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TW201609754A - ５－芳基－１－亞胺基－１－氧代－［１，２，４］噻二 - Google Patents

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TW201609754A
TW201609754A TW103144659A TW103144659A TW201609754A TW 201609754 A TW201609754 A TW 201609754A TW 103144659 A TW103144659 A TW 103144659A TW 103144659 A TW103144659 A TW 103144659A TW 201609754 A TW201609754 A TW 201609754A
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沃夫剛 哈普
安德魯斯 卡歌史大得
詹士 烏伊 彼得斯
奧瑞克 歐斯特 山德
克里斯俊 席尼德
羅傑 沃慕司
湯瑪斯 華特里
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赫孚孟拉羅股份公司
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Abstract

本發明提供一種具有BACE1抑制活性之式I'化合物，其製造，含有其之醫藥組合物，及其作為治療活性物質之用途。本發明之活性化合物適用於治療性及/或預防性治療例如阿茲海默氏病。

Description

5-芳基-1-亞胺基-1-氧代-[1,2,4]噻二
阿茲海默氏病(Alzheimer's disease，AD)為中樞神經系統之神經退化性病症且為老年群體之進行性癡呆之主要病因。其臨床症狀為記憶、認知、時空定向、判斷及推理障礙以及嚴重情緒紊亂。目前無可預防該疾病或其進展或穩定逆轉其臨床症狀之治療可用。AD已成為具有高壽命預期之所有社會之主要健康問題且亦成為其健康系統之重大經濟負擔。
AD藉由中樞神經系統(CNS)中之2種主要病理學，類澱粉斑及神經原纖維纏結之出現表徵(Hardy等人，The amyloid hypothesis of Alzheimer's disease：progress and problems on the road to therapeutics,Science.2002年7月19日；297(5580)：353-6,Selkoe,Cell biology of the amyloid beta-protein precursor and the mechanism of Alzheimer's disease,Annu Rev Cell Biol.1994；10：373-403)。兩種病理學亦通常在患唐氏症候群(Down's syndrome)(第21對染色體三體症)之患者中觀察到，該等患者在早年亦發展AD樣症狀。神經原纖維纏結為微管相關蛋白τ(MAPT)之細胞內凝聚體。類澱粉斑出現在細胞外空間；其主成分為Aβ肽。後者為藉由一系列蛋白水解分裂步驟自β-類澱粉前驅蛋白質(APP)衍生之一組蛋白水解片段。已鑑別數種形式之APP，其中最豐富之APP為695、751及770個胺基酸長之蛋白質。其均由單一基因經由差異剪接產生。Aβ肽衍生自APP之相同域但其N端及C端不同， 主要種類為40及42個胺基酸長。數行證據強烈表明聚集之Aβ肽為AD之發病機制之必需分子：1)由Aβ肽形成之類澱粉斑一定為AD病理學之部分；2)Aβ肽對神經元有毒；3)在家族性阿茲海默氏病(FAD)中，疾病基因APP、PSN1、PSN2之突變導致Aβ肽含量增加及早期腦澱粉樣變性；4)表現該等FAD基因之轉殖基因小鼠發展與人類疾病有許多類似之處之病理學。Aβ肽經由稱為β分泌酵素及γ分泌酵素之2種蛋白水解酶之依序作用由APP產生。β分泌酵素首先在跨膜域(TM)外部約28個胺基酸之APP細胞外域中分裂以產生含有TM域及細胞質域(CTFβ)之APP之C端片段。CTFβ為γ分泌酵素之基質，該γ分泌酵素在TM內之數個相鄰位置處分裂以產生Aβ肽及細胞質片段。γ分泌酵素為至少4種不同蛋白質之複合物，其催化次單元極可能為早老素蛋白質(PSEN1、PSEN2)。β分泌酵素(BACE1，Asp2；BACE代表β位點APP分裂酶)為藉由跨膜域錨定至膜中之天冬胺醯基蛋白酶(Vassar等人，Beta-secretase cleavage of Alzheimer's amyloid precursor protein by the transmembrane aspartic protease BACE,Science.1999年10月22日；286(5440)：735)。其在人類有機體之許多組織中表現，但其在CNS中之含量尤其高。遺傳切除小鼠之BACE1基因已清楚顯示其活性為引起產生Aβ肽之APP之處理所必需，在不存在BACE1之情況下，不產生Aβ肽(Luo等人，Mice deficient in BACE1,the Alzheimer's beta-secretase,have normal phenotype and abolished beta-amyloid generation,Nat Neurosci.2001年3月；4(3)：231-2，Roberds等人，BACE knockout mice are healthy despite lacking the primary beta-secretase activity in brain：implications for Alzheimer's disease therapeutics,Hum Mol Genet.2001年6月1日；10(12)：1317-24)。當藉由遺傳切除BACE1對偶基因中之一者來降低β分泌酵素活性時，經遺傳工程改造以表現人類APP基因且在衰老期間形成大量類澱粉斑及阿茲海默氏病樣病理學 之小鼠未能如此(McConlogue等人，Partial reduction of BACE1 has dramatic effects on Alzheimer plaque and synaptic pathology in APP Transgenic Mice.J Biol Chem.2007年9月7日；282(36)：26326)。因此假定BACE1活性之抑制劑可為適用於治療性干預阿茲海默氏病(AD)之藥劑。
此外，本發明化合物抑制在神經組織(例如腦)中、在神經組織上或在神經組織周圍形成或形成及沈積β類澱粉肽，亦即抑制自APP或APP片段產生Aβ。
BACE1之抑制劑可另外用於治療以下疾病：IBM(包含體肌炎)(Vattemi G.等人，Lancet.2001年12月8日；358(9297)：1962-4)，唐氏症候群(Barbiero L.等人，Exp Neurol.2003年8月；182(2)：335-45)，威爾遜氏病(Wilson's Disease)(Sugimoto I.等人，J Biol Chem.2007年11月30日；282(48)：34896-903)，惠普耳氏病(Whipple's disease)(Desnues B.等人，Clin Vaccine Immunol.2006年2月；13(2)：170-8)，脊髓小腦失調1及脊髓小腦失調7(Gatchel J.R.等人，Proc Natl Acad Sci U S A 2008年1月29日；105(4)：1291-6)，皮肌炎(Greenberg S.A.等人，Ann Neurol.2005年5月；57(5)：664-78及Greenberg S.A.等人，Neurol 2005年5月；57(5)：664-78)，卡波西氏肉瘤(Kaposi Sarcoma)(Lagos D.等人，Blood,2007年2月15日；109(4)：1550-8)，多形性膠質母細胞瘤(E-MEXP-2576,http：//www.ebi.ac.uk/microarray-as/aer/result？queryFor=PhysicalArrayDesign&aAccession=A-MEXP-258)，類風濕性關節炎(Ungethuem U.等人，GSE2053)，肌萎縮性側索硬化(Koistinen H.等人，Muscle Nerve.2006年10月；34(4)：444-50及Li Q.X.等人，Aging Cell.2006年4月；5(2)：153-65)，亨廷頓氏病(Huntington's Disease)(Kim Y.J.等人，Neurobiol Dis.2006年5月；22(2)：346-56.Epub 2006年1月19日及Hodges A.等人，Hum Mol Genet.2006年3月15日；15(6)：965-77.Epub 2006年2月8日)，多發性骨髓瘤(Kihara Y.等人，Proc Natl Acad Sci U S A.2009年12月22日；106(51)：21807-12)，惡性 黑素瘤(Talantov D.等人，Clin Cancer Res.2005年10月15日；11(20)：7234-42)，休格連氏症候群(Sjogren syndrome)(Basset C.等人，Scand J Immunol.2000年3月；51(3)：307-11)，紅斑狼瘡(Grewal P.K.等人，Mol Cell Biol.2006年，7月；26(13)：4970-81)，巨噬細胞肌筋膜炎、青少年特發性關節炎、肉芽腫性關節炎、乳癌(Hedlund M.等人，Cancer Res.2008年1月15日；68(2)：388-94及Kondoh K.等人，Breast Cancer Res Treat.2003年3月；78(1)：37-44)，胃腸疾病(Hoffmeister A.等人，JOP.2009年9月4日；10(5)：501-6)，自體免疫/發炎疾病(Woodard-Grice A.V.等人，J Biol Chem.2008年9月26日；283(39)：26364-73.Epub 2008年7月23日)，類風濕性關節炎(Toegel S.等人，Osteoarthritis Cartilage.2010年2月；18(2)：240-8.Epub 2009年9月22日)，發炎反應(Lichtenthaler S.F.等人，J Biol Chem.2003年12月5日；278(49)：48713-9.Epub 2003年9月24日)，動脈栓塞(Merten M.等人，Z Kardiol.2004年11月；93(11)：855-63)，心血管疾病，諸如心肌梗塞及中風(Maugeri N.等人，Srp Arh Celok Lek.2010年1月；138增刊1：50-2)及葛瑞夫茲氏病(Graves disease)(Kiljaski J.等人，Thyroid.2005年7月；15(7)：645-52)。
本發明提供新穎式I'化合物，其製造，基於本發明化合物之藥物及其產生以及式I'化合物在控制或預防諸如阿茲海默氏病之疾病中之用途。此外，式I'化合物在治療肌萎縮性側索硬化(ALS)、動脈栓塞、自體免疫/發炎疾病、癌症(諸如乳癌)、心血管疾病(諸如心肌梗塞及中風)、皮肌炎、唐氏症候群、胃腸疾病、多形性膠質母細胞瘤、葛瑞夫茲氏病、亨廷頓氏病、包含體肌炎(IBM)、發炎反應、卡波西氏肉瘤、柯士文病(Kostmann Disease)、紅斑狼瘡、巨噬細胞肌筋膜炎、青少年特發性關節炎、肉芽腫性關節炎、惡性黑素瘤、多發性骨髓瘤、類風濕性關節炎、休格連氏症候群、脊髓小腦失調1、脊髓小腦失調7、惠普耳氏病及威爾遜氏病中之用途。新穎式I'化合物具 有改良之藥理學特性。
本發明提供具有BACE1抑制特性之5-芳基-1-亞胺基-1-氧代-[1,2,4]噻二，其製造，含有其之醫藥組合物及其作為治療活性物質之用途。
本發明提供式I'化合物，
其中取代基及變數如以下及申請專利範圍中所述，或其醫藥學上可接受之鹽。
本發明化合物具有Asp2(β分泌酵素、BACE1或膜天冬胺酸蛋白酶-2)抑制活性且可因此用於治療性及/或預防性治療藉由升高之β類澱粉含量及/或β類澱粉寡聚物及/或β類澱粉斑及其他沈積物表徵之疾病及病症，尤其為阿茲海默氏病。
本發明提供式I'化合物及其醫藥學上可接受之鹽，上述化合物之製備，含有其之藥物及其製造以及上述化合物在治療性及/或預防性治療與抑制BACE1相關聯之疾病及病症(諸如阿茲海默氏病)中之用途。此外，本發明化合物藉由抑制自APP或APP片段產生Aβ來抑制在 神經組織(例如腦)中、在神經組織上或在神經組織周圍形成或形成及沈積β類澱粉斑。
在本說明書中使用之通用術語之以下定義無關於所述術語是否單獨或與其他組組合出現均適用。
除非另外說明，否則用於本申請案(包括說明書及申請專利範圍)之以下術語具有下文給出之定義。須注意，除非上下文明確另外規定，否則如本說明書及隨附申請專利範圍中所使用，單數形式「一(a/an)」及「該」包括複數個指示物。
術語「C1-6烷基」單獨或與其他基團組合代表可為直鏈或分支鏈且具有單個或多個分支之烴基，其中烷基一般包含1至6個碳原子，例如甲基(Me)、乙基(Et)、丙基、異丙基(isopropyl/i-propyl)、正丁基、異丁基(i-butyl/isobutyl)、2-丁基(第二丁基)、第三丁基(t-butyl/tert-butyl)、異戊基、2-乙基-丙基(2-甲基-丙基)、1,2-二甲基-丙基及其類似基團。特定「C1-6烷基」為「C1-3烷基」。特定基團為甲基及乙基。最特定為甲基。
術語「鹵素-C1-6烷基」單獨或與其他基團組合係指經一個或多個鹵素，尤其1-5個鹵素，更尤其1-3個鹵素取代之如本文中所定義之C1-6烷基。特定鹵素為氟。特定「鹵素-C1-6烷基」為氟-C1-6烷基且特定「鹵素-C1-3烷基」為氟-C1-3烷基。實例為三氟甲基、二氟甲基、氟甲基及其類似基團。實例為CHF2、CF3及其類似基團。
術語「氰基」單獨或與其他基團組合係指N≡C-(NC-)。
術語「鹵素」單獨或與其他基團組合表示氯(Cl)、碘(I)、氟(F)及溴(Br)。特定「鹵素」為Cl、I及F。特定基團為F。
術語「雜芳基」單獨或與其他基團組合係指具有單個4至8員環，特定言之5至8員環，或多個包含6至14個，特定言之6至10個環原子且含有1、2或3個獨立地選自N、O及S，特定言之1N或2N之雜原子 之縮合環的芳族碳環基，在該基團中至少一個雜環為芳族。「雜芳基」之實例包括苯并呋喃基、苯并咪唑基、1H-苯并咪唑基、苯并噁嗪基、苯并噁唑基、苯并噻嗪基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并三唑基、呋喃基、咪唑基、吲唑基、1H-吲唑基、吲哚基、異喹啉基、異噻唑基、異噁唑基、噁唑基、吡嗪基、吡唑基(pyrazolyl/pyrazyl)、1H-吡唑基、吡唑并[1,5-a]吡啶基、噠嗪基、吡啶基、嘧啶基(pyrimidinyl/pyrimidyl)、吡咯基、喹啉基、四唑基、噻唑基、噻吩基、三唑基、6,7-二氫-5H-[1]吡啶基及其類似基團。特定「雜芳基」為吡啶基、嘧啶基、異噁唑基、1,2,3-三唑基及1H-吡唑基。特定「雜芳基」為吡啶-2-基、嘧啶-5-基、異噁唑-5-基、1,2,3-三唑-4-基及1H-吡唑-3-基。
術語「氰基-雜芳基」單獨或與其他基團組合係指經一個或多個氰基，特定言之1個氰基取代之如本文中所定義之「雜芳基」。
術語「C1-6烷氧基」單獨或與其他基團組合代表可為直鏈或分支鏈且具有單個或多個分支之-O-C1-6烷基，其中烷基一般包含1至6個碳原子，例如甲氧基(OMe、MeO)、乙氧基(OEt)、丙氧基、異丙氧基(isopropoxy/i-propoxy)、正丁氧基、異丁氧基(i-butoxy/iso-butoxy)、2-丁氧基(第二丁氧基)、第三丁氧基(t-butoxy/tert-butoxy)、異戊氧基(isopentyloxy/i-pentyloxy)及其類似基團。特定「C1-6烷氧基」具有1至4個碳原子(「C1-4烷氧基」)。特定基團為OMe。
術語「鹵素-C1-6烷氧基」單獨或與其他基團組合代表經一或多個鹵素取代之如本文所述之-O-C1-6烷基。特定「鹵素-C1-6烷氧基」為「氟-C1-6烷氧基」。實例為-O-CH2-CHF2、-O-CH2-CF3、-O-CF3及其類似基團。
術語「C2-6炔基」單獨或與其他基團組合係指兩個至六個碳原子之直鏈單價烴基或含有至少一個參鍵之三個至六個碳原子之分支鏈單 價烴基，例如乙炔基、丙炔基及其類似基團。
術語「醫藥學上可接受之鹽」係指適用於與人類及動物之組織接觸之鹽。與無機酸及有機酸之適合鹽之實例為(但不限於)以下各物之鹽：乙酸、檸檬酸、甲酸、反丁烯二酸、鹽酸、乳酸、順丁烯二酸、蘋果酸、甲烷磺酸、硝酸、磷酸、對甲苯磺酸、丁二酸、硫酸(sulfuric acid/sulphuric acid)、酒石酸、三氟乙酸及其類似物。特定酸為甲酸、三氟乙酸及鹽酸。特定酸為鹽酸、三氟乙酸及反丁烯二酸。
術語「醫藥學上可接受之載劑」及「醫藥學上可接受之輔助物質」係指與調配物之其他成分相容之載劑及輔助物質，諸如稀釋劑或賦形劑。
術語「醫藥組合物」涵蓋包含預定量或比例之指定成分的產物以及由組合指定量之指定成分直接或間接產生之任何產物。特定言之，其涵蓋包含一或多種活性成分及視情況存在之包含惰性成分之載劑的產物，以及由任何兩種或兩種以上成分組合、複合或聚集，或由一或多種成分解離，或由一或多種成分之其他類型之反應或相互作用直接或間接產生的任何產物。
術語「抑制劑」表示競爭、減少或防止特定配位體與特定受體結合或減少或防止抑制特定蛋白質之功能之化合物。
術語「半最大抑制濃度」(IC50)表示獲得活體外生物過程之50%抑制所需之特定化合物之濃度。IC50值可對數轉化為pIC50值(-log IC50)，其中較大值指示以指數形式增大之效能。IC50值不為絕對值，但視實驗條件，例如所用濃度而定。可使用Cheng-Prusoff方程式將IC50值轉化為絕對抑制常數(Ki)(Biochem.Pharmacol.(1973)22：3099)。術語「抑制常數」(Ki)表示特定抑制劑對受體之絕對結合親和力。其係使用競爭結合分析來量測且等於若不存在競爭配位體(例如放射性配位體)，特定抑制劑將佔據50%受體之濃度。Ki值可對 數轉化為pKi值(-log Ki)，其中較大值指示以指數形式增大之效能。
「治療有效量」意謂當向個體投與以治療疾病病況時足以實現對疾病病況之該治療的化合物之量。「治療有效量」將視化合物、所治療之疾病病況、所治療疾病之嚴重程度、個體之年齡及相對健康狀況、投藥之途徑及形式、主治醫療或獸醫從業者之判斷及其他因素而變化。
當參考變數時，術語「如本文所定義」及「如本文所述」以引用方式併入該變數以及特定言之，更特定言之及最特定言之，定義之廣泛定義(若存在)。
當提及化學反應時，術語「處理」、「接觸」及「反應」意謂在適當條件下添加或混合兩種或兩種以上試劑以產生所指示及/或所需產物。應瞭解，產生所指示及/或所需產物之反應可未必直接由最初添加之兩種試劑之組合產生，亦即，可存在一或多種在混合物中產生之中間物，該混合物最終使得所指示及/或所需產物形成。
術語「芳族」表示如文獻中，特定言之IUPAC-Compendium of Chemical Terminology，第2版，A.D.McNaught及A.Wilkinson(編).Blackwell Scientific Publications,Oxford(1997)中所定義之芳族性之習知概念。
術語「醫藥學上可接收之賦形劑」表示不具有治療活性且無毒之任何成分，諸如用於調配醫藥產品之崩解劑、黏合劑、填充劑、溶劑、緩衝液、張力劑、穩定劑、抗氧化劑、界面活性劑或潤滑劑。
只要對掌性碳存在於化學結構中，意圖由該結構涵蓋與該對掌性碳相關聯之所有立體異構體作為純立體異構體以及其混合物。
本發明亦提供醫藥組合物，使用方法及製備上述化合物之方法。
可組合所有單獨實施例。
本發明之一個實施例提供式I'化合物，
其中R1 係選自由以下組成之群i)C1-6烷基，及ii)鹵素-C1-6烷基；R2 係選自由以下組成之群i)氫，ii)鹵素；iii)-NH-C(=O)-R4，iv)芳基，v)經1-3個獨立地選自氰基、C1-6烷基、鹵素-C1-6烷基及鹵素之取代基取代之芳基vi)雜芳基，vii)經1-3個獨立地選自R6之取代基取代之雜芳基，及viii)-C≡C-R5；R3 為鹵素；R4 係選自由以下組成之群i)雜芳基，及ii)視情況經1-3個獨立地選自R6之取代基取代之雜芳基，R5 係選自由以下組成之群 i)芳基，ii)視情況經1-3個獨立地選自氰基、C1-6烷基、鹵素-C1-6烷基及鹵素之取代基取代之芳基iii)雜芳基，及iv)視情況經1-3個獨立地選自氰基、C1-6烷基、鹵素-C1-6烷基及鹵素之取代基取代之雜芳基；R6 係選自由以下組成之群i)氰基，ii)鹵素；iii)C1-6烷基，iv)鹵素-C1-6烷基，v)C2-6炔基-O-，vi)雜芳基，及vii)視情況經1-3個獨立地選自氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵素-C1-6烷基、鹵素-C1-6烷氧基及鹵素之取代基取代之雜芳基；R7 係選自由以下組成之群i)鹵素，及ii)鹵素-C1-6烷基；m 為1或2；n 為0或1；及p 為0、1或2；或其醫藥學上可接受之鹽。
本發明之某一實施例提供式I'化合物，其中p為0。
本發明之某一實施例提供式I'化合物，其中R7為氟且p為2。
本發明之某一實施例提供式I'化合物，其中R7為CF3且p為1。
本發明之某一實施例提供式I'化合物，其具有式I，
其中R1 係選自由以下組成之群i)C1-6烷基，及ii)鹵素-C1-6烷基；R2 係選自由以下組成之群i)氫，ii)鹵素；iii)-NH-C(=O)-R4，iv)芳基，v)經1-3個獨立地選自氰基、C1-6烷基、鹵素-C1-6烷基及鹵素之取代基取代之芳基vi)雜芳基，vii)經1-3個獨立地選自R6之取代基取代之雜芳基，及viii)-C≡C-R5；R3 為鹵素；R4 係選自由以下組成之群i)雜芳基，及ii)視情況經1-3個獨立地選自氰基、C1-6烷基、鹵素-C1-6烷基及鹵素之取代基取代之雜芳基，R5 係選自由以下組成之群i)芳基， ii)視情況經1-3個獨立地選自氰基、C1-6烷基、鹵素-C1-6烷基及鹵素之取代基取代之芳基iii)雜芳基，及iv)視情況經1-3個獨立地選自氰基、C1-6烷基、鹵素-C1-6烷基及鹵素之取代基取代之雜芳基；R6 係選自由以下組成之群i)氰基，ii)鹵素；iii)C1-6烷基，iv)鹵素-C1-6烷基，v)雜芳基，及vi)視情況經1-3個獨立地選自氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵素-C1-6烷基、鹵素-C1-6烷氧基及鹵素之取代基取代之雜芳基；m 為1或2；及n 為0或1；或其醫藥學上可接受之鹽。
本發明之某一實施例提供如本文所述之式I'化合物，其中R1 係選自由以下組成之群i)C1-6烷基，及ii)鹵素-C1-6烷基；R2 係選自由以下組成之群i)氫，ii)鹵素；iii)-NH-C(=O)-R4，iv)芳基，v)經1-3個獨立地選自氰基、C1-6烷基、鹵素-C1-6烷基及鹵素 之取代基取代之芳基vi)雜芳基，vii)經1-3個獨立地選自氰基、C1-6烷基、鹵素-C1-6烷基及鹵素之取代基取代之雜芳基，及viii)-C≡C-R5；R3 為鹵素；R4 係選自由以下組成之群i)雜芳基，及ii)視情況經1-3個獨立地選自氰基、C1-6烷基、鹵素-C1-6烷基及鹵素之取代基取代之雜芳基；R5 係選自由以下組成之群i)雜芳基，及ii)視情況經1-3個獨立地選自氰基、C1-6烷基、鹵素-C1-6烷基及鹵素之取代基取代之雜芳基；m 為0、1、2或3；及n 為0或1；或其醫藥學上可接受之鹽。
本發明之某一實施例提供如本文所述之式I'化合物，其中m為2，n為1，R1為C1-6烷基，R2為H、鹵素、-NH-C(=O)-R4、-C≡C-R5、氰基雜芳基或雜芳基，R3為鹵素，R4為氰基雜芳基且R5為經鹵素及鹵素-C1-6烷基取代之雜芳基。
本發明之某一實施例提供如本文所述之式I'化合物，其中m為2，n為1，R1為甲基，R2為H、I、-NH-C(=O)-R4、-C≡C-R5、氰基吡啶基或嘧啶基，R3為F，R4為氰基吡啶基且R5為氯-二氟甲基-1H-吡唑基。
本發明之某一實施例提供如本文所述之式I'化合物，其具有式Ia，其中R1、R2及m如技術方案1中所述
本發明之某一實施例提供如本文所述之式I'化合物，其中m為2。
本發明之某一實施例提供如本文所述之式I'化合物，其中R1為C1-6烷基。
本發明之某一實施例提供如本文所述之式I'化合物，其中R1為甲基。
本發明之某一實施例提供如本文所述之式I'化合物，其中R2為-NH-C(=O)-R4。
本發明之某一實施例提供如本文所述之式I'化合物，其中R4為視情況經氰基取代之雜芳基。
本發明之某一實施例提供如本文所述之式I'化合物，其中R4為氰基雜芳基。
本發明之某一實施例提供如本文所述之式I'化合物，其中R4為氰基吡啶基。
本發明之某一實施例提供如本文所述之式I'化合物，其中R2為視情況經氰基取代之雜芳基。
本發明之某一實施例提供如本文所述之式I'化合物，其中R2為氰基雜芳基或雜芳基。
本發明之某一實施例提供如本文所述之式I'化合物，其中R2為5-氰基-吡啶基或嘧啶基。
本發明之某一實施例提供如本文所述之式I'化合物，其中R2為-C≡C-R5。
本發明之某一實施例提供如本文所述之式I'化合物，其中R5為視情況經鹵素及鹵素-C1-6烷基取代之雜芳基。
本發明之某一實施例提供如本文所述之式I'化合物，其中R5為經鹵素及鹵素-C1-6烷基取代之雜芳基。
本發明之某一實施例提供如本文所述之式I'化合物，其中R5為氯-二氟甲基-1H-吡唑基。
本發明之某一實施例提供如本文所述之式I'化合物，其中R2為H。
本發明之某一實施例提供如本文所述之式I'化合物，其中R2為鹵素。
本發明之某一實施例提供如本文所述之式I'化合物，其中R2為I。
本發明之某一實施例提供選自由以下組成之群之如本文所述之式I'化合物
