TW201522345A - 用於製備軟海綿素ｂ的大環ｃ１－酮基類似物之合成方法以及其中有用的中間體，包括含有－ｓｏ－（對－甲苯基）基團之中間體 - Google Patents
用於製備軟海綿素ｂ的大環ｃ１－酮基類似物之合成方法以及其中有用的中間體，包括含有－ｓｏ－（對－甲苯基）基團之中間體 Download PDFInfo
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Abstract
在此揭露了具有化學式1之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R7’、R8、R9、R10、R11、R12和R13如本文中揭露。在此還揭露了用於製備具有化學式1之化合物或其藥學上可接受的鹽之方法、以及在其中使用的中間體。具有化學式1之化合物可以用於製備軟海綿素類似物，例如艾日布林；並且還揭露了用於從具有化學式1之化合物製備軟海綿素類似物之方法。
□
Description
本說明書涉及用於製備軟海綿素B的大環C1-酮基類似物之合成方法、它們的鹽類以及用於製備它們的有用中間體。
已經將軟海綿素揭露為具有抗癌和抗有絲分裂活性(Chem.Rev.(《化學評論》)2009,109,3044-3079，藉由引用結合在此)。具體而言，已經將首先從海綿黑色軟海綿中分離的軟海綿素B報導為一有效力的抗癌劑(US 5,436,238；Tetrahedron Lett.(《四面體快報》)1994,35,9435以及WO 1993/017690 A1，全部藉由引用結合在此)。進一步報導僅帶有其分子的大環片段(C1-C30片段)並且在C1位置具有酮而不是酯功能的軟海綿素B類似物顯示出類似於軟海綿素B的抗癌活性(Bioorg.Med.Chem.Lett.(《生物有機化學與醫藥化學快報》)2000,10,1029以及Bioorg.Med.Chem.Lett.(《生物有機化學與醫藥化學快報》)，2004,14,5551)。已確認這樣的大環片段經由破壞微管蛋白聚合過程而負責誘導癌細胞中的有絲分裂阻抑，有絲分裂阻抑觸發癌性細胞的凋亡並且使其增殖停止(Cancer Res.(《癌症研究》)，2004,64,5760和Mol.Canc.Ther.(《分子癌症治療學》)，2008,7,2003)。已經將一軟海綿素B的大環C1-酮基類似物甲
磺酸艾日布林(eribulin)報導為具有有效的抗癌特性(WO 1999/065894 A1，藉由引用結合在此)。艾日布林在商品名Halaven(賀樂維)下銷售，並且它也被稱為E7389、B1939和ER-086526。
描述的合成方法(US 6,214,865；WO 2009/124237 A1，Bioorg. Med.Chem.Lett.(《生物有機化學與醫藥化學快報》)，2004,14,5551以及J.Am.Chem.Soc.(《美國化學會志》)，2009,131,15642，全部藉由引用結合在此)涉及在大環組裝之後將氮引入艾日布林的C27-C35片段中。這樣一種方法在已經引入相應於C1-C13和C14-C26片段的結構單元(building blocks)之後，可以對後期合成階段增加合成步驟。該等片段的合成係冗長而複雜的；並且在該合成中每個增加的步驟可能意味著製造成本的增加。此外，由於艾日布林的細胞毒性性質，晚期引入氮導致可能需要特殊安全防護的更大數量的步驟，這限制了處理量並且還可能增加生產活性藥物成分(API)的成本。
本領域需要可以在用於製備艾日布林和軟海綿素B的其他大環
C1-酮基類似物以及它們的鹽類的方法中使用的化合物。此外，本領域需要可以有助於改進用於製備艾日布林和軟海綿素B的其他大環C1-酮基類似物以及它們的鹽類的合成途徑之合流並且因此還可以有助於降低所需要的C1-C13片段和C14-C26片段的量之化合物和方法。此外，本領域需要可以有助於減少用於製備軟海綿素及其類似物的可能需要安全防護的步驟的數量之化合物。而且，本領域需要用於製備這樣一種化合物之方法。
PCT/CA 2013/050254(藉由引用結合在此)揭露了用於製備艾
日布林和軟海綿素B的其他大環C1-酮基類似物以及它們的鹽類之化合物和路徑。
除了上述情況之外，已經發現用於製造C27-C35片段和有關中
間體的合成方法可能涉及複雜化學過程，可能需要嚴格的層析純化來達到在藥物製造中可接受的所希望的質量。這可能導致由於層析純化的大量物質丟失，因此降低了來自製造過程的產率。因此，本領域還需要可以在用於製備艾日布
林和軟海綿素B的其他大環C1-酮基類似物以及它們的鹽類的方法中使用之中間體，該中間體有助於純化藉由使用該中間體獲得的中間體和其他化合物。因此，這也可能導致產品質量以及中間體、艾日布林和軟海綿素B的其他大環C1-酮基類似物以及它們的鹽類的量的提高，同時還導致總的製造工程成本降低。
在一個方面，本說明書涉及具有化學式1之化合物、或者其藥學上可接受的鹽，
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R7’、R8、R9、R10、R11、R12和R13如在此所述。
在另一個方面，本說明書涉及一種具有化學式2之化合物、或者其藥學上可接受的鹽，
其中R1、R2、R3、R4、R5’、R5"、R6、R7、R7’和R8如在此所述。
在一個另外的方面，本說明書涉及一種具有化學式5之化合物、或者其藥學上可接受的鹽，
其中R1、R2、R3、R4、R5’、R5"和R6’如在此所述。
在仍另一個方面，本說明書涉及用於從具有化學式1、2或5的化合物製備包括艾日布林在內的軟海綿素類似物之方法。
在一個仍另外的方面，本說明書涉及一種用於製備具有化學式1、
2或5的化合物、或者其藥學上可接受的鹽之方法。
如上所述，在一個方面，本說明書涉及具有化學式1之化合物、或者其藥學上可接受的鹽：
其中R1和R2各自獨立地是H、矽基、醯基、磺醯基或烷氧基羰基；或者R1和R2之一不存在，並且另一個R1或R2與其附接的氮原子一起形成疊氮化物；R3係H或醇保護基；或者R3與R1和R2之一，一起形成-C(=O)-、-C(=O)-C(=O)-或-C(R14)(R15)-，其中R14和R15各自獨立地是H或烴，該烴任選地具有一個或多個雜原子；
R4係H、C1-3烷基或C1-3鹵代烷基或醇保護基；R5係H或-SO2(對-甲苯基)，其中對-甲苯基係-(C6H4)-CH3，其中-CH3在對位位置；R6係OR16，其中R16係H或醇保護基；R7和R7’一起形成=O或受保護的偕二醇，或者R7和R7’之一係H並且另一者係離去基團或能夠被轉化成離去基團的官能團；或者R6與R7和R7’之一，一起形成-O-，並且另一個R7或R7’係H；R8係-C(=O)R17或-CH2OR18；其中R17係H或OR19，其中R19係H或烴，該烴任選地具有一個或多個雜原子；R18係H或醇保護基；R9係鹵化物或磺酸鹽；或者R8和R9一起形成-C(=O)-或-CH(OR20)-；其中R20係H或醇保護基；R10、R11和R12各自獨立地是H或醇保護基；(代表在R13與分子1的碳骨架之間的鍵)係單鍵或雙鍵；並且R13係=O或-OR21，其中R21係H或醇保護基。
在一個實施方式中，具有化學式1之化合物具有化學式1a之結構。
其中R1、R2、R3、R4、R5、R8、R9、R10、R11、R12、R13和如上所述。
在另一個方面，本說明書涉及一種具有化學式2之化合物、或者其藥學上可接受的鹽
其中R1和R2各自獨立地是H、矽基、醯基、磺醯基或烷氧基羰基；或者R1和R2之一不存在，並且另一個R1或R2與其附接的氮原子一起形成疊氮化物；R3係H或醇保護基；或者R3與R1和R2之一，一起形成-C(=O)-、-C(=O)-C(=O)-或-C(R14)(R15)-，其中R14和R15各自獨立地是H或烴，該烴任選地具有一個或多個雜原子；R4係H、C1-3烷基或C1-3鹵代烷基、或醇保護基；R5’和R5”之一係H並且另一者係-CH2SO2-(對-甲苯基)，或者R5’和R5”一起形成=CH-SO2-(對-甲苯基)，其中對-甲苯基係-(C6H4)-CH3，其中該-CH3在對位位置；R6係OR16，其中R16係H或醇保護基；R7和R7’一起形成=O或受保護的偕二醇，或者R7和R7’之一係H並且另一者係離去基團或能夠被轉化成離去基團的官能團；或者R6與R7和R7’之一，一起形成-O-，並且另一個R7或R7’係H；
R8係-C(=O)R17或-CH2OR18；其中R17係H或OR19，其中R19係H或烴，該烴任選地具有一個或多個雜原子；R18係H或醇保護基。
在一個實施方式中，具有化學式2之化合物具有化學式2a的結構。
在一個另外的方面，本說明書涉及一種具有化學式5之化合物、或者其藥學上可接受的鹽，
其中，R1和R2各自獨立地是H、矽基、醯基、磺醯基或烷氧基羰基；或者R1和R2
