙醯胺鹽酸鹽
在室溫下向實施例228(0.070g，0.184mmol)及三乙胺(0.039mL，0.277mmol)於二氯甲烷(1.5mL)中之溶液中逐滴添加乙醯氯(0.014mL，0.203mmol)。在室溫下攪拌反應混合物隔夜。添加NaHCO3飽和溶液 且用二氯甲烷萃取水相。合併有機相，經MgSO4脫水，過濾且濃縮至乾燥。藉由急驟層析，矽膠，梯度二氯甲烷至甲醇：二氯甲烷(1：4)純化殘餘物，得到其自由鹼形式之標題化合物(27mg，35%產率)。HPLC滯留時間：3.20min；MS：422.2(M+H)。
前述化合物如實施例1中所述地轉化為其鹽酸鹽。
HPLC滯留時間：3.82min；MS：355.1(M+H)。
此方法用於以上文所述之對應實施例為起始物製備實施例242-255：
實施例256：N-(3-(2-(2-甲基-3-側氧基-4-苯基-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-9-基)乙基)苯基)甲磺醯胺
在室溫下向實施例226(0.091g，0.240mmol)及三乙胺(0.050 mL，0.360mmol)於二氯甲烷(2ml)中之溶液中逐滴添加甲磺醯氯(0.020mL，0.264mmol)。在室溫下攪拌反應混合物隔夜。添加NaHCO3飽和水溶液且用二氯甲烷萃取水相。合併有機相，經MgSO4脫水，過濾且濃縮至乾燥。藉由急驟層析，矽膠，梯度二氯甲烷至甲醇：二氯甲烷(1：4)純化殘餘物，得到標題化合物(18mg，16%產率)。HPLC滯留時間：3.47min；MS：458.2(M+H)。
此方法用於以上文所述之對應實施例為起始物製備實施例257-260：
實施例261：N-(3-(2-(2-甲基-3-側氧基-4-苯基-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-9-基)乙基)苯基)丙-2-磺醯胺鹽酸鹽
向2-丙烷磺醯氯(0.024mL，0.217mmol)於二氯甲烷(0.15mL)中之溶液中依序添加LiBr(19mg，0.217mmol)、吡啶(0.088mL，1.09mmol)及實施例226(0.075g，0.198mmol)且在室溫下攪拌反應混合物隔夜。再添加一定負載量的試劑且再次在室溫下攪拌反應混合物隔夜以使反應完成。隨後將其蒸發至乾燥，添加水至殘餘物中且用二氯甲烷對其進行萃取。合併有機相，經MgSO4脫水，過濾且濃縮至乾燥。藉由急驟層析，矽膠，梯度二氯甲烷至甲醇：二氯甲烷(1：4)純化殘餘物，得到其自由鹼形式之標題化合物(21mg，22%產率)。
前述化合物如實施例1中所述地轉化為其鹽酸鹽。
HPLC滯留時間：3.81min；MS：486.2(M+H)。
實施例262：1-(3-(2-(2-甲基-3-側氧基-4-苯基-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-9-基)乙基)苯基)脲
向實施例226(0.100g，0.263mmol)於乙酸：水1：1.5之混合物(3mL)中之溶液中添加氰酸鉀(0.032g，0.395mmol)，且在室溫下攪拌反應混合物隔夜。添加NaHCO3飽和水溶液，且用乙酸乙酯萃取水相。合併有機相，用水洗滌，經MgSO4脫水，過濾且在真空下濃縮。藉由急驟層析，矽膠，梯度二氯甲烷至甲醇：二氯甲烷(1：4)純化殘餘物，得到標題化合物(0.046mg，53%產率)。HPLC滯留時間：3.08min；MS：423.2(M+H)。
此方法用於以上文所述之對應實施例為起始物製備實施例 263：
實施例264：1-(6-(2-(2-甲基-3-側氧基-4-苯基-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-9-基)乙基)吡啶-2-基)脲
在氮氣氛圍下向實施例29(0.050g，0.131mmol)於二氯甲烷(1.1mL)中之溶液中添加異氰酸苯甲醯酯(0.290g，0.197mmol)且加熱反應混合物至回流隔夜。濃縮混合物至乾燥且將殘餘物溶解於乙醇(8.3mL)中。添加K2CO3(0.027g，0.197mmol)且在80℃下攪拌1小時之後蒸發溶劑。添加水至殘餘物中，且用乙酸乙酯萃取混合物。合併有機相，經MgSO4脫水，過濾且濃縮至乾燥。藉由急驟層析，C18，梯度NH4HCO3水溶液pH 8至乙腈純化殘餘物，得到標題化合物(22mg，40%產率)。HPLC滯留時間：2.96min；MS：424.1(M+H)。
實施例265：N-[3-(2-{2-甲基-3-側氧基-4-苯基-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-9-基}乙基)苯基]胺基磺醯胺
向0℃下冷卻的異氰酸氯磺醯酯(0.22mL，1.48mmol)於乙腈(15mL)中之溶液中添加水(0.042mL，2.32mmol)且在室溫下攪拌混合物3小時。將1.9mL所得溶液冷卻至0℃，隨後添加吡啶(0.034mL，0.422mmol)及實施例226(0.080g，0.211mmol)於乙腈(1.5mL)中之溶液。在室溫下攪拌反應混合物隔夜。隨後添加水且用乙酸乙酯萃取混合物。合併有機相，經MgSO4脫水，過濾且濃縮至乾燥。藉由急驟層析，矽膠，梯度二氯甲烷至甲醇：二氯甲烷(1：4)純化殘餘物，得到標題化合物(9mg，9%產率)。HPLC滯留時間：3.23min；MS：459.0(M+H)。
實施例266：3-(2-(2-甲基-3-側氧基-4-苯基-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-9-基)乙基)苯甲醯胺
向用冰/水浴冷卻的實施例75(0.149g，0.383mmol)於二氯甲烷(0.5mL)中之溶液中逐滴添加濃硫酸(0.28mL，5.28mmol)，將溫度維持於20℃以下。在室溫下攪拌反應混合物隔夜，隨後將其冷卻至0℃。逐滴添加水，用二氯甲烷稀釋混合物且分離各相。水相用二氯甲烷洗滌，用氨水鹼化至pH 10且用二氯甲烷萃取。合併有機相，用鹽水洗滌，經MgSO4脫水，過濾且濃縮至乾燥。藉由急驟層析，矽膠，梯度二氯甲烷至甲醇：二 氯甲烷(1：4)純化殘餘物，得到標題化合物(0.034mg，22%產率)。HPLC滯留時間：3.07min；MS：408.2(M+H)。
實施例267：4-(2-(2-甲基-3-側氧基-4-苯基-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-9-基)乙基)苯甲酸
向實施例70(0.066g，0.151mmol)於THF/甲醇1：1混合物(3.4mL)中之溶液中添加1M NaOH水溶液(0.33ML，0.33mmol)。在室溫下攪拌反應混合物隔夜。於真空中移除溶劑，藉由添加1M HCl水溶液將pH調節至5且用二氯甲烷萃取混合物。合併有機相，經MgSO4脫水，過濾且濃縮至乾燥，得到標題化合物(0.048g，77%產率)。HPLC滯留時間：2.42min；MS：409.2(M+H)。
