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TW201443037A - 治療用化合物 - Google Patents

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TW201443037A
TW201443037A TW103100205A TW103100205A TW201443037A TW 201443037 A TW201443037 A TW 201443037A TW 103100205 A TW103100205 A TW 103100205A TW 103100205 A TW103100205 A TW 103100205A TW 201443037 A TW201443037 A TW 201443037A
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TW
Taiwan
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heteroaryl
alkyl
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optionally substituted
Prior art date
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TW103100205A
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English (en)
Inventor
Randall L Halcomb
Yunfeng Eric Hu
Qi Liu
Jennifer R Zhang
Winston C Tse
Chien Hung Chou
Gediminas Brizgys
John Somoza
Original Assignee
Gilead Sciences Inc
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Publication date
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Abstract

本發明揭示一種式I化合物：□或其醫藥上可接受之鹽類。本發明亦揭示包含式I化合物之醫藥組成物，製備式I化合物之方法，有用於製備式I化合物之中間物，及治療反轉錄病毒科(Retroviridae)病毒感染(包括由HIV病毒引起的感染)之治療方法。

Description

治療用化合物
本申請案主張在2013年1月9日申請之美國申請序號61/750,763之利益及優先權，將該揭示內容以其全文特此併入以供參考。
本發明係關於治療用化合物。
包含反轉錄病毒科家族之正向單股RNA病毒包括那些正反轉錄病毒亞科(Orthoretrovirinae)及以下各屬：α反轉錄病毒屬(Alpharetrovirus)、β反轉錄病毒屬(Betaretrovirus)、γ反轉錄病毒屬(Gamaretrovirus)、δ反轉錄病毒屬(Deltaretrovirus)、ε反轉錄病毒屬(Epsilonretrovirus)、慢病毒屬(Lentivirus)和泡沫病毒屬(Spumavirus)，其引起許多人類和動物疾病。在慢病毒之中，人類中的HIV-1感染引起T輔助細胞耗損及免疫功能障礙，產生免疫缺乏及伺機性感染的易感性。以高活性抗反轉錄病毒療法(HAART)治療HIV-1感染經證實有效降低 病毒量及顯著地延緩疾病進展(Hammer,S.M.等人之JAMA 2008,300：555-570)。然而，該等治療確實導致新的HIV菌株出現，其對目前的治療法具有抗性(Taiwo,B.之International Journal of Infectious Diseases 2009,13：552-559；Smith,R.J.等人之Science 2010,327：697-701)。因此，對發現具有對抗新出現的抗藥物HIV變體之活性的新抗反轉錄病毒劑有迫切的需要。
本發明提供用於治療病毒感染之化合物及方法。
一個具體實例提供一種式If化合物： 其中：A為吡啶基、嘧啶基、吡基或嗒基，其中A的任何吡啶基、嘧啶基、吡基或嗒基經一個Z1基團取代、經一個Z2基團取代及隨意地經Z3基團取代； R1為，，或； Z1為芳基、雜芳基或雜環，其中Z1的任何芳基、雜芳基和雜環隨意地經(C1-C8)烷基、酮基、鹵素、-C(O)NH2、-NHS(O)2CH3或-N(COCH3)(S(O)2CH3)取代；Z2為-NRq3Rr3、-NHCORp3、-NHCO2Rp3、-NHS(O)2Rp3、-NHS(O)2ORp3、-NHS(O)2NRq3Rr3或-SCH3；Rq3和Rr3各自獨立為H或(C1-C4)烷基，其中Rq3或Rr3的任何(C1-C4)烷基隨意地經-OH取代，或Rq3和Rr3與彼等連接的氮一起形成雜環或雜芳基，其中雜環或雜芳基隨意地經(C1-C4)烷基、-OH、-NH2或酮基取代；Rp3為(C1-C4)烷基或(C1-C4)鹵烷基；及各個Z3係獨立為鹵素、(C1-C4)烷基、-OH、-CN、(C1-C4)雜烷基或(C1-C4)鹵烷基；或其醫藥上可接受之鹽。
一個具體實例提供式I化合物： 其中： A為具有1或2個氮原子之6-員雜芳基，其中6-員雜芳基經一個Z1基團在所示位置上取代、經一個Z2基團取代及隨意地經一或多個(例如，1或2個)Z3基團取代；R1為芳基、雜芳基或雜環，其中R1的任何芳基、雜芳基或雜環隨意地經一或多個(例如，1、2、3、4或5個)Z4基團取代；R2為苯基、5-員雜芳基、6-員雜芳基或(C3-C7)碳環，其中R2的任何苯基、5-員雜芳基、6-員雜芳基或(C3-C7)碳環隨意地經一或多個(例如，1、2或3個)Z5基團取代；各個R3a和R3b係獨立選自H、鹵素、(C1-C3)烷基和(C1-C3)鹵烷基，或R3a係選自H、(C1-C3)烷基和(C1-C3)鹵烷基且R3b係選自-OH和-CN；Z1係選自芳基、雜芳基和雜環，其中Z1的任何芳基、雜芳基和雜環隨意地經一或多個(例如，1、2、3、4或5個)Z1a或Z1b取代；各個Z1a係獨立選自(C3-C7)碳環、芳基、雜芳基、雜環、鹵素、-CN、-ORn1、-OC(O)Rp1、-OC(O)NRq1Rr1、-SRn1、-S(O)Rp1、-S(O)2OH、-S(O)2Rp1、-S(O)2NRq1Rr1、-NRq1Rr1、-NRn1CORp1、-NRn1CO2Rp1、-NRn1CONRq1Rr1、-NRn1S(O)2Rp1、-NRn1S(O)2ORp1、-NRn1S(O)2NRq1Rr1、NO2、-C(O)Rn1、-C(O)ORn1、-C(O)NRq1Rr1和-S(O)2NRn1CORp1，其中Z1a的任何(C3-C7)碳環、芳基、雜芳基和雜環隨意地經一或多個(例如，1、2、3、4或5個)Z1c或Z1d基團取代； 各個Z1b係獨立選自(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基和(C2-C8)炔基，其中Z1b的任何(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基和(C2-C8)炔基隨意地經一或多個(例如，1、2、3、4或5個)Z1c基團取代；各個Z1c係獨立選自(C3-C7)碳環、芳基、雜芳基、雜環、鹵素、-CN、-ORn2、-OC(O)Rp2、-OC(O)NRq2Rr2、-SRn2、-S(O)Rp2、-S(O)2OH、-S(O)2Rp2、-S(O)2NRq2Rr2、-NRq2Rr2、-NRn2CORp2、-NRn2CO2Rp2、-NRn2CONRq2Rr2、-NRn2S(O)2Rp2、-NRn2S(O)2ORp2、-NRn2S(O2)NRq2Rr2、NO2、-C(O)Rn2、-C(O)ORn2、-C(O)NRq2Rr2、鹵芳基、鹵雜芳基、鹵雜環和(C1-C8)雜烷基；各個Z1d係獨立選自(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基和(C1-C8)鹵烷基；各個Rn1係獨立選自H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C3-C7)碳環、雜環、雜芳基和芳基，其中Rn1的任何(C3-C7)碳環、芳基、雜芳基和雜環隨意地經一或多個(例如，1、2、3、4或5個)Z1c或Z1d基團取代，及其中Rn1的任何(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基和(C2-C8)炔基隨意地經一或多個(例如，1、2、3、4或5個)Z1c基團取代；各個Rp1係獨立選自(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C3-C7)碳環、雜環、雜芳基和芳基，其中Rp1的任何(C3-C7)碳環、芳基、雜芳基和雜環隨意地經一或多個(例如，1、2、3、4或5個)Z1c或Z1d基團取代，及其中 Rp1的任何(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基和(C2-C8)炔基隨意地經一或多個(例如，1、2、3、4或5個)Z1c基團取代；Rq1和Rr1各自獨立選自H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C3-C7)碳環、雜環、雜芳基和芳基，其中Rq1或Rr1的任何(C3-C7)碳環、芳基、雜芳基和雜環隨意地經一或多個(例如，1、2、3、4或5個)Z1c或Z1d基團取代，及其中Rq1或Rr1的任何(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基和(C2-C8)炔基隨意地經一或多個(例如，1、2、3、4或5個)Z1c基團取代，或Rq1和Rr1與彼等連接的氮一起形成5、6或7-員雜環，其中5、6或7-員雜環隨意地經一或多個(例如，1、2、3、4或5個)Z1c或Z1d基團取代；各個Rn2係獨立選自H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C3-C7)碳環、雜環、雜芳基、芳基、鹵芳基、鹵雜芳基、鹵雜環、(C1-C8)鹵烷基和(C1-C8)雜烷基；各個Rp2係獨立選自(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C3-C7)碳環、雜環、雜芳基、芳基、鹵芳基、鹵雜芳基、鹵雜環、(C1-C8)鹵烷基和(C1-C8)雜烷基；Rq2和Rr2各自獨立選自H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C3-C7)碳環、雜環、雜芳基、芳基、鹵芳基、鹵雜芳基、鹵雜環、(C1-C8)鹵烷基和(C1-C8)雜烷基，或Rq2和Rr2與彼等連接的氮一起形成5、6或7-員雜環；Z2係選自-ORs3-OC(O)Rp3、-OC(O)NRq3Rr3、-SRn3、-S(O)Rp3、-S(O)2Rp3、-S(O)2NRq3Rr3、-NRq3Rr3、 -NRn3CORp3、-NRn3CO2Rp3、-NRn3S(O)2Rp3、-NRn3S(O)2ORp3和-NRn3S(O)2NRq3Rr3；各個Z2a係獨立選自(C3-C7)碳環、芳基、雜芳基、雜環、鹵素、-CN、-ORn4、-OC(O)Rp4、-OC(O)NRq4Rr4、-SRn4、-S(O)Rp4、-S(O)2OH、-S(O)2Rp4、-S(O)2NRq4Rr4、-NRq4Rr4、-NRn4CORp4、-NRn4CO2Rp4、-NRn4CONRq4Rr4、-NRn4S(O)2Rp4、-NRn4S(O)2ORp4、-NRn4S(O)2NRq4Rr4、NO2、-C(O)Rn4、-C(O)ORn4、-C(O)NRq4Rr4，其中Z2a的任何(C3-C7)碳環、芳基、雜芳基和雜環隨意地經一或多個(例如，1、2、3、4或5個)Z2b或Z2c基團取代；各個Z2b係獨立選自(C1-C4)烷基、(C1-C4)雜烷基和(C1-C4)鹵烷基；各個Z2c係獨立選自鹵素、-CN、-ORn4、-OC(O)Rp4、-OC(O)NRq4Rr4、-SRn4、-S(O)Rp4、-S(O)2OH、-S(O)2Rp4、-S(O)2NRq4Rr4、-NRq4Rr4、-NRn4CORp4、-NRn4CO2Rp4、-NRn4CONRq4Rr4、-NRn4S(O)2Rp4、-NRn4S(O)2ORp4、-NRn4S(O)2NRq4Rr4、NO2、-C(O)Rn4、-C(O)ORn4、-C(O)NRq4Rr4；各個Rn3係獨立選自H、(C1-C4)烷基、(C2-C4)烯基、(C2-C4)炔基、(C3-C7)碳環、雜環、雜芳基和芳基，其中Rn3的任何(C3-C7)碳環、芳基、雜芳基和雜環隨意地經一或多個(例如，1、2、3、4或5個)Z2b或Z2c基團取代，及其中Rn3的任何(C1-C4)烷基、(C2-C4)烯基或(C2-C4)炔基隨意地經一或多個(例如，1、2、3、4或5個)Z2a基團取 代；各個Rp3係獨立選自(C1-C4)烷基、(C1-C4)鹵烷基、(C2-C4)烯基、(C2-C4)炔基、(C3-C7)碳環、雜環、雜芳基和芳基，其中Rp3的任何(C3-C7)碳環、芳基、雜芳基和雜環隨意地經一或多個(例如，1、2、3、4或5個)Z2b或Z2c基團取代，及其中Rp3的任何(C1-C4)烷基、(C2-C4)烯基和(C2-C4)炔基隨意地經一或多個(例如，1、2、3、4或5個)Z2a基團取代；Rq3和Rr3各自獨立選自H、(C1-C4)烷基、(C2-C4)烯基、(C3-C7)碳環、雜環、雜芳基和芳基，其中Rq3或Rr3的任何(C3-C7)碳環、芳基、雜芳基和雜環隨意地經一或多個(例如，1、2、3、4或5個)Z2b或Z2c基團取代，及其中Rq3或Rr3的任何(C1-C4)烷基和(C2-C4)烯基隨意地經一或多個(例如，1、2、3、4或5個)Z2a基團取代，或Rq3和Rr3與彼等連接的氮一起形成雜環或雜芳基，其中雜環或雜芳基隨意地經一或多個(例如，1、2、3、4或5個)Z2b或Z2c基團取代；各個Rs3係獨立選自(C2-C4)烯基、(C2-C4)炔基、(C3-C7)碳環、雜環、雜芳基和芳基，其中Rs3的任何(C3-C7)碳環、芳基、雜芳基和雜環隨意地經一或多個(例如，1、2、3、4或5個)Z2b或Z2c基團取代，及其中Rs3的任何(C2-C4)烯基或(C2-C4)炔基隨意地經一或多個(例如，1、2、3、4或5個)Z2a基團取代，或Rs3為經一或多個(例如，1、2、3、4或5個)Z2a基團取代之(C1-C4)烷 基；各個Rn4係獨立選自H、(C1-C4)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C1-C4)鹵烷基和(C1-C4)雜烷基；各個Rp4係獨立選自(C1-C8)烷基、(C2-C4)烯基、(C2-C4)炔基、((C1-C4)鹵烷基和(C1-C4)雜烷基；及Rq4和Rr4各自獨立選自H、(C1-C4)烷基、(C2-C4)烯基、(C2-C4)炔基、(C1-C4)鹵烷基和(C1-C4)雜烷基；各個Z3係獨立選自鹵素、(C1-C4)烷基、-OH、-CN、(C1-C4)雜烷基和(C1-C4)鹵烷基；各個Z4係獨立選自(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C3-C7)碳環、芳基、雜芳基、雜環、鹵素、-CN、-ORn5、-OC(O)Rp5、-OC(O)NRq5Rr5、-SRn5、-S(O)Rp5、-S(O)2OH、-S(O)2Rp5、-S(O)2NRq5Rr5、-NRq5Rr5、-NRn5CORp5、-NRn5CO2Rp5、-NRn5CONRq5Rr5、-NRn5S(O)2Rp5、-NRn5S(O)2ORp5、-NRn5S(O)2NRq5Rr5、NO2、-C(O)Rn5、-C(O)ORn5、-C(O)NRq5Rr5和-B(ORq5)(ORr5)，其中Z4的任何(C3-C7)碳環、芳基、雜芳基和雜環隨意地經一或多個(例如，1、2、3、4或5個)Z4a或Z4b基團取代，及其中Z4的任何(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基和(C2-C8)炔基隨意地經一或多個(例如，1、2、3、4或5個)Z4a基團取代；各個Z4a係獨立選自(C3-C7)碳環、芳基、雜芳基、雜環、鹵素、-CN、-ORn6、-OC(O)Rp6、-OC(O)NRq6Rr6、-SRn6、-S(O)Rp6、-S(O)2OH、-S(O)2Rp6、-S(O)2NRq6Rr6、 -NRq6Rr6、-NRn6CORp6、-NRn6CO2Rp6、-NRn6CONRq6Rr6、-NRn6S(O)2Rp6、-NRn6S(O)2ORp6、-NRn6S(O)2NRq6Rr6、NO2、-C(O)Rn6、-C(O)ORn6和-C(O)NRq6Rr6，其中Z4a的任何(C3-C7)碳環、芳基、雜芳基和雜環隨意地經一或多個(例如，1、2、3、4或5個)Z4c或Z4d基團取代；各個Z4b係獨立選自(C1-C4)烷基、(C2-C4)烯基和(C2-C4)炔基，其中Z4b的任何(C1-C4)烷基、(C2-C4)烯基和(C2-C4)炔基隨意地經一或多個(例如，1、2、3、4或5個)Z4c基團取代；各個Z4c係獨立選自(C3-C7)碳環、芳基、雜芳基、雜環、鹵素、-CN、-ORn7、-OC(O)Rp7、-OC(O)NRq7Rr7、-SRn7、-S(O)Rp7、-S(O)2OH、-S(O)2Rp7、-S(O)2NRq7Rr7、-NRq7Rr7、-NRn7CORp7、-NRn7CO2Rp7、-NRn7CONRq7Rr7、-NRn7S(O)2Rp7、-NRn7S(O)2ORp7、-NRn7S(O)2NRq7Rr7、NO2、-C(O)Rn7、-C(O)ORn7、-C(O)NRq7Rr7、鹵芳基、鹵雜芳基、鹵雜環和(C1-C4)雜烷基；各個Z4d係獨立選自(C1-C4)烷基、(C2-C4)烯基、(C2-C4)炔基和(C1-C4)鹵烷基；各個Rn5係獨立選自H、(C1-C4)烷基、(C2-C4)烯基、(C2-C4)炔基、(C3-C7)碳環、雜環、雜芳基和芳基，其中Rn5的任何(C3-C7)碳環、芳基、雜芳基和雜環隨意地經一或多個(例如，1、2、3、4或5個)Z4a或Z4b基團取代，及其中Rn5的任何(C1-C4)烷基、(C2-C4)烯基和(C2-C4)炔基隨意地經一或多個(例如，1、2、3、4或5個)Z4a基團取 代；各個Rp5係獨立選自(C1-C4)烷基、(C2-C4)烯基、(C2-C4)炔基、(C3-C7)碳環、雜環、雜芳基和芳基，其中Rp5的任何(C3-C7)碳環、芳基、雜芳基或雜環隨意地經一或多個(例如，1、2、3、4或5個)Z4a或Z4b基團取代，及其中Rp5的任何(C1-C4)烷基、(C2-C4)烯基或(C2-C4)炔基隨意地經一或多個(例如，1、2、3、4或5個)Z4a基團取代；Rq5和Rr5各自獨立選自H、(C1-C4)烷基、(C2-C4)烯基、(C2-C4)炔基、(C3-C7)碳環、雜環、雜芳基和芳基，其中Rq5或Rr5的任何(C3-C7)碳環、芳基、雜芳基和雜環隨意地經一或多個(例如，1、2、3、4或5個)Z4a或Z4b基團取代，及其中Rq5或Rr5的任何(C1-C4)烷基、(C2-C4)烯基和(C2-C4)炔基隨意地經一或多個(例如，1、2、3、4或5個)Z4a基團取代，或Rq5和Rr5與彼等連接的氮一起形成5、6或7-員雜環，其中5、6或7-員雜環隨意地經一或多個(例如，1、2、3、4或5個)Z4a或Z4b基團取代；各個Rn6係獨立選自H、(C1-C4)烷基、(C2-C4)烯基、(C2-C4)炔基、(C3-C7)碳環、雜環、雜芳基和芳基，其中Rn6的任何(C3-C7)碳環、芳基、雜芳基和雜環隨意地經一或多個(例如，1、2、3、4或5個)Z4c或Z4d基團取代，及其中Rn6的任何(C1-C4)烷基、(C2-C4)烯基和(C2-C4)炔基隨意地經一或多個(例如，1、2、3、4或5個)Z4c基團取代；各個Rp6係獨立選自(C1-C4)烷基、(C2-C4)烯基、(C2- C4)炔基、(C3-C7)碳環、雜環、雜芳基和芳基，其中Rp6的任何(C3-C7)碳環、芳基、雜芳基和雜環隨意地經一或多個(例如，1、2、3、4或5個)Z4c或Z4d基團取代，及其中Rp6的任何(C1-C4)烷基、(C2-C4)烯基和(C2-C4)炔基隨意地經一或多個(例如，1、2、3、4或5個)Z4c基團取代；Rq6和Rr6各自獨立選自H、(C1-C4)烷基、(C2-C4)烯基、(C2-C4)炔基、(C3-C7)碳環、雜環、雜芳基和芳基，其中Rq6或Rr6的任何(C3-C7)碳環、芳基、雜芳基和雜環隨意地經一或多個(例如，1、2、3、4或5個)Z4c或Z4d基團取代，及其中Rq6或Rr6的任何(C1-C4)烷基、(C2-C4)烯基和(C2-C4)炔基隨意地經一或多個(例如，1、2、3、4或5個)Z4c基團取代，或Rq6和Rr6與彼等連接的氮一起形成5、6或7-員雜環，其中5、6或7-員雜環隨意地經一或多個(例如，1、2、3、4或5個)Z4c或Z4d基團取代；各個Rn7係獨立選自H、(C1-C4)烷基、(C2-C4)烯基、(C2-C4)炔基、(C3-C7)碳環、雜環、雜芳基、芳基、鹵芳基、鹵雜芳基、鹵雜環、(C1-C4)鹵烷基和(C1-C4)雜烷基；各個Rp7係獨立選自(C1-C4)烷基、(C2-C4)烯基、(C2-C4)炔基、(C3-C7)碳環、雜環、雜芳基、芳基、鹵芳基、鹵雜芳基、鹵雜環、(C1-C4)鹵烷基和(C1-C4)雜烷基；Rq7和Rr7各自獨立選自H、(C1-C4)烷基、(C2-C4)烯基、(C2-C4)炔基、(C3-C7)碳環、雜環、雜芳基、芳基、鹵芳基、鹵雜芳基、鹵雜環、(C1-C4)鹵烷基和(C1-C4)雜烷基，或Rq7和Rr7與彼等連接的氮一起形成5、6或7-員雜 環；各個Z5係獨立選自(C1-C6)烷基、鹵素、-CN和-ORn8，其中Z5的任何(C1-C6)烷基隨意地經一或多個(例如，1、2、3、4或5個)鹵素取代；及各個Rn8係獨立選自H、(C1-C3)烷基、(C1-C3)鹵烷基和(C3-C7)碳環；或其鹽。在特定的具體實例中，鹽為醫藥上可接受之鹽。
一個具體實例提供一種醫藥組成物，其包含式I化合物或其醫藥上可接受之鹽，及醫藥上可接受之載劑。
一個具體實例提供一種用於治療哺乳動物(例如，人類)的反轉錄病毒科病毒感染(例如，HIV病毒感染)之方法，其包含將式I化合物或其醫藥上可接受之鹽投予哺乳動物。
一個具體實例提供一種用於抑制哺乳動物(例如，人類)的HIV病毒增生、治療AIDS或延緩AIDS或ARC徵候發作之方法，其包含將式I化合物或其醫藥上可接受之鹽投予哺乳動物。
一個具體實例提供一種用於治療哺乳動物(例如，人類)的HIV感染之方法，其包含將式I化合物或其醫藥上可接受之鹽投予哺乳動物。
一個具體實例提供一種用於治療哺乳動物(例如，人類)的HIV感染之方法，其包含將治療有效量的式 I化合物或其醫藥上可接受之鹽與治療有效量的一或多種選自由下列所組成之群組的額外治療劑組合投予需要其之哺乳動物：HIV蛋白酶抑制性化合物、HIV非核苷反轉錄酶抑制劑、HIV核苷反轉錄酶抑制劑、HIV核苷酸反轉錄酶抑制劑、HIV整合酶抑制劑、gp41抑制劑、CXCR4抑制劑、gp120抑制劑、CCR5抑制劑、殼體聚合反應抑制劑、及其他供治療HIV之藥物，及其組合。
一個具體實例提供一種用於醫學療法(例如，用於治療哺乳動物(例如，人類)的反轉錄病毒科病毒感染(例如，HIV病毒感染)或HIV病毒或AIDS增生，或延緩AIDS或ARC徵候發作)之式I化合物或其醫藥上可接受之鹽。
一個具體實例提供一種用於製造供治療哺乳動物(例如，人類)的反轉錄病毒科病毒感染(例如，HIV病毒感染)或HIV病毒或AIDS增生，或延緩AIDS或ARC徵候發作之藥劑的式I化合物或其醫藥上可接受之鹽。
一個具體實例提供一種用於預防性或治療性處置反轉錄病毒科病毒、HIV病毒或AIDS增生，或用於治療性處置以延緩AIDS或ARC徵候發作的式I化合物或其醫藥上可接受之鹽。
一個具體實例提供一種用於預防性或治療性處置反轉錄病毒科病毒感染(例如，HIV病毒感染)的式I化合物或其醫藥上可接受之鹽。
一個具體實例提供式I化合物或其醫藥上可 接受之鹽用於製造供哺乳動物(例如，人類)的反轉錄病毒科病毒感染(例如，HIV病毒感染)之藥劑的用途。
一個具體實例提供本文所揭示之方法及中間物，其有用於製備式I化合物或其鹽類的。在特定的具體實例中，鹽為醫藥上可接受之鹽。
其他的具體實例、目的、特性及優點將於隨後的具體實例之詳細說明中提出，且部分從說明書顯而易見，或可由實施所請求之本發明而習得。該等目的及優點將由書面的說明書及其申請專利範圍中特別指出之方法及組成物來實現及達成。前述的總結係基於以下的理解而提出：將其視為本文所揭示之某些具體實例的扼要及概括之簡介，僅提供讀者好處和方便性，且不意欲以任何方式限制以所附申請專利範圍給予合法權力的範疇或同等物範圍。
詳細說明
雖然本發明能夠以各種形式具體化，但是以下數個具體實例的說明係基於以下的理解而提出：本揭示內容應視為所請求標的之範例，而不應將所附申請專利範圍局限於該等例示之特定具體實例。在整個此揭示內容中所使用之標題僅就方便性而提供，而不應解釋為以任何方式限制申請專利範圍。在任何標題下所例示之具體實例可與在任何其他標題例下證示之具體實例組合。
定義
本文中所使用之以下術語及詞組係具有以下的意義，除非另有其他說明。
當本文使用商品名稱時，申請人係用以獨立包括商品名產品及該商品名產品之活性醫藥成分。
〝烷基〞為直鏈或支鏈烴。例如，烷基可具有1至8個碳原子(亦即(C1-C8)烷基)，或1至6個碳原子(亦即(C1-C6烷基)，或1至4個碳原子。適合的烷基之實例包括但不限於甲基(Me、-CH3)、乙基(Et、-CH2CH3)、1-丙基(n-Pr、正丙基、-CH2CH2CH3)、2-丙基(i-Pr、異丙基、-CH(CH3)2)、1-丁基(n-Bu、正丁基、-CH2CH2CH2CH3)、2-甲基-1-丙基(i-Bu、異丁基、-CH2CH(CH3)2)、2-丁基(s-Bu、第二丁基、-CH(CH3)CH2CH3)、2-甲基-2-丙基(t-Bu、第三丁基、-C(CH3)3)、1-戊基(正戊基、-CH2CH2CH2CH2CH3)、2-戊基(-CH(CH3)CH2CH2CH3)、3-戊基(-CH(CH2CH3)2)、2-甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH2CH3)、3-甲基-2-丁基(-CH(CH3)CH(CH3)2)、3-甲基-1-丁基(-CH2CH2CH(CH3)2)、2-甲基-1-丁基(-CH2CH(CH3)CH2CH3)、1-己基(-CH2CH2CH2CH2CH2CH3)、2-己基(-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3)、3-己基(-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3))、2-甲基-2-戊基(-C(CH3)2CH2CH2CH3)、3-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3)、4-甲基-2-戊基 (-CH(CH3)CH2CH(CH3)2)、3-甲基-3-戊基(-C(CH3)(CH2CH3)2)、2-甲基-3-戊基(-CH(CH2CH3)CH(CH3)2)、2,3-二甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH(CH3)2)、3,3-二甲基-2-丁基(-CH(CH3)C(CH3)3)和辛基(-(CH2)7CH3)。
〝烯基〞為具有至少一個不飽和位置(例如碳-碳，sp2雙鍵)之直鏈或支鏈烴。例如，烯基可具有2至8個碳原子(亦即C2-C8烯基)，或2至6個碳原子(亦即C2-C6烯基)。適合的烯基之實例包括但不限於乙烯基(ethylene或vinyl)(-CH=CH2)、烯丙基(-CH2CH=CH2)和5-己烯基(-CH2CH2CH2CH2CH=CH2)。
〝炔基〞為具有至少一個不飽和位置(亦即碳-碳，sp3參鍵)之直鏈或支鏈烴。例如，炔基可具有2至8個碳原子(亦即C2-C8炔)，或2至6個碳原子(亦即C2-C6炔基)。適合的炔基之實例包括但不限於乙炔基(-C≡CH)、丙炔基(-CH2C≡CH)及類似者。
如本文所使用之術語〝鹵基〞或〝鹵素〞係指氟、氯、溴和碘。
如本文所使用之術語〝鹵烷基〞係指如本文所定義之烷基，其中一或多個氫原子分別經鹵基取代基替換。例如，(C1-C6)鹵烷基為其中氫原子中之一或多者經鹵基取代基替換之(C1-C6)烷基。此範圍包括在烷基上的一個鹵基取代基至完全鹵化之烷基。
如本文所使用之術語〝雜烷基〞係指如本文 所定義之烷基，其中烷基的碳原子中之一或多者經O、S或NRq(或若替換之碳原子為具有OH、SH或NRq2之末端碳)替換，其中各個Rq係獨立為H或(C1-C6)烷基。
如本文所使用之術語〝芳基〞係指單一的全碳芳族環或多重縮合之全碳環系統，其中環中之至少一者為芳族。例如，芳基可具有6至20個碳原子，6至14個碳原子，或6至12個碳原子。芳基包括苯基。芳基亦包括具有約9至20個碳原子的多重縮合之環系統(例如，包含2、3或4個環之環系統)，其中至少一個環為芳族及其中其他的環可為芳族或非芳族(亦即碳環)。此等多重縮合之環系統可隨意地在多重縮合之環系統的任何碳環部位上經一或多個(例如，1、2或3個)酮基團取代。多重縮合之環系統的環可在價位需求容許時經由稠合、螺及橋連鍵彼此連接。應瞭解如上文所定義的多重縮合之環系統的連接點可在環系統的任何位置上，包括環的芳族或碳環部位。典型的芳基包括但不限於苯基、茚基、萘基、1,2,3,4-四氫萘基、蒽基及類似者。
〝芳基烷基〞係指如本文所定義之烷基，其中與碳原子鍵結之氫原子中之一者經如本文所述之芳基替換(亦即芳基-烷基-部分)。〝芳基烷基〞之烷基通常具有1至6個碳原子(亦即芳基(C1-C6)烷基)。芳基烷基包括但不限於苯甲基、2-苯乙-1-基、1-苯丙-1-基、萘甲基、2-萘乙-1-基及類似者。
如本文所使用之術語〝雜芳基〞係指在環中 具有至少一個不是碳的原子之單一芳族環，其中該原子係選自由氧、氮和硫所組成之群組；該術語亦包括具有至少一個此芳族環的多重縮合之環系統，該多重縮合之環系統進一步於下文說明。因此，該術語包括在環中具有從約1至6個碳原子及約1-4個選自氧、氮和硫之雜原子的單一芳族環。硫和氮亦可以氧化形式存在，惟環為芳族。此等環包括但不限於吡啶基、嘧啶基、噁唑基或呋喃基。該術語亦包括多重縮合之環系統(例如，包含2、3或4個環之環系統)，其中如上文定義之雜芳基可與一或多個選自下列之環縮合，以形成多重縮合之環系統：雜芳基(形成例如萘啶基，諸如1,8-萘啶基)、雜環(形成例如1,2,3,4-四氫萘啶基，諸如1,2,3,4-四氫-1,8-萘啶基)、碳環(形成例如5,6,7,8-四氫喹啉基)及芳基(形成例如吲唑基)。因此，雜芳基(單一芳族環或多重縮合之環系統)在雜芳基環內具有約1-20個碳原子及約1-6雜原子。此多重縮合之環系統可隨意地在縮合環的碳環或雜環部位上經一或多個(例如，1、2、3或4個)酮基取代。多重縮合之環系統的環可在價位需求容許時經由稠合、螺及橋連鍵彼此連接。應瞭解多重縮合之環系統的個別環可以彼此相對的任何順序連接。亦應瞭解多重縮合之環系統(如上文以雜芳基所定義)的連接點可在多重縮合之環系統的任何位置上，包括多重縮合之環系統的雜芳基、雜環、芳基或碳環部位，及在多重縮合之環系統的任何適合的原子上，包括碳原子和雜原子(例如，氮)。舉例的雜芳基包括但不限於吡啶基、吡咯 基、吡基、嘧啶基、嗒基、吡唑基、噻嗯基、吲哚基、咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、呋喃基、噁二唑基、噻二唑基、喹啉基、異喹啉基、苯並噻唑基、苯並噁唑基、吲唑基、喹噁啉基、喹唑啉基、5,6,7,8-四氫異喹啉基、苯並呋喃基、苯並咪唑基、硫雜萘次甲基、吡咯並[2,3-b]吡啶基、喹唑啉基-4(3H)-酮、三唑基、4,5,6,7-四氫-1H-吲唑和3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙[3,4]環戊[1,2-c]吡唑。
如本文所使用之術語〝雜環基〞或〝雜環〞係指在環中具有至少一個不是碳的原子之單一飽和或部分不飽和環，其中該原子係選自由氧、氮和硫所組成之群組；該術語亦包括具有至少一個此飽和或部分不飽和環的多重縮合之環系統，該多重縮合之環系統進一步於下文說明。因此，該術語包括在環中具有從約1至6個碳原子及從約1至3個選自氧、氮和硫的雜原子之單一飽和或部分不飽和環(例如，3、4、5、6或7-員環)。該環可經一或多個(例如，1、2或3個)酮基取代且硫和氮原子亦可以彼之氧化形式存在。此等環包括但不限於吖丁啶基、四氫呋喃基或哌啶基。術語〝雜環〞亦包括多重縮合之環系統(例如，包含2、3或4個環之環系統)，其中單一雜環(如上文所定義)可與一或多個選自下列之基團縮合，以形成多重縮合之環系統：雜環(形成例如十氫萘啶基)、碳環(形成例如十氫喹啉基)及芳基。因此，雜環(單一飽和或單一部分不飽和環或多重縮合之環系統)在雜環內具有約2-20個 碳原子及1-6個雜原子。此等多重縮合之環系統可隨意地在多重縮合之環的碳環或雜環部位上經一或多個(例如，1、2、3或4個)酮基取代。多重縮合之環系統的環可在價位需求容許時經由稠合、螺及橋連鍵彼此連接。應瞭解多重縮合之環系統的個別環可以彼此相對的任何順序連接。亦應瞭解多重縮合之環系統(如上文以雜環所定義)的連接點可在多重縮合之環系統的任何位置上，包括環的雜環、芳基或碳環部位。亦應瞭解雜環或雜環多重縮合之環系統的連接點可在雜環或雜環多重縮合之環系統的任何適合的原子上，包括碳原子和雜原子(例如，氮)。舉例的雜環包括但不限於氮丙啶基、吖丁啶基、吡咯啶基、哌啶基、高哌啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基、哌基、四氫呋喃基、二氫噁唑基、四氫吡喃基、四氫噻喃基、1,2,3,4-四氫喹啉基、苯並噁基、二氫噁唑基、色滿基、1,2-二氫吡啶基、2,3-二氫苯並呋喃基、1,3-苯並二氧雜戊烯基、1,4-苯並二氧雜環己烷基、螺[環丙烷-1,1'-異吲哚啉基]-3'-酮、異吲哚啉-1-酮、2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚基、咪唑啶-2-酮和吡咯啶-2-酮。
