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TW201609741A - 作為ｎｒ２ｂ ｎｍｄａ受體拮抗劑之二氟乙基吡啶衍生物 - Google Patents

作為ｎｒ２ｂ ｎｍｄａ受體拮抗劑之二氟乙基吡啶衍生物 Download PDF

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TW201609741A
TW201609741A TW104118008A TW104118008A TW201609741A TW 201609741 A TW201609741 A TW 201609741A TW 104118008 A TW104118008 A TW 104118008A TW 104118008 A TW104118008 A TW 104118008A TW 201609741 A TW201609741 A TW 201609741A
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hydrogen
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och
cyclopropyl
ocfh
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TW104118008A
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吉登 夏皮洛
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盧郡控股（開曼）有限公司
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Abstract

本發明揭示式I化學實體， □ 其中X、Y、Z、R1、R3、R4、R5及R6係於本文中定義，其係作為NR2B亞型選擇性受體拮抗劑。本發明亦揭示包含式I化學實體之醫藥組合物，及藉由投與式I化學實體來治療各種與NR2B拮抗作用相關之疾病及病症、例如CNS之疾病及病症(例如抑鬱症)之方法。

Description

作為NR2B NMDA受體拮抗劑之二氟乙基吡啶衍生物
最初因中風及頭部外傷中所開發出的非選擇性NMDA受體拮抗劑近來在治療抑鬱症中顯示具有臨床效能。已顯示非選擇性NMDA受體拮抗劑氯胺酮(ketamine)在對標準單胺再攝取抑制劑療法具有抗性之抑鬱症中快速作用及效能(Mathews及Zarate,2013,J.Clin.Psychiatry 74：516-158)。然而，諸如氯胺酮等非選擇性NMDA受體拮抗劑具有一系列會限制在人類中應用之不期望藥理學活性。特定而言，解離性或精神性副作用對於非選擇性NMDA受體拮抗劑而言尤其顯著。最近，NR2B亞型選擇性NMDA受體拮抗劑已在較寬範圍之臨床適應症中展示潛能。特定而言，NR2B拮抗劑亦已在早期臨床試驗中展示抗抑鬱活性(Ibrahim等人，2012,J.Clin.Psychopharmacol.32,551-557；Preskorn等人，2008,J.Clin.Psychopharmacol.28,631-637)。此外，選擇性NR2B拮抗劑具有因極大減弱之解離性副作用而優於諸如氯胺酮等非選擇性NMDA受體拮抗劑之優點。然而，迄今所闡述在NR2B拮抗劑通常展現在其他藥物性質方面之限制在人類藥物療法中之潛在用途之缺點。
為了在一系列包括抑鬱症之臨床適應症中之廣泛應用範圍及安全人類使用，需要經改良NR2B亞型選擇性拮抗劑。本發明尤其解決 對在一或多個由藥物動力學性能、經口活性、心血管安全性及活體外及活體內治療安全性指標量度所例示之態樣中經改良NR2B受體拮抗劑的需求。
在一些實施例中，本發明涵蓋如下見解：式I化學實體： 其中X、Y、Z、R1、R3、R4、R5及R6係於本文中定義，係NR2B亞型選擇性受體拮抗劑。式I化學實體及其醫藥上可接受之組合物可用於治療與NR2B受體拮抗作用相關之各種疾病及病症。該等疾病及病症包括本文中所闡述在彼等。
圖1顯示如實例2.4.1中所闡述之強迫游泳測試之結果。
圖2顯示如實例2.4.2中所闡述之強迫游泳測試之結果。
化學實體之一般闡述
在一些實施例中，本發明提供式I化學實體： 其中：Y及Z中之一者係N，且另一者係C(R2)；X係氫、鹵素、C1-C6烷基、C3-C6環烷基、C1-C4烷氧基、-CO2R7、-CN、-SR7、-S(O)2R7、-NO2或-N(R7)(R8)，其中該C1-C6烷基係視情況經1個至6個氟原子取代且該C1-C4烷氧基係視情況經1個至6 個氟原子取代；R1係氫、鹵素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、-CN、-NO2、-N(R7)(R8)、-CO2R7、-C(O)N(R7)(R8)或C3-C6環烷基，其中該C1-C4烷基係視情況經1個至3個氟原子取代且該C1-C4烷基係視情況經1個至3個氟原子取代；R2係氫、鹵素、C1-C4烷基、環丙基或C1-C4烷氧基，其中該C1-C4烷基係視情況經1個至3個氟原子取代且該C1-C4烷基係視情況經1個至3個氟原子取代；R3係氫、-F、-Cl、-CH3、-CF3或-OCH3；R4係氫、-F、-Cl、C1-C3烷基或環丙基，其中該C1-C3烷基係視情況經1個至3個氟原子取代；R5係氫或-CH3；R6係氫、-F或-CH3；R7之每一例子獨立地為C1-C4烷基；且R8之每一例子獨立地為氫或C1-C4烷基。
除非另有說明或自上下文顯而易見，否則術語「化學實體」係指具有所指示結構之化合物，無論呈其「游離」形式(例如，若適用，「游離化合物」或「游離鹼」或「游離酸」形式)還是呈鹽形式、特定而言醫藥上可接受之鹽形式，且此外無論呈固態形式還是其他形式。在一些實施例中，固態形式為非晶形(即，非結晶)形式；在一些實施例中，固態形式係結晶型。在一些實施例中，結晶型係多形體、假水合物或水合物。類似地，術語涵蓋無論以固體形式還是其他形式提供之化合物。除非另外規定，否則本文中所進行之關於「化合物」之所有陳述皆適用於如所定義之相關化學實體。
化學實體及定義
除非另外規定，否則單詞「包括(includes)」(或其任何變化形 式，例如「include」、「including」等)意欲為無限制的。舉例而言，「A包括1、2及3」意指A包括(但不限於)1、2及3。
除非另外規定，否則片語「諸如」意欲為無限制的。舉例而言，「A可為諸如氯或溴等鹵素」意指A可為(但不限於)氯或溴。
本發明化合物實體包括概述於上文中之彼等，且進一步由本文所揭示之種類、子類及物質予以闡釋。除非另有說明，否則如本文中所使用，以下定義應適用。出於本發明之目的，化學元素係依照元素週期表，CAS版，Handbook of Chemistry and Physics，第75次編輯，封裡來鑑別，且具體官能基通常如本文中所闡述來定義。另外，有機化學之一般原則以及具體功能部分及反應性係闡述於Thomas Sorrell,Organic Chemistry,University Science Books,Sausalito,1999；Smith及March,March’s Advanced Organic Chemistry，第5次編輯，John Wiley & Sons公司，New York,2001；Larock,Comprehensive Organic Transformations,VCH Publishers公司，New York,1989；及Carruthers,Some Modern Methods of Organic Synthesis，第3次編輯，Cambridge University Press,Cambridge,1987中。
術語「烷基」本身或作為另一取代基之一部分意指完全飽和或含有一或多個不飽和單元之經取代或未經取代之直鏈或具支鏈單價烴鏈。除非另外規定，否則烷基含有1個至7個碳原子(「C1-C7烷基」)。在一些實施例中，烷基含有1個至6個碳原子(「C1-C6烷基」)。在一些實施例中，烷基含有1個至5個碳原子(「C1-C5烷基」)。在一些實施例中，烷基含有1個至4個碳原子(「C1-C4烷基」)。在一些實施例中，烷基含有3個至7個碳原子(「C3-C7烷基」)。飽和烷基之實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第三丁基、異丁基、第二丁基，正戊基、正己基、正庚基、正辛基及諸如此類之同係物及異構物。不飽和烷基係具有一或多個碳-碳雙鍵或碳-碳三鍵者。不飽和烷基之實例 包括烯丙基、乙烯基、2-丙烯基、巴豆基、2-異戊烯基、2-(丁二烯基)、2,4-戊二烯基、3-(1,4-戊二烯基)、乙炔基、1-及3-丙炔基、3-丁炔基及諸如此類。術語「低碳烷基」係指具有1個至4個(若飽和)或2個至4個(若不飽和)碳原子之烷基。實例性低碳烷基包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、異丁基、第三丁基及諸如此類。術語「烯基」係指具有至少2個碳原子及至少1個碳-碳雙鍵之烷基。術語「炔基」係指具有至少2個碳原子及至少1個碳-碳三鍵之烷基。
術語「環烷基」本身或作為另一取代基之一部分係指完全飽和或含有一或多個不飽和單元之單環單價烴，但其並非具有附接至分子之其餘部分之單一點之芳香族。在一些實施例中，環烷基含有3個至8個環碳原子(「C3-C8環烷基」)。環烷基之實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、1-環己烯基、3-環己烯基、環庚基及諸如此類。
術語「烷氧基」本身或作為另一取代基之一部分係指基團-O-烷基。
術語「鹵素」或「鹵基」本身或作為另一取代基之一部分係指氟、氯、溴及碘。
如本文所用，術語「醫藥上可接受之鹽」係指彼等在合理醫學判斷範圍內適用於接觸人類及低等動物組織而不會產生過度毒性、刺激、過敏反應及諸如此類且具有相稱之合理效益/風險比之鹽。醫藥上可接受之鹽為業內所熟知。舉例而言，S.M.Berge等人在J.Pharmaceutical Sciences,1977,66：1-19中闡述醫藥上可接受之鹽，其係以引用方式併入本文中。本發明化合物之醫藥上可接受之鹽包括衍生自適宜無機及有機酸及鹼之彼等。醫藥上可接受之無毒酸加成鹽之實例係胺基與無機酸(例如，鹽酸、氫溴酸、磷酸、硫酸及高氯酸)或與有機酸(例如，乙酸、草酸、馬來酸、酒石酸、檸檬酸、琥珀酸 或丙二酸)或藉由使用業內所用之其他方法(例如，離子交換)形成之鹽。其他醫藥上可接受之鹽包括己二酸鹽、海藻酸鹽、抗壞血酸鹽、天門冬胺酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、硫酸氫鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、環戊烷丙酸鹽、二葡萄糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、甲酸鹽、富馬酸鹽、葡庚糖酸鹽、甘油磷酸鹽、葡萄糖酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、已酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基-乙磺酸鹽、乳糖酸鹽、乳酸鹽、月桂酸鹽、月桂基硫酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、甲磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、煙酸鹽、硝酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、果膠酯酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、磷酸鹽、新戊酸鹽、丙酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、對-甲苯磺酸鹽、十一烷酸鹽、戊酸鹽及諸如此類。
衍生自適當鹼之鹽包括鹼金屬鹽、鹼土金屬鹽、銨鹽及N+(C1-4烷基)4鹽。代表性鹼金屬或鹼土金屬鹽包括鈉鹽、鋰鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽及諸如此類。若適宜，其他醫藥上可接受之鹽包括無毒銨、四級銨及胺陽離子，其係使用諸如鹵離子、氫氧根、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、低碳烷基磺酸根及芳基磺酸根等抗衡離子來形成。
除非另有說明，否則本文中繪示之結構亦意欲包括結構之所有異構物(例如、鏡像異構物、非鏡像異構物及幾何(或構象))形式；例如，每一不對稱中心之R及S構型，Z及E雙鍵異構物，及Z及E構象異構物。因此，本發明化合物之單一立體化學異構物以及鏡像異構物、非鏡像異構物及幾何(或構象)混合物皆屬本發明範疇內。除非另有說明，否則本發明化合物之所有互變異構物形式皆屬本發明範疇內。另外，除非另有說明，否則本文繪示之結構亦意欲包括僅在一或多個同位素富集原子存在時不同之化合物。舉例而言，包括分別用2H、3H、 11C、13C、14C、13N、15N、17O、18O、36Cl或18F置換氫、碳、氮、氧、氯或氟之具有本發明結構之化合物屬本發明範疇內。根據本發明，該等化合物可用作(例如)分析工具、生物分析中之探針或治療劑。另外，納入較重同位素(例如氘(2H))可提供由更強代謝穩定性導致之某些治療優勢，例如延長活體內半衰期或降低劑量需求。
化學實體之實例性實施例
在一些實施例中，本發明提供式I化學實體： 其中：Y及Z中之一者係N，且另一者係C(R2)；X係氫、鹵素、C1-C6烷基、C3-C6環烷基、C1-C4烷氧基、-CO2R7、-CN、-SR7、-S(O)2R7、-NO2或-N(R7)(R8)，其中該C1-C6烷基係視情況經1個至6個氟原子取代且該C1-C4烷氧基係視情況經1個至6個氟原子取代；R1係氫、鹵素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、-CN、-NO2、-N(R7)(R8)、-CO2R7、-C(O)N(R7)(R8)或C3-C6環烷基，其中該C1-C4烷基係視情況經1個至3個氟原子取代且該C1-C4烷基係視情況經1個至3個氟原子取代；R2係氫、鹵素、C1-C4烷基、環丙基或C1-C4烷氧基，其中該C1-C4烷基係視情況經1個至3個氟原子取代且該C1-C4烷基係視情況經1個至3個氟原子取代；R3係氫、-F、-Cl、-CH3、-CF3或-OCH3；R4係氫、-F、-Cl、C1-C3烷基或環丙基，其中該C1-C3烷基係視情 況經1個至3個氟原子取代；R5係氫或-CH3；R6係氫、-F或-CH3；R7之每一例子獨立地為C1-C4烷基；且R之每一例子8獨立地為氫或C1-C4烷基。
在一些實施例中，X係氫。
在一些實施例中，X係-CN。
在一些實施例中，X係-SCH3、-SCH2CH3、-SO2CH2CH3、-SO2CH3或-SO2CF3。
在一些實施例中，X係-NO2。
在一些實施例中，X係-N(R7)(R8)。
在一些實施例中，X係-N(CH3)2、-NH(CH3)或-N(CH3)(CH2CH3)。
在一些實施例中，X係氟或氯。
在一些實施例中，X係C1-C4烷基。
在一些實施例中，X係-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CF3、-CHF2、-CH2F、-CF2CF3、-CH(CF3)2或-CH2CF2CF3。
在一些實施例中，X係C1-C4烷氧基。
在一些實施例中，X係-OCH3、-OCF3、-OCHF2或OCFH2。
在一些實施例中，X係C3-C6環烷基。
在一些實施例中，X係環丙基。
在一些實施例中，R1係氫。
在一些實施例中，R1係氟或氯。
在一些實施例中，R1係C1-C4烷基。
在一些實施例中，R1係-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2或-CF3。
在一些實施例中，R1係C1-C4烷氧基。
在一些實施例中，R1係-OCH3、-OCF3、-OCHF2或-OCFH2。
在一些實施例中，R1係-CN或-NO2。
在一些實施例中，R1係CO2R7。
在一些實施例中，R1係-CO2CH3或-CO2CH2CH3。
在一些實施例中，R1係-C(O)N(R7)(R8)。
在一些實施例中，R1係-C(O)N(CH3)2、-C(O)NH(CH3)或-C(O)N(CH3)(CH2CH3)。
在一些實施例中，R1係C3-C6環烷基。
在一些實施例中，R1係環丙基。
在一些實施例中，R2係氫。
在一些實施例中，R2係氟或氯。
在一些實施例中，R2係C1-C4烷基。
在一些實施例中，R2係-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2或-CF3。
在一些實施例中，R2係環丙基。
在一些實施例中，R2係C1-C4烷氧基。
在一些實施例中，R2係-OCH3、-OCF3、-OCHF2或-OCFH2。
在一些實施例中，R3係氫。
在一些實施例中，R3係氟或氯。
在一些實施例中，R3係-CH3、-CF3或-OCH3。
在一些實施例中，R4係氫。
在一些實施例中，R4係氟或氯。
在一些實施例中，R4係-CH3。
在一些實施例中，R4為環丙基。
在一些實施例中，R5係氫。
在一些實施例中，R5為-CH3。
在一些實施例中，R6係氫。
在一些實施例中，R6為-CH3。
在一些實施例中，R6係氟。
在一些實施例中，式(I)化學實體係式(II)化學實體： 其中R1、R2、X及R3中之每一者係如式(I)之實施例(上文文獻)中所闡述或於本文實施例中所闡述(二者單獨及組合)。
在式(II)之一些實施例中，X係氫、-CN、-SCH3、-SO2CH3、-SO2CF3、-NO2、-N(CH3)2、-F、-Cl、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CF3、-CHF2、-CH2F、-CF2CF3、-CH(CF3)2、-CH2CF2CF3、-OCH3、-OCF3、-OCHF2、-OCFH2或環丙基；R1係氫、-F、-Cl、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CF3、-OCH3、-OCF3、-OCHF2、-OCFH2、-CN、-NO2、-CO2CH3、-CO2CH2CH3、-C(O)N(CH3)2、-C(O)NH(CH3)或環丙基；R2係氫、-F、-Cl、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CF3、環丙基、-OCH3、-OCF3、-OCHF2或-OCFH2；且R3係氫、-F、-Cl、-CH3、-CF3或-OCH3。
在一些實施例中，式(I)化學實體係式(IIa)化學實體： 其中R1及X中之每一者係如式(I)之實施例(上文文獻)中所闡述或於本文實施例中所闡述(二者單獨及組合)。
在式(IIa)之一些實施例中，X係氫、-CN、-SCH3、-SO2CH3、-SO2CF3、-NO2、-N(CH3)2、-F、-Cl、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CF3、-CHF2、-CH2F、-CF2CF3、-CH(CF3)2、-CH2CF2CF3、-OCH3、-OCF3、-OCHF2、-OCFH2或環丙基；且R1係氫、-F、-Cl、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CF3、-OCH3、-OCF3、-OCHF2、-OCFH2、-CN、-NO2、-CO2CH3、-CO2CH2CH3、-C(O)N(CH3)2、-C(O)NH(CH3)或環丙基。
在一些實施例中，式(I)化學實體係式(III)化學實體： 其中R1、R2、X及R3中之每一者係如式(I)之實施例(上文文獻)中所闡述或於本文實施例中所闡述(二者單獨及組合)。
在式(III)之一些實施例中，X係氫、-CN、-SCH3、-SO2CH3、-SO2CF3、-NO2、-N(CH3)2、-F、-Cl、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CF3、-CHF2、-CH2F、-CF2CF3、-CH(CF3)2、-CH2CF2CF3、-OCH3、-OCF3、-OCHF2、-OCFH2或環丙基；R1係氫、-F、-Cl、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CF3、-OCH3、-OCF3、-OCHF2、-OCFH2、-CN、-NO2、-CO2CH3、-CO2CH2CH3、-C(O)N(CH3)2、-C(O)NH(CH3)或環丙基；R2係氫、-F、-Cl、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CF3、環丙基、-OCH3、-OCF3、-OCHF2或-OCFH2；且R3係氫、-F、-Cl、-CH3、-CF3或-OCH3。
在一些實施例中，式(I)化學實體係式(IIIa)化學實體： 其中R1及X中之每一者係如式(I)之實施例(上文文獻)中所闡述或於本文實施例中所闡述(二者單獨及組合)。
在式(IIIa)之一些實施例中，X係氫、-CN、-SCH3、-SO2CH3、-SO2CF3、-NO2、-N(CH3)2、-F、-Cl、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CF3、-CHF2、-CH2F、-CF2CF3、-CH(CF3)2、-CH2CF2CF3、-OCH3、-OCF3、-OCHF2、-OCFH2或環丙基；且R1係氫、-F、-Cl、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CF3、-OCH3、-OCF3、-OCHF2、-OCFH2、-CN、-NO2、-CO2CH3、-CO2CH2CH3、-C(O)N(CH3)2、-C(O)NH(CH3)或環丙基。
在一些實施例中，式(I)化學實體係式(IIIb)化學實體： 其中R1及X中之每一者係如式(I)之實施例(上文文獻)中所闡述或於本文實施例中所闡述(二者單獨及組合)。
