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TW201532630A - 改良之睪固酮製劑製法及所得之睪固酮製劑 - Google Patents

改良之睪固酮製劑製法及所得之睪固酮製劑 Download PDF

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TW201532630A TW103124383A TW103124383A TW201532630A TW 201532630 A TW201532630 A TW 201532630A TW 103124383 A TW103124383 A TW 103124383A TW 103124383 A TW103124383 A TW 103124383A TW 201532630 A TW201532630 A TW 201532630A
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Chien-Hung Lee
Cheng-Chieh Lin
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    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
    • A61K31/568—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol substituted in positions 10 and 13 by a chain having at least one carbon atom, e.g. androstanes, e.g. testosterone

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Abstract

本文關於一種睪固酮製劑的製法，以及由該製法所製得之睪固酮製劑。本發明之方法係利用睪酮丙酸酯、鹽酸待布卡因及甲縮醛溶於酒精中，並以特殊比例加入賦形劑聚乙二醇400及聚乙二醇4000，而後再以特定降溫速率降溫進而製成該睪固酮製劑，該睪固酮製劑具有黏度適中、易塗抹、顆粒均勻等優點。

Description

改良之睪固酮製劑製法及所得之睪固酮製劑
本技術領域為一種改良製劑之製法，更進一步而言，係關於一種睪固酮製劑之製法以及利用該製法所製成之睪固酮製劑。
人體老化時，許多賀爾蒙的分泌會隨之減少因而造成許多身體或心理上的不舒適，女性的更年期一般熟知的現象，然而在男性中雖不明顯，但亦有這樣的現象存在著，男性雄激素睪固酮的減少為其中之一。
睪固酮係為一雄激素、合成代謝的類固醇，主要在雄性睪丸及女性卵巢中分泌，而很少量由腎上腺素分泌。在雄性，睪固酮在雄性生值組織諸如睪丸與前列腺之發育，以促進第二性徵諸如增加肌肉、骨骼重量與頭髮的生長上扮演關鍵的角色。在女性，睪固酮在陰毛與腋毛之發育、性慾、骨質密度、肌肉張力與活力中扮演一角色。在雄性與女性兩者中，睪固酮對健康與幸福感，以及預防骨質疏鬆症皆為必須。然而，當睪固酮分泌減少時，會產生例如性慾減少、勃起功能降低、工作或戶外運動體力減少、缺乏活力、易感到悲傷、脂肪增加等現象產生。
為了改善這些由於睪固酮分泌減少所帶來的負面影響，目前已發明了許多補充該賀爾蒙的方法，例如直接注射、賀爾蒙貼片、睪固酮 藥膏等。然而，每二至四星期注射一次長效睪固酮的方式雖然方便，卻易造成其於血中濃度起伏較大。另外，賀爾蒙貼片在天氣較炎熱的國家如台灣則較不適合。相較之下，睪固酮藥膏是一項較好的選擇。
然而前市面上的睪固酮藥膏仍有其缺點，例如藥膏的黏度過高、顆粒不夠均勻以及容易油水分離等，都是目前急需改善的地方。
為解決上述問題，本發明一方面係提供一種關於睪固酮製劑之製法：A.將睪酮丙酸酯(testosterone propionate)、鹽酸待布卡因(Dibucaine HCl)、甲縮醛(Methylal)溶於酒精(Alcohol)中；B.將聚乙二醇400(polyethylene glycol 400)及聚乙二醇4000(polyethylene glycol 4000)中加熱至約60至90℃溶解後，攪拌均勻；C.將B所得物以一小於0.06℃/sec之降溫速率降溫至25至75℃後加入A所得溶液並持續攪拌乳化，持續降溫並不斷攪拌乳化至形成軟膏為止。
較佳地，於本發明之製法中，其中該睪酮丙酸酯、鹽酸待布卡因、甲縮醛及酒精之混合重量比例約10：9：10~20：20~30。
較佳地，於本發明之製法中，其中該聚乙二醇400及聚乙二醇4000之混合重量比為約2.5~4：1。
較佳地，於本發明之製法中，其中該聚乙二醇400及聚乙二醇4000之混合重量比為約3.08：1。
較佳地，於本發明之製法中，其中該步驟B係於乳化機中進行。
較佳地，於本發明之製法中，其中該步驟B係加熱至約 80℃，且步驟C係降溫至約70℃。
較佳地，於本發明之製法中，其中該步驟C係以0.02~0.05℃/sec之降溫速率降溫。
較佳地，於本發明之製法中，其中該步驟C係以0.04℃/sec之降溫速率降溫。經研究證實降溫速率越慢，所得之軟膏基劑之降溫速率越慢，黏度越高。然而軟膏基劑之黏度為50 x103cps左右較佳。
本發明另一方面係提供一種睪固酮製劑，其係由本發明之製法製得，且具有黏度50~100x103cps。
較佳地，於本發明之睪固酮製劑中，其黏度為50~94x103cps。
本發明之睪固酮製法與該製法所製得之睪固酮製劑，相較於先前技術，由於本發明加入助溶劑及並改良製法，配合改良聚乙二醇400和聚乙二醇4000之比例，改善原配方黏度過高且易油水分離的缺點。
本文中術語「一」或「一種」當與「包含」連用於申請專利範圍或說明書中，可能代表有一個，但也符合「一或多個」或「至少一個」。
本發明之睪固酮製劑製法
本發明之主要目的之一在於提供一種睪固酮製劑之製法：A.將睪酮丙酸酯、鹽酸待布卡因、甲縮醛溶於酒精中；B.將聚乙二醇400及聚乙二醇4000中加熱至約60至90℃溶解後，攪拌均勻；C.將B所得物以一 小於0.06℃/sec之降溫速率降溫至25至75℃後加入A所得溶液並持續攪拌乳化，持續降溫並不斷攪拌乳化至形成軟膏為止。
