TW201609750A - 四氫咪唑並［１，５－ｄ］［１，４］氧氮雜卓化合物 - Google Patents
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Abstract
由化學式(I)表示之化合物或其藥學上可接受之鹽：
□其中R係甲基或類似物，R1係氟原子或類似物，R2係氫原子或氟原子，R3係氫原子，R4係乙基或類似物。
Description
本發明涉及具有針對組II代謝型穀胺酸受體的拮抗作用之四氫咪唑並[1,5-d][1,4]氧氮雜卓(oxazepine)化合物或其藥學上可接受之鹽。本發明還涉及包括該化合物作為活性成分之藥用組合物。
穀胺酸已知係作為用於在哺乳動物的中樞神經系統中調節記憶、學習以及等等高級功能而工作的主要刺激性神經遞質。穀胺酸受體大概分為兩種類型：即，離子型穀胺酸受體(iGlu受體)以及與G蛋白偶聯的代謝型穀胺酸受體(mGlu受體)(參見非專利文件1)。
按照它們的激動劑類型，該等iGlu受體被分為三種類型，即，N-甲基-D-天冬胺酸(NMDA)受體，α-胺基-3-羥基-5-甲基-4-異唑丙酸(AMPA)受體以及紅藻胺酸鹽受體。另一方面來講，該等mGlu受體具有8種亞型(mGluR1至mGluR8)並且按照有待共軛的信號系統以及藥物特徵分為組I(mGluR1，mGluR5)，組II(mGluR2，mGluR3)以及組III(mGluR4，mGluR6，mGluR7和mGluR8)。組II和組III mGluR主要在神經終末表現為自受體或者異身受體，以便經由Gi蛋白抑制腺苷酸環化
酶並且調節特異的K+或者Ca2+通道活性(參見非專利文件2)。
在該等穀胺酸受體中，針對組II mGluR的拮抗劑顯示了在動物模型中改進認知功能的作用並且還顯示了抗抑鬱作用和抗焦慮作用，並且因此，建議的是組II mGluR拮抗劑作為新穎的認知功能增強劑或者抗抑鬱劑是有效的(參見非專利文件3、4以及5)。
[非專利文獻1]Science(《科學》)，258，597-603，1992
[非專利文獻2]Trends Pharmacol.Sci.(《藥理學趨勢，科學》)，14，13(1993)
[非專利文獻3]Neuropharmacol(《神經藥理學》)，46(7)，907-917(2004)
[非專利文獻4]Pharmacol.Therapeutics(《藥理學療法》)，104(3)，233-244(2004)
[非專利文獻5]Neuropharmacol(《神經藥理學》)，66，40-52(2013)
本發明的一個目的係提供具有針對組II代謝型穀胺酸受體的拮抗作用之四氫咪唑[1,5-d][1,4]氧氮雜卓化合物或其藥學上可接受之鹽，以及包括它們的藥用組合物。
本發明涉及以下[1]至[17]：[1]一種由化學式(I)表示的化合物或其藥學上可接受之鹽：
其中R係甲基或氟甲基，R1係氟原子、甲氧基、乙氧基、氟甲氧基、二氟甲氧基、或氧雜環丁-3-基氧基，R2係氫原子或氟原子，R3係氫原子，R4係甲基、乙基、異丙基、三級丁基、環丙基、環丁基、或1-甲基環丁基。
[2]一種選自以下化合物之化合物或其藥學上可接受之鹽：(R)-N-異丙基-4-(3-(4-甲氧基苯基)-6-甲基-5,6,8,9-四氫咪唑並[1,5-d][1,4]氧氮雜卓-1-基)苯磺醯胺，(R)-N-環丁基-4-(3-(4-甲氧基苯基)-6-甲基-5,6,8,9-四氫咪唑並[1,5-d][1,4]氧氮雜卓-1-基)苯磺醯胺，(R)-4-(3-(4-氟苯基)-6-甲基-5,6,8,9-四氫咪唑並[1,5-d][1,4]氧氮雜卓-1-基)-N-異丙基苯磺醯胺，(S)-N-(三級丁基)-4-(6-(氟甲基)-3-(4-甲氧基苯基)-5,6,8,9-四氫咪唑並[1,5-d][1,4]氧氮雜卓-1-基)苯磺醯胺，(R)-N-異丙基-4-(3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-6-甲基-5,6,8,9-四氫咪唑並[1,5-d][1,4]氧氮雜卓-1-基)苯磺醯胺。
[3](R)-N-環丁基-4-(3-(4-甲氧基苯基)-6-甲基-5,6,8,9-四氫咪唑並[1,5-d][1,4]氧氮雜卓-1-基)苯磺醯胺，由以下化學式表示：
或其藥學上可接受之鹽。
[4](R)-4-(3-(4-氟苯基)-6-甲基-5,6,8,9-四氫咪唑並[1,5-d][1,4]氧氮雜卓-1-基)-N-異丙基苯磺醯胺，由以下化學式表示：
或其藥學上可接受之鹽。
[5](S)-N-(三級丁基)-4-(6-(氟甲基)-3-(4-甲氧基苯基)-5,6,8,9-四氫咪唑並[1,5-d][1,4]氧氮雜卓-1-基)苯磺醯胺，由以下化學式表示：
或其藥學上可接受之鹽。
[6]一種藥用組合物，包含根據[1]至[5]中任一項所述之化合物或其藥學上可接受之鹽以及至少一種藥學上可接受之賦形劑。
[7]根據[6]所述之藥用組合物，該藥用組合物用於治療疾病或病症，組II代謝型穀胺酸受體拮抗作用針對該疾病或病症係有效的。
[8]根據[7]所述之藥用組合物，其中該疾病或症狀係阿茲海默症。
[9]一種治療疾病或病症之方法，組II代謝型穀胺酸受體拮抗作用針對該疾病或病症係有效的，該方法包括將根據[1]至[5]
中任一項所述之化合物或其藥學上可接受之鹽給予需要其的受試者。
[10]根據[9]所述之治療方法，其中該疾病或症狀係阿茲海默症。
[11]根據[1]至[5]中任一項所述的化合物或其藥學上可接受之鹽，用於在治療疾病或病症之方法中使用，組II代謝型穀胺酸受體拮抗作用針對該疾病或病症係有效的。
[12]根據[11]所述之化合物或其藥學上可接受之鹽，其中該疾病或症狀係阿茲海默症。
[13]根據[1]至[5]中任一項所述之化合物或其藥學上可接受之鹽用於生產用於治療疾病或病症的藥用組合物之用途，組II代謝型穀胺酸受體拮抗作用針對該疾病或病症係有效的。
[14]根據[13]所述之用途，其中該疾病或症狀係阿茲海默症。
[15]根據[1]至[5]中任一項所述之化合物或其藥學上可接受之鹽，用作藥用組合物之活性組分。
[16]根據[15]所述之化合物或其藥學上可接受之鹽，其中該藥用組合物係用於治療疾病或病症之藥用組合物，組II代謝型穀胺酸受體拮抗作用針對該疾病或病症係有效的。
[17]根據[16]所述之化合物或其藥學上可接受之鹽，其中該疾病或症狀係阿茲海默症。
由化學式(I)所表示的本發明之化合物(在下文中也指作四氫咪唑並[1,5-d][1,4]氧氮雜卓化合物)或其藥學上可接受之鹽顯示了針對組II代謝型穀胺酸受體之拮抗作用。因此，本發明之四氫
咪唑並[1,5-d][1,4]氧氮雜卓化合物或其藥學上可接受之鹽具有作為用於針對組II代謝型穀胺酸受體的拮抗作用有效地作用的疾病或症狀的治療劑之潛在用途，該疾病或症狀係例如阿茲海默症。
在下文中，將解釋本文中所用的符號、術語等的含義，並且將詳細描述本發明。
在此，化合物的化學式可以代表為了方便起見而給定的異構物，但是本發明之化合物包括異構物，例如從該化合物在結構上形成的所有幾何異構物、基於不對稱碳的光學異構物、立體異構物和互變異構物、及其異構混合物。該化合物不限於為方便起見而給定的化學式，並且它可以是該等異構物和混合物中的任一種。因此，本發明之化合物可以在其分子中具有不對稱碳原子並且可以作為旋光活性物質或消旋式而存在。然而，本發明並不局限於此，而是包含所有的情況。偶然地，任何一種異構物、消旋化合物和異構物的混合物可以顯示比其他異構物更強的活性。此外，可以存在晶體多態性，這也並不限制本發明，並且該化合物可以是任何單晶體或者是其混合物，並且可以是水合物或者溶劑合物連同無水物，所有該等均包含於在此的申請專利範圍之範圍內。
本發明包括具有化學式(I)之化合物的同位素標記的化合物。該同位素標記的化合物與具有化學式(I)之化合物係等效的，例外之處係其一個或多個原子被具有不同於通常在自然界中發現的那些的原子質量或質量數的一個或多個原子所替代。可以合併到本
發明的化合物的同位素之實例包括以下同位素：氫、碳、氮、氧、氟、氯、磷、硫和碘，例如2H、3H、11C、14C、13N、15O、18F、32P、35S、123I和125I。
包含任何以上提及的同位素和/或另一個同位素的本發明之化合物，和其藥學上可接受之衍生物(例如鹽)落入在此的申請專利範圍之範圍內。本發明的同位素標記的化合物，例如，其中包含了放射性同位素(如3H和/或14C)的那些化合物，可以有用於藥物和/或底物組織分佈測定。同位素3H和14C被認為係有用的，因為該等同位素可被容易地製備和檢測。同位素11C和18F被認為有用於PET(正電子發射斷層掃描)，同位素125I被認為有用於SPECT(單光子發射電腦化斷層掃描)，並且所有該等同位素都有用於腦成像。由於其更高的代謝穩定性，用較重同位素如2H進行替代在治療中引起一些類型的優點，如體內半衰期的延長或必需劑量的減少，並且因此被認為在給定情況下是有用的。本發明的具有化學式(I)之化合物的同位素標記的化合物可以藉由使用常用的同位素標記的試劑代替非同位素標記的試劑並且藉由進行在以下描述的方案和/或實例中揭露的程序來相似地製備。
本發明的具有化學式(I)之四氫咪唑並[1,5-d][1,4]氧氮雜卓化合物可以處於藥學上可接受之鹽形式。藥學上可接受之鹽的具體實例包括酸加成鹽，例如無機酸鹽(例如，硫酸鹽、硝酸鹽、高氯酸鹽、磷酸鹽、碳酸鹽、碳酸氫鹽、氫氟酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽和氫碘酸鹽)；有機羧酸鹽(例如，乙酸鹽、草酸鹽、馬來酸鹽、酒石酸鹽、富馬酸鹽和檸檬酸鹽)；有機磺酸鹽(例如，甲磺酸鹽、三氟甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、甲苯磺酸鹽和樟腦磺酸鹽)；以及胺基酸鹽(例如，天冬胺酸鹽和穀胺酸
鹽)。另外，藥學上可接受之鹽的實例包括無機鹼鹽，例如鹼金屬鹽(例如鈉鹽和鉀鹽)；鹼土金屬鹽(例如鈣鹽以及鎂鹽)；鋁鹽；以及銨鹽。
本發明的實施方式係由化學式(I)表示之化合物：
其中R、R1、R2、R3和R4與以上[1]中所定義的相同，或其藥學上可接受之鹽。
