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TW201514143A - 新穎脲衍生物 - Google Patents

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TW201514143A
TW201514143A TW103109993A TW103109993A TW201514143A TW 201514143 A TW201514143 A TW 201514143A TW 103109993 A TW103109993 A TW 103109993A TW 103109993 A TW103109993 A TW 103109993A TW 201514143 A TW201514143 A TW 201514143A
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TW
Taiwan
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substituted
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carboxylic acid
pyrrolidine
chloro
Prior art date
Application number
TW103109993A
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English (en)
Inventor
Bernd Buettelmann
Simona M Ceccarelli
Aurelia Conte
Holger Kuehne
Bernd Kuhn
Werner Neidhart
Ulrike Obst Sander
Hans Richter
Original Assignee
Hoffmann La Roche
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Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
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Abstract

本發明提供新穎的具有通式(I)之化合物 □其中R1、R2、R3、R4、W、A及B如本文中所述，包括該等化合物之組合物及使用該等化合物之方法。

Description

新穎脲衍生物
本發明係關於適用於哺乳動物中治療或預防之有機化合物，且尤其關於脂肪酸結合蛋白(FABP)4及/或5抑制劑，更尤其雙重FABP 4/5抑制劑，其用於治療或預防例如2型糖尿病、動脈粥樣硬化、慢性腎病、非酒精性脂肪變性肝炎及癌症。
本發明提供新穎的式(I)化合物
其中R1及R3連同其連接之碳及氮原子一起形成雜環烷基；R2為H、烷基、鹵烷基、環烷基、鹵環烷基、環烷基烷基、鹵環烷基烷基、苯基或經取代之苯基，其中經取代之苯基經一至三個選自以下各基之取代基取代：烷基、羥基烷基、鹵烷基、環烷基、烷氧基、鹵烷氧基、鹵素、羥基及氰基；R4為H、烷基或環烷基；W為一鍵、-O-、-S-、-NR5-、-C(O)-、-S(O)2-、-C(O)-NR5-或-CR6R7-； R5為H、烷基或環烷基；R6及R7獨立地選自H、烷基或環烷基；A為經取代之苯基、經取代之噻吩基、經取代之苯并噻吩基、經取代之噻吩并吡啶基，其中經取代之苯基、經取代之噻吩基、經取代之苯并噻吩基及經取代之噻吩并吡啶基經R8、R9及R10取代；B為經取代之環烷基、經取代之環烯基、經取代之吡啶基、經取代之苯基、經取代之噻吩基、經取代之苯并噻吩基、經取代之噻吩并吡啶基，其中經取代之環烷基、經取代之環烯基、經取代之吡啶基、經取代之苯基、經取代之噻吩基、經取代之苯并噻吩基及經取代之噻吩并吡啶基經R11、R12及R13取代；R8、R9、R10獨立地選自H、烷基、烯基、炔基、羥基烷基、鹵烷基、羥基鹵烷基、環烷基、環烯基、環烷基烷基、環烯基烷基、環烷基烷氧基、環烷氧基、環烷氧基烷基、環烷基烷氧基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、鹵烷氧基、鹵烷氧基烷基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷氧基烷基、苯基、經取代之苯基、吡啶基、經取代之吡啶基、鹵素、羥基、氰基、經取代之胺基磺醯基、經取代之胺基羰基、經取代之胺基及經取代之胺基烷基，其中經取代之胺基磺醯基、經取代之胺基羰基、經取代之胺基及經取代之胺基烷基在氮原子上經一至兩個獨立地選自以下各基之取代基取代：氫、烷基、環烷基、環烷基烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、烷基羰基及環烷基羰基且其中經取代之苯基及經取代之吡啶基經一至三個選自以下各基之取代基取代：烷基、羥基烷基、鹵烷基、環烷基、烷氧基、鹵烷氧基、鹵素、羥基及氰基；R11、R12及R13獨立地選自H、烷基、烯基、炔基、羥基烷基、鹵烷基、羥基鹵烷基、環烷基、環烯基、環烷基烷基、環烯基烷基、環烷基烷氧基、環烷氧基、環烷氧基烷基、環烷基烷氧基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、鹵烷氧基、鹵烷氧基烷基、烷氧基烷氧基、烷氧基 烷氧基烷基、苯基、經取代之苯基、吡啶基、經取代之吡啶基、鹵素、羥基、氰基、經取代之胺基磺醯基、經取代之胺基羰基、經取代之胺基及經取代之胺基烷基，其中經取代之胺基磺醯基、經取代之胺基羰基、經取代之胺基及經取代之胺基烷基在氮原子上經一至兩個獨立地選自以下各基之取代基取代：氫、烷基、環烷基、環烷基烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、烷基羰基及環烷基羰基且其中經取代之苯基及經取代之吡啶基經一至三個選自以下各基之取代基取代：烷基、羥基烷基、鹵烷基、環烷基、烷氧基、鹵烷氧基、鹵素、羥基及氰基；或其醫藥學上可接受之鹽；其限制條件為CAS 1080643-64-6排除在外。
FABP4(aP2)及FABP5(ma11)為脂肪酸結合蛋白家族之成員。FABP為14-15 KDa蛋白質，其充當水性細胞溶質環境中脂肪酸之伴隨蛋白且促進脂肪酸在細胞區室之間的移動。迄今為止，已識別出此家族中具有組織特異性表現模式之至少九個成員。FABP4主要在脂肪及巨噬細胞中表現，亦在其他細胞類型中表現，而FABP5在廣泛的組織及器官中表現。FABP負責將脂肪酸轉移至不同的細胞區室且因此涉及關鍵的細胞功能，諸如脂肪細胞中脂質儲存、粒線體中脂肪酸氧化、ER信號傳導、脂肪酸依賴性基因表現、細胞溶質酶活性之調節、發炎反應之調節及白三烯合成。小鼠中血漿FABP4由脂肪組織分泌且在肥胖症中分泌失調，且藉由抗體阻斷活體內血漿FABP4提高胰島素敏感性。
人類中之若干遺傳學證據證明FABP4及FABP5在代謝疾病中之作用。引起基因表現50%減少的FABP4啟動子中之突變(SNP T-87C)與降低之心血管疾病(CVD)及2型糖尿病(T2D)風險以及降低之血漿甘油三酯(TG)相關聯。FABP5基因中之兩種突變，一種在5`UTR(rs454550)，一種在啟動子(nSNP)，分別與增加(OR 4.24)及降低(OR 0.48)之T2D風險相關聯。另外，展示動脈粥樣硬化斑巨噬細胞中FABP4蛋白質及mRNA含量與斑不穩定性及CV死亡相關聯。最終，大量公開案報導FABP4及FABP5血漿含量與代謝疾病之嚴重程度之間的關聯。升高之FABP4血漿含量與致動脈粥樣硬化血脂異常、減少之內皮功能、增加之內中膜(IM)厚度、代謝症候群、肥胖症及胰島素抗性IR相關聯。升高之FABP5血漿含量與代謝症候群相關聯。
