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TW201504215A - 嗒□化合物之製造方法 - Google Patents

嗒□化合物之製造方法 Download PDF

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TW201504215A
TW201504215A TW103117275A TW103117275A TW201504215A TW 201504215 A TW201504215 A TW 201504215A TW 103117275 A TW103117275 A TW 103117275A TW 103117275 A TW103117275 A TW 103117275A TW 201504215 A TW201504215 A TW 201504215A
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TW
Taiwan
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group
compound
atom
formula
halogenated
Prior art date
Application number
TW103117275A
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English (en)
Inventor
Yasuyuki Nakae
Takayuki Wakamatsu
Takashi Miyamoto
Original Assignee
Sumitomo Chemical Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
Application filed by Sumitomo Chemical Co filed Critical Sumitomo Chemical Co
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Abstract

式[1]表示的嗒□化合物： □ 係有用於作為植物病害防治劑的活性成分，係藉由下述的步驟製造：將式[4]表示的化合物與式[5]表示的化合物反應而得式[3]表示的化合物； □□□ 將化合物[3]脫保護而得[2]表示的化合物；及將化合物[2]與氯化劑反應。 □

Description

嗒 化合物之製造方法
本發明是關於嗒化合物的製造方法，其製造中間產物，及該製造中間產物的製造方法
在美國專利US7,569,518，記述式[1]表示的化合物等： 式中，X表示氫原子、氟原子、氯原子或甲基，及Y表示氫原子、氟原子、氯原子或甲基，該化合物有用於作為植物病害防治劑的活性成分，以及其有利的製造方法。
再者，美國專利US2009/156608公開某類型的嗒化合物。
本發明提供式[1]表示的嗒化合物的製造方法，其製造中間產物，及該製造中間產物的製造方法。
本發明更具體說明如下：
«1»一種化合物[1]的製造方法，包含步驟：將式[4]表示的化合物與式[5]表示的化合物反應而得式[3]表示的化合物： 式中Q表示保護基其為視需要經鹵化之C1至C12烷基磺醯基、視需要經選自A群的至少一個原子或基團所取代的C6至C24芳基磺醯基、或其中在苯環上的至少一個氫原子視需要經選自B群的原子或基團所取代的苄基；X表示氫原子、鹵原子或甲基，及Y表示氫原子、鹵原子或甲基。(以下稱為化合物[3])；A群：視需要經鹵化的C1至C4烷氧基、鹵原子及硝基所成群組，B群：視需要經鹵化的C1至C4烷基、視需要經鹵化的C1至C4烷氧基、鹵原子及硝基所成群組； 式中R1表示視需要經鹵化的C1至C12烷基，或表示視需 要經選自A群之至少一個原子或基團所取代的C6至C24芳基，Q及Y有與上述相同的意義(以下稱為化合物[4])； 式中X與上述表示的相同意義，及Z表示氯原子或溴原子(以下稱為化合物[5])；由化合物[3]的脫保護而得式[2]表示的化合物： 式中X及Y有與上述相同的意義，(以下稱為化合物[2])；及化合物[2]與氯化劑反應而得式[1]表示的化合物： 式中X及Y有與上述相同的意義。(以下稱為化合物[1])
«2»一種製造化合物[1]的方法，包含下述步驟：將化合物[4]與化合物[5]反應而得化合物[3]；及將化合物[3]與氧氯化磷混合並加熱混合物而得化合物[1]。
«3»一種化合物[1]製造方法，包含下述步驟：係將式[4A]表示的化合物與化合物[5]反應而得式[3A]表示的化合物： 式中X及Y有與上述相同的意義，及Q1表示視需要經鹵化的C1至C12烷基磺醯基，或表示視需要經選自A群之至少一個原子或基團所取代的C6至C24芳基磺醯基，A群：視需要經鹵化的C1至C4烷氧基、鹵原子及硝基所成群組，(以下稱為化合物[3A]) 式中R1、Y及Q1有與上述相同的意義，(以下稱為化合物[4A])：及係將化合物[3A]與二級胺混合然後在該混合物添加氯化劑而得化合物[1]。
«4»化合物[3]。
«5»一種化合物[3]的製造方法，係將化合物[4]與化合物[5]反應而得。
«6»化合物[4]。
第1圖是在參考例11所得型1的PXRD圖形。
第2圖是在參考例11所得型1的DSC/TGA軌跡線。
第3圖是在參考例12所得型2的PXRO圖形。
第4圖是在參考例12所得型2的DSC/TGA軌跡線。
第5圖是在參考例13所得型3的PXRO圖形。
第6圖是在參考例13所得型3的OSC/TGA軌跡線。
第7圖是型1至型3的PXRD圖形的重疊。
以下，詳細說明本發明。
本文中的鹵原子意指氟原子、氯原子、溴原子、以及碘原子而言。該等中，氯原子及氟原子為理想。
本文中的視需要經鹵化的C1至C12烷基表示一基團，其中C1至C12烷基的至少一個氫原子視需要經鹵原子取代，且當有二個或更多的鹵原子取代時，該等鹵原子可以互不相同。視需要經鹵化的C1至C12烷基的實例包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、三級丁基、戊基、新戊基、1-乙基丙基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一基、十二基、異戊基、二級異戊基(1,2-二甲基丙基)、三級己基(2,3-二甲基-2-丁基)、環丙基、環己基、 2,2,2-三氯乙基、三氟甲基、五氟乙基、12-氯十二基、3,3-二氯-3-氟丙基，及二氯氟甲基。