(3RS,4aRS)-3-(2-氟-苯基)-3-甲基-4a-氧代-3,4,6,7,8,9-六氫-4aλ6-硫雜-2,5,9a-三氮雜-苯并環庚烯-1-基胺，(3RS,4aSR)-3-(2-氟-苯基)-3-甲基-4a-氧代-3,4,6,7,8,9-六氫-4aλ6-硫雜-2,5,9a-三氮雜-苯并環庚烯-1-基胺，(3R,4aR)-3-(2-氟-苯基)-3-甲基-4a-氧代-3,4,6,7,8,9-六氫-4aλ6-硫雜-2,5,9a-三氮雜-苯并環庚烯-1-基胺，(3R,4aS)-3-(2-氟-苯基)-3-甲基-4a-氧代-3,4,6,7,8,9-六氫-4aλ6-硫雜-2,5,9a-三氮雜-苯并環庚烯-1-基胺，(3R,4aR)-3-(2-氟-5-碘-苯基)-3-甲基-4a-氧代-3,4,6,7,8,9-六氫-4aλ6-硫雜-2,5,9a-三氮雜-苯并環庚烯-1-基胺，(3R,4aS)-3-(2-氟-5-碘-苯基)-3-甲基-4a-氧代-3,4,6,7,8,9-六氫-4aλ6-硫雜-2,5,9a-三氮雜-苯并環庚烯-1-基胺，5-氰基-吡啶-2-甲酸[3-((3RS,4aRS)-1-胺基-3-甲基-4a-氧代-3,4,6,7,8,9-六氫-4aλ6-硫雜-2,5,9a-三氮雜-苯并環庚烯-3-基)-4-氟-苯 基]-醯胺，5-氰基-吡啶-2-甲酸[3-((3RS,4aSR)-1-胺基-3-甲基-4a-氧代-3,4,6,7,8,9-六氫-4aλ6-硫雜-2,5,9a-三氮雜-苯并環庚烯-3-基)-4-氟-苯基]-醯胺，5-氰基-吡啶-2-甲酸[3-((3R,4aR)-1-胺基-3-甲基-4a-氧代-3,4,6,7,8,9-六氫-4aλ6-硫雜-2,5,9a-三氮雜-苯并環庚烯-3-基)-4-氟-苯基]-醯胺，5-氰基-吡啶-2-甲酸[3-((3R,4aS)-1-胺基-3-甲基-4a-氧代-3,4,6,7,8,9-六氫-4aλ6-硫雜-2,5,9a-三氮雜-苯并環庚烯-3-基)-4-氟-苯基]-醯胺，5-[3-((3R,4aR)-1-胺基-3-甲基-4a-氧代-3,4,6,7,8,9-六氫-4aλ6-硫雜-2,5,9a-三氮雜-苯并環庚烯-3-基)-4-氟-苯基]-菸鹼甲腈，(3R,4aR)-3-(2-氟-5-嘧啶-5-基-苯基)-3-甲基-4a-氧代-3,4,6,7,8,9-六氫-4aλ6-硫雜-2,5,9a-三氮雜-苯并環庚烯-1-基胺，5-氯-吡啶-2-甲酸[3-((3R,4aR)-1-胺基-3-甲基-4a-氧代-3,4,6,7,8,9-六氫-4aλ6-硫雜-2,5,9a-三氮雜-苯并環庚烯-3-基)-4-氟-苯基]-醯胺，5-[3-((3R,4aS)-1-胺基-3-甲基-4a-氧代-3,4,6,7,8,9-六氫-4aλ6-硫雜-2,5,9a-三氮雜-苯并環庚烯-3-基)-4-氟-苯基]-菸鹼甲腈，(3R,4aS)-3-(2-氟-5-嘧啶-5-基-苯基)-3-甲基-4a-氧代-3,4,6,7,8,9-六氫-4aλ6-硫雜-2,5,9a-三氮雜-苯并環庚烯-1-基胺，5-氰基-3-甲基-吡啶-2-甲酸[3-((3R,4aR)-1-胺基-3-甲基-4a-氧代-3,4,6,7,8,9-六氫-4aλ6-硫雜-2,5,9a-三氮雜-苯并環庚烯-3-基)-4-氟-苯基]-醯胺，5-氯-吡啶-2-甲酸[3-((3R,4aS)-1-胺基-3-甲基-4a-氧代-3,4,6,7,8,9-六氫-4aλ6-硫雜-2,5,9a-三氮雜-苯并環庚烯-3-基)-4-氟-苯基]-醯胺，5-氰基-3-甲基-吡啶-2-甲酸[3-((3R,4aS)-1-胺基-3-甲基-4a-氧代- 3,4,6,7,8,9-六氫-4aλ6-硫雜-2,5,9a-三氮雜-苯并環庚烯-3-基)-4-氟-苯基]-醯胺，(9R,11R)-7-胺基-9-(5-(3-(5-氯嘧啶-2-基)異噁唑-5-基)-2-氟苯基)-9-甲基-2,3,4,5,9,10-六氫-[1,2,4]噻二并[1,2-a][1,2,7]噻二氮呯11-氧化物2,2,2-三氟乙酸鹽，(9R,11S)-7-胺基-9-(5-(3-(5-氯嘧啶-2-基)異噁唑-5-基)-2-氟苯基)-9-甲基-2,3,4,5,9,10-六氫-[1,2,4]噻二并[1,2-a][1,2,7]噻二氮呯11-氧化物2,2,2-三氟乙酸鹽，6-(4-(3-((9R,11S)-7-胺基-9-甲基-11-側氧基(oxido)-2,3,4,5,9,10-六氫-[1,2,4]噻二并[1,2-a][1,2,7]噻二氮呯-9-基)-4-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)菸鹼甲腈2,2,2-三氟乙酸鹽，4-((3-((9R,11R)-7-胺基-9-甲基-11-側氧基-2,3,4,5,9,10-六氫-[1,2,4]噻二并[1,2-a][1,2,7]噻二氮呯-9-基)-4-氟苯基)乙炔基)苄腈2,2,2-三氟乙酸鹽，(9R,11R)-7-胺基-9-(2-氟-5-(3-(5-甲氧基吡嗪-2-基)異噁唑-5-基)苯基)-9-甲基-2,3,4,5,9,10-六氫-[1,2,4]噻二并[1,2-a][1,2,7]噻二氮呯11-氧化物2,2,2-三氟乙酸鹽，(9R,11S)-7-胺基-9-(2-氟-5-(3-(5-甲氧基吡嗪-2-基)異噁唑-5-基)苯基)-9-甲基-2,3,4,5,9,10-六氫-[1,2,4]噻二并[1,2-a][1,2,7]噻二氮呯11-氧化物2,2,2-三氟乙酸鹽，(9R,11R)-7-胺基-9-(5-(3-(5-(2,2-二氟乙氧基)吡嗪-2-基)異噁唑-5-基)-2-氟苯基)-9-甲基-2,3,4,5,9,10-六氫-[1,2,4]噻二并[1,2-a][1,2,7]噻二氮呯11-氧化物2,2,2-三氟乙酸鹽，3-氯-5-氰基-吡啶-2-甲酸[3-((3R,4aS)-1-胺基-3-甲基-4a-氧代-3,4,6,7,8,9-六氫-4aλ6-硫雜-2,5,9a-三氮雜-苯并環庚烯-3-基)-4-氟-苯基]-醯胺， 5-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[3-((3R,4aS)-1-胺基-3-甲基-4a-氧代-3,4,6,7,8,9-六氫-4aλ6-硫雜-2,5,9a-三氮雜-苯并環庚烯-3-基)-4-氟-苯基]-醯胺，5-丁-2-炔基氧基-吡嗪-2-甲酸[3-((3R,4aS)-1-胺基-3-甲基-4a-氧代-3,4,6,7,8,9-六氫-4aλ6-硫雜-2,5,9a-三氮雜-苯并環庚烯-3-基)-4-氟-苯基]-醯胺，5-氟-3-甲基-吡啶-2-甲酸[3-((3R,4aS)-1-胺基-3-甲基-4a-氧代-3,4,6,7,8,9-六氫-4aλ6-硫雜-2,5,9a-三氮雜-苯并環庚烯-3-基)-4-氟-苯基]-醯胺，N-(3-((2S,9R)-7-胺基-9-甲基-11-側氧基-2-(三氟甲基)-2,3,4,5,9,10-六氫-[1,2,4]噻二并[1,2-a][1,2,7]噻二氮呯-9-基)-4-氟苯基)-5-氰基-3-甲基吡啶醯胺，及N-(3-((8R)-6-胺基-3,3-二氟-8-甲基-10-側氧基-3,4,8,9-四氫-2H-[1,2,6]噻二并[1,2-a][1,2,4]噻二-8-基)-4-氟苯基)-5-氰基-3-甲基吡啶醯胺，或其醫藥學上可接受之鹽。
本發明之某一實施例提供選自由以下組成之群之如本文所述之式I化合物
(3R,4aR)-3-(2-氟-5-碘-苯基)-3-甲基-4a-氧代-3,4,6,7,8,9-六氫-4aλ6-硫雜-2,5,9a-三氮雜-苯并環庚烯-1-基胺，(3R,4aR)-3-(2-氟-5-嘧啶-5-基-苯基)-3-甲基-4a-氧代-3,4,6,7,8,9-六氫-4aλ6-硫雜-2,5,9a-三氮雜-苯并環庚烯-1-基胺，(3R,4aR)-3-(2-氟-苯基)-3-甲基-4a-氧代-3,4,6,7,8,9-六氫-4aλ6-硫雜-2,5,9a-三氮雜-苯并環庚烯-1-基胺，(3R,4aR)-3-[5-(4-氯-1-二氟甲基-1H-吡唑-3-基乙炔基)-2-氟-苯基]-3-甲基-4a-氧代-3,4,6,7,8,9-六氫-4aλ6-硫雜-2,5,9a-三氮雜-苯并環 庚烯-1-基胺，(3R,4aS)-3-(2-氟-5-碘-苯基)-3-甲基-4a-氧代-3,4,6,7,8,9-六氫-4aλ6-硫雜-2,5,9a-三氮雜-苯并環庚烯-1-基胺，(3R,4aS)-3-(2-氟-5-嘧啶-5-基-苯基)-3-甲基-4a-氧代-3,4,6,7,8,9-六氫-4aλ6-硫雜-2,5,9a-三氮雜-苯并環庚烯-1-基胺，(3R,4aS)-3-(2-氟-苯基)-3-甲基-4a-氧代-3,4,6,7,8,9-六氫-4aλ6-硫雜-2,5,9a-三氮雜-苯并環庚烯-1-基胺，(3R,4aS)-3-[5-(4-氯-1-二氟甲基-1H-吡唑-3-基乙炔基)-2-氟-苯基]-3-甲基-4a-氧代-3,4,6,7,8,9-六氫-4aλ6-硫雜-2,5,9a-三氮雜-苯并環庚烯-1-基胺，(3RS,4aRS)-3-(2-氟-苯基)-3-甲基-4a-氧代-3,4,6,7,8,9-六氫-4aλ6-硫雜-2,5,9a-三氮雜-苯并環庚烯-1-基胺，(3RS,4aSR)-3-(2-氟-苯基)-3-甲基-4a-氧代-3,4,6,7,8,9-六氫-4aλ6-硫雜-2,5,9a-三氮雜-苯并環庚烯-1-基胺，5-[3-((3R,4aR)-1-胺基-3-甲基-4a-氧代-3,4,6,7,8,9-六氫-4aλ6-硫雜-2,5,9a-三氮雜-苯并環庚烯-3-基)-4-氟-苯基]-菸鹼甲腈，5-[3-((3R,4aS)-1-胺基-3-甲基-4a-氧代-3,4,6,7,8,9-六氫-4aλ6-硫雜-2,5,9a-三氮雜-苯并環庚烯-3-基)-4-氟-苯基]-菸鹼甲腈，5-氰基-吡啶-2-甲酸[3-((3R,4aR)-1-胺基-3-甲基-4a-氧代-3,4,6,7,8,9-六氫-4aλ6-硫雜-2,5,9a-三氮雜-苯并環庚烯-3-基)-4-氟-苯基]-醯胺，5-氰基-吡啶-2-甲酸[3-((3R,4aS)-1-胺基-3-甲基-4a-氧代-3,4,6,7,8,9-六氫-4aλ6-硫雜-2,5,9a-三氮雜-苯并環庚烯-3-基)-4-氟-苯基]-醯胺，5-氰基-吡啶-2-甲酸[3-((3RS,4aRS)-1-胺基-3-甲基-4a-氧代-3,4,6,7,8,9-六氫-4aλ6-硫雜-2,5,9a-三氮雜-苯并環庚烯-3-基)-4-氟-苯 基]-醯胺，及5-氰基-吡啶-2-甲酸[3-((3RS,4aSR)-1-胺基-3-甲基-4a-氧代-3,4,6,7,8,9-六氫-4aλ6-硫雜-2,5,9a-三氮雜-苯并環庚烯-3-基)-4-氟-苯基]-醯胺。
本發明之某一實施例提供隨時藉由如本文所述之方法製備之如本文所述之式I'化合物。
本發明之某一實施例提供如本文所述之式I'化合物，其用作治療活性物質。
本發明之某一實施例提供如本文所述之式I'化合物，其用作BACE1活性之抑制劑。
本發明之某一實施例提供如本文所述之式I'化合物，其用作治療性及/或預防性治療藉由升高之β-類澱粉含量及/或β-類澱粉寡聚物及/或β-類澱粉斑及其他沈積物表徵之疾病及病症或阿茲海默氏病之治療活性物質。
本發明之某一實施例提供如本文所述之式I'化合物，其用作治療性及/或預防性治療阿茲海默氏病之治療活性物質。
本發明之某一實施例提供如本文所述之式I'化合物，其用作治療性及/或預防性治療以下疾病之治療活性物質：肌萎縮性側索硬化(ALS)、動脈栓塞、自體免疫/發炎疾病、癌症(諸如乳癌)、心血管疾病(諸如心肌梗塞及中風)、皮肌炎、唐氏症候群、胃腸疾病、多形性膠質母細胞瘤、葛瑞夫茲氏病、亨廷頓氏病、包含體肌炎(IBM)、發炎反應、卡波西氏肉瘤、柯士文病、紅斑狼瘡、巨噬細胞肌筋膜炎、青少年特發性關節炎、肉芽腫性關節炎、惡性黑素瘤、多發性骨髓瘤、類風濕性關節炎、休格連氏症候群、脊髓小腦失調1、脊髓小腦失調7、惠普耳氏病或威爾遜氏病。
本發明之某一實施例提供一種包含如本文所述之式I'化合物及醫 藥學上可接受之載劑及/或醫藥學上可接受之輔助物質之醫藥組合物。
本發明之某一實施例提供如本文所述之式I'化合物之用途，其用於製造用於抑制BACE1活性之藥物。
本發明之某一實施例提供如本文所述之式I'化合物之用途，其用於製造治療性及/或預防性治療藉由升高之β-類澱粉含量及/或β-類澱粉寡聚物及/或β-類澱粉斑及其他沈積物表徵之疾病及病症或阿茲海默氏病之藥物。
本發明之某一實施例提供如本文所述之式I'化合物之用途，其用於製造治療性及/或預防性治療阿茲海默氏病之藥物。
本發明之某一實施例提供如本文所述之式I'化合物之用途，其用於製造治療性及/或預防性治療以下疾病之藥物：肌萎縮性側索硬化(ALS)、動脈栓塞、自體免疫/發炎疾病、癌症(諸如乳癌)、心血管疾病(諸如心肌梗塞及中風)、皮肌炎、唐氏症候群、胃腸疾病、多形性膠質母細胞瘤、葛瑞夫茲氏病、亨廷頓氏病、包含體肌炎(IBM)、發炎反應、卡波西氏肉瘤、柯士文病、紅斑狼瘡、巨噬細胞肌筋膜炎、青少年特發性關節炎、肉芽腫性關節炎、惡性黑素瘤、多發性骨髓瘤、類風濕性關節炎、休格連氏症候群、脊髓小腦失調1、脊髓小腦失調7、惠普耳氏病或威爾遜氏病。
本發明之某一實施例提供如本文所述之式I'化合物之用途，其用於製造治療性及/或預防性治療阿茲海默氏病之藥物。
本發明之某一實施例提供如本文所述之式I'化合物，其用於抑制BACE1活性。
本發明之某一實施例提供如本文所述之式I'化合物，其用於治療性及/或預防性治療藉由升高之β類澱粉含量及/或β類澱粉寡聚物及/或β類澱粉斑及其他沈積物表徵之疾病及病症或阿茲海默氏病。
本發明之某一實施例提供如本文所述之式I'化合物，其用於治療性及/或預防性治療阿茲海默氏病。
本發明之某一實施例提供如本文所述之式I'化合物，其用於治療性及/或預防性治療以下疾病：肌萎縮性側索硬化(ALS)、動脈栓塞、自體免疫/發炎疾病、癌症(諸如乳癌)、心血管疾病(諸如心肌梗塞及中風)、皮肌炎、唐氏症候群、胃腸疾病、多形性膠質母細胞瘤、葛瑞夫茲氏病、亨廷頓氏病、包含體肌炎(IBM)、發炎反應、卡波西氏肉瘤、柯士文病、紅斑狼瘡、巨噬細胞肌筋膜炎、青少年特發性關節炎、肉芽腫性關節炎、惡性黑素瘤、多發性骨髓瘤、類風濕性關節炎、休格連氏症候群、脊髓小腦失調1、脊髓小腦失調7、惠普耳氏病或威爾遜氏病。
本發明之某一實施例提供一種用於抑制BACE1活性，特定言之用於治療性及/或預防性治療藉由升高之β類澱粉含量及/或β類澱粉寡聚物及/或β類澱粉斑及其他沈積物表徵之疾病及病症或阿茲海默氏病之方法，該方法包含向人類或動物投與如本文所述之式I'化合物。
本發明之某一實施例提供一種用於治療性及/或預防性治療阿茲海默氏病之方法，該方法包含向人類或動物投與如本文所述之式I'化合物。
本發明之某一實施例提供一種用於治療性及/或預防性治療以下疾病之方法：肌萎縮性側索硬化(ALS)、動脈栓塞、自體免疫/發炎疾病、癌症(諸如乳癌)、心血管疾病(諸如心肌梗塞及中風)、皮肌炎、唐氏症候群、胃腸疾病、多形性膠質母細胞瘤、葛瑞夫茲氏病、亨廷頓氏病、包含體肌炎(IBM)、發炎反應、卡波西氏肉瘤、柯士文病、紅斑狼瘡、巨噬細胞肌筋膜炎、青少年特發性關節炎、肉芽腫性關節炎、惡性黑素瘤、多發性骨髓瘤、類風濕性關節炎、休格連氏症候群、脊髓小腦失調1、脊髓小腦失調7、惠普耳氏病或威爾遜氏病，該 方法包含向人類或動物投與如本文所述之式I'化合物。
此外，本發明包括式I'化合物之所有光學異構體，亦即非對映異構體、非對映異構體混合物、外消旋體混合物、所有其對應對映異構體及/或互變異構體以及其溶劑合物。
式I'化合物可含有一或多個不對稱中心且因此可以外消旋體、外消旋體混合物、單一對映異構體、非對映異構體混合物及個別非對映異構體形式存在。視分子上之各種取代基之性質而定，可存在額外不對稱中心。各該不對稱中心將獨立地產生兩種光學異構體，且意欲將呈混合物形式及呈純化合物或部分純化化合物形式之所有可能光學異構體及非對映異構體包括於本發明中。本發明意欲涵蓋此等化合物之所有該等異構體形式。可如此項技術中已知藉由適當修改本文所揭示之方法實現此等非對映異構體之獨立合成或其層析分離。其絕對立體化學可藉由必要時用含有已知絕對組態之不對稱中心之試劑衍生之結晶產物或結晶中間物的X-射線結晶學加以確定。必要時，可分離化合物之外消旋體混合物以便分離個別對映異構體。可藉由此項技術中熟知之方法進行分離，諸如使化合物之外消旋體混合物與對映異構性純之化合物偶合以形成非對映異構體混合物，隨後藉由標準方法(諸如分步結晶或層析)分離個別非對映異構體。
在實施例中，在提供光學純之對映異構體之情況下，光學純之對映異構體意謂化合物含有>90重量%之所需異構體，特定言之>95重量%之所需異構體，或更特定言之>99重量%之所需異構體，該重量%以化合物之異構體之總重量計。可藉由對掌性選擇性合成或藉由分離對映異構體來製備對掌性純化合物或對掌性增濃化合物。可對最終產物或者適合中間物進行對映異構體之分離。
可根據以下流程製備式I'化合物。起始物質可購得或可根據已知方法來製備。除非另外指示，否則任何先前所定義之殘基及變數將繼 續具有先前所定義之含義。
可經由例如如流程1-5中所說明之多種合成途徑製備式I'化合物。可以依序或彙集合成途徑進行本發明之式I'化合物之製備。本發明化合物之合成顯示於以下流程1-4中。進行所得產物之反應及純化所需之技能為熟習此項技術者所知。除非有相反指示，否則用於該等方法之以下描述的取代基及指數具有之前本文中所給出之顯著性。
更詳言之，式I'化合物可藉由以下所給出之方法、藉由實例中所給出之方法或藉由類似方法來製造。個別反應步驟之適當反應條件為熟習此項技術者所知。反應順序不限於以下所述流程中所展示之順序，然而，視起始物質及其各別反應性而定，反應步驟之順序可自由改變。起始物質可購得或可藉由與以下所給出之方法類似之方法、藉由描述或實例中所引用之參考文獻中所述之方法或藉由此項技術中已知之方法來製備。
可藉由熟習此項技術者已知之方法將流程1-5中所述之式I'化合物分離及純化，該等方法諸如(但不限於)離子交換層析、固相萃取、液-液萃取、二氧化矽層析、結晶及製備型HPLC。
更詳言之，本發明之式I化合物可藉由以下給出之方法及程序製備。製備式I化合物之一些典型程序說明於流程1-5中。
可藉由諸如流程1中描述之途徑或藉由熟習此項技術者已知之其他途徑合成通式A3之非市售酮。可藉由式A1之酸與N,O-二甲基羥胺之標準縮合反應或藉由使用諸如乙二醯氯或亞硫醯氯之試劑使用諸如三乙胺/二氯甲烷之標準條件中間形成式A1之酸之醯基氯化物來獲得式A2之魏因勒布(Weinreb)醯胺。式A2之醯胺可與諸如溴化甲基鎂(就R1=Me而言)之有機金屬化合物在諸如四氫呋喃或乙醚之惰性非質子性溶劑中反應以產生所需式A3之酮。
根據流程1，通式A3(其中Y具有氫或離去基，如鹵素，例如溴之含義)之酮可與氰化物(如氰化鉀)連同碳酸銨在諸如醇(例如乙醇)、水或四氫呋喃及其混合物之極性溶劑中反應以形成式A4之乙內醯脲。乙內醯脲可隨後用水以及諸如氫氧化鈉之鹼或諸如硫酸之強酸在環境溫度至回流範圍內之溫度下處理以產生式A5之胺基酸。式A7之胺基醇藉由用低碳醇(諸如甲醇或乙醇)將式A5之酸酯化，隨後用氫化鋰鋁或其他適合試劑還原所得式A6之胺基酯獲得，兩個步驟均在熟習此項技術者已知之條件下進行。
可用氯甲酸苄酯，使用碳酸氫鈉水溶液與有機溶劑(諸如四氫呋喃或二氯甲烷)之兩相混合物在0℃至23℃，較佳23℃下將式A7之胺基醇選擇性地N保護成式A8之N-苄氧基羰基化胺基醇。
式A8之N-苄氧基羰基化胺基醇可在胺鹼，特定言之吡啶存在下，在諸如乙腈或二氯甲烷之溶劑中以諸如-78℃或-40℃之低溫開始且升溫至0℃或環境溫度與亞硫醯氯反應成式A9之環狀胺基硫酸酯。
式A9之環狀胺基硫酸酯可藉由鹼金屬過碘酸鹽(諸如過碘酸鈉或過碘酸鉀)在釕鹽(諸如氯化釕(III))存在下在由水、乙腈及乙酸乙酯或四氯甲烷組成之溶劑混合物中於0℃與50℃之間的溫度下，較佳於23℃下氧化成式A10之環狀胺基硫酸酯。
式A10之環狀胺基硫酸酯可用硫親核試劑，諸如硫乙酸鉀區域選擇性地打開，且隨後在酸性條件下水解成式A11之N-苄氧基羰基化胺基硫乙酸酯。開環在極性非質子性溶劑(諸如N,N-二甲基甲醯胺)中在0℃與60℃之間的溫度下，較佳在23℃下進行。在真空下藉由蒸發移除來自開環步驟之所有揮發物之後，使粗反應混合物在無機酸，特定言之20%硫酸水溶液與諸如乙醚或二氯甲烷之溶劑之混合物中在0℃與50℃之間的溫度下，較佳在23℃下經受酸性水解。
藉由用硫醯氯及乙酸酐在諸如二氯甲烷之氯化溶劑中在-30℃與0℃ 之間的溫度下處理來將式A11之N-苄氧基羰基化胺基硫乙酸酯轉化成式A12之N-苄氧基羰基化胺基亞磺醯氯。粗物質式A12之亞磺醯氯可在下一步驟中直接使用以產生式A13之N-苄氧基羰基化胺基亞磺醯胺，其藉由與過量胺R'-NH2或胺R'-NH2與胺鹼(諸如三乙胺或N-乙基-N,N-二異丙胺)之混合物在諸如二氯甲烷或四氫呋喃之溶劑中在以低至-78℃開始且升溫至0℃或23℃之溫度下簡單反應獲得。
式A14之N-苄氧基羰基化胺基磺醯脒可自式A13之N-苄氧基羰基化胺基亞磺醯胺藉由與氯化試劑(諸如N-氯丁二醯胺或次氯酸第三丁酯，較佳次氯酸第三丁酯)在惰性溶劑(諸如乙腈、四氫呋喃或二氯甲烷，較佳二氯甲烷)中在以低至-78℃開始且升溫至0℃之溫度下反應，隨後與過量胺R"-NH2或胺R"-NH2與胺鹼(諸如三乙胺或N-乙基-N,N-二異丙胺)之混合物在以低至-78℃開始且升溫至0℃或23℃之溫度下反應來製備。
式A15之胺基磺醯脒藉由用熟習此項技術者已知之如例如Greene's Protective Groups in Organic Synthesis第4版，Peter G.M.Wuts,Theodora W.Greene,Wiley-Interscience,2007，第750頁及以下 中所述之各種方法將式A14之N-苄氧基羰基化胺基磺醯脒去除保護基來製造。最常見方法之一使用催化氫化，亦即與氫氣在催化劑(諸如鈀/碳)存在下在諸如乙酸乙酯、乙醇或甲醇之溶劑中在23℃與80℃之間的溫度下，較佳在23℃下反應。
式A15之胺基磺醯脒與諸如苄醯基異硫氰酸酯之異硫氰酸酯在諸如乙酸乙酯、四氫呋喃或乙腈之溶劑中在0℃與80℃之間，較佳23℃之溫度下反應得到式A16之硫脲磺醯脒。
可藉由經由與碳化二亞胺(如例如二環己基碳化二亞胺、二異丙基碳化二亞胺或N-(3-二甲胺基丙基)-N'-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(EDC．HCl)，較佳EDC．HCl)在諸如乙酸乙酯、四氫呋喃或乙腈，較佳乙腈之溶劑中在23℃與100℃之間，較佳80℃之溫度下反應來脫水將式A16之硫脲磺醯脒環化成式A17之N-苄醯基化脒磺醯脒。
保護基自式A17之N-苄醯基化脒磺醯脒轉換成式A19之N-第三丁氧基羰基化脒磺醯脒可在兩步程序中實現，其藉由首先與二碳酸二第三丁酯(Boc2O)在胺鹼(諸如三乙胺或N-乙基-N,N-二異丙胺)存在下在諸如二氯甲烷、四氫呋喃或乙腈之溶劑中在0℃與40℃之間，較佳23℃之溫度下反應，得到式A18之雙重醯基化脒磺醯脒，且其次藉由使式A18之雙重醯基化脒磺醯脒與胺親核試劑(如例如二乙胺、二甲胺或氨，較佳氨)在諸如二氯甲烷或四氫呋喃，較佳四氫呋喃之溶劑中在0℃與40℃之間，較佳23℃之溫度下反應選擇性移除苄醯基。
式A20之脒磺醯脒可藉由用熟習此項技術者已知之如例如Greene's Protective Groups in Organic Synthesis第4版，Peter G.M.Wuts,Theodora W.Greene,Wiley-Interscience,2007，第727頁及以下中所述之各種方法將式A19之N-第三丁氧基羰基化脒磺醯脒去除保護基來製造。最常見方法之一使用用強酸(如例如鹽酸或三氟乙酸(TFA))在諸如二噁烷或二氯甲烷之溶劑中在0℃與23℃之間的溫度 下，較佳在23℃下之處理。
或者，可藉由使用以下順序製造式A20之脒磺醯脒：類似於上述與苄醯基異硫氰酸酯之反應(A15至A16)用羰基異硫氰酸O-苄酯(CbzNCS；CAS號63220-36-0)處理式A15之胺基磺醯脒，類似於A16至A17之上述轉化用碳化二亞胺環化，隨後藉由熟習此項技術者已知之如例如Greene's Protective Groups in Organic Synthesis第4版，Peter G.M.Wuts,Theodora W.Greene,Wiley-Interscience,2007，第750頁及以下中所述之各種方法使苄氧羰基分裂，直接產生式A20之脒磺醯脒。最常見方法之一使用催化氫化，亦即與氫氣在催化劑(諸如鈀/碳)存在下在諸如乙酸乙酯、乙醇或甲醇之溶劑中在23℃與80℃之間的溫度下，較佳在23℃下反應。
若式A20之脒磺醯脒含有Y=Br，則可藉由使用諸如Pd/C之催化劑在質子溶劑(諸如醇，特定言之乙醇或甲醇)中較佳在氫氧化銨存在下，較佳在環境溫度下氫化實現還原成Y=H。
用Y=H將式A20之脒磺醯脒硝化得到式A21之硝基脒磺醯脒遵循標準程序，其涉及純硫酸及發煙硝酸，而不在0℃與23℃之間的溫度下使用溶劑。
可藉由使用諸如Pd/C之催化劑在質子溶劑(諸如醇，特定言之乙醇或甲醇)中在環境溫度下氫化來實現還原式A21之硝基脒磺醯脒中之硝基得到式A22之苯胺。
可用水合氯化4-(4,6-二甲氧基[1.3.5]三嗪-2-基)-4-甲基嗎啉鎓 (DMTMM)在諸如醇，特定言之甲醇之溶劑中在環境溫度下實現式A22之苯胺與羧酸之選擇性醯胺偶合得到式I之醯胺。
可藉由與碘化試劑(諸如一氯化碘或N-碘代丁二醯亞胺，較佳N-碘代丁二醯亞胺)在諸如二氯甲烷之溶劑中在強有機酸(諸如甲烷磺酸或三氟甲烷磺酸，較佳三氟甲烷磺酸)存在下在-10℃與40℃之間，較佳23℃之溫度下反應來將式A20之脒磺醯脒碘化成式A23之脒磺醯脒。
可自其中Y=Br之式A20之脒磺醯脒或式A23之脒磺醯脒藉由熟習此項技術者已知之方法使用鈴木宮浦偶合(Suzuki-Miyaura coupling)，亦即有機硼酸或其酯與式A20(Y=Br)或A23之化合物之間的鈀催化(例如肆(三苯膦)鈀或1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-二氯化鈀(II)二氯甲烷複合物)之交叉偶合，在水性碳酸鹽或碳酸氫鹽基質(如例如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫或碳酸氫鈉或碳酸氫鉀)存在下在溶劑(諸如四氫呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、1,4-二噁烷)中在23℃與100℃之間的溫度下製備其中R2為芳基或雜芳基之式I化合物，以得到式I化合物。
可自其中Y=Br之式A20之脒磺醯脒或式A23之脒磺醯脒藉由熟習此項技術者已知之方法使用薗頭偶合(Sonogashira coupling)，亦即末端炔烴與芳基碘化物(A23)或芳基溴化物(A20，Y=Br)藉由鈀催化 劑(例如氯化雙(三苯膦)鈀(II))、銅(I)共催化劑(例如碘化銅(I))及胺鹼(例如三乙胺)反應，在溶劑(諸如四氫呋喃或N,N-二甲基甲醯胺)中在23℃與90℃之間的溫度下製備其中R2經由參鍵與苯基連接之式I化合物。
若式A20之脒磺醯脒含有Y=Br或式A23之脒磺醯脒用作起始物質，則其可與氨等效物(諸如二苯甲酮亞胺)在適合過渡金屬催化劑(諸如雙(二亞苄基丙酮)鈀(0)((dba)2Pd)或參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)((dba)3Pd2))及適合配位體(諸如外消旋-2,2'-雙(二苯膦基)-1,1'-聯萘(外消旋BINAP)、2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基聯苯(X-PHOS)或2-二第三丁基膦基2',4',6'-三異丙基聯苯(t-Bu X-PHOS)存在下，在鹼(諸如第三丁醇鈉、磷酸鉀或碳酸銫)存在下，在適合溶劑(諸如甲苯或1,4-二噁烷)中，在惰性氛圍(諸如氮氣或氬氣)下，在80℃與110℃之間的溫度下反應，以在與諸如鹽酸或硫酸之無機酸水溶液在諸如四氫呋喃或1,4-二噁烷之有機溶劑中在0℃與50℃之間，較佳23℃之溫度下之以下反應之後，產生式A22化合物。
