TW201600106A - 用於前列腺癌之治療的組成物 - Google Patents
用於前列腺癌之治療的組成物 Download PDFInfo
- Publication number
- TW201600106A TW201600106A TW104130953A TW104130953A TW201600106A TW 201600106 A TW201600106 A TW 201600106A TW 104130953 A TW104130953 A TW 104130953A TW 104130953 A TW104130953 A TW 104130953A TW 201600106 A TW201600106 A TW 201600106A
- Authority
- TW
- Taiwan
- Prior art keywords
- degarelix
- dose
- concentration
- solvent
- injection
- Prior art date
Links
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title abstract description 29
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 title abstract description 26
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 title abstract description 24
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title abstract description 20
- MEUCPCLKGZSHTA-XYAYPHGZSA-N degarelix Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCNC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@H](C)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(NC(=O)[C@H]2NC(=O)NC(=O)C2)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](CC=1C=NC=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=CC(Cl)=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)NC(C)=O)C1=CC=C(NC(N)=O)C=C1 MEUCPCLKGZSHTA-XYAYPHGZSA-N 0.000 claims description 159
- 108010052004 acetyl-2-naphthylalanyl-3-chlorophenylalanyl-1-oxohexadecyl-seryl-4-aminophenylalanyl(hydroorotyl)-4-aminophenylalanyl(carbamoyl)-leucyl-ILys-prolyl-alaninamide Proteins 0.000 claims description 155
- 229960002272 degarelix Drugs 0.000 claims description 155
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 49
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 38
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 17
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical group OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 8
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 8
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 8
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 3
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 description 82
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 70
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 46
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 46
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 description 41
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 22
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 19
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 18
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 17
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 13
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 13
- 102000008238 LHRH Receptors Human genes 0.000 description 12
- 108010021290 LHRH Receptors Proteins 0.000 description 12
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 11
- XLXSAKCOAKORKW-AQJXLSMYSA-N gonadorelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 XLXSAKCOAKORKW-AQJXLSMYSA-N 0.000 description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 9
- 229940121381 gonadotrophin releasing hormone (gnrh) antagonists Drugs 0.000 description 9
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 239000000579 Gonadotropin-Releasing Hormone Substances 0.000 description 8
- 102000009151 Luteinizing Hormone Human genes 0.000 description 8
- 108010073521 Luteinizing Hormone Proteins 0.000 description 8
- 101000857870 Squalus acanthias Gonadoliberin Proteins 0.000 description 8
- 229940035638 gonadotropin-releasing hormone Drugs 0.000 description 8
- 229940040129 luteinizing hormone Drugs 0.000 description 8
- 230000004044 response Effects 0.000 description 8
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 8
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 description 7
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 7
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 7
- 239000003098 androgen Substances 0.000 description 6
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 6
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 5
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 5
- 241000230452 Cyclothone braueri Species 0.000 description 4
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 4
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 4
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 4
- 229960000377 degarelix acetate Drugs 0.000 description 4
- 239000002474 gonadorelin antagonist Substances 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 4
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 4
- 206010022095 Injection Site reaction Diseases 0.000 description 3