此方法用於以上文所述之對應實施例為起始物製備實施例268-270：
實施例271：N,N-二甲基-3-(2-甲基-3-側氧基-9-苯乙基-1-氧雜-4,9-二氧雜螺[5.5]十一烷-4-基)苯甲醯胺鹽酸鹽
向實施例268(0.047g，0.115mmol)於二氯甲烷(4mL)中之溶液中添加二甲胺溶液(0.173mL，2M，於THF中，0.345mmol)、1-羥基苯并三唑(0.017g，0.127mmol)、N-3-二甲胺基丙基)-N-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(0.022g，0.115mmol)及三乙胺(0.053，0.380mmol)。在室溫下攪拌反應混合物隔夜，隨後再添加二甲胺溶液(0.173mL，2M，於THF中，0.345mmol)、1-羥基苯并三唑(0.017g，0.127mmol)、N-(3-二甲胺基丙基)-N-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(0.022g，0.115mmol)及三乙胺(0.053，0.380mmol)。再在室溫下攪拌反應混合物一天。添加水至反應混合物中且用二氯甲烷對其進行萃取。合併有機相，用鹽水洗滌，經MgSO4脫水，過濾且濃縮至乾燥。藉由急驟層析，矽膠，梯度二氯甲烷至甲醇：二氯甲烷(1：9)純化殘餘物，得到其自由鹼形式之標題化合物(25mg，46%產率)。
前述化合物如實施例1中所述地轉化為其鹽酸鹽。
HPLC滯留時間：3.73min；MS：436.2(M+H)。
此方法用於以上文所述之對應實施例為起始物製備實施例272-274：
實施例275：N-甲基-3-[13-側氧基-8-苯乙基-4-氧雜-8,12-二氮雜二螺[2.1.5.3]十三烷-12-基]丙醯胺鹽酸鹽
向實施例186(0.052g，0.135mmol)於甲醇(1.3mL)中之溶液中添加甲胺溶液(0.33mL，33%，於乙醇中，2.69mmol)。在100℃下在密封管中攪拌反應混合物隔夜。藉由急驟層析，矽膠，梯度二氯甲烷至甲醇：二氯甲烷(1：4)純化在濃縮至乾燥之後獲得之殘餘物，得到其自由鹼形式之標題化合物(0.040g，77%產率)。
前述化合物如實施例1中所述地轉化為其鹽酸鹽。
HPLC滯留時間：3.31min；MS：386.2(M+H)。
此方法用於以上文所述之對應實施例為起始物製備實施例276：
實施例277：8-(2-羥基-2-苯乙基)-12-苯基-4-氧雜-8,12-二氮雜二螺[2.1.5.3]十三烷-13-酮
向0℃下冷卻的實施例97(0.050g，0.128mmol)於甲醇(0.2mL)中之溶液中添加NaBH4(10mg，0.256mmol)。在室溫下攪拌反應混合物2小時，接著蒸發溶劑。添加NaHCO3飽和溶液且用乙酸乙酯對其進行萃取。合併有機相，經MgSO4脫水，過濾且濃縮至乾燥。藉由急驟層析，矽膠，梯度二氯甲烷至甲醇：二氯甲烷(1：4)純化殘餘物，接著藉由急驟層析，C18，梯度NH4HCO3水溶液(pH 8)至乙腈再次純化產物，得到標題化合物(0.014g，28%產率)。HPLC滯留時間：3.94min；MS：393.2(M+H)。
此方法用於以上文所述之對應實施例為起始物製備實施例278：
實施例279：12-(3-羥基丙基)-8-苯乙基-4-氧雜-8,12-二氮雜二螺[2.1.5.3]十三烷-13-酮鹽酸鹽
向0℃下冷卻的實施例186(0.052g，0.128mmol)於甲醇(0.2mL)中之溶液中添加LiBH4(10mg，0.256mmol)。在室溫下攪拌反應混合物隔夜，接著蒸發溶劑。添加NaHCO3飽和水溶液且用乙酸乙酯萃取混合物。合併有機相，經MgSO4脫水，過濾且濃縮至乾燥。藉由急驟層析，矽膠，梯度二氯甲烷至甲醇：二氯甲烷(1：4)純化殘餘物，得到其自由鹼形式之標題化合物(0.023g，48%產率)。
前述化合物如實施例1中所述地轉化為其鹽酸鹽。
HPLC滯留時間：3.43min；MS：359.2(M+H)。
實施例280：9-(2-(6-胺基吡啶-3-基)乙基)-2-甲基-4-苯基-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-酮
步驟1：9-(2-(6-((二苯基亞甲基)胺基)吡啶-3-基)乙基)-2-甲基-4-苯基-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-酮. 在密封管中在氬氣氛圍下在100℃下加熱實施例113(0.117g，0.284mmol)、第三丁醇鈉(0.038g，0.398mmol)、參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)(3mg，0.011mmol)、2,2'-雙(二苯膦基)-1,1'-聯二萘(14mg，0.023mmol)及二苯甲酮亞胺(0.062g，0.341mmol)於無水甲苯(3mL)中之混合物2天。將反應混合物冷卻至室溫，添加NaHCO3飽和水溶液且用乙酸乙酯對其進行萃取。合併有機相，經MgSO4脫水且在真空下濃縮，得到粗產物形式之標題化合物，其不經進一步純化即用於下一步驟。HPLC滯留時間：4.74min；MS：545(M+H)。
步驟2：標題化合物.在室溫下攪拌步驟1中獲得之粗產物於THF/10% HCl水溶液之2：1混合物(6mL)中之溶液隔夜。添加1M NaOH水溶液直至pH>10且用乙酸乙酯萃取反應混合物。合併有機相，經MgSO4脫水，過濾且濃縮至乾燥。藉由急驟層析，矽膠，梯度二氯甲烷至甲醇：二氯甲烷(1：9)純化殘餘物，得到標題化合物(0.049g，就兩個步驟而言之45%產率)。HPLC滯留時間：2.89min；MS：381.2(M+H)。
實施例281：4-(2-氟苯基)-9-(2-(2-羥乙氧基)苯乙基)-2-異丙基-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-酮
在110℃下在密封管中攪拌實施例297(0.065g，0.152mmol)、碳酸伸乙酯(0.015mL，0.229mmol)及K2CO3(0.042g，0.305mmol) 於DMF(0.8mL)中之溶液隔夜。添加水且用乙酸乙酯萃取反應混合物。合併有機相，用鹽水洗滌，經MgSO4脫水，過濾且濃縮至乾燥。藉由急驟層析，矽膠，梯度二氯甲烷至甲醇：二氯甲烷(1：4)純化殘餘物，得到標題化合物(39mg，55%產率)。HPLC滯留時間：4.45min；MS：471.3(M+H)。
此方法用於以上文所述之對應實施例為起始物製備實施例282：