據上述之睪固酮製劑製法，其中該睪固酮製造降低所造成之疾病與失調係有關於荷爾蒙失調，諸如，舉例而言，性腺低能症，雌性性失調、性機能減退失調及腎上腺機能不足等。原發性性腺低能症之主要原因包括：血液中高水平之鐵、睪丸損傷、疝氣手術前、癌症治療及正常老化。
據上述之睪固酮製劑製法，其中該睪酮丙酸酯之藥理作用為對於幼小或對於去勢之雄性動物，能促進其生殖器發育，對已成熟之雄性動物能誘發其發情；對於雄性動物能使其發生第二次性徵；對於雌性動物能抑制其發情，唯乳線雖被刺激，但亦不起分泌作用。得以防止去勢後之子宮萎縮；應用於衰老動物，能恢復其元氣，增進食慾，增加體重，運動活潑，恢復消失之性慾。
據上述之睪固酮製劑製法，其中該鹽酸待布卡因之藥理作用為一醯胺類局部麻醉劑，有止痛止癢的效果。
據上所述之睪固酮製劑製法，其中該甲縮醛(二甲氧基甲烷)之作用為助溶劑，其具有優良的理化性能，即良好的溶解性、沸點低、與水相溶性佳，能廣泛應用於藥品、化妝品、家庭用品等。
據上所述之睪固酮製劑製法，其中該睪酮丙酸酯、鹽酸待布卡因、甲縮醛及酒精之混合重量比例約10：9：10~20：20~30。先前技術中有關於睪固酮製劑製法僅為混合睪酮丙酸酯、鹽酸待布卡因以及聚乙二醇，然而該製法所製得之睪固酮製劑容易產生油水分離且觸感不佳，造成 市場上反應不良；然而，本發明改良上述傳統製法，進一步添加了助溶劑甲縮醛，並訝異地發現添加該助溶劑後，不僅可克服傳統製法中睪固酮製劑容易產生油水分離的缺陷，並可使所製得之睪固酮製劑的顆粒均勻度優良，使觸感更優異。
據上所述之睪固酮製劑製法，其中該聚乙二醇400及聚乙二醇4000之用途為賦型劑。賦型劑於醫藥方面之作用大多為增加藥物的均勻性、穩定性與減少藥物的刺激性、不良氣味等，理想的賦形劑，應該是無毒性、刺激性、熱原性、抗原性及溶血性，而且無藥理活性，不妨礙主藥療效的的發揮。
據上所述之睪固酮製劑製法，其中該聚乙二醇400及聚乙二醇4000之混合重量比較好為約2.5~4：1，更好為3.08：1。若其中該聚乙二醇4000之比例過高時，則所製得之製劑觸感較油，而感到觸感黏稠，因此為因應市場需求，聚乙二醇4000之比例不宜過高。其中聚乙二醇400觸感較水，如聚乙二醇400比例過高，也無法使使用觸感感覺黏度適中，因此需考量與聚乙二醇4000混合的比例，達成最佳的混合重量比。
據上所述之睪固酮製劑製法，其中該步驟B之加熱步驟較佳可使用水浴加熱法；另亦可於一乳化機中進行加熱溶解及攪拌；乳化機可為一般藉由離心、擠壓、撕裂、混合或撞擊等方式將物質分散乳化機具之機具，例如：真空乳化機、高速分散機乳化機、高剪切乳化機等。
據上所述之睪固酮製劑製法，其中該步驟C之降溫速率係以一小於0.06℃/sec之降溫速率降溫，較好為以0.04℃/sec之降溫速率降溫。該降溫速率越低，則所得之睪固酮製劑黏度越高。該睪固酮製劑若黏度過 低，則製劑容易流動，無法形成軟膏劑型；若黏度過高，則製劑過黏影響其延展性，甚至難以從容器中擠出；因此，本發明之睪固酮製劑黏度較佳為50×103cps，更佳為50~95×103cps，使能形成軟膏劑型，易於使用者塗抹。
於本發明之製法中，其中該睪酮丙酸酯、鹽酸待布卡因、聚乙二醇400及聚乙二醇4000之重量比例較佳為10：9：740：240或10：9：720：260。
以本發明之製備方法製得之睪固酮製劑
本發明另一方面提供一睪固酮製劑，係由上述製備方法製備而得。
據上述之睪固酮製劑，該製劑較好而不限於軟膏之劑型。
據上述之睪固酮製劑，該製劑之黏度為較好為50~94x103cps。
本發明之睪固酮製劑，可進一步添加香精或其他添加物，只要不影響本發明之睪固酮製劑之藥性即可。
以下實施例不應視為過度地限制本發明。本發明所屬技術領域中具有通常知識者可在不背離本發明之精神或範疇的情況下對本文所討論之實施例進行修改及變化，而仍屬於本發明之範圍。
實施例
[實施例1~6]不同降溫速率及不同比例聚乙二醇400及聚乙二醇4000對於軟膏基劑之影響
製備基劑：依據下表精確秤重聚乙二醇400及聚乙二醇4000，並在密閉容器中混合均勻，移至攝氏70℃水浴槽，加熱至完全溶解，以下表所示之降溫速率進行降溫攪拌至完全溶解。
軟膏製備：將睪固酮10毫克及待布卡因9毫克於室溫(27℃)中，與基劑以幾合稀釋法混合完成。
由此實驗結果可知，相同聚乙二醇400及聚乙二醇4000比例下兩兩相比(如實施例1及2；實施例3及4；實施例5及6)，降溫速度越慢，則所製得之製劑黏度越高。另外，聚乙二醇400及聚乙二醇4000不同比例亦會影響製劑黏度，亦即，將相同降溫速率者相比，如由實施例1、3及5為一組，或由實施例2、4及6為一組中可見，增加聚乙二醇4000比例會增加製劑黏度。
[實施例7]助溶劑甲縮醛對於黏度影響
將睪固酮10毫克、待布卡因9毫克及助溶劑甲縮醛16.7毫升溶於26.6毫升酒精中，如下表所示精確將聚乙二醇400及聚乙二醇4000秤重，並於攝氏80℃混合均勻。以0.04℃/sec之降溫速率降溫至攝氏70℃時加入上述之溶液，並且攪拌乳化成軟膏劑型。
*上表中有關顆粒均勻度之測量方式係使用感官品評法，該方法係將實施例4及實施例7所製得之軟膏，在盲目試驗下提供給10人測試塗抹時之顆粒均勻度並填寫問卷，問卷中對顆粒均勻度評分分為劣、差、中等、良、優五種標準，並統計其平均結果。
由此實驗結果可知，加入助溶劑甲縮醛會使得製劑之顆粒均勻度在，感光品評下為優等，較未加入溶劑之製劑僅為良的等級更好。
[實驗例1]安定性試驗
安定性試驗架儲條件乃將溫度設定在4℃、30℃及40℃三種條件下，於相對濕度75%時，在第0、1、2、3及6個月，分別抽樣觀察樣品之外觀條件，包括顏色、氣味及均勻狀況等現象。
由此實驗結果可知，各實施例於上述溫度、溼度及時間下，其安定性試驗結果均為穩定，而不會產生油水分離的現象。
由上述實施例可知，本發明提供了一種製造睪固酮製劑之方法及一種利用該方法而製成之睪固酮製劑，當基劑以一小於0.06℃/sec速率降溫，該睪固銅製劑具有黏度適中、易塗抹之特性；再者，若進一步於該睪固酮製劑中使用甲縮醛作為助溶劑，則可進一步提升軟膏特性，使其具有優良之顆粒均勻度，且改善該製劑原配方黏度過高、易油水分離之缺點。