小鼠中之遺傳學及藥理學研究基本上證實人類證據。顯示FABP4及FABP5之功能損失提高胰島素敏感性，降低葡萄糖且防止動脈粥樣硬化。高脂肪飲食之FABP4剔除小鼠展示代謝改良，其藉由脂肪中FABP5之補償性上調來調節。高脂肪(HF)飲食之FABP5基因缺失小鼠展示體重降低且葡萄糖及胰島素耐受性提高。FABP4/FABP5雙重剔除小鼠強有力地防止高血糖症、胰島素抗性及肝性脂肪變性。另外，在ApoE缺乏背景下，FABP4及FABP5缺失高度防止動脈粥樣硬化之發展且增加壽命。在鉗夾研究中在ob/ob小鼠中一特定FABP4抑制劑(BMS309403)展示肝臟葡萄糖產生降低，肌肉及脂肪中葡萄糖吸收增加且肝性脂肪變性減少，但體重及能量消耗無變化。其亦展示在ApoE KO小鼠中動脈粥樣硬化斑形成減少。J.Lipid Res.2011,52,646中描述之雙重FABP4/5抑制劑化合物3展示在HF飲食小鼠中血漿甘油三酯及游離脂肪酸減少，但胰島素及葡萄糖耐受性未改善。
本發明之目標為式(I)化合物及其以上提及之鹽及酯，以及其作為治療活性物質之用途、用於製造該等化合物之方法、中間物、醫藥組合物、含有該等化合物之藥劑、其醫藥學上可接受之鹽或酯、該等化合物、鹽或酯用於治療或預防疾病、尤其治療或預防以下疾病之用途：2型糖尿病、代謝症候群、動脈粥樣硬化、血脂異常、肝病(包括發炎、脂肪變性及/或纖維化，諸如非酒精性脂肪肝病，尤其非酒精性脂肪變性肝炎)、肥胖症、脂質營養不良(諸如遺傳性及醫原性脂質 營養不良)、癌症、由內皮增生及血管生成維持之眼病(諸如黃斑變性及視網膜病)、肺病(諸如哮喘、支氣管肺發育異常及慢性阻塞性肺病)、肉狀瘤病、慢性腎病(諸如血管炎、局灶性節段性腎小球硬化症、糖尿病性腎病、狼瘡腎炎、多囊腎病及藥物或毒素誘發之慢性腎小管間質性腎炎)、慢性發炎及自體免疫發炎疾病、子癇前症及多囊卵巢症候群，以及該等化合物、鹽或酯用於產生供治療或預防以下疾病之藥劑的用途：2型糖尿病、代謝症候群、動脈粥樣硬化、血脂異常、肝病(包括發炎、脂肪變性及/或纖維化，諸如非酒精性脂肪肝病，尤其非酒精性脂肪變性肝炎)、肥胖症、脂質營養不良(諸如遺傳性及醫原性脂質營養不良)、癌症、由內皮增生及血管生成維持之眼病(諸如黃斑變性及視網膜病)、肺病(諸如哮喘、支氣管肺發育異常及慢性阻塞性肺病)、肉狀瘤病、慢性腎病(諸如血管炎、局灶性節段性腎小球硬化症、糖尿病性腎病、狼瘡腎炎、多囊腎病及藥物或毒素誘發之慢性腎小管間質性腎炎)、慢性發炎及自體免疫發炎疾病、子癇前症及多囊卵巢症候群。
本發明之化合物為FABP 4及5抑制劑。本發明之更特定式(I)化合物為與FABP 5及3及/或1相比選擇性FABP 4抑制劑。
術語「烯基」表示具有至少一個雙鍵之具有2至7個碳原子的單價直鏈或分支鏈烴基。在特定實施例中，烯基具有2至4個碳原子及至少一個雙鍵。烯基之實例包括乙烯基、丙烯基、丙-2-烯基、異丙烯基、正丁烯基及異丁烯基。特定烯基為丙烯基。
術語「烷氧基」表示式-O-R'之基團，其中R'為烷基。烷氧基之實例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基及第三丁氧基。特定烷氧基包括甲氧基、乙氧基及異丙氧基。一更特定烷氧基為甲氧基。
術語「烷氧基烷氧基」表示其中烷氧基之至少一個氫原子經另 一個烷氧基置換的烷氧基。烷氧基烷氧基之實例包括甲氧基甲氧基、乙氧基甲氧基、甲氧基乙氧基、乙氧基乙氧基、甲氧基丙氧基及乙氧基丙氧基。
術語「烷氧基烷氧基烷基」表示其中烷基之至少一個氫原子經烷氧基烷氧基置換的烷基。烷氧基烷氧基烷基之實例包括甲氧基甲氧基甲基、乙氧基甲氧基甲基、甲氧基乙氧基甲基、乙氧基乙氧基甲基、甲氧基丙氧基甲基、乙氧基丙氧基甲基、甲氧基甲氧基乙基、乙氧基甲氧基乙基、甲氧基乙氧基乙基、乙氧基乙氧基乙基、甲氧基丙氧基乙基及乙氧基丙氧基乙基。
術語「烷氧基烷基」表示其中烷基之至少一個氫原子經烷氧基置換的烷基。例示性烷氧基烷基包括甲氧基甲基、乙氧基甲基、甲氧基乙基、乙氧基乙基、甲氧基丙基及乙氧基丙基。特定烷氧基烷基包括甲氧基甲基及甲氧基乙基。一更特定烷氧基烷基為甲氧基乙基。
術語「烷基」表示具有1至12個碳原子、尤其1至7個碳原子、更特定1至4個碳原子之單價直鏈或分支鏈飽和烴基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基及第三丁基。特定烷基為甲基及乙基。
術語「烷基羰基」表示式-C(O)-R'之基團，其中R'為烷基。烷基羰基之實例包括式-C(O)-R'之基團，其中R'為甲基或乙基。特定烷基羰基包括式-C(O)-R'之基團，其中R'為甲基。
術語「炔基」表示包含一、二或三個參鍵之具有2至7個碳原子的單價直鏈或分支鏈飽和烴基。在特定實施例中，炔基具有2至4個碳原子，包含一或兩個參鍵。炔基之實例包括乙炔基、丙炔基、丙-2-炔基、異丙炔基、正丁炔基及異丁炔基。
術語「胺基」表示-NH2基團。
術語「胺基烷基」表示其中烷基之至少一個氫原子經胺基置換 的烷基。胺基烷基之實例包括胺基甲基、胺基乙基、胺基-1-甲基-乙基、胺基丙基、胺基甲基丙基及胺基丙基。
術語「胺基羰基」表示式-C(O)-NH2之基團。
術語「胺基磺醯基」表示-S(O)2-NH2基團。
術語「氰基」表示-C≡N基團。
術語「環烯基」表示具有3至8個環碳原子之單價不飽和非芳族單環或二環烴基。特定環烯基為單環。環烯基之實例包括環丁烯基、環戊烯基及環己烯基。特定環烯基為環己烯基。
術語「環烯基烷基」表示其中烷基之至少一個氫原子經環烯基置換的烷基。環烯基烷基之實例包括環丁烯基甲基、環戊烯基甲基及環己烯基甲基。
術語「環烷氧基」表示式-O-R'之基團，其中R'為環烷基。環烷氧基之實例包括環丙氧基、環丁氧基、環戊氧基、環己氧基、環庚氧基及環辛氧基。
術語「環烷氧基烷基」表示其中烷基之至少一個氫原子經環烷氧基置換的烷基。環烷氧基烷基之實例包括環丙氧基甲基、環丙氧基乙基、環丁氧基甲基、環丁氧基乙基、環戊氧基甲基、環戊氧基乙基、環己氧基甲基、環己氧基乙基、環庚氧基甲基、環庚氧基乙基、環辛氧基甲基及環辛氧基乙基。
術語「環烷基」表示具有3至10個環碳原子之單價飽和單環或二環烴基，尤其具有3至8個環碳原子之單價飽和單環烴基。二環意謂由具有共同的兩個碳原子之兩個飽和或部分飽和碳環組成。特定環烷基為環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、雙環[2.2.2]庚烷基、雙環[2.2.2]辛烷基、經取代之雙環[2.2.2]庚烷基及經取代之雙環[2.2.2]辛烷基。進一步特定的環烷基為環丙基、環丁基及環戊基。
術語「環烷基烷氧基」表示其中烷基之至少一個氫原子經環烷 基置換的烷氧基。環烷基烷氧基之實例包括環丙基甲氧基、環丁基甲氧基、環戊基甲氧基、環己基甲氧基、環庚基甲氧基及環辛基甲氧基。
術語「環烷基烷氧基烷基」表示其中烷基之至少一個氫原子經環烷基烷氧基置換的烷基。環烷基烷氧基烷基之實例包括環丙基甲氧基甲基、環丙基甲氧基乙基、環丁基甲氧基甲基、環丁基甲氧基乙基、環戊基甲氧基乙基、環戊基甲氧基乙基、環己基甲氧基甲基、環己基甲氧基乙基、環庚基甲氧基甲基、環庚基甲氧基乙基、環辛基甲氧基甲基及環辛基甲氧基乙基。
術語「環烷基烷基」表示其中烷基之至少一個氫原子經環烷基置換的烷基。環烷基烷基之實例包括環丙基甲基、環丙基乙基、環丁基丙基及環戊基丁基。
