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TW201540303A - 法洛德及其衍生物的錯合物、製備製程以及藥品組合物 - Google Patents

法洛德及其衍生物的錯合物、製備製程以及藥品組合物 Download PDF

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TW201540303A
TW201540303A TW103139255A TW103139255A TW201540303A TW 201540303 A TW201540303 A TW 201540303A TW 103139255 A TW103139255 A TW 103139255A TW 103139255 A TW103139255 A TW 103139255A TW 201540303 A TW201540303 A TW 201540303A
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Tamas Solymosi
Richard Balazs Karpati
Zsofia Fenyvesi
Zsolt Otvos
Laszlo Molnar
Hristos Glavinas
Genoveva Filipcsei
Katalin Ferenczi
Gabor Heltovics
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Abstract

本案係關於一種藥用可接受錯合物配方，包含活性化合物法洛德、其鹽類或者其衍生物與藥用可接受賦形劑的錯合物，及其製備製程與包含其的藥品組合物。本發明的錯合物配方具有提高的物理化學特性，使得化合物能夠口服，使得用於治療經過抗雌激素療法後疾病進展的停經後婦女的激素受體陽性的轉移性乳癌的化合物能夠口服給藥。

Description

法洛德及其衍生物的錯合物、製備製程以及藥品組合物
本發明係關於一種穩定的錯合物(complex)，具有可控的顆粒大小、增加的視溶度(apparent solubility)與增加的溶解速率，錯合物包含活性化合物法洛德(Fulvestrant)、其鹽類或者其衍生物，用於具有經過抗雌激素療法(anti-estrogen therapy)後疾病進展的停經後(postmenopausal)婦女的激素受體(hormone receptor)陽性的轉移性乳癌的治療中。更特別地，本發明的錯合物增加了視溶度、滲透性，使得此化合物可口服以及使得此化合物的口服給藥成為可能。本發明還關於依照本發明的錯合物的配方方法與製造方法、包含其的藥品組合物、其用途以及使用此錯合物及其組合物的治療方法。
法洛德的化學名稱為7-alpha-[9-(4,4,5,5,5-penta fluoropentylsulphinyl)nonyl]estra-1,3,5-(10)-triene-3,17 beta-diol。分子式為C32H47F5O3S，以及其結構式為：
法洛德係為一種白色粉末，分子量為606.77。用於注射的溶液為一種澄清、無色到黃色、黏性液體。
每一注射液包含的非活性成分：10%重量/容積(w/v)的酒精(Alcohol)、美國藥典(USP)、10% w/v的苯甲醇(Benzyl Alcohol)、官定處方書(NF)以及15% w/v的苯甲酸苄酯(Benzyl Benzoate)、USP作為共溶劑(co-solvents)，以及用蓖麻油(Castor Oil)，USP作為共溶劑與釋放率調節劑(release rate modifier)接近100% w/v。
很多乳癌具有雌性激素受體(estrogen receptors；ER)，這些腫瘤(tumor)的成長可受到雌性激素的刺激。法洛德為一種雌性激素受體抗拮劑(antagonist)，以競爭性的方式結合到雌性激素受體，親和力(affinity)可與雌二醇(estradiol)相比，以及可下調人類乳癌細胞中的雌性激素受體蛋白質。
體外(In vitro)的研究證實法洛德係為一種抗泰莫西芬(tamoxifen-resistant)，以及雌性激素敏感的人類乳癌(MCF-7)細胞株的生長的可逆抑制劑。活體內的腫瘤研究中，法洛德延遲了裸鼠中人類乳癌MCF-7細胞的異體移植(xenografts)的腫瘤建立。法洛德抑制已建立的MCF-7異體移植以及抗泰莫西芬的乳腺腫瘤異體移植的生長。
法洛德(Fulvestrant)在未成熟或者切除卵巢的 (ovariectomized)的小鼠或者大鼠中的活體內(in vivo)子宮鑑定(uterotropic assays)中未表現出致效劑式(agonist-type)功效。在未成熟的大鼠與切除卵巢的猴的活體內研究中，法洛德阻止了雌二醇的子宮促進作用。在停經後的婦女中，對法洛德治療(每月250毫克)的反應是濾泡刺激素(FSH)與黃體成長激素(LH)的血漿濃度中沒有變化，暗示沒有周邊甾體效應(steroidal effect)。
250毫克的法洛德肌內給藥以後，法洛德被慢慢吸收。大約 7天後達到最大的血漿濃度。單次劑量研究已經證實連續吸收超過一個月，以及終末半生期(terminal half-life)為大約50天。第一肌內注射(IM)長效(LA)劑量後暴露的變異性較大；變異係數(CV)對於AUC0-28d為25~70%，以及對於Cmax為28~83%。一個月一次的給藥導致近似2~3倍累積。大約6個月後達到穩定的狀態，但是3~4劑量後獲得大量累積。在穩定狀態時，Cmax/Cmin比率為~2。在CV為~15%的穩定狀態處觀察到相當低的變異性。