流程4：替代性合成式A7之中間胺基醇
或者，式A7之中間胺基醇可如下獲得：根據流程4，形成藉由諸如丁基鋰之強鹼在諸如四氫呋喃或甲苯之溶劑中在-78℃與0℃之間的溫度下產生之甲基三苯基鏻亞烷，隨後添加式A3之酮產生所需式A24烯烴。可隨後使烯烴與氰酸銀及碘於諸如乙醚之溶劑中之混合物或乙酸乙酯與乙腈之混合物反應。可隨後用醇(如第三丁醇)及鹼(如三乙胺或Huenig鹼)加熱所得式A25之碘異氰酸酯以產生式A26之噁唑啶酮。用水性鹼(如氫氧化鋰)水解所得式A26之噁唑啶酮產生式A7之胺基醇。
式A7之中間胺基醇可以如下對映選擇性方式製備：可類似於T.P.Tang及J.A.Ellman,J.Org.Chem.1999,64,12，藉由芳基酮基團與亞磺醯胺(例如烷基亞磺醯胺，在此情況下最佳為(R)-(+)-第三丁基亞磺醯胺)在路易士酸(Lewis acid)(諸如烷醇鈦(IV)，更佳為乙醇鈦(IV))存在下在溶劑(諸如醚(例如乙醚)或更佳四氫呋喃)中在23℃與70℃之間的溫度下縮合，將式A3之芳族酮轉化成通式A27之亞磺醯基亞胺。
如Tang及Ellman或A.Avenoza,J.H.Busto,F.Corzana,J.M.Peregrina,D.Sucunza,M.M.Zurbano in Synthesis 2005,(4),575-578所述，藉由對掌性引位基立體選擇性進行將式A27之亞磺醯基亞胺轉化為式A28之腈。可用混合烷基醇鹽氰化鋁試劑(例如氰基異丙醇乙基鋁[EtAl(O-i-Pr)CN])，在溶劑(諸如醚(例如乙醚)或更佳為四氫呋喃)中，在自-78℃開始且最終升高至-10℃之溫度下處理式A27之亞磺醯基亞胺，以產生式A28之腈，如A.Avenoza,J.H.Busto,F.Corzana,J.M.Peregrina,D.Sucunza,M.M.Zurbano in Synthesis 2005,(4),575-578所述。
可用無機酸(例如硫酸或較佳鹽酸)在溶劑(諸如醚(例如乙醚)、四氫呋喃或更佳1,4-二噁烷)中實現將式A28之腈中之對掌性引位基水解，首先得到式A29之對掌性胺基醯胺，其後與無機酸(例如無水鹽酸或較佳為硫酸)在溶劑(諸如脂族醇(例如乙醇或更佳甲醇))中在23℃至80℃之溫度下進行另一酸性反應，得到式A6之對掌性胺基酯。
此外，可藉由與還原劑(諸如硼氫化鋰或更佳氫化鋰鋁)在醚溶劑(如例如乙醚或更佳四氫呋喃)中，在0℃與50℃之間的溫度下，較佳在23℃下反應來將式A6之對掌性胺基酯還原成式A7之對掌性胺基醇。
可藉由與碘化試劑(諸如一氯化碘或N-碘代丁二醯亞胺，較佳N-碘代丁二醯亞胺)在溶劑(諸如二氯甲烷)中，在強有機酸(諸如甲烷磺酸或三氟甲烷磺酸，較佳三氟甲烷磺酸)存在下，在-10℃與40℃之間，較佳23℃之溫度下反應來將其中Y=H之式A17之苄醯基化脒磺醯脒碘化。可用二碳酸二第三丁酯(Boc2O)在胺鹼(諸如三乙胺或N-乙基-N,N-二異丙胺)存在下，在溶劑(諸如二氯甲烷、四氫呋喃或乙腈)中，在0℃與40℃之間，較佳23℃之溫度下處理此反應之單碘化及二碘化產物，以得到雙重醯基化脒磺醯脒。可藉由與胺親核試劑(如例如二乙胺、二甲胺或氨，較佳氨)在溶劑(諸如二氯甲烷或四氫呋喃，較佳四氫呋喃)中，在0℃與40℃之間，較佳23℃之溫度下反應來實現選擇性移除苄醯基或碘苄醯基，以得到式A30化合物。
可用鈀催化劑(例如氯化雙(三苯膦)鈀(II))、銅(I)共催化劑(例如碘化銅(I))及胺鹼(例如三乙胺)在熟習此項技術者已知之條件下達成碘化物A30與一端受保護之乙炔衍生物(諸如三甲基矽烷基乙炔)之薗頭偶合。可藉由此項技術中熟知之方法，例如藉由用含有氟之試劑(諸如氟化四丁銨)在溶劑(諸如二氯甲烷或THF)中在0℃與環境溫度之間的溫度處理，或藉由用碳酸鉀在溶劑(諸如乙醇或甲醇)中在環境溫度處理來達成保護基(例如R3Si，諸如Me3Si)移除，得到式A31之末端乙炔。
可藉由1,3-偶極環加成用由雜芳基-碳醯亞胺基氯(carboximidoyl chloride)A32及鹼(諸如碳酸氫鈉或三乙胺)組成之試劑系統在溶劑(諸如THF或異丙醇)中在0℃與溶劑之回流溫度之間的溫度達成乙炔A31轉化成異噁唑A33。
可藉由銅(I)催化之環加成用雜芳基疊氮化物A34使用銅(I)試劑(諸如CuI或三氟甲烷磺酸銅(I)苯錯合物)或銅(II)試劑(諸如CuSO4)在還原劑(諸如抗壞血酸鈉)及鹼(諸如NaHCO3)存在下，在溶劑或溶劑混合物(諸如甲苯、THF或DMF)中，在環境溫度至溶劑之回流之溫度達成乙炔A31轉化成1,2,3-三唑A35。
可藉由此項技術中熟知之方法，例如藉由用強碳酸(例如三氟乙酸)在鹵化溶劑(例如二氯甲烷)中在0℃與23℃之間的溫度處理來達成化合物A33及A35中之胺保護基BOC移除，得到式I'化合物。
可藉由熟習此項技術者已知之標準方法，例如藉由將式I'化合物溶解於適合溶劑(諸如二噁烷或四氫呋喃)中且添加適量對應酸來獲得與酸之對應醫藥學上可接受之鹽。產物通常可藉由過濾或藉由層析分離。式I'化合物轉化成與鹼之醫藥學上可接受之鹽可藉由用該鹼處理該化合物來進行。形成此鹽之一種可能方法為例如藉由向化合物於適合溶劑(例如乙醇、乙醇-水混合物、四氫呋喃-水混合物)中之溶液中 添加1/n當量之鹼性鹽(諸如M(OH)n，其中M=金屬或銨陽離子且n=氫氧根陰離子之數目)，及藉由蒸發或凍乾移除溶劑。特別鹽為鹽酸鹽、甲酸鹽及三氟乙酸鹽。特定為鹽酸鹽。
在製備未描述於實例中之情況下，式I'化合物以及所有中間產物可根據類似方法或根據本文中闡述之方法製備。起始物質可購得，在此項技術中已知或可藉由此項技術中已知之方法或與該等方法類似之方法製備。
應瞭解本發明中之通式I'化合物可在官能基處衍生化以提供能夠活體內轉化回母化合物之衍生物。
藥理學測試
式I'化合物及其醫藥學上可接受之鹽具有有價值之藥理學特性。已發現本發明化合物與BACE1活性之抑制相關聯。根據下文給出之測試來研究該等化合物。
細胞Aβ降低分析：
可使用Aβ 40 αLISA分析。HEK293 APP細胞於細胞培養基(Iscove's，加10%(v/v)胎牛血清、青黴素/鏈黴素)中接種於96孔微量滴定盤中至約80%融合度且化合物於1/3體積之培養基中以3×濃度添加(最終DMSO濃度保持在1% v/v)。在37℃及5% CO2下於含濕氣培育箱中培育18-20小時之後，收集培養上清液以使用Perkin-Elmer人類類澱粉β 1-40(高特異性)套組(目錄號AL275C)測定Aβ 40濃度。
在Perkin-Elmer White Optiplate-384(目錄號6007290)中，將2μl培養上清液與2μl之10×αLISA抗hAβ受體珠粒+生物素標記之抗體抗Aβ 1-40混合物(50μg/mL/5nM)組合。在1小時室溫培育之後，添加16μl之抗生蛋白鏈菌素(SA)供體珠粒之1.25×製劑(25μg/mL)且在黑暗中培育30分鐘。隨後使用EnVision-α讀取器記錄在615nm下之光發射。以最大信號(在無抑制劑下用1% DMSO處理之細胞)之百分比計算培養 上清液中之Aβ 40之含量。使用Excel XL擬合軟體計算IC50值。
醫藥組合物
式I'化合物及醫藥學上可接受之鹽可例如以醫藥製劑形式用作治療活性物質。醫藥製劑可例如以錠劑、包衣錠劑、糖衣丸劑、硬及軟 明膠膠囊、溶液、乳液或懸浮液之形式經口投予。然而，亦可例如以栓劑形式經直腸，或例如以注射溶液形式非經腸實現投藥。
式I'化合物及其醫藥學上可接受之鹽可經醫藥學上惰性之無機或有機載劑處理以用於產生醫藥製劑。乳糖、玉米澱粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其鹽及其類似物可例如用作錠劑、包衣錠劑、糖衣丸劑及硬明膠膠囊之此類載劑。軟明膠膠囊之適合載劑為例如植物油、蠟、脂肪、半固體及液體多元醇及其類似物。然而，視活性物質之性質而定，在軟明膠膠囊之情況下通常不需要載劑。產生溶液及糖漿之適合載劑為例如水、多元醇、甘油、植物油及其類似物。栓劑之適合載劑為例如天然或硬化油、蠟、脂肪、半液體或液體多元醇及其類似物。
此外，醫藥製劑可含有醫藥學上可接受之輔助物質，諸如防腐劑、增溶劑、穩定劑、濕潤劑、乳化劑、甜味劑、著色劑、調味劑、改變滲透壓之鹽、緩衝劑、掩蔽劑或抗氧化劑。其亦可含有其他治療上有價值之物質。
本發明亦提供含有式I'化合物或其醫藥學上可接受之鹽及治療惰性之載劑之藥物，及其產生方法，該方法包含將一或多種式I'化合物及/或其醫藥學上可接受之鹽及(若需要)一或多種其他治療上有價值之物質連同一或多種治療惰性之載劑製成蓋倫投藥劑型。
劑量可在寬限制內變化，且將當然必須在各特定情況下針對個別要求進行調整。在經口投與之情況下，成人劑量可在每日約0.01mg至約1000mg通式I'之化合物或對應量之其醫藥學上可接受之鹽之間變化。可以單次劑量或以分次劑量形式投與每日劑量，且此外，當發現指示需超過上限時亦可超過上限。
以下實例說明而非限制本發明，其僅充當本發明之代表。醫藥製劑宜含有約1-500mg、尤其1-100mg式I'化合物。根據本發明之組 合物之實例為：
實例A
以常見方式製造具有以下組成之錠劑：
製造程序
1.將成分1、2、3及4混合且用純化水造粒。
2.在50℃下乾燥顆粒。
3.使顆粒通過適合之碾磨設備。
4.添加成分5且混合三分鐘；在適合壓力機上壓縮。
實例B-1
製造具有以下組成之膠囊：
製造程序
1.在適合混合器中將成分1、2及3混合30分鐘。
2.添加成分4及5且混合3分鐘。
3.填充至適合膠囊中。
首先在混合器中且隨後在粉碎機中混合式I'化合物、乳糖及玉米澱粉。使混合物返回至混合器；將滑石添加至其中且充分混合。藉由機器將混合物填充至適合膠囊(例如硬明膠膠囊)中。
實例B-2
製造具有以下組成之軟明膠膠囊：
製造程序
將式I'化合物溶解於其他成分之溫熔融物中，且將混合物填充至適當尺寸之軟明膠膠囊中。根據常見程序處理經填充之軟明膠膠囊。
實例C
製造具有以下組成之栓劑：
製造程序
將栓劑基質於玻璃或鋼容器中熔融，充分混合且冷卻至45℃。 隨即，將細粉狀式I'化合物添加至其中且攪拌直至其完全分散。將混合物傾入適合尺寸之栓劑模具中，使其冷卻；隨後將栓劑自模具移除且獨立封裝於蠟紙或金屬箔中。
實例D
製造具有以下組成之注射溶液：
製造程序
將式I'化合物溶解於聚乙二醇400與注射用水(部分)之混合物中。藉由乙酸將pH調整為5.0。藉由添加殘餘量之水將體積調整為1.0ml。將溶液過濾，適當過量填充至小瓶中且滅菌。
實例E
製造具有以下組成之藥囊：
製造程序
將式I'化合物與乳糖、微晶纖維素及羧甲基纖維素鈉混合且用聚乙烯吡咯啶酮於水中之混合物造粒。將顆粒與硬脂酸鎂及調味添加劑混合且填充至藥囊中。
實驗部分
提供以下實例以說明本發明。不應認為其限制本發明之範疇，而其僅為本發明之代表。
綜述
NMR：在Bruker AC-300光譜儀上在25℃下在TMS(四甲基矽烷)或提供之氘化溶劑之殘餘1H作為內標之情況下記錄1H NMR光譜。
MS：用正或負離子噴霧(ISP或ISN)法在Perkin-Elmer SCIEX API 300上或用電子衝擊法(EI，70eV)在Finnigan MAT SSQ 7000光譜儀上量測質譜(MS)。
使用ES離子化模式(正及/或負)在配備有Waters Acquity、CTC PAL自動取樣器及Waters SQD單四極質譜儀之Waters UPLC-MS系統上記錄LC-MS(ESI，正或負離子)資料。在Zorbax Eclipse Plus C18 1.7μm 2.1×30mm管柱上在50℃下實現分離；A=含0.01%甲酸之水，B=在流速1下之乙腈；梯度：0min 3% B、0.2min 3% B、2min 97% B、1.7min 97% B、2.0min 97% B。注射體積為2μL。在AppliedBiosystem API150質譜儀上記錄MS(ESI，正或負離子)：FIA(流動注射分析)-MS。用CTC PAL自動取樣器及Shimadzu LC-10ADVP泵進行樣品引入。在無管柱之情況下以乙腈與10mM乙酸銨(1：1)之混合物之流速50μL/min將樣品直接沖洗至質譜儀之ESI源。注射體積為2μL。
合成中間物A4 A4a：(RS)-5-(3-溴-苯基)-5-甲基-咪唑啶-2,4-二酮
將3-溴-苯乙酮(10.0g，50mmol)、氰化鉀(4.96g，75mmol)及碳酸銨(33.45g，348mmol)於乙醇(65ml)中之混合物在高壓釜中在120℃下加熱16h。關於處理，將反應混合物冷卻至室溫，且隨後用水(250ml)及乙酸乙酯(500ml)處理。分離水層且用乙酸乙酯(250ml)再萃取。合併之有機層用飽和氯化鈉溶液(2×250ml)洗滌兩次，其後經硫酸鈉乾燥，且在減壓下蒸發。獲得13.2g(理論之98.6%)呈白色固體狀之(RS)-5-(3-溴-苯基)-5-甲基-咪唑啶-2,4-二酮。產物之純度允許在下一步驟中不進一步純化即使用產物。質量(計算)C10H9BrN2O2[269.099]；(實驗值)[M-H]-=267,269。
A4b：(RS)-5-(5-溴-2-氟-苯基)-5-甲基-咪唑啶-2,4-二酮
市售1-(5-溴-2-氟-苯基)-乙酮與氰化鉀及碳酸銨於乙醇中在高壓釜中120℃下持續16h之反應產生呈淡黃色固體狀之標題化合物。質量(計算)C10H8BrFN2O2[287.087]；(實驗值)[M-H]-=285,287。
A4c：(RS)-5-(2-氟-苯基)-5-甲基-咪唑啶-2,4-二酮
將剛蒸餾之1-(2-氟苯基)乙酮(27.6g，24.6ml，200mmol，當量：1.00)、氰化鉀(15.6g，240mmol，當量：1.20)、碳酸銨(96.1g，1.00mol，當量：5.00)及氫氧化銨(25%)(130g，145ml，931mmol，當量：4.65)於乙醇(250ml)及水(200ml)中之混合物在60℃下攪拌5.5h。將乙醇真空移除，隨後冷卻至0℃，小心地將殘餘物酸化 至pH 1，過濾出沈澱物，將其用稀HCl洗滌且在50℃下首先在旋轉式蒸發器下隨後在高真空下乾燥，得到呈白色固體狀之5-(2-氟苯基)-5-甲基咪唑啶-2,4-二酮(40.4g，194mmol，97.0%產率)。MS(ISN)：m/z=207.5[M-H]-。
合成中間物A6 A6a：(RS)-2-胺基-2-(3-溴-苯基)-丙酸甲酯
將(RS)-5-(3-溴-苯基)-5-甲基-咪唑啶-2,4-二酮(12.81g，48mmol)於6N氫氧化鈉溶液(95.23ml)中之分散液加熱至回流持續48h。關於處理，將反應混合物用冰冷卻且用鹽酸(36.5%)處理直至達至pH 1。將混合物在減壓下蒸發至乾燥。將粗(RS)-2-胺基-2-(3-溴-苯基)-丙酸鹽酸鹽分散於甲醇(500ml)中且冷卻至0℃。在12分鐘內且在冰冷卻下，逐滴添加亞硫醯氯(18.02ml，246mmol)。在完成添加之後，將反應混合物加熱至回流持續60h。關於處理，將反應混合物冷卻至室溫且在減壓下蒸發。用水及冰(200ml)、三乙胺(16.5ml)及乙醚(500ml)之混合物處理白色殘餘物。用Dicalit過濾所得懸浮液；其後分離水層且用乙醚(250ml)再萃取。合併之有機層用飽和氯化鈉溶液(250ml)洗滌，經硫酸鈉乾燥且在減壓下蒸發。獲得9.39g(理論之76.7%)呈淡黃色油狀之(RS)-2-胺基-2-(3-溴-苯基)-丙酸甲酯。產物之純度允許在下一步驟中不進一步純化即使用產物。質量(計算)C10H12BrNO2[258.117]；(實驗值)[M+H]+=258,260。
A6b：(RS)-2-胺基-2-(5-溴-2-氟-苯基)-丙酸甲酯
用6N氫氧化鈉溶液將(RS)-5-(5-溴-2-氟-苯基)-5-甲基-咪唑啶-2,4-二酮水解且用甲醇及亞硫醯氯將所得(RS)-2-胺基-2-(5-溴-2-氟-苯基)-丙酸酯化產生呈淡黃色油狀之(RS)-2-胺基-2-(5-溴-2-氟-苯基)-丙酸甲酯。產物之純度允許在下一步驟中不進一步純化即使用產物。質量(計算)C10H11BrFNO2[276.107]；(實驗值)[M+H]+=276,278。
A6c：(RS)-2-胺基-2-(2-氟-苯基)-丙酸甲酯
用3N氫氧化鈉溶液將(RS)-5-(2-氟-苯基)-5-甲基-咪唑啶-2,4-二酮水解且用甲醇及亞硫醯氯將所得(RS)-2-胺基-2-(2-氟-苯基)-丙酸酯化產生呈淡黃色液體狀之(RS)-2-胺基-2-(2-氟-苯基)-丙酸甲酯。產物之純度允許在下一步驟中不進一步純化即使用產物。MS(ISP)：m/z=198.2[M+H]+。
A6d：(R)-2-胺基-2-(5-溴-2-氟-苯基)-丙酸甲酯
將(R)-N-((R)-1-(5-溴-2-氟苯基)-1-氰基乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(8.869g，25.54mmol)於濃鹽酸(90ml，1078mmol)中之混合物在23℃下攪拌4h，隨後冷卻至0℃且用32%氫氧化鈉溶液(120ml，1277mmol)處理，用水(100ml)稀釋且用乙酸乙酯(1×300ml及2×200ml)萃取。合併之有機層經Na2SO4乾燥，過濾且在真空中移除溶劑以留下呈灰白色固體狀之醯胺(中間物A29)。溶解於甲醇(100ml)中且小心地添加濃硫酸(21.39ml，383mmol)，將混合物在回流下攪拌40h，冷卻至0℃且用飽和Na2CO3溶液中和直至達至pH 9。用乙酸乙 酯(3×100ml)萃取，合併之有機層經Na2SO4乾燥，過濾且在真空中移除溶劑，得到呈淡黃色油狀之2-胺基-2-(5-溴-2-氟苯基)丙酸(R)-甲酯(5.17g，73%)，其不經進一步純化即使用。MS(ISP)：m/z=276.1[M+H]+及278.0[M+2+H]+。
合成中間物A7 A7a：(RS)-2-胺基-2-(3-溴-苯基)-丙-1-醇
(RS)-2-胺基-2-(3-溴-苯基)-丙酸甲酯(9.39g，36mmol)於四氫呋喃(360ml)中之溶液逐份在-5℃下用氫化鋰鋁(1.41g，36mmol；282mg/2min)處理。在完成添加之後，在0-5℃下繼續攪拌30分鐘。關於處理，將反應混合物冷卻至-7℃，且逐滴添加水(9ml)。其後，添加2N氫氧化鈉溶液(9ml)且在室溫下繼續攪拌15分鐘。灰色懸浮液經用四氫呋喃(200ml)洗之Dicalite過濾。濾液在減壓下蒸發。獲得8.67g呈無色油狀之粗(RS)-2-胺基-2-(3-溴-苯基)-丙-1-醇。產物之純度允許在下一步驟中不進一步純化即使用產物。質量(計算)C9H12BrNO[230.106]；(實驗值)[M+H]+=230,232。
A7b：(RS)-2-胺基-2-(5-溴-2-氟-苯基)-丙-1-醇
用氫化鋰鋁在四氫呋喃中還原(RS)-2-胺基-2-(5-溴-2-氟-苯基)-丙酸甲酯產生呈淡黃色油狀之(RS)-2-胺基-2-(5-溴-2-氟-苯基)-丙-1-醇。產物之純度允許在下一步驟中不進一步純化即使用產物。質量(計算) C9H11BrFNO[248.097]；(實驗值)[M+H]+=248,250。
A7c：(RS)-2-胺基-2-(2-氟-苯基)-丙-1-醇
用氫化鋰鋁在乙醚中還原(RS)-2-胺基-2-(2-氟-苯基)-丙酸甲酯產生呈淡黃色油狀之(RS)-2-胺基-2-(2-氟-苯基)-丙-1-醇。產物之純度允許在下一步驟中不進一步純化即使用產物。MS(ISP)：m/z=170.3[M+H]+。
A7d：(R)-2-胺基-2-(5-溴-2-氟苯基)丙-1-醇
在0℃下向(R)-2-胺基-2-(5-溴-2-氟苯基)丙酸甲酯(3.95g，14.3mmol，當量：1.00)於乙醚(120ml)中之溶液中添加五份氫化鋰鋁(652mg，17.2mmol，當量：1.2)。移除冰浴且在室溫下繼續攪拌2小時。經由針筒向冷卻之反應混合物中逐滴添加水(652mg，652μl，36.2mmol，當量：2.53)、NaOH(含15% NaOH之水)(572mg，652μl，14.3mmol，當量：1.00)及水(1.96g，1956μl，109mmol，當量：7.59)(1：1：3系統)且將混合物攪拌20min直至出現白色懸浮液。將三小匙Na2SO4添加至混合物中，其在5min之後過濾。使無色醚溶液蒸發得到不進一步純化即用於下一步驟之呈白色固體狀之(R)-2-胺基-2-(5-溴-2-氟苯基)丙-1-醇(3.2g，12.9mmol，90.2%產率)。MS(ISP)：m/z=248.1[M+H]+及250.0[M+2+H]+。
合成中間物A8 A8a：(R)-2-(5-溴-2-氟苯基)-1-羥基丙-2-基胺基甲酸苄酯
在室溫下向(R)-2-胺基-2-(5-溴-2-氟苯基)丙-1-醇(1.97g，7.94mmol，當量：1.00)於四氫呋喃(10.6ml)及飽和碳酸氫鈉水溶液(1.02g，10.7ml，12.2mmol，當量：1.53)中之溶液中添加氯甲酸苄酯(Cbz-Cl)(2.03g，1.7ml，11.9mmol，當量：1.5)且將混合物在室溫下攪拌3小時。傾入飽和NaHCO3溶液中，用乙酸乙酯萃取，有機層經Na2SO4乾燥。真空移除溶劑留下黃色油狀物，其藉由急驟層析(矽膠，50g，0%至35% EtOAc/庚烷)純化得到呈灰白色固體狀之(R)-2-(5-溴-2-氟苯基)-1-羥基丙-2-基胺基甲酸苄酯(2.16g，5.65mmol，71.2%產率)。MS(ISP)：m/z=382.2[M+H]+及384.2[M+2+H]+。
A8b：(RS)-2-(2-氟苯基)-1-羥基丙-2-基胺基甲酸苄酯
在0℃下向2-胺基-2-(2-氟苯基)丙-1-醇(10.57g，62.5mmol，當量：1.00)及碳酸氫鈉(10.5g，125mmol，當量：2.00)於二氯甲烷(35.0ml)及水(35.0ml)中之劇烈攪拌混合物中添加氯甲酸苄酯(16.0g，13.4ml，93.7mmol，當量：1.50)且將混合物在0℃下攪拌，緩慢升溫至23℃隔夜。傾入鹽水中，用乙酸乙酯萃取兩次，經Na2SO4乾燥合併之有機層。過濾及真空移除溶劑留下淡黃色液體，其藉由急驟層析(矽膠，100g，0%至30% EtOAc/庚烷)純化，得到呈無色液體狀之 2-(2-氟苯基)-1-羥基丙-2-基胺基甲酸(RS)-苄酯(10.46g，34.5mmol，55.2%產率)。MS(ISP)：m/z=304.2[M+H]+。
A8c：(R)-2-(2-氟苯基)-1-羥基丙-2-基胺基甲酸苄酯
在23℃下向市售(R)-2-胺基-2-(2-氟苯基)丙-1-醇鹽酸鹽(20g，97.2mmol，當量：1.00)[CAS號1213310-23-6(呈HCl鹽1391434-81-3形式)]及碳酸氫鈉(8.17g，97.2mmol，當量：1.00)於四氫呋喃(108ml)及碳酸氫鈉飽和溶液(10.4g，108ml，123mmol，當量：1.27)中之劇烈攪拌混合物中逐滴添加氯甲酸苄酯(Cbz-Cl)(24.9g，20.8ml，146mmol，當量：1.5)且將混合物在23℃下攪拌3h。傾入飽和NaHCO3溶液中，用乙酸乙酯萃取，有機層用鹽水洗滌，合併之水層用乙酸乙酯再萃取且合併之有機層經Na2SO4乾燥。過濾及真空移除溶劑留下黃色油狀物，其藉由急驟層析(矽膠，100g，0%至35% EtOAc/庚烷)純化，得到呈無色油狀之2-(2-氟苯基)-1-羥基丙-2-基胺基甲酸(R)-苄酯(28.78g，94.9mmol，97.6%產率)，其結晶成白色固體。MS(ISP)：m/z=304.2[M+H]+。
合成中間物A9 A9a：(R)-4-(5-溴-2-氟-苯基)-4-甲基-2-氧代-2λ4-[1,2,3]氧雜噻唑啶-3-甲酸苄酯
(R)-2-(5-溴-2-氟苯基)-1-羥基丙-2-基胺基甲酸苄酯(2.37g，6.2mmol，當量：1.00)於乙腈(5ml)中之溶液在-40℃下逐滴添加至亞硫醯氯(1.84g，1.13ml，15.5mmol，當量：2.5)於乙腈(25.0ml)中之攪拌溶液中，且在逐滴添加吡啶(2.45g，2.51ml，31.0mmol，當量：5)之前將混合物在-40℃下攪拌1小時。使反應物升溫至室溫且將其攪拌隔夜。完全蒸發，添加乙醚且過濾出固體。有機層用0.5M HCl洗滌一次，用鹽水洗滌一次，有機層經Na2SO4乾燥。真空移除溶劑留下呈淡黃色油狀之(R)-4-(5-溴-2-氟-苯基)-4-甲基-2-氧代-2λ4-[1,2,3]氧雜噻唑啶-3-甲酸苄酯(2.66g，6.21mmol，100%產率)。MS(ISN)：m/z=426.3[M-H]-及428.3[M+2-H]-。
A9b：(RS)-4-(2-氟-苯基)-4-甲基-2-氧代-2λ4-[1,2,3]氧雜噻唑啶-3-甲酸苄酯
2-(2-氟苯基)-1-羥基丙-2-基胺基甲酸苄酯(10.35g，34.1mmol，當量：1.00)於乙腈(30ml)中之溶液在-40℃下逐滴添加至亞硫醯氯(10.1g，6.23ml，85.3mmol，當量：2.5)於乙腈(150ml)中之攪拌溶液中，且在逐滴添加吡啶(13.5g，13.8ml，171mmol，當量：5)之前將混合物在-40℃下攪拌1小時且使反應物升溫至室溫且將其攪拌隔 夜。完全蒸發，添加乙醚且過濾出固體，有機層用0.5M HCl洗滌一次，用鹽水洗滌一次，有機層經Na2SO4乾燥。真空移除溶劑留下呈無色油狀之(RS)-4-(2-氟-苯基)-4-甲基-2-氧代-2λ4-[1,2,3]氧雜噻唑啶-3-甲酸苄酯(11.42g，32.7mmol，95.8%產率)。MS(ISP)：m/z=367.2[M+NH4]+。
A9c：(R)-4-(2-氟-苯基)-4-甲基-2-氧代-2λ4-[1,2,3]氧雜噻唑啶-3-甲酸苄酯
在-40℃下向亞硫醯氯(28.2g，17.3ml，237mmol，當量：2.5)於乙腈(417ml)中之溶液中逐滴添加2-(2-氟苯基)-1-羥基丙-2-基胺基甲酸(R)-苄酯(28.75g，94.8mmol，當量：1.00)於乙腈(83.3ml)中之溶液，將混合物在-40℃下攪拌1h，隨後逐滴添加吡啶(37.5g，38.3ml，474mmol，當量：5)且使反應物升溫至23℃且將其攪拌20h。真空移除所有揮發物，添加乙醚，過濾出固體，有機層用0.5M HCl及鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥。過濾及真空移除溶劑留下呈無色油狀之粗(R)-4-(2-氟-苯基)-4-甲基-2-氧代-2λ4-[1,2,3]氧雜噻唑啶-3-甲酸苄酯(29.2g，83.6mmol，88.2%產率)，其不經進一步純化即使用。MS(ISP)：m/z=348.3[M+H]+。