術語「環烷基羰基」為式-C(O)-R'，其中R'為環烷基。環烷基羰基之實例包括式-C(O)-R'之基團，其中R'為環丙基。
術語「鹵烷氧基」表示其中烷氧基之至少一個氫原子經相同或不同鹵素原子置換的烷氧基。術語「全鹵烷氧基」表示其中烷氧基之所有氫原子經相同或不同鹵素原子置換的烷氧基。鹵烷氧基之實例包括氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、三氟乙氧基、三氟甲基乙氧基、三氟二甲基乙氧基及五氟乙氧基。特定鹵烷氧基為三氟甲氧基。
術語「鹵烷氧基烷基」表示其中烷基之至少一個氫原子經鹵烷氧基置換的烷基。鹵烷氧基烷基之實例包括氟甲氧基甲基、二氟甲氧基甲基、三氟甲氧基甲基、氟乙氧基甲基、二氟乙氧基甲基、三氟乙氧基甲基、氟甲氧基乙基、二氟甲氧基乙基、三氟甲氧基乙基、氟乙氧基乙基、二氟乙氧基乙基、三氟乙氧基乙基、氟甲氧基丙基、二氟甲氧基丙基、三氟甲氧基丙基、氟乙氧基丙基、二氟乙氧基丙基及三氟乙氧基丙基。特定鹵烷氧基烷基為2,2-二氟乙氧基乙基。
術語「鹵烷基」表示其中烷基之至少一個氫原子經相同或不同鹵素原子置換的烷基。術語「全鹵烷基」表示其中烷基之所有氫原子經相同或不同鹵素原子置換的烷基。鹵烷基之實例包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氟乙基、三氟甲基乙基及五氟乙基。特定鹵烷基為三氟甲基。
術語「鹵素」及「鹵基」在本文中可互換使用且表示氟基、氯基、溴基或碘基。特定鹵素為氯基及氟基。
術語「羥基」表示-OH基團。
術語「羥基烷基」表示其中烷基之至少一個氫原子經羥基置換的烷基。羥基烷基之實例包括羥基甲基、羥基乙基、羥基丙基、羥基甲基丙基及二羥基丙基。特定實例為羥基甲基及羥基乙基。
術語「羥基鹵烷基」表示其中鹵烷基之至少一個氫原子經羥基置換的鹵烷基。例示性羥基鹵烷基包括羥基三氟乙基及羥基三氟丙基。特定羥基鹵烷基包括羥基三氟乙基。
術語「醫藥學上可接受之鹽」係指保留游離鹼或游離酸之生物有效性及性質，在生物學上或其他方面合乎需要之彼等鹽。該等鹽係與諸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸及其類似酸，尤其鹽酸之無機酸，及諸如以下各酸之有機酸形成：乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乙二酸、順丁烯二酸、丙二酸、丁二酸、反丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、肉桂酸、杏仁酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、對甲苯磺酸、水楊酸、N-乙醯基半胱胺酸及其類似酸。另外，此等鹽可藉由無機鹼或有機鹼添加至游離酸中來製備。衍生自無機鹼之鹽包括(但不限於)鈉鹽、鉀鹽、鋰鹽、銨鹽、鈣鹽、鎂鹽及其類似鹽。衍生自有機鹼之鹽包括(但不限於)一級胺、二級胺及三級胺、經取代之胺(包括天然存在之經取代之胺)、環胺及鹼離子交換樹脂，諸如異丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、離胺酸、精胺酸、N-乙基 哌啶、哌啶、聚亞胺樹脂及其類似物之鹽。式(I)化合物之特定醫藥學上可接受之鹽為鹽酸鹽、甲烷磺酸鹽及檸檬酸鹽。式(I)化合物之特定醫藥學上可接受之鹽亦為鈉鹽及鉀鹽。
「醫藥學上可接受之酯」意謂通式(I)化合物可在官能基處衍生以提供能夠在活體內轉化回母體化合物之衍生物。該等化合物之實例包括生理學上可接受及代謝上不穩定之酯衍生物，諸如甲氧基甲基酯、甲基硫甲基酯及特戊醯氧基甲基酯。此外，任何生理學上可接受之類似於代謝上不穩定之酯的通式(I)化合物之同等物均在本發明之範疇內，其能夠在活體內產生通式(I)之母體化合物。
術語「保護基」(PG)表示選擇性地阻斷多官能化合物中之反應位點，使得化學反應在合成化學中習知與其有關之意義上可選擇性地在另一個未保護反應位點進行的基團。保護基可在適當點移除。例示性保護基為胺基保護基、羧基保護基或羥基保護基。特定保護基為第三丁氧基羰基(Boc)、苯甲氧基羰基(Cbz)、茀基甲氧基羰基(Fmoc)及苯甲基(Bn)。進一步特定保護基為第三丁氧基羰基(Boc)及茀基甲氧基羰基(Fmoc)。更特定保護基為第三丁氧基羰基(Boc)。
CAS 1080643-64-6意謂1-(聯苯-4-基胺甲醯基)-吡咯啶-2-甲酸。
式(I)化合物可含有若干個不對稱中心，且可以光學上純的對映異構體、對映異構體之混合物(諸如例如外消旋體)、光學上純的非對映異構體、非對映異構體之混合物、非對映異構體之外消旋體或非對映異構體之外消旋體之混合物的形式存在。
根據Cahn-Ingold-Prelog慣例，不對稱碳原子可具有「R」或「S」組態。
本發明之一實施例亦為如本文中所述的根據式(I)之化合物及其醫藥學上可接受之鹽或酯，尤其如本文中所述的根據式(I)之化合物及其醫藥學上可接受之鹽，更尤其如本文中所述的根據式(I)之化合物。
本發明之另一實施例為如本文中所述的根據式(I)之化合物，其中R1及R3連同其連接之碳及氮原子一起形成氮雜環丁烷基、吡咯啶基、哌啶基、噻唑啶基或3-氮雜-雙環[3.1.0]己基。
本發明之一更特定實施例為如本文中所述的根據式(I)之化合物，其中R1及R3連同其連接之碳及氮原子一起形成氮雜環丁烷基。
本發明之一特定實施例為如本文中所述的根據式(I)之化合物，其中R2為H、烷基或苯基。
本發明之一特定實施例為如本文中所述的根據式(I)之化合物，其中R2為H。
本發明之一特定實施例為如本文中所述的根據式(I)之化合物，其中R4為H。
在本發明之另一實施例中為如本文中所述的根據式(I)之化合物，其中W為一鍵、-O-或-CR6R7-。
本發明之另一實施例為如本文中所述的根據式(I)之化合物，其中W為一鍵。
本發明之另一實施例為如本文中所述的根據式(I)之化合物，其中R6及R7為H。
本發明之另一實施例為如本文中所述的根據式(I)之化合物，其中A為經取代之苯基、經取代之噻吩基、經取代之苯并噻吩基、經取代之噻吩并吡啶基，其中經取代之苯基、經取代之噻吩基、經取代之苯并噻吩基及經取代之噻吩并吡啶基經R8、R9及R10取代。
本發明之另一特定實施例為如本文中所述的根據式(I)之化合物，其中A為經R8、R9及R10取代之苯基。
本發明亦關於如本文中所述的根據式(I)之化合物，其中A為4-氯苯基。
本發明之另一特定實施例為如本文中所述的根據式(I)之化合 物，其中B為經取代之環烯基、經取代之吡啶基、經取代之苯基、經取代之噻吩基、經取代之苯并噻吩基、經取代之噻吩并吡啶基，其中經取代之環烯基、經取代之吡啶基、經取代之苯基、經取代之噻吩基、經取代之苯并噻吩基及經取代之噻吩并吡啶基經R11、R12及R13取代。
本發明之一更特定實施例為如本文中所述的根據式(I)之化合物，B為4-氟苯基。
本發明之一更特定實施例為如本文中所述的根據式(I)之化合物，其中R8為鹵素且R9及R10為H。
本發明之另一特定實施例為如本文中所述的根據式(I)之化合物，其中R11為H或鹵素且R12及R13為H。
本發明之一更特定實施例為如本文中所述的根據式(I)之化合物，其中R1及R3連同其連接之碳及氮原子一起形成氮雜環丁烷基，及式(Ia)。