利用研究對比，生體可用率(bioavailability)已經被估計為 大約90-100%。在研究的50至500毫克的範圍內，暴露量與劑量近似成比率。
14C標記的法洛德肌肉與靜脈給藥後，判定人體中法洛德 的生物變換與處置。法洛德的新陳代謝(Metabolism)表現為涉及與內生的類固醇(steroids)類似的若干可能的生物變換路徑的組合，包含氧化、芳香羥化(aromatic hydroxylation)、與類固醇核(steroid nucleus)的2、3及 17位置處的葡萄醣醛酸(glucuronic acid)與/或硫酸鹽(sulphate)的結合，以及側鏈亞碸(sulphoxide)的氧化。識別的代謝物(metabolites)或者缺少活性或者展示出與抗雌激素模型中法洛德相似的活性。
利用人類肝製劑(liver preparations)與重組人類酶的研究 表明細胞色素(cytochrome)P-450 3A4(CYP 3A4)為法洛德的氧化中涉及的唯一的P-450同功異構酵素(isoenzyme)；然而，活體內P-450與非P-450路線的相對貢獻則並不知曉。
法洛德透過肝膽路線利用排泄(excretion)主要經由糞便快 速被清除(近似90%)。可忽略腎排除(少於1%)。250毫克的肌內注射以後，清除率(平均標準偏差±標準差)(Mean±SD)為690±226毫升/分鐘(mL/min)，外觀的半生期為大約40天。
由於溶解度差，法洛德無法實現充分的口服生體可用率。 因此，法洛德被發展為透過肌內注射給藥。法洛德肌內注射的發展目標是實現活性成分的有效輸送，使用配方以控制藥品輸入的速率以及降低給藥的頻率。業界進行研究以測量在肌內注射配方中，適用於包涵體的油、酯(esters)與酒精的範圍中法洛德的溶解度。發現蓖麻油連同共溶劑(苯甲醇、乙醇與苯甲酸苄酯)最適合允許50毫克/毫升(mg/ml)的法洛德濃度。
圍繞法洛德注射的主要安全性關注點係關於給藥的肌肉注 射。在具有出血性疾病(bleeding disorders)、血小板計數(platelet count)減少的病人中或者接收抗凝劑(anticoagulants)(例如，殺鼠靈)的病人中使用時需要小心，此外與注射部位疼痛有關。給藥的非肌肉注射將避免全 部這些關注點。
當前配方的進一步問題在於需要在1、15、29天執行兩次5 毫升注射，每個臀部一次，以及此後每月一次。與這些注射有關的疼痛存在問題。
當前的肌內給藥方法受到每一注射的容積(5毫升)的限 制，注射本身受到法洛德在蓖麻油與共溶劑中的溶解度的限制。法洛德的新錯合物形式具有更大的視溶度，允許小的多的注射容積，或許允許將注射次數從2次減少為1次。
縮短時間到最大血漿濃度(Cmax)應該在理論上使得更多病 人更快地達到治療濃度，可導致響應速率提高。類似地，Cmax與藥時曲線下麵積(AUC)的變異性的降低也產生更好的療效。
為了克服與先前傳統法洛德配方以及可用的藥品傳輸系統 相關的問題，法洛德或者其衍生物與穩定劑以及藥用可接受賦形劑(excipients)的新型錯合物配方的特徵在於增加了視溶度、瞬時溶解度、增加了滲透性，使得化合物可口服，為當前使用的肌肉注射的配方法洛德(Faslodex)實現了可能替代的口服給藥方式。
多種策略已經用於試圖克服這些問題，例如請參考 WO2012035516、WO2013143300、WO2012160223，EP2249839、WO2011022861、WO2007069272、WO2009040818與WO2009133418。
本案揭露了一種穩定的錯合物，包含從法洛德、其鹽類或者其衍生物組合中選擇的活性化合物，以及至少一種錯合劑，係選擇自 聚乙烯基己內醯胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙烯-乙二醇(polyvinylcaprolactam-polyvinyl acetate-polyethylene-glycol)移植共聚物、泊洛沙姆(poloxamers)、聚乙烯吡咯烷酮(polyvinylpyrrolidone)、乙烯吡咯啶酮(vinylpyrrolidone)與乙酸乙烯酯(vinyl-acetate)之共聚物，以及聚(順丁烯二酸-共-甲基乙烯基醚)(poly(maleic acid-co-methyl-vinyl-ether))的組合，錯合物的特徵在於擁有以下特性：a)在生理相關介質中可瞬時再分散；b)固體形式以及膠體溶液與/或分散體穩定c)水中視溶度至少1毫克/毫升；d)表現出固體形式X射線非晶質特性；e)當被分散在至少1個月不會適時變少的禁食後小腸腸液(FaSSIF)或進食後小腸腸液(FeSSIF)的生理相關介質中時，平行人工膜滲透模型滲透性為至少0.5*10-6公分/秒；f)特徵在於紅外(ATR)光譜在至少1412公分-1(cm-1)、1197cm-1與1105cm-1處具有主/特徵吸收尖峰；以及缺乏1611cm-1與1504cm-1特徵吸收尖峰；以及g)錯合物可口服。
本發明係為一種錯合物配方，具有增加的視溶度與滲透性，使得化合物可口服，為當前使用的肌肉注射的配方，法洛德(Faslodex) 實現了可能替代的口服給藥方式。
僅僅選擇的本發明揭露的穩定劑與藥用可接受賦形劑的組 合產生穩定的錯合物配方，具有改善的物理化學特性以及增強的生物製劑性能。
表達式Fulvestrant通常用於Fulvestrant或者鹽類例如 Fulvestrant 3-Sulfate Sodium Salt或者其衍生物。
