TW201542198A - 視網膜疾病之預防、改善或治療劑 - Google Patents

Abstract

一種視網膜疾病之預防、改善或治療劑，其係含有香葉基香葉基丙酮0.00001至95重量%，該香葉基香葉基丙酮為(a)只有特定之1種香葉基香葉基丙酮幾何異構物，或(b)含有特定之1種香葉基香葉基丙酮幾何異構物80重量%以上之香葉基香葉基丙酮幾何異構物混合物，係於實用上充分地發揮有效預防、改善或治療視網膜疾病之效果者。

Description

視網膜疾病之預防、改善或治療劑

本發明係有關視網膜疾病之預防、改善或治療劑。

替普瑞酮(Teprenone)(eisai股份有限公司)為以重量比3：2含有5E,9E,13E香葉基香葉基丙酮與5Z,9E,13E香葉基香葉基丙酮之混合物。替普瑞酮係廣泛作為經口投予用之消化性潰瘍治療劑使用。

而且，亦有於眼科領域使用替普瑞酮之提案。例如，於專利文獻1教示將替普瑞酮使用作為乾眼症(dry eye)、眼睛疲勞或眼睛乾澀之預防或治療劑之有效成分。而且，於專利文獻2揭示包含替普瑞酮、磷脂質、合成界面活性劑及水之澄清的點眼劑。

又，已知順式-反式異構物比未特定之香葉基香葉基丙酮(eisai股份有限公司製造)作為視網膜疾病治療劑之有效成分係屬有用。

例如，於專利文獻3教示於糖尿病性視網膜症或青光眼等眼部疾病患者投予香葉基香葉基丙酮，使眼組織之熱 休克蛋白質之表現或活性上昇，於該眼組織補充幹細胞，以改善眼部疾病之方法。

又，於非專利文獻1教示於經導入視網膜剝離之動物進行腹腔內投予香葉基香葉基丙酮時，會誘導熱休克蛋白質70之表現，顯著減少視細胞之細胞凋亡。

又，於非專利文獻2教示於青光眼模型大鼠進行腹腔內投予香葉基香葉基丙酮時，會誘導熱休克蛋白質72之表現，減少視網膜神經節細胞壞死，改善視神經障礙。

又，於非專利文獻3教示於經由光照射導致視細胞損傷之小鼠經口投予香葉基香葉基丙酮時，係於視網膜色素上皮誘導硫氧化還原蛋白(thioredoxin)及熱休克蛋白質72。而且，教示從視網膜色素上皮釋放出硫氧化還原蛋白對於維持視細胞係佔重要角色，表示香葉基香葉基丙酮在由光損傷保護視細胞方面係發揮作用。

又，於非專利文獻4教示在賦予缺血導致之視網膜損傷之小鼠經口投予香葉基香葉基丙酮時，視網膜神經之生存數係顯著增加，以及香葉基香葉基丙酮對於治療伴隨缺血之視網膜障礙疾病係屬有用。

又，於非專利文獻5教示於多發性硬化症模型小鼠經口投予香葉基香葉基丙酮時，係改善視覺機能、減少視神經之障礙軸索數、抑制神經節細胞數的減少。

由eisai股份有限公司於市面販售之替普瑞酮，係以重量比3：2含有5E,9E,13E香葉基香葉基丙酮與5Z,9E,13E香葉基香葉基丙酮者(WO2004/047822，日本特開 平9-169639，日本特許第4621326，日本特開2006-89393，第16改正日本藥典，施維舒(Selbex)所附文件)。因此，專利文獻3及非專利文獻1至5中記載之香葉基香葉基丙酮為以重量比3：2含有5E,9E,13E香葉基香葉基丙酮與5Z,9E,13E香葉基香葉基丙酮者。又，eisai股份有限公司以外的市售之替普瑞酮，亦為以重量比3：2含有5E,9E,13E香葉基香葉基丙酮與5Z,9E,13E香葉基香葉基丙酮者(例如試藥MSDS(202-15733)；和光純藥)。

惟，以重量比3：2含有5E,9E,13E香葉基香葉基丙酮與5Z,9E,13E香葉基香葉基丙酮之替普瑞酮對於視網膜疾病之改善效果，在實用上並不充分。

[先前技術文獻] [專利文獻]

[專利文獻1]日本特開平8-133967

[專利文獻2]日本特開2000-319170

[專利文獻3]日本特開2009-507770

[非專利文獻]

[非專利文獻1]The American Journal of Pathology, Vol.178, No.3, March 2011, 1080-1090

[非專利文獻2]Investigative Ophthalmology & Visual Science, May 2003, Vol.44, No.5, 1982-1992

[非專利文獻3]The Journal of Neuroscience, March 2, 2005, 25(9), 2396-2404

[非專利文獻4]Molecular vision, 2007, 13, 1601-1607

[非專利文獻5]Neuroscience Letters, 462, 2009, 281-285

本發明之課題在於提供一種在實用上充分有效之視網膜疾病之預防、改善或治療劑。

本案發明人為了解決上述課題，進行深入研究，發現僅含有為香葉基香葉基丙酮(以下，亦稱為「GGA」)之GGA幾何異構物中之任一種者、或為GGA之幾何異構物的混合物之含有特定GGA幾何異構物80重量%以上者，係具有優越之視網膜細胞保護作用，而且發現藉由誘導神經突伸長，提昇細胞機能，係預防、改善或治療視網膜疾病。

又，發現於含有特定GGA幾何異構物80重量%以上之幾何異構物混合物中，其特定幾何異構物之比率越高，亦即，越接近純品，預防、改善或治療視網膜疾病之作用越強。

本發明係基於上述見解而完成者，係提供下述視網膜疾病之預防、改善或治療劑等。

第1項 一種視網膜疾病之預防、改善或治療劑，其係含有香葉基香葉基丙酮0.00001至95重量%，該香葉基香葉基丙酮為

(a)只有特定之1種香葉基香葉基丙酮幾何異構物，或(b)含有特定之1種香葉基香葉基丙酮幾何異構物80重量%以上之香葉基香葉基丙酮幾何異構物混合物。

第2項 如第1項所述之視網膜疾病之預防、改善或治療劑，其中，該特定之1種香葉基香葉基丙酮幾何異構物為5Z,9E,13E香葉基香葉基丙酮、5E,9Z,13E香葉基香葉基丙酮或5E,9E,13Z香葉基香葉基丙酮。

第3項 如第2項所述之視網膜疾病之預防、改善或治療劑，其中，該特定之1種香葉基香葉基丙酮幾何異構物為5Z,9E,13E香葉基香葉基丙酮。

第4項 如第3項所述之視網膜疾病之預防、改善或治療劑，其中，(b)之香葉基香葉基丙酮幾何異構物混合物為含有5Z,9E,13E香葉基香葉基丙酮80重量%以上之5Z,9E,13E香葉基香葉基丙酮與5E,9E,13E香葉基香葉基丙酮之混合物。

第5項 如第1項至第4項中任一項所述之視網膜疾病之預防、改善或治療劑，其係眼科用製劑。

第6項 如第1項至第4項中任一項所述之視網膜疾病之預防、改善或治療劑，其係內服劑。

第7項 如第1項至第6項中任一項所述之視網膜疾病之預防、改善或治療劑，其中，該視網膜疾病為1種以上選自由青光眼、視網膜色素病變、增齡性黃斑病變、糖尿病性視網膜症、視網膜剝離、糖尿病性黃斑症、高血壓性視網膜症、視網膜血管阻塞、視網膜動脈硬化症、視網膜裂孔、 視網膜破洞、黃斑破洞、眼底出血、後部玻璃體剝離、色素性靜脈旁視網膜脈絡膜萎縮、腦回旋狀視網膜脈絡膜萎縮、無脈絡膜、晶體狀視網膜症、白點狀視網膜症、視錐細胞營養不良、中央暈輪狀脈絡膜營養不良、多恩蜂巢狀視網膜營養不良(doyne honeycomb retinal dystrophy)、卵黃狀黃斑營養不良、囊狀組織黃斑浮腫、隱發性黃斑營養不良、斯特格氏病(Stargardt disease)、視網膜分離症、中心性漿液性視網膜脈絡膜症、脊髓小腦性失調症第七型、家族性滲出性玻璃體視網膜症、短波敏感視錐細胞增強症候群(enhanced s-cone syndrome)、視網膜血管樣條紋症、顯性遺傳視神經萎縮、顯性遺傳隱結(autosomal dominant drusen)、急性帶狀隱發性外層視網膜症、癌因性視網膜症、光損傷及缺血性視網膜症所成群組。

第8項. 一種組成物之用途，其係用於製造視網膜疾病之預防、改善或治療劑，該組成物係含有香葉基香葉基丙酮0.00001至95重量%，該香葉基香葉基丙酮為

(a)只有特定之1種香葉基香葉基丙酮幾何異構物，或(b)含有特定之1種香葉基香葉基丙酮幾何異構物80重量%以上之香葉基香葉基丙酮幾何異構物混合物。

第9項. 一種組成物，其係用於預防、改善或治療視網膜疾病者，該組成物含有香葉基香葉基丙酮0.00001至95重量%，該香葉基香葉基丙酮為

(a)只有特定之1種香葉基香葉基丙酮幾何異構物，或(b)含有特定之1種香葉基香葉基丙酮幾何異構物80 重量%以上之香葉基香葉基丙酮幾何異構物混合物。

第10項. 一種預防、改善或治療視網膜疾病之方法，其係於視網膜疾病投予組成物，該組成物係含有香葉基香葉基丙酮0.00001至95重量%，該香葉基香葉基丙酮為

(a)只有特定之1種香葉基香葉基丙酮幾何異構物，或(b)含有特定之1種香葉基香葉基丙酮幾何異構物80重量%以上之香葉基香葉基丙酮幾何異構物混合物。

以特定之1種GGA幾何異構物、或含有特定之1種GGA幾何異構物80重量%以上之GGA幾何異構物混合物作為有效成分之本發明之劑體，由於由病變、障礙或凋亡保護各種視網膜細胞，顯著促進其生存，於故於預防、改善或治療各種視網膜疾病係表現顯著成效。而且，本發明之劑體由於藉由誘導乃至促進細胞神經突伸長，提昇視網膜細胞之機能，使受到障礙之細胞再生，故可根本地治療。而且，本發明之劑體藉由誘導神經突伸長，亦可提昇未受障礙之細胞之機能。另外，本發明之劑體藉由抑制從視網膜細胞產生發炎性細胞激素，抑制視網膜中之炎症。

又，因為GGA為可廣泛使用、經確立具安全性之藥物，故本發明之劑體為安全之劑體。

而且，因為本發明之劑體為如點眼劑或內服劑之病患在家可容易使用之製劑，故通常而言作為嚴重視網膜疾病之預防、改善、治療劑係屬有用。

第1圖為表示藉由GGA從低氧、低葡萄糖誘導性缺血樣細胞壞死保護細胞之作用之圖。

第2圖為表示於大鼠RGC中，藉由GGA顯示神經突伸長誘導作用之圖。

第3圖為表示於大鼠RGC中，藉由GGA顯示神經突伸長誘導作用之照片。

第4圖為表示於大鼠RGC中，藉由GGA顯示神經突伸長誘導作用之圖。

第5圖為表示藉由GGA從氧化壓力(oxidative stress)保護細胞之作用之圖。

第6圖為表示藉由GGA之TNF-α抑制IL-8產生之作用之圖。

第7圖為表示藉由全反式(all-trans)體及5Z單順式(5Z mono-cis)體保護NMDA誘發青光眼模型大鼠之眼部神經之作用之圖。

第8圖藉表示由全反式體保護NMDA誘發青光眼模型大鼠之眼部神經之作用之圖。

第9圖為表示全反式體會使NMDA誘發青光眼模型大鼠之視網膜內網狀層的厚度增大之圖。

第10圖為表示藉由全反式體保護NMDA誘發青光眼模型大鼠之眼部神經之作用之圖。

以下，詳細說明本發明。

本發明之視網膜疾病之預防、改善或治療劑，係含有特定之1種GGA幾何異構物、或含有特定之1種GGA幾何異構物80重量%以上之GGA幾何異構物混合物作為有效成分。

香葉基香葉基丙酮 (1)幾何異構物之種類

GGA有8種幾何異構物存在。具體而言為：(5E,9E,13E)-6,10,14,18-四甲基-5,9,13,17-十九碳四烯-2-酮(5E,9E,13EGGA)(全反式體)、(5Z,9E,13E)-6,10,14,18-四甲基-5,9,13,17-十九碳四烯-2-酮(5Z,9E,13EGGA)(5Z單順式體)、(5Z,9Z,13E)-6,10,14,18-四甲基-5,9,13,17-十九碳四烯-2-酮(5Z,9Z,13EGGA)(13E單反式體)(5Z,9Z,13Z)-6,10,14,18-四甲基-5,9,13,17-十九碳四烯-2-酮(5Z,9Z,13ZGGA)(全順式體)、(5E,9Z,13E)-6,10,14,18-四甲基-5,9,13,17-十九碳四烯-2-酮(5E,9Z,13EGGA)(9Z單順式體)、(5E,9Z,13Z)-6,10,14,18-四甲基-5,9,13,17-十九碳四烯-2-酮(5E,9Z,13ZGGA)(5E單反式體)(5E,9E,13Z)-6,10,14,18-四甲基-5,9,13,17-十九碳四烯-2-酮(5E,9E,13ZGGA)(13Z單順式體)、及(5Z,9E,13Z)-6,10,14,18-四甲基-5,9,13,17-十九碳四烯-2-酮(5Z,9E,13ZGGA)(9E單反式體)8種。

又，亦將5Z單順式體、9Z單順式體及13Z單順式體統稱為單順式GGA。

於本發明中，特定之1種GGA幾何異構物可為上述8種幾何異構物中之任一種。以下，亦將特定之1種GGA幾何學異構物簡略記為「特定之GGA幾何異構物」。

又，含有特定之GGA幾何異構物之混合物，只要含有上述8種幾何異構物中之任一種特定者80重量%以上即可。此時之特定幾何異構物較佳為5Z單順式體、9Z單順式體或13Z單順式體之單順式GGA，更佳為5Z單順式體。而且，較佳為排除含有全反式體80重量%以上之幾何異構物混合物。

有效成分為含有特定之GGA幾何異構物80重量%以上之混合物時，其他之GGA幾何異構物可為排除全反式體後的其餘7種幾何異構物中之任一種。又，其他之GGA幾何異構物可使用1種或2種以上。

GGA幾何異構物混合物較佳為含有單順式體80重量%以上之單順式體與全反式體之混合物，其中，更佳為含有5Z單順式體80重量%以上之5Z單順式體與全反式體之混合物。

於GGA幾何異構物混合物中，特定之幾何異構物之比率在80重量%以上，較佳為82重量%以上，更佳為84重量%以上，又更佳為86重量%以上，又更佳為88重量%以上，又更佳為90重量%以上，又更佳為92重 量%以上，又更佳為94重量%以上，又更佳為96重量%以上，又更佳為98重量%以上，又更佳為99重量%以上。只要在上述範圍，於視網膜疾病之預防、改善或治療即表現顯著成效。

(2)GGA幾何異構物之製造方法 <全反式體>

5E,9E,13EGGA(全反式體)為以下結構式表示之化合物

全反式體可例如從Rionlon公司購得。

又，亦可將市售之替普瑞酮(eisai股份有限公司、和光純藥、陽進堂)藉由使用例如移動相為正己烷：乙酸乙酯=9：1之矽凝膠層析與5Z單順式體分離而得。將市售之替普瑞酮之5Z單順式體與全反式體的分離，亦可例如委託神戸天然物化學公司進行。