在式(IIIb)之一些實施例中，X係氫、-CN、-SCH3、-SO2CH3、-SO2CF3、-NO2、-N(CH3)2、-F、-Cl、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CF3、-CHF2、-CH2F、-CF2CF3、-CH(CF3)2、-CH2CF2CF3、-OCH3、-OCF3、-OCHF2、-OCFH2或環丙基；且 R1係氫、-F、-Cl、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CF3、-OCH3、-OCF3、-OCHF2、-OCFH2、-CN、-NO2、-CO2CH3、-CO2CH2CH3、-C(O)N(CH3)2、-C(O)NH(CH3)或環丙基。
在一些實施例中，式(I)化學實體係式(IV)化學實體： 其中R1、R2、X及R3中之每一者係如式(I)之實施例(上文文獻)中所闡述或於本文實施例中所闡述(二者單獨及組合)。
在式(IV)之一些實施例中，X係氫、-CN、-SCH3、-SO2CH3、-SO2CF3、-NO2、-N(CH3)2、-F、-Cl、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CF3、-CHF2、-CH2F、-CF2CF3、-CH(CF3)2、-CH2CF2CF3、-OCH3、-OCF3、-OCHF2、-OCFH2或環丙基；R1係氫、-F、-Cl、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CF3、-OCH3、-OCF3、-OCHF2、-OCFH2、-CN、-NO2、-CO2CH3、-CO2CH2CH3、-C(O)N(CH3)2、-C(O)NH(CH3)或環丙基；R2係氫、-F、-Cl、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CF3、環丙基、-OCH3、-OCF3、-OCHF2或-OCFH2；且R3係氫、-F、-Cl、-CH3、-CF3或-OCH3。
在一些實施例中，式(I)化學實體係式(IVa)化學實體： 其中R1及X中之每一者係如式(I)之實施例(上文文獻)中所闡述或於本文實施例中所闡述(二者單獨及組合)。
在式(IVa)之一些實施例中， X係氫、-CN、-SCH3、-SO2CH3、-SO2CF3、-NO2、-N(CH3)2、-F、-Cl、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CF3、-CHF2、-CH2F、-CF2CF3、-CH(CF3)2、-CH2CF2CF3、-OCH3、-OCF3、-OCHF2、-OCFH2或環丙基；且 R1係氫、-F、-Cl、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CF3、-OCH3、-OCF3、-OCHF2、-OCFH2、-CN、-NO2、-CO2CH3、-CO2CH2CH3、-C(O)N(CH3)2、-C(O)NH(CH3)或環丙基。
在一些實施例中，式(I)化學實體係式(IVb)化學實體： 其中R1及X中之每一者係如式(I)之實施例(上文文獻)中所闡述或於本文實施例中所闡述(二者單獨及組合)。
在式(IVb)之一些實施例中，X係氫、-CN、-SCH3、-SO2CH3、-SO2CF3、-NO2、-N(CH3)2、-F、-Cl、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CF3、-CHF2、-CH2F、-CF2CF3、-CH(CF3)2、-CH2CF2CF3、-OCH3、-OCF3、-OCHF2、-OCFH2或環丙基；且R1係氫、-F、-Cl、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CF3、-OCH3、-OCF3、-OCHF2、-OCFH2、-CN、-NO2、-CO2CH3、-CO2CH2CH3、-C(O)N(CH3)2、-C(O)NH(CH3)或環丙基。
在一些實施例中，式(I)化學實體係式(V)化學實體： 其中R1、R2、X及R3中之每一者係如式(I)之實施例(上文文獻)中所闡述或於本文實施例中所闡述(二者單獨及組合)。
在式(V)之一些實施例中，X係氫、-CN、-SCH3、-SO2CH3、-SO2CF3、-NO2、-N(CH3)2、-F、-Cl、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CF3、-CHF2、-CH2F、-CF2CF3、-CH(CF3)2、-CH2CF2CF3、-OCH3、-OCF3、-OCHF2、-OCFH2或環丙基；R1係氫、-F、-Cl、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CF3、-OCH3、-OCF3、-OCHF2、-OCFH2、-CN、-NO2、-CO2CH3、、CO2CH2CH3、-C(O)N(CH3)2、-C(O)NH(CH3)或環丙基；R2係氫、-F、-Cl、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CF3、環丙基、-OCH3、-OCF3、-OCHF2或-OCFH2；且R3係氫、-F、-Cl、-CH3、-CF3或-OCH3。
在一些實施例中，式(I)化學實體係式(Va)化學實體： 其中R2及X中之每一者係如式(I)之實施例(上文文獻)中所闡述或於本文實施例中所闡述(二者單獨及組合)。
在式(Va)之一些實施例中，X係氫、-CN、-SCH3、-SO2CH3、-SO2CF3、-NO2、-N(CH3)2、-F、-Cl、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CF3、-CHF2、-CH2F、- CF2CF3、-CH(CF3)2、-CH2CF2CF3、-OCH3、-OCF3、-OCHF2、-OCFH2或環丙基；且R2係氫、-F、-Cl、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CF3、環丙基、-OCH3、-OCF3、-OCHF2或-OCFH2。
在一些實施例中，式(I)化學實體係式(VI)化學實體： 其中R1、R2、X及R3中之每一者係如式(I)之實施例(上文文獻)中所闡述或於本文實施例中所闡述(二者單獨及組合)。
在式(VI)之一些實施例中，X係氫、-CN、-SCH3、-SO2CH3、-SO2CF3、-NO2、-N(CH3)2、-F、-Cl、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CF3、-CHF2、-CH2F、-CF2CF3、-CH(CF3)2、-CH2CF2CF3、-OCH3、-OCF3、-OCHF2、-OCFH2或環丙基；R1係氫、-F、-Cl、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CF3、-OCH3、-OCF3、-OCHF2、-OCFH2、-CN、-NO2、-CO2CH3、-CO2CH2CH3、-C(O)N(CH3)2、-C(O)NH(CH3)或環丙基；R2係氫、-F、-Cl、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CF3、環丙基、-OCH3、-OCF3、-OCHF2或-OCFH2；且R3係氫、-F、-Cl、-CH3、-CF3或-OCH3。
在一些實施例中，式(I)化學實體係式(VIa)化學實體： 其中R2及X中之每一者係如式(I)之實施例(上文文獻)中所闡述或於本文實施例中所闡述(二者單獨及組合)。
在式(VIa)之一些實施例中，X係氫、-CN、-SCH3、-SO2CH3、-SO2CF3、-NO2、-N(CH3)2、-F、-Cl、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CF3、-CHF2、-CH2F、-CF2CF3、-CH(CF3)2、-CH2CF2CF3、-OCH3、-OCF3、-OCHF2、-OCFH2或環丙基；且R2係氫、-F、-Cl、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CF3、環丙基、-OCH3、-OCF3、-OCHF2或-OCFH2。
在一些實施例中，式(I)化學實體係式(VIb)化學實體： 其中R2及X中之每一者係如式(I)之實施例(上文文獻)中所闡述或於本文實施例中所闡述(二者單獨及組合)。
在式(VIb)之一些實施例中，X係氫、-CN、-SCH3、-SO2CH3、-SO2CF3、-NO2、-N(CH3)2、-F、-Cl、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CF3、-CHF2、-CH2F、-CF2CF3、-CH(CF3)2、-CH2CF2CF3、-OCH3、-OCF3、-OCHF2、-OCFH2或環丙基；且R2係氫、-F、-Cl、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CF3、環丙基、-OCH3、-OCF3、-OCHF2或-OCFH2。
在一些實施例中，式(I)化學實體係式(VII)化學實體： 其中R1、R2、X及R3中之每一者係如式(I)之實施例(上文文獻)中所闡述或於本文實施例中所闡述(二者單獨及組合)。
在式(VII)之一些實施例中，X係氫、-CN、-SCH3、-SO2CH3、-SO2CF3、-NO2、-N(CH3)2、-F、-Cl、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CF3、-CHF2、-CH2F、-CF2CF3、-CH(CF3)2、-CH2CF2CF3、-OCH3、-OCF3、-OCHF2、-OCFH2或環丙基；R1係氫、-F、-Cl、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CF3、-OCH3、-OCF3、-OCHF2、-OCFH2、-CN、-NO2、-CO2CH3、-CO2CH2CH3、-C(O)N(CH3)2、-C(O)NH(CH3)或環丙基；R2係氫、-F、-Cl、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CF3、環丙基、-OCH3、-OCF3、-OCHF2或-OCFH2；且R3係氫、-F、-Cl、-CH3、-CF3或-OCH3。
在一些實施例中，式(I)化學實體係式(VIIa)化學實體： 其中R2及X中之每一者係如式(I)之實施例(上文文獻)中所闡述或於本文實施例中所闡述(二者單獨及組合)。
在式(VIIa)之一些實施例中，X係氫、-CN、-SCH3、-SO2CH3、-SO2CF3、-NO2、-N(CH3)2、-F、-Cl、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CF3、-CHF2、-CH2F、- CF2CF3、-CH(CF3)2、-CH2CF2CF3、-OCH3、-OCF3、-OCHF2、-OCFH2或環丙基；且R2係氫、-F、-Cl、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CF3、環丙基、-OCH3、-OCF3、-OCHF2或-OCFH2。
在一些實施例中，式(I)化學實體係式(VIIb)化學實體： 其中R2及X中之每一者係如式(I)之實施例(上文文獻)中所闡述或於本文實施例中所闡述(二者單獨及組合)。
在式(VIIb)之一些實施例中，X係氫、-CN、-SCH3、-SO2CH3、-SO2CF3、-NO2、-N(CH3)2、-F、-Cl、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CF3、-CHF2、-CH2F、-CF2CF3、-CH(CF3)2、-CH2CF3CF3、-OCH3、-OCF3、-OCHF2、-OCFH2或環丙基；且R2係氫、-F、-Cl、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CF3、環丙基、-OCH3、-OCF3、-OCHF2或-OCFH2.
實例性式I化學實體係顯示於下表1.C至8.C中。
藥理學
麩胺酸鹽(GLU)係哺乳動物腦及中樞神經係統(CNS)中之基本興奮神經傳導物。此內生性神經傳導物之效應係藉由將GLU結合至麩胺酸鹽受體(GLUR)並活化來介導，該受體大致分為代謝型G蛋白偶聯(mGluR)及配體閘控型離子通道或離子型GluR。根據選擇性受體激動劑之作用，在藥理學上可將離子型GLUR分為3種主要類型：NMDA (N-甲基D-天冬胺酸鹽選擇性)、KA(海人酸選擇性)及AMPA(α-胺基-3-羥基-5-甲基-4-異噁唑丙酸)受體，其結構及藥理學功能最近已進行詳細綜述(S.F.Traynelis等人，Pharmacology Reviews,2010,62,405-496)。電生理學研究已展示NMDAR是為經受可藉由內生性Mg2+產生之壓敏通道阻斷之陽離子離子通道。在存在甘胺酸作為協同激動劑之情況下，藉由麩胺酸鹽活化NMDAR會導致受體離子通道打開。此進而允許Na+及Ca2+流入至細胞中，從而在神經元中生成興奮性突觸後電位(EPSP)及Ca2+活化之第二傳訊者信號傳導路徑。藉助其對Ca2+之滲透性，NMDA受體之活化可調節諸如學習及記憶等神經元通訊及突觸可塑性之長期變化。
自從用選擇性配體進行初始藥理學表徵後，分子生物學及選殖研究已使得能夠在分子層面詳細表徵NMDAR(Paoletti等人，2013,Nat.Rev.Neurosci.14：383-400)。因此，NMDAR為由2個NR1亞單位及2個NR2亞單位構成之異四聚體。NR1亞單位含有針對甘胺酸協同激動劑之結合位點，而NR2亞單位含有針對麩胺酸鹽之結合位點。來自不同基因之NR1之多個剪接變體及NR2之4種同種型(NR2A、NR2B、NR2C及NR2D)之存在會產生NMDAR之不同分子陣列。NMDAR之藥理學及電生理學性質視特定NR1同種型及NR2亞型組合物而有所變化。此外，NR2亞型同種型在細胞類型及腦區域間以不同方式表現。因此，與NR2亞單位相互影響選擇性之化合物可在特定腦區域中發揮具體藥理學效應且具有以較高程度之特異性及選擇性治療CNS疾病之可能性(例如vz副作用)。例如，NR2B亞型在小腦中相對於其他腦結構(Cull-Candy等人，1998,Neuropharmacol.37：1369-1380)之低表現顯示對此亞型之運動副作用較低。
已廣泛研究NMDA受體拮抗作用治療包括中風、癲癇、疼痛、抑鬱症、帕金森氏病(Parkinson’s Disease)及阿茲海默氏病(Alzheimer’s disease)之各種CNS疾病之可能性(Paoletti等人，Nat.Rev.Neurosci 14：383-400；Sancora,2008,Nature Rev.Drug Disc.,7,426-437)。NMDA受體提供多個用於研發受體抑制劑之藥理學切入點。NMDAR離子通道孔之直接阻斷劑代表一個可在包括癲癇、疼痛及神經退化/中風之不同活體外及活體內CNS疾病模型中展示效能之拮抗劑化合物家族。然而，來自此類別之化合物(如藉由苯環己哌啶(PCP)、MK-801及氯胺酮所例示)通常歸類為跨越NMDA受體亞型多樣性之非選擇性亞型。
在人類中非選擇性、高親和力NMDAR拮抗劑通常與包括幻覺、煩躁及缺乏協調之嚴重臨床副作用相關。然而，氯胺酮(即最初經批准用於麻醉之靜脈內藥物)(Haas等人，1992,Anesthesia Prog.,39,61-68)最近已展示作為抗抑鬱藥療法之臨床效能(Katalinic等人，2013,Aust.N.Z.J.Psychiatry,47,710-727)。與標準血清素再攝取抑制劑(SSRI)藥物療法所需要之大約6週相比，急性氯胺酮療法之抗抑鬱作用基本上會立即起效用。因此，藥物之靜脈內投與顯示會快速起效用並可利用持續間歇投與維持之持久效能(Zarate等人，2006,Arch.Gen.Psychiatry 63,856-864)。最終，已顯示氯胺酮在對標準藥物療法具有抗性之抑鬱症(包括雙極性抑鬱症(Zarate等人，2012,Biol.Psychiatry,71,939-946))之情形下有效(Murrough等人，2013,American J.Psychiatry,170,1134-1142)。然而，作為具有嚴重副作用(Gianni等人，1985,Psychiatric Medicine,3,197-217；Curran等人，2000,Addiction,95,575-590)及可能慢性毒性(Hardy等人，2012,J.Clin. Oncol.30：3611-3617；Noppers等人，2011,Pain 152：2173-2178)之靜脈內藥物，氯胺酮療法效用具有限制性且受限於急性或間歇投與。為具有較寬應用範圍及作為用於抑鬱症及其他CNS疾病之療法之效用，需要可慢性投與之具有減少之副作用且具有口服活性之選擇性NMDA拮抗劑。
艾芬地爾(Ifenprodil)是一種即血管舒張劑α1-腎上腺素性拮抗劑藥物，其經測定在NR2B NMDA受體亞型方面具有新穎別位調節劑作用機制(Reynolds等人，1989,Mol.Pharmacol.,36,758-765)。此新機制使得新一類NMDA拮抗劑藥物有希望具有治療效能，但無亞型非選擇性離子通道阻斷劑之限制性副作用。在此發現後，針對艾芬地爾之NR2B選擇性拮抗劑類似物進行最佳化，以抵銷非期望的α1-腎上腺素性活性(Borza等人，2006,Current Topics in Medicinal Chemistry,6,687-695；Layton等人，Current Topics in Medicinal Chemistry,6,697-709)，包括Ro-25,6981(Fischer等人，1997,J.Pharmacol.Exp.Ther.,283,1285-1292)及另外稱為曲索羅地(traxoprodil)之CP-101,606(Chenard等人，1995,Journal of Medicinal Chemistry,38,3138-3145；Menniti等人，1998,CNS Drug Reviews.,4,307-322)。在臨床研究中，CP-101,606在人類中以靜脈內投與後顯示抗抑鬱活性且具有相對於非選擇性NMDA拮抗劑有利之解離性副作用特徵(Preskorn等人，2008,Journal of Clinical Psychopharmacology,28,631-637)。然而，CP-101,606具有次最佳藥物動力學性質且需要限制性靜脈內投與。對於CP-101,606而言，在上文所提及之抗抑鬱藥臨床研究中之最佳結果需要緩慢靜脈內輸注方案(Preskorn等人，2008,Journal of Clinical Psychopharmacology,28,631-637)。
已如由B.Ruppa等人(K.B.Ruppa等人，Annual Reports in Medicinal Chemistry 2012,47：89-103)所綜述來闡述之其他NR2B拮抗劑包括MK0657(J.A.McCauley等人，第3版Anglo-Swedish Medicinal Chemistry Symposium,Åre,Sweden,Mar.11-14,2007；L.Mony等人，British J.of Pharmacology 2009,157：1301-1317；亦參見Intl.Appl.Publ.No.WO 2004/108705；美國專利第7,592,360號)及下式LX化合物(Intl.Appl.Publ.No.WO 2006/113471)(包括下文所繪示之具體類似物LX-1)。
如由Kawai等人(M.Kawai等人，Bioorganic and Medicinal Chem.Lett.2007,v17：5533-5536)及Brown等人(Brown等人，Bioorganic and Medicinal Chem.Lett.2011,v21：3399-3403)所述已充分確定具有鹼性 胺部分之NR2B拮抗劑所呈現之在克服hERG及CYP2D6安全性可靠性同時維持NR2B活體外及活體內功效方面之困難。hERG通道之化合物抑制及心電圖(ECG)之相關QT延長代表公認之嚴重人類心血管安全性風險(Hancox等人，Molecular Pharmacology 2008,73：1592-1595)。QT延長會導致尖端扭轉(TdP)心律不整，其可退化成心室性心博過速及猝死。
包括CYP2D6之人類代謝細胞色素P-450酶之化合物抑制作用係由於藥物-藥物相互作用(Drug Metabolism Handbook：Concepts and Applications,ed.Ala F.Nassar copyright 2009 Wiley & Sons,Hoboken,NJ)導致在人類藥物安全性方面之風險。因此，藉由可抑制CYP2D6之化合物可以減低CYP2D6受質之藥物之清除率。由於給定CYP2D6藥物受質之累積會導致毒性或副作用超載之結果。包括抗抑鬱藥物之CNS藥物在已確定CYP2D6受質中特別突出。因此，CYP2D6抑制作用對於NR2B拮抗劑藥物而言極不合意，尤其考慮到複方投藥法或多種藥物療法在包括抑鬱症之CNS適應症中之常見應用時會如此。CY2D6受質之實例包括諸如氟西汀(fluoxetine)、帕羅西汀(paroxetine)及氟伏沙明(fluvoxamine)等來自SSRI類別之抗抑鬱藥、度洛西汀(duloxetine)、來自SSNI類別之抗抑鬱藥、包括氟哌啶醇(haloperidol)、利培酮(risperidone)及阿立哌唑(aripiperazole)之多種抗精神病藥物、包括美托洛爾(metaprolol)、普萘洛爾(propranolol)、噻嗎洛爾(timolol)及阿普洛爾(alprenolol)之多種β-阻斷劑抗高血壓藥物及阿茲海默氏病抗膽鹼酯酶抑制劑藥物多奈派齊(donepezil)(Flockhart DA(2007)。「Drug Interactions：Cytochrome P450 Drug Interaction Table」，Indiana University School of Medicine，在2014年5月28日可於<<http：//medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/>>獲得)。