實施例283：2-(羥甲基)-9-苯乙基-4-苯基-1-氧雜-4,9-二氧雜螺[5.5]十一烷-3-酮
在50℃下在3巴H2下加熱實施例19(自由鹼)(1.53g，3.26mmol)及氫氧化鈀(306mg，20% wt，鈀/木炭)於THF/AcOH 9：1混合物(15mL)中之混合物隔夜。濾出固體且蒸發溶劑至乾燥。重複此氫化循環3次，每次添加新鮮催化劑，直至反應完成。最後，濾出固體且於真空中移除溶劑。藉由急驟層析，矽膠，梯度二氯甲烷至甲醇：二氯甲烷(1：9)純化殘餘物，得到標題化合物(0.657mg，53%產率)。HPLC滯留時間：3.44min；MS：381.2(M+H)。
實施例284：4-((1H-咪唑-2-基)甲基)-9-苯乙基-1-氧雜-4,9-二氧雜螺[5.5]十一烷-3-酮鹽酸鹽
在65℃下在5巴H2下加熱實施例168(自由鹼)(0.051g，0.115mmol)、鈀(10mg，10% wt，鈀/木炭)及若干滴AcOH於MeOH(2mL)中之混合物隔夜。重複此氫化循環3次，每次添加新鮮催化劑及若干滴AcOH且在65℃下在3巴H2下加熱，直至反應完成。最後，濾出固體且於真空中移除溶劑。藉由急驟層析，矽膠，梯度二氯甲烷至甲醇：二氯甲烷(1：4)純化殘餘物，得到其自由鹼形式之標題化合物(0.012g，30%產率)。
前述化合物如實施例1中所述地轉化為其鹽酸鹽。
HPLC滯留時間：2.90min；MS：355.2(M+H)。
實施例285：9-苯甲基-4-(2-羥基苯基)-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-酮
在-78℃下向實施例2(0.119g，0.325mmol)於二氯甲烷(5mL)中之溶液中逐滴添加三溴化硼溶液(0.97mL，1M，於二氯甲烷中，0.97mmol)。使反應混合物經2小時升溫至-40℃。隨後，添加8M NaOH水溶液直至pH 12且用二氯甲烷萃取反應混合物。合併有機相，用鹽水洗滌，經MgSO4脫水，過濾且濃縮至乾燥。藉由急驟層析，矽膠，梯度二氯甲烷 至甲醇：二氯甲烷(1：9)純化殘餘物，得到標題化合物(0.040mg，35%產率)。HPLC滯留時間(方法B)：3.43min；MS：353.1(M+H)。
此方法用於以上文所述之對應實施例為起始物製備實施例286-302：
實施例303：9-(2-(2-胺基噻唑-4-基)乙基)-4-(2-氟苯基)-2-甲基-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-酮
向實施例140(0.067g，0.13mmol)於二氯甲烷(0.5mL)中之溶液中添加三氟乙酸(0.1mL，1.32mmol)。在室溫下攪拌反應混合物隔夜，接著將其濃縮至乾燥。將殘餘物放入水及二氯甲烷中，且用1N NaOH水溶液將pH調節至鹼性。分離有機相且用二氯甲烷反萃取水相。合併有機相，經MgSO4脫水，過濾且濃縮至乾燥。藉由急驟層析，矽膠，梯度二氯甲烷至甲醇：二氯甲烷(1：4)純化殘餘物，得到標題化合物(0.028mg，54%產率)。HPLC滯留時間：3.03min；MS：405.1(M+H)。
此方法用於以上文所述之對應實施例為起始物製備實施例304-309：
實施例310：12-(2-羥基乙基)-8-苯乙基-4-氧雜-8,12-二氮雜二螺[2.1.5.3]十三烷-13-酮鹽酸鹽
在室溫下攪拌實施例185(0.105g，0.155mmol)於THF/1M HCl水溶液1：1之混合物(2mL)中之溶液2小時。隨後，添加NaHCO3飽和溶液直至pH 8。用二氯甲烷萃取水相且合併有機相，經MgSO4脫水，過濾且濃縮至乾燥。藉由急驟層析，矽膠，梯度二氯甲烷至甲醇：二氯甲烷(1：4)純化殘餘物，得到其自由鹼形式之標題化合物(0.036g，100%產率)。
前述化合物如實施例1中所述地轉化為其鹽酸鹽。
HPLC滯留時間：3.30min；MS：345.2(M+H)。
實施例311：4-(2-氟苯基)-9-苯乙基-2-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-酮鹽酸鹽
在30℃下在3巴H2下加熱實施例80(0.054g，0.116mmol) 及鈀(16mg，10% wt，鈀/木炭)於乙酸乙酯(2mL)中之混合物隔夜。隨後，濾出固體，且於真空中移除溶劑，得到其自由鹼形式之標題化合物(0.049g，91%產率)。
前述化合物如實施例1中所述地轉化為其鹽酸鹽。
HPLC滯留時間：4.53min；MS：467.3(M+H)。
此方法用於以上文所述之對應實施例為起始物製備實施例312-314：
實施例315：N-甲基-2-(2-甲基-3-側氧基-4-苯基-1-氧雜-4,9-二氧雜螺[5.5]十一烷-9-基)-N-苯基乙醯胺鹽酸鹽
向實施例71(24mg，0.170mmol)於無水THF(2mL)中 之溶液中添加NaH(10mg，60wt%，於礦物油中，0.069mmol)。在室溫下攪拌反應混合物30分鐘，隨後添加碘甲烷(0.067mL，0.170mmol)且在室溫下攪拌所得混合物隔夜。添加二氯甲烷至反應混合物中且用NaHCO3飽和溶液，接著用鹽水洗滌有機相，經MgSO4脫水，過濾且濃縮至乾燥。藉由急驟層析，矽膠，梯度二氯甲烷至甲醇：二氯甲烷(1：9)純化殘餘物，得到其自由鹼形式之標題化合物(32mg，46%產率)。
前述化合物如實施例1中所述地轉化為其鹽酸鹽。
HPLC滯留時間：3.64min；MS：408.2(M+H)。
實施例316：3-(9-苯乙基-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-4-基)苯酚
向實施例288(0.055g，0.150mmol)於THF(3.2mL)中之溶液中逐滴添加LiAlH4溶液(0.60mL，1M，於THF中，0.60mmol)。在70℃下攪拌反應混合物2小時。隨後添加水及1M NaOH水溶液。所得懸浮液經由矽藻土墊過濾，經MgSO4脫水，過濾且濃縮至乾燥。藉由急驟層析，矽膠，梯度二氯甲烷至甲醇：二氯甲烷(0.5：9.5)純化殘餘物，得到標題化合物(0.037mg，70%產率)。HPLC滯留時間：3.89min；MS：353.2(M+H)。
此方法用於以上文所述之對應實施例為起始物製備實施例317-331：
實施例332：9-(4-甲氧基苯乙基)-4-苯基-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷
