TW201615229A - 製備放射標靶藥物的套件及放射標靶藥物之製造方法 - Google Patents
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Abstract
本發明提供用以製備放射標靶藥物之套件，由該套件製造放射標靶藥物之方法以及該放射標靶藥物之用途，該放射標靶藥物係以微脂體包覆放射性核種，而可抑制腫瘤生長及進展並抑制轉移，可用於頭頸癌、肺癌、腦癌及其轉移性疾病等之治療。
Description
本發明提供用以製備放射標靶藥物之套件，由該套組製造放射標靶藥物之方法以及該放射標靶之用途，該放射標靶藥物係以微脂體包覆放射性核種，而可抑制腫瘤生長及進展並抑制轉移，可用於頭頸癌、肺癌、腦癌及其轉移性疾病等之治療。
已知腫瘤細胞生長過程中，需藉由血管新生來供給養分，使其快速生長，然而腫瘤內的新生血管和正常組織大不相同，因腫瘤細胞生長使其在血管新生過程中，造成血管發育不全，產生許多漏洞，其大小約微米等級，而此鬆散的結構會增加滲透性，使藥物容易藉由此處穿透到腫瘤細胞間隙中，再加上腫瘤組織缺乏結構正常的淋巴網路，因此藥物一但進入腫瘤細胞間隙，就很難再經由正常的淋巴組織離開，因而延長藥物在腫瘤細胞間隙停留的時間，此即為通透性增強及停滯效應(Enhanced Permeability and Retention(EPR)effect)。由於此特性，使得尺寸為100~200nm的奈米藥物具有相當大的發展潛力。
微脂體(liposome)首先於1960年代被英國科學家Alec Bangham所發現，微脂體結構為磷脂雙層，其組成與細胞膜相同，具有良好的生物相容性，且可在生物體內分解。磷脂質磷酸端為親水性，脂質端為疏水性，可作為疏水性(hydrophobic)及親水性(hydrophilic)藥品載體。微脂體粒徑在數十奈米(nm)到數十微米(μm)之間，當微脂體進入人體血管時，正常組織血管因為血管內皮細胞間隙密合，微脂體不易進入；而腫瘤部位因腫瘤血管新生的內皮細胞間隙較大，形成EPR效應，使微脂體較容易進入腫瘤血管細胞間隙，故微脂體可大量
累積於腫瘤部位，提升其藥物治療效率。因此若能將治療用放射性核種包覆於微脂體中，則可藉由放射性核種所放出的β粒子達到治療癌症效果。目前將放射性同位素標幟到微脂體上的方法，可以概分為兩種方式，一種是表面標幟法(surface labeling)，此方法目前較少使用，其是將放射性同位素與表面具有螯合劑的微脂體直接進行標幟。而另一種為包埋(after loading)方式，也是最常使用的方式，舉例為例如：Bao發表將以錸-188、錸-186及鎝-99m標幟之BMEDA(N,N-雙(2-巰基乙基)-N’,N’-二乙基伸乙二胺)包埋在微脂體內並探討放射診斷造影劑或放射治療在正常老鼠之基礎研究(Bao et al.J.Pharm.Sci(2003)92,1893-1904；J.Nucl.Med(2003),44,1992-1999；US7,718,160 B2)。該等方法之共同特點如下：(1)放射線同位素須透過脂性螯合劑或親離子基(ionophore)方能進入到微脂體內，因此此過程必須先進行以放射線同位素標幟螯合劑。(2)進入微脂體後，放射線同位素須與其它螯合劑或緩衝液反應，方能穩定停留在微脂體內。但同樣地具有以下缺點(1)所用的BMEDA螯合劑為液相，由於該螯合劑易於氧化，故在標幟錸-186及鎝-99m時，易降低標幟效率；(2)包埋效率不高(典型上效率為60-80%)，故需額外的純化步驟；(3)標幟套件不易長時間保存，需針對每次反應進行配製，且整體標幟過程繁複，較為耗時。因反應時間增加與因包埋效率不高而需進行純化所增加的時間，會降低放射性藥物的使用效期且浪費放射源等原料，不利於會隨時間衰變而減少放射活度之放射性藥物(例如錸-188核種，其半衰期為16.9小時)故而能使用之放射性藥物種類受到限制，不利藥物之生產或臨床之使用。