合成中間物A10 A10a：(R)-4-(5-溴-2-氟-苯基)-4-甲基-2,2-二氧代-2λ 6 -[1,2,3]氧雜噻唑啶-3-甲酸苄酯
在室溫下向(R)-4-(5-溴-2-氟-苯基)-4-甲基-2-氧代-2λ4-[1,2,3]氧雜噻唑啶-3-甲酸苄酯(2.67g，6.23mmol，當量：1.00)於乙酸乙酯(20ml)、乙腈(20.0ml)及水(30.0ml)中之溶液中添加過碘酸鈉(2.00g，9.35mmol，當量：1.5)，隨後添加水合氯化釕(III)(14.1mg，62.3μmol，當量：0.01)且將混合物在室溫下攪拌1.5h。傾入水中，用乙酸乙酯萃取，有機層經Na2SO4乾燥。真空移除溶劑留下深色油狀物，其藉由急驟層析(矽膠，50g，0%至100%乙酸乙酯/庚烷)純化，得到呈無色油狀之(R)-4-(5-溴-2-氟-苯基)-4-甲基-2,2-二氧代-2λ6-[1,2,3]氧雜噻唑啶-3-甲酸苄酯(2.443g，5.5mmol，88.2%產率)。MS(ISN)：m/z=488.2[M+HCO2]-及490.2[M+2 HCO2]-。
A10b：(RS)-4-(2-氟-苯基)-4-甲基-2,2-二氧代-2λ 6 -[1,2,3]氧雜噻唑啶-3-甲酸苄酯
在0℃下向4-(2-氟-苯基)-4-甲基-2-氧代-2λ4-[1,2,3]氧雜噻唑啶-3-甲酸苄酯(11.42g，32.7mmol，當量：1.00)於乙酸乙酯(100ml)、乙腈(100ml)及水(150ml)中之溶液中添加過碘酸鈉(10.5g，49.0mmol，當量：1.5)，隨後添加水合氯化釕(III)(73.7mg，327μmol，當量：0.01)且將混合物在室溫下攪拌2小時。傾入水中，用乙酸乙酯 萃取，有機層經Na2SO4乾燥。真空移除溶劑留下黑色油狀物，其藉由急驟層析(矽膠，100g，0%至35%乙酸乙酯/庚烷)純化，得到呈無色油狀之(RS)-4-(2-氟-苯基)-4-甲基-2,2-二氧代-2λ6-[1,2,3]氧雜噻唑啶-3-甲酸苄酯(10.36g，28.4mmol，86.7%產率)。MS(ISP)：m/z=383.1[M+NH4]+。
A10c：(R)-4-(2-氟-苯基)-4-甲基-2,2-二氧代-2λ 6 -[1,2,3]氧雜噻唑啶-3-甲酸苄酯
在5℃下向(R)-4-(2-氟-苯基)-4-甲基-2-氧代-2λ4-[1,2,3]氧雜噻唑啶-3-甲酸苄酯(29.2g，83.6mmol，當量：1.00)於乙酸乙酯(239ml)、乙腈(239ml)及水(358ml)中之溶液中添加過碘酸鈉(26.8g，125mmol，當量：1.5)，隨後添加水合氯化釕(III)(188mg，836μmol，當量：0.01)，且將混合物在23℃下攪拌1.75h。傾入水中，用乙酸乙酯萃取，有機層用鹽水洗滌，合併之有機層用乙酸乙酯再萃取且合併之有機層經Na2SO4乾燥。過濾及真空移除溶劑留下黑色油狀物，其藉由急驟層析(矽膠，100g，0%至35% EtOAc/庚烷)純化，得到呈無色油狀之(R)-4-(2-氟-苯基)-4-甲基-2,2-二氧代-2λ6-[1,2,3]氧雜噻唑啶-3-甲酸苄酯(26.45g，72.4mmol，86.6%產率)。MS(ISP)：m/z=383.1[M+NH4]+。
合成中間物A11 A11a：硫乙酸(R)-S-2-(苄氧羰基胺基)-2-(5-溴-2-氟苯基)丙酯
在室溫下向(R)-4-(5-溴-2-氟-苯基)-4-甲基-2,2-二氧代-2λ6-[1,2,3]氧雜噻唑啶-3-甲酸苄酯(2.443g，5.5mmol，當量：1.00)於N,N-二甲基甲醯胺(11ml)中之溶液中添加硫乙酸鉀(942mg，8.25mmol，當量：1.5)且將混合物在室溫下攪拌30min。在高真空下蒸發DMF且將殘餘物在二氯甲烷(22.0ml)及硫酸(含20%硫酸之水)(40.4g，22.0ml，82.5mmol，當量：15)中在室溫下劇烈攪拌隔夜。傾入飽和NaCl溶液中，用乙酸乙酯萃取，有機層經Na2SO4乾燥。真空移除溶劑留下黃色油狀物，其藉由急驟層析(矽膠，50g，0%至40% EtOAc/庚烷)純化，得到呈淡黃色油狀之硫乙酸(R)-S-2-(苄氧羰基胺基)-2-(5-溴-2-氟苯基)丙酯(2.217g，5.03mmol，91.6%產率)。MS(ISP)：m/z=457.9[M+NH4]+及458.9[M+2+NH4]+。
A11b：硫乙酸(RS)-S-2-(苄氧羰基胺基)-2-(2-氟苯基)丙酯
在23℃下向(RS)-4-(2-氟-苯基)-4-甲基-2,2-二氧代-2λ6-[1,2,3]氧雜噻唑啶-3-甲酸苄酯(907mg，2.48mmol，當量：1.00)於N,N-二甲基甲醯胺(5.01ml)中之溶液中添加硫乙酸鉀(425mg，3.72mmol，當量：1.5)且將混合物在23℃下攪拌1.5h。使DMF蒸發得到紅色油狀物，溶解於二氯甲烷(10.0ml)中，添加硫酸(含20%硫酸之H2O)(18.3 g，9.92ml，37.2mmol，當量：15)且在23℃下劇烈攪拌16h。分配於水與乙酸乙酯之間，有機層用飽和NaHCO3溶液洗滌且經Na2SO4乾燥。過濾及真空移除溶劑留下橙色油狀物，其藉由急驟層析(矽膠，50g，0%至30% EtOAc/庚烷)純化，得到呈橙色油狀之硫乙酸(RS)-S-2-(苄氧羰基胺基)-2-(2-氟苯基)丙酯(851mg，2.35mmol，94.9%產率)。MS(ISP)：m/z=407.3[M+HCO2H]+。
A11c：硫乙酸(R)-S-2-(苄氧羰基胺基)-2-(2-氟苯基)丙酯
在23℃下向(R)-4-(2-氟-苯基)-4-甲基-2,2-二氧代-2λ6-[1,2,3]氧雜噻唑啶-3-甲酸苄酯(11.69g，32.0mmol，當量：1.00)於N,N-二甲基甲醯胺(64.6ml)中之溶液中添加硫乙酸鉀(5.48g，48.0mmol，當量：1.5)且將混合物在23℃下攪拌0.5h。使DMF在高真空中蒸發得到橙色油狀物，溶解於二氯甲烷(129ml)中，添加硫酸(含20%硫酸之H2O)(235g，128ml，480mmol，當量：15)且在23℃下劇烈攪拌18h。分配於鹽水與乙酸乙酯之間，用乙酸乙酯再萃取水層，合併之有機層用飽和NaHCO3溶液及鹽水洗滌且經Na2SO4乾燥。過濾及真空移除溶劑留下橙色油狀物，其藉由急驟層析(矽膠，70g，0%至25% EtOAc/庚烷)純化，得到呈橙色油狀之硫乙酸(R)-S-2-(苄氧羰基胺基)-2-(2-氟苯基)丙酯(11.22g，31.0mmol，97.0%產率)。MS(ISP)：m/z=362.2[M+H]+。
合成中間物A12 A12a：(2RS)-1-(氯亞磺醯基)-2-(2-氟苯基)丙-2-基胺基甲酸苄酯
在-20℃下向硫乙酸S-2-(苄氧羰基胺基)-2-(2-氟苯基)丙酯(8.76g，24.2mmol，當量：1.00)於二氯甲烷(無水)(37.3ml)中之溶液中添加乙酸酐(2.47g，2.29ml，24.2mmol，當量：1.00)及硫醯氯(6.54g，3.94ml，48.5mmol，當量：2.00)且將混合物在-30℃至5℃下攪拌1h。真空移除所有揮發物且高真空乾燥殘餘物得到呈黃色油狀之粗(2RS)-1-(氯亞磺醯基)-2-(2-氟苯基)丙-2-基胺基甲酸苄酯(9.144g，24.7mmol，102%產率)，其不經進一步純化即使用。
A12b：(2R)-1-(氯亞磺醯基)-2-(2-氟苯基)丙-2-基胺基甲酸苄酯
在-20℃下向硫乙酸(R)-S-2-(苄氧羰基胺基)-2-(2-氟苯基)丙酯(11.22g，31.0mmol，當量：1.00)於二氯甲烷(無水)(47.8ml)中之溶液中添加乙酸酐(3.17g，2.93ml，31.0mmol，當量：1.00)及硫醯氯(8.38g，5.05ml，62.1mmol，當量：2.00)且將混合物在-30℃至-5℃下攪拌1h。真空移除所有揮發物且高真空乾燥殘餘物，得到呈黃色油狀之粗(2R)-1-(氯亞磺醯基)-2-(2-氟苯基)丙-2-基胺基甲酸苄酯(11.85g，31.1mmol，100%產率)，其不經進一步純化即使用。
合成中間物A13 A13a：(2RS)-1-(N-烯丙基胺亞磺醯基)-2-(2-氟苯基)丙-2-基胺基甲酸 苄酯
在-78℃下向(2RS)-1-(氯亞磺醯基)-2-(2-氟苯基)丙-2-基胺基甲酸苄酯(4.09g，11.1mmol，當量：1.00)於二氯甲烷(無水)(44.2ml)中之溶液中快速添加丙-2-烯-1-胺(1.58g，2.08ml，27.6mmol，當量：2.5)，移除冷卻浴且將混合物在-78℃至0℃下攪拌2.5h。傾入鹽水中，用乙酸乙酯萃取，有機層經Na2SO4乾燥。過濾及真空移除溶劑留下黃色油狀物，其藉由急驟層析(矽膠，50g，0%至100% EtOAc/庚烷)純化，得到呈淡黃色膠狀之(2RS)-1-(N-烯丙基胺亞磺醯基)-2-(2-氟苯基)丙-2-基胺基甲酸苄酯(2.87g，7.35mmol，66.5%產率)。MS(ISP)：m/z=391.3[M+H]+。
A13b：(2R)-1-(N-烯丙基胺亞磺醯基)-2-(2-氟苯基)丙-2-基胺基甲酸苄酯
在-78℃下向(2R)-1-(氯亞磺醯基)-2-(2-氟苯基)丙-2-基胺基甲酸苄酯(5.10g，13.8mmol，當量：1.00)於二氯甲烷(無水)(55.2ml)中之溶液中快速添加丙-2-烯-1-胺(1.97g，2.59ml，34.5mmol，當量：2.5)，移除冷卻浴且將混合物在-78℃至0℃下攪拌1.5h。傾入鹽水中，用乙酸乙酯萃取，有機層經Na2SO4乾燥。過濾及真空移除溶劑留 下黃色油狀物，其藉由急驟層析(矽膠，50g，0%至100% EtOAc/庚烷)純化，得到呈淡黃色膠狀之(2R)-1-(N-烯丙基胺亞磺醯基)-2-(2-氟苯基)丙-2-基胺基甲酸苄酯(3.737g，9.57mmol，69.4%產率)。MS(ISP)：m/z=391.3[M+H]+。
A13c：((2R)-2-(2-氟苯基)-1-(N-((S)-1,1,1-三氟丁-3-烯-2-基)胺亞磺醯基)丙-2-基)胺基甲酸苄酯
在-78℃下向鹽酸(S)-1,1,1-三氟丁-3-烯-2-胺(4.15g，25.7mmol，當量：0.95)於DMF(40ml)中之溶液中添加N-甲基嗎啉(8.2g，8.92ml，81.1mmol，當量：3)且在-78℃下攪拌30分鐘。隨後在-78℃下添加(2R)-1-(氯亞磺醯基)-2-(2-氟苯基)丙-2-基胺基甲酸苄酯(10g，27mmol，當量：1.00)於二氯甲烷(無水)(30ml)中之溶液且將混合物在-78℃至23℃下攪拌18h。傾入鹽水中，用乙酸乙酯萃取，有機層經Na2SO4乾燥。傾入鹽水中，用EtOAc萃取，有機層經Na2SO4乾燥。過濾及真空移除溶劑留下黃色油狀物，其藉由急驟層析(矽膠，50g，0%至50% EtOAc/庚烷)純化，得到呈淡棕色油狀之((2R)-2-(2-氟苯基)-1-(N-((S)-1,1,1-三氟丁-3-烯-2-基)胺亞磺醯基)丙-2-基)胺基甲酸苄酯(7.92g，17.3mmol，63.9%產率)。MS(ISP)：m/z=459.3[M+H]+。
A13d：((2R)-1-(N-(2,2-二氟-3-羥丙基)胺亞磺醯基)-2-(2-氟苯基)丙-2-基)胺基甲酸苄酯
在0℃下向3-胺基-2,2-二氟丙-1-醇鹽酸鹽(1.2g，8.11mmol，當量：1)於DMF(15ml)中之溶液中添加N-甲基嗎啉(2.46g，2.68ml，24.3mmol，當量：3)且在0℃下攪拌10分鐘。隨後在0℃下添加(2R)-1-(氯亞磺醯基)-2-(2-氟苯基)丙-2-基胺基甲酸苄酯(3g，8.11mmol，當量：1)於二氯甲烷(無水)(5ml)中之溶液且將混合物在23℃下攪拌16h。傾入鹽水中，用乙酸乙酯萃取，有機層經Na2SO4乾燥。傾入鹽水中，用EtOAc萃取，有機層經Na2SO4乾燥。過濾及真空移除溶劑留下黃色油狀物，其藉由急驟層析(矽膠，50g，0%至100% EtOAc/庚烷)純化，得到呈淡黃色泡沫狀之((2R)-1-(N-(2,2-二氟-3-羥丙基)胺亞磺醯基)-2-(2-氟苯基)丙-2-基)胺基甲酸苄酯(1.7g，3.82mmol，47.2%產率)。MS(ISP)：m/z=445.3[M+H]+。
合成中間物A14 A14a：(RS)-[1-(2-氟-苯基)-1-甲基-2-(1-氧代-3,6-二氫-2H-1λ 6 -[1,2,7]噻二氮呯-1-基)-乙基]-胺基甲酸苄酯
a)(RS)-1-(N,N'-二烯丙基胺磺醯亞胺基)-2-(2-氟苯基)丙-2-基胺基甲酸苄酯：在-78℃下向(RS)-1-(N-烯丙基胺亞磺醯基)-2-(2-氟苯基)丙-2-基胺基甲酸苄酯(2.5g，6.4mmol，當量：1.00)於二氯甲烷(無水) (42.7ml)中之溶液中添加次氯酸第三丁酯(730mg，760μl，6.72mmol，當量：1.05)且將混合物在-78℃下攪拌45min。隨後添加丙-2-烯-1-胺(1.1g，1.44ml，19.2mmol，當量：3)，移除冷卻浴且在-78℃至23℃下繼續攪拌1h。傾入鹽水中，用乙酸乙酯萃取，有機層經Na2SO4乾燥。過濾及真空移除溶劑留下呈淡黃色油狀之粗(RS)-1-(N,N'-二烯丙基胺磺醯亞胺基)-2-(2-氟苯基)丙-2-基胺基甲酸苄酯(2.85g，6.4mmol，99.9%產率)，其不經進一步純化即使用。MS(ISP)：m/z=446.3[M+H]+。
b)(RS)-[1-(2-氟-苯基)-1-甲基-2-(1-氧代-3,6-二氫-2H-1λ6-[1,2,7]噻二氮呯-1-基)-乙基]-胺基甲酸苄酯：在氬氣氛圍下在23℃下向(RS)-1-(N,N'-二烯丙基胺磺醯亞胺基)-2-(2-氟苯基)丙-2-基胺基甲酸苄酯(2.85g，6.4mmol，當量：1.00)於二氯甲烷(無水)(183ml)中之溶液中添加三環己基膦[1,3-雙(2,4,6-三甲基苯基)-4,5-二氫咪唑-2-亞基]釕(II)(Grubbs II，Grubbs第二代催化劑)(272mg，320μmol，當量：0.05)且將混合物回流5h。使所有揮發物蒸發且粗物質藉由急驟層析(矽膠，50g，0%至50% EtOAc/庚烷)純化，得到呈棕色膠狀之(RS)-[1-(2-氟-苯基)-1-甲基-2-(1-氧代-3,6-二氫-2H-1λ6-[1,2,7]噻二氮呯-1-基)-乙基]-胺基甲酸苄酯(2.00g，4.79mmol，74.9%產率)。MS(ISP)：m/z=418.3[M+H]+。
A14b：[(R)-1-(2-氟-苯基)-1-甲基-2-(1-氧代-3,6-二氫-2H-1λ 6 -[1,2,7]噻二氮呯-1-基)-乙基]-胺基甲酸苄酯
a)(2R)-1-(N,N'-二烯丙基胺磺醯亞胺基)-2-(2-氟苯基)丙-2-基胺基甲酸苄酯：在-78℃下向(2R)-1-(N-烯丙基)-2-(2-氟苯基)丙-2-基胺基甲酸苄酯(3.73g，9.55mmol，當量：1.00)於二氯甲烷(無水)(63.7ml)中之溶液中添加次氯酸第三丁酯(1.09g，1.13ml，10.0mmol，當量：1.05)且混合物在-78℃下攪拌45min(在40min之後tlc指示完全及清潔轉化)。隨後添加丙-2-烯-1-胺(1.64g，2.15ml，28.7mmol，當量：3)，移除冷卻浴且在-78℃至23℃下繼續攪拌1h。傾入鹽水中，用乙酸乙酯萃取，有機層經Na2SO4乾燥。過濾及真空移除溶劑留下呈黃色油狀之粗(2R)-1-(N,N'-二烯丙基胺磺醯亞胺基)-2-(2-氟苯基)丙-2-基胺基甲酸苄酯(4.01g，9.00mmol，94.2%產率)，其不經進一步純化即使用。MS(ISP)：m/z=446.3[M+H]+。
b)[(R)-1-(2-氟-苯基)-1-甲基-2-(1-氧代-3,6-二氫-2H-1λ6-[1,2,7]噻二氮呯-1-基)-乙基]-胺基甲酸苄酯：使用超音波處理及用氬氣沖洗10min在氬氣氛圍下在23℃下將(2R)-1-(N,N'-二烯丙基胺磺醯亞胺基)-2-(2-氟苯基)丙-2-基胺基甲酸苄酯(4.01g，9.00mmol，當量：1.00)於二氯甲烷(180ml)中之溶液脫氣，隨後添加三環己基膦[1,3-雙(2,4,6-三甲基苯基)-4,5-二氫咪唑-2-亞基]釕(II)(Grubbs II，Grubbs第二代催化劑)(382mg，450μmol，當量：0.05)且將混合物回流24h。使所有揮發物蒸發且粗物質藉由急驟層析(矽膠，70g，0%至50% EtOAc/庚烷)純化，得到呈淡棕色泡沫狀之[(R)-1-(2-氟-苯基)-1-甲基-2-(1-氧代 -3,6-二氫-2H-1λ6-[1,2,7]噻二氮呯-1-基)-乙基]胺基甲酸苄酯(2.89g，6.92mmol，76.9%產率)。MS(ISP)：m/z=418.2[M+H]+。
A14c：((2R)-2-(2-氟苯基)-1-((6S)-1-側氧基-6-(三氟甲基)-3,6-二氫-2H-1,2,7-噻二氮呯-1-基)丙-2-基)胺基甲酸苄酯
a)((2R)-1-(N-烯丙基-N'-((S)-1,1,1-三氟丁-3-烯-2-基)胺磺醯亞胺基)-2-(2-氟苯基)丙-2-基)胺基甲酸苄酯：在-78℃下向((2R)-2-(2-氟苯基)-1-(N-((S)-1,1,1-三氟丁-3-烯-2-基)胺亞磺醯基)丙-2-基)胺基甲酸苄酯(8.19g，17.9mmol，當量：1)於二氯甲烷(無水)(164ml)中之溶液中添加次氯酸第三丁酯(2.04g，2.12ml，10.0mmol，當量：1.05)且將混合物在0℃下攪拌1.5h(tlc指示完全轉化)。隨後添加丙-2-烯-1-胺(3.06g，2.12ml，18.8mmol，當量：3)，移除冷卻浴且在23℃下繼續攪拌18h。傾入鹽水中，用乙酸乙酯萃取，有機層經Na2SO4乾燥。過濾及真空移除溶劑留下粗物質，其藉由層析(矽膠，100g，0%至50% EtOAc/庚烷)純化，得到呈黃色油狀之((2R)-1-(N-烯丙基-N'-((S)-1,1,1-三氟丁-3-烯-2-基)胺磺醯亞胺基)-2-(2-氟苯基)丙-2-基)胺基甲酸苄酯(異構體混合物)(7.16g，14.0mmol，78%產率)。MS(ISP)：m/z=514.3[M+H]+。
b)((2R)-2-(2-氟苯基)-1-((6S)-1-側氧基-6-(三氟甲基)-3,6-二氫-2H-1,2,7-噻二氮呯-1-基)丙-2-基)胺基甲酸苄酯：((2R)-1-(N-烯丙基-N'-((S)-1,1,1-三氟丁-3-烯-2-基)胺磺醯亞胺基)-2-(2-氟苯基)丙-2-基)胺基甲酸苄酯(5.1g，9.93mmol，當量：1)於二氯甲烷(662ml)中之溶 液在氬氣氛圍下在23℃使用超音波處理及用氬氣沖洗10min脫氣，隨後添加三環己基膦[1,3-雙(2,4,6-三甲基苯基)-4,5-二氫咪唑-2-亞基]釕(II)(Grubbs II，Grubbs第二代催化劑)(422mg，497μmol，當量：0.05)且將混合物回流3h。使所有揮發物蒸發且粗物質藉由急驟層析(矽膠，100g，0%至50% EtOAc於庚烷中)純化，得到呈棕色泡沫狀之((2R)-2-(2-氟苯基)-1-((6S)-1-側氧基-6-(三氟甲基)-3,6-二氫-2H-1,2,7-噻二氮呯-1-基)丙-2-基)胺基甲酸苄酯(異構體混合物)(4g，8.24mmol，83%產率)。MS(ISP)：m/z=486.3[M+H]+。
A14d：((2R)-1-(4,4-二氟-1-側氧基-2,3,4,5-四氫-1,2,6-噻二 -1-基)-2-(2-氟苯基)丙-2-基)胺基甲酸苄酯
a)在0℃向((2R)-1-(N-(2,2-二氟-3-羥丙基)胺亞磺醯基)-2-(2-氟苯基)丙-2-基)胺基甲酸苄酯(1.2g，2.7mmol，當量：1)及三乙胺(546mg，753μl，5.4mmol，當量：2)於二氯甲烷(24ml)中之溶液中添加甲烷磺醯氯(433mg，295μl，3.78mmol，當量：1.4)且在23℃攪拌3h。傾倒入飽和NaCl中，用DCM萃取，有機層經Na2SO4乾燥。過濾及真空移除溶劑，留下呈黃色油狀之粗物質(520mg)，其藉由層析(矽膠，20g，0%至100% EtOAc於庚烷中)純化，得到呈淡黃色泡沫狀之[3-[[胺基-[(2R)-2-胺基-2-(2-氟苯基)丙基]-氧代-λ6-亞硫基]胺基]-2,2-二氟-丙基]甲烷磺酸酯(1.31g，2.51mmol，92.9%產率)。MS(ISP)：m/z=521.3[M+H]+。
b)在-78℃向[3-[[胺基-[(2R)-2-胺基-2-(2-氟苯基)丙基]-氧代-λ6-亞 硫基]胺基]-2,2-二氟-丙基]甲烷磺酸酯(1.31g，2.51mmol，當量：1)於二氯甲烷(30ml)中之溶液中添加次氯酸第三丁酯(286mg，298μl，2.63mmol，當量：1.05)且混合物在0℃攪拌30分鐘。將乾燥氨氣鼓泡通過混合物10min，且在0℃繼續攪拌2.5h。用水及DCM萃取，有機層經Na2SO4乾燥。過濾及真空移除溶劑，留下呈黃色泡沫狀之粗[3-[[胺基-[(2R)-2-(2-氟苯基)-2-(苯基甲氧羰基胺基)丙基]-氧代-λ6-亞硫基]胺基]-2,2-二氟丙基]甲烷磺酸酯(1.25g，2.33mmol，92.8%產率)。MS(ISP)：m/z=538.2[M+H]+。
c)在50℃下向[3-[[胺基-[(2R)-2-(2-氟苯基)-2-(苯基甲氧羰基胺基)丙基]-氧代-λ6-亞硫基]胺基]-2,2-二氟丙基]甲烷磺酸酯(1.25g，2.33mmol，當量：1)於DMF(57.8ml)中之溶液中添加碳酸銫(758mg，2.33mmol，當量：1)持續5h。混合物用鹽水、水及EtOAc萃取，經Na2SO4乾燥，過濾且蒸發。淡黃色油狀物藉由層析(矽膠，20g，0%至50% EtOAc/庚烷)純化，得到呈無色油狀之((2R)-1-(4,4-二氟-1-側氧基-2,3,4,5-四氫-1,2,6-噻二-1-基)-2-(2-氟苯基)丙-2-基)胺基甲酸苄酯(異構體混合物)(350mg，793μmol，34.1%產率)。MS(ISP)：m/z=442.3[M+H]+。
合成中間物A15 A15a：1-(2-氟-苯基)-1-甲基-2-(1-氧代-3,4,5,6-四氫-2H-1λ 6 -[1,2,7]噻二氮呯-1-基)-乙胺
將(RS)-[1-(2-氟-苯基)-1-甲基-2-(1-氧代-3,6-二氫-2H-1λ6-[1,2,7] 噻二氮呯-1-基)-乙基]-胺基甲酸苄酯(1.98g，4.74mmol，當量：1.00)及鈀/碳(10% Pd/C)(1.48g，1.39mmol，當量：0.294)於乙酸乙酯(50ml)中之混合物在23℃下氫化(氣球壓力)1.5h，添加更多鈀/碳(10% Pd/C)(1.30g，1.22mmol，當量：0.258)且在23℃下繼續氫化2h。過濾出催化劑，用乙酸乙酯洗滌且含有粗1-(2-氟-苯基)-1-甲基-2-(1-氧代-3,4,5,6-四氫-2H-1λ6-[1,2,7]噻二氮呯-1-基)-乙胺之濾液不經進一步純化直接用於下一步驟中。MS(ISP)：m/z=286.2[M+H]+。
A15b：(R)-1-(2-氟-苯基)-1-甲基-2-(1-氧代-3,4,5,6-四氫-2H-1λ 6 -[1,2,7]噻二氮呯-1-基)-乙胺
將[(R)-1-(2-氟-苯基)-1-甲基-2-(1-氧代-3,6-二氫-2H-1λ6-[1,2,7]噻二氮呯-1-基)-乙基]胺基甲酸苄酯(2.89g，6.92mmol，當量：1.00)及鈀/碳(10% Pd/C)(1.77g，1.66mmol，當量：0.24)於乙酸乙酯(93.4ml)中之混合物在23℃下氫化(氣球壓力)16h。過濾出催化劑，用乙酸乙酯洗滌且粗(R)-1-(2-氟-苯基)-1-甲基-2-(1-氧代-3,4,5,6-四氫-2H-1λ6-[1,2,7]噻二氮呯-1-基)-乙胺之溶液不經進一步純化直接用於下一步驟中。MS(ISP)：m/z=286.1[M+H]+。
A15c：(6S)-1-((R)-2-胺基-2-(2-氟苯基)丙基)-6-(三氟甲基)-3,4,5,6-四氫-2H-1,2,7-噻二氮呯1-氧化物
將((2R)-2-(2-氟苯基)-1-((6S)-1-側氧基-6-(三氟甲基)-3,6-二氫-2H-1,2,7-噻二氮呯-1-基)丙-2-基)胺基甲酸苄酯(4g，8.24mmol，當量：1)及鈀/碳(10% Pd/C)(4.38g，4.12mmol，當量：0.5)於乙酸乙酯(800ml)中之混合物在23℃下氫化(氣球壓力)5天。過濾出催化劑，用乙酸乙酯洗滌，使所有揮發物蒸發得到呈無色油狀之粗(6S)-1-((R)-2-胺基-2-(2-氟苯基)丙基)-6-(三氟甲基)-3,4,5,6-四氫-2H-1,2,7-噻二氮呯1-氧化物(2.69g，7.61mmol，92.4%產率)，其不經進一步純化即直接用於下一步驟中。MS(ISP)：m/z=354.2[M+H]+。
A15d：1-((R)-2-胺基-2-(2-氟苯基)丙基)-4,4-二氟-2,3,4,5-四氫-1,2,6-噻二 1-氧化物
將((2R)-1-(4,4-二氟-1-側氧基-2,3,4,5-四氫-1,2,6-噻二-1-基)-2-(2-氟苯基)丙-2-基)胺基甲酸苄酯(330mg，748μmol，當量：1)及鈀/碳(10% Pd/C)(795mg，748μmol，當量：1)於乙酸乙酯(60ml)中之混合物在23℃下氫化(1.5巴壓力)16h。過濾出催化劑，用乙酸乙酯洗滌，使所有揮發物蒸發得到呈無色油狀之粗1-((R)-2-胺基-2-(2-氟苯基)丙基)-4,4-二氟-2,3,4,5-四氫-1,2,6-噻二1-氧化物(異構體混合物)(260mg，846μmol，113%產率)，其不經進一步純化即直接用於下一 步驟中。MS(ISP)：m/z=308.1[M+H]+。
合成中間物A16 A16a：(RS)-1-苄醯基-3-[1-(2-氟-苯基)-1-甲基-2-(1-氧代-3,4,5,6-四氫-2H-1λ 6 -[1,2,7]噻二氮呯-1-基)-乙基]-硫脲
向粗1-(2-氟-苯基)-1-甲基-2-(1-氧代-3,4,5,6-四氫-2H-1λ6-[1,2,7]噻二氮呯-1-基)-乙胺於乙酸乙酯(約100ml)中之溶液中添加異硫氰酸苄醯酯(813mg，669μl，4.98mmol，當量：1.05)且將混合物在23℃下攪拌25min。使所有揮發物蒸發且獲得呈黃色泡沫狀之粗(RS)-1-苄醯基-3-[1-(2-氟-苯基)-1-甲基-2-(1-氧代-3,4,5,6-四氫-2H-1λ6-[1,2,7]噻二氮呯-1-基)-乙基]-硫脲，其不經進一步純化即使用。MS(ISP)：m/z=449.2[M+H]+。
A16b：1-苄醯基-3-[(R)-1-(2-氟-苯基)-1-甲基-2-(1-氧代-3,4,5,6-四氫-2H-1λ-[1,2,7]噻二氮呯-1-基)-乙基]-硫脲
