TW201533107A

TW201533107A - 用以親水性塗佈醫藥技術元件的丙烯酸之使用

Info

Publication number: TW201533107A
Application number: TW103145377A
Authority: TW
Inventors: Martin Goerne
Original assignee: Abag Aktienmarkt Beteiligungs Ag
Priority date: 2013-12-27
Filing date: 2014-12-25
Publication date: 2015-09-01
Also published as: WO2015096875A1; WO2015096876A1; AR098957A1

Abstract

使用丙烯酸或丙烯酸酐親水化一本體之複數表面，此使用包含：藉由PECVD利用高頻電漿預塗佈該些表面，其中藉由PECVD的此預塗佈步驟進行少於10 分鐘的時間；接著後續塗佈該本體之已預塗佈的該複數表面，其中用以預塗佈之該高頻電漿係由一惰性氣體與一第一氣體所構成的一氣體混合物所產生，該第一氣體係由具有生物相容性、可聚合、含羧基團的單體所形成，其中該後續塗佈步驟係藉由CVD利用實質上由丙烯酸或丙烯酸酐單體所構成的第二氣體進行，其中並不存在先前的電漿活化步驟，在此電漿活化步驟中不存在該第一氣體或具有少於10%之由該單體所形成之該氣體。

Description

用以親水性塗佈醫藥技術元件的丙烯酸之使用

本發明大致上係關於親水性塗佈醫藥技術元件，尤其是用以暫時將體液(尤其是血液或細胞懸浮液)容納於其中的向內親水性塗佈醫藥技術元件。尤其，此元件可以是瓶、袋、軟管(tube)或導管(pipe)，但亦可以是用以施加一外部作用(如壓力、熱或輻射)至該體液或血液或細胞懸浮液上之一設備的一可致動部件。該塗佈係藉由組合PECVD/CVD之兩步驟處理利用丙烯酸或丙烯酸酐進行。

用以暫時容納血液的元件為已知的，某些此類元件係用以使血液流過而某些此類元件係用於血液的暫時儲存。例如，德國專利公開案DE 10 2011 108 787 A1中揭露了一種血液管，其中針對血液導引系統的配置之內容包含於此作為參考。

此類元件的一般現象是，血液或體液中某些蛋白質成分會因為與元件的接觸而更容易凝固。在許多的應用中不希望有這樣的效應，若必要，會藉由施加減少凝固傾向的藥劑以反制此效應。另一方面，在下列情況下，此類藥劑具有不良的副作用：在外科手術中使用血液保存，且外科醫生希望能快速地停止流血；或希望體液能返回或接受進一步處理而使其儘可能地純淨與不受污染。欲施打於人類或脊椎動物(或哺乳類動物)之細胞懸浮液也會遇到類似的問題。

由美國專利申請案US 2012/0123345 A1已知，藉著將一電極插入一容器內的中空空間並在反應性氣體的存在下點燃電漿能塗佈容器的內表面。該(中空的)電極同時也作為氣體供應源，同時(凹形)的相對電極被設置圍繞容器。類似地，針對設備元件的配置，將本篇專利申請案包含於此作為參考。此已知方法的明確目的是要提供斥水表面。然而，以此方式所獲得之經向內塗佈的容器在實作上無法分別滿足體液、血液或細胞懸浮液之暫時容納的需求。

本發明致力於消除、減少或避免已知元件及方法的缺點。為達此目的，本發明的第一態樣提供一種用以暫時容納體液(尤其是血液或細胞懸浮液)之經向內塗佈的中空體，該中空體在其內表面上具有PECVD/CVD製作之親水化塗層。在各種變化中，該本體不需為中空但其欲被塗佈的外表面可具有任何或任何其他大致上凸面的形狀。

在另一態樣中，本發明提供一種塗佈一本體如中空體或多孔體之內表面(複數表面)的方法，該方法包含： -利用反應性氣體電漿預塗佈該內表面(PECVD)；及 -利用無電漿作用之反應性氣體成分後續塗佈該已預塗佈的表面(CVD)。

在更另一態樣中，本發明提供一種用以親水化一本體之複數表面之丙烯酸或丙烯酸酐的使用，該使用包含： -利用高頻電漿預塗佈該些表面，其中該高頻電漿係自一惰性氣體與一第一氣體所構成的一氣體混合物所產生，該第一氣體係由具有生物相容性、可聚合、含羧基團的單體所形成；然後 -後續塗佈該本體之已預塗佈的該複數表面，其中該預塗佈步驟進行少於10分鐘或甚至少於1分鐘的時間，該後續塗佈步驟係利用實質上由丙烯酸或丙烯酸酐單體所構成的第二氣體進行。該本體可為一中空體或大致上為凸面的本體(即本體非為中空的)；或該本體可為一多孔體。

