TW201440817A - 經口投予用吸附劑及腎疾病治療劑及肝疾病治療劑 - Google Patents
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Abstract
本發明之目的在於提供一種可於膽汁酸之存在下大量地吸附色胺酸或吲哚酚硫酸之經口投予用吸附劑。上述課題可藉由經口投予用吸附劑而解決，該經口投予用吸附劑之特徵在於包含球狀活性碳，該球狀活性碳之平均鬆密度為0.4~0.6 g/mL，由利用氮吸附法之SF法所求出之細孔直徑1.5~2.0 nm之細孔體積滿足式(1)y＞6×10-8x2-9×10-5x+0.0241(1)[式中，y表示由利用氮吸附法之SF法所求出之細孔直徑1.5~2.0 nm之細孔體積(mL/g)，x表示BET比表面積(m2/g)]。
Description
本發明係關於一種包含賦活之進展度(賦活度)不同之球狀活性碳的含球狀活性碳之經口投予用吸附劑。又，本發明係關於一種以上述經口投予用吸附劑作為有效成分之腎疾病治療或預防劑及肝疾病治療或預防劑。本發明之經口投予用吸附劑由於在高濃度之膽汁酸存在下對於作為體內有毒之毒性物質(Toxin)之吲哚酚硫酸及作為其前驅物之色胺酸的吸附能力較高，因此可於自經口攝取至體外排出之體內滯留期間內吸附較多之毒性物質。
腎功能或肝功能之缺損患者等由於伴隨於該等之臟器功能障礙而在血液中等體內累積或產生有害之毒性物質，因此會引起尿毒症或意識障礙等腦病。該等之患者數顯示逐年增加之傾向，故而開發具有代替該等缺損臟器將毒性物質去除至體外之功能的臟器代用設備或治療藥成為重要課題。現在，作為人工腎臟，利用血液透析進行之有毒物質之去除方式最為普及。然而，此種血液透析型人工腎臟係使用特殊之裝置，故而就安全管理方面而言需要專業技術者，且具有由血液之體外取出所致之患者之肉體、精神及經濟上之負擔較高等缺點，未必令人滿意。
作為解決該等缺點之方法，開發並利用可經口服用並可治療腎
臟或肝臟之功能障礙的經口吸附劑(專利文獻1)。該經口吸附劑包含具有特定官能基之多孔性球形碳質物質(即球狀活性碳)，可作為對活體之安全性或穩定性較高、同時即便於腸內之膽汁酸之存在下有毒物質(即，β-胺基異丁酸、γ-胺基正丁酸、二甲胺及章魚胺)之吸附性亦優異、並且具有消化酶等腸內有益成分之吸附較少之有益之選擇吸附性、又，便秘等副作用較少的經口治療藥而廣泛地臨床應用於例如肝腎功能障礙患者。再者，上述專利文獻1中所記載之吸附劑係藉由以石油瀝青等瀝青類作為碳源製備球狀活性碳後進行氧化處理及還原處理而製造。
另一方面，已知慢性腎功能衰竭患者存在血清中之吲哚酚硫酸濃度增加至正常者之約60倍之情況，亦已知藉由上述專利文獻1中所記載之經口吸附劑之投予而降低上述血清中吲哚酚硫酸濃度而延緩腎功能衰竭之進展(非專利文獻1及2)。
[專利文獻1]日本專利特公昭62-11611號公報
[專利文獻2]日本專利特開2006-131461號公報
[專利文獻3]日本專利特開2008-303193號公報
[非專利文獻1]日腎誌，第XXXII卷第6號(1990)第65-71頁
[非專利文獻2]臨床透析，Vol.14，No.4(1998)，第433-438頁
於包含球狀活性碳之經口吸附劑中，吸附毒性物質為極為重要之特性，尤其重要的是於腸內環境下將作為慢性腎功能衰竭患者內之毒性物質之吲哚酚硫酸及作為其前驅物之色胺酸儘可能大量且迅速地
吸附、去除。即，於人之腸內大量存在各種物質，尤其是存在大量膽汁酸(15mM)。因此，較理想為存在大量膽汁酸之小腸內之毒性物質之吸附能力優異的球狀活性碳。
本發明之目的在於提供一種可於膽汁酸之存在下大量地吸附色胺酸或吲哚酚硫酸之經口投予用吸附劑。
本發明者對可於高濃度之膽汁酸共存下吸附、去除大量有害物質之經口吸附劑進行了潛心開發，結果發現藉由鬆密度較小且比表面積較大之表面未改質球狀活性碳或表面改質球狀活性碳，可獲得於膽汁酸共存下亦顯示優異之吸附能力之經口吸附劑。然而，鬆密度較小之球狀活性碳因碳化產率較低而存在製造成本變高之缺點。進而，吸附劑之每單位重量之體積增加，故而對以經口投予用吸附劑服用之患者而言，產生難以服用之缺點。因此，期待考慮到製造成本及患者之服用之容易性的吸附能力之提昇。
本發明者進一步進行研究，發現藉由使用包含賦活度不同之球狀活性碳(賦活度具有分佈)的含球狀活性碳(以下有時稱為「賦活度分佈球狀活性碳」)之經口投予用吸附劑而獲得於膽汁酸共存下顯示更優異之吸附能力之經口投予用吸附劑。本發明之經口投予用吸附劑與包含具有相同之平均鬆密度之先前公知之均勻鬆密度之球狀活性碳、即賦活度不具有分佈之球狀活性碳(以下有時稱為「賦活度無分佈球狀活性碳」)的經口投予用吸附劑相比，膽汁酸共存下之有害物質之吸附、去除能力優異。
即，於平均鬆密度相同之情形時，本發明之經口投予用吸附劑與先前之經口投予用吸附劑相比，毒性物質之吸附能力優異，故而可不增加每單位重量之體積而於小腸管內吸附大量有害物質，可減少患者所服用之體積。
本發明係基於上述見解者。
即，本發明係關於[1]一種經口投予用吸附劑，其特徵在於包含球狀活性碳，該球狀活性碳之平均鬆密度為0.4~0.6g/mL，且由利用氮吸附法之SF法所求出之細孔直徑1.5~2.0nm之細孔體積滿足式(1)y>6×10-8x2-9×10-5x+0.0241(1)[式中，y表示由利用氮吸附法之SF法所求出之細孔直徑1.5~2.0nm之細孔體積(mL/g)，x表示BET比表面積(m2/g)]；[2]一種經口投予用吸附劑，其特徵在於包含如下球狀活性碳：該球狀活性碳之平均鬆密度為0.4~0.6g/mL，且係藉由將超過平均鬆密度之鬆密度之球狀活性碳5重量%以上、及未達平均鬆密度之鬆密度之球狀活性碳5重量%以上混合而獲得；[3]如[1]或[2]記載之經口投予用吸附劑，其中上述球狀活性碳為具有0.30meq以上之總酸性基之表面改質球狀活性碳、或具有未達0.30meq之總酸性基之表面未改質球狀活性碳；[4]如[3]記載之經口投予用吸附劑，其中上述表面改質球狀活性碳具有0.30meq/g~1.20meq/g之總酸性基及0.20meq/g~0.9meq/g之總鹼性基；[5]一種腎疾病治療或預防劑，其包含如[1]至[4]中任一項記載之經口投予用吸附劑作為有效成分；或[6]一種肝疾病治療或預防劑，其包含如[1]至[4]中任一項記載之經口投予用吸附劑作為有效成分。
進而，本說明書揭示有[8]一種腎疾病或肝疾病之預防或治療方法，其對腎疾病或肝疾病之治療對象以有效量投予如[1]至[4]中任一項記載之經口投予用吸附劑；
[9]一種球狀活性碳，其係用於腎疾病或肝疾病之治療(方法)之用途，且平均鬆密度為0.4~0.6g/mL，由利用氮吸附法之SF法所求出之細孔直徑1.5~2.0nm之細孔體積滿足式(1)y>6×10-8x2-9×10-5x+0.0241(1)
[式中，y表示由利用氮吸附法之SF法所求出之細孔直徑1.5~2.0nm之細孔體積(mL/g)，x表示BET比表面積(m2/g)]；[10]一種球狀活性碳，其係用於腎疾病或肝疾病之治療(方法)之用途，且平均鬆密度為0.4~0.6g/mL，且係藉由將超過平均鬆密度之鬆密度之球狀活性碳5重量%以上、及未達平均鬆密度之鬆密度之球狀活性碳5重量%以上混合而獲得；[11]如[9]或[10]記載之球狀活性碳，其中上述球狀活性碳為具有0.30meq以上之總酸性基之表面改質球狀活性碳、或具有未達0.30meq之總酸性基之表面未改質球狀活性碳；[12]如[11]記載之表面改質球狀活性碳，其中上述表面改質球狀活性碳具有0.30meq/g~1.20meq/g之總酸性基及0.20meq/g~0.9meq/g之總鹼性基；[13]一種球狀活性碳之用途，其係用於腎疾病或肝疾病之預防或治療用醫藥之製造，且該球狀活性碳之平均鬆密度為0.4~0.6g/mL，由利用氮吸附法之SF法所求出之細孔直徑1.5~2.0nm之細孔體積滿足式(1)y>6×10-8x2-9×10-5x+0.0241(1)
[式中，y表示由利用氮吸附法之SF法所求出之細孔直徑1.5~2.0