〝雜芳基烷基〞係指如本文所定義之烷基，其中與碳原子鍵結之氫原子中之一者經如本文所述之雜芳基替換(亦即雜芳基-烷基-部分)。〝雜芳基烷基〞之烷基通常具有1至6個碳原子(亦即雜芳基(C1-C6)烷基)。雜芳基烷基包括但不限於雜芳基-CH2-、雜芳基-CH(CH3)-、雜芳基-CH2CH2-、2-(雜芳基)乙-1-基及類似者，其中〝雜芳 基〞部位包括上述雜芳基中之任一者。熟諳此項技術者亦瞭解雜芳基可利用碳-碳鍵或碳-雜原子鍵與雜芳基烷基的烷基部位連接，惟所得基團為化學穩定的。雜芳基烷基的實例包括以實例說明但不限於含硫、氧及/或氮之5-員雜芳基(諸如噻唑甲基、2-噻唑乙-1-基、咪唑甲基、噁唑甲基、噻二唑甲基等等)、含硫、氧及/或氮之6-員雜芳基(諸如吡啶甲基、嗒甲基、嘧啶甲基、吡甲基等等)。
〝雜環基烷基〞係指如本文所定義之烷基，其中與碳原子鍵結之氫原子中之一者經如本文所述之雜環基替換(亦即雜環基-烷基-部分)。〝雜環基烷基〞之烷基通常具有1至6個碳原子(亦即雜環基(C1-C6)烷基)。典型的雜環基烷基包括但不限於雜環基-CH2-、雜環基-CH(CH3)-、雜環基-CH2CH2-、2-(雜環基)乙-1-基及類似者，其中〝雜環基〞部位包括上述雜環基中之任一者。熟諳此項技術者亦瞭解雜環基可利用碳-碳鍵或碳-雜原子鍵與雜環基烷基的烷基部位連接，惟所得基團為化學穩定的。雜環基烷基的實例包括以實例說明但不限於含硫、氧及/或氮之5-員雜環基(諸如四氫呋喃甲基和吡咯啶甲基等等)及含硫、氧及/或氮之6-員雜環基(諸如哌啶甲基、哌甲基、嗎啉甲基等等)。
術語〝碳環〞或〝碳環基〞係指具有3至7個碳原子之單一飽和(亦即環烷基)或單一部分不飽和(例如，環烯基、環二烯基等等)全碳環(亦即(C3-C7)碳環)。術語〝碳環〞或〝碳環基〞亦包括多重縮合之飽和及部分 不飽和全碳環系統(例如，包含2、3或4個碳環之環系統)。因此，碳環包括多環碳環，諸如雙環碳環(例如，具有約6至12個碳原子之雙環碳環，諸如雙環[3.1.0]己烷和雙環[2.1.1]己烷)，及多環碳環(例如，具有至多約20個碳原子之三環和四環碳環)。多重縮合之環系統的環可在價位需求容許時經由稠合、螺及橋連鍵彼此連接。例如，多環碳環可經由單一碳原子彼此連接以形成螺連接(例如，螺戊烷、螺[4,5]庚烷等等)，經由兩個相鄰的碳原子連接以形成稠合連接(例如，碳環，諸如十氫萘、雙環[3.1.0]己烷(norsabinane)、雙環[4.1.0]庚烷(norcarane))，或經由兩個不相鄰的碳原子連接以形成橋連連接(例如，降莰烷、雙環[2.2.2]辛烷等等)。〝碳環〞或〝碳環基〞亦可隨意地經一或多個(例如，1、2或3個)酮基取代。單環碳環的非限制性實例包括環丙基、環丁基、環戊基、1-環戊-1-烯基、1-環戊-2-烯基、1-環戊-3-烯基、環己基、1-環己-1-烯基、1-環己-2-烯基和1-環己-3-烯基。
〝碳環基烷基〞係指如本文所定義之烷基，其中與碳原子鍵結之氫原子中之一者經如本文所述之碳環基替換(亦即碳環基-烷基-部分)。〝碳環基烷基〞之烷基通常具有1至6個碳原子(亦即碳環基(C1-C6)烷基)。典型的碳環基烷基包括但不限於碳環基-CH2-、碳環基-CH(CH3)-、碳環基-CH2CH2-、2-(碳環基)乙-1-基及類似者，其中〝碳環基〞部位包括上述碳環基中之任一者。
如本文所使用之術語〝鹵芳基〞係指如本文 所定義之芳基，其中芳基的一或多個氫原子分別獨立地經鹵基取代基替換。此範圍包括在芳基上的一個鹵基取代基至完全鹵化之芳基。
如本文所使用之術語〝鹵雜芳基〞係指如本文所定義之雜芳基，其中雜芳基的一或多個氫原子分別獨立地經鹵基取代基替換。此範圍包括在雜芳基上的一個鹵基取代基至完全鹵化之雜芳基。
如本文所使用之術語〝鹵雜環〞係指如本文所定義之雜環，其中雜環的一或多個氫原子分別獨立地經鹵基取代基替換。此範圍包括在雜環基團上的一個鹵基取代基至完全鹵化之雜環基團。
熟諳此項技術者將理解應選擇式I化合物之取代基和其他部分，以便提供充分穩定的化合物，其提供醫藥上有用的化合物，可調配成可接受之穩定的醫藥組成物。預期具有此穩定性的式I化合物落在本發明的範圍內。
關於量所使用之修飾語〝約〞包括陳述之值且具有以文義指定之意義(例如，包括與測量特定量有關的誤差程度)。該用詞〝約〞在化學測量之文義中亦可以符號〝~〞表示(例如，~50毫克或pH~7)。
與疾病或病況有關的程度之術語〝治療(treatment或treating)〞包括預防疾病或病況的發生，抑制疾病或病況，消除疾病或病況，及/或減輕疾病或病況的一或多種徵候。
立體異構物
本文所使用之立體化學的定義及慣例通常採用紐約McGraw-Hill Book Company以S.P.Parker編輯之McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms(1984)；及紐約John Wiley & Sons,Inc.的Eliel,E.和Wilen,S.之Stereochemistry of Organic Compounds(1994)。
術語〝手性(chiral)〞係指具有鏡像伴之不重疊性質的分子，而術語〝非手性(achiral)〞係指可重疊在彼之鏡像伴上的分子。
術語〝立體異構物〞係指具有相同的化學組成，但是關於原子或基團在空間中之排列不同的化合物。
〝非鏡像異構物〞係指具有兩個或多個手性中心或軸且分子彼此不為鏡像之立體異構物。非鏡像異構物典型地具有不同的物理性質，例如熔點、沸點、光譜性質及反應性。非鏡像異構物之混合物可以高解析分析程序(諸如電泳和層析術)分離。
〝鏡像異構物〞係指化合物的兩個立體異構物，該等為彼此不可重疊之鏡像。
本文所揭示之化合物可具有手性中心，例如手性碳原子。此等化合物因此包括所有立體異構物(包括鏡像異構物、非鏡像異構物及阻轉異構物)的消旋混合物。此外，本文所揭示之化合物包括在任何或所有不對稱手性原子上的富含或解析之光學異構物。此等組成物因此亦包括所有立體異構物(包括鏡像異構物、非鏡像異構物 及阻轉異構物)的消旋混合物。此外，本文所揭示之化合物包括在任何或所有不對稱手性原子上的富含或解析之光學異構物。換言之，從描述顯而易見的手性中心為手性異構物或消旋混合物必備的。消旋混合物及非鏡像異構物混合物二者，以及經分離或合成的個別光學異構物(其實質上沒有彼之鏡像異構伴或非鏡像異構伴)皆在本發明的範圍內。消旋混合物可經由熟知的技術分離成其個別實質的光學純異構物，諸如將光學活性佐劑(例如，酸或鹼)所形成的非鏡像異構性鹽分離，接著返轉化成光學活性物質。所欲光學異構物亦可利用以所欲起始材料之適當的立體異構物開始的立體特異性反應來合成。
應瞭解當本文所揭示之化合物的鍵以非立體化學方式(例如，平面)繪製時，則與鍵連接之原子包括所有的立體化學可能性。亦應瞭解當鍵以立體化學方式(例如，粗體、粗體-楔形、虛線或虛線-楔形)繪製時，則與立體化學鍵連接之原子具有如所示之立體化學，除非另有其他註明。因此，在一個具體實例中，本文所揭示之化合物為大於50%之單一鏡像異構物。在另一具體實例中，本文所揭示之化合物為至少80%之單一鏡像異構物。在另一具體實例中，本文所揭示之化合物為至少90%之單一鏡像異構物。在另一具體實例中，本文所揭示之化合物為至少98%之單一鏡像異構物。在另一具體實例中，本文所揭示之化合物為至少99%之單一鏡像異構物。在另一具體實例中，本文所揭示之化合物為大於50%之單一非鏡像異構 物。在另一具體實例中，本文所揭示之化合物為至少80%之單一非鏡像異構物。在另一具體實例中，本文所揭示之化合物為至少90%之單一非鏡像異構物。在另一具體實例中，本文所揭示之化合物為至少98%之單一非鏡像異構物。在另一具體實例中，本文所揭示之化合物為至少99%之單一非鏡像異構物。
因此，在一個具體實例中，本文所揭示之組成物為大於50%之單一鏡像異構物。在另一具體實例中，本文所揭示之組成物為至少80%之單一鏡像異構物。在另一具體實例中，本文所揭示之組成物為至少90%之單一鏡像異構物。在另一具體實例中，本文所揭示之組成物為至少98%之單一鏡像異構物。在另一具體實例中，本文所揭示之組成物為至少99%之單一鏡像異構物。在另一具體實例中，本文所揭示之組成物為大於50%之單一非鏡像異構物。在另一具體實例中，本文所揭示之組成物為至少80%之單一非鏡像異構物。在另一具體實例中，本文所揭示之組成物為至少90%之單一非鏡像異構物。在另一具體實例中，本文所揭示之組成物為至少98%之單一非鏡像異構物。在另一具體實例中，本文所揭示之組成物為至少99%之單一非鏡像異構物。
互變異構物
本文所揭示之化合物在某些情況中亦可以互變異構物存在。雖然僅可能描述一種非定域化共振結構， 但是預期所有此等形式皆在本發明的範圍內。例如，嘌呤、嘧啶、咪唑、胍、脒和四唑系統可以烯-胺互變異構物存在，且所有該等可能的互變異構物形式皆在本發明的範圍內。
保護基
〝保護基〞係指遮蔽或改變官能基性質或化合物整體性質之化合物的部分。用於保護/去保護之化學保護基及策略為此項技術中所熟知。參見例如Protective Groups in Organic Chemistry,Theodora W.Greene,John Wiley & Sons,Inc.,New York,1991。常利用保護基遮蔽特定官能基的反應性、促進所欲化學反應之效率，例如以有序且計畫的方式製成及破壞化學鍵。除了經保護之官能基的反應性之外，化合物之官能基的保護亦改變其他的物理性質，諸如極性、親脂性(疏水性)及可以常用的分析工具測量之其他性質。經化學保護之中間物本身可具有生物活性或不具活性。
鹽及水合物
〝醫藥上可接受之鹽〞係指化合物之鹽，其為醫藥上可接受的且具有(或可轉化成一形式，其具有)親體化合物的所欲藥理活性。本文所揭示之化合物的〝醫藥上可接受之鹽類〞的實例包括自適當的鹼所衍生之鹽，諸如自鹼金屬(例如，鈉)、鹼土金屬(例如，鎂)、銨和 NX4 +(其中X為C1-C4烷基)。氮原子或胺基的醫藥上可接受之鹽類包括例如下列者之鹽：有機羧酸，諸如乙酸、苯甲酸、樟腦磺酸、檸檬酸、葡萄庚酸、葡萄糖酸、乳酸、反丁烯二酸、酒石酸、順丁烯二酸、丙二酸、蘋果酸、杏仁酸、羥乙磺酸、乳糖酸、琥珀酸、2-萘磺酸、油酸、棕櫚酸、丙酸、硬脂酸和三甲基乙酸；有機磺酸，諸如甲烷磺酸、乙烷磺酸、苯磺酸和對甲苯磺酸；及無機酸，諸如氫氯酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸和磺胺酸。羥基之化合物的醫藥上可接受之鹽類包括該化合物的陰離子與適當的陽離子(諸如Na+和NX4 +，其中X係獨立選自H或C1-C4烷基)之組合。醫藥上可接受之鹽類亦包括當存在於親體化合物中的酸性質子以金屬離子(例如，鹼金屬離子、鹼土金屬離子或銨離子)替換；或與有機鹼(諸如二乙醇胺、三乙醇胺、N-甲基葡糖胺及類似者)配位時所形成之鹽類。在此定義中亦包括銨及經取代或四級化銨鹽類。醫藥上可接受之鹽類的代表性非限制名單可見於S.M.Berge等人之J.Pharma Sci.,66(1),1-19(1977)及Remington：The Science and Practice of Pharmacy,R.Hendrickson,ed.,21st edition,Lippincott,Williams & Wilkins,Philadelphia,PA,(2005),at p.732,Table 38-5，將二者特此併入本文以供參考。
供治療用途的本文所揭示之化合物的活性成分之鹽類通常為醫藥上可接受的，亦即該等為衍生自生理上可接受之酸或鹼的鹽類。然而，亦可發現醫藥上不可接 受之酸或鹼的鹽類在例如製備或純化本文所揭示之式I化合物或另一化合物中的用途。所有鹽類皆在本發明的範圍內，不論是否衍生自生理上可接受之酸或鹼。
金屬鹽類通常係藉由將金屬氫氧化物與本文所揭示之化合物反應而製得。以此方式製得的金屬鹽類之實例為含有Li+、Na+和K+之鹽類。低溶性之金屬鹽可藉由添加適合的金屬化合物而自高溶性之鹽溶液沈澱。
此外，鹽類可自特定的有機和無機酸(例如，HCl、HBr、H2SO4、H3PO4或有機磺酸)之酸加成至鹼性中心(諸如胺)而形成。最後，應瞭解本文的組成物包含呈非離子化以及兩性離子形式，及與化學計量之水量組合成水合物的本文所揭示之化合物。
結晶時常產生本發明化合物之溶劑合物。如本文所使用之〝溶劑合物〞係指包含一或多個本發明化合物分子與一或多個溶劑分子之聚集體。溶劑可為水，在此例子中的溶劑合物為水合物。另一選擇地，溶劑可能為有機溶劑。因此，本發明化合物可能以水合物(包括單水合物、二水合物、半水合物、倍半水合物、三水合物、四水合物及類似者)以及對應之溶劑化形式存在。本發明化合物可為真實的溶劑合物，而在其他的例子中，本發明化合物可能僅保留外來的水或為水加上一些外來溶劑之混合物。
同位素
熟諳此項技術者瞭解本發明亦包括可於任何或所有原子處富含超過天然生成之同位素比值的一或多種同位素(諸如但不限於氘(2H或D))的任何請求之化合物。-CH3基團可經-CD3取代，作為非限制性實例。
在下文列示之本發明的具體實例中之基團、取代基及範圍的特定值僅為例證而已；該等值不排除其他的界定值或在基團及取代基之界定範圍內的其他值。
式I化合物
式I化合物的特定群組為式Ia化合物， 或其鹽。在特定的具體實例中，鹽為醫藥上可接受之鹽。
式I化合物的另一特定群組為式Ib化合物， 或其鹽。在特定的具體實例中，鹽為醫藥上可接受之鹽。
式I化合物的另一特定群組為式Ic化合物， 或其鹽。在特定的具體實例中，鹽為醫藥上可接受之鹽。
式I化合物的另一特定群組為式Id化合物， 或其鹽。在特定的具體實例中，鹽為醫藥上可接受之鹽。
式I化合物的另一特定群組為式Ie化合物， 或其鹽。在特定的具體實例中，鹽為醫藥上可接受之鹽。
下文列示之特定值為式I化合物以及所有相關之式(例如，式Ia、Ib、Ic、Id、Ie)的值。
R3a和R3b之特定值為H。
R2之特定值為苯基或5-員雜芳基，其中R2的任何苯基或5-員雜芳基隨意地經一或多個Z5基團取代。在特定的具體實例中，R2為苯基或5-員雜芳基，其中R2的任何苯基或5-員雜芳基隨意地經兩個Z5基團取代。
R2之特定值為隨意地經一或多個Z5基團取代之苯基。在特定的具體實例中，R2為隨意地經兩個Z5基團取代之苯基。
Z5之特定值為鹵基。
Z5之特定值為氟。
R2之特定值為3,5-二氟苯基。
A之特定值為吡啶基、嘧啶基、吡基或嗒基，其中A的任何吡啶基、嘧啶基、吡基或嗒基經一個Z1基團取代、經一個Z2基團取代及隨意地經一或多個(例如，1或2個)Z3基團取代。在特定的具體實例中，A為吡啶基、吡基或嗒基。
在特定的具體實例中，A隨意地經一個Z3基團取代。
A之特定值為吡啶基或嘧啶基，其中A的任何吡啶基或嘧啶基經一個Z1基團取代、經一個Z2基團取代及隨意地經一或多個(例如，1或2個)Z3基團取代。
A之特定值係選自： 其中各個Z3a係獨立選自H和Z3。
A之特定值為： 其中各個Z3a係獨立選自H和Z3。
A之特定值為： 其中各個Z3a係獨立選自H和Z3。
A之特定值為： 其中各個Z3a係獨立選自H和Z3。
在特定的具體實例中，A為： 其中各個Z3a係獨立為H或Z3。
在特定的具體實例中，A為： 其中各個Z3a係獨立為H或Z3。
在特定的具體實例中，A為： 其中各個Z3a係獨立為H或Z3。
Z3a之特定值為H。
Z1之特定值係選自苯基、單環-雜芳基和雙環-雜環，其中Z1的任何苯基、單環-雜芳基和雙環-雜環隨意地經一或多個(例如，1、2、3、4或5個)Z1a或Z1b基團取代。
Z1之特定值係選自苯基、單環-雜芳基和雙環-雜環，其中單環-雜芳基和雙環-雜環在環系統中具有2-12個碳原子及1-5個雜原子，及其中Z1的任何苯基、單環-雜芳基和雙環-雜環隨意地經一或多個(例如，1、2、3、4或5個)Z1a或Z1b基團取代。
Z1之特定值為係選自苯基、單環-雜芳基和雙環-雜環，其中單環-雜芳基和雙環-雜環在環系統中具有4-8個碳原子及1-3個雜原子，及其中Z1的任何苯基、單環-雜芳基和雙環-雜環隨意地經一或多個(例如，1、2、3、4或5個)Z1a或Z1b基團取代。
Z1之特定值為係選自苯基、單環-雜芳基和雙環-雜雜環，其中單環-雜芳基和雙環-雜環在環系統中具有1-12個碳原子及1-5個雜原子，及其中Z1的任何苯基、單環-雜芳基和雙環-雜環隨意地經一或多個(例如，1、2、3、4或5個)Z1a或Z1b基團取代。
Z1之特定值為係選自苯基、異吲哚啉-1-酮和吡啶基，其中Z1的任何苯基、異吲哚啉-1-酮和吡啶基隨意地經一或多個(例如，1、2、3、4或5個)Z1a或Z1b基團 取代。
Z1之特定值為苯基，其中苯基隨意地經一或多個(例如，1、2、3、4或5個)Z1a或Z1b基團取代。
在特定的具體實例中，Z1隨意地經一至三個Z1a或Z1b基團取代。
在特定的具體實例中，各個Z1a係獨立為鹵素、-ORn1、-S(O)2NRq1Rr1、-NRq1Rr1、-NRn1S(O)2Rp1或-C(O)NRq1Rr1，及各個Z1b為(C1-C3)烷基，其中Z1b的任何(C1-C3)烷基隨意地經一個Z1c基團取代。在特定的具體實例中，Z1為經酮基取代之雜環。
Z1a之特定值係獨立選自鹵素、-ORn1、-S(O)2NRq1Rr1和-C(O)NRq1Rr1，及各個Z1b為(C1-C8)烷基，其中Z1b的任何(C1-C8)烷基隨意地經一或多個(例如，1、2、3、4或5個)Z1c基團取代。
在特定的具體實例中，各個Z1a係獨立為鹵素、-ORn1、-S(O)2NRq1Rr1、-NRn1S(O)2Rp1或-C(O)NRq1Rr1，及各個Z1b為(C1-C8)烷基，其中Z1b的任何(C1-C4)烷基隨意地經取代一至三個Z1c基團取代。
Z1c之特定值為-ORn2。在特定的具體實例中，各個Rn2係獨立為H、(C1-C3)烷基、芳基或(C1-C3)鹵烷基。
式I化合物之特定群組為化合物，其中Rq1和Rr1各自為H，Rn1為苯基或(C1-C8)烷基，其中Rn1的任何(C1-C8)烷基隨意地經一或多個(例如，1、2、3、4或5個) 鹵素取代，及Rn2為H。
各個Rq1和Rr1之特定值為H。
Rn1之特定值為苯基或(C1-C8)烷基，其中Rn1的任何(C1-C8)烷基隨意地經一或多個(例如，1、2、3、4或5個)鹵素取代。
Rn2之特定值為H。
Z1之特定值為係選自：
在特定的具體實例中，Z1為：
在特定的具體實例中，Z2為-OC(O)Rp3、-SRn3、-NRq3Rr3、-NRn3CO2Rp3或-NRn3S(O)2Rp3。在特定的具體實例中，Z2為-SRn3、-NRq3Rr3、-NRn3CO2Rp3或-NRn3S(O)2Rp3。在特定的具體實例中，Z2為-NRq3Rr3、-NRn3CO2Rp3或-NRn3S(O)2Rp3。
Z2之特定值為係選自-OC(O)Rp3和-NRq3Rr3。
Z2之特定值為-OC(O)Rp3。
Rp3之特定值為(C1-C4)烷基，其中任何(C1-C4)烷基隨意地經一或多個(例如，1、2、3、4或5個)Z2a基團取代。
Rp3之特定值為(C1-C4)烷基。
Z2之特定值為-NRq3Rr3。
式I化合物之特定群組為化合物，其中Rq3和Rr3各自獨立選自H、(C1-C4)烷基和雜環，其中Rq3或Rr3的任何雜環隨意地經一或多個(例如，1、2、3、4或5個)Z2b或Z2c基團取代，及其中Rq3或Rr3的任何(C1-C4)烷基隨意地經一或多個(例如，1、2、3、4或5個)Z2a基團取代，或Rq3和Rr3與彼等連接的氮一起形成雜環或雜芳基，其中雜環或雜芳基隨意地經一或多個(例如，1、2、3、4或5個)Z2b或Z2c基團取代。
在特定的具體實例中，Rq3和Rr3各自獨立為H、(C1-C4)烷基或雜環，其中Rq3或Rr3的任何雜環隨意地經一或兩個Z2b或Z2c基團取代，及其中Rq3或Rr3的任何(C1-C4)烷基隨意地經一或兩個Z2a基團取代，或Rq3和Rr3與彼等連接的氮一起形成雜環或雜芳基，其中雜環或雜芳基隨意地經一或兩個Z2b或Z2c基團取代。
在特定的具體實例中，Z2為-NRq3Rr3，其中Rq3和Rr3與彼等連接的氮一起形成雜環，雜環係經酮基取代。在特定的具體實例中，雜環係經一或兩個酮基取代。在特定的具體實例中，Z2為-NRq3Rr3，其中Rq3和Rr3 與彼等連接的氮一起形成雜環，其中雜環為以螺鍵連接之多重環系統。在特定的具體實例中，Z2為-NRq3Rr3，其中Rq3和Rr3與彼等連接的氮一起形成雜環，其中雜環為雙環雜環，其中雜環的兩個環基團係以螺環連接。
式I化合物之特定群組為化合物，其中Rq3和Rr3各自獨立選自H、(C1-C4)烷基和單環雜環，其中Rq3或Rr3的任何單環雜環隨意地經一或多個(例如，1、2、3、4或5個)Z2b或Z2c基團取代，及其中Rq3或Rr3的任何(C1-C4)烷基隨意地經一或多個(例如，1、2、3、4或5個)Z2a基團取代，或Rq3和Rr3與彼等連接的氮一起形成單環雜環、雙環雜環或單環雜芳基，其中單環雜環、雙環雜環或單環雜芳基隨意地經一或多個(例如，1、2、3、4或5個)Z2b或Z2c基團取代。
式I化合物之特定群組為化合物，其中Rq3和Rr3各自獨立選自H、(C1-C4)烷基和單環雜環，其中單環雜環在環系統中具有1-5個碳原子及1-4個雜原子，其中Rq3或Rr3的任何單環雜環隨意地經一或多個(例如，1、2、3、4或5個)Z2b或Z2c基團取代，及其中Rq3或Rr3的任何(C1-C4)烷基隨意地經一或多個(例如，1、2、3、4或5個)Z2a基團取代，或Rq3和Rr3與彼等連接的氮一起形成單環雜環、雙環雜環或單環雜芳基，其中單環-雜芳基、單環-雜環和雙環-雜環在環系統中具有1-8個碳原子及1-4個雜原子，及其中單環雜環、雙環雜環或單環雜芳基隨意地經一或多個(例如，1、2、3、4或5個)Z2b或Z2c基團 取代。
各個Z2a之特定值係獨立選自(C3-C7)碳環、單環雜芳基、單環雜環、-ORn4和-NRq4Rr4，其中Z2a的任何(C3-C7)碳環、雜芳基和雜環隨意地經一或多個(例如，1、2、3、4或5個)Z2b或Z2c基團取代。
在特定的具體實例中，各個Z2a係獨立為(C3-C7)碳環、單環雜芳基、單環雜環、-ORn4或-NRq4Rr4，其中Z2a的任何(C3-C7)碳環、雜芳基和雜環隨意地經一或兩個Z2b或Z2c基團取代。
式I化合物之特定群組為化合物，其中各個Z2a係獨立選自(C3-C7)碳環、單環雜芳基、單環雜環、-ORn4和-NRq4Rr4，其中單環雜芳基和單環雜環在環系統中具有1-5個碳原子及1-4個雜原子，其中Z2a的任何(C3-C7)碳環、雜芳基和雜環隨意地經一或多個(例如，1、2、3、4或5個)Z2b或Z2c基團取代，及其中各個Z2c為-ORn4。
在特定的具體實例中，各個Z2a係獨立為(C3-C7)碳環、單環雜芳基、單環雜環、-ORn4或-NRq4Rr4，其中單環雜芳基和單環雜環在環系統中具有1-5個碳原子和1-4個雜原子，其中Z2a的任何(C3-C7)碳環、雜芳基和雜環隨意地經一或兩個Z2b或Z2c基團取代，及其中各個Z2c為-ORn4。
式I化合物之特定群組為化合物，其中各個Rn4係獨立選自H、(C1-C4)烷基和(C1-C4)雜烷基，及其中 Rq4和Rr4各自為(C1-C4)烷基。
Z2之特定值係選自：
在特定的具體實例中，Z2為：
A之特定值係選自：
R1之特定值為雜芳基，其中R1的任何雜芳基隨意地經一或多個(例如，1、2、3、4或5個)Z4基團取代。
R1之特定值為雙環-雜芳基，其中R1的任何雙環-雜芳基隨意地經一或多個(例如，1、2、3、4或5個)Z4基團取代。
R1之特定值為雙環-雜芳基或三環-雜芳基，其中R1的任何雙環-雜芳基或三環-雜芳基隨意地經一或多個(例如，1、2、3、4或5個)Z4基團取代。
R1之特定值為雙環-雜芳基，其中R1的雙環-雜芳基含有至少一個部分不飽和環，及其中R1的任何雙環-雜芳基隨意地經一或多個(例如，1、2、3、4或5個)Z4基團取代。
R1之特定值為雙環-雜芳基或三環-雜芳基，其中R1的雙環-雜芳基或三環-雜芳基含有至少一個部分不飽和環，及其中R1的任何雙環-雜芳基或三環-雜芳基隨意地經一或多個(例如，1、2、3、4或5個)Z4基團取代。
R1之特定值為雙環-雜芳基，其中雙環-雜芳基在環系統中具有4-9個碳原子及1-5個雜原子，及其中R1的任何雙環-雜芳基隨意地經一或多個(例如，1、2、3、4或5個)Z4基團取代。
R1之特定值為雙環-雜芳基或三環-雜芳基，其中雙環-雜芳基或三環-雜芳基在環系統中具有4-9個碳原子及1-5個雜原子，及其中R1的任何雙環-雜芳基或三環-雜芳基隨意地經一或多個(例如，1、2、3、4或5個)Z4基團取代。
R1之特定值為雙環-雜芳基，其中雙環-雜芳基在環系統中具有6-9個碳原子及1-3個雜原子，及其中R1的任何雙環-雜芳基隨意地經一或多個(例如，1、2、3、4或5個)Z4基團取代。
R1之特定值為雙環-雜芳基或三環-雜芳基，其中雙環-雜芳基或三環-雜芳基在環系統中具有6-9個碳原子及1-3個雜原子，及其中R1的任何雙環-雜芳基或三環-雜芳基隨意地經一或多個(例如，1、2、3、4或5個)Z4基團取代。
在特定的具體實例中，雙環-雜芳基或三環-雜芳基在環系統中具有9個碳原子及1或2個雜原子。
在特定的具體實例中，R1隨意地經二至五個Z4基團取代。在特定的具體實例中，各個Z4係獨立為(C1-C3)烷基或鹵素，其中Z3的任何(C1-C3)烷基隨意地經1-3個鹵素取代。
R1之特定值係選自吲哚基和4,5,6,7-四氫-吲唑基，其中R1的任何吲哚基和4,5,6,7-四氫-吲唑基隨意地經一或多個(例如，1、2、3、4或5個)Z4基團取代。
R1之特定值係選自吲哚基、4,5,6,7-四氫-吲唑基、3b,4,4a,5-四氫-環丙[3,4]環戊[1,2-c]吡唑和1,4,5,5a,6,6a-六氫環丙[g]吲唑，其中R1的任何吲哚基、4,5,6,7-四氫-吲唑基、3b,4,4a,5-四氫-環丙[3,4]環戊[1,2-c]吡唑和1,4,5,5a,6,6a-六氫環丙[g]吲唑隨意地經一或多個(例如，1、2、3、4或5個)Z4基團取代。
R1之特定值係選自吲哚-3-基和4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-1-基，其中R1的任何吲哚-3-基和4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-1-基隨意地經一或多個(例如，1、2、3、4或5個)Z4基團取代。
R1之特定值係選自吲哚-3-基、4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-1-基、3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙[3,4]環戊[1,2-c]吡唑-1-基和1,4,5,5a,6,6a-六氫環丙[g]吲唑-1-基，其中R1的任何吲哚-3-基、4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-1-基、3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙[3,4]環戊[1,2-c]吡唑-1-基和1,4,5,5a,6,6a-六氫環丙[g]吲唑-1-基隨意地經一或多個(例如，1、2、3、4或5個)Z4基團取代。
各個Z4之特定值係獨立選自(C1-C6)烷基和鹵素，其中Z4的任何(C1-C6)烷基隨意地經一或多個(例如，1、2、3、4或5個)鹵素取代。
各個Z4之特定值係獨立選自(C1-C6)烷基、-CN和鹵素，其中Z4的任何(C1-C6)烷基隨意地經一或多個(例如，1、2、3、4或5個)鹵素取代。
各個Z4之特定值係獨立選自氟、三氟甲基和二氟甲基。
各個Z4之特定值係獨立選自氟、三氟甲基、-CN和二氟甲基。
R1之特定值為係選自：
R1之特定值係選自：
R1之特定值係選自：
在式I的一個變型中，R3a和R3b各自為H，及A為吡啶基、嘧啶基、吡基或嗒基，其中A的任何吡啶基、嘧啶基、吡基或嗒基經一個Z1基團取代、經一個Z2基團取代及隨意地經一或多個Z3基團取代。在另一變型中，R3a和R3b各自為H，及A為吡啶基、嘧啶基或吡基，其中A的任何吡啶基、嘧啶基或吡基經一個Z1基團取代、經一個Z2基團取代及隨意地經一或多個Z3基團取代。在另一變型中，R3a和R3b各自為H，及A為吡啶基或嘧啶基，其中A的任何吡啶基或嘧啶基經1個Z1基團取代、經1個Z2基團取代及隨意地經一或多個Z3基團取代。
在式I的一個變型中，R3a和R3b各自為H，及A為吡啶基、嘧啶基、吡基或嗒基，其中A的任何吡啶基、嘧啶基、吡基或嗒基經一個Z1基團取代、經一個Z2基團取代及隨意地經一或兩個Z3基團取代。在另一變型中，R3a和R3b各自為H，及A為吡啶基、嘧啶基或吡基，其中A的任何吡啶基、嘧啶基或吡基經一個Z1基團取代、經一個Z2基團取代及隨意地經一或兩個Z3基團取代。在另一變型中，R3a和R3b各自為H，及A為吡啶基或嘧啶基，其中A的任何吡啶基或嘧啶基經一個Z1基團取代、經一個Z2基團取代及隨意地經一 或兩個Z3基團取代。
在式I的一個變型中，A為吡啶基、嘧啶基、吡基或嗒基，其中A的任何吡啶基、嘧啶基、吡基或嗒基經一個Z1基團取代、經一個Z2基團取代及隨意地經一或多個Z3基團取代；及R2為苯基或5-員雜芳基，其中R2的任何苯基或5-員雜芳基隨意地經兩個Z5基團取代。在另一變型中，A為吡啶基、嘧啶基、吡基或嗒基，其中A的任何吡啶基、嘧啶基、吡基或嗒基經一個Z1基團取代、經一個Z2基團取代及隨意地經一或多個Z3基團取代；R2為苯基或5-員雜芳基，其中R2的任何苯基或5-員雜芳基隨意地經兩個Z5基團取代；及各個Z5為鹵基。
在式I的一個變型中，A為吡啶基、嘧啶基、吡基或嗒基，其中A的任何吡啶基、嘧啶基、吡基或嗒基經一個Z1基團取代、經一個Z2基團取代及隨意地經一或兩個Z3基團取代；及R2為苯基或5-員雜芳基，其中R2的任何苯基或5-員雜芳基隨意地經兩個Z5基團取代。在另一變型中，A為吡啶基、嘧啶基、吡基或嗒基，其中A的任何吡啶基、嘧啶基、吡基或嗒基經一個Z1基團取代、經一個Z2基團取代及隨意地經一或兩個Z3基團取代；R2為苯基或5-員雜芳基，其中R2的任何苯基或5-員雜芳基隨意地兩個Z5基團取代；及各個Z5為鹵基。
在另一變型中，A為吡啶基、嘧啶基、吡 基或嗒基，其中A的任何吡啶基、嘧啶基、吡基或嗒基經一個Z1基團取代、經一個Z2基團取代及隨意地經一或兩個Z3基團取代；及R1為雙環-雜芳基或三環-雜芳基，其中雙環-雜芳基或三環-雜芳基在環系統中具有4-9個碳原子及1-5個雜原子，及其中R1的任何雙環-雜芳基或三環-雜芳基隨意地經一至五個Z4基團取代。
一個具體實例提供式If化合物 A為吡啶基、嘧啶基、吡基或嗒基，其中A的任何吡啶基、嘧啶基、吡基或嗒基經一個Z1基團取代、經一個Z2基團取代及隨意地經Z3基團取代； R1為，，或； Z1為芳基、雜芳基或雜環，其中Z1的任何芳基、雜芳基和雜環隨意地經(C1-C8)烷基、酮基、鹵素、-C(O)NH2、-NHS(O)2CH3或-N(COCH3)(S(O)2CH3)取代；Z2為-NRq3Rr3、-NHCORp3、-NHCO2Rp3、 -NHS(O)2Rp3、-NHS(O)2ORp3、-NHS(O)2NRq3Rr3或-SCH3；Rq3和Rr3各自獨立為H或(C1-C4)烷基，其中Rq3或Rr3的任何(C1-C4)烷基隨意地經-OH取代，或Rq3和Rr3與彼等連接的氮一起形成雜環或雜芳基，其中雜環或雜芳基隨意地經(C1-C4)烷基、-OH、-NH2或酮基取代；Rp3為(C1-C4)烷基或(C1-C4)鹵烷基；及各個Z3係獨立為鹵素、(C1-C4)烷基、-OH、-CN、(C1-C4)雜烷基或(C1-C4)鹵烷基；或其醫藥上可接受之鹽。
式If化合物之特定群組為式Ig化合物， 或其醫藥上可接受之鹽。
式If化合物之特定群組為式Ih化合物， 或其醫藥上可接受之鹽。
下文列示之特定值為式If化合物以及相關之式(例如，式Ig和Ih)的值。
在式If之特定的具體實例中，A為吡啶基、嘧啶基或吡基。在特定的具體實例中，A為：
在式If之特定的具體實例中，R1為 。在式If之特定的具體實例中，R1為
在特定的具體實例中，R1為。在特 定的具體實例中，R1為。
在式If之特定的具體實例中，R1為。
在式If之特定的具體實例中，Z1為：
在式If之特定的具體實例中，Z2為：
在一個具體實例，式I化合物係選自： 及其鹽類。在特定的具體實例中，鹽為醫藥上可接受之鹽。
在一個具體實例中，化合物為： 及其醫藥上可接受之鹽類。
通用合成程序
以下的流程說明有用於製備式I化合物之方法。