向粗(R)-1-(2-氟-苯基)-1-甲基-2-(1-氧代-3,4,5,6-四氫-2H-1λ6-[1,2,7]噻二氮呯-1-基)-乙胺於乙酸乙酯(約250ml)中之溶液中添加異 硫氰酸苄醯酯(1.19g，977μl，7.27mmol，當量：1.05)且將混合物在23℃下攪拌25min。使所有揮發物蒸發且獲得呈黃色泡沫狀之粗1-苄醯基-3-[(R)-1-(2-氟-苯基)-1-甲基-2-(1-氧代-3,4,5,6-四氫-2H-1λ-[1,2,7]噻二氮呯-1-基)-乙基]-硫脲，其不經進一步純化即使用。MS(ISP)：m/z=449.2[M+H]+。
A16c：1-苄醯基-3-[(R)-1-(2-氟-苯基)-1-甲基-2-((S)-1-氧代-6-三氟甲基-3,4,5,6-四氫-2H-1λ 6 -[1,2,7]噻二氮呯-1-基)-乙基]-硫脲
在0℃下向粗(6S)-1-((R)-2-胺基-2-(2-氟苯基)丙基)-6-(三氟甲基)-3,4,5,6-四氫-2H-1,2,7-噻二氮呯1-氧化物(2.69g，7.61mmol，當量：1)於乙酸乙酯(300ml)中之溶液中添加異硫氰酸苄醯酯(1.3g，1.07ml，7.99mmol，當量：1.05)且將混合物在0℃下攪拌3h。使所有揮發物蒸發且獲得呈黃色泡沫狀之粗1-苄醯基-3-[(R)-1-(2-氟-苯基)-1-甲基-2-((S)-1-氧代-6-三氟甲基-3,4,5,6-四氫-2H-1λ6-[1,2,7]噻二氮呯-1-基)-乙基]-硫脲，其不經進一步純化即使用。MS(ISP)：m/z=517.2[M+H]+。
A16d：1-苄醯基-3-[(R)-2-(4,4-二氟-1-氧代-2,3,4,5-四氫-1λ 6 -[1,2,6]噻二 -1-基)-1-(2-氟-苯基)-1-甲基-乙基]-硫脲
在0℃下向粗1-((R)-2-胺基-2-(2-氟苯基)丙基)-4,4-二氟-2,3,4,5-四氫-1,2,6-噻二1-氧化物(260mg，846μmol，當量：1)於乙酸乙酯(25ml)中之溶液中添加異硫氰酸苄醯酯(145mg，119μl，888μmol，當量：1.05)且將混合物在0℃下攪拌1.5h。使所有揮發物蒸發且獲得呈黃色泡沫狀之粗1-苄醯基-3-[(R)-2-(4,4-二氟-1-氧代-2,3,4,5-四氫-1λ6-[1,2,6]噻二-1-基)-1-(2-氟-苯基)-1-甲基-乙基]-硫脲(異構體混合物)，其不經進一步純化即使用。MS(ISP)：m/z=471.2[M+H]+。
合成中間物A17 A17a1：N-[(3RS,4aRS)-3-(2-氟-苯基)-3-甲基-4a-氧代-3,4,6,7,8,9-六氫-4aλ 6 -硫雜-2,5,9a-三氮雜-苯并環庚烯-1-基]-苄醯胺及A17a2：N-[(3RS,4aSR)-3-(2-氟-苯基)-3-甲基-4a-氧代-3,4,6,7,8,9-六氫-4aλ 6 -硫雜-2,5,9a-三氮雜-苯并環庚烯-1-基]-苄醯胺
在23℃下向粗(RS)-1-苄醯基-3-[1-(2-氟-苯基)-1-甲基-2-(1-氧代-3,4,5,6-四氫-2H-1λ6-[1,2,7]噻二氮呯-1-基)-乙基]-硫脲於乙腈(70ml)中之溶液中添加N-(3-二甲胺基丙基)-N'-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(EDC HCl)(1.36g，7.11mmol，當量：1.5)且將混合物在80℃下攪拌70min。真空濃縮且粗物質藉由急驟層析(矽膠，70g，0%至60% EtOAc/庚烷)純化，得到呈白色泡沫狀之N-[(3RS,4aRS)-3-(2-氟-苯基)-3-甲基-4a-氧代-3,4,6,7,8,9-六氫-4aλ6-硫雜-2,5,9a-三氮雜-苯并環庚烯-1-基]-苄醯胺(634mg，1.53mmol，32.3%產率)(較快溶離之非對映異構體)及呈白色泡沫狀之N-[(3RS,4aSR)-3-(2-氟-苯基)-3-甲基-4a-氧代-3,4,6,7,8,9-六氫-4aλ6-硫雜-2,5,9a-三氮雜-苯并環庚烯-1-基]-苄醯胺 (857mg，2.07mmol，43.6%產率)(較慢溶離之非對映異構體)。A17a1之MS(ISP)：m/z=415.3；[M+H]+。A17a2之MS(ISP)：m/z=415.3[M+H]+。
A17b1：N-[(3R,4aR)-3-(2-氟-苯基)-3-甲基-4a-氧代-3,4,6,7,8,9-六氫-4aλ 6 -硫雜-2,5,9a-三氮雜-苯并環庚烯-1-基]-苄醯胺及A17b2：N-[(3R,4aS)-3-(2-氟-苯基)-3-甲基-4a-氧代-3,4,6,7,8,9-六氫-4aλ 6 -硫雜-2,5,9a-三氮雜-苯并環庚烯-1-基]-苄醯胺
在23℃下向粗1-苄醯基-3-[(R)-1-(2-氟-苯基)-1-甲基-2-(1-氧代-3,4,5,6-四氫-2H-1λ-[1,2,7]噻二氮呯-1-基)-乙基]-硫脲於乙腈(131ml)中之溶液中添加N-(3-二甲胺基丙基)-N'-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(EDC HCl)(1.99g，10.4mmol，當量：1.5)且在80℃下攪拌80min。真空濃縮且粗物質藉由急驟層析(矽膠，70g，0%至50% EtOAc/庚烷)純化三次，得到呈淡黃色泡沫狀之N-[(3R,4aR)-3-(2-氟-苯基)-3-甲基-4a-氧代-3,4,6,7,8,9-六氫-4aλ6-硫雜-2,5,9a-三氮雜-苯并環庚烯-1-基]-苄醯胺(0.948g，2.29mmol，33.0%產率)(較快溶離之非對映異構體)及呈白色固體狀之N-[(3R,4aS)-3-(2-氟-苯基)-3-甲基-4a-氧代-3,4,6,7,8,9-六氫-4aλ6-硫雜-2,5,9a-三氮雜-苯并環庚烯-1-基]-苄醯胺(1.178g，2.84mmol，41.1%產率)(較慢溶離之非對映異構體)。A17b1之MS(ISP)：m/z=415.2[M+H]+。A17b2之MS(ISP)：m/z=415.2[M+H]+。
A17c：N-((2S,9R)-9-(2-氟苯基)-9-甲基-11-側氧基-2-(三氟甲基)-2,3,4,5,9,10-六氫-[1,2,4]噻二 并[1,2-a][1,2,7]噻二氮呯-7-基)苄醯胺
在23℃下向粗1-苄醯基-3-[(R)-1-(2-氟-苯基)-1-甲基-2-((S)-1-氧代-6-三氟甲基-3,4,5,6-四氫-2H-1λ6-[1,2,7]噻二氮呯-1-基)-乙基]-硫脲於乙腈(300ml)中之溶液中添加N-(3-二甲胺基丙基)-N'-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(EDC HCl)(2.19g，11.4mmol，當量：1.5)且在65℃下攪拌2h。傾至飽和NaHCO3溶液上，用乙酸乙酯萃取，有機層經Na2SO4乾燥。過濾及真空移除溶劑留下呈淡黃色固體狀之粗物質(4.18g)，其藉由急驟層析(矽膠，100g，0%至30% EtOAc/庚烷)純化兩次，得到呈白色固體狀之N-((2S,9R)-9-(2-氟苯基)-9-甲基-11-側氧基-2-(三氟甲基)-2,3,4,5,9,10-六氫-[1,2,4]噻二并[1,2-a][1,2,7]噻二氮呯-7-基)苄醯胺(1.73g，3.59mmol，47.1%產率)(異構體混合物)。MS(ISP)：m/z=482.1[M+H]。
A17d：N-((8R)-3,3-二氟-8-(2-氟苯基)-8-甲基-10-側氧基-3,4,8,9-四氫-2H-[1,2,6]噻二 并[1,2-a][1,2,4]噻二 -6-基)苄醯胺
在23℃下向粗1-苄醯基-3-[(R)-2-(4,4-二氟-1-氧代-2,3,4,5-四氫-1λ6-[1,2,6]噻二-1-基)-1-(2-氟-苯基)-1-甲基-乙基]-硫脲於乙腈(25ml)中之溶液中添加N-(3-二甲胺基丙基)-N'-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(EDC HCl)(243mg，1.27mmol，當量：1.5)且在65℃下攪拌1.5h。 傾至飽和NaHCO3溶液上，用乙酸乙酯萃取，有機層經Na2SO4乾燥。過濾及真空移除溶劑留下粗物質，其藉由急驟層析(矽膠，20g，0%至50% EtOAc/庚烷)純化兩次，得到呈黃色泡沫狀之N-((8R)-3,3-二氟-8-(2-氟苯基)-8-甲基-10-側氧基-3,4,8,9-四氫-2H-[1,2,6]噻二并[1,2-a][1,2,4]噻二-6-基)苄醯胺(異構體混合物)(200mg，458μmol，54.2%產率)。MS(ISP)：m/z=437.2[M+H]。
合成中間物A19 A19a1：[(3RS,4aRS)-3-(2-氟-苯基)-3-甲基-4a-氧代-3,4,6,7,8,9-六氫-4aλ 6 -硫雜-2,5,9a-三氮雜-苯并環庚烯-1-基]-胺基甲酸第三丁酯及A19a2：[(3RS,4aSR)-3-(2-氟-苯基)-3-甲基-4a-氧代-3,4,6,7,8,9-六氫-4aλ 6 -硫雜-2,5,9a-三氮雜-苯并環庚烯-1-基]-胺基甲酸第三丁酯
在23℃下向(RS)-N-[3-(2-氟-苯基)-3-甲基-4a-氧代-3,4,6,7,8,9-六氫-4aλ6-硫雜-2,5,9a-三氮雜-苯并環庚烯-1-基]-苄醯胺(204mg，492μmol，當量：1.00)、二碳酸二第三丁酯(118mg，126μl，541μmol，當量：1.10)及DMAP(12.0mg，98.4μmol，當量：0.20)之乾燥混合物中添加四氫呋喃(5ml)，隨後添加三乙胺(54.8mg，75.5μl，541μmol，當量：1.10)。將混合物在23℃下攪拌2h，不完全轉化，添加二碳酸二第三丁酯(118mg，126μl，541μmol，當量：1.10)、三乙胺(54.8mg，75.5μl，541μmol，當量：1.10)及DMAP(12.0mg，98.4μmol，當量：0.20)，在23℃下繼續攪拌18h，使所有揮發物蒸發且使粗物質在23℃下靜置6h，得到中間物A18a1及A18a2。溶解於甲醇(5ml)中，添加氨氣(含7M氨氣之MeOH)(1.76 ml，12.3mmol，當量：25)且在23℃下攪拌40min。真空移除所有揮發物且粗物質藉由急驟層析(矽膠，20g，0%至50% EtOAc/庚烷)純化，得到呈淡黃色膠狀之[(3RS,4aRS)-3-(2-氟-苯基)-3-甲基-4a-氧代-3,4,6,7,8,9-六氫-4aλ6-硫雜-2,5,9a-三氮雜-苯并環庚烯-1-基]-胺基甲酸第三丁酯(75mg，183μmol，37.1%產率)(較快溶離之非對映異構體)，其隨後結晶成灰白色固體，及呈淡黃色膠狀之[(3RS,4aSR)-3-(2-氟-苯基)-3-甲基-4a-氧代-3,4,6,7,8,9-六氫-4aλ6-硫雜-2,5,9a-三氮雜-苯并環庚烯-1-基]-胺基甲酸第三丁酯(71mg，173μmol，35.1%產率)(較慢溶離之非對映異構體)。A19a1之MS(ISP)：m/z=411.3[M+H]+。A19a2之MS(ISP)：m/z=411.3[M+H]+。
A19b1：[(3R,4aR)-3-(2-氟-苯基)-3-甲基-4a-氧代-3,4,6,7,8,9-六氫-4aλ 6 -硫雜-2,5,9a-三氮雜-苯并環庚烯-1-基]-胺基甲酸第三丁酯
在23℃下向N-[(3R,4aR)-3-(2-氟-苯基)-3-甲基-4a-氧代-3,4,6,7,8,9-六氫-4aλ6-硫雜-2,5,9a-三氮雜-苯并環庚烯-1-基]-苄醯胺(948mg，2.29mmol，當量：1.00)、三乙胺(255mg，351μl，2.52mmol，當量：1.10)及DMAP(55.9mg，457μmol，當量：0.20)於四氫呋喃(9.1ml)中之溶液中添加二碳酸二第三丁酯(Boc2O)(549mg，584μl，2.52mmol，當量：1.10)且將混合物在23℃下攪拌1h，再次添加三乙胺(255mg，351μl，2.52mmol，當量：1.10)及二碳酸二第三丁酯(549mg，584μl，2.52mmol，當量：1.10)且在23℃下繼續攪拌20h。使所有揮發物蒸發且得到黃色油狀物，其藉由急驟層析(矽膠，50g，0%至50% EtOAc/庚烷)快速純化得到呈黃色泡沫狀之中間 物A18b1(約1.5g)。溶解於甲醇(10ml)中，添加氨氣(含7M氨氣之MeOH)(8.17ml，57.2mmol，當量：25)且在23℃下繼續攪拌75min。使所有揮發物蒸發得到黃色油狀物，其藉由急驟層析(矽膠，70g，0%至50% EtOAc/庚烷)純化得到呈灰白色固體狀之[(3R,4aR)-3-(2-氟-苯基)-3-甲基-4a-氧代-3,4,6,7,8,9-六氫-4aλ6-硫雜-2,5,9a-三氮雜-苯并環庚烯-1-基]-胺基甲酸第三丁酯(766mg，1.87mmol，81.6%產率)。MS(ISP)：m/z=411.3[M+H]+。
A19b2：[(3R,4aS)-3-(2-氟-苯基)-3-甲基-4a-氧代-3,4,6,7,8,9-六氫-4aλ 6 -硫雜-2,5,9a-三氮雜-苯并環庚烯-1-基]-胺基甲酸第三丁酯
在23℃下向N-[(3R,4aS)-3-(2-氟-苯基)-3-甲基-4a-氧代-3,4,6,7,8,9-六氫-4aλ6-硫雜-2,5,9a-三氮雜-苯并環庚烯-1-基]-苄醯胺(684mg，1.65mmol，當量：1.00)、三乙胺(367mg，506μl，3.63mmol，當量：2.20)及DMAP(40.3mg，330μmol，當量：0.20)於四氫呋喃(10ml)中之溶液中添加二碳酸二第三丁酯(Boc2O)(792mg，843μl，3.63mmol，當量：2.20)且將混合物在23℃下攪拌18h。使所有揮發物蒸發得到中間物A18b2，添加甲醇(5ml)及氨氣(含7M氨氣之MeOH)(5.89ml，41.3mmol，當量：25)且在23℃下繼續攪拌35min。使所有揮發物蒸發得到黃色油狀物，其藉由急驟層析(矽膠，50g，0%至60% EtOAc/庚烷)純化，得到呈淡黃色泡沫狀之[(3R,4aS)-3-(2-氟-苯基)-3-甲基-4a-氧代-3,4,6,7,8,9-六氫-4aλ6-硫雜-2,5,9a-三氮雜-苯并環庚烯-1-基]-胺基甲酸第三丁酯(418mg，1.02mmol，61.7%產率)。MS(ISP)：m/z=411.2[M+H]+。
A19c：((2S,9R)-9-(2-氟苯基)-9-甲基-11-側氧基-2-(三氟甲基)-2,3,4,5,9,10-六氫-[1,2,4]噻二 并[1,2-a][1,2,7]噻二氮呯-7-基)胺基甲酸第三丁酯
在23℃下向N-((2S,9R)-9-(2-氟苯基)-9-甲基-11-側氧基-2-(三氟甲基)-2,3,4,5,9,10-六氫-[1,2,4]噻二并[1,2-a][1,2,7]噻二氮呯-7-基)苄醯胺(500mg，1.04mmol，當量：1)、三乙胺(115mg，159μl，1.14mmol，當量：1.1)及DMAP(127mg，1.04mmol，當量：1)於四氫呋喃(7ml)中之溶液中添加二碳酸二第三丁酯(Boc2O)(452mg，481μl，2.07mmol，當量：2)且將混合物在23℃下攪拌18h。傾至飽和NaHCO3溶液上，用乙酸乙酯萃取，有機層經Na2SO4乾燥。過濾及真空移除溶劑留下粗物質，其藉由急驟層析(矽膠，20g，0%至50% EtOAc/庚烷)純化，得到呈白色固體狀之苄醯基((2S,9R)-9-(2-氟苯基)-9-甲基-11-側氧基-2-(三氟甲基)-2,3,4,5,9,10-六氫-[1,2,4]噻二并[1,2-a][1,2,7]噻二氮呯-7-基)胺基甲酸第三丁酯(異構體混合物)(510mg，875μmol，84.5%產率)。將此物質溶解於甲醇(25ml)中且添加氨氣(含7M氨氣之MeOH)(3.13ml，21.9mmol，當量：25)且在23℃下繼續攪拌30min。使所有揮發物蒸發得到呈黃色油狀之粗((2S,9R)-9-(2-氟苯基)-9-甲基-11-側氧基-2-(三氟甲基)-2,3,4,5,9,10-六氫-[1,2,4]噻二并[1,2-a][1,2,7]噻二氮呯-7-基)胺基甲酸第三丁酯(異構體混合物)，其不經進一步純化即用於下一步驟。MS(ISP)：m/z=479.2[M+H]+。
A19d：((8R)-3,3-二氟-8-(2-氟苯基)-8-甲基-10-側氧基-3,4,8,9-四氫-2H-[1,2,6]噻二 并[1,2-a][1,2,4]噻二 -6-基)胺基甲酸第三丁酯
在23℃下向N-((8R)-3,3-二氟-8-(2-氟苯基)-8-甲基-10-側氧基-3,4,8,9-四氫-2H-[1,2,6]噻二并[1,2-a][1,2,4]噻二-6-基)苄醯胺(200mg，458μmol，當量：1)、三乙胺(51mg，70.3μl，504μmol，當量：1.1)及DMAP(56mg，458μmol，當量：1)於四氫呋喃(3ml)中之溶液中添加二碳酸二第三丁酯(Boc2O)(200mg，213μl，916μmol，當量：2)且將混合物在23℃下攪拌18h。傾至飽和NaHCO3溶液上，用乙酸乙酯萃取，有機層經Na2SO4乾燥。過濾及真空移除溶劑留下粗物質，其藉由急驟層析(矽膠，20g，0%至50% EtOAc/庚烷)純化，得到呈白色固體狀之苄醯基((8R)-3,3-二氟-8-(2-氟苯基)-8-甲基-10-側氧基-3,4,8,9-四氫-2H-[1,2,6]噻二并[1,2-a][1,2,4]噻二-6-基)胺基甲酸第三丁酯(異構體混合物)(200mg，371μmol，81%產率)。將此物質溶解於甲醇(10ml)中且添加氨氣(含7M氨氣之MeOH)(1.33ml，9.32mmol，當量：25)且在23℃下繼續攪拌30min。使所有揮發物蒸發得到呈黃色油狀之粗((8R)-3,3-二氟-8-(2-氟苯基)-8-甲基-10-側氧基-3,4,8,9-四氫-2H-[1,2,6]噻二并[1,2-a][1,2,4]噻二-6-基)胺基甲酸第三丁酯(異構體混合物)，其不經進一步純化即用於下一步驟。MS(ISP)：m/z=433.2[M+H]+。
合成中間物A20 A20a1：(3RS,4aRS)-3-(2-氟-苯基)-3-甲基-4a-氧代-3,4,6,7,8,9-六氫- 4aλ 6 -硫雜-2,5,9a-三氮雜-苯并環庚烯-1-基胺
在23℃下向[(3RS,4aRS)-3-(2-氟-苯基)-3-甲基-4a-氧代-3,4,6,7,8,9-六氫-4aλ6-硫雜-2,5,9a-三氮雜-苯并環庚烯-1-基]-胺基甲酸第三丁酯(75mg，183μmol，當量：1.00)於二氯甲烷(無水)(3ml)中之溶液中添加TFA(1.49g，1.00ml，13.0mmol，當量：71.3)且將混合物在23℃下攪拌1h。使所有揮發物蒸發，添加DCM及25% NH4OH溶液，分離相，有機層經Na2SO4乾燥。真空移除溶劑留下呈淡黃色泡沫狀之純(3RS,4aRS)-3-(2-氟-苯基)-3-甲基-4a-氧代-3,4,6,7,8,9-六氫-4aλ6-硫雜-2,5,9a-三氮雜-苯并環庚烯-1-基胺(50mg，161μmol，88.2%產率)。MS(ISP)：m/z=311.2[M+H]+。
A20a2：(3RS,4aSR)-3-(2-氟-苯基)-3-甲基-4a-氧代-3,4,6,7,8,9-六氫-4aλ 6 -硫雜-2,5,9a-三氮雜-苯并環庚烯-1-基胺
在23℃下向[(3RS,4aSR)-3-(2-氟-苯基)-3-甲基-4a-氧代-3,4,6,7,8,9-六氫-4aλ6-硫雜-2,5,9a-三氮雜-苯并環庚烯-1-基]-胺基甲酸第三丁酯(71mg，173μmol，當量：1.00)於二氯甲烷(無水)(3ml)中之溶液中添加TFA(1.48g，1.00ml，13.0mmol，當量：75.1)且將混合物在23℃下攪拌1h。使所有揮發物蒸發，添加DCM及25% NH4OH溶液，分離相，有機層經Na2SO4乾燥。真空移除溶劑留下呈灰白色固 體狀之純(3RS,4aSR)-3-(2-氟-苯基)-3-甲基-4a-氧代-3,4,6,7,8,9-六氫-4aλ6-硫雜-2,5,9a-三氮雜-苯并環庚烯-1-基胺(48mg，155μmol，89.4%產率)。MS(ISP)：m/z=311.2[M+H]+。
A20b1：(3R,4aR)-3-(2-氟-苯基)-3-甲基-4a-氧代-3,4,6,7,8,9-六氫-4aλ 6 -硫雜-2,5,9a-三氮雜-苯并環庚烯-1-基胺
在23℃下向[(3R,4aR)-3-(2-氟-苯基)-3-甲基-4a-氧代-3,4,6,7,8,9-六氫-4aλ6-硫雜-2,5,9a-三氮雜-苯并環庚烯-1-基]-胺基甲酸第三丁酯(760mg，1.85mmol，當量：1.00)於二氯甲烷(無水)(5.2ml)中之溶液中添加三氟乙酸(TFA)(3.8g，2.57ml，33.3mmol，當量：18)且將混合物在23℃下攪拌1.25h。使所有揮發物蒸發，分配於乙酸乙酯與飽和NaHCO3溶液加鹽水之間，有機層經Na2SO4乾燥。過濾及真空移除溶劑留下無色油狀物，其藉由急驟層析(矽膠，50g，0%至100% EtOAc/庚烷)純化，得到呈白色泡沫狀之(3R,4aR)-3-(2-氟-苯基)-3-甲基-4a-氧代-3,4,6,7,8,9-六氫-4aλ6-硫雜-2,5,9a-三氮雜-苯并環庚烯-1-基胺(535mg，1.72mmol，93.1%產率)。MS(ISP)：m/z=311.1[M+H]+。
A20b2：(3R,4aS)-3-(2-氟-苯基)-3-甲基-4a-氧代-3,4,6,7,8,9-六氫-4aλ 6 -硫雜-2,5,9a-三氮雜-苯并環庚烯-1-基胺
在23℃下向[(3R,4aS)-3-(2-氟-苯基)-3-甲基-4a-氧代-3,4,6,7,8,9-六氫-4aλ6-硫雜-2,5,9a-三氮雜-苯并環庚烯-1-基]-胺基甲酸第三丁酯(415mg，1.01mmol，當量：1.00)於二氯甲烷(無水)(6ml)中之溶液中添加三氟乙酸(TFA)(2.96g，2.00ml，25.9mmol，當量：25.65)且將混合物在23℃下攪拌2h。使所有揮發物蒸發，分配於乙酸乙酯與飽和NaHCO3溶液加鹽水之間，有機層經Na2SO4乾燥。過濾及真空移除溶劑留下呈淡黃色固體狀之(3R,4aS)-3-(2-氟-苯基)-3-甲基-4a-氧代-3,4,6,7,8,9-六氫-4aλ6-硫雜-2,5,9a-三氮雜-苯并環庚烯-1-基胺(379mg，1.01mmol，100%產率；83%純度)，其不經進一步純化即使用。MS(ISP)：m/z=311.1[M+H]+。
A20c：(3R,4aS)-3-(2-氟-苯基)-3-甲基-4a-氧代-3,4,6,7,8,9-六氫-4aλ 6 -硫雜-2,5,9a-三氮雜-苯并環庚烯-1-基胺
在23℃下向粗((2S,9R)-9-(2-氟苯基)-9-甲基-11-側氧基-2-(三氟甲基)-2,3,4,5,9,10-六氫-[1,2,4]噻二并[1,2-a][1,2,7]噻二氮呯-7-基)胺基甲酸第三丁酯於二氯甲烷(無水)(25ml)中之溶液中添加三氟乙酸(TFA)(2.5g，1.69ml，21.9mmol，當量：25)且將混合物在23℃下攪拌16h。小心地傾至飽和NaHCO3溶液加鹽水上，用DCM萃取，有機層經Na2SO4乾燥。過濾及真空移除溶劑留下粗物質，其藉由層析(矽膠，20g，0%至100% EtOAc/庚烷)純化，得到呈白色固體狀之(2S,9R)-7-胺基-9-(2-氟苯基)-9-甲基-2-(三氟甲基)-2,3,4,5,9,10-六氫-[1,2,4]噻二并[1,2-a][1,2,7]噻二氮呯11-氧化物(異構體混合物)(273 mg，721μmol，82.4%產率)。MS(ISP)：m/z=379.1[M+H]+。
A20d：(8R)-6-胺基-3,3-二氟-8-(2-氟苯基)-8-甲基-3,4,8,9-四氫-2H-[1,2,6]噻二 并[1,2-a][1,2,4]噻二 10-氧化物
在23℃向粗((8R)-3,3-二氟-8-(2-氟苯基)-8-甲基-10-側氧基-3,4,8,9-四氫-2H-[1,2,6]噻二并[1,2-a][1,2,4]噻二-6-基)胺基甲酸第三丁酯於二氯甲烷(無水)(10ml)中之溶液中添加三氟乙酸(TFA)(1.06g，718μl，9.32mmol，當量：25)且混合物在23℃攪拌1h。小心地傾至飽和NaHCO3溶液加鹽水上，用DCM萃取，有機層經Na2SO4乾燥。過濾及真空移除溶劑留下粗物質，其藉由層析(矽膠，10g，0%至100% EtOAc/庚烷)純化，得到呈淡黃色泡沫狀之(8R)-6-胺基-3,3-二氟-8-(2-氟苯基)-8-甲基-3,4,8,9-四氫-2H-[1,2,6]噻二并[1,2-a][1,2,4]噻二10-氧化物(異構體混合物)(58mg，175μmol，46.8%產率)。MS(ISP)：m/z=333.2[M+H]+。
合成中間物A21 A21a1：(3RS,4aRS)-3-(2-氟-5-硝基-苯基)-3-甲基-4a-氧代-3,4,6,7,8,9-六氫-4aλ 6 -硫雜-2,5,9a-三氮雜-苯并環庚烯-1-基胺
在0℃下向(3RS,4aRS)-3-(2-氟-苯基)-3-甲基-4a-氧代-3,4,6,7,8,9- 六氫-4aλ6-硫雜-2,5,9a-三氮雜-苯并環庚烯-1-基胺(39mg，126μmol，當量：1.00)於濃硫酸(986mg，536μl，10.1mmol，當量：80)中之溶液中逐滴添加發煙硝酸(11.9mg，8.42μl，188μmol，當量：1.50)且將混合物在0℃下攪拌1.5h。將反應混合物傾至冰上且用3M NaOH溶液鹼化，隨後用二氯甲烷萃取。將有機層分離，經Na2SO4乾燥，過濾且蒸發至乾燥，得到呈淡黃色油狀之粗及純(3RS,4aRS)-3-(2-氟-5-硝基-苯基)-3-甲基-4a-氧代-3,4,6,7,8,9-六氫-4aλ6-硫雜-2,5,9a-三氮雜-苯并環庚烯-1-基胺(34mg，95.7μmol，76.1%產率)。MS(ISP)：m/z=356.2[M+H]+。
A21a2：(3RS,4aSR)-3-(2-氟-5-硝基-苯基)-3-甲基-4a-氧代-3,4,6,7,8,9-六氫-4aλ 6 -硫雜-2,5,9a-三氮雜-苯并環庚烯-1-基胺
在0℃下向(3RS,4aSR)-3-(2-氟-苯基)-3-甲基-4a-氧代-3,4,6,7,8,9-六氫-4aλ6-硫雜-2,5,9a-三氮雜-苯并環庚烯-1-基胺(34mg，110μmol，當量：1.00)於濃硫酸(859mg，467μl，8.76mmol，當量：80)中之溶液中逐滴添加發煙硝酸(10.4mg，7.34μl，164μmol，當量：1.50)且將混合物在0℃下攪拌1.5h。將反應混合物傾至冰上且用3M NaOH溶液鹼化，隨後用二氯甲烷萃取。將有機層分離，經Na2SO4乾燥，過濾且蒸發至乾燥，得到呈白色泡沫狀之粗及純(3RS,4aSR)-3-(2-氟-5-硝基-苯基)-3-甲基-4a-氧代-3,4,6,7,8,9-六氫-4aλ6-硫雜-2,5,9a-三氮雜-苯并環庚烯-1-基胺(28mg，78.8μmol，71.9%產率)。MS(ISP)：m/z=356.2[M+H]+。