該等中，視需要經鹵化的C1至C4烷基為理想。
本文中的C1至C12烷基表示有1至12個碳原子的直鏈狀、支鏈狀或環狀烷基，該等的實例包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、三級丁基、戊基、新戊基、1-乙基丙基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一基、十二基、異戊基、二級異戊基(1,2-二甲基丙基)、三級己基、環丙基、環己基、環己基甲基、降莰基以及金剛烷基。該等中，C1至C4烷基為理想。
本文中的視需要經鹵化的C1至C4烷基表示一基團其中C1至C4烷基的至少一個氫原子視需要經鹵原子取代，且當有二個或更多的鹵原子取代時，該鹵原子可以互不相同。視需要經鹵化的C1至C4烷基的實例包括甲基、乙基、丙基、異丙基、環丙基、丁基、三級丁基、2,2,2-三氯乙基、三氟甲基、五氟乙基、3,3-二氯-3-氟丙基、二氯氟甲基。
本文中的C1至C4烷基表示有1至4個碳原子的直鏈狀、支鏈狀或環狀烷基，該等的實例包括甲基、乙基、丙基、異丙基、環丙基、丁基及三級丁基。
本文中的視需要經選自A群之至少一個原子或基團取代的C6至C24芳基表示一基團其中C6至C24芳基的至少一個氫原子視需要經選自A群原子或基團所取 代，且當有二個或更多的原子或基團取代時，該原子或基團可以互不相同。視需要經取代的C6至C24芳基的實例包括苯基、甲苯基、硝苯基、氯苯基、茴香基，氯氟苯基、二甲氧基苯基、五氟苯基、三氟苯基、三氟甲基苯基、三氟甲氧基苯基及氯三苯基。該等中，視需要經取代的C6至C14芳基為理想，而特別是視需要經取代的苯基為理想。
本文中的芳基表示由芳香烴的芳香環除去一個氫原子的取代基，且碳數表示包括直接鍵結至芳香環的烷基。
本文中的C6至C24芳基表示有6至24個碳原子的單環型或多環型芳基，且這些環可以縮合(condensed)。C6至C24芳基的實例包括苯基、甲苯基、2,4,6-三甲苯基(mesityl group)、萘基、聯苯基、蒽基、芘基、三苯基、聯萘基、聯三苯基(terphenyl group)、聯四苯基、3',5'-二苯基聯苯基、二氫茚基(indanyl group)、及二-三級丁基苯基。該等中，C6至C14芳基為理想。
本文中的其中至少一個氫原子視需要經選自A群的原子或基團所取代的C6至C14芳基表示一基團其中C6至C14芳基的至少一個氫原子視需要經選自A群的原子或基團所取代，當有二個或更多的原子或基團取代時，該等原子或基團可以互不相同。視需要經取代的C6至C14芳基的實例包括苯基、甲苯基、氯苯基、茴香基及氯氟苯基。
本文中的C6至C14芳基表示有6至14個碳 原子的單環型或多環型芳基，且該等的環可以縮合。C6至C14芳基的實例包括苯基、甲苯基、萘基、聯苯基、二氫茚基(indanyl group)，及二-三級丁基苯基。該等中，以苯基、4-甲苯基為理想。
本文中的視需要經鹵化的C1至C12烷基磺醯基表示一基團，其中C1至C12的烷基磺醯基的至少一個氫原子視需要經鹵原子取代，且當有二個或更多的鹵原子取代時，該鹵原子可以互不相同。視需要經鹵化的C1至C12烷基磺醯基的實例包括甲基磺醯基、環己基磺醯基、三氟甲基磺醯基、2,2,2-三氯乙基磺醯基、五氟乙基磺醯基、3,3-二氯-3-氟丙基磺醯基、12-氯十二基磺醯基。該等中，視需要經鹵化的C1至C4烷基磺醯基為理想。
本文中的C1至C12烷基磺醯基表示有1至12個碳原子的直鏈狀、支鏈狀或環狀烷基磺醯基，且該等的實例包括甲基磺醯基、乙基磺醯基、丙基磺醯基、三級丁基磺醯基、戊基磺醯基基、己基磺醯基、庚基磺醯基、辛基磺醯基、壬基磺醯基、癸基磺醯基、十一基磺醯基、十二基磺醯基、異戊基磺醯基、二級異戊基磺醯基、三級己基磺醯基、環丙基磺醯基、環己基磺醯基、環己基甲基磺醯基、降莰基磺醯基以及金剛烷基磺醯基。該等中，以C1至C4烷基磺醯基為理想。
本文中的視需要經鹵化的C1至C4烷基磺醯基表示一基團其中該C1至C4烷基磺醯基的至少一個氫原子視需要經鹵原子取代，且當有二個或更多的鹵原子取 代時，該等鹵原子可以互不相同。視需要經鹵化的C1至C4烷基磺醯基的實例包括甲基磺醯基、乙基磺醯基、環丙基磺醯基、三氟甲基磺醯基、2,2,2-三氯乙基磺醯基，及五氟乙基磺醯基。該等中，甲基磺醯基、乙基磺醯基及三氟甲基磺醯基為理想。
本文中的C1至C4烷基磺醯基表示有1至4個碳原子的直鏈狀、支鏈狀或環狀烷基磺醯基，且該等的實例包括甲基磺醯基、乙基磺醯基、丙基磺醯基、環丙基磺醯基及三級丁基磺醯基。
本文中的視需要經選自A群的至少一個原子或基團所取代的C6至C24芳基磺醯基，表示C6至C24芳基磺醯基其中該C6至C24芳基磺醯基之至少一個氫原子視需要經選自A群選的原子或基團所取代，當取代的原子或基團有二個或更多時，該等的原子或基團可以互不相同。視需要經取代的C6至C24芳基磺醯基的實例包括苯基磺醯基、甲苯基磺醯基、萘基磺醯基、2,4,6-三甲苯基(mesityl group)磺醯基、聯苯基磺醯基、蒽基磺醯基，芘基磺醯基、聯三苯基磺醯基，聯萘基磺醯基、聯四苯基磺醯基、3',5'-二苯基聯苯基磺醯基、硝苯基磺醯基、氯苯基磺醯基、茴香基磺醯基、氯氟苯基磺醯基、二甲氧基苯基磺醯基、五氟苯基磺醯基、三氟甲基苯基磺醯基、三氟甲氧基苯基磺醯基及氯聯三苯基磺醯基。該等中，視需要經取代的C6至C14芳基磺醯基為理想，而特別是視需要經取代的苯基磺醯基為理想。
本文中的C6至C24芳磺醯基表示有6至24個碳原子的單環型或多環型芳基磺醯基，而該等的環可以縮合。C6至C24芳基磺醯基的實例包括苯基磺醯基、甲苯基磺醯基、萘基磺醯基、聯苯基磺醯基、蒽磺醯基、芘基磺醯基、聯三苯基磺醯基、聯萘基磺醯基、聯四苯基磺醯基、3',5'-二苯基聯苯基磺醯基、二氫茚基(indanyl group)磺醯基及二-三級丁基苯基磺醯基。該等中，以C6至C14芳基磺醯基為理想。
本文中的視需要經選自A群的至少一個原子或基團所取代的C6至C14芳基磺醯基表示C6至C14芳基磺醯基其中該C6至C14芳基磺醯基之至少一個氫原子視需要經選自A群之原子或基團所取代，且當有二個或更多的原子或基團取代時，該等的原子或基團可以互不相同。