流程1說明可用於製備式I化合物之通用的立體選擇性路徑。可將式A1之雜芳基酸(其中X代表可經適當地保護之多變性化學基團，諸如NH2、SH或鹵素)轉化成對應之醛，接著與手性輔助劑縮合，以提供親核試劑之立體選擇性加成。流程1中的描述為含有兩個多變性官能基之雜芳基酸A1轉化成對應之醛。接著將醛A3與(S)第三丁烷亞磺醯胺縮合及添加格任亞(Grignard)試劑，以提供富含A5之A5與A6的混合物。此混合物可以管柱層析術在矽膠上純化，以提供純的非鏡像異構物。以移除 輔助劑提供胺A7和A8，可將該等胺與各種羧酸偶合，以提供式A9和A10之雜芳基化合物。A9和A10之多變性可以各種方法完成，包括烷基化、醯化、氰化、親核性芳族替換及經金屬催化之交叉偶合反應，諸如Suzuki偶合、Buchwald-Hartwig型偶合和Sonogashira偶合。
組合療法
在一個具體實例中，本發明提供一種治療HIV感染之方法，其包含將治療有效量的本文所揭示之化合物或其醫藥上可接受之鹽與治療有效量的一或多種適合於治療HIV感染之額外的治療劑組合投予需要其之病患。
在一個具體實例中，提供一種治療或預防在具有感染或處於感染風險之人類中的HIV感染之方法，其包含將治療有效量的本文所揭示之化合物或其醫藥上可接受之鹽與治療有效量的一或多種額外的治療劑組合投予人類。
在一個具體實例中，本發明提供醫藥組成物，其包含本文所揭示之化合物或其醫藥上可接受之鹽與至少一種額外的治療劑及醫藥上可接受之載劑的組合。例如，與本文所揭示之化合物組合使用的治療劑可為任何抗-HIV劑。
在一個具體實例中，提供包含本文所揭示之化合物或其醫藥上可接受之鹽與一或多種額外的治療劑之 組合的組合醫藥劑。
一個具體實例提供醫藥組成物，其包含本文所揭示之化合物或其醫藥上可接受之鹽與至少一種額外的治療劑及醫藥上可接受之載劑的組合。在一個具體實例中，額外的治療劑可為抗-HIV劑。例如，在一些具體實例中，額外的治療劑係選自由下列所組成之群組：HIV蛋白酶抑制性化合物(HIV蛋白酶抑制劑)、HIV非核苷反轉錄酶抑制劑、HIV核苷反轉錄酶抑制劑、HIV核苷酸反轉錄酶抑制劑、HIV整合酶抑制劑、HIV非催化位置(或異位)整合酶抑制劑、進入抑制劑(例如，CCR5抑制劑、gp41抑制劑(亦即融合抑制劑)和CD4附著抑制劑)、CXCR4抑制劑、gp120抑制劑、G6PD和NADH-氧化酶抑制劑、殼體聚合抑制劑或殼體破壞用化合物(諸如那些在US2013/0165489(賓州大學)和WO2013/006792(PharmaResources)中所揭示者)、藥物動力學增強劑、及其他用於治療HIV之藥物，及其組合。
在進一步的具體實例中，額外的治療劑係選自下列中之一或多者：(1)HIV蛋白酶抑制劑，其係選自由下列所組成之群組：安佩那韋(amprenavir)、安塔那韋(atazanavir)、弗沙佩那韋(fosamprenavir)、音迪那韋(indinavir)、羅皮那韋(lopinavir)、瑞陀那韋(ritonavir)、尼芬那韋(nelfinavir)、沙魁那韋(saquinavir)、提普那韋(tipranavir)、布卡那韋(brecanavir)、達如那韋(darunavir)、TMC-126、TMC- 114、莫哲那韋(mozenavir)(DMP-450)、JE-2147(AG1776)、L-756423、RO0334649、KNI-272、DPC-681、DPC-684、GW640385X、DG17、PPL-100、DG35和AG1859；(2)HIV非核苷或非核苷酸反轉錄酶抑制劑，其係選自由下列所組成之群組：卡普韋靈(capravirine)、艾米韋靈(emivirine)、得拉維定(delavirdine)、艾發維瑞(efavirenz)、尼維拉平(nevirapine)、(+)四環香豆素A((+)calanolide A)、艾挫韋靈(etravirine)、GW5634、DPC-083、DPC-961、DPC-963、MIV-150、TMC-120、利皮韋靈(rilpivirine)、BILR 355 BS、VRX 840773、雷希韋靈(lersivirine)(UK-453061)、RDEA806、KM023和MK-1439；(3)HIV核苷反轉錄酶抑制劑，其係選自由下列所組成之群組：奇弗定(zidovudine)、恩曲他濱(emtricitabine)、第達諾信(didanosine)、史達弗定(stavudine)、二脫氧胞苷(zalcitabine)、拉脈優(lamivudine)、阿巴卡韋(abacavir)、安多索韋(amdoxovir)、艾弗他濱(elvucitabine)、阿羅弗定(alovudine)、MIV-210、±-FTC、D-d4FC、恩曲他濱(emtricitabine)、疊氮膦(phosphazide)、福齊弗定替酯(fozivudine tidoxil)、阿比西提賓(apricitibine)(AVX754)、安多索韋(amdoxovir)、KP-1461、GS-9131(Gilead Sciences)和福沙弗定替酯(fosalvudine tidoxil)(以前的HDP 99.0003)；(4)HIV核苷酸反轉錄酶抑制劑，其係選自由下列所組成之群組：替諾福韋(tenofovir)、替諾福韋酯反丁烯二酸鹽(tenofovir disoproxil fumarate)、替諾福韋亞拉芬醯胺反丁烯二酸鹽(tenofovir alafenamide fumarate)(Gilead Sciences)、替諾福韋亞拉芬醯胺(Gilead Sciences)、GS-7340(Gilead Sciences)、GS-9148(Gilead Sciences)、阿德福韋(adefovir)、阿德福韋二吡呋酯(adefovir dipivoxil)、CMX-001(Chimerix)或CMX-157(Chimerix)；(5)HIV整合酶抑制劑，其係選自由下列所組成之群組：薑黃素、薑黃素衍生物、菊苣酸(chicoric acid)、菊苣酸衍生物、3,5-二咖啡基金雞納酸(3,5-dicaffeoylquinic acid)、3,5-二咖啡基金雞納酸衍生物、玫紅三羧酸、玫紅三羧酸衍生物、咖啡酸苯乙酯、咖啡酸苯乙酯衍生物、提伏斯丁(tyrphostin)、提伏斯丁衍生物、檞皮素、檞皮素衍生物、S-1360、AR-177、L-870812與L-870810、雷特格韋(raltegravir)、BMS-538158、GSK364735C、BMS-707035、MK-2048、BA 011、埃替格韋(elvitegravir)、杜替格韋(dolutegravir)和GSK-744；(6)HIV非催化位置或異位整合酶抑制劑(NCINI)，包括但不限於BI-224436、CX0516、CX05045、CX14442、在WO 2009/062285(Boehringer Ingelheim)、WO 2010/130034(Boehringer Ingelheim)、WO 2013/159064(Gilead Sciences)、WO 2012/145728(Gilead Sciences)、 WO 2012/003497(Gilead Sciences)、WO 2012/003498(Gilead Sciences)中所揭示之化合物，將各者以其全文併入本文以供參考；(7)gp41抑制劑，其係選自由下列所組成之群組：恩伏韋得(enfuvirtide)、希伏韋得(sifuvirtide)、阿布韋得(albuvirtide)、FB006M和TRI-1144；(8)CXCR4抑制劑：AMD-070；(9)進入抑制劑：SP01A；(10gp120抑制劑：BMS-488043；(11)G6PD和NADH-氧化酶抑制劑：尹繆尼亭(immunitin)；(12)CCR5抑制劑，其係選自由下列所組成之群組：阿韋若克(aplaviroc)、維韋若克(vicriviroc)、瑪韋若克(maraviroc)、舍尼韋若克(cenicriviroc)、PRO-140、INCB15050、PF-232798(Pfizer)和CCR5mAb004；(13)CD4附著抑制劑，其係選自由下列所組成之群組：易巴利如瑪(ibalizumab)(TMB-355)和BMS-068(BMS-663068)；(14)藥物動力學增強劑，其係選自由下列所組成之群組：考比西他(cobicistat)和SPI-452；及(15)其他用於治療HIV之藥物，其係選自由下列所組成之群組：BAS-100、SPI-452、REP 9、SP-01A、TNX-355、DES6、ODN-93、ODN-112、VGV-1、PA-457(bevirimat)、HRG214、VGX-410、KD-247、AMZ 0026、 CYT 99007A-221 HIV、DEBIO-025、BAY 50-4798、MDX010(易普利姆瑪(ipilimumab))、PBS 119、ALG 889和PA-1050040(PA-040)。
在特定的具體實例中，本文所揭示之化合物或其醫藥上可接受之鹽係與二、三、四或更多種額外的治療劑組合。在特定的具體實例中，本文所揭示之化合物或其醫藥上可接受之鹽係與二種額外的治療劑組合。在其他的具體實例中，本文所揭示之化合物或其醫藥上可接受之鹽係與三種額外的治療劑組合。在進一步的具體實例中，本文所揭示之化合物或其醫藥上可接受之鹽係與四種額外的治療劑組合。二、三、四或更多種額外的治療劑可為選自相同類別的治療劑之不同的治療劑，或該等可選自不同類別的治療劑。在特定的具體實例中，本文所揭示之化合物或其醫藥上可接受之鹽係與HIV核苷酸反轉錄酶抑制劑及HIV非核苷反轉錄酶抑制劑組合。在另一特定的具體實例中，本文所揭示之化合物或其醫藥上可接受之鹽係與HIV核苷酸反轉錄酶抑制劑及HIV蛋白酶抑制化合物組合。在進一步的具體實例中，本文所揭示之化合物或其醫藥上可接受之鹽係與HIV核苷酸反轉錄酶抑制劑、HIV非核苷反轉錄酶抑制劑及HIV蛋白酶抑制化合物組合。在額外的具體實例中，本文所揭示之化合物或其醫藥上可接受之鹽係與HIV核苷酸反轉錄酶抑制劑、HIV非核苷反轉錄酶抑制劑及藥物動力學增強劑組合。
在一些具體實例中，將本文所揭示之化合物 中之一或多者與一或多種其他的活性治療劑組合在單一劑型中，供同時或依序投予病患。組合療法可以同時或依序制度投予。當依序投予時，組合可以二或多次投予方式投予。
在一些具體實例中，將本文所揭示之化合物中之一或多者與一或多種其他的活性治療劑共同投予。本文所揭示之化合物與一或多種其他的活性治療劑之共同投予通常係指同時或依序投予本文所揭示之化合物及一或多種其他的活性治療劑，使得治療有效量的本文所揭示之化合物及一或多種其他的活性治療劑同時存在於病患體內。
在又另一具體實例中，本發明提供一種用於治療HIV感染之方法，其包含將治療有效量的本文所揭示之化合物或其醫藥上可接受之鹽與治療有效量的一或多種額外的治療劑(諸如那些上文所揭示者)組合投予需要其之病患。
醫藥調配物
將本文所揭示之化合物與依照一般實施所選擇之慣用載劑(例如，非活性成分或賦形劑材料)調配。錠劑含有賦形劑，其包括助流劑、填充劑、黏合劑及類似者。將水性調配物製成無菌形式，且當意欲以口服投予以外的途徑輸送時，通常將其調配成等滲透壓。所有的調配物隨意地含有賦形劑，諸如那些在Handbook of Pharmaceutical Excipients(1986)中所提出者。賦形劑包含 抗壞血酸和其他的抗氧化劑、螯合劑(諸如EDTA)、碳水化合物(諸如糊精)、羥烷基纖維素、羥烷基甲基纖維素、硬脂酸及類似者。一個具體實例提供呈固體劑型的調配物，包括固體口服劑型。調配物的pH範圍係從約3至約11，但是通常為約7至10。
雖然有可能單獨投予活性成分，但是可能較佳的是使該等以醫藥調配物(組成物)呈現。本發明的調配物(同時供獸醫和人類使用)包含至少一種如上文定義之活性成分以及一或多種可接受之載劑及隨意地其他治療成分。在與調配物的其他成分可相容之意義中，載劑必須為〝可接受的〞且對其接受者沒有生理上的毒性。
調配物包括那些適合於前述投予途徑者。調配物可方便以單位劑型呈現，且可由藥學技術中熟知的任何方法製備。技術及調配物通常可見於Remington’s Pharmaceutical Sciences(Mack Publishing Co.,Easton,PA)中。此等方法包括使活性成分與構成一或多種輔助成分的非活性成分(例如，載劑、醫藥賦形劑等等)締結之步驟。調配物通常係藉由使活性成分與液態載劑或細碎的固體載劑或二者均勻且緊密地締結及若必要時接著使產物定型而製得。
適合於口服投予之本發明的調配物係以離散單元呈現，包括但不限於膠囊、藥包或錠劑，各者含有預定量的活性成分。
根據本發明的醫藥調配物包含一或多種本文 所揭示之化合物以及一或多種醫藥上可接受之載劑或賦形劑及隨意地其他治療劑。含有活性成分之醫藥調配物可具有任何適合於意欲投予方法之形式。當口服使用時，可製成例如錠劑、糖錠、菱形錠、水性或油性懸浮液、可分散粉末或粒劑、乳液、硬或軟質膠囊、糖漿或酏劑。意欲口服使用之組成物可根據製造醫藥組成物之技術已知的任何方法製備，且此等組成物可含有一或多種包括增甜劑、調味劑、著色劑和防腐劑之劑，以便提供美味的製劑。含有活性成份與適合於製造錠劑的醫藥上可接受之無毒性賦形劑混合的錠劑是可接受的。該等賦形劑可為例如惰性稀釋劑，諸如碳酸鈣或碳酸鈉、乳糖、乳糖單水合物、交聯纖維素鈉、普維酮(povidone)、磷酸鈣或磷酸鈉；粒化劑和崩散劑，諸如玉米澱粉或藻酸；黏合劑，諸如纖維素、微晶纖維素、澱粉、明膠或阿拉伯膠；及潤滑劑，諸如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石。錠劑可不包膜或以已知的技術包膜(包括微包膠)，以延遲於胃腸道中的崩散及吸附，且由此提供經較長時期的持續作用。例如，可使用時間延遲材料，諸如單獨或與蠟一起的單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。
與非活性成分組合以產生劑型之活性成分的量係取決於所治療之宿主及特殊的投予模式而改變。例如，在一些具體實例中，以口服投予人類的劑型含有與適當且合宜的載劑材料量(例如，非活性成分或賦形劑材料)調配之約1至1000毫克活性材料。在特定的具體實例 中，載劑材料量的變化係從總組成物之約5至約95%(重量：重量)。
除了上文特別述及的成分以外，應瞭解本發明的調配物可包括其他在關於討論中的調配物型式之技術中慣用的劑，例如那些適合於口服投予之劑可包括調味劑。
本發明進一步提供獸醫用組成物，其包含至少一種如上文定義之活性成分以及獸醫用載劑。
獸醫用載劑為以投予組成物為目的之有用的材料且可為固體、液體或氣體材料，除此以外，其在獸醫技術中為惰性或可接受的，且與活性成分可相容。該等獸醫用組成物可經口服、非經腸或以任何其他的所欲途徑投予。
活性成分的有效量至少取決於欲治療之病況的本性、毒性、化合物是否供預防性使用(較低的劑量)、輸送方法及醫藥調配物而定，且由臨床人員使用習知的劑量累增研究來決定。
投予途徑
一或多種本文所揭示之化合物(在本文稱為活性成分)係以任何適合於欲治療之病況的途徑投予。適合的途徑包括口服、直腸、鼻、局部(包含頰內和舌下)、陰道和非經腸(包括皮下、肌肉內、靜脈內、皮內、鞘內和硬腦膜外)及類似者。應理解較佳的途徑可隨例如接受者 的病況而改變。本文所揭示之化合物的優點在於該等具有口服生物利用率且可以每日給藥。
本發明化合物的抗病毒性質可使用下文所述之試驗A來測定。
試驗A：在MT4細胞中的抗病毒檢定
關於抗病毒檢定，將一式四份在具有10%FBS之培養基中的40微升1X試驗濃度的3-倍系列稀釋之化合物添加至384-槽孔平盤的各個槽孔中(10種濃度)。接著將MT-4細胞與0.003之m.o.i的HIV-IIIb混合1小時，隨後立即將35微升病毒/細胞之混合物(2000個細胞)添加至各自含有40微升稀釋之化合物的槽孔中。接著將平盤在37℃下培育5天。在培育5天之後，將25微升2X濃縮之CellTiter-GloTM試劑(目錄# G7571，Promega Biosciences,Inc.,Madison,WI)添加至各自含有MT-4細胞之槽孔中。細胞溶解係藉由在室溫下培育10分鐘來進行及接著讀取化學發光。將EC50值定義為引起50%之發光信號下降之化合物濃度，以HIV-1重複測量。將從劑量反應曲線所計算在3μM藥物濃度的以病毒誘發之細胞殺死的抑制百分比顯示於以下表中。
試驗B：細胞毒性檢定
化合物細胞毒性及對應之CC50值係使用與抗病毒檢定(試驗A)中所述之相同的規程來測定，除了使用 未感染之細胞以外。
本發明化合物證明在以下表中所描述之抗病毒活性(試驗A)。下文顯示對應之CC50值及在3μM藥物濃度存在下的以病毒誘發之細胞殺死的抑制百分比。
以上的數據代表各個化合物在各個檢定時間內的平均值。在計畫期間內對特定的化合物進行多重檢定。因此，在表中記述之數據包括在優先權文件中所述記之數據，以及來自於此期間所進行之檢定的數據。
在一個具體實例中，以3μM的化合物證明>10%之抑制。在一個具體實例中，以3μM的化合物證明> 30%之抑制。在一個具體實例中，以3μM的化合物證明>50%之抑制。在一個具體實例中，以3μM的化合物證明>70%之抑制。應瞭解可將本文所揭示之化合物根據上文所述的彼之抑制%分組。
所觀察之特定的藥理反應可根據且取決於所選擇之特定的活性化合物或是否有醫藥載劑的存在；以及所使用之調配型式和投予模式而改變，且依照本發明的實施預期此等期待的結果變化或差異。
本文提供的實施例說明本文所揭示之化合物以及用於製備化合物的中間物之合成。應瞭解可將本文所述之個別步驟組合。亦應瞭解可將單獨批組的化合物組合及接著前進至下一合成步驟中。
實施例1和2
6-乙醯胺基-3-溴-N-甲氧基-N-甲基甲吡啶醯胺(1B)之合成：
將HATU(1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑並[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽)(4.56公克，12.0毫莫耳)添加至DCM(二氯甲烷)(10毫升)中的6-乙醯胺基-3-溴吡啶甲酸(2.6公克，10.0毫莫耳)及DIPEA(N,N-二異丙基乙胺)(5.2毫升，30毫莫耳)之溶液中。在10分鐘之後，將N,O-二甲基羥胺鹽酸鹽(1.5公克，15.0毫莫耳)添加至反應中。將反應在室溫下攪拌5分鐘。將反應混合物分溶在EtOAc(乙酸乙酯)與NH4Cl飽 和溶液之間。將有機層以食鹽水清洗，經Na2SO4乾燥，過濾且在真空中濃縮。粗製材料以未進一步純化而用於下一步驟中。MS(m/z)302.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，cd3cl)δ 8.14(s,1H),8.13(d,J=8.4Hz,1H),7.85(d,J=8.4Hz,1H),3.56(s,3H),3.37(s,3H),2.20(s,3H)。
N-(5-溴-6-甲醯基吡啶-2-基)乙醯胺(1C)之合成：
將DIBAL-H(氫化二異丁基鋰)(13莫耳，1.5當量)在-70℃下逐滴添加至THF(四氫呋喃)(30毫升)中來自上一步驟之粗製材料(1B，2.6公克，8.6毫莫耳)中。將反應攪拌1小時且接著以NH4Cl溶液中止。將反應混合物分溶在EtOAc與NH4Cl飽和溶液之間。將有機層以食鹽水清洗，經Na2SO4乾燥，過濾且在真空中濃縮。粗製材料以未進一步純化而用於下一步驟中。MS(m/z)244.1[M+H]+。
(S)-N-(5-溴-6-(((第三丁基亞磺醯基)亞胺基)甲基)吡啶-2-基)乙醯胺(1D)之合成：
將硫酸銅(II)(無水，2.8公克，17.2毫莫耳)添加至DCM(30毫升)中的N-(5-溴-6-甲醯基吡啶-2-基)乙醯胺(粗製材料，假定8.6毫莫耳)及(S)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(1.2公克，9.4毫莫耳)之溶液中。將懸浮液在室溫下攪拌隔夜。將反應過濾且以DCM(3×20毫升)清洗。將濾液濃縮。將粗製產物以快速管柱純化(30%EtOAc/己烷)。MS(m/z)346.1[M+H]+。
(S)-N-(5-溴-6-(2-(3,5-二氟苯基)-1-(1,1-二甲基乙基亞磺醯 胺基)乙基)吡啶-2-基)乙醯胺(1E)之合成：
將溴化(3,5-二氟苯甲基)鎂(在醚中的0.25M，10毫升，2.5毫莫耳)逐滴添加至-78℃下在DCM(5毫升)中的(S)-N-(5-溴-6-(((第三丁基亞磺醯基)亞胺基)甲基)吡啶-2-基)乙醯胺(1D，0.47公克，1.36毫莫耳)之溶液中。將反應在-78℃下攪拌3小時。將氯化銨(水性，10毫升)添加至反應中且容許混合物溫熱至室溫。將混合物以EtOAc(2×30毫升)萃取。將有機層經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。粗製產物含有非鏡像異構物之混合物，其以未進一步純化而用於下一步驟中。MS(m/z)474.1[M+H]+。
N-(6-(1-胺基-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-5-溴吡啶-2-基)乙醯胺鹽酸鹽(1F)之合成：
將(S)-N-(5-溴-6-(2-(3,5-二氟苯基)-1-(1,1-二甲基乙基亞磺醯胺基)乙基)吡啶-2-基)乙醯胺(1E，來自上一步驟之粗製材料)以2毫升在MeOH(甲醇)中的1.25M HCl/1毫升在二噁烷中的4M HCl之混合物處理1小時。在真空中移除溶劑。使用未進一步純化之粗製材料。MS(m/z)369.9[M+H]+。
N-(1-(6-胺基-3-溴吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-(5-氟-1H-吲哚-3-基)乙醯胺(1G)之合成：
將HATU(741毫克，1.95毫莫耳)添加至DMF(二甲基甲醯胺)(5毫升)中的2-(5-氟-1H-吲哚-3-基)乙酸(251毫克，1.3毫莫耳)及DIPEA(1.2毫升，6.5毫莫耳)之溶液中。在10分鐘之後，添加在2毫升DMF中的N- (6-(1-胺基-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-5-溴吡啶-2-基)乙醯胺鹽酸鹽(1F，480毫克，1.3毫莫耳)。將反應在室溫下攪拌1小時。將DMF溶液過濾且使用C18管柱及20%B至85%B之梯度經25分鐘(A=0.1%TFA/H2O，B=0.1%TFA/乙腈)的RP HPLC純化，以提供所欲產物(在反相純化期間移除乙醯基)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.14(s,1H),7.71(d,J=9.2Hz,1H),7.52(d,J=8.6Hz,1H),7.26(m,3H),7.16(s,1H),6.89(t,J=8.6Hz,2H),6.64-6.46(m,4H),5.62(d,J=8.1Hz,1H),3.59(s,2H),3.01-2.90(m,2H)。MS(m/z)502.5[M+H]+。
(S)-5-(6-胺基-2-(2-(3,5-二氟苯基)-1-(2-(5-氟-1H-吲哚-3-基)乙醯胺基)乙基)吡啶-3-基)-2-氟苯甲醯胺(1H)及(R)-5-(6-胺基-2-(2-(3,5-二氟苯基)-1-(2-(5-氟-1H-吲哚-3-基)乙醯胺基)乙基)吡啶-3-基)-2-氟苯甲醯胺(2)之合成：
將DME(二甲醚)(1.0毫升)中的N-(1-(6-胺基-3-溴吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-(5-氟-1H-吲哚-3-基)乙醯胺(1G，30毫克，0.06毫莫耳)、碳酸鉀(0.06毫升，在水中的2M)、(3-胺甲醯基-4-氟苯基)硼酸(13毫克，0.072毫莫耳)及肆(三苯膦)鈀(1.0毫克，0.0009毫莫耳)之懸浮液脫氣30分鐘。將混合物在120℃下進行微波加熱30分鐘。將反應冷卻且經由矽藻土過濾。將濾液以EtOAc(2×10毫升)萃取。將有機層經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。將粗製產物以反相HPLC純化，得到鏡像異構物之混合物。MS(m/z)562.4[M+H]+。1H NMR(400MHz， CDCl3)δ 8.08(s,1H),7.71(d,J=7.9Hz,2H),7.62(s,1H),7.45(d,J=9.2Hz,1H),7.28-7.15(m,3H),7.10(s,1H),6.91(s,1H),6.82(t,J=8.4Hz,2H),6.58(d,J=9.0Hz,1H),6.52-6.40(m,2H),6.22-6.05(m,3H),5.16(d,J=8.1Hz,1H),3.52(s,2H),3.01-2.87(m,1H),2.83-2.78(m,1H)。
將鏡像異構物之混合物以手性層析術分離(Chiralcel AZ-H，70：30之庚烷：IPA)，得到(S)-5-(6-胺基-2-(2-(3,5-二氟苯基)-1-(2-(5-氟-1H-吲哚-3-基)乙醯胺基)乙基)吡啶-3-基)-2-氟苯甲醯胺(1H，慢的溶析波鋒)及(R)-5-(6-胺基-2-(2-(3,5-二氟苯基)-1-(2-(5-氟-1H-吲哚-3-基)乙醯胺基)乙基)吡啶-3-基)-2-氟苯甲醯胺(2，快的溶析波鋒)。
實施例3
N-(1-(6-胺基-3-(4-氯苯基)吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-(5-氟-1H-吲哚-3-基)乙醯胺(3)之合成：
標題化合物係根據用於合成化合物1H之實施 例1所提出的方法製得，其係利用1G及4-氯苯基硼酸。 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.17(s,1H),7.63(d,J=8.1Hz,1H),7.52(d,J=9.0Hz,1H),7.45(d,J=8.5Hz,2H),7.31-7.23(m,6H),7.19(s,1H),6.89(t,J=10.0Hz,2H),6.65(d,J=8.9Hz,1H),6.52(t,J=8.9Hz,1H),6.26(d,J=5.9Hz,2H),5.27(dd,J=16.5,8.2Hz,1H),3.61(s,2H),3.00(dd,J=13.6,9.3Hz,1H),2.85(dd,J=13.7,7.5Hz,1H)。MS(m/z)535.4[M+H]+。
實施例4
3-(6-胺基-2-(2-(3,5-二氟苯基)-1-(2-(5-氟-1H-吲哚-3-基)乙醯胺基)乙基)吡啶-3-基)苯甲醯胺(4)之合成：
標題化合物係根據用於合成化合物1H之實施例1所提出的方法製得，其係利用1G及3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)苯甲醯胺。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.06-7.95(m,4H),7.50-7.38(m,2H),7.26-7.20(m,1H),7.13(m,1H),6.89-6.81(m,3H),6.60(d,J=8.9Hz,1H),6.50-6.39(m,2H),6.07(d,J=5.8Hz,2H),5.43(d,J=8.8Hz,1H),3.59(s,2H),2.88 (dd,J=13.6,9.3Hz,1H),2.76(dd,J=13.7,7.5Hz,1H)。MS(m/z)535.4[M+H]+。
實施例5
N-(1-(6-胺基-3-(3-胺磺醯基苯基)吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-(5-氟-1H-吲哚-3-基)乙醯胺(5)之合成：
標題化合物係根據用於合成化合物1H之實施例1所提出的方法製得，其係利用1G及(3-胺磺醯基苯基)硼酸。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.15(s,1H),8.03(d,J=7.7Hz,1H),7.96(s,2H),7.91(m,1H),7.57(m,3H),7.24(m,1H),6.92(d,J=9.3Hz,2H),6.70(d,J=8.7Hz,1H),6.54(s,1H),6.20(d,J=5.7Hz,2H),5.54(s,2H),5.33(d,J=9.0Hz,1H),3.63(s,2H),2.99-2.85(m,2H)。MS(m/z)580.0[M+H]+。
實施例6
N-(1-(6-胺基-3-(3-(羥甲基)苯基)吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-(5-氟-1H-吲哚-3-基)乙醯胺(6)之合成：
標題化合物係根據用於合成化合物1H之實施例1所提出的方法製得，其係利用1G及(3-(羥甲基)苯基)硼酸。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.09(s,1H),7.65(d,J=8.9Hz,1H),7.52(d,J=9.1Hz,1H),7.42-7.38(m,2H),7.38-7.16(m,1H),7.11(s,1H),7.02(s,1H),6.81(d,J=9.5Hz,2H),6.58(d,J=8.8Hz,1H),6.43(s,1H),6.17(m,2H),5.35-5.24(m,1H),4.71(s,2H),3.53(s,2H),2.96-2.84(m,1H),2.81(d,J=7.1Hz,1H)。MS(m/z)531.2[M+H]+。
實施例7
N-(1-(6-胺基-3-(4-苯氧基苯基)吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-(5-氟-1H-吲哚-3-基)乙醯胺(7)之合成：
標題化合物係根據用於合成化合物1H之實施例1所提出的方法製得，其係利用1G及(4-苯氧基苯基)硼酸。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.03(s,1H),7.65(d,J=7.8Hz,1H),7.49(d,J=9.0Hz,1H),7.32(t,J=7.8Hz,2H),7.29-7.18(m,1H),7.10(m,2H),7.01(m,5H),6.82(t,J=9.1Hz,4H),6.56(d,J=8.9Hz,1H),6.43(s,1H),6.19(d,J=6.4Hz,2H),5.30(d,J=8.0Hz,1H),3.52(s,2H),2.97-2.85(m,1H),2.75(dd,J=14.0,6.9Hz,1H)。MS(m/z)592.8[M+H]+。
實施例8
N-(1-(6-胺基-3-(3-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-(5-氟-1H-吲哚-3-基)乙醯胺(8)之合成：
標題化合物係根據用於合成化合物1H之實施例1所提出的方法製得，其係利用1G及(3-(2,2,2-三氟乙 基)苯基)硼酸。1H NMR(400MHz,DMSO)δ 10.96(s,1H),7.61-7.55(m,3H),7.30(dd,J=8.7,4.6Hz,2H),7.26-7.11(m,2H),7.11-6.95(m,4H),6.87(t,J=9.4Hz,1H),6.47(m,2H),5.02(d,J=6.6Hz,1H),4.79-4.61(m,2H),2.91(m,2H)。MS(m/z)599.2[M+H]+。
實施例9
N-(1-(6-胺基-3-(3-氟苯基)吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-(5-氟-1H-吲哚-3-基)乙醯胺(9)之合成：
標題化合物係根據用於合成化合物1H之實施例1所提出的方法製得，其係利用1G及(3-氟苯基)硼酸。1H NMR(400MHz,DMSO)δ 10.95(s,1H),8.42(s,1H),7.63-7.32(m,3H),7.32-7.26(m,2H),7.17(dd,J=22.4,9.7Hz,3H),6.98-6.81(m,4H),6.47(d,J=6.7Hz,2H),5.03(d,J=6.8Hz,1H),2.98-2.82(m,2H)。MS(m/z)519.4[M+H]+。
實施例10
N-(1-(6-胺基-2'-甲氧基-[3,4'-聯吡啶]-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-(5-氟-1H-吲哚-3-基)乙醯胺(10)之合成：
標題化合物係根據用於合成化合物1H之實施例1所提出的方法製得，其係利用1G及(2-甲氧基吡啶-4-基)硼酸。1H NMR(400MHz,DMSO)δ 10.89(s,1H),7.96(d,J=5.2Hz,1H),7.25(dd,J=8.9,4.3Hz,2H),7.14-7.10(m,3H),6.88-6.80(m,3H),6.67(d,J=5.2Hz,1H),6.45-6.38(m,5H),5.00(d,J=7.3Hz,1H),3.75(s,2H),2.89(m,2H)。MS(m/z)532.4[M+H]+。
實施例11
5-溴-N-甲氧基-N-甲基-2-(甲硫基)嘧啶-4-甲醯胺(11A)之合成：
標題化合物(11A)係根據用於合成化合物1B之實施例1所提出的方法製得，其係利用5-溴-2-(甲硫基)嘧啶-4-羧酸。MS(m/z)292.16[M+H]+。
5-溴-2-(甲硫基)嘧啶-4-甲醛(11B)之合成：
將THF(120毫升)中的5-溴-N-甲氧基-N-甲基 -2-(甲硫基)嘧啶-4-甲醯胺(11A，8.2公克，28毫莫耳)之溶液逐滴添加至-78℃下的氫化鋰鋁(1.06公克，28毫莫耳)及THF(120毫升)之懸浮液中。在添加完成之後，將混合物攪拌10分鐘。將H2O(1.06毫升)、15%之NaOH水溶液(1.06毫升)及H2O(3.18毫升)非常緩慢地連續添加至0℃下的混合物中。將所得沉澱物過濾且以THF清洗。將濾液在真空中濃縮，以供給粗製標題化合物。MS(m/z)：233.14,[M+H]+。