向實施例52(0.150g，0.394mmol)於THF(6.5mL)中之溶液中逐滴添加LiAlH4溶液(1.58mL，1M，於THF中，1.58mmol)。在70℃下攪拌反應混合物2小時。隨後添加水及1M NaOH水溶液。所得懸浮液經由矽藻土墊過濾，經MgSO4脫水，過濾且濃縮至乾燥。將殘餘物溶解於乙醇(1.7mL)中且添加鈀(13mg，10% wt，鈀/木炭)。在3巴H2下在室溫下攪拌所得混合物隔夜。隨後，濾出固體，且於真空中移除溶劑。藉 由急驟層析，矽膠，梯度二氯甲烷至甲醇：二氯甲烷(1：9)純化殘餘物，得到標題化合物(0.079mg，55%產率)。HPLC滯留時間：4.56min；MS：367.2(M+H)。
此方法用於以上文所述之對應實施例為起始物製備實施例333-334：
實施例335：4-苯甲基-2-甲基-9-苯乙基-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷二鹽酸鹽
向中間物9C(0.142g，0.518mmol)及苯甲醛(0.105mL，1.035mmol)於THF(5mL)中之溶液中添加乙酸(0.064mL，1.138mmol)。在室溫下攪拌反應混合物15分鐘且逐份添加三乙醯氧基硼氫化鈉(0.219g，1.035mmol)。在室溫下攪拌所得混合物隔夜。添加水，藉由添加1M NaOH水溶液將混合物之pH調節至9且用二氯甲烷對其進行萃取。合併有機相，經MgSO4脫水，過濾且濃縮至乾燥。藉由急驟層析，矽膠，梯度二氯甲烷 至甲醇：二氯甲烷(1：9)純化殘餘物，得到其自由鹼形式之標題化合物(114mg，60%產率)。
前述化合物如實施例1中所述地轉化為其鹽酸鹽。
HPLC滯留時間：5.36min；MS：365.2(M+H)。
此方法用於使用適合之起始物質及保護、去保護步驟製備實施例336-339：
實施例340：3-甲基-9-苯乙基-4-苯基-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽
步驟1：3-甲基-4-苯基-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷三氟乙酸酯. 向中間物11(0.078g，0.225mmol)於二氯甲烷(0.8mL)中之溶液中添加三氟乙酸(0.16mL，9.1mmol)，且在40℃下加熱反應混合物2小 時。蒸發溶劑至乾燥，得到粗產物形式之標題化合物(0.156g，定量產率，52wt%)，其不經進一步純化即用於下一步驟。HPLC滯留時間：2.79min；MS：247(M+H)。
步驟2：標題化合物：向步驟1中獲得之粗產物(0.156g，52wt%，0.22mmol)及苯乙醛(0.054g，0.45mmol)於THF(2mL)中之溶液中添加乙酸(0.028mL，0.48mmol)。在室溫下攪拌反應混合物15分鐘，隨後逐份添加三乙醯氧基硼氫化鈉(0.095g，0.45mmol)。在室溫下攪拌所得混合物隔夜。添加水，藉由添加1M NaOH水溶液將混合物之pH調節至9且用二氯甲烷對其進行萃取。合併有機相，經MgSO4脫水，過濾且濃縮至乾燥。藉由急驟層析，矽膠，梯度二氯甲烷至甲醇：二氯甲烷(1：4)純化殘餘物，得到其自由鹼形式之標題化合物(10mg，13%產率)。
前述化合物如實施例1中所述地轉化為其鹽酸鹽。
HPLC滯留時間：5.04min；MS：351.2(M+H)。
實施例341至343根據實施例218中所述之程序，使用適合之起始物質製備：
實施例344：12-苯甲基-8-(2-(3-氟吡啶-2-基)乙基)-4-氧雜-8,12-二氮雜二螺[2.1.5.3]十三烷(EST0073850)
根據實施例33中所述之程序，使用適合之起始物質及作為溶劑之回流乙醇製備實施例344。HPLC滯留時間(方法C)：4.72min；MS：396.2(M+H)。
實施例345：8-(2-(3-氟吡啶-2-基)乙基)-12-(3-甲基吡啶-2-基)-4-氧雜-8,12-二氮雜二螺[2.1.5.3]十三烷(EST0074067.A)
根據實施例316中所述之程序，使用實例220作為起始物質製備實施例345。HPLC滯留時間(方法C)：5.00min；MS：396.2(M+H)。
實施例346至348根據實施例51中所述之程序，使用適合之起始物質製備：
實施例349及350：(R)-2-苯甲基-9-苯基-6-氧雜-2,9-二氮雜螺[4.5]癸-8-酮(EST0074477.A)及(S)-2-苯甲基-9-苯基-6-氧雜-2,9-二氮雜螺[4.5]癸-8-酮(EST0074478.A)
以實施例7為起始物，進行手性製備型HPLC分離(管柱：Chiralpak IA；溫度：環境；流速：55mL/min；洗提劑：正庚烷/EtOH 96/04 v/v+0.1% DEA)，獲得實施例349及350。
HPLC滯留時間(方法C)：3.84min；MS：323.1(M+H)
結合至μ-類鴉片受體及σ 1-受體之實施例之表：
生物活性
藥理學研究
人類西格馬1受體放射性配位體分析
為研究測試化合物與人類σ1受體之結合特性，使用經轉染之HEK-293膜及作為放射性配位體之[3H](+)-鎮痛新([3H](+)-pentazocine)(Perkin Elmer，NET-1056)。在緩衝液或10μM氟哌啶醇不存在或存在的情況下，使用7μg膜懸浮液、5nM[3H](+)-鎮痛新分別進行總結合及非特 異性結合之分析。結合緩衝液含有在pH 8下之Tris-HCl 50mM。在37℃下培育盤120分鐘。在培育期後，接著將反應混合物轉移至MultiScreen HTS FC培養盤(Millipore)，過濾且用冰冷的10mM Tris-HCL(pH 7.4)洗滌培養盤3次。乾燥過濾器且使用EcoScint液體閃爍混合液在MicroBeta閃爍計數器(Perkin-Elmer)中以大致40%之效率計數。
人類μ-類鴉片受體放射性配位體分析
為研究測試化合物與人類μ-類鴉片受體之結合特性，使用經轉染之CHO-K1細胞膜及作為放射性配位體之[3H]-DAMGO(Perkin Elmer,ES-542-C)。在緩衝液或10μM納洛酮(Naloxone)不存在或存在的情況下，使用20μg膜懸浮液、1nM[3H]-DAMGO分別進行總結合及非特異性結合之分析。結合緩衝液含有在pH 7.4下之Tris-HCl 50mM，MgCl2 5mM。在27℃下培育盤60分鐘。在培育期後，接著將反應混合物轉移至MultiScreen HTS FC培養盤(Millipore)，過濾且用冰冷的10mM Tris-HCL(pH 7.4)洗滌培養盤3次。乾燥過濾器且使用EcoScint液體閃爍混合液在MicroBeta閃爍計數器(Perkin-Elmer)中以大致40%之效率計數。
結果：
由於本發明旨在提供充當σ1受體及μ-類鴉片受體之雙重配位體的化合物或化學上相關系列之化合物，故選擇充當σ1受體及μ-類鴉片受體之雙重配位體的化合物及尤其對兩種受體具有以較佳<1000nm、更佳<500nM、甚至更佳<100nM之Ki表示之結合的化合物為極佳具體實例。