目前以微脂體包覆治療用放射核種，如錸-188或錸-186已有多項癌症動物療效研究，如大腸直腸癌、頭頸癌、乳癌等，2010年French以微脂體包覆錸-186放射性核種，應用於頭頸部麟狀細胞癌動物模式(Head and Neck SCC Xenografts in Nude Rats)的療效評估(J Vasc Interv Radiol.2010；21(8)：1271-1279)，在局部腫瘤部位投予185MBq的186Re-微脂體治療後14天，腫瘤大小平均可降低87.7±20.1%(P<0.001)，腫瘤部位平均輻射吸收劑量為526.3±93.3Gy，
遠高於只給予186Re或186Re-BMEDA之組別。且在投予186Re-微脂體後未見到任何毒性反應。由此可知，186Re-微脂體能有效治療頭頸癌且其副作用小。2012年Phillips則研究使用186Re-微脂體治療神經膠母細胞瘤(glioblastoma)(Neuro-Oncology 2012；14(4)：416-425)。在局部腫瘤部位給予1850Gy的186Re-微脂體治療時其平均存活時間為126天，對照組則為49天。且投予186Re-微脂體後未見到任何毒性反應。顯示186Re-微脂體對治療神經膠母細胞瘤有潛在功效。雖已揭示186Re-微脂體可有效治療頭頸癌、腦瘤等，但該等研究均為局部腫瘤部位投藥，使得186Re-微脂體只能應用於治療原位癌，無法應用於轉移性癌症治療。此外錸-186係載體型而須自反應爐取得，其取得較不易且其比活度較低，相較於錸-188為無載體型，可自鎢-188發生器獲得高比活度之錸-188，因此錸-188放射性核種較錸-186在臨床上更為方便使用。再加上錸-188半衰期為16.9小時較錸-186(半衰期為91小時)短，因而臨床使用上錸-188較安全且能減少正常組織的輻射暴露。
鑒於上述情況，本發明提供一種製作放射標靶藥物之套件(kit)、使用此套件製造放射標靶藥物之方法以及該放射標靶藥物之用途。利用錸-188(188Re)放射性核種，藉由螯合劑BMEDA，使錸-188包埋於微脂體中，發展放射標靶藥物「錸-188微脂體」，其可以避開網狀內皮系統(RES)並於循環中停留較長時間，因而有更好的腫瘤標靶作用。錸-188微脂體為奈米微脂體，可經由滲透性腫瘤血管的通透性增強及保留效應(EPR)而累積在腫瘤，即所謂的「被動型標靶(passive targeting)」。
本發明之套件包括：(1)瓶A，其包括BMEDA(N,N-雙(2-巰基乙基)-N’,N’-二乙基伸乙二胺)、葡萄糖酸鈉(sodium gluconate)、氯化亞錫之凍晶混合物；(2)瓶B，其包含錸-188及/或錸-186放射性核種之水溶液；及(3)瓶C，其包含磷脂質、膽固醇、1,2-二硬脂醯基-sn-甘油基-3-磷醯乙醇胺-N-[馬來醯亞胺(聚乙二醇)-2000](DSPE-PEG2000)之脂質成分的微脂體之水溶液，其中水溶液中之磷脂
質濃度為13-14μmole/mL，且以莫耳比計磷脂質：膽固醇：DSPE-PEG2000之比例為30~95：20~45：3~7.5，且磷脂質可使用例如1,2-二硬脂醯基-sn-甘油基-3-磷醯膽鹼(1,2-Distearoyl-sn-glycero-3-phosphocholine，DSPC))或氫化磷脂醯膽鹼(hydrogenated soybean phosphatidylcholine,HSPC)。
本發明之套件中，瓶A中之BMEDA、葡萄糖酸鈉及氯化亞錫之比例以莫耳比計，為BMEDA：葡萄糖酸鈉：氯化亞錫=10：2~100：1~40。
本發明之套件中，瓶B中所用之錸-188及/或錸-186放射性核種比活度為1mCi~100mCi/mL。
本發明之套件中，瓶A與瓶C的體積比為1：1~1：10。
本發明之套件中，瓶B及瓶C之水溶液可為生理食鹽水溶液。