(S)-N-((5-溴-2-(甲硫基)嘧啶-4-基)亞甲基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(11C)之合成：
標題化合物(11C)係根據用於合成化合物1D之實施例1所提出的方法製得，其係利用11B。MS(m/z)337.7[M+H]+。
(S)-N-((R)-1-(5-溴-2-(甲硫基)嘧啶-4-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(11E)之合成：
將溴化3,5-二氟苯甲基鎂(53毫升，在醚中的0.25M，13.3毫莫耳)逐滴添加至冷卻至-78℃之THF(18毫升)中的(S)-N-((5-溴-2-(甲硫基)嘧啶-4-基)亞甲基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(11C，2.97公克，8.8毫莫耳)之溶液中。在-78℃下攪拌10分鐘之後，將NH4Cl(飽和水性)(10毫升)添加至反應中且溫熱至周圍溫度。以EtOAc萃取且將有機層經Na2SO4乾燥。移除溶劑且將殘餘物以快速管柱純化，得到標題化合物(11E)及(S)-N-((S)-1-(5-溴-2-(甲硫基)嘧啶-4-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亞 磺醯胺(11D)。MS(m/z)465.87[M+H]+。
(R)-1-(5-溴-2-(甲硫基)嘧啶-4-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙胺鹽酸鹽(11F)之合成：
標題化合物(11F)係根據用於合成化合物1F之實施例1所提出的方法製得，其係利用11E。MS(m/z)361.66[M+H]+。
((R)-N-(1-(5-溴-2-(甲硫基)嘧啶-4-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-(3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-1-基)乙醯胺(11G)之合成：
將2-(3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-1-基)乙酸(124毫克，0.5毫莫耳)及11F(200毫克，0.5毫莫耳)溶解在3毫升DMF中且冷卻至0℃。將N,N-二異丙基乙胺(435微升，2.5毫莫耳)及HATU(228毫克，0.6毫莫耳)添加至其中。將反應混合物在0℃下攪拌5分鐘且接著分溶在EtOAc與5%LiCl水溶液之間。將有機層分離，以食鹽水清洗，經MgSO4乾燥，過濾且濃縮。將殘餘物溶解在二氯甲烷中且將己烷添加至其中。以真空過濾收集沉澱物且在高真空下經隔夜乾燥，以供給標題化合物11G。MS(m/z)592.25[M+H]+。
(R)-N-(1-(5-溴-2-(甲基磺醯基)嘧啶-4-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-(3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-1-基)乙醯胺(11H)之合成：
將化合物11G(198毫克，0.33毫莫耳)裝入0℃下的二氯甲烷(2毫升)中。以少量逐次添加mCPBA(間- 氯過氧苯甲酸)(185毫克，0.8毫莫耳，77%含量；2.5當量)。將混合物緩慢地溫熱至室溫，攪拌4小時且接著添加水。將反應混合物分溶在二氯甲烷與NaHCO3飽和水溶液之間。將有機層分離且濃縮，以供給標題產物。MS(m/z)622.98[M+H]+。
(R)-N-(1-(5-溴-2-((2-甲氧基乙基)胺基)嘧啶-4-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-(3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-1-基)乙醯胺(11I)之合成：
將2-甲氧基乙胺(0.086毫升，1毫莫耳)在室溫下添加至二氯甲烷(5毫升)中的化合物11H(62毫克，0.1毫莫耳)之溶液中。在45℃下繼續攪拌隔夜。將溶劑蒸發且將粗製產物以使用乙酸乙酯/己烷溶析劑之矽膠層析術純化，得到標題化合物。MS(m/z)618.00[M+H]+。
(R)-5-(4-(2-(3,5-二氟苯基)-1-(2-(3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-1-基)乙醯胺基)乙基)-2-((2-甲氧基乙基)胺基)嘧啶-5-基)-2-氟苯甲醯胺(11J)之合成：
將化合物11I(29毫克，0.1毫莫耳)、(3-胺甲醯基-4-氟苯基)硼酸(27毫克，0.15毫莫耳)、LiCl(13毫克，0.3毫莫耳)、Na2CO3(17毫克，0.2毫莫耳)、Pd(PPh3)2Cl2(3.5毫克，0.005毫莫耳)裝入微波試管中。將2毫升DME/DMF/H2O(4/1/1)添加至混合物中。將混合物在微波合成器中加熱至150℃經30分鐘。在冷卻及經由針筒過濾器過濾之後，在以乙腈及水(具有0.1%TFA)溶析之反相HPLC上純化，以供給標題產物。1H NMR(400 MHz，CD3OD)δ 8.61(d,J=8.0Hz,1H),8.07(s,1H),7.48(dd,J=6.9,2.3Hz,1H),7.40-7.33(m,1H),7.22(dd,J=10.7,8.5Hz,1H),6.70(t,J=9.2Hz,1H),6.45(d,J=6.2Hz,2H),5.24(q,J=7.5Hz,1H),4.76(s,2H),3.85-3.56(m,4H),3.41(s,3H),3.01(ddd,J=29.2,13.3,7.4Hz,2H),2.63-2.34(m,4H),1.88-1.60(m,4H)。MS(m/z)676.46[M+H]+。
實施例12
(S)-1-(5-溴-2-(甲硫基)嘧啶-4-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙胺鹽酸鹽(12A)之合成：
標題化合物(12A)係根據用於合成化合物1F之實施例1所提出的方法製得，其係利用11D。MS(m/z) 362.13[M+H]+。
(S)-N-(1-(5-溴-2-(甲硫基)嘧啶-4-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-(3-(二氟甲基)-4,4,7,7-四氟-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-1-基)乙醯胺(12B)之合成：
標題化合物(12B)係根據用於合成化合物11G之實施例11所提出的方法製得，其係利用2-(3-(二氟甲基)-4,4,7,7-四氟-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-1-基)乙酸及12A。MS(m/z)644.22[M+H]+。
(S)-N-(1-(5-溴-2-(甲基磺醯基)嘧啶-4-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-(3-(二氟甲基)-4,4,7,7-四氟-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-1-基)乙醯胺(12C)之合成：
標題化合物(12C)係根據用於合成化合物11H之實施例11所提出的方法製得，其係利用12B。MS(m/z)677.97[M+H]+。
(S)-N-(1-(5-溴-2-((2-甲氧基乙基)胺基)嘧啶-4-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-(3-(二氟甲基)-4,4,7,7-四氟-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-1-基)乙醯胺(12D)之合成：
標題化合物(12D)係根據用於合成化合物11I之實施例11所提出的方法製得，其係利用12C。MS(m/z)671.34[M+H]+。
(S)-5-(4-(1-(2-(3-(二氟甲基)-4,4,7,7-四氟-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-1-基)乙醯胺基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((2-甲氧基乙基)胺基)嘧啶-5-基)-2-氟苯甲醯胺(12E)之合成：
標題化合物(12E)係根據用於合成化合物11J 之實施例11所提出的方法製得，其係利用12D。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 8.80(d,J=8.0Hz,1H),8.05(s,1H),7.47-7.29(m,2H),7.21(dd,J=10.7,8.6Hz,1H),6.97-6.61(m,2H),6.44(d,J=6.1Hz,2H),5.22(dd,J=14.9,7.7Hz,1H),5.05(s,2H),3.89-3.51(m,4H),3.41(s,3H),3.02(ddd,J=20.2,13.2,7.5Hz,2H),2.66-2.28(m,4H)。MS(m/z)730.24[M+H]+。
實施例13
(S)-N-(1-(5-溴-2-((環丙基甲基)胺基)嘧啶-4-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-(3-(二氟甲基)-4,4,7,7-四氟-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-1-基)乙醯胺(13A)之合成：
標題化合物(13A)係根據用於合成化合物11I之實施例11所提出的方法製得，其係利用環丙基甲胺及 12C。MS(m/z)668.95[M+H]+。
(S)-5-(2-((環丙基甲基)胺基)-4-(1-(2-(3-(二氟甲基)-4,4,7,7-四氟-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-1-基)乙醯胺基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)嘧啶-5-基)-2-氟苯甲醯胺(13B)之合成：
標題化合物(13B)係根據用於合成化合物11J之實施例11所提出的方法製得，其係利用13A。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 8.50(d,J=7.7Hz,1H),7.73(s,1H),7.24-7.02(m,2H),6.90(dd,J=10.7,8.6Hz,1H),6.65-6.24(m,2H),6.13(d,J=6.1Hz,2H),4.91(m,1H),4.83-4.62(m,2H),3.09(m,2H),2.71(ddd,J=20.2,13.3,7.4Hz,2H),2.37-2.06(m,4H),0.88(m,1H),0.47-0.16(m,2H),0.02(q,J=5.1Hz,2H)。MS(m/z)726.30[M+H]+。
實施例14
(S)-N-(1-(5-溴-2-(甲基胺基)嘧啶-4-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-(3-(二氟甲基)-4,4,7,7-四氟-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-1-基)乙醯胺(14A)之合成：
將三乙胺(697微升，0.5毫莫耳)添加至二氯甲烷(5毫升)中的化合物12C(68毫克，0.1毫莫耳)與甲胺鹽酸鹽(34毫克，0.5毫莫耳)之混合物中。將反應混合物在周圍溫度下攪拌2小時。將溶劑蒸發且將粗製產物在以乙腈及水(具有0.1%TFA)溶析之反相HPLC上純化，以供給標題產物。MS(m/z)627.24[M+H]+。
(S)-5-(4-(1-(2-(3-(二氟甲基)-4,4,7,7-四氟-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-1-基)乙醯胺基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-(甲基胺基)嘧啶-5-基)-2-氟苯甲醯胺(14B)之合成：
標題化合物(14B)係根據用於合成化合物11J之實施例11所提出的方法製得，其係利用14A。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 8.82(d,J=7.9Hz,1H),8.06(s,1H),7.44(m7.37(m,1H),7.23(dd,J=10.7,8.5Hz,1H),6.73(m,2H),6.46(d,J=6.2Hz,2H),5.23(q,J=7.5Hz,1H),5.04(s,2H),3.17-2.89(m,5H),2.65-2.29(m,4H)。MS(m/z)686.26[M+H]+。
實施例15
(S)-N-(1-(5-溴-2-(2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基)嘧啶-4- 基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-(3-(二氟甲基)-4,4,7,7-四氟- 4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-1-基)乙醯胺(15A)之合成：
標題化合物(15A)係根據用於合成化合物14A之實施例14所提出的方法製得，其係利用12C及2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷半草酸鹽。MS(m/z)695.04[M+H]+。
(S)-5-(4-(1-(2-(3-(二氟甲基)-4,4,7,7-四氟-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-1-基)乙醯胺基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-(2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基)嘧啶-5-基)-2-氟苯甲醯胺(15B)之合成：
標題化合物(15B)係根據用於合成化合物11J之實施例11所提出的方法製得，其係利用15A。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 8.69(d,J=8.0Hz,1H),8.09(s,1H),7.45-7.31(m,2H),7.21(dd,J=10.7,8.6Hz,1H),7.03-6.63(m,2H),6.42(d,J=6.1Hz,2H),5.23(dd,J= 15.1,7.6Hz,1H),5.05(s,2H),4.88(s,4H),4.39(q,J=9.9Hz,4H),3.00(m,2H),2.50(m,4H)。MS(m/z)754.24[M+H]+。
實施例16
(S)-N-(1-(5-溴-2-((2-(二甲基胺基)乙基)胺基)嘧啶-4-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-(3-(二氟甲基)-4,4,7,7-四氟-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-1-基)乙醯胺(16A)之合成：
標題化合物(16A)係根據用於合成化合物14A之實施例14所提出的方法製得，其係利用12C及N,N-二甲基乙烷-1,2-二胺。MS(m/z)686.00[M+H]+。
(S)-5-(4-(1-(2-(3-(二氟甲基)-4,4,7,7-四氟-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-1-基)乙醯胺基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((2-(二甲基胺基)乙基)胺基)嘧啶-5-基)-2-氟苯甲醯胺(16B)之合 成：
標題化合物(16B)係根據用於合成化合物11J之實施例11所提出的方法製得，其係利用16A。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 8.75(d,J=7.4Hz,1H),8.13(s,1H),7.38(m,2H),7.21(dd,J=10.8,8.4Hz,1H),6.98-6.63(m,2H),6.42(m,2H),5.23(d,J=7.6Hz,1H),5.02(q,J=16.8Hz,2H),3.88(m,2H),3.45(t,J=5.5Hz,2H),3.15-2.93(m,8H),2.52(m,4H)。MS(m/z)743.60[M+H]+。
實施例17
(S)-N-(1-(5-溴-2-((2-(2-甲氧基乙氧基)乙基)胺基)嘧啶-4-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-(3-(二氟甲基)-4,4,7,7-四氟-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-1-基)乙醯胺(17A)之合成：
標題化合物(17A)係根據用於合成化合物14A之實施例14所提出的方法製得，其係利用12C及2-(2-甲氧基乙氧基)乙胺。MS(m/z)716.15[M+H]+。
(S)-5-(4-(1-(2-(3-(二氟甲基)-4,4,7,7-四氟-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-1-基)乙醯胺基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((2-(2-甲氧基乙氧基)乙基)胺基)嘧啶-5-基)-2-氟苯甲醯胺(17B)之合成：
標題化合物(17B)係根據用於合成化合物11J之實施例11所提出的方法製得，其係利用17A。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 8.82(d,J=8.2Hz,1H),8.06(s,1H),7.52-7.31(m,2H),7.21(dd,J=10.7,8.5Hz,1H),7.01-6.56(m,2H),6.44(d,J=6.0Hz,2H),5.23(t,J=6.7Hz,1H),5.05(s,2H),3.84-3.63(m,6H),3.57(m,2H),3.37(s,3H),3.17-2.90(m,2H),2.65-2.39(m,4H)。MS(m/z)774.58[M+H]+。
實施例18
(S)-N-(1-(5-溴-2-(二甲基胺基)嘧啶-4-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-(3-(二氟甲基)-4,4,7,7-四氟-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-1-基)乙醯胺(18A)之合成：
標題化合物(18A)係根據用於合成化合物14A之實施例14所提出的方法製得，其係利用12C及二甲胺鹽酸鹽。MS(m/z)643.09[M+H]+。
(S)-5-(4-(1-(2-(3-(二氟甲基)-4,4,7,7-四氟-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-1-基)乙醯胺基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-(二甲基胺基)嘧啶-5-基)-2-氟苯甲醯胺(18B)之合成：
標題化合物(18B)係根據用於合成化合物11J之實施例11所提出的方法製得，其係利用18A。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 8.72(d,J=7.8Hz,1H),8.08(s,1H),7.51-7.29(m,2H),7.21(dd,J=10.7,8.5Hz,1H),7.03-6.55(m,2H),6.43(d,J=6.2Hz,2H),5.25(dd,J=14.1,6.5Hz,1H),5.12-4.97(m,2H),3.28(s,6H),3.03(m,2H),2.66-2.31(m,4H)。MS(m/z)700.56[M+H]+。
實施例19
(S)-N-(1-(5-溴-2-(1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)嘧啶-4-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-(3-(二氟甲基)-4,4,7,7-四氟-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-1-基)乙醯胺(19A)之合成：
標題化合物(19A)係根據用於合成化合物14A之實施例14所提出的方法製得，其係利用12C及1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷。MS(m/z)740.04[M+H]+。
(S)-5-(4-(1-(2-(3-(二氟甲基)-4,4,7,7-四氟-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-1-基)乙醯胺基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-(1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)嘧啶-5-基)-2-氟苯甲醯胺(19B)之合成：
標題化合物(19B)係根據用於合成化合物11J之實施例11所提出的方法製得，其係利用19A。MS(m/z)798.63[M+H]+。
(S)-5-(4-(1-(2-(3-(二氟甲基)-4,4,7,7-四氟-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-1-基)乙醯胺基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-(4-酮基 哌啶-1-基)嘧啶-5-基)-2-氟苯甲醯胺(19C)之合成：
將化合物19B(40毫克，0.05毫莫耳)溶解在2毫升THF中且將1毫升6N HCl添加至其中。將混合物在周圍溫度下攪拌16小時且接著以乙酸乙酯萃取。將有機層分離，以食鹽水清洗，經MgSO4乾燥，過濾且濃縮。將殘餘物以乙腈/水(具有0.1%TFA)溶析之反相HPLC純化，以供給標題化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.21(s,1H),7.71(d,J=5.0Hz,1H),7.46(s,1H),7.33(m,1H),7.30-7.18(m,1H),7.11(d,J=11.0Hz,1H),6.98(m,1H),6.78(t,J=53.6Hz,1H),6.58(m,1H),6.20(d,J=6.2Hz,2H),5.37(d,J=7.4Hz,1H),5.11-4.89(m,2H),4.22-3.98(m,4H),2.83(m,2H),2.54(m,8H)。MS(m/z)754.11[M+H]+。
實施例20
乙酸(S)-5-(3-胺甲醯基-4-氟苯基)-6-(1-(2-(3-(二氟甲基)-4,4,7,7-四氟-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-1-基)乙醯胺基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)吡啶-2-酯(20B)之合成：
將mCPBA(27.6毫克，0.16毫莫耳)添加至氯 仿(1毫升)中的(S)-5-(2-(1-(2-(3-(二氟甲基)-4,4,7,7-四氟-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-1-基)乙醯胺基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)吡啶-3-基)-2-氟苯甲醯胺(50毫克，0.076毫莫耳)之溶液中。將反應在60℃下加熱30分鐘。在冷卻至室溫之後，將反應混合物分溶在氯仿與NaHCO3飽和溶液之間。將有機層以食鹽水清洗，經Na2SO4乾燥，過濾且在真空中濃縮。粗製材料以未進一步純化而用於下一步驟中。MS(m/z)672.4[M+H]+。
將來自上一步驟之粗製材料溶解在乙酸酐(2毫升)中且在密封試管中加熱隔夜。將粗製產物以反相HPLC純化，得到乙酸(S)-5-(3-胺甲醯基-4-氟苯基)-6-(1-(2-(3-(二氟甲基)-4,4,7,7-四氟-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-1-基)乙醯胺基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)吡啶-2-酯。MS(m/z)714.13[M+H]+。
實施例21
(S)-5-(4-(1-(2-(3-(二氟甲基)-4,4,7,7-四氟-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-1-基)乙醯胺基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-(4-羥基哌啶-1-基)嘧啶-5-基)-2-氟苯甲醯胺(21A)之合成：
將乙酸(13微升，0.23毫莫耳)及三乙醯氧基 硼氫化鈉(9.7毫克，0.046毫莫耳)在室溫下添加至1,2-二氯乙烷(0.5毫升)中的化合物19C(18毫克，0.023毫莫耳)之溶液中。在攪拌3小時之後，將混合物以EtOAc(10毫升)及水(3毫升)處理。將有機層以食鹽水(2毫升)清洗，乾燥(MgSO4)，過濾且在減壓下濃縮，以供給粗製產物。將此材料在以乙腈及水(具有0.1%TFA)溶析之反相HPLC上純化，以供給標題產物。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 8.71(d,J=8.5Hz,1H),8.09(s,1H),7.41(dd,J=7.0,2.3Hz,1H),7.33(m,1H),7.20(dd,J=10.8,8.5Hz,1H),6.97-6.61(m,3H),6.42(d,J=6.2Hz,2H),5.24(t,J=7.2Hz,1H),5.13-4.96(m,2H),4.51(m,2H),4.01-3.83(m,1H),3.42(m,2H),3.14-2.82(m,2H),2.50(m,4H),2.08-1.84(m,2H),1.68-1.37(m,2H)；MS(m/z)756.22[M+H]+。
實施例22
(S)-N-(1-(5-溴-2-((2-(2-酮基咪唑啶-1-基)乙基)胺基)嘧啶-4-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-(3-(二氟甲基)-4,4,7,7-四氟-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-1-基)乙醯胺(22A)之合成：
標題化合物(22A)係根據用於合成化合物14A之實施例14所提出的方法製得，其係利用12C及1-(2-胺乙基)咪唑啶-2-酮。MS(m/z)725.15[M+H]+。
(S)-5-(4-(1-(2-(3-(二氟甲基)-4,4,7,7-四氟-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-1-基)乙醯胺基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((2-(2-酮基咪唑啶-1-基)乙基)胺基)嘧啶-5-基)-2-氟苯甲醯胺(22B)之合成：
標題化合物(22B)係根據用於合成化合物11J之實施例11所提出的方法製得，其係利用22A。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 8.88(m,1H),8.07(s,1H),7.47-7.29(m,2H),7.27-7.14(m,1H),6.96-6.59(m,2H),6.45(d,J=6.4Hz,2H),5.26(m,1H),5.09(s,2H),3.82- 3.49(m,6H),3.40(m,2H),3.15-2.95(m,2H),2.51(m,4H)。MS(m/z)784.22[M+H]+。
實施例23
(S)-(1-(5-溴-2-(甲硫基)嘧啶-4-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)胺甲酸第三丁酯(23A)之合成：
將三乙胺(0.22毫升，1.56毫莫耳)及二碳酸二-第三丁酯(170毫克，0.78毫莫耳)添加至二氯甲烷(3毫升)中的化合物12A(310毫克，0.78毫莫耳)中。將混合物在周圍溫度下攪拌1小時，接著在真空中濃縮。
將殘餘物以使用乙酸乙酯/己烷溶析劑之矽膠層析術純化，得到標題化合物。MS(m/z)459.86[M+H]+。
(S)-(1-(5-溴-2-(甲基磺醯基)嘧啶-4-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)胺甲酸第三丁酯(23B)之合成：
標題化合物(23B)係根據用於合成化合物11H之實施例11所提出的方法製得，其係利用23A。MS(m/z)394.03[M+H-Boc]+。
(S)-(1-(2-((2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)乙基)胺基)-5-溴嘧啶-4-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)胺甲酸第三丁酯(23C)之合成：
標題化合物(23C)係根據用於合成化合物14A之實施例14所提出的方法製得，其係利用23B及2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)乙胺。MS(m/z)545.97[M+Na]+。
(S)-(1-(2-((2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)乙基)胺基)-5-(3-胺甲醯基-4-氟苯基)嘧啶-4-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)胺甲酸第三丁酯(23D)之合成：
將化合物23C(52毫克，0.1毫莫耳)、(3-胺甲醯基-4-氟苯基)硼酸(27毫克，0.15毫莫耳)、K2CO3(41毫克，0.3毫莫耳)、Pd(dppf)Cl2(5毫克)裝入微波試管中。將2毫升甲苯/2-丙醇/H2O(3/1/1)添加至混合物中。將混合物在微波合成器中加熱至120℃經20分鐘。將混合物分溶在乙酸乙酯與水之間。將有機層分離且濃縮，得到粗製產物，以未進一步純化而用於下一步驟中。MS(m/z)582.73[M+H]+。
(S)-5-(2-((2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)乙基)胺基)-4-(1-胺基-2-(3,5-二氟苯基)乙基)嘧啶-5-基)-2-氟苯甲醯胺鹽酸鹽(23E)之合成：
將化合物23D溶解在2毫升在二噁烷中的4N HCl中且在周圍溫度下攪拌隔夜。移除溶劑，以供給標題產物。(m/z)483.08[M+H]+。
(S)-5-(2-((2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)乙基)胺基)-4-(1-(2-(3-(二氟甲基)-4,4,7,7-四氟-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-1-基)乙醯胺基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)嘧啶-5-基)-2-氟苯甲醯胺(23F)之合成：
標題化合物(23F)係根據用於合成化合物11G之實施例11所提出的方法製得，其係利用2-(3-(二氟甲基)-4,4,7,7-四氟-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-1-基)乙酸及23E。 1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 8.71(d,J=7.6Hz,1H),8.06(s,1H),7.99(s,1H),7.74(s,1H),7.43-7.25(m,2H),7.20(dd,J=10.8,8.5Hz,1H),6.97-6.58(m,2H),6.42(d,J=6.2Hz,2H),5.32-5.18(m,2H),5.09(s,2H),4.73(m,2H),4.01(m,2H),3.01(m,2H),2.66-2.34(m,4H)。MS(m/z)767.06[M+H]+。
