TW201518288A

TW201518288A - 稠合雜環化合物、其製備方法、藥物組合物和用途

Info

Publication number: TW201518288A
Application number: TW103135613A
Authority: TW
Inventors: zu-sheng Xu; Yang-Tong Lou
Original assignee: Shanghai Yingli Technology Co Ltd; Shanghai Chemexplorer Company Ltd
Priority date: 2013-10-16
Filing date: 2014-10-15
Publication date: 2015-05-16
Also published as: MX2016004964A; CN106831722A; US20160244432A1; EP3059238B1; IL245112B; US9656996B2; CN104557872B; NZ718487A; CA2926596C; JP2016533372A; IL245112A0; CN104557872A; SG11201602446VA; AU2014336775B2; KR101982912B1; EP3059238A4; MX381304B; CN106831721A; HK1209738A1; WO2015055071A1

Abstract

本發明公開了稠合雜環化合物、其製備方法、藥物組合物和用途。該稠合雜環化合物如式I、式II或式III所示。本發明的所述稠合雜環化合物及/或其藥學可接受的鹽的製備方法包括三條合成路線。本發明還提供了該稠合雜環化合物的藥物組合物，其含有如式I，式II，式III所示的稠合雜環化合物、其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑合物、多晶型物和其前驅藥中的一種或多種，及藥學上可接受的載體；並涉及該稠合雜環化合物及/或藥物組合物在製備激酶抑制劑中，以及製備用於防治與激酶有關的疾病的藥物中的應用。本發明的稠合雜環化合物對PI3Kδ具有選擇抑制作用，可用於製備防治癌症、感染、炎症或自身免疫性病變等細胞增殖類疾病的藥物。□

Description

稠合雜環化合物、其製備方法、藥物組合物和用途

本發明具體有關稠合雜環化合物、其製備方法、藥物組合物和用途。

磷脂醯肌醇3-激酶（PI3K）是一種胞內磷酸醯肌醇激酶，可催化磷脂醯醇的3位羥基磷酸化。PI3K可分為Ⅰ類、Ⅱ類和Ⅲ類激酶，而研究最廣泛的是能被細胞表面受體所啟動的I類PI3K。哺乳動物細胞中Ι類PI3K根據結構和受體又分為Ia類和Ib類，它們分別傳遞來自酪氨酸激酶-偶聯受體和G蛋白-偶聯受體的信號。Ia類PI3K包括PI3Kα、PI3Kβ和PI3Kδ亞型，Ib類PI3K包括PI3Kγ亞型（Trends Biochem. Sci. , 1997,22 , 267-272）。Ia類PI3K是由催化亞單位p110和調節亞單位p85所組成的二聚體蛋白，具有類脂激酶和蛋白激酶的雙重活性（Nat.Rev.Cancer 2002, 2, 489-501），被認為與細胞增殖和癌症發生，免疫疾病和涉及炎症的疾病相關。

現有技術已公開了一些作為PI3K抑制劑的化合物，例如：WO2008064093，WO2007044729，WO2008127594，WO2007127183，WO2007129161，US20040266780，WO2007072163，WO2009147187，WO2009147190，WO2010120987，WO2010120994，WO2010091808，WO2011101429，WO2011041399，WO2012040634，WO2012037226，WO2012032065，WO2012007493，WO2012135160等。

現階段還沒有小分子PI3Kδ選擇性抑制劑上市使用，因此，研製一種高效的PI3Kδ選擇性抑制劑類藥物，用於治療癌症、感染、炎症及自身免疫性病變等細胞增殖類的疾病，成為了目前的當務之急。

本發明所要解決的技術問題在於，提供了一種與現有技術完全不同的稠合雜環化合物、其製備方法、藥物組合物和用途。本發明的稠合雜環化合物是一種對PI3Kδ具有選擇性的抑制劑，可用於製備防治癌症、感染、炎症或自身免疫性病變等細胞增殖類疾病的藥物。

本發明提供了一種如式I、式II或式III所示的稠合雜環化合物、其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑合物、多晶型物或其前驅藥，

式中： A₁ 為N或CH； A₂ 為N或CH； A₃ 為N或C； A₄ 為N或C； A₅ 為O，S，N，CR^1a 或NR^5a ； A₆ 為O，S，N，CR^1b 或NR^5b ；當A₅ 為O或S時，A₆ 為N；當A₆ 為O或S時，A₅ 為N； R^1a 和R^1b 各自獨立地為氫、氘、鹵素、烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基或CN； R² 為-(CR⁸ R⁹ )_m NR⁵ R⁶ 、-(CR⁸ R⁹ )_m NR⁷ C(=Y)R⁵ 、-(CR⁸ R⁹ )_m NR⁷ S(O)₂ R⁵ 、-(CR⁸ R⁹ )_m OR⁵ 、-(CR⁸ R⁹ )_m S(O)₂ R⁵ 、-(CR⁸ R⁹ )_m S(O)₂ NR⁵ R⁶ 、-C(OR⁵ )R⁶ R⁸ 、-C(=Y)R⁵ 、-C(=Y)OR⁵ 、-C(=Y)NR⁵ R⁶ 、-C(=Y)NR⁷ OR⁵ 、-C(=O)NR⁷ S(O)₂ R⁵ 、-C(=O)NR⁷ (CR⁸ R⁹ )_m NR⁵ R⁶ 、-NR⁷ C(=Y)R⁶ 、-NR⁷ C(=Y)OR⁶ 、-NR⁷ C(=Y)NR⁵ R⁶ 、-NR⁷ S(O)₂ R⁵ 、-NR⁷ S(O)₂ NR⁵ R⁶ 、-SR⁵ 、-S(O)₂ R⁵ 、-S(O)₂ NR⁵ R⁶ 、-SC(=Y)R⁵ 、-SC(=Y)OR⁵ 、-O(CR⁸ R⁹ )_m CR⁵ R⁶ 、-O(CR⁸ R⁹ )_m NR⁵ R⁶ 、C_1-12 烷基、C_2-8 烯基、C_2-8 炔基、C_3-12 碳環基、C_2-20 雜環基、C_6-20 芳基或C_1-20 雜芳基；（R³ ）_k 表示其所在嗎啉環上的氫被0至k個R³ 取代；各個R³ 相同或彼此不同，並且各自獨立地為氫、氘、鹵素、C_1-6 烷基，或任意兩個R³ 通過單鍵、C_1-6 亞烷基或被一個或兩個雜原子取代的C_1-6 亞烷基連接在一起形成環狀結構，所述雜原子為O、N或S； A為N或CR^4a ； D為N或CR^4d ； E為N或CR^4e ； G為N或CR^4g ； J為N或CR^4j ； A、D、E、G和J不同時為N；

R^4a 、R^4d 、R^4e 、R^4g 和R^4j 各自獨立地為氫、鹵素、-CN、烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、-NR⁵ R⁶ 、-OR⁵ 、-SR⁵ 、-C(O)R⁵ 、-NR⁵ C(O)R⁶ 、-N(C(O)R⁶ )₂ 、-NR⁵ C(O)NR^5’ R⁶ 、-NR⁷ S(O)₂ R⁵ 、-C(=O)OR⁵ 或-C(=O)NR⁵ R⁶ ，或者R^4j 與R^4g ，以及與它們所連接的原子一起形成飽和、不飽和或部分不飽和的5元或6元雜環，所述5元或6元雜環與A、D、E、G和J所在的6元環相稠合；

環Q和環Q’為苯環、5至9元脂環、5至9元雜脂環，或者5元或6元雜環；環Q不為噻吩環或呋喃環；（R¹ ）_k1 表示其所在環Q或環Q’上的氫被0至k1個R¹ 取代；各個R¹ 相同或彼此不同，並且各自獨立地為鹵素、-CN、烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、-NR⁵ R⁶ 、-OR⁵ 、-SR⁵ 、-C(O)R⁵ 、-NR⁵ C(O)R⁶ 、-N(C(O)R⁶ )₂ 、-NR⁵ C(O)NR^5’ R⁶ 、-NR⁷ S(O)₂ R⁵ 、-C(=O)OR⁵ 或-C(=O)NR⁵ R⁶ ；

R⁵ 、R^5’ 、R^5a 、R^5b 、R⁶ 、R⁷ 和R^7’ 各自獨立地為氫、C_1-12 烷基、-(CH₂ )_2-3 NH₂ 、C_2-8 烯基、C_2-8 炔基、C_3-12 碳環基、C_2-20 雜環基、C_6-20 芳基或C_1-20 雜芳基，或R⁵ 、R⁶ 以及與它們直接相連的氮或碳一起形成雜環或環烷基，或R⁷ 、R^7’ 以及與R⁷ 直接相連的氮一起形成雜環；所述的雜環或環烷基可任選地被下列一個或多個基團取代：氧代、-(CH₂ )_m OR⁷ 、-NR⁷ R^7’ 、-CF₃ 、鹵素、-SO₂ R⁷ 、-C(=O)R⁷ 、-NR⁷ C(=Y)R^7’ 、-NR⁷ S(O)₂ R^7’ 、-C(=Y)NR⁷ R^7’ 、C_1-12 烷基、C_2-8 烯基、C_2-8 炔基、C_3-12 碳環基、C_2-20 雜環基、C_6-20 芳基和C_1-20 雜芳基；

（CR⁸ R⁹ ）_m 表示0~m個（CR⁸ R⁹ ）相連，R⁸ 和R⁹ 為所形成的碳鏈上的取代基，其中，各個R⁸ 以及各個R⁹ 相同或彼此不同，各自獨立地為氫、氘、鹵素、-CN、羥基、烷氧基、C_1-12 烷基、C_2-12 烯基、C_2-12 炔基、C_3-12 環烷基、C_6-12 芳基、3-12元雜環烷基或5-12元雜芳基；或R⁸ 、R⁹ 、以及與它們所連接的原子一起形成飽和或部分不飽和的C_3-12 碳環或C_2-20 雜環；

其中所述烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、碳環、雜環、雜環烷基、芳基、或雜環基可任選地被下列一個或多個基團取代：鹵素、羥基、-CN、-CF₃ 、-NO₂ 、氧代、R⁵ 、-C(=Y)R⁵ 、-C(=Y)OR⁵ 、-C(=Y)NR⁵ R⁶ 、-(CR⁸ R⁹ )_m NR⁵ R⁶ 、-(CR⁸ R⁹ )_m OR⁵ 、-NR⁵ R⁶ 、-NR⁷ C(=Y)R⁵ 、-NR⁷ C(=Y)OR⁶ 、-NR⁷ C(=Y)NR⁵ R⁶ 、-(CR⁸ R⁹ )_m NR⁷ SO₂ R⁵ 、=NR⁷ 、OR⁵ 、-OC(=Y)R⁵ 、-OC(=Y)OR⁵ 、-OC(=Y)NR⁵ R⁶ 、-OS(O)₂ (OR⁵ )、-OP(=Y)(OR⁵ )(OR⁶ )、-OP(OR⁵ )(OR⁶ )、-SR⁵ 、-S(O)R⁵ 、-S(O)₂ R⁵ 、-S(O)₂ NR⁵ R⁶ 、-S(O)(OR⁵ )、-S(O)₂ (OR⁵ )、-SC(=Y)R⁵ 、-SC(=Y)OR⁵ 、-SC(=Y)NR⁵ R⁶ 、C_1-12 烷基、C_2-8 烯基、C_2-8 炔基、C_3-12 碳環基、C_2-20 雜環基、C_6-20 芳基或C_1-20 雜芳基； Y為O、S或NR⁷ ； m、k或k1獨立地為0、1、2、3、4、5或6。所述式I中， A₁ 優選為N； A₂ 優選為N； R² 優選為-(CR⁸ R⁹ )_m NR⁵ R⁶ 、-O(CR⁸ R⁹ )_m CR⁵ R⁶ 或-O(CR⁸ R⁹ )_m NR⁵ R⁶ ； R³ 優選為氫、氘、鹵素或C_1-3 烷基； A優選為CR^4a ；R^4a 優選為氫、鹵素或C_1-3 烷基； D優選為N或CR^4d ；R^4d 優選為-NR⁷ S(O)₂ R⁵ ； E優選為CR^4e ；R^4e 優選為氫、C_1-3 烷氧基或-NR⁵ R⁶ ； G優選為N或CR^4g ；R^4g 優選為-NR⁷ S(O)₂ R⁵ ； J優選為CR^4j ；R^4j 優選為氫、鹵素或C_1-3 烷基；

或者，R^4j 與R^4g ，以及與它們所連接的原子一起形成飽和、不飽和或部分不飽和的5元或6元雜環，所述5元或6元雜環與A、D、E、G和J所在的6元環相稠合；所述5元雜環優選5元氮雜環；所述5元氮雜環優選吡唑環或吡咯環；

A、D、E、G和J不同時為N；

環Q優選苯環；

（R¹ ）_k1 表示其所在環Q上的氫被0至k1個R¹ 取代；各個R¹ 相同或彼此不同，並且各自獨立地優選鹵素；

R⁵ 、R⁶ 和R⁷ 各自獨立地優選氫、-(CH₂ )_2-3 NH₂ 或C_1-6 烷基，或R⁵ 、R⁶ 以及與它們直接相連的氮或碳一起形成雜環或環烷基，所述的雜環或環烷基可任選地被下列一個或多個基團取代：-(CH₂ )_m OR⁷ 、-SO₂ R⁷ 、-C(=O)R⁷ 、C_1-3 烷基、C_3-6 碳環基和C_2-5 雜環基；其中，所述的雜環優選含氮或含氧4~6元雜脂環，所述的環烷基優選4~6元環烷基；其中，含氮6元雜脂環優選呱啶環或呱嗪環，含氧6元雜酯環優選四氫吡喃環，含氧5元雜酯環優選四氫呋喃環，含氮5元雜脂環優選四氫吡咯環；

R⁸ 優選氫、氘、鹵素或C_1-3 烷基；

（CR⁸ R⁹ ）_m 表示0~m個（CR⁸ R⁹ ）相連，R⁸ 和R⁹ 為所形成的碳鏈上的取代基，其中，各個R⁸ 以及各個R⁹ 相同或彼此不同，各自獨立地優選氫、氘、鹵素或C_1-3 烷基；

m、k或k1獨立地較佳0或1。

所述式I中，

A₁ 和A₂ 更佳同時為N； R² 更優選為 R³ 更優選為氫； A更優選為CR^4a ；R^4a 更優選為氫； D更優選為N； E更優選為CR^4e ；R^4e 更優選為氫、甲氧基或-NH₂ ； G更優選為N或CR^4g ；R^4g 更優選； J更優選為CR^4j ；R^4j 更優選氫；

或者，R^4j 與R^4g ，以及與它們所連接的原子一起形成飽和、不飽和或部分不飽和的5元或6元雜環，所述5元或6元雜環與A、D、E、G和J所在的6元環相稠合；所述5元或6元雜環更優選吡唑環或吡咯環；

A、D、E、G和J不同時為N；

環Q更優選苯環；

（R¹ ）_k1 表示其所在環Q上的氫被0至k1個R¹ 取代；各個R¹ 相同或彼此不同，並且各自獨立地更優選氟；

m、k或k1獨立地更優選0或1。

所述式I較佳地為如下任一化合物：

所述式II中， A₁ 優選N或CH； A₂ 優選N或CH； A₃ 優選N或C； A₄ 優選N或C； A₅ 優選N； A₆ 優選CR^1b ；R^1b 優選氫或氘； R² 優選-(CR⁸ R⁹ )_m NR⁵ R⁶ ；（R³ ）_k 表示其所在嗎啉環上的氫被0至k個R³ 取代；各個R³ 相同或彼此不同，並且各自獨立地優選氫、氘、鹵素或C_1-3 烷基； A優選CR^4a ；R^4a 優選氫、鹵素或C_1-3 烷基； D優選N或CR^4d ；R^4d 優選氫、鹵素或C_1-3 烷基； E優選CR^4e ；R^4e 優選氫、鹵素或C_1-3 烷基； G優選CR^4g ；R^4g 優選-NR⁷ S(O)₂ R⁵ ； J優選CR^4j ；R^4j 優選氫；

或者，R^4j 與R^4g ，以及與它們所連接的原子一起形成飽和、不飽和或部分不飽和的5元雜環，所述5元雜環與A、D、E、G和J所在的6元環相稠合；其中，所述5元雜環優選5元氮雜環；所述的5元氮雜環優選吡唑環或吡咯環；

R⁵ 、R⁶ 和R⁷ 各自獨立地優選氫、C_1-6 烷基、-(CH₂ )_2-3 NH₂ 、C_2-4 烯基或C_2-4 炔基，或R⁵ 、R⁶ 以及與它們直接相連的氮一起形成可任選地被下列一個或多個基團取代的雜環：氧代、-(CH₂ )_m OR⁷ 、-CF₃ 、鹵素、-SO₂ R⁷ 、-C(=O)R⁷ 、C_1-3 烷基、C_3-6 碳環基或C_2-5 雜環基；其中，R⁵ 、R⁶ 以及與它們直接相連的氮一起形成的雜環優選含氮6元雜脂環，所述含氮6元雜脂環優選呱啶環或呱嗪環；

（CR⁸ R⁹ ）_m 表示0~m個（CR⁸ R⁹ ）相連，R⁸ 和R⁹ 為所形成的碳鏈上的取代基，其中，各個R⁸ 以及各個R⁹ 相同或彼此不同，各自獨立地優選氫、氘、鹵素、-CN、羥基或C_1-3 烷基；