之一不存在，並且另一個R1或R2與其附接的氮原子一起形成疊氮化物；R3係H或醇保護基；或者R3與R1和R2之一，一起形成-C(=O)-、-C(=O)-C(=O)-或-C(R14)(R15)-，其中R14和R15各自獨立地是H或烴，該烴任選地具有一個或多個雜原子；R4係H、C1-3烷基或C1-3鹵代烷基或醇保護基；R5’和R5”之一係H並且另一者係-CH2SO2-(對-甲苯基)，或者R5’和R5”一起形成=CH-SO2-(對-甲苯基)，其中對-甲苯基係-(C6H4)-CH3，其中該-CH3在對位位置；R6’係-CH2-CH=CR29R29’、-CH2-CH(OR26)-CH(OR26)R29、-CH2C(=O)-R25或-CH2-CH2-O-R26，其中R29和R29’各自獨立地是H或烴，該烴任選地具有一個或多個雜原子；R25係H或OR27，其中R27係H或烴，該烴任選地具有一個或多個雜原子；R26各自獨立地是H或醇保護基。
在一個實施方式中，具有化學式5之化合物具有化學式5a的結構。
如在此揭露的該等藥學上可接受的鹽不受具體的限制並且應該是本發明所屬技術領域具通常知識者已知的或可以被確定。對於藥學上可接受的鹽沒有具體的限制，只要形成艾日布林或中間體以及鹽即可，而不論是無機酸鹽還是有機酸鹽。例如但不限於，該鹽可以是鹽酸鹽、硫酸鹽、檸檬酸鹽、
氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硝酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、異煙酸鹽、乙酸鹽、乳酸鹽、唾液酸(salicic acid)鹽、酒石酸鹽、泛酸鹽、抗壞血酸鹽、琥珀酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、葡糖酸鹽、糖精酸鹽、甲酸鹽、苯甲酸鹽、穀胺酸鹽、甲基磺酸鹽(也稱為甲磺酸鹽)、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、對-甲苯磺酸鹽、撲酸鹽(雙羥萘酸鹽)，等。在該等鹽中較佳的是鹽酸鹽、硫酸鹽、乙酸鹽、磷酸鹽、檸檬酸鹽以及甲磺酸鹽，在所有該等鹽中最較佳的是甲磺酸鹽。也就是說，本發明的較佳的活性化合物係甲磺酸艾日布林。艾日布林或其藥學上可接受的鹽係如在PCT國際公開號WO 99/065894或美國專利號6,214,865中記錄的化合物或其鹽(其內容藉由引用結合在此)。
如在此使用，術語“矽基”不受具體的限制並且應該是本發明所屬
技術領域具通常知識者已知的。在一個實施方式中，例如但不限於，該矽基係指通式“R3Si-”，其中R各自是烴並且可以相同或不同。該矽基可以包括在此提到的矽基保護基。在一個另外的實施方式中，例如但不限於，該矽基可以任選地具有一個或多個雜原子。
如在此使用，術語“醯基”不受具體的限制並且應該是本發明所屬
技術領域具通常知識者已知的。在一個實施方式中，例如但不限於，該醯基係指通式“RC(=O)-”，其中R係烴；並且可以包括在此提到的醯基保護基。
如在此使用，術語“磺醯基”不受具體的限制並且應該是本發明所
屬技術領域具通常知識者已知的。在一個實施方式中，例如但不限於，該磺醯基係指通式“RSO2-”，其中R係烴。在一個另外的實施方式中，例如但不限於，該磺醯基可以任選地具有一個或多個雜原子。
如在此使用，術語“烷氧基羰基”不受具體的限制並且應該是本發
明所屬技術領域具通常知識者已知的。在一個實施方式中，例如但不限於，該烷氧基羰基係指通式“R-O-C(=O)-”，其中R係烴。
如在此使用，術語“醇保護基”不受具體的限制並且應該是本發明
所屬技術領域具通常知識者已知的或可以被確定。在一個實施方式中，例如但不限於，該保護基形成一種酯、醚或是一種矽基-保護基。在一個另外的實施方式中，例如但不限於，形成的酯係乙醯基(Ac)、苯甲醯基(Bz)或新戊醯基(Piv)。
在另一個實施方式中，例如但不限於，形成的醚保護基係苄基(Bn)、β-甲氧基乙氧基甲基醚(MEM)、三苯甲基(Tr)、二甲氧基三苯甲基(DMT)、甲氧基甲基醚(MOM)、或類似基團。在仍另一個實施方式中，例如但不限於，形成的矽基保護基係三級丁基二甲基矽基(TBDMS或TBS)、三異丙基矽基氧基甲基(TOM)、或三異丙基矽基(TIPS)。此外，術語“受保護的偕二醇”和“受保護的鄰二醇”可以具有，例如但不限於，針對該等羥基的兩個保護基，其中該等保護基可以如上所述。可替代地，也可以使用其他的二醇保護基例如像，但不限於縮酮。
如在此使用，術語“烴”係指一包含通常經由碳骨架連接的氫和碳，
但是可以任選地包括雜原子的基團。因此，出於本說明書的目的，基團像甲基、乙氧基乙基、2-吡啶基、以及三氟甲基被認為是烴基。烴基基團包括但不限於芳基、雜芳基、碳環、雜環、烷基、烯基、炔基、及其組合。
術語“雜原子”不受具體的限制並且應該是本發明所屬技術領域
具通常知識者已知的。如在此使用，該術語意指除了碳或氫以外的任何元素的原子。在一個實施方式中，例如但不限於，雜原子包括氮、氧、矽和硫。
如在此使用，術語“烷基”不受具體的限制並且應該是本發明所屬
技術領域具通常知識者已知的；並且是指取代的或未取代的飽和烴基，包括直鏈烷基和支鏈烷基基團，包括鹵代烷基基團，例如三氟甲基和2,2,2-三氟乙基、等。在一個實施方式中，例如但不限於，該烷基基團係C1-6烷基
根據本說明書，術語C1-6烷基不受具體的限制並且應該是本發明所屬技術領域具通常知識者已知的。該C1-6烷基可以是例如但不限於任何直鏈或支鏈烷基，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、二級丁基、三級丁基、正戊基、異戊基、二級戊基、三級戊基、正己基、異己基、1,2-二甲基丙基、2-甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、2-乙基丁基、1,3-二甲基丁基、2-甲基戊基或3-甲基戊基。
如在此使用，術語“芳基”不受具體的限制並且應該是本發明所屬技術領域具通常知識者已知的。在一個實施方式中，例如但不限於，該芳基基團係C6-14芳基。在另一個實施方式中，例如但不限於，芳基包括5-，6-，和7-元取代或未取代的單環芳族基團，其中該環的每個原子係碳。術語“芳基”還包括具有兩個或更多個環狀環的多環環系統，其中兩個或更多個碳係兩個鄰接環共有的，其中至少一個環係芳族的，例如，其他的環狀環可以是環烷基、環烯基、環炔基、芳基、雜芳基、和/或雜環基。芳基的實例包括，例如但不限於，苯、甲苯、萘、菲、苯酚、苯胺、蒽、以及菲。
如在此所揭露，離去基團係可以在斷鍵步驟中脫離分子的分子片段或穩定的種類。根據本說明書，該離去基團不受具體的限制並且應該是本發明所屬技術領域具通常知識者已知的或可以被確定。離去基團離開的能力與共軛酸的pK a 有關，其中更低的pK a 與更好的離去基團能力相關。離去基團的實
例包括但不限於鹵化物或磺酸鹽。鹵化物可以包括例如Cl、Br或I。磺酸鹽的實例可以包括但不限於全氟丁基磺酸鹽、三氟甲磺酸鹽、氟代磺酸鹽、甲苯磺酸鹽、甲磺酸鹽或苯磺酸鹽。在一個實施方式中，例如但不限於，該離去基團係氯化物、甲磺酸鹽或甲苯磺酸鹽。根據本說明書，可以被轉化成離去基團的該等官能團不受具體的限制。在一個實施方式中，例如該官能團可以是可被轉化成如上所述的離去基團的羥基。
如在此使用，術語鹵化物不受具體的限制並且應該是本發明所屬技術領域具通常知識者已知的。在一個實施方式中，例如但不限於，鹵化物可以包括Cl、Br或I。在一個另外的實施方式中，該鹵化物係I。
在仍另一個方面，本說明書涉及一種用於製備軟海綿素類似物，包括例如製備具有化學式3之化合物或其藥學上可接受的鹽之方法。該方法包含在具有化學式1b之化合物上進行分子內環化反應的步驟，從而形成具有化學式3之化合物，其中R1、R2、R3、R4、R5、R10、R11、R12、和R13如在此所述。
根據本說明書進行該分子內環化反應的方法不受具體的限制。在一個實施方式中，例如但不限於，R10、R11和R12係H，並且該分子內環化反應係使用一種酸進行的。所使用的酸的類型不受具體的限制。在一個實施方式中，例如但不限於，該酸也是一非親核的弱酸，並且可以是例如但不限於對-甲苯磺酸吡啶嗡鹽(PPTS)、三烷基硫酸銨以及弱羧酸類，例如但不限於，乙酸。
在環化反應之後，可以用一鹼處理該反應產物，以便中和該反應混合物。所使用的鹼不受具體的限制。在一個實施方式中，該鹼例如是碳酸銫(Cs2CO3)。此外，也可以使用基於鹼金屬的鹼，例如鹼金屬碳酸鹽、磷酸鹽等。
在仍另一個方面，本說明書涉及一種用於製備具有化學式1之化合物、或者其藥學上可接受的鹽的方法。該方法包含使具有化學式2b之化合物與具有化學式4之化合物偶合而形成具有化學式1之化合物。
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R7’、R8、R9、R10、R11、R12、以及R13如在此所述；並且R13’係C(=O)R22，其中R22係H或OR23，其中R23係H
或烴，該烴任選地具有一個或多個雜原子。
在一個實施方式中，例如但不限於，藉由使用一種鹼來進行該偶合反應。用於這種偶合反應的鹼不受具體的限制並可以由本發明所屬技術領域具通常知識者確定。在一個實施方式中，例如但不限於，該鹼係六甲基二矽氮烷鋰鹽(LiHMDS)、正丁基鋰(BuLi)、二異丙基胺基鋰(LDA)、二乙胺基鋰(LDEA)、胺基鈉(NaNH2)或氫化鈉(NaH)。在一個另外的實施方式中，該使用的鹼係正丁基鋰(BuLi)。
在一個仍另外的方面，本說明書涉及一種用於製備具有化學式2之化合物、或者其藥學上可接受的鹽之方法。該方法涉及使具有化學式5b的化合物與具有化學式6的化合物偶合而形成具有化學式2之化合物。