- 108010023617 abarelix Proteins 0.000 description 3
- AIWRTTMUVOZGPW-HSPKUQOVSA-N abarelix Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCNC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@H](C)C(N)=O)N(C)C(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](CC=1C=NC=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=CC(Cl)=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)NC(C)=O)C1=CC=C(O)C=C1 AIWRTTMUVOZGPW-HSPKUQOVSA-N 0.000 description 3
- 229960002184 abarelix Drugs 0.000 description 3
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 3
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 3
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 3
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 3
- 229940071643 prefilled syringe Drugs 0.000 description 3
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 3
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 3
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 2
- 102000012673 Follicle Stimulating Hormone Human genes 0.000 description 2
- 108010079345 Follicle Stimulating Hormone Proteins 0.000 description 2
- 206010022086 Injection site pain Diseases 0.000 description 2
- 208000022120 Jeavons syndrome Diseases 0.000 description 2
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 2
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 2
- 238000002679 ablation Methods 0.000 description 2
- 238000010317 ablation therapy Methods 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 230000002280 anti-androgenic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000051 antiandrogen Substances 0.000 description 2
- 229940030495 antiandrogen sex hormone and modulator of the genital system Drugs 0.000 description 2
- 238000013475 authorization Methods 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 206010061592 cardiac fibrillation Diseases 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 230000002600 fibrillogenic effect Effects 0.000 description 2
- 229940028334 follicle stimulating hormone Drugs 0.000 description 2
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 2
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 230000006911 nucleation Effects 0.000 description 2
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 2
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 238000004088 simulation Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 2
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 2
- 230000002381 testicular Effects 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- ZTAKYRNNPKFXGS-QMMMGPOBSA-N (2s)-2-amino-3-[4-(carbamoylamino)phenyl]propanoic acid Chemical group OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(NC(N)=O)C=C1 ZTAKYRNNPKFXGS-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N (R)-bicalutamide Chemical compound C([C@@](O)(C)C(=O)NC=1C=C(C(C#N)=CC=1)C(F)(F)F)S(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- 208000006820 Arthralgia Diseases 0.000 description 1
- 206010006002 Bone pain Diseases 0.000 description 1
- 150000008574 D-amino acids Chemical class 0.000 description 1
- MHZGKXUYDGKKIU-UHFFFAOYSA-N Decylamine Chemical compound CCCCCCCCCCN MHZGKXUYDGKKIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000006771 Gonadotropins Human genes 0.000 description 1
- 108010086677 Gonadotropins Proteins 0.000 description 1
- 108010069236 Goserelin Proteins 0.000 description 1
- BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N Goserelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](COC(C)(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NNC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N 0.000 description 1
- 206010019851 Hepatotoxicity Diseases 0.000 description 1
- 208000033830 Hot Flashes Diseases 0.000 description 1
- 206010060800 Hot flush Diseases 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 206010062767 Hypophysitis Diseases 0.000 description 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 1
- 206010022061 Injection site erythema Diseases 0.000 description 1
- 108010000817 Leuprolide Proteins 0.000 description 1
- BKAYIFDRRZZKNF-VIFPVBQESA-N N-acetylcarnosine Chemical compound CC(=O)NCCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CN=CN1 BKAYIFDRRZZKNF-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 206010043298 Testicular atrophy Diseases 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 208000030961 allergic reaction Diseases 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 201000010788 atrophy of testis Diseases 0.000 description 1