MK0657及緊密相關之類似物(Liverton等人，J.Med.Chem.2007,v50：807-819)係一代在人類經口生物利用度方面經改良之NR2B拮抗劑。然而，已在在患有帕金森氏病之患者中之公開之臨床效能實驗研究中闡述MK0657在經口投藥後之藥物相關之收縮壓以及舒張壓升高心血管副作用(Addy等人，J.Clin.Pharm.2009,v49：856-864)。據報告在健康老年個體之安全性研究中單一劑量之MK0657後亦觀測到類似血壓效應。化合物LX-1展示在動物中之經口生物利用度並缺乏可使在人類中之經口生物利用度受損之酚基。然而，如本文所述，具有鹼性六氫吡啶氮原子之化合物LX-1展現IC50<10μM(約4.5μM)之人類hERG通道抑制，並展現人類CYP2D6代謝酶抑制活性(IC50約為1.0μM)。
為了較寬應用範圍及安全人類使用，需要經改良NR2B選擇性拮抗劑，如最新綜述(K.B.Ruppa等人，Annual Reports in Medicinal Chemistry 2012,47：89-103)中所述。業內需要在一或多個藉由藥物動力學、吸收、代謝、排泄(ADME，例如經口活性)、經改良效能、脫靶活性、經改良相對治療安全性指標及與慢性經口療法之相容性例示之態樣中經改良之NR2B拮抗劑化合物。
所提供之化學實體係NR2B受體之拮抗劑並具有在一或多種醫藥藥物性質方面之技術優點，例如經口生物利用度、藥物動力學參數、ADME性質(例如，CYP抑制)、心臟離子通道(例如，hERG)活性及其他非NMDA脫靶副作用介導受體。在一些實施例中，本發明涵蓋如下發現：所提供之化學實體可展現較低人類CYP2D6抑制及/或較低hERG抑制，同時展現強效人類NR2B受體抑制拮抗作用，且由此有利於在人類中應用。
在一些實施例中，所提供之化學實體具有相對於NR2A之NR2B功能NMDA受體選擇性(「NR2B選擇性」，測定為比率NR2A IC50/ NR2B IC50，其中IC50值係根據實例2.1之程序量測)300。在一些實施例中，所提供之化學實體具有NR2B選擇性250。在一些實施例中，所提供之化學實體具有NR2B選擇性200。在一些實施例中，所提供之化學實體具有NR2B選擇性150。在一些實施例中，所提供之化學實體具有NR2B選擇性100。在一些實施例中，所提供之化學實體具有NR2B選擇性50。
在一些實施例中，所提供之化學實體具有hERG活性(測定為根據實例2.2量測之hERG IC50)5μM。在一些實施例中，所提供之化學實體具有hERG IC50 10μM。在一些實施例中，所提供之化學實體具有hERG IC50 15μM。在一些實施例中，所提供之化學實體具有hERG IC50 20μM。在一些實施例中，所提供之化學實體具有hERG IC50 25μM。在一些實施例中，所提供之化學實體具有hERG IC50 30μM。
在一些實施例中，所提供之化學實體具有NR2B功能拮抗劑活性(測定為根據實例2.1之程序量測之NR2B IC50)100nM及hERG活性(測定為根據實例2.2之程序量測之hERG IC50)5μM。在一些實施例中，所提供之化學實體具有NR2B IC50 100nM及hERG IC50 10μM。在一些實施例中，所提供之化學實體具有NR2B IC50 100nM及hERG IC50 15μM。在一些實施例中，所提供之化學實體具有NR2B IC50 100nM及hERG IC50 20μM。在一些實施例中，所提供之化學實體具有NR2B IC50 100nM及hERG IC50 25μM。在一些實施例中，所提供之化學實體具有NR2B IC50 100nM及hERG IC50 30μM。在一些實施例中，所提供之化學實體具有NR2B IC50 50nM及hERG IC50 5μM。在一些實施例中，所提供之化學實體具有NR2B IC50 50nM及hERG IC50 10μM。在一些實施例中，所提供之化學實體具有NR2B IC50 50nM及hERG IC50 15μM。在一些實施例 中，所提供之化學實體具有NR2B IC50 50nM及hERG IC50 20μM。在一些實施例中，所提供之化學實體具有NR2B IC50 50nM及hERG IC50 25μM。在一些實施例中，所提供之化學實體具有NR2B IC50 50nM及hERG IC50 30μM。
在一些實施例中，所提供之化學實體具有NR2B功能拮抗劑活性(測定為根據實例2.1之程序量測之NR2B IC50)100nM及CYP2D6抑制(量測為根據實例2.3之程序測定之CYP2D6 IC50)2μM。在一些實施例中，所提供之化學實體具有NR2B IC50 100nM及CYP2D6 IC50 3μM。在一些實施例中，所提供之化學實體具有NR2B IC50 100nM及CYP2D6 IC50 4μM。在一些實施例中，所提供之化學實體具有NR2B IC50 100nM及CYP2D6 IC50 5μM。在一些實施例中，所提供之化學實體具有NR2B IC50 100nM及約5μM至10μM之CYP2D6 IC50。在一些實施例中，所提供之化學實體具有NR2B IC50 100nM及CYP2D6 IC50 10μM。在一些實施例中，所提供之化學實體具有NR2B IC50 50nM及CYP2D6 IC50 2μM。在一些實施例中，所提供之化學實體具有NR2B IC50 50nM及CYP2D6 IC50 3μM。在一些實施例中，所提供之化學實體具有NR2B IC50 50nM及CYP2D6 IC50 4μM。在一些實施例中，所提供之化學實體具有NR2B IC50 50nM及CYP2D6 IC50 5μM。在一些實施例中，所提供之化學實體具有NR2B IC50 50nM及約5μM至10μM之CYP2D6 IC50。在一些實施例中，所提供之化學實體具有NR2B IC50 50nM及CYP2D6 IC50 10μM。
用途、調配物及投與及醫藥上可接受之組合物
在一些實施例中，本發明提供組合物包含本發明化學實體或其醫藥上可接受之衍生物及醫藥上可接受之載劑、佐劑或媒劑。本發明組合物中之化學實體之量使得可有效地明顯抑制在生物樣品或患者中 之NR2B。在一些實施例中，本發明組合物中之化學實體之量使得有效地明顯抑制在生物樣品或患者中之NR2B。在一些實施例中，本發明組合物係經調配用於向需要該組合物之患者投與。在一些實施例中，本發明組合物係經調配用於向患者經口投與。
本文所用之術語「患者」意指動物，較佳哺乳動物，且最佳人類。
術語「醫藥上可接受之載劑、佐劑或媒劑」係指不會破壞調配所用化學實體之藥理學活性之非毒性載劑、佐劑或媒劑。本發明組合物中可使用之醫藥上可接受之載劑、佐劑或媒劑包括離子交換劑、氧化鋁、硬脂酸鋁、卵磷脂、血清蛋白(例如人類血清白蛋白)、緩衝物質(例如磷酸鹽)、甘胺酸、山梨酸、山梨酸鉀、飽和植物脂肪酸之偏甘油酯混合物、水、鹽或電解質(例如硫酸魚精蛋白、磷酸氫二鈉、磷酸氫鉀、氯化鈉、鋅鹽、膠質二氧化矽、三矽酸鎂、聚乙烯吡咯烷酮、基於纖維素之物質、聚乙二醇、羧甲基纖維素鈉、聚丙烯酸酯、蠟、聚乙烯-聚氧丙烯-嵌段共聚物及羊毛脂。
「醫藥上可接受之衍生物」意指在向受試者投與後能夠直接或間接提供本發明化學實體或其抑制性活性代謝物或殘餘物之本發明化學實體之任一無毒酯、酯鹽或其他衍生物。
本文所用術語「其抑制性活性代謝物或殘餘物」意指其代謝物或殘餘物亦係NR2R之抑制劑。
本發明組合物可經口、非經腸、藉由吸入噴霧、經局部、經直腸、經鼻、經頰、經陰道或經由植入型儲存器投與。本文所用術語「非經腸」包括皮下、靜脈內、肌內、關節內、滑膜內、胸骨內、鞘內、肝內、病灶內及顱內注射或輸注技術。較佳地，經口、腹膜內或靜脈內投與該等組合物。本發明組合物之無菌可注射形式可為水性或油性懸浮液。該等懸浮液可根據業內已知技術使用適宜之分散或濕潤 劑及懸浮劑進行調配。無菌可注射製劑亦可為存於無毒性非經腸可接受之稀釋劑或溶劑中之無菌可注射溶液或懸浮液，例如作為存於1,3-丁二醇中之溶液。可用之可接受媒劑及溶劑尤其係水、林格氏溶液(Ringer’s solution)及等滲氯化鈉溶液。此外，通常採用無菌不揮發性油作為溶劑或懸浮介質。
出於此目的，可採用包括合成甘油單酸酯或甘油二酸酯之任何溫和不揮發性油。脂肪酸(例如油酸及其甘油酯衍生物)可用於製備可注射物，例如天然之醫藥上可接受之油類，例如橄欖油或蓖麻油，其尤其呈其聚氧乙烯化形式。該等油溶液或懸浮液亦可含有長鏈醇稀釋劑或分散劑，例如羧甲基纖維素或類似分散劑，其通常用於調配包括乳液及懸浮液在內之醫藥上可接受之劑型。亦可將其他常用表面活性劑(例如吐溫(Tween)、司盤(Span)及其他通常用於製造醫藥上可接受之固體、液體或其他劑型之乳化劑或生物利用度增強劑)用於調配目的。
本發明之醫藥上可接受之組合物可以任何經口可接受劑型經口投與，所述劑型包括膠囊、錠劑、水性懸浮液或溶液。在供口服使用之錠劑之情形下，常用載劑包括乳糖及玉米澱粉。通常亦添加潤滑劑，例如硬脂酸鎂。對於以膠囊形式經口投與而言，有用稀釋劑包括乳糖及乾玉米澱粉。在需口服使用水性懸浮液時，可將活性成分與乳化劑及懸浮劑組合。若需要，則亦可添加某些甜味劑、調味劑或著色劑。
另一選擇為，本發明之醫藥上可接受之組合物可以直腸投與之栓劑形式投與。可藉由將藥劑與適宜非刺激性賦形劑混合來製備該等組合物，該賦形劑在環境溫度下為固體但在直腸溫度下為液體，且因此可在直腸中融化而釋放藥物。該等材料包括可可脂、蜂蠟及聚乙二醇。
本發明之醫藥上可接受之組合物亦可局部投與，尤其在治療靶包括可藉由局部施加易於達到之區域或器官(包括眼睛、皮膚或下腸道之疾病)時。易於製備針對該等區域或器官中之每一者之適宜局部調配物。
可以直腸栓劑調配物(參見上文)或適宜灌腸調配物來實現下腸道之局部施加。亦可使用局部經皮貼片。
對於局部施用，可將醫藥上可接受之組合物調配於含有懸浮或溶解於一或多種載劑中之活性組份之適宜軟膏中。用於本發明化合物局部投與之載劑包括礦物油、液體石蠟脂、白石蠟脂、丙二醇、聚氧乙烯、聚氧丙烯化合物、乳化蠟及水。另一選擇為，可將醫藥上可接受之組合物調配於含有懸浮或溶解於一或多種醫藥上可接受之載劑中之活性組份之適宜洗劑或乳膏中。適宜載劑包括礦物油、山梨醇酐單硬脂酸酯、聚山梨醇酯60、鯨蠟基酯蠟、鯨蠟硬脂醇、2-辛基十二烷醇、苯甲醇及水。
對於眼睛使用，可將所提供之醫藥上可接受之組合物調配為存於等滲、pH經調節之無菌鹽水中之微粒化懸浮液，或較佳調配為存於等滲、pH經調節之無菌鹽水中之溶液，其含有或不含防腐劑，例如氯苄烷銨。另一選擇為，對於眼部使用，可將醫藥上可接受之組合物調配於軟膏(例如石蠟脂)中。
亦可藉由經鼻氣溶膠或吸入劑來投與本發明之醫藥上可接受之組合物。根據醫藥調配領域熟知之技術來製備該等組合物，且可將其製備為鹽水溶液，其採用苯甲醇或其他適宜防腐劑、吸收促進劑(用於增強生物可用度)、碳氟化合物及/或其他習用增溶劑或分散劑。
最佳，本發明之醫藥上可接受之組合物係經調配用於經口投與。該等調配物可與或不與食物一起投與。在一些實施例中，本發明之醫藥上可接受之組合物不與食物一起投與。在其他實施例中，本發 明之醫藥上可接受之組合物係與食物一起投與。
本發明化合物之可與載劑材料組合以產生呈單一劑型之組合物之量將視各種因素而變，包括所治療宿主及特定投與模式。較佳地，所提供之組合物應經調配，以使得可向接受該等組合物之患者投與介於0.01mg/kg體重/天至100mg/kg體重/天之抑制劑之間之劑量。
亦應瞭解，用於任一特定患者之具體劑量及治療方案可取決於多種因素，包括所採用具體化合物之活性、年齡、體重、一般健康、性別、飲食、投與時間、排泄速率、藥物組合及治療醫師之判斷及所治療特定疾病之嚴重性。該組合物中本發明化合物之量亦將取決於該組合物中之特定化合物。
化學實體及醫藥上可接受之組合物之用途
NR2B受體拮抗劑之人類治療應用已於Traynelis等人(S.F.Traynelis等人，Pharmacology Reviews,2010,62：405-496)、Beinat等人(C.Beinat等人，Current Medicinal Chemistry,2010,17：4166-4190)及Mony等人(L.Mony等人，British J.of Pharmacology,2009,157：1301-1317)之綜述中總結。NR2B之拮抗作用可用於治療包括抑鬱症、疼痛、帕金森氏病、杭丁頓氏症(Huntington’s disease)、阿茲海默氏病、腦缺血、創傷性腦損傷、癲癇及偏頭痛之疾病及病症。
可在活體外或活體內分析本發明中用作NR2B之拮抗劑或中樞神經係統(CNS)之疾病或病症之治療之化學實體之活性。可使用CNS之疾病或病症之動物模型(例如齧齒類動物或靈長類動物模型)進行本發明化合物之效能之活體內評價。可使用(例如)自組織分離之表現NR2B之細胞系或重組表現NR2B之細胞系實施基於細胞之分析。另外，可實施生物化學或基於機制之分析(例如量測cAMP或cGMP量、北方墨點(Northern blot)、RT-PCR等)。活體外分析包括測定細胞形態、蛋白質表現及/或細胞毒性、酶抑制活性及/或利用本發明化學實 體治療細胞之後續功能結果之分析。替代活體外分析量化抑制劑結合至細胞內之蛋白質或核酸分子之能力。抑制劑結合可藉由在結合之前對抑制劑進行放射性標記、分離抑制劑/靶分子複合物及測定所結合放射性標記之量來測量。或者，抑制劑結合可藉由運行將新抑制劑與結合至已知放射性配體之經純化蛋白質或核酸一起培育之競爭實驗來測定。分析本發明中用作NR2B之拮抗劑之化合物之詳細條件闡述於下文實例中。上文所提及之分析係實例性的且並不意欲限制本發明範圍。熟習此項技術者可瞭解到，可對習用分析最初修改以發展獲得相同結果之等效分析。
本文所用術語「治療(treatment、treat及treating)」係指逆轉、減輕、延遲如本文所闡述之疾病或病症或其一或多種症狀之發作或抑制其進展。在一些實施例中，可在已發生一或多種症狀後投與治療。在其他實施例中，可在不存在症狀之情況下投與治療。例如，可在症狀發作前(例如，鑒於症狀之歷史及/或鑒於遺傳或其他易感性因素)向易感個體投與治療。亦可在已解決症狀後繼續治療以(例如)預防或延遲其復發。
可根據本發明方法使用可有效治療或減輕CNS疾病或病症之嚴重性之任何量及任何投與途徑來投與該等化學實體及組合物。
在一些實施例中，可根據本發明方法使用可有效治療或減輕與NR2B相關之疾病或病症之嚴重性之任何量及任何投與途徑來投與該等化學實體及組合物。
在一些實施例中，可根據本發明方法使用可有效治療或減輕CNS疾病或病症之嚴重性之任何量及任何投與途徑來投與該等化學實體及組合物。
在一些實施例中，該疾病或病症係伴隨或未伴隨焦慮症之抑鬱症，例如單次發作及復發性抑鬱病症、神經官能性抑鬱症、治療抗性 抑鬱症(TRD，即不會反應於其他藥物療法之重度抑鬱症)。
在一些實施例中，該疾病或病症係急性情感病症，例如包括雙極性I及雙極性II躁狂病症之選自雙極性障礙。
在一些實施例中，該疾病或病症係疼痛，例如選自由包括發炎、神經損傷、糖尿病神經病變及皰疹後神經痛之各種來源造成之疼痛狀態。在一些實施例中，該疾病或病症係與頑固性疼痛相關，例如偏頭痛、纖維肌痛及三叉神經痛。
在一些實施例中，該疾病或病症選自包括失眠、嗜睡病及自發性睡眠過多之睡眠病症及其後遺症。
在一些實施例中，該疾病或病症選自特徵在於神經元興奮過度之CNS病症，例如癲癇、抽搐及其痙攣病症。
在一些實施例中，該疾病或病症係帕金森氏病。
在一些實施例中，該疾病或病症係杭丁頓氏症。
在一些實施例中，該疾病或病症係與包括精神分裂症、阿茲海默氏病、額顳葉失智症、匹克氏病(Pick’s disease)、路易氏體病(Lewy body disease)及其老年性失智症(例如，血管型失智症)之病症相關之認知功能障礙。
在一些實施例中，本發明提供治療本文所述病症之方法，其包含連同一或多種醫藥劑一起投與本發明化學實體。可與本發明化學實體組合使用之適宜醫藥劑包括選擇性血清素再攝取抑制劑(SSRI)，例如用於治療抑鬱症；多巴胺(多巴胺)置換療法方案及多巴胺激動劑，例如用於治療帕金森氏病；典型抗精神病藥物；非典型抗精神病藥物；抗痙攣劑；刺激劑；阿茲海默氏病療法；抗偏頭痛劑；及抗焦慮劑。
適宜SSRI包括西酞普蘭(citalopram)、達泊西汀(dapoxetine)、依地普侖(escitalopram)、氟西汀、氟伏沙明、吲達品(indalpine)、帕羅 西汀、舍曲林(sertraline)、維拉佐酮(vilazodone)及苯吡烯胺(zimelidine)。
適宜多巴胺置換療法方案包括用DOPA去羧酶抑制劑(例如卡比多巴(carbidopa))置換L-DOPA。
適宜多巴胺受體激動劑包括阿林多爾(aplindore)、阿撲嗎啡(apomorphine)、溴隱亭(bromocriptine)、卡麥角林(cabergoline)、西拉多巴(ciladopa)、二氫麥角隱亭(dihydroergocryptine)、麥角乙脲(lisuride)、帕多蘆諾(pardoprunox)、培高利特(pergolide)、吡貝地爾(piribedil)、普拉克索(pramipexole)、羅匹尼羅(ropinirole)及羅替戈汀(rotigotine)。
適宜典型抗精神病藥物包括氯丙嗪(chlorpromazine)、硫利達嗪(thioridazine)、美索達嗪(mesoridazine)、左美丙嗪(levomepromazine)、洛沙平(loxapine)、嗎茚酮(molindone)、佩吩嗪(perphenazine)、胺碸噻噸(thiothixene)、三氟拉嗪(trifluoperazine)、氟哌啶醇(haloperidol)、氟奮乃靜(fluphenazine)、氟哌利多(droperidol)、珠氯噻醇(zuclopenthixol)、氟哌噻噸(flupentixol)及普魯氯嗪(prochlorperazine)。
適宜非典型抗精神病藥物包括胺磺必利(amisulpride)、阿立哌唑(aripiprazole)、阿森奈平(asenapine)、布南色林(blonanserin)、氯噻平(clotiapine)、氯紮平(clozapine)、伊洛培酮(iloperidone)、魯拉西酮(lurasidone)、莫沙帕明(mosapramine)、奧氮平(olanzapine)、帕潘立酮(paliperidone)、哌羅匹隆(perospirone)、喹硫平(quetiapine)、瑞莫必利(remoxipride)、利培酮(risperidone)、舍吲哚(sertindole)、舒必利(sulpiride)、齊拉西酮(ziprasidone)、佐替平(zotepine)、聯苯蘆諾(bifeprunox)、匹莫范色林(pimavanserin)及戊卡色林(vabicaserin)。
適宜抗痙攣劑包括卡巴馬平(carbamazepine)、樂命達錠 (lamotrigine)、托吡酯(topiramate)及雙丙戊酸鈉(divalproex)。
適宜刺激劑包括阿得拉(Adderall)(安非他命(amphetamine)、右苯丙胺(dextroamphetamine)混合鹽)、派醋甲酯(methylphenidate)、右苯丙胺、右哌甲酯(dexmethylphenidate)及賴右苯丙胺(lisdexamfetamine)。
適宜阿茲海默氏病療法包括乙醯基膽鹼酯酶抑制劑，例如利凡斯的明(rivastigmine)、多奈派齊(donepezil)、加蘭他敏(galanthamine)及石杉鹼甲(huperazine)；α-7煙鹼激動劑，例如恩森斯林(encenicline)；及減少Aβ42之藥物，例如BACE抑制劑、γ分泌酶調節劑及β類澱粉肽抗體。
適宜抗偏頭痛藥物包括麥角胺(ergotamine)及諸如舒馬普坦(sumitriptan)等5-HT1D激動劑曲普坦(triptan)。
適宜抗焦慮藥物包括苯并二氮呯受體調節劑，例如安定(diazepam)、阿普唑侖(alprazolam)、氯羥安定(lorazepam)及氯硝西泮(clonazepam)。
連同本發明化學實體一起使用之其他適宜藥劑包括美金剛(memantine)及莫達非尼(modafinil)。
端視個體物種、年齡及一般狀況、感染嚴重性、特定藥劑、其投與模式及諸如此類，所需確切量可隨個體而變化。本發明化學實體較佳調配為劑量單位形式以便於投與及統一劑量。本文所用表達「劑量單位形式」係指適於欲治療患者之藥劑之物理離散單位。然而，應理解，本發明之化學實體及組合物之總日用量將由主治醫師在合理醫學判斷範圍內決定。任一特定患者或生物體之具體有效劑量值將取決於各種因素，包括所治療病症及病症之嚴重性；所用具體化學實體之活性；所用具體組合物；患者之年齡、體重、一般健康狀況、性別及飲食；所用具體化學實體之投與時間、投與途徑及排泄速率；治療 持續時間；與所用具體化學實體組合或同時使用之藥物；及醫療技術中熟知之類似因素。本文所用之術語「患者」意指動物，較佳哺乳動物，且最佳人類。
端視所治療感染之嚴重性，本發明醫藥上可接受之組合物可以下列方式向人類及其他動物投與：經口、經直腸、非經腸、腦池內、陰道內、腹膜腔內、局部(如藉由粉劑、軟膏或滴劑形式)、經頰(如經口噴霧或鼻噴霧)或諸如此類。在某些實施例中，本發明之化學實體可以約0.01mg/kg個體體重/天至約50mg/kg個體體重/天且較佳約1mg/kg個體體重/天至約25mg/kg個體體重/天之劑量值每天一或多次經口或非經腸投與以獲得期望治療效應。
用於經口投與之液體劑型包括醫藥上可接受之乳液、微乳液、溶液、懸浮液、糖漿及酏劑。除活性化合物以外，液體劑型可含有業內常用之惰性稀釋劑，例如水或其他溶劑；增溶劑及乳化劑，例如乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲醯胺、油(特定而言，棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄欖油、蓖麻油及芝麻油)、甘油、四氫糠醇、聚乙二醇及山梨糖醇酐之脂肪酸酯及其混合物。除惰性稀釋劑外，經口組合物亦可包括佐劑，例如潤濕劑、乳化劑及懸浮劑、甜味劑、調味劑及芳香劑。
可注射製劑(例如無菌可注射水性或油性懸浮液)可根據已知技術使用適宜分散劑或潤濕劑及懸浮劑來調配。無菌可注射製劑亦可為存於無毒非經腸可接受之稀釋劑或溶劑中之無菌可注射溶液、懸浮液或乳液，例如作為存於1,3-丁二醇中之溶液。可用之可接受媒劑及溶劑尤其係水、林格氏溶液、U.S.P.及等滲氯化鈉溶液。此外，通常採用無菌不揮發性油作為溶劑或懸浮介質。出於此目的，可採用包括合成甘油單酸酯或甘油二酸酯之任何溫和不揮發性油。此外，在可注射製 劑中使用諸如油酸等脂肪酸。
可注射調配物可(例如)藉由藉助細菌截留過濾器過濾或藉由納入殺菌劑來進行滅菌，該等殺菌劑呈可在使用前溶解或分散於無菌水或其他無菌可注射介質中之無菌固體組合物形式。
為延長本發明化學實體之效應，通常期望自皮下或肌內注射來減緩該化學實體之吸收。此可藉由使用具有較差水溶性之結晶或非晶型材料之液體懸浮液來達成。因此，化學實體之吸收速率取決於其溶解速率，且此溶解速率進而可取決於晶體尺寸及結晶形式。另一選擇為，非經腸投與化學實體形式之延遲吸收係藉由將化學實體溶解或懸浮於油媒劑中來實現。藉由在生物可降解聚合物(例如聚乳酸-聚甘醇酸)中形成化學實體之微囊基質來製備可注射儲積形式。端視化學實體與聚合物之比率及所用特定聚合物之性質，可控制化學實體之釋放速率。其他生物可降解聚合物之實例包括聚(原酸酯)及聚(酸酐)。儲積可注射調配物亦可藉由將化學實體裝入與身體組織相容之脂質體或微乳液中來製備。