另外，全反式體可以例如Bull.Korean Chem.Soc.,2009,Vol.30,No.9,215-217記載之方法合成。於同一文獻中，例如記載有下述合成流程圖表示之方法。

具體而言，於上述反應式中，係將香葉基沈香醇1、 化合物2及異丙氧化鋁(aluminum isopropoxide)混合，將該混合物徐緩地昇溫至130℃，進行反應。反應完成後，除去殘渣之化合物2，將反應混合物以5%碳酸鈉稀釋，將殘渣之丙氧化鋁驟冷。藉此，得到全反式體。進一步，只要藉由使用二氯甲烷作為溶出液之矽凝膠層析等精製全反式體即可。

<單順式體>

5Z,9E,13EGGA(5Z單順式體)為以下結構式表示之化合物

5Z單順式體可由市售之替普瑞酮分離而得。

<其他>

本案所屬技術領域中具有通常知識者亦可參考上述方法製造其他之GGA幾何異構物。

又，關於GGA之幾何異構物混合物，例如為全反式體與5Z單順式體之混合物，且係含有全反式體80重量%以上者，可藉由在市售之替普瑞酮中添加全反式體而得。又，為5Z單順式體與全反式體之混合物，且係含有5Z單順式體80重量%以上者，可藉由在市售之替普瑞酮中添加5Z單順式體而得。

製劑

本發明視網膜疾病之預防、改善或治療劑之劑型並無特別限定，可不受限制地採用例如眼科用劑、點鼻劑、內服劑、注射劑(靜脈注射劑、皮下注射劑、肌肉內注射劑 等)、經皮吸收劑、栓劑、吸入劑等公知之醫藥劑型。其中，就視網膜疾病之預防、改善或治療效果優越、且為患者容易使用之劑型之點而言，較佳為眼科用劑、點鼻劑、內服劑或經皮吸收劑，更佳為眼科用劑。

不論採用何種劑型，製劑除了GGA之外，可含有藥學上容許之基劑或載體、藥學上容許之添加劑及/或GGA以外之生理活性成分或藥理活性成分。

不論是何種劑型，本發明之劑體通常收容於容器乃至袋子中。

本發明視網膜疾病之預防、改善或治療劑中GGA之含量，不論是何種劑型，相對於製劑總量，較佳為0.00001重量%以上，更佳為0.00005重量%以上，更佳為0.0001重量%以上，更佳為0.0005重量%以上，又更佳為0.001重量%以上。又，可在0.005重量%以上，可在0.01重量%以上，可在0.05重量%以上，可在0.1重量%以上，可在0.5重量%以上，可在1重量%以上。只要在上述範圍，即可得到充分之預防、改善或治療視網膜疾病之效果。

又，相對於眼科用劑之總量，本發明視網膜疾病之預防、改善或治療劑中GGA之含量較佳為95重量%以下，更佳為90重量%以下，又更佳為80重量%以下。又，可在75重量%以下，可在70重量%以下，可在65重量%以下，可在60重量%以下，可在55重量%以下，可在50重量%以下，可在45重量%以下，可在40重量%以下，可在35重量%以下，可在30重量%以下，可在25重量%以下，可 在20重量%以下，可在15重量%以下，可在10重量%以下，可在5重量%以下。只要在上述範圍，即可得到充分之預防、改善或治療視網膜疾病之效果。

相對於組成物之總量，本發明視網膜疾病之預防、改善或治療劑中GGA之含量可列舉：約0.00001至95重量%、約0.00001至90重量%、約0.00001至80重量%、約0.00001至75重量%、約0.00001至70重量%、約0.00001至65重量%、約0.00001至60重量%、約0.00001至55重量%、約0.00001至50重量%、約0.00001至45重量%、約0.00001至40重量%、約0.00001至35重量%、約0.00001至30重量%、約0.00001至25重量%、約0.00001至20重量%、約0.00001至15重量%、約0.00001至10重量%、約0.00001至5重量%、約0.00005至95重量%、約0.00005至90重量%、約0.00005至80重量%、約0.00005至75重量%、約0.00005至70重量%、約0.00005至65重量%、約0.00005至60重量%、約0.00005至55重量%、約0.00005至50重量%、約0.00005至45重量%、約0.00005至40重量%、約0.00005至35重量%、約0.00005至30重量%、約0.00005至25重量%、約0.00005至20重量%、約0.00005至15重量%、約0.00005至10重量%、約0.00005至5重量%、約0.0001至95重量%、約0.0001至90重量%、約0.0001至80重量%、約0.0001至75重量%、約0.0001至70重量%、約0.0001至65重量%、約0.0001至60重量%、約0.0001至55重量%、約0.0001至50重量%、約0.0001 至45重量%、約0.0001至40重量%、約0.0001至35重量%、約0.0001至30重量%、約0.0001至25重量%、約0.0001至20重量%、約0.0001至15重量%、約0.0001至10重量%、約0.0001至5重量%、約0.0005至95重量%、約0.0005至90重量%、約0.0005至80重量%、約0.0005至75重量%、約0.0005至70重量%、約0.0005至65重量%、約0.0005至60重量%、約0.0005至55重量%、約0.0005至50重量%、約0.0005至45重量%、約0.0005至40重量%、約0.0005至35重量%、約0.0005至30重量%、約0.0005至25重量%、約0.0005至20重量%、約0.0005至15重量%、約0.0005至10重量%、約0.0005至5重量%、約0.001至95重量%、約0.001至90重量%、約0.001至80重量%、約0.001至75重量%、約0.001至70重量%、約0.001至65重量%、約0.001至60重量%、約0.001至55重量%、約0.001至50重量%、約0.001至45重量%、約0.001至40重量%、約0.001至35重量%、約0.001至30重量%、約0.001至25重量%、約0.001至20重量%、約0.001至15重量%、約0.001至10重量%、約0.001至5重量%、約0.005至95重量%、約0.005至90重量%、約0.005至80重量%、約0.005至75重量%、約0.005至70重量%、約0.005至65重量%、約0.005至60重量%、約0.005至55重量%、約0.005至50重量%、約0.005至45重量%、約0.005至40重量%、約0.005至35重量%、約0.005至30重量%、約0.005至25重量%、約0.005至20重量%、約0.005至15 重量%、約0.005至10重量%、約0.005至5重量%、約0.01至95重量%、約0.01至90重量%、約0.01至80重量%、約0.01至75重量%、約0.01至70重量%、約0.01至65重量%、約0.01至60重量%、約0.01至55重量%、約0.01至50重量%、約0.01至45重量%、約0.01至40重量%、約0.01至35重量%、約0.01至30重量%、約0.01至25重量%、約0.01至20重量%、約0.01至15重量%、約0.01至10重量%、約0.01至5重量%、約0.05至95重量%、約0.05至90重量%、約0.05至80重量%、約0.05至75重量%、約0.05至70重量%、約0.05至65重量%、約0.05至60重量%、約0.05至55重量%、約0.05至50重量%、約0.05至45重量%、約0.05至40重量%、約0.05至35重量%、約0.05至30重量%、約0.05至25重量%、約0.05至20重量%、約0.05至15重量%、約0.05至10重量%、約0.05至5重量%、約0.1至95重量%、約0.1至90重量%、約0.1至80重量%、約0.1至75重量%、約0.1至70重量%、約0.1至65重量%、約0.1至60重量%、約0.1至55重量%、約0.1至50重量%、約0.1至45重量%、約0.1至40重量%、約0.1至35重量%、約0.1至30重量%、約0.1至25重量%、約0.1至20重量%、約0.1至15重量%、約0.1至10重量%、約0.1至5重量%、約0.5至95重量%、約0.5至90重量%、約0.5至80重量%、約0.5至75重量%、約0.5至70重量%、約0.5至65重量%、約0.5至60重量%、約0.5至55重量%、約0.5至50重量%、約0.5至 45重量%、約0.5至40重量%、約0.5至35重量%、約0.5至30重量%、約0.5至25重量%、約0.5至20重量%、約0.5至15重量%、約0.5至10重量%、約0.5至5重量%、約1至95重量%、約1至90重量%、約1至80重量%、約1至75重量%、約1至70重量%、約1至65重量%、約1至60重量%、約1至55重量%、約1至50重量%、約1至45重量%、約1至40重量%、約1至35重量%、約1至30重量%、約1至25重量%、約1至20重量%、約1至15重量%、約1至10重量%、約1至5重量%。

(1)眼科用劑

眼科用劑之性狀並無特別限定，可為例如液體狀、流動狀、凝膠狀、半固體狀或固體狀等中之任一種性狀。而且，亦包含臨用時經由調製，作成半液體狀、流動狀、凝膠狀、半固體狀或固體狀等者。固體狀係指例如：如軟膏劑之具有藉由施加應力可變形之具可塑性之性狀。

眼科用劑之種類並無特別限定。可列舉例如：點眼劑(亦包含配用隱形眼鏡時之點眼劑)、洗眼劑、隱形眼鏡配用液、隱形眼鏡用液(洗淨液、保存液、消毒液、多功能液、封裝液)、移植用眼角膜等摘出的眼組織之保存劑、手術時之灌注液、眼用軟膏(水溶性眼用軟膏、油溶性眼用軟膏)、眼內注射劑(例如玻璃體內注射劑)、緩釋性眼內埋植劑及緩釋性隱形眼鏡製劑等。從向患部之遞移性良好之點而言，較佳為點眼劑、眼內注射劑、眼用軟膏及洗眼劑，更佳為點眼劑。

又，眼科用劑可為水性組成物(作為基劑或載體，主要含有水性乃至親水性者)，亦可為油性組成物(作為基劑或載體，主要含有油性乃至疏水性者)。

為水性組成物時，相對於製劑總量，水之含量較佳為50重量%以上，更佳為75重量%以上，又更佳為90重量%以上。又，基劑或載體可只由水組成。

為油性組成物時，相對於製劑總量，水之含量較佳為未達50重量%，更佳為30重量%以下，又更佳為20重量%以下。

眼科用製劑之調製方法係屬習知。可經由將GGA幾何異構物混合物與藥學上容許之基劑或載體混合，並視所需與藥學上容許之眼科用製劑用之添加劑及其他有效成分(GGA以外之生理活性成分或藥理活性成分)混合而調製。

<基劑或載體>

基劑或載體可列舉例如：水；如極性溶劑之水性溶劑；多元醇；植物油；油性基劑等。眼內注射劑之基劑或載體可列舉注射用蒸餾水或生理食鹽水。

基劑或載體可單獨使用1種，或將2種以上組合使用。

<添加劑>

添加劑可列舉例如：界面活性劑、香料或清涼化劑、防腐劑、殺菌劑或抗菌劑、pH調節劑、等張化劑、螯合劑、緩衝劑、安定化劑、抗氧化劑及稠化劑等。眼內注射劑中，亦可含有助溶劑、懸浮化劑、等張化劑、緩衝劑、無痛化 劑、安定化劑及防腐劑等。

添加劑可單獨使用1種，或將2種以上組合使用。

以下例示添加劑之具體例。

界面活性劑：例如聚氧乙烯(以下亦稱為「POE」)-聚氧丙烯(以下亦稱為「POP」)嵌段共聚物(例如Poloxamer407、Poloxamer235、Poloxamer188)、乙二胺之POE-POP嵌段共聚物加成物(例如泊洛沙胺(Poloxamine)、POE山梨醇酐脂肪酸酯(例如聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯60、聚山梨醇酯80(TO-10等))、POE硬化篦麻油(例如POE(60)硬化篦麻油(HCO-60等))、POE篦麻油、POE烷基醚(例如聚氧乙烯(9)月桂醚、聚氧乙烯(20)聚氧丙烯(4)鯨蠟醚)及硬脂酸聚烴氧酯之非離子性界面活性劑；如甘胺酸型兩性界面活性劑(例如烷基二胺基乙基甘胺酸、烷基聚胺基乙基甘胺酸)及甜菜鹼型兩性界面活性劑(例如月桂基二甲胺基乙酸甜菜鹼、咪唑啉甜菜鹼)之兩性界面活性劑及如烷基4級銨鹽(例如苯扎氯銨、苄索氯銨)之陽離子界面活性劑等。

又，括弧內之數字表示加成莫耳數。

香料或清涼化劑：例如：如樟腦、冰片、萜烯類(該等可為d體、l體或dl體中之任一種)、薄荷水、尤加利油、佛手柑油、茴香腦、丁香酚、香葉醇、薄荷醇、檸檬烯、薄荷油、胡椒薄荷油及玫瑰油之精油等。

防腐劑、殺菌劑或抗菌劑：例如泊利氯銨 (polidronium chloride)、鹽酸烷基二胺基乙基甘胺酸、苯甲酸鈉、乙醇、苯扎氯銨(benzalkonium chloride)、苄索氯銨(benzethonium chloride)、葡萄糖酸氯己定(chlorhexidine gluconate)、氯丁醇、山梨酸、山梨酸鉀、脫氫乙酸鈉、對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸乙酯、對羥基苯甲酸丙酯、對羥基苯甲酸丁酯、硫酸羥基喹啉、苯乙醇、苯甲醇、雙胍化合物(具體而言，為聚六亞甲基雙胍或其鹽酸鹽等)及谷洛奇(音譯，(商品名))(Rhodia公司製造)等。

pH調節劑：例如鹽酸、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣、氫氧化鎂、三乙醇胺、單乙醇胺、二異丙醇胺、硫酸及磷酸等。

等張化劑：例如亞硫酸氫鈉、亞硫酸鈉、氯化鉀、氯化鈣、氯化鈉、氯化鎂、乙酸鉀、乙酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鈉、硫代硫酸鈉、硫酸鎂、磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉、磷酸二氫鉀、甘油及丙二醇等。

螯合劑：例如抗壞血酸、乙二胺四乙酸四鈉、乙二胺四乙酸鈉及檸檬酸等。

緩衝劑：例如磷酸緩衝劑；如檸檬酸、檸檬酸鈉之檸檬酸緩衝劑；如乙酸、乙酸鉀、乙酸鈉之乙酸緩衝劑；如碳酸氫鈉、碳酸鈉之碳酸緩衝劑；如硼酸、硼砂之硼酸緩衝劑；如牛磺酸、天冬胺酸及其鹽類(鉀鹽等)、ε-胺基己酸之胺基酸緩衝劑等。

其中，較佳為使用磷酸緩衝劑調整pH值，藉此，抑制GGA吸附於容器壁，進而抑制組成物中GGA 之含有率降低。而且，可得到抑制低溫保存時之白濁，抑制GGA吸附於隱形眼鏡，對於熱及光之安定性良好之效果。

磷酸緩衝劑可單獨使用1種，或將2種以上組合使用。

磷酸緩衝劑並無特別限定，可列舉例如磷酸；如磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉、磷酸三鈉、磷酸氫二鉀、磷酸二氫鉀及磷酸三鉀之磷酸之鹼金屬鹽；如磷酸鈣、磷酸氫鈣、磷酸二氫鈣、磷酸一鎂、磷酸二鎂(磷酸氫鎂)、磷酸三鎂之磷酸之鹼土金屬鹽；如磷酸氫二銨、磷酸二氫銨之磷酸之銨鹽等。磷酸緩衝劑可為無水物或水合物中之任一種。