實施例中，此錯合劑係選擇自聚乙二醇甘油酯(polyethylene glycol glycerides)的集合，聚乙二醇甘油酯由單-、二-與三酸甘油酯(triglycerides)以及單-與二酯的聚乙二醇(polyethylene glycol)(例如，甘油酯44/14(Gelucire 44/14)、甘油酯50/13)、羥丙基纖維素(hydroxypropylcellulose)(例如，Klucell EF、Klucell LF)、泊洛沙姆(環氧乙烷與環氧丙烯塊的共聚物)(例如，Lutrol F127)、乙烯吡咯啶酮(vinylpyrrolidone)/乙酸乙烯酯(vinyl acetate)共聚物(例如，Luviskol VA64)、聚乙二醇(例如，PEG2000、PEG6000)、poly(2-ethyl-2-oxazoline)(例如，PEOX50、PEOX500)、聚乙烯吡咯烷酮(例如，聚維酮(Plasdone)K-12、PVP 40、PVP K90、PVP 10)、基於環氧乙烷(ethylene oxide)與環氧丙烯(propylene oxide)的塊共聚物(例如，Pluronic PE10500、Pluronic PE6800、Pluronic F108)、poly(maleic acid/methyl vinyl ether)(PMAMVE)、聚乙烯己內醯胺-聚乙烯-聚乙二醇移植共聚物(polyvinyl caprolactam-polyvinyl acetate-polyethylene glycol graft copolymer)(例如；Soluplus)、聚乙二醇15羥基硬脂酸(polyoxyl 15 hydroxystearate)(例如；Solutol HS15)、環氧乙烷/環氧丙烯塊共聚物(例如；Tetronic 1107)以及 聚乙二醇1000維生素E琥珀酸酯(d-alpha tocopheryl polyethylene glycol 1000 succinate)(TPGS)組成。
實施例中，此錯合劑為泊洛沙姆(非離子的聚環氧乙烷-聚環氧(丙)烷共聚物)。
實施例中，此泊洛沙姆為泊洛沙姆407(Lutrol F127)。
實施例中，此錯合物更包含從月桂醇硫酸鈉與醋酸鈉的集合中選擇的至少一個藥用可接受賦形劑。
實施例中，此藥用可接受賦形劑為醋酸鈉。
實施例中，此錯合物具有可控的顆粒大小，處於50奈米與600奈米之間的範圍。實施例中，顆粒大小為50與200奈米之間。
實施例中，此錯合物包含一活多個額外的活性劑。
實施例中，額外的活性劑係選擇自對治療經過抗雌激素療法後疾病進展的停經後婦女的激素受體陽性的轉移性乳癌有效的試劑。
實施例中，額外的活性劑係選擇自泰莫西芬(tamoxifen)、來曲唑(letrozole)、阿那曲唑(anastrozole)及其組合。
實施例中，此錯合物擁有a)~f)中所描述的特性至少其中兩個。
實施例中，此錯合物擁有a)~f)中所描述的特性至少其中三個。
實施例中，此錯合物具有增加的溶解速率。
本文更揭露了一種穩定的錯合物，包含選擇自法洛德、其鹽類或者其衍生物的集合的活性化合物；至少一個錯合劑，係選擇自聚乙 烯基己內醯胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙烯-乙二醇移植共聚物、泊洛沙姆(poloxamers)、聚乙烯吡咯烷酮、乙烯吡咯啶酮(vinylpyrrolidone)與乙酸乙烯酯(vinyl-acetate)之共聚物、以及poly(maleic acid-co-methyl-vinyl-ether)的集合；以及選擇自月桂醇硫酸鈉與醋酸鈉的至少一個藥用可接受賦形劑，其中此錯合物係藉由混合製程而獲得。
實施例中，此錯合劑係為泊洛沙姆。
實施例中，此泊洛沙姆為泊洛沙姆407(Lutrol F127)。
實施例中，藥用可接受賦形劑為醋酸鈉。
實施例中，此錯合物係藉由連續的流量混合製程而 獲得。
實施例中，錯合物包含泊洛沙姆的錯合劑與醋酸鈉的藥用 可接受賦形劑，根據錯合物的總重量，總數量範圍從大約1.0重量百分比到大約95.0重量百分比。
實施例中，泊洛沙姆的錯合劑與醋酸鈉的藥用可接受賦形 劑包含錯合物的總重量的大約50重量百分比到大約95重量百分比。
本文更揭露了一種錯合物的製備製程，包含利用一種水溶 液混合一種溶液的步驟，此溶液包含藥用可接受溶劑中的法洛德、其鹽類或者其衍生物，以及從聚乙烯基己內醯胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙烯-乙二醇移植共聚物、泊洛沙姆；聚乙烯吡咯烷酮；乙烯吡咯啶酮(vinylpyrrolidone)與乙酸乙烯酯(vinyl-acetate)之共聚物；以及poly(maleic acid-co-methyl-vinyl-ether)的集合中選擇的至少一個錯合劑，水溶液包含選擇自月桂醇硫酸鈉與醋酸鈉的至少一個藥用可接受賦形劑。
實施例中，此製程係於連續流量儀器中完成。
實施例中，連續流量儀器係為微流控的流量儀器。
實施例中，藥用可接受溶劑係選擇自甲醇、乙醇、異丙醇、正丙醇、丙酮、乙腈(acetonitrile)、二甲亞碸(dimethyl-sulfoxide)、四氫呋喃(tetrahydrofuran)及其組合的集合。
實施例中，藥用可接受溶劑為正丙醇。
實施例中，藥用可接受溶劑與水溶液彼此互溶。
實施例中，水溶液包含最終溶液0.1至99.9%的重量。
實施例中，水溶液包含最終溶液50至90%的重量。
實施例中，水溶液包含最終溶液50至80%的重量。
實施例中，水溶液包含最終溶液50至70%的重量。
實施例中，水溶液包含最終溶液50至60%的重量。
實施例中，水溶液包含最終溶液50%的重量。
實施例中，藥品組合物，包含錯合物連同藥物可接受載體。
實施例中，藥品組合物適合口服、肺臟、直腸、結腸、非經口(parenteral)、腦池(intracisternal)、陰道內(intravaginal)、腹膜內(intraperitoneal)、眼睛、耳、局部(local)、頰(buccal)、鼻或外用(topical)給藥。