用於直腸或陰道投與之組合物較佳為栓劑，其可藉由將本發明化學實體與適宜無刺激性賦形劑或載劑(例如可可油、聚乙二醇或栓劑蠟)混合來製備，賦形劑或載劑在環境溫度下為固體但在體溫下為液體，且因此可在直腸或陰道腔內融化並釋放活性化學實體。
經口投與之固體劑型包括膠囊、錠劑、丸劑、粉劑及顆粒。在該等固體劑型中，活性化學實體與以下物質混合：至少一種醫藥上可接受之惰性載劑，例如檸檬酸鈉或磷酸二鈣及/或a)填充劑或增量劑，例如澱粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇及矽酸；b)黏合劑，例如羧甲基纖維素、海藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯啶酮、蔗糖及阿拉伯膠(acacia)；c)保濕劑，例如甘油；d)崩解劑，例如瓊脂-瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯澱粉或木薯澱粉、海藻酸、某些矽酸鹽及碳酸鈉；e) 溶液阻滯劑，例如石蠟；f)吸收促進劑，例如四級銨化合物；g)潤濕劑，例如鯨蠟醇及單硬脂酸甘油酯；h)吸收劑，例如高嶺土及膨潤土；以及i)潤滑劑，例如滑石粉、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、月桂基硫酸鈉，及其混合物。在膠囊、錠劑及丸劑之情形下，所述劑型亦可包含緩衝劑。
在使用諸如乳糖(lactose或milk sugar)以及高分子量聚乙二醇及諸如此類等賦形劑之軟質及硬質填充明膠膠囊中，亦可採用類似類型之固體組合物作為填充劑。錠劑、糖衣錠、膠囊、丸劑及顆粒之固體劑型可製備有包衣及外殼，例如腸溶包衣及醫藥調配領域熟知之其他包衣。其可視情況含有遮光劑且亦可為視情況以延遲方式僅或優先在腸道之某一部分中釋放活性成分之組合物。可使用之包埋用組合物之實例包括聚合物質及蠟。在使用諸如乳糖(lactose或milk sugar)以及高分子量聚乙二醇及諸如此類等賦形劑之軟質及硬質填充明膠膠囊中，亦可採用類似類型之固體組合物作為填充劑。
活性化學實體亦可呈具有一或多種上述賦形劑之微囊封形式。錠劑、糖衣錠、膠囊、丸劑及顆粒之固體劑型可製備有包衣及外殼，例如腸溶包衣、釋放控制包衣及醫藥調配領域熟知之其他包衣。在該等固體劑型中，可將活性化學實體與至少一種惰性稀釋劑(例如蔗糖、乳糖或澱粉)混合。該等劑型除惰性稀釋劑以外亦可包含如同通常實踐一般之額外物質，例如壓錠潤滑劑及其他壓錠助劑(例如硬脂酸鎂及微晶纖維素)。在膠囊、錠劑及丸劑之情形下，該等劑型亦可包含緩衝劑。其可視需要含有遮光劑且亦可為視需要以延遲方式僅或優先在腸道之某一部分中釋放活性成分之組合物。可使用之包埋用組合物之實例包括聚合物質及蠟。
用於局部或經皮投與本發明化學實體之劑型包括軟膏、膏糊、乳膏、洗劑、凝膠、粉劑、溶液、噴霧劑、吸入劑或貼片。若需要， 可在無菌條件下將活性化學實體與醫藥上可接受之載劑及任何所需防腐劑或緩衝劑混合。眼用調配物、滴耳劑及滴眼劑亦涵蓋於本發明之範疇內。此外，本發明涵蓋使用經皮貼片，其具有提供化學實體至身體之受控遞送之額外優點。該等劑型可藉由將化學實體溶解或分散於適當介質中來製備。亦可使用吸收促進劑來增加化學實體透過皮膚之通量。可藉由提供速率控制膜或藉由將化學實體分配於聚合物基質或凝膠中來控制速率。
如本文所用術語「組合(combination、combined)」及相關術語係指依照本發明同時或依序投與治療劑。舉例而言，本發明化學實體可與另一治療劑於單獨單位劑型中同時或依序投與或於單一單位劑型中一起投與。因此，本發明提供包含式I化學實體、額外治療劑及醫藥上可接受之載劑、佐劑或媒劑之單一單位劑型。
所提供化學實體及額外治療劑(在如上文所述包含額外治療劑之彼等組合物中)二者可與載劑材料組合產生單一劑型之量將視所治療宿主及特定投與模式而變。較佳地，本發明組合物應經調配，以使得可投與介於0.01mg/kg體重/天至100mg/kg體重/天之間之所提供化學實體之劑量。
在包含額外治療劑之彼等組合物中，該額外治療劑及本發明化學實體可協同作用。因此，該等組合物中額外治療劑之量將小於僅利用該治療劑之單一療法中所需量。在該等組合物中，可投與介於0.01μg/kg體重/天至100μg/kg體重/天之間之額外治療劑之劑量。
存在於本發明組合物中之額外治療劑之量將不超過在包含該治療劑作為唯一活性藥劑之組合物中正常投與之量。較佳地，本文所揭示組合物中額外治療藥劑之量將在包含該藥劑作為唯一治療活性藥劑之組合物中所正常存在量之約50%至100%之範圍內。
在一些實施例中，本發明提供包含至少一種式I化學實體及醫藥 上可接受之載劑、佐劑或媒劑之藥劑。
在一些實施例中，本發明提供式I化學實體用於製造用以治療CNS疾病或病症之藥劑之用途。
一般合成方法
式I化學實體可根據方案1或方案2及/或使用業內已知方法合成。
在方案1中所繪示之方法中，在第一步驟中，式XII化合物可藉由通式X中間物(其中Z係氫或適宜保護基團(例如THP(2-四氫吡喃基))且R4、R5及R6係如上文所定義)利用通式XI之吡啶中間物(其中X’、R1’、R2’及R3’係如上文針對X、R1、R2及R3所定義，或獨立地為其經適當遮蔽等效物)之六氫吡啶氮烷基化製備。通式XI之烷基化中間物中之Y基團代表諸如鹵素(氯、溴或碘)等陰離子離去基團或諸如甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、三氟甲磺酸酯(OSO2CF3)或全氟丁磺酸酯(OSO2CF2CF2CF2CF3)等磺酸酯基團。該烷基化反應可在適宜質子(例 如異丙醇、正丁醇)或非質子(例如CH2Cl2、DMF、DMSO、CH3CN)溶劑中在室溫至160℃、較佳介於50℃與100℃(例如40℃至80℃)之間之溫度下在存在適宜鹼(例如三乙胺、二異丙基乙胺)之情況下實施。在式X中間物具有Z=H且式XI中間物中之X’、R1’、R2’及R3’係如上文針對X、R1、R2及R3所定義之情形下，式XII之烷基化產物係式I化合物。另一選擇為，在可選步驟或步驟中，含有一或多個X’、R1’、R2’或R3’取代基作為經適當遮蔽基團之式XII化合物可使用業內已知方法轉化以產生其中X、R1、R2及R3係如上文所定義之式XIII化合物(例如針對其中X’=NO2之式XII化合物，氫化步驟產生其中X=NH2之式XIII化合物)。其中Z係保護基團之式XIII中間物可使用業內已知方法(例如當Z=THP保護基團時，使用存於適宜有機溶劑中之HCl水溶液)轉化成式I化合物。
合成式I化合物之替代方法係繪示於方案2中。
在第一步驟中，式XX中間物(其中式XI中間物中之X’、R1’、R2’ 及R3’係如上文針對X、R1、R2及R3所定義或獨立地為其經適當遮蔽等效物)與式XXI之吡唑并嘧啶中間物(其中Z係氫或適宜保護基團，R4係如上文所定義且Y係適宜離去基團)之鹼或Buchwald反應介導之偶合產生式XXII化合物。在某些情形下，鹼介導偶合係適宜的且可在有機溶劑(例如NMP、DMF、DMSO、CH3CN)中在50℃至180℃、較佳介於70℃與120℃之間之溫度下在存在適宜三級胺鹼(例如三乙胺，二異丙基乙胺)之情況下實施。在某些情形下，使用鈀觸媒之Buchwald條件可用於該偶合反應。為製備其中R5係甲基之式XIII中間物，式XXII化合物可用適宜鹼(例如NaH)在適宜非質子有機溶劑(例如DMF)中處理，接著在適宜溫度下添加甲基化試劑(例如碘甲烷或硫酸二甲酯)。其中Z係保護基團之式XIII中間物可使用業內已知方法(例如當Z=THP保護基團時，使用存於適宜有機溶劑中之HCl水溶液)轉化成式I化合物。
通式XI之中間物吡啶(其中X’、R1’、R2’及R3’係如上文針對X、R1、R2及R3所定義或獨立地為其經適當遮蔽等效物)可根據方案3及/或使用業內已知方法合成。
℃
式XXXI之起始2-溴或2-氯吡啶可購得，或使用業內已知方法、例如藉由山德邁爾(Sandmeyer)反應自相應2-胺基吡啶合成。式XXXI化合物與2,2-二氟-2-碘乙酸乙酯在升高之溫度下在無水DMSO中之銅介導偶合產生通式XXXII之中間物。在適當條件(例如使用存於乙醇中之硼氫化鈉)下之後續酯基團還原產生通式XXXIII之相應醇。通式XXXIII化合物中之醇基團可使用業內已知方法轉化成適宜離去基團(例如碘化物或三氟甲烷磺酸酯)。例如，在0℃下在具有N,N-二異丙基乙基胺之醚溶劑中利用三氟甲磺酸酐之處理可用於製備式XI之三氟甲烷磺酸酯(Y=OSO2CF3)。式XXXIV之4-Boc胺基六氫吡啶利用式XI中間物之烷基化產生式XX化合物。該烷基化反應可在適宜非質子(例如CH2Cl2、DMF、DMSO、CH3CN)溶劑中在-10℃至100℃(較佳0℃至80℃)之溫度下在存在適宜鹼(例如三乙胺、二異丙基乙胺)之情況下實施。
通式X中間物(其中X’、R1’、R2’及R3’係如上文針對X、R1、R2及R3所定義或獨立地為且經適當遮蔽等效物)可根據方案4及/或使用業內已知方法合成。
方案4
在第一步驟中，式L之起始經4-胺基-N-苄基氧基羰基保護之六氫吡啶可與式XXI中間物在鹼或Buchwald反應條件下偶合，從而得到通式LI中間物。在第二可選步驟中，R5基團可藉由烷基化反應引入，從而得到其中R5不為氫之通式LII中間物。在最後步驟中，Cbz保護基團可藉由催化氫化或業內已知之替代方法去除，從而得到通式X中間物。
其中R4係C1-C3烷基或環丙基之通式XXI中間物可根據方案5及/或使用業內已知方法合成。
方案5
在第一步驟中，使4,6-二氯嘧啶-5-甲醛反應與格任亞(Grignard)試劑(例如R4MgBr，如可使用業內已知條件自相應溴化物R4Br衍生)，從而得到通式LIII醇。式LIII中間物在業內已知用於自苄基二級醇例如使用戴斯-馬丁(Dess Martin)試劑、MnO2或CrO3製備酮之條件下之氧化得到式LIV中間物。式LIV中間物利用肼之處理得到其中R4係C1-C3烷基或環丙基且Z係氫之通式XXI化合物。後者可利用二氫吡喃在非質子有機溶劑(例如CH2Cl2)中利用酸觸媒(例如對甲苯磺酸)處理，從而得到其中R4係C1-C3烷基或環丙基且Z係四氫吡喃基保護基團之通式XXI化合物。
實例
如下文實例中所繪示，在某些實例性實施例中，根據以下程序製備化學實體。應瞭解，儘管一般方法繪示某些本發明化學實體之合成，但以下方法及熟習此項技術者已知之其他方法可適用於所有化學實體及該等化學實體中每一者之亞類及種類，如本文所述。
溫度係以攝氏度給出。若無另外說明，則所有蒸發皆係在較佳介於約15mmHg與100mmHg之間之減壓下實施。中間物及最終產物之結構係藉由標準分析方法(例如質譜及NMR光譜法)來證實。
縮寫：
實例1. 化學實體. 實例1.A. 中間物. 實例1.A.1. 中間物1：4-氯-1H-吡唑并[3,4-D]嘧啶
向異嘌呤醇(2.0g,15mmol)存於甲苯(20mL)中之懸浮液中添加POCl3(7mL,74mmol)及DIPEA(6mL,32mmol)。將該混合物加熱至85℃同時攪拌2hr。使該混合物冷卻，濃縮至一半體積並傾倒至2M K2HPO4(200mL)中。在室溫下將該混合物攪拌過夜並過濾。用EtOAc洗滌濾塊，且用EtOAc萃取濾液。將合併之有機相用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥並濃縮，從而提供呈淺橙色粉末之標題化合物(1.6g,70%)。對於C5H3ClN4，MS(ESI)計算值：154.0；觀測值：155[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO)δ 14.47(brs,1H),8.82(s,1H),8.43(s,1H)。
實例1.A.2. 中間物2：4-氯-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-D]嘧啶
向4-氯-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(35g,226mmol)存於THF(1L)中之溶液中添加二氫吡喃(31mL,340mmol)及對TsOH.H2O(4.3g,22.6mmol)。將該溶液加熱至回流。在攪拌1h後，添加另一批二氫吡喃(16mL,175mmol)。再攪拌1h，將該溶液濃縮並藉由管柱層析在矽 膠(DCM/EtOAc=2%至10%)上純化，從而提供呈白色粉末之標題化合物(50g,90%)。對於C10H11ClN4O，MS(ESI)計算值：238；觀測值：239[M+H]。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.80(s,1H),8.20(s,1H),6.11-5.99(m,1H),4.16-4.05(m,1H),3.85-3.74(m,1H),2.69-2.57(m,1H),2.24-2.11(m,1H),2.05-1.94(m,1H),1.87-1.71(m,2H),1.71-1.59(m,1H)。
實例1.A.3. 中間物3：N-(六氫吡啶-4-基)-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]-嘧啶-4-胺
步驟1：4-(1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基胺基)-六氫吡啶-1-甲酸苄基酯
在N2氛圍下將4-氯-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(5.0g,21mmol)、4-胺基六氫吡啶-1-甲酸苄基酯(5.9g,25mmol)及DIPEA(7.5g,43mmol)存於異丙醇(100mL)中之混合物加熱至85℃。在85℃下攪拌過夜後，將所得溶液冷卻至室溫並濃縮。藉由管柱層析在矽膠(25%之DCM/EtOAc)上純化濃縮物，從而提供呈白色粉末之標題化合物(6.4g,70%)。對於C23H28N6O3，MS(ESI)計算值：436；觀測值：437[M+H]。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.41(s,1H),7.93(s,1H),7.41-7.29(m,5H),5.99-5.91(m,1H),5.32(s,1H),5.14(s,2H),4.41-4.15(m,3H),4.15-4.08(m,1H),3.83-3.75(m,1H),3.04(m,2H),2.62-2.51(m,1H),2.17-2.07(m,3H),1.97-1.89(m,1H),1.82-1.72(m,2H),1.55-1.43(m,2H)。
步驟2：N-(六氫吡啶-4-基)-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]-嘧啶-4-胺
向4-(1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基胺基)六氫吡啶-1-甲酸苄基酯(7.76g,17.8mmol)存於10%之MeOH/THF(100mL)中之溶液中添加10% Pd/C。在30℃下將該混合物氫化36小時。將該混合物過濾濃縮，從而提供呈灰白色粉末之標題化合物(5.3g,100%)。對於C15H22N6O，MS(ESI)計算值：302；觀測值：303[M+H]。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.39(s,1H),7.92(s,1H),5.99-5.91(m,1H),5.48-5.14(m,1H),4.33-4.15(m,1H),4.14-4.08(m,1H),3.83-3.74(m,1H),3.19-3.09(m,2H),2.83-2.73(m,2H),2.63-2.49(m,1H),2.16-2.06(m,3H),1.97-1.89(m,1H),1.79-1.72(m,2H),1.71-1.65(m,1H),1.64-1.56(m,1H),1.54-1.42(m,2H)。
實例1.1. N-(1-(2,2-二氟-2-(吡啶-2-基)乙基)六氫吡啶-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(C-1).
步驟1：2,2-二氟-2-(吡啶-2-基)乙酸乙酯
向2-溴吡啶(1.0g,6.3mmol)及2-溴-2,2-二氟乙酸乙酯(1.2mL,1.5mmol)存於DMSO(10mL)中之溶液中添加銅粉末(800mg,12.6mmol)。將該混合物加熱至90℃，並攪拌過夜。將該混合物傾倒至水 中，並在室溫下攪拌1h。藉助矽藻土墊過濾最終懸浮液，且用EtOAc洗滌濾塊。將合併之有機相用水及鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥並在真空下濃縮，從而提供呈黃色油狀物之粗標題化合物(1.1g,86%)，其直接用於下一步驟中。
步驟2：2,2-二氟-2-(吡啶-2-基)乙醇
在室溫下向2,2-二氟-2-(吡啶-2-基)乙酸乙酯(1.1g,5.78mmol)存於乙醇(25mL)中之溶液中添加NaBH4(330mg,8.67mmol)。在攪拌30min後，在冰浴溫度下用1M HCl水溶液使該混合物驟冷。用1M NaOH水溶液使該混合物鹼化，並用EtOAc萃取。將合併之EtOAc相用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥並在真空中濃縮。藉由管柱層析在矽膠(己烷/EtOAc=2/1)上純化粗產物，從而提供呈白色固體之標題化合物(520mg,60%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.61(d,J=4.7Hz,1H),7.88(td,J=7.8,1.7Hz,1H),7.73(d,J=7.8Hz,1H),7.43(dd,J=7.2及4.7Hz,1H),4.26(dt,J=7.0及12.4Hz,2H),3.50(t,J=7.0Hz,1H)。
步驟3：三氟甲烷磺酸2,2-二氟-2-(吡啶-2-基)乙酯
在0℃下在氮氛圍下向2,2-二氟-2-(吡啶-2-基)乙醇(220mg,1.25mmol)及DIPEA(0.35mL,1.88mmol)存於無水醚(10mL)中之溶液中逐滴添加Tf2O(0.25mL,1.50mmol)。在室溫下將由此獲得之粉色懸浮液攪拌2小時。在室溫下藉助矽藻土墊過濾該懸浮液。在真空中濃縮濾液，並藉由管柱層析在矽膠(己烷/EtOAc=10/1)上純化，從而提供呈無色油狀物之標題化合物(320mg,87%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.67(d,J=4.3Hz,1H),7.89(td,J=7.8及1.6Hz,1H),7.75 (d,J=7.8Hz,1H),7.47(dd,J=7.8及4.3Hz,1H),5.12(t,J=12.0Hz,2H)。
步驟4：N-(1-(2,2-二氟-2-(吡啶-2-基)乙基)六氫吡啶-4-基)-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺
將三氟甲烷磺酸2,2-二氟-2-(吡啶-2-基)乙基酯(320mg,1.1mmol)、N-(六氫吡啶-4-基)-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(330mg,1.1mmol)及DIPEA(0.3mL,1.65mmol)存於DCM(5mL)中之溶液加熱至40℃。攪拌過夜後，在真空下濃縮該混合物並藉由管柱層析在矽膠(EtOAc)上純化，從而提供呈白色粉末之標題化合物(406mg,83%)。對於C22H27F2N7O，MS(ESI)計算值：443.3；觀測值：444.3[M+H]。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.67(d,J=4.3Hz,1H),8.37(s,1H),7.89(s,1H),7.81(td,J=7.7及1.6Hz,1H),7.67(d,J=7.7Hz,1H),7.37(dd,J=7.7及4.3Hz,1H),5.95(dd,J=10.6及2.0Hz,1H),4.15-4.07(m,1H),3.83-3.75(m,1H),3.68-3.63(m,1H),3.28(t,J=14.5Hz,2H),3.14-3.07(m,1H),2.98-2.90(m,2H),2.56-2.49(m,2H),2.14-2.07(m,1H),2.03-1.95(m,2H),1.94-1.88(m,1H),1.81-1.72(m,2H),1.71-1.57(m,3H)。
步驟5：N-(1-(2,2-二氟-2-(吡啶-2-基)乙基)六氫吡啶-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺
向N-(1-(2,2-二氟-2-(吡啶-2-基)乙基)六氫吡啶-4-基)-1-(四氫-2H- 吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(406mg,0.92mol)存於DCM(5mL)中之溶液中添加飽和HCl/Et2O(5mL)。在室溫下攪拌過夜後，去除THP基團。在真空中濃縮該懸浮液，並用1M NaOH水溶液鹼化。用DCM萃取該鹼性水性混合物。將合併之DCM相用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，並在真空中濃縮，從而得到呈白色粉末之標題化合物(219mg,66%)。對於C17H19F2N7，MS(ESI)計算值：359.2；觀測值：360.3[M+H]。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.64(d,J=4.6Hz,1H),8.20(s,1H),8.09(s,1H),8.00-7.93(m,1H),7.74(d,J=7.9Hz,1H),7.52(dd,J=7.9及4.6Hz,1H),4.05-3.95(m,1H),3.16(t,J=14.4Hz,2H),2.88-2.82(m,2H),2.43-2.35(m,2H),1.86-1.76(m,2H),1.51-1.40(m,2H)。
實例1.1a(HCl鹽). N-(1-(2,2-二氟-2-(吡啶-2-基)乙基)六氫吡啶-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺鹽酸鹽(C-1．HCl).