Claims (10)

  1. 一種睪固酮製劑之製法：A.將睪酮丙酸酯(testosterone propionate)、鹽酸待布卡因(Dibucaine HCl)、甲縮醛(Methylal)溶於酒精(Alcohol)中；B.將聚乙二醇400(polyethylene glycol 400)及聚乙二醇4000(polyethylene glycol 4000)中加熱至約60至90℃溶解後，攪拌均勻；C.將B所得物以一小於0.06℃/sec速率降溫至25至75℃後加入A所得溶液並持續攪拌乳化，持續降溫並不斷攪拌乳化至形成軟膏為止。
  2. 如請求項1之製法，其中該睪酮丙酸酯、鹽酸待布卡因、甲縮醛及酒精之混合重量比例約10：9：10~20：20~30。
  3. 如請求項1之製法，其中該聚乙二醇400及聚乙二醇4000之混合重量比為約2.5~4：1。
  4. 如請求項3之製法，其中該聚乙二醇400及聚乙二醇4000之混合重量比為約3.08：1。
  5. 如請求項1之製法，其中該步驟B係於乳化機中進行。
  6. 如請求項1之製法，其中該步驟B係加熱至約80℃，且步驟C係降溫至約70℃。
  7. 如請求項1之製法，其中該步驟C係以0.02~0.05℃/sec之降溫速率降溫。
  8. 如請求項7之製法，其中該步驟C係以0.04℃/sec之降溫速率降溫。
  9. 一種睪固酮製劑，其係由請求項1之製法製得，且具有黏度50~100x103cps。
  10. 如請求項7之睪固酮製劑，其黏度為50~94x103cps。
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