- JXLHNMVSKXFWAO-UHFFFAOYSA-N azane;7-fluoro-2,1,3-benzoxadiazole-4-sulfonic acid Chemical compound N.OS(=O)(=O)C1=CC=C(F)C2=NON=C12 JXLHNMVSKXFWAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 229960000997 bicalutamide Drugs 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 208000030270 breast disease Diseases 0.000 description 1
- 125000001951 carbamoylamino group Chemical group C(N)(=O)N* 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 230000036996 cardiovascular health Effects 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 230000001427 coherent effect Effects 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 239000002622 gonadotropin Substances 0.000 description 1
- 229960002913 goserelin Drugs 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 230000007686 hepatotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000304 hepatotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000036543 hypotension Effects 0.000 description 1
- 210000003016 hypothalamus Anatomy 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- RGLRXNKKBLIBQS-XNHQSDQCSA-N leuprolide acetate Chemical compound CC(O)=O.CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 RGLRXNKKBLIBQS-XNHQSDQCSA-N 0.000 description 1
- 239000006193 liquid solution Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 230000003908 liver function Effects 0.000 description 1
- 229940087857 lupron Drugs 0.000 description 1
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 1
- 238000007726 management method Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 231100000957 no side effect Toxicity 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 230000001817 pituitary effect Effects 0.000 description 1
- 210000003635 pituitary gland Anatomy 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 201000001514 prostate carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000005267 prostate cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000011471 prostatectomy Methods 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 208000007442 rickets Diseases 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 239000011232 storage material Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 206010042772 syncope Diseases 0.000 description 1
- 231100001044 testicular atrophy Toxicity 0.000 description 1
- 210000001550 testis Anatomy 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 230000004797 therapeutic response Effects 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 238000011277 treatment modality Methods 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- 210000001635 urinary tract Anatomy 0.000 description 1
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 1
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
- A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/08—Peptides having 5 to 11 amino acids
- A61K38/09—Luteinising hormone-releasing hormone [LHRH], i.e. Gonadotropin-releasing hormone [GnRH]; Related peptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
Abstract
一種用於前列腺癌之治療的組成物被提供。
Description
本發明係有關用於前列腺癌之治療的組成物。
前列腺癌係工業化世界之男性之死亡及罹病之主要原因。大多數之前列腺癌係依靠睪丸酮生長，且現今之管理未期前列腺癌之醫療方式包含雄激素去除。目的係使血清睪丸酮(T)降至低於去勢程度(T0.5ng/mL)。此可藉由，例如，兩側睪丸切除術或藉由投用性腺激素釋放荷爾蒙(GnRH)受體激動劑而達成。
性腺激素釋放荷爾蒙(GnRH)係藉由下視丘產生之天然荷爾蒙，其與腦下垂體內之受體交互作用刺激黃體化荷爾蒙(LH)之產生。為減少LH產生，GnRH受體(GnRH-R)之激動劑，諸如，柳培林(Lupron)及戈舍瑞林，已被發展出。此等GnRH-R激動劑起始作用以刺激LH釋放，且僅於延長治療後用以使GnRH-R去敏化，如此，LH不再產生，最終造成抑制藉由睪丸之睪丸酮產生。但是，藉由激動劑起始刺激LH之產生導致於男性荷爾蒙產生之起始突升。此現
象，稱為“睪丸酮突升”或“發作反應”，可持續長達二至四週，且會刺激前列腺癌，此會導致現今症候惡化或新症候(諸如，脊椎壓迫、骨骼疼痛，及泌尿道阻塞)出現。被採用以避免此問題之一方式已結合投用GnRH-R激動劑及抗雄激素(諸如，拂它邁或比卡魯胺)，稱為完全雄激素剝除治療(AAT)。但是，抗雄激素之使用係與嚴重之肝臟及腸胃道副作用有關。
性腺激素釋放荷爾蒙受體(GnRH-R)之拮抗劑已被發展克服與GnRH激動劑有關之“睪丸酮突升”或“發作反應”。GnRH拮抗劑競爭性地結合及阻絕GnRH受體，且造成LH及濾泡刺激荷爾蒙(FSH)分泌快速減少，藉此，降低睪丸酮之產生，且無起始之刺激/突升。但是，GnRH拮抗劑肽係經常與組織胺釋放活性之發生有關。
雖然於治療前列腺癌之雄激素剝除治療使用GnRH激動劑及拮抗劑已產生有希望之結果，但具有關於可利用藥物之相對安全性之顧慮。例如，GnRH拮抗劑AbarelixTM被發現有嚴重過敏反應之危險性，包含具低血壓及昏厥之過敏症，且於某些情況亦發現於治療期間喪失功效。事實上，AbarelixTM(於美國係PlenaxisTM)終於被核准，但僅用於具未期前列腺癌之選擇患者，且因為顯然與此等問題有關之商業原因最後於2005年自市場回收。特別地，已暗示某些雄激素剝除治療會不利地影響心血管健康(見Yannucci等人(2006)J.Urology 176：520-525；及Etzioni等人(1999)J.Natl.Canc.Inst.91：1033)。
本案申請人已發展出用於治療前列腺癌之第三代GnRH拮抗劑，地加瑞克(degarelix)。地加瑞克係GnRH之合成十肽拮抗劑。多中心隨機研究之長期評估證明地加瑞克係有效且可被接受，而無全身性過敏反應之證據(見Koechling等人，"各種GnRH拮抗劑對自人類皮膚釋放之組織胺之作用"；Poster,8th Int.Symp.GnRH Analogues in Cancer & Human Rep.；subm.European J.Pharm.,March 2009)。一用於每月投藥之上市授權/新藥申請之申請係於2008年2月27日對FDA及EMEA提出。上市授權係於2008年12月24日由FDA及於2009年2月27日由EMEA給予。
但是，需要一治療型態，使血清睪丸酮長期(例如，1年或更久)維持低於0.5ng/mL同時使投藥要求達最小(且因此降低，例如，患者每月到醫院看診之需求)。
申請人發現為使血清睪丸酮於一更長期間維持低於0.5ng/mL(即，避免睪丸酮突破)，需以使(地加瑞克之)中間血漿波谷濃度維持高於9-10ng/ml，較佳係高於11或12或13ng/mL(見第1圖)之方式投用地加瑞克。先前之組成物(例如，每月投藥之組成物)不能避免睪丸酮突破持續3個月。但是，簡單地增加藥劑因為副作用之危險性且亦因為藥劑尺寸會變得不可管理而並非直接。
地加瑞克係以(地加瑞克乙酸鹽之)粉末配製，其被重新構成用於皮下注射之溶液。其係用於注射之水(“WFI”)或，依地加瑞克之劑量及濃度而定，以甘露醇溶液(例如，2.5%或5%)重新構成以維持等張性。