在第一態樣中，根據本發明的該中空體在其內表面處具有一親水性塗層。藉此，流過本發明之中空體或被容納於該中空體中之體液、血液或細胞懸浮液之凝結傾向係小於目前可能的凝結傾向。尤其可將代表表面親水度的水接觸角設定在小於2°或甚至小於0.5°。在實施例中，該中空體的表面材料為合成樹脂，該親水性層係由丙烯酸單元所構成。該中空體可具有單一開口，且可以是一瓶或一袋；但該中空體亦可具有兩個開口，在使用時血液、體液或細胞懸浮液可分別流經開口，該中空體可為一導管或軟管；或者，該中空體可為一設備的一可致動部件，在操作時可將某些外部作用如壓力、熱或輻射施加至體液、血液或細胞懸浮液上。若該本體具有任何其他形狀如凸形，其仍可作為一部件或元件(例如用於暫時儲存體液或細胞懸浮液之中空體內部使用)。自然地，甚至一凸面體(杯形、花托形、滴漏形)可具有內縮或凹陷的表面區域；此類本體可被稱為「大致上為凸面的」。即便並非刻意要用於暫時儲存體液或所有懸浮液之中空體的內部，藉由本發明可使此類大致上為凸面的本體成為親水性。

在第二態樣中，根據本發明之一方法可包含一活化步驟並包含一預處理步驟(利用電漿作用；PECVD)以及一後續處理步驟(不利用電漿作用；CVD)。其中在該活化步驟(若有包含活化步驟)中，實質上只存在惰性氣體；在該預處理步驟中，惰性氣體與一反應性氣體同時存在；且在該最後的後續處理步驟中，實質上只存在反應性氣體且無電漿作用。在實施例中，該預處理步驟進行少於10 分鐘或少於1分鐘；該中空體的表面材料可由合成樹脂所構成；該塗佈材料可為丙烯酸或丙烯酸酐。在實施例中，該預處理步驟亦可進行介於1分鐘與少於10 分鐘之間。

不欲受限於理論，吾人認為根據本發明之預處理步驟的特別短之持續期間能讓表面上已活化的位置不立即被電漿去活化，如此兩步驟之PECVD/CVD塗佈尤其能有效地造成親水性表面。

圖 1顯示了實施例中的大致上卵形物，此實施例之中空體1具有實質上環形的橫剖面。雖然顯示一體成形且無縫的壁，但其事實上可能為多層及/或可具有一或多個縫隙。內表面層3係由合成樹脂所形成，合成樹脂一詞應代表交聯或非交聯的聚合物材料，非交聯的聚合物材料尤其搭配兩(或更多)層壁，其中機械穩定性主要是由外層或複數外層所提供。內表面層的水接觸角為10°或更大尤其是30°或更大，在此文義下，表面層可被稱為「少親水性」。經由下面將詳細說明之具有極短預塗佈步驟的組合PECVD/CVD塗佈方法，在內表面上形成一極薄的附著層並在附著層上形成一較厚的功能層5，兩層皆由含羧基團之單元(如丙烯酸單元)所製成。此些層穩定地結合至內表面層且具有驚人的極佳親水性，其親水性明顯地高於以其他類似但具有更長(＞1分鐘如10分鐘或更長)預塗佈步驟之方法所獲得之膜層的親水性。發明人推論，較長的預塗佈步驟會讓已產生之活性位置以不利於可獲得之親水性的方式更進一步地反應或彼此反應。同時，需要電漿的一些作用時間以達到穩定的塗佈，此一作用時間例如至少2秒。

圖 2之概略流程圖顯示了利用聚(丙烯酸)塗佈以親水化內表面之方法的重要步驟：在將一中空電極放置到容器或一側封閉之導管或軟管中後，藉由泵浦將上述者排空至較佳地至大為10^-4 毫巴(10 mPa)的壓力。在達到期望的真空壓力後，以惰性氣體較佳以氬氣吹淨容器的內部並同時持續地泵抽，其中調整惰性氣體供給為泵抽速度俾以在容器的內部中維持一固定的氣體壓力。惰性氣體係自惰性氣體儲槽供應。在較佳的實施例中，將氬氣壓力調整為約25‑150 毫托(3.3‑20 Pa)。在容器的內部中到達穩定的惰性氣體壓力後，開啟電漿產生器如高頻產生器以產生惰性氣體電漿。電漿藉著移除吸附於內表面的物質以清理內表面，更藉著形成離子與自由的自由基以造成內表面的活化，離子與自由基能促進接續的接枝聚合步驟。在某些其他的實施例中，可捨棄此預處理步驟。