視需要經取代的C6至C14芳基磺醯基的實例包括苯基磺醯基、甲苯基磺醯基、萘基磺醯基、硝苯基磺醯基、氯苯基磺醯基、茴香基磺醯基、氯氟苯基磺醯基、二甲氧基苯基磺醯基、五氟苯基磺醯基、三氟甲基苯基磺醯基及三氟甲氧基苯基磺醯基。該等中，以苯基磺醯基及4-甲苯基磺醯基為理想。
本文中的C6至C14芳基磺醯基表示有6至14個碳原子的單環型或多環型芳基磺醯基，且該等的環可以縮合。C6至C14芳基磺醯基的實例包括苯基磺醯基、甲苯基磺醯基、萘基磺醯基、聯苯基磺醯基、二氫茚基(indanyl group)磺醯基，及二-三級丁基苯基磺醯基。該等中，苯基 磺醯基及4-甲苯基磺醯基為理想。
本文中其中苯環的至少一個氫原子視需要經選自B群選出的原子或基團所取代的苄基，表示一苄基其中苯環的至少一個氫原子視需要經選自B群選出的原子或基團所取代，且當有二個或更多的原子或基團取代時，該等原子或基團可以互不相同。視需要經取代的苄基的實例包括苄基、甲苯基甲基(甲基苄基)、氯苯基甲基(氯苄基)、茴香基甲基(甲氧基苄基)、二甲氧基苯基甲基(二甲氧基苄基)、硝苯基甲基(硝苄基)、三氟甲基苯基甲基(三氟甲基苄基)、環丙氧基苯基甲基、(2,2-二氯環丙氧基)苯基甲基、及三氟甲氧基苯基甲基(三氟甲氧基苄基)。該等中，以苄基、甲苯基甲基、氯苯基甲基以及茴香基甲基為理想，且以苄基及4-茴香基甲基特別理想。
本文中的視需要經鹵化的C1至C4烷氧基表示具有1至4個碳原子的直鏈狀、支鏈狀或環狀烷氧基的至少一個氫原子視需要經鹵原子所取代，且當有二個或更多的鹵原子取代時，該等鹵原子可以互不相同。具有1至4個碳原子的直鏈狀、支鏈狀或環狀烷氧基的實例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、環丙氧基、丁氧基及三級丁氧基，視需要經鹵化的C1至C4烷氧基的實例包括甲氧基、2,2,2-三氯乙氧基、三氟甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、2,2-二氯環丙氧基、丁氧基、三級-丁氧基、五氟乙氧基及3,3-二氯-3-氟丙氧基。
氯化劑的實例包括氧氯化磷、三氯化磷、 五氯化磷、硫醯氯、亞硫醯氯、光氣及該等的混合物，而該等中以氧氯化磷為理想。
本文中的二級胺表示二級鏈胺及二級環胺，而二級鏈胺包括二甲胺、二乙胺、二異丙胺等，而二級環胺包括吡咯啶、哌啶、嗎啉，及在氮原子上未經取代的唑咯(例如，咪唑、1,2,4-三唑)。該等中，以二級環胺為理想，而哌啶及嗎啉特別理想。
化合物[1]的具體例包括下述化合物：式[1]的化合物，其中的X及Y各為氫原子。
化合物[2]的具體例包括下述化合物：式[2]的化合物，其中的X及Y各為氫原子。
化合物[3]的具體例包括下述化合物：式[3]的化合物，其中的X及Y各為氫原子；式[3]的化合物，其中Q是C6至C24芳基磺醯基，其中至少一個氫原子視需要經選自A群的原子或基團所取代，或苄基，其中苯環的至少一個氫原子視需要經選自B群原子或基團所取代；式[3]的化合物，其中的Q是C6至C24芳基磺醯基或苄基；式[3]的化合物，其中的Q是C6至C14芳基磺醯基或苄基；式[3]的化合物，其中的Q是4-甲苯基磺醯基，苯基磺醯基或苄基；式[3]的化合物，其中的Q是4-甲苯基磺醯 基或苯基磺醯基；式[3]的化合物，其中的Q是4-甲苯基磺醯基；式[3]的化合物，其中的Q是苯基磺醯基；式[3]的化合物，其中的Q是苄基；式[3]的化合物，其中的X及Y各為氫原子，而Q是C6至C24芳基磺醯基，其中至少一個氫原子視需要經選自A群的原子或基團所取代，或苄基，其中在苯環的至少一個氫原子視需要經選自B群的原子或基團所取代；式[3]的化合物，其中的X及Y各為氫原子，而Q是C6至C24芳基磺醯基或苄基；式[3]的化合物，其中的X及Y各為氫原子，而Q是C6至C14芳基磺醯基或苄基；式[3]的化合物，其中的X及Y各為氫原子，而Q是4-甲苯基磺醯基、苯基磺醯基或苄基；式[3]的化合物，其中的X及Y各為氫原子，而Q是4-甲苯基磺醯基或苯基磺醯基；式[3]的化合物，其中的X及Y各為氫原子，而Q是苯基磺醯基；式[3]的化合物，其中的X及Y各為氫原子，而Q是4-甲苯基磺醯基；式[3]的化合物，其中的X及Y各為氫原子，而Q是苄基；式[3]的化合物，其中的X是氟原子，Y是氫原子，而Q是苯基磺醯基； 式[3]的化合物，其中的X是氟原子，Y是氫原子，而Q是4-甲苯基磺醯基；式[3]的化合物，其中的X是氟原子，Y是氫原子，而Q是苄基；式[3]的化合物，其中的X是氟原子，Y是氯原子，而Q是4-甲苯基磺醯基；式[3]的化合物，其中的X是氫原子，Y是氯原子，而Q是苄基；化合物[4]的具體例包括下述化合物：式[4]的化合物，其中的Y是氫原子；式[4]的化合物，其中的R1是C1至C12烷基，其中至少一個氫原子視需要經鹵原子取代，或C6至C24芳基，其中至少一個氫原子視需要經選自A群的原子或基團所取代；式[4]的化合物，其中的R1是C1至C12烷基或C6至C24；式[4]的化合物，其中的R1是C1至C6烷基，其中至少一個氫原子視需要經鹵原子取代，或C6至C14芳基，其中至少一個氫原子視需要經選自A群的原子或基團所取代；式[4]的化合物，其中的R1是C1至C6烷基或C6至C14芳基；式[4]的化合物，其中的R1是甲基、苯基或4-甲苯基； 式[4]的化合物，其中的R1是甲基；式[4]的化合物，其中的Q是4-甲苯基磺醯基；式[4]的化合物，其中的R1是甲基，而Q是苯基磺醯基；式[4]的化合物，其中的R1是甲基，而Q是4-甲苯基磺醯基；式[4]的化合物，其中的Y是氫原子，Q是C6至C24芳基磺醯基，其中至少一個氫原子視需要經選自A群的原子或基團所取代，或苄基，其中在苯環的至少一個氫原子視需要經選自B群的原子或基團所取代，而R1是視需要經鹵化的C1至C6烷基，或C6至C24芳基，其中至少一個氫原子視需要經選A群的原子或基團所取代；式[4]的化合物，其中的Y是氫原子，Q是C6至C24芳基磺醯基或苄基，而R1是C1至C6烷基或C6至C24芳基；式[4]的化合物，其中的Y是氫原子，Q是C6至C14芳基磺醯基或苄基，而R1是C1至C6烷基或C6至C14芳基；式[4]的化合物，其中的Y是氫原子，Q是4-甲苯基磺醯基或苄基，而R1是甲基，苯基或4-甲苯基；式[4]的化合物，其中的Y是氫原子，Q是C6至C24芳基磺醯基，其中至少一個氫原子視需要經選自A群的原子或基團所取代，而R1是視需要經鹵化的C1至C6烷基；式[4]的化合物，其中的Y是氫原子，Q是C6至C24 