其中R1、R2、R3、R4、R5’、R5”、R6、R7、R7’和R8如在此所述；並且R6’係-CH2C(=O)R25或-CH2CH2OR26；其中R25係H或OR27，其中R27係H或烴，該烴任選地具有一個或多個雜原子，並且R26係H或醇保護基。並且，R24係鹵化物或磺酸鹽。
將具有化學式5b的化合物與具有化學式6的化合物偶合的方法
不受具體的限制。在一個實施方式中，例如但不限於，其中R6’係-CH2C(=O)H，該偶合反應係使用一鎳/鉻催化劑例如在野崎-檜山-岸(Nozaki-Hiyama-Kishi)反應中進行的。在仍一個另外的實施方式中，例如但不限於，用於該偶合反應的催化劑係NiCl2/CrCl2。在另一個實施方式中，例如但不限於，所進行的偶合反應係格利雅(Grignard)反應。
在又另一個方面，本說明書涉及一種用於製備具有化學式5之
化合物、或其鹽之方法。該方法包含將具有化學式7之化合物的末端醇轉化為胺或取代的胺而形成具有化學式5之化合物的步驟；其中R1、R2、R3和R4如在此所述。R5’和R5”之一係H並且另一者係-CH2SO2-(對-甲苯基)，或者R5’和R5”一起形成=CH-SO2-(對-甲苯基)，其中(對-甲苯基)係對-甲苯基係-(C6H4)-CH3，其中該-CH3在對位位置，如在此所述。R6’係-CH2-CH=CR29R29’、-CH2-CH(OR26)-CH(OR26)R29、-CH2C(=O)-R25或-CH2-CH2-O-R26，其中R29和R29’各自獨立地是H或烴，該烴任選地具有一個或多個雜原子；R25係H或OR27，其中R27係H或烴，該烴任選地具有一個或多個雜原子；並且R26各自獨立地是H或醇保護基。
將該末端醇轉化成胺基的方法不受具體限制。在一個實施方式
中，例如但不限於，該轉化係藉由將該醇轉化成如在此所述的離去基團而形成一中間體，接著用胺或其他基於氮的親核基團取代該離去基團而形成具有化學式5之化合物來進行的。
胺或用於形成具有化學式5之化合物的其他基於氮的親核基團
不受具體的限制。在一個實施方式中，例如但不限於，用於取代反應的胺係溶解於有機溶劑中的氨水。在另一個實施方式中，例如但不限於，該基於氮的親核基團係疊氮化物。該使用的疊氮化物不受具體的限制，並且例如在一個實施方式中可以是疊氮基三甲基矽烷(TMSN3)。
在一個實施方式中，在胺基化之後形成的並且其中R3係H的化
合物中，該化合物的羥基和胺官能團受到保護。如上所述的醇保護基可以用來保護醇基，並且其中R3如上所述。
如在此使用，術語“胺保護基”不受具體的限制並且應該是本發明所屬技術領域具通常知識者已知的。在一個實施方式中，例如但不限於，胺保護基可以包括苄氧羰基(Cbz)、對-甲氧基苄氧基羰基(Moz)、三級-丁氧基羰基(t-BOC)、9-芴基甲氧基羰基(FMOC)、乙醯基(Ac)、苯甲醯基(Bz)、胺基甲酸酯、對-甲氧苄基(PMB)、3,4-二甲氧苄基(DMPM)或對-甲氧苯基(PMP)。在一個另外的實施方式中，該胺保護基係三級-丁氧基羰基(t-BOC)。
在一個實施方式中，例如在具有化學式5之化合物中，R6’係-CH2-CH=CH2。在另一個實施方式中，例如在具有化學式5之化合物中，R6’係-CH2-C(=O)H。用於形成具有其中R6’係-CH2-C(=O)H的化學式5的化合物的方法不受具體的限制。在一個實施方式中，具有其中R6’係-CH2-C(=O)H的化學式5的該化合物係從其中R6’係-CH2-CH=CH2的化合物形成的。該轉化方法不受具
體的限制。在一個實施方式中，例如但不限於，該轉化係藉由氧化裂解烯烴而形成醛來進行的。
用於將烯烴氧化裂解為醛的方法不受具體的限制並且應該是本
發明所屬技術領域具通常知識者已知的或可以被確定。在一個實施方式中，例如但不限於，使用四氧化鋨/高碘酸鈉或藉由臭氧分解進行氧化裂解。
在一個實施方式中，在具有化學式5之化合物中，R5’和R5”之一
係H並且另一者係-CH2SO2-(對-甲苯基)，或者R5’和R5”一起形成=CH-SO2-(對-甲苯基)，其中對-甲苯基係-(C6H4)-CH3，其中該-CH3在對位位置，並且R28係H或醇保護基。在一個另外的實施方式中，例如R5’和R5”之一係-CH2SO2-(對-甲苯基)並且它所附接的碳具有S-構型。已經發現在在此揭露的該等中間體的結構中的對-甲苯基取代基的存在可以影響該等化合物之溶解特性，並且它們與層析固定相的親和力可以提高該等化合物的層析純化之解析度和效率，這可導致在製造過程中產率增加。
用於形成具有其中R5’和R5”為如在此所述的化學式5的化合物
的方法不受具體的限制。在一個實施方式中，例如具有化學式8的化合物被轉化成具有化學式5之化合物，其中R5’和R5”之一係-CH2SO2-(對-甲苯基)。
用於將醇基轉化成如上在具有化學式5之化合物中所述的R5’和
R5”的方法不受具體的限制。在一個實施方式中，例如但不限於，在轉化成具有化學式5之化合物之前，該醇被氧化成酮(“R’-C(=O)-R”)。醇的氧化不受具體的限制並且應該是本發明所屬技術領域具通常知識者已知的或可以被確定。在一個實施方式中，例如但不限於，使用基於鉻的試劑(例如柯林斯試劑、重鉻酸吡啶鎓(PDC)或氯鉻酸吡啶鎓(PCC))；活化二甲基亞碸(DMSO)，例如斯文氧化、莫發特氧化或多林氧化(Doering oxidation)；或超價碘化合物，例如戴斯-馬丁氧化劑(Dess-Martin periodinane)或2-碘醯基苯甲酸進行氧化。
在將醇氧化成酮之後，在一個實施方式中，該酮官能團可以例
如但不限於被轉化成烯烴。將酮轉化成烯烴的反應不受具體的限制並且應該是本發明所屬技術領域具通常知識者已知的或可以被確定。在一個實施方式中，例如但不限於，可以使用彼得森烯化反應(Peterson olefination)、維蒂希反應(Wittig reaction)或類似反應將酮轉化成烯烴。在一個另外的實施方式中，例如但不限於，使用(EtO)2POCH2SO2(對-甲苯基)或(i-PrO)2POCH2SO2(對-甲苯基)將酮轉化成烯烴。
在形成烯烴之後，可以使用還原劑將該化合物還原成烷烴。所使用的還原劑不受具體的限制並可以由本發明所屬技術領域具通常知識者確定。在一個實施方式中，例如但不限於，使用一氫化物來源進行還原。使用的氫化物來源不受具體的限制並且應該是熟練工作人員已知的或可以被確定。在一個實施方式中，例如但不限於，該氫化物來源可以是斯瑞克試劑(Stryker’s Reagent)([(PPh3)CuH]6)或三乙酸硼氫化鈉(NaBH(OAc)3)。
在一個實施方式中，在具有化學式5之化合物中，R4係H、C1-3
烷基、C1-3鹵代烷基或如在此所述的一個醇保護基。在一個另外的實施方式中，例如但不限於，R4係C1-3烷基。在又一個另外的實施方式中，例如但不限於，R4係甲基。
本發明所屬技術領域具通常知識者已知的或可以確定的縮寫，
已經對在此揭露的該等分子作出了說明。一些使用的縮寫包括：對-甲苯基係-(C6H4)-CH3，其中-CH3在對位位置；Ph為苯基(C6H5-)；Ar為芳基，已經在此描述；Ac為乙醯基(CH3C(=O)-)；t-Bu為三級-丁基((CH3)3C-)；Et3N為三乙胺((CH3CH2)3N)；CDI為1,1’-羰二咪唑；PPh3為三苯基膦((C6H5)3P)；Et為乙基(C2H5-)；SO2Ph為-SO2C6H5；Me為甲基(CH3-)；MeO為甲氧基(CH3O)；MeOH為甲醇(CH3OH)；TBSO=OTBS=TBDMSO=OTBDMS為三級-丁基二甲矽氧基(((CH3)3C)(CH3)2SiO)-；Boc2O為焦碳酸三級丁酯；NaIO4為高碘酸鈉；TMSN3為疊氮基三甲基矽烷；Bn為苄基(C6H5CH2-)；TMSI為三甲基碘矽烷((CH3)3SiI)，KHMDS為六甲基二矽氮烷鉀鹽；TBAF為四丁基氟化銨；mCPBA為間氯過氧苯甲酸；DMAP為二甲胺基吡啶；TsCl為甲苯磺醯氯；p-TSA為對甲苯磺酸；TMSOTf為三甲基矽基三氟甲磺酸酯；DCM為二氯甲烷；THF為四氫呋喃(tetrahydrofurane)；TBAC為四丁基氯化銨；並且DMF為二甲基甲醯胺。
現在將參考以下顯示的反應式1和反應式2來描述用於製備具
有化學式5之化合物之方法。
根據在國際專利申請公開號WO 2005/118565中描述的程式製備
具有化學式9的化合物，將此文獻藉由引用結合在此。維蒂希反應或霍納爾-沃茲沃思-埃蒙斯型反應提供了不飽和的芳碸7a，為一Z：E幾何異構物的混合物。發現霍納爾-沃茲沃思-埃蒙斯的Z：E選擇性高度依賴於膦酸酯偶合伴侶的O-烷基的性質(13，表1)。隨著R的立體位阻效應(steric bulk)從Me增加到i-Pr，Z：E的比率顯著增加(條目1-3)。發現高比率的Z幾何異構物在合成路徑的晚期階段中提供了益處(參看下文)。
以上反應之後，使用三甲基碘矽烷(TMSI)進行去苄化反應，從而生成具有化學式7b的化合物。可以使用氫化物來源(例如但不限於NaBH(OAc)3)將芳基磺醯基烯烴(arylsulfonyl alkylene)還原。如在反應式1中所示，藉由具有鄰位遊離羥基的NaBH(OAc)3將雙鍵還原可以有助於引導該還原過程並且獲得所希望的芳基磺醯基甲基部分的立體選擇性。在去除苄基和乙烯碸的選擇性還原中，發現7a或7b的次要E幾何異構物反應顯著更慢或根本不反應，因此增加了在合成中的高水準的Z選擇性之有利條件。因此，在一個實施方式中，本說明書揭露了一種用於製備具有更大Z-選擇性的中間體的方法，並且在一個另外的實施方式中，揭露了可以在在此揭露的該等化合物的製備中有用的Z-異構物。