採用以下標度呈現以Ki表示的與σ1受體及μ-類鴉片受體之結合： + Ki-μ及Ki-σ1均>=500nM
++ 一個Ki<500nM，而另一Ki>=500nM
+++ Ki-μ及Ki-σ1均<500nM
++++ Ki-μ及Ki-σ1均<100nM
在本申請案中製備之所有化合物展現與σ1受體及μ-類鴉片受體之結合，尤其展示以下結合結果：

Claims (19)

  1. 一種式I化合物， 其中 Y為、或Z為-CH2-、-C(O)-或-CHR9-；m為0或1；n為1、2或3；q為1、2、3、4、5或6；R1為經取代或未經取代芳基、經取代或未經取代雜環基、經取代或未經取代烷基芳基、經取代或未經取代烷基雜環基或-(CH2)r-W-R1'；r為0、1或2；W為一鍵、-CH2O-、-CH2C(O)NR5'-、-CH2C(O)O-、-CH2C(O)-或-C(CH3)2O-；R1'為H、-CN、經取代或未經取代雜環基、經取代或未經取代芳基、經取代或未經取代環烷基或R5；其中R1或R1'中之芳基、雜環基或環烷基若經取代，則亦在烷基芳基或 烷基雜環基中經選自以下之取代基取代：-R5、-OR5、鹵素、-CN、-NO2、-NR5R5'''、-C(O)OR5、NR5C(O)R5'、-C(O)NR5R5'、-NR5S(O)2R5'、=O、-OCH2CH2OH、-NR5C(O)NR5'R5"、-S(O)2NR5R5'、-NR5S(O)2NR5'R5"、鹵烷基、鹵烷氧基、-SR5、-S(O)R5或-S(O)2R5；X為一鍵、-C(O)O-、-C(O)NR5-、-C(O)-、-O-或-C(R4R4')-；R2為H、經取代或未經取代芳基、經取代或未經取代雜環基、經取代或未經取代環烷基、經取代或未經取代C1-6烷基、經取代或未經取代C2-6烯基或經取代或未經取代C2-6炔基；其中R2中之芳基、雜環基或環烷基若經取代，則亦在烷基芳基、烷基環烷基或烷基雜環基中經選自以下之取代基取代：-R5、-OR5、鹵素、-CN、-NO2、-NR5R5'''、-C(O)OR5、-NR5C(O)R5'、-C(O)NR5R5'、-NR5S(O)2R5'、=O、-OCH2CH2OH、-NR5C(O)NR5'R5"、-S(O)2NR5R5'、-NR5S(O)2NR5'R5"、鹵烷基、-鹵烷氧基、-SR5、-S(O)R5或-S(O)2R5；R3及R3'獨立地選自H、經取代或未經取代C1-6烷基、經取代或未經取代C2-6烯基、經取代或未經取代C2-6炔基、經取代或未經取代環烷基、經取代或未經取代芳基、經取代或未經取代雜環基、經取代或未經取代烷基芳基、經取代或未經取代烷基雜環基及經取代或未經取代烷基環烷基；其中如R3中所定義之芳基、環烷基及雜環基若經取代，則亦在烷基芳基、烷基環烷基或烷基雜環基中經選自-OR5、鹵素、-CN、鹵烷基、鹵烷氧基、-SR5、-S(O)R5或-S(O)2R5之取代基取代；R4為H、-OR5、經取代或未經取代C1-6烷基、經取代或未經取代C2-6烯基、經取代或未經取代C2-6炔基、-COOR5、-CONR5R5'、-NR5COR5'、-NR5R5''' 或經取代或未經取代雜環基、經取代或未經取代芳基、經取代或未經取代環烷基，其中如R4中所定義之芳基、環烷基及雜環基若經取代，則經選自以下之取代基取代：-OR5、鹵素、-CN、鹵烷基、鹵烷氧基、-SR5、-S(O)R5或-S(O)2R5；R4'為H、經取代或未經取代C1-6烷基、經取代或未經取代C2-6烯基或經取代或未經取代C2-6炔基；R5、R5'及R5"獨立地選自H、未經取代C1-6烷基、未經取代C2-6烯基、未經取代C2-6炔基、未經取代芳基或未經取代烷基芳基；R5'''為H、未經取代C1-6烷基、未經取代C2-6烯基、未經取代C2-6炔基或-Boc；R6、R6'、R7及R7'獨立地選自H、鹵素、-OR5、經取代或未經取代C1-6烷基、經取代或未經取代C2-6烯基、經取代或未經取代C2-6炔基、未經取代雜環基、未經取代芳基及未經取代環烷基；R8及R8'獨立地選自H、-OR5、鹵素、經取代或未經取代C1-6烷基、經取代或未經取代C2-6烯基或經取代或未經取代C2-6炔基；R9係選自H、經取代或未經取代C1-6烷基、經取代或未經取代C2-6烯基或經取代或未經取代C2-6炔基；且其中如R1、R1'、R2、R3、R3'、R4、R4'、R6、R6'、R7、R7'、R8、R8'及R9中所定義之烷基、烯基及炔基若經取代，則經選自以下之取代基取代：-OR5、鹵素、-CN、鹵烷基、鹵烷氧基、-SR5、-S(O)R5、-S(O)2R5、C(O)OR5或C(O)NR5R5'； 視情況呈一種立體異構體，較佳為對映異構體或非對映異構體形式、外消旋體或呈至少兩種立體異構體，較佳對映異構體及/或非對映異構體之任何混合比率的混合物形式、或其對應鹽或其對應溶劑合物，其限制條件為當W為一鍵時，則R1'不可為H、未經取代烷基、未經取代烯基、未經取代炔基或經取代或未經取代環烷基； 自通式I排除以下化合物：
  2. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中R1為-(CH2)r-W-R1'或其中 R1為經取代或未經取代芳基、經取代或未經取代雜環基、經取代或未經取代烷基芳基或經取代或未經取代烷基雜環基。
  3. 如申請專利範圍第1項或第2項中任一項之根據式I之化合物，其中X為一鍵；或其中X為-C(R4R4')-；或其中X為-C(O)O-、-C(O)NR5-、-C(O)-、-O-。
  4. 如申請專利範圍第1項至第3項中任一項之根據式I之化合物，其中Y為；或其中Y為；或其中Y為。
  5. 如申請專利範圍第1項至第4項之化合物，其中Z為-CH2-、-C(O)-或-CH(CH3)-，m為1，且n為2。
  6. 如申請專利範圍第1項至第5項中任一項之化合物，其中R1為經取代或未經取代芳基、經取代或未經取代雜環基、經取代或未經取代烷基芳基、經取代或未經取代烷基雜環基或-(CH2)r-W-R1'，其中芳基選自苯基、萘基或蒽；較佳為萘基及苯基；更佳為苯基；及/或雜環基為一或多個飽和或不飽和環、其中至少一個環在該環中含有一或多個來自由氮、氧及/或硫組成之群之雜原子的雜環系統；較佳為一個或兩個飽和或不飽和環、其中至少一個環在該環中含有一或多個來自由氮、氧及/或硫組成之群之雜原子的雜環系統，更佳選自咪唑、二唑、四唑、吡啶、嘧啶、哌啶、哌、苯并呋喃、苯并咪唑、吲唑、苯并噻唑、苯并二唑、噻唑、苯并噻唑、四氫哌喃、嗎啉、吲哚啉、呋喃、三唑、異唑、吡唑、噻吩、苯并噻吩、吡咯、吡、吡咯并[2,3b]吡啶、喹啉、異喹啉、呔、苯并-1,2,5-噻二唑、吲哚、苯并三唑、苯并唑側氧基吡咯啶、嘧啶、苯并二氧雜環戊烷、苯并二氧雜環己烷、咔唑及喹唑啉，雜環更佳為吡啶、吡、吲唑、苯并二氧雜環己烷、噻唑、苯并噻唑、嗎啉、四氫哌喃、吡唑、咪唑，及/或烷基為C1-6烷基，如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、異丙基或2-甲基丙基，烷基更佳為甲基。