如本文中所述的式(I)化合物之特定實例係選自以下各物：1-(聯苯-2-基胺甲醯基)-哌啶-2-甲酸；(R)-1-(5-氯聯苯-2-基胺甲醯基)吡咯啶-2-甲酸；(R)-1-(2-苯氧基苯基胺甲醯基)吡咯啶-2-甲酸；(R)-1-(2-苯甲基苯基胺甲醯基)吡咯啶-2-甲酸；(R)-1-(5-氯-2-苯氧基苯基胺甲醯基)吡咯啶-2-甲酸； 1-(聯苯-2-基胺甲醯基)-2-苯基-吡咯啶-2-甲酸；3-(聯苯-2-基胺甲醯基)-噻唑啶-2-甲酸；(S)-3-(聯苯-2-基胺甲醯基)-噻唑啶-4-甲酸；(1SR,2SR,5RS)-3-(聯苯-2-基胺甲醯基)-3-氮雜-雙環[3.1.0]己烷-2-甲酸；(R)-1-(4-氯聯苯-2-基胺甲醯基)吡咯啶-2-甲酸；(R)-1-(3-氟聯苯-2-基胺甲醯基)吡咯啶-2-甲酸；(R)-1-(4-氯聯苯-2-基胺甲醯基)氮雜環丁烷-2-甲酸；(R)-1-(4-(三氟甲基)聯苯-2-基胺甲醯基)吡咯啶-2-甲酸；(R)-1-(4,6-二氟聯苯-2-基胺甲醯基)吡咯啶-2-甲酸；1-(聯苯-2-基胺甲醯基)-2-甲基吡咯啶-2-甲酸；(R)-1-(4-氟聯苯-2-基胺甲醯基)吡咯啶-2-甲酸；(R)-1-(4-(三氟甲氧基)聯苯-2-基胺甲醯基)吡咯啶-2-甲酸；(R)-1-(4,6-二氯聯苯-2-基胺甲醯基)吡咯啶-2-甲酸；(R)-1-(5'-氯-[1,1'；2',1"]聯三苯-3'-基胺甲醯基)-吡咯啶-2-甲酸；(R)-1-(4-氰基聯苯-2-基胺甲醯基)吡咯啶-2-甲酸；(R)-1-(2-苯基苯并[b]噻吩-3-基胺甲醯基)吡咯啶-2-甲酸；(R)-1-(2-苯基噻吩并[2,3-b]吡啶-3-基胺甲醯基)吡咯啶-2-甲酸；(R)-1-(6-烯丙基-4-氯聯苯-2-基胺甲醯基)吡咯啶-2-甲酸；(R)-1-(2-苯基噻吩-3-基胺甲醯基)吡咯啶-2-甲酸；(R)-1-(4-氯-6-氰基聯苯-2-基胺甲醯基)吡咯啶-2-甲酸；(R)-1-[4-氯-6-(環己烯-1-基)-聯苯-2-基胺甲醯基]吡咯啶-2-甲酸；(S)-1-(4-氯聯苯-2-基胺甲醯基)氮雜環丁烷-2-甲酸；(R)-1-(聯苯-2-基胺甲醯基)氮雜環丁烷-2-甲酸；(R)-1-(4-氯-4'-氟聯苯-2-基胺甲醯基)氮雜環丁烷-2-甲酸； (R)-1-(4-氯-5-氟聯苯-2-基胺甲醯基)氮雜環丁烷-2-甲酸；(R)-1-(4-氯-5-甲基聯苯-2-基胺甲醯基)氮雜環丁烷-2-甲酸；(R)-1-(4-氯-2',3'-二氟聯苯-2-基胺甲醯基)氮雜環丁烷-2-甲酸；(R)-1-(4-氯-2'-氟聯苯-2-基胺甲醯基)氮雜環丁烷-2-甲酸；(R)-1-(4-氯-3'-氟聯苯-2-基胺甲醯基)氮雜環丁烷-2-甲酸；(R)-1-(4-氯-3',5'-二氟聯苯-2-基胺甲醯基)氮雜環丁烷-2-甲酸；(R)-1-(5-氯-2-(噻吩-3-基)苯基胺甲醯基)吡咯啶-2-甲酸；(R)-1-(2-(苯并[b]噻吩-3-基)-5-氯苯基胺甲醯基)吡咯啶-2-甲酸；(R)-1-(4-氯-4'-氟聯苯-2-基胺甲醯基)吡咯啶-2-甲酸；(R)-1-(3',4-二氯聯苯-2-基胺甲醯基)吡咯啶-2-甲酸；(R)-1-(3'-胺甲醯基-4-氯聯苯-2-基胺甲醯基)吡咯啶-2-甲酸；(R)-1-[5-氯-2-(環己烯-1-基)苯基胺甲醯基]吡咯啶-2-甲酸；(R)-1-(5-氯-2-(吡啶-4-基)苯基胺甲醯基)吡咯啶-2-甲酸；(R)-1-(4,4'-二氯聯苯-2-基胺甲醯基)吡咯啶-2-甲酸；(R)-1-(4-氯-4'-甲氧基聯苯-2-基胺甲醯基)吡咯啶-2-甲酸；(R)-1-(4-氯-2'-甲基聯苯-2-基胺甲醯基)吡咯啶-2-甲酸；(R)-1-(4-乙基聯苯-2-基胺甲醯基)吡咯啶-2-甲酸；(R)-1-(4-氯-2',4'-二氟聯苯-2-基胺甲醯基)氮雜環丁烷-2-甲酸；(R)-1-(4-氯-4'-氟-6-甲氧基聯苯-2-基胺甲醯基)氮雜環丁烷-2-甲酸；及其醫藥學上可接受之鹽。
如本文中所述的式(I)化合物之進一步特定實例係選自以下各物：(R)-1-(4-氯聯苯-2-基胺甲醯基)氮雜環丁烷-2-甲酸；(R)-1-(4-氯-4'-氟聯苯-2-基胺甲醯基)氮雜環丁烷-2-甲酸；及其醫藥學上可接受之鹽。
如本文中所述的式(I)化合物之製造方法為本發明之一目標。
本發明之式(I)化合物之製備可在連續或彙集合成路線中進行。本發明之合成展示於以下一般流程中。進行反應及所得產物之純化的技能為熟習此項技術者已知。若在反應期間產生對映異構體或非對映異構體之混合物，則此等對映異構體或非對映異構體可藉由本文所述或熟習此項技術者已知之方法，諸如例如對掌性層析法或結晶分離。若起始物質之一或式(I)化合物含有一或多個在反應條件下不穩定或具反應性之官能團，則可在關鍵步驟之前應用此項技術中熟知之方法引入適當保護基。該等保護基可在合成後期階段使用文獻中描述之標準方法移除。以下方法描述中所用之取代基及標記具有本文中給出之含義。
其中R4為H之式(I)化合物可如流程1中所說明來製備。
胺基化合物(II)可藉由此項技術中熟知之方法，例如藉由在鹼(諸如三乙胺)存在下，在溶劑(諸如甲苯、二氯甲烷或四氫呋喃)中，用光氣或光氣之合成同等物(諸如三光氣)處理，來轉化為異氰酸酯(III)。異氰酸酯(III)可與胺基酸(IV)在鹼(諸如三乙胺)存在下在溶劑(諸如二氯甲烷)中反應，得到脲(I)，其中R4為H。
其中R4為H之式(I)化合物的一種替代性合成在流程2中說明。
Ra為H或官能基，例如NO2或F
胺基化合物(II)可藉由此項技術中熟知之方法，例如藉由視情況在鹼(諸如三乙胺或吡啶)存在下，在溶劑(諸如四氫呋喃或甲苯)中，在室溫至溶劑回流之溫度下，用芳基氯甲酸酯(V)(諸如苯基氯甲酸酯)處理，來轉化為芳基胺基甲酸酯(VI)(諸如苯基胺基甲酸酯)。芳基胺基甲酸酯(VI)可與胺基酸(IV)在鹼(諸如碳酸鉀或三乙胺)存在下，在溶劑或溶劑混合物(諸如水、四氫呋喃、甲苯或N,N-二甲基甲醯胺)中，在室溫至溶劑回流之溫度下反應，得到脲(I)，其中R4為H。
或者其中R4為H且W為一鍵之化合物(I)可如流程3中所述來製備：流程3
使用流程2中說明之方法，含有離去基(諸如Br、Cl、I、-OSO2CF3)之胺(VII)可轉化為芳基胺基甲酸酯(VIII)，接著與胺基酸(IV)反應，得到脲(IX)。或者，脲(IX)可使用流程1中所述之方法，由胺(VII)，藉由轉化為異氰酸酯(X)，接著與胺基酸(IV)反應來製備。
脲(IX)可藉由鈀催化下與適合金屬衍生物(諸如酸、酸衍生物或三烷基錫衍生物)在適合催化劑(諸如二氯(1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵)鈀(II)二氯甲烷加合物)存在下偶合來轉化為其中W為一鍵且R4為H之化合物(I)。
其中R4為烷基或環烷基之化合物(I)可如流程4中所說明來製備：流程4
其中R4為H之化合物(I)之羧酸可藉由使用此項技術中熟知之方法保護為酯，諸如甲基、乙基或第三丁基酯。所得酯(XII)可與烷基化劑(諸如烷基或環烷基鹵化物或三氟甲磺酸鹽)在鹼(諸如碳酸鉀或三乙胺)存在下在溶劑(諸如四氫呋喃或N,N-二甲基甲醯胺)中反應。烷基化產物(XIII)可藉由使用熟習此項技術者已知之層析法純化。其中R4為烷基或環烷基之化合物(I)可藉由使用文獻中所述及熟習此項技術者已知之方法，使酯裂解，自化合物(XIII)獲得。
本發明之一實施例亦為一種製備如上所定義之式(I)化合物的方法，其包含式(III)化合物在式(IV)化合物存在下反應；
其中R1、R2、R3、A、B及W如上所定義且其中R4為H。
本發明之一目標亦為如本文中所述的根據式(I)之化合物，其用作治療活性物質。
同樣，本發明之一目標為一種醫藥組合物，其包含如本文中所述的根據式(I)之化合物及治療惰性載劑。
根據本發明，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽及酯可用於治療或預防2型糖尿病、代謝症候群、動脈粥樣硬化、血脂異常、肝病、肥胖症、脂質營養不良、癌症、眼病、肺病、肉狀瘤病、慢性腎病、慢性發炎及自體免疫發炎疾病、子癇前症及多囊卵巢症候群。