然後將該遊離羥基甲基化而形成具有化學式7d之化合物。苯甲醯基(Bz)保護基的去除導致二醇，其中的末端醇可以被轉化成離去基團，例如甲苯磺酸鹽(化合物7f)，接著用胺(例如氨水)進行親核取代，導致具有化
學式5c之化合物的形成。
如在反應式2中所示，具有化學式5c之化合物與焦碳酸二三級丁酯(Boc2O)反應以及隨後的丙酮化合物的形成導致具有化學式5e之化合物。然後使用四氧化鋨和N-甲基嗎啉-N-氧化物藉由氧化可以將在具有化學式5e之化合物中的烯烴氧化成具有化學式5g之醛，接著與高碘酸鈉(NaIO4)反應。
如在此揭露，具有化學式5之化合物可以用於製備具有化學式1、2或3的化合物。在一個實施方式中，該等化合物的合成揭露於反應式3和反應式4中。
在反應式3中，具有化學式5g的化合物與具有化學式6a的化合物偶合而形成具有化學式2c之化合物。該等類似於具有化學式6a的化合物的合成揭露於PCT國際公開號WO 2005/118565 A1，Guo(郭)，H.等人J.Am.Chem.Soc.(《美國化學會志》)，2009,131,15387-93，Kim(金)，D-S.等人，《美國化學會志》，2009,131,15636-641，和Choi(崔)，H-w.等人，Org.Lett.(《有機快報》)，2002,4(25)卷，4435-38中(所有文獻藉由引用結合在此)。在所示的實施方式中，該偶合反應係使用一Ni/Cr催化劑進行的，其中偶合反應的條件類似於在美國專利號6,214,865 B1或Kim(金)，D-S.等人，J.Am.Chem.Soc.(《美國化學會志》)，2009,131,15636-641中描述的那些(所有文獻藉由引用結合在此)。在偶合之後，可以實現氯化物的置換，從而形成該四氫呱喃環。所使用的試劑不受具體的限制，並且在所示的實施方式中，該試劑係四氟硼酸銀(AgBF4)。可以使用應當為本發明所屬技術領域具通常知識者已知的條件將獲得的化合物去矽基化。在該揭露的實施方式中，藉由四丁基氟化銨(TBAF)進行去矽基化，從而獲得具有化學式2e之化合物。可以在基礎條件下進行具有化學式2e之化合物與具有化學式4a的化合物的偶合，該等基礎條件類似於本文提到的以及在美國專利號6,214,865 B1中揭露的那些條件(藉由引用結合在此)，從而形成一種中間體醇。使用如以上提到的試劑將該醇氧化導致具有化學式1c之化合物的形成。將該醇氧化之後，進行分子內環化，導致具有化學式1e之化合物。
如在反應式4中所示，可以使用還原劑(例如但不限於三價鉻和鋅)將芳基磺醯基部分進行還原，接著使用上述試劑進行後續氧化而獲得具有化學式1g之化合物。可以使用酸來進行異亞丙保護基的去除，從而形成具有化學式1h之化合物。可以使用如本發明所屬技術領域具通常知識者應該已知的氟化物來源來進行矽基保護基的去除，接著使用酸進行分子內環化，導致具有化學式1j之化合物的形成。使用本發明所屬技術領域具通常知識者應該已知的條件去除Boc保護基而生成艾日布林。
艾日布林的鹽(3)或具有化學式1和2的化合物的形成不受具體的限制。所形成的鹽可以用於分離和純化該化合物；並且可以生成具有更高純度和/或雜質的量降低的產物。在一個實施方式中，例如但不限於，在本發明所屬技術領域具通常知識者應該已知的或可以確定的條件下，艾日布林與一酸反應，從而形成所希望的鹽。在一個另外的實施方式中，艾日布林與甲磺酸反應，從而形成艾日布林甲磺酸鹽。
在本文中描述的該等反應中使用的有機溶劑不受具體的限制並且應該是本發明所屬技術領域具通常知識者已知的或可以被確定。所使用的具
體溶劑將取決於反應物和正在進行的反應，目的在於允許該反應繼續進行
微管蛋白聚合試驗：可以例如根據在Cancer Research(《癌症研究》)，2001,61：1031-1021(藉由引用結合在此)中描述的方法來確定軟海綿素B、艾日布林、軟海綿素B類似物以及艾日布林類似物的生物活性。可以詳細地體外評估牛腦微管蛋白的聚合並且將其與參考物質比較。將感興趣的物質溶解於無水DMSO中並且進一步稀釋在10% DMSO、90% PEM緩衝液(PEM-緩衝液：80mM PIPES[哌嗪-N,N’-雙(2-乙磺酸)](pH 6.9)、1mM EGTA(乙二醇四乙酸)、1mM氯化鎂)中。可以藉由將3mg/ml的牛腦微管蛋白(Cytoskeleton,Inc(細胞骨架公司)，Denver(丹佛)，CO(科羅拉多州)，美國)、1mM ATP、3%(體積/體積)的甘油、在PEM-緩衝液中的1%的DMSO合併為總體積100μl來製備測試樣品。可以藉由在3分鐘的時間段將溫度從4℃上升到37℃而啟動聚合反應。例如藉由在340nm處測量吸光度所確定，該試驗的示值讀數為微管蛋白聚合，這係隨著時間的過去而測量的，例如每隔一分鐘測量一次，測量60分鐘(Cancer Research(《癌症研究》)，61，第1014頁，左列，第3段，以及在第1018頁上的圖6)。
類似的試驗描述於Journal of Biological Chemistry(《生物化學雜誌》)，1985,26：2819-2825中(藉由引用結合在此)。
細胞生長抑制試驗：細胞生長抑制試驗也描述於Cancer Research(《癌症研究》)，2001,61：1031-1021中(藉由引用結合在此)。藉由使用代表不同類型的人類癌症的細胞系可以例如顯示針對有活力的人類癌細胞的生物活性，該等細胞系例如COLO 205和DLD-1(結腸癌)、DU 145和LNCaP(前列腺癌)、HL-60(早幼粒細胞
白血病)、U937(組織細胞性淋巴瘤)、MDA-MB-435(人乳腺癌)、以及LOX(人黑色素瘤)。該等細胞可以從美國典型培養物保藏中心(ATCC)(Rockville(羅克維爾)，Maryland(馬裡蘭州)，美國)或從the Division of Cancer Treatment-NCI Tumor Repository(癌症治療分部-國立癌症研究院腫瘤存儲庫)(Frederick(弗雷德里克)，馬裡蘭州，美國)(LOX-細胞系)、或從瑪麗J.C Hendrix(亨德里克斯)博士，University of Iowa College of Medicine(愛荷華大學醫學院)，Iowa City(愛荷華市)，Iowa(愛荷華州)，美國)(MDA-MB-435細胞系，MDA-MB-435S可獲自ATCC)獲得。所有細胞系都可以按憑經驗優化的細胞密度在37℃、5%二氧化碳條件下生長。可以在如ATCC所推薦的組織培養條件下培養所有細胞系。可以在RPMI 1640培養基、10%熱滅活的胎牛血清、2mM的L-穀胺醯胺中培養LOX細胞系，可以在DMEM(高糖)、10%熱滅活的胎牛血清、20mM N-2-羥乙基-哌嗪-N’-2-乙磺酸、1mM的丙酮酸鈉中培養MDA-MB-435細胞系。
對於生物細胞生長抑制試驗，可以將細胞以7,500個細胞/孔種植在96-孔板中(除了LNCaP之外，可以將LNCaP以10,000個細胞/孔種植)。所有細胞可以在所述感興趣的物質的存在下生長4天。隨後，為了將細胞數定量，可以將無菌過濾的3-(4,5-二甲基噻唑-2基)-2,5-二苯基溴化四氮唑添加到每個孔中，導致0.5mg/ml的終濃度，在37℃孵育4h，加入150μl在異丙醇中的0.1N HCl，輕輕混合，然後在540nm測量吸光度。本方法的詳情描述於Cancer Research(《癌症研究》)，61,1031-1021，第1013頁最後一段到第1014頁第一段，以及在該相同出版物的圖2和表1中。此外，這項技術描述於Analytical Biochemistry(《分析生物化學》)，1984,139：272-277、以及在Journal of
Immunological Methods(《免疫學方法雜誌》)，1983,65：55-63中(全部藉由引用結合在此)。
為了比較，可以在體外微管蛋白聚合中或在細胞生長抑制試驗中使用參考物質，例如微管去穩定劑長春鹼以及微管穩定劑紫杉醇。
藉由HPLC確定純度：例如可以藉由本領域已知的高壓液相層析(HPLC)來確定軟海綿素B、艾日布林、軟海綿素B類似物以及艾日布林類似物的純度。將感興趣的物質溶解在一適合的溶劑例如有機溶劑(例如乙醇)中並且進行HPLC。記錄該感興趣的物質以及任何可能的雜質或降解產物的洗脫圖。然後，例如可以藉由確定從該HPLC柱洗脫的該感興趣的物質的峰下面積以及單獨的所有其他物質的峰下面積計算出該感興趣的物質的純度百分比。可替代地，收集該感興趣的物質的峰以及單獨地所有其他的峰，去除HPLC洗脫緩衝液(例如藉由蒸發，如果該緩衝液係一有機溶劑(例如乙醇)的話)，由此使得能夠稱量該洗脫的感興趣的物質以及洗脫的其他物質，以便計算該感興趣的物質的純度百分比。
實例
現在藉由實例描述本發明，該等實例揭露了本發明之實施方式，而並不旨在將本發明限制為如在此所述和要求一樣。
實例1：具有化學式7a之化合物之製備
經過20分鐘向在四氫呋喃(75mL)中的二甲基甲苯磺醯基甲