向N-(1-(2,2-二氟-2-(吡啶-2-基)乙基)六氫吡啶-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]-嘧啶-4-胺(105mg,0.29mmol)存於MeOH(5mL)中之溶液中添加HCl之2.0M甲醇溶液(0.15mL,0.30mmol)。在攪拌30min後，將該溶液濃縮，從而提供呈白色粉末之標題化合物(115mg,100%)。對於C17H19F2N7，MS(ESI)計算值：359.2；觀測值：360.3[M+H]。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.62(d,J=4.5Hz,1H),8.44(brs,2H),7.98-7.94(m,1H),7.75(d,J=7.9Hz,1H),7.52(dd,J=7.9及4.5Hz,1H),4.51-4.35(m,1H),4.16-4.00(m,2H),3.72-3.60(m,2H),3.32-3.20(m,2H),2.30-2.20(m,2H),2.07-1.95(m,2H)。
實例1.4. N-(1-(2,2-二氟-2-(5-甲基吡啶-2-基)乙基)六氫吡啶-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(C-4).
步驟1：2,2-二氟-2-(5-甲基吡啶-2-基)乙酸乙酯
向乙基2-溴-5-甲基吡啶(4.0g,24mmol)及2-溴-2,2-二氟乙酸乙酯(4.8g,24mmol)存於DMSO(80mL)中之溶液中添加Cu粉末(3.0g,47mmol)。將該混合物加熱至50℃過夜。將該反應混合物藉助矽藻土過濾並用乙酸乙酯洗滌。將濾液用乙酸乙酯萃取並用鹽水洗滌。將乙酸乙酯層經硫酸鈉乾燥，過濾，並濃縮。藉由管柱層析在矽膠(己烷/乙酸乙酯=100：1)上純化濃縮物，從而提供呈無色液體之標題化合物(3.7g,74%)1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.47(s,1H),7.69-7.57(m,2H),4.37(q,J=7.1Hz,2H),2.40(s,3H),1.33(t,J=7.1Hz,3H)。
步驟2：2,2-二氟-2-(5-甲基吡啶-2-基)乙醇
向2,2-二氟-2-(5-甲基吡啶-2-基)乙酸乙酯(2.0g,9.3mmol)存於乙醇(45mL)中之溶液中緩慢添加NaBH4(500mg,13.4mmol)。在室溫下將該混合物攪拌30min。30min後，將該反應混合物用存於冰水浴中之1N HCl驟冷，濃縮，並用乙酸乙酯萃取。將乙酸乙酯層用水及鹽水洗滌，然後乾燥並濃縮，從而提供呈白色固體之標題化合物(1.6g,100%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.44(s,1H),7.71(d,J=8Hz, 1H),7.64(d,J=8.0Hz,1H),4.22(t,J=12.4Hz,2H),3.03(brs,1H),2.41(s,3H)。
步驟3：三氟甲烷磺酸2,2-二氟-2-(5-甲基吡啶-2-基)乙酯
在0℃下向2,2-二氟-2-(5-甲基吡啶-2-基)乙醇(800mg,4.6mmol)及DIPEA(2.8ml,13.8mmol)存於無水醚(40ml)中之溶液中添加Tf2O(1.5ml,9.2mmol)。在室溫下攪拌1hr後，藉助矽藻土過濾白色懸浮液，並用醚洗滌濾塊。濃縮濾液並藉由管柱層析在矽膠(己烷)上純化，從而提供呈無色液體之標題化合物(1.0g,70%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.47(s,1H),7.65(m,2H),5.10(t,J=12.0Hz,2H),2.42(s,3H)。
步驟4：1-(2,2-二氟-2-(5-甲基吡啶-2-基)乙基)六氫吡啶-4-基-胺基甲酸第三丁酯
將三氟甲烷磺酸2,2-二氟-2-(5-甲基吡啶-2-基)乙酯(1.0g,3.3mmol)、六氫吡啶-4-基甲基胺基甲酸第三丁酯(1.3g,6.6mmol)及DIPEA(2.0ml,9.9mmol)存於DCM(16ml)中之混合物加熱至40℃同時攪拌。在40℃下攪拌過夜後，將該混合物濃縮至乾燥。藉由管柱層析在矽膠(己烷/乙酸乙酯=10/1)上純化濃縮物，從而提供呈黃色固體之標題化合物(1.0g,83%)。對於C18H27F2N3O2，MS(ESI)計算值：355.2；觀測值：356.2[M+H]。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.46(s,1H),7.60-7.50(m,2H),3.72-3.61(m,1H),3.40(brs,1H),3.19(t,J =14.7Hz,2H),2.85-2.80(m,2H),2.38(s,3H),2.32-3.40(m,2H),1.82-1.78(m,2H),1.43(s,9H),1.25-1.30(m,2H)。
步驟5：1-(2,2-二氟-2-(5-甲基吡啶-2-基)乙基)六氫吡啶-4-胺
在0℃下向1-(2,2-二氟-2-(5-甲基吡啶-2-基)乙基)六氫吡啶-4-基胺基甲酸第三丁酯(1.0g,2.8mmol)存於DCM(15ml)中之溶液中添加TFA(12.5ml)。在室溫下攪拌30min後，濃縮該混合物。將濃縮物用1N NaOH鹼化並用乙酸乙酯萃取。將有機相用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，並濃縮，從而提供呈灰白色粉末之標題化合物(400mg,60%)。對於C13H19F2N3，MS(ESI)計算值：255.2；觀測值：256.2[M+H]。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.47(s,1H),7.59-7.52(m,2H),3.18(t,J=14.6Hz,2H),2.85-2.82(m,2H),2.64-2.54(m,1H),2.38(s,3H),2.35-2.28(m,2H),1.69-1.66(m,2H),1.32-1.26(m,2H)。
步驟6：N-(1-(2,2-二氟-2-(5-甲基吡啶-2-基)乙基)六氫吡啶-4-基)-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺
在130℃下將1-(2,2-二氟-2-(5-甲基吡啶-2-基)乙基)六氫吡啶-4-胺(260mg,1.02mmol)、4-氯-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶(200mg,0.85mmol)及DIPEA(0.35ml,1.7mmol)存於n-BuOH中之混合物攪拌過夜。濃縮橙色溶液。將濃縮物吸收於乙酸乙酯中並用水洗滌。藉由管柱層析在矽膠(己烷/乙酸乙酯=4/1)上純化濃縮物，從而提供呈白色固體之標題化合物(190mg,40%)。對於 C23H29F2N7O，MS(ESI)計算值：457.3；觀測值：458.3[M+H]。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.48(s,1H),8.38(s,1H),7.88(s,1H),7.64-7.53(m,2H),5.97-5.94(m,1H),4.16-4.07(m,1H),3.84-3.75(m,1H),3.26(t,J=14.6Hz,2H),2.95-2.92(m,2H),2.55-2.49(m,2H),2.39(s,3H),2.11(d,J=5.3Hz,1H),2.02-1.99(m,2H),1.94-1.92(m,1H),1.84-1.70(m,2H),1.54-1.51(m,2H),1.31-1.25(m,4H)。
步驟7：N-(1-(2,2-二氟-2-(5-甲基吡啶-2-基)乙基)六氫吡啶-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺
在室溫下向N-(1-(2,2-二氟-2-(5-甲基吡啶-2-基)乙基)六氫吡啶-4-基)-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(190mg,0.41mmol)存於MeOH(3.5ml)中之混合物中添加HCl/Et2O(2M,2.6ml,0.31mmol)。攪拌4h後，將該混合物濃縮並用1N NaOH中和。將該混合物用乙酸乙酯萃取，用水洗滌並濃縮，從而得到呈白色固體之標題化合物(145mg,98%)。對於C18H21F2N7O，MS(ESI)計算值：373.2；觀測值：374.3[M+H]。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.49(s,1H),8.21(s,1H),8.11(s,1H),7.80(d,J=8.0Hz,1H),7.64(d,J=8.0Hz,1H),4.14-4.11(m,1H),3.25(t,J=14.4Hz,2H),2.96-2.93(m,2H),2.51-2.45(m,2H),2.43(s,3H),1.95-1.92(m,2H),1.63-1.50(m,2H)。
實例1.4a(HCl鹽). N-(1-(2,2-二氟-2-(5-甲基吡啶-2-基)乙基)六氫吡啶-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺鹽酸鹽(C-4．HCl).
向N-(1-(2,2-二氟-2-(5-甲基吡啶-2-基)乙基)六氫吡啶-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(132mg,0.3mmol)存於MeOH(1.5ml)中之溶液中添加HCl/Et2O(2M,0.15ml,0.30mmol)。攪拌15min後，濃縮該混合物，從而提供呈灰白色粉末之標題化合物(145mg,96%)。對於C18H21F2N7O，MS(ESI)計算值：373.2；觀測值：374.3[M+H]。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.56(s,1H),8.37(m,2H),7.88(d,J=8.1Hz,1H),7.74(d,J=8.1Hz,1H),4.43(s,1H),4.04(s,2H),3.64(m,2H),3.26(s,3H),2.31-2.27(m,2H),2.14-1.90(m,2H),1.35-1.31(m,2H)。
實例1.5. N-(1-(2,2-二氟-2-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙基)六氫吡啶-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(C-5).
步驟1：2,2-二氟-2-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙酸乙酯
向2,2-二氟-2-碘乙酸乙酯(5.5g,22mmol)及2-溴-5-三氟甲基-吡啶(5.0g,22mmol)存於DMSO(110mL)中之溶液中添加Cu粉末(2.8g,44mmol)。將該混合物加熱至80℃並持續20小時。藉助矽藻土過濾該反應混合物並用乙酸乙酯洗滌固體濾餅。用乙酸乙酯萃取濾液。將乙酸乙酯層合併，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。藉由管柱層析在矽膠 (己烷/乙酸乙酯=100：1)上純化濃縮物，從而提供呈無色液體之標題化合物(2.5g,42%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.93(s,1H),8.13(d,J=7.9Hz,1H),7.90(d,J=8.1Hz,1H),4.39(q,J=7.1Hz,2H),1.34(t,J=7.1Hz,3H)。
步驟2：2,2-二氟-2-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙醇
向2,2-二氟-2-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙酸乙酯(1.0g,3.7mmol)存於乙醇(19mL)中之溶液中緩慢添加NaBH4(200mg,5.3mmol)。在室溫下將該混合物攪拌30min。將經攪拌反應混合物冷卻，用1N HCl驟冷，濃縮並用乙酸乙酯萃取。將乙酸乙酯層用水及鹽水洗滌，經乾燥硫酸鈉並濃縮，從而提供呈白色固體之標題化合物(850mg)，其未經進一步純化即用於下一步驟中。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.92(s,1H),8.13(d,J=8.0Hz,1H),7.88(d,J=8.0Hz,1H),4.28(t,J=12Hz,2H),2.42(s,1H)。
步驟3：三氟甲烷磺酸2,2-二氟-2-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙酯
在0℃下向2,2-二氟-2-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙醇(750mg,3.3mmol)及DIPEA(2.0ml,9.9mmol)存於無水醚(33mL)中之溶液中添加Tf2O(1.1ml,6.6mmol)。在室溫下攪拌1hr後，藉助矽藻土過濾白色懸浮液。用醚洗滌固體塊。濃縮濾液並藉由管柱層析在矽膠(己烷)上純化，從而提供呈無色液體之標題化合物(760mg,75%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.95(s,1H),8.16(d,J=8.2,1H),7.91(d,J=8.2Hz,1H),5.14(t,J=11.8Hz,2H)。
步驟4：胺基甲酸第三丁基-1-(2,2-二氟-2-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙基)六氫吡啶-4-基酯
將三氟甲烷磺酸2,2-二氟-2-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙酯(1.04g,2.9mmol)、六氫吡啶-4-基胺基甲酸第三丁酯(1.16g,5.8mmol)及DIPEA(1.5mL,8.7mmol)存於DCM(20mL)中之混合物加熱至40℃。在40℃下攪拌過夜後，將該混合物濃縮並用EtOAc萃取。將有機層用水及鹽水洗滌，乾燥並濃縮。藉由管柱層析在矽膠(己烷/EtOAc=5：1)上純化濃縮物，從而提供呈白色固體之標題化合物(1.05g,92%)。對於C18H24F5N3O2，MS(ESI)計算值：409.2；觀測值：410.2[M+H]。 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.91(s,1H),8.05(d,J=8.2Hz,1H),7.78(d,J=8.2Hz,1H),4.34(brs,1H),3.39(m,1H),3.22(t,J=14.2Hz,2H),2.83-2.78(m,2H),2.41-2.35(m,2H),1.81-1.77(m,2H),1.42(s,9H),1.20-1.30(m,2H),
步驟5：1-(2,2-二氟-2-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙基)六氫吡啶-4-胺
在冰水浴溫度下向1-(2,2-二氟-2-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙基)-六氫吡啶-4-基胺基甲酸第三丁基酯(300mg,0.73mmol)存於DCM(8mL)中之溶液中添加TFA(4.4mL)。在室溫下攪拌15min後，濃縮該混合物。將濃縮物用1N NaOH鹼化，並用EtOAc萃取。將有機相用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，並濃縮，從而提供呈淺黃色油狀物之標題化合物(226mg)，其直接用於下一步驟中。對於C13H16F5N3，MS(ESI) 計算值：309.1；觀測值：310.3[M+H]。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.92(s,1H),8.04(d,J=8.2Hz,1H),7.79(d,J=8.2Hz,1H),3.22(t,J=14.1Hz,2H),2.82-2.79(m,2H),2.64-2.54(m,1H),2.35-2.29(m,2H),1.68-1.65(m,2H),1.29-1.23(m,2H),1.21-1.18(m,2H)。
步驟6：N-(1-(2,2-二氟-2-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙基)六氫吡啶-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺
將1-(2,2-二氟-2-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙基)六氫吡啶-4-胺(226mg,0.73mmol)、4-氯-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(276mg,1.17mmol)及DIPEA(0.35mL,1.95mmol)存於正丁醇(3mL)中之混合物加熱至130℃。在130℃下攪拌過夜後，將該反應混合物濃縮並用EtOAc萃取。將有機層用水及鹽水洗滌，乾燥並濃縮。藉由管柱層析在矽膠(DCM/MeOH=25/1)上純化濃縮物，從而提供呈白色固體之標題化合物(105mg，2個步驟總體產率為34%)。對於C18H18F5N7，MS(ESI)計算值：427.2；觀測值：428.2[M+H]。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 9.01(s,1H),8.32(d,J=8.3,1H),8.21(s,1H),8.09(s,1H),7.96(d,J=8.3Hz,1H),4.08(s,1H),2.97-2.92(m,2H),2.51-2.46(m,2H),1.96-1.91(m,2H),1.56-1.48(m,2H)。
實例1.5a(HCl鹽). N-(1-(2,2-二氟-2-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙基)六氫吡啶-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺鹽酸鹽(C-5．HCl).
在室溫下向N-(1-(2,2-二氟-2-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙基)六氫吡啶-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(100mg,0.234mmol)存於MeOH(3mL)中之溶液中添加HCl/MeOH(2M,0.13mL,0.234mmol)。攪拌10min後，濃縮該混合物，從而提供呈淺黃色固體之產物(113mg,100%)。對於C18H18F5N7，MS(ESI)計算值：427.2觀測值：428.2[M+H]。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 9.06(s,1H),8.45-8.32(m,3H),8.05(d,J=8.3Hz,1H),4.40(s,1H),3.94(s,2H),3.52-3.48(m,2H),3.20-3.05(m,2H),2.42-2.22(m,2H),1.95-1.85(m,2H)。
實例1.15. N-(1-(2-(3,5-二氟吡啶-2-基)-2,2-二氟乙基)六氫吡啶-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]-嘧啶-4-胺(C-15).
步驟1：2-溴-3,5-二氟吡啶
在0℃下將3,5-二氟吡啶-2-胺(2.0g,15mmol)緩慢添加至48% HBr溶液(10mL)中同時攪拌。然後在0℃下經20分鐘向所得混合物中添加Br2(2.36mL,46mmol)。將該反應混合物冷卻至-10℃。經1.5小時添加NaNO2(2.65g,38mmol)存於水(10mL)中之溶液，將該混合物再攪拌30分鐘。經30分鐘添加NaOH(5.5g,138mmol)存於水(20mL)中之溶液，並使該混合物升溫至室溫。用醚(3×100mL)萃取該混合物。將合併之有機相用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾，並濃縮，從而提供呈淺黃色固體之標題化合物(2.77g,92%)，其未經進一步純化即直接使用。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.12(d,J=2.4Hz,1H), 7.35(dt，J=2.4及7.6Hz，1H)。
步驟2：2-(3,5-二氟吡啶-2-基)-2,2-二氟乙酸乙酯
向2-溴-3,5-二氟吡啶(1.0g,5.2mmol)及2-溴-2,2-二氟乙酸乙酯(1.05g,5.16mmol)存於DMSO(20mL)中之溶液中添加Cu粉末(6.6g,10.3mmol)。於50℃下將該混合物攪拌過夜。將該反應混合物傾倒至磷酸二氫鉀三水合物(10g,50mmol)存於水(100mL)中之溶液中同時劇烈攪拌。過濾懸浮液並用EtOAc沖洗固體。將濾液添加至鹽水中並用EtOAc(100mL×2)萃取。將合併之有機物用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。藉由管柱層析在矽膠(己烷/EtOAc=50：1)上純化濃縮物，從而提供呈無色油狀物之標題化合物(890mg,73%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.35(d,J=1.8Hz,1H),7.44-7.31(m,1H),4.42(q,J=6.8Hz,2H),1.36(t,J=6.8Hz,3H)。
步驟3：2-(3,5-二氟吡啶-2-基)-2,2-二氟乙醇
在0℃下向2-(3,5-二氟吡啶-2-基)-2,2-二氟乙酸乙酯(800mg,3.37mmol)存於乙醇(20mL)中之溶液中緩慢添加NaBH4(140mg,3.71mmol)。在室溫下將該混合物攪拌1小時。在冰水浴溫度下用1N HCl使該反應混合物驟冷。將該混合物濃縮並用EtOAc萃取。將有機層用水及鹽水洗滌，乾燥並濃縮，從而提供呈白色固體之標題化合物(535mg,81%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.33(d,J=2.2Hz,1H),7.38(m,1H),4.27(dt,J=7.6及12.4Hz,2H),2.87(t,J=7.6Hz,1H)。
步驟4：三氟甲烷磺酸2-(3,5-二氟吡啶-2-基)-2,2-二氟乙酯
在0℃下向2-(3,5-二氟吡啶-2-基)-2,2-二氟乙醇(485mg,2.49mmol)及DIPEA(1.3mL,7.5mmol)存於無水醚(25mL)中之溶液中緩慢添加Tf2O(0.84mL,4.98mmol)。使該反應混合物升溫至室溫。在室溫下15min後，藉助矽藻土過濾該懸浮液並用醚洗滌固體。濃縮濾液，從而提供粗呈淺黃色油狀物之標題化合物(1.1g,100%)，其未經進一步純化即直接使用。
步驟5：(1-(2-(3,5-二氟吡啶-2-基)-2,2-二氟乙基)六氫吡啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯
將三氟甲烷磺酸2-(3,5-二氟吡啶-2-基)-2,2-二氟乙酯(1.1g,2.72mmol)、六氫吡啶-4-基胺基甲酸第三丁酯(1.09g,5.44mmol)及DIPEA(1.43mL,8.16mmol)存於DCM(15mL)中之混合物加熱至40℃。在40℃下攪拌過夜後，將該混合物濃縮並用EtOAc萃取。將有機層用水及鹽水洗滌，乾燥並濃縮。藉由管柱層析在矽膠(己烷/EtOAc=10：1)上純化濃縮物，從而提供呈白色固體之標題化合物(754mg,74%)。對於C17H23F4N3O2，MS(ESI)計算值：377.2；觀測值：378.3[M+H]。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.36(d,J=2.2Hz,1H),7.29(m,1H),4.34(s,1H),3.39(s,1H),3.19(t,J=14.4Hz,2H),2.88-2.82(m,2H),2.44-2.33(m,2H),1.82-1.75(m,2H),1.43(s,9H),1.33-1.20(m,2H)。
步驟6：1-(2-(3,5-二氟吡啶-2-基)-2,2-二氟乙基)六氫吡啶-4-胺
在冰水浴冷卻下向(1-(2-(3,5-二氟吡啶-2-基)-2,2-二氟乙基)六氫吡啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯(750mg,1.99mmol)存於DCM(10mL)中之溶液中添加TFA(5mL)。在室溫下攪拌15min後，濃縮該混合物。將濃縮物用1N NaOH鹼化並用EtOAc萃取。將有機相用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，並濃縮，從而提供呈淺黃色油狀物之標題化合物(514mg,93%)，其未經進一步純化即直接使用。對於C12H15F4N3，MS(ESI)計算值：277.1；觀測值：278.3[M+H]。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.36(s,1H),7.35-7.26(m,1H),3.19(t,J=14.4Hz,2H),2.88-2.82(m,2H),2.64-2.58(m,1H),2.36-2.28(m,2H),1.68-1.62(m,2H),1.28-1.18(m,2H)。
步驟7：N-(1-(2-(3,5-二氟吡啶-2-基)-2,2-二氟乙基)六氫吡啶-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]-嘧啶-4-胺
將1-(2-(3,5-二氟吡啶-2-基)-2,2-二氟乙基)六氫吡啶-4-胺(150mg,0.54mmol)、4-氯-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(84mg,0.54mmol)及DIPEA(0.19mL,1.1mmol)存於i-PrOH(3mL)中之混合物加熱至85℃。在85℃下攪拌過夜後，將該反應溶液濃縮並用EtOAc萃取。將有機層用水及鹽水洗滌，乾燥並濃縮。藉由管柱層析在矽膠(己烷/EtOAc=1/3)上純化濃縮物，從而提供呈白色固體之標題化合物(110mg,52%)。對於C17H17F4N7，MS(ESI)計算值：395.2；觀測值：396.2[M+H]。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.47(d,J=2.2Hz,1H),8.22(s,1H),8.10 (s,1H),7.79-7.73(m,1H),4.10(brs,1H),3.28(t,J=13.6Hz,2H),3.05-2.98(m,2H),2.54-2.48(m,2H),1.98-1.92(m,2H),1.60-1.50(m,2H)。
實例1.15a(HCl鹽). N-(1-(2-(3,5-二氟吡啶-2-基)-2,2-二氟乙基)六氫吡啶-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]-嘧啶-4-胺鹽酸鹽(C-15．HCl).