  7. 如申請專利範圍第1項至第6項中任一項之化合物，其中R1'為H、-CN、經取代或未經取代雜環基、經取代或未經取代芳基、經取代或未經取代環烷基或R5；其中 芳基選自苯基、萘基或蒽；較佳為苯基；及/或雜環基為一或多個飽和或不飽和環、其中至少一個環在環中含有一或多個來自由氮、氧及/或硫組成之群之雜原子的雜環系統；較佳為一個或兩個飽和或不飽和環、其中至少一個環在環中含有一或多個來自由氮、氧及/或硫組成之群之雜原子的雜環系統，更佳選自咪唑、二唑、四唑、吡啶、嘧啶、哌啶、哌、苯并呋喃、苯并咪唑、吲唑、苯并噻唑、苯并二唑、噻唑、苯并噻唑、四氫哌喃、嗎啉、吲哚啉、呋喃、三唑、異唑、吡唑、噻吩、苯并噻吩、吡咯、吡、吡咯并[2,3b]吡啶、喹啉、異喹啉、呔、苯并-1,2,5-噻二唑、吲哚、苯并三唑、苯并唑側氧基吡咯啶、嘧啶、苯并二氧雜環戊烷、苯并二氧雜環己烷、咔唑及喹唑啉，雜環更佳為嗎啉或四氫哌喃，及/或環烷基為C3-8環烷基，如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基或環辛基；較佳為C3-7環烷基，如環丙基、環丁基、環戊基、環己基或環庚基；更佳來自C3-6環烷基，如環丙基、環丁基、環戊基或環己基。
  8. 如申請專利範圍第1項至第7項中任一項之化合物，其中R2為H、經取代或未經取代芳基、經取代或未經取代雜環基、經取代或未經取代環烷基、經取代或未經取代C1-6烷基、經取代或未經取代C2-6烯基或經取代或未經取代C2-6炔基；其中芳基選自苯基、萘基或蒽；較佳為萘基及苯基；更佳為苯基；及/或 雜環基為一或多個飽和或不飽和環、其中至少一個環在環中含有一或多個來自由氮、氧及/或硫組成之群之雜原子的雜環系統；較佳為一個或兩個飽和或不飽和環、其中至少一個環在環中含有一或多個來自由氮、氧及/或硫組成之群之雜原子的雜環系統，更佳選自咪唑、二唑、四唑、吡啶、嘧啶、哌啶、哌、苯并呋喃、苯并咪唑、吲唑、苯并噻唑、苯并二唑、噻唑、苯并噻唑、四氫哌喃、嗎啉、吲哚啉、呋喃、三唑、異唑、吡唑、噻吩、苯并噻吩、吡咯、吡、吡咯并[2,3b]吡啶、喹啉、異喹啉、呔、苯并-1,2,5-噻二唑、吲哚、苯并三唑、苯并唑側氧基吡咯啶、嘧啶、苯并二氧雜環戊烷、苯并二氧雜環己烷、咔唑及喹唑啉，雜環更佳為吡啶、哌啶、噻唑、嗎啉、四氫哌喃、吡唑、噻吩、吲哚、苯并咪唑、吡咯并[2,3b]吡啶、苯并唑、側氧基吡咯啶、嘧啶，及/或C1-6烷基較佳選自甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、異丙基或2-甲基丙基，C1-6烷基更佳為甲基、異丙基；及/或C2-6烯基較佳選自乙烯、丙烯、丁烯、戊烯或己烯；及/或C2-6炔基較佳選自乙炔、丙炔、丁炔、戊炔或己炔；及/或環烷基為C3-8環烷基，如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基或環辛基；較佳為C3-7環烷基，如環丙基、環丁基、環戊基、環己基或環庚基；更佳來自C3-6環烷基，如環丙基、環丁基、環戊基或環己基；環 烷基較佳為環丙基。
  9. 如申請專利範圍第1項至第8項中任一項之化合物，其中R3及R3'獨立地選自H、經取代或未經取代C1-6烷基、經取代或未經取代C2-6烯基、經取代或未經取代C2-6炔基、經取代或未經取代環烷基、經取代或未經取代芳基、經取代或未經取代雜環基、經取代或未經取代烷基芳基、經取代或未經取代烷基雜環基及經取代或未經取代烷基環烷基，其中烷基為C1-6烷基，如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基，烷基較佳為甲基或乙基；及/或C1-6烷基較佳選自甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、異丙基或2-甲基丙基，C1-6烷基更佳為甲基；及/或C2-6烯基較佳選自乙烯、丙烯、丁烯、戊烯或己烯；及/或C2-6炔基較佳選自乙炔、丙炔、丁炔、戊炔或己炔；及/或環烷基為C3-8環烷基，如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基或環辛基；較佳為C3-7環烷基，如環丙基、環丁基、環戊基、環己基或環庚基；更佳來自C3-6環烷基，如環丙基、環丁基、環戊基或環己基；及/或芳基選自苯基、萘基或蒽；較佳為萘基及苯基；更佳為苯基； 及/或雜環基為一或多個飽和或不飽和環、其中至少一個環在環中含有一或多個來自由氮、氧及/或硫組成之群之雜原子的雜環系統；較佳為一個或兩個飽和或不飽和環、其中至少一個環在環中含有一或多個來自由氮、氧及/或硫組成之群之雜原子的雜環系統，更佳選自咪唑、二唑、四唑、吡啶、嘧啶、哌啶、哌、苯并呋喃、苯并咪唑、吲唑、苯并噻唑、苯并二唑、噻唑、苯并噻唑、四氫哌喃、嗎啉、吲哚啉、呋喃、三唑、異唑、吡唑、噻吩、苯并噻吩、吡咯、吡、吡咯并[2,3b]吡啶、喹啉、異喹啉、呔、苯并-1,2,5-噻二唑、吲哚、苯并三唑、苯并唑側氧基吡咯啶、嘧啶、苯并二氧雜環戊烷、苯并二氧雜環己烷、咔唑及喹唑啉。
  10. 如申請專利範圍第1項至第9項中任一項之化合物，其中R4為H、-OR5、經取代或未經取代C1-6烷基、經取代或未經取代C2-6烯基、經取代或未經取代C2-6炔基、-COOR5、-CONR5R5'、-NR5COR5'、-NR5R5'''或經取代或未經取代雜環基、經取代或未經取代芳基、經取代或未經取代環烷基，R4'為H或經取代或未經取代C1-6烷基、經取代或未經取代C2-6烯基或經取代或未經取代C2-6炔基)；其中C1-6烷基較佳選自甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、異丙基或2-甲基丙基，C1-6烷基較佳為甲基，及/或C2-6烯基較佳選自乙烯、丙烯、丁烯、戊烯或己烯； 及/或C2-6炔基較佳選自乙炔、丙炔、丁炔、戊炔或己炔；及/或環烷基為C3-8環烷基，如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基或環辛基；較佳為C3-7環烷基，如環丙基、環丁基、環戊基、環己基或環庚基；更佳來自C3-6環烷基，如環丙基、環丁基、環戊基或環己基；及/或芳基選自苯基、萘基或蒽；較佳為苯基；及/或雜環基為一或多個飽和或不飽和環、其中至少一個環在環中含有一或多個來自由氮、氧及/或硫組成之群之雜原子的雜環系統；較佳為一個或兩個飽和或不飽和環、其中至少一個環在環中含有一或多個來自由氮、氧及/或硫組成之群之雜原子的雜環系統，更佳選自咪唑、二唑、四唑、吡啶、嘧啶、哌啶、哌、苯并呋喃、苯并咪唑、吲唑、苯并噻唑、苯并二唑、噻唑、苯并噻唑、四氫哌喃、嗎啉、吲哚啉、呋喃、三唑、異唑、吡唑、噻吩、苯并噻吩、吡咯、吡、吡咯并[2,3b]吡啶、喹啉、異喹啉、呔、苯并-1,2,5-噻二唑、吲哚、苯并三唑、苯并唑側氧基吡咯啶、嘧啶、苯并二氧雜環戊烷、苯并二氧雜環己烷、咔唑及喹唑啉，較佳為四氫哌喃。