特定肝病為包括發炎、脂肪變性及/或纖維化之肝病，諸如非酒精性脂肪肝病，更尤其非酒精性脂肪變性肝炎。
特定脂質營養不良為遺傳性及醫原性脂質營養不良。
特定眼病為藉由內皮增生及血管生成維持之眼病，尤其黃斑變性及視網膜病。
特定肺病為哮喘、支氣管肺發育異常及慢性阻塞性肺病。
特定慢性腎病為血管炎、局灶性節段性腎小球硬化症、糖尿病性腎病、狼瘡腎炎、多囊腎病及藥物或毒素誘發之慢性腎小管間質性腎炎。
本發明亦關於如本文中所述的根據式(I)之化合物的用途，其用 於治療或預防2型糖尿病、代謝症候群、動脈粥樣硬化、血脂異常、肝病、肥胖症、脂質營養不良、癌症、眼病、肺病、肉狀瘤病、慢性腎病、慢性發炎及自體免疫發炎疾病、子癇前症及多囊卵巢症候群。
本發明尤其關於如本文中所述的根據式(I)之化合物的用途，其用於治療或預防2型糖尿病、動脈粥樣硬化、癌症、慢性腎病及非酒精性脂肪變性肝炎。
本發明亦關於如本文中所述的根據式(I)之化合物的用途，其用於治療或預防非酒精性脂肪變性肝炎。
本發明之一特定實施例為如本文中所述的根據式(I)之化合物，其用於治療或預防2型糖尿病、代謝症候群、動脈粥樣硬化、血脂異常、肝病、肥胖症、脂質營養不良、癌症、眼病、肺病、肉狀瘤病、慢性腎病、慢性發炎及自體免疫發炎疾病、子癇前症及多囊卵巢症候群。
本發明之另一個特定實施例為如本文中所述的根據式(I)之化合物，其用於治療或預防2型糖尿病、動脈粥樣硬化、癌症、慢性腎病及非酒精性脂肪變性肝炎。
本發明之一特定實施例亦為如本文中所述的根據式(I)之化合物，其用於治療或預防非酒精性脂肪變性肝炎。
本發明亦關於如本文中所述的根據式(I)之化合物的用途，其用於製備供治療或預防2型糖尿病、代謝症候群、動脈粥樣硬化、血脂異常、肝病、肥胖症、脂質營養不良、癌症、眼病、肺病、肉狀瘤病、慢性腎病、慢性發炎及自體免疫發炎疾病、子癇前症及多囊卵巢症候群之藥劑。
本發明尤其關於如本文中所述的根據式(I)之化合物的用途，其用於製備供治療或預防2型糖尿病、動脈粥樣硬化、癌症、慢性腎病及非酒精性脂肪變性肝炎之藥劑。
本發明之一實施例亦為如本文中所述的根據式(I)之化合物的用途，其用於製備供治療或預防非酒精性脂肪變性肝炎之藥劑。
本發明之一目標亦為一種用於治療或預防2型糖尿病、代謝症候群、動脈粥樣硬化、血脂異常、肝病、肥胖症、脂質營養不良、癌症、眼病、肺病、肉狀瘤病、慢性腎病、慢性發炎及自體免疫發炎疾病、子癇前症及多囊卵巢症候群的方法，該方法包含投與有效量之如本文中所述的根據式(I)之化合物。
本發明之另一目標為一種用於治療或預防2型糖尿病、動脈粥樣硬化、癌症、慢性腎病及非酒精性脂肪變性肝炎之方法，該方法包含投與有效量之如本文中所述的根據式(I)之化合物。
本發明之一實施例亦為一種用於治療或預防非酒精性脂肪變性肝炎之方法，該方法包含投與有效量之如本文中所述的根據式(I)之化合物。
本發明之一實施例亦為一種用於治療或預防脂質營養不良之方法，該方法包含投與有效量之如本文中所述的根據式(I)之化合物。
本發明之一特定實施例亦為如本文中所述的根據式(I)之化合物，其根據任一所述方法製造。
分析程序
在鋱(Tb)時差式螢光共振能量轉移(TR-FRET)分析中，監測Bodipy標記之脂肪酸與結合於鋱標記之抗His6標籤抗體的His6標記之FABP蛋白質的直接結合，針對化合物對人類FABP4(huFABP4)及/或人類FABP5(huFABP5)之活性進行型態分析(huFABP4在大腸桿菌中自表現且純化，huFABP5自Cayman Chemical Co.購買(目錄號10010364))。分析讀數反映配位體結合於FABP蛋白質時自鋱供體分子至受體Bodipy部分之能量轉移。最終配位體濃度(125nM)接近各蛋白質之Kd。
化合物之儲備DMSO溶液(1.8mM)用100% DMSO 3倍連續稀釋，實現十種濃度(50μM至0.003μM最終化合物濃度)。1μl此等化合物稀釋液及1μl含4.5μM Bodipy標記之脂肪酸的100% DMSO(Bodipy FL C11，目錄號D3862，Invitrogen)依序移液於384孔黑色聚丙烯盤(Thermo Matrix目錄號4344)之孔中。接著添加FABP4或FABP5蛋白質(28μl含64nM蛋白質之25mM Tris pH 7.5、0.4mg/ml γ-球蛋白、1mM DTT、0.012% NP40，最終蛋白質濃度：50nM)。分析空白含有配位體但無蛋白質。中性對照含有配位體，但無化合物。添加偵測試劑(Tb抗His6抗體，Columbia Biosciences，TB-110，6μl 24nM Ab於25mM Tris pH 7.5、0.4mg/ml γ-球蛋白中之溶液，最終Tb抗His6 Ab濃度：4nM)後，培養盤在1000rpm下旋轉一分鐘。在室溫下在震盪下培育30分鐘後，使用Envision讀數器(Perkin Elmer，消光波長：340nm，發射：490nm及520nm，時間延遲：100μs；時間窗：200μs，50次閃爍)對培養盤進行讀數。
最終分析條件為：50nM FABP蛋白質、125nM Bodipy標記之脂肪酸、0.009%(vol/vol)NP40、5.5%(vol/vol)DMSO，總最終分析體積為36μl。分析一式三份進行。
相對螢光單元(RFU)比率(520nm*10000/488nm)用以計算抑制百分比：100-(化合物-空白之RFU比率)/中性對照-空白)* 100。接著此等抑制百分比值使用4參數邏輯模型(希爾S形劑量-反應模型(Hill sigmoidal dose-response model))擬合成劑量反應曲線。IC50反映引起與中性對照相比，蛋白質活性抑制50%之化合物濃度。
如本文中所述的式(I)化合物及其醫藥學上可接受之鹽或其酯具有在0.000001μM與1000μM之間的IC50(FABP4抑制)值，特定化合物具有在0.000005μM與500μM之間的IC50值，進一步特定的化合物具有0.00005μM與5μM之間的IC50值。
如本文中所述的式(I)化合物及其醫藥學上可接受之鹽或其酯具有在0.000001μM與1000μM的IC50(FABP5抑制)值，特定化合物具有在0.000005μM與500μM之間的IC50值，進一步特定的化合物具有0.00005μM與50μM之間的IC50值。
式(I)化合物及其醫藥學上可接受之鹽可用作藥劑(例如呈醫藥製劑形式)。醫藥製劑可內部投與，諸如經口(例如呈錠劑、包衣錠劑、糖衣藥丸、硬及軟明膠膠囊、溶液、乳液或懸浮液形式)、經鼻(例如呈鼻噴霧形式)或直腸(例如呈栓劑形式)。然而，投藥亦可非經腸實 現，諸如肌肉內或靜脈內(例如呈注射溶液形式)。
式(I)化合物及其醫藥學上可接受之鹽可用醫藥學上惰性之無機或有機佐劑加工，產生錠劑、包衣錠劑、糖衣藥丸及硬明膠膠囊。可例如使用乳糖、玉米澱粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其鹽等，作為錠劑、糖衣藥丸及硬明膠膠囊之該等佐劑。
適用於軟明膠膠囊之佐劑為例如植物油、蠟、脂肪、半固體物質及液體多元醇等。
適用於產生溶液及糖漿之佐劑為例如水、多元醇、蔗醣、轉化糖、葡萄糖等。
適用於注射溶液之佐劑為例如水、乙醇、多元醇、甘油、植物油等。
適用於栓劑之佐劑為例如天然或硬化油、蠟、脂肪、半固體或液體多元醇等。
此外，醫藥製劑可含有防腐劑、增溶劑、黏度增加物質、穩定劑、潤濕劑、乳化劑、甜味劑、著色劑、調味劑、用於改變滲透壓力之鹽、緩衝劑、掩蔽劑或抗氧化劑。其亦可仍含有其他有治療價值之物質。