基膦酸酯(17.6g,63.2mmol,1.3當量)的4℃-5℃溶液加入雙-(三甲基矽基)胺鋰溶液(1M，在THF中，58mL，1.3當量)。將該混合物在4℃-5℃混合30分鐘，並且然後加溫至室溫。加入額外的四氫呋喃(50mL)，並且在室溫下經過1個小時將該混合物添加到在甲苯(100mL)中的化合物9(25.0g，48.6mmol，1當量)的溶液中。將該混合物在室溫下攪拌1h，並且然後在冰浴中冷卻。將該混合物用0.5M的HCl水溶液(100mL)淬滅，然後加溫至室溫。將該含水層用甲苯(50mL)萃取。將該等合併的有機層用水(100mL)、飽和的NaHCO3溶液(100mL)、以及鹽水(100mL)洗滌。將該有機層濃縮至乾燥並且使用梯度乙酸乙酯/庚烷混合物(5%、20%、50%)作為洗脫劑藉由柱層析法進行純化，從而產生27.5g的7a，為一橙色油(85%)，其中烯烴異構物比率為6：1。
實例2：具有化學式7b之化合物之製備
經過15分鐘向在二氯甲烷(250mL)中的化合物7a(25.0g，37.4mmol,1當量)的4℃-5℃溶液加入碘代三甲矽烷(10.7mL，75.0mmol，2當量)。然後將該反應加溫至室溫並且攪拌18小時。將該混合物冷卻至4℃-5℃並且加入在飽和的NaHCO3溶液(175mL)中的Na2S2O3‧H2O(28g)的溶液。將該混合物加溫至室溫，然後加入水(50mL)。將該含水層用二氯甲烷(3 x 75mL)萃取。將該等合併的有機層用鹽水(50mL)洗滌並濃縮至乾燥。將該生
成的油使用梯度乙酸乙酯/庚烷溶液(10%、20%)作為洗脫劑藉由柱層析法進行純化，從而產生20.5g的7b，為一橙色油(73%)。
實例3：具有化學式7c之化合物之製備
向在甲苯(80mL)中的三乙醯氧基硼氫化鈉(22.0g，104mmol，3當量)與1,2-二甲氧基乙烷(160mL)的混合物加入四丁基氯化銨(19.3g，69.4mmol，2當量)。將該混合物在60℃加熱1h。滴加在甲苯(80mL)中的化合物7b(20.0g)的溶液。將該混合物在75℃加熱3h。將該混合物冷卻至室溫，然後加入水(160mL)。將該有機層用飽和的NaHCO3水溶液(2 x 150mL)和鹽水(150mL)洗滌。將該有機層濃縮至乾燥，並且將生成的油使用梯度乙酸乙酯/庚烷混合物(25%、50%)作為洗脫劑藉由柱層析法進行純化，從而給出15.6g的7c，為一橙色油(78%)。
實例4：具有化學式7d之化合物之製備
向在二氯甲烷(150mL)中的化合物7c(15.0g，25.9mmol，1當量)的溶液加入質子海綿®(15.0g，70.0mmol，2.7當量)和三甲基氧鎓四氟硼酸(8.6g，64.8mmol，2.5當量)。將該混合物在室溫下攪拌18小時。將固
體過濾並用二氯甲烷(20mL)洗滌。將濾液用1M的HCl水溶液(150mL)淬滅。將含水層用二氯甲烷(3×100mL)萃取，並且將合併的有機層用鹽水(100mL)洗滌，然後濃縮至乾燥。將該生成的油使用梯度乙酸乙酯/庚烷混合物(30%、50%)作為洗脫劑藉由柱層析法進行純化，從而給出12.8g的7d，為一橙色油(83%)。
實例5：具有化學式7f之化合物之製備
向在二氯甲烷(15mL)中的化合物7d(12.5g，21.1mmol，1當量)的溶液加入甲醇(65mL)。將該溶液冷卻至4℃-5℃並且加入碳酸鉀(2.9g，21.2mmol，1當量)。然後將該混合物加溫至室溫並且攪拌18小時。將該混合物冷卻至4℃-5℃並且加入飽和的NH4Cl水溶液(40mL)。將該混合物攪拌30分鐘並且加入乙酸乙酯(100mL)和水(100mL)。將該混合物加溫至室溫並且將該含水層用乙酸乙酯(3 x 50mL)萃取。將該等合併的有機層用鹽水(100mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，並濃縮至乾燥。將生成的化合物7e油向下一步進行。
向在二氯甲烷(80mL)中的化合物7e(基於8g的7e)的溶液加入二丁基氧化錫(IV)(0.10g，0.42mmol，0.02當量)、對甲苯磺醯氯(3.9g，20.8mmol，1當量)、以及三乙胺(2.9mL，20.8mmol，1當量)。將該混合物在室溫下攪拌3小時，然後加入水(40mL)。將該含水層用二氯甲烷(3 x 40mL)
萃取。將該等合併的有機層用鹽水(20mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，並濃縮至乾燥。將該生成的油使用梯度乙酸乙酯/庚烷混合物(30%、50%)作為洗脫劑藉由柱層析法進行純化，從而給出9.5g的7f，為一橙色油(85%)。
實例6：具有化學式5d之化合物之製備
向化合物7f(9.0g，16.7mmol，1當量)加入氨溶液(7M，在甲醇中，420mL)。將燒瓶加蓋，並且將該反應混合物在室溫下攪拌3天。將該反應混合物濃縮至乾燥並且加入二氯甲烷(150mL)和2N的NaOH溶液(50mL)。將該含水層用二氯甲烷(50mL)萃取。將該等合併的有機物用水(50mL)、鹽水(50mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，並濃縮至乾燥。將生成的化合物5c油向下一步進行。
向在1,4-二噁烷(80mL)中的化合物5c(基於6.4g的5c)的溶液加入1N的NaOH水溶液(80mL)。加入在1,4-二噁烷(80mL)中的二碳酸二三級丁酯溶液。將該混合物在室溫下攪拌18小時，然後加入1M的HCl水溶液，至pH 6-7。將該混合物濃縮至一半的體積並且加入乙酸乙酯(200mL)和水(200mL)。將該含水層用乙酸乙酯(2 x 200mL)萃取。將該等合併的有機物用鹽水洗滌並濃縮至乾燥。將該生成的油使用70%乙酸乙酯/庚烷溶液作為洗脫劑藉由柱層析法進行純化，從而給出6.5g的5d，為一橙色油(80%)。
實例7：具有化學式5e之化合物之製備
向在丙酮(130mL)中的5d(6.5g，13.4mmol，1當量)的溶
液加入2-二甲氧基丙烷(16.5mL，134.4mmol，10當量)和對甲苯磺酸一水合物(0.26g，1.34mmol，0.10當量)。將該混合物在室溫下攪拌18小時。加入三乙胺(0.22mL，1.61mmol，0.12當量)，將該反應混合物濃縮至乾燥。將該生成的油使用40%乙酸乙酯/庚烷溶液作為洗脫劑藉由柱層析法進行純化，從而給出6.0g的5e，為一無色油(85%)。
實例8：具有化學式5g之化合物之製備
向(0.50g，0.95mmol，1當量)的溶液和二氯甲烷(5mL)中
加入4-甲基嗎啉N-氧化物(0.33g，2.86mmol，3當量)和四氧化鋨溶液(2.5wt%，在三級-丁醇中，0.12mL，0.01mmol，0.01當量)。將該混合物在室溫下攪拌2.5小時。加入10% Na2S2O3水溶液，並且將該混合物攪拌15分鐘。將該含水層用二氯甲烷(2 x 3mL)萃取。將該等合併的有機物用Na2SO4乾燥，並濃縮至乾燥。將生成的油化合物5f向下一步進行。
向在乙酸乙酯(4.5mL)和水(4.5mL)中的化合物5f(基於
0.53g的5f)的0℃溶液加入高碘酸鈉(0.30g，1.42mmol，1.5當量)。將該混
合物在0℃攪拌1h。將固體過濾並用乙酸乙酯(6mL)洗滌。將濾液用Na2SO4乾燥，並濃縮至乾燥。將該生成的油使用10%丙酮/二氯甲烷溶液作為洗脫劑藉由柱層析法進行純化，從而給出0.38g的5g，為一白色泡沫(77%)。
實例9：二乙基((對-甲苯基硫代)甲基)膦酸酯之製備
在130℃到150℃下將氯甲基I-甲苯基硫化物(19.2g，111.2莫耳，1.0當量)經由一均壓滴液漏斗添加到預熱的亞磷酸三乙酯溶液(45mL，260莫耳，2.4當量)中。在130℃開始該添加，並且在該添加過程中內部溫度增加到150℃。該添加在35分鐘之後完成，並且將該反應混合物維持在150℃到160℃之間持續20小時。將該反應混合物冷卻至50℃-60℃，並且在減壓(在50℃-60℃下3-4毫巴)下去除過量的亞磷酸三乙酯而產生粗製的Y。藉由使用梯度甲基三級丁醚(MTBE)/庚烷混合物(0：1，1：1，1：0)作為洗脫劑使該粗產物穿過矽膠塞(250g)將其純化，從而提供Y(28.8g，105.0莫耳，94.4%)，為一無色液體。
實例10：二乙基((甲苯磺醯基甲基)膦酸酯之製備
經由一均壓滴液漏斗將H2O2(30%，30mL，290莫耳，2.9當量)加入在經過45分鐘加熱至50℃的冰乙酸(100mL)中的硫化物Y(27.5g，100莫耳，1.0當量)的溶液中。然後將該反應混合物加熱至85℃持續3.5小時。然後經過15分鐘將該反應混合物傾入冷的NaOH水溶液(100mL的50% wt的NaOH與500mL碎冰混合)中，維持溫度25℃。將產物萃取到DCM(5x)中，並且將合併的有機層用飽和的NaHSO3(3x)洗滌直到所有過量的氧化劑被消耗時為止。將有機層用MgSO4乾燥，過濾，並且然後在減壓下蒸發至乾燥，從而產生粗製的Z(38g)。藉由使用梯度甲基三級丁醚(MTBE)/庚烷混合物(1：1，1：0)作為洗脫劑的矽膠層析法(Biotage(拜泰齊公司)340g KP-Sil卡套)將該粗產物純化，從而提供純的Z(22.2g，72.5莫耳，72.5%)，為一白色固體。
實例11：具有化學式2c之化合物之製備
所有試劑和溶劑儲都存在手套箱中。在引入該手套箱中之前，