本發明又提供一種製作放射標靶藥物之方法，其係使用本發明之套件，且包含下述步驟：(1)抽出瓶B溶液並注入瓶A且在適當溫度反應適當時間，(2)於步驟(1)所得之混合有B瓶溶液之瓶A中注入2N NaOH以將溶液之pH調整至介於6-7，及(3)再將瓶C之溶液注入步驟(2)所得之A瓶中，並在適當溫度反應適當時間，獲得放射標靶藥物「錸-188及/或錸-186-微脂體」。
依據本發明之製作放射標靶藥物之方法，其中步驟(1)係在4℃~110℃範圍之溫度進行30~75分鐘。
依據本發明之製作放射標靶藥物之方法，其中步驟(3)係在4℃~80℃範圍之溫度進行15~60分鐘。
依據本發明上述套件及方法所得之放射標靶藥物由於標幟有放射性核種錸-188，其係一種兼具診斷與治療功能的放射性同位素，其半衰期適中(16.9小時)，並可發射155千電子伏特(keV)γ射線適合核醫造影診斷上的應用，同時，其所放出的β能量高達2.12百萬電子伏特(MeV)，適合作為核醫藥物癌症治療上的應用。因此在臨床上，癌症病患可注射兩劑「錸-188-及/或錸-186-微脂體」，先以例如3-14mCi之低劑量作為診斷，評估腫瘤大小及位置，再給予大於14mCi之高劑量作為治療，因此「錸-188及/或錸-186-微脂體」兼具治療與診
斷造影之功能。
依據本發明上述套件及方法所得之放射標靶藥物可應用於頭頸癌、肺癌、腦癌及其轉移性疾病，其係用於抑制腫瘤生長及進展並抑制轉移。本發明之放射標靶藥物可單獨使用或與其他試劑及癌症藥物組合使用。本發明之套件之優點：(1)使用方便；(2)操作簡單；(3)不需純化；(4)適合臨床使用；及(5)具有放射治療與診斷癌症雙功能。
圖1表示對BALB/c裸毛小鼠接種FaDu-GLT細胞建立頭頸癌腫瘤模式後三週，分別以肉眼觀察(圖1(a))及冷光造影(圖1(b))確認腫瘤生長情形之照片。
圖2表示對帶有FaDu-GLT頭頸癌小鼠投予錸-188-微脂體後4、24及48小時的SPECT/CT造影照片。
圖3表示分別給予錸-188-BMEDA和錸-188-微脂體後，腫瘤部位之冷光強度數據之圖表。
圖4表示轉移性頭頸癌病患投予錸-188-微脂體前之MRI造影照片(圖4(a))與投予錸-188-微脂體後24小時之SPECT/CT融合影像(圖4(b))。
圖5表示轉移性頭頸癌病患投予錸-188-微脂體前(圖5(a))與錸-188-微脂體後(圖5(b))之腫瘤病灶處鼻腔內視鏡影像。
圖6表示對BALB/c裸毛小鼠接種H292-GLT細胞建立小細胞肺癌腫瘤模式後16天，分別以microCT(圖6(a))及冷光造影(圖6(b))確認腫瘤生長情形之照片。
圖7表示分別接受錸-188-BMEDA和錸-188-微脂體治療Kaplan-Meier之存活曲線圖表。
圖8表示於神經膠母細胞(glioblastoma)大鼠模式接受錸-188-微脂體治療之生存率圖表。
以下將以實施例進一步說明本發明，惟該等實施例僅為例示
用，而非用以限制本發明之範圍。
1.取200μL醋酸加入1800uL生理食鹽水，配製成10%醋酸溶液，使其混合均勻後備用。
2.秤取148mg葡萄糖酸鈉(Sodium gluconate)，加入1000μL之上述步驟1之10%醋酸溶液，配製成0.68M葡萄糖酸鈉溶液後備用。
3.秤取20mg的氯化亞錫(Stannous chloride)，加入2.0mL的0.12N鹽酸溶液中，並溶解至澄清，使其濃度為10mg/mL。
4.秤取35mg BMEDA至5.0mL玻璃瓶中後，依序加入上述步驟2之875μL葡萄糖酸鈉溶液、上述步驟3之840μL氯化亞錫溶液，搖晃使之混合均勻。
5.將步驟4之溶液以每瓶152μL分裝至玻璃小瓶中，使每一玻璃小瓶中含有BMEDA/葡萄糖酸鈉/氯化亞錫=3.08mg/77.1μL/74.1μL(莫耳比為1：4：0.3)。
6.將步驟5中之已分裝之玻璃小瓶進行冷凍乾燥，冷凍乾燥程序可分為預先冷凍、初步乾燥、二次乾燥，其每一階段條件如下表1所示。
7.冷凍乾燥程序完成後，進行氮氣充填與自動封瓶，獲得含BMEDA、葡萄糖酸鈉及氯化亞錫之凍晶混合物並存放於<-20℃下保存備用。