更具體地，根據本發明之四氫咪唑並[1,5-d][1,4]氧氮雜卓化合物或其藥學上可接受之鹽較佳的是選自以下化合物之四氫咪唑並[1,5-d][1,4]氧氮雜卓化合物或其藥學上可接受之鹽：(R)-N-異丙基-4-(3-(4-甲氧基苯基)-6-甲基-5,6,8,9-四氫咪唑並[1,5-d][1,4]氧氮雜卓-1-基)苯磺醯胺，(R)-N-環丁基-4-(3-(4-甲氧基苯基)-6-甲基-5,6,8,9-四氫咪唑並[1,5-d][1,4]氧氮雜卓-1-基)苯磺醯胺，(R)-4-(3-(4-氟苯基)-6-甲基-5,6,8,9-四氫咪唑並[1,5-d][1,4]氧氮雜卓-1-基)-N-異丙基苯磺醯胺，(S)-N-(三級丁基)-4-(6-(氟甲基)-3-(4-甲氧基苯基)-5,6,8,9-四氫咪唑並[1,5-d][1,4]氧氮雜卓-1-基)苯磺醯胺。
四氫咪唑並[1,5-d][1,4]氧氮雜卓化合物或其藥學上可接受之鹽的進一步較佳的實例包括：(R)-N-環丁基-4-(3-(4-甲氧基苯基)-6-甲基-5,6,8,9-四氫咪唑並[1,5-d][1,4]氧氮雜卓-1-基)苯磺醯胺，由以下化學式表示：
或其藥學上可接受之鹽；(R)-4-(3-(4-氟苯基)-6-甲基-5,6,8,9-四氫咪唑並[1,5-d][1,4]氧氮雜卓-1-基)-N-異丙基苯磺醯胺，由以下化學式表示：
或其藥學上可接受之鹽；以及(S)-N-(三級丁基)-4-(6-(氟甲基)-3-(4-甲氧基苯基)-5,6,8,9-四氫咪唑並[1,5-d][1,4]氧氮雜卓-1-基)苯磺醯胺，由以下化學式表示：
或其藥學上可接受之鹽。
隨後，將描述用於生產根據本發明之具有化學式(I)之化合物(在下文中被稱為化合物(I)；由其他化學式表示的化合物以相同的方式被表示)或其藥學上可接受之鹽之方法。
[化9]
化合物(I)(其中R、R1、R2、R3和R4與如以上定義的相同)可以根據方案1進行製備，藉由例如化合物(II)與化合物(III)之鈴木反應。鈴木反應可以藉由在例如鈀催化劑和鹼的存在下，在溶劑中將化合物(II)和化合物(III)加熱而進行，如果需要的話添加磷配位基。作為鈀催化劑，可以使用例如四(三苯基膦)鈀(0)、乙酸鈀(II)鹽、Pd2DBA3或者(A-taPhos)2PdCl2。作為鹼，例如可以使用磷酸鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋇、碳酸鈉或者碳酸銫。此外，作為磷配位基，可以使用例如三苯基膦、丁基二(1-金剛烷基)膦或者2-二環己基膦-2’,4’,6’-三異丙基聯苯。在該反應中使用的溶劑不受特別限制，只要它係惰性溶劑，並且例如可以使用THF、DME、DMF、1,4-二、水或者該等的混合溶劑。該反應藉由加熱加速，但是通常在溫度範圍從室溫至該溶液的回流溫度進行，並且如場合需要可以採用微波加熱。
當R1係，例如烷氧基時，該化合物還可以藉由在溶劑中(例如DMF或THF)在鹼(例如碳酸鉀或者碳酸銫)的存在下，用烷基溴、烷基碘、烷基三氟甲磺酸酯或者類似物對化合物(該化合物藉由脫保護由MOM、苄基、甲基或者類似物保護的相應的醇化合物獲得)進行烷基化生成。通常這個反應在溫度範圍從室溫至該溶液的回流溫度進行。
[化10]
化合物(II)(其中R、R1和R2與如以上定義的相同)可以根據方案2進行製備，藉由例如化合物(IV)之酯水解和產生的化合物(V)之脫羧溴化作用。在化合物(IV)之酯水解作用中使用的溶劑不受特別限制，只要它係惰性溶劑，並且例如可以使用甲醇、乙醇、THF或其含水溶劑。此外，作為鹼，例如可以使用氫氧化鈉或者氫氧化鉀。這個反應藉由加熱進行加速，但是通常在溫度範圍從室溫至該溶液的回流溫度進行。在化合物(V)之脫羧溴化作用中使用的溶劑不受特別限制，並且例如可以使用DMF、乙醇或者DMF和乙醇的混合溶劑。此外，溴源可以是例如NBS。如果碳酸鉀或者類似物作為鹼使用，該反應加速，並且該反應通常在溫度範圍從室溫至該溶液的回流溫度下進行。
當R1係，例如烷氧基時，該化合物還可以藉由在溶劑中(例如DMF或THF)在鹼(例如碳酸鉀或者碳酸銫)的存在下，用烷基溴、烷基碘、烷基三氟甲磺酸酯或者類似物對化合物(該化合物藉由脫保護由MOM、苄基、甲基或者類似物保護的相應的醇化合物獲得)進行烷基化生成。通常這個反應在溫度範圍從室溫至該溶液的回流溫度進行。
化合物(IV)(其中R、R1和R2與如以上定義的相同)可以根
據方案3進行製備，藉由例如將化合物(VI)與化合物(VII)進行縮合反應並且使用鹼處理產生的化合物(VIII)。在化合物(VI)和(VII)之縮合反應中使用的溶劑不受特別限制，只要它係惰性溶劑，並且例如可以使用甲苯、THF、DME或者該等的混合溶劑。
該反應藉由加熱加速，但是通常在溫度範圍從室溫至該溶液的回流溫度進行，並且如場合需要可以採用微波加熱。在用鹼處理化合物(VIII)中使用的溶劑不受特別限制，只要它係惰性溶劑，並且例如可以使用甲醇。該鹼可以是例如甲醇鈉。該反應藉由加熱加速，但是通常在溫度範圍從室溫至該溶液的回流溫度進行，並且如場合需要可以採用微波加熱。
當R1係，例如烷氧基時，該化合物還可以藉由在溶劑中(例如DMF或THF)在鹼(例如碳酸鉀或者碳酸銫)的存在下，用烷基溴、烷基碘、烷基三氟甲磺酸酯或者類似物對化合物(該化合物藉由脫保護由MOM、苄基、甲基或者類似物保護的相應的醇化合物獲得)進行烷基化生成。通常這個反應在溫度範圍從室溫至該溶液的回流溫度進行。
化合物(VI)(其中R1和R2與如以上定義的相同)可以根據方案4進行製備，藉由例如化合物(IX)之酸氯化作用、產生的化合物(X)與化合物(XI)在鹼性條件下的醯胺化作用、以及產生的化合物(XII)之環化作用。在化合物(IX)之酸氯化作用中使用的溶劑不受
特別限制，只要它係惰性溶劑，並且例如可以使用甲苯或DCM。此外，可以使用草醯氯和亞硫醯二氯用於該反應，並且該反應係藉由添加DMF加速的。該反應藉由加熱進行加速，但是通常在溫度範圍從冰冷卻溫度至該溶液的回流溫度進行。在化合物(X)和(XI)之醯胺化作用中使用的溶劑不受特別限制，只要它係惰性溶劑，並且例如可以使用甲苯、THF、DCM或者該等的混合溶劑。此外，作為鹼，例如可以使用氫氧化鈉或者氫氧化鉀。通常這個反應在溫度範圍從冰冷卻溫度至該溶液的回流溫度進行。在化合物(XII)之環化作用中使用的溶劑不受特別限制，只要它係惰性溶劑，並且例如可以使用甲苯或THF。此外，氯甲酸甲酯、氯甲酸異丙酯、DCC或者類似物可以用於環化作用。通常這個反應在溫度範圍從-78℃至該溶液的回流溫度進行。
化學式(IV)(其中R、R1和R2與如以上定義的相同)也可以根據方案5進行製備，藉由例如化合物(XIII)(其中X係鹵素)與化合物(XIV)之鈴木反應。鈴木反應可以藉由在例如鈀催化劑和鹼的存在下，在溶劑中將化合物(XIII)和化合物(XIV)加熱而進行，如果需要的話添加磷配位基。作為鈀催化劑，可以使用例如四(三苯基膦)鈀(0)、乙酸鈀(II)鹽、Pd2DBA3或者(A-taPhos)2PdCl2。作為鹼，例如可以使用磷酸鉀、氫氧化鈉、氫氧
化鉀、氫氧化鋇、碳酸鈉或者碳酸銫。此外，作為磷配位基，可以使用例如三苯基膦、丁基二(1-金剛烷基)膦或者2-二環己基膦-2’,4’,6’-三異丙基聯苯。在該反應中使用的溶劑不受特別限制，只要它係惰性溶劑，並且例如可以使用THF、DME、DMF、1,4-二、或者苯。該反應藉由加熱加速，但是通常在溫度範圍從室溫至該溶液的回流溫度進行，並且如場合需要可以採用微波加熱。
化合物(XIII)(其中R與如以上所定義的相同並且X係鹵素)可以根據方案6進行製備，藉由例如化合物(VII)與化合物(XV)之縮合反應，產生的化合物(XVI)之霍夫曼重排反應，以及產生的化合物(XVII)之鹵化作用。在化合物(VII)和(XV)之縮合反應中使用的溶劑不受特別限制，只要它係惰性溶劑，並且例如可以使用甲苯、THF、DMF、DME或者該等的混合溶劑。該反應藉由加熱加速，但是通常在溫度範圍從室溫至該溶液的回流溫度進行，並且如場合需要可以採用微波加熱。在化合物(XVI)之重排反應中使用的溶劑不受特別限制，只要它係惰性溶劑，並且例如可以使用甲苯、THF、DME或者該等的混合溶劑。此外，碘苯雙乙酸鹽或者類似物可以在該反應中使用。通常該反應在溫度範圍從室溫至該溶液的回流溫度進行。在化合物(XVII)之鹵化作用中使用的溶劑不受特別限制，只要它係惰性溶劑，並且例如可以使用甲
苯。此外，三氯氧化磷或者三溴氧化磷可以在該反應中使用。該反應藉由加熱進行加速，但是通常在溫度範圍從室溫至該溶液的回流溫度進行。
化合物(VII)(其中R與如以上所定義的相同)可以根據方案7進行製備，藉由例如四個步驟，化合物(XVIII)和化合物(XIX)之1,4-加成反應，產生的化合物(XX)在酸性條件下的醇解，產生的化合物(XXI)在鹼性條件下的環化作用，以及產生化合物(XXII)之O-烷基化。在化合物(XVIII)的1,4-加成反應中，該化合物(XIX)可以用作溶劑。作為鹼，可以使用DBU、TEA、DIPEA或者類似物。通常這個反應在溫度範圍從冰冷卻溫度至該溶液的回流溫度進行。在化合物(XX)的醇解中使用的溶劑不受特別限制，只要它係惰性溶劑，並且例如可以使用1,4-二。作為酸，可以使用氯化氫或者類似物。這個反應藉由加熱進行加速，但是通常在溫度範圍從室溫至該溶液的回流溫度進行。在化合物(XXI)的環化作用中使用的溶劑不受特別限制，只要它係惰性溶劑，並且例如可以使用甲醇或者類似物。作為鹼，可以使用DBU、TEA、碳酸鉀或者碳酸銫。這個反應藉由加熱進行加速，但是通常在溫度範圍從室溫至該溶液的回流溫度進行。在化合物(XXII)之O-烷基化
作用中使用的溶劑不受特別限制，只要它係惰性溶劑，並且例如可以使用DCM或者甲苯。作為烷基化劑，可以使用三甲基氧鎓四氟硼酸、硫酸二甲酯或者類似物。通常這個反應在溫度範圍從冰冷卻溫度至該溶液的回流溫度進行。
化合物(XXII)(其中R與如以上所定義的相同)可以根據方案8進行製備，藉由例如四個步驟，化合物(XXIII)和化合物(XXIV)之脫水縮合，產生的化合物(XXV)在酸性條件下的環化作用，產生的化合物(XXVI)之氫化作用，以及產生的化合物(XXVII)之脫保護。在化合物(XXIII)與化合物(XXIV)之脫水縮合中使用的溶劑不受特別限制，只要它係惰性溶劑，並且例如可以使用THF、DMF或者DCM。此外，縮合劑可以是DCC、EDC、HOBT、HATU、HBTU或者該等的任何組合。此外，DIPEA、TEA或者類似物可以在該反應中用作添加劑。通常這個反應在溫度範圍從冰冷卻溫度至該溶液的回流溫度進行。在化合物(XXV)之環化作用中使用的溶劑不受特別限制，只要它係惰性溶劑，並且例如可以使用THF、乙腈、甲苯或者二甲苯。此外，酸可以是，例如，PTS或者PPTS。該反應藉由加熱進行加速，但是通常