將底物5g和6a用甲苯共沸乾燥2×。將配備有攪拌棒的100mL的圓底燒瓶在引入到該手套箱期間在惰性氣氛下烘乾。
在惰性氣氛下向配備有攪拌棒的100mL的圓底燒瓶中加入
CrCl2(691mg，5.62mmol，1.0當量)、磺胺配位基(S)-2(1.93g，6.18mmol，1.1當量)和質子海綿(1.33g，6.18mmol，1.1當量)。將該等固體試劑懸浮在乙腈(25mL)中，產生深藍綠色溶液，將其在室溫下劇烈攪拌1個小時。向該深藍綠色溶液中加入氯化鋰(477mg，11.24mmol，2.0當量)、錳(618mg，11.24mmol，2.0當量)、Zr(Cp)2Cl2(1.87g，6.18mmol，1.1當量)和NiCl2‧dmp(38mg，0.11mmol，0.02當量)，接著是6a(3.66g，5.62mmol，1.0當量)和5g(3.28g，6.24mmol，1.1當量)在乙腈(25mL)中的懸浮液。將該反應容器加蓋，然後劇烈攪拌16小時。加入另一部分的氯化鋰(477mg，11.24mmol，2.0當量)和NiCl2‧dmp(38mg，0.11mmol，0.02當量)，並且將反應在室溫下攪拌4小時以上。然後將該反應混合物傾入在甲基三級丁醚(MTBE)(300mL)中的弗羅裡矽土(Florisil®)(<200目，90g)的懸浮液中，並且在室溫下攪拌1個小時。將該混合物在矽膠上過濾並且用MTBE沖洗，並且用8/2二氯甲烷/丙酮沖洗幾次。將濾液濃縮，並且隨後藉由使用拜泰齊Isolera、100g的Snap柱、以及在二氯甲烷中的5%-10%丙酮作為洗脫劑的柱層析法進行純化。產物2c被提供為一白色泡沫(4.27g，72%)並且照原樣使用。
實例12：具有化學式2d之化合物之製備
將化合物2c(4.38g，4.17mmol，1.0當量)溶解在tBuOAc(220
mL)中，並且將生成的溶液在N2下冷卻至0℃。加入2,6-二-三級-丁基-4-甲基吡啶(4.28g，20.85mmol，5.0當量)，接著加入四氟硼酸銀(2.43mg，12.51mmol，3.0當量)。立即將該反應燒瓶從冰浴中移除，用鋁箔包裹，然後在室溫下攪拌16小時。將該反應用飽和的氯化銨水溶液(150mL)淬滅。將生成的混合物用MTBE(3×100mL)萃取，經過MgSO4乾燥，過濾，並且濃縮，從而提供一無色油。藉由使用拜泰齊Isolera、100g Snap Ultra柱以及在二氯甲烷中的0%-10%丙酮的柱層析法將該粗產物純化，從而提供產物2d，為一白色泡沫(3.1g，74%)。
實例13：具有化學式2e之化合物之製備
在N2下在室溫將化合物2d(3.1g，3.1mmol，1.0當量)溶解
在無水THF(31mL)中。將氟化四丁銨(1M，在THF中，4.0mL，4.0mmol，1.3當量)一次加入，並且將該反應混合物在室溫下攪拌16小時。將該反應用飽和的氯化銨水溶液(50mL)淬滅，並且將該混合物用MTBE(3×50mL)萃取。將合併的有機層用MgSO4乾燥，然後過濾和濃縮。藉由使用拜泰齊Isolera、100g的Snap Ultra柱、以及在二氯甲烷中的10%-30%丙酮作為洗脫劑的柱層析法將該粗產物純化。該產物2e被提供為一白色泡沫(2.0g，84%)，在乾燥之後可以被處理為類似於一固體。
實例14：具有化學式1c之化合物之製備
將化合物2e(991mg，1.28mmol，1.0當量)溶解在THF(13mL)
中，並且將該溶液冷卻至0℃。滴加nBuLi(1.4M在己烷中)，直到碸陰離子的亮黃色剛好可見並且持續時為止(1.12mL)，然後將第二等分部分的nBuLi(0.91mL，1.28mmol，1.0當量)加入到該反應混合物中。將生成的黃色溶液在0℃攪拌10分鐘，然後冷卻至-70℃。將化合物4a(1.42g，1.92mmol，1.5當量)溶解於己烷(20mL)中並且加入到該反應混合物中，將其在-70℃攪拌額外的45分鐘。將冷卻浴移除，並且將反應藉由加入飽和的氯化銨水溶液(20mL)淬滅，然後將該生成的混合物用MTBE(3×20mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(20mL)洗滌，經MgSO4乾燥，然後過濾和濃縮。藉由使用拜泰齊Isolera、100g的Snap柱、以及在二氯甲烷中的5%-20%丙酮作為洗脫劑的柱層析法將該粗物質純化。獲得1c，為一白色泡沫(1.36g，70%)。
實例15：具有化學式1d之化合物之製備
在室溫下將化合物1c(2.38g，1.57mmol，1.0當量)溶解在二氯甲烷(16mL)中。一次加入戴斯-馬丁高碘烷(1.66g，3.92mmol，2.5q)，並且將該反應混合物攪拌1.5小時。藉由加入飽和的碳酸氫鈉水溶液(75mL)和10%(w/w)硫代硫酸鈉溶液(75mL)將該反應淬滅，並且進一步用MTBE(50mL)稀釋。將生成的混合物攪拌60分鐘，用鹽水(15mL)稀釋，並且將該等層分離。將含水相進一步用MTBE(2×30mL)萃取，並且將合併的有機層用MgSO4乾燥，過濾，然後濃縮。藉由使用拜泰齊Isolera、100g的Snap Ultra柱、以及在二氯甲烷中的5%-10%丙酮作為洗脫劑的柱層析法將該粗產物純化。產物1d被提供為一白色泡沫(1.71g，72%)。
實例16：具有化學式1e/1f之化合物之製備
所有試劑儲都存在手套箱中。將配備有攪拌棒的50mL的圓底燒瓶在引入到該手套箱期間在惰性氣氛下烘乾。
在惰性氣氛下向配備有攪拌棒的50mL圓底燒瓶中加入CrCl3‧3THF(61mg，0.16mmol，1.0當量)、4,4’-三級-丁基-2,2’-二吡啶基(44mg，0.16mmol，1.0當量)、NiCl2‧dmp(11mg，0.03mmol，0.2當量)、錳(36mg，0.65mmol，4.0當量)以及Zr(Cp)2Cl2(71mg，0.24mmol，1.5當量)。將該反應容器用橡膠隔片密封並且從該手套箱中取出。向該圓底燒瓶中加入無水THF(6mL)並且將該生成的混合物在室溫下攪拌30分鐘。
將化合物1d(244mg，0.16mmol，1.0當量)溶解於無水THF(6mL)中，並且在室溫下滴加到該反應混合物中，並允許攪拌16小時。然後將該反應混合物傾入在MTBE(50mL)中的弗羅裡矽土(5g)的漿料中，並且攪拌30分鐘。將該混合物在矽藻土上過濾，用MTBE接著用8/2二氯甲烷/丙酮(40mL)沖洗，然後濃縮，從而提供產物1e/1f(約1：3)的混合物，為一棕色油。
將50mL的圓底燒瓶充入1e/1f混合物(0.16mmol，1.0當量)，配備攪拌棒，並且引入手套箱中。向該反應容器中加入CrCl3‧3THF(362mg，0.96mmol，6.0當量)、4,4’-三級-丁基-2,2’-二吡啶基(389mg，1.45mmol，9.0當量)和Zn(318mg，4.83mmol，30.0當量)。將該圓底燒瓶用橡膠隔片密封並且從該手套箱中取出。向該反應混合物中加入無水THF(12mL)並且在室溫下攪拌16小時。然後在減壓下去除溶劑。將殘餘物懸浮在二氯甲烷中，以在二氯甲烷中的5%-20%丙酮為洗脫劑在矽膠上過濾，從而提供該產品，為一綠色泡沫(190mg)，其可以照原樣在下一步繼續。
實例17：具有化學式1g之化合物之製備
在室溫下將化合物1f(190mg，0.15mmol，1.0當量)溶解在二氯甲烷(2mL)中。一次加入戴斯-馬丁高碘烷(98mg，0.23mmol，1.5當量)，並且將該反應混合物攪拌1.5小時。將該反應混合物用飽和的碳酸氫鈉水溶液和10%的Na2S3O3溶液(3mL)淬滅(3mL)，用MTBE(10mL)稀釋，然後在室溫下攪拌1.5小時。將該混合物用鹽水(5mL)稀釋，並且將該等層分離。將含水相進一步用MTBE萃取兩次(每次5mL)，並且將合併的有機物用MgSO4乾燥，過濾，然後濃縮。藉由使用拜泰齊Isolera、預裝填有矽膠的50g的Snap柱(使用在二氯甲烷中的5%-10%丙酮作為洗脫劑)的柱層析法將該粗產物純化。提供了產物1g，為一白色泡沫(101mg，51%，經過3個步驟)。
實例18：具有化學式1h之化合物之製備
將化合物1g(415mg，340μmol，1.0當量)溶解在MeOH(7mL)
中。在室溫下一次加入對甲苯磺酸一水合物(13mg，68μmol，0.2當量)並且將反應在室溫下攪拌4小時。將該反應混合物用二氯甲烷稀釋並且用飽和的碳酸氫鈉水溶液(10mL)淬滅。將該等層分離並且將該含水相用二氯甲烷(2×15mL)萃取兩次。將該等合併的有機層用水(15mL)、鹽水(15mL)洗滌，用MgSO4乾燥，過濾，並且濃縮，從而提供粗製的1h，該粗製的1h照原樣繼續向下一步進行。
實例19：具有化學式1j之化合物之製備
在N2下在室溫將化合物1h(340μmol，1.0當量)溶解在無水
THF(10mL)中。加入乙酸(58μL，1.02mmol，3.0當量)，接著加入TBAF的溶液(1M，在THF中，2.0mL，2mmol，6當量)。將該反應混合物攪拌20小時。將碳酸鈣(408mg，4.08mmol，12.0當量)和Dowex(道威克斯)50WX8-400樹脂(1.23g)添加到該反應混合物中，並且繼續攪拌1個小時。將該反應混合物用乙酸乙酯稀釋，然後在矽藻土上過濾。在減壓下去除溶劑，並且將殘餘物溶解於二氯甲烷中，然後使用1/1二氯甲烷/丙酮在矽膠塞上過濾。在減壓下去