於水性介質，於5mg/mL或以上之濃度，地加瑞克乙酸鹽證實成核依賴型原纖化，此賦予物質於注射位置形成活體內凝膠狀儲存物之能力。因此，於身體組織(諸如，血漿)接觸時，地加瑞克自發性地形成一凝膠儲存物。然後，地加瑞克係藉由持續方式擴散而自此儲存物釋出。地加瑞克原纖化係依循成核依賴型機構，且儲存物之性質因而主要係與地加瑞克濃度有關。
已提議地加瑞克係以二階段自儲存物釋放：於服藥後立即快速釋放，此說明高起始血漿量；及緩慢釋放階段，此決定維持期之血漿濃度量。於地加瑞克之藥物動力學(PK)模式，此二個別階段被描述為二個控制自儲存物之釋放之一級輸出階段：說明以快速吸收半衰期描述之起始快速釋放之快速輸出，說明以緩慢吸收半衰期描述之所觀察到之延長階段之緩慢輸出。
濃度-時間曲線(AUC)下之面積係與注射溶液之劑量及濃度有關。AUC係隨增加之劑量而增加，但若注射溶液之濃度增加，AUC減少。因此，當個別使用10、20、30、40，及60mg/mL之濃度時，絕對生物利用度被估算係43.4%、40.0%、31.1%、27.4%，及21.3%；濃度增加係減少整體之生物利用度。觀察到增加濃度之實際優點係注射體積減少，且增加患者服從等之可能性。
申請人不可預期地發現以高劑量及高濃度投用地加瑞克，例如，如於維持階段施用般，係與地加瑞克自形成之儲存物較緩慢之釋放特性(與如上探討之地加瑞克
生物利用度之整體減少)有關。此驚人效果意指投用界定劑量之界定高濃度之地加瑞克提供一儲存物，其釋放足夠之地加瑞克以具有所欲治療效果(即，所需之血漿濃度)，但係使其足夠緩慢地釋放以使血漿濃度長期(例如，對於足夠之起始劑量，係三個月或以上)維持於治療有效量。增加地加瑞克之濃度意指注射尺寸係可管理，即使於此等較高劑量，且具有持續釋放能力實際上增加之不可預期的益處。
申請人已發展一用於以高劑量及高濃度投用地加瑞克之組成物，當依據本發明投藥時，可提供持續釋放之地加瑞克而無需每月注射。
因此，依據本發明，於第一方面，提供一種用於治療前列腺癌之包含地加瑞克或其藥學上可接受之鹽(例如，乙酸鹽)之組成物，其中，此組成物包含溶於溶劑(例如，水性溶劑，例如，水)之地加瑞克之凍乾物及賦形劑(例如，共凍乾物，例如，糖，例如，甘露醇)，且係以200與300mg間之地加瑞克之起始劑量以每毫升溶劑係20與80mg間之地加瑞克之濃度投用至患者；其後於起始劑量後之14-56天係以320與550mg間之地加瑞克之維持劑量以每毫升溶劑為50與80mg間之地加瑞克之濃度；(選擇性地)其後係一或更多之另外之320與550mg間之地加瑞克之維持劑量以每毫升溶劑係50與80mg間之地加瑞克之濃度，以每一維持劑量間係56天至112天之間隔而投藥。
於一實施例，組成物係以200與300mg間之起始劑量投用至患者；其後320與550mg間之維持劑量於起始劑量後投用一個月，例如，28天；其後於維持劑量間之三個月間隔(例如，84天)施以一或更多之320與550mg間之進一步之維持劑量。地加瑞克之起始劑量可為，例如，240mg，以，例如，40mg地加瑞克/毫升溶劑之濃度。此或每一維持劑量可為，例如，360mg或480mg，以，例如，60mg地加瑞克/毫升溶劑之濃度。
地加瑞克(或其藥學上可接受之鹽)係以於一溶劑，例如，一水性溶劑，例如，水(例如，WFI)，或水及甘露醇等之溶液，內之液體溶液投藥。起始及維持劑量可藉由注射投藥。維持劑量較佳係以二注射物投藥，每一者係含有此維持劑量之(實質上)一半。組成物可於，例如，從起始劑量後28天提供一治療活性平均電漿波谷濃度之地加瑞克(9ng/mL或更高之血漿濃度，較佳係10ng/mL或更高，例如，12mg/mL或以上，其係以此項技藝已知之技術測量)，且可維持此治療活性濃度，例如，至少365天及/或此治療期。在此，“治療期”一辭意指長達此維持劑量被投用者；因此，“維持此治療活性濃度持續此治療劑”意指治療活性濃度被維持至少至最後之維持劑量被投藥為止。此組成物可於，例如，從始劑量後3天，例如，7天，例如，14天，例如，28天使患者之血清睪丸酮量降至0.5ng/mL或更低，且可使血清睪丸酮量維持於0.5ng/mL或更低持續，例如，至少365天及/或此治療期。
研究已建立240mg(40mg/mL)係有效起始劑量。於一個月之服藥方案研究，二(每個月)維持劑量，160mg(40mg/mL)及80mg(20mg/mL)，被證明從第28天至第364天個別具100%及98%之睪丸酮回應率而係有效。但是，240mg、160mg或80mg之劑量不會使睪丸酮抑制於注射後持續3個月。因此，以240mg(40mg/mL)之起始劑量，一另外之劑量於3個月前(例如，第28天)係需要。以480mg之‘真正’三個月之服藥療程之模擬[即，480mg之起始劑量，且於3、6、9個月具進一步之劑量]暗示波谷PK量(地加瑞克濃度)會於約8ng/mL，此係不足夠。於0個月服藥且於1個月具另一服藥，此被認為一穩定態之量被快速達成且此(與組成、劑量及濃度一起)係重要。因為足夠之起始/裝填階段釋放以積聚地加瑞克血漿濃度；且同時足夠之長期釋放以達足夠高之穩定態濃度持續3個月之組合要求，使用較高劑量作為起始劑量以具有一‘真正’3個月儲存物並不可行。申請人驚人地發現界定之組成物可於，例如，從起始劑量後28天提供治療活性平均血漿濃度之地加瑞克(9ng/mL或更高之血漿波谷濃度)，且可使此治療活性濃度維持，例如，至少365天及/或此治療期，而無需每月之維持劑量。更驚人地，申請人界定之組成物(當以此方式使用時)及治療係與和注射相關之副重量顯著增加(與以40mg/mL之濃度投用240mg之地加瑞克之劑量相比)係無關。特別值得記住於界定之維持劑量之高劑量(及濃度)之地加瑞克。
地加瑞克或其藥學上可接受之鹽之維持劑量之
濃度可為從50至80mg之地加瑞克/毫升溶劑，例如，50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80mg/mL，例如，55至65mg/mL。申請人發現以，例如，55至65mg之地加瑞克/毫升溶劑，例如，60mg/mL，之濃度投用，例如，360mg、480mg之維持劑量之地加瑞克或其藥學上可接受之鹽(例如，乙酸鹽)[藉由使包含地加瑞克之凍乾物及賦形劑(例如，共凍乾物，例如，甘露醇)溶劑一溶劑(例如，水)而形成]可能特別有效。於84天(3個月)間隔(例如，於起始劑量後28天(一個月)之第一維持劑量開始)以60mg地加瑞克/毫升溶劑之濃度投用480mg之維持劑量之地加瑞克或其藥學上可接受之鹽可提供有效抑制睪丸酮(即使睪丸酮之降低移至低於0.5ng/mL且維持低於此量避免睪丸酮突破)持續最高達1年或更久，而無顯著之不利作用可能性。無副作用於高劑量及二次注射係特別顯著；驚人地，與遠為較低之1個月之劑量(其係一次注射)相比時，於與注射有關之副作用並無增加。
依據本發明，於另一方面，提供一藥學製備物(例如，可注射之製備物)，其包含溶於一溶劑(例如，水性溶劑，例如，水)之地加瑞克或其藥學上可接受之鹽(例如，地加瑞克乙酸鹽)之凍乾物及一賦形劑(例如，共凍乾物，例如，甘露醇)，地加瑞克之濃度係每毫升溶劑為從40mg至80mg，較佳係50mg至80mg，之地加瑞克。地加瑞克或其藥學上可接受之鹽之濃度可為50與80mg之地加瑞克/毫升溶劑，例
如，50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80mg/mL，例如，55至65mg/mL。地加瑞克之量可為320mg與550mg之間(例如，350與490mg之間；例如，440與520mg之間)。地加瑞克之量可為，例如，240mg、360mg，或480mg。藥學製備物可，例如，藉由，例如，以單一注射，較佳係以二次注射等注射投藥。
依據本發明，於另一方面，提供一用於以每毫升之溶劑為從20mg至80mg之地加瑞克之濃度提供一包含溶於一溶劑(例如，水性溶劑，例如，水)之地加瑞克或其藥學上可接受之鹽(例如，地加瑞克乙酸鹽)之凍乾物及一賦形劑(例如，共凍乾物，例如，甘露醇)之組合物之具多零件之套組；此具多零件之套組包含一或多個用於地加瑞克或其藥學上可接受之鹽之凍乾物及賦形劑之容器(例如，玻璃瓶)；及一或多個用於溶劑之容器(例如，玻璃瓶，預填充之注射器)；選擇性之用於投藥(例如，注射)之裝置，例如，注射器及/或安全針、插管等)。此套組可選擇性地含有使溶劑於溶劑之容器(例如，預填充之注射器、玻璃瓶)及地加瑞克之容器(如，玻璃瓶)間轉移(改良式轉移)之裝置，例如，轉接器裝置，例如，轉接器)。套組亦可選擇性地含有一用以進一步改良或促進重新構成之裝置(例如，旋渦裝置)。套組可提供一具有20與80mg/mL間，例如，50與80mg/mL間，例如，55至65mg/mL，例如，56、57、58、59、60、61、62、63、64mg/mL，之地加瑞克濃度之溶液。地加瑞克之量可
為220mg與550mg間之地加瑞克，例如，320mg與550mg間(例如，350與490mg間；例如，440與520mg間)。地加瑞克之量可為，例如，240mg、360mg，或480mg。於一實施例，一套組可提供一具有60mg/mL濃度之480mg地加瑞克之溶液。套組可包含，例如，二240mg地加瑞克之容器(例如，玻璃瓶)，及，例如，單一之液體(例如，10毫升之WFI)之容器(玻璃瓶)。熟習此項技藝者會輕易瞭解使每一玻璃瓶之地加瑞克與，例如，4.2mL之WFI混合會提供一4毫升之60mg/mL濃度之約240mg地加瑞克之溶液，且此二玻璃瓶會一起構成8毫升之維持劑量，供以單一，或更佳地，以二次注射而注射。於另一實施例，套組可包含二240mg之地加瑞克(以具賦形劑之凍乾物)之容器(例如，玻璃瓶)及，例如，二預填充之注射器，其每一者含有WFI(4.2毫升)。熟習此項技藝者會輕易瞭解一含有4.2毫升WFI之預填充之注射器，當與來自此等溶器之一之240mg之地加瑞克混合時，會提供一4毫升之濃度約60mg/mL之約240mg地加瑞克之溶液(注射)，且二此等注射器及容器會一起構成供注射[以二次注射]之8毫升之維持劑量(480mg)。
依據本發明，於另一方面，提供一種治療前列腺癌之方法，包含對其需要之患者投用一包含溶於一溶劑之地加瑞克之凍乾物及賦形劑之組成物，此投用係以每毫升溶劑為20與80mg間之地加瑞克之濃度之200與300mg間之地加瑞克之起始劑量；於起始劑量後14-56天係以每毫升溶劑為50與80mg間之地加瑞克之濃度之320與550mg之地
加瑞克之維持劑量；(選擇性地)於每一維持劑量間係56天至112天之間隔而投用之一或更多之以每毫升溶劑為50與80mg間之地加瑞克之濃度之320與550mg間之地加瑞克之進一步維持劑量。
地加瑞克可以200與300mg間之起始劑量投用；其後係於起始劑量後28天(一個月)投用320與550mg間之維持劑量；其後係以於維持劑量間84天(三個月)之間隔之一或更多之320與550mg間之進一步之維持劑量。
地加瑞克或其藥學上可接受之鹽之維持劑量之濃度可為50與80mg/mL間，例如，從55至65mg/mL。