在室溫下向N-(1-(2-(3,5-二氟吡啶-2-基)-2,2-二氟乙基)六氫吡啶-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]-嘧啶-4-胺(48.7mg,0.123mmol)存於MeOH(2mL)中之溶液中添加HCl/MeOH(2M,62μL,0.124mmol)。攪拌10min後，濃縮該混合物，從而提供呈白色固體之標題化合物(55.2mg,100%)。對於C17H17F4N7，MS(ESI)計算值：395.2；觀測值：396.2[M+H]。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.52(s,1H),8.41(s,2H),7.92-7.85(m,1H),4.45-4.36(m,1H),4.05-3.96(m,2H),3.62-3.56(m,2H),3.18-3.12(m,2H),2.28-2.22(m,2H),1.98-1.92(m,2H)。
實例1.16. N-(1-(2-(5-氯-3-氟吡啶-2-基)-2,2-二氟乙基)六氫吡啶-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(C-16).
步驟1：2-溴-5-氯-3-氟吡啶
在0℃下將5-氯-3-氟吡啶-2-胺(5.0g,34mmol)緩慢添加至48% HBr溶液(20mL)中同時攪拌。然後在0℃下經20分鐘向所得混合物中添加Br2(5.24mL,102.3mmol)。將該反應混合物冷卻至-10℃。經1.5小時添加NaNO2(5.88g,85.3mmol)存於水(20mL)中之溶液，並將該混合物再攪拌30分鐘。經30分鐘添加NaOH(12g,306mmol)存於水(20mL)中之溶液，並使該混合物升溫至室溫。用醚(3×100mL)萃取該混合物。將合併之有機相用鹽水洗滌，經乾燥硫酸鈉，過濾，並濃縮，從而提供呈淺黃色固體之標題化合物(6.43g,90%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.23(d,J=2.1Hz,1H),7.48(dd,J=7.1,2.1Hz,1H)。
步驟2：2-(5-氯-3-氟吡啶-2-基)二氟乙酸乙酯
向2-溴-5-氯-3-氟吡啶(2.0g,9.5mmol)及2-溴-2,2-二氟乙酸乙酯(1.93g,9.5mmol)存於DMSO(40mL)中之溶液中添加Cu粉末(1.21g,19mmol)。將該混合物加熱至80℃並持續20小時並傾倒至磷酸二氫鉀三水合物(21g,95mmol)存於水(200mL)中之溶液中同時劇烈攪拌。藉助矽藻土過濾該反應混合物並用乙酸乙酯洗滌固體濾餅。用乙酸乙酯萃取濾液。將乙酸乙酯層合併，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。藉由管柱層析在矽膠(己烷/乙酸乙酯=50：1)上純化濃縮物，從而提供呈無色液體之標題化合物(2.08g,86%)。對於C9H7ClF3NO2，MS(ESI)計算值：253.0；觀測值：254.2[M+H]。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.42(d,J=1.8Hz,1H),7.61(dd,J=9.4,1.8Hz,1H),4.46-4.39(q,J=7.1Hz,2H),1.37(t,J=7.1Hz,3H)。
步驟3：2-(5-氯-3-氟吡啶-2-基)-2,2-二氟乙醇
在0℃下向2-(5-氯-3-氟吡啶-2-基)-2,2-二氟乙酸乙酯(2.1g,8.2mmol)存於乙醇(40mL)中之溶液中緩慢添加NaBH4(341mg,9.02mmol)。在室溫下將該混合物攪拌1小時。將經攪拌反應混合物冷卻，用1N HCl驟冷，濃縮並用乙酸乙酯萃取。將乙酸乙酯層用水及鹽水洗滌，經乾燥硫酸鈉並濃縮，從而提供呈白色固體之標題化合物(1.72g,99%)。對於C7H5ClF3NO，MS(ESI)計算值：211.0；觀測值：212.2[M+H]。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.40(d,J=1.3Hz,1H),7.63(dd,J=9.5,1.3Hz,1H),4.26(m,2H)。
步驟4：三氟甲烷磺酸2-(5-氯-3-氟吡啶-2-基)-2,2-二氟乙酯
在0℃下向2-(5-氯-3-氟吡啶-2-基)-2,2-二氟乙醇(1.0g,4.7mmol)及DIPEA(2.5mL,14mmol)存於無水醚(45mL)中之溶液中緩慢添加Tf2O(1.6mL,9.5mmol)。將反應物升溫至室溫且攪拌過夜。藉助矽藻土過濾橙色懸浮液，並用醚洗滌固體。濃縮濾液，從而提供粗呈淺黃色油狀物之標題化合物(1.65g,100%)。該化合物未經進一步純化即直接用於下一步驟中。
步驟5：1-(2-(5-氯-3-氟吡啶-2-基)-2,2-二氟乙基)六氫吡啶-4-基胺基甲酸第三丁酯
將三氟甲烷磺酸2-(5-氯-3-氟吡啶-2-基)-2,2-二氟乙酯(1.65g,4.7mmol)、六氫吡啶-4-基胺基甲酸第三丁酯(1.92g,9.6mmol)及DIPEA(2.5mL,14mmol)存於DCM(25mL)中之混合物加熱至40℃。在40℃下攪拌過夜後，將該混合物濃縮並用EtOAc萃取。將有機層用 水及鹽水洗滌，乾燥並濃縮。藉由管柱層析在矽膠(己烷/EtOAc=10：1)上純化濃縮物，從而提供呈淺黃色固體之標題化合物(1.64g,87%)。對於C17H23ClF3N3O2，MS(ESI)計算值：393.1；觀測值：394.2[M+H]。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.43(s,1H),7.54(dd,J=9.8,1.8Hz,1H),4.34(s,1H),3.38(s,1H),3.18(t,2H),2.91-2.80(m,2H),2.42-2.35(m,2H),1.85-1.75(m,2H),1.31-1.22(m,2H)。
步驟6：1-(2-(5-氯-3-氟吡啶-2-基)-2,2-二氟乙基)六氫吡啶-4-胺
在0℃下向1-(2-(5-氯-3-氟吡啶-2-基)-2,2-二氟乙基)六氫吡啶-4-基胺基甲酸第三丁酯(1.64g,4.16mmol)存於DCM(20mL)中之溶液中添加TFA(10mL)。在室溫下攪拌15min，濃縮該混合物。將濃縮物用1N NaOH鹼化並用EtOAc萃取。將有機相用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，並濃縮，從而提供粗呈淺黃色油狀物之標題化合物(1.43g,100%)，其未經進一步純化即直接用於下一步驟中。對於C12H15ClF3N3，MS(ESI)計算值：293.1；觀測值：294.2[M+H]。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.43(s,1H),7.54(dd,J=9.8,1.7Hz,1H),3.18(t,J=14.4Hz,2H),2.88-2.84(m,2H),2.66-2.54(m,1H),2.36-2.28(m,2H),1.70-1.64(m,2H),1.29-1.15(m,2H)。
步驟7：N-(1-(2-(5-氯-3-氟吡啶-2-基)-2,2-二氟乙基)六氫吡啶-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺
將1-(2-(5-氯-3-氟吡啶-2-基)-2,2-二氟乙基)六氫吡啶-4-胺(200 mg,0.68mmol)、4-氯-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(88mg,0.57mmol)及DIPEA(0.2mL,1.1mmol)存於i-PrOH(3mL)中之混合物加熱至85℃。在85℃下攪拌過夜後，將該反應溶液濃縮並用EtOAc萃取。將有機層用水及鹽水洗滌，乾燥並濃縮。藉由管柱層析在矽膠(己烷/EtOAc=1/3)上純化濃縮物，從而提供呈白色固體之標題化合物(96.5mg,35%)。對於C17H17ClF3N7，MS(ESI)計算值：411.1；觀測值：412.2[M+H]。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.52(d,J=1.8Hz,1H),8.22(s,1H),8.10(s,1H),7.97(dd,J=10.3,1.8Hz,1H),4.15-4.04(m,1H),3.27(t,J=14.4Hz,2H),3.10-2.98(m,2H),2.51-2.45(m,2H),1.98-1.92(m,2H),1.61-1.46(m,2H)。
實例1.16a(HCl鹽). N-(1-(2-(5-氯-3-氟吡啶-2-基)-2,2-二氟乙基)六氫吡啶-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺鹽酸鹽(C-16．HCl).
在室溫下向N-(1-(2-(5-氯-3-氟吡啶-2-基)-2,2-二氟乙基)六氫吡啶-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(96mg,0.23mmol)存於MeOH(1.5mL)中之溶液中添加HCl/MeOH(2M,0.12mL,0.23mmol)。攪拌10min後，濃縮該混合物，從而提供呈白色固體之產物(104mg,100%)。對於C17H17ClF3N7，MS(ESI)計算值：411.1；觀測值：412.2[M+H]。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.57(s,1H),8.40(s,2H),8.07(d,J=10.2Hz,1H),4.37(s,1H),3.90(s,2H),3.50(s,2H),3.11(m,2H),2.20(d,J=8.3Hz,2H),1.88(m,2H)。
實例1.17. N-(1-(2,2-二氟-2-(3-氟-5-甲基吡啶-2-基)乙基)六氫吡啶-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(C-17).
步驟1：2,2-二氟-2-(3-氟-5-甲基吡啶-2-基)乙酸乙酯
向2-溴-3-氟-5-甲基吡啶(1.8g,9.5mmol)及2-溴-2,2-二氟乙酸乙酯(1.8mL,14.2mmol)存於DMSO(30mL)中之溶液中添加銅粉末(1.2g,18.9mmol)。攪拌過夜至50℃後，用EtOAc稀釋該混合物。將該混合物傾倒至水中，並攪拌30min。藉助矽藻土墊過濾該懸浮液。將有機相用水及鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥並濃縮。藉由管柱層析在矽膠(己烷)上純化濃縮物，從而提供呈白色固體之標題化合物(1.6g,70%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.26(s,1H),7.36(d,J=10.6Hz,1H),4.42(q,J=7.1Hz,2H),2.42(s,3H),1.36(t,J=7.1Hz,3H)。
步驟2：2,2-二氟-2-(3-氟-5-甲基吡啶-2-基)乙醇
在室溫下向2,2-二氟-2-(3-氟-5-甲基吡啶-2-基)乙酸乙酯(1.68g,7.22mmol)存於乙醇(30mL)中之溶液中添加NaBH4(410mg,10.8mmol)。逐漸溶解固體NaBH4亦形成澄清溶液。在攪拌30min後，在0℃下用1N HCl水溶液使該反應混合物驟冷。用EtOAc萃取該混合物。將合併之有機相用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥並濃縮，從而提供呈白色粉末之產物(1.3g,100%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.22(s,1H),7.39(d,J=10.8Hz,1H),4.32-4.20(m,2H),3.45-3.35(m,1H),2.43(s,3H)。
步驟3：三氟甲烷磺酸2,2-二氟-2-(3-氟-5-甲基吡啶-2-基)乙酯
在0℃下在N2氛圍下向2,2-二氟-2-(3-氟-5-甲基吡啶-2-基)乙醇(120mg,0.63mmol)及DIPEA(0.15mL,0.95mmol)存於無水醚(5mL)中之溶液中逐滴添加Tf2O(0.15mL,0.76mmol)。攪拌1h後，過濾懸浮液，並濃縮濾液，從而提供粗標題化合物(200mg)，其未經進一步純化即直接用於下一步驟中。
步驟4：N-(1-(2,2-二氟-2-(3-氟-5-甲基吡啶-2-基)乙基)六氫吡啶-4-基)-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-D]嘧啶-4-胺
將三氟甲烷磺酸2,2-二氟-2-(3-氟-5-甲基吡啶-2-基)乙酯(200mg,0.62mmol)、N-(六氫吡啶-4-基)-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(230mg,0.76mmol)及DIPEA(0.20mL,1.25mmol)存於DCM(5mL)中之混合物加熱至40℃。攪拌過夜後，將該溶液濃縮並藉由管柱層析在矽膠(100% EtOAc)上純化，從而提供呈白色粉末之標題化合物(250mg,69%)。對於C23H28F3N7O，MS(ESI)計算值：475.2；觀測值：476.3[M+H]。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.37(s,1H),8.28(s,1H),7.90(s,1H),7.30(d,J=10.1Hz,1H),5.94(d,J=8.6Hz,1H),4.15-4.07(m,1H),3.83-3.75(m,1H),3.71-3.61(m,2H),3.25(t,J=14.4Hz,2H),3.10(q,J=7.5Hz,1H),3.03-2.94(m,2H),2.58-2.48(m,3H),2.41(s,3H),2.03-1.88(m,3H),1.82-1.70(m,2H),1.62-1.52(m,2H)。
步驟5：N-(1-(2,2-二氟-2-(3-氟-5-甲基吡啶-2-基)乙基)六氫吡啶-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺
向N-(1-(2,2-二氟-2-(3-氟-5-甲基吡啶-2-基)-乙基)六氫吡啶-4-基)-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(380mg,0.8mmol)存於50%之DCM/MeOH(5mL)中之溶液添加存於醚中之HCl溶液。該溶液快速變成白色懸浮液。在30℃下攪拌2hr後，徹底去除THP基團。濃縮該懸浮液，並分配至DCM及NaOH水溶液中。將有機相用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥並濃縮。用30%存於己烷中之EtOAc洗滌濃縮物，從而提供呈白色粉末之游離鹼(199mg,63%)。對於C18H20F3N7，MS(ESI)計算值：391.2；觀測值：392.2[M+H]。1H NMR(400MHz,MeOD)δ 8.30(s,1H),8.20(s,1H),8.09(s,1H),7.59(d,J=11.7Hz,1H),4.15-4.01(m,1H),3.24(t,J=14.4Hz,2H),3.04-2.96(m,2H),2.53-2.45(m,2H),2.44(s,3H),1.97-1.89(m,2H),1.61-1.47(m,2H)。
實例1.17a(HCl鹽). N-(1-(2,2-二氟-2-(3-氟-5-甲基吡啶-2-基)乙基)六氫吡啶-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺鹽酸鹽(C-17．HCl).
向N-(1-(2,2-二氟-2-(3-氟-5-甲基吡啶-2-基)乙基)-六氫吡啶-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(198mg,0.50mmol)存於DCM/MeOH(1/1,10mL)中之溶液中添加2.0M甲醇HCl(0.25mL,0.50mmol)。在 攪拌30min後，將該溶液濃縮，從而提供呈淺褐色粉末之標題化合物(215mg,100%)。對於C18H20F3N7，MS(ESI)計算值：391.2；觀測值：392.2[M+H]。1H NMR(400MHz,MeOD)δ 8.46-8.26(m,3H),7.68(d,J=11.5Hz,1H),4.51-4.36(m,1H),4.17-3.97(m,2H),3.73-3.59(m,2H),3.28-3.17(m,2H),2.47(s,3H),2.33-2.21(m,2H),2.07-1.91(m,2H)。
實例1.18. N-(1-(2,2-二氟-2-(3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-乙基)六氫吡啶-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(C-18).
步驟1：2,2-二氟-2-(3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙酸乙酯
向2-溴-2,2-二氟乙酸乙酯(1.0g,4.8mmol)及2-溴-3-氟-5-(三氟甲基)吡啶(1.1g,4.4mmol)存於DMSO(20mL)中之溶液中添加Cu粉末(568mg,8.8mmol)。將該混合物加熱至80℃並持續20小時。將該反應混合物藉助矽藻土過濾並用乙酸乙酯洗滌。將乙酸乙酯層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。藉由管柱層析在矽膠(己烷/乙酸乙酯=100：1)上純化濃縮物，從而提供呈無色油狀物之標題化合物(980mg,83%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.73(s,1H),7.81(d,J=9.6Hz,1H),4.45(q,J=7.2Hz,2H),1.38(t,J=7.2Hz,3H)。
步驟2：2,2-二氟-2-(3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙醇
在冰浴溫度下向2,2-二氟-2-(3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙酸乙酯(980mg,3.41mmol)存於乙醇(20mL)中之溶液中緩慢添加NaBH4(194mg,5.12mmol)並將該混合物攪拌30min。將該反應混合物用1N HCl驟冷，且用乙酸乙酯萃取。將乙酸乙酯層用水及鹽水洗滌，然後乾燥並濃縮，從而提供呈白色固體之標題化合物(780mg,93%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.72(s,1H),7.84(d,J=9.2Hz,1H),4.30(t,J=12.4Hz,2H),2.86(brs,1H)。
步驟3：三氟甲烷磺酸2,2-二氟-2-(3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙酯
在0℃下向2,2-二氟-2-(3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙醇(780mg,3.18mmol)及DIPEA(1.6mL,9.6mmol)存於無水醚(15ml)中之溶液中添加Tf2O(0.9mL,6.36mmol)。在室溫下攪拌1hr後，藉助矽藻土過濾白色懸浮液，並用醚洗滌濾塊。濃縮濾液並藉由管柱層析在矽膠(己烷)上純化，從而提供呈無色油狀物之標題化合物(870mg)，其直接用於下一步驟中。
步驟4：1-(2,2-二氟-2-(3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙基)-六氫吡啶-4-基胺基甲酸第三丁酯
將三氟甲烷磺酸2,2-二氟-2-(3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙酯(870mg)、六氫吡啶-4-基甲基胺基甲酸第三丁酯(700mg,3.5mmol)及DIPEA(1.06ml,6.38mmol)存於DCM(20mL)中之混合物加熱至40℃。在40℃下攪拌過夜後，將該混合物濃縮至乾燥。藉由管柱層析在 矽膠(己烷/乙酸乙酯=10/1)上純化濃縮物，從而提供呈白色固體之標題化合物(870mg,64%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.73(s,1H),7.74(d,J=10.0Hz,1H),4.35(s,1H),3.39(s,1H),3.22(t,J=14.0Hz,2H),2.85-2.88(m,2H),2.39(t,J=10.0Hz,2H),1.84-1.76(m,2H),1.42(s,9H),1.19-1.31(m,3H)。
步驟5：1-(2,2-二氟-2-(3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-乙基)六氫吡啶-4-胺
在冰水浴下向1-(2,2-二氟-2-(3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-乙基)六氫吡啶-4-基胺基甲酸第三丁酯(870mg,2.03mmol)存於DCM(5ml)中之溶液中添加TFA(5ml)。在室溫下攪拌30min後，濃縮該混合物。將濃縮物用1N NaOH鹼化，並用乙酸乙酯萃取。將有機相用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，並濃縮，從而提供呈灰白色粉末之標題化合物(600mg,100%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.72(s,1H),7.76(d,J=9.6Hz,1H),6.40(s,2H),3.24(t,J=14.0Hz,2H),2.98-2.95(m,3H),2.35(t,J=11.2Hz,2H),1.86-1.80(m,2H),1.49-1.41(m,2H)。
步驟6：N-(1-(2,2-二氟-2-(3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-乙基)六氫吡啶-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺
將1-(2,2-二氟-2-(3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙基)六氫吡啶-4-胺(320mg,0.95mmol)、4-氯-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(130mg,0.80mmol)及DIPEA(0.3mL,1.7mmol)存於正丁醇(5mL)中之混合物加熱 至90℃。在90℃下攪拌過夜後，濃縮橙色溶液。藉由管柱層析在矽膠(DCM/MeOH=30：1)上純化濃縮物，從而提供呈白色粉末之標題化合物(190mg,47%)。對於C18H17F6N7，MS(ESI)計算值：445.2；觀測值：446.7[M+H]。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.84(s,1H),8.21(d,J=10.4Hz,1H),8.19(s,1H),8.08(s,1H),4.11-4.05(m,1H),3.38-3.35(m,2H),3.05-2.95(m,2H),2.52-2.45(m,2H),1.95-1.88(m,2H),1.45-1.53(m,2H)。
實例1.18a(HCl鹽). N-(1-(2,2-二氟-2-(3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙基)-六氫吡啶-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺鹽酸鹽(C-18．HCl).
在室溫下向N-(1-(2,2-二氟-2-(3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-乙基)六氫吡啶-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(120mg,0.27mmol)存於MeOH(3.0mL)中之溶液中添加HCl/MeOH(2M,0.14mL)。攪拌15min後，濃縮該混合物，從而提供呈灰白色粉末之標題化合物(127mg,98%)。對於C18H21ClF2N6，MS(ESI)計算值：445.2；觀測值：446.7[M+H]。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.78(s,1H),8.36(brs,1H),8.35(brs,1H),8.22(d,J=10.0Hz,1H),4.35-4.28(m,1H),3.84-3.87(m,2H),3.42-3.46(m,2H),3.01-3.07(m,2H),2.15-2.05(m,2H),1.81-1.91(m,2H)。
實例1.24. N-(1-(2-(3,5-二氯吡啶-2-基)-2,2-二氟乙基)六氫吡啶-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(C-24).