nm之細孔體積(mL/g)，x表示BET比表面積(m2/g)]；[14]一種球狀活性碳之用途，其係用於腎疾病或肝疾病之預防或治療用醫藥之製造，且該球狀活性碳之平均鬆密度為0.4~0.6g/mL，且係藉由將超過平均鬆密度之鬆密度之球狀活性碳5重量%以上、及未達平均鬆密度之鬆密度之球狀活性碳5重量%以上混合而獲得；[15]如[13]或[14]記載之表面改質球狀活性碳之用途，其中上述球狀活性碳為具有0.30meq以上之總酸性基之表面改質球狀活性碳、或具有未達0.30meq之總酸性基之表面未改質球狀活性碳；[16]如[15]記載之表面改質球狀活性碳之用途，其中上述表面改質球狀活性碳具有0.30meq/g~1.20meq/g之總酸性基及0.20meq/g~0.9meq/g之總鹼性基；[17]一種球狀活性碳之用途，其係用於腎疾病或肝疾病之預防或治療，且該球狀活性碳之平均鬆密度為0.4~0.6g/mL，由利用氮吸附法之SF法所求出之細孔直徑1.5~2.0nm之細孔體積滿足式(1)y>6×10-8x2-9×10-5x+0.0241(1)
[式中，y表示由利用氮吸附法之SF法所求出之細孔直徑1.5~2.0nm之細孔體積(mL/g)，x表示BET比表面積(m2/g)]；[18]一種球狀活性碳之用途，其係用於腎疾病或肝疾病之預防或治療，且該球狀活性碳之平均鬆密度為0.4~0.6g/mL，且係藉由將超過平均鬆密度之鬆密度之球狀活性碳5重量%以上、及未達平均鬆密度之鬆密度之球狀活性碳5重量%以上混合而獲得；[19]如[17]或[18]記載之表面改質球狀活性碳之用途，其中上述
球狀活性碳為具有0.30meq以上之總酸性基之表面改質球狀活性碳、或具有未達0.30meq之總酸性基之表面未改質球狀活性碳；[20]如[19]記載之表面改質球狀活性碳之用途，其中上述表面改質球狀活性碳具有0.30meq/g~1.20meq/g之總酸性基及0.20meq/g~0.9meq/g之總鹼性基。
本發明之經口投予用吸附劑由於膽汁酸存在下之毒性物質之吸附能力較高，因此可於腸管內極其迅速地吸附有毒之毒性物質。因此，作為腎疾病治療或預防劑或者肝疾病治療或預防劑較為有效。進而，可較先前之經口投予用吸附劑減少服用量。
又，用於本發明之經口投予用吸附劑之球狀活性碳可於高濃度之膽汁酸共存下以較高之等級吸附吲哚酚硫酸或作為其前驅物之色胺酸等，可不增加每單位重量之體積而於小腸管內吸附大量有害物質，故而可減少患者所服用之體積。
圖1係表示實施例1~11及比較例1~5中所獲得之球狀活性碳於膽汁酸存在下之色胺酸吸附試驗的結果之圖。
圖2係表示實施例1~11及比較例1~5中所獲得之球狀活性碳於膽汁酸存在下之吲哚酚硫酸吸附試驗的結果之圖。
圖3係表示實施例1~11及比較例1~5中所獲得之球狀活性碳之BET比表面積與由SF法所求出之細孔直徑1.5~2.0nm之細孔體積的關係之圖。
本發明之經口投予用吸附劑之特徵在於包含：平均鬆密度為0.4~0.6g/mL，由利用氮吸附法之SF法所求出之細孔直徑1.5~2.0nm之細孔體積滿足式(1)
y>6×10-8x2-9×10-5x+0.0241(1)
[式中，y表示由利用氮吸附法之SF法所求出之細孔直徑1.5~2.0nm之細孔體積(mL/g)，x表示BET比表面積(m2/g)]的球狀活性碳。
(色胺酸或吲哚酚硫酸之吸附量)
用作本發明之經口投予用吸附劑之球狀活性碳係如上所述般具有賦活度分佈者。例如作為與賦活度之進展相關之物性，可列舉鬆密度或BET比表面積。如下述實施例所示，藉由將鬆密度不同之球狀活性碳混合，可獲得具有賦活度分佈之球狀活性碳(實施例1~11)。具有該賦活度分佈之球狀活性碳係與不具有相同鬆密度之賦活度分佈的球狀活性碳(比較例2~4)相比，膽汁酸存在下之色胺酸及吲哚酚硫酸之吸附量優異。即，具有賦活度分佈之球狀活性碳係與不具有賦活度分佈之球狀活性碳相比，膽汁酸存在下之色胺酸及吲哚酚硫酸之吸附量優異(圖1及2)。
比較例1~5中所製造之不具有賦活度分佈之表面未改質球狀活性碳係如圖1及2所示般隨著鬆密度變小而色胺酸或吲哚酚硫酸之吸附量增加。比較例1~5中所獲得之表面未改質球狀活性碳於膽汁酸共存下對包含色胺酸100mg/L之溶液中的色胺酸之吸附量係由式(2)y=-23375x4+44075x3-27926x2+6155.3x-120.8(2)(式中，y表示色胺酸吸附量，x表示鬆密度)
表示。又，比較例1~5中所獲得之表面未改質球狀活性碳於膽汁酸共存下對包含吲哚酚硫酸100mg/L之溶液中的吲哚酚硫酸之吸附量係由式(3)y'=-4416.7x4+8950x3-6020.8x2+1401x-25.8(3)(式中，y'表示吲哚酚硫酸吸附量，x表示鬆密度)表示。
又，比較例6~8中所製造之不具有賦活度分佈之表面改質球狀活性碳亦為滿足上述式(2)及(3)者。
相對於此，用作本發明之經口投予用吸附劑之球狀活性碳具有賦活度分佈。因此，實施例1~11中所獲得之表面未改質球狀活性碳於膽汁酸共存下對包含色胺酸100mg/L之溶液中的色胺酸之吸附量滿足式(4)y>-23375x4+44075x3-27926x2+6155.3x-120.8(4)(式中，y表示色胺酸吸附量，x表示鬆密度)。
另一方面，本發明之經口投予用吸附劑所使用之球狀活性碳色胺酸吸附量之上限並無特別限定，較佳為滿足式(5)者。
y≦-640x2+150x+210.2(5)(式中，y表示色胺酸吸附量，x表示鬆密度)
又，實施例1~11中所獲得之表面未改質球狀活性碳於膽汁酸共存下對包含吲哚酚硫酸100mg/L之溶液中的吲哚酚硫酸之吸附量滿足式(6)y'>-4416.7x4+8950x3-6020.8x2+1401x-25.8(6)(式中，y'表示吲哚酚硫酸吸附量，x表示鬆密度)。
另一方面，本發明之經口投予用吸附劑所使用之球狀活性碳吲哚酚硫酸吸附量之上限並無特別限定，較佳為滿足式(7)者。
y≦-235x2+131.5x+34.8(7)(式中，y表示吲哚酚硫酸吸附量，x表示鬆密度)
實施例1~11中所獲得之表面未改質球狀活性碳為滿足上述式(4)及/或(6)者，實施例12~14中所製造之具有賦活度分佈之表面改質球狀活性碳亦為滿足上述式(4)及/或(6)者。
測定色胺酸吸附量及吲哚酚硫酸吸附量時所共存之膽汁酸並無特別限定，可使用膽酸鈉。膽汁酸之濃度亦無特別限定，可相對於純化水1000mL而溶解6458mg。
再者，可使用除膽酸鈉以外之膽汁酸(例如膽酸鈉、去氧膽酸鈉、牛膽酸鈉、甘膽酸鈉)以除0.645 w/v%以外之濃度測定色胺酸吸附量及吲哚酚硫酸吸附量。並且，可根據該測定值而製成代替上述式(1)及式(2)之色胺酸吸附量及吲哚酚硫酸吸附量之式，但業者明白，滿足該等式之球狀活性碳亦包含於本發明之範圍內。
(細孔直徑1.5~2.0nm之細孔體積與BET比表面積之關係)
用作本發明之經口投予用吸附劑之球狀活性碳係如上所述般具有賦活度分佈者。本發明之經口投予用吸附劑所使用之球狀活性碳係由利用氮吸附法之SF法所求出之細孔直徑1.5~2.0nm之細孔體積滿足式(1)y>6×10-8x2-9×10-5x+0.0241(1)
[式中，y表示由利用氮吸附法之SF法所求出之細孔直徑1.5~2.0nm之細孔體積(mL/g)，x表示BET比表面積(m2/g)]。
由SF法所求出之細孔直徑1.5~2.0nm之細孔體積係分類為微孔之細孔體積。用作本發明之經口投予用吸附劑之球狀活性碳係藉由賦活而形成微孔。碳材料係隨著賦活之進展而使碳材料之未組織化部分選擇性地分解消耗，藉由使碳結構內(碳結晶體間)之閉合的微細孔隙開放而形成微細之細孔(微孔)。即，隨著賦活之進展而閉孔成為開孔，其成為微孔。此種微孔係僅藉由賦活之進展而形成，成為表示賦活之進展度之指標。
進而，BET比表面積亦為反映微孔之物性值，故而為與賦活之進展相關之物性。
因此，細孔直徑1.5~2.0nm之細孔體積相對於BET比表面積之關係係表示賦活之進展度的較佳之指標。
比較例1~5中所製造之不具有賦活度分佈之表面未改質球狀活
性碳係如圖3所示，隨著BET比表面積變大而細孔直徑1.5~2.0nm之細孔體積累積地增加。比較例1~5中所獲得之表面未改質球狀活性碳之細孔直徑1.5~2.0nm之細孔體積係由式(8)y=6×10-8x2-9×10-5x+0.0241(8)
[式中，y表示由利用氮吸附法之SF法所求出之細孔直徑1.5~2.0nm之細孔體積(mL/g)，x表示BET比表面積(m2/g)]
表示。
又，比較例6~8中所製造之不具有賦活度分佈之表面改質球狀活性碳亦為滿足上述式(8)者。
再者，式(8)為表示賦活之進展度之指標，故而只要不具有賦活度分佈，則不會偏離該關係式，成為球狀活性碳是否具有賦活度分佈之指標。
另一方面，用作本發明之經口投予用吸附劑之球狀活性碳具有賦活度分佈。實施例1~11中所獲得之表面未改質球狀活性碳之相對於BET比表面積的細孔直徑1.5~2.0nm之細孔體積滿足式(1)y>6×10-8x2-9×10-5x+0.0241(1)