實施例中，此藥品組合物適合口服給藥。
實施例中，此錯合物用於製造一種藥物，用於治療經過抗雌激素療法後疾病進展的停經後婦女的激素受體陽性的轉移性乳癌。
實施例中，此錯合物用於治療經過抗雌激素療法後疾病進展的停經後婦女的激素受體陽性的轉移性乳癌
實施例中，一種經過抗雌激素療法後疾病進展的停經後婦女的激素受體陽性的轉移性乳癌的治療方法，包含本文所述一種錯合物或者一種藥品組合物的治療有效劑量的給藥。
實施例中，一種與肌肉注射相比減少法洛德的治療有效劑量的方法，包含本文所述的藥品組合物的口服給藥。
本文更揭露了一種穩定的錯合物，包含：a. 10~40%重量的法洛德、其鹽類或者其衍生物；b. 20~80%重量的一泊洛沙姆；以及c. 5~50%重量的醋酸鈉，其中錯合物具有可控的顆粒大小，處於500奈米與600奈米之間的範圍中；其中此錯合物並非透過研磨製程或者透過高壓均質化製程、封裝製程與固體分散製程而獲得，但是係透過混合製程而獲得，係以連續流量混合製程較佳。
實施例中，顆粒大小係處於50奈米與200奈米之間。
實施例中，泊洛沙姆為泊洛沙姆407(Lutrol F127)。
實施例中，錯合物基於活體內的研究表示出減少進食/禁食影響。
實施例中，錯合物表現出顯著提高的暴露量、更早的tmax、更高的Cmax，允許口服給藥且減少劑量。
實施例中，與現有的肌肉注射配方相比，此錯合物更快地開始起效。
實施例中，此錯合物在生理相關介質中瞬時再分散。
實施例中，此錯合物固體形式以及膠體溶液與/或分散體穩定。
實施例中，此錯合物水中視溶度至少1毫克/毫升；實施例中，此錯合物表現出固體形式X射線非晶質特性；實施例中，當被分散在至少1個月不會適時變少的禁食後小腸腸液(FaSSIF)或進食後小腸腸液(FeSSIF)的生理相關介質中時，此錯合物具有平行人工膜滲透模型滲透性為至少0.5*10-6公分/秒。
實施例中，此錯合物特徵在於紅外(ATR)光譜在至少1412cm-1、1197cm-1與1105cm-1處具有主/特徵吸收尖峰；以及缺乏1611cm-1與1504cm-1特徵吸收尖峰。
實施例中，此錯合物特徵更在於紅外光譜在1577cm-1、1467cm-1、1359cm-1、1343cm-1、1281cm-1、1242cm-1、1146cm-1、1060cm-1、1012cm-1、963cm-1、924cm-1、842cm-1、647cm-1與619cm-1處具有主/特徵吸收尖峰。
本發明的法洛德錯合物配方的錯合劑與藥用可接受賦形劑係選擇自藥用可接受非離子、陰離子、陽離子、離子聚合物、介面活性劑與其他類型的賦形劑的集合。錯合劑本身或者連同藥用可接受賦形劑可透過非共價的次級交互作用形成具有活性藥品成分的錯合物結構。次級交互作用可透過靜電交互作用例如離子交互作用、氫鍵結(H-bonding)、偶極- 偶極交互作用、偶極-誘導偶極交互作用、倫敦分散力交互作用、π-π交互作用與疏水交互作用形成。錯合劑、藥用可接受賦形劑以及活性成分係選擇自能夠透過非共價的次級交互作用形成這種錯合物結構的錯合劑、藥用可接受賦形劑與活性成分的集合。
一些實施例中，組合物額外包含一或多個藥用可接受賦形 劑、輔助材料、載體、活性劑或者其組合。一些實施例中，活性劑包含對經過抗雌激素療法後疾病進展的停經後婦女的激素受體陽性的轉移性乳癌治療有效的試劑。
本發明另一方面係為具有錯合劑與藥用可接受賦形劑的法 洛德的錯合物配方，其中錯合劑及藥用可接受賦形劑與法洛德相關或者交互作用較佳，尤其是混合製程的結果，為連續流量混合製程的結果較佳。 一些實施例中，錯合物法洛德配方的結構不同於內核一外殼型的研磨顆粒、沈澱的封裝顆粒、微胞與固體分散體。
本發明的藥品組合物可被配方為：(a)用於從口服、肺臟、 直腸、結腸、非經口、腦池、陰道內、腹膜內、眼睛、耳、局部、頰、鼻與外用給藥組成的集合中選擇的給藥方式；(b)從液體分散體、凝膠、噴霧劑(aerosols)、軟膏(ointments)、霜劑(creams)、凍乾製劑(lyophilized formulations)、片劑、膠囊組成的集合中選擇的劑型；(c)從可控釋放製劑、即溶製劑、延遲釋放製劑、緩釋製劑(extended release)、脈動釋放製劑與混合立即釋放與可控釋放製劑組成的集合中選擇的劑量形式；或者(d)(a)、(b)與(c)的任意組合。
組合物可透過增加不同類型的賦形劑而配製，用於以固 體、液體、局部(粉末、軟膏或者滴劑)或者外用給藥等口服給藥方式。
組合物可透過增加不同類型的藥用可接受賦形劑而配製， 用於以固體、液體、局部(粉末、軟膏或者滴劑)或者外用給藥等口服給藥方式。
本發明的較佳劑量形式為固體劑量形式，但是可使用任意 的藥用可接受劑量。
用於口服給藥的固體劑量形式包含但並非限制於膠囊、 片、粉末與顆粒。