步驟1：2-溴-3,5-二氯吡啶
在-20℃下向3,5-二氯吡啶-2-胺(1.0g,6.2mmol)存於40% HBr水溶液(8mL)中之溶液中逐滴添加溴(2.8g,17mmol)。在-20℃下將橙色懸浮液攪拌2hr，且接著在-20℃下添加NaNO2水溶液(1.1g,17mmol)。在室溫下將由此獲得之混合物再攪拌2小時。在0℃下用30% NaOH水溶液使褐色混合物鹼化至約12之pH。用醚萃取淺黃色混合物。將合併之有機相用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥並濃縮，從而提供呈黃色固體之標題化合物(730mg,52%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.27(d,J=2.3Hz,1H),7.77(d,J=2.3Hz,1H)。
步驟2：2-(3,5-二氯吡啶-2-基)-2,2-二氟乙酸乙酯
向2-溴-3,5-二氯吡啶(450mg,2.0mmol)及2-溴-2,2-二氟乙酸乙酯(0.40mL,1.5mmol)存於DMSO(10mL)中之溶液中添加銅粉末(250mg,4.0mmol)。將由此獲得之混合物加熱至90℃，並攪拌過夜。將該混合物傾倒至水中，並在室溫下再攪拌1h。藉助矽藻土墊過濾最終懸浮液，且用EtOAc洗滌濾塊。將合併之有機相用水及鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥並在真空中濃縮，從而獲得呈黃色油狀物之粗標題化合物(410mg,77%)。
步驟3：2-(3,5-二氯吡啶-2-基)-2,2-二氟乙醇
在室溫下向2-(3,5-二氯吡啶-2-基)-2,2-二氟乙酸乙酯(600mg,2.2mmol)存於乙醇(10mL)中之溶液中添加NaBH4(130mg,3.3mmol)。在攪拌30min後，消耗掉該酯，並在冰浴溫度下用1M HCl水溶液使該混合物驟冷。將該混合物用1M NaOH水溶液鹼化，並用EtOAc萃取。將合併之EtOAc相用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥並在真空中濃縮。藉由管柱層析在矽膠(己烷/EtOAc=3/1)上純化粗產物，從而提供呈白色固體之標題化合物(250mg,50%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.44(d,J=1.8Hz,1H),7.90(d,J=1.8Hz,1H),4.33-4.22(m,2H),3.01(t,J=7.6Hz,1H)。
步驟4：三氟甲烷磺酸2-(3,5-二氯吡啶-2-基)-2,2-二氟乙酯
在0℃下在氮氛圍下向2-(3,5-二氯吡啶-2-基)-2,2-二氟乙醇(250mg,1.1mmol)及DIPEA(0.30mL,1.65mmol)存於無水醚(5mL)中之溶液中逐滴添加Tf2O(0.22mL,1.32mmol)。在室溫下將由此獲得之粉色懸浮液攪拌2小時。在消耗掉該醇後，藉助矽藻土墊過濾該懸浮液。在真空中濃縮濾液，並藉由管柱層析在矽膠(己烷/EtOAc=4/1)上純化，從而提供呈無色油狀物之標題化合物(210mg,53%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.45(d,J=1.8Hz,1H),7.90(d,J=1.8Hz,1H),5.19(t,J=12.1Hz,2H)。
步驟5：N-(1-(2-(3,5-二氯吡啶-2-基)-2,2-二氟乙基)六氫吡啶-4-基)-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺
將三氟甲烷磺酸2-(3,5-二氯吡啶-2-基)-2,2-二氟乙酯(210mg,0.55mmol)、N-(六氫吡啶-4-基)-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(185mg,0.61mmol)及DIPEA(0.15mL,0.84mmol)存於DCM(5mL)中之溶液加熱至40℃。攪拌過夜後，在真空下濃縮該混合物並藉由管柱層析在矽膠(100% EtOAc)上純化，從而提供呈白色粉末之標題化合物(185mg,65%)。對於C22H25Cl2F2N7O，MS(ESI)計算值：511.2；觀測值：512.2[M+H]。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.50(d,J=1.9Hz,1H),8.38(s,1H),7.88(s,1H),7.83(d,J=1.9Hz,1H),5.95(d,J=8.8Hz,1H),4.22-3.97(m,2H),3.85-3.72(m,1H),3.33(t,J=14.5Hz,2H),3.07-2.94(m,2H),2.62-2.48(m,3H),2.10(m,1H)2.05(m,2H),1.89(m,1H),1.83-1.70(m,2H),1.59-1.43(m,2H),1.30(m,2H)。
步驟6：N-(1-(2-(3,5-二氯吡啶-2-基)-2,2-二氟乙基)六氫吡啶-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺
向N-(1-(2-(3,5-二氯吡啶-2-基)-2,2-二氟乙基)六氫吡啶-4-基)-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(185mg,0.36mmol)存於DCM(5mL)中之溶液中添加HCl/Et2O飽和溶液(5mL)。在室溫下攪拌過夜後，在真空中濃縮該懸浮液，並用1M NaOH水溶液鹼化。用DCM萃取鹼性水性混合物。將合併之DCM相用鹽水洗滌，經 Na2SO4乾燥，並在真空中濃縮，從而得到呈白色粉末之標題化合物(120mg,79%)。對於C17H17Cl2F2N7，MS(ESI)計算值：427.1；觀測值：428.2[M+H]。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.48(d,J=2.0Hz,1H),8.10(s,1H),8.05(d,J=2.0Hz,1H),7.99(s,1H),4.04-3.92(m,1H),3.31-3.22(t,J=14.4Hz,2H),2.97-2.90(m,2H),2.45-2.31(m,2H),1.87-1.79(m,2H),1.50-1.36(m,2H)。
實例1.24a(HCl鹽). N-(1-(2-(3,5-二氯吡啶-2-基)-2,2-二氟乙基)六氫吡啶-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺鹽酸鹽(C-24．HCl).
向N-(1-(2-(3,5-二氯吡啶-2-基)-2,2-二氟乙基)六氫吡啶-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(87mg,0.20mmol)存於MeOH(5mL)中之溶液中添加HCl之甲醇溶液(0.1mL,2.0M,0.20mmol)。在攪拌30min後，濃縮該溶液，從而提供標題化合物白色粉末(92mg,98%)。對於C17H17Cl2F2N7，MS(ESI)計算值：427.1；觀測值：428.2[M+H]。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.66(d,J=1.9Hz,1H),8.50-8.37(m,2H),8.30(d,J=1.9Hz,1H),4.55-4.40(m,1H),4.28-4.09(m,2H),3.82-3.66(m,2H),3.32-3.22(m,2H),2.37-2.24(m,2H),2.12-1.96(m,2H)。
實例1.33. N-(1-(2,2-二氟-2-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙基)六氫吡啶-4-基)-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(C-33).
將1-(2,2-二氟-2-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙基)六氫吡啶-4-胺(130mg,0.42mmol)、4-氯-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(60mg,0.356mmol)及DIPEA(0.14ml,0.84mmol)存於丁醇(3ml)中之混合物加熱至85℃。在85℃下攪拌過夜後，濃縮橙色溶液。藉由管柱層析在矽膠(DCM/MeOH=30：1)上純化濃縮物，從而提供呈白色粉末之標題化合物(98mg,62%)。對於C19H20F5N7，MS(ESI)計算值：441.2；觀測值：442.2[M+H]。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 9.01(s,1H),8.31(d,J=8.4Hz,1H),8.18(s,1H),7.96(d,J=8.4Hz,1H),4.25-4.11(m,1H),3.29-3.36(m,2H),2.60(s,3H),2.55-2.44(m,2H),1.98-1.83(m,2H),1.68-1.52(m,2H)。
實例1.33a(HCl鹽). N-(1-(2,2-二氟-2-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙基)六氫吡啶-4-基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-胺鹽酸鹽(C-33．HCl).
在室溫下向N-(1-(2,2-二氟-2-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙基)六氫吡啶-4-基)-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(83mg,0.188mmol)存於MeOH(3.0ml)中之溶液中添加HCl/MeOH(2M,0.094ml,0.188mmol)攪拌15min後，濃縮該混合物，從而提供呈灰白色粉末之標題化合物(89mg,100%)。對於C19H20F5N7，MS(ESI)計算值：441.2；觀測值：442.2[M+H]。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 9.07(s,1H),8.48-8.37(m,2H),8.06(d,J=8.3Hz,1H),4.58(m,1H),3.98(m,2H),3.64-3.50(m,2H),3.19-3.04(m,2H),2.77(s,3H),2.25-2.14(m,2H),2.14-2.00(m,2H)。
實例1.127. N-(1-(2,2-二氟-2-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙基)六氫吡啶- 4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(C-127).
步驟1：N-(1-(2,2-二氟-2-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙基)六氫吡啶-4-基)-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺
在85℃下將1-(2,2-二氟-2-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙基)六氫吡啶-4-胺(309mg,1.0mmol)、4-氯-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶(200mg,0.84mmol)及DIPEA(0.3mL,1.6mmol)存於i-PrOH中之混合物攪拌過夜。濃縮橙色溶液。將濃縮物用EtOAc萃取並用水洗滌。藉由管柱層析在矽膠(己烷/乙酸乙酯=4/1)上純化濃縮物，從而提供呈白色固體之標題化合物(160mg,38%)。對於C23H26F5N7，MS(ESI)計算值：511.2；觀測值：512.5[M+H]。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.93(s,1H),8.39(s,1H),8.04(d,J=8.1Hz,1H),7.91(s,1H),7.77(d,J=8.1Hz,1H),5.97-5.94(m,1H),4.15-4.10(m,2H),3.83-3.73(m,1H),3.07(t,J=12.8Hz,2H),2.84-2.81(m,2H),2.61-2.48(m,3H),2.15-2.10(m,1H),2.04-2.00(m,2H),1.95-1.92(m,1H),1.81-1.73(m,2H),1.52-1.47(m,2H)。
步驟2：N-(1-(2,2-二氟-2-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙基)六氫吡啶-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺
在室溫下向N-(1-(2,2-二氟-2-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙基)六氫吡啶-4-基)-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(160mg,0.31mmol)存於MeOH(2.6mL)中之混合物中添加HCl/Et2O(2M,2.6mL,0.31mmol)。攪拌4h後，濃縮該混合物並添加1N NaOH溶液。將該混合物用EtOAc萃取並用水洗滌。將有機層乾燥並濃縮，從而得到呈白色固體之標題化合物(130mg,98%)。對於C18H18F5N7，MS(ESI)計算值：427.15；觀測值：428.4[M+H]。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 12.75(brs,1H),8.94(s,1H),8.44(s,1H),8.05(d,J=8.1Hz,1H),7.96(s,1H),7.78(d,J=8.1Hz,1H),5.34(brs,1H),4.13-4.10(m,1H),3.05(t,J=13.2Hz,2H),2.86-2.83(m,2H),2.57-2.52(m,2H),2.07-2.05(m,2H),1.84-1.78(m,1H),1.30-1.18(m,2H)。
實例1.127a(HCl鹽). N-(1-(2,2-二氟-2-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙基)六氫吡啶-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺鹽酸鹽(C-127．HCl).
向N-(1-(2,2-二氟-2-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙基)六氫吡啶-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(130mg,0.3mmol)存於MeOH(1.5mL)中之溶液中添加HCl/Et2O(2M,0.15mL,0.30mmol)。攪拌15min後，濃縮該混合物，從而提供呈灰白色粉末之標題化合物(140mg,96%)。對於C18H18F5N7，MS(ESI)計算值：427.2；觀測值：428.4[M+H]。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 9.01(s,1H),8.58-8.51(m,2H),8.33(d, J=8.0Hz,1H),8.02(d,J=8.0Hz,1H),4.46(s,1H),3.72-3.68(m,2H),3.44(s,1H),3.37(s,1H),3.08-2.95(m,2H),2.21-2.18(m,2H),2.00-1.90(m,2H)。
實例1.142. N-(1-(2,2-二氟-2-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙基)六氫吡啶-4-基)-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(C-142).
步驟1：5-碘-2-(三氟甲基)吡啶
將6-(三氟甲基)吡啶-3-胺(9.96g,0.062mol)存於5N HCl(70mL)中之溶液冷卻至-5℃，並逐滴添加存於30mL之水中之亞硝酸鈉(6.39g,0.093mol)，同時維持內部溫度低於5℃。10min後，在-5℃下逐滴添加存於30mL之水中之KI(22.5g,0.136mol)，同時在添加期間維持內部溫度低於10℃。將該反應混合物升溫至室溫並添加250mL之EtOAc。藉由添加50mL之6N NaOH將水層之pH調節至11，分離各層，並用120mL之0.3M Na2S2O3洗滌有機層。濃縮EtOAc層並藉由管柱層析在矽膠(己烷/EtOAc=25/1)上純化濃縮物，從而提供呈白色固體之標題化合物(14.6g,87%)。對於C6H3F3IN，MS(ESI)計算值：273.0；觀測值：274.0[M+H]。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.96(s,1H),8.22(d,J=8.2Hz,1H),7.47(d,J=8.2Hz,1H)。
步驟2：2,2-二氟-2-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙酸乙酯
向5-碘-2-(三氟甲基)吡啶(14.5g,53.2mmol)及2-溴-2,2-二氟乙酸 乙酯(10.8g,53.2mmol)存於DMF(250mL)中之溶液中添加Cu粉末(6.76g,106.4mmol)。將該混合物加熱至80℃並持續20小時。20小時後，將該反應混合物傾倒至磷酸二氫鉀三水合物(121g,532mmol)存於水(1500mL)中之溶液中同時劇烈攪拌。過濾該懸浮液並用醚沖洗固體。將濾液添加至鹽水中並用醚(2×)萃取。將合併之有機物用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。藉由管柱層析在矽膠(己烷/EtOAc=50：1)上純化濃縮物，從而提供呈無色液體之標題化合物(8.96g,63%)。對於C10H8F5NO2，MS(ESI)計算值：269.2；觀測值：270.3[M+H]。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.98(s,1H),8.14(d,J=8.2Hz,1H),7.81(d,J=8.2Hz,1H),4.35(q,J=7.1Hz,2H),1.34(t,J=7.1Hz,3H)。
步驟3：2,2-二氟-2-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙醇
在室溫下向2,2-二氟-2-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙酸乙酯(8.86g,32.9mmol)存於乙醇(165mL)中之溶液中緩慢添加NaBH4(1.79g,47.4mmol)。在室溫下將該混合物攪拌30min。30min後，在冰水浴溫度下用1N HCl使該反應混合物驟冷。將該混合物濃縮並用EtOAc萃取。將EtOAc層用水及鹽水洗滌，然後乾燥並濃縮，從而提供呈白色固體之標題化合物(6.13g,82%)。對於C8H6F5NO，MS(ESI)計算值：227.0；觀測值：228.2[M+H]。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.91(s,1H),8.06(d,J=8.2Hz,1H),7.79(d,J=8.2Hz,1H),4.06(td,J=12.4,7.0Hz,2H),2.16(t,J=7.0Hz,1H)。
步驟4：三氟甲烷磺酸2,2-二氟-2-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙酯
在0℃下向2,2-二氟-2-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙醇(1.0g,4.4mmol)及DIPEA(2.39ml,13.2mmol)存於無水醚(44ml)中之溶液中添加Tf2O(1.48ml,8.8mmol)。在室溫下攪拌1hr後，藉助矽藻土過濾橙色懸浮液，並用醚洗滌濾塊。濃縮濾液，並藉由管柱層析純化，從而得到呈黃色固體之標題化合物(1.47g,93%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.92(s,1H),8.07(d,J=8.2Hz,1H),7.86(d,J=8.2Hz,1H),4.78(t,J=11.2Hz,2H)。
步驟5：1-(2,2-二氟-2-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙基)六氫吡啶-4-基胺基甲酸第三丁酯
將三氟甲烷磺酸2,2-二氟-2-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙酯(1.46g,4.07mmol)、六氫吡啶-4-基胺基甲酸第三丁酯(1.63g,8.13mmol)及DIPEA(2.2ml,12.2mmol)存於DCM(20ml)中之混合物加熱至40℃。在40℃下攪拌過夜後，將該混合物濃縮至乾燥。藉由管柱層析在矽膠(己烷/EtOAc=10/1)上純化濃縮物，從而提供呈白色固體之標題化合物(1.37g,83%)。對於C18H24F5N3O2，MS(ESI)計算值：409.2；觀測值：410.4[M+H]。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.89(s,1H),8.01(d,J=8.2Hz,1H),7.75(d,J=8.2Hz,1H),4.37(s,1H),3.40(s,1H),2.97(t,J=13.2Hz,2H),2.72(m,2H),2.38(m,2H),1.83(m,2H),1.43(s,9H),1.36-1.23(m,2H)。
步驟6：1-(2,2-二氟-2-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙基)六氫吡啶-4-胺
在冰水浴溫度下向1-(2,2-二氟-2-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙基)六氫吡啶-4-基胺基甲酸第三丁酯(1.36g,3.32mmol)存於DCM(16ml)中之溶液中添加TFA(8ml)。在室溫下攪拌30min後，消耗掉起始材料，並濃縮該混合物。將濃縮物用1M NaOH鹼化，並用EtOAc萃取。將有機相用鹽水洗滌，乾燥Na2SO4，並濃縮，從而提供呈白色固體之標題化合物(1.0g,100%)。對於C13H16F5N3，MS(ESI)計算值：309.1；觀測值：310.3[M+H]。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.92(s,IH),8.24(d,J=8.2Hz,1H),7.95(d,J=8.2Hz,1H),3.16(t,J=13.5Hz,2H),3.06-2.94(m,1H),2.87(m,2H),2.43(m,2H),1.88(m,2H),1.50(m,2H),1.33(m,2H)。
步驟7：N-(1-(2,2-二氟-2-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙基)六氫吡啶-4-基)-3-甲基-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺
在氮下向1-(2,2-二氟-2-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙基)六氫吡啶-4-胺(300mg,0.97mmol)存於i-PrOH(4mL)中之溶液中添加4-氯-3-甲基-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(204mg,0.81mmol)及DIPEA(0.28ml,1.62mmol)。將該混合物加熱至85℃過夜。濃縮該溶液並藉由管柱層析在矽膠(己烷/EtOAc=2/1)上純化，從而提供呈白色固體之標題化合物(366mg,86%)。對於C24H28F5N7O，MS(ESI)計算值：525.2；觀測值：526.6[M+H]。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.95(s,1H),8.35(s,1H),8.04(d,J=8.1Hz,1H),7.77(d,J=8.1Hz,1H),5.90-5.85(m,1H),4.98(d,J=7.8Hz,1H),4.26-4.16(m,1H),3.84-3.72(m,1H),3.03(t,J=13.2Hz,2H),2.84-2.78(m,2H),2.62(s, 3H),2.58-2.47(m,3H),2.10-2.00(m,3H),1.88-1.82(m,1H),1.81-1.70(m,2H),1.50-1.45(m,3H)。
步驟8：N-(1-(2,2-二氟-2-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙基)六氫吡啶-4-基)-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺
在室溫下向N-(1-(2,2-二氟-2-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙基)六氫吡啶-4-基)-3-甲基-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(366mg,0.70mmol)存於MeOH(25mL)中之溶液中添加HCl/Et2O(2M,10mL)。攪拌4小時後，將該混合物濃縮並吸收於EtOAc中。將有機相用飽和碳酸氫鈉及鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥並在減壓下濃縮，從而提供呈白色固體之標題化合物(279mg,98%)。對於C19H20F5N7，MS(ESI)計算值：441.2；觀測值：442.5[M+H]。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.96(s,1H),8.26(d,J=8.2Hz,1H),8.19(s,1H),7.95(d,J=8.2Hz,1H),4.25-4.15(m,1H),3.17(t,J=13.6Hz,2H),2.95-2.86(m,2H),2.62(s,3H),2.55-2.46(m,2H),1.96-1.90(m,2H),1.72-1.62(m,2H)。
實例1.142a(HCl鹽). N-(1-(2,2-二氟-2-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙基)六氫吡啶-4-基)-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺鹽酸鹽(C-142．HCl).
在室溫下向N-(1-(2,2-二氟-2-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙基)六氫 吡啶-4-基)-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(265mg,0.60mmol)存於MeOH(3.0mL)中之溶液中添加HCl/Et2O(2M,0.30mL,0.60mmol)。攪拌15min後，濃縮該混合物，從而提供呈白色固體之標題化合物(289mg,100%)。對於C19H20F5N7，MS(ESI)計算值：441.2；觀測值：442.5[M+H]。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.85(s,1H),8.26(s,1H),8.15(d,J=8.1Hz,1H),7.85(d,J=8.1Hz,1H),4.26(brs,1H),3.16(m,2H),2.92-2.88(m,2H),2.62(s,3H),2.55-2.48(m,2H),1.90-1.86(m,2H),1.75-1.68(m,2H)。
實例2. 分析. 實例2.1. NR2B拮抗劑活性.