A21b1：(3R,4aR)-3-(2-氟-5-硝基-苯基)-3-甲基-4a-氧代-3,4,6,7,8,9-六 氫-4aλ 6 -硫雜-2,5,9a-三氮雜-苯并環庚烯-1-基胺
在0℃下向(3R,4aR)-3-(2-氟-苯基)-3-甲基-4a-氧代-3,4,6,7,8,9-六氫-4aλ6-硫雜-2,5,9a-三氮雜-苯并環庚烯-1-基胺(203mg，654μmol，當量：1.00)於濃硫酸(5.13g，2.79μl，52.3mmol，當量：80)中之溶液中逐滴添加發煙硝酸(61.8mg，43.8μl，981μmol，當量：1.50)且將混合物在0℃下攪拌1.5h。將反應混合物傾至冰上且用3M NaOH溶液鹼化，隨後用二氯甲烷萃取。將有機層分離，經Na2SO4乾燥，過濾且蒸發至乾燥，得到呈白色固體狀之粗及純(3R,4aR)-3-(2-氟-5-硝基-苯基)-3-甲基-4a-氧代-3,4,6,7,8,9-六氫-4aλ6-硫雜-2,5,9a-三氮雜-苯并環庚烯-1-基胺(232mg，653μmol，99.8%產率)。MS(ISP)：m/z=356.2[M+H]+。
A21b2：(3R,4aS)-3-(2-氟-5-硝基-苯基)-3-甲基-4a-氧代-3,4,6,7,8,9-六氫-4aλ 6 -硫雜-2,5,9a-三氮雜-苯并環庚烯-1-基胺
在0℃下向(3R,4aS)-3-(2-氟-苯基)-3-甲基-4a-氧代-3,4,6,7,8,9-六氫-4aλ6-硫雜-2,5,9a-三氮雜-苯并環庚烯-1-基胺(610mg，1.97mmol，當量：1.00)於濃硫酸(15.4g，8.38ml，157mmol，當量：80)中之溶液中逐滴添加發煙硝酸(186mg，132μl，2.95mol，當量：1.50)且將混合物在0℃下攪拌1.5h。將反應混合物傾至冰上且用3M NaOH溶液 鹼化，隨後用二氯甲烷萃取。將有機層分離，經Na2SO4乾燥，過濾且蒸發至乾燥，得到呈白色固體狀之粗及純(3R,4aS)-3-(2-氟-5-硝基-苯基)-3-甲基-4a-氧代-3,4,6,7,8,9-六氫-4aλ6-硫雜-2,5,9a-三氮雜-苯并環庚烯-1-基胺(550mg，1.55mmol，78.7%產率)。MS(ISP)：m/z=356.2[M+H]+。
A21c：(2S,9R)-7-胺基-9-(2-氟-5-硝基苯基)-9-甲基-2-(三氟甲基)-2,3,4,5,9,10-六氫-[1,2,4]噻二 并[1,2-a][1,2,7]噻二氮呯11-氧化物
在0℃下向(2S,9R)-7-胺基-9-(2-氟苯基)-9-甲基-2-(三氟甲基)-2,3,4,5,9,10-六氫-[1,2,4]噻二并[1,2-a][1,2,7]噻二氮呯11-氧化物(273mg，721μmol，當量：1)於濃硫酸(5.66g，3.08ml，57.7mmol，當量：80)中之溶液中逐滴添加發煙硝酸(68.2mg，48.4μl，1.08mmol，當量：1.5)且將混合物在0℃下攪拌20min。將反應混合物傾至冰上且小心地用飽和NaHCO3溶液及固體NaHCO3中和，隨後用乙酸乙酯萃取。將有機層分離，經Na2SO4乾燥，過濾且蒸發至乾燥，得到粗物質，其藉由層析(矽膠，10g，0%至100% EtOAc/庚烷)純化，得到呈黃色固體狀之(2S,9R)-7-胺基-9-(2-氟-5-硝基苯基)-9-甲基-2-(三氟甲基)-2,3,4,5,9,10-六氫-[1,2,4]噻二并[1,2-a][1,2,7]噻二氮呯11-氧化物(異構體混合物)(260mg，614μmol，85.1%產率)。MS(ISP)：m/z=424.2[M+H]+。
A21d：(8R)-6-胺基-3,3-二氟-8-(2-氟-5-硝基苯基)-8-甲基-3,4,8,9-四氫-2H-[1,2,6]噻二 并[1,2-a][1,2,4]噻二 10-氧化物
在0℃下向(8R)-6-胺基-3,3-二氟-8-(2-氟苯基)-8-甲基-3,4,8,9-四氫-2H-[1,2,6]噻二并[1,2-a][1,2,4]噻二10-氧化物(53mg，159μmol，當量：1)於濃硫酸(1.25g，680μl，12.8mmol，當量：80)中之溶液中逐滴添加發煙硝酸(15.1mg，10.7μl，239μmol，當量：1.5)且將混合物在0℃下攪拌1h。將反應混合物傾至冰上且小心地用飽和NaHCO3溶液及固體NaHCO3中和，隨後用DCM萃取。將有機層分離，經Na2SO4乾燥，過濾且蒸發至乾燥，得到呈淡黃色油狀之粗(8R)-6-胺基-3,3-二氟-8-(2-氟-5-硝基苯基)-8-甲基-3,4,8,9-四氫-2H-[1,2,6]噻二并[1,2-a][1,2,4]噻二10-氧化物(46mg，122μmol，76.4%產率)，其不經進一步純化即使用。MS(ISP)：m/z=378.1[M+H]+。
合成中間物A22 A22a1：(3RS,4aRS)-3-(5-胺基-2-氟-苯基)-3-甲基-4a-氧代-3,4,6,7,8,9-六氫-4aλ 6 -硫雜-2,5,9a-三氮雜-苯并環庚烯-1-基胺
將(3RS,4aRS)-3-(2-氟-5-硝基-苯基)-3-甲基-4a-氧代-3,4,6,7,8,9-六氫-4aλ6-硫雜-2,5,9a-三氮雜-苯并環庚烯-1-基胺(34mg，95.7μmol，當量：1.00)、三乙胺(9.68mg，13.3μl，95.7μmol，當量： 1.00)及鈀/碳(10% Pd/C)(10.2mg，9.57μmol，當量：0.1)於乙醇(3ml)中之混合物在23℃下氫化(氣球壓力)1h。過濾出催化劑，用乙醇洗滌且使所有揮發物蒸發，得到呈黃色泡沫狀之粗(3RS,4aRS)-3-(5-胺基-2-氟-苯基)-3-甲基-4a-氧代-3,4,6,7,8,9-六氫-4aλ6-硫雜-2,5,9a-三氮雜-苯并環庚烯-1-基胺(34mg，94.0μmol，98.3%產率)，其不經進一步純化即使用。MS(ISP)：m/z=326.2[M+H]+。
A22a2：(3RS,4aSR)-3-(5-胺基-2-氟-苯基)-3-甲基-4a-氧代-3,4,6,7,8,9-六氫-4aλ 6 -硫雜-2,5,9a-三氮雜-苯并環庚烯-1-基胺
將(3RS,4aSR)-3-(2-氟-5-硝基-苯基)-3-甲基-4a-氧代-3,4,6,7,8,9-六氫-4aλ6-硫雜-2,5,9a-三氮雜-苯并環庚烯-1-基胺(28mg，78.8μmol，當量：1.00)、三乙胺(7.97mg，11.0μl，78.8μmol，當量：1.00)及鈀/碳(10% Pd/C)(8.38mg，7.88μmol，當量：0.1)於乙醇(3.00ml)中之混合物在23℃下氫化(氣球壓力)1h(似乎未完全氫化)，添加鈀/碳(10% Pd/C)(8.38mg，7.88μmol，當量：0.1)且在23℃下繼續氫化1.5h。過濾出催化劑，用乙醇洗滌且使所有揮發物蒸發，得到呈黃色泡沫狀之粗(3RS,4aSR)-3-(5-胺基-2-氟-苯基)-3-甲基-4a-氧代-3,4,6,7,8,9-六氫-4aλ6-硫雜-2,5,9a-三氮雜-苯并環庚烯-1-基胺(21mg，64.5μmol，81.9%產率)，其不經進一步純化即使用。MS(ISP)：m/z=326.2[M+H]+。
A22b1：(3R,4aR)-3-(5-胺基-2-氟-苯基)-3-甲基-4a-氧代-3,4,6,7,8,9-六氫-4aλ 6 -硫雜-2,5,9a-三氮雜-苯并環庚烯-1-基胺
將(3R,4aR)-3-(2-氟-5-硝基-苯基)-3-甲基-4a-氧代-3,4,6,7,8,9-六氫-4aλ6-硫雜-2,5,9a-三氮雜-苯并環庚烯-1-基胺(232mg，653μmol，當量：1.00)、三乙胺(66.1mg，90.1μl，653μmol，當量：1.00)及鈀/碳(10% Pd/C)(69.5mg，65.3μmol，當量：0.1)於乙醇(20.4ml)中之混合物在23℃下氫化(氣球壓力)2h。過濾出催化劑，用乙醇洗滌且使所有揮發物蒸發，得到呈黃色泡沫狀之粗(3R,4aR)-3-(5-胺基-2-氟-苯基)-3-甲基-4a-氧代-3,4,6,7,8,9-六氫-4aλ6-硫雜-2,5,9a-三氮雜-苯并環庚烯-1-基胺(212mg，651μmol，99.8%產率)，其不經進一步純化即使用。MS(ISP)：m/z=326.1[M+H]+。
A22b2：(3R,4aS)-3-(5-胺基-2-氟-苯基)-3-甲基-4a-氧代-3,4,6,7,8,9-六氫-4aλ 6 -硫雜-2,5,9a-三氮雜-苯并環庚烯-1-基胺
將(3R,4aS)-3-(2-氟-5-硝基-苯基)-3-甲基-4a-氧代-3,4,6,7,8,9-六氫-4aλ6-硫雜-2,5,9a-三氮雜-苯并環庚烯-1-基胺(550mg，1.55mol，當量：1.00)、三乙胺(157mg，216μl，1.55mmol，當量：1.00)及鈀/碳(10% Pd/C)(165mg，155μmol，當量：0.1)於乙醇(48.4ml)中之混合物在23℃下氫化(氣球壓力)2h。過濾出催化劑，用乙醇洗滌且使所有揮發物蒸發，得到呈黃色泡沫狀之粗(3R,4aS)-3-(5-胺基-2-氟-苯基)-3-甲基-4a-氧代-3,4,6,7,8,9-六氫-4aλ6-硫雜-2,5,9a-三氮雜-苯并環 庚烯-1-基胺(504mg，1.55μmol，100%產率)，其不經進一步純化即使用。MS(ISP)：m/z=326.2[M+H]+。
A22c：(2S,9R)-7-胺基-9-(5-胺基-2-氟苯基)-9-甲基-2-(三氟甲基)-2,3,4,5,9,10-六氫-[1,2,4]噻二 并[1,2-a][1,2,7]噻二氮呯11-氧化物
將(2S,9R)-7-胺基-9-(2-氟-5-硝基苯基)-9-甲基-2-(三氟甲基)-2,3,4,5,9,10-六氫-[1,2,4]噻二并[1,2-a][1,2,7]噻二氮呯11-氧化物(260mg，614μmol，當量：1)、三乙胺(62.1mg，85.6μl，614μmol，當量：1.00)及鈀/碳(10% Pd/C)(65.4mg，61.4μmol，當量：0.1)於乙醇(40ml)中之混合物在23℃下氫化(氣球壓力)2h。過濾出催化劑，用乙醇洗滌且使所有揮發物蒸發，得到呈黃色泡沫狀之粗(2S,9R)-7-胺基-9-(5-胺基-2-氟苯基)-9-甲基-2-(三氟甲基)-2,3,4,5,9,10-六氫-[1,2,4]噻二并[1,2-a][1,2,7]噻二氮呯11-氧化物(242mg，615μmol，100%產率)，其不經進一步純化即使用。MS(ISP)：m/z=394.2[M+H]+。
A22d：(8R)-6-胺基-8-(5-胺基-2-氟苯基)-3,3-二氟-8-甲基-3,4,8,9-四氫-2H-[1,2,6]噻二 并[1,2-a][1,2,4]噻二 10-氧化物
將(8R)-6-胺基-3,3-二氟-8-(2-氟-5-硝基苯基)-8-甲基-3,4,8,9-四氫 -2H-[1,2,6]噻二并[1,2-a][1,2,4]噻二10-氧化物(46mg，122μmol，當量：1)、三乙胺(12.3mg，17μl，122μmol，當量：1)及鈀/碳(10% Pd/C)(13mg，12.2μmol，當量：0.1)於乙醇(10ml)中之混合物在23℃下氫化(氣球壓力)4h。過濾出催化劑，用乙醇洗滌且將所有揮發物蒸發，得到呈淡黃色油狀之粗(8R)-6-胺基-8-(5-胺基-2-氟苯基)-3,3-二氟-8-甲基-3,4,8,9-四氫-2H-[1,2,6]噻二并[1,2-a][1,2,4]噻二10-氧化物(16mg,46.1μmol,37.8%產率)，其不經進一步純化即使用。MS(ISP)：m/z=348.1[M+H]+。
合成中間物A23 A23a1：(3R,4aR)-3-(2-氟-5-碘-苯基)-3-甲基-4a-氧代-3,4,6,7,8,9-六氫-4aλ 6 -硫雜-2,5,9a-三氮雜-苯并環庚烯-1-基胺
在0℃下向(3R,4aR)-3-(2-氟-苯基)-3-甲基-4a-氧代-3,4,6,7,8,9-六氫-4aλ6-硫雜-2,5,9a-三氮雜-苯并環庚烯-1-基胺(300mg，967μmol，當量：1.00)於二氯甲烷(5.5ml)中之溶液中逐滴添加三氟甲烷磺酸(2.9g，1.72ml，19.3mmol，當量：20)且使混合物升溫至室溫。一次性添加N-碘代丁二醯亞胺(261mg，1.16mmol，當量：1.2)且將混合物攪拌30分鐘。將混合物逐滴添加至飽和NaHCO3溶液(10ml)中，用DCM萃取，有機層經Na2SO4乾燥。過濾及真空移除溶劑留下棕色油狀物，其藉由急驟層析(矽膠，20g，0%至50% EtOAc/庚烷以移除所有非極性雜質)純化，隨後用AcOEt-MeOH-NH4OH 100：10：1洗滌管柱，得到呈淡棕色泡沫狀之(3R,4aR)-3-(2-氟-5-碘-苯基)-3-甲基-4a-氧代-3,4,6,7,8,9-六氫-4aλ6-硫雜-2,5,9a-三氮雜-苯并環庚烯-1-基胺(412 mg，944μmol，97.7%產率)。MS(ISP)：m/z=437.1[M+H]+。
A23a2：(3R,4aS)-3-(2-氟-5-碘-苯基)-3-甲基-4a-氧代-3,4,6,7,8,9-六氫-4aλ 6 -硫雜-2,5,9a-三氮雜-苯并環庚烯-1-基胺
在0℃下向(3R,4aS)-3-(2-氟-苯基)-3-甲基-4a-氧代-3,4,6,7,8,9-六氫-4aλ6-硫雜-2,5,9a-三氮雜-苯并環庚烯-1-基胺(379mg，1.01mmol，當量：1.00)於二氯甲烷(7ml)中之溶液中逐滴添加三氟甲烷磺酸(3.04g，1.8ml，20.3mmol，當量：20)且使混合物升溫至室溫。一次性添加N-碘代丁二醯亞胺(274mg，1.22mmol，當量：1.2)且將混合物攪拌30分鐘。將混合物逐滴添加至飽和NaHCO3溶液(10ml)中，用DCM萃取，有機層經Na2SO4乾燥。過濾及真空移除溶劑留下棕色油狀物，其藉由急驟層析(矽膠，20g，0%至50% EtOAc/庚烷以移除所有非極性雜質)純化，隨後用AcOEt-MeOH-NH4OH 100：10：1洗滌管柱，得到呈淡棕色泡沫狀之(3R,4aS)-3-(2-氟-5-碘-苯基)-3-甲基-4a-氧代-3,4,6,7,8,9-六氫-4aλ6-硫雜-2,5,9a-三氮雜-苯并環庚烯-1-基胺(390mg，894μmol，88.2%產率)。MS(ISP)：m/z=437.1[M+H]+。
合成中間物A27 A27a：(R,E)-N-(1-(5-溴-2-氟苯基)亞乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺
將市售1-(5-溴-2-氟苯基)乙酮(140g，645mmol，當量：1.0) [CAS號477-89-3]、(R)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(78.2，645mmol，當量：1.0)及乙醇鈦(IV)(221g，204ml，968mmol，當量：1.5)溶解於四氫呋喃(1.19l)中且將混合物加熱至75℃且在此溫度下攪拌隔夜。將混合物冷卻至50℃，添加飽和酒石酸鉀鈉溶液(1.17l，2.58mol，當量：4)且將混合物在此溫度下攪拌1.5小時。用TBME稀釋混合物，分離各層，有機層用硫酸(0.05M，2.36l，118mmol，當量：0.183)、飽和Na2CO3溶液(645ml，645mmol，當量：1.00)及鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥且蒸發溶劑，留下深橙色固體，藉由用正庚烷濕磨將其純化得到第一批料。
合成中間物A28 A32a：(R)-N-((R)-1-(5-溴-2-氟苯基)-1-氰基乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺
在23℃下向氰化二乙基鋁溶液(含1M氰化二乙基鋁之甲苯，45.25ml，45.25mmol)中添加異丙醇(2.314ml，30.17mmol)且將混合物在23℃下攪拌30min。在-78℃下在15分鐘內將所獲得之溶液逐滴添加至(R,E)-N-(1-(5-溴-2-氟苯基)亞乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(9.66g，30.17mmol)於四氫呋喃(452ml)中之溶液中，繼續攪拌5min，隨後緩慢升溫至-10℃且在-10℃下攪拌5.5h。傾入飽和NaHCO3溶液中，過濾出沈澱物，用乙酸乙酯洗滌，有機層用鹽水洗滌且經Na2SO4乾燥。真空移除溶劑留下黃色油狀物(11.38g，d.r.9.9：1)，藉由自2-甲基四氫呋喃及正庚烷結晶將其純化得到第一批料(4.80g)且藉由矽膠管柱層析用二氯甲烷/TBME 95：5(2.24g)自母液獲得第二批 料。總共產生呈灰白色固體之(R)-N-((R)-1-(5-溴-2-氟苯基)-1-氰基乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(7.04g，67%)。MS(ISP)：m/z=347.1[M+H]+ and 349.0[M+2+H]+。
合成中間物A30 A30a：((9R,11S)-9-(2-氟-5-碘苯基)-9-甲基-11-側氧基-2,3,4,5,9,10-六氫-[1,2,4]噻二 并[1,2-a][1,2,7]噻二氮呯-7-基)胺基甲酸第三丁酯
步驟1：將N-((9R,11S)-9-(2-氟苯基)-9-甲基-11-側氧基-2,3,4,5,9,10-六氫-[1,2,4]噻二并[1,2-a][1,2,7]噻二氮呯-7-基)苄醯胺(542mg)溶解於二氯甲烷(18ml)中且冷卻至0℃。在添加三氟甲烷磺酸(3.92g)之後，將反應混合物升溫至室溫且添加N-碘代丁二醯亞胺(206mg)。1h之後，添加另一份N-碘代丁二醯亞胺(206mg)且將混合物攪拌18h。添加第三份N-碘代丁二醯亞胺(206mg)且將混合物攪拌2h。將深紫色混合物傾至NaHCO3水溶液上。分離各層且用二氯甲烷將水層再萃取一次。有機層用0.1M硫代硫酸鈉溶液洗滌，用硫酸鈉乾燥且真空濃縮。混合物(765mg，單碘及二碘化合物約1：2)不經進一步純化即用於下一步驟。
步驟2：將步驟1之產物(765mg)溶解於THF(16.9ml)中。在添加Boc酸酐(371mg)、4-二甲胺基吡啶(34.6mg)及三乙胺(172mg)之後，將混合物在室溫下攪拌18h隨後濃縮至乾燥。將殘餘膠狀物溶解於MeOH(10.2ml)中。在添加氨氣(10.2ml，含7M氨氣之MeOH)之後，將混合物攪拌30min。蒸發溶劑且產物藉由層析(矽膠，含0%至70% EtOAc之正庚烷)純化，得到呈無色泡沫狀之((9R,11S)-9-(2-氟-5-碘苯 基)-9-甲基-11-側氧基-2,3,4,5,9,10-六氫-[1,2,4]噻二并[1,2-a][1,2,7]噻二氮呯-7-基)胺基甲酸第三丁酯(289mg)。MS：m/z=535.4[M-H]-。
A30b：((9R,11R)-9-(2-氟-5-碘苯基)-9-甲基-11-側氧基-2,3,4,5,9,10-六氫-[1,2,4]噻二 并[1,2-a][1,2,7]噻二氮呯-7-基)胺基甲酸第三丁酯
類似於中間物A30a之合成，將N-((9R,11R)-9-(2-氟苯基)-9-甲基-11-側氧基-2,3,4,5,9,10-六氫-[1,2,4]噻二并[1,2-a][1,2,7]噻二氮呯-7-基)苄醯胺轉化成((9R,11R)-9-(2-氟-5-碘苯基)-9-甲基-11-側氧基-2,3,4,5,9,10-六氫-[1,2,4]噻二并[1,2-a][1,2,7]噻二氮呯-7-基)胺基甲酸第三丁酯。灰白色固體。MS：m/z=535.4[M-H]-。
合成中間物A31 A31a：((9R,11S)-9-(5-乙炔基-2-氟苯基)-9-甲基-11-側氧基-2,3,4,5,9,10-六氫-[1,2,4]噻二 并[1,2-a][1,2,7]噻二氮呯-7-基)胺基甲酸第三丁酯
步驟1：((9R,11S)-9-(2-氟-5-碘苯基)-9-甲基-11-側氧基-2,3,4,5,9,10-六氫-[1,2,4]噻二并[1,2-a][1,2,7]噻二氮呯-7-基)胺基甲酸第三丁酯(288mg)、乙炔基三甲基矽烷(105mg)、氯化雙(三苯膦)鈀(II)(26.4mg)、碘化銅(I)(4.09mg)及三乙胺(163mg)在氬氣下與 THF(5ml)混合且在60℃下在密封管中攪拌30min。混合物用乙酸乙酯稀釋且經由玻璃纖維過濾器過濾。使濾液蒸發且藉由層析(矽膠，含0%至70% EtOAc之正庚烷)純化，得到呈淡棕色泡沫狀之((9R,11S)-9-(2-氟-5-((三甲基矽烷基)乙炔基)苯基)-9-甲基-11-側氧基-2,3,4,5,9,10-六氫-[1,2,4]噻二并[1,2-a][1,2,7]噻二氮呯-7-基)胺基甲酸第三丁酯(189mg)。MS：m/z=505.4[M-H]-。
步驟2：將((9R,11S)-9-(2-氟-5-((三甲基矽烷基)乙炔基)苯基)-9-甲基-11-側氧基-2,3,4,5,9,10-六氫-[1,2,4]噻二并[1,2-a][1,2,7]噻二氮呯-7-基)胺基甲酸第三丁酯(185mg)溶解於二氯甲烷(5ml)中。在添加3-巰基丙基乙基硫二氧化矽(移除痕量Cu及Pd之清除劑，149mg)之後，將混合物在室溫下攪拌4h。過濾出清除劑且用乙酸乙酯充分洗滌。使幾乎無色之溶液蒸發，再溶解於二氯甲烷(5ml)中且冷卻至0℃。在添加氟化四丁銨(含1M氟化四丁銨之THF，402μl)之後，將混合物在0℃下攪拌30min。混合物用二氯甲烷稀釋且用水洗滌兩次，用二氯甲烷反萃取。合併之有機層經硫酸鈉乾燥，蒸發且乾燥得到呈無色泡沫狀之幾乎純之((9R,11S)-9-(5-乙炔基-2-氟苯基)-9-甲基-11-側氧基-2,3,4,5,9,10-六氫-[1,2,4]噻二并[1,2-a][1,2,7]噻二氮呯-7-基)胺基甲酸第三丁酯(162mg)，其不經進一步純化即用於隨後步驟中。MS：m/z=433.4[M-H]-。
A31b：((9R,11R)-9-(5-乙炔基-2-氟苯基)-9-甲基-11-側氧基-2,3,4,5,9,10-六氫-[1,2,4]噻二 并[1,2-a][1,2,7]噻二氮呯-7-基)胺基甲酸第三丁酯
類似於中間物A31a之合成，將((9R,11R)-9-(2-氟-5-碘苯基)-9-甲基-11-側氧基-2,3,4,5,9,10-六氫-[1,2,4]噻二并[1,2-a][1,2,7]噻二氮呯-7-基)胺基甲酸第三丁酯轉化成((9R,11R)-9-(5-乙炔基-2-氟苯基)-9-甲基-11-側氧基-2,3,4,5,9,10-六氫-[1,2,4]噻二并[1,2-a][1,2,7]噻二氮呯-7-基)胺基甲酸第三丁酯。淡黃色固體。MS：m/z=433.5[M-H]-。
實例1 5-氰基-吡啶-2-甲酸[3-((3RS,4aRS)-1-胺基-3-甲基-4a-氧代-3,4,6,7,8,9-六氫-4aλ 6 -硫雜-2,5,9a-三氮雜-苯并環庚烯-3-基)-4-氟-苯基]-醯胺
在0℃下向5-氰基吡啶-2-甲酸(16.7mg，113μmol，當量：1.2)於甲醇(2.5ml)中之溶液中添加氯化4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基嗎啉鎓(DMTMM)(36.4mg，132μmol，當量：1.4)，將無色溶液在0℃下攪拌30min，隨後經由針筒逐滴添加(3RS,4aRS)-3-(5-胺基-2-氟-苯基)-3-甲基-4a-氧代-3,4,6,7,8,9-六氫-4aλ6-硫雜-2,5,9a-三氮雜-苯并環庚烯-1-基胺(34mg，94.0μmol，當量：1.00)於甲醇(1.5ml)中之溶液且將反應混合物在23℃下攪拌4h。用乙酸乙酯及飽和NaHCO3溶液加鹽水萃取，有機層經Na2SO4乾燥。過濾及真空移除溶劑留下橙色泡沫(47mg)，其藉由急驟層析(矽膠，12g，100%至100% EtOAc/庚烷，隨後EtOAc-MeOH-NH4OH 50：1：0.1)純化得到呈黃色固體狀之5-氰基-吡啶-2-甲酸[3-((3RS,4aRS)-1-胺基-3-甲基-4a-氧代-3,4,6,7,8,9-六氫-4aλ6-硫雜-2,5,9a-三氮雜-苯并環庚烯-3-基)-4-氟-苯基]-醯胺(20 mg，43.9μmol，46.7%產率)。MS(ISP)：m/z=456.3[(M+H)+]。
實例2 5-氰基-吡啶-2-甲酸[3-((3RS,4aSR)-1-胺基-3-甲基-4a-氧代-3,4,6,7,8,9-六氫-4aλ 6 -硫雜-2,5,9a-三氮雜-苯并環庚烯-3-基)-4-氟-苯基]-醯胺
在0℃下向5-氰基吡啶-2-甲酸(16mg，108μmol，當量：1.67)於甲醇(2.28ml)中之溶液中添加氯化4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基嗎啉鎓(DMTMM)(30mg，108μmol，當量：1.68)，將無色溶液在0℃下攪拌30min，隨後經由針筒逐滴添加(3RS,4aSR)-3-(5-胺基-2-氟-苯基)-3-甲基-4a-氧代-3,4,6,7,8,9-六氫-4aλ6-硫雜-2,5,9a-三氮雜-苯并環庚烯-1-基胺(21mg，64.5μmol，當量：1.00)於甲醇(1.37ml)中之溶液且將反應混合物在23℃下攪拌16h。用乙酸乙酯及飽和NaHCO3溶液加鹽水萃取，有機層經Na2SO4乾燥。過濾及真空移除溶劑留下橙色泡沫，其藉由急驟層析(矽膠，12g，100%至100% EtOAc/庚烷，隨後EtOAc-MeOH-NH4OH 50：1：0.1)純化，得到呈黃色固體狀之5-氰基-吡啶-2-甲酸[3-((3RS,4aSR)-1-胺基-3-甲基-4a-氧代-3,4,6,7,8,9-六氫-4aλ6-硫雜-2,5,9a-三氮雜-苯并環庚烯-3-基)-4-氟-苯基]-醯胺(10mg，22.0μmol，34.0%產率)。MS(ISP)：m/z=456.3[(M+H)+]。
實例3 5-氰基-吡啶-2-甲酸[3-((3R,4aR)-1-胺基-3-甲基-4a-氧代-3,4,6,7,8,9-六氫-4aλ 6 -硫雜-2,5,9a-三氮雜-苯并環庚烯-3-基)-4-氟-苯基]-醯胺
在0℃下向5-氰基吡啶-2-甲酸(38.2mg，258μmol，當量：1.2)於甲醇(3ml)中之溶液中添加氯化4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基嗎啉鎓(DMTMM)(83.3mg，301μmol，當量：1.4)，將無色溶液在0℃下攪拌30min，隨後經由針筒逐滴添加(3R,4aR)-3-(5-胺基-2-氟-苯 基)-3-甲基-4a-氧代-3,4,6,7,8,9-六氫-4aλ6-硫雜-2,5,9a-三氮雜-苯并環庚烯-1-基胺(70mg，215μmol，當量：1.00)於甲醇(5ml)中之溶液且將反應混合物在23℃下攪拌3h。用乙酸乙酯及飽和NaHCO3溶液加鹽水萃取，有機層經Na2SO4乾燥。過濾及真空移除溶劑留下棕色泡沫，其藉由急驟層析(NH2-矽膠，20g，0%至100% EtOAc/庚烷)純化，得到呈灰白色泡沫狀之5-氰基-吡啶-2-甲酸[3-((3R,4aR)-1-胺基-3-甲基-4a-氧代-3,4,6,7,8,9-六氫-4aλ6-硫雜-2,5,9a-三氮雜-苯并環庚烯-3-基)-4-氟-苯基]-醯胺(62mg，136μmol，63.3%產率)。MS(ISP)：m/z=456.2[(M+H)+]。