藉由氣體電漿的頻率、饋送至電漿的功率、曝露至電漿的時間及用以產生電漿之惰性氣體的種類，可影響此第一步驟S1中的清理與活化效果。以惰性氣體而言，在方法中建議較佳地使用氬氣，因為其能活化內表面但不會產生新的不欲產生的化合物。自然地，可使用其他惰性氣體如N₂ 來替代。在此方法的例示性實施例中，曝露至氬氣電漿的時間為20至120秒。在曝露至電漿後，方法繼續進行第一塗佈步驟S2。若期望，可暫時關閉電漿產生器。

與上述方式不同，電漿可基於惰性氣體與後續預塗佈步驟中所利用之反應性成分的混合物來產生，而非基於純氬氣。在此情況下，在氣體混合物中反應性成分的分壓應小於惰性氣體之分壓的十分之一。

在方法中自步驟S1轉換至步驟S2時，較佳地維持通入容器內部之惰性氣體供給並加以期望調整，使惰性氣體供給維持在適合進行步驟S2的值。為了產生氣體混合物，使由氣相含羧基團之單體所形成的第一塗佈材料氣體與惰性氣體混合。含羧基團之單體可較佳地為丙烯酸或丙烯酸的前驅物如丙烯酸酐。在實施例中第一塗佈材料氣體的分壓p_eSG 係為惰性氣體之分壓p_IG 的至少四分之一到至多兩倍。尤其較佳地選擇分壓比p_eSG :p_IG 使其介於1:1至1:0.5的範圍。例如，在方法實施例中氣體混合物的總壓力為45 mTorr (約600 mPa)而氬氣體分壓為30 毫托(約400 mPa)，此可造成氬氣分壓p_Ar 對第一塗佈材料氣體的分壓(反應性成分的分壓) p_eSG 的2:1比值。當調整期望的反應氣體混合物時，可暫時關閉電漿產生器。

較佳地使用(甲基)丙烯酸酐來作為用以形成第一塗佈材料氣體的反應性成分，可在另外的分離容器中蒸發(甲基)丙烯酸酐然後將其導入容器的內部。藉由閥件控制供給可調整塗佈材料的分壓。自然地，可使用(甲基)丙烯酸來取代(甲基)丙烯酸酐。例如，分別在儲槽中提供150mL液相的(甲基)丙烯酸或(甲基)丙烯酸酐。為了避免或抑制丙烯酸或其前驅物材料分別聚合，可利用氯化亞銅(I)來摻雜丙烯酸或其前驅物材料。又，在填充反應性成分容器後，對其進行除氣直到反應性成分的液體中不再形成任何泡泡為止。在正常室溫22至25°C下反應性成分的蒸氣壓係足以產生第一塗佈材料氣體。

在已形成期望的氣體混合物與氣體混合物壓力(通常需要1至2分鐘)後，開啟電漿產生器開始真正的塗佈步驟，藉此在電漿中產生的經激發的丙烯酸單體會附著至已活化的內表面，然後在接續的處理中形成聚(丙烯酸)層。僅維持此電漿增強預佈步驟(PECVD)一段短時間以形成極薄的黏著層。此預塗佈步驟可持續少於60秒或介於2至20秒，造成特別小的水接觸角如小於2°或甚至小於0.5°。在電漿塗佈期間較佳地不改變氣體供給。在方法的第一變化型中，藉著關閉電漿產生器來終止預塗佈步驟。

在預塗佈步驟S2的上述第一變化型後，接著進行後續塗佈步驟S3的第一變化型，其中在關閉電漿產生器後，先中斷惰性氣體供給且(若能夠)使已預塗佈的內表面曝露至由無水丙烯酸所形成之反應性成分的全蒸氣壓。此蒸氣壓不應低於約5托(670 Pa)。在儲槽中稍微冷卻或稍微加熱反應性成分適合用來調整壓力。以全蒸氣壓將反應性成分供給至容器的內部可提供大量的反應性氣體，此氣體會與已預塗佈表面處的反應中心反應而形成相對厚的聚(丙烯酸)層(PAA層)，此層可為結晶性的。