其中，較佳為使用至少一種選自由磷酸及磷酸之鹼金屬鹽所成群組者，更佳為使用至少一種選自由磷酸及磷酸之鈉鹽所成群組者。

磷酸緩衝劑之較佳組合可列舉：磷酸、磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉、磷酸三鈉之組合，磷酸、磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉之組合，磷酸、磷酸氫二鈉、磷酸三鈉之組合，磷酸、磷酸二氫鈉、磷酸三鈉之組合，磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉、磷酸三鈉之組合，磷酸、磷酸氫二鈉之組合，磷酸、磷酸二氫鈉之組合，磷酸、磷酸三鈉之組合，磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉之組合，磷酸氫二鈉、磷酸三鈉之組合，磷酸二氫鈉、磷酸三鈉之組合。

其中，較佳為磷酸、磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉之組合，磷酸、磷酸氫二鈉之組合，磷酸、磷酸二氫鈉之組合，磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉之組合，更佳為磷酸氫二鈉與磷酸 二氫鈉之組合。

相對於眼科用劑之總量，磷酸緩衝劑之含量換算為無水物，較佳為0.001重量%以上，更佳為0.005重量%以上，又更佳為0.01重量%以上，又更佳為0.05重量%以上。只要在上述範圍，藉由添加磷酸緩衝劑，可得到充分安定GGA之效果、抑制低溫白濁之效果、抑制GGA吸附於容器壁及隱形眼鏡之效果。

又，相對於眼科用劑之總量，眼科用劑中磷酸緩衝劑之含量換算為無水物較佳為10重量%以下，更佳為7重量%以下，又更佳為5重量%以下，又更佳為3重量%以下。只要在上述範圍，即對於眼睛的刺激少。

相對於眼科用劑之總量，磷酸緩衝劑之含量換算為無水物，可列舉：約0.001至10重量%、約0.001至7重量%、約0.001至5重量%、約0.001至3重量%、約0.005至10重量%、約0.005至7重量%、約0.005至5重量%、約0.005至3重量%、約0.01至10重量%、約0.01至7重量%、約0.01至5重量%、約0.01至3重量%、約0.05至10重量%、約0.05至7重量%、約0.05至5重量%、約0.05至3重量%。

又，相對於GGA 1重量份，磷酸緩衝劑之含量換算為無水物較佳為0.0005重量份以上，更佳為0.001重量份以上，又更佳為0.005重量份以上，又更佳為0.01重量份以上。只要在上述範圍，藉由添加磷酸緩衝劑，即可得到充分之GGA安定化效果、抑制低溫白濁之效果、抑 制GGA吸附於容器壁及隱形眼鏡之效果。

又，相對於GGA 1重量份，磷酸緩衝劑之含量換算為無水物較佳為5000重量份以下，更佳為1000重量份以下，又更佳為500重量份以下，又更佳為200重量份以下。只要在上述範圍，即對眼睛的刺激少。

相對於GGA 1重量份，磷酸緩衝劑之含量換算為無水物可列舉：約0.0005至5000重量份、約0.0005至1000重量份、約0.0005至500重量份、約0.0005至200重量份、約0.001至5000重量份、約0.001至1000重量份、約0.001至500重量份、約0.001至200重量份、約0.005至5000重量份、約0.005至1000重量份、約0.005至500重量份、約0.005至200重量份、約0.01至5000重量份、約0.01至1000重量份、約0.01至500重量份、約0.01至200重量份。

安定化劑：緩血酸胺(trometamol)、甲醛合次硫酸氫鈉(吊白塊(rongalite))、生育酚、焦亞硫酸鈉、單乙醇胺、單硬脂酸鋁及單硬脂酸甘油酯等。

抗氧化劑：抗壞血酸、抗壞血酸衍生物(抗壞血酸-2-硫酸2鈉、抗壞血酸鈉、抗壞血酸-2-磷酸鎂、抗壞血酸-2-磷酸鈉等)、亞硫酸氫鈉、亞硫酸鈉、硫代硫酸鈉等水溶性抗氧化劑。

眼科用劑可含有脂溶性抗氧化劑，藉此，可抑制眼科用劑吸附於容器壁，進而抑制組成物中GGA之含有率降低。而且，可抑制GGA吸附於隱形眼鏡，亦提昇 GGA對熱及光之安定性。

脂溶性抗氧化劑可列舉例如：如丁基羥基甲苯(BHT)、丁基羥基大茴香醚(BHA)之含有丁基之苯酚；降二氫癒創木酸(NDGA，nordihydroguaiaretic acid)；如抗壞血酸棕櫚酸酯、抗壞血酸硬脂酸酯、抗壞血酸磷酸胺基丙酯、抗壞血酸磷酸生育酚、抗壞血酸三磷酸酯、抗壞血酸磷酸棕櫚酸酯之抗壞血酸酯；如α-生育酚、β-生育酚、γ-生育酚、δ-生育酚之生育酚；如乙酸生育酚、菸鹼酸生育酚、琥珀酸生育酚之生育酚衍生物；如没食子酸乙酯、没食子酸丙酯、没食子酸辛酯、没食子酸十二酯之没食子酸酯；五倍子酸丙酯(propyl gallate)；3-丁基-4-羥基喹啉-2酮；如大豆油、菜籽油、橄欖油、芝麻油之植物油；如葉黃素、蝦紅素(astaxanthin)之類胡蘿蔔素類；如花青素類、兒茶素、單寧、薑黃素等多酚類；視黃醇(retinol)、視黃醇酯(乙酸視黃醇、丙酸視黃醇、丁酸視黃醇、辛酸視黃醇、月桂酸視黃醇、硬脂酸視黃醇、肉豆蔻酸視黃醇、油酸視黃醇、次亞麻油酸視黃醇、亞麻油酸視黃醇、棕櫚酸視黃醇等)、視黃醛(retinal)、視黃醛酯(乙酸視黃醛、丙酸視黃醛、棕櫚酸視黃醛等)、視黃酸(retinoic acid)、視黃酸酯(視黃酸甲酯、視黃酸乙酯、視黃酸視黃醇酯、視黃酸生育酚等)、視黃醇脫氫物、視黃醛脫氫物、視黃酸脫氫物、原維生素A(α-胡蘿蔔素、β-胡蘿蔔素、γ-胡蘿蔔素、δ-胡蘿蔔素、茄紅素、玉米黃素、β-隱黃素、海膽烯酮(echinenone)等)、維生素A等維生素A類；CoQ10等。市面係有販售該等之化合物。

其中，較佳為含有丁基之苯酚、NDGA、抗壞血酸酯、生育酚、生育酚衍生物、没食子酸酯、五倍子酸丙酯及3-丁基-4-羥基喹啉-2酮、植物油、維生素A類。其中，較佳為含有丁基之苯酚、生育酚、生育酚衍生物、植物油、維生素A類，更佳為含有丁基之苯酚、植物油、視黃醇或視黃醇酯，又更佳為BHT、BHA、芝麻油、棕櫚酸視黃醇。

脂溶性抗氧化劑可單獨使用1種，或將2種以上組合使用。

相對於眼科用劑之總量，眼科用劑中脂溶性抗氧化劑之含量較佳為0.00001重量%以上，更佳為0.00005重量%以上，又更佳為0.0001重量%以上，又更佳為0.0005重量%以上。只要在上述範圍，藉由添加脂溶性抗氧化劑，即可得到充分之抑制GGA吸附於容器壁之效果(抑制GGA含有率降低之效果)、抑制GGA吸附於隱形眼鏡之效果及提昇GGA對熱及光之安定性之效果。

而且，相對於組成物之總量，眼科用劑中脂溶性抗氧化劑之含量較佳為10重量%以下，更佳為5重量%以下，又更佳為2重量%以下，又更佳為1重量%以下。只要在上述範圍，對眼睛的刺激亦少。

相對於眼科用劑之總量，眼科用劑中脂溶性抗氧化劑之含量可列舉：約0.00001至10重量%、約0.00001至5重量%、約0.00001至2重量%、約0.00001至1重量%、約0.00005至10重量%、約0.00005至5重量%、約0.00005至2重量%、約0.00005至1重量%、約0.0001 至10重量%、約0.0001至5重量%、約0.0001至2重量%、約0.0001至1重量%、約0.0005至10重量%、約0.0005至5重量%、約0.0005至2重量%、約0.0005至1重量%。

又，相對於GGA 1重量份，眼科用劑中脂溶性抗氧化劑之含量較佳為0.0001重量份以上，更佳為0.001重量份以上，又更佳為0.005重量份以上，又更佳為0.01重量份以上。只要在上述範圍，即可藉由添加脂溶性抗氧化劑得到充分之抑制GGA吸附於容器壁之效果(抑制GGA含有率降低之效果)、抑制GGA吸附於隱形眼鏡之效果及提昇GGA對熱及光之安定性之效果。

又，相對於GGA 1重量份，眼科用劑中脂溶性抗氧化劑之含量較佳為100重量份以下，更佳為50重量份以下，又更佳為10重量份以下，又更佳為5重量份以下。只要在上述範圍，對眼睛的刺激亦少。

相對於GGA 1重量份，眼科用劑中脂溶性抗氧化劑之含量可列舉：約0.0001至100重量份、約0.0001至50重量份、約0.0001至10重量份、約0.0001至5重量份、約0.001至100重量份、約0.001至50重量份、約0.001至10重量份、約0.001至5重量份、約0.005至100重量份、約0.005至50重量份、約0.005至10重量份、約0.005至5重量份、約0.01至100重量份、約0.01至50重量份、約0.01至10重量份、約0.01至5重量份。

稠化劑：如瓜爾膠(guar gum)、羥丙基瓜爾膠、甲基纖維素、乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥乙 基纖維素、羧甲基纖維素鈉之纖維素系高分子化合物；如阿拉伯膠、刺梧桐樹膠、三仙膠、瓊脂、藻酸、α-環糊精、糊精、葡聚糖、肝素、類肝素、硫酸肝素、硫酸乙醯肝素(heparan sulfate)、玻尿酸、玻尿酸鹽(鈉鹽等)、軟骨素硫酸鈉、澱粉、甲殼素及其衍生物、幾丁聚醣及其衍生物、角叉菜膠、山梨醇、聚乙烯吡咯啶酮、聚乙烯醇、聚乙烯甲基丙烯酸酯之聚乙烯系高分子化合物；聚丙烯酸之鹼金屬鹽(鈉鹽及鉀鹽等)、聚丙烯酸之胺鹽(單乙醇胺鹽、二乙醇胺鹽、三乙醇胺鹽等)、聚丙烯酸之銨鹽之羧乙烯聚合物；酪蛋白、明膠、膠原蛋白、果膠、彈性蛋白、神經醯胺、液體石蠟、甘油、聚乙二醇、聚乙烯二醇(macrogol)、聚乙烯亞胺藻酸鹽(鈉鹽等)、藻酸酯(丙二醇酯等)、黃蓍膠粉末及三異丙醇胺等。

<其他預防、改善或治療視網膜疾病之成分>

眼科用劑除了含有GGA之外，可含有以與GGA不同作用機轉預防或治療視網膜疾病之成分。亦即，眼科用劑較佳為含有GGA與其他成分之組合作為預防、改善或治療視網膜疾病之有效成分。以與GGA不同作用機轉預防或治療視網膜疾病之成分，係可單獨使用1種，或將2種以上組合使用。

其組合並不限定為下述者，但可列舉例如：如GGA與前列腺素系藥劑之組合(GGA與拉坦前列腺素(latanoprost)、GGA與曲伏前列腺素(travoprost)、GGA與他氟前列腺素(tafluprost)、GGA與比馬前列腺素(bimatoprost) 等)、GGA與前列酮系藥劑之組合(GGA與異丙烏諾前列酮(isopropyl unoprostone))之GGA與前列腺素F2 α衍生物之組合；如GGA與β阻斷藥之組合(GGA與馬來酸噻嗎洛爾(timolol maleate)、GGA與凝膠化噻嗎洛爾、GGA與鹽酸卡替洛爾(carteolol hydrochloride)、GGA與凝膠化卡替洛爾等)、GGA與β 1阻斷藥之組合(GGA與鹽酸倍他洛爾(Betaxolol hydrochloride)等)、GGA與α β阻斷藥之組合(GGA與鹽酸左布諾洛爾(levobunolol hydrochloride)、GGA與尼普地洛(nipradilol)等)、GGA與α 1阻斷藥之組合(GGA與鹽酸布那唑(bunazosin hydrochloride)等)之GGA與交感神經阻斷藥之組合；如GGA與鹽酸毛果芸香鹼(pilocarpine hydrochloride)、GGA與溴地斯的明(distigmine bromide)之GGA與副交感神經致效藥之組合；如GGA與腎上腺素(epinephrine)、GGA與酒石酸氫腎上腺素、GGA與鹽酸地匹福林(dipivefrine hydrochloride)、GGA與α 2致效藥之組合(GGA與酒石酸溴莫尼定(Brimonidine tartrate)等)之GGA與交感神經致效藥之組合；如GGA與乙醯偶氮胺、GGA與多佐胺鹽酸鹽(dorzolamide hydrochloride)、GGA與布林佐胺(brinzolamide)之GGA與碳酸酐酶抑制劑之組合；如GGA與鹽酸法舒地爾(fasudil hydrochloride)、GGA與Y-27632、GGA與AR-12286、GGA與INS-117548、GGA與SNJ-1656、GGA與K-115之GGA與ROCK(Rho相關螺旋卷曲蛋白激酶(Rho-associated coiled coil forming protein kinase))之特異性抑制劑之組合；如GGA與洛美利鹽酸 鹽(lomerizine hydrochloride)之GGA與鈣拮抗劑之組合；如GGA與DE-117之GGA與EP2作用劑之組合；如GGA與OPA-6566之GGA與腺苷A2a受體致效藥之組合；如GGA與VEGF適配體(VEGF aptamer)之組合(GGA與哌加他尼鈉(pegaptanib sodium))、GGA與VEGF抑制劑之組合(GGA與蘭尼單株抗體(ranibizumab)、GGA與貝伐單株抗體(bevacizumab))之GGA與增齡性黃斑病變治療劑之組合等。

其中，從預防、改善、治療視網膜疾病之效果變得非常高之點而言，較佳為GGA與前列腺素F2 α衍生物之組合、GGA與交感神經阻斷藥之組合(尤其是GGA與β阻斷藥之組合)、GGA與ROCK抑制劑之組合及GGA與碳酸酐酶抑制劑之組合。

<其他之藥理活性成分或生理活性成分>

又，於眼科用劑可調配預防、改善或治療視網膜疾病之成分以外之藥理活性成分或生理活性成分。該等藥理活性成分或生理活性成分可單獨使用1種，或將2種以上組合使用。

該等藥理活性成分或生理活性成分亦可列舉其他之例，如：神經滋養因子、去充血成分、眼肌調節藥成分、抗炎症藥成分或收斂藥成分、抗組織胺藥成分或抗過敏藥成分、維生素類、胺基酸類、抗菌藥成分或殺菌藥成分、糖類、高分子化合物、纖維素或其衍生物及局部麻醉藥成分等。以下例示該等藥劑之具體例。

神經滋養因子：神經滋養因子(NGF：nerve growth factor)、源自腦之神經滋養因子(BDNF：brain-derived neurotrophic factor)及源自膠質細胞之神經滋養因子(GDNF：glial cell line-derived neurotrophic factor)等。