依據本發明，於另一方面，提供一套組，包含：至少一包含地加瑞克或其藥學上可接受之鹽之凍乾物及賦形劑之起始容器，其中，地加瑞克或其藥學上可接受之鹽之凍乾物係以範圍從200mg至300mg之量存在；至少一包含地加瑞克或其藥學上可接受之鹽之凍乾物及賦形劑之維持容器，其中，地加瑞克或其藥學上可接受之鹽之凍乾物係以範圍從320mg至550mg之量存在；及至少一包含一溶劑之容器。於一實施例，一套組可提供一60mg/mL濃度之具有480mg之地加瑞克之溶液。此套組可包含，例如，二具240mg之地加瑞克之容器(例如，玻璃瓶)及，例如，單一具液體(例如，6毫升或10毫升WFI)之容器(玻璃瓶)。熟習此項技藝者會輕易瞭解使每一玻璃瓶之地加瑞克與，例如，4.2毫升之WFI混合會提供一4毫升之60mg/ml溶劑之濃度之約240mg之地加瑞克之溶液，且此二玻璃瓶一起會構成8
毫升之維持劑量，供以單一或，更佳地，以二次注射而注射。
於另一實施例，依據本揭露內容之套組包含：至少一包含地加瑞克或其藥學上可接受之鹽之凍乾物及賦形劑之第一容器，其中，地加瑞克或其藥學上可接受之鹽之凍乾物係以範圍從320mg至550mg之量存在；及至少一包含一溶劑之第二容器。
依據本發明，於另一方面，提供一種製備用於治療其需要患者之前列腺癌之起始濃度及維持濃度之方法，包含：使至少一包含包含地加瑞克或其藥學上可接受之鹽之凍乾物及賦形劑之起始容器與至少一包含一溶劑之容器混合，其中，地加瑞克或其藥學上可接受之鹽之凍乾物及賦形劑被溶於此溶劑，以達成每毫升溶劑範圍為從20mg至80mg之地加瑞克之濃度而形成起始濃度；於形成起始劑量之範圍從14至56天之間隔後，使至少一包含地加瑞克或其藥學上可接受之鹽之凍乾物及賦形劑之維持容器與至少一含有一溶劑之第二容器混合，其中，地加瑞克或其藥學上可接受之鹽之凍乾物及賦形劑被溶於此溶劑，以達成每毫升溶劑範圍為從50mg至80mg之地加瑞克之濃度而形成維持濃度；且於從先前維持劑量之組合之範圍從56天至112天之間隔後，重複至少一次此至少一維持容器與至少一包含一溶劑之容器之組合形成維持濃度。
於本發明之另一方面，提供一種製備一用於治療前列腺癌之組成物之方法，包含：使至少一包含地加瑞克
或其藥學上可接受之鹽之凍乾物及賦形劑之第一容器與至少一包含一溶劑之第二容器組合，其中，地加瑞克或其藥學上可接受之鹽之凍乾物及賦形劑被溶於此溶劑，以達成每毫升溶劑範圍為從50mg至80mg之地加瑞克之濃度而形成維持濃度。
有關於維持濃度，此製備方法可提供一具有50與80mg/mL間，例如，55至65mg/mL，例如，每毫升溶劑為56、57、58、59、60、61、62、63，或64mg之地加瑞克，或其間之任何數值，之地加瑞克濃度之溶液。地加瑞克之劑量範圍可為從320mg至550mg(例如，350mg至520mg；例如，從440mg至490mg)。地加瑞克之劑量可為，例如，240mg(起始劑量)、360mg(維持劑量)或480mg(維持劑量)。
第1圖係治療成功率(具睪丸酮0.5ng/mL之患者之比例)對血漿地加瑞克濃度之圖示。
第2圖係於各種三個月服藥方案後之中間地加瑞克波谷血漿濃度量及睪丸酮回應之圖示。
在此，“起初劑量”、“起始劑量”及“裝填劑量”之用辭係可互換地使用。“血漿濃度”一辭意指“血漿波谷濃度”。
一個月之治療一般視為，且於現今描述之臨床試
驗結果使用時係定義為28天。因此，二個月係指56天，三個月係指84天，四個月係指112天等。
“前列腺癌”一辭係指其間前列腺細胞變異且開始倍增失控之前列腺之任何癌。“前列腺癌”包含早期局部之前列腺癌；後期之局部末期前列腺癌(其間癌細胞自前列腺擴散(轉移)至身體之其它部份，特別是骨骼及淋巴結)。
地加瑞克係一有效之GnRH拮抗劑，其係於5及6位置併入對-脲基-苯基丙胺酸之GnRH十肽(pGlu-His-Trp-Ser-Tyr-Gly-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2)之類似物(Jiang等人(2001)J.Med.Chem.44：453-67)。其被指出用於治療具前列腺癌之患者，其間雄激素之剝除被賦予(包含已進行前列腺切除術或放射治療後具上升之PSA量之患者)。
地加瑞克係一選擇性GnRH受體拮抗劑(阻斷劑)，其競爭性且可逆地與腦下垂體GnRH受體結合，藉此，快速降低性腺激素及因此之睪丸酮(T)之釋放。前列腺癌係對睪丸酮剝除具敏感性，荷爾蒙敏感性之前列腺癌之治療之一基礎原理。不同於GnRH激動劑，GnRH受體阻斷劑未誘發黃體化荷爾蒙(LH)突升，及其後之睪丸酮突升/腫瘤刺激與治療開始後之可能症候發作。
活性成份地加瑞克係一含有七個非天然胺基酸，其五個係D-胺基酸，之合成線性十肽醯胺。此藥物係一乙酸鹽，但此物質之活性部份係呈自由鹼之地加瑞克。
地加瑞克之乙酸鹽，係(於凍乾後後獲得係具低密度之)白色至灰白色之非結晶粉末。化學名稱係D-丙胺醯胺，N-乙醯基-3-(2-萘基)-D-丙胺醯基-4-氯-D-苯基丙胺醯基-3-(3-吡啶基)-D-丙胺醯基-L-絲胺醯基-4-[[[(4S)-六氫-2,6-二氧代-4-嘧啶基]羰基]胺基]-L-苯基丙胺醯基-4-[(胺基羰基)胺基]-D-苯基丙胺醯基-L亮胺醯基-N6-(1-甲基乙基)-L-賴胺醯基-L-脯胺醯基。其具有C82H103N18O16Cl之實驗式及1,632.3Da之分子量。地加瑞克之化學結構已於前被顯示(EP 1003774、US 5,925,730、U.S.6,214,798)，且可以化學式：Ac-D-2Nal-D-4Cpa-D-3Pal-Ser-4Aph(Hor)-D-4Aph(Cbm)-Leu-Lys(iPr)-Pro-D-Ala-NH2表示。
如下進一步詳細說明般，地加瑞克可被配製以供皮下(與靜脈內相反)投藥，一般係於腹部區域。如藉由皮下注射投藥之其它藥物般，注射位置可周期性地改變以使此治療適應注射位置之不舒適。一般，注射需於患者不會被曝置於壓力之區域，例如，不接近腰帶或皮帶且不接近肋骨。如下進一步詳細說明般，地加瑞克可被配製以供皮下(與靜脈內相反)投藥，一般係於腹部區域。如藉由皮下注射投藥之其它藥物般，注射位置可周期性地改變以使此治療適應注射位置之不舒適。一般，注射需於患者不會被曝置於壓力之區域，例如，不接近腰帶或皮帶且不接近肋骨。
藉由皮下或肌內注射投用地加瑞克係運作良好，但每天之注射一般對患者不是較佳，因此，一地加瑞克儲存組成物可如WO 03/006049及美國公告案第
20050245455及20040038903號案更詳細描述般被使用。簡言之，地加瑞克之皮下投藥可使用儲存物技術進行，其間，肽係於(典型上)一至三個月期間自一凝膠狀儲存物釋放。地加瑞克(及相關之GnRH拮抗劑肽)對GnRH受體具高親和力，且係比其它GnRH類似物更可溶於水中。地加瑞克及此等相關之GnRH拮抗劑係能於皮下注射後形成一凝膠，且此膠可作為一儲存物，肽係於數週或甚至數個月期間自其釋放。
因此，地加瑞克可以一用於(與溶劑)重新構成一用於注射(例如，皮下注射，例如，形成一如上所述之儲存物)之溶液之粉末提供。此粉末可以一含有地加瑞克(例如，以乙酸鹽)及甘露醇之凍乾物提供。一適合之溶劑係水(例如，用於注射之水，或WFI)。此溶劑可於容器(例如，玻璃瓶)內提供，例如，含有6毫升之溶劑。例如，地加瑞克可以一含有120mg之地加瑞克(乙酸鹽)之玻璃瓶提供，以供與3毫升之WFI重新構成，以使每一毫升之溶液含有約40mg之地加瑞克；重新構成產生一含有約120mg之地加瑞克之3毫升之用於注射之溶液。注射二此溶液提供40mg/mL濃度之約240mg之地加瑞克之起始劑量。於另一實施例，地加瑞克可以一含有240mg之地加瑞克(乙酸鹽)之玻璃瓶提供。與約4mL WFI重新構成後，每毫升之溶液含有約60mg之地加瑞克。注射二此溶液提供60mg/mL濃度之約480mg之地加瑞克之維持劑量。於另一實施例，地加瑞克可以一含有180mg之地加瑞克(乙酸鹽)之玻璃瓶提供。與約3mL
WFI重新構成後，每毫升之溶液含有約60mg之地加瑞克。注射二此溶液提供60mg/mL濃度之約360mg之地加瑞克之維持劑量。用於注射之重新構成之溶液需被看出係視覺上澄清之液體。
地加瑞克之服藥方案可以2次之3毫升之約40mg/mL之地加瑞克組成物之注射之240mg之起始劑量，其後以二次之4毫升之約60mg/mL之地加瑞克組成物之注射之480mg之維持劑量而投用。
於投用起始劑量後，維持劑量係於範圍從14至56天之間隔後，諸如，14天、28天、56天或其間之任何間隔，且進一步係，例如，28天之間隔。維持劑量包含地加瑞克或其藥學上可接受之鹽、賦形劑，及溶劑。維持劑量範圍係320mg至550mg之地加瑞克或其藥學上可接受之鹽，例如，從320mg、340mg、360mg、380mg、400mg、420mg、440mg、460mg、480mg、500mg、520mg、540mg、550mg，或其間之任何數值，且進一步地係例如，360mg或480mg之地加瑞克或其藥學上可接受之鹽。地加瑞克或其藥學上可接受之鹽之維持濃度範圍係從50mg/mL至80mg/mL，諸如，從50mg/mL、55mg/mL、60mg/mL、65mg/mL、70mg/mL、75mg/mL、80mg/mL，或其間之任何數值，且進一步係例如，60mg/mL之地加瑞克或其藥學上可接受之鹽。於一實施例，地加瑞克之服藥方案可於投用起始劑量後以二次4mL之約60mg/mL溶劑之注射而投用360mg或480mg之地加瑞克或其藥學上可接受之鹽作為維
持劑量。
進一步之維持劑量可於投用第一維持劑量後以範圍從56天至112天之間隔投用，諸如，56天、84天、112天，或其間之任何間隔，且進一步係例如，84天。進一步維持劑量之投用可於需要時持續(例如，維持劑量可於前一維持劑量後56-112天投用)。進一步之維持劑量包含地加瑞克或其藥學上可接受之鹽、賦形劑，及溶劑。進一步之維持劑量範圍係從320mg至550mg之地加瑞克或其藥學上可接受之鹽，例如，從320mg、340mg、360mg、380mg、400mg、420mg、440mg、460mg、480mg、500mg、520mg、540mg、550mg，或其間之任何數值，且進一步係例如，360mg或480mg之地加瑞克或其藥學上可接受之鹽。地加瑞克或其藥學上可接受之鹽之進一步之維持劑量濃度範圍係從50mg/mL至80mg/mL，諸如，從50mg/mL、55mg/mL、60mg/mL、65mg/mL、70mg/mL、75mg/mL、80mg/mL，或其間之任何數值，且進一步係，例如，60mg/mL之地加瑞克或其藥學上可接受之鹽。
在整個進行中之地加瑞克發展計劃，群體藥物動力學/藥效學(PK/PD)模式及模擬已被用以更佳瞭解PK及PD數據，及此等及其它參數間之關係。自先前研究獲得之結果證明7.34ng/mL之中間波谷血漿地加瑞克濃度造成96%之患者於第28天達成0.5ng/mL之血清睪丸酮(T)，且