其中所述烷基、烯基、炔基、碳環基、雜環或雜環基可任選地被下列一個或多個基團取代：鹵素、羥基、-CN、-CF₃ 、-NO₂ 或氧代； m或k獨立地優選0或1。所述式II中， A₁ 、A₃ 和A₅ ，或者，A₂ 、A₄ 和A₅ 更優選同時為N；當A₁ 、A₃ 和A₅ 為N時，A₂ 、A₄ 和A₆ 同時為CH；當A₂ 、A₄ 和A₅ 為N時，A₁ 、A₃ 和A₆ 同時為CH； R² 更優選-(CR⁸ R⁹ )_m NR⁵ R⁶ ；（R³ ）_k 表示其所在嗎啉環上的氫被0至k個R³ 取代；各個R³ 相同或彼此不同，並且各自獨立地更優選氫或氘； A更優選CR^4a ；R^4a 更優選氫； D更優選N或CR^4d ；R^4d 更優選氫； E更優選CR^4e ；R^4e 更優選氫； G更優選CR^4g ；R^4g 更優選-NR⁷ S(O)₂ R⁵ ； J更優選CR^4j ；R^4j 更優選氫；

或者，R^4j 與R^4g ，以及與它們所連接的原子一起形成飽和、不飽和或部分不飽和的5元氮雜環，所述5元氮雜環與A、D、E、G和J所在的6元環相稠合；其中，所述5元氮雜環更優選吡唑環或吡咯環；

R⁵ 、R⁶ 和R⁷ 各自獨立地更優選氫、C_1-3 烷基、-(CH₂ )₂ NH₂ ，或R⁵ 、R⁶ 以及與它們直接相連的氮一起形成可任選地被下列一個或多個基團取代的雜環：-SO₂ R⁷ 或C_1-3 烷基；其中，R⁵ 、R⁶ 以及與它們直接相連的氮一起形成的雜環更優選含氮6元雜脂環，所述含氮6元雜脂環優選呱啶環或呱嗪環；

（CR⁸ R⁹ ）_m 表示0~m個（CR⁸ R⁹ ）相連，R⁸ 和R⁹ 為所形成的碳鏈上的取代基，其中，各個R⁸ 以及各個R⁹ 相同或彼此不同，各自獨立地更優選氫或氘；

其中所述烷基、雜環或雜環基可任選地被下列一個或多個基團取代：鹵素、羥基、-CN、-CF₃ 、-NO₂ 或氧代；

m或k獨立地更優選0或1。

所述式II中，較佳地，

A₁ 、A₃ 和A₅ ，或者，A₂ 、A₄ 和A₅ 同時為N；

當A₁ 、A₃ 和A₅ 為N時，A₂ 、A₄ 和A₆ 同時為CH；

當A₂ 、A₄ 和A₅ 為N時，A₁ 、A₃ 和A₆ 同時為CH；

R² 為；

（R³ ）_k 表示其所在嗎啉環上的氫被0至k個R³ 取代；各個R³ 相同或彼此不同，並且各自獨立地為氫或氘；

A為CR^4a ；R^4a 為氫；

D為N或CR^4d ；R^4d 為氫；

E為CR^4e ；R^4e 為氫；

G為CR^4g ；R^4g 為-NR⁷ S(O)₂ R⁵ ；

J為CR^4j ；R^4j 為氫；

或者，R^4j 與R^4g ，以及與它們所連接的原子一起形成飽和、不飽和或部分不飽和的5元氮雜環，所述5元氮雜環與A、D、E、G和J所在的6元環相稠合；其中，所述5元氮雜環為吡唑環或吡咯環；

R⁵ 和R⁷ 各自獨立地為氫或C_1-3 烷基；

（CR⁸ R⁹ ）_m 表示0~m個（CR⁸ R⁹ ）相連，R⁸ 和R⁹ 為所形成的碳鏈上的取代基，其中，各個R⁸ 以及各個R⁹ 相同或彼此不同，各自獨立地為氫或氘；

其中所述烷基為被羥基取代；

m或k獨立地為0或1。

所述式II更佳地為如下任一化合物：

所述式III中，

A₁ 優選N；

A₂ 優選N；

R² 優選-(CR⁸ R⁹ )_m NR⁵ R⁶ 或-(CR⁸ R⁹ )_m OR⁵ ；

（R³ ）_k 表示其所在嗎啉環上的氫被0至k個R³ 取代；各個R³ 相同或彼此不同，並且各自獨立地優選氫、氘、鹵素或C_1-3 烷基；

A優選CR^4a ；R^4a 優選氫、鹵素或C_1-3 烷基；

E優選CR^4e ；R^4e 優選C_1-6 烷氧基；

J優選CR^4j ；R^4j 優選氫；

環Q’ 優選苯環或5元雜環；（R¹ ）_k1 表示其所在環Q’上的氫被0至k1個R¹ 取代；各個R¹ 相同或彼此不同，並且各自獨立地優選鹵素、-CN或C_1-12 烷基；

R⁵ 、R⁶ 、R⁷ 和R^7’ 各自獨立地優選氫、C_1-6 烷基、-(CH₂ )_2-3 NH₂ 、C_3-6 碳環基或C_2-5 雜環基，或R⁵ 、R⁶ 以及與它們直接相連的氮一起形成可任選地被下列一個或多個基團取代的雜環： -NR⁷ R^7’ 、C_1-3 烷基、C_3-6 碳環基或C_2-5 雜環基；

（CR⁸ R⁹ ）_m 表示0~m個（CR⁸ R⁹ ）相連，R⁸ 和R⁹ 為所形成的碳鏈上的取代基，其中，各個R⁸ 以及各個R⁹ 相同或彼此不同，各自獨立地優選氫、氘或C_1-3 烷基；

m，k或k1獨立地優選0或1。

所述式III中，

A₁ 更優選N；

A₂ 更優選N；

R² 更優選-(CR⁸ R⁹ )_m NR⁵ R⁶ 或-(CR⁸ R⁹ )_m OR⁵ ；

（R³ ）_k 表示其所在嗎啉環上的氫被0至k個R³ 取代；各個R³ 相同或彼此不同，並且各自獨立地更優選氫或氘；

A更優選CR^4a ；R^4a 更優選氫；

E更優選CR^4e ；R^4e 更優選C_1-3 烷氧基；

J更優選CR^4j ；R^4j 更優選氫；

環Q’ 更優選苯環或5元雜環，所述5元雜環較佳地為噻吩環或咪唑環；（R¹ ）_k1 表示其所在環Q’上的氫被0至k1個R¹ 取代；各個R¹ 相同或彼此不同，並且各自獨立地更優選C_1-3 烷基；

R⁵ 、R⁶ 、R⁷ 和R^7’ 各自獨立地更優選氫、C_1-3 烷基、-(CH₂ )_2-3 NH₂ 、C_3-6 碳環基或C_2-5 雜環基，或R⁵ 、R⁶ 以及與它們直接相連的氮一起形成可任選地被下列一個或多個基團取代的雜環： -NR⁷ R^7’ 、C_1-3 烷基、C_3-6 碳環基或C_2-5 雜環基，所述C_2-5 雜環基較佳地為呱啶環、吡喃環、四氫吡咯環或氧雜環丁烷；

m、k或k1獨立地優選0或1。

所述式III中，較佳的，

A₁ 為N；

A₂ 為N；

R² 為；

A為CR^4a ；R^4a 為氫；

E為CR^4e ；R^4e 為甲氧基；

J為CR^4j ；R^4j 為氫；

環Q’ 為苯環或5元雜環，所述5元雜環為噻吩環或咪唑環；（R¹ ）_k1 表示其所在環Q’上的氫被0至k1個R¹ 取代；各個R¹ 相同或彼此不同，並且各自獨立地為甲基；

m、k或k1獨立地為0或1。

所述式III更佳地為如下任一化合物：

本發明還提供了所述稠合雜環化合物、其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑合物、多晶型物或其前驅藥的製備方法，其可以用商業上可獲得的原料、通過已知的方法、結合本發明所公開的內容合成得到，具體路線如下：

（反應路線I包括以下步驟）：

（反應路線II包括以下步驟）：

（反應路線III包括以下步驟）：

（反應路線IV包括以下步驟）：

其中，各取代基如上所述，且通式I中當R² 為-O(CR⁸ R⁹ )_m CR⁵ R⁶ 或-O(CR⁸ R⁹ )_m NR⁵ R⁶ 時，採用反應路線IV進行合成，通式I中當R² 不為-O(CR⁸ R⁹ )_m CR⁵ R⁶ 或-O(CR⁸ R⁹ )_m NR⁵ R⁶ 時採用反應路線I進行合成；X¹ 為Cl、Br或者碘。

上述四條反應路線中涉及的化學反應所採用的條件和步驟均可參照本領域常規的此類反應的條件和步驟進行，具體可參照文獻：J. Org. Chem. 2011, 76, 2762–2769；R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989); T. W. Greene和P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3^rd ED., John Wiley and Sons (1999); L. Fieser和M. Fieser, Fieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994); 以及L. Paquette(編)，Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995)及其後續的版本，此外，上述方法所得的化合物還可以參照上述文獻的相關方法，進一步通過對外周位置進行修飾而獲得本發明的其它目標化合物。

本發明還提供了如下任一化合物：

。

按照上述方法製備得到的至少一種稠合雜環化合物、其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑合物、多晶型物或其前驅藥可以通過柱層析、高效液相色譜、結晶或其它適當的條件進行純化。

所述柱層析、高效液相色譜和結晶等純化方法的條件和步驟均可按照本領域常規的條件和步驟選擇。

本發明提供的上述稠合雜環化合物可以表現出互變異構、結構異構和立體異構現象。本發明包括其任意互變或結構或立體異構形式及其混合物，它們具有調節激酶活性的能力，並且此能力並不限於任何一種異構或其混合物的形式。

本發明還提供了所述如式I，式II或式III所示的稠合雜環化合物、其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑合物、多晶型物或其前驅藥，在製備激酶抑制劑中的應用。

本發明還提供了所述如式I，式II或式III所示的稠合雜環化合物、其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑合物、多晶型物或其前驅藥在製備用於防治與激酶有關的疾病的藥物中的應用。

本發明中，所述激酶優選為PI3激酶(PI3K)，進一步優選PI3激酶（PI3K）的p110 δ亞型。

本發明還提供了一種藥物組合物，所述藥物組合物含有治療有效劑量的如式I，式II，式III所示的稠合雜環化合物、其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑合物、多晶型物和其前驅藥中的一種或多種，以及藥學上可接受的載體。

本發明中，所述「治療有效劑量」表示（i）預防或治療本申請所述的具體疾病或病症的本發明化合物的量，（ii）削弱、改善或消除本申請所述的具體疾病或病症的一種或多種症狀的本發明化合物的量，或（iii）預防或延遲本申請所述的具體疾病或病症的一種或多種症狀的發作的本發明化合物的量。治療人類患者的劑量可為0.0001mg/kg～50mg/kg，最通常為0.001 mg/kg～10mg/kg體重，例如0.01 mg/kg～1mg/kg範圍內。這樣的劑量可給予例如每日1-5次。

根據治療目的，可將藥物組合物製成各種類型的給藥單位劑型，如片劑、丸劑、粉劑、液體、懸浮液、乳液、顆粒劑、膠囊、栓劑和針劑（溶液及懸浮液）等，優選液體、懸浮液、乳液、栓劑和針劑（溶液及懸浮液）等。

為了使片劑形式的藥物組合物成形，可使用本領域任何已知並廣泛使用的賦形劑。例如，載體，如乳糖、白糖、氯化鈉、葡萄糖、尿素、澱粉、碳酸鈣、高嶺土、結晶纖維素和矽酸等；黏合劑，如水、乙醇、丙醇、普通糖漿、葡萄糖溶液、澱粉溶液、明膠溶液，羧甲基纖維素、紫膠、甲基纖維素和磷酸鉀、聚乙烯吡咯烷酮等；崩解劑，如乾澱粉、藻酸鈉、瓊脂粉和海帶粉，碳酸氫鈉、碳酸鈣、聚乙烯脫水山梨醇的脂肪酸酯、十二烷基硫酸鈉、硬脂酸單甘酯、澱粉和乳糖等；崩解抑制劑，如白糖、甘油三硬脂酸酯、椰子油和氫化油；吸附促進劑，如季胺鹼和十二烷基硫酸鈉等；潤濕劑，如甘油、澱粉等；吸附劑，如澱粉、乳糖、高嶺土、膨潤土和膠體矽酸等；以及潤滑劑，如純淨的滑石，硬脂酸鹽、硼酸粉和聚乙二醇等。還可以根據需要選用通常的塗漬材料製成糖衣片劑、塗明膠膜片劑、腸衣片劑、塗膜片劑、雙層膜片劑及多層片劑。

為了使丸劑形式的藥物組合物成形，可使用本領域任何已知的並廣泛使用的賦形劑，例如，載體，如乳糖，澱粉，椰子油，硬化植物油，高嶺土和滑石粉等；黏合劑，如阿拉伯樹膠粉，黃蓍膠粉，明膠和乙醇等；崩解劑，如瓊脂和海帶粉等。

為了使栓劑形式的藥物組合物成形，可使用本領域任何已知並廣泛使用的賦性劑，例如，聚乙二醇，椰子油，高級醇，高級醇的酯，明膠和半合成的甘油酯等。

為了製備針劑形式的藥物組合物，可將溶液或懸浮液消毒後（最好加入適量的氯化鈉，葡萄糖或甘油等），製成與血液等滲壓的針劑。在製備針劑時，也可使用本領域內任何常用的載體。例如，水，乙醇，丙二醇，乙氧基化的異硬脂醇，聚氧基化的異硬脂醇和聚乙烯脫水山梨醇的脂肪酸酯等。此外，還可加入通常的溶解劑、緩衝劑和止痛劑等。

本發明中，所述藥物組合物的給藥方法沒有特殊限制。可根據病人年齡、性別和其它條件及症狀，選擇各種劑型的製劑給藥。例如，片劑、丸劑、溶液、懸浮液、乳液、顆粒劑或膠囊口服給藥；針劑可以單獨給藥，或者和注射用輸送液（如葡萄糖溶液及氨基酸溶液）混合進行靜脈注射；栓劑為給藥到直腸。

本發明還提供了所述藥物組合物在製備激酶抑制劑中的應用。

本發明還提供了所述藥物組合物在製備防治與激酶有關的疾病的藥物中的用途。

所述的「激酶」優選為PI3激酶。

本發明中，所述的「與激酶有關的疾病」包括但不限於：癌症、免疫疾病、代謝及/或內分泌功能障礙、心血管疾病、病毒感染和炎症，和神經疾病中的一種或多種，優選癌症及/或免疫疾病。所述的免疫疾病包括但不限於類風濕性關節炎、牛皮癬、潰瘍性結腸炎、克羅恩病和全身性紅斑狼瘡中的一種或多種；所述的心血管疾病包括但不限於血液腫瘤；所述的病毒感染和炎症包括但不限於哮喘及/或異位性皮膚炎。

除非另有說明，在本發明說明書和申請專利範圍中出現的以下術語具有下述含義：

在此使用的「烷基」（包括單獨使用及包含在其它基團中時）意指包括1~20個碳原子的支鏈和直鏈的飽和脂族烴基，優選1~12個碳原子，更優選1~6個碳原子，比如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、異丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、4,4-二甲基戊基、2,2,4-三甲基戊基、十一烷基、十二烷基，及它們的各種異構體等等；以及包含下述任意一種或多種取代基的上述烷基：氘、鹵素（優選F、Br、Cl或I）、烷氧基、芳基、芳氧基、芳基取代的芳基或二芳基、芳烷基、芳烷氧基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、環烷基烷基、環烷基烷氧基、氨基、任選被取代的氨基（如1~2個C₁ ~C₃ 烷基取代的氨基，或前述提到過的-NR⁷ C(=Y)R⁵ ）、羥基、羥基烷基、醯基、醛基、雜芳基、雜芳氧基、雜環烷基、雜環烷氧基、芳基雜芳基、芳基烷氧羰基、雜芳基烷基、雜芳基烷氧基、芳氧烷基、芳氧芳基、烷氨基、醯氨基、芳基羰基氨基、C₂ ～C₂₀ 雜環基、硝基、腈基、巰基、鹵代烷基、三鹵烷基（如三氟甲基）及/或烷硫基。本發明中所述的確定了碳數範圍的「C_x1 -_y1 」烷基（x1和y1為整數），如「C₁ ～C₁₂ 烷基」，除碳數範圍與本段中「烷基」的碳數定義範圍不同外，其餘定義均相同。

在此使用的「亞烷基」（包括單獨使用及包含在其它基團中時）意指包括1~20個碳原子的支鏈和直鏈的亞飽和脂族烴基，優選1~12個碳原子，更優選1~6個碳原子，比如亞甲基、亞乙基、亞丙基、亞異丙基、亞正丁基、亞叔丁基、亞異丁基、亞戊基、亞己基、亞庚基、亞辛基、亞壬基、亞癸基、亞（4,4-二甲基戊基）、亞（2,2,4-三甲基戊基）、亞十一烷基、亞十二烷基，及它們的各種異構體等等；以及包含下述任意1-4種取代基的上述亞烷基：氘、鹵素（優選F、Br、Cl或I）、烷基、烷氧基、芳基、芳氧基、芳基取代的芳基或二芳基、芳烷基、芳烷氧基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、環烷基烷基、環烷基烷氧基、氨基、任選被取代的氨基（如1~2個C₁ ~C₃ 烷基取代的氨基）、羥基、羥基烷基、醯基、醛基、雜芳基、雜芳氧基、雜環烷基、雜環烷氧基、芳基雜芳基、芳基烷氧羰基、雜芳基烷基、雜芳基烷氧基、芳氧烷基、芳氧芳基、烷氨基、醯氨基、芳基羰基氨基、硝基、腈基、巰基、鹵代烷基、三鹵烷基（如三氟甲基）及/或烷硫基；上述取代基中的一種或多種也可與亞烷基連接成環，從而形成並環或螺環。