實施例24
(S)-5-(4-(1-(2-(3-(二氟甲基)-4,4,7,7-四氟-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-1-基)乙醯胺基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((2-(2-酮基吡咯啶-1-基)乙基)胺基)嘧啶-5-基)-2-氟苯甲醯胺(24)之合成：
標題化合物(24)係根據用於合成化合物23F之實施例23所提出的方法製得，其係以1-(2-胺乙基)吡咯啶-2-酮及23B開始。MS(m/z)1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 8.84(m,1H),8.07(s,1H),7.50-7.27(m,2H),7.24-7.11(m,1H),6.97-6.61(m,2H),6.45(d,J=6.2Hz,2H),5.27(m,1H),5.10(s,2H),3.57(m,6H),3.18-2.87(m,2H),2.51(m,4H),2.41-2.28(m,2H),2.12-1.89(m,2H)。783.12[M+H]+。
實施例25
5-(4-((S)-1-(2-(3-(二氟甲基)-4,4,7,7-四氟-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-1-基)乙醯胺基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((四氫呋喃-3-基)胺基)嘧啶-5-基)-2-氟苯甲醯胺(25)之合成：
標題化合物(25)係根據用於合成化合物23F之實施例23所提出的方法製得，其係以四氫呋喃-3-胺及23B開始。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 8.71(d,J=7.6Hz,1H),8.06(s,1H),7.43-7.26(m,2H),7.24-7.14(m,1H),6.95-6.63(m,2H),6.42(d,J=5.9Hz,2H),5.22(m,1H),5.04(s,2H),4.66(m,1H),4.01(m,2H),3.93-3.84(m,1H),3.76(m,1H),3.02(m,2H),2.51(m,4H),2.37(m,1H),1.99(m,1H)。MS(m/z)742.15[M+H]+。
實施例26
(S)-5-(4-(1-(2-(3-(二氟甲基)-4,4,7,7-四氟-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-1-基)乙醯胺基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((2-羥基乙基)胺基)嘧啶-5-基)-2-氟苯甲醯胺(26)之合成：
標題化合物(26)係根據用於合成化合物14B之實施例14所提出的方法製得，其係以2-胺基乙醇及 12C開始。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 8.83(d,J=7.7Hz,1H),8.06(s,2H),7.497.32(m,2H),7.21(dd,J=10.7,8.5Hz,1H),7.02-6.58(m,2H),6.45(d,J=6.1Hz,2H),5.22(m,1H),5.05(s,2H),3.86-3.58(m,4H),3.18-2.85(m,2H),2.66-2.23(m,4H)。MS(m/z)716.23[M+H]+。
實施例27
((S)-5-(4-(1-(2-(3-(二氟甲基)-4,4,7,7-四氟-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-1-基)乙醯胺基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((2-(吡咯啶-1-基)乙基)胺基)嘧啶-5-基)-2-氟苯甲醯胺(27)之合成：
標題化合物(27)係根據用於合成化合物23F之實施例23所提出的方法製得，其係以2-(吡咯啶-1-基)乙胺及23B開始。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 8.67(d,J=7.8Hz,1H),8.05(s,1H),7.41-7.23(m,2H),7.13(dd,J=10.7,8.5Hz,1H),6.95-6.48(m,2H),6.35(d,J=6.2Hz,2H),5.15(m,1H),4.95(q,J=16.7Hz,2H),3.74(m, 4H),3.43(m,2H),3.11(m,2H),3.00-2.88(m,2H),2.70-2.28(m,4H),2.13-1.89(m,4H)。MS(m/z)769.29[M+H]+。
實施例28
(S)-5-(4-(1-(2-(3-(二氟甲基)-4,4,7,7-四氟-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-1-基)乙醯胺基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((2-嗎啉乙基)胺基)嘧啶-5-基)-2-氟苯甲醯胺(28)之合成：
標題化合物(28)係根據用於合成化合物23F之實施例23所提出的方法製得，其係以2-嗎啉乙胺及23B開始。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 8.76(d,J=7.8Hz,1H),8.14(s,1H),7.46-7.32(m,2H),7.22(dd,J=10.7,8.5Hz,1H),7.00-6.59(m,2H),6.43(d,J=6.2Hz,2H),5.23(m,1H),5.02(q,J=16.6Hz,2H),3.97(m,6H),3.70-3.39(m,6H),3.10-2.93(m,2H),2.66-2.38(m,4H)。MS(m/z)785.29[M+H]+。
實施例29
(S)-(1-(5-溴-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)嘧啶-4-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)胺甲酸第三丁酯(29A)之合成：
將化合物23B(100毫克，0.2毫莫耳)、1H-1,2,4-三唑(42毫克，0.6毫莫耳)、三乙胺(84微升，0.6毫莫耳)及DMF(0.6毫升)裝入微波試管中。將混合物在微波合成器中加熱至120℃經15分鐘。在冷卻之後，將其分溶在乙酸乙酯與5%LiCl水溶液之間。將有機層分離且濃縮。將殘餘物以乙酸乙酯及己烷溶析之矽膠層析術純化，以供給標題化合物。MS(m/z)481.21[M+H]+。
(S)-(2-(3,5-二氟苯基)-1-(5-(3-酮基異吲哚啉-5-基)-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)嘧啶-4-基)乙基)胺甲酸第三丁酯(29B)之合成：
將29B(50毫克，0.1毫莫耳)、6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)異吲哚啉-1-酮(39毫 克，0.15毫莫耳)、LiCl(13毫克，0.3毫莫耳)、Na2CO3(25毫克，0.3毫莫耳)及3毫克Pd(PPh3)2Cl2裝入微波試管中。將0.7毫升1,4-二噁烷、0.2毫升甲醇及0.2毫升H2O添加至混合物中。將混合物在微波合成器中加熱至160℃經20分鐘。在冷卻之後，將其分溶在乙酸乙酯與水之間。將有機層分離且濃縮。將殘餘物以乙酸乙酯及己烷溶析之矽膠層析術純化，以供給標題化合物。MS(m/z)533.78[M+H]+。
(S)-6-(4-(1-胺基-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)嘧啶-5-基)異吲哚啉-1-酮鹽酸鹽(29C)之合成：
標題化合物(29C)係根據用於合成化合物23E之實施例23所提出的方法製得，其係利用29B。MS(m/z)434.11[M+H]+。
(S)-2-(3-(二氟甲基)-4,4,7,7-四氟-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-1-基)-N-(2-(3,5-二氟苯基)-1-(5-(3-酮基異吲哚啉-5-基)-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)嘧啶-4-基)乙基)乙醯胺(29D)之合成：
標題化合物(29D)係根據用於合成化合物11G之實施例11所提出的方法製得，其係利用29C。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 9.59(s,1H),9.19(d,J=8.4Hz,1H),8.71(s,1H),8.39(s,1H),7.66(q,J=7.9Hz,2H),7.46(s,1H),6.93-6.54(m,2H),6.38(d,J=6.2Hz,2H),5.55(q,J=7.6Hz,1H),5.09(s,2H),4.52(s,2H),3.20-2.91(m,2H),2.47(m,4H)。MS(m/z)718.08[M+H]+。
實施例30
2-(5-溴-6-甲基吡啶-3-基)異吲哚啉-1,3-二酮(30A)之合成：
將冰醋酸(44毫升)中的酞酸酐(3.7公克，25毫莫耳)、5-溴-6-甲基吡啶-3-胺(3.9公克，20.85毫莫耳)與乙酸鈉(1.5公克，25毫莫耳)之混合物回流隔夜。在冷卻至室溫之後，以真空過濾收集沉澱物，以水清洗且乾燥，以供給標題化合物。MS(m/z)318.91[M+H]+。
3-溴-5-(1,3-二酮基異吲哚啉-2-基)甲吡啶醛(30B)之合成：
將14毫升DME添加至2-(5-溴-6-甲基吡啶- 3-基)異吲哚啉-1,3-二酮(30A，1.5公克，4.73毫莫耳)及二氧化硒(682毫克，6.15毫莫耳)中。將反應混合物在130℃加熱浴中加熱20小時。將反應以相同的規模重複4次。將合併的反應混合物冷卻且將固體濾出。將濾液濃縮，以供給6公克標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO)δ 10.04(s,1H),8.95(d,J=1.9Hz,1H),8.41(d,J=1.7Hz,1H),8.07-7.84(m,4H)。
(S,Z)-N-((3-溴-5-(1,3-二酮基異吲哚啉-2-基)吡啶-2-基)亞甲基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(30C)之合成：
將硫酸銅(II)(無水，5.8公克，36.2毫莫耳)添加至CH2Cl2(60毫升)中的3-溴-5-(1,3-二酮基異吲哚啉-2-基)甲吡啶醛(30B，6公克，18毫莫耳)及(S)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(2.2公克，18毫莫耳)之溶液中。將反應混合物在周圍溫度下攪拌2小時，接著過濾且以CH2Cl2清洗。將濾液濃縮且將殘餘物以EtOAc及二氯甲烷溶析之矽膠層析術純化，得到標題化合物。MS(m/z)433.87[M+H]+。
(S)-N-((S)-1-(3-溴-5-(1,3-二酮基異吲哚啉-2-基)吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(30D)之合成：
將溴化(3,5-二氟苯甲基)鋅(在THF中的0.5M，25.5毫升，12.8毫莫耳)逐滴添加至0℃下在二氯甲烷(30毫升)中的(S,Z)-N-((3-溴-5-(1,3-二酮基異吲哚啉-2-基)吡啶-2-基)亞甲基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(30C，3.7公 克，8.5毫莫耳)及Cu(OTf)2(154毫克，0.4毫莫耳)之溶液中。將反應在室溫下攪拌1小時。將氯化銨(水性，100毫升)添加至反應中且將混合物以二氯甲烷(2×100毫升)萃取。將有機層經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮(約1：3之比的兩種非鏡像異構物)。將粗製物以乙腈及水(具有0.1%TFA)溶析之反相HPLC純化，以供給成為單一非鏡像異構物之標題化合物。MS(m/z)563.83[M+H]+。
(S)-1-(3-溴-5-(1,3-二酮基異吲哚啉-2-基)吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基胺甲酸第三丁酯(30E)之合成：
將(S)-N-((S)-1-(3-溴-5-(1,3-二酮基異吲哚啉-2-基)吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(30D，2.6公克，4.6毫莫耳)溶解在40毫升甲醇中且冷卻至0℃。將4N HCl/1,4-二噁烷(4.6毫升)添加至其中。容許反應混合物在室溫下攪拌10分鐘且濃縮，以供給產物(S)-2-(6-(1-胺基-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-5-溴吡啶-3-基)異吲哚啉-1,3-二酮鹽酸鹽。將三乙胺(1.28毫升，9.2毫莫耳)在0℃下添加至50毫升CH2Cl2中的上述HCl鹽(~4.6毫莫耳)及二碳酸二-第三丁酯(1公克，4.6毫莫耳)之混合物中。將反應混合物攪拌隔夜且在真空中濃縮。將殘餘物分溶在EtOAc與H2O之間。將有機層以食鹽水清洗，經MgSO4乾燥，過濾且濃縮。接著將其以EtOAc/己烷溶析之矽膠層析術純化，得到標題化合物。MS(m/z)559.71[M+H]+。
(S)-1-(3-(3-胺甲醯基-4-氟苯基)-5-(1,3-二酮基異吲哚啉-2- 基)吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基胺甲酸第三丁酯(30G)之合成：
將(S)-1-(3-溴-5-(1,3-二酮基異吲哚啉-2-基)吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基胺甲酸第三丁酯(30E，50毫克，0.09毫莫耳)、(3-胺甲醯基-4-氟苯基)硼酸(25毫克，0.13毫莫耳)及PdCl2[P(Cy)3]2(3.3毫克，0.004毫莫耳)裝入微波試管中。將1.8毫升1,4-二噁烷及0.3毫升碳酸氫鈉水溶液(1M)添加至混合物中。將系統以氬氣沖洗，接著將微波試管密封且將反應混合物在微波合成器中以150℃加熱15分鐘。將上述程序再重複2次；使用總共150毫克化合物30E。在冷卻之後，將合併的反應分溶在EtOAc與水之間。將有機層分離且以食鹽水清洗，接著經MgSO4乾燥，過濾且濃縮。將殘餘物以乙腈及水(具有0.1%TFA)溶析之反相HPLC純化，以供給30H，MS(m/z)634.81[M+H]+及標題化合物30G。MS(m/z)616.82[M+H]+。
(S)-5-(2-(1-胺基-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-5-(1,3-二酮基異吲哚啉-2-基)吡啶-3-基)-2-氟苯甲醯胺鹽酸鹽(30I)之合成：
將(S)-1-(3-(3-胺甲醯基-4-氟苯基)-5-(1,3-二酮基異吲哚啉-2-基)吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基胺甲酸第三丁酯(30G，29毫克，0.047毫莫耳)溶解在0.5毫升甲醇中且冷卻至0℃。將4N HCl/1,4-二噁烷(0.05毫升)添加至其中。將反應混合物在室溫下攪拌10分鐘且濃縮， 以供給標題產物。MS(m/z)516.96[M+H]+。
5-(2-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙[3,4]環戊[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-5-(1,3-二酮基異吲哚啉-2-基)吡啶-3-基)-2-氟苯甲醯胺(30K)之合成：
將2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙[3,4]環戊[1,2-c]吡唑-1-基)乙酸(13毫克，0.045毫莫耳)、(S)-5-(2-(1-胺基-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-5-(1,3-二酮基異吲哚啉-2-基)吡啶-3-基)-2-氟苯甲醯胺鹽酸鹽(30I，25毫克，0.045毫莫耳)及HATU(21毫克，0.054毫莫耳)溶解在10毫升DMF中，冷卻至0℃，接著逐滴添加N,N-二異丙基乙胺(0.032毫升，0.18毫莫耳)。容許反應混合物在0℃下攪拌5分鐘且接著分溶在EtOAc與5%LiCl水溶液之間。將有機層分離，以NaHCO3(飽和水性)和食鹽水清洗。在經MgSO4乾燥之後，將其過濾且濃縮。將殘餘物以乙腈/H2O(具有0.1%TFA)溶析之RP-HPLC純化，以供給標題化合物。1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ 8.87(s,1H),7.98(m,2H),7.88(m,2H),7.76(d,1H),7.54-7.30(m,2H),7.24(dd,1H),6.67(t,1H),6.39(m,2H),5.51-5.26(m,1H),4.88(s,2H),3.18-2.98(m,2H),2.63-2.41(m,2H),1.40(m,1H),1.11(m,1H)。MS(m/z)781.03[M+H]+。
實施例31
5-(5-胺基-2-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙[3,4]環戊[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)吡啶-3-基)-2-氟苯甲醯胺(31)之合成：
將化合物30K(13毫克，0.017毫莫耳)溶解在1毫升乙醇中；添加0.01毫升聯胺單水合物且在室溫下攪拌2小時。移除溶劑且將殘餘物以乙腈/H2O(具有0.1%TFA)溶析之RP-HPLC純化，以供給標題化合物。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 8.07(d,1H),7.38(m,2H),7.28-7.07(m,2H),6.71(t,1H),6.35(m,2H),5.14(m,1H),4.90(s,2H),3.13(m,1H),3.01-2.91(m,1H),2.48(m,2H),1.40(m,1H),1.09(m,1H)。MS(m/z)650.94[M+H]+。
實施例32
(S)-5-(2-(1-(2-(3-(二氟甲基)-4,4,7,7-四氟-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-1-基)乙醯胺基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-5-(1,3-二酮基異吲哚啉-2-基)吡啶-3-基)-2-氟苯甲醯胺(32)之合成：
化合物32係根據實施例30的最終步驟中所提出的方法製得，其係以2-(3-(二氟甲基)-4,4,7,7-四氟-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-1-基)乙酸取代2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙[3,4]環戊[1,2-c]吡唑-1-基)乙酸。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 8.87(d,1H),7.98(m,2H),7.88(m,2H),7.76(d,1H),7.48(m,1H),7.39(m,1H),7.32-7.17(m,1H),6.77(m,2H),6.41(m,2H),5.40(m,1H),5.06(s,2H),3.12(m,2H),2.49(m,4H)。MS(m/z)800.99[M+H]+。
實施例33
(S)-5-(5-胺基-2-(1-(2-(3-(二氟甲基)-4,4,7,7-四氟-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-1-基)乙醯胺基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)吡啶-3-基)-2-氟苯甲醯胺(33)之合成：
化合物33係根據實施例31之合成中所提出的方法製得，其係以化合物32取代化合物30K。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 8.08(d,1H),7.39(m,2H),7.28-7.17(m,1H),7.14(d,1H),7.00-6.60(m,2H),6.37(m,2H),5.19-5.01(m,3H),3.12(m,1H),2.99(m,1H),2.66-2.34(m,4H)。MS(m/z)671.01[M+H]+。
實施例34
N-((S)-1-(5-胺基-3-(5-甲基-3-酮基-2,3-二氫-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-6-基)吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2- ((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙[3,4]環戊[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺(34)之合成：
化合物34係根據實施例30之合成中所提出的方法製得，其係以5-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮取代3-胺甲醯基-4-氟苯基硼酸，接著依照實施例31之合成所提出的方法。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：δ 8.14(dd,1H),7.12-6.93(m,2H),6.90-5.77(m,4H),5.11-4.92(m,1H),4.89(m,2H),3.30-3.02(m,2H),2.69-2.08(m,5H),1.43(m,1H),1.10(m,1H)。MS(m/z)660.97[M+H]+。
實施例35
N-((S)-1-(5-胺基-3-(1-甲基-3-(甲基磺醯胺基)-1H-吲唑-7-基)吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙[3,4]環戊[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺(35)之合成：
化合物35係根據實施例30之合成中所提出 的方法製得，其係以N-(1-甲基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲烷磺醯胺取代3-胺甲醯基-4-氟苯基硼酸，接著依照實施例31之合成所提出的方法。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 8.22(d,1H),7.96-7.74(m,1H),7.23(d,1H),7.10(dd,1H),6.90-6.70(m,1H),6.70-6.51(m,1H),6.39(m,2H),5.23(m,1H),4.87-4.59(m,2H),3.45(s,3H),3.24-3.07(m,4H),3.09-2.88(m,1H),2.67-2.33(m,2H),1.52-1.31(m,1H),1.06(m,1H)。MS(m/z)736.98[M+H]+。
實施例36
N-((S)-1-(5-溴-2-(甲硫基)嘧啶-4-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙[3,4]環戊[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺(36A)之合成：
化合物36A係根據實施例30K之合成中所提 出的方法製得，其係以(S)-1-(5-溴-2-(甲硫基)嘧啶-4-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙胺鹽酸鹽取代化合物30I。MS(m/z)625.88[M+H]+。
2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙[3,4]環戊[1,2-c]吡唑-1-基)-N-((S)-2-(3,5-二氟苯基)-1-(5-(1-甲基-3-(甲基磺醯胺基)-1H-吲唑-7-基)-2-(甲硫基)嘧啶-4-基)乙基)乙醯胺(36B)之合成：
化合物36B係根據實施例30G之合成中所提出的方法製得，其係以N-(1-甲基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲烷磺醯胺取代化合物30F。MS(m/z)768.86[M+H]+。
2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙[3,4]環戊[1,2-c]吡唑-1-基)-N-((S)-2-(3,5-二氟苯基)-1-(2-(3-羥基-3-甲基吖丁啶-1-基)-5-(1-甲基-3-(甲基磺醯胺基)-1H-吲唑-7-基)嘧啶-4-基)乙基)乙醯胺(36C)之合成：
將化合物36B(30毫克，0.039毫莫耳)溶解在3毫升CH2Cl2中且將m-CPBA(17.5毫克，77%，0.078毫莫耳)添加至其中。容許反應混合物在室溫下攪拌20分鐘。將N,N-二異丙基乙胺(0.2毫升，0.017毫莫耳)及3-甲基吖丁啶-3-醇鹽酸鹽(34毫克，0.39毫莫耳)添加反應混合物中。容許反應混合物在室溫下攪拌30分鐘且接著分溶在EtOAc與食鹽水之間。將有機層分離，以食鹽水清洗，經Na2SO4乾燥且濃縮。將殘餘物以乙腈/H2O(具有0.1%TFA)溶析之RP-HPLC純化，以供給標題產物。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 8.53(dd,1H),8.25(d,1H),7.83(m,1H),7.36-6.52(m,3H),6.47-6.22(m,2H),4.85(m,3H),4.40-3.94(m,4H),3.75-2.67(m,8H),2.51(m,2H),1.60(s,3H),1.51-1.23(m,1H),1.18-0.88(m,1H)。MS(m/z)：808.01[M+H]+。
實施例37
2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙[3,4]環戊[1,2-c]吡唑-1-基)-N-((S)-2-(3,5-二氟苯基)-1-(5-(1-甲基-3-(甲基磺醯胺基)-1H-吲唑-7-基)-2-(2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基)嘧啶-4-基)乙基)乙醯胺(37)之合成：
化合物37係根據實施例36之合成中所提出的方法製得，其係以2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷半草酸鹽取代3-甲基吖丁啶-3-醇鹽酸鹽。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 8.55(dd,1H),8.24(d,1H),7.82(m,1H),7.45-7.00(m,1H),6.86-6.44(m,2H),6.34(m,2H),5.19(m,1H),4.91(d,4H),4.85(m,2H),4.41(m,4H),3.59-2.72(m,8H),2.49(m,2H),1.61-0.97(m,2H)。MS(m/z) 819.99[M+H]+。
實施例38
N-(7-(5-胺基-2-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙[3,4]環戊[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)-N-(甲基磺醯基)乙醯胺(38A)之合成：
將乙酸酐(0.03毫升，0.27毫莫耳)、三乙胺(0.04毫升，0.027毫莫耳)添加至二氯甲烷(2毫升)中的化合物35(20毫克，0.027毫莫耳)之溶液中，且將反應混合物在室溫下攪拌1小時。將溶液分溶在EtOAc與飽和水性碳酸氫鈉之間。將有機層經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。將殘餘物以乙腈及水(具有0.1%TFA)溶析之反相HPLC純化，以供給標題化合物38A：1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 8.26(d,1H),7.72(dd,1H),7.18(m,1H),7.09(d,1H),6.76(tt,1H),6.46(d,1H),6.42-6.21(m,2H),4.85-4.52(m,3H),3.50(m,6H),3.12(m,1H),3.00-2.80(m,1H),2.59-2.31(m,2H),1.86(s,3H), 1.41(m,1H),1.04(m,1H)。MS(m/z)：778.95[M+H]+及11毫克化合物38B。MS(m/z)820.83[M+H]+。
實施例39
N-((S)-1-(5-乙醯胺基-3-(1-甲基-3-(甲基磺醯胺基)-1H-吲唑-7-基)吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙[3,4]環戊[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺(39)之合成：
將0.5毫升15%NaOH添加至乙醇(2毫升)中的化合物38B之溶液中。將反應混合物在室溫下攪拌10分鐘且接著分溶在EtOAc與飽和水性碳酸氫鈉之間。將有機層經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。將殘餘物以乙腈及水(具有0.1%TFA)溶析之反相HPLC純化，以供給標題化合物。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 9.07-8.85(m,1H),8.04-7.89(m,1H),7.83(dd,1H),7.07(m,1H),6.74(tt,1H),6.55-6.41(m,1H),6.45-6.00(m,2H),4.85(m,3H),3.45-2.69(m,8H),2.64-2.31(m,2H),2.17(s,3H),1.40(q,1H),1.07(m,1H)。MS(m/z)779.97 [M+H]+。
實施例40
N-(6-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙[3,4]環戊[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-5-(5-甲基-3-酮基-2,3-二氫-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-6-基)吡啶-3-基)-2,2,2-三氟乙醯胺(40)之合成：
將化合物34溶解在二氯甲烷中且冷卻至0℃。將吡啶添加至其中，接著添加三氟乙酸酐。將反應混合物在0℃下攪拌10分鐘，接著分溶在EtOAc與食鹽水之間。將有機層分離，乾燥且濃縮。將殘餘物以乙腈/H2O(具有0.1%TFA)溶析之RP-HPLC純化，以供給標題化合物。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 9.04(dd,J=13.1,2.5Hz,1H),7.85(dd,J=7.3,2.5Hz,1H),7.20-5.77(m,5H),5.21(ddd,J=26.2,8.8,6.0Hz,1H),4.85(s,2H),3.24-2.91(m,2H),2.70-1.88(m,5H),1.56-1.27(m,1H),1.11(m,1H)。MS(m/z)756.92[M+H]+。
實施例41
(S)-2-(6-(1-胺基-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-5-溴吡啶-3-基)異吲哚啉-1,3-二酮鹽酸鹽(41A)之合成：
將化合物30E(260毫克，0.047毫莫耳)溶解在10毫升甲醇中且冷卻至0℃。將4N HCl/1,4-二噁烷(2毫升)添加至其中。將反應混合物在室溫下攪拌隔夜且濃縮，以供給標題產物。MS(m/z)458.00[M+H]+。