瓶C之製作：分別秤取DSPC(55.31g,70μmole)、膽固醇(18.04g,46.66μmole)、DSPE-PEG2000(20.59g,7μmole)(以莫耳比計為3：2：0.3)於250mL圓底燒瓶內，分別加入8毫升氯仿並使其均勻溶解。利用旋轉減壓濃縮儀於
60℃下真空抽除有機溶液，待氯仿完全抽除後可於瓶壁上形成脂質薄膜。抽乾後，再加入5mL 250mM硫酸銨溶液(250mM(NH4)2SO4,pH 5.0,530mOs)至已形成脂質薄膜的圓底燒瓶內，於60℃水浴中震盪搖晃至瓶壁上脂質薄膜全部分散於硫酸銨溶液中，即可得到多層微脂體(MLV)。再將多層微脂體懸浮液以液態氮及60℃水浴進行反覆冷凍與解凍六次。之後，再以高壓濾膜擠出系統(Lipex Biomembrane,Vancouver,Canada)進行過濾擠壓得到單一脂雙層微脂體。將此單一脂雙層微脂體懸浮液通過Sephadex G50凝膠過濾管柱並以0.9% NaCl為沖提液進行沖提純化。收集通過管柱之微脂體懸浮液。利用nano-ZX(Malvern,UK.)粒徑分析儀，測得微脂體平均粒徑為80-120nm之常態分佈。以Bartlett’s Method測定微脂體中的磷脂質濃度。方法如下：於試管中配製不同濃度之標準溶液及待測微脂體(各0.5mL)後，分別加入400μL的10N H2SO4，於乾浴槽180-200℃下作用30分鐘，取出試管並置於室溫下冷卻後。再分別於每試管中加入100μL的10% H2O2，並於180-200℃下作用30分鐘直至溶液澄清，取出試管並置於室溫下冷卻。加入4.6mL 1.88nM鉬酸銨四水合物(Ammonium molybdate tetrahydrate)/0.25N H2SO4並震盪混合。加入100μL 15%抗壞血酸，在水浴(100℃)中加熱10分鐘後取出試管，於室溫下冷卻。樣品以光譜儀(spectrophotometer)於波長830nm下測量其吸光值。將所得數據對照標準溶液作出的線性迴歸曲線，計算所得樣品之磷含量。可計算出微脂體磷脂質濃度為13-14μmole/mL。
1.分別將含有4.01mCi/mL、5.02mCi/mL、6.59mCi/mL及9.03mCi/mL放射性核種錸-188之生理食鹽水溶液(瓶B)，加入各瓶A之凍晶小瓶中，於80℃之乾浴器中反應60分鐘，其標誌反應如下：藉配位體交換形成188-Re-錯合物
188ReO4 -+Sn4+→還原之188Re+Sn4+
還原之188Re+葡萄糖酸鹽→188Re-葡萄糖酸鹽
188Re-葡萄糖酸鹽+2BMEDA→188Re(BMEDA)2+葡萄糖酸鹽
2.接著，將55μL 2N NaOH注入上述步驟1之瓶A中，接著加入如下述所製作之瓶C之1.0mL的溶液(瓶A：瓶C溶液反應體積比為1：1)，於60℃之乾浴器中反應30分鐘。反應完成後，靜置10分鐘，使其溫度回到室溫。
3.針對最終反應後之瓶A溶液如下進行包覆效率測定：於預先以20mL生理食鹽水平衡之PD-10管柱(GE Healthcare，係利用分子量或粒子大小差異進行分離效果之管柱)中，加入最終瓶A之溶液100μL，以生理食鹽水作為溶離液進行層析，以每支試管收集500μL流出PD-10管柱之溶液，共收集20管溶液分別編號為1-20。
4.將所有試管(編號1-20)依序放入放射活度測定儀(Capintec CRC-15R放活度測量儀)中進行活度量測，並記錄。
5.同樣地，將PD-10管柱(編號21)放入放射活度測定儀中回測放射活度，並記錄。
6.如下述般計算包覆效率：將步驟4之所有試管(編號1-20)與步驟5之管柱(編號21)所測得之活度合計作為分母(總活度)。將步驟4之編號5-10之試管(反應後之溶液內以錸-188-微脂體為最大粒子，其會最先排出管柱，扣除管柱本身所存在的溶液體積(2mL)，故帶有放射性活度的錸-188-微脂體溶液會出現於編號5-10之試管)之活度合計作為分子(亦即錸-188主波峰活度)，以下述式算出包覆效率：包覆效率=(錸-188主波峰活度)/(總活度)×100%