[式中，y表示由利用氮吸附法之SF法所求出之細孔直徑1.5~2.0nm之細孔體積(mL/g)，x表示BET比表面積(m2/g)]。作為表示賦活之進展度之指標的細孔直徑1.5~2.0nm之細孔體積相對於BET比表面積之關係式為2次函數，故而本發明之具有賦活度分佈之球狀活性碳不滿足式(8)而滿足式(1)。
即，對於本發明之經口投予用吸附劑所使用之賦活度具有分佈之表面未改質球狀活性碳係與對於賦活度不具有分佈之表面未改質球狀活性碳相比，相對於BET比表面積之由SF法所求出之細孔直徑1.5~2.0nm之細孔體積較高者(圖3)。又，實施例12~14中所製造之具有賦活度分佈之表面改質球狀活性碳亦為滿足上述式(1)者。
換言之，所謂「球狀活性碳對於賦活度具有分佈」，係指球狀活性碳滿足式(1)之條件，更具體而言，係指於相同BET比表面積之球狀活性碳中，由SF法所求出之細孔直徑1.5~2.0nm之細孔體積較高。具有賦活度分佈之球狀活性碳可藉由混合不具有賦活度分佈之球狀活性碳而獲得。
本發明所使用之球狀活性碳之細孔直徑1.5~2.0nm之細孔體積係y>6×10-8x2-9×10-5x+0.0241(式中，y表示細孔直徑1.5~2.0nm之細孔體積(mL/g)，x表示BET比表面積(m2/g))，更佳為y>6×10-8x2-9×10-5x+0.0308(式中，y表示細孔直徑1.5~2.0nm之細孔體積(mL/g)，x表示BET比表面積(m2/g))，最佳為y>6×10-8x2-9×10-5x+0.0361(式中，y表示細孔直徑1.5~2.0nm之細孔體積(mL/g)，x表示BET比表面積(m2/g))。
相對於BET比表面積之細孔直徑1.5~2.0nm之細孔體積之上限並無特別限定，係y<8×10-22x2+0.0001x-0.1057(式中，y表示細孔直徑1.5~2.0nm之細孔體積(mL/g)，x表示BET比表面積(m2/g))。
細孔直徑1.5~2.0nm之細孔體積可藉由氮吸附法而進行測定，可藉由Saito-Foley法(以下稱為「SF法」)、Horverth-Kawazoe法及Density Functional Theory法等而進行解析，本發明中，使用藉由將細孔形狀假設為圓筒狀進行解析的SF法而獲得之細孔體積。
(表面未改質球狀活性碳)
表面未改質球狀活性碳係藉由於對碳前驅物進行熱處理後實施賦活處理而獲得之多孔質體，係不實施賦活處理後之利用氧化處理及還原處理之表面改質處理的球狀活性碳、或於上述賦活處理後實施非氧化性環境下之熱處理而獲得之球狀活性碳。就官能基之構成之觀點而言，所謂表面未改質球狀活性碳，係指總酸性基未達0.30meq/g之球狀活性碳。總酸性基較佳為0.25meq/g以下，更佳為0.20meq/g以
下。
(表面改質球狀活性碳)
表面改質球狀活性碳係藉由對碳前驅物進行熱處理後進行賦活處理，進而於其後實施利用氧化處理之表面改質處理或利用氧化處理及還原處理之表面改質處理而獲得的多孔質體，可對酸及鹼顯示適度之相互作用。就官能基之構成之觀點而言，所謂表面改質球狀活性碳，係指酸性點為0.30meq/g以上之球狀活性碳。尤其是總酸性基為0.30~1.20meq/g且總鹼性基為0.20~0.9meq/g之表面改質球狀活性碳由於DL-β-胺基異丁酸之類的水溶性毒素之吸附性能較高，因此較佳。尤其是總酸性基較佳為0.30~1.00meq/g，總鹼性基較佳為0.30~0.70meq/g。
(平均鬆密度)
本發明所使用之球狀活性碳之平均鬆密度為0.40g/mL~0.60g/mL，更佳為0.42g/mL~0.58g/mL，最佳為0.45g/mL~0.55g/mL。若鬆密度超過0.60g/mL，則吲哚酚硫酸及色胺酸之吸附量減少，故而欠佳。又，即便平均鬆密度未達0.40g/mL，吲哚酚硫酸及色胺酸之吸附能力亦優異，但隨著鬆密度變小而球狀活性碳之強度變弱並粉碎，故而無法保持球狀。又，球狀活性碳之產率變差，活性碳之製造中之經濟性降低，故而較佳為0.40g/mL以上。
再者，本說明書中，所謂平均鬆密度，係指「包含賦活度不同之球狀活性碳之球狀活性碳之鬆密度」。例如可將混合由先前之方法所製備之鬆密度不同之2種以上球狀活性碳之情形時的球狀活性碳之鬆密度設為平均鬆密度。然而，該測定方法與通常之鬆密度之測定方法並無差異。
具體而言，所謂鬆密度ρB，係指使於容器中填充球狀活性碳時之球狀活性碳之乾燥重量W(g)除以所填充的球狀活性碳之體積V(mL)而
獲得之值，可根據以下之計算式而獲得。
球狀活性碳之鬆密度係表示賦活之程度的較佳之指標。即，鬆密度越小，則表示賦活進展越快。於球狀活性碳之製造步驟中，下述水蒸氣賦活係於賦活初期形成有相對較小之細孔，隨著賦活的進展而細孔直徑擴大，其結果鬆密度降低。
《具有賦活度分佈之活性碳之製造》
本發明之經口投予用吸附劑所使用之球狀活性碳之製造方法只要具有賦活度分佈，則並無限定，例如可藉由將賦活度不同之球狀活性碳混合的方法而製造。
(藉由混合之製造方法)
本發明所使用之球狀活性碳可藉由將由先前之方法所製備的對於賦活度無分佈之球狀活性碳即無分佈球狀活性碳之2種以上混合而製造。因此，上述球狀活性碳可藉由將超過平均鬆密度之鬆密度之球狀活性碳5重量%以上、及未達平均鬆密度之鬆密度之球狀活性碳5重量%以上混合而製造。
所謂賦活反應，係指使碳材料之細孔結構擴展而賦予細孔之反應，該賦活之進展度可根據原料之種類或量、賦活反應氣體之種類、組成、濃度、或者賦活溫度、賦活時間等而控制。若以賦活溫度、賦活時間或賦活氣體之濃度等均勻之方式進行賦活，則不會產生賦活分佈。本發明所使用之分佈球狀活性碳例如可藉由將所獲得之賦活度不同之2種以上的無分佈球狀活性碳混合而製備。
本說明書中，所謂「超過平均鬆密度之鬆密度之球狀活性碳」，係指將鬆密度不同之2種以上的無分佈球狀活性碳混合而獲得之具有大於分佈球狀活性碳之平均鬆密度的鬆密度之球狀活性碳。
超過平均鬆密度之球狀活性碳之鬆密度與本發明之球狀活性碳活性碳之平均鬆密度的差並無限定，下限為0.0025g/mL以上，較佳為0.005g/mL以上，更佳為0.01g/mL以上，更佳為0.02g/mL，進而較佳為0.05g/mL。上限並無限定，為0.3g/mL，較佳為0.2g/mL。
又，本說明書中，所謂「未達平均鬆密度之鬆密度之球狀活性碳」，係指將鬆密度不同之2種以上的無分佈球狀活性碳等混合而獲得之具有小於分佈球狀活性碳之平均鬆密度的鬆密度之球狀活性碳。未達平均鬆密度之球狀活性碳之鬆密度與本發明之球狀活性碳活性碳之平均鬆密度的差並無限定，下限為0.0025g/mL以上，較佳為0.005g/mL以上，更佳為0.01g/mL以上，更佳為0.02g/mL，進而較佳為0.05g/mL。上限並無限定，為0.3g/mL，較佳為0.2g/mL。
上述分佈球狀活性碳包含超過平均鬆密度之鬆密度之球狀活性碳5重量%以上，較佳為包含10重量%以上，更佳為包含15重量%以上，最佳為包含20重量%以上。又，包含未達該平均鬆密度之鬆密度之球狀活性碳5重量%以上，較佳為包含10重量%以上，更佳為包含15重量%以上，最佳為包含20重量%以上。
超過平均鬆密度之鬆密度之球狀活性碳與未達平均鬆密度之鬆密度之球狀活性碳的量之比並無特別限定，例如可於1：99~99：1之範圍內適當決定，較佳為20：80~80：20，更佳為40：60~60：40，進而較佳為45：55~55：45，最佳為50：50。該混合比亦適合於將3種以上之鬆密度之球狀活性碳混合之情形。
進而，除超過平均鬆密度之鬆密度之球狀活性碳、及未達平均鬆密度之鬆密度之球狀活性碳以外，本發明所使用之上述分佈球狀活
性碳亦可包含與平均鬆密度相同之鬆密度之無分佈球狀活性碳。例如可使用鬆密度為0.5g/mL之無分佈球狀活性碳製備平均鬆密度為0.5g/mL之分佈球狀活性。於該情形時，所添加之鬆密度相同之無分佈球狀活性碳之量相對於所獲得之分佈球狀活性碳而為90重量%以下，較佳為80重量%以下，更佳為70重量%以下，最佳為60重量%以下。
作為混合所使用之球狀活性碳，並無限定，可使用上述表面未改質球狀活性碳、表面改質球狀活性碳。尤其是可藉由使用鬆密度較小之球狀活性碳作為「未達平均鬆密度之鬆密度之球狀活性碳」而獲得本發明之效果。
例如用作「未達平均鬆密度之鬆密度之球狀活性碳」的表面未改質球狀活性碳之鬆密度並無特別限定，較佳為0.30~0.50g/mL，更佳為0.30~0.46g/mL。
又，表面未改質球狀活性碳之比表面積亦無特別限定，由BET法所求出之比表面積較佳為1600m2/g以上，更佳為2000m2/g以上。