N-((S)-1-(3-溴-5-(1,3-二酮基異吲哚啉-2-基)吡啶-2-基)-2- (3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙[3,4]環戊[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺(41B)之合成：
化合物41B係根據實施例30的最終步驟中所提出的方法製得，其係以化合物41A取代化合物30I。MS(m/z)722.23[M+H]+。
N-((S)-1-(5-胺基-3-溴吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙[3,4]環戊[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺(41C)之合成：
將0.05毫升聯胺單水合物添加至15毫升乙醇中的化合物41B(100毫克，0.14毫莫耳)之混合物中且將反應混合物在室溫下攪拌10分鐘。移除溶劑且將殘餘物以乙腈/H2O(具有0.1%TFA)溶析之RP-HPLC純化，以供給標題產物。MS(m/z)592.20[M+H]+。
N-((S)-1-(3-溴-5-(甲基磺醯胺基)吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙[3,4]環戊[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺(41D)之合成：
將化合物41C(35.6毫克，0.06毫莫耳)溶解在1毫升二氯甲烷中且冷卻至0℃。將0.2毫升吡啶添加至其中，接著添加甲烷磺醯基氯(0.007毫升，0.09毫莫耳)。將反應混合物在0℃下攪拌1小時。LCMS顯示反應完成。接著將其分溶在EtOAc與食鹽水之間。將有機層分離，乾燥且濃縮，以供給標題產物。MS (m/z)670.27[M+H]+。
2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙[3,4]環戊[1,2-c]吡唑-1-基)-N-((S)-2-(3,5-二氟苯基)-1-(3-(5-甲基-3-酮基-2,3-二氫-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-6-基)-5-(甲基磺醯胺基)吡啶-2-基)乙基)乙醯胺(41E)之合成：
將N-((S)-1-(3-溴-5-(甲基磺醯胺基)吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙[3,4]環戊[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺(41D，20毫克，0.03毫莫耳)、5-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(12.3毫克，0.045毫莫耳)及PdCl2[P(Cy)3]2(2.2毫克，0.003毫莫耳)裝入微波試管中。將0.6毫升1,4-二噁烷及0.09毫升碳酸氫鈉水溶液(1M)添加至混合物中。將系統以氬氣沖洗，接著將微波試管密封且將反應混合物在微波合成器中以170℃加熱15分鐘。在冷卻之後，將反應分溶在EtOAc與水之間。將有機層分離且以食鹽水清洗，接著經MgSO4乾燥，過濾且濃縮。將殘餘物以乙腈及水(具有0.1%TFA)溶析之反相HPLC純化，以供給標題化合物。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 8.91-8.48(m,1H),7.40(dd,J=13.1,2.6Hz,1H),7.07-5.77(m,5H),5.38-5.02(m,1H),4.85(s,2H),3.29-2.92(m,5H),2.66-1.95(m,5H),1.41(dd,J=8.1,6.0Hz,1H),1.10(m,1H)。MS(m/z)738.92 [M+H]+。
實施例42
3,6-二溴-2-(二溴甲基)吡啶(42A)之合成：
將N-溴琥珀醯亞胺(7.57公克，42毫莫耳)及2,2'-偶氮雙(2-甲基丙腈)(0.70公克，4.3毫莫耳)添加至CCl4(50毫升)中的3,6-二溴-2-甲基吡啶(5.2公克，21毫 莫耳)之溶液中。將混合物在80℃下加熱隔夜且冷卻至室溫。以過濾移除固體且將濾液在減壓下濃縮。在以己烷中的0-10%EtOAc溶析之快速層析術之後，獲得產物(42A)(7.36公克)。MS(m/z)：409.66[M+H]+。
3,6-二溴甲吡啶醛(42B)之合成：
將水(24毫升)中的硝酸銀(7.6公克，45毫莫耳)之溶液逐滴添加至回流之EtOH(90毫升)中的42A(7.36公克，18毫莫耳)之溶液中。將混合物在80℃下攪拌5小時。在混合物冷卻至室溫之後，將其以水(100毫升)稀釋，以EtOAc萃取(3次)，經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。將粗製產物(42B，4.6公克)直接用於下一步驟。MS(m/z)：265.96[M+H]+。
(S,Z)-N-((3,6-二溴吡啶-2-基)亞甲基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(42C)之合成：
標題化合物(42C)係根據用於合成化合物30C之實施例30所提出的方法製得，其係利用42B。MS(m/z)368.86[M+H]+。
(S)-N-((S)-1-(3,6-二溴吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(42D)之合成：
標題化合物(42D)係根據用於合成化合物30D之實施例30所提出的方法製得，其係利用42C。MS(m/z)496.99[M+H]+。
(S)-1-(3,6-二溴吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基胺甲酸第三丁酯(42F)之合成：
標題化合物係根據用於合成化合物30E之實施例30所提出的2步驟方法製得，其係利用42D。
(S)-(1-(3-溴-6-(3-羥基-3-甲基吖丁啶-1-基)吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)胺甲酸第三丁酯(42G)之合成：
將(S)-(1-(3,6-二溴吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)胺甲酸第三丁酯(150毫克，0.3毫莫耳)、3-甲基吖丁啶-3-醇鹽酸鹽(75毫克，0.6毫莫耳)與碳酸銫(397毫克，1.2毫莫耳)、二乙酸鈀(10毫克，0.015毫莫耳)及2,2'-雙-(二苯膦基)-1,1'-聯萘(19毫克，0.03毫莫耳)在2毫升甲苯中組合。將系統脫氣及以氬氣沖洗，且以150℃之加熱浴加熱1小時，將反應混合物冷卻且以乙酸乙酯稀釋。將有機層以水和食鹽水清洗，且接著經硫酸鈉乾燥。將粗製物以EtOAc/己烷溶析之快速層析術純化，以提供標題化合物。MS(m/z)499.72[M+H]+。
(S)-1-(6-(1-胺基-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-5-溴吡啶-2-基)-3-甲基吖丁啶-3-醇(42H)之製法：
將化合物42G(64毫克，0.13毫莫耳)溶解在2毫升20%TFA/二氯甲烷中。將反應混合物在室溫下攪拌2小時且接著分溶在EtOAc與飽和水性NaHCO3之間。將有機層分離且濃縮，以供給標題產物。MS(m/z)398.03[M+H]+。
N-((S)-1-(3-溴-6-(3-羥基-3-甲基吖丁啶-1-基)吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙[3,4]環戊[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯 胺(42J)之合成：
將2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙[3,4]環戊[1,2-c]吡唑-1-基)乙酸(33毫克，0.13毫莫耳)、(S)-1-(6-(1-胺基-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-5-溴吡啶-2-基)-3-甲基吖丁啶-3-醇(50毫克，0.13毫莫耳)及HATU(57毫克，0.15毫莫耳)溶解在1毫升DMF中且冷卻至0℃。將N,N-二異丙基乙胺(0.07毫升，0.38毫莫耳)逐滴添加至其中。容許反應混合物在0℃下攪拌5分鐘且接著分溶在EtOAc與5%LiCl水溶液之間。將有機層分離，以NaHCO3(飽和水性)和食鹽水清洗。在經MgSO4乾燥之後，將其過濾且濃縮。將殘餘物以EtOAc/己烷溶析之矽膠層析術純化，以供給標題產物。MS(m/z)：644.33[M+H]+。
2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙[3,4]環戊[1,2-c]吡唑-1-基)-N-((S)-2-(3,5-二氟苯基)-1-(6-(3-羥基-3-甲基吖丁啶-1-基)-3-(1-甲基-3-(甲基磺醯胺基)-1H-吲唑-7-基)吡啶-2-基)乙基)乙醯胺(42K)之合成：
將N-((S)-1-(3-溴-6-(3-羥基-3-甲基吖丁啶-1-基)吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙[3,4]環戊[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺(45毫克，0.07毫莫耳)、N-(1-甲基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲烷磺醯胺(36毫克，0.1毫莫耳)及PdCl2[P(Cy)3]2(5毫克，0.007毫莫耳)裝入微波試管中。將1.4毫升1,4-二 噁烷及0.2毫升碳酸氫鈉水溶液(1M)添加至混合物中。將系統以氬氣沖洗，接著將微波試管密封且將反應混合物在微波合成器中以150℃加熱20分鐘。在冷卻至室溫之後，將其分溶在EtOAc與水之間。將有機層分離且以食鹽水清洗，接著經MgSO4乾燥，過濾且濃縮。將殘餘物以乙腈及水(具有0.1%TFA)溶析之反相HPLC純化，以供給標題產物。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 7.79(dd,1H),7.51(dd,1H),7.29-6.45(m,5H),6.48-6.24(m,2H),4.85(m,3H),4.19-3.91(m,4H),3.58-2.75(m,8H),2.49(m,2H),1.61(d,J=2.2Hz,3H),1.41(q,J=7.0Hz,1H),1.20-0.83(m,1H)。MS(m/z)789.11[M+H]+。
實施例43
N-((S)-1-(6-氯-3-(1-甲基-3-(甲基磺醯胺基)-1H-吲唑-7-基)吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙[3,4]環戊[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺(43A)之合成：
化合物43A係根據合成化合物60B之實施例60中所提出的方法從(S)-(1-(3-溴吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)胺甲酸第三丁酯製得，其係利用N-(1-甲基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲烷磺醯胺。
N-((1S)-1-(6-(4-胺基-2-酮基吡咯啶-1-基)-3-(1-甲基-3-(甲基磺醯胺基)-1H-吲唑-7-基)吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙[3,4]環戊[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺(43B)之合成：
化合物43B係根據合成42G之實施例42中所提出的方法製得，其係以N-((S)-1-(6-氯-3-(1-甲基-3-(甲基磺醯胺基)-1H-吲唑-7-基)吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙[3,4]環戊[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺(43A)取代(S)-(1-(3,6-二溴吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)胺甲酸第三丁酯(42F)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 8.69-8.34(m,2H),7.91-7.67(m,2H),7.38-6.89(m,1H),6.93-6.52(m,1H),6.48-6.14(m,2H),5.39-4.92(m,1H),4.84-4.70(m,2H),4.69-4.33(m,2H),4.27(m,1H),3.48-2.72(m,10H),2.62-2.28(m,2H),1.61-1.27(m,1H),1.08(m,1H)。MS(m/z)820.00[M+H]+。
實施例44
N-((S)-1-(5-胺基-6-甲基-3-(1-甲基-3-(甲基磺醯胺基)-1H-吲唑-7-基)吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙[3,4]環戊[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺(44)之合成：
化合物44係根據實施例47之合成中所提出的方法製得，其係以N-(1-甲基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲烷磺醯胺取代N-(4-氯-1-甲基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲烷磺醯胺，以提供標題化合物。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 7.86-7.78(m,1H),7.17-6.99(m,2H),6.88-6.53(m,3H),6.41-6.34(m,2H),4.81-4.68(m,3H),3.42(s,3H),3.23-2.89(m,6H),2.60(s,3H),2.46(ddd,2H),1.39(q,1H),1.01(d,1H)。MS(m/z)733[M+H]+。
實施例45
N-((S)-1-(5-胺基-6-甲基-3-(1-甲基-3-(甲基磺醯胺基)-1H-吲唑-7-基)吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙[3,4]環戊[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺(45)之合成：
化合物45係根據實施例47之合成所提出的方法製得，其係以N-(1-甲基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲烷磺醯胺取代N-(4-氯-1-甲基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲烷磺醯胺及以2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙[3,4]環戊[1,2-c]吡唑-1-基)乙酸取代2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙[3,4]環戊[1,2-c]吡唑-1-基)乙酸，以提供8毫克標題化合物：1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 7.83(dd,1H),7.19-7.02(m,2H),6.85-6.70(m,1H),6.53(d,1H),6.38(d,2H),4.83-4.71(m,3H),3.42(s,3H),3.15(m,4H),2.99(dd,1H),2.61(s,3H),2.56-2.45(m,2H),1.42(d,1H),1.05(d,1H)。MS(m/z)751[M+H]+。
實施例46
(S)-(1-(5-胺基-3-溴吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)胺甲酸第三丁酯(46A)之合成：
將0.9毫升聯胺單水合物添加至27毫升乙醇中的(S)-(1-(3-溴-5-(1,3-二酮基異吲哚啉-2-基)吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)胺甲酸第三丁酯(30E，1.5公克，2.7毫莫耳)之混合物中且在室溫下攪拌2小時。將乙醇添加至反應混合物中，過濾且將濾液濃縮。將殘餘物以乙酸 乙酯稀釋且以水清洗和接著以氯化鈉飽和溶液清洗。將有機層經無水硫酸鎂乾燥且接著在真空下濃縮。將殘餘物進行矽膠層析術，得到標題產物。MS(m/z)427.83[M+H]+。
(S)-(1-(5-胺基-3,6-二溴吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)胺甲酸第三丁酯(46B)之合成：
將20毫升乙腈中的(S)-(1-(5-胺基-3-溴吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)胺甲酸第三丁酯(46A，960毫克，2.24毫莫耳)之溶液冷卻至0℃且以20毫升乙腈中的N-溴琥珀醯亞胺(399毫克，2.24毫莫耳)之溶液處理。在5分鐘之後，將反應混合物以EtOAc及飽和水性NaHCO3分溶。將有機層分離且以食鹽水清洗，接著經MgSO4乾燥且在真空中濃縮。將殘餘物以EtOAc/己烷溶析之矽膠層析術純化，以供給標題產物。MS(m/z)：507.52[M+H]+。
(S)-(1-(3,6-二溴-5-(2,2,2-三氟乙醯胺基)吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)胺甲酸第三丁酯(46C)之合成：
將5毫升1,4-二噁烷中的(S)-(1-(5-胺基-3,6-二溴吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)胺甲酸第三丁酯(500毫克，0.99毫莫耳)之溶液在0℃下以三氟乙酸酐(0.2毫升，1.5毫莫耳)處理，接著以碳酸鉀(204毫克，1.5毫莫耳)處理。在5分鐘之後，將10毫升1,4-二噁烷與20毫升水之混合物添加至反應中。以真空過濾收集所得沉澱物且以水清洗。將固體產物溶解在二氯甲烷中，經 Na2SO4乾燥且過濾。將濾液濃縮，以供給標題產物。MS(m/z)603.31,[M+H]+。
N-(2,5-二溴-6-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙[3,4]環戊[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)吡啶-3-基)-2,2,2-三氟乙醯胺(46D)之合成：
將5毫升二氯甲烷中的(S)-(1-(3,6-二溴-5-(2,2,2-三氟乙醯胺基)吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)胺甲酸第三丁酯(46C，563毫克，0.94毫莫耳)之混合物冷卻至0℃且將10毫升20%TFA/二氯甲烷添加至其中。容許反應在室溫下攪拌1小時且接著濃縮至乾燥，以供給成為TFA鹽之(S)-N-(6-(1-胺基-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2,5-二溴吡啶-3-基)-2,2,2-三氟乙醯胺。將2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙[3,4]環戊[1,2-c]吡唑-1-基)乙酸(265毫克，0.94毫莫耳)、胺(來自上一步驟之TFA鹽)及HATU(429毫克，1.1毫莫耳)溶解在10毫升DMF中，冷卻至0℃，接著逐滴添加N,N-二異丙基乙胺(0.84毫升，4.7毫莫耳)。容許反應混合物在0℃下攪拌5分鐘且接著分溶在EtOAc與5%LiCl水溶液之間。將有機層分離，以NaHCO3(飽和水性)和食鹽水清洗。在經MgSO4乾燥之後，將其過濾且濃縮，得到標題產物。MS(m/z)：767.84[M+H]+。
N-((S)-1-(5-胺基-3-溴-6-氰基吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氫- 1H-環丙[3,4]環戊[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺(46E)之合成：
將N-(2,5-二溴-6-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙[3,4]環戊[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)吡啶-3-基)-2,2,2-三氟乙醯胺(46D，150毫克，0.2毫莫耳)裝入微波試管中且將氰化亞銅(35毫克，0.4毫莫耳)添加至其中。將反應混合物在100℃之加熱浴中加熱隔夜且接著冷卻至室溫。將反應混合物分溶在EtOAc與水(+1毫升氫氧化銨溶液)之間。將有機層分離，接著以水(+0.5毫升氫氧化銨溶液)和食鹽水清洗。在經Na2SO4乾燥及過濾之後，將其濃縮至乾燥，以供給粗製產物，將其以EtOAc/CH2Cl2溶析之矽膠層析術純化，以供給標題產物。MS(m/z)：618.92[M+H]+。
N-((S)-1-(5-胺基-6-氰基-3-(1-甲基-3-(甲基磺醯胺基)-1H-吲唑-7-基)吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙[3,4]環戊[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺(46F)之合成：
化合物46F係根據實施例42D之合成中所提出的方法製得，其係以N-((S)-1-(5-胺基-3-溴-6-氰基吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙[3,4]環戊[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺(46E)取代N-((S)-1-(3-溴-6-(3-羥基-3-甲基吖丁啶-1-基)吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙[3,4]環戊 [1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺(42C)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 8.66(d,J=8.7Hz,1H),7.23-6.96(m,2H),6.86-6.69(m,1H),6.38(m,3H),4.84(m,3H),3.42(s,3H),3.28-2.78(m,5H),2.62-2.30(m,2H),2.08-1.64(m,1H),1.52-1.06(m,1H)。MS(m/z)：796.09[M+H]+。
實施例47
(S)-(1-(5-胺基-6-溴-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺醯胺基)-1H-吲唑-7-基)吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)胺甲酸第三丁酯(47A)之合成：
將5毫升乙腈中的49A(225毫克，0.37毫莫耳)之溶液冷卻至0℃且以5毫升乙腈中的NBS(0.37毫莫 耳)之溶液處理。檢查LC/MS，直到反應完成為止。將反應混合物以EtOAc及飽和水性NaHCO3分溶，接著以食鹽水清洗。將有機層經MgSO4乾燥且在真空中濃縮。將其在高真空下乾燥，以供給標題化合物。MS(m/z)685[M+H]+。
(S)-(1-(5-胺基-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺醯胺基)-1H-吲唑-7-基)-6-甲基吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)胺甲酸第三丁酯(47B)之合成：
將K2CO3(179毫克，1.30毫莫耳)、PdCl2(dppf)(27毫克，0.037毫莫耳)及三甲基硼氧烴三聚物(0.052毫升，0.37毫莫耳)添加至燒瓶中在二噁烷中的47A(255毫克，0.37毫莫耳)中。將反應混合物在100℃下加熱3小時。將反應冷卻且將溶液分溶在水與EtOAc之間。將水相以EtOAc萃取且將合併的萃取物乾燥，過濾且在真空中濃縮。將粗製產物以快速層析術純化，以提供標題化合物。MS(m/z)621[M+H]+。
N-((S)-1-(5-胺基-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺醯胺基)-1H-吲唑-7-基)-6-甲基吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙[3,4]環戊[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺(47C)之合成：
化合物47C係根據用於合成化合物49C之實施例49所提出的方法製得，其係以47B取代49A，以提供標題化合物。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 7.23-7.00(m,1H),7.00-6.70(m,3H),6.47-6.17(m,3H), 4.79-4.66(m,3H),3.36(s,2H),3.24(d,3H),3.12-2.84(m,3H),2.52(d,3H),2.46(m,2H),1.40(m,1H),1.07(m,1H)。MS(m/z)767[M+H]+。
實施例48
N-((S)-1-(5-乙醯胺基-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺醯胺基)-1H-吲唑-7-基)-6-甲基吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙[3,4]環戊[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺(48)之合成：
將在DCM(1毫升)中的47C(12毫克，0.016毫莫耳)、三乙胺(0.044毫升，0.313毫莫耳)及乙酸酐(0.03毫升，0.313毫莫耳)之溶液攪拌隔夜。將NaOH(0.3毫升10%水溶液)及甲醇(0.5毫升)添加至溶液中。將反應混合物攪拌1小時。將混合物過濾且將濾液以使用20-80%B經20分鐘(A=0.1%TFA/H2O；B=0.1%TFA/乙腈)之製備性反相HPLC純化，以提供標題化合物：1H NMR (400MHz，甲醇-d4)δ 7.77(d,1H),7.17-7.02(m,1H),6.90-6.36(m,5H),5.27-4.92(m,1H),4.80-4.70(m,2H),3.38(s,2H),3.24(d,3H),3.17-2.93(m,3H),2.64(d,3H),2.45(ddd,2H),2.18(d,3H),1.39(m,1H),1.02(m,1H)。MS(m/z)809[M+H]+。
實施例49
(S)-(1-(5-胺基-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺醯胺基)-1H-吲唑-7-基)吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)胺甲酸第三丁酯(49A)之合成：
將(S)-(1-(5-胺基-3-溴吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)胺甲酸第三丁酯(46A，350毫克，0.8毫莫耳)、N-(4-氯-1-甲基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲烷磺醯胺(410毫克，1.06毫 莫耳)及PdCl2[P(Cy)3]2(18毫克，0.025毫莫耳)裝入微波試管中。將16毫升1,4-二噁烷及4.9毫升碳酸氫鈉水溶液(1M)添加至混合物中。將系統以氬氣沖洗，接著將微波試管密封且將反應混合物在加熱浴中以150℃加熱1小時。在冷卻至室溫之後，將反應分溶在EtOAc與水之間。將有機層分離且以食鹽水清洗，接著經MgSO4乾燥，過濾且濃縮。將殘餘物以EtOAc/己烷溶析之矽膠層析術純化，以供給標題產物。MS(m/z)：606.88[M+H]+。
(S)-N-(7-(5-胺基-2-(1-胺基-2-(3,5-二氟苯基)乙基)吡啶-3-基)-4-氯-1-甲基-1H-吲唑-3-基)甲烷磺醯胺TFA鹽(49B)之合成：
將化合物49A(60毫克)溶解在2毫升DCM中且將0.3毫升TFA添加至其中。將反應混合物在室溫下攪拌1小時。移除溶劑，以供給標題產物。MS(m/z)：507.00[M+H]+。
N-((S)-1-(5-胺基-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺醯胺基)-1H-吲唑-7-基)吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙[3,4]環戊[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺(49C)之合成：
將化合物49B(60毫克，0.1毫莫耳)溶解在1毫升DMF中且冷卻至0℃。將N,N-二異丙基乙胺(0.09毫升，0.5毫莫耳)添加至其中，接著添加在1毫升DMF中的2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙[3,4]環戊[1,2-c]吡唑-1-基)乙酸(26毫克，0.1毫 莫耳)及HATU(56.5毫克，0.15毫莫耳)之溶液中。將0.5毫升乙醇及0.1毫升15%NaOH水溶液添加至其中且攪拌5分鐘。將反應混合物以5%檸檬酸酸化且將著以EtOAc萃取。將有機層分離，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。將殘餘物以乙腈/H2O(具有0.1%TFA)溶析之RP-HPLC純化，以供給標題化合物：1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 8.23(dd,1H),7.09(q,1H),6.97(d,1H),6.83-6.53(m,2H),6.37(m,2H),6.17(d,1H),4.80-4.66(m,3H),3.38(s,2H),3.06(dd,1H),2.97(d,4H),2.91(m,1H),2.55-2.42(m,2H),1.44-1.34(m,1H),1.12-1.00(m,1H)。MS(m/z)753.14[M+H]+。
實施例50和51
N-((S)-1-(3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺醯胺基)-1H-吲唑-7-基)-5-(二甲基胺基)吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙[3,4]環戊[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺(50)和N-((S)-1-(3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺醯胺基)-1H-吲唑-7-基)-5-(甲基胺基)吡 啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙[3,4]環戊[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺(51)之合成：
將氰基硼氫化鈉(0.16毫升，在THF中的1M)在室溫下緩慢地添加至乙腈(0.5毫升)中的N-((S)-1-(5-胺基-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺醯胺基)-1H-吲唑-7-基)吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙[3,4]環戊[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺(49C，39毫克，0.052毫莫耳)及甲醛(0.04毫升，在H2O中的37%)之溶液中。將混合物在室溫下攪拌15分鐘，將其以水性Na2CO3鹼化且以EtOAc萃取。將有機層以水清洗，經Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。將殘餘物以乙腈/H2O(具有0.1%TFA)溶析之RP-HPLC純化，以供給標題化合物。