  11. 如申請專利範圍第1項至第10項中任一項之化合物，其中R5、R5'及R5"獨立地選自H、未經取代C1-6烷基、未經取代C2-6烯基、未經取代C2-6炔基、未經取代芳基或未經取代烷基芳基； R5'''為H、未經取代C1-6烷基、未經取代C2-6烯基、未經取代C2-6炔基或-Boc，其中烷基為C1-6烷基，如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基，烷基更佳為甲基或乙基；及/或C1-6烷基較佳選自甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、異丙基或2-甲基丙基，C1-6烷基更佳為甲基、乙基或異丙基；及/或C2-6烯基較佳選自乙烯、丙烯、丁烯、戊烯或己烯；及/或C2-6炔基較佳選自乙炔、丙炔、丁炔、戊炔或己炔；芳基選自苯基、萘基或蒽；較佳為萘基及苯基；較佳為苯基。
  12. 如申請專利範圍第1項至第11項中任一項之化合物，其中R6、R6'、R7及R7'獨立地選自H、鹵素、-OR5、經取代或未經取代C1-6烷基、經取代或未經取代C2-6烯基、經取代或未經取代C2-6炔基、未經取代雜環基、未經取代芳基及未經取代環烷基；其中C1-6烷基較佳選自甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、異丙基或2-甲基丙基，C1-6烷基更佳為甲基或乙基，及/或C2-6烯基較佳選自乙烯、丙烯、丁烯、戊烯或己烯；及/或C2-6炔基較佳選自乙炔、丙炔、丁炔、戊炔或己炔； 及/或環烷基為C3-8環烷基，如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基或環辛基；較佳為C3-7環烷基，如環丙基、環丁基、環戊基、環己基或環庚基；更佳來自C3-6環烷基，如環丙基、環丁基、環戊基或環己基；及/或芳基選自苯基、萘基或蒽；較佳為萘基及苯基；及/或雜環基為一或多個飽和或不飽和環、其中至少一個環在環中含有一或多個來自由氮、氧及/或硫組成之群之雜原子的雜環系統；較佳為一個或兩個飽和或不飽和環、其中至少一個環在環中含有一或多個來自由氮、氧及/或硫組成之群之雜原子的雜環系統，更佳選自咪唑、二唑、四唑、吡啶、嘧啶、哌啶、哌、苯并呋喃、苯并咪唑、吲唑、苯并噻唑、苯并二唑、噻唑、苯并噻唑、四氫哌喃、嗎啉、吲哚啉、呋喃、三唑、異唑、吡唑、噻吩、苯并噻吩、吡咯、吡、吡咯并[2,3b]吡啶、喹啉、異喹啉、呔、苯并-1,2,5-噻二唑、吲哚、苯并三唑、苯并唑側氧基吡咯啶、嘧啶、苯并二氧雜環戊烷、苯并二氧雜環己烷、咔唑及喹唑啉，雜環更佳為四氫哌喃。
  13. 如申請專利範圍第1項至第12項中任一項之化合物，其中R8及R8'獨立地選自H、-OR5、鹵素、經取代或未經取代C1-6烷基、經取代或未經取代C2-6烯基或經取代或未經取代C2-6炔基，其中C1-6烷基較佳選自甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、異丙基或2-甲基丙基， 及/或C2-6烯基較佳選自乙烯、丙烯、丁烯、戊烯或己烯；及/或C2-6炔基較佳選自乙炔、丙炔、丁炔、戊炔或己炔。
  14. 如申請專利範圍第1項至第13項中任一項之化合物，其中該根據式I之化合物選自： 視情況呈一種立體異構體，較佳為對映異構體或非對映異構體形式、外 消旋體或呈至少兩種立體異構體，較佳對映異構體及/或非對映異構體之任何混合比率的混合物形式、或其對應鹽。
  15. 一種製備通式Ia之化合物之方法， 其中R1、R2、R3、R3'、R8、R8'、X、Z、m及n為如前述申請專利範圍中所定義；其包含以下步驟：(a)使式Va化合物 與式VI化合物反應， 其中LG為離去基，R3、R3'及Z如以上申請專利範圍中所定義； 以獲得式VIIa化合物 及(b)進行所得化合物在適合之溶劑中，在強鹼存在下且在包含於-78℃與回流溫度之間的溫度下之環化。
  16. 一種製備通式Ifx之化合物之方法， 其中R1、R2、R8、R8'、m、n、X及Z如以上申請專利範圍中所定義且R7及R7'為氫；其包含(a)式XIXx化合物之去水 其中R1、R2、R8、R8'、X、m、n及Z如以上申請專利範圍中所定義且R6及R6'為氫；接著為(b)式Icx化合物之環丙烷化 其中R1、R2、R8、R8'、X、m、n及Z如以上申請專利範圍中所定義且R6及R6'為氫。
  17. 一種醫藥組成物，其包含如申請專利範圍第1項至第14項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，及醫藥學上可接受之載劑、佐劑或媒劑。
  18. 一種用作藥劑之如申請專利範圍第1項至第14項中任一項定義之化合 物。
  19. 一種用作用於治療疼痛，尤其中度至重度疼痛、內臟疼痛、慢性疼痛、癌症疼痛、偏頭痛、發炎性疼痛、急性疼痛或神經病性疼痛、異常疼痛(allodynia)或痛覺過敏之藥劑之如申請專利範圍第1項至第14項中任一項之化合物。
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Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI685497B (zh) 2014-06-02 2020-02-21 西班牙商伊史帝夫製藥公司 具有多重模式抗疼痛活性的１-氧雜-４,９-二氮雜螺十一烷化合物之烷基衍生物
TW201615642A (zh) 2014-06-02 2016-05-01 伊史帝夫博士實驗室股份有限公司 具有多重模式抗疼痛活性的１－氧雜－４，９－二氮雜螺十一烷化合物之醯胺衍生物
TW201615643A (zh) 2014-06-02 2016-05-01 伊史帝夫博士實驗室股份有限公司 具有多重模式抗疼痛活性之１－氧雜－４，９－二氮雜螺十一烷化合物之烷基與芳基衍生物
PT3365346T (pt) * 2015-10-23 2020-03-05 Esteve Pharmaceuticals Sa Compostos de oxa-diazaspiro tendo atividade contra a dor
MX2018004776A (es) * 2015-10-23 2018-06-19 Esteve Labor Dr Compuestos oxaazaespiricos con actividad contral el dolor.