進而，表面未改質球狀活性碳之20~10000nm之細孔體積並無特別限定，較佳為0.21mL/g以下。
進而，表面未改質球狀活性碳係利用式(1)Vm=(V2.0-V1.1)/(V1.1-V0.64) (1)
[式中，V2.0、V1.1及V0.64分別為根據氮吸附量利用SF法所算出之細孔直徑2.0nm以下、1.1nm以下及0.64nm以下之累積細孔體積]所求出之微孔體積比(Vm)較佳為0.80以上的球狀活性碳，更佳為1.0以上的球狀活性碳。
進而，表面未改質球狀活性碳之平均粒徑並無特別限定，較佳為50~200μm。
例如用作「未達平均鬆密度之鬆密度之球狀活性碳」之表面改質球狀活性碳之鬆密度並無特別限定，較佳為0.30~0.50g/mL，更佳
為0.30~0.46g/mL。
又，表面改質球狀活性碳之比表面積亦無特別限定，由BET法所求出之比表面積較佳為1600m2/g以上，更佳為1900m2/g以上。
進而，表面未改質球狀活性碳之20~10000nm之細孔體積並無特別限定，較佳為0.21mL/g以下。
進而，表面未改質球狀活性碳係利用式(1)Vm=(V2.0-V1.1)/(V1.1-V0.64) (1)
[式中，V2.0、V1.1及V0.64分別為根據氮吸附量利用SF法所算出之細孔直徑2.0nm以下、1.1nm以下及0.64nm以下之累積細孔體積]所求出之微孔體積比(Vm)較佳為0.8以上的球狀活性碳，更佳為1.0以上的球狀活性碳。
進而，表面未改質球狀活性碳之平均粒徑並無特別限定，較佳為50~200μm。
(比表面積)
球狀活性碳之比表面積可藉由BET法或Langmuir法而求出。用作本發明之經口投予用吸附劑之球狀活性碳之比表面積係由BET法所求出之比表面積(以下有時簡稱為「SSA」)為700m2/g以上，更佳為1200m2/g以上，尤佳為1600m2/g以上，最佳為1900m2/g以上。SSA小於700m2/g之球狀活性碳係於膽汁酸存在下之毒性物質之吸附性能變低，因此欠佳。SSA之上限並無特別限定，就鬆密度及強度之觀點而言，SSA較佳為3000m2/g以下。
(細孔體積)
本發明之經口投予用吸附劑所使用之球狀活性碳係細孔直徑20~10000nm之細孔體積較佳為0.21mL/g以下，更佳為0.20mL/g以下，進而較佳為0.19mL/g以下。若細孔直徑20~10000nm之細孔體積超過0.21mL/g，則存在消化酶等有用物質之吸附量增加之情況，
因此欠佳。下限並無特別限定，較佳為0.02mL/g以上。
本發明之經口投予用吸附劑所使用之球狀活性碳係細孔直徑7.5~15000nm之細孔體積為0.01mL/g以上，較佳為0.05mL/g以上，更佳為0.08mL/g以上，進而較佳為0.1mL/g以上，最佳為0.2mL/g以上。細孔直徑7.5~15000nm之細孔體積較大，藉此有毒物質之吸附速度優異。又，細孔直徑7.5~15000nm之細孔體積之上限並無特別限定，較佳為1.0mL/g以下。若細孔直徑7.5~15000nm之細孔體積超過1.0mL/g，則存在消化酶等有用物質之吸附量增加之情況，因此欠佳。
(微孔體積比)
例如IUPAC係將2nm以下之細孔規定為微孔，將2~50nm規定為中孔，將50nm以上規定為巨孔。用作本發明之經口投予用吸附劑之球狀活性碳係藉由氣體賦活而主要形成相對較小之微孔。並且，藉由形成該微孔而使球狀活性碳低密度化並使比表面積增加，藉此膽汁酸共存下之毒性物質的吸附性能變高。
2nm以下之微孔之細孔體積可藉由氮吸附法而進行測定，可藉由Saito-Foley法(以下稱為「SF法」)、Horverth-Kawazoe法及Density Functional Theory法等而進行解析，本發明中，使用藉由將細孔形狀假設為圓筒狀進行解析的SF法而獲得之細孔體積。
具體而言，用作本發明之經口投予用吸附劑之球狀活性碳的細孔體積較理想為由Vm=(V2.0-V1.1)/(V1.1-V0.64)[式中，V2.0係根據氮吸附量並藉由SF法所算出之細孔直徑2.0nm以下之累積細孔體積，V1.1係根據氮吸附量並藉由SF法所算出之細孔直徑1.1nm以下之累積細孔體積，V0.64係根據氮吸附量並藉由SF法所算出之細孔直徑0.64nm以下之累積細孔體積]所求出的微孔體積比Vm較高。若微孔體積比較低，則相對較大之膽汁酸分子會引起細孔閉塞，抑制小於分子尺寸
之尿毒症物質或其前驅物之吸附，故而欠佳。隨著微孔體積比增大，相對較大之膽汁酸分子不會引起細孔閉塞，小於分子尺寸之尿毒症物質或其前驅物的吸附優異，故而較佳。
(直徑)
用作本發明之經口投予用吸附劑之球狀活性碳的直徑並無特別限定，較佳為0.01~1mm，更佳為0.02~0.8mm。若球狀活性碳之直徑未達0.01mm，則球狀活性碳之外表面積增加，容易引起消化酶等有益物質之吸附，因此欠佳。又，若直徑超過1mm，則毒性物質向球狀活性碳之內部之擴散距離增加，吸附速度降低，因此欠佳。
(平均粒徑)
本說明書中，所謂平均粒徑，係指體積基準之粒度累積線圖中粒度累積率50%下之粒徑(Dv50)。
用作本發明之經口投予用吸附劑之球狀活性碳的平均粒徑之範圍並無特別限定，為0.01~1mm。若球狀活性碳之平均粒徑未達0.01mm，則球狀活性碳之外表面積增加，容易引起消化酶等有益物質之吸附，因此欠佳。又，若平均粒徑超過1mm，則毒性物質向球狀活性碳之內部之擴散距離增加，吸附速度降低，故而欠佳。其原因在於，平均粒徑較佳為0.02~0.8mm，尤其是平均粒徑為50~200μm之球狀活性碳之初始吸附能力優異，可於通常之上部小腸管內滯留時間內極其迅速地吸附活體內之有毒之毒性物質。平均粒徑之更佳之範圍為50~170μm，進而較佳之範圍為50~150μm。
(粒度分佈)
用作本發明之經口投予用吸附劑之球狀活性碳較佳為其粒度分佈較窄。例如於藉由個數基準平均之長度平均粒徑D1(=ΣnD/Σn)與重量基準分佈之重量平均粒徑D4(=Σ(nD4)/Σ(nD3))的比(D4/D1)而表示之情形時，用作本發明之經口投予用吸附劑之球狀活性碳係上述比
(D4/D1)較佳為3以下，更佳為2以下，進而較佳為1.5以下。此處，上述比(D4/D1)越接近1，則表示粒度分佈越窄。再者，上述計算式中，D為測定粒徑區域之代表粒徑，n為個數。
(總酸性基及總鹼性基)
用作本發明之經口投予用吸附劑之球狀活性碳之總酸性基及總鹼性基並無特別限定。尤其是於為表面未改質球狀活性碳及表面改質球狀活性碳之混合物之情形時，總酸性基及總鹼性基之量並無限定。然而，於球狀活性碳為表面未改質球狀活性碳之情形時，總酸性基較佳為未達0.30meq/g。又，於球狀活性碳為表面改質球狀活性碳之情形時，較佳為0.30meq/g以上，總酸性基為0.30~1.20meq/g，並且總鹼性基更佳為0.20~0.9meq/g。
據本發明者所知，於用作經口投予用吸附劑之球狀活性碳中，具有賦活度分佈之球狀活性碳完全不為人知。
例如專利文獻2之實施例1~7中具體地製備之活性碳完全未對賦活度分佈進行記載，且根據其實施例之製造之記載，明顯未產生賦活度分佈。例如於實施例1中，設為水蒸氣環境，以1分鐘內升高8℃之比率升溫至850℃，於850℃下保持9小時而進行水蒸氣賦活，但不具有賦活度分佈。又，完全未記載具有賦活度分佈之活性碳於大量膽汁酸共存下對於毒性物質之吸附能力優異。
又，於專利文獻3中，亦完全未對賦活度分佈進行記載，根據其實施例之製造之記載，明顯未產生賦活度分佈。例如於實施例1中，將碳質材料50kg添加於旋轉爐中，於100%水蒸氣環境中且於950℃下進行13小時賦活處理，未將賦活度不同之無分佈球狀活性碳混合，故而不具有賦活度分佈。進而，亦完全未加載具有賦活度分佈之活性碳於大量膽汁酸共存下對毒性物質之吸附能力優異。
本發明之經口投予用吸附劑具有如上所述之優異之效果的理由
現在雖不明確，但亦可按照以下方式推測。但是，本發明並不限定於以下之推測。
於活體內存在高濃度之膽汁酸。所謂膽汁酸，係用以幫助難溶於水之脂質之吸收的界面活性劑之一種。因此，為了使脂質微胞化，膽汁酸需要臨界微胞濃度以上之濃度，飽食時於人之小腸內以15mM之濃度存在。作為膽汁酸之代表例，為膽酸鈉、去氧膽酸鈉、牛膽酸鈉、甘膽酸鈉等，分子量400~600程度之中分子。又，若膽汁酸分子彼此聚集而微胞化，則微胞尺寸為數nm而變大，與作為體內之有毒之毒性物質(Toxin)受到關注的吲哚酚硫酸或作為其前驅物之色胺酸相比，以較大之尺寸存在。