化合物50：3.3毫克。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 8.28(d,J=3.0Hz,1H),7.18(d,J=2.9Hz,1H),7.06(d,J=7.6Hz,1H),6.89-6.52(m,2H),6.41(m,3H),4.82-4.64(m,3H),3.41(s,3H),3.23(s,3H),3.19-2.83(m,8H),2.46(m,2H),1.38(m,1H),1.02(m,1H)。MS(m/z)：781.34[M+H]+。
化合物51：1.4毫克。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 8.17(d,J=2.8Hz,1H),7.02(d,J=7.6Hz,1H),6.89(d,J=2.8Hz,1H),6.85-6.48(m,2H),6.44-6.34(m,2H),6.29(d,J=7.6Hz,1H),4.78-4.53(m, 3H),3.41(s,3H),3.23(s,3H),3.16-2.88(m,2H),2.82(s,3H),2.61-2.33(m,2H),1.38(m,1H),1.17-0.72(m,1H)。MS(m/z)：767.06[M+H]+。
實施例52
N-((S)-1-(5-胺基-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺醯胺基)-1H-吲唑-7-基)吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙[3,4]環戊[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺(52)之合成：
化合物52係根據實施例49D之合成中所提出的方法製得，其係以2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙[3,4]環戊[1,2-c]吡唑-1-基)乙酸取代2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙[3,4]環戊[1,2-c]吡唑-1-基)乙酸。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 8.21(m,1H),7.35-7.14(m,1H),7.15-6.95(m,1H),6.88-6.57(m,1H),6.54-5.94(m,3H),5.06(dd,J=9.7,5.6Hz,1H),4.83-4.65(m,2H),3.51-2.73(m,8H),2.63-2.30(m,2H),1.42(m,1H), 1.26-0.75(m,1H)。MS(m/z)：771.11[M+H]+。
實施例53
(S)-(1-(5-胺基-6-氯-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺醯胺基)-1H-吲唑-7-基)吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)胺甲酸第三丁酯(53A)之合成：
將5毫升乙腈中的49A(300毫克，0.49毫莫耳)之溶液冷卻至0℃且以NCS(0.49毫莫耳)處理。將反應加熱至60℃隔夜。將反應混合物以EtOAc及飽和水性NaHCO3分溶，接著以食鹽水清洗。將有機層經MgSO4乾燥且在真空中濃縮。將粗製產物以快速層析術純化，以提供標題化合物。MS(m/z)641[M+H]+。
N-((S)-1-(5-胺基-6-氯-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺醯胺基)- 1H-吲唑-7-基)吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙[3,4]環戊[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺(53B)之合成：
化合物53B係根據用於合成化合物49C之實施例49所提出的方法製得，其係以53A取代49A，以提供標題化合物：1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 7.17-6.94(m,2H),6.87-6.54(m,2H),6.53-6.19(m,3H),4.96(s,1H),4.72(dd,2H),3.41(s,2H),3.24(d,3H),3.16-2.88(m,3H),1.38(dt,1H),1.13-0.99(m,1H)。MS(m/z)787[M+H]+。
實施例54
N-((S)-1-(5-胺基-6-氯-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺醯胺基)-1H-吲唑-7-基)吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙[3,4]環戊[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺(54)之合成：
化合物54係根據實施例49所提出的方法自化合物53A製得，其係以2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟 甲基)-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙[3,4]環戊[1,2-c]吡唑-1-基)乙酸取代2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙[3,4]環戊[1,2-c]吡唑-1-基)乙酸，以提供13毫克標題化合物：1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 7.12-6.94(m,2H),6.81-6.60(m,1H),6.55-6.35(m,2H),6.25(d,1H),5.01-4.90(m,1H),4.76(t,2H),3.41(s,2H),3.24(d,3H),3.15-2.88(m,3H),2.48(q,2H),1.47-1.38(m,1H),1.16-1.04(m,1H)。MS(m/z)805[M+H]+。
實施例55
3,5-二氯-N-甲氧基-N-甲基吡-2-甲醯胺(55B)之合成：
將DIEA(19.86毫升，114毫莫耳)添加至DMF(50毫升)中的55A(10公克，51.82毫莫耳)及HATU(21.67公克，57毫莫耳)之溶液中。在30分鐘之後，將N,O-二甲基羥胺鹽酸鹽(6.09公克，62.18毫莫耳)添加至溶液中。將混合物攪拌隔夜。添加水(300毫升)且以EtOAc萃取三次(100毫升)。將粗製產物以快速層析術純化，以供給所欲產物。MS(m/z)236[M+H]+。
3-氯-N-甲氧基-N-甲基-5-(甲硫基)吡-2-甲醯胺(55C)之合成：
將1當量甲烷硫醇鈉添加至DMF(10毫升)中的55B(2公克，8.47毫莫耳)之溶液中。在5小時之後，將0.5當量甲烷硫醇鈉添加至懸浮液中。將反應攪拌隔夜，接著以EtOAc稀釋且以NaHCO3(水性)和食鹽水清洗。將有機層濃縮且以快速層析術純化，以提供標題化合物。MS(m/z)248[M+H]+。
3-氯-5-(甲硫基)吡-2-甲醛(55D)之合成：
將甲苯中的DIBAL-H(3.33毫升，3.33毫莫耳)緩慢地添加至-78℃下在THF中的55C(750毫克，3.03毫莫耳)之溶液中。接著將其在-78℃下攪拌2小時。將HCl(4毫升，1N)添加至溶液中且溫熱至0℃。將混合物在0℃下攪拌20分鐘，接著以EtOAc萃取兩次。將有機層乾燥且濃縮，以提供粗製產物，其以未進一步純化而使用。MS(m/z)189[M+H]+。
(S)-N-((S)-1-(3-氯-5-(甲硫基)吡-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(55E)之合成：
化合物55E係根據實施例30之合成所提出的方法製得，其係以3-氯-5-(甲硫基)吡-2-甲醛取代30B，以提供標題化合物。MS(m/z)420[M+H]+。
N-((S)-1-(3-氯-5-(甲硫基)吡-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙[3,4]環戊[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺(55F)之合成：
化合物55F係根據實施例30之合成中所提出的方法製得，其係以55E取代30I，以提供標題化合物。MS(m/z)562[M+H]+。
2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙[3,4]環戊[1,2-c]吡唑-1-基)-N-((S)-2-(3,5-二氟苯基)-1-(3-(1-甲基-3-(甲基磺醯胺基)-1H-吲唑-7-基)-5-(甲硫基)吡-2-基)乙基)乙醯胺(55G)之合成：
化合物55G係根據實施例30之合成中所提出的方法製得，其係以55F取代30E及以N-(1-甲基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲烷磺醯胺取代30F，以提供標題化合物：1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 8.68(d,1H),7.98-7.76(m,1H),7.56-7.38(m,1H),7.33-7.08(m,1H),6.89-6.50(m,3H),6.30(s,1H),5.65-5.41(m,1H),4.85(d,2H),3.62(d,1H),3.35(d,1H),3.23-2.93(m,5H),2.60-2.32(m,4H),2.00-1.75(m,2H),1.41-1.31(m,1H),1.01(m, 1H)。MS(m/z)751[M+H]+。
實施例56
標題化合物(56)係根據用於合成化合物57G之實施例57所提出的方法製得，其係利用2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙[3,4]環戊[1,2-c]吡唑-1-基)乙酸(30J)及2-胺基乙醇。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 7.53(m,1H),7.16-6.22(m,6H),5.13(m,1H),4.95-4.88(m,4H),3.86-3.81(m,2H),3.72-3.56(m,2H),3.48-3.47(m,2H),3.24(m,3H),3.18-3.11(m,2H),3.02-2.90(m,1H),2.69(m,2H),2.55-2.42(m,2H),1.44-1.38(m,1H),1.10(m,1H)。MS(m/z)815.15[M+H]+。
實施例57
(S)-(1-(3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺醯胺基)-1H-吲唑-7-基)吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)胺甲酸第三丁酯(57A)之合成：
將(S)-(1-(3-溴吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)胺甲酸第三丁酯(1.0公克，2.42毫莫耳)、N-(4-氯-1-甲基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)-1H- 吲唑-3-基)甲烷磺醯胺(1.12公克，2.90毫莫耳)及PdCl2[P(cy)3]2(89.0毫克，0.121毫莫耳)懸浮在1,4-二噁烷(108毫升)及1.0M水性NaHCO3(36毫升)中。將反應混合物以起泡的氬氣脫氣5分鐘，接著密封且在微波反應器中以150℃加熱15分鐘。在冷卻時，將反應混合物以水稀釋且以三部分的EtOAc萃取。將合併的有機層經Na2SO4乾燥，過濾，在真空中濃縮且以己烷中的0-100%EtOAc溶析之矽膠管柱層析術純化，得到標題化合物。MS(m/z)591.72[M+H]+。
(S)-N-(1-(3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺醯胺基)-1H-吲唑-7-基)吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2,2,2-三氟乙醯胺(57B)之合成：
將三氟乙酸(5毫升)添加至DCM(5毫升)中的(S)-(1-(3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺醯胺基)-1H-吲唑-7-基)吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)胺甲酸第三丁酯(57A，3.39公克，5.73毫莫耳)中。將反應混合物在室溫下攪拌2.5小時。在完全移除Boc保護基之後，添加三氟乙酸酐(2.02毫升，14.31毫莫耳)。將反應混合物在室溫下攪拌30分鐘。在完成時，將反應混合物經由矽藻土過濾，在真空中濃縮，溶解在EtOAc中且以1M水性NaHCO3小心地中和，直到水層為pH 10為止。收集有機層且將水層以EtOAc再萃取一次。將合併的有機層經Na2SO4乾燥，過濾，在真空中濃縮且以己烷中的0-100%EtOAc溶析之矽膠層析術純化，得到標題化合物。MS(m/z)588.14 [M+H]+。
(S)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺醯胺基)-1H-吲唑-7-基)-2-(2-(3,5-二氟苯基)-1-(2,2,2-三氟乙醯胺基)乙基)吡啶1-氧化物(57C)之合成：
將mCPBA(3.659公克，16.33毫莫耳)分4份經15分鐘期間添加至DCM(70毫升)中的(S)-N-(1-(3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺醯胺基)-1H-吲唑-7-基)吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2,2,2-三氟乙醯胺(57B，8.0公克，13.61毫莫耳)之溶液中。將反應混合物在室溫下攪拌16小時。在完成時，將反應以1M水性NaHSO3及飽和水性NaHCO3中止。收集有機層且將水層以DCM額外萃取一次。將合併的有機層經Na2SO4乾燥，過濾，在真空中濃縮且以己烷中的50-100%EtOAc溶析之矽膠層析術純化，得到標題化合物。MS(m/z)604.10[M+H]+。
(S)-N-(1-(6-氯-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺醯胺基)-1H-吲唑-7-基)吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2,2,2-三氟乙醯胺(57D)之合成：
將(S)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺醯胺基)-1H-吲唑-7-基)-2-(2-(3,5-二氟苯基)-1-(2,2,2-三氟乙醯胺基)乙基)吡啶1-氧化物(57C，1.0公克，1.66毫莫耳)以POCl3(2.32毫升，24.84毫莫耳)處理。將反應混合物在115℃下攪拌2小時。在冷卻時，將反應在真空中濃縮，溶解在DCM中且與飽和水性NaHCO3劇烈攪拌1小時。收集有機層且將水層以DCM額外萃取一次。將合併的有 機層經Na2SO4乾燥，過濾，在真空中濃縮且以己烷中的0-100%EtOAc溶析之矽膠層析術純化，得到標題化合物。MS(m/z)622.13[M+H]+。
(S)-N-(1-(3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺醯胺基)-1H-吲唑-7-基)-6-((2-羥基乙基)(甲基)胺基)吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2,2,2-三氟乙醯胺(57E)之合成：
將2-(甲基胺基)乙醇(64.5微升，0.803毫莫耳)添加至DMA(1毫升)中的(S)-N-(1-(6-氯-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺醯胺基)-1H-吲唑-7-基)吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2,2,2-三氟乙醯胺(57D，50毫克，0.08毫莫耳)之溶液中。將反應混合物加熱至150℃經2小時。將粗製混合物在真空中濃縮且以未進一步純化而使用。MS(m/z)661.16[M+H]+。
(S)-N-(7-(2-(1-胺基-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-6-((2-羥乙基)(甲基)胺基)吡啶-3-基)-4-氯-1-甲基-1H-吲唑-3-基)甲烷磺醯胺(57F)之合成：
將2M水性氫氧化鋰(0.4毫升)添加至EtOH(1毫升)中的粗製(S)-N-(1-(3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺醯胺基)-1H-吲唑-7-基)-6-((2-羥基乙基)(甲基)胺基)吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2,2,2-三氟乙醯胺(57E)之溶液中。將反應在微波反應器中以130℃加熱5分鐘。在冷卻時，添加2N水性HCl，直到溶液變成微酸性為止(pH 4-5)。接著將反應混合物濃縮且溶解在等體積的EtOAc及飽和水性NaHCO3中。收集有機層且將水層以第二體積的 EtOAc萃取。將合併的有機層經Na2SO4乾燥，過濾，在真空中濃縮且以未進一步純化而使用。MS(m/z)565.09[M+H]+。
N-((S)-1-(3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺醯胺基)-1H-吲唑-7-基)-6-((2-羥乙基)(甲基)胺基)吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙[3,4]環戊[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺(57G)之合成：
將三乙胺(7.4微升，0.053毫莫耳)添加至DMA(0.5毫升)中的粗製(S)-N-(7-(2-(1-胺基-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-6-((2-羥基乙基)(甲基)胺基)吡啶-3-基)-4-氯-1-甲基-1H-吲唑-3-基)甲烷磺醯胺(57F，10毫克，0.018毫莫耳，假定100%純度)之溶液中，接著添加2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙[3,4]環戊[1,2-c]吡唑-1-基)乙酸(3.7毫克，0.014毫莫耳)及HATU(3.4毫克，0.009毫莫耳)。在攪拌5分鐘之後，添加額外的HATU(3.4毫克，0.009毫莫耳)。在額外攪拌5分鐘之後，將反應混合物過濾且以具有0.1%TFA之水中的5-100%乙腈溶析之反相HPLC純化。將含有產物之部分匯聚且冷凍乾燥，以提供產物之TFA鹽。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 7.49-6.22(m,8H),5.23-5.08(m,1H),4.82-4.70(m,2H),4.06-3.67(m,3H),3.44(s,2H),3.28-3.08(m,9H),2.97(s,1H),2.56-2.41(m,2H),1.47-1.33(m,1H),1.13-0.98(m,1H)。MS(m/z)811.16[M+H]+。
實施例58
N-((S)-1-(3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺醯胺基)-1H-吲唑-7-基)-6-((2-羥基乙基)(甲基)胺基)吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙[3,4]環戊[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺(58)之合成：
標題化合物(58)係根據用於合成化合物57G之實施例57所提出的方法製得，其係利用2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙[3,4]環戊[1,2-c]吡唑-1-基)乙酸(30J)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 7.43-6.05(m,7H),5.18-5.09(m,1H),4.85-4.75(m2H),4.04-3.69(m,3H),3.42(s,2H),3.27-3.20(m,6H),3.20-3.11(m,2H),3.05(s,1H),2.95(s,1H),2.61-2.43(m,2H),1.51-1.35(m,1H),1.11(m,1H)。MS(m/z)829.20[M+H]+。
實施例59
(1-(3,5-二氯吡-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)胺甲酸第三丁酯(59B)之合成：
化合物59B係根據用於合成化合物30E之實施例30所提出的方法製得，其係以3,5-二氯吡-2-甲醛取代30B，以提供59B。MS(m/z)404[M+H]+。
(1-(5-胺基-3-氯吡-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)胺甲酸第三丁酯(59C)之合成：
將二噁烷(2毫升)中的59B(300毫克，0.742毫莫耳)之懸浮液在高壓反應容器中以氫氧化銨(28%)(3毫升)處理且在90℃下加熱隔夜。移除溶劑且將粗製物以快速層析術純化，以提供標題化合物：1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 8.17(d,1H),7.33-6.97(m,2H),6.84-6.31 (m,4H),5.25(m,1H),4.65(s,1H),3.42(d,2H),3.27-2.96(m,6H),2.47(m,2H),1.38(m,1H),1.05(m,1H)。MS(m/z)385[M+H]+。
N-(1-(5-胺基-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺醯胺基)-1H-吲唑-7-基)吡-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙[3,4]環戊[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺(59D)之合成：
化合物59D係根據用於實施例30之合成所提出的方法製得，其係以59C取代30E及以N-(4-氯-1-甲基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲烷磺醯胺取代30F，以提供標題化合物。MS(m/z)754[M+H]+。
實施例60
(S)-N-(7-(2-(1-胺基-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-6-氯吡啶-3-基)-4-氯-1-甲基-1H-吲唑-3-基)甲烷磺醯胺(60A)之合成：
將2M水性LiOH(7.0毫升，13.98毫莫耳)添加至EtOH(16毫升)中的(S)-N-(1-(6-氯-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺醯胺基)-1H-吲唑-7-基)吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2,2,2-三氟乙醯胺(57D，870毫克，1.40毫莫耳)之溶液中。將反應在微波反應器中以130℃加熱10分鐘。在冷卻時，將反應混合物以2N水性HCl酸化，直到pH 5為止。接著將反應混合物在真空中濃縮且溶解在EtOAc中。將飽和水性NaHCO3添加至溶液中，直到水層為pH 10為止。收集有機層且將水層以EtOAc額外萃取一次。將合併的有機層經Na2SO4乾燥，過濾，在真空中濃縮且以未進一步純化而使用。MS(m/z)526.06[M+H]+。
N-((S)-1-(6-氯-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺醯胺基)-1H-吲唑-7-基)吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙[3,4]環戊[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺(60B)之合成：
將三乙胺(0.32毫升，2.28毫莫耳)、2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙[3,4]環戊[1,2-c]吡唑-1-基)乙酸(30J，0.61毫莫耳)添加至DMA(6毫升)中的粗製(S)-N-(7-(2-(1-胺基-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-6-氯吡啶-3-基)-4-氯-1-甲基-1H-吲唑-3-基)甲烷磺醯胺(60A，400毫克，0.76毫莫耳)之溶液中，接著添 加HATU(173.4毫克，0.46毫莫耳)。將反應混合物在室溫下攪拌15分鐘，接著添加額外的HATU(86.7毫克，0.23毫莫耳)。將反應混合物在室溫下額外攪拌15分鐘。在完成時，將反應混合物在真空中濃縮且以己烷中的0-100%EtOAc溶析之矽膠層析術純化，得到標題化合物(60B)。MS(m/z)790.05[M+H]+。
N-((S)-1-(3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺醯胺基)-1H-吲唑-7-基)-6-(4-甲基哌-1-基)吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙[3,4]環戊[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺(60C)之合成：
將1-甲基哌(28微升，0.253毫莫耳)添加至DMA(0.5毫升)中的N-((S)-1-(6-氯-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺醯胺基)-1H-吲唑-7-基)吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙[3,4]環戊[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺(60B，20毫克，0.025毫莫耳)之溶液中。將反應混合物在130℃下加熱3小時。在冷卻時，將反應混合物過濾且以具有0.1%TFA之水中的5-100%乙腈溶析之反相HPLC純化。將含有產物的部分匯聚且冷凍乾燥，以提供產物的TFA鹽。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 8.47(dd,J=45.5,8.5Hz,1H),7.53(dd,J=14.6,8.6Hz,1H),7.16-6.22(m,7H),4.95-4.88(m,1H),4.83-4.67(m,5H),3.79-3.62(m,2H),3.38(s,2H),3.27-3.20(m,4H),3.20-3.11(m,1H),3.07-3.02(m,4H),3.02-2.90(m,1H),2.62-2.41 (m,2H),1.51-1.37(m,1H),1.10(d,J=31.7Hz,1H)。MS(m/z)854.21[M+H]+。
實施例61
N-(1-(5-胺基-3-(1-甲基-3-(甲基磺醯胺基)-1H-吲唑-7-基)吡-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙[3,4]環戊[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺(61)之合成：
化合物61係根據實施例59之合成中所提出的方法製得，其係以N-(1-甲基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲烷磺醯胺取代N-(4-氯-1-甲基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲烷磺醯胺，以提供17毫克標題：1H NMR(400MHz，甲醇-d4)8.19(d,1H),7.83(d,1H),7.43-6.97(m,2H),6.91-6.24(m,5H),5.29(m,1H),4.66(m,1H),3.42(d,2H),3.26-2.94(m,6H),2.59-2.37(m,2H),1.38(m,1H),1.05(m,1H)。MS(m/z)720[M+H]+。
實施例62
下列者例證在人類中用於治療或預防之代表性醫藥劑型，其含有式I化合物(〝化合物X〞)。
上述調配物可以醫藥技術中熟知的慣用程序獲得。
將所有的參考文獻(包括出版物，專利和專利文件)併入本文以供參考，好像個別併入以供參考。本發明已參考各種特定且較佳的具體實例及技術予以說明。然而，應瞭解可進行許多變化和修改，但是仍歸屬本發明的精神及範圍內。
在本發明的上下文中(尤其在以下申請專利範 圍的上下文中)使用的術語〝a〞與〝an〞和〝the〞及類似的參考應解釋為涵蓋單數和複數二者，除非文中另有其他的指示或與上下文有明顯矛盾。在本文所述之所有方法可以任何適合的順序進行，除非文中另有其他的指示或與上下文另有其他明顯的矛盾。本文所提供之任何及所有實例或例示之語言(諸如較佳的，較佳地)的使用僅意欲進一步例證本發明的內容，且不構成對申請專利範圍的限制。在說明書中沒有任何語言應被解釋為任何未經請求之要素表明為實施本發明所必要的。
在本文說明經請求之本發明的可替代之具體實例，包括本發明者已知用於實施經請求之本發明的最佳模式。在該等之中，所揭示之具體實例的變化將為那些一般熟諳此項技術者在閱讀前述之揭示內容時顯而易見。本發明者期望熟諳之技術人員在適當時使用該等變化(例如，改變或組合特徵或具體實例)且本發明者意欲使本發明可以除了本文具體說明以外的其他方式實施。
因此，本發明包括在按適用法律所准許的本文所附之申請專利範圍中所列舉之主題的所有修改及同等物。而且，上述要素以其所有可能的變化形式之任何組合皆包括於本發明，除非在本文另有其他指示或與上下文另有其他明顯的矛盾。
將個別數值的使用以近似值陳述，好像在值前面的用詞〝約(about)〞或〝大約地(approximately)〞。同樣地，將本申請案中所指定之各種範圍內的數值以近似 值陳述，好像在所陳述之範圍內的最小值及最大值二者前面的該用詞〝約〞或〝大約地〞，除非另有其他明確的指示。在此方式中，可使用超過或低於所陳述之範圍的變化來達成實質上與範圍內的值相同的結果。在提及數值時，如本文所使用之術語〝約〞及〝大約地〞對一般熟諳與所揭示之主題最密切相關的技術或與討論之範圍或要素有關的技術之人員而言，其應具有平易且普通的意義。擴大嚴格的數值邊界的量係取決於許多因素而定。例如，一些可考慮的因素包括要素的重要程度及/或給定的變化量對所請求之主題性能具有的影響，以及那些熟諳此項技術者已知的其他考慮。如本文所使用，對不同的數值使用差別的有效數位之量不意味著限制怎樣使用該用詞〝約〞或〝大約地〞有助於擴大特定數值或範圍。因此，一般的情況下，〝約〞或〝大約地〞使數值擴大。揭示之範圍亦意欲為連續範圍，包括在最小與最大值之間的每個值加上由使用術語〝約〞所供給之擴大範圍。因此，值之範圍的列舉在本文僅意欲充當個別提及之每一單獨的值落在該範圍內的速記方法，除非本文另有其他指示，且將每一單獨的值併入說明書中，好像其個別列舉於本文中。
應瞭解可由本文所揭示之數據的任一者所構成或所衍生之任何範圍、比率及比率的範圍代表本發明進一步的具體實例，且包括為本發明的一部分，好像該等經明確地提出。這包括可構成包括或不包含有限的上限和/或下限之範圍。因此，一般熟諳與特定的範圍、比率及比 率的範圍最密切相關的技術之人員將理解此等值係明確地衍生自本文中所呈示之數據。

Claims (73)