劑量可在廣泛範圍內變化且當然適於每一特定情況下之個別需要。一般而言，在經口投藥之狀況下，每公斤體重約0.1mg至20mg，較佳每公斤體重約0.5mg至4mg(例如，每人約300mg)之日劑量應為適合的，其分成可由例如相同量組成之較佳1-3次個別劑量。然而，將清楚，本文中給出之上限當展示其以指示時可超過。
根據本發明，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽及酯可用於治療或預防2型糖尿病相關之微血管併發症(諸如(但不限於)糖尿病性視網膜病、糖尿病性神經病及糖尿病性腎病)、冠狀動脈病、肥胖症及根本性發炎疾病、慢性發炎及自體免疫/發炎疾病。
本發明在下文中藉由無限制特徵之實例來說明。
在製備實例呈對映異構體之混合物形式獲得的狀況下，純的對映異構體可藉由本文所述之方法或藉由熟習此項技術者已知之方法，諸如例如對掌性層析法或結晶分離。
實例
除非另外指定，否則所有實例及中間物均在氬氣氛圍下製備。
一般方法A：自苯胺合成異氰酸酯
向苯胺(5.21mmol，1.00當量)於甲苯(19.0ml)中之溶液中緩慢添加三光氣(0.35當量)且將反應混合物加熱至回流，保持1小時。反應混合物濃縮至乾且產物藉由減壓蒸餾純化或者未經進一步純化即用於下一步。
一般方法B：自異氰酸酯合成脲
向胺基酸(1.48mmol，1當量)於DCM(4ml)中之懸浮液中添加三乙胺(1當量)及異氰酸酯(1當量)。在室溫下攪拌反應混合物5至36小時。添加半濃縮之碳酸鈉水溶液。分離各層且用DCM洗滌水層。有機層用稀碳酸鈉溶液萃取。合併之水層用濃鹽酸酸化。若產物沈澱，則其可藉由過濾來收集且乾燥。若產物未沈澱，則其可藉由用DCM萃取來獲得。有機層經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮至乾。必要時，產物可藉由層析法進一步純化。
一般方法C：自苯胺經由胺基甲酸酯中間物合成脲
苯胺(2.09mmol，1.00當量)於THF(4.0ml)中之溶液在冰浴中冷卻。添加氯甲酸苯酯(1.04當量)於THF(3.01ml)中之溶液。將反應混合物加熱至回流，保持1至4小時。冷卻至室溫後，添加胺基酸(1.1當量)、碳酸鉀(3當量)及水(5.26ml)。在室溫下攪拌反應混合物18至36小時。混合物用水稀釋，且用正庚烷洗滌。將水層部分蒸發以移除有機溶劑。在室溫下水層使用25% HCl緩慢酸化。沈澱產物可藉由過濾 收集，用少量水洗滌且乾燥。若產物未沈澱，則其可藉由用DCM萃取來獲得。有機層經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮至乾。必要時，產物可藉由層析法進一步純化。
一般方法D：鈴木偶合(Suzuki coupling)
芳族溴化物、碘化物、三氟甲磺酸酯或甲磺酸酯(0.29mmol，1當量)、酸或酸酯(1.5當量)及2M碳酸鈉水溶液(3當量)在氬氣下與二噁烷(3.5ml)及水(1.4ml)組合。添加[1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)二氯甲烷加合物(0.05當量)且在80℃下攪拌反應混合物3至10小時。冷卻至室溫後，過濾混合物。添加稀HCl水溶液，且用EtOAc萃取混合物。合併之有機層經MgSO4乾燥，過濾且真空濃縮。產物可藉由層析法進一步純化。
中間物之合成 中間物I14 4,6-二氟聯苯-2-胺
步驟1：2,4-二氟-6-硝基苯胺(CAS# 364-30-7；2.00g)於DCM(97ml)中之溶液冷卻至0℃。在此溫度下添加三氟化硼合乙醚(1.61g)，接著添加亞硝酸第三丁酯(1.63g)。使所得反應混合物升溫至室溫且攪拌1小時。液體自燒瓶倒出且油狀殘餘物用DCM洗滌，接著殘餘物在高真空下乾燥且未經進一步純化即用於下一步。
步驟2：步驟1之產物(2.18g)及苯基酸(1.0g)與1,4-二噁烷(20ml)組合，接著添加乙酸鈀(II)(55.2mg)，得到起泡之深棕色溶液。反應混合物在室溫下攪拌隔夜且接著真空濃縮。產物藉由急驟層析法(矽膠，庚烷中0%至50% EtOAc)純化，得到呈棕色油狀之2,4-二氟-6-硝基聯苯(688mg)。
步驟3：將2,4-二氟-6-硝基聯苯(684mg)及九水合亞硫酸鈉(2.08g) 與乙醇(3.56ml)及水(3.56ml)組合，得到棕色溶液。反應混合物在100℃下攪拌4.5小時且在室溫下攪拌隔夜。真空濃縮反應混合物。殘餘物溶於EtOAc中。有機層用水洗滌，用EtOAc萃取水層。合併之有機層經MgSO4乾燥，過濾且真空濃縮。產物藉由急驟層析法(矽膠，庚烷中0%至50% EtOAc)純化，得到呈淡黃色液體狀之標題化合物(469mg)。
中間物I17 4-(三氟甲氧基)聯苯-2-胺
在室溫下在氬氣下將2-溴-5-(三氟甲氧基)苯胺(CAS# 887267-47-2；200mg)、苯基酸(143mg)及2M碳酸鈉水溶液(1.17ml)與二噁烷(9.4ml)及水(3.75ml)組合。添加[1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)二氯甲烷加合物(31.9mg)，得到黃色懸浮液。將反應混合物加熱至80℃且在80℃下攪拌隔夜。反應混合物冷卻且經由玻璃纖維紙過濾，用30mL水及30mL EtOAc洗滌，分離各層，水層用EtOAc反萃取。有機層合併，經MgSO4乾燥且真空濃縮。產物藉由急驟層析法(矽膠，正庚烷中0%至70% EtOAc)純化，得到呈黃色油狀之標題化合物(198mg)。
中間物I19 5'-氯-[1,1'；2',1"]聯三苯-3'-基胺
步驟1：向2,4-二氯-6-硝基苯酚(CAS# 609-89-2；2.4g)於DCM(150ml)中之溶液中添加三乙胺(2.69g)。反應混合物冷卻至-20℃，在此溫度下緩慢添加三氟甲烷磺酸酐(3.91g)且攪拌20分鐘。移除冷卻浴且在室溫下攪拌反應混合物1小時。反應混合物用飽和NH4Cl水溶液及鹽水洗滌，用DCM萃取水層。合併之有機層經MgSO4乾燥，過濾且真空濃縮。產物藉由急驟層析法(矽膠，50g，庚烷中0%至40% EtOAc)純化，得到呈淡黃色固體狀之三氟甲烷磺酸2,4-二氯-6-硝基苯酯(3.9g)。
步驟2：將三氟甲烷磺酸2,4-二氯-6-硝基苯酯(3.94g)、苯基酸(2.12g)及二氯化1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵-鈀(II)二氯甲烷複合物(474mg)與二噁烷(34.1ml)、2M碳酸鈉水溶液(17.4ml)及水(24.7ml)組合，得到橙色懸浮液。反應混合物在80℃下攪拌3.5小時。反應混合物冷卻，接著經由玻璃纖維紙過濾且用EtOAc及KHSO4溶液洗滌。用EtOAc萃取濾液，有機層用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥且真空濃縮。產物藉由急驟層析法(矽膠，70g，正己烷中0%至50% EtOAc)，接著製備型HPLC純化，得到呈灰白色固體狀之5'-氯-3'-硝基-[1,1'；2',1"]聯三苯(455mg)。
步驟3：將5'-氯-3'-硝基-[1,1'；2',1"]聯三苯(437mg)、鐵粉(473mg)及氯化銨(75.5mg)與乙醇(7.15ml)及水(0.64ml)組合，得到白色懸浮液。反應混合物加熱至85℃(回流)且攪拌6.5小時，接著在室溫下攪拌隔夜。添加鐵粉(145mg)及氯化銨(25mg)且反應再次加熱至85℃，保持2.5小時，再在室溫下隔夜。反應混合物經由玻璃濾紙過濾 且真空濃縮。用EtOAc萃取粗產物，有機相用NaHCO3溶液及鹽水洗滌。有機層經MgSO4乾燥，過濾且真空濃縮。產物藉由急驟層析法(矽膠，庚烷中0%至20% EtOAc)純化，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(356mg)。