芳基磺醯基，而R1是C1至C6烷基；式[4]的化合物，其中的Y是氫原子，Q是C6至C14芳基磺醯基，而R1是C1至C6烷基；式[4]的化合物，其中的Y是氫原子，Q是4-甲苯基磺醯基，而R1是甲基；式[4]的化合物，其中的Y是氫原子，Q是苄基，其中的苯環上的至少一個氫原子視需要經選自B群的原子或基團所取代，而R1是C6至C24芳基，其中至少一個氫原子視需要經選自A群的原子或基團所取代；式[4]的化合物，其中的Y是氫原子，Q是苄基，而R1是C6至C24芳基；式[4]的化合物，其中的Y是氫原子，Q是苄基，而R1是C6至C14芳基；式[4]的化合物，其中的Y是氫原子，Q是苄基，而R1是苯基或4-甲苯基；式[4]的化合物化合物，其中的R1是苯基；式[4]的化合物，其中的R1是苯基，而Q是4-甲苯基磺醯基；式[4]的化合物，其中的R1是苯基或4-甲苯基，而Q是苄基；式[4]的化合物，其中的R1是苯基，而Q是苄基；式[4]的化合物，其中的Y是氫原子，而Q是苄基；式[4]的化合物，其中的Y是氫原子，Q是4-甲苯基磺 醯基，而R1是苯基；式[4]的化合物，其中的R1是甲基，Y是氯原子，而Q是4-甲苯基磺醯基；式[4]的化合物，其中的R1是甲基，Y是氫原子，而Q是苄基；式[4]的化合物，其中的R1是甲基，Y是氫原子，而Q是苯基磺醯基；式[4]的化合物，其中的R1是甲基，Y是氫原子，而Q是4-甲苯基磺醯基；式[4]的化合物，其中的R1是苯基，Y是氯原子，而Q是4-甲苯基磺醯基；式[4]的化合物，其中的R1是苯基，Y是氫原子，而Q是苄基；式[4]的化合物，其中的R1是苯基，Y是氫原子，而Q是苯基磺醯基；式[4]的化合物，其中的R1是苯基，Y是氫原子，而Q是4-甲苯基磺醯基；化合物[5]的具體例包括下述化合物：式[5]的化合物，其中的X是氫原子；其次，說明本發明的方法的各步驟。在各式中的代號都具有與上述相同的意義。
(製造方法1)
將製造化合物[3]的步驟說明如下。
化合物[3]可由化合物[4]與化合物[5]的反應而製造。
其中的代號有與上述相同的意義。
反應通常是在溶媒中實施。溶媒的實例包括烴類例如甲苯及二甲苯，醚類例如四氫呋喃、環戊基甲基醚及乙二醇二甲基醚，以及該等的混合物。
反應溫度通常是在-20至30℃的範圍，而更理想是在0至5℃的範圍。反應時間通常是在1至100小時的範圍。
用於反應的化合物[5]的量基於1莫耳的化合物[4]通常是1至10莫耳，理想是1至1.2莫耳的比率。
反應完成之後，例如，將反應混合物與鹽酸或硫酸混合，然後將沉澱過濾收集，或以有機溶媒萃取，而將所得的有機層例如以乾燥及濃縮操作，而可將化合物[3]單離。所單離的化合物[3]可以管柱層析法、再結晶法等進一步純化。
(製造方法2)
下面說明由化合物[3]製造化合物[2]的步驟。
化合物[2]可以由化合物[3]的脫保護製造。
其中的代號有與上述相同的意義。
化合物[2]可以將化合物[3]依照已知的方法脫保護而製造，例如，Greene et al.,Protective Groups in Organic Chemistry,4th.WILEY INSTERSCIENCE，及Journal of Heterocyclic Chemistryi.2003,203，等所述的方法。
(製造方法3)
下面說明由化合物[2]製造化合物[1]的步驟。
化合物[1]可以由化合物[2]與氯化劑的反應而製造。
其中的代號有與上述相同的意義.
反應可以依照在US7,569,518所述的方法實施。
(製造方法4)
下面說明由化合物[3]製造化合物[1]的步驟。
化合物[1]可以將化合物[3]與氧氯化磷混合並將該混合物加熱而製造。
其中的代號有與上述相同的意義。
反應通常是在溶媒中實施。溶媒的實例包括烴類例如甲苯及二甲苯，以及鹵化烴類例如三氯甲烷及氯苯，氧氯化磷也可做為溶媒而使用。
反應溫度通常是在60至180℃的範圍，而反應時間通常是在1至100小時的範圍。
氧氯化磷的使用量基於1莫耳的化合物[3]通常是1至20莫耳，理想是1至5莫耳的比率。
反應完成之後，例如，將反應混合物與水或鹼性水溶液例如氫氧化鈉水溶液混合，然後將沉澱以過濾收集，或以有機溶媒萃取，將所得的有機層以例如乾燥及濃縮操作，而可單離化合物[1]。單離所得的化合物[1]也可再以管柱層析法，再結晶法等進一步純化。
(製造方法5)
下面說明由化合物[4A]製造化合物[3A]的步驟。
化合物[3A]可以由化合物[4A]與化合物[5]反應而製造。
其中的代號有與上述相同的意義。
化合物[3A]可以由化合物[4A]代替化合物[4]而依照製造方法1製造。
(製造方法6)
下面說明由化合物[3A]製造化合物[1]的步驟。
化合物[1]可以將化合物[3A]與二級胺混合而使Q1脫保護，然後在所得的混合物添加氯化劑而製造。
其中的代號有與上述相同的意義。
反應通常是在溶媒中實施。溶媒的實例包括烴類例如甲苯及二甲苯，鹵化烴類例如氯苯，醚類例如四氫呋喃、環戊基甲基醚及乙二醇二甲基醚，以及該等的混合物。
反應溫度通常是在20至150℃的範圍，而反應時間通常是在1至100小時的範圍。
二級胺的實例包括鏈胺例如二甲胺、二乙 胺及二異丙胺，以及環胺例如吡咯啶、哌啶、嗎啉、咪唑及1,2,4-三唑，而該等中，以環胺為理想，而以哌啶及嗎啉特別理想。
二級胺的使用量基於1莫耳的化合物[3A]通常是1至2莫耳，而理想是1至1.2莫耳的比率。
氯化劑的實例包括氧氯化磷、三氯化磷、五氯化磷、光氣以及該等的混合物，而以氧氯化磷為理想。
氯化劑的使用量基於1莫耳的化合物[3A]通常是5至10莫耳，理想是1至3莫耳，而更理想是1至1.1莫耳的比率。
反應完成之後，例如，將反應混合物與水或鹼性水溶液例如氫氧化鈉水溶液混合，然後以過濾收集沉澱，或以有機溶媒萃取，並將萃取所得的有機層例如以乾燥及濃縮操作，而可單離化合物[1]。單離所得的化合物[1]也可以管柱層析法、再結晶法等進一步純化。
(參考製造方法1)
其次，下面說明化合物[4]的製造步驟。
化合物[4]可以由保護式[6]表示的化合物的氮原子而製造。
其中的Y及R1具有與上述相同的意義， (以下稱為化合物[6])
其中的代號具有與上述相同的意義.