術語「脂環」、「碳環基」或「環烷基」（包括單獨使用及包含在其它基團中時）包含飽和或部分不飽和（包含1或2個雙鍵）的包含1-3個環的環狀碳氫基團，其包括單環烷基、以並環或橋環形式出現的雙環烷基或三環烷基，其包含3-20個可形成環的碳，優選3-12個碳，例如：環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、環癸烷和環十二烷基、環己烯基；環烷基可被下述任意1-4種取代基取代：氘、鹵素、烷基、烷氧基、羥基、芳基、芳氧基、芳烷基、環烷基、烷氨基、醯氨基、氧、醯基、芳基羰基氨基、氨基、硝基、腈基、巰基及/或烷硫基及/或任意烷基取代基。此外，任何環烷基環可以稠合於環烷基、芳基、雜芳基或雜環烷基環上，從而形成並環、橋環或螺環。

術語「烷氧基」表示通過氧橋連接的具有所述碳原子數目的環狀或者非環狀烷基。由此，「烷氧基」包含以上烷基和環烷基的定義。

術語「烯基」是指含有指定數目碳原子和至少一個碳碳雙鍵的直鏈、支鏈或者環狀非芳香烴基。優選存在一個碳碳雙鍵，並且可以存在高達四個非芳香碳碳雙鍵。由此，「C₂ ～C₁₂ 烯基」是指具有2-12個碳原子的烯基。「C₂ ～C₆ 烯基」是指具有2-6個碳原子的烯基，包括乙烯基、丙烯基、丁烯基、2-甲基丁烯基和環己烯基。烯基的直鏈、支鏈或者環部分可以含有雙鍵，並且如果表明為取代烯基，那麼可以被取代。

術語「炔基」是指含有指定數目碳原子和至少一個碳碳三鍵的直鏈、支鏈或者環狀烴基。其中可以存在高達三個碳碳三鍵。由此，「C₂ ～C₁₂ 炔基」是指具有2-12個碳原子的炔基。「C₂ ～C₆ 炔基」是指具有2-6個碳原子的炔基，包括乙炔基、丙炔基、丁炔基和3-甲基丁炔基等等。

在此使用的「芳基」是指任何穩定的在各環中可高達7個原子的單環或者雙環碳環，其中至少一個環是芳香環。上述芳基單元的實例包括苯基、萘基、四氫萘基、2,3-二氫化茚基、聯苯基、菲基、蒽基或者苊基（acenaphthyl）。可以理解，在芳基取代基是二環取代基，且其中一個環是非芳香環的情況中，連接是通過芳環進行的。以及包含下述任意一種或多種取代基的上述芳基：氘、鹵素（F、Br、Cl或I）、烷基、烷氧基、芳基、芳氧基、芳基取代的芳基或二芳基、芳烷基、芳烷氧基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、環烷基烷基、環烷基烷氧基、任選被取代的氨基、羥基、羥基烷基、醯基、醛基、雜芳基、雜芳氧基、雜環烷基、雜環烷氧基、芳基雜芳基、芳基烷氧羰基、雜芳基烷基、雜芳基烷氧基、芳氧烷基、芳氧芳基、烷氨基、醯氨基、芳基羰基氨基、硝基、腈基、巰基、鹵代烷基、三鹵烷基及/或烷硫基。

術語「烷硫基」表示通過硫橋連接的具有所述碳原子數目的環狀或者非環狀烷基。由此，「烷硫基」包含以上烷基和環烷基的定義。

術語「鹵素」表示氟、氯、溴、碘或砹。

術語「鹵代烷基」表示鹵素任意位置取代的烷基。由此，「鹵代烷基」包含以上鹵素和烷基的定義。

術語「鹵代烷氧基」表示鹵素任意位置取代的烷氧基。由此，「鹵代烷氧基」包含以上鹵素和烷氧基的定義。

術語「芳氧基」表示通過氧橋連接的具有所述碳原子數目的芳基。由此，「芳氧基」包含以上芳基的定義。

在此使用的術語「芳雜基」或「雜芳基」表示各環中可高達7個原子的穩定單環或者二環，其中至少一個環是芳香環並且含有1-4個選自O、N、和S的雜原子。在此定義範圍內的雜芳基包括但不限於：吖啶基、哢唑基、噌啉基、喹喔啉基、吡唑基、咪唑基、吲哚基、吲唑基、三唑基、四唑基、苯並三唑基、苯並咪唑基、苯並噁唑基、苯並噻唑基、苯並異噁唑基、苯並異噻唑基、嘌呤基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、苯並噻吩基、苯並呋喃基、喹啉基、異喹啉基、噁唑基、噁二唑基、異噁唑基、三嗪基、吡嗪基、噠嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、四氫喹啉。正如以下雜環的定義一樣，「雜芳基」還應當理解為包括任何含氮雜芳基的N-氧化物衍生物。在其中雜芳基取代基是二環取代基並且一個環是非芳香環或者不包含雜原子的情況下，可以理解，連接分別通過芳環或者通過包含環的雜原子進行。雜芳基可被下述任意1-4種取代基取代：氘、鹵素、烷基、烷氧基、羥基、芳基、芳氧基、芳烷基、環烷基、烷氨基、醯氨基、醯基、芳基羰基氨基、氨基、硝基、腈基、巰基及/或烷硫基及/或任意烷基取代基。

在此使用的術語「雜環」或者「雜環基」表示含有1-4個選自O、N和S的雜原子的5-10元芳香或者非芳香雜環，並且包括二環基團。因此，「雜環基」包括上述雜芳基以及其二氫或者四氫類似物。「雜環基」的其它實例包括但不限於以下：苯並咪唑基、苯並呋喃基、苯並呋咱基、苯並吡唑基、苯並三唑基、苯並噻吩基、苯並噁唑基、哢唑基、哢啉基、噌啉基、呋喃基、咪唑基、二氫吲哚基、吲哚基、吲唑基、異苯並呋喃基、異氮雜茚基、異喹啉基、異噻唑基、異噁唑基、萘嘧啶基、噁二唑基、噁唑基、噁唑啉、異噁唑啉、氧環丁基、吡喃基、吡嗪基、吡唑基、噠嗪基、吡啶並吡啶基、噠嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、喹喔啉基、四氫吡喃基、四唑基、四唑並吡啶基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基、三唑基、氮雜環丁烷基、1,4-二噁烷基、六氫氮雜草基、呱嗪基、呱啶基、吡咯烷基、嗎啉基、硫代嗎啉基、二氫苯並咪唑基、二氫苯並呋喃基、二氫苯並噻吩基、二氫苯並噁唑基、二氫呋喃基、二氫咪唑基、二氫吲哚基、二氫異噁唑基、二氫異噻唑基、二氫噁二唑基、二氫噁唑基、二氫吡嗪基、二氫吡唑基、二氫吡啶基、二氫嘧啶基、二氫吡咯基、二氫喹啉基、二氫四唑基、二氫噻二唑基、二氫噻唑基、二氫噻吩基、二氫三唑基、二氫氮雜環丁烷基、亞甲基二氧基苯甲醯基、四氫呋喃基和四氫噻吩基及其N-氧化物。雜環基取代基可以經其中的碳原子或者雜原子與其他基團進行連接。雜環基可被選自下列的一個或多個基團取代：鹵素、-CN、-CF₃ 、-NO₂ 、氧代、R⁵ 、-C(=Y)R⁵ 、-C(=Y)OR⁵ 、-C(=Y)NR⁵ R⁶ 、-(CR⁸ R⁹ )_n NR⁵ R⁶ 、-(CR⁸ R⁹ )_n OR⁵ 、-NR⁵ R⁶ 、-NR⁷ C(=Y)R⁵ 、-NR⁷ C(=Y)OR⁶ 、-NR⁷ C(=Y)NR⁵ R⁶ 、-(CR⁸ R⁹ )_m NR⁷ SO₂ R⁵ 、=NR⁷ 、OR⁵ 、-OC(=Y)R⁵ 、-OC(=Y)OR⁵ 、-OC(=Y)NR⁵ R⁶ 、-OS(O)₂ (OR⁵ )、-OP(=Y)(OR⁵ )(OR⁶ )、-OP(OR⁵ )(OR⁶ )、-SR⁵ 、-S(O)R⁵ 、-S(O)₂ R⁵ 、-S(O)₂ NR⁵ R⁶ 、-S(O)(OR⁵ )、-S(O)₂ (OR⁵ )、-SC(=Y)R⁵ 、-SC(=Y)OR⁵ 、-SC(=Y)NR⁵ R⁶ 、C_1-12 烷基（如取代或未取代的C₁ ～C₆ 烷基，優選取代或未取代的C₁ ～C₃ 烷基，取代基較佳的為羥基，如與烷基形成羥乙基或α-羥基異丙基）、C₂ ～C₈ 烯基、C₂ ～C₈ 炔基、C₃ ～C₁₂ 碳環基、C₂ ～C₂₀ 雜環基、C₆ ～C₂₀ 芳基或C₁ ～C₂₀ 雜芳基；其它各基團和字母的定義均同前所述。所述的C₂ ～C₂₀ 雜環基較佳的為C₂ ～C₈ 飽和雜環基，進一步優選C₄ ～C₅ 飽和雜環基，其中雜原子為N、O或S，又進一步優選雜原子數目為2個的C₄ ～C₅ 飽和雜環基，如呱嗪基、或呱啶基。所述的C₂ ～C₂₀ 雜環基中，雜原子為一個時，取代位置較佳的在碳原子或雜原子上；雜原子為兩個以上時，取代位置較佳的在雜原子上。

術語「雜脂環」或「雜環烷基」在此單獨或作為另一個基團的一部分使用時，指包含1-4個雜原子（如氮、氧及/或硫）的4-12元飽和或部分不飽和的環。所述雜環烷基基團可包含1個或多個取代基，如烷基、鹵素、氧代基及/或上文列出的任何烷基取代基。此外，任何雜環烷基環可以稠合於環烷基、芳基、雜芳基或雜環烷基環上，從而形成並環、橋環或螺環。雜環烷基取代基可以經其中的碳原子或者雜原子和其他基團進行連接。

在不違背本領域常識的基礎上，上述各優選條件，可任意組合，即得本發明各較佳實例。

本發明所用試劑和原料均市售可得。

本發明中所述的室溫指環境溫度，為10℃～35℃。

本發明的積極進步效果在於：本發明的稠合雜環化合物I，II或III是一種高效的PI3激酶（特別是PI3Kδ選擇性）抑制劑，可用於製備預防及/或治療癌症，感染，炎症及自身免疫性病變等細胞增殖類的疾病的藥物。

下面通過實施例的方式進一步說明本發明，但並不因此將本發明限制在所述的實施例範圍之中。下列實施例中未注明具體條件的實驗方法，按照常規方法和條件，或按照商品說明書選擇。

實施例1 化合物1的合成

化合物1的合成路線

化合物1-f的合成

往反應管中加入化合物1-g（參照文獻：J. Org. Chem. 2011, 76, 2762–2769方法製備）（0.5 g, 3.2 mmol），2-(4-呱啶基)-2-丙醇（0.46 g, 3.23 mmol），環戊基甲基醚（CPME）（2.1 mL）和叔戊醇（0.7 mL）。反應液用氮氣保護，在110℃下攪拌過夜。將反應液冷卻，減壓濃縮。往剩餘物中加入丙酮（6 mL）並回流，慢慢加入乙醚（10 mL）使沉澱析出，再補加乙醚（90 mL）。冷卻至室溫，過濾，濾餅乾燥得到化合物1-f（0.77 g, 收率100%）。¹ H NMR (500 MHz, DMSO-d₆ ) : d 9.19 (s, 1H), 4.25 (s, 1H), 3.38 (d,J = 12.5 Hz, 2H), 2.67 (t,J = 12.5 Hz, 2H), 1.90 (d,J = 5.0 Hz, 2H), 1.74 (d,J = 13.5 Hz, 2H), 1.44-1.57 (m, 2H), 1.36 (t,J = 12.0 Hz, 1H), 1.02 ( s, 6H)。

化合物1-c的合成

將化合物1-d （參照文獻：Heterocycles, 2012 , page 1417 – 1426方法製備）(480 mg, 2.068 mmol)，化合物1-e（參照專利：WO 2009/147187 A1方法製備）（510 mg, 2.068 mmol），Pd₂ (dba)₃ （42 mg, 0.046 mmol）， [(t-Bu)₃ PH]BF₄ （60 mg, 0.207 mmol），氟化鉀（470 mg, 8.276 mmol），四氫呋喃（15 mL）和水（1.5 mL）的混合物於氮氣氛圍下加熱至50℃攪拌反應7小時。將反應液減壓濃縮，殘餘物通過矽膠柱層析（洗脫體系：二氯甲烷/乙醇 = 20/1）純化，得化合物1-c （260 mg，39%）。LC-MS (ESI): m/z = 321.0 (M+H)⁺ 。

化合物1-b的合成

將化合物1-c (260 mg），嗎啉（160 mg）和N, N-二甲基乙醯胺(4 mL)的混合物加熱至90℃反應1小時。將反應物冷至室溫，減壓濃縮。將殘餘物用乙酸乙酯稀釋，用飽和食鹽水洗滌。將分出的有機相用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，得到粗品化合物1-b (260 mg)。LC-MS (ESI): m/z = 372.1 (M+H)⁺ 。

化合物1-a的合成

將化合物1-b(260 mg)，吡啶（2 mL）和甲磺醯氯（300 mg）的二氯甲烷（10 mL）溶液於室溫下攪拌過夜。將反應液減壓濃縮。將殘餘物通過矽膠柱層析（洗脫體系：二氯甲烷/乙醇 = 30/1）純化，得化合物1-a(150 mg，兩步總收率41%)。LC-MS (ESI): m/z = 449.9 (M+H)⁺ 。

化合物1的合成

將化合物1-a (150 mg, 0.305 mmol），化合物1-f（176 mg, 0.672 mmol），醋酸鈀（10 mg, 0.045 mmol），x-Phos（20 mg, 0.045 mmol），碳酸銫（365 mg, 1.120 mmol），四氫呋喃（15 mL）和水（1.5 mL）的混懸液在氮氣保護下加熱至72℃並攪拌過夜。將反應液冷卻，加入氫氧化鈉（80 mg）和甲醇（10 mL），在室溫下繼續攪拌2小時。將反應液用1 N鹽酸中和，減壓濃縮。將殘餘物通過矽膠製備板層析分離（展開體系：二氯甲烷/甲醇 = 8/1）純化，得化合物1（70 mg，55%）。LC-MS (ESI): m/z = 571.2 (M+H)⁺ ;¹ H NMR (400 MHz, CD₃ OD):d 8.15 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 7.99 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 7.71 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 7.62 (d,J = 6.0 Hz, 1H), 7.07 (t,J = 7.2 Hz, 1H), 3.97 (s, 5H), 3.81 (t,J = 4.8 Hz, 4H), 3.66 (t,J = 4.8 Hz, 4H), 3.03 (d,J = 12.0 Hz, 2H), 2.92 (s, 3H), 2.12 (t,J = 12.0 Hz, 2H), 1.64 (d,J = 12.0 Hz, 2H), 1.14-1.37 (m, 3H), 1.01 (s, 6H)。

實施例2 化合物2的合成

化合物2的合成路線

化合物2-a的合成

按照製備化合物1-f的方法製備，使用商購的4-甲氧基呱啶。獲得化合物2-a（800 mg, 78%），為白色固體。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ): δ 8.29 (s, 1H), 3.23 (s, 6H), 2.48 (s, 1H), 2.12 (s, 1H), 1.92 (d,J = 4.9Hz, 4H), 1.86 (s, 2H)。

化合物2的合成

按照製備化合物1的方法製備，使用化合物2-a。獲得化合物2（10 mg, 21%）。LC-MS (ESI): m/z = 543.2 (M+H)⁺ 。¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ):d 8.28 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 8.11 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 7.74 (d,J = 6.8 Hz, 1H), 7.68 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.13 (t,J = 7.2 Hz, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.98 (s, 2H), 3.89-3.91 (m, 4H), 3.74-3.77 (m, 4H), 3.27 (s, 3H), 3.15-3.21 (m, 1H), 2.99 (s, 3H), 2.80-2.83 (m, 2H), 2.24-2.29 (m, 2H), 1.86-1.88 (m, 2H), 1.54-1.63 (m, 2H)。