這些固體劑量形式中，活性試劑被摻和以下賦形劑至少其一：(a)一或多個惰性賦形劑(或載體)，例如檸檬酸鈉或磷酸氫鈣(dicalcium phosphate)；(b)填充劑(fillers)或增量劑(extenders)，例如澱粉(starches)、乳糖(lactose)、蔗糖(sucrose)、葡萄糖(glucose)、甘露醇(mannitol)、微晶型纖維素(microcrystalline cellulose)與矽酸(silicic acid)；(c)黏合劑，例如纖維素衍生物、藻酸鹽(alginates)、明膠(gelatin)、聚乙烯吡咯烷酮(polyvinylpyrrolidone)、蔗糖與阿拉伯膠(acacia)；(d)保濕劑，例如甘油(glycerol)；(e)崩散劑(disintegrating agents)，例如交聯聚維酮(crospovidon)、羥基乙酸澱粉鈉(sodium starch glycolate)、起泡成分(effervescent compositions)、交聯羧甲基纖維素鈉(croscarmellose sodium)、碳酸鈣(calcium carbonate)、馬鈴薯或者樹薯澱粉、海藻酸、特定錯合矽酸鹽與碳酸鈉(sodium carbonate)；(f)緩釋凝劑(solution retarders)，例如丙烯酸鹽(acrylates)、纖維素衍生物、石蠟(paraffin)；(g)吸收加速劑，例如四銨化合物(quatemary ammonium compounds)；(h)潤濕劑，例如聚山梨醇酯(polysorbates)、鯨臘醇(cetyl alcohol)與單硬脂酸甘 油酯(glycerol monostearate)；(i)吸附劑，例如高嶺土(kaolin)與皂土(bentonite)；以及(j)潤滑劑，例如滑石(talc)、硬脂酸鈣(calcium stearate)、硬脂酸鎂(magnesium stearate)、固體聚乙二醇(polyethylene glycols)、月桂硫酸鈉(sodium lauryl sulfate)或者其混合物。對於膠囊、片劑與丸劑，劑量形式還可包含緩衝劑。
除這些惰性稀釋劑以外，組合物還可包含佐劑，例如潤濕 劑、乳化與懸浮劑、甜化劑、矯味劑與香化劑。
本發明的錯合物法洛德配方的優點包含，但是並非限制 於，(1)物理與化學穩定性，(2)瞬時再分散性，(3)膠體溶液或者分散體在治療時間視窗的穩定性，(4)與傳統法洛德配方相比，視溶度增加，(5)滲透性增加，(6)口服生體可用率，(7)降低進食/禁食影響，以及(8)良好的加工性。
本發明的有益特徵見下：法洛德的固體錯合物配方在水、 生理相關介質中的良好/瞬時再分散性，生理相關介質例如為生理鹽水溶液、pH=2.5的鹽酸溶液、進食後小腸腸液(FeSSIF)與禁食後小腸腸液(FaSSIF)介質以及胃腸液，以及膠體溶液與/或或分散體在治療時間窗口的穩定性。
本發明的錯合物法洛德配方的較佳特性之一為增加的視溶 度與滲透性。一些實施例中，錯合物法洛德配方視溶度與滲透性分別為至少1毫克/毫升以及0.5*10-6公分/秒。
本發明的錯合物法洛德配方的另一較佳特性係關於增加了 錯合物法洛德配方的藥物動力學性能。錯合物法洛德可口服，實現了當前使用的肌肉注射配方Faslodex的口服給藥的可能替代選擇。
第1圖表示用於配方選擇的錯合劑(complexation agent)篩選(screening)，從而選擇具有瞬時再分散性(redispersibility)的配方。
第2圖表示由不同的藥用可接受賦形劑組成的錯合物法洛德(Fulvestrant)配方的比較平行人工膜滲透模型(PAMPA)鑑定。
第3圖表示與錯合物法洛德配方的材料特性有關的賦形劑比率的效果。
第4圖表示與錯合物法洛德配方的平行人工膜滲透模型的滲透性有關的賦形劑比率的效果。
第5圖表示不同流速製備的膠體溶液(colloid solutions)的顆粒大小以及重建的固體錯合物法洛德配方的顆粒大小。
第6圖表示合成膠體溶液與所選配方的再分散的固體錯合物的顆粒大小分佈。
第7圖表示過濾後溶劑混合物的外觀與活性含量相關的流速比的效果。
第8圖表示過濾後透過判定膠體溶液的法洛德含量所監視的法洛德配方的物理穩定性。
第9圖表示新型法洛德配方的再分散性的過程增強的效果。
第10圖表示錯合物法洛德配方與法洛德、Lutrol F127及醋酸鈉(Sodium acetate)的物理混合物的比較溶解測試。
第11圖表示錯合物法洛德配方與無配方化合物的比較平行人工膜滲透模型鑑定。
第12圖表示在模擬的禁食與進食狀態中膠體溶液的穩定性。
第13圖表示在不同條件下儲存後在蒸餾水中再分散後測量的平行人工膜滲透模型滲透性時偵測的固體形式的穩定性。
第14A圖與第14B圖分別表示錯合物法洛德與安穩劑取樣的掃描式電子顯微鏡(SEM)照片。
第15圖表示晶狀法洛德(A)、非晶法洛德(B)、錯合物法洛德(C)、安穩劑取樣(D)、泊咯沙姆(poloxamer)(Lutrol F127)(E)與醋酸鈉(F)的減弱全反射(ATR)光譜。
第16圖表示晶狀法洛德與錯合物法洛德配方的粉末X射線繞射圖。
第17圖表示在禁食條件下對大鼠(n=3)以10毫克/公斤(mg/kg)劑量依照本發明的法洛德錯合物的口服給藥後的血漿濃度。
第18圖表示在禁食條件下對大鼠(n=3)以10mg/kg劑量依照本發明的法洛德錯合物的口服給藥後產生的藥物動力學(PK)參數。
第19圖表示在禁食與進食條件下對小獵犬(11-13kg,n=4)依照本發明口服給藥20毫克錯合物法洛德後的血漿法洛德濃度。
第20圖表示在禁食與進食條件下對小獵犬(11-13kg,n=4)依照本發明口服給藥20毫克錯合物法洛德後產生的藥物動力學(PK)參數。
如第1圖所示，若干藥用接受錯合劑(complexation agents)與藥用接受賦形劑及其組合物被測試，從而選擇具有瞬時再分散性的配方。所顯示的再分散性的可接受位準的例子其中之一被選擇以進一步加以分析。
所選配方的平行人工膜滲透模型的滲透性被測量，從而選 擇具有最佳體外(in vitro)性能的錯合物法洛德(Fulvestrant)配方(請參考第2圖)。如M.Kansi等人所述(醫藥化學期刊，41，(1998年)第1007頁)以及根據S.Bendels等人的修正(藥學研究，23(2006年)第2525頁)，完成平行人工膜滲透模型的滲透性測量。在聚偏二氟乙烯(PVDF)膜(密理博公司，美國)所支撐的由具有20%的大豆卵磷脂(soy lecithin)的十二烷(dodecane)組成的人工膜(artificial membrane)交叉的96孔板鑑定中測量滲透性。受體池(receiver compartment)為添加了1%十二基硫酸鈉(sodium dodecyl sulfate)的磷酸緩衝鹽溶液(phosphate buffered saline)(pH 7.0)。在室溫時完成鑑定，保溫時間為1~24小時。受體池中的濃度係透過紫外線-可見分光光度測定法(UV-VIS spectrophotometry)(Thermo Scientific公司的Genesys S10)被判定。