在溫度範圍從室溫至該溶液的回流溫度進行。在化合物(XXVI)之氫化作用中使用的溶劑不受特別限制，只要它係惰性溶劑，並且例如可以使用甲醇、乙醇或者THF。作為催化劑，可以使用鈀/碳、氫氧化鈀/碳、氧化鉑或者類似物。通常這個反應在溫度範圍從室溫至該溶液的回流溫度進行。化合物(XXVII)之脫保護可以在例如溶劑(像TFA)中進行。作為添加劑，可以使用例如清除劑(像三乙基矽烷)。這個反應藉由加熱進行加速，但是通常在溫度範圍從室溫至該溶液的回流溫度進行。
如場合需要可以藉由常規方法將如此獲得的本發明之化合物(I)製備為藥學上可接受之鹽。該製備方法可以是例如在合成有機化學領域中常規採用的方法之適當組合。該方法的具體實例包括用酸溶液對游離形式的本發明化合物之溶液進行中和滴定。此外，如場合需要可以藉由已知的溶劑合物形成反應將本發明的化合物(I)轉變為溶劑合物。
到目前為止，已經描述了用於生產化合物(I)之方法的代表性實例，並且在用於化合物(I)之生產方法中使用的材料化合物和不同的試劑可以處於鹽或者水合物的形式，並且根據使用的起始材料、有待使用的溶劑以及類似物而不同，並且因此不受特別限制，只要該反應不受抑制。有待使用的溶劑根據起始材料、試劑以及類似物而不同，並且毋庸贅述，是不受特別限制的，只要它不抑制該等反應並且它們在一定程度上溶解起始物質。當該化合物(I)以游離形式獲得時，根據常規方法，可以將其轉化為該化合物(I)可以形成的鹽形式。相似地，當該化合物(I)係以該化合物(I)之鹽形式獲得時，藉由常規方法可以將其轉化為該化合物(I)之游離形式。此外，可以純化所獲得的該化合物(I)的不同的異構物
(例如，幾何異構物、基於不對稱碳原子的旋光異構物、立體異構物以及互變異構物)並且可以藉由使用普通的分離方法，例如重結晶、非鏡像異構物鹽形成方法、酶拆分方法以及不同的層析類型(例如，薄層層析法、柱層析法以及氣相層析法)對其進行分離。
在此使用的術語“組合物”包括含有處於特定量的具體成分的產物以及由特定量的具體成分的組合所直接或間接製備的任何產物。使用此類關於藥用組合物的術語旨在包括：包含活性成分以及形成載體的非活性成分的產物；以及由任何兩種或多種成分的組合、錯合或者聚合，或一種或多種成分的解離、另一種類型的反應、或者相互作用而直接或間接地製備的所有產物。相應地，本發明之藥用組合物包括藉由將本發明之四氫咪唑並[1,5-d][1,4]氧氮雜卓化合物與任何藥學上可接受的載體混合進行製備的所有組合物。術語“藥學上可接受的”意為載體、稀釋劑或賦形劑與配製物的其他成分應係相容的並且對服用該組合物的那些物件係無害的。
本發明之化合物主要地具有如結合至組II代謝型穀胺酸受體的能力，100nM或者更少的IC50值，並且較佳的是具有30nM或更少的IC50值。
本發明之四氫咪唑並[1,5-d][1,4]氧氮雜卓化合物或其藥學上可接受之鹽具有針對組II代謝型穀胺酸受體之拮抗作用。相應地，它作為其中針對組II代謝型穀胺酸受體的拮抗作用有效地工作的疾病的治療劑係適用的。其中針對組II代謝型穀胺酸受體的拮抗作用有效地工作的疾病之實例包括阿茲海默症。
本發明之四氫咪唑並[[1,5-d][1,4]氧氮雜卓化合物或其藥學上
可接受之鹽可以藉由常規方法來配製，並且該劑型可以是例如口服配製物(如片劑、顆粒劑、粉劑、膠囊劑或者糖漿)、注射配製物(用於靜脈內給藥、肌肉內給藥、皮下給藥、腹膜內給藥或者類似給藥)、或者外用配製物(如經皮吸收藥物(包括軟膏、貼片和類似物)、眼用滴劑、鼻用滴劑或者栓劑)。
對於生產口服固體配製物，如果需要可以向本發明之四氫咪唑並[1,5-d][1,4]氧氮雜卓化合物或其藥學上可接受之鹽裡添加賦形劑、黏合劑、崩解劑、潤滑劑、著色劑以及類似物，並且藉由常規的方法將生成的混合物製備成為片劑、顆粒劑、粉劑或者膠囊劑。此外，如果需要，片劑、顆粒劑、粉劑或者膠囊劑可以包衣有薄膜。
賦形劑的實例包括乳糖、玉米澱粉以及結晶纖維素，黏合劑的實例包括羥丙基纖維素和羥丙基甲基纖維素，崩解劑的實例包括羧甲基纖維素鈣和交聯羧甲基纖維素鈉，潤滑劑的實例包括硬脂酸鎂，著色劑的實例包括氧化鈦，並且包衣劑包括羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素和甲基纖維素，並且不言而喻的是該等成分並不限於前面提及的實例。
該等固體製劑(例如片劑、膠囊劑、顆粒劑和粉劑)可以通常包括任意量的根據本發明之四氫咪唑並[1,5-d][1,4]氧氮雜卓化合物或其藥學上可接受之鹽或其溶劑合物，只要該等固體製劑以它們可以被用作藥物的方式顯示藥理學效應。
對於生產注射配製物(對於靜脈內給藥、肌肉內給藥、皮下給藥、腹膜內給藥或者類似給藥)，如果需要可以向本發明的四氫咪唑並[1,5-d][1,4]氧氮雜卓化合物或者其一種藥學上可接受之鹽裡添加pH調節劑、緩衝劑、懸浮劑、增溶劑、抗氧化劑、防腐
劑(抗菌劑)、張力調節劑以及類似物，並且藉由常規的方法將生成的混合物製備成為注射配製物。此外，可以將生成物凍乾以作為有待在使用之前溶解的凍乾產物使用。
pH調節劑和緩衝劑的實例包括有機酸、無機酸和/或其藥學上可接受之鹽，懸浮劑的實例包括甲基纖維素，增溶劑的實例包括聚山梨醇酯80，抗氧化劑的實例包括α-生育酚，防腐劑之實例包括對羥基苯甲酸甲酯和對羥基苯甲酸乙酯，並且張力調節劑的實例包括葡萄糖，並且不言而喻的是該等成分並不限於以上提及的實例。
此類注射配製物可以通常包括任意量的根據本發明之四氫咪唑並[1,5-d][1,4]氧氮雜卓化合物或其藥學上可接受之鹽或其溶劑合物，只要該等固體製劑以它們可以被用作藥物的方式顯示藥理學效應。
對於生產外用配製物，如果過需要可以向本發明之四氫咪唑並[1,5-d][1,4]氧氮雜卓化合物或其藥學上可接受之鹽裡添基礎材料，例如，將以上描述的防腐劑、穩定劑、pH調節劑、抗氧化劑、著色劑以及類似物進一步添加到其中，並且藉由常規方法將生成的混合物製備成為，例如，經皮吸收的藥物(例如軟膏或者貼片)，眼用滴劑、鼻用滴劑或者栓劑。
作為將被使用的基礎材料，可以使用通常用於，例如，藥物、類-藥物和化妝品的不同材料。此類材料之具體實例包括動物油或植物油、礦物油、酯油、蠟類、乳化劑、高級醇、脂肪酸、矽油、表面活性劑、磷脂、醇、多元醇、水溶性聚合物、黏土礦物以及淨化水等。
該等外用製劑可以包括任意量的根據本發明之四氫咪唑並
[1,5-d][1,4]氧氮雜卓化合物或其藥學上可接受之鹽或其溶劑合物，只要該等外用製劑以它們可以被用作藥物的方式顯示藥理學效應。
本發明之四氫咪唑並[1,5-d][1,4]氧氮雜卓化合物或其藥學上可接受之鹽的劑量取決於症狀嚴重性的水平、患者年齡、性別和重量、給藥形式和鹽種類、疾病的具體種類以及類似物，並且在成年患者中，每日一次或者分別幾次給藥，以通常大約30μg至10g的口服給藥劑量，較佳的是100μg至5g並且更較佳的是100μg至1g，或者以通常大約30μg至1g的注射給藥劑量，較佳的是100μg至500mg，並且更較佳的是100μg至300mg。
本發明之化合物可以作為用於捕獲具有生物活性的低分子量化合物的靶蛋白的化學探針來使用。具體地，根據在J.Mass Spectrum.Soc.Jpn.(《日本質譜學會雜誌》)51卷，5期，2003，492-498頁；WO 2007/139149等中所述的方法，藉由將標記基團、連接物或類似物引入到除活性表現該化合物所必需的結構部分之外的部分中，可以將本發明之化合物轉化到親和層析探針、光親和探針或類似物中。
用於在此類化學探針中使用的這種標記基團、連接物或類似物的實例包括下列組(1)至(5)中所屬的基團：(1)蛋白質標記基團，如光親和標記基團(如苯甲醯基、二苯甲酮基、疊氮基、羰基疊氮基、二氮丙啶基、烯酮基、重氮基以及硝基)以及化學親和基團(如酮基，其中α碳原子被鹵素原子，胺基甲醯基，酯基，烷硫基，α,β-不飽和酮、酯或者類似物的邁克爾(Michael)受體取代，以及環氧乙烷基)；(2)可裂解連接物，如-S-S-、-O-Si-O-、單糖(如葡萄糖基
或半乳糖基)和二糖(如乳糖)以及可藉由酶促反應裂解的寡肽連接物；(3)採捕標誌(fishing tag)基團，如生物素和3-(4,4-二氟-5,7-二甲基-4H-3a,4a-二氮雜-4-硼雜-s-二環戊二烯並苯(indacen)-3-基)丙醯基；(4)放射性標記基團如125I、32P、3H以及14C；螢光標記基團如螢光素、若丹明(rhodamine，)、丹磺醯(dansyl)、傘形酮、7-硝基呋呫基以及3-(4,4-二氟-5,7-二甲基-4H-3a,4a-二氮雜-4-硼雜-s-二環戊二烯並苯-3-基)丙醯基(3-(4,4-difluoro-5,7-dimethyl-4H-3a,4a-diaza-4-bora-s-indacen-3-yl)propionyl)；化學發光基團如魯米費銳(lumiferin)以及魯米諾(luminol)；以及可檢出的標記物，包括重金屬離子如鑭系金屬離子以及鐳離子；以及(5)允許結合到固相載體如玻璃珠、玻璃床、微孔滴定板、瓊脂糖珠、瓊脂糖床、聚苯乙烯珠、聚苯乙烯床、尼龍珠以及尼龍床上的基團。
根據上述出版物及類似物中描述的方法藉由將選自上述組(1)至(5)的標記基團或類似物引入到本發明之化合物中而製備的探針，可以用作識別標記蛋白的化學探針，該標記蛋白對研究新穎的潛在藥物靶點或者類似物有用的。
在下文中，將參考實例、生產實例以及測試實例更詳細地描述本發明。然而，本發明並不局限於它們。此外，在該等實例中使用的縮寫將是熟習該項技術者熟知之常用縮寫，並且一些縮寫將在以下描述。
(A-taPhos)2PdCl2：雙(二-三級-丁基(4-二甲基胺基苯基)膦)二氯鈀(II)
DBN：1.5-二氮雜二環[4.3.0]壬-5-烯
DBU：1,8-二氮雜二環[5.4.0]十一-7-烯
DCM：二氯甲烷
DIPEA：二異丙基乙胺
DME：1,2-二甲氧基乙烷
DMF：N,N-二甲基甲醯胺
EDC：1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽
HFIP：六氟異丙醇
HOBT：1-羥基苯並三唑
NBS：N-溴代丁二醯亞胺
NMM：N-甲基嗎啉
Pd(dppf)Cl2．CH2Cl2：(1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵-二氯鈀-二氯甲烷錯合物
PTS：對甲苯磺酸
PPTS：吡啶鎓對甲苯磺酸鹽