實施例3化合物3的合成

化合物3的合成路線

化合物3-a的合成

按照製備化合物1-f的方法製備，使用商購的化合物3-b。獲得化合物3-a（700 mg, 89%），為白色固體。

化合物3的合成

按照製備化合物1的方法製備，使用化合物3-a。獲得化合物3（48 mg, 72%）。LC-MS (ESI): m/z = 596.3 (M+H)⁺ 。¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) d 8.35(d,J =2.0 Hz, 1H), 8.18(d,J =2.0 Hz, 1H), 7.74-7.80(m, 2H), 7.19(t,J =7.2 Hz, 1H), 4.11(s, 3H), 4.03(s, 2H), 3.96-3.98(m, 4H), 3.82-3.84(m, 4H), 3.06-3.10(m, 5H), 2.53-2.55(m, 4H), 2.30-2.37(m, 1H), 2.12-2.18(m, 2H), 1.79-1.82(m, 2H), 1.57-1.72(m, 6H), 1.43-1.45(m, 2H)。

實施例4 化合物4的合成

化合物4的合成路線

化合物4-e的合成

按照製備化合物1-c的方法製備，使用商購的化合物4-f。獲得化合物4-e（0.69 g, 56%）。LC-MS (ESI): m/z = 293 (M+H)⁺ 。

化合物4-d的合成

將化合物4-e (0.68 g），嗎啉（4 mL）和N, N-二甲基乙醯胺(40 mL)的混合物加熱至90℃反應1小時。將反應物冷至室溫，過濾收集沉澱即得到化合物4-d (623 mg，78%)。LC-MS (ESI): m/z = 343.1 (M+H)⁺ 。

化合物4-b的合成

按照製備化合物1的方法製備，使用化合物4-d和化合物4-c（參照文獻：J. Org. Chem. 2011, 76, 2762–2769方法製備）。獲得化合物4-b（140 mg, 94%）。LC-MS (ESI): m/z = 507.3 (M+H)⁺ 。

化合物4-a的合成

將化合物4-b（140 mg, 0.276 mmol）的二氯甲烷/三氟乙酸溶液（v/v, 2/1，15 mL）在室溫下攪拌半小時。將反應液減壓濃縮。將殘餘物溶於5mL甲醇，然後加入過量的固體碳酸鉀中和至鹼性，用10 mL二氯甲烷稀釋。將混合物經短矽膠柱過濾，用二氯甲烷/甲醇(v/v, 10/1)混合液洗脫。將濾液減壓濃縮，得粗品化合物4-a（110 mg, 98%）。LC-MS (ESI): m/z = 407.3 (M+H)⁺ 。

化合物4的合成

將1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亞胺鹽酸鹽（52 mg, 0.271 mmol）加入到化合物4-a（110 mg, 0.278 mmol），D-乳酸（25 mg, 0.278 mmol），二異丙基乙基胺（0.1 mL）和N, N-二甲基甲醯胺（2 mL）的混合液裡，室溫攪拌2小時。將反應液過濾。將濾液通過製備HPLC純化，得化合物4（30 mg, 23%）。LC-MS (ESI): m/z = 479.3 (M+H)⁺ 。¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) d 8.68(s, 2H), 7.69-7.73(m, 2H), 7.14(t,J =8.0 Hz, 1H), 5.54(s, 2H), 4.37-4.40(m, 1H), 4.00(s, 2H), 3.88-3.91(m, 5H), 3.75-3.77(m, 4H), 3.54-3.74(m, 2H), 3.34-3.42(m, 2H), 2.50-2.58(m, 4H), 1.25(d,J =6.4 Hz, 3H)。

實施例5 化合物5的合成

化合物5的合成路線

化合物5-a的合成

按照製備化合物1-f的方法製備，使用商購的化合物5-b。獲得化合物5-a（7 g, 收率62%）。¹ H NMR (500 MHz, DMSO-d₆ ) : d 8.94 (1H, brs), 3.51-3.69 (2H, m), 3.37-3.50 (2H, m), 3.06-3.22 (2H, m), 2.89-3.04 (2H, m), 2.97 (3H ,s), 2.03 (2H, q,J = 5.0 Hz)。

化合物5的合成

按照製備化合物1的方法製備，使用化合物4-d和化合物5-a。獲得化合物5（15 mg, 10%）。LC-MS (ESI): m/z = 485.2 (M+H)⁺ 。¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) d 8.67(s, 2H), 7.69-7.71(m, 2H), 7.13(t,J =8.0 Hz, 1H), 5.43(s, 2H), 4.02(s, 2H), 3.89-3.92(m, 4H), 3.75-3.78(m, 4H), 3.20-3.23(m, 4H), 2.72(s, 3H), 2.63-2.66(m, 4H)。

實施例6 化合物6的合成

化合物6的合成路線

化合物6-b的合成

按照製備化合物1-c的方法製備，使用商購的化合物6-c。獲得化合物6-b（0.56 g, 43%）。LC-MS (ESI): m/z = 316 (M+H)⁺ 。

化合物6-a的合成

將化合物6-b (190 mg），嗎啉（0.4 mL）和N, N-二甲基乙醯胺(10 mL)的混合物加熱至80℃反應1小時。將反應物冷卻至室溫，減壓濃縮。將殘餘物通過矽膠柱層析分離（洗脫體系：二氯甲烷/甲醇 = 10/1）純化，得化合物6-a (140 mg, 64%)。LC-MS (ESI): m/z = 366.1 (M+H)⁺ 。

化合物6的合成

按照製備化合物1的方法製備，使用化合物6-a和化合物5-a。獲得化合物6（21 mg, 26%）。LC-MS (ESI): m/z = 508.2 (M+H)⁺ 。¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) d 8.04(s, 1H), 7.69-7.72(m, 2H), 7.60(d,J =8.4 Hz, 1H), 7.48(t,J =8.0 Hz, 1H), 7.41(d ,J =6.8 Hz, 1H), 7.07(t,J =8.0 Hz, 1H), 4.07(s, 2H), 3.92-3.94(m, 4H), 3.76-3.79(m, 4H), 3.23-3.25(m, 4H), 2.69-2.72(m, 7H)。

實施例7 化合物7的合成

化合物7的合成路線

化合物7-f的合成

將2-氨基-5-氟苯甲酸 (5.0 g, 32.26 mmol)，NCS (4.39 g, 32.9 mmol) 和DMF (30 mL) 的混合物在室溫下攪拌16小時。將反應液加水 (100 mL)稀釋，用乙酸乙酯(3x100 mL) 萃取。將有機相合併，用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮。將殘餘物和二氯甲烷(100 mL)一起攪拌10分鐘，過濾，得化合物7-f (3.4 g，收率56%)，為灰色固體。LC-MS (ESI): m/z = 190.0 (M+H)⁺ 。

化合物7-e的合成

將化合物7-f (3.4 g, 18 mmol) 和尿素 (10.8 g, 180 mmol) 的混合物在180^o C下攪拌3 小時。將反應混合物冷卻，將析出固體的用水洗滌，乾燥，得到化合物7-e ( 3.8 g, 99%)，為灰色固體粉末。LC-MS (ESI): m/z = 215.0 (M+H)⁺ 。

化合物7-d的合成

將化合物7-e (3.1 g, 14.5 mmol) 和三氯氧磷 (30 mL) 的混合物在110^o C下攪拌16 h。將反應混合物冷卻，減壓濃縮。往殘餘物中加入冰水，用二氯甲烷(3x100 mL) 萃取。將有機相合併，用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮。將殘餘物通過矽膠柱層析分離 (洗脫體系：石油醚/乙酸乙酯 = 50/1)純化，得到化合物7-d (1.8 g, 50%)，為白色固體。LC-MS (ESI): m/z = 251.1 (M+H)⁺ 。

化合物7-c的合成

將化合物7-d (400 mg, 1.6 mmol)，化合物1-e (400 mg, 1.6 mmol)，Pd₂ (dba)₃ (30 mg, 0.032 mmol)，t -Bu₃ PH^. BF₄ (24 mg, 0.08 mmol)，氟化鉀 (372 mg, 6.4 mmol) 和THF與水的混合液 (10/1, v/v, 25 mL)在氮氣保護下於50⁰ C攪拌2小時。將反應混合物減壓濃縮。往殘餘物中加入二氯甲烷 (50 mL)，依次用水和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮。將殘餘物通過矽膠柱層析分離 (洗脫體系：石油醚/乙酸乙酯 = 25/1至10/1)純化，得到化合物7-c (150 mg，28%)，為黃色固體。LC-MS (ESI): m/z = 339.0 (M+H)⁺ 。

化合物7-b的合成

將甲基磺醯氯 (254 mg, 2.22 mmol)滴加入化合物7-c (150 mg, 0.44 mmol) ，吡啶 (4 mL)和二氯甲烷(30 mL)的混合物中，室溫攪拌16小時。將反應液減壓濃縮。往殘餘物中加入二氯甲烷 (50 mL)，依次用水和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮。將殘餘物通過矽膠柱層析分離 (洗脫體系：石油醚/乙酸乙酯 = 1/1)純化，得到化合物7-b (50 mg， 27%) ，為黃色固體。LC-MS (ESI): m/z = 417.0 (M+H)⁺ 。

化合物7-a的合成

將化合物7-b (50 mg, 0.12 mmol) ，嗎啉 (52 mg, 0.60 mmol) 和N,N -二甲基乙醯胺 (2 mL)的混合物在90^o C下攪拌1 小時。將反應混合物用乙酸乙酯(20 mL)稀釋，依次用水和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，得到化合物7-a (55 mg，98%)，為黃色固體。LC-MS (ESI): m/z = 468.1 (M+H)⁺ 。

化合物7的合成

按照製備化合物1的方法製備，使用化合物7-a和化合物3-a。獲得化合物7（40 mg, 61%）。LC-MS (ESI): m/z = 614.2 (M+H)⁺ 。¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) d 8.32 (1H, d,J = 2.0 Hz), 8.16 (1H, d,J = 2.0 Hz), 7.66-7.62 (1H, m), 7.38-7.34 (1H, m), 4.11 (3H, s), 4.00 (2H, s), 3.93 (4H, t,J = 4.4 Hz), 3.82 (4H, t,J = 4.4 Hz), 3.07-3.04 (5H, m), 2.64-2.61 (4H, m), 2.48-2.42 (2H, m), 2.21-2.15 (2H, m), 1.91-1.87 (2H, m), 1.76-1.67 (6 H, m), 1.48-1.46 (2H, m)。

實施例8 化合物8的合成

化合物8的合成路線

化合物8-a的合成

按照製備化合物1-f的方法製備，使用商購的化合物8-b。獲得化合物8-a（500 mg, 68%），為白色固體。

化合物8的合成

按照製備化合物1的方法製備，使用化合物8-a和化合物7-a。獲得化合物8（30 mg, 36%）。LC-MS (ESI): m/z = 600.3 (M+H)⁺ 。¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) d 8.32 (1H, d,J = 2.4 Hz), 8.16 (1H, d,J = 2.4 Hz), 7.68-7.65 (1H, m), 7.38-7.34 (1H, m), 4.12 (3H, s), 4.02 (2H, s), 3.94-3.91 (4H, m), 3.82 (4H, t,J = 4.4 Hz), 3.07-3.02 (5H, m), 2.90-2.88 (3H, m), 2.47-2.45 (2H, m), 2.25-2.19 (2H, m), 2.01-1.81 (8H, m)。

實施例9 化合物9的合成

化合物9的合成路線

化合物9-a的合成

按照製備化合物1-f的方法製備，使用商購的化合物9-b。獲得化合物9-a（180 mg, 62%），為白色固體。

化合物9的合成

按照製備化合物1的方法製備，使用化合物9-a和化合物7-a。獲得化合物9（20 mg, 36%）。LC-MS (ESI): m/z = 586.3 (M+H)⁺ 。¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) d 8.32 (1H, d,J = 2.0 Hz), 8.16 (1H, d,J = 2.0 Hz), 7.67-7.65 (1H, m), 7.40-7.34 (1H, m), 4.12 (3H, s), 4.03 (2H, s), 3.93 (4H, t,J = 4.4 Hz), 3.82 (4H, t,J = 4.4 Hz), 3.70 (1H, s), 3.37-3.35 (3H, m), 3.07 (3H, s), 2.99-2.95 (2H, m), 2.25-2.14 (5H, m), 1.78-1.75 (2H, m), 1.55-1.47 (2H, m)。

實施例10 化合物10的合成

化合物10的合成路線

化合物10的合成

按照製備化合物1的方法製備，使用化合物7-a。獲得化合物10（19 mg, 61.3%）。LC-MS (ESI): m/z = 589.2 (M+H)⁺ 。¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) d 8.33 (1H, d,J = 2.0 Hz), 8.17 (1H, d,J = 2.4 Hz), 7.70-7.68 (1H, m), 7.38-7.35 (1H, m), 4.12 (3H, s), 4.03 (2H, s), 3.95 (4H, t,J = 4.4 Hz), 3.83 (4H, t,J = 4.4 Hz), 3.11-3.05 (5H, m), 2.16 (2H, t,J = 10.8 Hz), 1.77 (2H, d,J = 12.4 Hz), 1.51-1.45 (2H, m), 1.37-1.34 (1 H, m), 1.21 (6H, s)。

實施例11 化合物11的合成

化合物11的合成路線

化合物11-c的合成

將化合物11-d （參照專利：WO 2004/087707A1方法製備）（300 mg, 1.12 mmol），11-e（參照文獻：Synlett 2009, No. 4, 615–619方法製備）（367 mg, 1.12 mmol），PdCl₂ (dppf)^. CH₂ Cl₂ (90 mg, 0.112 mmol），2 N碳酸鈉水溶液（4.48 mL , 8.96 mmol）和乙二醇二甲醚（12 mL）的混合物於氮氣氛圍下於85℃攪拌過夜。將反應混合物通過矽藻土過濾，將濾液減壓濃縮。將殘餘物通過矽膠柱層析（洗脫體系：石油醚/乙酸乙酯 = 4/1）純化，得化合物11-c （261 mg，54%）。LC-MS (ESI): m/z = 432 (M+H)⁺ 。

化合物11-b的合成

按照製備化合物6-a的方法製備，使用化合物11-c。獲得化合物11-b（256 mg, 88%）。LC-MS (ESI): m/z = 505 (M+Na)⁺ 。

化合物11-a的合成

按照製備化合物1的方法製備，使用化合物11-b和化合物5-a。獲得化合物11-a（30 mg, 28%）。LC-MS (ESI): m/z = 581 (M+H)⁺ 。

化合物11的合成

將三氟乙酸（0.076 mL,1.04 mmol）慢慢滴加入化合物11-a（30 mg, 0.052 mmol）的二氯甲烷(2.0 mL)溶液中，在室溫下攪拌3小時。將反應液用乙酸乙酯（15 mL）稀釋，用氨水 (2x10 mL) 洗滌。將有機相分出，用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，得到化合物11 (26 mg, 100%)。LC-MS (ESI): m/z = 497 (M+H)⁺ ;¹ H NMR (500MHz, CDCl₃ ) d7.88 (1H, s), 7.28 (1H, s), 7.60(1H, d,J = 7.0 Hz), 7.56(1H, d,J = 8.0 Hz), 7.44(1H, t,J = 7.5Hz), 6.45 (1H, s), 3.77(4H, t,J = 5.0 Hz),3.71 (2H, s), 3.64(4H, t,J = 5.0 Hz), 3.21(4H, s), 2.70(3H, s), 2.64(4H, s)。

實施例12 化合物12的合成

化合物12的合成路線

化合物12-f的合成

將化合物12-g（1 g, 3.35 mmol），化合物12-h（1.05 g, 4.11 mmol），三苯基磷（0.21 g, 0.80 mmol），醋酸鈀（0.09 g, 0.40 mmol），THF（50 mL）和飽和碳酸氫鈉水溶液（5 mL）的混合物在氮氣保護下於90℃攪拌過夜。將反應液用THF稀釋，通過矽藻土過濾，用THF洗滌濾餅。將濾液減壓濃縮，將殘餘物通過矽膠柱層析分離（洗脫體系：二氯甲烷/甲醇 = 10/1）純化，得化合物12-f (0.68 g, 60%)。 LC-MS (ESI): m/z = 289.0 (M+H)⁺ 。

化合物12-e的合成

將Boc₂ O（1.25 mmol）, 4-二甲氨基吡啶（10 mg），化合物12-f（90 mg, 0.25 mmol）和THF（20 mL）的混合液在室溫下攪拌過夜。將反應液減壓濃縮，將殘餘物通過矽膠柱層析分離（石油醚/乙酸乙酯 = 5/1-2/1）純化，得到化合物12-e（0.91 g, 75%)，為白色固體。

化合物12-d的合成

將嗎啉（0.7 mL, 7.95 mmol）加入到化合物12-e（886 mg, 1.50 mmol）的DMF（20 mL）溶液中，將反應液在60℃下攪拌過夜。將水（10 mL）加入到反應混合物中，將混合物過濾。將濾餅用水洗滌，乾燥，然後通過矽膠柱層析純化，得到化合物12-d（875 mg, 98%)。

化合物12-c的合成

將三氟乙酸（3 mL）滴加到化合物12-d（900 mg, 0.19 mmol）的二氯甲烷（4 mL）溶液中，將反應液在室溫下攪拌1小時。將反應液減壓濃縮，將剩餘物用飽和碳酸鈉水溶液調至鹼性，用乙酸乙酯萃取。將有機層合併，先後用水和飽和氯化鈉水溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，得到化合物12-c（370 mg, 83%），為黃色固體。

化合物12-b的合成將化合物12-c（170 mg, 0.58 mmol），2-溴丙二醛（102 mg, 0.68 mmol）和乙腈（10 mL）的混合物在50℃下攪拌過夜。將反應液用飽和碳酸氫鈉水溶液調至pH值大於8，用乙酸乙酯萃取。將有機層合併，經飽和氯化鈉洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，得到化合物12-b，直接用於下一步反應。