又，因為血清含有以神經滋養因子為代表之滋養因子，因此亦可添加採自病患之血清作成用於該病患之製劑。

去充血成分，例如α-腎上腺素致效藥，具體而言為：腎上腺素、鹽酸腎上腺素、鹽酸麻黃素、鹽酸羥基間唑啉、鹽酸四氫唑啉、鹽酸奈甲嘧唑啉(naphazoline hydrochloride)、鹽酸脫羥腎上腺素、鹽酸甲基麻黃素、酒石酸氫腎上腺素及硝酸奈甲嘧唑啉等。該等可為d體、l體或dl體中的任一種。

眼肌調節藥成分：例如具有與乙醯膽鹼類似的活性中心之膽鹼酯酶抑制劑，具體而言為硫酸甲酯新斯狄明(Neostigmine methylsulfate)、托平卡胺(tropicamide)、土木香素(helenien)及硫酸阿托品(atropine sulfate)等。

抗炎症藥成分或收斂藥成分：例如硫酸鋅、乳酸鋅、尿囊素、ε-胺基己酸、吲哚美辛(Indomethacin)、氯化溶菌酶(lysozyme chloride)、硝酸銀、普拉洛芬(pranoprofen)、薁磺酸鈉、甘草酸二鉀、甘草酸二銨、雙氯芬酸鈉(diclofenac sodium)、溴芬酸鈉(bromfenac sodium)、氯化小蘗鹼(berberine chloride)及硫酸小蘗鹼等。

抗組織胺藥成分或抗過敏藥成分：例如阿扎司特(acitazanolast)、苯海拉明(diphenhydramine)或其鹽酸鹽等鹽、馬來酸氯苯那敏(chlorpheniramine maleate)、延胡 索酸酮替芬(ketotifen fumarate)、左卡巴斯汀(levocabastine)或其鹽酸鹽等，氨來呫諾(amlexanox)、異丁司特(ibudilast)、他扎司特(tazanolast)、曲尼司特(tranilast)、奥沙米特(oxatomide)、司普拉司特(suplatast)或其甲苯磺酸鹽等鹽、色甘酸鈉(sodium cromoglycate)及吡嘧司特鉀(pemirolast potassium)等。

維生素類：例如乙酸視黃醇、棕櫚酸視黃醇、鹽酸吡哆醇、黃素腺嘌呤二核苷酸鈉(sodium flavin adenine dinucleotide)、磷酸吡哆醛、氰鈷胺(cyanocobalamin)、泛醇、泛酸鈣、泛酸鈉、抗壞血酸、乙酸生育酚、菸鹼酸生育酚、琥珀酸生育酚、琥珀酸生育酚鈣及泛醌衍生物等。

胺基酸類：例如胺基乙磺酸(牛磺酸)、麩胺酸、肌酸內醯胺、天冬胺酸鈉、天冬胺酸鉀、天冬胺酸鎂、天冬胺酸鎂/鉀混合物、麩胺酸鈉、麩胺酸鎂、ε-胺基己酸、甘胺酸、丙胺酸、精胺酸、離胺酸、γ-胺基丁酸、γ-胺基戊酸及軟骨素硫酸鈉等。該等可為d體、l體或dl體中之任一種。

抗菌藥成分或殺菌藥成分：例如烷基聚胺基乙基甘胺酸、氯黴素、磺胺甲異唑(sulfamethoxazole)、磺胺異唑(sulfisoxazole)、磺胺甲異唑鈉(sulfamethoxazole sodium)、磺胺異唑二乙醇胺、磺胺異唑單乙醇胺、磺胺甲基異唑鈉(sulfisomezole sodium)、磺胺二甲嘧啶鈉(sulfisomidine sodium)、氧氟沙星(ofloxacin)、諾氟沙星(norfloxacin)、左氧氟沙星(levofloxacin)、鹽酸洛美沙星 (lomefloxacin hydrochloride)及9-[(2-羥乙氧)甲]鳥嘌呤(acyclovir)等。

糖類：例如單醣類、雙醣類，具體而言為葡萄糖、麥芽糖、海藻糖、蔗糖、環糊精、木糖醇、山梨醇、甘露醇等。

高分子化合物：例如藻酸、藻酸鈉、糊精、葡聚糖、果膠、玻尿酸、軟骨素硫酸、聚乙烯醇(完全或部分酮化物)、聚乙烯吡咯啶酮、羧乙烯聚合物、聚乙烯二醇及其藥學上容許之鹽類等。

纖維素或其衍生物：例如乙基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羧乙基纖維素、硝基纖維素等。

局部麻醉藥成分：例如氯丁醇、鹽酸普魯卡因(Procaine hydrochloride)、鹽酸利多卡因(Lidocaine hydrochloride)等。

<GGA之含量>

相對於眼科用劑之總量，眼科用劑中GGA之含量較佳為0.00001重量%以上，更佳為0.00005重量%以上，又更佳為0.0001重量%以上，又更佳為0.0005重量%以上，又更佳為0.001重量%以上。而且，可在0.005重量%以上，可在0.01重量%以上，可在0.05重量%以上，可在0.1重量%以上，可在0.5重量%以上，可在1重量%以上。只要在上述範圍，即可得到充分之預防、改善或治療視網膜疾 病之效果。

又，相對於眼科用劑之總量，眼科用劑中GGA之含量較佳為90重量%以下，更佳為50重量%以下，又更佳為30重量%以下。而且，可在10重量%以下。只要在上述範圍，即可得到充分之預防、改善或治療視網膜疾病之效果。

相對於組成物之總量，眼科用製劑中GGA之含量，可列舉：約0.00001至90重量%、約0.00001至50重量%、約0.00001至30重量%、約0.00001至10重量%、約0.00005至90重量%、約0.00005至50重量%、約0.00005至30重量%、約0.00005至10重量%、約0.0001至90重量%、約0.0001至50重量%、約0.0001至30重量%、約0.0001至10重量%、約0.0005至90重量%、約0.0005至50重量%、約0.0005至30重量%、約0.0005至10重量%、約0.01至90重量%、約0.01至50重量%、約0.01至30重量%、約0.01至10重量%、約0.05至90重量%、約0.05至50重量%、約0.05至30重量%、約0.05至10重量%、約0.1至90重量%、約0.1至50重量%、約0.1至30重量%、約0.1至10重量%、約0.5至90重量%、約0.5至50重量%、約0.5至30重量%、約0.5至10重量%、約1至90重量%、約1至50重量%、約1至30重量%、約1至10重量%。

尤其，當眼科用製劑為固體製劑以外之例如液體狀、流動狀、凝膠狀、半固體狀等製劑時，相對於製劑總量，製劑中GGA之含量較佳為10重量%以下，更 佳為8重量%以下，更佳為5重量%以下，又更佳為3重量%以下。亦可在2重量%以下。

當眼科用製劑為固體製劑以外之例如液體狀、流動狀、凝膠狀或半固體狀等製劑時，相對於組成物之總量，眼科用組成物中GGA之含量可列舉：約0.00001至10重量%、約0.00001至8重量%、約0.00001至5重量%、約0.00001至3重量%、約0.00001至2重量%、約0.00005至10重量%、約0.00005至8重量%、約0.00005至5重量%、約0.00005至3重量%、約0.00005至2重量%、約0.0001至10重量%、約0.0001至8重量%、約0.0001至5重量%、約0.0001至3重量%、約0.0001至2重量%、約0.0005至10重量%、約0.0005至8重量%、約0.0005至5重量%、約0.0005至3重量%、約0.0005至2重量%、約0.001至10重量%、約0.001至8重量%、約0.001至5重量%、約0.001至3重量%、約0.001至2重量%、約0.005至10重量%、約0.005至8重量%、約0.005至5重量%、約0.005至3重量%、約0.005至2重量%、約0.01至10重量%、約0.01至8重量%、約0.01至5重量%、約0.01至3重量%、約0.01至2重量%、約0.05至10重量%、約0.05至8重量%、約0.05至5重量%、約0.05至3重量%、約0.05至2重量%、約0.1至10重量%、約0.1至8重量%、約0.1至5重量%、約0.1至3重量%、約0.1至2重量%、約0.5至10重量%、約0.5至8重量%、約0.5至5重量%、約0.5至3重量%、約0.5至2重量%、約1至10重量%、約1至 8重量%、約1至5重量%、約1至3重量%、約1至2重量%。

相對於製劑總量，固體製劑中GGA之含量較佳為0.001mg以上，更佳為0.01mg以上，又更佳為0.1mg以上。而且，較佳為1000mg以下，更佳為100mg以下，又更佳為10mg以下。只要在上述範圍，即可得到充分之預防、改善或治療視網膜疾病之效果。

相對於製劑總量，固體製劑中GGA之含量可列舉：約0.001至1000mg、約0.001至100mg、約0.001至10mg、約0.01至1000mg、約0.01至100mg、約0.01至10mg、約0.1至1000mg、約0.1至100mg、約0.1至10mg。

pH值

眼科用劑為含有水分之製劑時，眼科用劑之pH值較佳為4以上，更佳為5.5以上，又更佳為6以上，又更佳為6.5以上。只要在上述範圍，除了成為GGA對熱及光之安定性佳之製劑之外，還會更顯著發揮本案發明之效果。

又，較佳為9以下，更佳為8.5以下，又更佳為8以下，又更佳為7.5以下。只要在上述範圍，即可抑制對眼睛的刺激。

眼科用劑之黏度，只要是生理學或藥學上容許之範圍，即可視對應調配成分之種類及含量、製劑形態、使用方法等而適當設定。以旋轉黏度計(RE550型黏度計，東機產業公司製造，轉子(rotor)；1°34 ‘×R24)測定於20℃之黏度，較佳為0.01至10000mPa．s，更佳為0.05至 8000mPa．s，更佳為0.5至1000mPa．s。

緩釋性眼內埋植劑

又，眼科用劑亦可列舉緩釋性眼內埋植劑。已知有多種調製緩釋性眼內埋植劑之方法。例如，將GGA與含有高分子物質之載體混合、成型之基質(matrix)製劑、將含有GGA之核以高分子膜塗覆之製劑、將GGA封入由高分子物質組成之微型膠囊中之膠囊製劑等。

作為高分子，可不限制地使用緩釋性眼內埋植劑所使用之高分子，可列舉例如：羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、聚三葡萄糖(pullulan)、明膠、膠原蛋白、去端膠原蛋白(atelocollagen)、玻尿酸、酪蛋白、瓊脂、阿拉伯膠、糊精、乙基纖維素、甲基纖維素、甲殼素、幾丁聚醣、甘露聚糖、羧甲基乙基纖維素、羧甲基纖維素鈉、聚乙二醇、藻酸鈉、聚乙烯醇、纖維素乙酸酯、聚乙烯吡咯啶酮、聚矽氧、聚乙烯縮醛二乙胺基乙酸酯、白蛋白及乳酸/乙醇酸共聚物等。

高分子可單獨使用1種，或將2種以上組合使用。

緩釋性眼內埋植劑，較佳為含有GGA及其他預防、改善或治療視網膜疾病之成分。其組合可列舉例如上述所例示者。緩釋性眼內埋植劑可進一步含有其他之藥理活性成分或生理活性成分。其成分可使用例如上述所例示者。對於其他以GGA為代表之成分的含量以外者，亦如上述所例示。緩釋性眼內埋植劑並不限於固體，可採用半固體狀、凝膠狀、流動狀、液狀等性狀。

緩釋性隱形眼鏡製劑

又，眼科用劑可列舉於隱形眼鏡本體中含有GGA之緩釋性隱形眼鏡製劑。此種緩釋性製劑可例如藉由將隱形眼鏡浸漬於含有GGA之隱形眼鏡用液，例如：洗淨液、保存液、消毒液、多功能液、包裝液等而調製。又或者可藉由於隱形眼鏡製造原料，例如：隱形眼鏡聚合物之構成單體(甲基丙烯酸羥乙酯、甲基丙烯酸甲酯、乙烯基吡咯啶酮、二乙烯苯、甲基丙烯酸、乙二醇二甲基丙烯酸酯、苯偶姻甲醚等)、著色劑或紫外線吸收劑含浸GGA後，用該等製造隱形眼鏡而調製。

緩釋性隱形眼鏡製劑較佳為含有GGA及其他預防、改善或治療視網膜疾病之成分。該組合可列舉例如上述所例示者。緩釋性隱形眼鏡製劑可進一步含有GGA以外之藥理活性成分或生理活性成分。該成分可使用例如上述所例示者。對於以GGA為代表之成分的含量以外者，亦如上述例示。緩釋性隱形眼鏡製劑不只限於固體，可採用半固體狀、凝膠狀等性狀。

(2)點鼻劑

本發明之劑體可作成點鼻劑。點鼻劑之種類、用法/用量係如後述，組成物之性狀、組成物之性質、可調配之其他成分之種類、各成分之含量係與眼科用劑相同。

點鼻劑之種類並無特別限定。可列舉例如：點鼻劑、點鼻液劑、洗鼻劑、鼻用軟膏、點鼻粉劑等。從向患部之遞移性良好之點而言，較佳為點鼻劑、鼻用軟 膏，更佳為點鼻劑。

(3)內服劑

本發明之劑體可作成內服劑或經口投予劑。內服劑並無特別限定，可列舉例如：如錠劑(包含舌下錠、口腔內崩解錠)、膠囊劑(包含軟膠囊、微型膠囊)、顆粒劑、散劑、片(tablet)劑、咀嚼劑、口含(troche)劑之固體製劑；如糖漿(syrup)劑、乳劑、懸浮劑之液體製劑等。

固體製劑可在GGA幾何異構物混合物中調配藥學上容許之載體，以及調配視所需之藥學上容許之內服劑用添加劑，及GGA以外之藥理活性成分或生理活性成分，以例如日本藥典記載之公知方法調製。

藥學上容許之載體並不限於此，可列舉例如：乳糖、白糖、D-甘露醇、D-山梨醇、澱粉、α化澱粉、糊精、結晶纖維素、低取代度羥丙基纖維素、羧甲基纖維素鈉、阿拉伯膠、聚三葡萄糖、輕質矽酸酐、合成矽酸鋁、偏矽鋁酸鎂(magnesium aluminometasilicate)之賦形劑；如α化澱粉、蔗糖、明膠、阿拉伯膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、結晶纖維素、白糖、D-甘露醇、海藻糖、糊精、聚三葡萄糖、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯吡咯啶酮之黏合劑；如乳糖、白糖、澱粉、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈣、交聯羧甲基纖維素鈉、羧甲基澱粉鈉、輕質矽酸酐、低取代度羥丙基纖維素之崩解劑；如檸檬酸酐、月桂酸鈉、甘油之安定劑等。

而且，液體製劑亦可以例如日本藥典記載 之公知方法調製。例如，藉由將GGA溶解或分散於水、乙醇、甘油、單醣漿(simple syrup)或該等之混合液等中而調製。

於內服劑可添加例如：甜味劑、防腐劑、黏滑劑、稀釋劑、緩衝劑、賦香劑、著色劑及抗氧化劑之內服劑用添加劑。

內服劑較佳為含有：GGA及以與本發明之劑體不同的作用機轉預防或治療視網膜疾病的成分之組合。該種組合並不限定於此，可列舉例如：GGA與乙醯偶氮胺(acetazolamide)、GGA與甲氮醯胺(methazolamide)、GGA與雙氯菲那胺(diclofenamide)之GGA與碳酸酐酶抑制劑之組合；如GGA與濃甘油、GGA與異山梨醇(isosorbide)之GGA與高滲透壓藥之組合等。