根據先前所述標準方法(Hansen等人，Comb.Chem High Throughput Screen.11：304,2008)確立分別穩定表現經選殖人類NR1/NR2B及NR1/NR2A之HEK293細胞系。在該等細胞上利用作為激動劑之麩胺酸鹽及甘胺酸協同激動劑活化NMDA受體之NR2A或NR2B亞型導致鈣流入，此可利用螢光指示物Fluo-4監測。已實施基於細胞之分析藉由量測螢光變化評估化合物對NR2A及NR2B受體之效應(Hansen等人，Comb.Chem High Throughput Screen.11：304,2008)。
在37℃下將穩定表現NR2A或NR2B受體之HEK293細胞於潮濕CO2恒溫箱中補充有10%胎牛血清(FBS)(Hyclone)、10μM MK801(Sigma-Aldrich)及50μM AP-5(Tocris)之DMEM中培養。對於實驗，以約50,000個細胞/孔之密度將細胞接種至具有透明底部之經聚-D-離胺酸塗覆之96孔黑板(Corning)上。過夜培養後，自各孔去除生長培養基並在37℃下將細胞於含有4μM fluo-4-AM(Invitrogen)及0.1%牛血清白蛋白(BSA)之漢克氏緩衝液(Hanks buffer)中培育60min。在染料裝載(dye-loading)後，用漢克氏緩衝液將細胞洗滌三次並在室溫下與在具有0.1% BSA之漢克氏緩衝液中製備之不同濃度之測試化合物一 起培育10min。將細胞板置於FDSS μCell螢光讀數器(Hamamatsu)上。在20sec背景螢光讀數後，將最終100μM之激動劑麩胺酸鹽及最終50μM之協同激動劑甘胺酸添加至細胞中亦使受體活化，並記錄並量化所得螢光變化。基於螢光密度之變化，分析測試化合物之藥理學效應且IC50值係得自使用Prism(Graphpad公司)濃度依賴性反應至標準邏輯方程式之非線性最小平方擬合：
振幅=最大振幅/(1+(IC50/[拮抗劑])n)。
結果係顯示於下表中。
實例2.2. HERG通道抑制.
對HEK293細胞中所穩定表現之hERG通道實施該分析。在37℃下將細胞於潮濕CO2恒溫箱中由DMEM、10%胎牛血清及抗生素構成之 生長培養基中培養。在分析前，將細胞接種至12mm經PDL塗覆之玻璃蓋玻片上並於35mm培養皿中培養。在16hr至40hr培養後，將蓋玻片轉移至OctaFlow灌注系統(ALA Instrument)之隔室中並處於細胞外溶液(140mM NaCl、4M KCl、1mM MgCl2、1mM CaCl2、10mM HEPES、10mM D-葡萄糖，pH 7.35，滲透莫耳濃度290)之恆定流動下。利用填充有細胞內溶液(120mM KCl、1.75mM MgCl2、10mM HEPES、10mM EGTA及4mM ATP-K2，PH 7.2，滲透莫耳濃度300)之玻璃微吸量管實施全細胞膜片鉗(Whole cell patch clamping)。在測試期間維持千兆密封(Giga-seal)。使用Axon amplifier 700B、Digidata 1440A及CLAMPEX10軟體(Molecular Devices)實施電壓控制及電流量測。遵循Petroski方案記錄全細胞hERG電流：將細胞保持在-80mV下，並使電壓步階自-80mV躍至30mV並以20ms前脈衝在-40mV下停留2sec。在去極化後，將電壓降至-40mV並停留2sec，並返回至-80mV。藉由石英毛細管尖端(200μm內直徑)施加測試化合物，並利用OctaFlow灌注系統將流速控制在2ml/min至3ml/min下。將不同濃度之化合物施加至細胞5min，並在化合物處理之前、在其期間及在其之後量測hERG電流。使用Clampfit 10軟體(Molecular Devices)分析數據。結果係顯示於下表中。
實例2.3. CYP P450酶抑制.
藉由使用經彙集人類肝微粒體(HLM，購自BD Gentest)及彼等同 種型之選擇性受質來評估測試化合物對CYP P450之5種主要同種型之抑制活性。彼等CYP同種型及其相應探針受質係如下：CYP1A2(非那西汀(phenacetin)，30μM)，CYP2C9(甲苯磺丁脲，100μM)，CYP2C19(S-美芬妥英(S-mephenytoin)，40μM)，CYP2D6(右美沙芬(dextromethorphan)，5μM)及CYP3A4(咪達唑侖(midazolam)，1μM)。接近或低於其Kms之濃度下使用所有探針受質。對於實驗，在37℃下將最終體積為200μL之10uM或連續稀釋之測試化合物、上文所述CYP探針受質及0.2mg/mL經彙集HLM存於磷酸鹽緩衝液中之反應混合物(pH 7.4)一式三份預培育10分鐘。藉由添加最終濃度為1mM之NADPH來起始該反應。在10分鐘(CYP1A2、CYP2D6及CYP3A4)或30分鐘(CYP2C9及CYP2C19)後藉由添加100μL冰冷乙腈與內標準品(IS)來終止該反應。然後以13,000rpm對樣品離心並將上清液注射至LC-MS/MS(Agilent Technologies)以量化由個別CYP450同種型形成之探針受質之具體代謝物之濃度。抑制比率係計算為：(Mt-M0)/M水×100%
其中Mt及M0代表在存在測試化合物之情況下在該反應開始及結束時具體探針受質代謝物之濃度，該具體探針受質代謝物係由個別CYP450同種型形成；而M水代表在不存在測試化合物之情況下在該反應結束時具體代謝物之濃度。數據係以平均值±SD(n=3)呈現。為滴定測試化合物對具體CYP450同種型之活性，對濃度依賴性反應作圖並計算IC50值。結果係顯示於下表中。
實例2.4. 強迫游泳測試.
使用強迫游泳測試評估抗抑鬱活性(Porsolt等人，1977 Arch.Int.Pharmacodyn.229：327-336)。強迫在不能逃脫之環境中游泳之小鼠迅速變不動。具有抗抑鬱活性之藥物(例如伊米帕明(imipramine))減少在不動狀態下花費的時間量。因此，在藥物投與後實施之測試期間之不動時間量代表抗抑鬱活性之有用指示物(Lucki等人，2001,Psychopharmacology 155：315-322)。
使用重25g至35g之雄性小鼠(品系NLMN)用於測試。將所有動物圈養於之溫度(22℃至24℃)及濕度(50%至60%)受控環境中，可自由獲取食物及水，進行12小時明-暗循環。將測試化合物溶解於0.5%二甲亞碸、4%羥丙基-b-環糊精及水中以生成適當給藥溶液。藉由腹膜內注射以10mL/kg之劑量體積投與藥物。在給藥後20分鐘至60分鐘起始測試。如Darci等人(Darci等人，2004,Eur.J.Pharmacol.499：135-146)所述實施針對抗抑鬱活性之測試。在25±2℃下將小鼠置於含有10cm之水之20cm高且直徑為21cm之白色塑膠圓柱體中。對小鼠錄像6分鐘，並由盲化觀察者離線分析最後4分鐘之視訊。當動物停止所有活動(掙扎、游泳、跳躍等)並在水上被動漂浮時，觀察者判斷其不動。記錄每一動物在不動狀態下花費之時間量並使用其用於化合物效應之統計分析。藉由司徒頓t測試(student’s t-test)或單因子ANOVA、接著事後鄧奈特測試(Dunnett’s test)評估群組差異。
在實例2.4.1及2.4.2二者中，陽性對照化合物伊米帕明(32mg/kg,IP)顯示預期抗抑鬱活性(參見圖1及2)。該等結果指示，當在人類抑鬱症之標準模型中測試時所提供化合物展現抗抑鬱活性。
實例2.4.1. 化合物C-5.
化合物C-5使不動自在媒劑群組中觀察到之188±6.6秒顯著減少至分別用3mg/kg(n=10,p<0.05)及10mg/kg(n=9,p<0.01)處理之 群組中所觀察到之111±18.3秒及89±14.4秒。結果係顯示於圖1中(其中C-5係標記「實例5」)：條棒代表每一劑量群組之平均值±SEM不動時間(n=10，***/**：與媒劑群組不同，分別p<0.001/0.01，單因子ANOVA，鄧奈特事後測試)。劑量係以毫克/千克(mpk)給出。伊米帕明之劑量為32mpk。
實例2.4.2. 化合物C-18.
當在IP給藥後20分鐘以10mg/kg投與時化合物C-18在強迫游泳測試中有效(不動時間=97±16秒，相對於媒劑群組中之175±14秒，n=10,p<0.01)。結果係顯示於圖2中(其中C-18標記「實例18」)：條棒代表每一研究群組之平均值±SEM不動時間(n=10，***/**：與媒劑群組不同，分別p<0.001/0.01，單因子ANOVA，鄧奈特事後測試)。劑量係以毫克/千克(mpk)給出。伊米帕明之劑量為32mpk。

Claims (38)

  1. 一種式I化學實體， 其中：Y及Z中之一者係N，且另一者係C(R2)；X係氫、鹵素、C1-C6烷基、C3-C6環烷基、C1-C4烷氧基、-CO2R7、-CN、-SR7、-S(O)2R7、-NO2或-N(R7)(R8)，其中該C1-C6烷基係視情況經1個至6個氟原子取代且該C1-C4烷氧基係視情況經1個至6個氟原子取代；R1係氫、鹵素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、-CN、-NO2、-N(R7)(R8)、-CO2R7、-C(O)N(R7)(R8)或C3-C6環烷基，其中該C1-C4烷基係視情況經1個至3個氟原子取代且該C1-C4烷基係視情況經1個至3個氟原子取代；R2係氫、鹵素、C1-C4烷基、環丙基或C1-C4烷氧基，其中該C1-C4烷基係視情況經1個至3個氟原子取代且該C1-C4烷基係視情況經1個至3個氟原子取代；R3係氫、-F、-Cl、-CH3、-CF3或-OCH3；R4係氫、-F、-Cl、C1-C3烷基或環丙基，其中該C1-C3烷基係視情況經1個至3個氟原子取代；R5係氫或-CH3；R6係氫、-F或-CH3；R7之每一例子獨立地為C1-C4烷基；且 R8之每一例子獨立地為氫或C1-C4烷基。
  2. 如請求項1之化學實體，其係式(II)化學實體：
  3. 如請求項2之化學實體，其中：X係氫、-CN、-SCH3、-SO2CH3、-SO2CF3、-NO2、-N(CH3)2、-F、-Cl、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CF3、-CHF2、-CH2F、-CF2CF3、-CH(CF3)2、-CH2CF2CF3、-OCH3、-OCF3、-OCHF2、-OCFH2或環丙基；R1係氫、-F、-Cl、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CF3、-OCH3、-OCF3、-OCHF2、-OCFH2、-CN、-NO2、-CO2CH3、-CO2CH2CH3、-C(O)N(CH3)2、-C(O)NH(CH3)或環丙基；R2係氫、-F、-Cl、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CF3、環丙基、-OCH3、-OCF3、-OCHF2或-OCFH2；且R3係氫、-F、-Cl、-CH3、-CF3或-OCH3。
  4. 如請求項1之化學實體，其係式(IIa)化學實體：
  5. 如請求項4之化學實體，其中：X係氫、-CN、-SCH3、-SO2CH3、-SO2CF3、-NO2、-N(CH3)2、-F、-Cl、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CF3、-CHF2、-CH2F、-CF2CF3、-CH(CF3)2、-CH2CF2CF3、-OCH3、-OCF3、-OCHF2、-OCFH2或環丙基；且 R1係氫、-F、-Cl、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CF3、-OCH3、-OCF3、-OCHF2、-OCFH2、-CN、-NO2、-CO2CH3、-CO2CH2CH3、-C(O)N(CH3)2、-C(O)NH(CH3)或環丙基。
  6. 如請求項1之化學實體，其係式(III)化學實體：
  7. 如請求項6之化學實體，其中：X係氫、-CN、-SCH3、-SO2CH3、-SO2CF3、-NO2、-N(CH3)2、-F、-Cl、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CF3、-CHF2、-CH2F、-CF2CF3、-CH(CF3)2、-CH3CF2CF3、-OCH3、-OCF3、-OCHF2、-OCFH2或環丙基；R1係氫、-F、-Cl、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CF3、-OCH3、-OCF3、-OCHF2、-OCFH2、-CN、-NO2、-CO2CH3、-CO2CH2CH3、-C(O)N(CH3)2、-C(O)NH(CH3)或環丙基；R2係氫、-F、-Cl、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CF3、環丙基、-OCH3、-OCF3、-OCHF2或-OCFH2；且R3係氫、-F、-Cl、-CH3、-CF3或-OCH3。
  8. 如請求項1之化學實體，其係式(IIIa)化學實體：
  9. 如請求項8之化學實體，其中：X係氫、-CN、-SCH3、-SO2CH3、-SO2CF3、-NO2、-N(CH3)2、-F、-Cl、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CF3、- CHF2、-CH2F、-CF2CF3、-CH(CF3)2、-CH2CF2CF3、-OCH3、-OCF3、-OCHF2、-OCFH2或環丙基；且R1係氫、-F、-Cl、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CF3、-OCH3、-OCF3、-OCHF2、-OCFH2、-CN、-NO2、-CO2CH3、-CO2CH2CH3、-C(O)N(CH3)2、-C(O)NH(CH3)或環丙基。
  10. 如請求項1之化學實體，其係式(IIIb)化學實體：
  11. 如請求項10之化學實體，其中：X係氫、-CN、-SCH3、-SO2CH3、-SO2CF3、-NO2、-N(CH3)2、-F、-Cl、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CF3、-CHF2、-CH2F、-CF2CF3、-CH(CF3)2、-CH2CF2CF3、-OCH3、-OCF3、-OCHF2、-OCFH2或環丙基；且R1係氫、-F、-Cl、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CF3、-OCH3、-OCF3、-OCHF2、-OCFH2、-CN、-NO2、-CO2CH3、-CO2CH2CH3、-C(O)N(CH3)2、-C(O)NH(CH3)或環丙基。
  12. 如請求項1之化學實體，其係式(IV)化學實體：
  13. 如請求項12之化學實體，其中：X係氫、-CN、-SCH3、-SO2CH3、-SO2CF3、-NO2、-N(CH3)2、-F、-Cl、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CF3、-CHF2、-CH2F、-CF2CF3、-CH(CF3)2、-CH2CF2CF3、-OCH3、- OCF3、-OCHF2、-OCFH2或環丙基；R1係氫、-F、-Cl、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CF3、-OCH3、-OCF3、-OCHF2、-OCFH2、-CN、-NO2、-CO2CH3、-CO2CH2CH3、-C(O)N(CH3)2、-C(O)NH(CH3)或環丙基；R2係氫、-F、-Cl、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CF3、環丙基、-OCH3、-OCF3、-OCHF2或-OCFH2；且R3係氫、-F、-Cl、-CH3、-CF3或-OCH3。
  14. 如請求項1之化學實體，其係式(IVa)化學實體：
  15. 如請求項14之化學實體，其中：X係氫、-CN、-SCH3、-SO2CH3、-SO3CF3、-NO2、-N(CH3)2、-F、-Cl、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CF3、-CHF2、-CH2F、-CF2CF3、-CH(CF3)2、-CH2CF2CF3、-OCH3、-OCF3、-OCHF2、-OCFH2或環丙基；且R1係氫、-F、-Cl、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CF3、-OCH3、-OCF3、-OCHF2、-OCFH2、-CN、-NO2、-CO2CH3、-CO2CH3CH3、-C(O)N(CH3)2、-C(O)NH(CH3)或環丙基。
  16. 如請求項1之化學實體，其係式(IVb)化學實體：
  17. 如請求項16之化學實體，其中：X係氫、-CN、-SCH3、-SO2CH3、-SO2CF3、-NO2、- N(CH3)2、-F、-Cl、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CF3、-CHF2、-CH2F、-CF2CF3、-CH(CF3)2、-CH2CF2CF3、-OCH3、-OCF3、-OCHF2、-OCFH2或環丙基；且R1係氫、-F、-Cl、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CF3、-OCH3、-OCF3、-OCHF2、-OCFH2、-CN、-NO2、-CO2CH3、-CO2CH2CH3、-C(O)N(CH3)2、-C(O)NH(CH3)或環丙基。
  18. 如請求項1之化學實體，其係式(V)化學實體：
  19. 如請求項18之化學實體，其中：X係氫、-CN、-SCH3、-SO2CH3、-SO2CF3、-NO2、-N(CH3)2、-F、-Cl、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CF3、-CHF2、-CH2F、-CF2CF3、-CH(CF3)2、-CH2CF2CF3、-OCH3、-OCF3、-OCHF2、-OCFH2或環丙基；R1係氫、-F、-Cl、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CF3、-OCH3、-OCF3、-OCHF2、-OCFH2、-CN、-NO2、-CO2CH3、-CO2CH2CH3、-C(O)N(CH3)2、-C(O)NH(CH3)或環丙基；R2係氫、-F、-Cl、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CF3、環丙基、-OCH3、-OCF3、-OCHF2或-OCFH2；且R3係氫、-F、-Cl、-CH3、-CF3或-OCH3。
  20. 如請求項1之化學實體，其係式(Va)化學實體：
  21. 如請求項20之化學實體，其中：X係氫、-CN、-SCH3、-SO2CH3、-SO2CF3、-NO2、-N(CH3)2、-F、-Cl、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CF3、-CHF2、-CH2F、-CF2CF3、-CH(CF3)2、-CH2CF2CF3、-OCH3、-OCF3、-OCHF2、-OCFH2或環丙基；且R2係氫、-F、-Cl、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CF3、環丙基、-OCH3、-OCF3、-OCHF2或-OCFH2。
  22. 如請求項1之化學實體，其係式(VI)化學實體：
  23. 如請求項22之化學實體，其中：X係氫、-CN、-SCH3、-SO2CH3、-SO2CF3、-NO2、-N(CH3)2、-F、-Cl、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CF3、-CHF2、-CH2F、-CF2CF3、-CH(CF3)2、-CH2CF2CF3、-OCH3、-OCF3、-OCHF2、-OCFH2或環丙基；R1係氫、-F、-Cl、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CF3、-OCH3、-OCF3、-OCHF2、-OCFH2、-CN、-NO2、-CO2CH3、-CO2CH2CH3、-C(O)N(CH3)2、-C(O)NH(CH3)或環丙基；R2係氫、-F、-Cl、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CF3、環丙基、-OCH3、-OCF3、-OCHF2或-OCFH2；且R3係氫、-F、-Cl、-CH3、-CF3或-OCH3。
  24. 如請求項1之化學實體，其係式(VIa)化學實體：
  25. 如請求項24之化學實體，其中：X係氫、-CN、-SCH3、-SO2CH3、-SO2CF3、-NO2、-N(CH3)2、-F、-Cl、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CF3、-CHF2、-CH2F、-CF2CF3、-CH(CF3)2、-CH2CF2CF3、-OCH3、-OCF3、-OCHF2、-OCFH2或環丙基；且R2係氫、-F、-Cl、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CF3、環丙基、-OCH3、-OCF3、-OCHF2或-OCFH2。
  26. 如請求項1之化學實體，其係式(VIb)化學實體：
  27. 如請求項26之化學實體，其中：X係氫、-CN、-SCH3、-SO2CH3、-SO2CF3、-NO2、-N(CH3)2、-F、-Cl、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CF3、-CHF2、-CH2F、-CF2CF3、-CH(CF3)2、-CH2CF2CF3、-OCH3、-OCF3、-OCHF2、-OCFH2或環丙基；且R2係氫、-F、-Cl、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CF3、環丙基、-OCH3、-OCF3、-OCHF2或-OCFH2。
  28. 如請求項1之化學實體，其係式(VII)化學實體：
  29. 如請求項28之化學實體，其中：X係氫、-CN、-SCH3、-SO2CH3、-SO2CF3、-NO2、-N(CH3)2、-F、-Cl、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CF3、-CHF2、-CH2F、-CF2CF3、-CH(CF3)2、-CH2CF2CF3、-OCH3、-OCF3、-OCHF2、-OCFH2或環丙基；R1係氫、-F、-Cl、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CF3、-OCH3、-OCF3、-OCHF2、-OCFH2、-CN、-NO2、-CO2CH3、-CO2CH2CH3、-C(O)N(CH3)2、-C(O)NH(CH3)或環丙基；R2係氫、-F、-Cl、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CF3、環丙基、-OCH3、-OCF3、-OCHF2或-OCFH2；且R3係氫、-F、-Cl、-CH3、-CF3或-OCH3。
  30. 如請求項1之化學實體，其係式(VIIa)化學實體：
  31. 如請求項30之化學實體，其中：X係氫、-CN、-SCH3、-SO2CH3、-SO2CF3、-NO2、-N(CH3)2、-F、-Cl、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CF3、-CHF2、-CH2F、-CF2CF3、-CH(CF3)2、-CH2CF2CF3、-OCH3、-OCF3、-OCHF2、-OCFH2或環丙基；且R2係氫、-F、-Cl、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CF3、環丙基、-OCH3、-OCF3、-OCHF2或-OCFH2。
  32. 如請求項1之化學實體，其係式(VIIb)化學實體：
  33. 如請求項32之化學實體，其中：X係氫、-CN、-SCH3、-SO2CH3、-SO2CF3、-NO2、-N(CH3)2、-F、-Cl、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CF3、-CHF2、-CH2F、-CF2CF3、-CH(CF3)2、-CH2CF2CF3、-OCH3、-OCF3、-OCHF2、-OCFH2或環丙基；且R2係氫、-F、-Cl、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CF3、環丙基、-OCH3、-OCF3、-OCHF2或-OCFH2。
  34. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至33中任一項之化學實體及醫藥上可接受之載劑。
  35. 如請求項34之醫藥組合，其適於經口投與。
  36. 一種在需要該治療之個體中治療係反應於NR2B拮抗作用之疾病或病症之方法，其包含投與有效量之如請求項1至33中任一項之化學實體。
  37. 如請求項36之方法，其中該疾病或病症係抑鬱症、疼痛、帕金森氏病(Parkinson’s disease)、杭丁頓氏症(Huntington’s disease)、阿茲海默氏病(Alzheimer’s disease)、腦缺血、創傷性腦損傷、癲癇或偏頭痛。
  38. 如請求項36之方法，其中該疾病或病症係抑鬱症。
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