當製造的化合物的Q是化合物[4]的Q1(亦即，化合物[4A])時，化合物[4A]可以由式[7]表示的化合物與式[6]表示的化合物反應而製造。
Q1-C1 [7]
其中的代號具有與上述相同的意義。
(以下稱為化合物[7])
化合物[7]的實例包括甲基磺醯氯、乙基磺醯氯、丙基磺醯氯、三級丁基磺醯氯、戊基磺醯氯、己基磺醯氯、庚基磺醯氯、辛基磺醯氯、壬基磺醯氯、癸基磺醯氯、十一基磺醯氯、十二基磺醯氯、異戊基磺醯氯、三級己基磺醯氯、環丙基磺醯氯、環己基磺醯氯、環己基甲基磺醯氯、降莰基磺醯氯、金剛烷基磺醯氯、對甲基苯基磺醯氯、苯基磺醯氯、萘基磺醯氯、2,4,6-三甲苯基磺醯氯(mesitylsulfonyl chloride)、聯苯基磺醯氯、蒽基磺醯氯、芘基磺醯氯、聯三苯基磺醯氯、聯萘基磺醯氯、聯四苯基磺醯氯、3',5'-二苯基聯苯基磺醯氯、硝苯基磺醯氯、氯苯基磺醯氯、茴香基磺醯氯、氯氟苯基磺醯氯、二甲氧基苯 基磺醯氯以及五氟苯基磺醯氯。
反應通常是在溶媒中實施。溶媒的實例包括醚類例如四氫呋喃、環戊基甲基醚及乙二醇二甲基醚，烴類例如甲苯、及二甲苯，鹵化烴類例如氯苯，非質子極性溶媒例如二甲基甲醯胺、N-甲基吡咯啶-2-酮、乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙腈、丙酮及2-丁酮，以及該等的混合物。
反應通常是在鹼的存在下實施，例如，無機鹼。鹼的實例包括鹼金屬氫化物例如氫化鈉、鹼金屬的氫氧化物例如氫氧化鈉及氫氧化鉀，鹼金屬碳酸鹽例如碳酸鉀及碳酸鈉，有機鹽例如三乙胺、吡啶、二甲基苯胺及N,N-二甲胺基吡啶(DMAP)以及該等的混合物。
反應溫度通常是在-20至100℃的範圍，而反應時間通常是在1至100小時的範圍。
化合物[7]的使用量基於1莫耳的化合物[6]通常是1至2莫耳，以及由成本的考量理想是1至1.2莫耳的比率。
鹼的使用量基於1莫耳的化合物[6]通常是1至100莫耳，而理想是1至1.2莫耳的比率。
反應完成之後，例如，將反應混合物與水混合或與鹽酸或硫酸混合並中和，然後以有機溶媒萃取，而將所得的有機層加以例如乾燥及濃縮操作，而可單離化合物[4]。單離所得的化合物[4]可以管柱層析法、再結晶法等進一步純化。
在化合物[4]中的Q是苄基，而其苯環的至 少一個氫原子視需要經選自B群的原子或基團所取代的化合物，可以將苄基氯例如苄基氯、甲基苄基氯，甲氧基苄基氯、二甲氧基苄基氯或硝基苄基氯，或苄基溴例如苄基溴、甲基苄基溴、甲氧基苄基溴、二甲氧基苄基溴或硝基苄基溴，與化合物[6]反應而製造。
反應通常是在溶媒中實施。溶媒的實例包括烴類例如甲苯及二甲苯，鹵化烴類例如氯苯及三氯甲烷，醚類例如四氫呋喃、環戊基甲基醚及乙二醇二甲基醚，非質子極性溶媒例如二甲基甲醯胺，N-甲基吡咯啶-2-酮、乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙腈、丙酮及2-丁烷-酮，醇類例如甲醇，以及該等的混合物。
反應通常是在鹼的存在下實施。
鹼的實例包括鹼金屬氫化物例如氫化鈉，鹼金屬氫氧化物例如氫氧化鈉及氫氧化鉀，無機鹽類例如鹼金屬的碳酸鹽例如碳酸鉀及碳酸鈉，以及有機鹽類例如三乙胺、吡啶及二甲基苯胺。
反應溫度通常是在-20℃至溶媒的沸點的範圍，而反應時間通常是在1至100小時。
苄基氯或苄基溴的使用量基於1莫耳的化合物[6]通常是1至10莫耳，而理想是1至1.2莫耳的比率。
鹼的使用量基於1莫耳的化合物[6]通常是1至100莫耳，而理想是1至1.2莫耳的比率。
反應完成之後，例如，將反應混合物與水 混合或與鹽酸或硫酸混合並中和，然後以有機溶媒萃取，而將所得的有機層以例如乾燥及濃縮操作，而可單離化合物[6]。單離所得的化合物[6]可以管柱層析法、再結晶法等進一步純化。
化合物[6]可以依照已知的方法，例如，在US 2009/156608所述的方法製造。
(參考製造方法2)
其次，下面說明製造化合物[5]的步驟。
化合物[5]可以由已知的方法，例如，將式[8]表示的化合物(以下稱為化合物[8])與鎂(Mg)或異丙基鎂氯(iPrMgCl)反應而製造。
其中的i-Pr表示異丙基，而Z與上述的意義相同。
化合物[5]不經過單離及精製而可用於下一步驟。
反應通常是在溶媒中實施。溶媒的例包括醚類例如四氫呋喃、環戊基甲基醚及乙二醇二甲基醚，烴類例如甲苯及二甲苯，以及該等的混合物。
反應溫度通常是在-20至30℃的範圍，而理想是0至5℃，而反應時間通常是在1至100小時的範圍。
Mg的使用量基於1莫耳的化合物[8]通常是 1至1.5莫耳，而理想是1至1.05莫耳的比率。
當使用Mg於反應時，理想是添加1,2-二溴甲烷等做為反應起始劑，而該等的使用量理想基於1莫耳的化合物[8]通常是0.001至0.01莫耳的比率。
當使用Mg於反應時，溶媒理想是醚類例如四氫呋喃。
異丙基鎂氯的使用量基於1莫耳的化合物[8]通常是1至1.5莫耳的範圍，而更理想是在1至1.05莫耳的範圍。
實施例
下面，將以實施例更詳細說明本發明，但本發明不限於這些實施例。
本文中的代號表示下述的意義。
Ms表示甲烷基磺醯基。
Ts表示4-甲苯基磺醯基。
Ph表示苯基。
Bn表示苄基。
MTBE表示三級丁基甲基醚。
THF表示四氫呋喃。
例1
氮環境下，將0.3g的Mg及15mL的THF在0℃混合並攪拌。在混合物添加全量的0.08g的1,2-二溴甲烷在0.5mL的THF的溶液及1.5mL的2.0g的1-溴-2,6-二氟苯在10.0mL的THF溶液(以下稱為化合物(8-1))。5分鐘之後，再添加2.5mL的化合物(8-1)溶液。將混合物攪拌一陣子後，滴入剩下的化合物(8-1)溶液的量，並將混合物在0℃攪拌2小時。將如上述製備的溴化2,6-二氟苯基鎂(以下稱為化合物(5-1))溶液移到保持在0℃的滴下漏斗。
在另一反應容器，將4.0g的4-甲烷基磺醯基-6-甲基-5-苯基-2-{4-甲苯基磺醯基)-2H-嗒-3-酮(以下稱為化合物(4-1))及10.0mL的THF混合並在0℃攪拌。在其中歷時約15分鐘滴入添加化合物(5-1)溶液，並將混合物在0℃再攪拌6小時。將反應混合物回升到室溫，而添加10%鹽酸及己烷。將混合物激烈攪拌後過濾。將在濾紙上的物質依序以水、MTBE及己烷清洗，而將濾紙上的物質在50℃減壓下乾燥，而得4.0g(收率92%)的4-(2,6-二氟苯基)-6-甲基-5-苯基-2-(4-甲苯基磺醯基)-2H-嗒-3-酮(以下稱為化合物 (3-1))的白色固體。
化合物(3-1)
1H-NMR(CDCl3,TMS)δ(ppm)：8.12(2H,d,J=8.3Hz),7.36(2H,d,J=8.1Hz),7.29-7.24(3H,m),7.19-7.11(1H,m),7.07-7.03(2H,m),6.70(2H,dd,J=8.3,7.3Hz),2.45(3H,s),2.23(3H,s).