在方法的第二變化型中，在預塗佈步驟S2結束時不關閉電漿產生器，因此電漿產生器在轉換至後續塗佈步驟S3的第二變化型時仍處於操作狀態。在此變化型中，幾乎或完全停止氬氣供給，且減少反應性氣體如丙烯酸的供給至一特定量，俾在維持高頻產生並持續排空容器內部之同時，調整小於0.3毫托(約40 mPa)之範圍的壓力平衡。在一例示性的實施例中，將壓力設定在小於0.1毫托(約13 mPa)的壓力。藉此，由於壓力減少可熄滅電漿。除此之外，第二變化型係類似於第一變化型。在兩個變化型中，後續塗佈步驟維持1至45或5至15 分鐘。在步驟S4中終止方法後，可自設備取出已向內塗佈的容器與中空電極，若有需要，可檢視以評估向內塗層的品質。

上述的方法讓中空體或容器的聚合物內表面能分別有長期穩定的親水性，這使得流過中空體、或暫時儲存於中空體中、或於中空體中時受到外部作用的體液或細胞懸浮液較不易凝結。

在尤其適合親水性塗佈大致上凸狀之本體、多孔體或甚至塗佈中空體之外表面的另一實施例中，此些本體可被(例如並排地)設置在一金屬線柵上，使此些本體的表面可輕易地被塗佈用的氣體接取。金屬線柵同時可以作為用以產生電漿之多個電極的一者。亦可使用其他基於金屬線的電極形狀。為了確保電場是相當均質的，平的金屬線柵通常是適當的。至於相對電極，可使用另一金屬線柵(平的或具有其他形狀)。在某些實施例中，本體係設置於兩個此類金屬線柵間如設置在電接地的金屬線柵上；但在其他的實施例中，本體係設置在兩個此類金屬線柵的上者上。可將數個此類的電極對堆疊設置。

熟知此項技藝者當明白，在不脫離隨附之申請專利範圍的保護範圍的情況下，可對前述之實施例進行各種修改與增加。例如，雖然上述說明提倡一初始預處理步驟，但若表面已充分潔淨，可免除此類步驟。在此情況下，該初始步驟為預塗佈步驟且並無先前步驟(反應性氣體之量(或分壓)係少於惰性氣體之量的十分之一或無反應性氣體的先前步驟)。又，雖然上述方法具有兩個相異的步驟，但藉由逐漸轉換至較少電漿而導致沈積層更多的結構漸變亦可達到類似的結果。又，雖然上述說明聚焦於中空體或非中空且大致上凸形的本體，但相同的方法可用於多孔體如植入物用的多孔性聚合物基質。此類植入物必須是高度親水性的以得到高細胞留滯率與其增生。其係由生物吸收性聚合物(bioresorbable polymers)所製成，如以RESOMER®為商品名販售者；且其亦為高多孔性如80%或更高或98%或更高。自然地，在以上述方式塗佈此類本體時，可塗佈所有內與外表面。

熟知此項技藝者當瞭解，雖然在用以向內塗佈中空體之設備的上面說明中，相對電極係位於中空體的外部，但若相對電極具有金屬棒或管的形式，亦可使兩個電極皆容納於本體的內部。作為氣體供給源之電極的尖端可為噴淋頭式。或者，在至少中空體之表面為導電性的(如金屬)的情況下，可將中空體配置在電接地的例如類環狀結構上。在此情況中，只有具有氣體出口的金屬管必須要進入中空體中，中空體的外表面可作為相對電極。自然地，兩個電極係彼此絕緣；當兩個電極係皆被插入中空體中，兩者中的一者可由類環狀結構支撐。

1‧‧‧中空體
3‧‧‧內表面層
5‧‧‧功能層
S1‧‧‧步驟
S2‧‧‧步驟
S3‧‧‧步驟
S4‧‧‧步驟

自下列之實施例的詳細敘述與附圖可更明白本發明的其他優點與特徵。本發明不限於所述之實施例，而是由隨附之申請專利範圍的範圍所限定。尤其，在根據本發明之實施例中可以不同於下面實例中所述的數目或組合來實現獨立的特徵。在本發明的實施例的下面說明解釋中，參考下面之隨附圖示：