4.54ng/mL之中間血漿濃度造成83%之相同族群患者於第84天具有T0.5ng/mL。因為人口之變化性，被認為此中間血漿濃度可能不足以維持約95%之患者之長期睪丸酮抑制。因此提議投用之劑量對於一個月服藥方案計劃需於第3階段產生>9ng/ml或更高之平均血清波谷地加瑞克量。
被去勢患者之比例[(T)0.5ng/mL]與第28天後之地加瑞克濃度間之關係係例示於第1圖。此係以臨床研究之1473位前列腺癌患者之數據為基準，藉由使PK量分成0-1、1-2、2-3ng/mL等之間隔，且使觀察到之比例對PK間隔中點作圖，並具有一具95%信賴間隔(CI)之平滑線。此指示若地加瑞克濃度維持高於9-10ng/mL之臨界值，97%之患者被去勢。
因此，於一個月之服藥方案臨床計劃，顯示240mg(40mg/mL)之起始劑量提供95%之患者於前28天睪丸酮抑制達去勢量(T0.5ng/mL)。80mg(20mg/mL)地加瑞克之維持劑量對於一個月之計劃係足夠。80mg(20mg/mL)之維持劑量之平均波谷量係約12ng/mL。
因此，於一個月之地加瑞克服藥計劃，240mg(40mg/mL)被建立作為測試之最有效起始劑量。因此，240mg(40mg/mL)之起始劑量亦被用於三個月之服藥方案研究。於一個月之服藥方案研究，二維持劑量，160mg(40mg/mL)及80mg(20mg/mL)，被證實從第28天至第364天個別具100%及98%之睪丸酮回應率而係有效。但是，於一個月服藥方案計劃測量之劑量未能於注射後使睪丸酮抑制持
續3個月。申請人發現240mg(40mg/mL)之起始劑量，於約第28天需要另一劑量。
三個月服藥方案第2階段研究三種不同之服藥方案。於240mg/mL(40mg/mL)之起始劑量後，240mg之另外劑量於第28天提供，然後，於第3、6及9個月或於第4、7及10個月。240mg之維持劑量於此研究起始係以40mg/mL及60mg/mL之濃度評估，其係以不同濃度之不同PK分佈而觀察之結果為基準。患者被隨機並列於三個不同之地加瑞克之三個月維持劑量方案之一：於第1、3、6、9個月，240mg(40mg/mL)於第1、3、6、9個月，240mg(60mg/mL)於第1、4、7、10個月，240mg(60mg/mL)此三個治療方案無一具有超過80%標記之下限信賴間隔；因此，證明於至少80%患者達成及維持睪丸酮於去勢量持續一年之功效之主要目的未被符合。申請人發現睪丸酮>0.5ng/mL之時間之最重要預言者係治療期間之地加瑞克血漿量。因此，具較低地加瑞克血漿量之患者更可能於一年之治療期間具有>0.5ng/mL之睪丸酮量。每個月之睪丸酮數據之分析指示患者於服藥後之二次看診維持抑制，但於3個月之下一次服藥前具有睪丸酮逃脫趨勢。個別患者數據顯示大部份之具睪丸酮突破之患者於再次服藥後被抑制；此應用於所有三個治療組。此與對於大部份患者，第一次發生睪丸酮量>0.5ng/mL之時間係於前一服藥後三個月，波谷地加瑞克血漿量之時間，之觀察一致。於此研究
之中間地加瑞克波谷量範圍係約6.5-7.5ng/mL。此係遠低於被認為於約95%之患者使睪丸酮量維持於<0.5ng/mL所需之9-10ng/mL之地加瑞克量，且指示需要較高維持劑量之地加瑞克。
因此，本研究包含240mg(40mg/mL)之起始地加瑞克劑量，其後係較高維持劑量之地加瑞克：即，替換地，360mg(60mg/mL)或480mg(60mg/mL)，後者係於第1、4、7及10個月投用。
此研究係最近以133位之招收患者完成(計劃招收120)。基準疾病特性之變數係於第1表中對三個月服藥方案之第2階段研究而綜述。具有約10%之患者具局部癌症，其治療係具治癒目的。大部份患者具有7-10之葛利森(Gleason)評分，且大部份患者以ECOG性能評分係具正常活性。自診斷之平均前列腺癌(PCA)時間亦被顯示。
此研究係開放性，且患者於第0個月接受240mg(40mg/mL)之起始劑量，其後係二地加瑞克維持劑量方案之一：於第1、4、7、10個月，360mg(60mg/mL)於第1、4、7、10個月，480mg(60mg/mL)起始劑量係以二次120mg(40mg/ml)之注射經皮下投用。28天後，360mg(濃度60mg/mL，以2x3mL之注射提供)或480mg(濃度60mg/mL，以2x4mL之注射提供)之維持劑量被投用，亦以二次注射(每一者係240mg)。其後，以三個月之間隔，維持劑量被提供，再次係以二次注射之型式。地加瑞克之重新構成及其後之皮下注射以形成儲存物之技術係熟
習此項技藝者所知，且於說明書之先前部份探討。於每一次看診，血清睪丸酮、前列腺特定雄激素，及地加瑞克之血漿濃度係藉由此項技藝所知之技術測量。
從第28天至第364天之維持睪丸酮回應(T0.5ng/mL)之累計機率係於第2表中以治療劑量顯示。與360mg(60mg/mL)劑量方案(89.0%)相比，較高之480mg(60mg/mL)之劑量顯示數值較大之治療回應(93.3%之患者維持去勢量之睪丸酮)。雖然非統計上明顯不同，但於具有大於90%之常規臨界值之真正抑制率之信賴包含機率之二治療方式間之差異係顯著：480mg之治療方式產生79.9%信賴度之真正抑制率係大於90%，而對於360mg之治療方式，其僅係39.7%。
第3表顯示藉由研究門診之具睪丸酮抑制(T0.5ng/mL)之患者之比例。
480mg(60mg/mL)之地加瑞克維持劑量於>95%之患者顯示維持之睪丸酮抑制。360mg(60mg/mL)之維持劑量於至少90%之患者具有維持之睪丸酮抑制。較低之數值發生於第7個月(第196天，90.6%)及第10個之(第280天，93.3%)之再次服藥前。總計，127位患者中之125位(98%)於第28天顯示低於去勢量之抑制睪丸酮量。
第2圖係於各種三個月服藥方案後之中間地加瑞克波谷血漿濃度量及睪丸酮回應之圖示。
第4表顯示藉由研究門診之於PSA之中間百分率變化。於第1個月後於PSA具進一步之降低，且中間降低於整個研究期被維持(96-97%之中間降低)。
於2008年9月2日截止日期之數據，133位具前列腺癌之患者已於第2階段曝置於地加瑞克，如上所述實施例之三個月服藥方案臨床計劃(CS18)。
於CS18之任何治療組之>5%之患者報導之更普遍之治療時突發性不良事件係綜述如下(%值係480mg及360mg之劑量方式之總和)潮熱(34%)，注射位置疼痛(17%)，重量增加(11%)，高血壓(8%)，注射位置紅斑(7%)，睪丸萎縮(6%)，無力(5%)，關節痛(5%)，疲勞(5%)，男性女乳症(5%)，發熱(4%)，重量減少(5%)，發燒(4%)。立即全身性過敏反應已以較早之GnRH拮抗劑報導。於地加瑞克臨床計劃尚未報導立即過敏反應。
肝毒性之可能性已於臨床計劃廣泛評估，且如截
止日數據般，此數據未顯示於地加瑞克治療後之肝官能之任何臨床顯著受損。
任何注射位置反應之發生率於實施例1係26%，且任何注射位置反應之發生率於此二劑量間係可相比擬。最頻繁報導之注射位置反應係注射位置疼痛(17%)。驚人地，此等數據係可與使用遠較低劑量(例如，240mg)之地加瑞克之一個月服藥方案臨床計劃之結果相比擬。大部份之注射位置反應於強度係溫和至中等(每一者係11%)，且5%之患者報導係嚴重注射位置反應。六位報導嚴重注射位置反應之患者係以注射位置疼痛作為嚴重事件而報導。
因此，申請人已發現藥效學(PD)劑量回應係與較高中間地加瑞克波谷量(於一年治療結束或最後可獲得之測量)與增加之地加瑞克劑量之藥物動力學(PK)/藥效學關聯性呈邏輯連貫。約7ng/mL、10ng/mL，及13ng/mL之中間地加瑞克波谷血漿量被發現個別具240mg、360mg，及480mg之維持劑量。此外，於以360mg及480mg之維持劑量治療之患者之不良事件發生率及式樣並無顯著差異。以睪丸酮抑制及PK結果為基礎，此間請求及於下界定之起始及維持劑量代表一有效之三個月服藥方案。
Claims (5)
- 一種藥學製備物，包含溶於一溶劑內之地加瑞克或其藥學上可接受之鹽之一凍乾物及一賦形劑，其中，地加瑞克或其藥學上可接受之鹽之量係320與550mg之間，地加瑞克之濃度係每毫升溶劑為從50mg至80mg之地加瑞克。
- 如申請專利範圍第1項之製備物，其中，該溶劑係水及/或該賦形劑係甘露醇。
- 如申請專利範圍第1或2項之製備物，其中，地加瑞克或其藥學上可接受之鹽之濃度係從55至65mg之地加瑞克/毫升溶劑。
- 如申請專利範圍第3項之製備物，其中，地加瑞克或其藥學上可接受之鹽之濃度係60mg之地加瑞克/毫升溶劑。
- 如申請專利範圍第1或2項之製備物，其中，地加瑞克或其藥學上可接受之鹽之量係360mg或480mg。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP09251242 | 2009-05-01 | ||
| US18781909P | 2009-06-17 | 2009-06-17 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| TW201600106A true TW201600106A (zh) | 2016-01-01 |
| TWI583391B TWI583391B (zh) | 2017-05-21 |
Family
ID=41066059
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| TW104130953A TWI583391B (zh) | 2009-05-01 | 2010-04-30 | 用於前列腺癌之治療的組成物 |
| TW099113849A TWI508734B (zh) | 2009-05-01 | 2010-04-30 | 用於前列腺癌之治療的組成物 |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| TW099113849A TWI508734B (zh) | 2009-05-01 | 2010-04-30 | 用於前列腺癌之治療的組成物 |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US8722088B2 (zh) |
| EP (1) | EP2424503B1 (zh) |
| JP (6) | JP5973909B2 (zh) |
| KR (1) | KR101795643B1 (zh) |
| CN (2) | CN102421414A (zh) |
| AR (1) | AR078224A1 (zh) |
| AU (1) | AU2010243273B2 (zh) |
| BR (1) | BRPI1010874A8 (zh) |
| CA (1) | CA2759888A1 (zh) |
| ES (1) | ES2641767T3 (zh) |
| IL (1) | IL215772A (zh) |
| MX (1) | MX2011011431A (zh) |