於此種高濃度之膽汁酸共存下，較大尺寸之膽汁酸分子或膽汁酸微胞不會引起細孔閉塞等吸附抑制，為了吸附作為較小尺寸之有毒之毒性物質的吲哚酚硫酸或作為其前驅物之色胺酸等，鬆密度較低、比表面積較大、細孔直徑1.5~2.0nm之細孔體積較高的經口投予用吸附劑較為有效，其吸附能力係鬆密度越低、比表面積越高、及細孔直徑1.5~2.0nm之細孔體積越高，越按指數提昇。
可認為本發明之球狀活性碳係於按指數提昇吸附能力之特定鬆密度範圍及比表面積範圍內具有賦活度分佈，藉此與於相同平均鬆密度下不具有賦活度分佈之球狀活性碳相比，不會增加服用體積而具有膽汁酸共存下之毒性物質的吸附能力優異之效果。
(碳源)
用作本發明之經口投予用吸附劑之球狀活性碳可使用任意之含碳材料作為碳源。作為可使用之含碳材料，例如可使用合成樹脂或瀝青。作為合成樹脂，可使用熱熔融性樹脂或熱不融性樹脂。此處，所謂熱熔融性樹脂，係若不進行不融化處理而進行賦活處理，則隨著溫度上升而熔融、分解之樹脂，係無法獲得活性碳之樹脂。然而，若預
先實施不融化處理後進行賦活處理，則可製成活性碳。相對於此，所謂熱不融性樹脂，係即便不進行不融化處理而進行賦活處理，亦不會隨著溫度上升而熔融，可進行碳化而獲得活性碳之樹脂。再者，所謂不融化處理，係指如下所述般例如於含有氧之環境下且在150℃~400℃下進行氧化處理。
熱熔融性樹脂之代表例為熱塑性樹脂，例如可列舉交聯乙烯系樹脂。另一方面，熱不融性樹脂之代表例為熱固性樹脂，可列舉酚系樹脂或呋喃樹脂。於公知之熱塑性樹脂或熱固性樹脂中，可使用能夠形成球狀體之任意之熱塑性樹脂或熱固性樹脂。再者，於自交聯乙烯系樹脂獲得球狀活性碳之情形時，需要進行上述不融化處理，相對於此，於自藉由對交聯乙烯系樹脂賦予官能基而製造之離子交換樹脂獲得球狀活性碳之情形時，無需進行上述不融化處理。可認為其係藉由官能基賦予處理或所導入之官能基而使交聯乙烯系樹脂自熱熔融性樹脂改性為熱不融性樹脂者。即，交聯乙烯系樹脂包含於本說明書之熱熔融性樹脂中，相對於此，離子交換樹脂包含於本說明書之熱不融性樹脂中。
本發明所使用之球狀活性碳之碳源並無特別限定，就操作容易之方面而言，較佳為使用合成樹脂。作為合成樹脂，可列舉：作為熱不融性樹脂之熱固性樹脂(例如酚系樹脂及呋喃樹脂)及離子交換樹脂；及作為熱熔融性樹脂之熱塑性樹脂(例如交聯乙烯系樹脂)。此處熱固性樹脂容易於球狀活性碳中形成中空，於強度較弱而粉碎時有刺入腸內之危險性。又，離子交換樹脂含有硫分等，因此於用於經口投予之情形時需要注意。因此，作為球狀活性碳之碳源，更佳為使用熱塑性樹脂(例如交聯乙烯系樹脂)。
(熱熔融性樹脂)
於使用熱熔融性樹脂(例如交聯乙烯系樹脂)作為碳源之情形時，
可利用與使用瀝青類之先前之製造方法實質上相同之操作。例如包含熱熔融性樹脂之上述球狀體因熱處理而軟化且形狀變形為非球形或球狀體彼此融合，因此於賦活處理前，作為不融化處理而使用氧化劑於150℃~400℃下進行氧化處理，藉此可抑制軟化。作為氧化劑，可使用O2、或以空氣或氮等將該等稀釋而成之混合氣體。
對於作為熱熔融性樹脂之交聯乙烯系樹脂，雖然藉由非氧化性氣體環境中之熱處理而進行軟化、熔融，碳化產率未達10%，但藉由作為不融化處理於含有氧之環境下且在150℃~400℃下進行氧化處理，可不進行軟化、熔融而以30%以上的較高之碳化產率獲得球狀碳質材料，藉由對其進行賦活處理，可獲得球狀活性碳。
又，若對不融處理後之熱熔融性樹脂之球狀體進行熱處理，則於產生較多的熱分解氣體等之情形時，可於進行賦活操作前進行適當之預煅燒而預先去除熱分解產物。
繼而，於與碳具有反應性之氣流(例如蒸汽或碳酸氣體)中在700~1000℃之溫度下進行賦活處理，可獲得球狀活性碳。本說明書中，所謂「活性碳」，係指藉由對球狀熱熔融性樹脂等碳前驅物進行熱處理後進行賦活處理而獲得之多孔質體，所謂「球狀活性碳」，係指球狀且比表面積為100m2/g以上者。用作起始材料之熱熔融性樹脂之上述球狀體之平均粒徑並無特別限定，較佳為約0.02~1.5mm，更佳為50μm~800μm，進而較佳為70μm~500μm。
用作起始原料之上述交聯乙烯系樹脂例如可使用由乳化聚合、塊狀聚合或溶液聚合所獲得之球狀聚合物，或者較佳為使用由懸濁聚合所獲得之球狀聚合物。為了使直徑50μm以上之球狀交聯乙烯系樹脂均勻地不融化，必須對交聯乙烯系樹脂預先進行細孔形成。樹脂之細孔形成可藉由於聚合時添加孔原而實現。為了使交聯乙烯系樹脂均勻地不融化而必需之交聯乙烯系樹脂之表面積較佳為10m2/g以上，
進而較佳為50m2/g以上。
例如於藉由懸濁聚合而製備交聯乙烯系樹脂之情形時，可藉由如下方式製備球狀交聯乙烯系樹脂：將包含乙烯系單體、交聯劑、孔原及聚合起始劑之有機相添加於含有分散穩定劑之水系分散介質中，藉由攪拌混合而形成懸浮於水相中之大量有機液滴後，進行加熱而使有機液滴中之單體聚合。
作為乙烯系單體，可使用能夠成型為球形之任意之乙烯系單體，例如可使用芳香族乙烯系單體例如苯乙烯、或乙烯基氫或苯基氫經取代之苯乙烯衍生物、或者代替苯基而使雜環式或多環式化合物鍵結於乙烯基上之化合物等。作為芳香族乙烯系單體，更具體而言，可列舉：α-或β-甲基苯乙烯、α-或β-乙基苯乙烯、甲氧基苯乙烯、苯基苯乙烯或氯苯乙烯等、或者鄰、間或對甲基苯乙烯、乙基苯乙烯、甲氧基苯乙烯、甲基矽烷基苯乙烯、羥基苯乙烯、氯苯乙烯、氰基苯乙烯、硝基苯乙烯、胺基苯乙烯、羧基苯乙烯或磺醯基苯乙烯(sulfoxystyrene)、苯乙烯磺酸鈉等、或者乙烯基吡啶、乙烯基噻吩、乙烯基吡咯啶酮、乙烯基萘、乙烯基蒽或乙烯基聯苯等。又，亦可使用脂肪族乙烯系單體，具體而言，例如可列舉：乙烯、丙烯、異丁烯、二異丁烯、氯乙烯、丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、乙酸乙烯酯等乙烯酯類；乙烯基甲酮、乙烯基乙酮等乙烯酮類；丙烯醛、甲基丙烯醛等乙烯醛類；或乙烯基甲醚或乙烯基乙醚等乙烯醚類；丙烯腈、乙基丙烯腈、二苯基丙烯腈、氯丙烯腈等乙烯腈類。
又，作為交聯劑，可使用能夠用於上述乙烯系單體之交聯化之任意之交聯劑，例如可使用：二乙烯苯、二乙烯基吡啶、二乙烯基甲苯、二乙烯基萘、鄰苯二甲酸二烯丙酯、乙二醇二丙烯酸酯、乙二醇二甲醇、二乙烯基二甲苯、二乙烯基乙苯、二乙烯基碸、乙二醇或甘油之聚乙烯或聚芳醚類、季戊四醇之聚乙烯或聚芳醚類、乙二醇之單
或二硫代衍生物之聚乙烯或聚芳醚類、或間苯二酚之聚乙烯或聚芳醚類、二乙烯酮、二乙烯硫醚、丙烯酸烯丙酯、順丁烯二酸二烯丙酯、反丁烯二酸二烯丙酯、丁二酸二烯丙酯、碳酸二烯丙酯、丙二酸二烯丙酯、乙二酸二烯丙酯、己二酸二烯丙酯、癸二酸二烯丙酯、三胺甲酸三烯丙酯、烏頭酸三烯丙酯、檸檬酸三烯丙酯、磷酸三烯丙酯、N,N'-亞甲基二丙烯醯胺、1,2-二(α-甲基亞甲基磺醯胺)乙烯、三乙烯苯、三乙烯基萘、聚乙烯蒽或三乙烯基環己烷。尤佳之交聯劑之例所包含者為聚乙烯芳香族烴(例如二乙烯苯)、乙二醇三甲基丙烯酸脂(例如乙二醇二甲基丙烯酸脂)、或聚乙烯烴(例如三乙烯基環己烷)。就其熱分解特性優異之方面而言，最佳為二乙烯苯。
作為適當之孔原，可列舉：碳原子數4~10之烷醇(例如正丁醇、第二丁醇、2-乙基己醇、癸醇或4-甲基-2-戊醇)、碳原子數至少7之烷基酯(例如乙酸正己酯、乙酸2-乙基己酯、油酸甲酯、癸二酸二丁酯、己二酸二丁酯或碳酸二丁酯)、碳原子數4~10之烷基酮(例如二丁酮或甲基異丁酮)、或烷基羧酸(例如庚烷酸)、芳香族烴(例如甲苯、二甲苯或苯)、高級飽和脂肪族烴(例如己烷、庚烷或異辛烷)或環式脂肪族烴(例如環己烷)。
作為聚合起始劑，並無特別限定，可使用通常用於該領域者，較佳為可溶於聚合性單體中之油溶性聚合起始劑。作為聚合起始劑，例如可列舉過氧化二烷基、過氧化二醯基、過氧酯、過氧化二碳酸酯或偶氮化合物。更具體而言，例如可列舉：過氧化甲基乙基、過氧化二第三丁基、過氧化二異丙苯等過氧化二烷基；過氧化異丁基、過氧化苯甲醯、2,4-二氯苯甲醯過氧化物、3,5,5-三甲基己醯基過氧化物等過氧化二醯基；過氧化特戊酸第三丁酯、過氧化特戊酸第三己酯、過氧化新癸酸第三丁酯、過氧化新癸酸第三己酯、過氧化新癸酸1-環己基-1-甲基乙酯、過氧化新癸酸1,1,3,3-四甲基丁酯、過氧化新癸酸異
丙苯酯、(α,α-雙-新癸醯過氧化)二異丙基苯等過氧酯；過氧化二碳酸雙(4-第三丁基環己基)酯、二-正丙基-氧基二碳酸酯、過氧化二碳酸二異丙酯、二(2-乙基乙基過氧化)二碳酸酯、過氧化二碳酸二甲氧基丁酯、二(3-甲基-3-甲氧基丁基過氧化)二碳酸酯等過氧化二碳酸酯；2,2'-偶氮雙異丁腈、2,2'-偶氮雙(4-甲氧基-2,4-二甲基戊腈、2,2'-偶氮雙(2,4-二甲基戊腈)、1，1'-偶氮雙(1-環己腈)等偶氮化合物等。