實施例2
實驗1：將105mg的化合物(8-1)在1.0mL的THF溶液在0℃氮環境下攪拌，添加0.3mL的2M氯化異丙基鎂-THF溶液，而將混合物在同一溫度攪拌1小時而製備氯化2,6-二氟苯基鎂(以下稱為化合物(5-2))溶液，然後將溶液保持在0℃。
實驗2：將105mg的化合物(8-1)在1.0mL的THF的溶液在0℃氮環境下攪拌，添加0.3mL的2M氯化異丙基鎂-THF溶液，將混合物在同一溫度攪拌1小時而製備化合物(5-2)的溶液，然後將溶液保持在0℃。
在另一反應容器中，將200mg的6-甲基-5-苯基-4-苯基磺醯基-2-(4-甲苯基磺醯基)-2H-嗒-3-酮(以下稱為化合物(4-3))及1.0mL的THF的混合物在0℃的氮環境下攪拌，而添加在實驗1製備的化合物(5-2)溶液的全量。將混合物在同一溫度攪拌1.5小時，添加在實驗2製備的化合物(5-2)的溶液的全量，將混合物再攪拌1小時。在該混合物添加鹽酸、MTBE及乙酸乙酯，而將分離的有機層以飽和鹽水清洗。將有機層在無水硫酸鈉上乾燥，所得的化合物(3-1)以LC-IS(Internal Standard)定量的收率為約100%。
實施例3
實驗1：將108mg的化合物(8-1)在1.0mL的THF溶液在0℃氮環境下攪拌，添加0.3mL的2M氯化異丙基鎂-THF溶液，將混合物在同一溫度攪拌1小時而製備化合物(5-2)的溶液，並將該溶液保持在0℃。
實驗2：將108mg的化合物(8-1)在1.0mL THF溶液在0℃的氮環境下攪拌，添加0.3mL的2M氯化異丙基鎂-THF的溶液而將混合物在同一溫度攪拌1小時而製備化合物 (5-2)溶液，然後將該溶液保持在0℃。
在另一反應容器中，將200mg的2-苄基-6-甲基-5-苯基-4-苯基磺醯基-2H-嗒-3-酮(以下稱為化合物(4-4))及1.0mL的THF的混合物在0℃的氮環境下攪拌，添加在實驗1製備的化合物(5-2)溶液的全量。將混合物在同一溫度攪拌1.5小時，然後添加在實驗2製備的化合物(5-2)溶液的全量，並將混合物再攪拌1小時。添加鹽酸及乙酸乙酯於混合物，將分離的水層以乙酸乙酯萃取，然後將有機層混合，而以飽和鹽水清洗。將有機層在無水硫酸鈉上乾燥，所得的2-苄基-4-(2,6-二氟苯基1-6-甲基-5-苯基-2H-嗒-3-酮(以下稱為化合物(3-2))的收率以LC-IS定量為96%。
化合物(3-2)
1H-NMR(COCl3,TMS)δ(ppm)：7.55(2H,d,J=6.6Hz),7.39-7.31(3H,m},7.26-7.25(3H,m),7.16-7.14(1H,m),7.08-7.07(2H,m),6.73(2H,dd,J=8.3,7.3Hz),5.39(2H,s),2.12(3H,5).
實施例4
將0.3g的化合物(8-1)在4.0mL的THF溶液在0℃的氮環境下攪拌，添加0.8mL的2.0M氯化異丙基鎂-THF溶液，然後將混合物在同一溫度攪拌1小時。然後，添加0.5g的2-苄基-4-甲烷基磺醯基-6-甲基-5-苯基-2H-嗒-3-酮(以下稱為化合物(4-2)，將混合物再攪拌16小時。在混合物添加1N鹽酸，將混合物回升到室溫度，添加20mL的1N鹽酸及30mL的水，將混合物以60mL的乙酸乙酯萃取二次。將萃取液混合，並在減壓下濃縮，然後將殘渣以矽膠管柱層析法(洗出溶媒：己烷-乙酸乙酯)純化而得309mg的化合物(3-2)(收率60%)。
實施例5
將235mg的化合物(3-1)，56mg的嗎啉及856mg的甲苯的混合物加熱並在50℃攪拌2.5小時，在80℃攪拌4小時，在100℃攪拌2.5小時。將反應混合物冷卻至室溫，然後添加1.0mL的己烷，且將混合物過濾。將殘渣以己烷清洗，然後在減壓下乾燥，而得227mg的白色固體。根據1H-NMR，化合物(2-1)的收率是74%。
實施例6
將136mg的4-(2,6-二氟苯基)-6-甲基-5-苯基-2H-嗒-3-酮(以下稱為化合物(2-1))及865mg的甲苯的混合物加熱並在100℃的氮環境下攪拌，而添加0.1mL的氧氯化磷。將混合物加熱並再攪拌4.5小時，然後冷卻至室溫，在混合物添加10%氫氧化鈉的水溶液及乙酸乙酯。將分離的水層以乙酸乙酯萃取二次。合併有機層並以LC-IS定量法處理，而得化合物(1-1)的收率為85%。
實施例7
將2.0g的化合物(3-1)，399mg的哌啶及10.0g的甲苯的混合物加熱在100℃的氮環境下攪拌5小時，然後冷卻至室溫。對其添加0.4mL的氧氯化磷，並將混合物於100℃加熱及攪拌9小時。於100℃在混合物添加0.1mL的氧氯化磷，將混合物於100℃加熱及攪拌4小時，冷卻至室溫，添加9.4g的10%氫氧化鈉水溶液而將混合物分離。將水層以甲苯萃取，而將水層再以乙酸乙酯萃取。將有機層合併，而3-氯-4-(2,6-二氟苯基)-6-甲基-5-苯基嗒(以下稱為化合物(1-1))以LC-IS定量法所得的收率是80%。將有機層在 無水硫酸鈉上乾燥，然後在減壓下濃縮而得2.5g的粗產物。將粗產物由甲醇-MTBE再結晶而得0.7g的目標物。收率：51%。再度將濾液在減壓下濃縮而得1.6g的殘渣。(收率29%，LC-IS定量法)
實施例8
將202mg的化合物(3-1)，41mg的嗎啉及1.0g的甲苯的混合物在100℃的氮環境下加熱及攪拌8小時，然後添加0.2mL的3%嗎啉/甲苯溶液，而將混合物再於100℃加熱及攪拌4.5小時。將混合物冷卻至室溫，添加0.05mL的氧氯化磷。將混合物再於100℃加熱及攪拌7小時，然後冷卻至室溫。在反應混合物添加乙腈，然後將反應混合物以LC-IS定量法處理。化合物(1-1)的收率為80%.
參考例1
在氮環境下，將16g的55%氫化鈉及870g的THF混合在氮環境下攪拌。將混合物冷卻至0℃，添加87g的4-甲烷基磺醯基-6-甲基-5-苯基-2H-嗒-3-酮(以下稱為化合物(6-1))，接著添加73g的對甲苯磺醯氯(tosyl chloride)，然 後將混合物在同一溫度攪拌2小時。在反應混合物添加88g的1N鹽酸，然後將混合物在減壓下濃縮。在殘渣添加2kg的水及7kg的乙酸乙酯而分離混合物，將有機層以1kg的飽和鹽水清洗。將有機層在減壓下濃縮，對其添加412g的乙醇，將混合物攪拌然後過濾，然後在濾紙上的物質以412g的乙醇清洗。將所得的殘渣在減壓下乾燥而得131g的化合物(4-1)(收率95%)。
化合物(4-1)
1H-NMR(CDCl3,TMS)δ(ppm)：8.11(2H,d,J=7.9Hz),7.47-7.45(3H,m),7.40(2H,d,J=8.0Hz),7.16-7.14(2H,m),3.28(3H,s),2.48(3H,s),2.09(3H,s).