作為錯合劑的Lutrol F127與作為藥用可接受賦形劑 (excipients)的醋酸鈉被選擇，以形成具有改善材料特性的錯合物法洛德配方。
選擇的錯合劑與藥用可接受賦形劑(Lutrol F127與醋酸鈉)的比率被最優化，製備過程中產生一些輕微差別，以修正產品的一些特性。法洛德的固體錯合物係使用不同的比率被製備。Lutrol F127：法洛德的比率保持在0.5：1、1：1與2：1，而組合物中醋酸鈉比率被改變。固定取樣在蒸餾水中以0.4毫克/毫升的法洛德同等濃度被在再分散。再分散的溶液過濾後的法洛德含量(第3圖)以及平行人工膜滲透模型滲透性(第4圖)被用於判定本發明的錯合物法洛德的組合物(25重量百分比的法洛德、50重量百分比的Lutrol F127與25重量百分比的醋酸鈉)中藥用可接受賦形劑的最 佳比率。
本發明的具有應用成分最佳比率的法洛德錯合物配方的膠 體溶液係透過在流量儀器中的連續流量混合被製備。作為起始溶液，係使用在100毫升正丙醇(n-propanol)中溶解的200毫克法洛德與400毫克泊咯沙姆(Lutrol F127)。製備的溶液以2毫升/分鐘(mL/min)的流速流入儀器。其間，在500毫升水中包含250毫克醋酸鈉的水溶劑以8毫升/分鐘的流速流入儀器，儀器中錯合物法洛德組合物形成法洛德。在大氣壓的條件下連續生產錯合物法洛德的膠體溶液。產生的膠體溶液在乾冰上被凍結，然後利用真空泵，使用裝備有-110℃冰冷凝器的凍乾機(freeze drier)被凍乾。監視製程用於監視再分散的錯合物法洛德配方的顆粒大小。第5圖中可看到具有不同流速製備的膠體溶液的顆粒大小以及重建的固體錯合物法洛德配方的顆粒大小。監視重建的固體錯合物法洛德配方的穩定性。 根據重建的固體錯合物法洛德配方的物理外觀與穩定性，選擇最佳的組合物以用於分析研究。
為了使得生產製程在工業上可行，透過增加起始溶液的濃 度，可完成製程增強。使用加強的製程參數透過在流量儀器中連續的流量混合，製備本發明的法洛德錯合物配方的膠體溶液。作為起始溶液，使用在100毫升正丙醇中溶解的1400毫克的法洛德與2800毫克的泊咯沙姆(Lutrol F127)。製備的溶液以10毫升/分鐘的流速流入儀器。其間，500毫升水中包含1750毫克醋酸鈉的水溶劑以40毫升/分鐘流速流入儀器內，儀器中錯合物法洛德組合物形成法洛德。
測試不同的流速比以判定最佳的製造條件。產生的溶劑混 合物的外觀與過濾後的溶液混合物的法洛德含量用於判定生產的最佳參數。第7圖彙總了這些結果。根據這些結果，選擇5毫升/分鐘：20毫升/分鐘的流速比以用於進一步最佳化。
根據最佳化的流速比(5：20)，包含新型法洛德配方的溶劑混 合物被製備，以及使用凍乾方法制定固體配方。在4℃被儲存一周以後，測試凍乾的粉末的穩定性。取樣係使用淨化水被重建。透過過濾後的膠體溶液的法洛德含量的判定，還適時監視獲得的乳白溶液的物理穩定性。第8圖中彙總了結果。
在試驗準確度的範圍內，結果表明剛生產後過濾的法洛德 含量等同與儲存一周後過濾的法洛德含量。濾液的法洛德含量略微適時減少，然而不會影響凍乾粉末的外觀與再分散性。
製程增強(製程放大)對體外特性的影響
還完成製程增強，從而增加生產的效率。流速比從5：20增加到10：40。產生的溶劑混合物為使用凍乾方法制定固體配方。於5±3℃被儲存一周後測試凍乾粉末的穩定性。取樣係使用淨化水被重建。透過過濾後的膠體溶液的法洛德含量的判定，還適時監視獲得的乳白溶液的物理穩定性。第9圖中彙總了結果。
結果表明生產的增強未修正所生產的新型法洛德配方的判定材料特性。用不同流速製備的新型配方的重建濾液的法洛德含量在準確度範圍內幾乎等同。結果還表明剛生產後濾液的法洛德含量幾乎等同於儲存一周後濾液的法洛德含量。濾液的法洛德含量略微適時減少，然而不會影響凍乾粉末的再分散性與穩定性。基於這些結果，流速比可增加到10毫 升/分鐘：40毫升/分鐘，沒有損失新型配方的再分散性與穩定性特性。
比較溶解度測試
錯合物法洛德配方與未配方的化合物的視溶度係透過紫外線可見光譜法於室溫時被測量。取樣被分散在蒸餾水中，產生的分散溶液透過100奈米的拋棄式注射器過濾器(syringe filter)被過濾。濾液中的活性含量透過紫外線-可見分光光度測定法被測量，以及計算溶解度。濾液可包含法洛德錯合物顆粒，無法使用100奈米孔大小的過濾器被濾出。
錯合物法洛德配方與未配方的化合物的溶解度分別為1.43毫克/毫升與<0.03毫克/毫升。
比較溶解測試
在淨化水中以0.25毫克/毫升濃度再分散錯合物法洛德配方與法洛德、Lutrol F127及醋酸鈉的物理混合物，完成比較溶解測試。在不同時間點用0.45微米孔大小過濾器過濾後，用紫外線-可見分光光度測定法測量溶解量。錯合物配方的法洛德瞬時溶解，而無法偵測到物理混合物的法洛德溶解(第10圖)。
比較體外平行人工膜滲透模型
請參考第11圖，錯合物法洛德配方的平行人工膜滲透模型滲透性在進食與禁食狀態的模擬條件下均大於0.6*10-6公分/秒(cm/s)，而對於未配方的化合物則不可偵測。
消化道(GI tract)中膠體溶液的穩定性