化合物12的合成

將化合物12-a（107 mg, 0.75 mmol），氰基硼氫化鈉（109 mg, 1.73 mmol）和乙酸（1滴）加入到上步得到的化合物12-b（230 mg, 0.58 mmol）的1, 2-二氯乙烷（3 mL）溶液中，將反應液在25℃下攪拌過夜。使用飽和碳酸氫鈉水溶液（10 mL）將反應液稀釋，用二氯甲烷萃取。將有機層合併，先後用水和飽和氯化鈉水溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮。將殘餘物通過製備TLC分離純化，得到化合物12 (8 mg，兩步3%)。LC-MS (ESI): m/z = 475.3(M+H)⁺ 。¹ H NMR (400MHz, CDCl₃ ) d 8.33-8.48 (2H, m), 7.62 (1H, s), 7.61 (1H, s), 7.51 (1H, d,J = 8.0 Hz), 7.36 (1H, t,J = 8.0 Hz), 7.30 (1H, t,J = 2.8 Hz), 7.12 (1H, t,J = 2.0 Hz), 3.94 (4H, t,J = 4.8 Hz), 3.81 (2H, s), 3.46 (4H, t,J = 4.8 Hz), 2.97 (2H, d,J = 11.2 Hz), 2.02 (2H, t,J = 10.8 Hz), 1.72-1.83 (2H, m), 1.28-1.39 (3H, m), 1.18 (6H ,s)。

實施例13 化合物13的合成

化合物13的合成路線

化合物13-f的合成

將5-溴-3-氨基吡啶（2.12 g, 11.84 mmol）溶於二氯甲烷（100.0 mL）和吡啶（20.0 mL）中。將溶液用冰浴冷卻，慢慢滴加甲基磺醯氯（0.9 mL, 11.84 mmol）。將反應液在室溫下攪拌過夜，然後在水和二氯甲烷中分配。將有機層分離，用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，得到化合物13-f (2.9 g, 97.3%)。LC-MS (ESI): m/z = 250.9 (M+H)⁺ 。

化合物13-e的合成

往反應瓶中加入化合物31-f (867 mg, 3.44 mmol)，PdCl₂ (dppf) (126 mg, 0.172 mmol），聯硼酸頻那醇酯（961 g, 3.78 mmol），醋酸鉀（1.01 g, 10.32 mmol）和1, 4-二氧六環（87 mL）。將混合物在氮氣保護下於115℃攪拌過夜，然後減壓濃縮。將殘餘物用乙酸乙酯（250 mL）溶解，經過矽藻土過濾。將濾液減壓濃縮後得到13-e (1.6 g)，粗產品未經純化，直接用於下一步。LC-MS (ESI): m/z = 299 (M+H)⁺ 。

化合物13-d的合成

按照製備化合物12-f的方法製備，使用化合物13-e。獲得化合物13-d（571 mg, 42%），為白色固體。LC-MS (ESI): m/z = 344.9 (M+H)⁺ 。

化合物13-c的合成

按照製備化合物12-e的方法製備，使用化合物13-d。獲得化合物13-c（693 mg, 65%），為白色固體。LC-MS (ESI): m/z = 644.0 (M+H)⁺ 。

化合物13-b的合成

將嗎啉（0.39 mL, 4.4 mmol）加入到化合物13-c（693 mg, 1.1 mmol）的DMF（15 mL）溶液中，將反應液在60℃下攪拌過夜。將水（30 mL）加入到反應混合物中，將混合液用乙酸乙酯萃取。將有機層合併，先後用水和飽和氯化鈉水溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮。將殘餘物溶於二氯甲烷（6 mL），加入三氟乙酸（3 mL），在室溫下攪拌1小時。將反應液減壓濃縮，將剩餘物用飽和碳酸鈉水溶液調至鹼性，用乙酸乙酯萃取。將有機層合併，先後用水和飽和氯化鈉水溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，得到化合物13-b（234 mg, 60.8%），為黃色固體。LC-MS (ESI): m/z = 351 (M+H)⁺ 。

化合物13-a的合成

按照製備化合物12-b的方法製備，使用化合物13-b。獲得化合物13-a（50 mg, 29%），為黃色固體。LC-MS (ESI): m/z = 403.0 (M+H)⁺ 。

化合物13的合成

按照製備化合物12的方法製備，使用化合物13-a。獲得化合物13（8 mg, 15%），為黃色固體。LC-MS (ESI): m/z = 530.0 (M+H)⁺ 。¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) d 9.42 (d, 1H,J = 1.6 Hz), 8.91 (s, 1H), 8.39 (d, 1H,J = 2.4 Hz), 7.72 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 3.94 (t, 4H,J = 4.4 Hz), 3.85 (s, 2H), 3.43 (t, 4H,J = 4.4 Hz), 3.13 (s, 3H), 2.97 (d, 2H,J = 9.2 Hz), 2.07 (t, 2H,J = 8.0 Hz), 1.78 (d, 2H,J = 8.8 Hz), 1.39-1.40 (m, 1H), 1.34 (s, 2H), 1.18 (s, 6H)。

實施例14 化合物14的合成

化合物14的合成路線

化合物14的合成

按照製備化合物12的方法製備，使用化合物13-a和化合物14-a，獲得化合物14（8 mg, 18%），為黃色固體。LC-MS (ESI): m/z = 487.2 (M+H)⁺ 。¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) d 9.47 (d, 1H,J = 1.6 Hz), 8.97 (d, 1H,J = 1.6 Hz), 8.47 (d, 1H,J = 2.4 Hz), 7.67 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 3.96 (t, 4H,J = 4.4 Hz), 3.88 (s, 2H), 3.44 (t, 4H,J = 4.4 Hz), 3.13 (s, 3H), 2.62 (brs, 8H), 2.42 (s, 3H)。

實施例15 化合物15的合成

化合物15的合成路線

化合物15-a的合成

將乙酸（0.1 mL）加入到化合物15-c（參照專利：WO 2008/152387 A1方法製備）（150 mg, 0.541 mmol）和4-呱啶基呱啶（360 mg, 2.166 mmol）的二氯乙烷（10 mL）溶液中，室溫攪拌半小時，加入三乙醯氧基硼氫化鈉（459 mg, 2.166 mmol），室溫攪拌過夜。將反應液減壓濃縮，將殘餘物通過矽膠柱層析（洗脫體系：二氯甲烷/甲醇=20/1）純化，得化合物15-a（80 mg，34%）。LC-MS (ESI): m/z = 430.1 (M+H)⁺ 。

化合物15的合成

將化合物15-a（95 mg, 0.221 mmol），化合物15-c（參照專利：WO 2012/032067 A1方法製備）（90 mg, 0.274 mmol），碳酸鈉（60 mg, 0.566 mmol），雙三苯基膦二氯化鈀（12 mg, 0.017 mmol）的甲苯/乙醇/水（5 mL, 4/2/1）的混懸液在氮氣保護下，微波加熱至125℃攪拌1小時。將反應液減壓濃縮，將殘餘物通過矽膠製備板層析（展開體系：二氯甲烷/甲醇=20/1）純化，得產物15 （36 mg，27%）。LC-MS (ESI): m/z = 596.3 (M+H)⁺ 。¹ H NMR (400MHz, CDCl₃ ) d 9.03(d,J =2.0 Hz, 1H), 9.78(d,J =2.0 Hz, 1H), 7.83(d,J =8.4 Hz, 1H), 7.71(s, 1H), 7.64(dd,J ₁ =2.0 Hz,J ₂ =8.4 Hz, 1H), 4.02(s, 3H), 3.85-3.87(m, 4H), 3.76-3.79(m, 4H), 3.54(s, 2H), 3.00(s, 3H), 2.86-2.89(m, 2H), 2.42-2.44(m, 4H), 2.16-2.24(m, 1H), 1.92-1.97(m, 2H), 1.70-1.74(m, 2H), 1.48-1.57(m, 6H), 1.35-1.37(m, 2H)。

實施例16 化合物16的合成

化合物16的合成路線

化合物16-a的合成

按照製備化合物15-a的方法製備，使用化合物16-c（參照文獻：Journal of Medicinal Chemistry, 2011, No. 4, 615–619方法製備）和化合物16-d，獲得化合物16-a（82 mg, 56%），為黃色固體。LC-MS (ESI): m/z = 440.2 (M+H)⁺ 。

化合物16的合成

按照製備化合物15的方法製備，使用化合物16-a，獲得化合物16（45 mg, 42%），為黃色固體。LC-MS (ESI): m/z = 604.3 (M+H)⁺ 。¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) d 9.09 (d, 1H,J = 2.0 Hz), 8.83 (d, 1H,J = 2.0 Hz), 4.08 (s, 3H), 4.04 (t, 4H,J = 4.4 Hz), 3.88 (t, 4H,J = 4.4 Hz), 3.77 (s, 2H), 3.03 (s, 6H), 2.50-2.47 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.12 (t, 2H,J = 9.6 Hz), 1.80 (d, 2H,J = 11.2 Hz), 1.70 (dd, 2H,J = 20.8, 11.2 Hz), 1.07 (d, 6H,J = 6.4 Hz)。

實施例17 化合物17的合成

化合物17的合成路線

化合物17-a的合成

按照製備化合物15-a的方法製備，使用化合物16-c和化合物17-d，獲得化合物17-a（450 mg, 74%），為黃色固體。LC-MS (ESI): m/z = 425.2 (M+H)⁺ 。

化合物17的合成

按照製備化合物15的方法製備，使用化合物17-a，獲得化合物17（52 mg, 34%）。LC-MS (ESI): m/z = 591.3 (M+H)⁺ 。¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) d 9.09 (d, 1H,J = 2.0 Hz), 8.83 (d, 1H,J = 2.0 Hz), 6.71 (s, 1H), 4.08 (s, 3H), 4.04 (t, 4H,J = 4.4 Hz), 3.88 (t, 4H,J = 4.4 Hz), 3.78 (s, 2H), 3.08 (bs, 2H), 3.03 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.05 (bs, 2H), 1.77 (d, 2H,J = 12.0 Hz), 1.45 (bs, 2H), 1.35-1.31 (m, 1H), 1.24 (s, 1H), 1.20 (s, 6H)。

實施例18 化合物18的合成

化合物18的合成路線

化合物18-b的合成

將三氟乙酸 (7 mL)滴加到化合物18-c（參照專利：US 2012/015931A1方法製備）(120 mg, 0.27 mmol)的二氯甲烷（7 mL）溶液中，在室溫下反應3小時。將反應液減壓濃縮，將剩餘物在水和乙酸乙酯中分配。將有機層減壓濃縮，得到化合物18-b（93 mg, 100%）。LC-MS (ESI): m/z = 353.1(M+H)⁺ 。

化合物18-a的合成

將乙酸（0.05 mL）加入到化合物18-b（93 mg, 0.26 mmol）和3-氧雜環丁酮（19 mg, 0.26 mmol）的二氯乙烷（10 mL）溶液中，室溫攪拌10分鐘，加入三乙醯氧基硼氫化鈉（275 mg, 1.3 mmol），室溫攪拌過夜。將反應液減壓濃縮，將殘餘物通過矽膠柱層析（洗脫體系：石油醚/乙酸乙酯=20/1）純化，得化合物18-a（82 mg，76.6%）。LC-MS (ESI): m/z = 409.2 (M+H)⁺ 。

化合物18的合成

按照製備化合物15的方法製備，使用化合物18-a，獲得化合物18（52 mg, 65.4%）。LC-MS (ESI): m/z = 575.2 (M+H)⁺ 。¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) d 8.99 (1H, d,J = 1.6 Hz), 8.74 (1H, d,J = 2.0 Hz), 6.71 (1H, s),5.15 (1H, t,J = 3.6 Hz), 4.71-4.63 (4H, m), 4.21 (4H, d,J = 4.0 Hz), 4.08 (3H, s), 3.84 (4H, t,J = 4.4 Hz), 3.59 (3H, s), 3.57-3.52 (1H, m), 3.03 (3H, s), 2.56 (2H, s), 2.28 (2H, d,J = 8.0 Hz), 2.17-2.12 (2H, m), 2.02-1.96 (2H, m )。

實施例19 化合物19的合成

化合物19的合成路線

化合物19-b的合成

按照製備化合物19-b的方法製備，使用化合物19-c（參照專利：US 2012/015931A1方法製備），獲得化合物19-b（456 mg, 95%）。LC-MS (ESI): m/z = 325.1 (M+H)⁺ 。

化合物19-a的合成

按照製備化合物18-a的方法製備，使用化合物19-b和環己酮，獲得化合物19-a（115 mg, 92%）。LC-MS (ESI): m/z = 407.2 (M+H)⁺ 。

化合物19的合成

按照製備化合物15的方法製備，使用化合物19-a，獲得化合物19（20 mg, 17.4%）。LC-MS (ESI): m/z = 573.2 (M+H)⁺ 。¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) d 8.98 (1H, d,J = 2.0 Hz), 8.74 (1H, d,J = 2.0 Hz), 5.36 (1H, t,J = 5.6 Hz), 4.21 (4H, d,J = 4.0 Hz), 4.07 (3H, s), 3.84-3.81 (6H, m), 3.61 (3H, s), 3.21-3.17 (2H, m), 3.03 (3H, s), 2.11-2.05 (1H, m), 1.79-1.73 (6H, m ), 1.31-1.25 (4H, m )。

實施例20 化合物20的合成

化合物20的合成路線

化合物20-a的合成

將4-羥基四氫吡喃 (45 mg, 0.36 mmol)的DMF(15 mL)溶液滴加入到60%的氫化鈉 (60 mg, 1.5 mmol)的THF（10 mL）混懸液中，在室溫條件下攪拌1小時，然後滴加入化合物20-b （參照專利：US 2012/015931A1方法製備）(100 mg, 0.30 mmol) 的DMF(15 mL)溶液，在室溫下攪拌過夜。將反應混合物用水急冷，用乙酸乙酯萃取（3x40 mL）。將有機層合併，減壓濃縮。將殘餘物通過矽膠柱層析分離（洗脫體系：二氯甲烷/甲醇 = 30/1）純化，得到化合物20-a (85 mg, 80.1 %)。LC-MS (ESI):m/z = 354.1(M+H)⁺ 。

化合物20的合成

按照製備化合物15的方法製備，使用化合物20-a，獲得化合物20（30 mg, 24%）。LC-MS (ESI): m/z = 520.2 (M+H)⁺ 。¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) d 8.99 (1H, d,J = 2.0 Hz), 8.75 (1H, d,J = 2.0 Hz), 6.71 (1H, s), 5.26 (1H, t,J = 4.0 Hz), 4.22 (4H, t,J = 4.8 Hz), 4.08 (3H, s), 4.03-3.98 (2H, m), 3.85 (4H, t,J = 4.8 Hz), 3.69-3.63 (2H, m), 3.61 (3H, s), 3.03 (3H, s), 2.19-2.14 (2H, m), 1.94-1.89 (2H, m )。

實施例21 化合物21的合成

化合物21的合成路線

化合物21-a的合成

按照製備化合物20-a的方法製備，使用化合物21-b，獲得化合物21-a（20 mg, 24%）。LC-MS (ESI): m/z = 421.2 (M+H)⁺ 。

化合物21的合成

按照製備化合物15的方法製備，使用化合物21-a，獲得化合物21（10 mg, 16%）。LC-MS (ESI): m/z = 587.3 (M+H)⁺ 。¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) d 8.99 (1H, d,J = 2.0 Hz), 8.73 (1H, d,J = 2.0 Hz), 6.71 (1H, s), 5.34 (1H, s), 4.21 (4H, t,J = 4.8 Hz), 4.08 (3H, s), 3.83 (5H, t,J = 4.8 Hz), 3.72 (3H, s), 3.04 (3H, s), 2.44-2.13 (12H, m), 1.90-1.88 (1H, m ), 1.30-1.26 (3H, m )。

實施例22 化合物22的合成

化合物22的合成路線

化合物22-e的合成

按照製備化合物1-c的方法製備，使用化合物7-d和商購的化合物4-f。獲得化合物22-e（0.24 g, 49%）。LC-MS (ESI): m/z = 310.0 (M+H)⁺ 。

化合物22-d的合成

按照製備化合物4-d的方法製備，使用化合物22-e。獲得化合物22-d（0.27 g, 97%）。LC-MS (ESI): m/z = 361.1 (M+H)⁺ 。

化合物22-b的合成

按照製備化合物1的方法製備，使用化合物22-d和化合物4-c。獲得化合物22-b（195 mg, 71%）。LC-MS (ESI): m/z = 525.3 (M+H)⁺ 。

化合物22-a的合成

按照製備化合物4-a的方法製備，使用化合物22-b。獲得化合物22-a（150 mg, 95%）。LC-MS (ESI): m/z = 425.2 (M+H)⁺ 。

化合物22的合成

按照製備化合物4的方法製備，使用化合物22-a和乙醇酸。獲得化合物22（25 mg, 44%）。LC-MS (ESI): m/z = 483.1 (M+H)⁺ 。¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) d 8.73 (2H, s), 7.67-7.64 (1H, m), 7.41-7.37 (1H, m), 5.38 (2H, s), 4.10 (2H, d,J = 3.6 Hz), 4.06 (2H, s), 3.95-3.91 (4H, m), 3.84-3.81 (4H, m), 3.75-3.72 (2H, m), 3.64 (1H, t,J = 4.8 Hz), 3.63-3.58 (4H, m)。