TEA：三乙胺
TFA：三氟乙酸
THF：四氫呋喃
1H-NMR：質子核磁共振光譜測定法
質子核磁共振譜中的化學位移藉由相對於四甲基矽烷的δ(ppm)單位進行記錄並且偶合常數以赫茲(Hz)單位進行記錄。模式包括，s：單重峰，d：雙重峰，t：三重峰，q：四重峰，quin：五重峰，以及br：寬峰。
在以下實例以及生產實例中描述的術語“室溫”通常代表在大約10℃至35℃範圍之溫度。除非另外說明，符號“%”表示按重量
計的%。
在實例以及生產實例中的化合物之化學名稱係參考“E-手冊(E-Notebook)”12版(鉑金埃爾默有限公司(PerkinElmer Inc.))，基於其化學結構確定的。
生產實例1
(R)-5-甲氧基-2-甲基-2,3,6,7-四氫-1,4-氧氮雜卓之合成
(1)(R)-1-((2,4-二甲氧基苄基)胺基)丙-2-醇之合成
在室溫下，向(R)-(-)-1-胺基-2-丙醇(CAS編號2799-16-8；24.0g，320mmol)和乙酸(40.2mL，703mmol)在THF(440mL)中的溶液裡添加2,4-二甲氧基苯甲醛(CAS編號613-45-65；55.8g，336mmol)，並將該混合物在室溫下攪拌1小時。在室溫下向該反應液體裡添加三乙醯氧基氫硼酸鈉(102g，479mmol)，並將該混合物攪拌18小時。反應後將該溶劑在減壓下濃縮。將5N的水性氫氧化鈉溶液(100mL)和乙酸乙酯(500mL)添加到生成殘餘物中以分離該有機層。將氯仿(300mL)
添加到該生成的水層以分離該有機層。合併生成的有機層，並將該生成物用飽和水性氯化鈉溶液洗滌然後用無水硫酸鎂乾燥。將該乾燥劑過濾出，並且然後將該溶劑在減壓下蒸發。將生成的殘餘物藉由NH矽膠(乙酸乙酯)過濾用於純化以獲得粗標題化合物(72g)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)：1.13(d,J=6.3Hz,3H),2.34(dd,J=9.4,12.1Hz,1H),2.68(dd,J=3.1,12.1Hz,1H),3.72(d,J=2.0Hz,2H),3.75-3.79(m,1H),3.80(s,3H),3.82(s,3H),6.39-6.48(m,2H),7.10(d,J=8.2Hz,1H)。
(2)(R)-N-(2,4-二甲氧基苄基)-N-(2-羥丙基)-3,3-二甲氧基丙醯胺之合成
在室溫下，向在生產實例1-(1)中獲得的化合物(74.7g，332mmol)、3,3-二甲氧基丙酸(CAS編號6191-98-6；38.5g，287mmol)、EDC(95g，497mmol)、以及HOBT(67.2g，497mmol)在DMF(500mL)中的溶液裡添加DIPEA(173mL，995mmol)，並將該混合物攪拌14小時。將水(1L)和乙酸乙酯(1L)添加到該反應混合物裡以分離該有機層。將該生成的有機層用水(1L)和飽和的氯化鈉水溶液進行洗滌，然後用無水硫酸鎂乾燥，將該乾燥劑過濾出，並且將該溶劑在減壓下蒸發。將該生成的殘餘物藉由NH-矽膠柱層析法(正庚烷/乙酸乙酯)進行純化，以獲得該標題化合物(61g，179mmol)。
ESI-MS m/z 342[M+H]+
(3)(R)-4-(2,4-二甲氧基苄基)-2-甲基-3,4-二氫-1,4-氧氮雜卓-5(2H)-酮之合成
在室溫下，向在生產實例1-(2)中獲得的化合物(53.5g，157mmol)在甲苯(900mL)中的溶液裡添加PPTS(19.7g，78.4mmol)，並且然後將該混合物在回流下加熱7小時。將該反應混合物冷卻至室溫，並且然後添加飽和水性碳酸氫鈉溶液和乙酸乙酯以分離該有機層。將該生成的有機層用飽和水性氯化鈉溶液進行洗滌，並且然後用無水硫酸鎂乾燥，將該乾燥劑過濾出，並且然後將該溶劑在減壓下蒸發。將該生成的殘餘物藉由矽膠柱層析法(正庚烷/乙酸乙酯)進行純化，以獲得標題化合物(30.5g，110mmol)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)：1.19(d,J=6.6Hz,3H),3.39-3.44(m,2H),3.80(s,3H),3.82(s,3H),4.03-4.11(m,1H),4.44(d,J=14.5Hz,1H),4.73(d,J=14.5Hz,1H),5.08(d,J=8.2Hz,1H),6.43-6.48(m,3H),7.24(d,J=9.0Hz,1H)。
(4)(R)-4-(2,4-二甲氧基苄基)-2-甲基-1,4-氧代氮雜環庚-5-酮之合成
在室溫下，向在生產實例1-(3)中獲得的化合物(30.5g，110mmol)在甲醇(500mL)中的溶液裡添加20%的氫氧化鈀/碳(3g，包括50%水含量)，並且將該混合物在氫氣氛下在40℃下攪拌18小時。將該反應混合物冷卻至室溫，並且然後通過Celite(商標)過濾，並且將濾液在減壓下濃縮。將該生成的殘餘物藉由矽膠柱層析法(乙酸乙酯)進行純化，以獲得該標題化合物(29.1g，104mmol)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)：1.05(d,J=6.6Hz,3H),2.60(dd,J=5.1,15.6Hz,1H),2.92(ddd,J=2.2,11.0,15.4Hz,1H),3.20(d,J=15.2Hz,1H),3.29-3.38(m,1H),3.40-
3.50(m,1H),3.56-3.66(m,1H),3.81(s,3H),3.82(s,3H),3.96(ddd,J=2.3,5.5,12.5Hz,1H),4.37(d,J=14.5Hz,1H),4.70(d,J=14.5Hz,1H),6.43-6.48(m,2H),7.21(d,J=8.6Hz,1H)。
(5)(R)-2-甲基-1,4-氧代氮雜環庚-5-酮的合成
在室溫下，向在生產實例1-(4)中獲得的化合物(30.5g，110mmol)在TFA(150mL)中的溶液裡添加三乙基矽烷(26.2mL，164mmol)，並且將該混合物在60℃下攪拌3小時。將該反應混合物冷卻至室溫，並且然後在減壓下濃縮。將該生成的殘餘物使用矽膠柱層析法(乙酸乙酯/甲醇)進行純化，以獲得該標題化合物(12.3g，95mmol)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)：1.19(d,J=6.3Hz,3H),2.48-2.58(m,1H),2.89(ddd,J=2.5,10.9,15.4Hz,1H),3.03(ddd,J=0.9,7.6,15.3Hz,1H),3.35(ddd,J=3.9,8.4,15.4Hz,1H),3.57-3.76(m,2H),4.01(ddd,J=2.5,5.3,12.7Hz,1H),5.85-6.07(m,1H)。
(6)(R)-5-甲氧基-2-甲基-2,3,6,7-四氫-1,4-氧氮雜卓之合成
在室溫下，向在生產實例1-(5)中獲得的化合物(13.4g，103mmol)在DCM(500mL)中的溶液裡添加三甲基氧鎓四氟硼酸鹽(16.8g，114mmol)，並且將該混合物攪拌18小時。向該反應混合物中添加飽和水性碳酸氫鈉溶液，並將該有機層分離。向該生成的水層裡添加DCM，並將該有機層分離。將該生成的有機層合併，將該生成物用飽和水性氯化鈉溶液進行洗滌，然後將該生成物用無水硫酸鎂乾燥，並且然後將該乾燥劑過濾出，並且將該溶劑在減壓下蒸發，以獲得標題化合物(13.7g，96mmol)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)：
1.19(d,J=6.4Hz,3H),2.42(ddd,J=1.2,4.5,15.6Hz,1H),2.81-2.92(m,1H),3.33-3.42(m,1H),3.47-3.59(m,3H),3.61(s,3H),3.85-3.93(m,1H)。
生產實例2
(R)-2-甲基-1,4-氧代氮雜環庚-5-酮之合成
(1)(R)-三級-丁基(2-(2-氰基乙氧基)丙基)胺基甲酸酯之合成
在室溫下，向(R)-三級-丁基(2-羥丙基)胺基甲酸酯(CAS編號119768-44-4；71.0g，405mmol)在丙烯腈(400mL)中的溶液裡添加DBU(27.3mL，182mmol)，並且將該混合物在相同的溫度下攪拌5小時。將乙酸(10.4mL，182mmol)添加到反應混合物中，並且將混合物在減壓下濃縮。將該生成的殘餘物藉由矽膠柱層析法(正庚烷/乙酸乙酯)進行純化，以獲得標題化合物(63.1g，276mmol)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)：1.10-1.20(m,3H),1.45(s,9H),2.59(dd,J=6.3,6.3Hz,2H),2.96-3.11(m,1H),3.23-3.41(m,1H),3.52-3.66(m,1H),3.61(td,J=6.3,9.2Hz,1H),3.75(td,J=6.3,9.2Hz,1H),4.88(brs,1H)。
(2)(R)-甲基3-((1-胺基丙-2-基)氧基)丙酸鹽酸鹽之合成
在室溫下，將在生產實例2-(1)中獲得的化合物(63.1g，276mmol)溶解在4M的氯化氫/1,4-二溶液(691mL)和5%至10%氯化氫/甲醇溶液(140mL)中，並將該混合物在50℃下攪拌
3小時。將4M的氯化氫/1,4-二(311mL)進一步添加到該反應混合物中，將該混合物在50℃下攪拌3小時，並且然後將該生成物在減壓下濃縮。將二乙醚添加到該殘餘物中並且將該生成物在減壓下濃縮，以獲得粗標題化合物(76.9g)。
ESI-MS(m/z)162[M+H]+
(3)(R)-2-甲基-1,4-氧代氮雜環庚-5-酮之合成
在室溫下，向在生產實例2-(2)中獲得的化合物(76.9g)在甲醇(693mL)中的溶液裡添加DBU(132mL，884mmol)，並且將該混合物在回流下加熱16小時。將該反應混合物冷卻至室溫，並且然後在減壓下濃縮。將該生成的殘餘物使用矽膠柱層析法(乙酸乙酯/甲醇)純化兩次，以獲得標題化合物(21.5g，166mmol)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)：1.19(d,J=6.3Hz,3H),2.48-2.58(m,1H),2.89(ddd,J=2.5,10.9,15.4Hz,1H),3.03(ddd,J=0.9,7.6,15.3Hz,1H),3.35(ddd,J=3.9,8.4,15.4Hz,1H),3.57-3.76(m,2H),4.01(ddd,J=2.5,5.3,12.7Hz,1H),5.85-6.07(m,1H)。