表2、不同放射性活度下的標幟效率與包覆效率
7.若包覆效率>90%，則不需進行純化程序。
將FaDu-GLT細胞(106細胞存在於50μl無血清之RPMI-1640培養基)接種於BALB/c裸小鼠之口腔底部的肌肉層。接種三週後殺死小鼠並以肉眼(參見圖1(a))及冷光造影(Bioluminescent image)(參見圖1(b))觀察小鼠頭頸腫瘤生長的大小及位置後，進行療效評估試驗。
將口腔接種FaDu-GLT腫瘤細胞之BALB/c裸毛小鼠分為錸-188-BMEDA、錸-188-微脂體兩個組別，以每組9隻BALB/c裸毛小鼠以靜脈注射方式投予單一劑量640μCi之錸-188-BMEDA、錸-188-微脂體。其中錸-188-微脂體組的小鼠在投藥後24小時及48小時的SPECT/CT造影照片示於圖2，由圖2可知錸-188-微脂體顯著蓄積於腫瘤部位。
且圖3係顯示分別投予錸-188-BMEDA和錸-188-微脂體後，腫瘤部位冷光強度之結果。冷光強度之測定係在投藥後利用活體內成像系統(In Vivo Imaging System)50(IVIS,Perkin Elmer Inc.,Waltham,MA,USA)測定在腫瘤處的冷光吸收強度而進行。從圖3之腫瘤部位冷光強度結果可以發現，投予錸-188-微脂體後15天內腫瘤冷光強度降低，冷光強度與錸-188-BMEDA對照組比較亦有顯著差異(P值<0.05)，顯示錸-188-微脂體能抑制頭頸癌細胞生長。
對轉移性頭頸癌癌症病患以約3mCi之單一劑量靜脈注射投予錸-188-微脂體，注射錸-188-微脂體1、4、8、24、48、72小時後分別進行單光子放射電腦斷層造影(SPECT)，並於24小時進行電腦斷層掃描(CT)。病患完成造影後，利用醫學影像分析軟體Velocity AI將各個時間點的SPECT影像與第24小時的CT影像進行影像融合，以評估錸-188-微脂體於人體內正常器官及腫瘤的生物分布及輻射劑量值，結果示於圖4。
從圖4之結果可知，24小時SPECT/CT融合影像中(圖4(b))可明顯發現病患左側鼻腔有一處顯著吸收部位，其部位與該名病患試驗前約一個月進行MRI造影(圖4(a))診斷的腫瘤病灶部位相同，證實錸-188-微脂體確實顯著累積在腫瘤病灶處。另外，圖5係該病患接受錸-188-微脂體前(圖5(a))與錸-188-微脂體後(圖5(b))腫瘤病灶處鼻腔內視鏡影像，由鼻腔內視鏡影像結果發現，試驗前約一個月(圖5(a))可觀察到具有不平整表面以及血管分佈密集的腫瘤病灶，接受錸-188-微脂體約兩個月的內視鏡影像(圖5(b))腫瘤病灶處已經產生結痂的情形，病灶處已有顯著的復原情形。
將106 H292-GLT細胞混合Matrigel(商品名，獲自Corning Life Sciences公司，由Engelbreth-Holm-Swarm(EHS)小鼠癌瘤細胞分泌之明膠蛋白質混合物)，直接接種於BALB/c裸毛小鼠胸腔內。接種16天以microCT(圖6(a))及冷光造影(圖6(b))確認小鼠肺臟內腫瘤的大小及位置，進行療效評估試驗。
將胸腔接種H292-GLT腫瘤細胞之BALB/c裸毛小鼠分為錸-188-BMEDA、錸-188-微脂體兩個組別，每組9隻BALB/c裸毛小鼠以靜脈注射方式給予單一劑量640μCi之錸-188-BMEDA、錸-188-微脂體。
兩組老鼠每日監控並記錄其存活率。每日監控及記錄之老鼠死亡或直到60天後還存活，即停止繼續記錄。平均存活時間結果示於表3，可知錸-188-BMEDA組平均存活時間為26天，錸-188-微脂體組為40天，兩組間比較結果有
顯著差異(P值<0.05)。
且圖7顯示Kaplan-Meier存活曲線結果，由該圖可看出，投予錸-188-微脂體的老鼠觀察60天後還有10%存活，投予錸-188-BMEDA的老鼠在第40天全部死亡。