除溶劑，並且將殘餘物溶解在無水二氯甲烷(15mL)中。加入PPTS(427mg，1.7mmol，5.0當量)並且將該反應混合物在室溫下攪拌1.5小時。將該反應混合物的一半直接應用到使用拜泰齊Isolera以及在二氯甲烷中的30%-60% MTBE作為洗脫劑的25g的Snap柱上進行層析法。產物1j被提供為一無色油(85mg，60%，3個步驟)。
實例20：艾日布林之製備
將化合物1j(133mg，160μmol，1.0當量)溶解在無水二氯甲
烷(20mL)中並且冷卻到0℃。向這種溶液中依次加入2,6-盧剔啶(0.09mL，0.8mmol，5.0當量)和TMSOTf(0.12mL，0.64mmol，4.0當量)，並且將該冷卻浴移除。將該反應在室溫下攪拌1.5小時，並且在室溫下加入另一部分2,6-盧剔啶(5.0當量)和TMSOTf(4.0當量)。將該反應進一步攪拌1小時並且用水(10mL)淬滅。將該等層分離並且將該有機相用額外的水(2×10mL)、鹽水(10mL)洗滌，用MgSO4乾燥，並且在減壓下濃縮。將該殘餘物溶解於MeOH(10mL)中，在室溫下加入催化量的K2CO3，並且將生成的混合物攪拌2小時。
將該反應用二氯甲烷稀釋並且用水(10mL)淬滅。將該等層分離，並且將該含水相進一步用二氯甲烷(5×10mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(20mL)洗
滌，經MgSO4乾燥，過濾，並且濃縮。將該殘餘物溶解於二氯甲烷中並且使用1：9的MeOH：CH2Cl2到1：9：90的NH4OH：MeOH：CH2Cl2作為洗脫劑藉由柱層析法進行純化。該產物被提供為一白色無定形固體(103mg，88%)。
實例21：甲磺酸艾日布林之製備
根據在美國專利申請公開號US 2011/0184190中描述的條件從艾日布林製備甲磺酸艾日布林(3)，將此文獻藉由引用結合在此。
實例22：具有化學式9之化合物之製備
根據在國際專利申請公開號WO 2005/118565中描述的程式製備具有化學式9的化合物，將此文獻藉由引用結合在此。
實例23：具有化學式4a之化合物之製備
根據在國際專利申請公開號WO 2005/118565中描述的程式製備具有化學式3-14的化合物，將此文獻藉由引用結合在此。
1.具有化學式1之化合物或其藥學上可接受的鹽：
其中R1和R2各自獨立地是H、矽基、醯基、磺醯基或烷氧基羰基；並且R3係H或醇保護基；或者R3與R1和R2之一，一起形成-C(=O)-、-C(=O)-C(=O)-或-C(R14)(R15)-，其中R14和R15各自獨立地是H或烴，該烴任選地具有一個或多個雜原子；並且其餘的R1和R2係H、矽基、醯基、磺醯基或烷氧基羰基；或者R1和R2之一不存在並且另一個R1或R2與其附接的氮原子一起形成疊氮化物，並且R3係H或醇保護基；R4係H、C1-3烷基或C1-3鹵代烷基或醇保護基；R5係H或-SO2(對-甲苯基)，其中對-甲苯基係-(C6H4)-CH3，其中-CH3在對位位置；R6係OR16，其中R16係H或醇保護基；
R7和R7’一起形成=O或受保護的偕二醇，或者R7和R7’之一係H並且另一者係離去基團或能夠被轉化成離去基團的官能團；或者R6與R7和R7’之一，一起形成-O-，並且另一個R7或R7’係H；R8係-C(=O)R17或-CH2OR18；其中R17係H或OR19，其中R19係H或烴，該烴任選地具有一個或多個雜原子；R18係H或醇保護基；R9係鹵化物或磺酸鹽；或者R8和R9一起形成-C(=O)-或-CH(OR20)-；其中R20係H或醇保護基；R10、R11和R12各自獨立地是H或醇保護基；係單鍵或雙鍵；並且R13係=O或-OR21，其中R21係H或醇保護基。
2.根據實施方式1所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中該化合物具有化學式1a之結構：
3.根據實施方式1或2所述之化合物，其中R10、R11或R12係醇保護基。
4.根據實施方式1或2所述之化合物，其中R10、R11或R12係矽基保護基。
5.根據實施方式3所述之化合物，其中R10、R11或R12係三級丁基二甲基矽基(TBS)。
6.根據實施方式1至5中任一項所述之化合物，其中R13係=O。
7.根據實施方式1至6中任一項所述之化合物，其中R9係I。
8.根據實施方式1至7中任一項所述之化合物，其中R8係-C(=O)H。
9.根據實施方式1至6中任一項所述之化合物，其中R8和R9一
起形成-C(=O)-。
10.具有化學式2之化合物或其藥學上可接受的鹽：
其中R1和R2各自獨立地是H、矽基、醯基、磺醯基或烷氧基羰基；並且R3係H或醇保護基；或者R3與R1和R2之一，一起形成-C(=O)-、-C(=O)-C(=O)-或-C(R14)(R15)-，其中R14和R15各自獨立地是H或烴，該烴任選地具有一個或多個雜原子；並且其餘的R1和R2係H、矽基、醯基、磺醯基或烷氧基羰基；或者R1和R2之一不存在並且另一個R1或R2與其附接的氮原子一起形成疊氮化物，並且R3係H或醇保護基；R4係H、C1-3烷基或C1-3鹵代烷基或醇保護基；R5’和R5”之一係H並且另一者係-CH2SO2-(對-甲苯基)，或者R5’
和R5”一起形成=CH-SO2-(對-甲苯基)，其中對-甲苯基係-(C6H4)-CH3，其中該-CH3在對位位置；R6係OR16，其中R16係H或醇保護基；R7和R7’一起形成=O或受保護的偕二醇，或者R7和R7’之一係H並且另一者係離去基團或能夠被轉化成離去基團的官能團；或者R6與R7和R7’之一，一起形成-O-，並且另一個R7或R7’係H；R8係-C(=O)R17或-CH2OR18；其中R17係H或OR19，其中R19係H或烴，該烴任選地具有一個或多個雜原子；R18係H或醇保護基。
11.根據實施方式10所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中該化合物具有化學式2a的結構：
12.根據實施方式1、2、3、4、5、6、7、10和11中任一項所述之化合物，其中R8係-CH2OR18，其中R18係H或醇保護基。
13.根據實施方式12所述之化合物，其中R18係三級丁基二苯基矽基(TBDPS)。
14.具有化學式5之化合物或其鹽：
其中，R1和R2各自獨立地是H、矽基、醯基、磺醯基或烷氧基羰基；
並且R3係H或醇保護基；或者R3與R1和R2之一，一起形成-C(=O)-、-C(=O)-C(=O)-或-C(R14)(R15)-，其中R14和R15各自獨立地是H或烴，該烴任選地具有一個或多個雜原子；並且其餘的R1和R2係H、矽基、醯基、磺醯基或烷氧基羰基；或者R1和R2之一不存在並且另一個R1或R2與其附接的氮原子一起形成疊氮化物，並且R3係H或醇保護基；R4係H、C1-3烷基或C1-3鹵代烷基或醇保護基；R5’和R5”之一係H並且另一者係-CH2SO2-(對-甲苯基)，或者R5’和R5”一起形成=CH-SO2-(對-甲苯基)，其中對-甲苯基係-(C6H4)-CH3，其中該-CH3在對位位置；R6’係-CH2-CH=CR29R29’、-CH2-CH(OR26)-CH(OR26)R29、-CH2C(=O)-R25或-CH2-CH2-O-R26，其中R29和R29’各自獨立地是H或烴，該烴任選地具有一個或多個雜原子；R25係H或OR27，其中R27係H或烴，該烴任選地具有一個或多個雜原子；R26各自獨立地是H或醇保護基。
15.根據實施方式14所述之化合物或其鹽，其中該化合物具有化學式5a的結構：
16.根據實施方式14或15所述之化合物，其中R5’係H，並且R5”係-CH2SO2-(對-甲苯基)，其中對-甲苯基係-(C6H4)-CH3，其中該-CH3在對位位置。
17.根據實施方式14至16中任一項所述之化合物，其中R6’係-CH2C(=O)-R25，並且其中R25係H或OR27，其中R27係H或烴，該烴任選地具有一個或多個雜原子。
18.根據實施方式1至17中任一項所述之化合物，其中R3係H、矽基、醯基或烷氧基羰基。
19.根據實施方式1至18中任一項所述之化合物，其中R1和R2各自獨立地是H、矽基、醯基、磺醯基或烷氧基羰基，並且R1和R2至少之一不同於H。
20.根據實施方式1至17中任一項所述之化合物，其中R3與R1和R2之一，一起形成-C(=O)-，並且另一個R1或R2係H、矽基、醯基、磺醯基或烷氧基羰基。
21.根據實施方式1至20中任一項所述之化合物，其中R4係C1-3烷基。
22.根據實施方式1至20中任一項所述之化合物，其中R4係苄
基。
23.一種用於製備具有化學式3之化合物或其藥學上可接受的鹽之方法，該方法包括
在具有化學式1b之化合物上進行分子內環化反應，從而形成具有化學式3之化合物，其中R1和R2各自獨立地是H、矽基、醯基、磺醯基或烷氧基羰基；並且R3係H或醇保護基；或者R3與R1和R2之一，一起形成-C(=O)-、-C(=O)-C(=O)-或-C(R14)(R15)-，其中R14和R15各自獨立地是H或烴，該烴任選地具有一個或多個雜原子；並且其餘的R1和R2係H、矽基、醯基、磺醯基或烷氧基羰基；或者R1和R2之一不存在並且另一個R1或R2與其附接的氮原子一起形成疊氮化物，並且R3係H或醇保護基；R4係H、C1-3烷基或C1-3鹵代烷基或醇保護基；R5係H或-SO2(對-甲苯基)，其中對-甲苯基係-(C6H4)-CH3，其中-CH3在對位位置；R10、R11和R12各自獨立地是H或醇保護基；係單鍵或雙鍵；並且R13係=O或-OR21，其中R21係H或醇保護基。