ESI-MS(m/z)130[M+H]+
生產實例3
(S)-2-(氟甲基)-5-甲氧基-2,3,6,7-四氫-1,4-氧氮雜卓之合成
(1)(S)-1-(苄氧基)-3-((2,4-二甲氧基苄基)胺基)丙-2-醇之合成
在水冷卻下，向2,4-二甲氧基苄胺(CAS編號20781-20-8；46.7mL，310.6mmol)和(S)-(+)-苄基縮水甘油醚(CAS編號16495-13-9；50.0g，304.5mmol)在DCM(1.0L)中的溶液裡添加雙(三氟甲烷磺醯基)亞胺鋰(87g，304.5mmol)。在室溫下將該反應混合物攪拌20小時。向該反應混合物中添加水，以分離該有機層。該有機層用無水硫酸鎂乾燥。將該溶劑在減壓下蒸發，以獲得粗標題化合物(119.4g)。
ESI-MS(m/z)332[M+H]+
(2)(S)-N-(3-(苄氧基)-2-羥丙基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)-3,3-二甲氧基丙醯胺之合成
在室溫下，向在生產實例3-(1)中獲得的化合物(119.4g)、3,3-二甲氧基丙酸(47.0g，350.1mmol)、以及DIPEA(159mL)在DMF(800mL)中的溶液裡添加EDC(88g，456.7mmol)和HOBT(456.7mmol)。將該反應混合物攪拌16小時，並且然後添加乙酸乙酯和飽和水性氯化鈉溶液。將該有機層分離並用飽和水性氯化鈉溶液進行洗滌。有機層用無水硫酸鎂乾燥。將該有機層通過矽膠墊(NH矽膠+矽膠，乙酸乙酯)進行過濾。將生成的濾液在減壓下濃縮，以獲得粗標題化合物(125.5g)。
ESI-MS m/z 470[M+Na]+
(3)(S)-2-((苄氧基)甲基)-4-(2,4-二甲氧基苄基)-3,4-二氫-1,4-氧氮雜卓-5(2H)-酮之合成
將在生產實例3-(2)(125.5g)中獲得的化合物和PPTS(35.2g，140.2mmol)在二甲苯(1L)中的溶液在回流下加熱6小時。
將該反應混合物冷卻至室溫，並且向該反應混合物裡添加乙酸乙酯和飽和水性碳酸氫鈉溶液以分離該有機層。將該有機層用飽和水性氯化鈉溶液進行洗滌並且然後用無水硫酸鎂進行乾燥。將該有機層在減壓下濃縮並將生成的殘餘物藉由柱層析法(正庚烷/乙酸乙酯)純化，以獲得標題產物(57.7g，150mmol)。
ESI-MS(m/z)384[M+H]+,406[M+Na]+
(4)(S)-4-(2,4-二甲氧基苄基)-2-(羥甲基)-1,4-氧代氮雜環庚-5-酮的合成
在氫氣氛下在4MPa至5MPa和70℃，將在生產實例3-(3)中獲得的化合物(57.7g，150.5mmol)、20%的氫氧化鈀/碳(6g，包括50%的水含量)、乙酸(20mL)和乙醇(600mL)的混合物攪拌50小時。將該反應混合物冷卻至室溫。將不溶物通過Celite(商標)過濾出並將該生成物使用乙酸乙酯進行洗滌。將該濾液在減壓下進行濃縮。將該生成的殘餘物藉由矽膠柱層析法(正庚烷/乙酸乙酯→乙酸乙酯/甲醇)進行純化，以獲得標題化合物(33.7g)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)：1.83(dd,J=5.1,7.0Hz,1H),2.63(dd,J=5.1,15.2Hz,1H),2.95(ddd,J=2.7,11.3,15.6Hz,1H),3.22-3.30(m,2H),3.40-3.45(m,2H),3.51(dd,J=8.2,16.0Hz,1H),3.62-3.67(m,1H),3.80(s,3H),3.81(s,3H),4.04(ddd,J=2.3,5.1,12.5Hz,1H),4.36(d,J=14.5Hz,1H),4.73(d,J=14.5Hz,1H),6.43-6.47(m,2H),7.22(d,J=8.6Hz,1H)。
ESI-MS(m/z)296[M+H]+,318[M+Na]+
(5)(S)-4-(2,4-二甲氧基苄基)-2-(氟甲基)-1,4-氧代氮雜環庚-
在室溫下，向生產實例3-(4)中獲得的化合物(33.7g，114.1mmol)、DIPEA(49.2mL，285.3mmol)、以及四丁基銨二氟三苯基矽酸鹽(73.9g，136.9mmol)在THF(600mL)中的溶液裡添加全氟丁烷磺醯基氟化物(45.1mL，251.0mmol)。在室溫下將該反應混合物攪拌64小時。將該反應混合物在減壓下濃縮。向該生成的殘餘物裡添加甲苯/乙酸乙酯(5/1)的混合溶劑和飽和水性氯化鈉溶液，以分離該有機層。將該有機層進一步使用飽和水性氯化鈉溶液洗滌兩次。將該有機層在減壓下濃縮並將生成的殘餘物連續藉由矽膠柱層析法(正庚烷/乙酸乙酯)和NH矽膠柱層析法(正庚烷/乙酸乙酯)純化，以獲得粗標題化合物(41g)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)：2.62(dd,J=5.5,15.2Hz,1H),2.96(ddd,J=2.3,11.3,15.2Hz,1H),3.35-3.68(m,4H),3.80(s,3H),3.81(s,3H),4.00(ddd,J=2.3,5.1,12.5Hz,1H),4.09-4.36(m,2H),4.40(d,J=14.5Hz,1H),4.74(d,J=14.5Hz,1H),6.44-6.47(m,2H),7.24(d,J=8.2Hz,1H)。
ESI-MS(m/z)298[M+H]+
(6)(S)-2-(氟甲基)-1,4-氧代氮雜環庚-5-酮之合成
在室溫下，向在生產實例3-(5)中獲得的化合物(41g)在TFA(300mL)中的溶液裡添加三乙基矽烷(27.4mL，171.7mmol)。將該反應混合物在60℃下攪拌3小時。將該反應混合物在減壓下濃縮。將該生成的殘餘物藉由矽膠柱層析法(正庚烷/乙酸乙酯→乙酸乙酯/甲醇)進行純化，以獲得標題化合物(15g，101.94mmol)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)：2.54(ddd,J=2.0,5.1,15.6Hz,1H),2.93(ddd,J=2.7,11.3,15.6Hz,1H),3.23-3.31(m,1H),3.46(ddd,J=3.5,8.6,15.2Hz,1H),3.66-3.78(m,2H),4.07(ddd,J=2.7,5.1,12.5Hz,1H),4.24-4.53(m,2H),6.50(brs,1H)。
(7)(S)-2-(氟甲基)-5-甲氧基-2,3,6,7-四氫-1,4-氧氮雜卓之合成
在室溫下，向在生產實例3-(6)中獲得的化合物(15g，101.94mmol)在DCM(400mL)中的溶液裡添加三甲基氧鎓四氟硼酸鹽(17.34g,117.2mmol)。將該反應溶液在室溫下攪拌14小時。將飽和的水性碳酸氫鈉溶液添加到該反應混合物中，並且將該混合物在室溫下攪拌30分鐘。向該混合物裡添加氯仿，以分離該有機層。有機層用無水硫酸鎂乾燥。將該有機層在減壓下濃縮，以獲得標題化合物(14.9g，93mmol)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)：2.47(ddd,J=1.2,4.3,15.6Hz,1H),2.87-2.96(m,1H),3.45-3.70(m,4H),3.63(s,3H),3.98(ddd,J=3.1,4.3,12.1Hz,1H),4.30-4.50(m,2H)。
生產實例4
(S)-2-(氟甲基)-1,4-氧代氮雜環庚-5-酮之合成
(1)(S)-3-氟-2-羥基丙基-4-甲苯磺酸酯之合成
向(R,R)-(-)-N,N’-雙(3,5-二-三級-丁基亞柳基)-1,2-環己烷二胺基鈷(II)(9.26g，15.3mmol)、HFIP(64.4mL，613mmol)、和DBN(1.51mL，12.3mmol)的混合物裡添加二乙醚(1L)、(2R)-(-)-甲苯磺酸縮水甘油酯(CAS編號113826-06-5；50.0g，219mmol)、和苯甲醯氟(33.4mL，307mmol)。在室溫下，將該反應混合物攪拌過夜並且然後添加7M的氨/甲醇溶液(150mL)。在室溫下將該混合物攪拌2小時，並且將該溶劑在減壓下蒸發。向生成的殘餘物裡添加乙酸乙酯(300mL)，並將該生成物用水和飽和水性氯化鈉溶液連續洗滌。將該有機層用無水硫酸鎂乾燥，並且在減壓下將該溶劑蒸發。將該生成的殘餘物藉由矽膠柱層析法(正庚烷/乙酸乙酯)進行純化，以獲得標題化合物(45.5g，183mmol)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)：2.28-2.42(m,1H),2.46(s,3H),4.03-4.18(m,3H),4.34-4.54(m,2H),7.37(d,J=8.2Hz,2H),7.81(d,J=8.2Hz,2H)。
ESI-MS(m/z)271[M+Na]+
(2)(S,E)-甲基3-((1-氟-3-(甲苯磺醯基氧基)丙-2-基)氧基)丙烯酸酯之合成
將在生產實例4-(1)中獲得的化合物(45.5g，183mmol)、NMM(12.1mL，110mmol)、和丙酸甲酯(CAS編號922-67-8；19.8mL，238mmol)在THF(315mL)中的溶液在冰冷卻下攪拌3小時。將乙酸(6.29mL，110mmol)添加到反應混合物中，並且然後添加水和乙酸乙酯。將該有機層分離並且連續用水以及飽和水性氯化鈉溶液進行洗滌。將該有機層用無水硫酸鎂乾
燥並且然後在減壓下濃縮。將該生成的殘餘物藉由矽膠柱層析法(正庚烷/乙酸乙酯)進行純化，以獲得標題化合物(49.2g，148mmol)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)：2.46(s,3H),3.70(s,3H),4.11-4.37(m,3H),4.42-4.66(m,2H),5.26(d,J=12.5Hz,1H),7.33-7.42(m,3H),7.76-7.83(m,2H)。
ESI-MS(m/z)355[M+Na]+