| NZ (1) | NZ595767A (zh) |
| RU (1) | RU2536245C2 (zh) |
| SA (1) | SA110310340B1 (zh) |
| TW (2) | TWI583391B (zh) |
| WO (1) | WO2010125468A1 (zh) |
| ZA (1) | ZA201107879B (zh) |
Families Citing this family (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB0117057D0 (en) * | 2001-07-12 | 2001-09-05 | Ferring Bv | Pharmaceutical composition |
| TWI539959B (zh) | 2008-02-11 | 2016-07-01 | 菲瑞茵國際中心股份有限公司 | 治療轉移階段攝護腺癌的方法 |
| AU2010243273B2 (en) * | 2009-05-01 | 2016-06-16 | Ferring B.V. | Composition for the treatment of prostate cancer |
| US20110039787A1 (en) * | 2009-07-06 | 2011-02-17 | Ferring International Center S.A. | Compositions, kits and methods for treating benign prostate hyperplasia |
| ES2623127T3 (es) | 2010-02-01 | 2017-07-10 | Mikrobex | Bacterioterapia para la colitis por Clostridium difficile |
| EP2447276A1 (en) | 2010-10-27 | 2012-05-02 | Ferring B.V. | Process for the manufacture of Degarelix and its intermediates |
| LT2632934T (lt) | 2010-10-27 | 2017-01-10 | Ferring B.V. | Degarelikso ir jo tarpinių darinių gamybos būdas |
| JO3755B1 (ar) | 2011-01-26 | 2021-01-31 | Ferring Bv | تركيبات تستوستيرون |
| CN102204889B (zh) * | 2011-05-23 | 2013-09-18 | 蚌埠丰原涂山制药有限公司 | 一种醋酸地加瑞克冻干粉针剂及其制备方法 |
| PL4512389T1 (pl) * | 2012-06-01 | 2025-09-01 | Ferring B.V. | Produkt leczniczy degareliksu |
| JP6330032B2 (ja) | 2013-06-05 | 2018-05-23 | レビオティクス インコーポレイテッドＲｅｂｉｏｔｉｘ，Ｉｎｃ． | 微生物叢回復療法組成物を製造、処理、および梱包するための方法 |
| US10828340B2 (en) | 2015-06-09 | 2020-11-10 | Rebiotix, Inc. | Microbiota restoration therapy (MRT) compositions and methods of manufacture |
| TWI571254B (zh) * | 2016-01-08 | 2017-02-21 | 誠熱實業股份有限公司 | 放射治療用之醫療輔助裝置 |
| CN105769774A (zh) * | 2016-03-02 | 2016-07-20 | 张光泉 | 一种注射用醋酸地加瑞克冻干组合物及其制备方法 |
| US10933134B2 (en) * | 2017-03-16 | 2021-03-02 | Memorial Sloan Kettering Cancer Center | Combination therapies for treatment of cancer |
| RU2731002C1 (ru) * | 2019-10-22 | 2020-08-26 | Государственное бюджетное учреждение здравоохранения Московской области "Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф. Владимирского" (ГБУЗ МО МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского) | Способ лечения рака предстательной железы |
Family Cites Families (32)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3773919A (en) | 1969-10-23 | 1973-11-20 | Du Pont | Polylactide-drug mixtures |
| EP0002749B2 (en) | 1977-12-26 | 1987-08-12 | IHARA CHEMICAL INDUSTRY Co., Ltd. | Process for producing aromatic monocarboxylic acid |
| EP0593491B1 (en) | 1991-04-25 | 1996-10-23 | DEGHENGHI, Romano | Luteinizing hormone releasing hormone antagonist peptides |
| ATE200428T1 (de) | 1992-02-12 | 2001-04-15 | Daikyo Gomu Seiko Kk | Medizinisches gerät |
| SI9300468A (en) | 1992-10-14 | 1994-06-30 | Hoffmann La Roche | Injectable composition for the sustained release of biologically active compounds |
| US5506207A (en) | 1994-03-18 | 1996-04-09 | The Salk Institute For Biological Studies | GNRH antagonists XIII |
| US5595760A (en) | 1994-09-02 | 1997-01-21 | Delab | Sustained release of peptides from pharmaceutical compositions |
| US5860957A (en) | 1997-02-07 | 1999-01-19 | Sarcos, Inc. | Multipathway electronically-controlled drug delivery system |
| US5821230A (en) | 1997-04-11 | 1998-10-13 | Ferring Bv | GnRH antagonist decapeptides |
| US5925730A (en) | 1997-04-11 | 1999-07-20 | Ferring Bv | GnRH antagonists |
| FR2776520B1 (fr) | 1998-03-25 | 2000-05-05 | Sod Conseils Rech Applic | Nouvelles compositions pharmaceutiques destinees a la liberation prolongee de peptides et leur procede de preparation |
| US20040198706A1 (en) | 2003-03-11 | 2004-10-07 | Carrara Dario Norberto R. | Methods and formulations for transdermal or transmucosal application of active agents |
| EP1404384B1 (en) * | 2001-07-11 | 2007-03-21 | SCA Hygiene Products AB | Coupling of cyclic oligosaccharides to polysaccharides |
| GB0117057D0 (en) | 2001-07-12 | 2001-09-05 | Ferring Bv | Pharmaceutical composition |
| US7098305B2 (en) * | 2001-09-06 | 2006-08-29 | Ardana Bioscience Limited | Sustained release of microcrystalline peptide suspensions |
| CN1411803A (zh) | 2002-08-29 | 2003-04-23 | 四川大学 | 制备前体脂质体的方法及其装置 |
| DK1565160T3 (da) * | 2002-09-27 | 2014-04-28 | Terna Zentaris Gmbh | Administrationsform til farmaceutisk aktive peptider med vedvarende frigivelse og en fremgangsmåde til fremstilling deraf |
| AR042815A1 (es) | 2002-12-26 | 2005-07-06 | Alza Corp | Dispositivo de suministro de agente activo que tiene miembros compuestos |
| EP1674082A1 (de) | 2004-12-22 | 2006-06-28 | Zentaris GmbH | Verfahren zur Herstellung von sterilen Suspensionen oder Lyophilisaten schwerlöslicher basischer Peptidkomplexe, diese enthaltende pharmazeutische Formulierungen sowie ihre Verwendung als Arzneimittel |