將12-13週的雄性大鼠以異氟烷(isoflurane)及硫酸阿托品(atropine sulfate)(0.1mg/kg)進行皮下注射，使大鼠麻醉，之後將大鼠固定於立體定位架上，小心將大鼠腦部劃出2mm的線性切口，在除去骨膜後，以高速鑽頭在右腦位於側緣至中線3mm處及前緣至人字縫尖5mm處(3mm lateral to midline and 5mm anterior to lambda)鑽出一直徑為1mm之骨孔。在立體定向儀的幫助下將利用100μL Hamilton顯微注射器與27-1/2號針沿骨孔插入預定位置，以3μL/分鐘5之速度緩慢注入10μL含有1×105 F98luc腫瘤細胞後，緩慢拔出顯微注射器後，以石蠟封閉骨孔，逐層縫合切口。將接種F98luc腫瘤細胞之大鼠分為錸-188-微脂體、生理食鹽水(對照組)兩個組別，每組7隻，其療程如下：於接種後7天經靜脈注射給予生理食鹽水和錸-188-微脂體(333MBq/0.5mL；2.5μmol磷脂質/0.5mL)。試驗期間每日進行體重量測與存活率觀察。由表4可知其平均存活時間的結果，錸-188-微脂體組為20.75天、對照組為18.75天，且相較於對照組，錸-188-微脂體可增加10.67%的壽命。(P=0.007)。
由上述該等結果可知，依據本發明之套件，可以簡單步驟製造錸-188及/或錸-186-微脂體，且證明該錸-188及/或錸-186-微脂體對於頭頸癌、肺癌、腦癌及其轉移性癌症具有療效，而可用於抑制腫瘤生長及進展並能抑制轉移，而具有產業利用性。
Claims (11)
- 一種製備放射標靶藥物的套件(kit)，此套件包括：(1)A瓶，其包括BMEDA(N,N-雙(2-巰基乙基)-N’,N’-二乙基伸乙二胺)、葡萄糖酸鈉及氯化亞錫之凍晶混合物；(2)B瓶，其包括188Re及/或186Re放射性核種水溶液；(3)C瓶，其包括選自磷脂質、聚乙二醇(PEG)、膽固醇之脂質成分的微脂體之水溶液，其中水溶液中之磷脂質濃度為13-14μmole/mL，且以莫耳比計磷脂質：膽固醇：聚乙二醇(PEG)之比例為30~95：20~45：3~7.5。
- 如請求項1之套件，其中瓶A之BMEDA、葡萄糖酸鈉與氯化亞錫成分之莫耳比為BMEDA：葡萄糖酸鈉：氯化亞錫=10：2~10：1~40。
- 如請求項1之套件，其中該188Re及/或186Re放射性核種比活度為3mCi/mL~100mCi/mL。
- 如請求項1之套件，其中瓶A與瓶C的體積比可為1：1~1：10。
- 如請求項1之套件，其中磷脂質係1,2-二硬脂醯基-sn-甘油基-3-磷醯膽鹼(1,2-Distearoyl-sn-glycero-3-phosphocholine，DSPC)或氫化磷脂醯膽鹼(hydrogenated soybean phosphatidylcholine，HSPC)。
- 一種放射標靶藥物之製造方法，其包括使用如請求項1至5中任一項之套件，且包括下述步驟：(1)抽出瓶B溶液，(2)注入瓶A並在4℃~110℃間之溫度反應30~75分鐘，(3)於瓶A中注入2N NaOH以使溶液pH調整至介於6~7之間，(4)再抽出瓶C將注入A瓶，並在4℃~80℃間之溫度15~60分鐘反應，而獲得放射標靶藥物188Re及/或186Re-微脂體。
- 一種放射標靶藥物，其係由如請求項1至5中任一項之套件或藉由如請求項6之製造方法所製造。
- 如請求項7之放射標靶藥物，其係用以抑制頭頸癌、肺癌、腦癌之腫瘤生長及轉移性進展。
- 如請求項7之放射標靶藥物，其進而可與化療及免疫藥物之至少 一種併用。
- 如請求項7之放射標靶藥物，其係藉由靜脈注射而投予。
- 如請求項7至10中任一項之放射標靶藥物，其投予量以放射性元素活度計為3~100mCi/mL。
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