其中，較佳為GGA與碳酸酐酶抑制劑之組合，更佳為GGA與乙醯偶氮胺之組合及GGA與甲氮醯胺之組合，又更佳為GGA與甲氮醯胺之組合。

以與GGA不同作用機轉預防或治療視網膜疾病之成分，係可單獨使用1種，或將2種以上組合使用。

內服劑可含有預防、改善或治療視網膜疾病之成分以外之藥理活性成分或生理活性成分。

尤其，作為公知之藥理活性成分或生理活性成分，其他可列舉例如：神經滋養因子、去充血成分、眼肌調節藥成分、抗炎症藥成分或收斂藥成分、抗組織胺藥成分或抗過敏藥成分、維生素類、胺基酸類、抗菌藥成分或殺菌藥 成分等。

內服劑為固體製劑時，其中之GGA含量相對於組成物之總量，較佳為0.001重量%以上，更佳為0.005重量%以上，又更佳為0.01重量%以上，又更佳為0.05重量%以上，又更佳為0.1重量%以上。又，可在1重量%以上。又，較佳為80重量%以下，更佳為60重量%以下，又更佳為50重量%以下。又，亦可在10重量%以下。

內服劑為固體製劑時，相對於製劑總量，其中之GGA含量可列舉：約0.001至80重量%、約0.001至60重量%、約0.001至50重量%、約0.001至10重量%、約0.005至80重量%、約0.005至60重量%、約0.005至50重量%、約0.005至10重量%、約0.01至80重量%、約0.01至60重量%、約0.01至50重量%、約0.01至10重量%、約0.05至80重量%、約0.05至60重量%、約0.05至50重量%、約0.05至10重量%、約0.1至80重量%、約0.1至60重量%、約0.1至50重量%、約0.1至10重量%、約1至80重量%、約1至60重量%、約1至50重量%、約1至10重量%。

又，為液體製劑時，相對於組成物之總量，較佳為0.001重量%以上，更佳為0.005重量%以上，又更佳為0.01重量%以上，又更佳為0.05重量%以上，又更佳為0.1重量%以上。而且，可在1重量%以上。又，較佳為80重量%以下，更佳為60重量%以下，又更佳為50重量%以下。又，亦可在10重量%以下。

內服劑為液體製劑時，相對於製劑總量可列舉，其中GGA之含量可列舉：約0.001至80重量%、約0.001至60重量%、約0.001至50重量%、約0.001至10重量%、約0.005至80重量%、約0.005至60重量%、約0.005至50重量%、約0.005至10重量%、約0.01至80重量%、約0.01至60重量%、約0.01至50重量%、約0.01至10重量%、約0.05至80重量%、約0.05至60重量%、約0.05至50重量%、約0.05至10重量%、約0.1至80重量%、約0.1至60重量%、約0.1至50重量%、約0.1至10重量%、約1至80重量%、約1至60重量%、約1至50重量%、約1至10重量%。

只要在上述範圍，即可得到充分之預防、改善或治療視網膜疾病之效果。

於內服劑中，載體、添加劑及GGA以外之藥理活性成分或生理活性成分可單獨使用1種，或將2種以上組合使用。

(4)注射劑

注射劑可藉由將GGA幾何異構物混合物溶解或分散於注射用蒸餾水或生理用食鹽水等，而以例如日本藥典記載之公知方法調製。又，注射劑亦可含有助溶解劑、懸浮化劑、等張化劑、緩衝劑、無痛化劑、安定化劑及防腐劑等藥學上容許之載體或進一步之於藥學上容許之注射劑用添加劑。

注射劑較佳為除了含有GGA之外，還含有 以與GGA不同作用機轉預防或治療視網膜疾病之成分。亦即，注射劑較佳為含有GGA與其他成分之組合作為預防、改善或治療視網膜疾病之有效成分。以與GGA不同作用機轉預防或治療視網膜疾病之成分係可單獨使用1種，或將2種以上組合使用。

其組合並不限定為下述者，但可列舉例如：如GGA與前列腺素系藥劑之組合(GGA與拉坦前列腺素、GGA與曲伏前列腺素、GGA與他氟前列腺素等)、GGA與前列醯胺(prostamide)系藥劑之組合(GGA與比馬前列腺素等)、GGA與前列酮系藥劑之組合(GGA與異丙烏諾前列酮)之GGA與前列腺素F2 α衍生物之組合；如GGA與β阻斷藥之組合(GGA與馬來酸噻嗎洛爾、GGA與凝膠化噻嗎洛爾、GGA與鹽酸卡替洛爾、GGA與凝膠化卡替洛爾等)、GGA與β 1阻斷藥之組合(GGA與鹽酸倍他洛爾(betaxolol hydrochloride等)、GGA與α β阻斷藥之組合(GGA與鹽酸左布諾洛爾(levobunolol hydrochloride)、GGA與尼普地洛等)、GGA與α 1阻斷藥之組合(GGA與鹽酸布那唑等)之GGA與交感神經阻斷藥之組合；如GGA與鹽酸毛果芸香鹼、GGA與溴地斯的明之GGA與副交感神經致效藥之組合；如GGA與腎上腺素、GGA與酒石酸氫腎上腺素、GGA與鹽酸地匹福林、GGA與α 2致效藥之組合(GGA與酒石酸溴莫尼定等)之GGA與交感神經致效藥之組合；如GGA與乙醯偶氮胺、GGA與多佐胺鹽酸鹽(dorzolamide hydrochloride)、GGA與布林佐胺之GGA與碳酸酐酶抑制 劑之組合；如GGA與鹽酸法舒地爾、GGA與Y-27632、GGA與AR-12286、GGA與INS-117548、GGA與SNJ-1656、GGA與K-115之GGA與ROCK(Rho相關螺旋卷曲蛋白激酶之特異性抑制劑之組合；如GGA與洛美利鹽酸鹽之GGA與鈣拮抗劑之組合；如GGA與DE-117之GGA與EP2作用劑之組合；如GGA與OPA-6566之GGA與腺苷A2a受體致效藥之組合；如GGA與VEGF適配體之組合(GGA與哌加他尼鈉)、GGA與VEGF抑制劑之組合(GGA與蘭尼單株抗體、GGA與貝伐單株抗體)之GGA與增齡性黃斑病變治療劑之組合等。

其中，從預防、改善、治療視網膜疾病之效果變非常高之點而言，較佳為GGA與前列腺素F2 α衍生物之組合、GGA與交感神經阻斷藥之組合(尤其是GGA與β阻斷藥之組合)、GGA與ROCK抑制劑之組合及GGA與碳酸酐酶抑制劑之組合。

於注射劑，可調配預防、改善或治療視網膜疾病之成分以外之藥理活性成分或生理活性成分。該等藥理活性成分或生理活性成分可列舉例如：神經滋養因子、去充血成分、眼肌調節藥成分、抗炎症藥成分或收斂藥成分、抗組織胺藥成分或抗過敏藥成分、維生素類、胺基酸類、抗菌藥成分或殺菌藥成分等。

相對於製劑總量，注射劑中GGA之含量較佳為0.001重量%以上，更佳為0.005重量%以上，又更佳為0.01重量%以上，又更佳為0.05重量%以上，又更佳為 0.1重量%以上。而且，可在1重量%以上。又，較佳為80重量%以下，更佳為60重量%以下，又更佳為50重量%以下。又，可在10重量%以下。只要在上述範圍，即可得到充分之預防、改善或治療視網膜疾病之效果。

相對於製劑總量，注射劑中GGA之含量可列舉：約0.001至80重量%、約0.001至60重量%、約0.001至50重量%、約0.001至10重量%、約0.005至80重量%、約0.005至60重量%、約0.005至50重量%、約0.005至10重量%、約0.01至80重量%、約0.01至60重量%、約0.01至50重量%、約0.01至10重量%、約0.05至80重量%、約0.05至60重量%、約0.05至50重量%、約0.05至10重量%、約0.1至80重量%、約0.1至60重量%、約0.1至50重量%、約0.1至10重量%、約1至80重量%、約1至60重量%、約1至50重量%、約1至10重量%。

於注射劑中，添加劑及GGA以外之藥理活性成分或生理活性成分係可單獨使用1種，或將2種以上組合使用。

(5)經皮吸收劑

經皮吸收劑，可列舉將GGA幾何異構物混合物與醫藥外用劑通常使用之基劑(藥學上容許之基劑)及GGA以外之成分混合之塗佈劑。

基劑可列舉：藻酸鈉、明膠、玉米澱粉、黃蓍膠、甲基纖維素、羥乙基纖維素、羧甲基纖維素、三仙膠、角叉菜膠、甘露聚糖、瓊脂糖、糊精、羧甲基澱粉、聚乙烯醇、 聚丙烯酸鈉、甲氧基乙烯-馬來酸酐共聚物、聚乙烯醚、聚乙烯吡咯啶酮、羧乙烯聚合物、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚三葡萄糖等聚合物類；白色凡士林、黃色凡士林、石蠟、純地蠟(ceresin wax)、微晶蠟等烴類；凝膠化烴(例如商品名：Plastibase必治妥施貴寶(bristol myers squibb)公司製造)；硬脂酸等高級脂肪酸；鯨蠟醇、辛基十二醇、硬脂醇等高級醇；聚乙二醇(例如Macrogol 4000等)；丙二醇、甘油、二丙二醇、1,3-丁二醇、濃甘油等多元醇；單油酸酯、硬脂酸甘油酯等脂肪酸酯類等。另外，可添加如助溶劑、無機填充劑、保濕劑、防腐劑、黏稠劑、抗氧化劑及清涼化劑之藥學上容許之經皮吸收劑用添加劑。

又，經皮吸收劑可為將含有GGA之塗佈劑層與支持該層之支持體一體化之貼附劑(貼片劑)。貼片劑之調製方法係屬昔知者，可以例如日本藥典記載之公知方法調製。

於貼片劑，亦可列舉藉由將塗佈劑層作成GGA濃度逐漸變大之多層層合，以確保GGA之緩釋性者。

又，經皮吸收劑可列舉含有內包GGA之乳化粒子之塗佈劑。該等可藉由將GGA與界面活性劑(磷脂質、非離子性界面活性劑等)、水及油性基劑一同攪拌混合而得。油性基劑可列舉上述所例示之烴類、高級脂肪酸、高級醇、多元醇及脂肪酸酯類等。

又，經皮吸收劑亦可列舉將GGA懸浮液以微小粒子之形式分散於疏水性聚合物中者。疏水性聚合物 並無特別限定，可列舉例如聚乳酸。

經皮吸收劑較佳為除了含有GGA之外，還含有以與GGA不同作用機轉預防或治療視網膜疾病之成分。亦即，經皮吸收劑較佳為含有GGA與其他成分之組合作為預防、改善或治療視網膜疾病之有效成分。以與GGA不同作用機轉預防或治療視網膜疾病之成分係可單獨使用1種，或將2種以上組合使用。

其組合並不限定為下述者，但可列舉例如：如GGA與前列腺素系藥劑之組合(GGA與拉坦前列腺素、GGA與曲伏前列腺素、GGA與他氟前列腺素等)、GGA與前列醯胺系藥劑之組合(GGA與比馬前列腺素等)、GGA與前列酮系藥劑之組合(GGA與異丙烏諾前列酮)之GGA與前列腺素F2 α衍生物之組合；如GGA與β阻斷藥之組合(GGA與馬來酸噻嗎洛爾、GGA與凝膠化噻嗎洛爾、GGA與鹽酸卡替洛爾、GGA與凝膠化卡替洛爾等)、GGA與β 1阻斷藥之組合(GGA與鹽酸倍他洛爾等)、GGA與α β阻斷藥之組合(GGA與鹽酸左布諾洛爾、GGA與尼普地洛等)、GGA與α 1阻斷藥之組合(GGA與鹽酸布那唑等)之GGA與交感神經阻斷藥之組合；如GGA與鹽酸毛果芸香鹼、GGA與溴地斯的明之GGA與副交感神經致效藥之組合；如GGA與腎上腺素、GGA與酒石酸氫腎上腺素、GGA與鹽酸地匹福林、GGA與α 2致效藥之組合(GGA與酒石酸溴莫尼定等)之GGA與交感神經致效藥之組合；如GGA與乙醯偶氮胺、GGA與多佐胺鹽酸鹽、GGA與布林佐胺之GGA與碳酸酐 酶抑制劑之組合；如GGA與鹽酸法舒地爾、GGA與Y-27632、GGA與AR-12286、GGA與INS-117548、GGA與SNJ-1656、GGA與K-115之GGA與ROCK(Rho相關螺旋卷曲蛋白激酶之特異性抑制劑之組合；如GGA與洛美利鹽酸鹽之GGA與鈣拮抗劑之組合；如GGA與DE-117之GGA與EP2作用劑之組合；如GGA與OPA-6566之GGA與腺苷A2a受體致效藥之組合；如GGA與VEGF適配體之組合(GGA與哌加他尼鈉)、GGA與VEGF抑制劑之組合(GGA與蘭尼單株抗體、GGA與貝伐單株抗體)之GGA與增齡性黃斑病變治療劑之組合等。

其中，從預防、改善、治療視網膜疾病之效果變非常高之點而言，較佳為GGA與前列腺素F2 α衍生物之組合、GGA與交感神經阻斷藥之組合(尤其是GGA與β阻斷藥之組合)、GGA與ROCK抑制劑之組合及GGA與碳酸酐酶抑制劑之組合。

於經皮吸收劑，可調配預防、改善或治療視網膜疾病之成分以外之藥理活性成分或生理活性成分。所述藥理活性成分或生理活性成分可列舉例如：去充血成分、眼肌調節藥成分、抗炎症藥成分或收斂藥成分、抗組織胺藥成分或抗過敏藥成分、維生素類、胺基酸類、抗菌藥成分或殺菌藥成分等。

相對於製劑總量，經皮吸收劑中GGA之含量較佳為0.001重量%以上，更佳為0.005重量%以上，又更佳為0.01重量%以上、又更佳為0.05重量%以上、又更 佳為0.1重量%以上。而且，可在1重量%以上。又，較佳為80重量%以下、更佳為60重量%以下、又更佳為50重量%以下。又，可在10重量%以下。只要在上述範圍，即可得到充分之預防、改善或治療視網膜疾病之效果。

相對於製劑總量，經皮吸收劑中GGA之含量可列舉：約0.001至80重量%、約0.001至60重量%、約0.001至50重量%、約0.001至10重量%、約0.005至80重量%、約0.005至60重量%、約0.005至50重量%、約0.005至10重量%、約0.01至80重量%、約0.01至60重量%、約0.01至50重量%、約0.01至10重量%、約0.05至80重量%、約0.05至60重量%、約0.05至50重量%、約0.05至10重量%、約0.1至80重量%、約0.1至60重量%、約0.1至50重量%、約0.1至10重量%、約1至80重量%、約1至60重量%、約1至50重量%、約1至10重量%。

於經皮吸收劑中，添加劑及GGA以外之藥理活性成分或生理活性成分係可單獨使用1種，或將2種以上組合使用。

(6)栓劑

栓劑，可藉由將GGA幾何異構物混合物調配於如Carbopol及聚卡波非(Polycarbophil)之丙烯性高分子；如羥丙基纖維素及羥丙基甲基纖維素之纖維性高分子；如藻酸鈉及幾丁聚醣之天然高分子；及脂肪酸蠟等藥學上容許之基劑，以例如日本藥典記載之方法之公知方法調製。