24.一種用於製備具有化學式1之化合物或其藥學上可接受的鹽的方法，該方法包括：
使具有化學式2b之化合物與具有化學式4之化合物偶合而形成
具有化學式1之化合物；其中R1和R2各自獨立地是H、矽基、醯基、磺醯基或烷氧基羰基；並且R3係H或醇保護基；或者R3與R1和R2之一，一起形成-C(=O)-、-C(=O)-C(=O)-或-C(R14)(R15)-，其中R14和R15各自獨立地是H或烴，該烴任選地具有一個或多個雜原子；並且其餘的R1和R2係H、矽基、醯基、磺醯基或烷氧基羰基；或者R1和R2之一不存在並且另一個R1或R2與其附接的氮原子一起形成疊氮化物，並且R3係H或醇保護基；R4係H、C1-3烷基或C1-3鹵代烷基或醇保護基；R5係H或-SO2(對-甲苯基)，其中對-甲苯基係-(C6H4)-CH3，其中-CH3在對位位置；R6係OR16，其中R16係H或醇保護基；R7和R7’一起形成=O或受保護的偕二醇，或者R7和R7’之一係H並且另一者係離去基團或能夠被轉化成離去基團的官能團；或者R6與R7和R7’之一，一起形成-O-，並且另一個R7或R7’係H；R8係-C(=O)R17或-CH2OR18；其中R17係H或OR19，其中R19係H或烴，該烴任選地具有一個或多個雜原子；R18係H或醇保護基；R9係鹵化物或磺酸鹽；或者R8和R9一起形成-C(=O)-或-CH(OR20)-；其中R20係H或
醇保護基；R10、R11和R12各自獨立地是H或醇保護基；係單鍵或雙鍵；R13係=O或-OR21，其中R21係H或醇保護基；並且R13’係-C(=O)R22，其中R22係H或OR23，其中R23係H或烴，該烴任選地具有一個或多個雜原子。
25.根據實施方式24所述的方法，其中該偶合反應係使用一鹼來進行的。
26.根據實施方式25所述的方法，其中該鹼係正丁基鋰。
27.一種用於製備具有化學式2之化合物或其藥學上可接受的鹽之方法，該方法包括：
使具有化學式5b的化合物與具有化學式6的化合物偶合，其中R1和R2各自獨立地是H、矽基、醯基、磺醯基或烷氧基羰基；並且R3係H或醇保護基；或者R3與R1和R2之一，一起形成-C(=O)-、-C(=O)-C(=O)-或
-C(R14)(R15)-，其中R14和R15各自獨立地是H或烴，該烴任選地具有一個或多個雜原子；並且其餘的R1和R2係H、矽基、醯基、磺醯基或烷氧基羰基；或者R1和R2之一不存在並且另一個R1或R2與其附接的氮原子一起形成疊氮化物，並且R3係H或醇保護基；R4係H、C1-3烷基或C1-3鹵代烷基或醇保護基；R5’和R5”之一係H並且另一者係-CH2SO2-(對-甲苯基)，或者R5’和R5”一起形成=CH-SO2-(對-甲苯基)，其中對-甲苯基係-(C6H4)-CH3，其中該-CH3在對位位置；R6係OR16，其中R16係H或醇保護基；R7和R7’一起形成=O或受保護的偕二醇，或者R7和R7’之一係H並且另一者係離去基團或能夠被轉化成離去基團的官能團；或者R6與R7和R7’之一，一起形成-O-，並且另一個R7或R7’係H；R6’係-CH2C(=O)R25或-CH2CH2OR26；其中R25係H或OR27，其中R27係H或烴，該烴任選地具有一個或多個雜原子；R26係H或醇保護基；R8係-C(=O)R17或-CH2OR18；其中R17係H或OR19，其中R19係H或烴，該烴任選地具有一個或多個雜原子；R18係H或醇保護基；並且R24係鹵化物或磺酸鹽。
28.根據實施方式27所述的方法，其中R6’係-CH2C(=O)H，並且該偶合反應係使用一鎳/鉻催化劑來進行的。
29.一種用於製備具有化學式5之化合物或其鹽的方法，該方法包括：- 將具有化學式7之化合物的末端醇轉化成胺或取代的胺而形成具有化學式5之化合物
其中R1和R2各自獨立地是H、矽基、醯基、磺醯基或烷氧基羰基；並且R3係H或醇保護基；或者R3與R1和R2之一，一起形成-C(=O)-、-C(=O)-C(=O)-或-C(R14)(R15)-，其中R14和R15各自獨立地是H或烴，該烴任選地具有一個或多個雜原子；並且其餘的R1和R2係H、矽基、醯基、磺醯基或烷氧基羰基；或者R1和R2之一不存在並且另一個R1或R2與其附接的氮原子一起形成疊氮化物，並且R3係H或醇保護基；R4係H、C1-3烷基或C1-3鹵代烷基或醇保護基；R5’和R5”之一係H並且另一者係-CH2SO2-(對-甲苯基)，或者R5’和R5”一起形成=CH-SO2-(對-甲苯基)，其中對-甲苯基係-(C6H4)-CH3，其中該-
CH3在對位位置；R6’係-CH2-CH=CR29R29’、-CH2-CH(OR26)-H(OR26)R29、-CH2C(=O)-R25或-CH2-CH2-O-R26，其中R29和R29’各自獨立地是H或烴，該烴任選地具有一個或多個雜原子；R25係H或OR27，其中R27係H或烴，該烴任選地具有一個或多個雜原子；並且R26各自獨立地是H或醇保護基。
30.一種用於製備艾日布林之方法，包含如在實施方式23至29任一項中定義的方法。
31.一種用於製備軟海綿素類似物之方法，包含如在實施方式23至29任一項中定義的方法。
可以對描述的實施方式作出某些適應和修改。因此，上面討論的實施方式被認為是說明性的而非限制性的。
Claims (31)
- 具有化學式1之化合物或其藥學上可接受的鹽：
- 如申請專利範圍第1項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中該化合物具有化學式1a之結構：
- 如申請專利範圍第1或2項所述之化合物，其中R10、R11或R12係醇保護基。
- 如申請專利範圍第1或2項所述之化合物，其中R10、R11或R12係矽基保護基。
- 如申請專利範圍第3項所述之化合物，其中R10、R11或R12係三級丁基二甲基矽基(TBS)。
- 如申請專利範圍第1至5項中任一項所述之化合物，其中R13係=O。
- 如申請專利範圍第1至6項中任一項所述之化合物，其中R9係I。
- 如申請專利範圍第1至7項中任一項所述之化合物，其中R8係-C(=O)H。
- 如申請專利範圍第1至6項中任一項所述之化合物，其中R8和R9一起形成-C(=O)-。
- 具有化學式2之化合物或其藥學上可接受的鹽：
- 如申請專利範圍第10項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中該化合物具有化學式2a之結構：
- 如申請專利範圍第1、2、3、4、5、6、7、10和11項中任一項所述之化合物，其中R8係-CH2OR18，其中R18係H或醇保護基。
- 如申請專利範圍第12項所述之化合物，其中R18係三級丁基二苯基矽基(TBDPS)。
- 具有化學式5之化合物或其鹽：
- 如申請專利範圍第14項所述之化合物或其鹽，其中該化合物具有化學式5a之結構：
- 如申請專利範圍第14或15項所述之化合物，其中R5’係H，並且R5”係-CH2SO2-(對-甲苯基)，其中對-甲苯基係-(C6H4)-CH3，其中該-CH3在對位位置。
- 如申請專利範圍第14至16項中任一項所述之化合物，其中R6’係-CH2C(=O)- R25，並且其中R25係H或OR27，其中R27係H或烴，該烴任選地具有一個或多個雜原子。
- 如申請專利範圍第1至17項中任一項所述之化合物，其中R3係H、矽基、醯基或烷氧基羰基。
- 如申請專利範圍第1至18項中任一項所述之化合物，其中R1和R2各自獨立地是H、矽基、醯基、磺醯基或烷氧基羰基，並且R1和R2至少之一不同於H。
- 如申請專利範圍第1至17項中任一項所述之化合物，其中R3與R1和R2之一，一起形成-C(=O)-，並且另一個R1或R2係H、矽基、醯基、磺醯基或烷氧基羰基。
- 如申請專利範圍第1至20項中任一項所述之化合物，其中R4係C1-3烷基。
- 如申請專利範圍第1至20項中任一項所述之化合物，其中R4係苄基。
- 一種用於製備具有化學式3之化合物或其藥學上可接受的鹽之方法，該方法包括
- 一種用於製備具有化學式1之化合物或其藥學上可接受的鹽之方法，該方法包括：
- 如申請專利範圍第24項所述之方法，其中該偶合反應係使用一鹼來進行的。
- 如申請專利範圍第25項所述之方法，其中該鹼係正丁基鋰。
- 一種用於製備具有化學式2之化合物或其藥學上可接受的鹽之方法，該方法 包括：
- 如申請專利範圍第27項所述之方法，其中R6’係-CH2C(=O)H，並且該偶合反應係使用一鎳/鉻催化劑來進行的。
- 一種用於製備具有化學式5之化合物或其鹽之方法，該方法包括：- 將具有化學式7之化合物的末端醇轉化成胺或取代的胺而形成具有化學式5之化合物
- 一種用於製備艾日布林之方法，包括如在申請專利範圍第23至29項中任一項中定義之方法。
- 一種用於製備軟海綿素類似物之方法，包括如在申請專利範圍第23至29項中任一項中定義之方法。
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