完成通過消化道的模擬，從而偵測禁食與進食條件下pH值的膠體溶液的任意不穩定度以及消化道各自的膽汁酸濃度。模擬時沒有觀 察到膠體溶液的光散射的顯著變化，表明在禁食與進食條件下吸收過程的時間窗口中這些條件下配方穩定(第12圖)。
固體形式的穩定性
進行固體形式的穩定性測試。在不同條件下儲存以後測量固體的平行人工膜滲透模型PAMPA滲透性。在-18℃、4℃、室溫(RT)或者40℃ 75%相對濕度儲存1個月，圖中表明在任意測試條件下測量的平行人工膜滲透模型PAMPA滲透性沒有顯著減少(第13圖)。
結構分析
使用FEI公司的Quanta 3D掃描電子顯微鏡被研究錯合物法洛德的形態。本發明的錯合物的形態係與上述製備的安穩劑取樣相比，安穩劑取樣包含醋酸鈉與Lutrol F127，但是缺少法洛德。本發明的錯合物法洛德由球形顆粒組成(第14A圖)。在缺乏活性化合物的情況下，藥用可接受賦形劑未形成球形顆粒(第14B圖)。
使用Bruker公司的Vertex 70傅立葉變換紅外(FT-IR)光譜儀(spectrometer)與Bruker公司的白金鑽石(Platinum diamond)減弱全反射(ATR)單元完成結構分析。在選擇的藥用可接受賦形劑例如泊咯沙姆(Lutrol F127)與醋酸鈉的情況下，連續流動混合法洛德，產生的法洛德的穩定錯合物。本發明錯合物或者藥用組合物的較佳實施例中，特徵在於以下特性拉曼(Raman)或者減弱全反射帶/峰至少其一(第15圖)：1577cm-1、1467cm-1、1412cm-1、1359cm-1、1343cm-1、1281cm-1、1242cm-1、1197cm-1、1146cm-1、1105cm-1、1060cm-1、1012cm-1、963cm-1、924cm-1、 842cm-1、647cm-1與619cm-1，在1412cm-1、1197cm-1與1105cm-1較佳；或者缺乏1607/1611cm-1與1501/1504cm-1特徵吸收峰。
本發明的錯合物法洛德的結構係由粉末X-射線繞射(X-ray diffraction；XRD)分析器(菲利浦公司的PW1050/1870 RTG粉末繞射儀)研究。測量結果表明錯合物法洛德組合物為XRD非晶質(請參考第16圖)。錯合物法洛德的繞射圖上的特徵反射原因在於配方中的醋酸鈉。
體內藥物動力學 小動物的體內藥物動力學測試
對禁食大鼠進行錯合物法洛德配方的口服給藥後，在第一時間點(15分鐘)測試最高血漿濃度，表明與靜脈給藥類似，活性的吸收非常快(第17圖)。因為沒有可用於對照的參考配方，所以無法計算相對的生體可用率，然而，靜脈等吸收/消除剖面允許估計大鼠(n=3)中的藥物動力學特性，請參考第18圖。化合物表現出非常高的分佈容積，因此為了估計藥物動力學參數，使用後來的時間點(1.5-8小時)。有趣的是，在這個劑量位準，Cmax值超出人類治療血漿濃度大約5~10倍。
大動物的體內藥物動力學測試
在禁食與進食條件下，使用20毫克含量的瓶狀配方中的粉末完成對小獵犬的研究(第19圖)。配方以重建的膠體溶液給藥。API的吸收很快，在1小時處達到tmax數值。個體間的差異很小。在進食條件下，食物略微有所影響，cmax較低，但是基本上暴露相同。清除率(由t1/2估計)甚至比在大鼠(t1/2=1.54小時)中高(第20圖)。
雖然本發明的實施例揭露如上所述，然並非用以限定本發明，任何熟習相關技藝者，在不脫離本發明的精神和範圍內，舉凡依本發明申請範圍所述的形狀、構造、特徵及數量當可做些許的變更，因此本發明的專利保護範圍須視本說明書所附的申請專利範圍所界定者為準。

Claims (17)

  1. 一種穩定的錯合物，包含從法洛德、其鹽類或者其衍生物組合中選擇的活性化合物，以及至少一種錯合劑係選擇自聚乙烯基己內醯胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙烯-乙二醇(polyvinylcaprolactam-polyvinyl acetate-polyethylene-glycol)移植共聚物、泊洛沙姆(poloxamers)、聚乙烯吡咯烷酮(polyvinylpyrrolidone)、乙烯吡咯啶酮(vinylpyrrolidone)與乙酸乙烯酯(vinyl-acetate)之共聚物，以及聚(順丁烯二酸-共-甲基乙烯基醚)(poly(maleic acid-co-methyl-vinyl-ether))的組合，該錯合物的特徵在於擁有以下特性：a)在生理相關介質中可瞬時再分散；b)溶解速率增加；c)固體形式以及膠體溶液與/或分散穩定；d)水中視溶度至少1毫克/毫升；e)表現出固體形式X射線非晶質特性；f)當被分散在至少1個月不會適時變少的禁食後小腸腸液(FaSSIF)或進食後小腸腸液(FeSSIF)的生理相關介質中時，平行人工膜滲透模型滲透性為至少0.5*10-6公分/秒； g)特徵在於紅外(ATR)光譜在至少1412cm-1、1197cm-1與1105cm-1處具有主/特徵吸收尖峰；以及缺乏1611cm-1與1504cm-1特徵吸收尖峰；以及h)該錯合物可口服生物相容(orally bioavailable)。