於栓劑亦可調配如苯甲酸鈉、山梨酸鉀及對羥基苯甲 酸酯之防腐劑；如鹽酸、檸檬酸及氫氧化鈉之pH調節劑；如甲硫胺酸之安定化劑等藥學上容許之栓劑用之添加劑。

栓劑較佳為除了含有GGA之外，還含有以與GGA不同作用機轉預防或治療視網膜疾病之成分。亦即，栓劑較佳為含有GGA與其他成分之組合作為預防、改善或治療視網膜疾病之有效成分。以與GGA不同作用機轉預防或治療視網膜疾病之成分係可單獨使用1種，或將2種以上組合使用。

其組合並不限定為下述者，但可列舉例如：如GGA與前列腺素系藥劑之組合(GGA與拉坦前列腺素、GGA與曲伏前列腺素、GGA與他氟前列腺素等)、GGA與前列醯胺系藥劑之組合(GGA與比馬前列腺素等)、GGA與前列酮系藥劑之組合(GGA與異丙烏諾前列酮)之GGA與前列腺素F2 α衍生物之組合；如GGA與β阻斷藥之組合(GGA與馬來酸噻嗎洛爾、GGA與凝膠化噻嗎洛爾、GGA與鹽酸卡替洛爾、GGA與凝膠化卡替洛爾等)、GGA與β 1阻斷藥之組合(GGA與鹽酸倍他洛爾等)、GGA與α β阻斷藥之組合(GGA與鹽酸左布諾洛爾、GGA與尼普地洛等)、GGA與α 1阻斷藥之組合(GGA與鹽酸布那唑等)之GGA與交感神經阻斷藥之組合；如GGA與鹽酸毛果芸香鹼、GGA與溴地斯的明之GGA與副交感神經致效藥之組合；如GGA與腎上腺素、GGA與酒石酸氫腎上腺素、GGA與鹽酸地匹福林、GGA與α 2致效藥之組合(GGA與酒石酸溴莫尼定等)之GGA與交感神經致效藥之組合；如GGA與乙醯偶氮胺、 GGA與多佐胺鹽酸鹽、GGA與布林佐胺之GGA與碳酸酐酶抑制劑之組合；如GGA與鹽酸法舒地爾、GGA與Y-27632、GGA與AR-12286、GGA與INS-117548、GGA與SNJ-1656、GGA與K-115之GGA與ROCK(Rho相關螺旋卷曲蛋白激酶之特異性抑制劑之組合；如GGA與洛美利鹽酸鹽之GGA與鈣拮抗劑之組合；如GGA與DE-117之GGA與EP2作用劑之組合；如GGA與OPA-6566之GGA與腺苷A2a受體致效藥之組合；如GGA與VEGF適配體之組合(GGA與哌加他尼鈉)、GGA與VEGF抑制劑之組合(GGA與蘭尼單株抗體、GGA與貝伐單株抗體)之GGA與增齡性黃斑病變治療劑之組合等。

其中，從預防、改善、治療視網膜疾病之效果變非常高之點而言，較佳為GGA與前列腺素F2 α衍生物之組合、GGA與交感神經阻斷藥之組合(尤其是GGA與β阻斷藥之組合)、GGA與ROCK抑制劑之組合及GGA與碳酸酐酶抑制劑之組合。

於栓劑可調配預防、改善或治療視網膜疾病之成分以外之藥理活性成分或生理活性成分。該等藥理活性成分或生理活性成分可列舉例如：去充血成分、眼肌調節藥成分、抗炎症藥成分或收斂藥成分、抗組織胺藥成分或抗過敏藥成分、維生素類、胺基酸類、抗菌藥成分或殺菌藥成分等。

相對於製劑之總量，栓劑中GGA之含量較佳為0.001重量%以上，更佳為0.005重量%以上，又更佳 為0.01重量%以上，又更佳為0.05重量%以上，又更佳為0.1重量%以上。而且，亦可在1重量%以上。又，較佳為80重量%以下，更佳為60重量%以下，又更佳為50重量%以下。又，可在10重量%以下。只要在上述範圍，即可得到充分之預防、改善或治療視網膜疾病之效果。

相對於製劑之總量，栓劑中GGA之含量可列舉：約0.001至80重量%、約0.001至60重量%、約0.001至50重量%、約0.001至10重量%、約0.005至80重量%、約0.005至60重量%、約0.005至50重量%、約0.005至10重量%、約0.01至80重量%、約0.01至60重量%、約0.01至50重量%、約0.01至10重量%、約0.05至80重量%、約0.05至60重量%、約0.05至50重量%、約0.05至10重量%、約0.1至80重量%、約0.1至60重量%、約0.1至50重量%、約0.1至10重量%、約1至80重量%、約1至60重量%、約1至50重量%、約1至10重量%。

於栓劑中，添加劑及GGA以外之藥理活性成分或生理活性成分可單獨使用1種，或將2種以上組合使用。

(7)吸入劑

吸入劑可列舉：粉末狀吸入劑、液狀吸入劑及氣溶膠劑等。該等之調製方法已為人熟知。

粉末狀吸入劑，可藉由例如將GGA幾何異構物混合物以常法微粉碎，並視所需混合乳糖等賦形劑而調製。粉末狀吸入劑可使用Spinhaler(註冊商標名)等吸入用器具投 予。

液狀吸入劑，可藉由例如於精製水或注射用蒸餾水等藥學上容許之載體中加入GGA及視所需之藥學上容許之液體吸入劑用添加劑，攪拌、溶解而調製。藥學上容許之液體吸入劑用之添加劑，可列舉：如氯化鈉之等張化劑，如硼酸緩衝劑及磷酸緩衝劑之緩衝劑，如苯扎氯銨之保存劑，如羧乙烯聚合物之增黏劑等。液狀吸入劑可使用Nebulizer(註冊商標名)等吸入器具投予。

氣溶膠劑，可藉由例如將GGA以常法微粉碎，並視所需加入分散劑，於冷却下與噴射劑一同填充於噴霧容器中而調製。噴射劑可列舉例如：液化氫氟烷烴(HFA134a(1,1,1,2-四氟乙烷；CH₂FCF₃)、HFA227(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷：CF₃-CHF-CF₃)等)等。分散劑可列舉例如：如Miglyol812(商標：Dynamit Nobel公司製造)之中鏈脂肪酸三酸甘油酯及大豆卵磷脂等。

吸入劑較佳為除了含有GGA之外，還含有以與GGA不同作用機轉預防或治療視網膜疾病之成分。亦即，吸入劑較佳為含有GGA與其他成分之組合作為視網膜疾病之預防、改善或治療之有效成分。以與GGA不同作用機轉預防或治療視網膜疾病之成分可單獨使用1種，或將2種以上組合使用。

其組合並不限定為下述者，但可列舉例如：如GGA與前列腺素系藥劑之組合(GGA與拉坦前列腺素、GGA與曲伏前列腺素、GGA與他氟前列腺素等)、GGA與前列醯胺 系藥劑之組合(GGA與比馬前列腺素等)、GGA與前列酮系藥劑之組合(GGA與異丙烏諾前列酮)之GGA與前列腺素F2 α衍生物之組合；如GGA與β阻斷藥之組合(GGA與馬來酸噻嗎洛爾、GGA與凝膠化噻嗎洛爾、GGA與鹽酸卡替洛爾、GGA與凝膠化卡替洛爾等)、GGA與β 1阻斷藥之組合(GGA與鹽酸倍他洛爾等)、GGA與α β阻斷藥之組合(GGA與鹽酸左布諾洛爾、GGA與尼普地洛等)、GGA與α 1阻斷藥之組合(GGA與鹽酸布那唑等)之GGA與交感神經阻斷藥之組合；如GGA與鹽酸毛果芸香鹼、GGA與溴地斯的明之GGA與副交感神經致效藥之組合；如GGA與腎上腺素、GGA與酒石酸氫腎上腺素、GGA與鹽酸地匹福林、GGA與α 2致效藥之組合(GGA與酒石酸溴莫尼定等)之GGA與交感神經致效藥之組合；如GGA與乙醯偶氮胺、GGA與多佐胺鹽酸鹽、GGA與布林佐胺之GGA與碳酸酐酶抑制劑之組合；如GGA與鹽酸法舒地爾、GGA與Y-27632、GGA與AR-12286、GGA與INS-117548、GGA與SNJ-1656、GGA與K-115之GGA與ROCK(Rho相關螺旋卷曲蛋白激酶之特異性抑制劑之組合；如GGA與洛美利鹽酸鹽之GGA與鈣拮抗劑之組合；如GGA與DE-117之GGA與EP2作用劑之組合；如GGA與OPA-6566之GGA與腺苷A2a受體致效藥之組合；如GGA與VEGF適配體之組合(GGA與哌加他尼鈉)、GGA與VEGF抑制劑之組合(GGA與蘭尼單株抗體、GGA與貝伐單株抗體)之GGA與增齡性黃斑病變治療劑之組合等。

其中，從預防、改善、治療視網膜疾病之效果變非常高之點而言，較佳為GGA與前列腺素F2 α衍生物之組合、GGA與交感神經阻斷藥之組合(尤其是GGA與β阻斷藥之組合)、GGA與ROCK抑制劑之組合及GGA與碳酸酐酶抑制劑之組合。

吸入劑可調配預防、改善或治療視網膜疾病之成分以外之藥理活性成分或生理活性成分。此種藥理活性成分或生理活性成分可列舉例如：去充血成分、眼肌調節藥成分、抗炎症藥成分或收斂藥成分、抗組織胺藥成分或抗過敏藥成分、維生素類、胺基酸類、抗菌藥成分或殺菌藥成分等。

相對於製劑總量，吸入劑中GGA之含量較佳為0.001重量%以上，更佳為0.005重量%以上，更佳為0.01重量%以上，更佳為0.05重量%以上，又更佳為0.1重量%以上。又，可在1重量%以上。而且，較佳為80重量%以下，更佳為60重量%以下，又更佳為50重量%以下。又，可在10重量%以下。只要在上述範圍，即可得到充分之預防、改善或治療視網膜疾病之效果。

相對於製劑總量，吸入劑中GGA之含量可列舉：約0.001至80重量%、約0.001至60重量%、約0.001至50重量%、約0.001至10重量%、約0.005至80重量%、約0.005至60重量%、約0.005至50重量%、約0.005至10重量%、約0.01至80重量%、約0.01至60重量%、約0.01至50重量%、約0.01至10重量%、約0.05至80重量%、 約0.05至60重量%、約0.05至50重量%、約0.05至10重量%、約0.1至80重量%、約0.1至60重量%、約0.1至50重量%、約0.1至10重量%、約1至80重量%、約1至60重量%、約1至50重量%、約1至10重量%。

於吸入劑中，添加劑及GGA以外之藥理活性成分或生理活性成分可單獨使用1種，或將2種以上組合使用。

套組(kit)

本發明之劑體可為由含有全部成分之1劑型組成物所組成者，亦可為2劑型或3劑型等任意型式之套組。套組可列舉：各自具備含有GGA之組成物、及含有GGA以外之藥理活性成分或生理活性成分之組成物之套組，各自具備含有特定的添加劑之組成物、及含有GGA之組成物等。為套組時，各組成物可填充於不同容器，亦可為填充於可在臨用時混合的容器之臨用時調製型組成物。

本發明之劑體為含有GGA組成物與含有其他成分之組成物之套組時，無論是各組成物分別填充於不同容器之套組時、或是臨用時調製型之套組時，上述說明之各製劑之GGA含量為相對於將各組成物混合後之總量之比率。

對象疾病

為本發明對象之視網膜疾病只要是構成視網膜之細胞發生病變、障礙或細胞壞死之疾病，或是構成視網膜之細胞病變、障礙或細胞壞死引起之疾病即可，可列舉例如： 青光眼、視網膜色素病變、增齡性黃斑病變、糖尿病性視網膜症、視網膜剝離、糖尿病性黃斑症、高血壓性視網膜症、視網膜血管阻塞(視網膜動脈阻塞；如視網膜中心靜脈阻塞、視網膜中心靜脈分支阻塞之視網膜靜脈阻塞等)、視網膜動脈硬化症、視網膜裂孔、視網膜破洞、黃斑破洞、眼底出血、後部玻璃體剝離、色素性靜脈旁視網膜脈絡膜萎縮、腦回旋狀視網膜脈絡膜萎縮、無脈絡膜、晶體狀視網膜症、白點狀視網膜症、視錐細胞營養不良、中央暈輪狀脈絡膜營養不良、多恩蜂巢狀視網膜營養不良、卵黃狀黃斑營養不良、囊狀組織黃斑浮腫、隱發性黃斑營養不良、斯特格氏病(Stargardt disease)、視網膜分離症、中心性漿液性視網膜脈絡膜症(中心性視網膜症)、脊髓小腦性失調症第七型、家族性滲出性玻璃體視網膜症、短波敏感視錐細胞增強症候群、視網膜血管樣條紋症、顯性遺傳視神經萎縮、顯性遺傳隱結、家族性隱結、急性帶狀隱發性外層視網膜症、癌因性視網膜症、光損傷及缺血性視網膜症等。

其中，青光眼、視網膜色素病變、增齡性黃斑病變、糖尿病性視網膜症為較合適之對象疾病，青光眼為更合適之對象疾病。

而且，本發明亦可以構成視網膜之任一種細胞受到障礙之疾病、或以構成視網膜之任一種細胞障礙為原因之疾病為對象。作為視網膜構成細胞，可列舉：視網膜神經節細胞、無軸突細胞(amacrine cell)、水平細胞、米勒膠質細胞(muller glial cell)、雙極細胞、視網膜視細胞 (視錐細胞、視桿細胞)及視網膜色素上皮細胞等。尤其是合適於確認到視網膜神經節細胞或視網膜色素上皮細胞之障礙或是該等細胞障礙引起之疾病。

又，本發明以構成視網膜之層，亦即，內限界膜、神經纖維層、神經節細胞層、內網狀層、內顆粒層、外網狀層、外顆粒層、外限界膜、視細胞層及視網膜色素上皮層中之任何一層受到障礙之疾病，或以該等任何一層之障礙為原因之疾病為對象。尤其是神經節細胞層、內顆粒層或外顆粒層障礙之疾病為合適之對象。

對象疾病可為1種或2種以上。

為本發明對象之合適患者為上述視網膜疾病之患者。

如上所述，本發明之劑體係藉由只含有特定之GGA幾何異構物、或含有特定之GGA幾何異構物比率在80重量%以上之GGA幾何異構物混合物作為GGA，促進視網膜細胞生存，抑制視網膜細胞病變、障礙或凋亡，保護視網膜細胞。而且，藉由誘導乃至促進細胞，尤其是視網膜細胞之神經突之伸長，提昇細胞機能，改善乃至提昇細胞之生存狀態。另外，藉由抑制從視網膜細胞產生之發炎性細胞激素，抑制視網膜之炎症。藉由該等作用，本發明之劑體係預防、改善或治療視網膜疾病。

因此，本發明包括：只包含特定之GGA幾何異構物或包含之特定GGA幾何異構物比率在80重量%以上之GGA幾何異構物混合物作為有效成分之視網膜細胞保護劑、視網膜細胞病變、障礙或凋亡之抑制劑、神經突伸長誘導劑 (尤其是視網膜神經突伸長誘導劑)、細胞機能提昇劑(尤其是視網膜細胞機能提昇劑)、細胞生存狀態之改善或提昇劑(尤其是視網膜細胞生存狀態之改善或提昇劑)及視網膜乃至視網膜細胞之炎症之抑制劑。