實例4 5-氰基-吡啶-2-甲酸[3-((3R,4aS)-1-胺基-3-甲基-4a-氧代-3,4,6,7,8,9-六氫-4aλ 6 -硫雜-2,5,9a-三氮雜-苯并環庚烯-3-基)-4-氟-苯基]-醯胺
在0℃下向5-氰基吡啶-2-甲酸(38.2mg，258μmol，當量：1.2)於甲醇(3ml)中之溶液中添加氯化4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基嗎啉鎓(DMTMM)(83.3mg，301μmol，當量：1.4)，將無色溶液在0℃下攪拌30min，隨後經由針筒逐滴添加(3R,4aS)-3-(5-胺基-2-氟-苯基)-3-甲基-4a-氧代-3,4,6,7,8,9-六氫-4aλ6-硫雜-2,5,9a-三氮雜-苯并環庚烯-1-基胺(70mg，215μmol，當量：1.00)於甲醇(5ml)中之溶液且將反應混合物在23℃下攪拌3h。用乙酸乙酯及飽和NaHCO3溶液加鹽水萃取，有機層經Na2SO4乾燥。過濾及真空移除溶劑留下棕色泡沫，其藉由急驟層析(NH2-矽膠，20g，0%至100% EtOAc/庚烷)純化，得到呈灰白色泡沫狀之5-氰基-吡啶-2-甲酸[3-((3R,4aS)-1-胺基-3-甲基-4a-氧代-3,4,6,7,8,9-六氫-4aλ6-硫雜-2,5,9a-三氮雜-苯并環庚烯-3-基)-4-氟-苯基]-醯胺(69mg，151μmol，70.4%產率)。MS(ISP)：m/z=456.2[(M+H)+]。
實例5 5-[3-((3R,4aR)-1-胺基-3-甲基-4a-氧代-3,4,6,7,8,9-六氫-4aλ 6 -硫雜2,5,9a-三氮雜-苯并環庚烯-3-基)-4-氟-苯基]-菸鹼甲腈
在室溫下向(3R,4aR)-3-(2-氟-5-碘-苯基)-3-甲基-4a-氧代-3,4,6,7,8,9-六氫-4aλ6-硫雜-2,5,9a-三氮雜-苯并環庚烯-1-基胺(135mg，309μmol，當量：1.00)於四氫呋喃(5ml)及水(2.5ml)中之溶液中添加5-氰基-3-吡啶基酸(54.9mg，371μmol，當量：1.2)、碳酸銫(403mg，1.24mmol，當量：4)及在氬氣下1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-二氯化鈀(II)二氯甲烷複合物(PdCl2(dppf)-CH2Cl2)(25.3mg，30.9μmol，當量：0.1)，將混合物在密封管中在80℃下攪拌16小時。傾入飽和NaHCO3溶液中，用乙酸乙酯萃取，有機層經Na2SO4乾燥。真空移除溶劑留下黑色油狀物，其藉由急驟層析(第一：NH2-矽膠，20g，0%至100% EtOAc/庚烷；第二：矽膠，20g，CH2Cl2-MeOH-NH4OH 100：5：0.5)純化，得到呈白色固體狀之5-[3-((3R,4aR)-1-胺基-3-甲基-4a-氧代-3,4,6,7,8,9-六氫-4aλ6-硫雜2,5,9a-三氮雜-苯并環庚烯-3-基)-4-氟-苯基]-菸鹼甲腈(27mg，65.5μmol，21.2%產率)。MS(ISP)：m/z=413.2[(M+H)+]。
實例6 (3R,4aR)-3-(2-氟-5-嘧啶-5-基-苯基)-3-甲基-4a-氧代-3,4,6,7,8,9六氫-4aλ 6 -硫雜-2,5,9a-三氮雜-苯并環庚烯-1-基胺
在室溫下向(3R,4aR)-3-(2-氟-5-碘-苯基)-3-甲基-4a-氧代-3,4,6,7,8,9-六氫-4aλ6-硫雜-2,5,9a-三氮雜-苯并環庚烯-1-基胺(135mg，309μmol，當量：1.00)於四氫呋喃(5ml)及水(2.5ml)中之溶液中添加嘧啶-5-基酸(46.0mg，371μmol，當量：1.2)、碳酸銫(403mg，1.24mmol，當量：4)及在氬氣下1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-二氯化鈀(II)二氯甲烷複合物(PdCl2(dppf)-CH2Cl2)(25.3mg，30.9μmol，當量：0.1)，將混合物在密封管中在80℃下攪拌16小時。傾入 飽和NaHCO3溶液中，用乙酸乙酯萃取，有機層經Na2SO4乾燥。真空移除溶劑留下黑色油狀物，其藉由急驟層析(第一：NH2-矽膠，20g，0%至100% EtOAc/庚烷；第二：矽膠，20g，CH2Cl2-MeOH-NH4OH 100：5：0.5)純化，得到呈白色固體狀之(3R,4aR)-3-(2-氟-5-嘧啶-5-基-苯基)-3-甲基-4a-氧代-3,4,6,7,8,9六氫-4aλ6-硫雜-2,5,9a-三氮雜-苯并環庚烯-1-基胺(20mg，51.5μmol，16.6%產率)。MS(ISP)：m/z=389.2[(M+H)+]。
實例7 5-氯-吡啶-2-甲酸[3-((3R,4aR)-1-胺基-3-甲基-4a-氧代-3,4,6,7,8,9-六氫-4λ 6 -硫雜-2,5,9a-三氮雜-苯并環庚烯-3-基)-4-氟-苯基]-醯胺
在0℃下向5-氯吡啶甲酸(33.9mg，215μmol，當量：1.2)於甲醇(3ml)中之溶液中添加氯化4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基嗎啉鎓(DMTMM)(83.3mg，301μmol，當量：1.4)，將無色溶液在0℃下攪拌30min，隨後經由針筒逐滴添加(3R,4aR)-3-(5-胺基-2-氟-苯基)-3-甲基-4a-氧代-3,4,6,7,8,9-六氫-4aλ6-硫雜-2,5,9a-三氮雜-苯并環庚烯-1-基胺(70mg，215μmol，當量：1.00)於甲醇(5ml)中之溶液且將反應混合物在23℃下攪拌3h。用乙酸乙酯及飽和NaHCO3溶液加鹽水萃取，有機層經Na2SO4乾燥。過濾及真空移除溶劑留下棕色泡沫，其藉由急驟層析(NH2-矽膠，20g，0%至100% EtOAc/庚烷)純化，得到呈灰白色泡沫狀之5-氯-吡啶-2-甲酸[3-((3R,4aR)-1-胺基-3-甲基-4a-氧代-3,4,6,7,8,9-六氫-4λ6-硫雜-2,5,9a-三氮雜-苯并環庚烯-3-基)-4-氟-苯基]-醯胺(62mg，133μmol，62.0%產率)。MS(ISP)：m/z=465.2 [(M+H)+]。
實例8 5-[3-((3R,4aS)-1-胺基-3-甲基-4a-氧代-3,4,6,7,8,9-六氫-4aλ 6 -硫雜2,5,9a-三氮雜-苯并環庚烯-3-基)-4-氟-苯基]-菸鹼甲腈
在室溫下向(3R,4aS)-3-(2-氟-5-碘-苯基)-3-甲基-4a-氧代-3,4,6,7,8,9-六氫-4aλ6-硫雜-2,5,9a-三氮雜-苯并環庚烯-1-基胺(130mg，298μmol，當量：1.00)於四氫呋喃(5ml)及水(2.5ml)中之溶液中添加5-氰基-3-吡啶基酸(52.9mg，358μmol，當量：1.2)、碳酸銫(388mg，1.19mmol，當量：4)及在氬氣下1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-二氯化鈀(II)二氯甲烷複合物(PdCl2(dppf)-CH2Cl2)(24.3mg，29.8μmol，當量：0.1)，將混合物在密封管中在80℃下攪拌16小時。傾入飽和NaHCO3溶液中，用乙酸乙酯萃取，有機層經Na2SO4乾燥。真空移除溶劑留下棕色油狀物，其藉由急驟層析(第一：NH2-矽膠，20g，0%至100% EtOAc/庚烷；第二：矽膠，20g，CH2Cl2-MeOH-NH4OH 100：5：0.5)純化，得到呈白色固體狀之5-[3-((3R,4aS)-1-胺基-3-甲基-4a-氧代-3,4,6,7,8,9-六氫-4aλ6-硫雜2,5,9a-三氮雜-苯并環庚烯-3-基)-4-氟-苯基]-菸鹼甲腈(41mg，99.4μmol，33.4%產率)。MS(ISP)：m/z=413.2[(M+H)+]。
實例9 (3R,4aS)-3-(2-氟-5-嘧啶-5-基-苯基)-3-甲基-4a-氧代-3,4,6,7,8,9六氫-4aλ 6 -硫雜-2,5,9a-三氮雜-苯并環庚烯-1-基胺
在室溫下向(3R,4aS)-3-(2-氟-5-碘-苯基)-3-甲基-4a-氧代-3,4,6,7,8,9-六氫-4aλ6-硫雜-2,5,9a-三氮雜-苯并環庚烯-1-基胺(130mg，298μmol，當量：1.00)於四氫呋喃(5ml)及水(2.5ml)中之溶液中添加嘧啶-5-基酸(44.3mg，358μmol，當量：1.2)、碳酸銫(388mg，1.19mmol，當量：4)及在氬氣下1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-二 氯化鈀(II)二氯甲烷複合物(PdCl2(dppf)-CH2Cl2)(24.3mg，29.8μmol，當量：0.1)，將混合物在密封管中在80℃下攪拌16小時。傾入飽和NaHCO3溶液中，用乙酸乙酯萃取，有機層經Na2SO4乾燥。真空移除溶劑留下棕色油狀物，其藉由急驟層析(第一：NH2-矽膠，20g，0%至100% EtOAc/庚烷；第二：矽膠，20g，CH2Cl2-MeOH-NH4OH 100：5：0.5)純化得到呈白色固體狀之(3R,4aS)-3-(2-氟-5-嘧啶-5-基-苯基)-3-甲基-4a-氧代-3,4,6,7,8,9六氫-4aλ6-硫雜-2,5,9a-三氮雜-苯并環庚烯-1-基胺(22mg，56.6μmol，19.0%產率)。MS(ISP)：m/z=389.2[(M+H)+]。
實例10 5-氰基-3-甲基-吡啶-2-甲酸[3-((3R,4aR)-1-胺基-3-甲基-4a-氧代-3,4,6,7,8,9-六氫-4λ 6 -硫雜-2,5,9a-三氮雜-苯并環庚烯-3-基)-4-氟-苯基]-醯胺
在0℃下向5-氰基-3-甲基吡啶甲酸(41.9mg，258μmol，當量：1.2)於甲醇(3ml)中之溶液中添加氯化4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基嗎啉鎓(DMTMM)(83.3mg，301μmol，當量：1.4)，將無色溶液在0℃下攪拌30min，隨後經由針筒逐滴添加(3R,4aR)-3-(5-胺基-2-氟-苯基)-3-甲基-4a-氧代-3,4,6,7,8,9-六氫-4aλ6-硫雜-2,5,9a-三氮雜-苯并環庚烯-1-基胺(70mg，215μmol，當量：1.00)於甲醇(5ml)中之溶液且將反應混合物在23℃下攪拌3h。用乙酸乙酯及飽和NaHCO3溶液加鹽水萃取，有機層經Na2SO4乾燥。過濾及真空移除溶劑留下棕色泡沫，其藉由急驟層析(NH2-矽膠，20g，0%至100% EtOAc/庚烷) 純化，得到呈灰白色泡沫狀之5-氰基-3-甲基-吡啶-2-甲酸[3-((3R,4aR)-1-胺基-3-甲基-4a-氧代-3,4,6,7,8,9-六氫-4λ6-硫雜-2,5,9a-三氮雜-苯并環庚烯-3-基)-4-氟-苯基]-醯胺(60mg，128μmol，59.4%產率)。MS(ISP)：m/z=470.2[(M+H)+]。
實例11 5-氯-吡啶-2-甲酸[3-((3R,4aS)-1-胺基-3-甲基-4a-氧代-3,4,6,7,8,9-六氫-4λ 6 -硫雜-2,5,9a-三氮雜-苯并環庚烯-3-基)-4-氟-苯基]-醯胺
在0℃下向5-氯吡啶甲酸(40.7mg，258μmol，當量：1.2)於甲醇(3ml)中之溶液中添加氯化4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基嗎啉鎓(DMTMM)(83.3mg，301μmol，當量：1.4)，將無色溶液在0℃下攪拌30min，隨後經由針筒逐滴添加(3R,4aS)-3-(5-胺基-2-氟-苯基)-3-甲基-4a-氧代-3,4,6,7,8,9-六氫-4aλ6-硫雜-2,5,9a-三氮雜-苯并環庚烯-1-基胺(70mg，215μmol，當量：1.00)於甲醇(5ml)中之溶液且將反應混合物在23℃下攪拌3h。用乙酸乙酯及飽和NaHCO3溶液加鹽水萃取，有機層經Na2SO4乾燥。過濾及真空移除溶劑留下棕色泡沫，其藉由急驟層析(NH2-矽膠，20g，0%至100% EtOAc/庚烷)純化，得到呈灰白色泡沫狀之5-氯-吡啶-2-甲酸[3-((3R,4aS)-1-胺基-3-甲基-4a-氧代-3,4,6,7,8,9-六氫-4λ6-硫雜-2,5,9a-三氮雜-苯并環庚烯-3-基)-4-氟-苯基]-醯胺(63mg，136μmol，63.0%產率)。MS(ISP)：m/z=465.2[(M+H)+]。
實例12 5-氰基-3-甲基-吡啶-2-甲酸[3-((3R,4aS)-1-胺基-3-甲基-4a-氧代- 3,4,6,7,8,9-六氫-4λ 6 -硫雜-2,5,9a-三氮雜-苯并環庚烯-3-基)-4-氟-苯基]-醯胺
在0℃下向5-氰基-3-甲基吡啶甲酸(41.9mg，258μmol，當量：1.2)於甲醇(3ml)中之溶液中添加氯化4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基嗎啉鎓(DMTMM)(83.3mg，301μmol，當量：1.4)，將無色溶液在0℃下攪拌30min，隨後經由針筒逐滴添加(3R,4aS)-3-(5-胺基-2-氟-苯基)-3-甲基-4a-氧代-3,4,6,7,8,9-六氫-4aλ6-硫雜-2,5,9a-三氮雜-苯并環庚烯-1-基胺(70mg，215μmol，當量：1.00)於甲醇(5ml)中之溶液且將反應混合物在23℃下攪拌3h。用乙酸乙酯及飽和NaHCO3溶液加鹽水萃取，有機層經Na2SO4乾燥。過濾及真空移除溶劑留下棕色泡沫，其藉由急驟層析(NH2-矽膠，20g，0%至100% EtOAc/庚烷)純化，得到呈灰白色泡沫狀之5-氰基-3-甲基-吡啶-2-甲酸[3-((3R,4aS)-1-胺基-3-甲基-4a-氧代-3,4,6,7,8,9-六氫-4λ6-硫雜-2,5,9a-三氮雜-苯并環庚烯-3-基)-4-氟-苯基]-醯胺(69mg，147μmol，68.3%產率)。MS(ISP)：m/z=470.2[(M+H)+]。
實例13 (9R,11R)-7-胺基-9-(5-(3-(5-氯嘧啶-2-基)異噁唑-5-基)-2-氟苯基)-9-甲基-2,3,4,5,9,10-六氫-[1,2,4]噻二 并[1,2-a][1,2,7]噻二氮呯11-氧化物2,2,2-三氟乙酸鹽
步驟1：向5-氯嘧啶-2-甲腈(CAS號38275-56-8，1g)於乙醇(10.7ml)中之攪拌懸浮液中添加羥胺鹽酸鹽(523mg)及1M氫氧化鈉溶液(7.24ml)。將反應混合物在室溫下攪拌隔夜。
將懸浮液經由燒結玻璃過濾，用冷水洗滌且乾燥，得到呈無色固體狀之5-氯-N'-羥基嘧啶-2-甲脒(1.08g)。MS：m/z=173.0[M+H]+。
步驟2：向5-氯-N'-羥基嘧啶-2-甲脒(1.08g)於3.7M鹽酸水溶液(17.6ml)中之懸浮液中逐滴添加亞硝酸鈉(535mg)於水(2.83ml)中之溶液，同時在0℃下在氬氣下攪拌。將反應混合物在0℃下攪拌1h 30min。緩慢添加約8mL NaHCO3飽和水溶液同時在0℃下在氬氣下攪拌(pH值仍在酸性範圍內)。懸浮液經由燒結玻璃過濾，殘餘物用冷水洗滌且乾燥，得到5-氯-N-羥基嘧啶-2-碳醯亞胺氯(1.019g)。灰白色固體。MS：m/z=192.0[M+H]+.
步驟3：將((9R,11R)-9-(5-乙炔基-2-氟苯基)-9-甲基-11-側氧基-2,3,4,5,9,10-六氫-[1,2,4]噻二并[1,2-a][1,2,7]噻二氮呯-7-基)胺基甲酸第三丁酯(58mg)溶解於THF(3ml)中。在添加5-氯-N-羥基嘧啶-2-碳醯亞胺氯(51.3mg)及碳酸氫鈉(22.4mg)之後，將混合物在室溫下攪拌4天。在添加乙酸乙酯之後，將混合物過濾，蒸發且藉由層析(矽膠，0%至80% EtOAc/正庚烷)純化，得到呈無色固體狀之((9R,11R)-9-(5-(3-(5-氯嘧啶-2-基)異噁唑-5-基)-2-氟苯基)-9-甲基-11-側氧基-2,3,4,5,9,10-六氫-[1,2,4]噻二并[1,2-a][1,2,7]噻二氮呯-7-基)胺基甲酸第三丁酯(37mg)。MS：m/z=588.5[M-H]-。
步驟4：將((9R,11R)-9-(5-(3-(5-氯嘧啶-2-基)異噁唑-5-基)-2-氟苯基)-9-甲基-11-側氧基-2,3,4,5,9,10-六氫-[1,2,4]噻二并[1,2-a][1,2,7]噻二氮呯-7-基)胺基甲酸第三丁酯(36.5mg)溶解於二氯甲烷(1ml)中。在添加三氟乙酸(444mg)之後，將混合物在室溫下攪拌30min。蒸發溶劑，無色膠狀物用二氯甲烷-庚烷共蒸發兩次且乾燥，得到呈白色固體狀之(9R,11R)-7-胺基-9-(5-(3-(5-氯嘧啶-2-基)異噁唑-5-基)-2-氟苯基)-9-甲基-2,3,4,5,9,10-六氫-[1,2,4]噻二并[1,2-a][1,2,7]噻二氮呯11-氧化物2,2,2-三氟乙酸鹽(38mg)。MS：m/z=490.3[M+H]+。
實例14 (9R,11S)-7-胺基-9-(5-(3-(5-氯嘧啶-2-基)異噁唑-5-基)-2-氟苯基)-9-甲基-2,3,4,5,9,10-六氫-[1,2,4]噻二 并[1,2-a][1,2,7]噻二氮呯11-氧化物2,2,2-三氟乙酸鹽
步驟1：類似於實例13步驟3，藉由在碳酸氫鈉存在下用5-氯-N-羥基嘧啶-2-碳醯亞胺氯處理將((9R,11S)-9-(5-乙炔基-2-氟苯基)-9-甲基-11-側氧基-2,3,4,5,9,10-六氫-[1,2,4]噻二并[1,2-a][1,2,7]噻二氮呯-7-基)胺基甲酸第三丁酯轉化成((9R,11S)-9-(5-(3-(5-氯嘧啶-2-基)異噁唑-5-基)-2-氟苯基)-9-甲基-11-側氧基-2,3,4,5,9,10-六氫-[1,2,4]噻二并[1,2-a][1,2,7]噻二氮呯-7-基)胺基甲酸第三丁酯。無色固體。MS：m/z=590.6[M+H]+。
步驟2：類似於實例13步驟4，藉由在二氯甲烷中用三氟乙酸處理將((9R,11S)-9-(5-(3-(5-氯嘧啶-2-基)異噁唑-5-基)-2-氟苯基)-9-甲基-11-側氧基-2,3,4,5,9,10-六氫-[1,2,4]噻二并[1,2-a][1,2,7]噻二氮呯-7- 基)胺基甲酸第三丁酯轉化成(9R,11S)-7-胺基-9-(5-(3-(5-氯嘧啶-2-基)異噁唑-5-基)-2-氟苯基)-9-甲基-2,3,4,5,9,10-六氫-[1,2,4]噻二并[1,2-a][1,2,7]噻二氮呯11-氧化物2,2,2-三氟乙酸鹽。無色固體。MS：m/z=490.3[M+H]+。
實例15 6-(4-(3-((9R,11S)-7-胺基-9-甲基-11-側氧基-2,3,4,5,9,10-六氫-[1,2,4]噻二 并[1,2-a][1,2,7]噻二氮呯-9-基)-4-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)菸鹼甲腈2,2,2-三氟乙酸鹽
步驟1：((9R,11S)-9-(5-乙炔基-2-氟苯基)-9-甲基-11-側氧基-2,3,4,5,9,10-六氫-[1,2,4]噻二并[1,2-a][1,2,7]噻二氮呯-7-基)胺基甲酸第三丁酯(50mg)及6-疊氮基菸鹼甲腈(16.7mg)在氬氣下與甲苯(1.5ml)混合。在添加三氟甲烷磺酸銅(I)苯錯合物(5.79mg)之後，將混合物在室溫下在密封管中攪拌10天。混合物用乙酸乙酯稀釋，經由玻璃纖維過濾器過濾，蒸發且藉由層析(矽膠，0%至80% EtOAc/正庚烷)純化，得到呈無色固體狀之((9R,11S)-9-(5-(1-(5-氰基吡啶-2-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-氟苯基)-9-甲基-11-側氧基-2,3,4,5,9,10-六氫-[1,2,4]噻二并[1,2-a][1,2,7]噻二氮呯-7-基)胺基甲酸第三丁酯(41mg)。MS：m/z=580.4[M+H]+。
步驟2：類似於實例13步驟4，藉由在二氯甲烷中用三氟乙酸處理將((9R,11S)-9-(5-(1-(5-氰基吡啶-2-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-氟苯基)-9-甲基-11-側氧基-2,3,4,5,9,10-六氫-[1,2,4]噻二并[1,2-a][1,2,7] 噻二氮呯-7-基)胺基甲酸第三丁酯轉化成6-(4-(3-((9R,11S)-7-胺基-9-甲基-11-側氧基-2,3,4,5,9,10-六氫-[1,2,4]噻二并[1,2-a][1,2,7]噻二氮呯-9-基)-4-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)菸鹼甲腈2,2,2-三氟乙酸鹽。無色固體。MS：m/z=480.3[M+H]+。
實例16 4-((3-((9R,11R)-7-胺基-9-甲基-11-側氧基-2,3,4,5,9,10-六氫-[1,2,4]噻二 并[1,2-a][1,2,7]噻二氮呯-9-基)-4-氟苯基)乙炔基)苄腈2,2,2-三氟乙酸鹽
步驟1：((9R,11R)-9-(2-氟-5-碘苯基)-9-甲基-11-側氧基-2,3,4,5,9,10-六氫-[1,2,4]噻二并[1,2-a][1,2,7]噻二氮呯-7-基)胺基甲酸第三丁酯(66mg)、4-((三甲基矽烷基)乙炔基)苄腈(29.4mg)、氟化四甲銨(13.8mg)、氯化雙(三苯膦)鈀(II)(6.05mg)、碘化銅(I)(937μg)及三乙胺(62.3mg)在氬氣下混合且在50℃下在密封管中攪拌1h。混合物用乙酸乙酯稀釋，經由玻璃纖維過濾器過濾，蒸發且藉由層析(矽膠，0%至80% EtOAc/正庚烷)純化。收集含有產物之溶離份，用木炭脫色，蒸發且乾燥，得到呈無色固體狀之((9R,11R)-9-(5-((4-氰基苯基)乙炔基)-2-氟苯基)-9-甲基-11-側氧基-2,3,4,5,9,10-六氫-[1,2,4]噻二并[1,2-a][1,2,7]噻二氮呯-7-基)胺基甲酸第三丁酯(50mg)。MS：m/z=536.4[M+H]+。
步驟2：類似於實例13步驟4，藉由在二氯甲烷中用三氟乙酸處理將((9R,11R)-9-(5-((4-氰基苯基)乙炔基)-2-氟苯基)-9-甲基-11-側氧基-2,3,4,5,9,10-六氫-[1,2,4]噻二并[1,2-a][1,2,7]噻二氮呯-7-基)胺基 甲酸第三丁酯轉化成4-((3-((9R,11R)-7-胺基-9-甲基-11-側氧基-2,3,4,5,9,10-六氫-[1,2,4]噻二并[1,2-a][1,2,7]噻二氮呯-9-基)-4-氟苯基)乙炔基)苄腈2,2,2-三氟乙酸鹽。淡黃色固體。MS：m/z=436.4[M+H]+。
實例17 (9R,11R)-7-胺基-9-(2-氟-5-(3-(5-甲氧基吡嗪-2-基)異噁唑-5-基)苯基)-9-甲基-2,3,4,5,9,10-六氫-[1,2,4]噻二 并[1,2-a][1,2,7]噻二氮呯11-氧化物2,2,2-三氟乙酸鹽
步驟1：類似於實例13步驟2，藉由在水/HCl中在0℃下用亞硝酸鈉處理將N'-羥基-5-甲氧基吡嗪-2-甲脒(CAS號1344885-60-4)轉化成N-羥基-5-甲氧基吡嗪-2-碳醯亞胺氯。灰白色固體。MS：m/z=188.3[M+H]+。
步驟2：類似於實例13步驟3，藉由在碳酸氫鈉存在下用N-羥基-5-甲氧基吡嗪-2-碳醯亞胺氯處理將((9R,11R)-9-(5-乙炔基-2-氟苯基)-9-甲基-11-側氧基-2,3,4,5,9,10-六氫-[1,2,4]噻二并[1,2-a][1,2,7]噻二氮呯-7-基)胺基甲酸第三丁酯轉化成((9R,11R)-9-(2-氟-5-(3-(5-甲氧基吡嗪-2-基)異噁唑-5-基)苯基)-9-甲基-11-側氧基-2,3,4,5,9,10-六氫-[1,2,4]噻二并[1,2-a][1,2,7]噻二氮呯-7-基)胺基甲酸第三丁酯。無色固體。MS：m/z=486.3[M-BOC+H]+。
步驟3：類似於實例13步驟4，藉由在二氯甲烷中用三氟乙酸處理將((9R,11R)-9-(2-氟-5-(3-(5-甲氧基吡嗪-2-基)異噁唑-5-基)苯基)-9-甲基-11-側氧基-2,3,4,5,9,10-六氫-[1,2,4]噻二并[1,2-a][1,2,7]噻二氮 呯-7-基)胺基甲酸第三丁酯轉化成(9R,11R)-7-胺基-9-(2-氟-5-(3-(5-甲氧基吡嗪-2-基)異噁唑-5-基)苯基)-9-甲基-2,3,4,5,9,10-六氫-[1,2,4]噻二并[1,2-a][1,2,7]噻二氮呯11-氧化物2,2,2-三氟乙酸鹽。無色固體。MS：m/z=486.3[M+H]+。
實例18 (9R,11S)-7-胺基-9-(2-氟-5-(3-(5-甲氧基吡嗪-2-基)異噁唑-5-基)苯基)-9-甲基-2,3,4,5,9,10-六氫-[1,2,4]噻二 并[1,2-a][1,2,7]噻二氮呯11-氧化物2,2,2-三氟乙酸鹽
步驟1：類似於實例13步驟3，藉由在碳酸氫鈉存在下用N-羥基-5-甲氧基吡嗪-2-碳醯亞胺氯處理將((9R,11S)-9-(5-乙炔基-2-氟苯基)-9-甲基-11-側氧基-2,3,4,5,9,10-六氫-[1,2,4]噻二并[1,2-a][1,2,7]噻二氮呯-7-基)胺基甲酸第三丁酯轉化成((9R,11S)-9-(2-氟-5-(3-(5-甲氧基吡嗪-2-基)異噁唑-5-基)苯基)-9-甲基-11-側氧基-2,3,4,5,9,10-六氫-[1,2,4]噻二并[1,2-a][1,2,7]噻二氮呯-7-基)胺基甲酸第三丁酯。無色固體。MS：m/z=586.4[M+H]+。
步驟2：類似於實例13步驟4，藉由在二氯甲烷中用三氟乙酸處理將((9R,11S)-9-(2-氟-5-(3-(5-甲氧基吡嗪-2-基)異噁唑-5-基)苯基)-9-甲基-11-側氧基-2,3,4,5,9,10-六氫-[1,2,4]噻二并[1,2-a][1,2,7]噻二氮呯-7-基)胺基甲酸第三丁酯轉化成(9R,11S)-7-胺基-9-(2-氟-5-(3-(5-甲氧基吡嗪-2-基)異噁唑-5-基)苯基)-9-甲基-2,3,4,5,9,10-六氫-[1,2,4]噻二并[1,2-a][1,2,7]噻二氮呯11-氧化物2,2,2-三氟乙酸鹽。灰白色固體。MS：m/z=486.4[M+H]+。