  1. 一種式I化合物： 其中：A為具有1或2個氮原子之6-員雜芳基，其中該6-員雜芳基經一個Z1基團在所示位置上取代、經一個Z2基團取代及隨意地經一或多個Z3基團取代；R1為芳基、雜芳基或雜環，其中R1的任何芳基、雜芳基或雜環隨意地經一或多個Z4基團取代；R2為苯基、5-員雜芳基、6-員雜芳基或(C3-C7)碳環，其中R2的任何苯基、5-員雜芳基、6-員雜芳基或(C3-C7)碳環隨意地經一或多個Z5基團取代；各個R3a和R3b係獨立選自H、鹵素、(C1-C3)烷基和(C1-C3)鹵烷基，或R3a係選自H、(C1-C3)烷基和(C1-C3)鹵烷基且R3b係選自-OH和-CN；Z1係選自芳基、雜芳基和雜環，其中Z1的任何芳基、雜芳基和雜環隨意地經一或多個Z1a或Z1b取代；各個Z1a係獨立選自(C3-C7)碳環、芳基、雜芳基、雜環、鹵素、-CN、-ORn1、-OC(O)Rp1、-OC(O)NRq1Rr1 、-SRn1、-S(O)Rp1、-S(O)2OH、-S(O)2Rp1、-S(O)2NRq1Rr1、-NRq1Rr1、-NRn1CORp1、-NRn1CO2Rp1、-NRn1CONRq1Rr1、-NRn1S(O)2Rp1、-NRn1S(O)2ORp1、-NRn1S(O)2NRq1Rr1、NO2、-C(O)Rn1、-C(O)ORn1、-C(O)NRq1Rr1和-S(O)2NRn1CORp1，其中Z1a的任何(C3-C7)碳環、芳基、雜芳基和雜環隨意地經一或多個Z1c或Z1d基團取代；各個Z1b係獨立選自(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基和(C2-C8)炔基，其中Z1b的任何(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基和(C2-C8)炔基隨意地經一或多個Z1c基團取代；各個Z1c係獨立選自(C3-C7)碳環、芳基、雜芳基、雜環、鹵素、-CN、-ORn2、-OC(O)Rp2、-OC(O)NRq2Rr2、-SRn2、-S(O)Rp2、-S(O)2OH、-S(O)2Rp2、-S(O)2NRq2Rr2、-NRq2Rr2、-NRn2CORp2、-NRn2CO2Rp2、-NRn2CONRq2Rr2、-NRn2S(O)2Rp2、-NRn2S(O)2ORp2、-NRn2S(O)2NRq2Rr2、NO2、-C(O)Rn2、-C(O)ORn2、-C(O)NRq2Rr2、鹵芳基、鹵雜芳基、鹵雜環和(C1-C8)雜烷基；各個Z1d係獨立選自(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基和(C1-C8)鹵烷基；各個Rn1係獨立選自H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C3-C7)碳環、雜環、雜芳基和芳基，其中Rn1的任何(C3-C7)碳環、芳基、雜芳基和雜環隨意地經一或多個Z1c或Z1d基團取代，及其中Rn1的任何(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基和(C2-C8)炔基隨意地經一或多個Z1c基團取代； 各個Rp1係獨立選自(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C3-C7)碳環、雜環、雜芳基和芳基，其中Rp1的任何(C3-C7)碳環、芳基、雜芳基和雜環隨意地經一或多個Z1c或Z1d基團取代，及其中Rp1的任何(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基和(C2-C8)炔基隨意地經一或多個Z1c基團取代；Rq1和Rr1各自獨立選自H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C3-C7)碳環、雜環、雜芳基和芳基，其中Rq1或Rr1的任何(C3-C7)碳環、芳基、雜芳基和雜環隨意地經一或多個Z1c或Z1d基團取代，及其中Rq1或Rr1的任何(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基和(C2-C8)炔基隨意地經一或多個Z1c基團取代，或Rq1和Rr1與彼等連接的氮一起形成5、6或7-員雜環，其中該5、6或7-員雜環隨意地經一或多個Z1c或Z1d基團取代；各個Rn2係獨立選自H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C3-C7)碳環、雜環、雜芳基、芳基、鹵芳基、鹵雜芳基、鹵雜環、(C1-C8)鹵烷基和(C1-C8)雜烷基；各個Rp2係獨立選自(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C3-C7)碳環、雜環、雜芳基、芳基、鹵芳基、鹵雜芳基、鹵雜環、(C1-C8)鹵烷基和(C1-C8)雜烷基；Rq2和Rr2各自獨立選自H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C3-C7)碳環、雜環、雜芳基、芳基、鹵芳基、鹵雜芳基、鹵雜環、(C1-C8)鹵烷基和(C1-C8)雜烷基，或Rq2和Rr2與彼等連接的氮一起形成5、6或7-員 雜環；Z2係選自-ORs3-OC(O)Rp3、-OC(O)NRq3Rr3、-SRn3、-S(O)Rp3、-S(O)2Rp3、-S(O)2NRq3Rr3 -NRq3Rr3、-NRn3CORp3、-NRn3CO2Rp3、-NRn3S(O)2Rp3、-NRn3S(O)2ORp3和-NRn3S(O)2NRq3Rr3；各個Z2a係獨立選自(C3-C7)碳環、芳基、雜芳基、雜環、鹵素、-CN、-ORn4、-OC(O)Rp4、-OC(O)NRq4Rr4、-SRn4、-S(O)Rp4、-S(O)2OH、-S(O)2Rp4、-S(O)2NRq4Rr4、-NRq4Rr4、-NRn4CORp4、-NRn4CO2Rp4、-NRn4CONRq4Rr4、-NRn4S(O)2Rp4、-NRn4S(O)2ORp4、-NRn4S(O)2NRq4Rr4、NO2、-C(O)Rn4、-C(O)ORn4、-C(O)NRq4Rr4，其中Z2a的任何(C3-C7)碳環、芳基、雜芳基和雜環隨意地經一或多個Z2b或Z2c基團取代；各個Z2b係獨立選自(C1-C4)烷基、(C1-C4)雜烷基和(C1-C4)鹵烷基；各個Z2c係獨立選自鹵素、-CN、-ORn4、-OC(O)Rp4、-OC(O)NRq4Rr4、-SRn4、-S(O)Rp4、-S(O)2OH、-S(O)2Rp4、-S(O)2NRq4Rr4、-NRq4Rr4、-NRn4CORp4、-NRn4CO2Rp4、-NRn4CONRq4Rr4、-NRn4S(O)2Rp4、-NRn4S(O)2ORp4、-NRn4S(O)2NRq4Rr4、NO2、-C(O)Rn4、-C(O)ORn4、-C(O)NRq4Rr4；各個Rn3係獨立選自H、(C1-C4)烷基、(C2-C4)烯基、(C2-C4)炔基、(C3-C7)碳環、雜環、雜芳基和芳基，其中Rn3的任何(C3-C7)碳環、芳基、雜芳基和雜環隨意地經一 或多個Z2b或Z2c基團取代，及其中Rn3的任何(C1-C4)烷基、(C2-C4)烯基或(C2-C4)炔基隨意地經一或多個Z2a基團取代；各個Rp3係獨立選自(C1-C4)烷基、(C1-C4)鹵烷基、(C2-C4)烯基、(C2-C4)炔基、(C3-C7)碳環、雜環、雜芳基和芳基，其中Rp3的任何(C3-C7)碳環、芳基、雜芳基和雜環隨意地經一或多個Z2b或Z2c基團取代，及其中Rp3的任何(C1-C4)烷基、(C2-C4)烯基和(C2-C4)炔基隨意地經一或多個Z2a基團取代；Rq3和Rr3各自獨立選自H、(C1-C4)烷基、(C2-C4)烯基、(C3-C7)碳環、雜環、雜芳基和芳基，其中Rq3或Rr3的任何(C3-C7)碳環、芳基、雜芳基和雜環隨意地經一或多個Z2b或Z2c基團取代，及其中Rq3或Rr3的任何(C1-C4)烷基和(C2-C4)烯基隨意地經一或多個Z2a基團取代，或Rq3和Rr3與彼等連接的氮一起形成雜環或雜芳基，其中該雜環或雜芳基隨意地經一或多個Z2b或Z2c基團取代；各個Rs3係獨立選自(C2-C4)烯基、(C2-C4)炔基、(C3-C7)碳環、雜環、雜芳基和芳基，其中Rs3的任何(C3-C7)碳環、芳基、雜芳基和雜環隨意地經一或多個Z2b或Z2c基團取代，及其中Rs3的任何(C2-C4)烯基或(C2-C4)炔基隨意地經一或多個Z2a基團取代，或Rs3為經一或多個Z2a基團取代之(C1-C4)烷基；各個Rn4係獨立選自H、(C1-C4)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C1-C4)鹵烷基和(C1-C4)雜烷基； 各個Rp4係獨立選自(C1-C8)烷基、(C2-C4)烯基、(C2-C4)炔基、(C1-C4)鹵烷基和(C1-C4)雜烷基；及Rq4和Rr4各自獨立選自H、(C1-C4)烷基、(C2-C4)烯基、(C2-C4)炔基、(C1-C4)鹵烷基和(C1-C4)雜烷基；各個Z3係獨立選自鹵素、(C1-C4)烷基、-OH、-CN、(C1-C4)雜烷基和(C1-C4)鹵烷基；各個Z4係獨立選自(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C3-C7)碳環、芳基、雜芳基、雜環、鹵素、-CN、-ORn5、-OC(O)Rp5、-OC(O)NRq5Rr5、-SRn5、-S(O)Rp5、-S(O)2OH、-S(O)2Rp5、-S(O)2NRq5Rr5、-NRq5Rr5、-NRn5CORp5、-NRn5CO2Rp5、-NRn5CONRq5Rr5、-NRn5S(O)2Rp5、-NRn5S(O)2ORp5、-NRn5S(O)2NRq5Rr5、NO2、-C(O)Rn5、-C(O)ORn5、-C(O)NRq5Rr5和-B(ORq5)(ORr5)，其中Z4的任何(C3-C7)碳環、芳基、雜芳基和雜環隨意地經一或多個Z4a或Z4b基團取代，及其中Z4的任何(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基和(C2-C8)炔基隨意地經一或多個Z4a基團取代；各個Z4a係獨立選自(C3-C7)碳環、芳基、雜芳基、雜環、鹵素、-CN、-ORn6、-OC(O)Rp6、-OC(O)NRq6Rr6、-SRn6、-S(O)Rp6、-S(O)2OH、-S(O)2Rp6、-S(O)2NRq6Rr6、-NRq6Rr6、-NRn6CORp6、-NRn6CO2Rp6、-NRn6CONRq6Rr6、-NRn6S(O)2Rp6、-NRn6S(O)2ORp6、-NRn6S(O)2NRq6Rr6、NO2、-C(O)Rn6、-C(O)ORn6和-C(O)NRq6Rr6，其中Z4a的任何(C3-C7)碳環、芳基、雜芳基和雜環隨意地經一或多個 Z4c或Z4d基團取代；各個Z4b係獨立選自(C1-C4)烷基、(C2-C4)烯基和(C2-C4)炔基，其中Z4b的任何(C1-C4)烷基、(C2-C4)烯基和(C2-C4)炔基隨意地經一或多個Z4c基團取代；各個Z4c係獨立選自(C3-C7)碳環、芳基、雜芳基、雜環、鹵素、-CN、-ORn7、-OC(O)Rp7、-OC(O)NRq7Rr7、-SRn7、-S(O)Rp7、-S(O)2OH、-S(O)2Rp7、-S(O)2NRq7Rr7、-NRq7Rr7、-NRn7CORp7、-NRn7CO2Rp7、-NRn7CONRq7Rr7、-NRn7S(O)2Rp7、-NRn7S(O)2ORp7、-NRn7S(O)2NRq7Rr7、NO2、-C(O)Rn7、-C(O)ORn7、-C(O)NRq7Rr7、鹵芳基、鹵雜芳基、鹵雜環和(C1-C4)雜烷基；各個Z4d係獨立選自(C1-C4)烷基、(C2-C4)烯基、(C2-C4)炔基和(C1-C4)鹵烷基；各個Rn5係獨立選自H、(C1-C4)烷基、(C2-C4)烯基、(C2-C4)炔基、(C3-C7)碳環、雜環、雜芳基和芳基，其中Rn5的任何(C3-C7)碳環、芳基、雜芳基和雜環隨意地經一或多個Z4a或Z4b基團取代，及其中Rn5的任何(C1-C4)烷基、(C2-C4)烯基和(C2-C4)炔基隨意地經一或多個Z4a基團取代；各個Rp5係獨立選自(C1-C4)烷基、(C2-C4)烯基、(C2-C4)炔基、(C3-C7)碳環、雜環、雜芳基和芳基，其中Rp5的任何(C3-C7)碳環、芳基、雜芳基或雜環隨意地經一或多個Z4a或Z4b基團取代，及其中Rp5的任何(C1-C4)烷基、(C2-C4)烯基或(C2-C4)炔基隨意地經一或多個Z4a基團取 代；Rq5和Rr5各自獨立選自H、(C1-C4)烷基、(C2-C4)烯基、(C2-C4)炔基、(C3-C7)碳環、雜環、雜芳基和芳基，其中Rq5或Rr5的任何(C3-C7)碳環、芳基、雜芳基和雜環隨意地經一或多個Z4a或Z4b基團取代，及其中Rq5或Rr5的任何(C1-C4)烷基、(C2-C4)烯基和(C2-C4)炔基隨意地經一或多個Z4a基團取代，或Rq5和Rr5與彼等連接的氮一起形成5、6或7-員雜環，其中該5、6或7-員雜環隨意地經一或多個Z4a或Z4b基團取代；各個Rn6係獨立選自H、(C1-C4)烷基、(C2-C4)烯基、(C2-C4)炔基、(C3-C7)碳環、雜環、雜芳基和芳基，其中Rn6的任何(C3-C7)碳環、芳基、雜芳基和雜環隨意地經一或多個Z4c或Z4d基團取代，及其中Rn6的任何(C1-C4)烷基、(C2-C4)烯基和(C2-C4)炔基隨意地經一或多個Z4c基團取代；各個Rp6係獨立選自(C1-C4)烷基、(C2-C4)烯基、(C2-C4)炔基、(C3-C7)碳環、雜環、雜芳基和芳基，其中Rp6的任何(C3-C7)碳環、芳基、雜芳基和雜環隨意地經一或多個Z4c或Z4d基團取代，及其中Rp6的任何(C1-C4)烷基、(C2-C4)烯基和(C2-C4)炔基隨意地經一或多個Z4c基團取代；Rq6和Rr6各自獨立選自H、(C1-C4)烷基、(C2-C4)烯基、(C2-C4)炔基、(C3-C7)碳環、雜環、雜芳基和芳基，其中Rq6或Rr6的任何(C3-C7)碳環、芳基、雜芳基和雜環隨 意地經一或多個Z4c或Z4d基團取代，及其中Rq6或Rr6的任何(C1-C4)烷基、(C2-C4)烯基和(C2-C4)炔基隨意地經一或多個Z4c基團取代，或Rq6和Rr6與彼等連接的氮一起形成5、6或7-員雜環，其中該5、6或7-員雜環隨意地經一或多個Z4c或Z4d基團取代；各個Rn7係獨立選自H、(C1-C4)烷基、(C2-C4)烯基、(C2-C4)炔基、(C3-C7)碳環、雜環、雜芳基、芳基、鹵芳基、鹵雜芳基、鹵雜環、(C1-C4)鹵烷基和(C1-C4)雜烷基；各個Rp7係獨立選自(C1-C4)烷基、(C2-C4)烯基、(C2-C4)炔基、(C3-C7)碳環、雜環、雜芳基、芳基、鹵芳基、鹵雜芳基、鹵雜環、(C1-C4)鹵烷基和(C1-C4)雜烷基；Rq7和Rr7各自獨立選自H、(C1-C4)烷基、(C2-C4)烯基、(C2-C4)炔基、(C3-C7)碳環、雜環、雜芳基、芳基、鹵芳基、鹵雜芳基、鹵雜環、(C1-C4)鹵烷基和(C1-C4)雜烷基，或Rq7和Rr7與彼等連接的氮一起形成5、6或7-員雜環；各個Z5係獨立選自(C1-C6)烷基、鹵素、-CN和-ORn8，其中Z5的任何(C1-C6)烷基隨意地經一或多個鹵素取代；及各個Rn8係獨立選自H、(C1-C3)烷基、(C1-C3)鹵烷基和(C3-C7)碳環；或其鹽。
  2. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中R3a和R3b各自為H。
  3. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中R2為苯基或5-員雜芳基，其中R2的任何苯基或5-員雜芳基隨意地經一或多個Z5基團取代。
  4. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中R2為苯基或5-員雜芳基，其中R2的任何苯基或5-員雜芳基隨意地經兩個Z5基團取代。
  5. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中R2為隨意地經一或多個Z5基團取代之苯基。
  6. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中R2為隨意地經兩個Z5基團取代之苯基。
  7. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中各個Z5為鹵基。
  8. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中各個Z5為氟。
  9. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中R2為3,5-二氟苯基。
  10. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其為式Id化合物： 或其鹽。
  11. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其為式Ie化合物： 或其鹽。
  12. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中A為吡啶基、嘧啶基、吡基或嗒基，其中A的任何吡啶基、嘧啶基、吡基或嗒基經一個Z1基團取代、經一個Z2基團取代及隨意地經一或多個Z3基團取代。
  13. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中A為吡啶基或嘧啶基，其中A的任何吡啶基或嘧啶基經一個Z1基團取代、經一個Z2基團取代及隨意地經一或多個Z3基團取代。
  14. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中A隨意地經一個Z3基團取代。
  15. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中A為： 其中各個Z3a係獨立選自H或Z3。
  16. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中A係選自： 其中各個Z3a係獨立選自H和Z3。
  17. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中A為： 其中各個Z3a係獨立選自H和Z3。
  18. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中A為： 其中Z3a係選自H和Z3。
  19. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中A為： 其中Z3a係選自H和Z3。
  20. 根據申請專利範圍第15項之化合物，其中各個Z3a為H。
  21. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中Z1係選自苯基、單環-雜芳基和雙環-雜環，其中Z1的任何苯基、單環-雜芳基和雙環-雜環隨意地經一或多個Z1a或Z1b基團取代。
  22. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中Z1係選自苯基、單環-雜芳基和雙環-雜環，其中該單環-雜芳基和雙環-雜環在環系統中具有2-12個碳原子及1-5個雜原子，及其中Z1的任何苯基、單環-雜芳基和雙環-雜環隨意地經一或多個Z1a或Z1b基團取代。
  23. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中Z1係選自苯基、單環-雜芳基和雙環-雜環，其中該單環-雜芳基和雙環-雜環在環系統中具有4-8個碳原子及1-3個雜原子，及其中Z1的任何苯基、單環-雜芳基和雙環-雜環隨意地經一或多個Z1a或Z1b基團取代。
  24. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中Z1係選自苯基、異吲哚啉-1-酮和吡啶基，其中Z1的任何苯基、異吲哚啉-1-酮和吡啶基隨意地經一或多個Z1a或Z1b基團取代。
  25. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中Z1為苯基，其中該苯基隨意地經一或多個Z1a或Z1b基團取代。
  26. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中Z1隨意地經1至3個Z1a或Z1b基團取代。
  27. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中各個Z1a係獨立為鹵素、-ORn1、-S(O)2NRq1Rr1、-NRq1Rr1、-NRn1S(O)2Rp1或-C(O)NRq1Rr1，及各個Z1b為(C1-C3)烷基，其中Z1b的任何(C1-C3)烷基隨意地經一個Z1c基團取代。
  28. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中各個Z1a係獨立選自鹵素、-ORn1、-S(O)2NRq1Rr1和-C(O)NRq1Rr1，及各個Z1b為(C1-C8)烷基，其中Z1b的任何(C1-C8)烷基隨意地經一或多個Z1c基團取代。
  29. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中各個Z1a係獨立為鹵素、-ORn1、-S(O)2NRq1Rr1或-C(O)NRq1Rr1， 及各個Z1b為(C1-C8)烷基，其中Z1b的任何(C1-C4)烷基隨意地經1至3個Z1c基團取代。
  30. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中Z1c為-ORn2。
  31. 根據申請專利範圍第30項之化合物，其中各個Rn2係獨立為H、(C1-C3)烷基、芳基或(C1-C3)鹵烷基。
  32. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中Rq1和Rr1各自為H，Rn1為苯基或(C1-C8)烷基，其中Rn1的任何(C1-C8)烷基隨意地經一或多個鹵素取代，及Rn2為H。
  33. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中Z1係選自：
  34. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中Z1為：
  35. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中Z2係選自-OC(O)Rp3和-NRq3Rr3。
  36. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中Z2為-OC(O)Rp3。
  37. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中Rp3為(C1-C4)烷基，其中任何(C1-C4)烷基隨意地經一或多個Z2a基團取代。
  38. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中Rp3為(C1-C4)烷基。
  39. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中Z2為-NRq3Rr3。
  40. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中Rq3和Rr3各自獨立選自H、(C1-C4)烷基和雜環，其中Rq3或Rr3的任何雜環隨意地經一或多個Z2b或Z2c基團取代，及其中Rq3或Rr3的任何(C1-C4)烷基隨意地經一或多個Z2a基團取代，或Rq3和Rr3與彼等連接的氮一起形成雜環或雜芳基，其中該雜環或雜芳基隨意地經一或多個Z2b或Z2c基團取代。
  41. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中Rq3和Rr3各自獨立選自H、(C1-C4)烷基和單環雜環，其中Rq3或Rr3的任何單環雜環隨意地經一或多個Z2b或Z2c基團取代，及其中Rq3或Rr3的任何(C1-C4)烷基隨意地經一或多個Z2a基團取代，或Rq3和Rr3與彼等連接的氮一起形成單環雜環、雙環雜環或單環雜芳基，其中該單環雜環、雙環雜環或單環雜芳基隨意地經一或多個Z2b或Z2c基團取代。
  42. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中Rq3和Rr3各自獨立選自H、(C1-C4)烷基和單環雜環，其中該單環雜環在環系統中具有1-5個碳原子及1-4個雜原子，其中Rq3或Rr3的任何單環雜環隨意地經一或多個Z2b或Z2c基團取代，及其中Rq3或Rr3的任何(C1-C4)烷基隨意地經一或多個Z2a基團取代，或Rq3和Rr3與彼等連接的氮一起形成單環雜環、雙環雜環或單環雜芳基，其中該單環-雜芳基、單環-雜環和雙環-雜環在環系統中具有1-8個碳原子和1-4個雜原子，及其中單環雜環、雙環雜環或單環雜芳基隨意地經一或多個Z2b或Z2c基團取代。
  43. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中各個Z2a係獨立選自(C3-C7)碳環、單環雜芳基、單環雜環、-ORn4和-NRq4Rr4，其中Z2a的任何(C3-C7)碳環、雜芳基和雜環隨意地經一或多個Z2b或Z2c基團取代。
  44. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中各個Z2a係獨立選自(C3-C7)碳環、單環雜芳基、單環雜環、-ORn4和-NRq4Rr4，其中該單環雜芳基和單環雜環在環系統中具有1-5個碳原子及1-4個雜原子，其中Z2a的任何(C3-C7)碳環、雜芳基和雜環隨意地經一或多個Z2b或Z2c基團取代，及其中各個Z2c為-ORn4。
  45. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中各個Rn4係獨立選自H、(C1-C4)烷基和(C1-C4)雜烷基，及其中Rq4和Rr4各自為(C1-C4)烷基。
  46. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中Z2係選 自：
  47. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中A係選自：
  48. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中R1為雜芳基，其中R1的任何雜芳基隨意地經一或多個Z4基團取代。
  49. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中R1為雙環-雜芳基或三環-雜芳基，其中R1的任何雙環-雜芳基或三環-雜芳基隨意地經一或多個Z4基團取代。
  50. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中R1為雙環-雜芳基，其中R1的任何雙環-雜芳基隨意地經一或多個Z4基團取代。
  51. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中R1為雙環-雜芳基，其中R1的雙環-雜芳基含有至少一個部分不飽和環，及其中R1的任何雙環-雜芳基隨意地經一或多個Z4 基團取代。
  52. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中R1為雙環-雜芳基或三環-雜芳基，其中該雙環-雜芳基或三環-雜芳基在環系統中具有4-9個碳原子及1-5個雜原子，及其中R1的任何雙環-雜芳基或三環-雜芳基隨意地經一或多個Z4基團取代。
  53. 根據申請專利範圍第49項之化合物，其中該雙環-雜芳基或三環-雜芳基在環系統中具有9個碳原子及1或2個雜原子。
  54. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中R1為雙環-雜芳基，其中該雙環-雜芳基在環系統中具有4-9個碳原子及1-5個雜原子，及其中R1的任何雙環-雜芳基隨意地經一或多個Z4基團取代。
  55. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中R1為雙環-雜芳基，其中該雙環-雜芳基在環系統中具有6-9個碳原子及1-3個雜原子，及其中R1的任何雙環-雜芳基隨意地經一或多個Z4基團取代。
  56. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中R1係選自吲哚基和4,5,6,7-四氫-吲唑基，其中R1的任何吲哚基和4,5,6,7-四氫-吲唑基隨意地經一或多個Z4基團取代。
  57. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中R1係選自吲哚-3-基和4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-1-基，其中R1的任何吲哚-3-基和4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-1-基隨意地經一或多個Z4基團取代。
  58. 根據申請專利範圍第54項之化合物，其中該雙環-雜芳基在環系統中具有9個碳原子及1或2個雜原子。
  59. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中R1隨意地經2至5個Z4基團取代。
  60. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中各個Z4係獨立選自(C1-C6)烷基和鹵素，其中Z4的任何(C1-C6)烷基隨意地經一或多個鹵素取代。
  61. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中各個Z4係獨立為(C1-C3)烷基或鹵素，其中Z4的任何(C1-C3)烷基隨意地經1-3個鹵素取代。
  62. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中各個Z4係獨立選自氟、三氟甲基和二氟甲基。
  63. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中R1係選自：
  64. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其係選自： 及其鹽類。
  65. 一種化合物，其中該化合物為： 及其醫藥上可接受之鹽類。
  66. 一種式If化合物： A為吡啶基、嘧啶基、吡基或嗒基，其中A的任何吡啶基、嘧啶基、吡基或嗒基經一個Z1基團取代、經一個Z2基團取代及隨意地經Z3基團取代； R1為，，或；Z1為芳基、雜芳基或雜環，其中Z1的任何芳基、雜芳基和雜環隨意地經(C1-C8)烷基、酮基、鹵素、-C(O)NH2、-NHS(O)2CH3或-N(COCH3)(S(O)2CH3)取代；Z2為-NRq3Rr3、-NHCORp3、-NHCO2Rp3、-NHS(O)2Rp3、-NHS(O)2ORp3、-NHS(O)2NRq3Rr3或-SCH3；Rq3和Rr3各自獨立為H或(C1-C4)烷基，其中Rq3或Rr3的任何(C1-C4)烷基隨意地經-OH取代，或Rq3和Rr3與彼等連接的氮一起形成雜環或雜芳基，其中該雜環或雜芳基隨意地經(C1-C4)烷基、-OH、-NH2或酮基取代；Rp3為(C1-C4)烷基或(C1-C4)鹵烷基；及各個Z3係獨立為鹵素、(C1-C4)烷基、-OH、-CN、(C1-C4)雜烷基或(C1-C4)鹵烷基；或其醫藥上可接受之鹽。
  67. 一種醫藥組成物，其包含如申請專利範圍第1-66項中任一項之式I化合物，或其醫藥上可接受之鹽，及醫藥上可接受之載劑。
  68. 一種用於治療哺乳動物的反轉錄病毒科病毒感染之醫藥組成物，其包含治療有效量的申請專利範圍第1-66項中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽。
  69. 根據申請專利範圍第68項之醫藥組成物，其中該 反轉錄病毒科病毒感染為HIV病毒感染。
  70. 一種用於治療哺乳動物的HIV感染之醫藥組成物，其包含治療有效量的如申請專利範圍第1-66項中任一項之式I化合物或其醫藥上可接受之鹽與治療有效量的一或多種額外的治療劑之組合，該一或多種額外的治療劑係選自由下列所組成之群組：HIV蛋白酶抑制化合物、HIV非核苷反轉錄酶抑制劑、HIV核苷反轉錄酶抑制劑、HIV核苷酸反轉錄酶抑制劑、HIV整合酶抑制劑、gp41抑制劑、CXCR4抑制劑、gp120抑制劑、CCR5抑制劑、殼體聚合抑制劑、及其他供治療HIV之藥物，及其組合。
  71. 一種如申請專利範圍第1-66項中任一項之式I化合物或其醫藥上可接受之鹽，其係用於醫學療法。
  72. 一種如申請專利範圍第1-66項中任一項之式I化合物或其醫藥上可接受之鹽，其係用於反轉錄病毒科病毒感染或HIV病毒感染之預防性或治療性處置。
  73. 一種如申請專利範圍第1-66項中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽的用途，其係用於製造供治療哺乳動物的反轉錄病毒科病毒感染或HIV病毒感染之藥劑。
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