參考例2
在氮環境下，將18g的55%氫化鈉及950g的DMF(N,N-二甲基甲醯胺)混合並攪拌。將混合物冷卻至0℃，將97g的化合物(6-1)分少量多次慢慢添加，繼而將72g的苄基溴緩緩滴入，然後將混合物攪拌2小時。在反應混合物添加73g的1N鹽酸，再添加1.7kg的乙酸乙酯及1.0kg的水而分離混合物。將水層以1L的乙酸乙酯萃取二次，而將有機層混合，以1L的飽和鹽水清洗，在無水硫酸鎂上乾燥，而在減壓下濃縮。在濃縮的殘渣添加524g的乙醇及53g的三氯甲烷，將混合物加熱至80℃，然後冷卻至室溫。將沉 澱的固體過濾，而在濾紙上的物質以128g的乙醇清洗二次，然後將濾紙上的物質在減壓下乾燥而得112g的化合物(4-2)(收率86%)。
化合物(4-2)
1H-NMR(CDCl3,TMS)δ(ppm)：7.53(2H,d,J=7.1Hz),7.46-7.44(3H,m),7.40-7.34(3H,m},7.17-7.14(2H,m},5.37(2H,s),3.33(3H,s),2.02(3H,s).
參考例3
將2.0g的6-甲基-5-苯基-4-苯基磺醯基-2H-嗒-3-酮(以下稱為化合物(6-2))，1.4g的對甲苯磺醯基氯，1.1g的碳酸鉀及10g的乙腈的混合物在氮環境下於80℃加熱及攪拌4小時後，冷卻至室溫，且在混合物添加水及MTBE。將分離的有機層以飽和鹽水清洗，在無水硫酸鈉上乾燥，然後在減壓下濃縮而得2.6g的化合物(4-3)。收率：89%
化合物(4-3)
1H-NMR(CDCl3,TMS)δ(ppm)：8.03(2H,d,J=7.8Hz),7.89(2H,d,J=8.1Hz),7.59(1H,t,J=7.1Hz),7.53-7.49(3H,m),7.46(2H,t,J=7.6Hz),7.34(2H,d,J=8.1Hz),7.20-7.16(2H,m),2.46(3H,5),2.04(3H,s).
參考例4
將2.0g的化合物(6-2)，1.0g的碳酸鉀，10g的甲醇及1.4g的苄基溴的混合物在室溫攪拌4.5小時，然後在混合物添加MTBE、水及乙酸乙酯而分離有機層。將分離的水層以乙酸乙酯萃取。將有機層合併，以飽和鹽水清洗，在無水硫酸鈉上乾燥，然後在減壓下濃縮而得2.9g的粗產物。將粗產物以矽膠管柱層析法(洗出溶媒：己烷-MTBE)處理而得1.5g的化合物(4-4)(收率43%).
化合物(4-4)
1H-NMR(CDCl3,TMS)δ(ppm)：8.00-7.97(2H,m),7.60(1H,t,J=7.3Hz),7.52-7.47(5H,m),7.41-7.37(2H,m),7.32-7.27(3H,m),7.22(2H,dd,J=7.8,1.5Hz),5.25(2H,s),1.97(3H,s).
參考例5
在190mL的乙醇，30.0g的2-甲烷基磺醯基乙醯肼(2-methanesulfonylacetylhydrazide)及32.1g的1-苯基丙烷-1,2-二酮，23.7g的的混合物在室溫於氮環境下添加乙酸。將混合物在室溫攪拌6小時，然後將沉澱的固體過濾收集。將過濾的殘渣以乙醇清洗，而得50.5g(收率90%)的2- 甲烷基磺醯基乙酸1-甲基-2-側氧-2-苯基亞乙基醯肼(以下稱為化合物(7-1))。
化合物(7-1)
1H-NMR(CDCl3,TMS)δ(ppm)：2.23(3H,s),3.11(3H,s),4.35(2H,s),7.46-7.50(2H,m),7.56-7.58(1H,m),7.94-7.61(2H,m),9.23(1H,m).
參考例6
在4.6mL的甲苯及564mg的化合物(7-1)的混合物，在室溫氮環境下添加85mg的哌啶。將混合物在110℃攪拌12小時，然後冷卻。對其添加稀鹽酸，然後將混合物以乙酸乙酯萃取二次。將有機層合併，在無水硫酸鈉上乾燥，然後在減壓下濃縮。將所得的殘渣以矽膠管柱層析法(洗出溶媒：己烷-乙酸乙酯)處理而得481mg的化合物(6-1)(收率91%)。
化合物(6-1)
1H-NMR(CDCl3,TMS)δ(ppm)：2.04(3H,s),3.36(3H,s),7.18-7.21(2H,m),7.46-7.52(3H,m),11.61(1H,br).
參考例7
實驗1：將321mg的2-苯基磺醯基乙酸醯肼，206mg的1-苯基丙烷-1,2-二酮，186mg的乙酸及1.0g的甲醇的混合物在室溫攪拌6小時。
實驗2：將322mg的2-苯基磺醯基乙酸醯肼，201mg的1-苯基丙烷-1,2-二酮，11mg的乙酸及1.0g的甲醇的混合物在室溫攪拌6小時。
將實驗1及實驗2反應混合物合併，且將乙酸以與甲苯的共沸除去(添加甲苯且將混合物在減壓下濃縮的操作實施三次)，然後將混合物在減壓下濃縮而得0.95g(LC純度88%)的2-苯基磺醯基乙酸1-甲基-2-側氧-2-苯基亞乙基醯肼(以下稱為化合物(7-2))。收率：89%包含LC純度內容。
化合物(7-2)
1H-NMR(CDCl3,TMS)δ：8.95(1H,s),7.98(2H,d,J=7.6Hz),7.82(2H,d,J=7.8Hz),7.68-7.60(2H,m},7.51(4H,td,J=7.5,3.7Hz),4.48(2H,s),2.14(3H,s).
參考例8
將10g的化合物(7-2)，2.7g的哌啶及31g的甲苯的混 合物在90℃攪拌5小時。將混合物冷卻至40℃，添加20mL的水，20mL的10%氫氧化鈉水溶液，20mL的甲苯而分離混合物。將有機層以20mL的10%氫氧化鈉水溶液萃取，將水層合併，然後在攪拌中添加濃鹽酸。將沉澱的固體過濾收集，而將殘渣依序以水及己烷清洗，在減壓下乾燥而得9.35g的化合物(6-2)。收率：98%
化合物(6-2)
1H-NMR(COCl3,TMS)δ：10.62(1H,brs),8.01-7.98(2H,m),7.61(1H,t,J=7.5Hz),7.55-7.48(5H,m),7.24(2H,dd,J=7.8,1.8Hz),1.99(3H,s).