實例19 (9R,11R)-7-胺基-9-(5-(3-(5-(2,2-二氟乙氧基)吡嗪-2-基)異噁唑-5-基)-2-氟苯基)-9-甲基-2,3,4,5,9,10-六氫-[1,2,4]噻二 并[1,2-a][1,2,7]噻二氮呯11-氧化物2,2,2-三氟乙酸鹽
步驟1：類似於實例13步驟1，藉由在氫氧化鈉水溶液存在下用羥胺鹽酸鹽處理將5-(2,2-二氟乙氧基)吡嗪-2-甲腈(CAS號1544861-08-6)轉化成5-(2,2-二氟乙氧基)-N'-羥基吡嗪-2-甲脒。灰白色固體。MS：m/z=219.1[M+H]+。
步驟2：類似於實例13步驟2，藉由在水/HCl中在0℃下用亞硝酸鈉處理將5-(2,2-二氟乙氧基)-N'-羥基吡嗪-2-甲脒轉化成5-(2,2-二氟乙氧基)-N-羥基吡嗪-2-碳醯亞胺氯。黃色固體。
步驟3：類似於實例13步驟3，藉由在碳酸氫鈉存在下用5-(2,2-二氟乙氧基)-N-羥基吡嗪-2-碳醯亞胺氯處理將((9R,11R)-9-(5-乙炔基-2-氟苯基)-9-甲基-11-側氧基-2,3,4,5,9,10-六氫-[1,2,4]噻二并[1,2-a][1,2,7]噻二氮呯-7-基)胺基甲酸第三丁酯轉化成((9R,11R)-9-(5-(3-(5-(2,2-二氟乙氧基)吡嗪-2-基)異噁唑-5-基)-2-氟苯基)-9-甲基-11-側氧基-2,3,4,5,9,10-六氫-[1,2,4]噻二并[1,2-a][1,2,7]噻二氮呯-7-基)胺基甲酸第三丁酯。灰白色固體。MS：m/z=536.3[M-BOC+H]+。
步驟4：類似於實例13步驟4，藉由在二氯甲烷中用三氟乙酸處理將((9R,11R)-9-(5-(3-(5-(2,2-二氟乙氧基)吡嗪-2-基)異噁唑-5-基)-2-氟苯基)-9-甲基-11-側氧基-2,3,4,5,9,10-六氫-[1,2,4]噻二并[1,2- a][1,2,7]噻二氮呯-7-基)胺基甲酸第三丁酯轉化成(9R,11R)-7-胺基-9-(5-(3-(5-(2,2-二氟乙氧基)吡嗪-2-基)異噁唑-5-基)-2-氟苯基)-9-甲基-2,3,4,5,9,10-六氫-[1,2,4]噻二并[1,2-a][1,2,7]噻二氮呯11-氧化物2,2,2-三氟乙酸鹽。淡棕色固體。MS：m/z=536.3[M+H]+。
實例20 3-氯-5-氰基-吡啶-2-甲酸[3-((3R,4aS)-1-胺基-3-甲基-4a-氧代-3,4,6,7,8,9-六氫-4aλ 6 -硫雜-2,5,9a-三氮雜-苯并環庚烯-3-基)-4-氟-苯基]-醯胺
在0℃下向3-氯-5-氰基吡啶甲酸(39.3mg，215μmol，當量：1.00)於甲醇(3.00ml)中之溶液中添加氯化4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基嗎啉鎓(DMTMM)(83.3mg，301μmol，當量：1.4)，將無色溶液在0℃下攪拌30min，隨後經由針筒逐滴添加(3R,4aS)-3-(5-胺基-2-氟-苯基)-3-甲基-4a-氧代-3,4,6,7,8,9-六氫-4aλ6-硫雜-2,5,9a-三氮雜-苯并環庚烯-1-基胺(70mg，215μmol，當量：1.00)於甲醇(5.00ml)中之溶液且將反應混合物在23℃下攪拌4h。用乙酸乙酯及飽和NaHCO3溶液加鹽水萃取，有機層經Na2SO4乾燥。過濾及真空移除溶劑留下棕色泡沫，其藉由急驟層析(NH2-矽膠，20g，0%至100% EtOAc/庚烷)純化，得到呈淡黃色固體狀之3-氯-5-氰基-吡啶-2-甲酸[3-((3R,4aS)-1-胺基-3-甲基-4a-氧代-3,4,6,7,8,9-六氫-4aλ6-硫雜-2,5,9a-三氮雜-苯并環庚烯-3-基)-4-氟-苯基]-醯胺(28mg，57.1μmol，26.6%產率)。MS(ISP)：m/z=490.1[(M+H)+],492.1[(M+2+H)+]。
實例21 5-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[3-((3R,4aS)-1-胺基-3-甲基-4a-氧代-3,4,6,7,8,9-六氫-4aλ 6 -硫雜-2,5,9a-三氮雜-苯并環庚烯-3-基)-4-氟-苯基]-醯胺
在0℃下向5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶甲酸[CAS號881409-53-6](37.4mg，169μmol，當量：1.1)於甲醇(3.00ml)中之溶液中添加氯化4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基嗎啉鎓(DMTMM)(59.5mg，215μmol，當量：1.4)，將無色溶液在0℃下攪拌30min，隨後經由針筒逐滴添加(3R,4aS)-3-(5-胺基-2-氟-苯基)-3-甲基-4a-氧代-3,4,6,7,8,9-六氫-4aλ6-硫雜-2,5,9a-三氮雜-苯并環庚烯-1-基胺(50mg，154μmol，當量：1.00)於甲醇(5.00ml)中之溶液且將反應混合物在23℃下攪拌4h。用乙酸乙酯及飽和NaHCO3溶液加鹽水萃取，有機層經Na2SO4乾燥。過濾及真空移除溶劑留下棕色泡沫，其藉由急驟層析(NH2-矽膠，20g，0%至100% EtOAc/庚烷)純化，得到呈白色固體狀之5-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[3-((3R,4aS)-1-胺基-3-甲基-4a-氧代-3,4,6,7,8,9-六氫-4aλ6-硫雜-2,5,9a-三氮雜-苯并環庚烯-3-基)-4-氟-苯基]-醯胺(35mg，66.2μmol，43.1%產率)。MS(ISP)：m/z=529.2[(M+H)+]。
實例22 5-丁-2-炔氧基-吡嗪-2-甲酸[3-((3R,4aS)-1-胺基-3-甲基-4a-氧代-3,4,6,7,8,9-六氫-4aλ 6 -硫雜-2,5,9a-三氮雜-苯并環庚烯-3-基)-4-氟-苯基]-醯胺
在0℃下向5-(丁-2-炔氧基)吡嗪-2-甲酸[CAS號1221447-98-8](32.5mg，169μmol，當量：1.1)於甲醇(3.00ml)中之溶液中添加氯化4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基嗎啉鎓(DMTMM)(59.5mg，215μmol，當量：1.4)，將無色溶液在0℃下攪拌30min，隨後經由針筒逐滴添加(3R，4aS)-3-(5-胺基-2-氟-苯基)-3-甲基-4a-氧代-3,4,6,7,8,9-六氫-4aλ6-硫雜-2,5,9a-三氮雜-苯并環庚烯-1-基胺(50mg，154μmol，當量：1.00)於甲醇(5.00ml)中之溶液且將反應混合物在23℃下攪拌4h。用乙酸乙酯及飽和NaHCO3溶液加鹽水萃取，有機層經Na2SO4乾燥。過濾及真空移除溶劑留下棕色泡沫，其藉由急驟層析(NH2-矽膠，20g，0%至100% EtOAc/庚烷)純化，得到呈白色固體狀之5-丁-2-炔氧基-吡嗪-2-甲酸[3-((3R,4aS)-1-胺基-3-甲基-4a-氧代-3,4,6,7,8,9-六氫-4aλ6-硫雜-2,5,9a-三氮雜-苯并環庚烯-3-基)-4-氟-苯基]-醯胺(35mg，70.1μmol，45.6%產率)。MS(ISP)：m/z=500.3[(M+H)+]。
實例23 5-氟-3-甲基-吡啶-2-甲酸[3-((3R,4aS)-1-胺基-3-甲基-4a-氧代-3,4,6,7,8,9-六氫-4aλ 6 -硫雜-2,5,9a-三氮雜-苯并環庚烯-3-基)-4-氟-苯基]-醯胺
在0℃下向5-氟-3-甲基吡啶甲酸(40.0mg，258μmol，當量：1.2) 於甲醇(3.00ml)中之溶液中添加氯化4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基嗎啉鎓(DMTMM)(83.3mg，301μmol，當量：1.4)，將無色溶液在0℃下攪拌30min，隨後經由針筒逐滴添加(3R，4aS)-3-(5-胺基-2-氟-苯基)-3-甲基-4a-氧代-3,4,6,7,8,9-六氫-4aλ6-硫雜-2,5,9a-三氮雜-苯并環庚烯-1-基胺(70mg，215μmol，當量：1.00)於甲醇(5.00ml)中之溶液且將反應混合物在23℃下攪拌4h。用乙酸乙酯及飽和NaHCO3溶液加鹽水萃取，有機層經Na2SO4乾燥。過濾及真空移除溶劑留下棕色泡沫，其藉由急驟層析(NH2-矽膠，20g，0%至100% EtOAc/庚烷)純化，得到呈白色固體狀之5-氟-3-甲基-吡啶-2-甲酸[3-((3R,4aS)-1-胺基-3-甲基-4a-氧代-3,4,6,7,8,9-六氫-4aλ6-硫雜-2,5,9a-三氮雜-苯并環庚烯-3-基)-4-氟-苯基]-醯胺(29mg，62.7μmol，29.1%產率)。MS(ISP)：m/z=463.2[(M+H)+]。
實例24 N-(3-((2S,9R)-7-胺基-9-甲基-11-側氧基-2-(三氟甲基)-2,3,4,5,9,10-六氫-[1,2,4]噻二 并[1,2-a][1,2,7]噻二氮呯-9-基)-4-氟苯基)-5-氰基-3-甲基吡啶醯胺
在0℃下向5-氰基-3-甲基吡啶甲酸(20.2mg，125μmol，當量：1)於甲醇(6.25ml)中之溶液中添加氯化4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基嗎啉鎓(DMTMM)(48.3mg，174μmol，當量：1.4)，將無色溶液在0℃下攪拌30min，隨後經由針筒逐滴添加(2S,9R)-7-胺基-9-(5-胺基-2-氟苯基)-9-甲基-2-(三氟甲基)-2,3,4,5,9,10-六氫-[1,2,4]噻二并[1,2-a][1,2,7]噻二氮呯11-氧化物(49mg，125μmol，當量：1)於 甲醇(6.25ml)中之溶液且將反應混合物在23℃下攪拌18h。用乙酸乙酯及飽和NaHCO3溶液加鹽水萃取，有機層經Na2SO4乾燥。過濾及真空移除溶劑留下棕色泡沫，其藉由急驟層析(矽膠，10g，0%至100% EtOAc/庚烷)純化，得到呈淡黃色泡沫狀之N-(3-((2S,9R)-7-胺基-9-甲基-11-側氧基-2-(三氟甲基)-2,3,4,5,9,10-六氫-[1,2,4]噻二并[1,2-a][1,2,7]噻二氮呯-9-基)-4-氟苯基)-5-氰基-3-甲基吡啶醯胺(51mg，94.9μmol，76.2%產率)。MS(ISP)：m/z=538.2[(M+H)+]。
實例25 N-(3-((8R)-6-胺基-3,3-二氟-8-甲基-10-側氧基-3,4,8,9-四氫-2H-[1,2,6]噻二 并[1,2-a][1,2,4]噻二 -8-基)-4-氟苯基)-5-氰基-3-甲基吡啶醯胺
在0℃下向5-氰基-3-甲基吡啶甲酸(8.96mg，55.3μmol，當量：1.2)於甲醇(2ml)中之溶液中添加氯化4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基嗎啉鎓(DMTMM)(17.8mg，64.5μmol，當量：1.4)，將無色溶液在0℃下攪拌30min，隨後經由針筒逐滴添加(8R)-6-胺基-8-(5-胺基-2-氟苯基)-3,3-二氟-8-甲基-3,4,8,9-四氫-2H-[1,2,6]噻二并[1,2-a][1,2,4]噻二10-氧化物(16mg，46.1μmol，當量：1)於甲醇(2ml)中之溶液且將反應混合物在23℃下攪拌18h。用乙酸乙酯及飽和NaHCO3溶液加鹽水萃取，有機層經Na2SO4乾燥。過濾及真空移除溶劑留下棕色泡沫，其藉由急驟層析(矽膠，10g，0%至100% EtOAc/庚烷)純化，得到部分純化產物，該部分純化產物用乙醚濕磨，得到呈 淡棕色固體狀之N-(3-((8R)-6-胺基-3,3-二氟-8-甲基-10-側氧基-3,4,8,9-四氫-2H-[1,2,6]噻二并[1,2-a][1,2,4]噻二-8-基)-4-氟苯基)-5-氰基-3-甲基吡啶醯胺(7mg，14.2μmol，30.9%產率)。MS(ISP)：m/z=492.2[(M+H)+]。

Claims (17)

  1. 一種式I'化合物， 其中R1 係選自由以下組成之群i)C1-6烷基，及ii)鹵素-C1-6烷基；R2 係選自由以下組成之群i)氫，ii)鹵素；iii)-NH-C(=O)-R4，iv)芳基，v)經1至3個獨立地選自氰基、C1-6烷基、鹵素-C1-6烷基及鹵素之取代基取代之芳基vi)雜芳基，vii)經1至3個獨立地選自R6之取代基取代之雜芳基，及viii)-C≡C-R5；R3 為鹵素；R4 係選自由以下組成之群i)雜芳基，及 ii)視情況經1至3個獨立地選自R6之取代基取代之雜芳基，R5 係選自由以下組成之群i)芳基，ii)視情況經1至3個獨立地選自氰基、C1-6烷基、鹵素-C1-6烷基及鹵素之取代基取代之芳基iii)雜芳基，及iv)視情況經1至3個獨立地選自氰基、C1-6烷基、鹵素-C1-6烷基及鹵素之取代基取代之雜芳基；R6 係選自由以下組成之群i)氰基，ii)鹵素；iii)C1-6烷基，iv)鹵素-C1-6烷基，v)C2-6炔基-O-，vi)雜芳基，及vii)視情況經1至3個獨立地選自氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵素-C1-6烷基、鹵素-C1-6烷氧基及鹵素之取代基取代之雜芳基；R7 係選自由以下組成之群i)鹵素，及ii)鹵素-C1-6烷基；m 為1或2；n 為0或1；及p 為0、1或2；或其醫藥學上可接受之鹽。
  2. 如請求項1之式I'化合物，其中p為0。
  3. 如請求項1至2中任一項之式I'化合物，其具有式I， 其中R1 係選自由以下組成之群i)C1-6烷基，及ii)鹵素-C1-6烷基；R2 係選自由以下組成之群i)氫，ii)鹵素；iii)-NH-C(=O)-R4，iv)芳基，v)經1-3個獨立地選自氰基、C1-6烷基、鹵素-C1-6烷基及鹵素之取代基取代之芳基vi)雜芳基，vii)經1-3個獨立地選自氰基、C1-6烷基、鹵素-C1-6烷基及鹵素之取代基取代之雜芳基，及viii)-C≡C-R5；R3 為鹵素；R4 係選自由以下組成之群i)雜芳基，及ii)視情況經1-3個獨立地選自氰基、C1-6烷基、鹵素-C1-6烷 基及鹵素之取代基取代之雜芳基；R5 係選自由以下組成之群i)雜芳基，及ii)視情況經1-3個獨立地選自氰基、C1-6烷基、鹵素-C1-6烷基及鹵素之取代基取代之雜芳基；m 為1或2；及n 為0或1；或其醫藥學上可接受之鹽。
  4. 如請求項1至2中任一項之式I'化合物，其具有式Ia，其中R1、R2及m如請求項1中所述
  5. 如請求項1至2中任一項之式I'化合物，其中m為2。
  6. 如請求項1至2中任一項之式I'化合物，其中R1為甲基。
  7. 如請求項1至2中任一項之式I'化合物，其中R2為-NH-C(=O)-R4。
  8. 如請求項1至2中任一項之式I'化合物，其中R4為視情況經氰基取代之雜芳基。
  9. 如請求項1至2中任一項之式I'化合物，其中R2為視情況經氰基取代之雜芳基。
  10. 如請求項1至2中任一項之式I'化合物，其中R2為-C≡C-R5。
  11. 如請求項1至2中任一項之式I'化合物，其中R5為視情況經鹵素及鹵素-C1-6烷基取代之雜芳基。
  12. 如請求項1至2中任一項之式I'化合物，其係選自由以下組成之群 (3RS,4aRS)-3-(2-氟-苯基)-3-甲基-4a-氧代(oxo)-3,4,6,7,8,9-六氫-4aλ6-硫雜-2,5,9a-三氮雜-苯并環庚烯-1-基胺，(3RS,4aSR)-3-(2-氟-苯基)-3-甲基-4a-氧代-3,4,6,7,8,9-六氫-4aλ6-硫雜-2,5,9a-三氮雜-苯并環庚烯-1-基胺，(3R,4aR)-3-(2-氟-苯基)-3-甲基-4a-氧代-3,4,6,7,8,9-六氫-4aλ6-硫雜-2,5,9a-三氮雜-苯并環庚烯-1-基胺，(3R,4aS)-3-(2-氟-苯基)-3-甲基-4a-氧代-3,4,6,7,8,9-六氫-4aλ6-硫雜-2,5,9a-三氮雜-苯并環庚烯-1-基胺，(3R,4aR)-3-(2-氟-5-碘-苯基)-3-甲基-4a-氧代-3,4,6,7,8,9-六氫-4aλ6-硫雜-2,5,9a-三氮雜-苯并環庚烯-1-基胺，(3R,4aS)-3-(2-氟-5-碘-苯基)-3-甲基-4a-氧代-3,4,6,7,8,9-六氫-4aλ6-硫雜-2,5,9a-三氮雜-苯并環庚烯-1-基胺，5-氰基-吡啶-2-甲酸[3-((3RS,4aRS)-1-胺基-3-甲基-4a-氧代-3,4,6,7,8,9-六氫-4aλ6-硫雜-2,5,9a-三氮雜-苯并環庚烯-3-基)-4-氟-苯基]-醯胺，5-氰基-吡啶-2-甲酸[3-((3RS,4aSR)-1-胺基-3-甲基-4a-氧代-3,4,6,7,8,9-六氫-4aλ6-硫雜-2,5,9a-三氮雜-苯并環庚烯-3-基)-4-氟-苯基]-醯胺，5-氰基-吡啶-2-甲酸[3-((3R,4aR)-1-胺基-3-甲基-4a-氧代-3,4,6,7,8,9-六氫-4aλ6-硫雜-2,5,9a-三氮雜-苯并環庚烯-3-基)-4-氟-苯基]-醯胺，5-氰基-吡啶-2-甲酸[3-((3R,4aS)-1-胺基-3-甲基-4a-氧代-3,4,6,7,8,9-六氫-4aλ6-硫雜-2,5,9a-三氮雜-苯并環庚烯-3-基)-4-氟-苯基]-醯胺，5-[3-((3R,4aR)-1-胺基-3-甲基-4a-氧代-3,4,6,7,8,9-六氫-4aλ6-硫雜-2,5,9a-三氮雜-苯并環庚烯-3-基)-4-氟-苯基]-菸鹼甲腈， (3R,4aR)-3-(2-氟-5-嘧啶-5-基-苯基)-3-甲基-4a-氧代-3,4,6,7,8,9-六氫-4aλ6-硫雜-2,5,9a-三氮雜-苯并環庚烯-1-基胺，5-氯-吡啶-2-甲酸[3-((3R,4aR)-1-胺基-3-甲基-4a-氧代-3,4,6,7,8,9-六氫-4aλ6-硫雜-2,5,9a-三氮雜-苯并環庚烯-3-基)-4-氟-苯基]-醯胺，5-[3-((3R,4aS)-1-胺基-3-甲基-4a-氧代-3,4,6,7,8,9-六氫-4aλ6-硫雜-2,5,9a-三氮雜-苯并環庚烯-3-基)-4-氟-苯基]-菸鹼甲腈，(3R,4aS)-3-(2-氟-5-嘧啶-5-基-苯基)-3-甲基-4a-氧代-3,4,6,7,8,9-六氫-4aλ6-硫雜-2,5,9a-三氮雜-苯并環庚烯-1-基胺，5-氰基-3-甲基-吡啶-2-甲酸[3-((3R,4aR)-1-胺基-3-甲基-4a-氧代-3,4,6,7,8,9-六氫-4aλ6-硫雜-2,5,9a-三氮雜-苯并環庚烯-3-基)-4-氟-苯基]-醯胺，5-氯-吡啶-2-甲酸[3-((3R,4aS)-1-胺基-3-甲基-4a-氧代-3,4,6,7,8,9-六氫-4aλ6-硫雜-2,5,9a-三氮雜-苯并環庚烯-3-基)-4-氟-苯基]-醯胺，5-氰基-3-甲基-吡啶-2-甲酸[3-((3R,4aS)-1-胺基-3-甲基-4a-氧代-3,4,6,7,8,9-六氫-4aλ6-硫雜-2,5,9a-三氮雜-苯并環庚烯-3-基)-4-氟-苯基]-醯胺，(9R,11R)-7-胺基-9-(5-(3-(5-氯嘧啶-2-基)異噁唑-5-基)-2-氟苯基)-9-甲基-2,3,4,5,9,10-六氫-[1,2,4]噻二并[1,2-a][1,2,7]噻二氮呯11-氧化物2,2,2-三氟乙酸鹽，(9R,11S)-7-胺基-9-(5-(3-(5-氯嘧啶-2-基)異噁唑-5-基)-2-氟苯基)-9-甲基-2,3,4,5,9,10-六氫-[1,2,4]噻二并[1,2-a][1,2,7]噻二氮呯11-氧化物2,2,2-三氟乙酸鹽，6-(4-(3-((9R,11S)-7-胺基-9-甲基-11-側氧基(oxido)-2,3,4,5,9,10-六氫-[1,2,4]噻二并[1,2-a][1,2,7]噻二氮呯-9-基)-4-氟苯基)- 1H-1,2,3-三唑-1-基)菸鹼甲腈2,2,2-三氟乙酸鹽，4-((3-((9R,11R)-7-胺基-9-甲基-11-側氧基-2,3,4,5,9,10-六氫-[1,2,4]噻二并[1,2-a][1,2,7]噻二氮呯-9-基)-4-氟苯基)乙炔基)苄腈2,2,2-三氟乙酸鹽，(9R,11R)-7-胺基-9-(2-氟-5-(3-(5-甲氧基吡嗪-2-基)異噁唑-5-基)苯基)-9-甲基-2,3,4,5,9,10-六氫-[1,2,4]噻二并[1,2-a][1,2,7]噻二氮呯11-氧化物2,2,2-三氟乙酸鹽，(9R,11S)-7-胺基-9-(2-氟-5-(3-(5-甲氧基吡嗪-2-基)異噁唑-5-基)苯基)-9-甲基-2,3,4,5,9,10-六氫-[1,2,4]噻二并[1,2-a][1,2,7]噻二氮呯11-氧化物2,2,2-三氟乙酸鹽，(9R,11R)-7-胺基-9-(5-(3-(5-(2,2-二氟乙氧基)吡嗪-2-基)異噁唑-5-基)-2-氟苯基)-9-甲基-2,3,4,5,9,10-六氫-[1,2,4]噻二并[1,2-a][1,2,7]噻二氮呯11-氧化物2,2,2-三氟乙酸鹽，3-氯-5-氰基-吡啶-2-甲酸[3-((3R,4aS)-1-胺基-3-甲基-4a-氧代-3,4,6,7,8,9-六氫-4aλ6-硫雜-2,5,9a-三氮雜-苯并環庚烯-3-基)-4-氟-苯基]-醯胺，5-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[3-((3R,4aS)-1-胺基-3-甲基-4a-氧代-3,4,6,7,8,9-六氫-4aλ6-硫雜-2,5,9a-三氮雜-苯并環庚烯-3-基)-4-氟-苯基]-醯胺，5-丁-2-炔氧基-吡嗪-2-甲酸[3-((3R,4aS)-1-胺基-3-甲基-4a-氧代-3,4,6,7,8,9-六氫-4aλ6-硫雜-2,5,9a-三氮雜-苯并環庚烯-3-基)-4-氟-苯基]-醯胺，5-氟-3-甲基-吡啶-2-甲酸[3-((3R,4aS)-1-胺基-3-甲基-4a-氧代-3,4,6,7,8,9-六氫-4aλ6-硫雜-2,5,9a-三氮雜-苯并環庚烯-3-基)-4-氟-苯基]-醯胺，N-(3-((2S,9R)-7-胺基-9-甲基-11-側氧基-2-(三氟甲基)-2,3,4,5, 9,10-六氫-[1,2,4]噻二并[1,2-a][1,2,7]噻二氮呯-9-基)-4-氟苯基)-5-氰基-3-甲基吡啶醯胺(methylpicolinamide)，及N-(3-((8R)-6-胺基-3,3-二氟-8-甲基-10-側氧基-3,4,8,9-四氫-2H-[1,2,6]噻二并[1,2-a][1,2,4]噻二-8-基)-4-氟苯基)-5-氰基-3-甲基吡啶醯胺，或其醫藥學上可接受之鹽。
  13. 如請求項1至2中任一項之式I'化合物，其係選自由以下組成之群(3R,4aR)-3-(2-氟-5-碘-苯基)-3-甲基-4a-氧代-3,4,6,7,8,9-六氫-4aλ6-硫雜-2,5,9a-三氮雜-苯并環庚烯-1-基胺，(3R,4aR)-3-(2-氟-5-嘧啶-5-基-苯基)-3-甲基-4a-氧代-3,4,6,7,8,9-六氫-4aλ6-硫雜-2,5,9a-三氮雜-苯并環庚烯-1-基胺，(3R,4aR)-3-(2-氟-苯基)-3-甲基-4a-氧代-3,4,6,7,8,9-六氫-4aλ6-硫雜-2,5,9a-三氮雜-苯并環庚烯-1-基胺，(3R,4aR)-3-[5-(4-氯-1-二氟甲基-1H-吡唑-3-基乙炔基)-2-氟-苯基]-3-甲基-4a-氧代-3,4,6,7,8,9-六氫-4aλ6-硫雜-2,5,9a-三氮雜-苯并環庚烯-1-基胺，(3R,4aS)-3-(2-氟-5-碘-苯基)-3-甲基-4a-氧代-3,4,6,7,8,9-六氫-4aλ6-硫雜-2,5,9a-三氮雜-苯并環庚烯-1-基胺，(3R,4aS)-3-(2-氟-5-嘧啶-5-基-苯基)-3-甲基-4a-氧代-3,4,6,7,8,9-六氫-4aλ6-硫雜-2,5,9a-三氮雜-苯并環庚烯-1-基胺，(3R,4aS)-3-(2-氟-苯基)-3-甲基-4a-氧代-3,4,6,7,8,9-六氫-4aλ6-硫雜-2,5,9a-三氮雜-苯并環庚烯-1-基胺，(3R,4aS)-3-[5-(4-氯-1-二氟甲基-1H-吡唑-3-基乙炔基)-2-氟-苯基]-3-甲基-4a-氧代-3,4,6,7,8,9-六氫-4aλ6-硫雜-2,5,9a-三氮雜-苯并環庚烯-1-基胺，(3RS,4aRS)-3-(2-氟-苯基)-3-甲基-4a-氧代-3,4,6,7,8,9-六氫- 4aλ6-硫雜-2,5,9a-三氮雜-苯并環庚烯-1-基胺，(3RS,4aSR)-3-(2-氟-苯基)-3-甲基-4a-氧代-3,4,6,7,8,9-六氫-4aλ6-硫雜-2,5,9a-三氮雜-苯并環庚烯-1-基胺，5-[3-((3R,4aR)-1-胺基-3-甲基-4a-氧代-3,4,6,7,8,9-六氫-4aλ6-硫雜-2,5,9a-三氮雜-苯并環庚烯-3-基)-4-氟-苯基]-菸鹼甲腈，5-[3-((3R,4aS)-1-胺基-3-甲基-4a-氧代-3,4,6,7,8,9-六氫-4aλ6-硫雜-2,5,9a-三氮雜-苯并環庚烯-3-基)-4-氟-苯基]-菸鹼甲腈，5-氰基-吡啶-2-甲酸[3-((3R,4aR)-1-胺基-3-甲基-4a-氧代-3,4,6,7,8,9-六氫-4aλ6-硫雜-2,5,9a-三氮雜-苯并環庚烯-3-基)-4-氟-苯基]-醯胺，5-氰基-吡啶-2-甲酸[3-((3R,4aS)-1-胺基-3-甲基-4a-氧代-3,4,6,7,8,9-六氫-4aλ6-硫雜-2,5,9a-三氮雜-苯并環庚烯-3-基)-4-氟-苯基]-醯胺，5-氰基-吡啶-2-甲酸[3-((3RS,4aRS)-1-胺基-3-甲基-4a-氧代-3,4,6,7,8,9-六氫-4aλ6-硫雜-2,5,9a-三氮雜-苯并環庚烯-3-基)-4-氟-苯基]-醯胺，5-氰基-吡啶-2-甲酸[3-((3RS,4aSR)-1-胺基-3-甲基-4a-氧代-3,4,6,7,8,9-六氫-4aλ6-硫雜-2,5,9a-三氮雜-苯并環庚烯-3-基)-4-氟-苯基]-醯胺。
  14. 如請求項1至2中任一項之式I'化合物，其用作治療活性物質。
  15. 如請求項1至2之式I'化合物，其用作治療活性物質用於治療性及/或預防性治療由升高之β-類澱粉含量及/或β-類澱粉寡聚物及/或β-類澱粉斑及其他沈積物表徵之疾病及病症或阿茲海默氏病(Alzheimer's disease)。
  16. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至13中任一項之式I'化合物及醫藥學上可接受之載劑及/或醫藥學上可接受之輔助物質。
  17. 一種如請求項1至13中任一項之式I'化合物之用途，其用於製造用以治療性及/或預防性治療阿茲海默氏病之藥物。
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