EP3377500B1 (en) 2015-11-16 2022-10-19 Esteve Pharmaceuticals, S.A. Oxadiazaspiro compounds for the treatment of drug abuse and addiction
CN107216335B (zh) * 2017-06-29 2019-04-30 上海药明康德新药开发有限公司 一种叔丁基1-(羟甲基)-3-氧杂-9-氮杂螺[5.5]十一烷-9-甲酸基酯制法
TW201908295A (zh) * 2017-07-12 2019-03-01 德商歌林達有限公司 １，３－二氮雜－螺－［３．４］－辛烷衍生物
BR112020007359A2 (pt) 2017-10-17 2020-09-29 Esteve Pharmaceuticals, S.A. sais de (r)-9-(2,5-difluorofenetil)-4-etil-2-metil-1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-3-ona
WO2019180188A1 (en) * 2018-03-23 2019-09-26 Esteve Pharmaceuticals, S.A. Aminopropoxyphenyl and benzyl 1-oxa-4,9-diazaspiroundecane derivatives having multimodal activity against pain
WO2021018824A1 (en) * 2019-07-31 2021-02-04 Esteve Pharmaceuticals, S.A. Use of (r)-9-(2,5-difluorophenethyl)-4-ethyl-2-methyl-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-3-one for the treatment of nociceptive pain, neuropathic pain, osteoarthritis pain and cancer pain, while having reduced side effects compared to opioids
WO2024105225A1 (en) 2022-11-18 2024-05-23 Universitat De Barcelona Synergistic combinations of a sigma receptor 1 (s1r) antagonist and a soluble epoxide hydrolase inhibitor (sehi) and their use in the treatment of pain

Family Cites Families (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3481942A (en) 1968-09-06 1969-12-02 Smithkline Corp Oxa-diazaspiro(4.5)decane compounds
US4353900A (en) * 1981-10-19 1982-10-12 Syntex (U.S.A.) Inc. 9-(Arylalkyl or aroylalkyl)-1-oxa-4,9-diazaspiro(5.5)undecan-3-ones
WO1993013101A1 (fr) * 1991-12-27 1993-07-08 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Compose de pyridonecarboxylate, son utilisation pharmaceutique et compose spiro
US6114541A (en) 1997-03-10 2000-09-05 Hoffmann-La Roche Inc. Method for the preparation of α-Bromo-Lactam derivatives
BR0215429A (pt) * 2001-12-28 2004-12-14 Acadia Pharm Inc Composto de fórmula i e seus usos, métodos de inibição da atividade e método de inibição da ativação de um receptor de monoamina, métodos de tratamento, método de identificação de polimorfismo genético e método de identificação de paciente
JP4719674B2 (ja) * 2003-06-30 2011-07-06 コーニンクレッカ フィリップス エレクトロニクス エヌ ヴィ ノイズの加算によるデコードオーディオの品質の向上
EP1634873A1 (en) 2004-08-27 2006-03-15 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Sigma receptor inhibitors
DE102005030051A1 (de) * 2005-06-27 2006-12-28 Grünenthal GmbH Substituierte 1-Oxa-3,8-diazaspiro[4,5]-decan-2-on-Verbindungen und deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln
ES2407115T3 (es) * 2005-11-18 2013-06-11 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Compuesto que contiene un grupo básico y uso del mismo
EP1829869A1 (en) 2006-03-02 2007-09-05 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. 4,5,6,7-Tetrahydrobenzo[b]thiophene derivatives and their use as sigma receptor ligands
WO2007124136A1 (en) * 2006-04-19 2007-11-01 Acadia Pharmaceuticals, Inc. Use of 4-amino-piperidines for treating sleep disorders
EP1847542A1 (en) 2006-04-21 2007-10-24 Laboratorios del Dr. Esteve S.A. Spiro[benzopyran] or spiro[benzofuran] derivatives which inhibit the sigma receptor
US8877779B2 (en) 2007-03-01 2014-11-04 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Benzimidazole compound and pharmaceutical use thereof
EP1982714A1 (en) 2007-04-16 2008-10-22 Laboratorios del Dr. Esteve S.A. Pyrano-pyrazole-amines
EP2020414A1 (en) * 2007-06-20 2009-02-04 Laboratorios del Dr. Esteve S.A. spiro[piperidine-4,4'-thieno[3,2-c]pyran] derivatives and related compounds as inhibitors of the sigma receptor for the treatment of psychosis
EP2197876A1 (en) 2007-08-29 2010-06-23 Glaxosmithkline LLC Thiazole and oxazole kinase inhibitors
EP2070933A1 (en) 2007-12-07 2009-06-17 Laboratorios del Dr. Esteve S.A. Tricyclic triazolic compounds
JP4861305B2 (ja) 2007-12-28 2012-01-25 マブチモーター株式会社 有ブラシｄｃモータのケース蓋組立体
EA018711B1 (ru) 2008-02-06 2013-10-30 Астразенека Аб Производные диазаспиро[5.5]ундекана в качестве антагонистов мускариновых рецепторов и агонистов бета-адренорецепторов для применения в лечении легочных расстройств
MX347982B (es) 2011-03-14 2017-05-22 Vertex Pharma Morfolina-piperidina espirociclica-amidas como moduladores de canales ionicos.
WO2013028447A1 (en) * 2011-08-19 2013-02-28 Glaxosmithkline Llc Fatty acid synthase inhibitors
EP3027625B1 (en) 2013-07-31 2018-05-30 Merck Sharp & Dohme Corp. Spiro-fused derivatives of piperidine useful for the treatment of inter alia hypertension and acute or chronic heart failure
JP2017100951A (ja) 2014-04-04 2017-06-08 大正製薬株式会社 オキサゾリジノン及びオキサジナノン誘導体
TW201615643A (zh) 2014-06-02 2016-05-01 伊史帝夫博士實驗室股份有限公司 具有多重模式抗疼痛活性之１－氧雜－４，９－二氮雜螺十一烷化合物之烷基與芳基衍生物
TW201615642A (zh) 2014-06-02 2016-05-01 伊史帝夫博士實驗室股份有限公司 具有多重模式抗疼痛活性的１－氧雜－４，９－二氮雜螺十一烷化合物之醯胺衍生物
TWI685497B (zh) 2014-06-02 2020-02-21 西班牙商伊史帝夫製藥公司 具有多重模式抗疼痛活性的１-氧雜-４,９-二氮雜螺十一烷化合物之烷基衍生物
JP2017535566A (ja) 2014-11-21 2017-11-30 ラボラトリオス・デル・ドクトル・エステベ・ソシエダッド・アノニマ 疼痛に対する多様な活性を有する１，９−ジアザスピロウンデカン化合物
PT3365346T (pt) 2015-10-23 2020-03-05 Esteve Pharmaceuticals Sa Compostos de oxa-diazaspiro tendo atividade contra a dor

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