參考例9
將化合物(1-1)(15g)的甲苯(35g)溶液添加於水(48g)並加熱至90℃以水及甲苯成為共沸混合物而除去甲苯。完全除去甲苯後，將漿料過濾並將殘渣以水清洗，在40℃減壓下乾燥。沉澱的固體的PXRD分析顯示相純度型1。
參考例10
將化合物(1-1)(15g)的二甲苯(45g)溶液加熱至100℃而形成溶液，並將正庚烷(30g)在100℃緩緩添加。將溶液冷卻至5℃並攪拌1小時。將漿料過濾並以正庚烷在二甲苯(50wt%)溶液清洗。將沉澱在40℃減壓乾燥。沉澱的固體的PXRD分析顯示其為相純度型1。
參考例11
將化合物(1-1)與其5倍重的甲醇合併並在63℃混合0.3小時而形成溶液。將溶液冷卻至10℃並攪拌1.5小時。 將漿料過濾並以甲醇清洗。將沉澱在50℃乾燥。沉澱的固體的DSC/TGA及PXRD分析顯示其為相純度型1。第1圖及第2圖表示型1的物理性質數據圖。下述表示型1的PXRD圖形的峰列表。
參考例12
將化合物(1-1)(76.2mg)與2mL甲醇在12mL小瓶中合併並在25℃混合0.5小時而形成溶液。將溶液通過0.2μm PTFE過濾器於乾淨的12mL小瓶。將小瓶不加蓋而放在50℃金屬塊上，而使溶媒蒸發2日。沉澱的固體的DSC/TGA及PXRD分析顯示相純度型2。第3圖及第4圖是型2的物理性質數據圖。下表示型2的PXRD圖形的峰列表。
參考例13
將化合物(1-1)(260.6mg)與8mL甲醇合併於12mL小瓶並在25℃混合0.5小時而成溶液。將溶液通過0.2μmPTFE過濾器過濾。將該溶液(約1mL)在50℃金屬塊上鬆鬆加蓋的12mL小瓶中任其蒸發3日。沉澱的固體的DSC及PXRD分析顯示為新型，表示為型3。第5圖及第6圖為型3的物理性質數據圖。下述表示型3的PXRD圖形的峰列表。
第7圖示固體型1至型3係分別不相同的PXRD圖形。
儀器方法：
粉末X光繞射圖(PXRD)。PXRD繞射圖是使用PANalytlcal X'Pert Pro繞射儀器，使用Ni-過濾Cu Kα(45kV/40mA)放射線及步進幅度0.02°2θ及X'celeratorTM RTMS(Real Time Multi-Step)檢出器。
入射光線側配置，固定放散狹縫(0.25°)，0.04雷德索勒狹縫(rad Soller slit)，抗散射狹縫(0.25°)，及10mm光罩(beam mask)。
繞射光線側配置：固定放散狹縫(0.25°)及0.04雷德索勒狹縫。將試樣平面固定於0背景矽晶圓上。
示差掃描熱量計(DSC)。DSC是以配備以40mL/min N2吹掃的自動取樣器及冷凍冷卻系統的TA Instruments Q100示差掃描熱量計。用皺縮(crimped)Al盤以15℃/min而得DSC熱分析圖。
熱重量分析(TGA)：TGA熱分析圖是以TA Instruments Q500熱重量分析儀，用Pt或Al盤以40mL/min N2吹掃下所得。
產業上的應用可能性
有用於做為植物病害防治劑的活性成分的式[1]表示的嗒化合物可以依照本發明所述的方法實施而製造。

Claims (6)

  1. 一種式[1]表示的化合物的製造方法，包含下列步驟：將式[4]表示的化合物與式[5]表示的化合物反應而得式[3]表示的化合物： 式中Q表示視需要經鹵化的C1至C12烷基磺醯基，視需要經選自A群的至少一個原子或基團所取代的C6至C24芳基磺醯基，或其中在苯環上的至少一個氫原子視需要經選自B群的原子或基團所取代的苄基，X表示氫原子、鹵原子或甲基，及Y表示氫原子、鹵原子或甲基； 式中Q表示視需要經鹵化的C1至C12烷基，或表示視需要經選自A群的至少一個原子或基團所取代的C6至C24芳基，及Q及Y具有與上述相同的意義，A群：視需要經鹵化的C1至C4烷氧基、鹵原子及 硝基所成群組，B群：視需要經鹵化的C1至C4烷基、視需要經鹵化的C1至C4烷氧基、鹵原子及硝基所成群組： 式中X具有與上述表示的相同意義，及Z表示氯原子或溴原子；由化合物[3]脫保護而得式[2]表示的化合物： 式中X及Y具有與上述表示的相同意義；將式[2]表示的化合物與鹵化劑反應而得式[1]表示的化合物： 式中X及Y具有與上述相同的意義。
  2. 一種式[1]表示的化合物的製造方法，包含下列步驟：將式[4]表示的化合物與式[5]表示的化合物的反應而得式[3]表示的化合物： 式中Q表示視需要經鹵化的C1至C12烷基磺醯基，視需要經選自A群的至少一個原子或基團所取代的C6至C24芳基磺醯基，或在苯環上的至少一個氫原子視需要經選自B群的原子或基團所取代的苄基，X表示氫原子、鹵原子或甲基，及Y表示氫原子、鹵原子或甲基， 式中R1表示視需要經鹵化的C1至C12烷基，或表示視需要經選自A群的至少一個原子或基團取代的C6至C24芳基，及Q及Y具有與上述相同的意義，A群：視需要經鹵化的C1至C4烷氧基、鹵原子及硝基所成群組，B群：視需要經鹵化的C1至C4烷基、視需要經鹵化的C1至C4烷氧基、鹵原子及硝基所成群組， 式中X具有與上述相同的意義，及Z表示氯原子或溴原子；及將化合物[3]與氧氯化磷混合並加熱該混合物而得式[1]表示的化合物： 式中X及Y具有與上述相同的意義。
  3. 一種式[1]表示的化合物的製造方法，包含下列步驟：將式[4A]表示的化合物與式[5]表示的化合物反應而得式[3A]表示的化合物： 式中X及Y具有與上述相同的意義，及Q1表示視需要經鹵化的C1至C12烷基磺醯基，或表示視需要經選自A群的至少一個原子或基團所取代的C6至C24芳基磺醯基，A群：視需要經鹵化的C1至C4烷氧基、鹵原子及硝基所成群組， 式中R1、Y及Q1具有與上述相同的意義，及 式中X具有與上述相同的意義，及Z表示氯原子或溴原子；以及將式[3A]表示的化合物與二級胺混合然後添加氯化劑於該混合物而得化合物[1]。
  4. 一種式[3]表示的化合物： 式中Q表示視需要經鹵化的C1至C12烷基磺醯基、視需要經選自A群的至少一個原子或基團所取代的6至C24芳磺醯基，或其中在苯環的至少一個氫原子視需要經選自B群的原子或基團取代的苄基，X表示氫原子、鹵原子或甲基，及Y表示氫原子、鹵原子或甲基，A群：視需要經鹵化的C1至C4烷氧基、鹵原子及硝基所成群組， B群：視需要經鹵化的C1至C4烷基、視需要經鹵化的C1至C4烷氧基、鹵原子及硝基所成群組。
  5. 一種式[3]表示的化合物的製造方法，係將式[4]表示的化合物與式[5]表示的化合物反應而得： 式中Q表示視需要經鹵化的C1至C12烷基磺醯基，視需要經選自A群的至少一個原子或基團取代的C6至C24芳基磺醯基，或其中在苯環上的至少一個氫原子視需要經選自B群的原子或基團所取代的苄基，X表示氫原子、鹵原子或甲基，及Y表示氫原子、鹵原子或甲基，A群：視需要經鹵化的C1至C4烷氧基、鹵原子及硝基所成群組，B群：視需要經鹵化的C1至C4烷基、視需要經鹵化的C1至C4烷氧基、鹵原子及硝基所成群組， 式中R1表示視需要經鹵化的C1至C12烷基，或表示視需要經選自A群的至少一個原子或基團取代的C6至 C24芳基，及Q及Y具有與上述表示的相同意義， 式中X具有與上述同樣的意義，及Z表示氯原子或溴原子。
  6. 一種式[4]表示的化合物： 式中R1表示視需要經鹵化的C1至C12烷基，或表示視需要經選自A群的至少一個原子或基團取代的C6至C24芳基，及Q及Y具有與上述相同的意義，A群：視需要經鹵化的C1至C4烷氧基、鹵原子及硝基所成群組。
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