(熱不融性樹脂)
於用作本發明之經口投予用吸附劑之球狀活性碳的製備中使用熱不融性樹脂(例如熱固性樹脂或離子交換樹脂)作為碳源之情形時，可利用與使用瀝青類之先前之製造方法實質上相同之操作。例如最初可於與碳具有反應性之氣流(例如蒸汽或碳酸氣體)中在700~1000℃之溫度下對包含熱不融性樹脂之球狀體進行賦活處理而獲得球狀活性碳。再者，與上述熱熔融性樹脂之情形相同，若對熱不融性樹脂之球狀體進行熱處理，則於產生較多的熱分解氣體等之情形時，可於進行賦活操作前進行適當之預煅燒而預先去除熱分解產物。用作起始材料之熱不融性樹脂之上述球狀體之平均粒徑並無特別限定，較佳為約0.02~1.5mm，更佳為50μm~800μm，進而較佳為70μm~500μm。
用作起始材料之上述熱不融性樹脂為可使球狀體成形之材料，重要的是於500℃以下之熱處理中不熔融或軟化且亦不引起形狀變形。
作為用作起始材料之上述熱不融性樹脂，較理想為由熱處理所獲得之碳化產率較高。若碳化產率較低，則作為球狀活性碳之強度變弱。又，由於形成不必要之細孔，故而球狀活性碳之鬆密度降低，單位體積之比表面積降低，因此引起投予體積增加，經口投予變得困難之問題。因此，熱不融性樹脂之碳化產率越高越好，由非氧化性氣體環境中且800℃下之熱處理所獲得之產率的較佳之值為30重量%以
上，更佳為35重量%以上。
作為用作起始材料之上述熱固性樹脂，具體而言，可列舉酚系樹脂、例如酚醛清漆型酚系樹脂、可溶酚醛型酚系樹脂、酚醛清漆型烷基酚系樹脂或可溶酚醛型烷基酚系樹脂，除此以外，亦可使用呋喃樹脂、脲樹脂、三聚氰胺樹脂、環氧樹脂等。作為熱固性樹脂，進而可使用二乙烯苯與苯乙烯、丙烯腈、丙烯酸或甲基丙烯酸之共聚物。
又，作為上述熱不融性樹脂，可使用離子交換樹脂。離子交換樹脂通常包含二乙烯苯與苯乙烯、丙烯腈、丙烯酸或甲基丙烯酸之共聚物(即，作為熱熔融性樹脂之交聯乙烯系樹脂)，基本上具備離子交換基鍵結於具有立體網狀骨架之共聚物母體上之結構。離子交換樹脂根據離子交換基之種類而大致分為具有磺酸基之強酸性離子交換樹脂、具有羧酸基或磺酸基之弱酸性離子交換樹脂、具有四級銨鹽之強鹼性離子交換樹脂、具有一級或三級胺之弱鹼性離子交換樹脂，作為其他特殊之樹脂，存在具有酸性及鹼性之兩種離子交換基之所謂混合型離子交換樹脂，本發明中，可使用該等全部離子交換樹脂作為原料。
使用熱不融性樹脂(尤其是離子交換樹脂)作為碳源，於與碳具有反應性之氣流(例如蒸汽或碳酸氣體)中且於700~1000℃之溫度下實施賦活處理，藉此獲得表面未改質球狀活性碳。進而，對該表面未改質球狀活性碳進行僅氧化、或氧化及還原處理，可獲得表面改質球狀活性碳。
(合成樹脂之物性之控制)
於使用上述熱熔融性樹脂或熱不融性樹脂製備本發明之球狀活性碳之情形時，可根據各種方法而控制球狀活性碳之物性(例如平均粒徑、細孔體積、粒度分佈或比表面積等)。例如樹脂之平均粒徑及粒度分佈依存於水相中之液滴之大小，液滴之大小可根據懸濁劑之
量、攪拌之轉速、攪拌翼之形狀或水相中之單體比(水之量與單體量之比)而控制。例如若增加懸濁劑之量，則可減小液滴，若增大攪拌之轉速，則可減小液滴，進而，若減少水相中之單體量，則不僅可控制液滴之合一化，而且就聚合熱之排除變得容易等觀點而言較佳，但若單體比過少，則每1批次之單體量變少，故而所獲得之合成樹脂量減少，就生產性之觀點而言，欠佳。
又，關於細孔體積及比表面積，於所控制之細孔直徑為10nm以上之情形時，主要可根據孔原之量及種類而控制，於所控制之細孔直徑為10nm以下之情形時，可根據水蒸氣之賦活條件而控制。進而，除此以外，作為表面改質球狀活性碳之微細組織可根據樹脂之種類、交聯劑之種類及量、不融化條件、煅燒條件及/或賦活溫度等而控制。
作為賦活反應，於與碳具有反應性之氣流(例如蒸汽或碳酸氣體)中且於700~1000℃之溫度下進行賦活處理，藉此獲得表面未改質球狀活性碳。進而，藉由對該表面未改質球狀活性碳進行僅氧化、或氧化及還原處理，可獲得可用作本發明之經口投予用吸附劑之表面改質球狀活性碳。鬆密度可根據賦活條件而控制，例如藉由延長賦活時間、提高賦活溫度、增加與碳具有反應性之氣流之濃度，可減小鬆密度。
(瀝青)
於用作本發明之經口投予用吸附劑之球狀活性碳的製備中使用瀝青作為碳源之情形時，例如可藉由以下之方法而製備。
對石油瀝青或石碳瀝青等瀝青添加沸點200℃以上之2環或3環之芳香族化合物或其混合物作為添加劑而進行加熱混合後，進行成形而獲得瀝青成形體。瀝青成形體之大小可根據擠出成形時之噴嘴直徑或瀝青成形體之粉碎條件而控制。瀝青成形體之體積越小，則可製作越
小之球狀瀝青，可獲得具有更小之粒徑之球狀活性碳。
其次，使瀝青成形體於攪拌下分散於50~120℃之熱水中，進行造粒而使其微小球體化後立即冷卻而獲得球狀瀝青成形體。球狀瀝青成形體之平均粒徑並無特別限定，較佳為約0.02~1.5mm，更佳為60~350μm，進而較佳為60~300μm。進而，利用對瀝青具有低溶解度且對添加劑具有高溶解度之溶劑將添加劑自球狀瀝青成形體中萃取去除，使用氧化劑使所獲得之多孔性瀝青氧化而製成不融性多孔性瀝青，若對於所獲得之對熱具有不融性之多孔性瀝青進而於與碳具有反應性之氣流例如蒸汽或碳酸氣體中且於800~1000℃之溫度下進行處理，則可獲得球狀活性碳。
尤其是為了製作平均粒徑50~200μm左右之微小球之球狀活性碳，較佳為進行如下控制：提高對萘及瀝青進行紡絲時之溫度、增加聚乙烯醇量、或於短時間內進行冷卻步驟等。
上述芳香族添加劑之目的在於：自成形後之瀝青成形體中萃取去除上述添加劑而使成形體成為多孔質，使利用後步驟之氧化的碳質材料之結構控制及煅燒變得容易。上述添加劑例如係選自萘、甲基萘、苯基萘、苄基萘、甲基蒽、菲或聯苯等芳香族化合物之1種或2種以上之混合物中。相對於瀝青之添加量係相對於瀝青100重量份而較佳為10~50重量份之範圍。
為了達成均勻之混合而進行加熱並於熔融狀態下進行。成形可於熔融狀態下進行，又，亦可藉由將混合物冷卻後進行粉碎等方法而進行，但就可將粒徑分佈控制於更窄之範圍內之方面而言，較佳為於熔融狀態下將混合瀝青擠出成絲狀，其後以等間隔對其進行切割或粉碎的方法。粒徑可根據將混合瀝青擠出時之噴嘴直徑而控制，可藉由使用較細之噴嘴而製成較小之混合物成形體。
作為用以將添加劑自瀝青與添加劑之混合物中萃取去除之溶
劑，較佳為丁烷、戊烷、己烷或庚烷等脂肪族烴、石腦油或煤油等以脂肪族烴為主體之混合物、甲醇、乙醇、丙醇或丁醇等脂肪族醇類等。
藉由利用此種溶劑自瀝青與添加劑之混合物成形體中萃取添加劑，可維持成形體之形狀而直接將添加劑自成形體中去除。此時於成形體中形成有添加劑之脫落孔，推測獲得具有均勻之多孔性之瀝青成形體。
繼而，藉由不融化處理、即使用氧化劑且於較佳為150℃至400℃之溫度下之氧化處理而使以上述方式獲得之顯示多孔性之瀝青成形體成為對熱不融之多孔性不融性瀝青成形體。作為氧化劑，可使用O2、或以空氣或氮等將該等稀釋而成之混合氣體。
於用作本發明之經口投予用吸附劑之球狀活性碳的製備中使用瀝青作為碳源之情形時，藉由控制芳香族添加劑之量、種類、瀝青內之析出條件，可控制細孔體積。
作為用作起始材料之瀝青，較理想為由熱處理所獲得之碳化產率較高。若碳化產率較低，則作為球狀活性碳之強度變弱。又，由於形成不必要之細孔，故而球狀活性碳之鬆密度降低，單位體積之比表面積降低，因此引起投予體積增加，經口投予變得困難之問題。因此，瀝青之碳化產率越高越好，由非氧化性氣體環境中且800℃下之熱處理所獲得之產率的較佳之值為50重量%以上，更佳為60重量%以上。
(表面改質)
以熱熔融性樹脂、熱不融性樹脂或瀝青作為碳源，對所獲得之具有所需細孔之表面未改質球狀活性碳進行僅氧化處理、或氧化處理及還原處理，藉此可獲得本發明所使用之表面改質球狀活性碳。氧化處理可於氧含量0.1~50容量%、較佳為1~30容量%、尤佳為3~20容
量%之環境下且於300~800℃、較佳為320~600℃之溫度下進行。還原處理可於800~1200℃、較佳為800~1000℃之溫度下且於非氧化性氣體環境下進行。特定之含氧環境可使用純氧、氧化氮或空氣等作為氧源。又，所謂相對於碳為惰性之環境，係指氮、氬或氦等單獨或該等之混合系。本說明書中，所謂表面改質球狀活性碳，係指對上述球狀活性碳進行僅上述氧化處理、或氧化處理及還原處理而獲得之多孔質體。尤其是藉由進行氧化處理及還原處理而以對球狀活性碳之表面以較佳之平衡性施加酸性點及鹼性點的方式提昇上部小腸管內之有毒物質的吸附特性。例如藉由對上述球狀活性碳進行氧化處理及還原處理，可提昇對於可吸附之毒性物質之特異性。