圖1為根據本發明之中空體的橫剖面概圖；

圖2為根據本發明之方法的概略流程圖。

S1‧‧‧步驟

S2‧‧‧步驟

S3‧‧‧步驟

S4‧‧‧步驟

Claims

一種用以親水化一本體之複數表面之丙烯酸或丙烯酸酐的使用，該使用包含： - 藉由PECVD利用高頻電漿預塗佈該些表面，其中藉由PECVD的此預塗佈步驟進行少於10分鐘的時間；然後 - 後續塗佈該本體之已預塗佈的該些表面，其中用以預塗佈之該高頻電漿係由一惰性氣體與一第一氣體所構成的一氣體混合物所產生，該第一氣體係由具有生物相容性、可聚合、含羧基團的單體所形成，其中該後續塗佈步驟係藉由CVD利用實質上由丙烯酸或丙烯酸酐單體所構成的第二氣體進行，且其中不存在先前的電漿活化步驟，在此電漿活化步驟中不存在該第一氣體或具有少於10%之由該單體所形成之該氣體。
如申請專利範圍第1項之用以親水化一本體之複數表面之丙烯酸或丙烯酸酐的使用，其中該本體大致上為凸面的，且受到塗佈之該些表面係該本體的複數外表面。
如申請專利範圍第2項之用以親水化一本體之複數表面之丙烯酸或丙烯酸酐的使用，其中該預塗佈步驟包含將該大致上凸面的本體支撐於一金屬線柵上，該金屬線柵係作為用以產生該電漿之一電極。
如申請專利範圍第3項之用以親水化一本體之複數表面之丙烯酸或丙烯酸酐的使用，其中該金屬線柵大致上為平的。
如申請專利範圍第2-4項中任一項之用以親水化一本體之複數表面之丙烯酸或丙烯酸酐的使用，其中該使用包含在一中空本體內使用該大致上凸面的本體，該中空本體係用以暫時將體液容納於其中。
如申請專利範圍第1項之用以親水化一本體之複數表面之丙烯酸或丙烯酸酐的使用，其中該本體為中空的，且受到塗佈的該些表面為該本體的複數內表面。
如申請專利範圍第6項之用以親水化一本體之複數表面之丙烯酸或丙烯酸酐的使用，其中該預塗佈步驟包含將用以產生該電漿的一內電極插入至該中空本體中。
如申請專利範圍第5-7項中任一項之用以親水化一本體之複數表面之丙烯酸或丙烯酸酐的使用，更包含使該中空本體中暫時容納一體液尤其是血液或細胞懸浮液。
如申請專利範圍第8項之用以親水化一本體之複數表面之丙烯酸或丙烯酸酐的使用，其中該暫時容納步驟包含使該體液或細胞懸浮液填充至該中空本體中、儲存該體液或細胞懸浮液、然後例如以與該填充步驟相反的方向自該中空本體排出該體液或細胞懸浮液。
如申請專利範圍第8項之用以親水化一本體之複數表面之丙烯酸或丙烯酸酐的使用，其中該暫時容納步驟包含使該體液或細胞懸浮液穩定流經該中空本體。
如申請專利範圍第8-10項中任一項之用以親水化一本體之複數表面之丙烯酸或丙烯酸酐的使用，包含在該體液或細胞懸浮液上施加一外部作用如壓力、熱或輻射。
如申請專利範圍第1項之用以親水化一本體之複數表面之丙烯酸或丙烯酸酐的使用，其中該本體為由生物吸收性聚合物所製成的開口式多孔基質(open-cell porous matrix)，該本體係用來作為人體或動物體中的一植入物。
如申請專利範圍第12項之用以親水化一本體之複數表面之丙烯酸或丙烯酸酐的使用，其中該基質具有至少80%的孔隙度。
如申請專利範圍第1-13項中任一項之用以親水化一本體之複數表面之丙烯酸或丙烯酸酐的使用，其中藉由PECVD之該預塗佈步驟進行少於1分鐘的時間。
如申請專利範圍第14項之用以親水化一本體之複數表面之丙烯酸或丙烯酸酐的使用，其中藉由PECVD之該預塗佈步驟進行2‑20秒。
如申請專利範圍第1-15項中任一項之用以親水化一本體之複數表面之丙烯酸或丙烯酸酐的使用，其中藉由CVD之該後續塗佈步驟進行1‑45分鐘。
如申請專利範圍第16項之用以親水化一本體之複數表面之丙烯酸或丙烯酸酐的使用，其中藉由CVD之該後續塗佈步驟進行5‑15分鐘。