實施例23 化合物23的合成

化合物23的合成路線

化合物23-a的合成

按照製備化合物1-f的方法製備，使用商購的化合物23-b。獲得化合物23-a（420 mg, 76%），為白色固體。

化合物23的合成

按照製備化合物1的方法製備，使用化合物23-a和化合物7-a。獲得化合物23（34 mg, 50.7%）。LC-MS (ESI): m/z = 628.1 (M+H)⁺ 。¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) d 8.33 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 8.17 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 7.66 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.36-7.39 (m, 1H), 4.58-4.64 (m, 1H), 4.12 (s, 3H), 4.02 (s, 2H), 3.93-3.98 (m, 4H), 3.82-3.85 (m, 4H), 3.22-3.25 (m, 2H), 3.03-3.07 (m, 5H), 2.40-2.43 (m, 2H), 2.34 (t,J = 11.6 Hz, 2H), 1.76-1.87 (m, 6H), 1.55-1.71 (m, 2H)。

實施例24 化合物24的合成

化合物24的合成路線

化合物24-d的合成

將商購的化合物24-f（1.556 g, 7.8 mmol）慢慢加入到商購的化合物24-e (2.0 g, 7.8 mmol)和三乙胺（2.37 g, 23.4 mmol）的二氯甲烷（150 mL）溶液mL）中，將反應液在室溫下攪拌過夜。向溶液中加入水（50mL），有機相用5%檸檬酸（80 mL×2）洗滌。有機層用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮後得到粗產物24-d（2.8 g, 93.8%），粗品未經過純化，直接用於下一步反應。LC-MS (ESI): m/z = 383.1(M+H)⁺ 。

化合物24-c的合成

將化合物24-d（2.8 g, 7.8 mmol）的四氫呋喃（30 mL）溶液用冰浴冷卻，慢慢加入NaH (936 mg, 23.4 mmol)。將反應液在80⁰ C下回流攪拌過夜。反應液用水（60 mL）稀釋，水相用乙酸乙酯（80mL×2）萃取。將有機層合併，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮後得到粗產物，經矽膠層析板（CH₂ Cl₂ /CH₃ OH =30:1）分離後得到化合物24-c (1.85 g, 83.3%)。

化合物24-b的合成

將Pd/C（200 mg）慢慢加入到化合物24-c（1.0 g, 3.30 mmol）的甲醇（35mL）溶液中，將反應液在氫氣氛圍中於室溫下攪拌過夜。反應液用乙酸乙酯（60 mL）稀釋，過濾除去Pd/C。將濾液濃縮後得到粗品24-b（554 mg, 100%），粗品未經過純化，直接用於下一步反應。

化合物24-a的合成

按照製備化合物1-f的方法製備，使用化合物24-b。獲得化合物24-a（850 mg, 73%）。

化合物24的合成

按照製備化合物1的方法製備，使用化合物24-a和化合物7-a。獲得化合物24（35 mg, 53.4%）。LC-MS (ESI): m/z = 614.2 (M+H)⁺ 。¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) d 8.26 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 8.10 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 7.55 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.31(d,J = 8.8 Hz, 1H), 5.33 (s, 1H), 4.05 (brs, 5H), 3.92-3.94 (m, 4H), 3.75-3.77 (m, 4H), 3.32-3.42 (m, 2H), 2.91-3.01 (m, 4H), 2.72-2.77 (m, 1H), 2.57-2.62 (m, 1H), 2.34(t,J = 6.4 Hz, 3H), 2.10-2.16 (m, 1H), 1.64-1.74 (m, 5H), 1.55(brs, 1H)。

實施例25 化合物25的合成

化合物25的合成路線

化合物25-a的合成

按照製備化合物1-f的方法製備，使用商購的化合物25-b。獲得化合物25-a（180 mg, 65%）。

化合物25的合成

按照製備化合物1的方法製備，使用化合物25-a和化合物7-a。獲得化合物25（22 mg, 37.4%）。LC-MS (ESI): m/z = 613.7 (M+H)⁺ 。¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) d 8.33 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.66 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.35-7.38 (m, 1H), 5.50 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 4.12 (s, 3H), 4.01 (s, 2H), 3.87-3.94 (m, 4H), 3.71-3.84 (m, 4H), 3.07 (s, 3H), 2.94 (d,J = 11.2 Hz, 2H), 2.33 (t,J = 11.6Hz, 2H), 1.98 (d,J = 11.2 Hz, 2H), 1.48-1.66 (m, 4H), 1.26-1.34 (m, 1H), 0.96-0.97 (m, 2H), 0.72-0.75 (m, 2H)。

實施例26 化合物26的合成

化合物26的合成路線

化合物26-a的合成

按照製備化合物1-f的方法製備，使用商購的化合物26-b。獲得化合物26-a（880 mg, 67%）。

化合物26的合成

按照製備化合物1的方法製備，使用化合物26-a和化合物7-a。獲得化合物26（22 mg, 36.1%）。LC-MS (ESI): m/z = 575.1 (M+H)⁺ 。¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) d 8.34 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 8.17 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 7.70 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.38 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 4.44-4.48 (m, 1H), 4.25-4.30 (m, 1H), 4.12 (s, 3H), 3.90-4.00 (m, 4H), 3.71-3.84 (m, 4H), 2.97-3.08 (m, 5H), 2.48 (s, 1H), 1.95-2.01(m, 1H), 1.78 (s, 3H), 1.17-1.26 (m, 6H)。

實施例27 化合物27的合成

化合物27的合成路線

化合物27-a的合成

按照製備化合物1-f的方法製備，使用商購的化合物27-b。獲得化合物27-a（176 mg, 75%）。

化合物27的合成

按照製備化合物1的方法製備，使用化合物27-a和化合物7-a。獲得化合物27（42 mg, 58%）。LC-MS (ESI): m/z = 561.2 (M+H)⁺ 。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ) d 9.53 (s, 1H), 8.37 (d, 1H,J = 2.0 Hz), 7.98 (d, 1H,J = 2.4 Hz), 7.57 (dd, 1H,J = 9.2, 2.4 Hz), 7.44 (dd, 1H,J = 9.2, 2.8 Hz), 4.35 (s, 1H), 4.04 (s, 2H), 4.02 (s, 3H), 3.87 (t, 4H,J = 4.8 Hz), 3.74 (t, 4H,J = 5.2 Hz), 3.40 (t, 2H,J = 7.2 Hz), 3.23 (t, 2H,J = 7.2 Hz), 3.17 (d, 1H,J = 4.8 Hz), 3.08 (s, 3H), 1.03 (s, 6H)。

實施例28 化合物28的合成

化合物28的合成路線

化合物28-c的合成

冰浴下，將TsCl (2.86 g, 15 mmol) 慢慢加入到商購的化合物28-d（1.72 g, 10 mmol）和DABCO (2.24 g, 20 mmol) 的二氯甲烷（30 mL）溶液中。將反應液升至常溫並攪拌1小時左右，先後用2 N HCl 溶液（30 mL），水（30 mL）和飽和的碳酸氫鈉溶液（30 mL）洗滌。將有機相用無水硫酸鈉乾燥，濃縮。將粗品經矽膠柱層析（石油醚/乙酸乙酯 = 10/1-3/1）純化得到28-c (2.94 g, 90%) 為白色固體。LC-MS (ESI): m/z = 344.1 (M+NH₄ )⁺ 。

化合物28-b的合成

將化合物7-a (200 mg, 0.43 mmol)，Pd₂ (dba)₃ (31 mg, 0.043 mmol），t -butylXPhos (78 mg, 0.185 mmol) ，氫氧化鉀（1.04 g, 18.5 mmol），1, 4-二氧六環 (8 mL) 和水（5 mL）加入微波管中。氮氣保護下，100℃攪拌過夜。將反應液冷卻至室溫，用1 N HCl溶液酸化，再加飽和的碳酸氫鈉溶液中和至PH＞7。將混合液用二氯甲烷萃取（50*3 mL）。將有機相合併，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮。粗品矽膠柱層析分離（DCM/MeOH = 10/1）純化得到化合物28-b (164 mg, 85%) 為黃色固體。LC-MS (ESI): m/z = 450.0 (M+H)⁺ 。

化合物28-a的合成

將化合物28-c (89 mg, 0.275 mmol) 和碳酸銫（122 mg, 0.375 mmol）的DMF (4 mL)溶液置於80℃攪拌10分鐘後，加入化合物28-b (112 mg, 0.25 mmol)。反應液在80℃中攪拌過夜。將反應液用水（20 mL）淬滅，經乙酸乙酯（20 mL）萃取，飽和食鹽水（3*20 mL）洗滌。將有機相經無水硫酸鈉乾燥，濃縮。將粗品經製備矽膠薄層板層析分離（DCM/MeOH = 10/1）純化，得到化合物28-a (94 mg, 57%) 為黃色固體。LC-MS (ESI): m/z = 604.1 (M+H)⁺ 。

化合物28的合成

在-78℃下，將3.0 M 甲基溴化鎂（160 μL, 0.48 mmol）慢慢加入到化合物28-a (94 mg, 0.16 mmol) 的四氫呋喃溶液（4 mL）中。將反應液升至常溫並攪拌2小時左右。將反應液用飽和氯化銨水溶液（5 mL）淬滅，用飽和的碳酸氫鈉水溶液調至PH＞7，用二氯甲烷萃取（3*10 mL）。將有機相合併，經飽和食鹽水（20 mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮。將粗品經製備矽膠薄層板層析分離（DCM/MeOH = 10/1）純化，得到化合物28 (60 mg, 66%) 為黃色固體。LC-MS (ESI): m/z = 590.2 (M+H)⁺ 。¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ):d 8.35 (t, 1H,J = 2.0 Hz), 8.17 (d, 1H,J = 2.0 Hz), 7.11-7.05 (m, 1H), 6.96-6.89 (m, 2H), 4.82-4.36 (m, 1H), 4.11 (s, 3H), 3.96 (t, 4H,J = 4.4 Hz), 3.83-3.78 (m, 4H), 3.07 (s, 3H), 2.37 (d, 1H,J = 10.4 Hz), 2.29 (d, 1H,J = 14.0 Hz), 2.01 (d, 1H,J = 12.8 Hz), 1.71-1.65 (m, 2H), 1.65-1.59 (m, 2H), 1.44-1.38 (m, 2H), 1.21 (s, 6H)。

實施例29 化合物29的合成

化合物29的合成路線

化合物29-a的合成

按照製備化合物1-f的方法製備，使用商購的化合物29-b。獲得化合物29-a（436 mg, 95%）。

化合物29的合成

按照製備化合物1的方法製備，使用化合物29-a和化合物7-a。獲得化合物29（85 mg, 70%）。LC-MS (ESI): m/z = 560.2 (M+H)⁺ 。¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ):d 8.33 (d, 1H,J = 2.0 Hz), 8.17 (d, 1H,J = 2.0 Hz), 7.64 (dd, 1H,J = 9.2, 2.8 Hz), 7.42 (dd, 1H,J = 8.8, 3.2 Hz), 7.28 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 4.12 (s, 3H), 4.08 (s, 2H), 3.95 (t, 4H,J = 5.2 Hz), 3.84 (t, 4H,J = 5.2 Hz), 3.39 (t, 2H,J = 5.2 Hz), 3.30 (s, 2H), 3.08 (s, 3H), 2.98 (s, 3H), 2.86 (t, 2H,J = 5.2 Hz)。

實施例30 化合物30的合成

化合物30的合成路線

化合物30-c的合成

按照製備化合物28-c的方法製備，使用商購的化合物30-d。獲得化合物30-c（236 mg, 85%）。LC-MS (ESI): m/z = 260.0 (M+NH₄ )⁺ 。

化合物30的合成

按照製備化合物28-a的方法製備，使用化合物30-c。獲得化合物30（25 mg, 22%）。LC-MS (ESI): m/z = 520.1 (M+H)⁺ 。¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ):d 8.34 (d, 1H,J = 2.4 Hz), 8.18 (d, 1H,J = 2.0 Hz), 7.14 (dd, 1H,J = 9.2, 2.8 Hz), 6.86 (dd, 2H,J = 10.4, 3.2 Hz), 5.18-5.17 (m, 1H), 4.18-4.07 (m, 6H), 3.99-3.94 (m, 5H), 3.83 (t, 4H,J = 5.2 Hz), 3.07 (s, 3H), 2.33-2.28 (m, 2H)。

實施例31 化合物31的合成

化合物31的合成路線

化合物31-c的合成

按照製備化合物28-c的方法製備，使用商購的化合物31-d。獲得化合物31-c（1.9 g, 91%）。LC-MS (ESI): m/z = 288.1 (M+NH₄ )⁺ 。

化合物31的合成

按照製備化合物28-a的方法製備，使用化合物31-c。獲得化合物31（65 mg, 54%）。LC-MS (ESI): m/z = 548.0 (M+H)⁺ 。¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ):d 8.34 (d, 1H,J = 2.4 Hz), 8.18 (d, 1H,J = 2.0 Hz), 7.09 (dd, 1H,J = 9.2, 2.4 Hz), 6.90 (s, 1H), 6.88 (dd, 1H,J = 10.0, 2.4 Hz), 4.11 (s, 3H), 4.08 (dd, 2H,J = 11.2, 3.2 Hz), 3.99 (d, 2H,J = 6.4 Hz), 3.96 (t, 4H,J = 4.0 Hz), 3.83 (t, 4H,J = 4.4 Hz), 3.53-3.47 (m, 2H), 3.07 (s, 3H), 2.32-2.26 (m, 1H), 1.90 (d, 2H,J = 12.8 Hz), 1.60-1.50 (m, 2H)。

實施例32 化合物32的合成

化合物32的合成路線

化合物32-c的合成

按照製備化合物28-c的方法製備，使用商購的化合物32-d。獲得化合物32-c（2.5 g, 98%）。LC-MS (ESI): m/z = 274.0 (M+NH₄ )⁺ 。

化合物32的合成

按照製備化合物28-a的方法製備，使用化合物32-c。獲得化合物32（60 mg, 51%）。LC-MS (ESI): m/z = 534.0 (M+H)⁺ 。¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ):d 8.34 (d, 1H,J = 1.6 Hz), 8.18 (d, 1H,J = 2.4 Hz), 7.14 (dd, 1H,J = 9.2, 2.4 Hz), 6.98 (dd, 1H,J = 10.0, 2.4 Hz), 6.89 (s, 1H), 4.80-4.76 (m, 1H), 4.12 (s, 3H), 4.10-4.06 (m, 2H), 3.97 (t, 4H,J = 4.4 Hz), 3.84 (t, 4H,J = 4.0 Hz), 3.66-3.61 (m, 2H), 3.07 (s, 3H), 2.13-2.07 (m, 2H), 2.01-1.94 (m, 2H)。

實施例33 化合物33的合成

化合物33的合成路線

化合物33-c的合成

按照製備化合物28-c的方法製備，使用商購的化合物33-d。獲得化合物33-c（176 mg, 16%）。LC-MS (ESI): m/z = 284.1 (M+H)⁺ 。

化合物33的合成

按照製備化合物28-a的方法製備，使用化合物33-c。獲得化合物33（25 mg, 22%）。LC-MS (ESI): m/z = 561.1 (M+H)⁺ 。¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ):d 8.34 (d, 1H,J = 2.0 Hz), 8.18 (d, 1H,J = 2.4 Hz), 7.09 (dd, 1H,J = 9.2, 2.4 Hz), 6.89 (dd, 1H,J = 10.0, 2.4 Hz), 4.29 (t, 2H,J = 6.0 Hz), 4.11 (s, 3H), 3.96 (t, 4H,J = 4.4 Hz), 3.83 (t, 4H,J = 4.4 Hz), 3.07 (s, 3H), 2.98 (t, 2H,J = 5.6 Hz), 2.64 (bs, 4H), 1.66-1.60 (m, 4H), 1.48-1.46 (m, 2H)。

實施例34 化合物34，35，36的合成

化合物34，35，36的合成路線

化合物34-c的合成

按照製備化合物28-c的方法製備，使用商購的化合物34-d。獲得化合物34-c（581mg, 95%）。LC-MS (ESI): m/z = 286.0 (M+H)⁺ 。

化合物34-a的合成

按照製備化合物28-a的方法製備，使用化合物34-c。獲得化合物34-a（460 mg, 95%）。LC-MS (ESI): m/z = 546.3 (M+H)⁺ 。

化合物34的合成

往反應瓶中加入化合物34-a(460 mg, 0.84 mmol), 呱啶(718 mg, 8.4 mmol)，NaBH(OAc)₃ (1.78 g, 8.4 mmol)，冰醋酸（5 mg，0.084mmol）和1,2-二氯乙烷（20 mL）。將混合物在40℃下攪拌過夜，加入水（15 mL），然後用二氯甲烷（20 mL）萃取3次。將有機相合併，乾燥，濃縮。將殘餘物經矽膠柱層析（CH₂ Cl₂ /CH₃ OH = 60/1 to 10/1）純化，得到化合物34 (210 mg, 40.5%)。LC-MS (ESI): m/z = 615.1 (M+H)⁺ 。¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ): 8.34 (t,J = 2.4 Hz, 1H), 8.17 (d,J = 2.1 Hz, 1H), 7.10 (m, 1H), 6.97 – 6.89 (m, 1H), 4.78 (s, 0.7H), 4.38 (dd,J = 9.6, 5.4 Hz, 0.3H), 4.12 (s, 3H), 3.95 (dd,J = 9.0, 3.8 Hz, 4H), 3.82 (dd,J = 9.5, 4.6 Hz, 4H), 3.07 (s, 3H), 2.72 – 2.45 (m, 5H), 2.29 (d,J = 14.9 Hz, 2H), 2.00 (t,J = 12.8 Hz, 2H), 1.81 – 1.54 (m, 8H), 1.47 (dd,J = 13.0, 7.8 Hz, 3H)。