於該等劑體中，合適之視網膜細胞之種類如前所述。製劑中之成分、其使用量、製劑之性狀、劑型等，係如本發明視網膜疾病之預防、改善或治療劑中之說明。

於本發明中，「預防」包含避免、延遲發病或降低發病率，「改善」及「治療」包含症狀緩解、抑制症狀進行及治癒乃至痊癒。

使用方法 <眼科用製劑>

本發明之劑體為點眼劑時，係將含有上述濃度之GGA之點眼劑以例如每次約1至5滴，較佳為約1至3滴，更佳為約1至2滴，1日點眼約1至7次，較佳為約1至5次，更佳為約1至3次即可。

本發明之劑體為洗眼劑時，係將含有上述濃度之GGA之洗眼劑以例如每次使用約1至20mL，1日洗眼約1至10次，較佳為洗眼約1至5次即可。

又，本發明之劑體為眼用軟膏時，係將含有上述濃度之GGA之眼用軟膏以例如每次約0.001至5g，1日塗抹於眼睛約1至7次，較佳為塗抹約1至5次，更佳為塗抹約1至3次即可。

又，本發明之劑體為眼內注射劑時，係將含有上述濃 度之GGA之注射劑每次注入約0.005至1mL，於1至14日注入約1至3次，較佳為注入1次即可。

又，本發明之劑體為隱形眼鏡用液(洗淨液、保存液、消毒液、多功能液、包裝液)、移植用角膜等摘出的眼組織之保存劑或手術時之灌注液時，只要將含有上述濃度之GGA之組成物以該等製劑通常之用法用量使用即可。

又，本發明之劑體為緩釋性隱形眼鏡製劑時，係將含有上述量之GGA之隱形眼鏡例如於1至14日中更換成新品約1至3次，較佳為更換成新品1次即可。

又，本發明之劑體為緩釋性眼內埋植劑時，有不能更換新的埋植劑之情況，亦有更換成含有上述量GGA之新的埋植劑之情況，更換時，只要例如約1日至10年中更換1次即可。例如有如後眼部之埋植劑之更換期間較長者，亦有於約1至14日間更換1次新的埋植劑者。

無論是何種劑型之眼科用組成物，GGA之1日投予量較佳為50ng以上，更佳為500ng以上，又更佳為5μg以上。而且，GGA之1日投予量較佳為50mg以下，更佳為20mg以下，又更佳為10mg以下。

任一種劑型之眼科用劑，GGA之1日投予量可列舉：約50ng至50mg、約50ng至20mg、約50ng至10mg、約500ng至50mg、約500ng至20mg、約500ng至10mg、約5μg至50mg、約5μg至20mg、約5μg至10mg。

<點鼻劑>

本發明之劑體為點鼻劑時，只要以與眼科用劑相同之 濃度，將含有GGA之點鼻劑以例如每次約0.0005至5mL、1日約1至5次，較佳為約1至3次，以噴霧等之方法點鼻即可。

<其他之製劑>

本發明之劑體為眼科用製劑或點鼻劑以外之劑型時，GGA之1日投予量較佳為約0.1mg以上，更佳為約1mg以上，更佳為約5mg以上。又，較佳為約5000mg以下，更佳為約1000mg以下，又更佳為約500mg以下。

本發明之劑體為眼科用製劑以外之劑型時，GGA之1日投予量可列舉：較佳為約0.1至5000mg，更佳為約1至1000mg，更佳為約5至500mg。可將上述1日投予量分成例如：1日約1至5次，較佳為約1至3次投予。

投予期間係因疾病之種類、程度、年齡、體重、性別、投予路徑等而異，例如可在約1日至30年之範圍適當選擇。例如為青光眼、視網膜色素病變、增齡性黃斑病變及糖尿病性視網膜症等視網膜疾病時，有可於約1至20年，尤其是約1至10年之所謂短投予期間，預防、改善或治療視網膜疾病之情況。本發明之眼科用組成物於藉由視網膜保護作用抑制視網膜疾病進行時，亦有連續投予之情況。

本發明，係一種將有效量之特定之GGA幾何異構物或特定之GGA幾何異構物比率在80重量%以上之GGA幾何異構物混合物投予於視網膜疾病患者之預防、改善或治療視網膜疾病之方法、保護視網膜細胞之方 法、抑制視網膜細胞病變、障礙或凋亡之方法、誘導神經突伸長之方法(尤其是誘導視網膜神經突伸長之方法)、提昇細胞機能之方法(尤其提昇視網膜細胞機能之方法)、提昇細胞生存狀態之方法及抑制視網膜之炎症之方法。

GGA只要以上述說明之本發明之各製劑形態投予即可。投予方法依劑型而異，可列舉：點眼、洗眼、塗佈至眼內、噴霧至眼內、埋植至眼內、配用隱形眼鏡、注射(注射至玻璃體內等眼內、靜脈注射、皮下注射、肌肉內注射)、噴霧至鼻內、內服、經皮、插入至直腸、吸入等。為眼科用劑時，只要投予至眼內即可。

對象疾病、對象患者、視網膜細胞之種類，係如說明本發明之劑體之段落所述。

[實施例]

以下，列舉實施例以詳細說明本發明，惟，本發明不限定於該等實施例。又，於以下之實施例中，有將成分之含量以w/v%表示之情形，若考慮到該等各試料之組成，以w/v%表示之成分含量與以重量%表示之成分含量為實質上相同之值。

(1)調製香葉基香葉基丙酮

購買市售之替普瑞酮(全反式體：5Z單順式體=重量比3：2)(和光純藥公司製造)，藉由矽膠層析精製全反式體及5Z單順式體。

具體條件為將矽膠(PSQ60B，Fuji Silysia Chemical製造)填充於玻璃製管，藉由移動相(正己烷：乙酸乙酯=9： 1)分取精製。分取後，將各層析流份(fraction)濃縮及減壓乾燥，另外，分別以GC及1H-NMR(溶劑：重氯仿，內部標準：四甲基矽烷)確認全反式體之精製度及結構。全反式之收率約20%。

<GC測定條件>

管柱：DB-1(J&Wscientific，0.53mm×30m，膜厚1.5μm)

管柱溫度：200℃→5℃/分鐘→300℃(10分鐘)

氣化室溫度：280℃

檢知器溫度：280℃

載體氣體：氦

氫壓：60kPa

氣壓：50kPa

補充氣壓：75kPa(氮氣氣體)

總流量：41mL/分鐘

管柱流量：6.52mL/分鐘

線性速度：58.3cm/秒

分流比：5：1

注入量：注入0.1g/100mL(乙醇溶液)之試料1μL

將市售之替普瑞酮與以如上所述之操作精製之全反式體以任意比率混和，調製各重量比(全反式體：5Z單順式體=重量比1：9、2：8、7：3、8：2、9：1)之GGA。該等係臨用時調製。

(2)從低氧/低葡萄糖誘導性缺血樣細胞壞死保護視網膜神經細胞之效果之評估

青光眼中視野障礙之進行係與視神經附近之血流不暢導致視神經節細胞(RGC)壞死有關(日藥理誌(Folia pharmacol.Jpn.)128，255至258(2006))。使用為從大鼠副腎髓質嗜鉻性細胞瘤樹立之代表性神經細胞株、亦作為RGC機能評估之模型細胞使用(J Neurosci Res.2000 May 15；60(4)：495-503.)之PC12，試驗GGA從低氧、低葡萄糖誘導性缺血樣細胞壞死保護細胞之效果。

評估方法

以如下所述之操作調製被驗物質。亦即，被驗物質為將全反式體與5Z單順式體以重量比10：0、8：2、6：4及0：10含有之4種GGA。秤量各個GGA100mg及作為抗氧化物質之乙酸DL-α-生育酚(和光純藥工業公司製造)0.25mg，溶解於100%之乙醇789mg，將除了未含GGA之外為同樣操作調製者作為基劑。將於100%乙醇中溶解789mg之10：0、8：2及6：4之GGA，在添加有10%(v/v)馬血清(DS Pharma Biomedical)、5%(v/v)胎牛血清(第一化學藥品公司)之高葡萄糖濃度(4.5g/L)之杜貝克改良伊格爾基礎培養基(DMEM)中，以稀釋成實質含有全反式體30μM之方式補正濃度，將只含有5Z單順式體之0：10之GGA稀釋為30μM。基劑係以與調製全反式體與5Z單順式體之重量比為6：4之GGA時同樣之稀釋倍率稀釋。

將PC12(購自DS Pharma Biomedical公司)於塗覆膠原蛋白IV之96孔微量盤(IWAKI)中接種各100μL細胞，使每孔成為2.0×10⁴cells，於上述DMEM中，以37 ℃、5%CO₂之條件培養48小時。

培養48小時後，除去細胞培養上清液，更換為先前調製之含有GGA之DMEM，以37℃、5%CO₂之條件培養2小時。培養2小時後，更換為添加有2%馬血清、1%胎牛血清之低葡萄糖濃度(1.0g/L)之DMEM，於37℃、5%CO₂、使用厭氧培養罐(AnaeroPack)5%(三菱氣體化學公司製造)變更為0%O₂作為低氧條件，培養8小時。以於添加2%(v/v)馬血清、1%(v/v)胎牛血清之高葡萄糖濃度(4.5g/L)之DMEM中，以37℃、5%CO₂、通常之氧濃度下培養8小時者作為未處理群。

結果

培養8小時後，將等量混合有活細胞檢測試藥Cell Titer-Glo(Promega)與PBS者於各孔中分別添加100μL，以光度計(GloMax；Promega製)測定與活細胞內ATP進行反應而生成之發光量。藉由GGA從源自過氧化氫之氧化壓力保護細胞之效果，係以實際測得之發光量為基準，以下述之公式計算、評估細胞生存率。

細胞生存率(%)=[(基劑或GGA處理群之發光量)/(未處理群之發光量)]×100

結果表示於第1圖。從第1圖明瞭，GGA處理群於任一種重量比，細胞生存率皆顯著高於基劑處理群。另外，於全反式體與5Z單順式體之重量比10：0、8：2及0：10之GGA，任一種都具有顯著高於6：4之GGA之細胞保護效果(n=10、＊ P<0.05、＊ ＊ P<0.01，藉由 Tukey-kramer檢定。又，於8：2、10：0及0：10之間未看到顯著差異)。

(3)使用源自大鼠之視網膜神經節細胞(RGC)之培養系誘導神經突伸長效果之評估(評估1)

青光眼中視野障礙之進行，係與因視神經附近之血流不暢導致視神經節細胞(RGC)壞死有關(日藥理誌(Folia Pharmacol.Jpn.)128，255至258(2006))。此處，係使用廣泛使用作為研究青光眼等視神經疾病工具之一的源自大鼠視網膜神經培養系(Current protocols in Neuroscience 3.22.1-3.22.10,October 2010)，試驗GGA誘導神經突伸長之效果。

評估方法

將4日齡之Wistar大鼠(日本SLC股份有限公司)以頸椎脫臼安樂死，摘出眼球。將摘出之眼球浸漬於70%乙醇10秒鐘後移至含有100U/mL青黴素(penicillin)及100μg/mL鏈黴素(streptomycin)之漢克平衡鹽溶液(Hank's balanced salt solution)，在實體顯微鏡下使用手術用剪刀及鑷子除去眼角膜、虹膜、水晶體及玻璃體，摘出視網膜組織。將摘出之視網膜組織移至已放入青黴素100U/mL、鏈黴素100μg/mL、神經細胞培養用添加物(B27^TM-Supplement，Invitrogen製)、含有1μM之L-半胱胺酸(協和發酵生物公司)及木瓜酶(Sigma-Aldrich公司)之神經細胞培養用基礎培養基(Neurobasal，Invitrogen製)5mL之離心管中，於37℃保溫培養(incubate)30分鐘。30分後除去上清液，以青黴素 100U/mL、鏈黴素100μg/mL、含有B27^TM-Supplement之Neurobasal洗淨2次。洗淨後，加入2mL之Neurobasal，以經乾熱滅菌之巴斯德吸量管(Pasteur Pipette)(Hilgenberg公司)進行吸液，使組織成為小細胞塊，並移至預先準備之50mL之Neurobasal。進行900×g、離心分離5分鐘除去上清液後，以6mL之Neurobasal使之再度懸浮，調製細胞懸浮液。將細胞懸浮液通過40μm尼龍網之細胞過濾器(日本BD)，除去凝集之細胞塊後，將細胞接種於塗覆聚-D-離胺酸/層黏連蛋白(Poly-D-Lysine/Laminin coating)之6孔盤(日本BD)，以37℃、5%CO₂之條件培養。

被驗物質為以重量比6：4含有全反式體及全反式體與5Z單順式體2種GGA。分別秤量GGA 100mg、作為抗氧化物質之乙酸DL-α-生育酚(和光純藥工業公司製造)0.25mg，溶解於100%之乙醇789mg，並以除了未含GGA之外為同樣操作調製者作為基劑。溶解於100%乙醇789mg之10：0及6：4之GGA係以補正成為使實質含有全反式體3μM之濃度，基劑係以成為調製6：4之GGA時同樣之稀釋倍率稀釋之方式，於細胞接種2小時後添加於細胞培養上清液中，以37℃、5%CO₂之條件培養48小時。

結果

培養48小時後，除去細胞培養上清液，使用4%聚甲醛/磷酸緩衝液(和光純藥工業)及100%甲醇(和光純藥工業)，將細胞於室溫固定30分鐘。以磷酸緩衝液(PBS， KOHJIN生物公司製造)將細胞洗淨後，於含有2%(w/v)牛血清白蛋白(Sigma-Aldrich)、0.05%(v/v)Tween20(Sigma-Aldrich)之PBS中，於室溫封端(blocking)30分鐘。30分後，以PBS調製β III-微管素抗體(β III-tubulin antibody)(Promega)之1000倍稀釋液，分別於各個孔添加1mL後，於室溫保溫培養2小時。2小時後除去抗體稀釋液，以PBS洗淨3次後，以PBS調製Alexa Fluor 488 Goat Anti-mouse抗體(Invitrogen)之1000倍稀釋，分別於各孔添加1mL後，於室溫保溫培養1小時。1小時後除去抗體稀釋液，以PBS洗淨3次後，分別於各孔各添加PBS 3mL，以圖像细胞分析法(imaging cytometry)(In Cell Analyzer 1000，GE Healthcare Bio-Sciences公司製)觀察各孔之任意4點(激發波長475nm，螢光波長535nm)。算出經螢光染色之RGC神經突長度(μm)之平均值。

結果表示於第2圖。從第2圖明瞭，全反式體與5Z單順式體之重量比為10：0之GGA處理群係顯示較全反式體與5Z單順式體之重量比6：4之GGA處理群及基劑處理群更為顯著之神經突誘導效果(n=4，＊ P<0.05，＊ ＊ P<0.01，經由Tukey-kramer檢定)。