(3)(S)-甲基3-((1-氟-3-(甲苯磺醯基氧基)丙-2-基)氧基)丙酸酯的合成
將在生產實例4-(2)中獲得的化合物(48.8g，147mmol)和5%的鈀/碳(6.25g，包括50%的水含量)在乙醇(279mL)中的懸浮液在氫氣氛下在室溫下攪拌2小時。將不溶物去除，並且然後將該濾液在減壓下濃縮，以獲得粗標題化合物(45.8g)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)：2.46(s,3H),2.53(t,J=6.3Hz,2H),3.68(s,3H),3.27-3.87(m,3H),4.08(dt,J=1.6,5.5Hz,2H),4.29-4.53(m,2H),7.36(d,J=8.2Hz,2H),7.80(d,J=8.2Hz,2H)。
ESI-MS(m/z)357[M+Na]+
(4)(S)-2-(氟甲基)-1,4-氧代氮雜環庚-5-酮之合成
將在生產實例4-(3)(45.8g，137mmol)中獲得的化合物和7M氨/甲醇溶液(391mL，2.74mol)的混合物在高壓滅菌鍋中在130℃下攪拌2小時。將該反應混合物冷卻至室溫，並且然後將該混合物在減壓下濃縮。在室溫下，向該殘餘物裡添加甲醇(300mL)和DBU(41.0mL，274mmol)。將該反應混合物在100℃下攪拌3小時。將該反應混合物冷卻至室溫，並且然後在減壓下濃
縮。將該生成的殘餘物藉由矽膠柱層析法(正庚烷/乙酸乙酯→乙酸乙酯/甲醇)進行純化，以獲得標題化合物(10.4g，70.7mmol)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)：2.54(ddd,J=2.0,5.1,15.6Hz,1H),2.93(ddd,J=2.7,11.3,15.6Hz,1H),3.23-3.31(m,1H),3.46(ddd,J=3.5,8.6,15.2Hz,1H),3.66-3.78(m,2H),4.07(ddd,J=2.7,5.1,12.5Hz,1H),4.24-4.53(m,2H),6.50(brs,1H)。
生產實例5
(R)-甲基3-氯-6-甲基-5,6,8,9-四氫咪唑並[1,5-d][1,4]氧氮雜卓-1-羧酸酯之合成
(1)(R)-甲基3-胺基-2-(2-甲基-1,4-氧代氮雜環庚烷-5-亞基)-3-氧代丙酸酯之合成
將在生產實例1-(6)中獲得的化合物(16.0g，156mmol)和胺甲醯基乙酸甲酯(CAS編號51513-29-2；18.3g，156mmol)在THF(40mL)/DMF(10mL)中的溶液在90℃下攪拌15小時。將該反應混合物冷卻至室溫並將該溶劑在減壓下蒸發。將該生成的殘餘物藉由矽膠層析法(正庚烷/乙酸乙酯→乙酸乙酯/甲醇)進行純化，以獲得標題化合物(14.2g，62.2mmol)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)：1.20(d,J=6.3Hz,3H),2.73-2.81(m,1H),3.33-3.66(m,5H),3.77(s,3H),4.04-4.10(m,1H)。
(2)(R)-甲基6-甲基-3-氧代-2,3,5,6,8,9-六氫咪唑並[1,5-d][1,4]氧氮雜卓-1-羧酸酯之合成
向在生產實例5-(1)中獲得的化合物(14.2g，62.2mmol)在THF(100mL)/甲苯(100mL)中的溶液裡添加碘苯雙乙酸鹽(24.1g，74.7mmol)，並且將該混合物在室溫下攪拌60小時。將飽和的水性碳酸氫鈉溶液(60mL)和飽和水性亞硫酸鈉溶液(60mL)添加到該反應混合物中，並且將該混合物在室溫下攪拌1小時。將該混合物使用乙酸乙酯萃取三次。合併的有機層用無水硫酸鎂乾燥並在減壓下濃縮。將該生成的殘餘物藉由矽膠柱層析法(正庚烷/乙酸乙酯→乙酸乙酯/甲醇)進行純化，以獲得標題化合物(9.97g，44.1mmol)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)：1.27(d,J=6.3Hz,3H),2.86(ddd,J=2.4,11.0,16.3Hz,1H),3.45(dd,J=9.0,14.7Hz,1H),3.53-3.70(m,3H),3.83(s,3H),4.13-4.19(m,1H),4.29(d,J=14.7Hz,1H),8.03(brs,1H)。
ESI-MS(m/z)227[M+H]+
(3)(R)-甲基3-氯-6-甲基-5,6,8,9-四氫咪唑並[1,5-d][1,4]氧氮雜卓-1-羧酸酯之合成
將在生產實例5-(2)中獲得的化合物(9.97g，44.1mmol)和三氯氧化磷(60mL)的混合物在110℃下攪拌4小時。將該反應混合物冷卻至室溫並在減壓下濃縮。將該生成的殘餘物藉由NH矽膠柱層析法(正庚烷/乙酸乙酯)進行純化，以獲得標題化合物(5.94g，24.3mmol)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)：1.30(d,J=6.5Hz,3H),3.02(ddd,J=2.7,10.8,16.4Hz,1H),3.55-
3.62(m,1H),3.66-3.74(m,1H),3.87(s,3H),3.88-3.98(m,2H),4.13-4.19(m,1H),4.26-4.31(m,1H)。
ESI-MS(m/z)245[M+H]+
生產實例6
(S)-甲基3-氯-6-(氟甲基)-5,6,8,9-四氫咪唑並[1,5-d][1,4]氧氮雜卓-1-羧酸酯之合成
根據生產實例5-(1)、5-(2)，和5-(3)，標題化合物(1.77g，6.74mmol)獲取自在生產實例3-(7)中獲得的化合物(9.39g，58.3mmol)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)：3.02(ddd,J=2.7,11.4,16.4Hz,1H),3.58-3.65(m,1H),3.71-3.80(m,1H),3.88(s,3H),3.98-4.09(m,2H),4.23-4.28(m,1H),4.33-4.65(m,3H)。
ESI-MS(m/z)263[M+H]+
生產實例7
N-環丁基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷(dioxaborolan)-2-基)苯磺醯胺的合成[化23]
(1)4-溴-N-環丁基苯磺醯胺之合成
在冰冷卻下，向環丁胺(CAS編號2516-34-9；306mg，4.31mmol)和TEA(0.818mL，5.87mmol)的DCM溶液(10mL)裡添加4-溴苯磺醯氯(CAS編號98-58-8；1g，3.91mmol)。將該反應溶液冷卻至室溫並且攪拌20小時。向該反應溶液裡添加水，並將該有機層分離。將該有機層經無水硫酸鎂乾燥，並且將溶劑在減壓下蒸餾出。將該殘餘物藉由矽膠柱層析法(正庚烷/乙酸乙酯)進行純化，以獲得該標題化合物(742mg，2.56mmol)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)：1.56-1.69(m,2H),1.70-1.88(m,2H),2.09-2.28(m,2H),3.69-3.91(m,1H),4.60(d,J=9.0Hz,1H),7.60-7.67(m,2H),7.69-7.80(m,2H)。
(2)N-環丁基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯磺醯胺之合成
在室溫下，向在生產實例7-(1)中獲得的化合物(740mg，2.55mmol)、乙酸鉀(1.00g，10.2mmol)和雙(頻哪醇合(pinacolato))二硼(1.94g，7.65mmol)的DMF溶液(20mL)裡添加Pd(dppf)Cl2．CH2Cl2(93mg，128μmol)。將該反應混合物在90℃下攪拌3小時，然後冷卻至室溫，並且將該不溶物質過濾出。將該濾液用乙酸乙酯進行稀釋，然後用水洗滌一次，並且隨後用飽和水性氯化鈉溶液洗滌兩次。將該有機層經無水硫酸鎂乾燥，並且將溶劑在減壓下蒸餾出。將獲得的殘餘物藉由矽膠柱層析法(正庚烷/乙酸乙酯)進行純化，以獲得該標題化合物
(850mg，2.52mmol)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)：1.36(s,12H),1.46-1.65(m,2H),1.66-1.82(m,2H),2.07-2.17(m,2H),3.76-3.86(m,1H),4.58(d,J=9.0Hz,1H),7.73-7.87(m,2H),7.89-7.98(m,2H)。
實例1
(R)-4-(3-(4-氟苯基)-6-甲基-5,6,8,9-四氫咪唑並[1,5-d][1,4]氧氮雜卓-1-基)-N-異丙基苯磺醯胺之合成
(1)(R)-甲基3-(4-氟苯基)-6-甲基-5,6,8,9-四氫咪唑並[1,5-d][1,4]氧氮雜卓-1-羧酸酯之合成
將在生產實例1-(6)中獲得的化合物(1.0g，6.98mmol)和2-(4-氟苯基)唑-5(4H)-酮(CAS編號105669-21-4；1.38g，7.68mmol)的甲苯溶液(50mL)在回流下加熱3小時。將該反應溶液冷卻至室溫，並且將該溶劑在減壓下蒸發。將獲得的殘餘物溶解在甲醇(50mL)中，然後向其中添加甲醇鈉(490mg，9.08mmol)，並且將該混合物在回流下加熱3小時。在冰冷卻下，將該反應溶液冷卻至室溫並在乙酸乙酯與水性氯化銨溶液之間分段。將該有機層用飽和水性氯化鈉溶液進行洗滌並用無水硫酸鎂乾燥，並且將該溶劑在減壓下蒸發。將該殘餘物藉由NH矽膠柱層
析法(正庚烷/乙酸乙酯)進行純化，以獲得包括該標題化合物的粗製純化產物(875mg)。
ESI-MS(m/z)305[M+H]+
(2)(R)-1-溴-3-(4-氟苯基)-6-甲基-5,6,8,9-四氫咪唑並[1,5-d][1,4]氧氮雜卓之合成