將化合物34經製備型超臨界流體色譜（儀器：SFC-80（Thar, Waters）；分離柱：RegisCell, 30*250mm, 5 μm；流動相：CO₂ /Methanol (0.1%NH₄ OH) = 65/35；流速：80 g/min; Back pressure：100 bar）分離順式/反式混合物，得到化合物35（保留時間相對較短）和化合物36（保留時間相對較長）。異構體使用1H-NMR波譜歸屬。

化合物35：LC-MS (ESI): m/z = 615.3 (M+H)⁺ 。¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ): 8.34 (d,J = 2.1 Hz, 1H), 8.17 (d,J = 2.1 Hz, 1H), 7.08 (dd,J = 9.2, 2.6 Hz, 1H), 6.92 (dd,J = 10.4, 2.6 Hz, 1H), 4.77 (s, 1H), 4.12 (s, 3H), 4.00 – 3.92 (m, 4H), 3.85 – 3.79 (m, 4H), 3.07 (s, 3H), 2.63 – 2.55 (m, 4H), 2.50 (s, 1H), 2.27 (d,J = 14.7 Hz, 2H), 1.97 (dd,J = 11.0, 8.4 Hz, 2H), 1.70 (d,J = 10.3 Hz, 2H), 1.60 (dd,J = 14.8, 9.7 Hz, 6H), 1.46 (d,J = 5.2 Hz, 2H)。

化合物36：LC-MS (ESI): m/z = 615.3 (M+H)⁺ 。¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ): 8.34 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 8.17 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 7.10 (dd,J = 9.2, 2.5 Hz, 1H), 6.94 (dd,J = 10.2, 2.5 Hz, 1H), 4.37 (dd,J = 9.6, 5.4 Hz, 1H), 4.12 (s, 3H), 3.97 – 3.91 (m, 4H), 3.85 – 3.79 (m, 4H), 3.07 (s, 3H), 2.57 (s, 4H), 2.43 (d,J = 11.3 Hz, 1H), 2.34 (d,J = 11.5 Hz, 2H), 2.10 – 1.99 (m, 2H), 1.64 (dd,J = 15.8, 9.6 Hz, 6H), 1.46 (t,J = 11.4 Hz, 4H)。

實施例35 化合物37的合成

化合物37的合成路線

化合物37-c的合成

按照製備化合物28-c的方法製備，使用商購的化合物37-d。獲得化合物37-c（619 mg, 99%）。LC-MS (ESI): m/z = 316.0 (M+H)⁺ 。

化合物37-a的合成

按照製備化合物28-a的方法製備，使用化合物37-c。獲得化合物37-a（121 mg, 66%）。LC-MS (ESI): m/z = 576.0 (M+H)⁺ 。

化合物37的合成

按照製備化合物28的方法製備，使用化合物37-a。獲得化合物37（7 mg, 6%）。LC-MS (ESI): m/z = 562.0 (M+H)⁺ 。¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ):d 8.35 (d,J = 2.1 Hz, 1H), 8.19 (d,J = 2.1 Hz, 1H), 7.06 (dd,J = 9.2, 2.5 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.65 (dd,J = 10.4, 2.5 Hz, 1H), 4.85 (s, 1H), 4.12 (s, 3H), 4.01 – 3.95 (m, 4H), 3.87 – 3.81 (m, 4H), 3.07 (s, 3H), 2.59 – 2.45 (m, 5H), 1.27 (s, 1H), 1.24 (s, 6H)。

實施例36 化合物38的合成

化合物38的合成路線

化合物38-b的合成

按照製備化合物28-a的方法製備，使用商購的化合物38-c。獲得化合物38-b（270 mg, 90.9%）。LC-MS (ESI): m/z = 605.0 (M+H)⁺ 。

化合物38-a的合成

按照製備化合物4-a的方法製備，使用化合物38-b。獲得化合物38-a（260 mg, 100%）。LC-MS (ESI): m/z = 505.0 (M+H)⁺ 。

化合物38的合成

往反應瓶中加入化合物38-a(67 mg, 0.13 mmol), 四氫吡喃-4-酮(26 mg, 0.26 mmol)，NaBH(OAc)₃ (137 mg, 0.65 mmol)，冰醋酸（0.5 mg）和1,2-二氯乙烷（30 mL）。將混合物在室溫下攪拌過夜，加入水（15 mL），然後用二氯甲烷（20 mL）萃取3次。將有機相合併，乾燥，濃縮。將殘餘物經Prep-HPLC分離純化，得到化合物38（10 mg, 12.3%）。LC-MS (ESI): m/z = 589.1 (M+H)⁺ 。¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ):d 8.34 (1H, d,J = 1.6 Hz), 8.18 (1H, d,J = 2.4 Hz), 7.12-7.09 (1H, m), 6.67-6.64 (1H, m), 4.98 (1H, t,J = 6.0 Hz), 4.12 (3H, s), 4.01-3.93 (8H, m), 3.83 (4H, t,J = 4.4 Hz), 3.44-3.37 (2H, m), 3.32-3.29 (2H, m), 3.07 (3H, s), 2.44-2.39 (1H, m), 1.73-1.70 (2H, m), 1.45-1.35 (2H, m)。

實施例37 化合物39的合成

化合物39的合成路線

化合物39的合成

將化合物38-a(60 mg, 0.12 mmol)溶於20 mL二氯甲烷中，加入三乙胺（37 mg, 0.36 mmol)和異丁醯氯(12 mg, 0.12 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌30分鐘，加入水（15 mL），然後用二氯甲烷（20 mL）萃取3次。將有機相合併，乾燥，濃縮。將殘餘物經Prep-HPLC分離純化，得到化合物39（35 mg, 51.4%）。LC-MS (ESI): m/z = 575.0 (M+H)⁺ 。¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ):d d 8.35 (1H, d,J = 2.4 Hz), 8.18(1H, d,J = 2.4 Hz), 7.18-7.15 (1H, m), 6.83 (1H, s), 6.60-6.57 (1H, m), 5.16-5.13 (1H, m), 4.65-4.61 (1H, m), 4.50-4.46 (1H, m), 4.42-4.39(1H, m), 4.29-4.25 (1H, m), 4.13 (3H, s), 3.98 (4H, t,J = 4.8 Hz), 3.83 (4H, t,J = 4.8 Hz), 3.08 (3H, s), 2.53-2.46 (1H, m), 1.15-1.13 (6H, m)。

效果實施例1 PI3Kα、PI3Kδ、PI3Kβ和PI3Kγ酶活性抑制IC50評價實驗 1. 緩衝液配置：50 mM HEPES, pH 7.5，3 mM MgCl₂ , 1 mM EGTA, 100 mM NaCl, 0.03% CHAPS。 2. 化合物在100%DMSO中配置成濃度梯度，加入384孔板，最終DMSO濃度為1%。 3. PI3Kα、PI3Kδ、PI3Kβ和PI3Kγ酶（購自EMD Millipore）用以下緩衝液稀釋成最佳濃度：50 mM HEPES, pH 7.5，3 mM MgCl₂ , 1 mM EGTA, 100 mM NaCl, 0.03% CHAPS，2 mM DTT。轉移到384孔板中，與化合物孵育一定時間。 4. 沉澱物用以下緩衝液稀釋成最佳濃度：50 mM HEPES, pH 7.5，3 mM MgCl₂ , 1 mM EGTA, 100 mM NaCl, 0.03% CHAPS，2 mM DTT，50 μM PIP2, 25 μM ATP。加入384孔板起始反應，PI3Kα、PI3Kβ和PI3Kγ在室溫下反應1小時，PI3Kδ在室溫下反應2小時。對PI3Kβ和PI3Kγ，還需再加入10 µL ADP-Glo Detection Reagent，然後在室溫下平衡30分鐘。 5. 用FlexStation讀取Luminescense，計算抑制率為兩次測試平均值。

表1顯示了本發明的化合物對PI3Kδ活性的IC₅₀ 值，以及PI3Kα與PI3Kδ的IC₅₀ 值之比（記為：α/δ）：表2顯示了部分化合物的PI3Kβ與PI3Kδ的IC₅₀ 值之比（記為：β/δ）和PI3Kγ與PI3Kδ的IC₅₀ 值之比（記為：γ/δ）。表1

效果實施例2 抑制人IgM誘導的人Raji細胞生成TNF- α的藥物篩選試驗 1. 採用Raji 細胞系（人Burkitt’s淋巴瘤來源）（ATCC, Cat# CCL-86）。 2. 1X10⁵ /孔 Raji 細胞將鋪在96-孔細胞培養板上。 3. 待篩選化合物將按相應試驗濃度進行稀釋，並在IgM刺激前30分鐘加入細胞培養體系中。 4. 10µg/ml IgM 單克隆抗體（JACKSON, Cat# 109-006-129）將被加入細胞培養體系中，用於刺激細胞生成TNF- α。 5. 24小時後，細胞體系生成的TNF- α 量將用ELISA的方法測量。 6. 計算每個化合物濃度的抑制率並作圖計算50%抑制率（IC50），具體結果見表3。表3部分化合物的TNF-αIC50傎表

由上述試驗的結果可以確認，本發明的化合物具有優良的對PI3Kδ選擇性抑制作用，是一類PI3Kδ抑制作用強於PI3Kα、PI3Kβ、PI3Kγ抑制作用的選擇性抑制劑，可以成為優秀的免疫抑制劑，可用作各種臟器移植中的排斥反應、過敏性疾病（哮喘、異位性皮膚炎等）、自身免疫疾病（類風濕性關節炎、牛皮癬、潰瘍性結腸炎、克羅恩病、全身性紅斑狼瘡等）和血液腫瘤等的預防或治療劑。

雖然以上描述了本發明的具體實施方式，但是本領域的技術人員應當理解，這些僅是舉例說明，在不背離本發明的原理和實質的前提下，可以對這些實施方式做出多種變更或修改。因此，本發明的保護範圍係由所附申請專利範圍限定。