用作本發明之經口投予用吸附劑之球狀活性碳所具有之各物性值即平均粒徑、鬆密度、比表面積、細孔體積及粒度分佈係藉由以下之方法而測定。
(1)平均粒徑(Dv50)
使用雷射繞射式粒度分佈測定裝置[島津製作所股份有限公司：SALAD-3000S]製作體積基準之粒度累積線圖，將粒度累積率50%之粒徑設為平均粒徑(Dv50)。
(2)鬆密度
依據JIS K 1474-5.7.2之填充密度測定法而進行測定。
(3)比表面積(利用BET法之比表面積之計算法)
可使用利用氣體吸附法之比表面積測定器(例如MICROMERITICS公司製造之「ASAP2010」或「ASAP2020」)測定球狀活性碳試樣之氣體吸附量，根據下式而計算比表面積。具體而言，將作為試樣之球狀活性碳填充於試樣管中，於350℃下進行減壓乾燥後，測定乾燥後之試樣重量。其次，將試樣管冷卻至-196℃，於試樣管中導入氮而使氮吸附於球狀活性碳試樣上，測定氮分壓與吸附量之
關係(吸附等溫線)。
將氮之相對壓設為p並將此時之吸附量設為v(cm3/g STP)而進行BET繪圖。即，於縱軸上選取p/(v(1-p))，於橫軸上選取p，於p為0.05~0.20之範圍內進行繪圖，比表面積S(單位=m2/g)係根據下式而自此時之斜率b(單位=g/cm3)及切片c(單位=g/cm3)求出。
此處，MA係以氮分子之截面面積計使用0.162nm2。
(4)比表面積(利用Langmuir之式的比表面積之計算法)
可使用利用氣體吸附法之比表面積測定器(例如MICROMERITICS公司製造之「ASAP2010」或「ASAP2020」)測定球狀活性碳試樣之氣體吸附量，根據Langmuir之式而計算比表面積。具體而言，將作為試樣之球狀活性碳填充於試樣管中，於350℃下進行減壓乾燥後，測定乾燥後之試樣重量。其次，將試樣管冷卻至-196℃，於試樣管中導入氮而使氮吸附於球狀活性碳試樣上，測定氮分壓與吸附量之關係(吸附等溫線)。
將氮之相對壓力設為p並將此時之吸附量設為v(cm3/g STP)而進行Langmuir繪圖。即，於縱軸上選取p/v，於橫軸上選取p，於p為0.05~0.20之範圍內進行繪圖，若此時之斜率設為b(g/cm3)，則比表面積S(單位=m2/g)係根據下式而求出。
此處，MA係以氮分子之截面面積計使用0.162nm2。
(5)細孔分佈(Saito-Foley之計算式)
使用利用氣體吸附法之比表面積測定裝置(ASAP2010或ASAP2020：Micromeritics公司製造)於液體氮溫度(-196℃)下測定氮分壓與球狀活性碳試樣之吸附量的關係(吸附等溫線)。自所獲得之吸附等溫線，使用上述比表面積測定裝置(ASAP2010或ASAP2020)附帶之解析軟體並根據Saito-Foley之計算式[Saito,A.and Foley,H.C.,AlChE Journal 37(3),429(1991)]而計算細孔分佈。根據狹縫幾何學解析細孔之形狀者為原始之Horverth-Kawazoe之計算法[Horvath,G.and Kawazoe,K.,J.Chem.Eng.Japan 16(6),470(1983)]，但碳之結構為於難石墨化性碳中立體性散亂之結構，故而此處係選擇利用圓筒幾何學[Saito,A.and Foley,H.C.,AlChE Journal 37(3),429(1991)]之計算而進行計算。
將用於計算之各種參數示於以下。
相互作用參數(Interaction Parameter)：1.56×10-43ergs‧cm4
吸附氣體之分子徑(Diameter of Adsorptive Molecule)：0.3000nm
樣品之原子直徑(Diameter of Sample Molecule)：0.3400nm
密度變換係數(Density Conversion Factor)：0.001547(cm3液體/cm3STP)
(6)利用水銀壓入法之細孔體積
可使用水銀細孔計(例如MICROMERITICS公司製造之「AUTOPORE 9200」)測定細孔體積。將作為試樣之球狀活性碳加入至試樣容器中，於2.67Pa以下之壓力下脫氣30分鐘。其次，將水銀導入至試樣容器內，緩緩地加壓而將水銀壓入至球狀活性碳試樣之細孔內(最高壓力=414MPa)。根據此時之壓力與水銀之壓入量的關係並
使用以下之各計算式而測定球狀活性碳試樣之細孔體積分佈。
具體而言，對自相當於細孔直徑21μm之壓力(0.06MPa)至最高壓力(414MPa：細孔直徑3nm相當)為止壓入至球狀活性碳試樣中的水銀之體積進行測定。關於細孔直徑之計算，於以壓力(P)將水銀壓入至直徑(D)之圓筒形細孔內之情形時，若將水銀之表面張力設為「γ」，將水銀與細孔壁的接觸角設為「θ」，則就表面張力與作用於細孔截面上之壓力之平衡而言，達成下式：-πDγcosθ=π(D/2)2‧P。
因此
成為D=(-4γcosθ)/P。
本說明書中，將水銀之表面張力設為484dyne/cm，將水銀與碳之接觸角設為130度，將壓力P設為MPa，並且以μm表示細孔直徑D，根據下式：D=1.24/P
而求出壓力P與細孔直徑D之關係。例如所謂細孔直徑20~10000nm之範圍之細孔體積，相當於自水銀壓入壓力0.124MPa至62MPa為止壓入的水銀之體積。所謂細孔直徑7.5~15000nm之範圍之細孔體積，相當於自水銀壓入壓力0.083MPa至165MPa為止壓入的水銀之體積。所謂細孔直徑3~20nm之範圍之細孔體積，相當於自水銀壓入壓413MPa至62MPa為止壓入的水銀之體積。
再者，用作本發明之經口投予用吸附劑之球狀活性碳由於其粒徑非常小，因此試樣容器內所填充之試樣粒子間之空隙亦變小。因此，於利用上述水銀壓入法之細孔體積之測定操作中存在將水銀壓入至該粒子間空隙內之階段，該壓入階段表示如存在細孔直徑8000~15000nm之細孔之動作。例如可藉由利用電子顯微鏡進行觀察而確認於用作本發明之經口投予用吸附劑之球狀活性碳中不存在細孔直徑
8000~15000nm之細孔。因此，本說明書中，於「細孔直徑20~15000nm之範圍之細孔體積」或「細孔直徑7.5~15000nm之範圍之細孔體積」中亦包含加入至上述粒子間空隙內之水銀量。
(7)粒度分佈
使用雷射繞射式粒度分佈測定裝置[島津製作所股份有限公司：SALAD-3000S]測定個數基準之粒度分佈，求出測定粒徑區域之代表粒徑D及該測定粒徑區域內之個數n之值，根據以下之式
而計算長度平均粒徑D1及重量平均粒徑D4。
(8)總酸性基
於0.05當量濃度(N)之NaOH溶液50mL中添加球狀活性碳試樣料1g，使用8字振盪器(Tietech股份有限公司製造之「TRIPLE SHAKER NR-80」)根據8字振盪、振幅3cm、76週期/min而於37℃下振盪48小時後，濾出表面改質球狀活性碳試樣並藉由中和滴定而求出的NaOH之消耗量。
(9)總鹼性基
於0.05當量濃度(N)之HCl溶液50mL中添加球狀活性碳試樣1g，使用8字振盪器(Tietech股份有限公司製造之「TRIPLE SHAKER NR-
80」)並根據8字振盪、振幅3cm、76週期/min而於37℃下振盪24小時後，濾出表面改質球狀活性碳試樣並藉由中和滴定而求出的HCl之消耗量。
本發明之經口投予用吸附劑為包含上述球狀活性碳作為有效成分者，但亦可為僅包含球狀活性碳者，亦可為除球狀活性碳以外，亦包含藥學上可容許之添加劑。作為添加劑，例如可列舉賦形劑、崩解劑、界面活性劑、結合劑、潤滑劑、酸味料、發泡劑、甜味劑、香料、著色劑、穩定化劑、或矯味劑調味劑。
作為經口投予用吸附劑為包含球狀活性碳者之情形時之投予形態，例如可列舉散劑、顆粒、膠囊劑或分包包裝體。又，作為經口投予用吸附劑為包含球狀活性碳及添加劑之情形時之投予形態，例如可列舉散劑、顆粒、錠劑、糖衣錠、膠囊劑、懸濁劑、黏著劑、分包包裝體或乳劑。
[2]腎疾病或肝疾病之治療用或預防用經口投予用吸附劑
用作本發明之經口投予用吸附劑之球狀活性碳由於肝疾病增惡因子或腎臟病之毒性物質之吸附性優異，因此可用作腎疾病之治療用或預防用經口投予用吸附劑或用作肝疾病之治療用或預防用經口投予用吸附劑。
作為腎疾病，例如可列舉慢性腎功能衰竭、急性腎功能衰竭、慢性腎孟腎炎、急性腎孟腎炎、慢性腎炎、急性腎炎症候群、急性進行性腎炎症候群、慢性腎炎症候群、腎病症候群、腎硬化症、間質性腎炎、腎小管症、脂性腎病、糖尿病性腎病、腎血管性高血壓或高血壓症候群或者伴隨於上述原疾病之續發性腎疾病、進而透析前之輕度腎功能衰竭，亦可用於透析前之輕度腎功能衰竭之病情改善或透析過程中之病情改善(參照「臨床腎臟學」朝倉書店、本田西男、小磯謙吉、黒川清、1990年版及「腎臟病學」醫學書院、尾前照雄、藤見惺