| WO2007130809A2 (en) | 2006-05-06 | 2007-11-15 | Volodymyr Brodskyy | An automatic injectable drug mixing device |
| EP1891964A1 (en) | 2006-08-08 | 2008-02-27 | AEterna Zentaris GmbH | Application of initial doses of LHRH analogues and maintenance doses of LHRH antagonists for the treatment of hormone-dependent cancers and corresponding pharmaceutical kits |
| EP1967202A1 (en) | 2007-03-05 | 2008-09-10 | AEterna Zentaris GmbH | Use of LHRH Antagonists for the Treatment of Lower Urinary Tract Symptoms, in particular Overactive Bladder and/or Detrusor Overactivity |
| IL182922A0 (en) | 2007-05-02 | 2007-09-20 | Medimop Medical Projects Ltd | Automatic liquid drug reconstitution apparatus |
| TWI539959B (zh) | 2008-02-11 | 2016-07-01 | 菲瑞茵國際中心股份有限公司 | 治療轉移階段攝護腺癌的方法 |
| ES2589322T3 (es) | 2008-02-11 | 2016-11-11 | Safety Syringes, Inc. | Jeringa con protector de seguridad de aguja y clip para evitar la liberación del protector durante un proceso de reconstitución |
| AU2010243273B2 (en) | 2009-05-01 | 2016-06-16 | Ferring B.V. | Composition for the treatment of prostate cancer |
| TW201043221A (en) | 2009-05-06 | 2010-12-16 | Ferring Int Ct Sa | Kit and method for preparation of a Degarelix solution |
| US20110039787A1 (en) | 2009-07-06 | 2011-02-17 | Ferring International Center S.A. | Compositions, kits and methods for treating benign prostate hyperplasia |
| LT2632934T (lt) | 2010-10-27 | 2017-01-10 | Ferring B.V. | Degarelikso ir jo tarpinių darinių gamybos būdas |
| EP2447276A1 (en) | 2010-10-27 | 2012-05-02 | Ferring B.V. | Process for the manufacture of Degarelix and its intermediates |
| JO3755B1 (ar) | 2011-01-26 | 2021-01-31 | Ferring Bv | تركيبات تستوستيرون |
| AU2012284200B2 (en) | 2011-07-15 | 2016-09-22 | Ferring B.V. | Method for timing a colonoscopy wherein a picosulate composition is administered |
-
2010
- 2010-04-30 AU AU2010243273A patent/AU2010243273B2/en active Active
- 2010-04-30 JP JP2012507846A patent/JP5973909B2/ja active Active
- 2010-04-30 KR KR1020117025625A patent/KR101795643B1/ko active Active
- 2010-04-30 ES ES10726197.6T patent/ES2641767T3/es active Active
- 2010-04-30 TW TW104130953A patent/TWI583391B/zh active
- 2010-04-30 NZ NZ595767A patent/NZ595767A/xx unknown
- 2010-04-30 RU RU2011142843/15A patent/RU2536245C2/ru active
- 2010-04-30 WO PCT/IB2010/001063 patent/WO2010125468A1/en not_active Ceased
- 2010-04-30 EP EP10726197.6A patent/EP2424503B1/en active Active
- 2010-04-30 AR ARP100101489A patent/AR078224A1/es not_active Application Discontinuation
- 2010-04-30 TW TW099113849A patent/TWI508734B/zh active
- 2010-04-30 CN CN2010800191738A patent/CN102421414A/zh active Pending
- 2010-04-30 CN CN201610082160.4A patent/CN105663059A/zh active Pending
- 2010-04-30 BR BRPI1010874A patent/BRPI1010874A8/pt not_active Application Discontinuation
- 2010-04-30 CA CA2759888A patent/CA2759888A1/en not_active Abandoned
- 2010-04-30 MX MX2011011431A patent/MX2011011431A/es active IP Right Grant
- 2010-04-30 US US12/771,199 patent/US8722088B2/en active Active
- 2010-05-01 SA SA110310340A patent/SA110310340B1/ar unknown
-
2011
- 2011-10-23 IL IL215772A patent/IL215772A/en active IP Right Grant
- 2011-10-27 ZA ZA2011/07879A patent/ZA201107879B/en unknown
-
2015
- 2015-03-24 JP JP2015060929A patent/JP6462447B2/ja active Active
-
2020
- 2020-07-30 JP JP2020129078A patent/JP7296922B2/ja active Active
-
2022
- 2022-03-29 JP JP2022052785A patent/JP7297116B2/ja active Active
-
2023
- 2023-04-21 JP JP2023069860A patent/JP7665674B2/ja active Active
-
2025
- 2025-04-09 JP JP2025064140A patent/JP2025106459A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| TWI583391B (zh) | 用於前列腺癌之治療的組成物 | |
| EP1404357B1 (en) | Gonadotropin releasing hormone antagonist in gel-forming concentrations | |
| JP2012532188A (ja) | 良性前立腺肥大症を治療するための組成物 | |
| JP2025020319A (ja) | テルリプレシン組成物およびその使用方法 | |
| EP1891964A1 (en) | Application of initial doses of LHRH analogues and maintenance doses of LHRH antagonists for the treatment of hormone-dependent cancers and corresponding pharmaceutical kits | |
| US12171807B2 (en) | Use of bremelanotide in patients with controlled hypertension | |
| JP7085958B2 (ja) | 前立腺癌を治療するための組成物 | |
| HK1169597A (zh) | 用於治疗前列腺癌的组合物 | |
| Engel et al. | Five years' clinical use of GnRH antagonists: evaluation of safety and allergic potential | |
| AU2013337341B2 (en) | Bremelanotide therapy for female sexual dysfunction | |
| WO2013104745A1 (en) | Pharmaceutical composition | |
| HK1222807B (zh) | 用於延缓释放生长抑素类似物的药物组合物的制备方法 | |
| HK1170950A (zh) | 用於治疗良性前列腺增生的组合物 |