將在實例1-(1)中獲得的化合物(875mg)和5N氫氧化鈉(1.15mL，5.75mmol)的乙醇溶液(15mL)在60℃下攪拌1小時。將該反應溶液用5N鹽酸酸化，並且將該溶劑在減壓下蒸發。向該殘餘物裡添加乙醇，將該不溶性材料過濾出，並且將該濾液在減壓下濃縮。將獲得的殘餘物溶解在DMF(15mL)和乙醇(5mL)中，然後向其中添加碳酸鉀(993mg，7.19mmol)和NBS(768mg，4.31mmol)，並將該混合物在室溫下攪拌15小時。將該反應混合物用乙酸乙酯和飽和水性氯化鈉溶液稀釋。將該有機層使用飽和水性氯化鈉溶液進行洗滌並用無水硫酸鎂乾燥。將該溶劑在減壓下蒸發，並將該殘餘物藉由NH矽膠柱層析法(正庚烷/乙酸乙酯)進行純化，以獲得該標題化合物(310mg，0.953mmol)。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ(ppm)：1.22(d,J=6.3Hz,3H),2.95-3.14(m,2H),3.61(td,J=11.5,1.5Hz,1H),3.67-3.75(m,1H),3.93(dd,J=14.9,8.5Hz,1H),4.18(d,J=14.6Hz,2H),7.09-7.19(m,2H),7.41-7.51(m,2H)。
ESI-MS(m/z)325[M+H]+,327[M+H]+
(3)(R)-4-(3-(4-氟苯基)-6-甲基-5,6,8,9-四氫咪唑並[1,5-d][1,4]氧氮雜卓-1-基)-N-異丙基苯磺醯胺之合成
將在實例1-(2)中獲得的化合物(165mg，0.507mmol)、4-
(N-異丙基胺磺醯基)苯基硼酸(173mg，0.710mmol)，(A-taPhos)2PdCl2(35.9mg，0.051mmol)和1N水性碳酸鈉溶液(2mL)的DME溶液(7mL)在微波輻射下在140℃下攪拌60分鐘。
將該反應混合物藉由NH矽膠柱層析法(正庚烷/乙酸乙酯至乙酸乙酯/甲醇)進行純化，以獲得該標題化合物(160mg，0.361mmol)。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ(ppm)：1.09(d,J=6.3Hz,6H),1.26(d,J=6.3Hz,3H),3.15-3.24(m,1H),3.29-3.35(m,1H),3.48(dq,J=13.7,6.6Hz,1H),3.68(t,J=11.2Hz,1H),3.75-3.83(m,1H),3.99(dd,J=14.6,8.3Hz,1H),4.18-4.28(m,3H),7.18(t,J=8.8Hz,2H),7.51(dd,J=8.5,5.1Hz,2H),7.74(d,J=8.8Hz,2H),7.89(d,J=8.8Hz,2H)。
ESI-MS(m/z)444[M+H]+
實例2
(S)-N-(三級丁基)-4-(6-(氟甲基)-3-(4-甲氧基苯基)-5,6,8,9-四氫咪唑並[1,5-d][1,4]氧氮雜卓-1-基)苯磺醯胺之合成
(1)2-(4-(甲氧基甲氧基)苯醯胺)乙酸苄酯之合成
向甘胺酸苄酯對甲苯磺酸酯(CAS編號1738-76-7；18.3g，54.3mmol)、4-甲氧基甲氧基苯甲酸(CAS編號25458-44-0；9.0g，49.4mmol)和DIPEA(25.8ml，148mmol)的DCM溶液(200mL)裡添加EDC(14.2g，74.1mmol)和HOBT(10.0g，74.1mmol)。將該反應溶液在室溫下攪拌18小時，並且然後在氯仿與飽和水性氯化鈉溶液之間分段。將該有機層使用飽和水性氯化鈉溶液進行洗滌並用無水硫酸鎂乾燥。將該有機層進行濃縮並將該殘餘物藉由矽膠柱層析法(正庚烷/乙酸乙酯)進行純化，以獲得該標題化合物(14.1g，42.8mmol)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)：3.48(s,3H),4.28(d,J=5.1Hz,2H),5.22(s,2H),5.23(s,2H),6.55(brs,1H),7.00-7.15(m,2H),7.28-7.51(m,5H),7.71-7.87(m,2H)。
(2)2-(4-(甲氧基甲氧基)苯醯胺)乙酸之合成
將在實例2-(1)中獲得的化合物(14.1g，42.8mmol)和10%的鈀-碳(具有50wt%的水含量的產物；1.5g)的乙醇懸浮液(300mL)在氫氣氛下在室溫下攪拌4小時。將不溶性材料過濾出，並且將濾液在減壓下濃縮，以獲得該標題化合物(10.2g，42.8mmol)。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ(ppm)：3.45(s,3H),4.07(s,2H),5.24(s,2H),6.98-7.25(m,2H),7.61-8.01(m,2H)。
(3)(S)-甲基6-(氟甲基)-3-(4-(甲氧基甲氧基)苯基)-5,6,8,9-四氫咪唑並[1,5-d][1,4]氧氮雜卓-1-羧酸酯之合成
在-10℃下，向在實例2-(2)中獲得的化合物(3.00g，12.5
mmol)和NMM(1.45mL，13.2mmol)的THF溶液(40mL)裡逐滴添加氯甲酸甲酯(1.02mL，13.2mmol)。將該反應混合物在相同溫度下攪拌1小時，並且然後攪拌2小時同時緩慢加溫至室溫。將生成的胺鹽酸鹽經celite過濾出，並且將濾液在減壓下濃縮。將獲得的殘餘物和在生產實例3-(7)中獲得的化合物(2.02g，12.5mmol)溶解在甲苯(50mL)中，並且將該混合物在回流下加熱6小時。將該反應溶液冷卻至室溫，並且將該溶劑在減壓下蒸發。將該殘餘物溶解在甲醇(40mL)中，然後向其中添加甲醇鈉(677mg，12.5mmol)。將該反應溶液在回流下加熱2.5小時，然後冷卻至室溫，並且在乙酸乙酯與水性氯化銨溶液之間分段，並且將該有機層用飽和水性氯化鈉溶液洗滌。將該有機層用無水硫酸鎂乾燥，並且在減壓下將該溶劑蒸發。將該殘餘物藉由矽膠柱層析法(正庚烷/乙酸乙酯)進行純化，以獲得包含該標題化合物的粗製純化產物(2.15g)。
ESI-MS(m/z)365[M+H]+
(4)(S)-1-溴-6-(氟甲基)-3-(4-(甲氧基甲氧基)苯基)-5,6,8,9-四氫咪唑並[1,5-d][1,4]氧氮雜卓之合成
根據實例1-(2)中的方法從在實例2-(3)中獲得的化合物(2.15g)獲得該標題化合物(1.15g，2.99mmol)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)：2.91-3.16(m,2H),3.49(s,3H),3.59-3.86(m,2H),3.99(dd,J=14.6,8.8Hz,1H),4.19-4.72(m,4H),5.21(s,2H),7.10(d,J=9.0Hz,2H),7.40(d,J=9.0Hz,2H)。
ESI-MS(m/z)385[M+H]+,387[M+H]+
(5)(S)-4-(1-溴-6-(氟甲基)-5,6,8,9-四氫咪唑並[1,5-d][1,4]氧 氮雜卓-3-基)苯酚鹽酸鹽之合成
將在實例2-(4)中獲得的化合物(1.15g，2.99mmol)和濃鹽酸(1mL，12mmol)的甲醇溶液(15mL)在60℃下攪拌3小時。將該反應溶液冷卻至室溫，並且將該溶劑在減壓下蒸發，以獲得該標題化合物(1.09g，2.89mmol)。
ESI-MS m/z 341[M+H]+,343[M+H]+
(6)(S)-1-溴-6-(氟甲基)-3-(4-甲氧基苯基)-5,6,8,9-四氫咪唑並[1,5-d][1,4]氧氮雜卓之合成
將在實例2-(5)中獲得的化合物(100mg，0.265mmol)、碳酸銫(259mg，0.794mmol)、對甲苯磺酸甲酯(74mg，0.397mmol)和DMF(4mL)的混合物在80℃下攪拌3小時。將該反應溶液冷卻至室溫，然後向其中添加乙酸乙酯和水。將該有機層分離，用飽和水性氯化鈉溶液進行洗滌，並用無水硫酸鎂乾燥，並且將該溶劑在減壓下蒸發。將獲得的殘餘物藉由NH矽膠柱層析法(正庚烷/乙酸乙酯)進行純化，以獲得該標題化合物(82mg，0.231mmol)。
ESI-MS(m/z)355[M+H]+,357[M+H]+
(7)(S)-N-(三級丁基)-4-(6-(氟甲基)-3-(4-甲氧基苯基)-5,6,8,9-四氫咪唑並[1,5-d][1,4]氧氮雜卓-1-基)苯磺醯胺之合成
根據實例1-(3)中的方法從在實例2-(6)中獲得的化合物(27mg，0.076mmol)以及4-(三級丁基胺基磺醯基)苯硼酸(29.3mg，0.114mmol)獲得該標題化合物(22mg，0.045mmol)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)：1.23(s,9H),3.21(ddd,J=16.3,11.0,2.3Hz,1H),3.30-3.41(m,1H),3.70(t,J=11.3Hz,1H),3.81-
3.92(m,1H),3.86(s,3H),4.04(dd,J=14.6,8.8Hz,1H),4.23-4.63(m,5H),6.96-7.04(m,2H),7.42-7.50(m,2H),7.70-7.77(m,2H),7.86-7.93(m,2H)。
ESI-MS(m/z)488[M+H]+
實例3
(R)-N-環丁基-4-(3-(4-甲氧基苯基)-6-甲基-5,6,8,9-四氫咪唑並[1,5-d][1,4]氧氮雜卓-1-基)苯磺醯胺之合成
(1)(R)-甲基3-(4-(甲氧基甲氧基)苯基)-6-甲基-5,6,8,9-四氫咪唑並[1,5-d][1,4]氧氮雜卓-1-羧酸酯之合成
將在生產實例5-(3)中獲得的化合物(1g，4.09mmol)、2-(4-(甲氧基甲氧基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷(CAS編號936250-15-6；2.70g，10.2mmol)、四(三苯基膦)鈀(0)(472mg，0.409mmol)、1M水性碳酸鈉溶液(7.36mL)以及DME(16mL)的混合物在微波輻射下在130℃下攪拌30分鐘。因為無反應進行，將該反應混合物在乙酸乙酯與飽和水性氯化鈉
溶液之間分段以分離該有機層。將該水層用乙酸乙酯萃取三次。