無

Claims

一種如式I、式II或式III所示的稠合雜環化合物、其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑合物、多晶型物或其前驅藥，式中： A₁ 為N或CH； A₂ 為N或CH； A₃ 為N或C； A₄ 為N或C； A₅ 為O、S、N、CR^1a 或NR^5a ； A₆ 為O、S、N、CR^1b 或NR^5b ；當A₅ 為O或S時，A₆ 為N；當A₆ 為O或S時，A₅ 為N； R^1a 和R^1b 各自獨立地為氫、氘、鹵素、烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基或CN； R² 為-(CR⁸ R⁹ )_m NR⁵ R⁶ 、-(CR⁸ R⁹ )_m NR⁷ C(=Y)R⁵ 、-(CR⁸ R⁹ )_m NR⁷ S(O)₂ R⁵ 、-(CR⁸ R⁹ )_m OR⁵ 、-(CR⁸ R⁹ )_m S(O)₂ R⁵ 、-(CR⁸ R⁹ )_m S(O)₂ NR⁵ R⁶ 、-C(OR⁵ )R⁶ R⁸ 、-C(=Y)R⁵ 、-C(=Y)OR⁵ 、-C(=Y)NR⁵ R⁶ 、-C(=Y)NR⁷ OR⁵ 、-C(=O)NR⁷ S(O)₂ R⁵ 、-C(=O)NR⁷ (CR⁸ R⁹ )_m NR⁵ R⁶ 、-NR⁷ C(=Y)R⁶ 、-NR⁷ C(=Y)OR⁶ 、-NR⁷ C(=Y)NR⁵ R⁶ 、-NR⁷ S(O)₂ R⁵ 、-NR⁷ S(O)₂ NR⁵ R⁶ 、-SR⁵ 、-S(O)₂ R⁵ 、-S(O)₂ NR⁵ R⁶ 、-SC(=Y)R⁵ 、-SC(=Y)OR⁵ 、-O(CR⁸ R⁹ )_m CR⁵ R⁶ 、-O(CR⁸ R⁹ )_m NR⁵ R⁶ 、C_1-12 烷基、C_2-8 烯基、C_2-8 炔基、C_3-12 碳環基、C_2-20 雜環基、C_6-20 芳基或C_1-20 雜芳基；（R³ ）_k 表示其所在嗎啉環上的氫被0至k個R³ 取代；各個R³ 相同或彼此不同，並且各自獨立地為氫、氘、鹵素、C_1-6 烷基，或任意兩個R³ 通過單鍵、C_1-6 亞烷基或被一個或兩個雜原子取代的C_1-6 亞烷基連接在一起形成環狀結構，所述雜原子為O、N或S； A為N或CR^4a ； D為N或CR^4d ； E為N或CR^4e ； G為N或CR^4g ； J為N或CR^4j ； A、D、E、G和J不同時為N； R^4a 、R^4d 、R^4e 、R^4g 和R^4j 各自獨立地為氫、鹵素、-CN、烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、-NR⁵ R⁶ 、-OR⁵ 、-SR⁵ 、-C(O)R⁵ 、-NR⁵ C(O)R⁶ 、-N(C(O)R⁶ )₂ 、-NR⁵ C(O)NR^5’ R⁶ 、-NR⁷ S(O)₂ R⁵ 、-C(=O)OR⁵ 或-C(=O)NR⁵ R⁶ ，或者R^4j 與R^4g ，以及與它們所連接的原子一起形成飽和、不飽和或部分不飽和的5元或6元雜環，所述5元或6元雜環與A、D、E、G和J所在的6元環相稠合；環Q和環Q’為苯環、5至9元脂環、5至9元雜脂環，或者5元或6元雜環；環Q不為噻吩環或呋喃環；（R¹ ）_k1 表示其所在環Q或環Q’上的氫被0至k1個R¹ 取代；各個R¹ 相同或彼此不同，並且各自獨立地為鹵素、-CN、烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、-NR⁵ R⁶ 、-OR⁵ 、-SR⁵ 、-C(O)R⁵ 、-NR⁵ C(O)R⁶ 、-N(C(O)R⁶ )₂ 、-NR⁵ C(O)NR^5’ R⁶ 、-NR⁷ S(O)₂ R⁵ 、-C(=O)OR⁵ 或-C(=O)NR⁵ R⁶ ； R⁵ 、R^5’ 、R^5a 、R^5b 、R⁶ 、R⁷ 和R^7’ 各自獨立地為氫、C_1-12 烷基、-(CH₂ )_2-3 NH₂ 、C_2-8 烯基、C_2-8 炔基、C_3-12 碳環基、C_2-20 雜環基、C_6-20 芳基或C_1-20 雜芳基，或R⁵ 、R⁶ 以及與它們直接相連的氮或碳一起形成雜環或環烷基，或R⁷ 、R^7’ 以及與R⁷ 直接相連的氮一起形成雜環；所述的雜環或環烷基較佳地任選被下列一個或多個基團取代：氧代、-(CH₂ )_m OR⁷ 、-NR⁷ R^7’ 、-CF₃ 、鹵素、-SO₂ R⁷ 、-C(=O)R⁷ 、-NR⁷ C(=Y)R^7’ 、-NR⁷ S(O)₂ R^7’ 、-C(=Y)NR⁷ R^7’ 、C_1-12 烷基、C_2-8 烯基、C_2-8 炔基、C_3-12 碳環基、C_2-20 雜環基、C_6-20 芳基和C_1-20 雜芳基；（CR⁸ R⁹ ）_m 表示0~m個（CR⁸ R⁹ ）相連，R⁸ 和R⁹ 為所形成的碳鏈上的取代基，其中，各個R⁸ 以及各個R⁹ 相同或彼此不同，各自獨立地為氫、氘、鹵素、-CN、羥基、烷氧基、C_1-12 烷基、C_2-12 烯基、C_2-12 炔基、C_3-12 環烷基、C_6-12 芳基、3-12元雜環烷基或5-12元雜芳基；或R⁸ 、R⁹ 、以及與它們所連接的原子一起形成飽和或部分不飽和的C_3-12 碳環或C_2-20 雜環；其中所述烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、碳環、雜環、雜環烷基、芳基、或雜環基可任選地被下列一個或多個基團取代：鹵素、羥基、-CN、-CF₃ 、-NO₂ 、氧代、R⁵ 、-C(=Y)R⁵ 、-C(=Y)OR⁵ 、-C(=Y)NR⁵ R⁶ 、-(CR⁸ R⁹ )_m NR⁵ R⁶ 、-(CR⁸ R⁹ )_m OR⁵ 、-NR⁵ R⁶ 、-NR⁷ C(=Y)R⁵ 、-NR⁷ C(=Y)OR⁶ 、-NR⁷ C(=Y)NR⁵ R⁶ 、-(CR⁸ R⁹ )_m NR⁷ SO₂ R⁵ 、=NR⁷ 、OR⁵ 、-OC(=Y)R⁵ 、-OC(=Y)OR⁵ 、-OC(=Y)NR⁵ R⁶ 、-OS(O)₂ (OR⁵ )、-OP(=Y)(OR⁵ )(OR⁶ )、-OP(OR⁵ )(OR⁶ )、-SR⁵ 、-S(O)R⁵ 、-S(O)₂ R⁵ 、-S(O)₂ NR⁵ R⁶ 、-S(O)(OR⁵ )、-S(O)₂ (OR⁵ )、-SC(=Y)R⁵ 、-SC(=Y)OR⁵ 、-SC(=Y)NR⁵ R⁶ 、C_1-12 烷基、C_2-8 烯基、C_2-8 炔基、C_3-12 碳環基、C_2-20 雜環基、C_6-20 芳基或C_1-20 雜芳基； Y為O、S或NR⁷ ； m、k或k1獨立地為0、1、2、3、4、5或6。
如請求項1所述的稠合雜環化合物、其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑合物、多晶型物或其前驅藥，其中所述式I中， A₁ 為N； A₂ 為N； R² 為-(CR⁸ R⁹ )_m NR⁵ R⁶ 、-O(CR⁸ R⁹ )_m CR⁵ R⁶ 或-O(CR⁸ R⁹ )_m NR⁵ R⁶ ； R³ 為氫、氘、鹵素或C_1-3 烷基； A 為CR^4a ；R^4a 為氫、鹵素或C_1-3 烷基； D為 N或CR^4d ；R^4d 為 -NR⁷ S(O)₂ R⁵ ； E為CR^4e ；R^4e 為氫、C_1-3 烷氧基或-NR⁵ R⁶ ； G為N或CR^4g ；R^4g 為-NR⁷ S(O)₂ R⁵ ； J為CR^4j ；R^4j 為氫、鹵素或C_1-3 烷基；或者，R^4j 與R^4g ，以及與它們所連接的原子一起形成飽和、不飽和或部分不飽和的5元或6元雜環，所述5元或6元雜環與A、D、E、G和J所在的6元環相稠合；所述5元雜環為5元氮雜環； A、D、E、G和J不同時為N；環Q為苯環；（R¹ ）_k1 表示其所在環Q上的氫被0至k1個R¹ 取代；各個R¹ 相同或彼此不同，並且各自獨立地為鹵素； R⁵ 、R⁶ 和R⁷ 各自獨立地為氫、-(CH₂ )_2-3 NH₂ 或C_1-6 烷基，或R⁵ 、R⁶ 以及與它們直接相連的氮或碳一起形成雜環或環烷基，所述的雜環或環烷基較佳地任選被下列一個或多個基團取代：-(CH₂ )_m OR⁷ 、-SO₂ R⁷ 、-C(=O)R⁷ 、C_1-3 烷基、C_3-6 碳環基和C_2-5 雜環基；其中，所述的雜環為含氮或含氧4~6元雜脂環，所述的環烷基為4~6元環烷基；（CR⁸ R⁹ ）_m 表示0~m個（CR⁸ R⁹ ）相連，R⁸ 和R⁹ 為所形成的碳鏈上的取代基，其中，各個R⁸ 以及各個R⁹ 相同或彼此不同，各自獨立地為氫、氘、鹵素或C_1-3 烷基； m、k或k1獨立地為0或1。
如請求項1所述的稠合雜環化合物、其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑合物、多晶型物或其前驅藥，其中所述式I中， A₁ 和A₂ 同時為N； R² 為 R³ 為氫； A為CR^4a ；R^4a 為氫； D為N； E為CR^4e ；R^4e 為氫、甲氧基或-NH₂ ； G為N或CR^4g ；R^4g 為； J為CR^4j ；R^4j 為氫；或者，R^4j 與R^4g ，以及與它們所連接的原子一起形成飽和、不飽和或部分不飽和的5元或6元雜環，所述5元或6元雜環與A、D、E、G和J所在的6元環相稠合； A、D、E、G和J不同時為N；環Q為苯環；（R¹ ）_k1 表示其所在環Q上的氫被0至k1個R¹ 取代；各個R¹ 相同或彼此不同，並且各自獨立地為氟； m、k或k1獨立地為0或1。
如請求項2所述的稠合雜環化合物、其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑合物、多晶型物或其前驅藥，其中所述式I中，R^4j 與R^4g ，以及與它們所連接的原子一起形成飽和、不飽和或部分不飽和的5元雜環，所述5元雜環與A、D、E、G和J所在的6元環相稠合；所述5元雜環為5元氮雜環；所述5元氮雜環為吡唑環或吡咯環； R⁵ 、R⁶ 以及與它們直接相連的氮一起形成的雜環為含氮6元雜脂環；所述含氮6元雜脂環為呱啶環或呱嗪環。
如請求項1所述的稠合雜環化合物、其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑合物、多晶型物或其前驅藥，其中所述式I為如下任一化合物：。
如請求項1所述的稠合雜環化合物、其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑合物、多晶型物或其前驅藥，其中所述式II中， A₁ 為N或CH； A₂ 為N或CH； A₃ 為N或C； A₄ 為N或C； A₅ 為N； A₆ 為CR^1b ；R^1b 為氫或氘； R² 為-(CR⁸ R⁹ )_m NR⁵ R⁶ ；（R³ ）_k 表示其所在嗎啉環上的氫被0至k個R³ 取代；各個R³ 相同或彼此不同，並且各自獨立地為氫、氘、鹵素或C_1-3 烷基； A為CR^4a ；R^4a 為氫、鹵素或C_1-3 烷基； D為N或CR^4d ；R^4d 為氫、鹵素或C_1-3 烷基； E為CR^4e ；R^4e 為氫、鹵素或C_1-3 烷基； G為CR^4g ；R^4g 為-NR⁷ S(O)₂ R⁵ ； J為CR^4j ；R^4j 為氫；或者，R^4j 與R^4g ，以及與它們所連接的原子一起形成飽和、不飽和或部分不飽和的5元雜環，所述5元雜環與A、D、E、G和J所在的6元環相稠合；其中，所述5元雜環為5元氮雜環； R⁵ 、R⁶ 和R⁷ 各自獨立地為氫、C_1-6 烷基、-(CH₂ )_2-3 NH₂ 、C_2-4 烯基或C_2-4 炔基，或R⁵ 、R⁶ 以及與它們直接相連的氮一起形成雜環，所述的雜環較佳地任選被下列一個或多個基團取代：氧代、-(CH₂ )_m OR⁷ 、-CF₃ 、鹵素、-SO₂ R⁷ 、-C(=O)R⁷ 、C_1-3 烷基、C_3-6 碳環基或C_2-5 雜環基；其中，R⁵ 、R⁶ 以及與它們直接相連的氮一起形成的雜環為含氮6元雜脂環；（CR⁸ R⁹ ）_m 表示0~m個（CR⁸ R⁹ ）相連，R⁸ 和R⁹ 為所形成的碳鏈上的取代基，其中，各個R⁸ 以及各個R⁹ 相同或彼此不同，各自獨立地為氫、氘、鹵素、-CN、羥基或C_1-3 烷基；其中所述烷基、烯基、炔基、碳環基、雜環或雜環基較佳地任選被下列一個或多個基團取代：鹵素、羥基、-CN、-CF₃ 、-NO₂ 或氧代； m或k獨立地為0或1。
如請求項6所述的稠合雜環化合物、其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑合物、多晶型物或其前驅藥，其中所述式II中， A₁ 、A₃ 和A₅ ，或者，A₂ 、A₄ 和A₅ 同時為N；當A₁ 、A₃ 和A₅ 為N時，A₂ 、A₄ 和A₆ 同時為CH；當A₂ 、A₄ 和A₅ 為N時，A₁ 、A₃ 和A₆ 同時為CH； R² 為-(CR⁸ R⁹ )_m NR⁵ R⁶ ；（R³ ）_k 表示其所在嗎啉環上的氫被0至k個R³ 取代；各個R³ 相同或彼此不同，並且各自獨立地為氫或氘； A為CR^4a ；R^4a 為氫； D為N或CR^4d ；R^4d 為氫； E為CR^4e ；R^4e 為氫； G為CR^4g ；R^4g 為-NR⁷ S(O)₂ R⁵ ； J為CR^4j ；R^4j 為氫；或者，R^4j 與R^4g ，以及與它們所連接的原子一起形成飽和、不飽和或部分不飽和的5元氮雜環，所述5元氮雜環與A、D、E、G和J所在的6元環相稠合；其中，所述5元氮雜環為吡唑環或吡咯環； R⁵ 、R⁶ 和R⁷ 各自獨立地為氫、C_1-3 烷基、-(CH₂ )₂ NH₂ ，或R⁵ 、R⁶ 以及與它們直接相連的氮一起形成雜環，所述的雜環較佳地任選被下列一個或多個基團取代：-SO₂ R⁷ 或C_1-3 烷基；其中，R⁵ 、R⁶ 以及與它們直接相連的氮一起形成的雜環為含氮6元雜脂環，所述含氮6元雜脂環為呱啶環或呱嗪環；（CR⁸ R⁹ ）_m 表示0~m個（CR⁸ R⁹ ）相連，R⁸ 和R⁹ 為所形成的碳鏈上的取代基，其中，各個R⁸ 以及各個R⁹ 相同或彼此不同，各自獨立地為氫或氘；其中所述烷基、雜環或雜環基較佳地任選被下列一個或多個基團取代：鹵素、羥基、-CN、-CF₃ 、-NO₂ 或氧代； m或k獨立地為0或1。
如請求項7所述的稠合雜環化合物、其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑合物、多晶型物或其前驅藥，其中所述式II中， A₁ 、A₃ 和A₅ ，或者，A₂ 、A₄ 和A₅ 同時為N；當A₁ 、A₃ 和A₅ 為N時，A₂ 、A₄ 和A₆ 同時為CH；當A₂ 、A₄ 和A₅ 為N時，A₁ 、A₃ 和A₆ 同時為CH； R² 為；（R³ ）_k 表示其所在嗎啉環上的氫被0至k個R³ 取代；各個R³ 相同或彼此不同，並且各自獨立地為氫或氘； A為CR^4a ；R^4a 為氫； D為N或CR^4d ；R^4d 為氫； E為CR^4e ；R^4e 為氫； G為CR^4g ；R^4g 為-NR⁷ S(O)₂ R⁵ ； J為CR^4j ；R^4j 為氫；或者，R^4j 與R^4g ，以及與它們所連接的原子一起形成飽和、不飽和或部分不飽和的5元氮雜環，所述5元氮雜環與A、D、E、G和J所在的6元環相稠合；其中，所述5元氮雜環為吡唑環或吡咯環； R⁵ 和R⁷ 各自獨立地為氫或C_1-3 烷基；（CR⁸ R⁹ ）_m 表示0~m個（CR⁸ R⁹ ）相連，R⁸ 和R⁹ 為所形成的碳鏈上的取代基，其中，各個R⁸ 以及各個R⁹ 相同或彼此不同，各自獨立地為氫或氘；其中所述烷基為被羥基取代； m或k獨立地為0或1。
如請求項1所述的稠合雜環化合物、其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑合物、多晶型物或其前驅藥，其中所述式II為如下任一化合物：。
如請求項1所述的稠合雜環化合物、其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑合物、多晶型物或其前驅藥，其中所述式III中， A₁ 為N； A₂ 為N； R² 為-(CR⁸ R⁹ )_m NR⁵ R⁶ 或-(CR⁸ R⁹ )_m OR⁵ ；（R³ ）_k 表示其所在嗎啉環上的氫被0至k個R³ 取代；各個R³ 相同或彼此不同，並且各自獨立地為氫、氘、鹵素或C_1-3 烷基； A為CR^4a ；R^4a 為氫、鹵素或C_1-3 烷基； E為CR^4e ；R^4e 為C_1-6 烷氧基； J為CR^4j ；R^4j 為氫；環Q’ 為苯環或5元雜環；（R¹ ）_k1 表示其所在環Q’上的氫被0至k1個R¹ 取代；各個R¹ 相同或彼此不同，並且各自獨立地為鹵素、-CN或C_1-12 烷基； R⁵ 、R⁶ 、R⁷ 和R^7’ 各自獨立地為氫、C_1-6 烷基、-(CH₂ )_2-3 NH₂ 、C_3-6 碳環基或C_2-5 雜環基，或R⁵ 、R⁶ 以及與它們直接相連的氮一起形成雜環，所述的雜環較佳地任選被下列一個或多個基團取代： -NR⁷ R^7’ 、C_1-3 烷基、C_3-6 碳環基或C_2-5 雜環基；（CR⁸ R⁹ ）_m 表示0~m個（CR⁸ R⁹ ）相連，R⁸ 和R⁹ 為所形成的碳鏈上的取代基，其中，各個R⁸ 以及各個R⁹ 相同或彼此不同，各自獨立地為氫、氘或C_1-3 烷基； m、k或k1獨立地為0或1。
如請求項10所述的稠合雜環化合物、其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑合物、多晶型物或其前驅藥，其中所述式III中， A₁ 為N； A₂ 為N； R² 為-(CR⁸ R⁹ )_m NR⁵ R⁶ 或-(CR⁸ R⁹ )_m OR⁵ ；（R³ ）_k 表示其所在嗎啉環上的氫被0至k個R³ 取代；各個R³ 相同或彼此不同，並且各自獨立地為氫或氘； A為CR^4a ；R^4a 為氫； E為CR^4e ；R^4e 為C_1-3 烷氧基； J為CR^4j ；R^4j 為氫；環Q’ 為苯環或5元雜環，所述5元雜環為噻吩環或咪唑環；（R¹ ）_k1 表示其所在環Q’上的氫被0至k1個R¹ 取代；各個R¹ 相同或彼此不同，並且各自獨立地為C_1-3 烷基； R⁵ 、R⁶ 、R⁷ 和R^7’ 各自獨立地為氫、C_1-3 烷基、-(CH₂ )_2-3 NH₂ 、C_3-6 碳環基或C_2-5 雜環基，或R⁵ 、R⁶ 以及與它們直接相連的氮一起形成雜環，所述雜環較佳地任選被下列一個或多個基團取代的雜環： -NR⁷ R^7’ 、C_1-3 烷基、C_3-6 碳環基或C_2-5 雜環基，所述C_2-5 雜環基為呱啶環、吡喃環、四氫吡咯環或氧雜環丁烷；（CR⁸ R⁹ ）_m 表示0~m個（CR⁸ R⁹ ）相連，R⁸ 和R⁹ 為所形成的碳鏈上的取代基，其中，各個R⁸ 以及各個R⁹ 相同或彼此不同，各自獨立地為氫或氘； m、k或k1獨立地為0或1。
如請求項11所述的稠合雜環化合物、其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑合物、多晶型物或其前驅藥，其中所述式III中， A₁ 為N； A₂ 為N； R² 為；（R³ ）_k 表示其所在嗎啉環上的氫被0至k個R³ 取代；各個R³ 相同或彼此不同，並且各自獨立地為氫或氘； A為CR^4a ；R^4a 為氫； E為CR^4e ；R^4e 為甲氧基； J為CR^4j ；R^4j 為氫；環Q’ 為苯環或5元雜環，所述5元雜環為噻吩環或咪唑環；（R¹ ）_k1 表示其所在環Q’上的氫被0至k1個R¹ 取代；各個R¹ 相同或彼此不同，並且各自獨立地為甲基； m、k或k1獨立地為0或1。
如請求項1所述的稠合雜環化合物、其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑合物、多晶型物或其前驅藥，其中所述式III為如下任一化合物：。
一種請求項1~13任一項所述的稠合雜環化合物、其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑合物、多晶型物或其前驅藥的製備方法，其中反應路線I包括以下步驟：反應路線II包括以下步驟：反應路線III包括以下步驟：反應路線IV包括以下步驟：其中，通式I中當R² 為-O(CR⁸ R⁹ )_m CR⁵ R⁶ 或-O(CR⁸ R⁹ )_m NR⁵ R⁶ 時，採用反應路線IV進行合成，通式I中當R² 不為-O(CR⁸ R⁹ )_m CR⁵ R⁶ 或-O(CR⁸ R⁹ )_m NR⁵ R⁶ 時，採用反應路線I進行合成；X¹ 為Cl、Br或者碘。
一種如下任一化合物：。
一種藥物組合物，含有治療有效劑量的如請求項1~13任一項所述的稠合雜環化合物、其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑合物、多晶型物和其前驅藥中的一種或多種，以及藥學上可接受的載體。
一種請求項1~13任一項所述的稠合雜環化合物、其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑合物、多晶型物或其前驅藥，或者請求項16所述的藥物組合物在製備激酶抑制劑中的應用。
如請求項17所述的應用，其中所述激酶為PI3激酶。
如請求項18所述的應用，其中所述激酶為PI3激酶的p110 δ亞型。
一種請求項1~13任一項所述的稠合雜環化合物、其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑合物、多晶型物或其前驅藥，或者請求項16所述的藥物組合物在製備用於防治與激酶有關的疾病的藥物中的應用。
如請求項20所述的應用，其中所述激酶為PI3激酶。
如請求項21所述的應用，其中所述激酶為PI3激酶的p110 δ亞型。
如請求項20所述的應用，其中所述的與激酶有關的疾病為癌症、免疫疾病、代謝及/或內分泌功能障礙、心血管疾病、病毒感染和炎症，和神經疾病中的一種或多種。
如請求項23所述的應用，其中所述的免疫疾病為類風濕性關節炎、牛皮癬、潰瘍性結腸炎、克羅恩病和全身性紅斑狼瘡中的一種或多種；所述的心血管疾病為血液腫瘤；所述的病毒感染和炎症為哮喘及/或異位性皮膚炎。