  2. 如請求項1所述之穩定的錯合物，其中該錯合劑係選擇自聚乙二醇甘油酯(polyethylene glycol glycerides)的集合，聚乙二醇甘油酯由單-、二-與三酸甘油酯(triglycerides)以及單-與二酯的聚乙二醇(polyethylene glycol)(例如，甘油酯44/14(Gelucire 44/14)、甘油酯50/13)、羥丙基纖維素(hydroxypropylcellulose)(例如，Klucell EF、Klucell LF)、泊洛沙姆(環氧乙烷與環氧丙烯塊的共聚物)(例如，Lutrol F127)、乙烯吡咯啶酮(vinylpyrrolidone)/乙酸乙烯酯(vinyl acetate)共聚物(例如，Luviskol VA64)、聚乙二醇(例如，PEG2000、PEG6000)、poly(2-ethyl-2-oxazoline)(例如，PEOX50、PEOX500)、聚乙烯吡咯烷酮(例如，聚維酮(Plasdone)K-12、PVP 40、PVP K90、PVP 10)、基於環氧乙烷(ethylene oxide)與環氧丙烯(propylene oxide)的塊共聚物(例如，Pluronic PE10500、Pluronic PE6800、Pluronic F108)、poly(maleic acid/methyl vinyl ether)(PMAMVE)、聚乙烯己內醯胺-聚乙烯-聚乙二醇移植共聚物(polyvinyl caprolactam-polyvinyl acetate-polyethylene glycol graft copolymer)(例如；Soluplus)、聚乙二醇15羥基硬脂酸(polyoxyl 15 hydroxystearate)(例如；Solutol HS15)、環氧乙烷/環氧丙烯塊共聚物(例如；Tetronic 1107)以及聚乙二醇1000維生素E琥珀酸酯(d-alpha tocopheryl polyethylene glycol 1000 succinate)(TPGS)組成，該錯合劑為一泊洛沙姆較佳。
  3. 如請求項1或2所述之穩定的錯合物，其中該錯合物更包含從月桂醇硫酸鈉(sodium-lauryl-sulfate)與醋酸鈉的集合中選擇的至少一個藥用可接受賦形劑，該藥用可接受賦形劑為醋酸鈉較佳。
  4. 如請求項1至3任意其一所述之穩定的錯合物，其中該錯合物更包含一或多個額外的活性劑，該額外的活性劑係選擇自對治療經過抗雌激素療法後疾病進展的停經後婦女的激素受體陽性的轉移性乳癌有效的試劑的集合較佳，該額外的活性劑係選擇自泰莫西芬(tamoxifen)、來曲唑(letrozole)與阿那曲唑(anastrozole)的集合更佳。
  5. 一種如請求項1至4任意其一所述之穩定的錯合物，包含一活性化合物，係選擇自法洛德、其鹽類或者其衍生物的集合；至少一個錯合劑，係選擇自聚乙烯基己內醯胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙烯-乙二醇移植共聚物、泊洛沙姆、聚乙烯吡咯烷酮、乙烯吡咯啶酮與乙酸乙烯酯之共聚物、以及poly(maleic acid-co-methyl-vinyl-ether)的集合；以及選擇自月桂醇硫酸鈉與醋酸鈉的至少一個藥用可接受賦形劑，其中該錯合物係藉由一混合製程而獲得，藉由連續的流量 混合製程獲得較佳，藉由微流控的流量混合製程獲得更佳。
  6. 一種如請求項1至5任意其一所述之穩定的錯合物，包含泊洛沙姆的一錯合劑與醋酸鈉的一藥用可接受賦形劑，根據該錯合物的總重量，總數量範圍從大約1.0重量百分比到大約95.0重量百分比。
  7. 一種如請求項1至6任意其一所述之穩定的錯合物的製備製程，包含利用一水溶液混合一溶液的步驟，該溶液包含一藥用可接受溶劑的法洛德、其鹽類或者其衍生物，以及從聚乙烯基己內醯胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙烯-乙二醇移植共聚物、泊洛沙姆；聚乙烯吡咯烷酮；乙烯吡咯啶酮與乙酸乙烯酯之共聚物；以及poly(maleic acid-co-methyl-vinyl-ether)的集合中選擇的至少一個錯合劑，其中該水溶液包含選擇自月桂醇硫酸鈉與醋酸鈉的至少一個藥用可接受賦形劑。
  8. 如請求項7所述之製備製程，其中該製程係在連續流量儀器中完成，在微流控的儀器中完成較佳。
  9. 如請求項7或8所述之製備製程，其中該藥用可接受溶劑係選擇自甲醇、乙醇、異丙醇、正丙醇、丙酮、乙腈(acetonitrile)、二甲亞碸(dimethyl-sulfoxide)、四氫呋喃(tetrahydrofuran)及其組合的集合，該藥用可接受溶劑為正丙醇較佳。
  10. 如請求項7至9所述之製備製程，其中該溶液與該水溶液彼此互溶，以及該水溶液包含最終溶液0.1至99.9%的重量。
  11. 一種藥品組合物，包含如請求項1至6任意其一所述之穩定的錯合物連同藥物可接受載體。
  12. 一種如請求項11所述之藥品組合物，其中該藥品組合物適合口服、肺臟、直腸、結腸、非經口、腦池、陰道內、腹膜內、眼睛、耳、局部、頰、鼻或外用給藥，該藥品組合物適合口服給藥較佳。
  13. 一種如請求項1至6任意其一所述之穩定的錯合物，用於製造一藥物，該藥物用於治療經過抗雌激素療法後疾病進展的停經後婦女的激素受體陽性的轉移性乳癌。
  14. 一種如請求項1至6任意其一所述之穩定的錯合物的用途，用於治療經過抗雌激素療法後疾病進展的停經後婦女的激素受體陽性的轉移性乳癌。
  15. 一種經過抗雌激素療法後疾病進展的停經後婦女的激素受體陽性的轉移性乳癌的治療方法，包含如請求項1至6任意其一所述之穩定的錯合物或者如請求項11或12所述的藥品組合物的治療有效劑量的給藥。
  16. 一種與肌肉注射相比減少法洛德的治療有效劑量的方法，該方法包含如請求項11或12所述的藥品組合物的口服給藥。
  17. 一種穩定的錯合物，包含：a)10~40%重量的法洛德、其鹽類或者其衍生物；b)20~80%重量的一泊洛沙姆；以及 c)5~50%重量的醋酸鈉，其中該錯合物具有可控的顆粒大小，處於500奈米與600奈米間的範圍中，顆粒大小處於50奈米與200奈米間較佳，以及其中該錯合物係如請求項7至10任意其一所述之製備製程而獲得。
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