中間物I23 6-烯丙基-4-氯聯苯-2-胺
步驟1：類似於中間物I19步驟1之合成，2-烯丙基-4-氯-6-硝基苯酚(CAS# 569688-58-0)轉化為三氟甲烷磺酸2-烯丙基-4-氯-6-硝基苯酯。
步驟2：類似於中間物I19步驟2之合成，三氟甲烷磺酸2-烯丙基-4-氯-6-硝基苯酯與苯基酸反應得到2-烯丙基-4-氯-6-硝基聯苯。
步驟3：類似於中間物I19步驟3之合成，2-烯丙基-4-氯-6-硝基聯苯用鐵還原，得到呈淡黃色液體狀之標題化合物。
中間物I25 6-胺基-4-氯聯苯-2-甲腈
步驟1：類似於中間物I19步驟1之合成，5-氯-2-羥基-3-硝基苯甲腈(CAS# 88310-62-7)轉化為三氟甲烷磺酸4-氯-2-氰基-6-硝基苯酯。
步驟2：類似於中間物I19步驟2之合成，三氟甲烷磺酸4-氯-2-氰基-6-硝基苯酯與苯基酸反應得到4-氯-6-硝基聯苯-2-甲腈。
步驟3：類似於中間物I19步驟3之合成，4-氯-6-硝基聯苯-2-甲腈用鐵還原，得到呈淡黃色固體狀之標題化合物。
中間物I26 4-氯-6-(環己烯-1-基)-聯苯-2-胺
步驟1：類似於中間物I19步驟2之合成，2-溴-4-氯-6-硝基苯酚(CAS# 15969-10-5)與環己烯基酸反應得到4-氯-2-環己烯基-6-硝基苯酚。
步驟2：類似於中間物I19步驟1之合成，4-氯-2-環己烯基-6-硝基苯酚轉化為三氟甲烷磺酸4-氯-2-環己烯基-6-硝基苯酯。
步驟3：類似於中間物I19步驟2之合成，三氟甲烷磺酸4-氯-2-環己烯基-6-硝基苯酯與苯基酸反應得到4-氯-2-環己烯基-6-硝基聯苯。
步驟4：類似於中間物I19步驟3之合成，4-氯-2-環己烯基-6-硝基聯苯用鐵還原，得到呈棕色油狀之標題化合物。
中間物I29 4-氯-4'-氟聯苯-2-胺
2-溴-5-氯苯胺(CAS# 823-57-4；5g)、4-氟苯基酸(3.56g)及碳酸銫(31.6g)組合在THF(70ml)及水(35ml)中。混合物藉由氬氣穿過 溶液鼓泡而脫氣。添加[1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(886mg)後，反應混合物在密封管中在80℃下攪拌1小時。反應混合物用EtOAc稀釋，用水洗滌，經Na2SO4乾燥，蒸發且藉由層析法(矽膠，庚烷中0%至30% EtOAc)純化。產物最終在0.3毫巴及120-130℃烘箱溫度下減壓蒸餾，得到呈淡黃色液體狀之標題化合物(5.07g)。
類似於中間物I29之合成，製備以下中間物：
中間物I52 (R)-1-(2-溴-5-氯苯基胺甲醯基)吡咯啶-2-甲酸
根據一般方法B使R-脯胺酸(CAS# 344-25-2)與1-溴-4-氯-2-異氰醯基苯(CAS# 1261815-71-7)反應，得到呈灰白色固體狀之標題化合物。
中間物I62 (R)-1-(2-溴-5-乙基苯基胺甲醯基)吡咯啶-2-甲酸
根據一般方法A及B使R-脯胺酸(CAS# 344-25-2)與2-溴-5-乙基苯胺(CAS# 80948-73-8)反應，得到呈灰白色固體狀之標題化合物。
中間物I64 4-氯-4'-氟-6-甲氧基聯苯-2-胺
步驟1：在氬氣下向4-氯-2-甲氧基-6-硝基苯酚(CAS# 118724-89-3；3.78g)於DCM(200ml)中之溶液中添加三乙胺(4.32g)。反應混合物冷卻至-20℃，接著逐滴添加三氟甲烷磺酸酐(6.41g)。攪拌混合物20分鐘，接著移除冷卻浴且反應混合物在室溫下攪拌2.5小時。粗反應混合物用飽和NH4Cl水溶液及鹽水洗滌。用DCM萃取水層。合併之有機層經MgSO4乾燥，過濾且真空濃縮。粗物質藉由急驟層析法(矽膠，正庚烷中0%至100% EtOAc)純化，得到呈黃色固體狀之三氟甲烷磺酸4-氯-2-甲氧基-6-硝基苯酯(6.23g)。
步驟2：類似於中間物I19步驟2之合成，三氟甲烷磺酸4-氯-2-甲氧基-6-硝基苯酯與4-氟苯基酸反應得到呈黃色固體狀之4-氯-4'-氟-2-甲氧基-6-硝基聯苯。
步驟3：類似於中間物I19步驟3之合成，4-氯-4'-氟-2-甲氧基-6-硝基聯苯用鐵還原，得到呈黃色油狀之標題化合物，其呈粗產物用於下一步。
實例A
式(I)化合物可以自身已知之方式作為活性成分用於產生以下組成之錠劑：
實例B
式(I)化合物可以自身已知之方式作為活性成分用於產生以下組成之膠囊：

Claims (25)

  1. 一種式(I)化合物， 其中R1及R3連同其連接之碳及氮原子一起形成雜環烷基；R2為H、烷基、鹵烷基、環烷基、鹵環烷基、環烷基烷基、鹵環烷基烷基、苯基或經取代之苯基，其中經取代之苯基經一至三個選自以下各基之取代基取代：烷基、羥基烷基、鹵烷基、環烷基、烷氧基、鹵烷氧基、鹵素、羥基及氰基；R4為H、烷基或環烷基；W為一鍵、-O-、-S-、-NR5-、-C(O)-、-S(O)2-、-C(O)-NR5-或-CR6R7-；R5為H、烷基或環烷基；R6及R7獨立地選自H、烷基或環烷基；A為經取代之苯基、經取代之噻吩基、經取代之苯并噻吩基、經取代之噻吩并吡啶基，其中經取代之苯基、經取代之噻吩基、經取代之苯并噻吩基及經取代之噻吩并吡啶基經R8、R9及R10取代；B為經取代之環烷基、經取代之環烯基、經取代之吡啶基、經取代之苯基、經取代之噻吩基、經取代之苯并噻吩基、經取代 之噻吩并吡啶基，其中經取代之環烷基、經取代之環烯基、經取代之吡啶基、經取代之苯基、經取代之噻吩基、經取代之苯并噻吩基及經取代之噻吩并吡啶基經R11、R12及R13取代；R8、R9、R10獨立地選自H、烷基、烯基、炔基、羥基烷基、鹵烷基、羥基鹵烷基、環烷基、環烯基、環烷基烷基、環烯基烷基、環烷基烷氧基、環烷氧基、環烷氧基烷基、環烷基烷氧基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、鹵烷氧基、鹵烷氧基烷基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷氧基烷基、苯基、經取代之苯基、吡啶基、經取代之吡啶基、鹵素、羥基、氰基、經取代之胺基磺醯基、經取代之胺基羰基、經取代之胺基及經取代之胺基烷基，其中經取代之胺基磺醯基、經取代之胺基羰基、經取代之胺基及經取代之胺基烷基在氮原子上經一至兩個獨立地選自以下各基之取代基取代：氫、烷基、環烷基、環烷基烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、烷基羰基及環烷基羰基且其中經取代之苯基及經取代之吡啶基經一至三個選自以下各基之取代基取代：烷基、羥基烷基、鹵烷基、環烷基、烷氧基、鹵烷氧基、鹵素、羥基及氰基；R11、R12及R13獨立地選自H、烷基、烯基、炔基、羥基烷基、鹵烷基、羥基鹵烷基、環烷基、環烯基、環烷基烷基、環烯基烷基、環烷基烷氧基、環烷氧基、環烷氧基烷基、環烷基烷氧基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、鹵烷氧基、鹵烷氧基烷基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷氧基烷基、苯基、經取代之苯基、吡啶基、經取代之吡啶基、鹵素、羥基、氰基、經取代之胺基磺醯基、經取代之胺基羰基、經取代之胺基及經取代之胺基烷基，其中經取代之胺基磺醯基、經取代之胺基羰基、經取代之胺基及經取代之胺基烷基在氮原子上經一至兩個獨立地選自以下各 基之取代基取代：氫、烷基、環烷基、環烷基烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、烷基羰基及環烷基羰基且其中經取代之苯基及經取代之吡啶基經一至三個選自以下各基之取代基取代：烷基、羥基烷基、鹵烷基、環烷基、烷氧基、鹵烷氧基、鹵素、羥基及氰基；或其醫藥學上可接受之鹽；其限制條件為CAS 1080643-64-6排除在外。