又，第3圖表示經螢光染色之大鼠RGC之代表性觀察圖像。明瞭10：0之GGA處理群與6：4之GGA處理群相比，係具有顯著之神經突誘導效果。

(4)使用源自大鼠視網膜神經節細胞(RGC)之培養系誘導神經突伸長效果之評估(評估2) 評估方法

進行與「(3)使用源自大鼠之視網膜神經節細胞(RGC)之培養系誘導神經突伸長效果之評估(評估1)」相同之操作，惟，被驗物質為5Z單順式體、及以重量比2：8含有全反式體與5Z單順式體之混合物之2種GGA。秤量各個GGA 100mg、作為抗氧化物質之乙酸DL-α-生育酚(和光純藥工業公司製造)0.25mg，溶解於100%之乙醇789mg，將除了未含GGA之外為同樣操作調製者作為基劑。溶解於100%乙醇789mg之5Z單順式體：全反式體之重量比為0：10之GGA(5Z單順式體)、2：8之GGA混合物係以補正成為實質含有5Z單順式體3μM，基劑係以成為與調製6：4之GGA時同樣之稀釋倍率之方式，於細胞接種2小時後添加於細胞培養上清液中，以37℃、5%CO₂之條件培養48小時。

結果

進行與「(3)使用源自大鼠之視網膜神經節細胞(RGC)之培養系誘導神經突伸長效果之評估(評估1)相同之操作，算出經螢光染色之RGC神經突長度(μm)之平均值。結果表示於第4圖。

從第4圖明瞭，全反式體與5Z單順式體之重量比為0：10及2：8之各GGA處理群係表現較全反式體與5Z單順式體之重量比為6：4之GGA處理群及基劑處理群更為顯著之神經突誘導效果(n=4，＊ P<0.05，＊ ＊ P<0.01，經由Tukey-kramer檢定)。

(5)從源自過氧化氫之氧化壓力保護視網膜色素上皮細胞效果之評估

氧化壓力與眼科疾病之關係係經廣泛報告，指出除了青光眼、白內障之外，就視網膜而言，係關乎糖尿病、高血壓、高脂血症等引起之視網膜疾病、增齡性黃斑病變、早產兒視網膜症、視網膜血管閉塞症、視網膜光障礙等(日眼會誌112，22-29(2008))。於視網膜中，視網膜色素上皮為容易發生活性氧之環境(Invest Opthalmol Vis Sci.2006 July 47(7)：3164-3177.)。使用源自人類之視網膜色素上皮細胞株ARPE-19，試驗GGA從源自過氧化氫之氧化壓力保護細胞之效果。

評估方法

依下述操作，調製以重量比10：0、8：2及6：4含有全反式體與5Z單順式體之3種GGA作為被驗物質。亦即，秤量各GGA 100mg、作為抗氧化物質之乙酸DL-α-生育酚(和光純藥工業)0.25mg，溶解於100%之乙醇789mg，將除了未含GGA之外為同樣操作調製者作為基劑。溶解於100%乙醇789mg之10：0、8：2及6：4之GGA，係在添加10%(v/v)胎牛血清(第一化學藥品)之杜貝克改良伊格爾基礎培養基/Ham's F-12等比混合液體培養基(DMEM/F-12，Invitrogen製)中稀釋為補正成實質含有全反式體280μM之濃度。基劑係以與調製6：4之GGA時同樣之稀釋倍率稀釋。將以上之稀釋液作為被驗液。

ARPE-19(購自ATCC)，係於96孔微量盤 (CORNING)以使每孔成為1.5×10⁴cells之方式分別接種100μL細胞，於上述DMEM/F-12，以37℃、5%CO₂之條件培養48小時。

培養48小時後除去細胞培養上清液，更換為先前調製之被驗液，以37℃、5%CO₂之條件培養14小時。於培養即將完成前，將精密分析用過氧化氫(和光純藥工業)添加於DMEM/F-12，調製添加750μM過氧化氫之DMEM/F-12。於培養14小時後除去細胞培養上清液，分別添加200μL磷酸緩衝液(PBS，興人生物公司製造)。隨即除去PBS，更換為先前調製之添加過氧化氫之DMEM/F-12，以37℃、5%CO₂之條件培養2小時。以更換為未含過氧化氫之DMEM/F-12者作為未處理群。

結果

培養2小時後，除去細胞培養上清液，分別添加200μL之PBS，隨即除去PBS。於各孔分別添加100μL等量混合有活細胞檢測試藥Cell Titer-Glo(Promega)與PBS者，以光度計(GloMax；Promega製)測定與活細胞內ATP進行反應而生成之發光量。GGA對於從源自過氧化氫之氧化壓力保護細胞之效果，係以實測得之發光量為基礎，以下述公式計算細胞生存率而評估。

細胞生存率(%)=[(基劑或GGA處理群之發光量)/(未處理群之發光量)]×100

結果表示於第5圖。從第5圖明瞭，於GGA處理群，任一種重量比皆表現較基劑處理群更高之細胞生 存率。另外，10：0及8：2之GGA之任一者皆表現顯著較基劑處理群高之細胞生存率(n=3，＊ P<0.05，＊ ＊ ＊ P<0.001，經由Tukey-kramer檢定)。

(6)抑制從視網膜色素上皮細胞產生IL-8效果之評估

已知於增齡性黃斑病變，在視網膜色素上皮下係有隱結蓄積，隱結靠近巨噬細胞。巨噬細胞分泌TNF-α，TNF-α若作用於視網膜色素上皮或周邊組織，則細胞會進一步產生各種細胞激素而引發炎症(Mol Vis.2008 14：2292-303.)。介白素係-8(IL-8)與嗜中性球遊走有關，為使炎症擴大之代表性細胞激素。使用源自人類視網膜色素上皮細胞株ARPE-19，試驗GGA抑制由TNF-α產生IL-8之效果。

評估方法

進行下述操作，調製全反式體、及以重量比6：4含有全反式體與5Z單順式體之2種GGA作為被驗物質。亦即，分別秤量GGA 100mg、作為抗氧化物質之乙酸DL-α-生育酚0.25mg，溶解於100%之乙醇789mg，將除了未含GGA之外為同樣操作調製者作為基劑。溶解於100%乙醇789mg之全反式體及以重量比6：4含有全反式體與5Z單順式體之GGA，係於DMEM/F-12中稀釋成實質含有全反式體50μM之方式補正濃度，基劑係以與調製全反式體與5Z單順式體重量比為6：4之GGA時同樣之稀釋倍率稀釋。將以上之稀釋液係作為被驗液。

ARPE-19，係於96孔微量盤(CORNING)中分 別接種100μL細胞，使每孔成為2.5×10⁴cells，於添加10%(v/v)胎牛血清之DMEM/F-12中以37℃、5%CO₂之條件培養24小時。

培養24小時後除去細胞培養上清液，分別於各孔添加先前調製之被驗液200μL，以37℃、5%CO₂之條件培養16小時。未處理群同樣添加DMEM/F-12，並進行培養。培養即將完成前，以使Recombinant Human TNF-α(R&D Systems)成為10ng/mL之方式調製DMEM/F-12。培養16小時後，於各孔之被驗液中分別加入先前調製之含有TNF-α之DMEM/F-12 2μL，以37℃、5%CO₂之條件培養4小時。未處理群為未添加TNF-α，進行相同之培養。

結果

培養4小時後分別回收細胞培養上清液150μL，於-80℃保存。除去剩餘之細胞培養上清液，分別添加PBS 200μL，隨即除去PBS。於各孔分別添加100μL等量混合有活細胞檢測試藥Cell Titer-Glo與PBS者，以光度計測定與活細胞內ATP進行反應而生成之發光量。以實測之發光量為基礎，以下述之公式計算細胞生存率。

細胞生存率(%)=[(GGA處理群之發光量)/(基劑處理群之發光量)]×100

將細胞培養上清液回到室溫，使用Human CXCL8/IL-8 Quantikine ELISA Kit(R&D Systems)定量IL-8濃度。操作係根據套組中之說明書進行，測得之吸光值係除以細胞生存率而補正。吸光度之測定，係使用將測定波 長設定為450nm、補正波長設定為540nm之微量盤分析裝置(Molecular devices公司製造，VersaMax)(裝置內溫度為20至25℃)。計算對應經補正之測定值之IL-8濃度，將減去作為背景之未處理群之IL-8濃度的值作為各處理群之IL-8濃度。

結果表示於第6圖。從第6圖明瞭，全反式體與5Z單順式體之重量比為10：0之GGA(全反式體)處理群係表現較全反式體與5Z單順式體之重量比為6：4之GGA處理群顯著之抑制IL-8產生之效果(n=3，＊ P<0.05，經由Tukey-kramer檢定)。

(7)從NMDA引起之神經障礙誘發作用保護視網膜神經節細胞效果之評估

近年來，有很多報告稱為麩胺酸類似物質之NMDA(N-甲基-D-天冬胺酸)為以阿滋海默病為代表之神經病變疾病的原因物質之一。於眼科領域，咸認NMDA與被認為是青光眼之視神經障礙有關(Brain Research Bulletin,81(2010)349-358)。因此，此次係使用NMDA誘發青光眼模型大鼠，評估GGA之神經保護效果。

試驗方法

對於史-道二氏(SD)大鼠(Sprague-Dawley rat)，藉由經口投予(試驗例1)、玻璃體內投予(試驗例2)、點眼投予(試驗例3)進行前投予全反式體、5Z單順式體或替普瑞酮後，於玻璃體內投予NMDA 5μL，誘發神經障礙。又，於試驗例2，作為正控制組，係於玻璃體內投予市售之青光眼治 療用點眼劑Aiphagan(商品名)，1日1次，投予5日。又，於各試驗例，將不含GGA或Aiphagan之基劑作為對照組，進行相同之投予。

試驗例1至3之用法及用量表示於表1，各試驗所使用之基劑之組成表示於表2。

投予NMDA3日後摘出眼球，以半Karnovsky(Half Karnovsky)固定液固定24小時後，進行石蠟包埋、薄切，製作以蘇木素-伊紅(hematoxylin-eosin)(HE)染色之病理組織切片。以光學顯微鏡觀察組織切片，測定視網膜之內網狀層(IPL)之厚度(μm)，將視網膜內網狀層(IPL)之厚度作為被驗製劑對於神經保護效果之指標進行評估。

結果

第7圖表示試驗例1之結果。從第7圖明瞭，於經口投予時，全反式體及5Z單順式體對於NMDA引起之神經障礙，係分別表現較基劑顯著之神經保護效果(*p<0.05，**<0.01，藉由鄧奈特多重比較檢定(dunnett multiple comparison test))。另一方面，替普瑞酮(全反式體：5Z單順式體之重量比為6：4)則未顯示顯著之神經保護效果。

第8圖表示試驗例2之結果。從第8圖明瞭，於玻璃體內投予時，全反式體及5Z單順式體對於NMDA引起之神經障礙，係表現較基劑顯著之神經保護效果(***p<0.001，藉由杜克-克萊默多重比較檢定(tukey-kramer multiple comparison test))。又，全反式體與所謂具有神經保護效果之Aiphagan(商品名)點眼液0.1%(千壽製藥)相比，亦表現顯著之優越神經保護效果(*p<0.05、藉由杜克-克萊默多重比較檢定)。

又，第9圖表示試驗例2組織切片之顯微鏡照片。

第10圖表示試驗例3之結果。從第10圖明瞭，於點眼投予時，全反式體對於NMDA引起之神經障礙， 係表現較基劑顯著之神經保護效果(*p<0.05，藉由t檢定)。

[產業上之可利用性]

本發明之劑體為藉由從各種障礙保護視網膜細胞，提昇視網膜細胞之機能，抑制於視網膜之炎症，而可根本預防、改善或治療視網膜疾病之非常有用之醫藥。

本案申請專利範圍第1項為一種視網膜疾病之預防、改善或治療劑，本案圖式表示本案實施例之結果的圖表、照片，不足以代表本案技術特徵。

Claims (10)

1. 一種視網膜疾病之預防、改善或治療劑，其係含有香葉基香葉基丙酮0.00001至95重量%，該香葉基香葉基丙酮為(a)只有特定之1種香葉基香葉基丙酮幾何異構物，或(b)含有特定之1種香葉基香葉基丙酮幾何異構物80重量%以上之香葉基香葉基丙酮幾何異構物混合物。
2. 如申請專利範圍第1項所述之視網膜疾病之預防、改善或治療劑，其中，該特定之1種香葉基香葉基丙酮幾何異構物為5Z,9E,13E香葉基香葉基丙酮、5E,9Z,13E香葉基香葉基丙酮或5E,9E,13Z香葉基香葉基丙酮者。
3. 如申請專利範圍第2項所述之視網膜疾病之預防、改善或治療劑，其中，該特定之1種香葉基香葉基丙酮幾何異構物為5Z,9E,13E香葉基香葉基丙酮。
4. 如申請專利範圍第3項所述之視網膜疾病之預防、改善或治療劑，其中，該(b)之香葉基香葉基丙酮幾何異構物混合物為含有5Z,9E,13E香葉基香葉基丙酮80重量%以上之5Z,9E,13E香葉基香葉基丙酮與5E,9E,13E香葉基香葉基丙酮之混合物者。
5. 如申請專利範圍第1項至第4項中任一項所述之視網膜疾病之預防、改善或治療劑，其係眼科用製劑者。
6. 如申請專利範圍第1項至第4項中任一項所述之視網膜疾病之預防、改善或治療劑，其係內服劑者。
7. 如申請專利範圍第1項至第6項中任一項所述之視網膜疾病之預防、改善或治療劑，其中，該視網膜疾病為1種以上選自由青光眼、視網膜色素病變、增齡性黃斑病變、糖尿病性視網膜症、視網膜剝離、糖尿病性黃斑症、高血壓性視網膜症、視網膜血管阻塞、視網膜動脈硬化症、視網膜裂孔、視網膜破洞、黃斑破洞、眼底出血、後部玻璃體剝離、色素性靜脈旁視網膜脈絡膜萎縮、腦回旋狀視網膜脈絡膜萎縮、無脈絡膜、晶體狀視網膜症、白點狀視網膜症、視錐細胞營養不良、中央暈輪狀脈絡膜營養不良、多恩蜂巢狀視網膜營養不良、卵黃狀黃斑營養不良、囊狀組織黃斑浮腫、隱發性黃斑營養不良、斯特格氏病(Stargardt disease)、視網膜分離症、中心性漿液性視網膜脈絡膜症、脊髓小腦性失調症第七型、家族性滲出性玻璃體視網膜症、短波敏感視錐細胞增強症候群、視網膜血管樣條紋症、顯性遺傳視神經萎縮、顯性遺傳隱結、急性帶狀隱發性外層視網膜症、癌因性視網膜症、光損傷及缺血性視網膜症所成群組者。
8. 一種組成物之用途，其係用於製造視網膜疾病之預防、改善或治療劑，該組成物含有香葉基香葉基丙酮0.00001至95重量%，該香葉基香葉基丙酮為(a)只有特定之1種香葉基香葉基丙酮幾何異構物，或(b)含有特定之1種香葉基香葉基丙酮幾何異構物80重量%以上之香葉基香葉基丙酮幾何異構物混合物。
9. 一種組成物，其係用於預防、改善或治療視網膜疾病，該組成物含有香葉基香葉基丙酮0.00001至95重量%，該香葉基香葉基丙酮為(a)只有特定之1種香葉基香葉基丙酮幾何異構物，或(b)含有特定之1種香葉基香葉基丙酮幾何異構物80重量%以上之香葉基香葉基丙酮幾何異構物混合物。
10. 一種視網膜疾病之預防、改善或治療方法，其係於視網膜疾病投予組成物，該組成物含有香葉基香葉基丙酮0.00001至95重量%，該香葉基香葉基丙酮為(a)只有特定之1種香葉基香葉基丙酮幾何異構物，或(b)含有特定之1種香葉基香葉基丙酮幾何異構物80重量%以上之香葉基香葉基丙酮幾何異構物混合物。