將合併的有機層進行濃縮，並且將該殘餘物藉由矽膠柱層析法(正庚烷/乙酸乙酯)進行純化，以收集原料。將該收集的原料、2-(4-(甲氧基甲氧基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷(2.70g，10.2mmol)、(A-taPhos)2PdCl2(232mg，0.327mmol)、1M水性碳酸鈉溶液(7.36mL)以及DME(16mL)的混合物在微波輻射下在130℃下攪拌30分鐘。將該反應混合物在乙酸乙酯與飽和水性氯化鈉溶液之間分段以分離該有機層。將該水層用乙酸乙酯萃取三次。將合併的有機層進行濃縮並將該殘餘物藉由矽膠柱層析法(正庚烷/乙酸乙酯)進行純化，以獲得該標題化合物(1.07g，3.09mmol)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)：1.22(d,J=6.6Hz,3H),3.10(ddd,J=16.4,10.9,2.3Hz,1H),3.50(s,3H),3.59-3.75(m,2H),3.86-3.99(m,4H),4.01-4.11(m,1H),4.16-4.26(m,2H),5.22(s,2H),7.11(d,J=8.2Hz,2H),7.41(d,J=8.6Hz,2H)。
ESI-MS(m/z)347[M+H]+
(2)(R)-1-溴-3-(4-(甲氧基甲氧基)苯基)-6-甲基-5,6,8,9-四氫咪唑並[1,5-d][1,4]氧氮雜卓之合成
根據實例2-(4)中的方法從在實例3-(1)中獲得的化合物(1.07g，3.089mmol)獲得該標題化合物(833mg，2.268mmol)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)：1.22(d,J=6.3Hz,3H),2.91-3.01(m,1H),3.02-3.10(m,1H),3.50(s,3H),3.56-3.64(m,1H),3.69(quin,J=7.1Hz,1H),3.90(dd,J=14.8,8.6Hz,1H),4.13-4.28(m,2H),5.21(s,2H),7.10(d,J=9.0Hz,2H),7.34-7.42(m,2H)。
ESI-MS(m/z)367[M+H]+
(3)(R)-1-溴-3-(4-甲氧基苯基)-6-甲基-5,6,8,9-四氫咪唑並[1,5-d][1,4]氧氮雜卓之合成
根據實例2-(5)中的方法從在實例3-(2)中獲得的化合物(833mg，2.268mmol)獲得相應的苯酚化合物(659mg)。根據實例2-(6)中的方法將該獲得的化合物(163mg)甲基化，以獲得該標題化合物(130mg，0.386mmol)。
ESI-MS(m/z)337[M+H]+
(4)(R)-N-環丁基-4-(3-(4-甲氧基苯基)-6-甲基-5,6,8,9-四氫咪唑並[1,5-d][1,4]氧氮雜卓-1-基)苯磺醯胺之合成
根據實例1-(3)中的方法從在實例3-(3)中獲得的化合物(21mg，0.062mmol)以及在生產實例7-(2)中獲得的化合物(42mg，0.125mmol)獲得該標題化合物(14.1mg，0.030mmol)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)：1.25(d,J=6.6Hz,3H),1.43-1.65(m,2H),1.68-1.82(m,2H),2.01-2.19(m,2H),3.07-3.23(m,1H),3.24-3.37(m,1H),3.67(dd,J=11.9,10.4Hz,1H),3.73-3.90(m,2H),3.87(s,3H),3.96(dd,J=14.8,8.2Hz,1H),4.12-4.32(m,2H),4.89(d,J=9.0Hz,1H),7.01(d,J=9.0Hz,2H),7.46(d,J=8.6Hz,2H)、7.68-7.78(m,2H),7.79-7.91(m,2H)。
ESI-MS(m/z)468[M+H]+
在表1和表2中示例的每個化合物根據以上描述實例中任一種所述的一種或多種方法合成。
[表2]
測試實例1：對mGluR2之親和性
(穩定表現人類代謝型穀胺酸受體2(mGluR2)的HEK293細胞的細胞膜部分之製備)
在37℃在5% CO2下，將穩定表現人類mGluR2和人類穀胺酸轉運體SLC1A3的HEK293細胞培養在具有10%胎牛血清的達爾伯克氏改良伊格爾氏培養基(Dulbecco’s modified Eagle’s medium)中(50單位/mL的青黴素，50μg/mL的鏈黴素，60μg/mL的遺傳黴素，400μg/mL的潮黴素B和2mM的穀胺醯胺)。將融合的細胞培養物用PBS(-)洗滌兩次，並且然後用細胞刮棒刮掉，並且在4℃和1500rpm經受離心分離5分鐘以用於收集細胞。將離心的沈積物(細胞沈澱物)在包含10mM EDTA(pH 7.4)的20mM HEPES緩衝液中藉由使用超音波發生器並且在4℃和1500 x g離心30分鐘而進行均勻化。將該上清液(溶解的部分)在4℃和40,000 x g經受離心分離30分鐘，並且因此，獲得不溶解的部分。在用包含10mM EDTA的20mM HEPES緩衝液(pH 7.4)另外地離心洗滌該獲得的部分之後，將該沈澱物用包含0.1mM EDTA的20mM HEPES緩衝液進行離心懸浮，並且藉由在4℃和40,000 x g離心分離30分鐘而獲得細胞膜部分。將由此收穫的細胞膜部分以3mg/mL的蛋白質濃度懸浮在包含0.1mM EDTA的20mM HEPES緩衝液中，將其在-80℃貯存。
([35S]GTPγS結合測定)
將如以上描述製備的冰凍細胞膜部分在使用之前解凍，並將該生成物使用緩衝液稀釋以用於結合測定(終濃度：20mM HEPES，100mM NaCl，1mM MgCl2，3μM GDP，300μg/mL皂苷，0.1% BSA)。向在平皿上的包含1.8至3μg/測定膜蛋白的細胞膜部分添加每個實例的化合物，隨後在室溫下孵育30分鐘。此
後，對其添加穀胺酸(以10μM的終濃度)，在室溫下孵育15分鐘，並且此後，對其添加[35S]GTPγS(以0.8kBq的終濃度)和588μg WGA-SPA珠，隨後在室溫下孵育1小時。孵育後，將該平皿在2,500rpm和室溫下經受離心分離，並且然後，使用酶報告分析儀(top count)測量膜細胞結合放射活性。
將在穀胺酸的缺失下藉由實施上述反應獲得的[35S]GTPγS結合量定義為非特異性結合，並且將與在穀胺酸存在下獲得的[35S]GTPγS結合量的差值定義為特異性結合。基於在各個實例的化合物之不同濃度處抑制特異性結合的比率，獲得了抑制曲線。
基於該等抑制曲線計算特異性[35S]GTPγS結合量被抑制50%(IC50值)時的各個實例的化合物之濃度並且顯示在表3中。
測試實例2：大鼠中的新穎物體識別(NOR)測試
使用六周大的雄性Long-Evans大鼠用於此項測試。開始這項測試前兩天，使該等大鼠適應實驗操作，例如給藥和測試裝置(即，黑色或灰色的40cm寬，30cm深以及45cm高的塑膠籠子)。將每個測試化合物溶解在0.1N的鹽酸中，用於口服給予。給藥後三十分鐘，以0.3mg/kg的劑量進行氫溴酸東莨菪鹼的腹膜內給藥，以誘導認知缺損。另一個30分鐘後，將每個大鼠在該測試裝置中適應3分鐘，並且此後，將處於相同形狀的兩個障礙(block)放置在該測試裝置中作為習得試驗(acquisition trial)，用於每個障礙的探索時間測量為5分鐘。該習得試驗後兩個小時，將該大鼠在該測試裝置中適應3分鐘，並且此後，將與在該習得試驗中使用過的那些相同的障礙和具有不同形狀的新障礙放置在籠中用於記憶試驗(retention trial)。用於每個障礙的探索時間測量為3分鐘，新使用的障礙的探索時間與各個障礙的探索時間的總和的比率計算為鑒別指數。將如此獲得的鑒別指數與以下進行比較：單獨給予基質(基質組)的一組大鼠，單獨給予東莨菪鹼(單獨東莨菪鹼組)的一組大鼠，以及給予測試化合物和東莨菪鹼兩者的一組大鼠，以便評估該測試化合物對大鼠的新穎物體識別功能(認知功能)的作用。
每個鑒別指數顯示為平均值以及標準差。在基質組以及單獨東莨菪鹼組之間的統計顯著性藉由獨立t-檢驗進行分析。在單獨東莨菪鹼組和每個樣品組之間的統計顯著性藉由單向方差分析並且然後藉由Dunnett’s多重比較檢驗進行分析。在兩側，顯著性水平設置為5%。如果單獨東莨菪鹼組中的鑒別指數顯著低於在基質
組中的鑒別指數，確定的是，認知缺損已被充分誘導，並且因此，在相應的組中評估該測試化合物。藉由使用用於日本版本5.03的視窗作業系統的Prism 5進行該分析。在經受由東莨菪鹼誘導的認知缺損的組和使用每個化合物處理的組之間發現統計上的顯著差異的最小有效劑量顯示在表4中。
Claims (8)
- 一種由化學式(I)表示之化合物：
- 一種選自以下化合物之化合物或其藥學上可接受之鹽：(R)-N-異丙基-4-(3-(4-甲氧基苯基)-6-甲基-5,6,8,9-四氫咪唑並[1,5-d][1,4]氧氮雜卓-1-基)苯磺醯胺，(R)-N-環丁基-4-(3-(4-甲氧基苯基)-6-甲基-5,6,8,9-四氫咪唑並[1,5-d][1,4]氧氮雜卓-1-基)苯磺醯胺，(R)-4-(3-(4-氟苯基)-6-甲基-5,6,8,9-四氫咪唑並[1,5-d][1,4]氧氮雜卓-1-基)-N-異丙基苯磺醯胺，(S)-N-(三級丁基)-4-(6-(氟甲基)-3-(4-甲氧基苯基)-5,6,8,9-四氫咪唑並[1,5-d][1,4]氧氮雜卓-1-基)苯磺醯胺， (R)-N-異丙基-4-(3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-6-甲基-5,6,8,9-四氫咪唑並[1,5-d][1,4]氧氮雜卓-1-基)苯磺醯胺。
- 一種(R)-N-環丁基-4-(3-(4-甲氧基苯基)-6-甲基-5,6,8,9-四氫咪唑並[1,5-d][1,4]氧氮雜卓-1-基)苯磺醯胺，由以下化學式表示：
- 一種(R)-4-(3-(4-氟苯基)-6-甲基-5,6,8,9-四氫咪唑並[1,5-d][1,4]氧氮雜卓-1-基)-N-異丙基苯磺醯胺，由以下化學式表示：
- 一種(S)-N-(三級丁基)-4-(6-(氟甲基)-3-(4-甲氧基苯基)-5,6,8,9-四氫咪唑並[1,5-d][1,4]氧氮雜卓-1-基)苯磺醯胺，由以下化學式表示：[化4]
- 一種藥用組合物，包含如請求項1至5中任一項之化合物或其藥學上可接受之鹽，以及至少一種藥學上可接受之賦形劑。
- 如請求項6之藥用組合物，該藥用組合物用於治療疾病或病症，組II代謝型穀胺酸受體拮抗作用針對該疾病或病症係有效的。
- 如請求項7之藥用組合物，其中該疾病或症狀係阿茲海默症。
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