  2. 如請求項1之化合物，其中R1及R3連同其連接之碳及氮原子一起形成氮雜環丁烷基、吡咯啶基、哌啶基、噻唑啶基或3-氮雜-雙環[3.1.0]己基。
  3. 如請求項1或2之化合物，其中R1及R3連同其連接之碳及氮原子一起形成氮雜環丁烷基。
  4. 如請求項1或2之化合物，其中R2為H、烷基或苯基。
  5. 如請求項1或2之化合物，其中R2為H。
  6. 如請求項1或2之化合物，其中R4為H。
  7. 如請求項1或2之化合物，其中W為一鍵、-O-或-CR6R7-。
  8. 如請求項1或2之化合物，其中W為一鍵。
  9. 如請求項1或2之化合物，其中R6及R7為H。
  10. 如請求項1或2之化合物，其中A為經取代之苯基、經取代之噻吩基、經取代之苯并噻吩基、經取代之噻吩并吡啶基，其中經取代之苯基、經取代之噻吩基、經取代之苯并噻吩基及經取代之噻吩并吡啶基經R8、R9及R10取代。
  11. 如請求項1或2之化合物，其中A為經R8、R9及R10取代之苯基。
  12. 如請求項1或2之化合物，其中A為4-氯苯基。
  13. 如請求項1或2之化合物，其中B為經取代之環烯基、經取代之吡啶基、經取代之苯基、經取代之噻吩基、經取代之苯并噻吩 基、經取代之噻吩并吡啶基，其中經取代之環烯基、經取代之吡啶基、經取代之苯基、經取代之噻吩基、經取代之苯并噻吩基及經取代之噻吩并吡啶基經R11、R12及R13取代。
  14. 如請求項1或2之化合物，其中B為4-氟苯基。
  15. 如請求項1或2之化合物，其中R8、R9及R10獨立地選自H、烷基、烯基、鹵烷基、鹵烷氧基、鹵素、苯基及氰基。
  16. 如請求項1或2之化合物，其中R8為鹵素且R9及R10為H。
  17. 如請求項1或2之化合物，其中R11為H或鹵素且R12及R13為H。
  18. 如請求項1或2之化合物，其係選自以下各物：1-(聯苯-2-基胺甲醯基)-哌啶-2-甲酸；(R)-1-(5-氯聯苯-2-基胺甲醯基)吡咯啶-2-甲酸；(R)-1-(2-苯氧基苯基胺甲醯基)吡咯啶-2-甲酸；(R)-1-(2-苯甲基苯基胺甲醯基)吡咯啶-2-甲酸；(R)-1-(5-氯-2-苯氧基苯基胺甲醯基)吡咯啶-2-甲酸；1-(聯苯-2-基胺甲醯基)-2-苯基-吡咯啶-2-甲酸；3-(聯苯-2-基胺甲醯基)-噻唑啶-2-甲酸；(S)-3-(聯苯-2-基胺甲醯基)-噻唑啶-4-甲酸；(1SR,2SR,5RS)-3-(聯苯-2-基胺甲醯基)-3-氮雜-雙環[3.1.0]己烷-2-甲酸；(R)-1-(4-氯聯苯-2-基胺甲醯基)吡咯啶-2-甲酸；(R)-1-(3-氟聯苯-2-基胺甲醯基)吡咯啶-2-甲酸；(R)-1-(4-氯聯苯-2-基胺甲醯基)氮雜環丁烷-2-甲酸；(R)-1-(4-(三氟甲基)聯苯-2-基胺甲醯基)吡咯啶-2-甲酸；(R)-1-(4,6-二氟聯苯-2-基胺甲醯基)吡咯啶-2-甲酸；1-(聯苯-2-基胺甲醯基)-2-甲基吡咯啶-2-甲酸；(R)-1-(4-氟聯苯-2-基胺甲醯基)吡咯啶-2-甲酸； (R)-1-(4-(三氟甲氧基)聯苯-2-基胺甲醯基)吡咯啶-2-甲酸；(R)-1-(4,6-二氯聯苯-2-基胺甲醯基)吡咯啶-2-甲酸；(R)-1-(5'-氯-[1,1'；2',1"]聯三苯-3'-基胺甲醯基)-吡咯啶-2-甲酸；(R)-1-(4-氰基聯苯-2-基胺甲醯基)吡咯啶-2-甲酸；(R)-1-(2-苯基苯并[b]噻吩-3-基胺甲醯基)吡咯啶-2-甲酸；(R)-1-(2-苯基噻吩并[2,3-b]吡啶-3-基胺甲醯基)吡咯啶-2-甲酸；(R)-1-(6-烯丙基-4-氯聯苯-2-基胺甲醯基)吡咯啶-2-甲酸；(R)-1-(2-苯基噻吩-3-基胺甲醯基)吡咯啶-2-甲酸；(R)-1-(4-氯-6-氰基聯苯-2-基胺甲醯基)吡咯啶-2-甲酸；(R)-1-[4-氯-6-(環己烯-1-基)-聯苯-2-基胺甲醯基]吡咯啶-2-甲酸；(S)-1-(4-氯聯苯-2-基胺甲醯基)氮雜環丁烷-2-甲酸；(R)-1-(聯苯-2-基胺甲醯基)氮雜環丁烷-2-甲酸；(R)-1-(4-氯-4'-氟聯苯-2-基胺甲醯基)氮雜環丁烷-2-甲酸；(R)-1-(4-氯-5-氟聯苯-2-基胺甲醯基)氮雜環丁烷-2-甲酸；(R)-1-(4-氯-5-甲基聯苯-2-基胺甲醯基)氮雜環丁烷-2-甲酸；(R)-1-(4-氯-2',3'-二氟聯苯-2-基胺甲醯基)氮雜環丁烷-2-甲酸；(R)-1-(4-氯-2'-氟聯苯-2-基胺甲醯基)氮雜環丁烷-2-甲酸；(R)-1-(4-氯-3'-氟聯苯-2-基胺甲醯基)氮雜環丁烷-2-甲酸；(R)-1-(4-氯-3',5'-二氟聯苯-2-基胺甲醯基)氮雜環丁烷-2-甲酸；(R)-1-(5-氯-2-(噻吩-3-基)苯基胺甲醯基)吡咯啶-2-甲酸；(R)-1-(2-(苯并[b]噻吩-3-基)-5-氯苯基胺甲醯基)吡咯啶-2-甲 酸；(R)-1-(4-氯-4'-氟聯苯-2-基胺甲醯基)吡咯啶-2-甲酸；(R)-1-(3',4-二氯聯苯-2-基胺甲醯基)吡咯啶-2-甲酸；(R)-1-(3'-胺甲醯基-4-氯聯苯-2-基胺甲醯基)吡咯啶-2-甲酸；(R)-1-[5-氯-2-(環己烯-1-基)苯基胺甲醯基]吡咯啶-2-甲酸；(R)-1-(5-氯-2-(吡啶-4-基)苯基胺甲醯基)吡咯啶-2-甲酸；(R)-1-(4,4'-二氯聯苯-2-基胺甲醯基)吡咯啶-2-甲酸；(R)-1-(4-氯-4'-甲氧基聯苯-2-基胺甲醯基)吡咯啶-2-甲酸；(R)-1-(4-氯-2'-甲基聯苯-2-基胺甲醯基)吡咯啶-2-甲酸；(R)-1-(4-乙基聯苯-2-基胺甲醯基)吡咯啶-2-甲酸；(R)-1-(4-氯-2',4'-二氟聯苯-2-基胺甲醯基)氮雜環丁烷-2-甲酸；(R)-1-(4-氯-4'-氟-6-甲氧基聯苯-2-基胺甲醯基)氮雜環丁烷-2-甲酸；及其醫藥學上可接受之鹽。
  19. 如請求項1或2之化合物，其係選自以下各物：(R)-1-(4-氯聯苯-2-基胺甲醯基)氮雜環丁烷-2-甲酸；(R)-1-(4-氯-4'-氟聯苯-2-基胺甲醯基)氮雜環丁烷-2-甲酸；及其醫藥學上可接受之鹽。
  20. 一種製備如請求項1至19中任一項之化合物的方法，其包含式(III)化合物在式(IV)化合物存在下反應 其中R1、R2、R3、A、B及W如請求項1中定義且其中R4為H。
  21. 如請求項1或2之化合物，其用作治療活性物質。
  22. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至19中任一項之化合物及治療惰性載劑。
  23. 如請求項1或2之化合物，其用於治療或預防2型糖尿病、動脈粥樣硬化、癌症、慢性腎病及非酒精性脂肪變性肝炎。
  24. 一種如請求項1至19中任一項之化合物的用途，其係用於製備供治療或預防2型糖尿病、動脈粥樣硬化、癌症、慢性腎病及非酒精性脂肪變性肝炎之藥劑。
  25. 如請求項1或2之化合物，其根據如請求項20之方法製造。
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