編集、1981年版)。
又，作為肝疾病，例如可列舉猛爆性肝炎、慢性肝炎、病毒性肝炎、酒精性肝炎、肝纖維症、肝硬變、肝癌、自體免疫性肝炎、藥劑過敏性肝障礙、原發性膽汁性肝硬變、震顫、腦病、代謝異常或功能異常。除此以外，亦可用於由存在於體內之有害物質所引起的疾病即精神病等之治療。
因此，關於本發明之經口投予用吸附劑，於用作腎臟疾病治療藥之情形時，含有上述球狀活性碳作為有效成分。於將本發明之經口投予用吸附劑用作腎臟疾病治療藥或肝臟疾病治療藥之情形時，其投予量根據投予對象為人類或其他動物而不同，又，亦受年齡、個人差或病狀等影響，因此有時下述範圍外之投予量亦較為適當，但通常以人類作為對象之情形時的經口投予量係分成3~4次每日服用1~20g，進而可根據症狀而適當增減。投予形態可為散劑、顆粒、錠劑、糖衣錠、膠囊劑、懸濁劑、黏著劑、分包包裝體或乳劑等。於作為膠囊劑服用之情形時，除通常之明膠以外，視需要亦可使用腸溶性膠囊。於作為錠劑使用之情形時，必須於體內解錠成原本之微小粒體。進而亦可以與作為其他藥劑之鋁凝膠或Kayexalate等電解質調節劑調配而成之複合劑之形態使用。
具有賦活度分佈之球狀活性碳可按照與先前公知之對於賦活度無分佈之球狀活性碳混合而成之混合物的形態用作腎疾病治療或預防劑或者肝疾病治療或預防劑。或者，可將具有賦活度分佈之球狀活性碳、與先前公知之對於賦活度無分佈之球狀活性碳併用而用作腎疾病治療或預防劑或肝疾病治療或預防劑。
[3]腎疾病或肝疾病之治療方法
本發明之經口投予用吸附劑所使用之球狀活性碳可用於腎疾病或肝疾病之預防或治療方法。因此，本發明之腎疾病或肝疾病之治療
方法之特徵在於：將包含上述球狀活性碳之經口投予用吸附劑以有效量投予至腎疾病或肝疾病之治療對象。
上述球狀活性碳之投予路徑、投予量及投予間隔等可根據疾病之種類、患者之年齢、性別、體重、症狀之程度或投予方法等而適當決定。
[4]用於腎疾病或肝疾病之治療方法之球狀活性碳
本發明之經口投予用吸附劑所使用之球狀活性碳可用於腎疾病或肝疾病之預防或治療方法中。因此，本發明之球狀活性碳係用於腎疾病或肝疾病之預防或治療方法中者。
上述球狀活性碳於預防或治療中之使用量等可根據疾病之種類、患者之年齢、性別、體重、症狀之程度或投予方法等適當決定。
[5]用於腎疾病或肝疾病之球狀活性碳之治療用醫藥的製造之用途
本發明之經口投予用吸附劑所使用之球狀活性碳可用於腎疾病或肝疾病之預防或治療用醫藥之製造。因此，本發明之用途係用於球狀活性碳之腎疾病或肝疾病之預防或治療用醫藥之製造。
上述球狀活性碳於預防或治療用醫藥中之含量等可根據疾病之種類、患者之年齢、性別、體重、症狀之程度或投予方法等而適當決定。
[6]用於腎疾病或肝疾病之治療之球狀活性碳之用途
本發明之經口投予用吸附劑所使用之球狀活性碳可用於腎疾病或肝疾病之治療。因此，本發明之用途係用於球狀活性碳對於腎疾病或肝疾病之預防或治療。
上述球狀活性碳之預防或治療中之使用料等可根據疾病之種類、患者之年齢、性別、體重、症狀之程度或投予方法等而適當決定。
以下，藉由實施例對本發明進行了具體地說明，但該等並不限定本發明之範圍。
將去離子交換水4800g及甲基纖維素7.2g、亞硝酸鈉1.0g放入至10L聚合罐內，於其中適當添加苯乙烯481g、純度57%之二乙烯苯(57%之二乙烯苯及43%之乙基乙烯苯)1119g、2,2'-偶氮雙(2,4-二甲基戊腈)9.3g及作為孔原之己烷560g後立即利用氮氣對系統內進行置換，以140rpm攪拌該二相系，加熱至55℃後直接保持20小時。過濾所獲得之樹脂，利用減壓乾燥並藉由蒸餾而自樹脂中去除己烷後，於90℃下減壓乾燥12小時，獲得平均粒徑246μm之球狀多孔性合成樹脂。多孔性合成樹脂之比表面積為約240m2/g。
將所獲得之球狀之多孔性合成樹脂添加於附有多孔板之反應裝置中，利用縱型管狀爐進行不融化處理。不融化條件係使乾燥空氣自反應管下部朝上部流通，升溫至190℃後，以10℃/h自190℃升溫至290℃，藉此獲得球狀多孔性氧化樹脂。於氮環境中且於850℃下對對球狀多孔性氧化樹脂進行煅燒後，於850℃下且於包含水蒸氣之氮氣環境中藉由使用槽型反應器之流動層而進行批次式賦活直至鬆密度成為0.70g/mL為止而獲得球狀活性碳。將所獲得之球狀活性碳之特性示於表3及表4。
於上述比較例1中，代替賦活處理至鬆密度0.70g/mL而賦活處理至鬆密度0.60g/mL，除以以外，重複進行上述比較例1之操作，藉此獲得球狀活性碳。
於上述比較例1中，代替賦活處理至鬆密度0.70g/mL而賦活處理
至鬆密度0.50g/mL，除以以外，重複進行上述比較例1之操作，藉此獲得球狀活性碳。
於上述比較例1中，代替賦活處理至鬆密度0.70g/mL而賦活處理至鬆密度0.40g/mL，除以以外，重複進行上述比較例1之操作，藉此獲得球狀活性碳。
於上述比較例1中，代替賦活處理至鬆密度0.70g/mL而賦活處理至鬆密度0.30g/mL，除以以外，重複進行上述比較例1之操作，藉此獲得球狀活性碳。
將去離子交換水4800g及甲基纖維素7.2g、亞硝酸鈉1.0g放入至10L聚合罐內，於其中適當添加苯乙烯481g、純度57%之二乙烯苯(57%之二乙烯苯及43%之乙基乙烯苯)1119g、2,2'-偶氮雙(2,4-二甲基戊腈)9.3g及作為孔原之己烷560g後立即利用氮氣對系統內進行置換，以140rpm攪拌該二相系，加熱至55℃後直接保持20小時。過濾所獲得之樹脂，利用減壓乾燥並藉由蒸餾而自樹脂中去除己烷後，於90℃下減壓乾燥12小時，獲得平均粒徑246μm之球狀多孔性合成樹脂。多孔性合成樹脂之比表面積為約240m2/g。
將所獲得之球狀之多孔性合成樹脂添加於附有多孔板之反應裝置中，利用縱型管狀爐進行不融化處理。不融化條件係使乾燥空氣自反應管下部朝上部流通，升溫至190℃後，以10℃/h自190℃升溫至290℃，藉此獲得球狀多孔性氧化樹脂。於氮環境中且於850℃下對球狀多孔性氧化樹脂進行煅燒後，於850℃下且於包含水蒸氣之氮氣環境中藉由使用槽型反應器之流動層進行批次式賦活直至鬆密度成為0.63g/mL為止而獲得球狀活性碳。
進而利用流動床於空氣中且於470℃下對所獲得之球狀活性碳進行3小時氧化處理，其次利用流動床於氮氣環境下且於900℃下進行17分鐘還原處理而獲得表面改質球狀活性碳。所獲得之表面改質球狀活性碳之鬆密度為0.60g/mL。
於上述比較例6中，代替賦活處理至鬆密度0.63g/mL而賦活處理至鬆密度0.48g/mL，除此以外，重複進行上述比較例6之操作，藉此獲得表面改質球狀活性碳。所獲得之表面改質球狀活性碳之鬆密度為0.50g/mL。
於上述比較例6中，代替賦活處理至鬆密度0.63g/mL而賦活處理至鬆密度0.37g/mL，除此以外，重複進行上述比較例6之操作，藉此獲得表面改質球狀活性碳。所獲得之表面改質球狀活性碳之鬆密度為0.40g/mL。
將球狀酚系樹脂(商品名「工業用Phenol resin Resitop(Marilyn HF-100、製造編號60303)；群榮化學股份有限公司製造」)放入至附有多孔板之石英製縱型反應管中，於氮氣氣流下歷經0.5小時升溫至300℃，歷經2小時升溫至700℃後，保持30分鐘。其後，進而於包含水蒸氣之氮氣環境中且於850℃下進行賦活處理直至鬆密度為0.40g/mL而獲得球狀活性碳。
以重量比計按照5：90：5將上述比較例1、3及5之球狀活性碳混合，藉此獲得平均鬆密度0.50g/mL之球狀活性碳。
以重量比計按照10：80：10將上述比較例1、3及5之球狀活性碳
混合，藉此獲得平均鬆密度0.50g/mL之球狀活性碳。
以重量比計按照50：50將上述比較例1及5之球狀活性碳混合，藉此獲得平均鬆密度0.50g/mL之球狀活性碳。
以重量比計按照15：70：15將上述比較例2~4之球狀活性碳混合，藉此獲得平均鬆密度0.50g/mL之球狀活性碳。
以重量比計按照30：40：30將上述比較例2~4之球狀活性碳混合，藉此獲得平均鬆密度0.50g/mL之球狀活性碳。
以重量比計按照50：50將上述比較例2及4之球狀活性碳混合，藉此獲得平均鬆密度0.50g/mL之球狀活性碳。
以重量比計按照20：20：20：20：20將上述比較例1~5之球狀活性碳混合，藉此獲得平均鬆密度0.50g/mL之球狀活性碳。
以重量比計按照15：70：15將上述比較例1~3之球狀活性碳混合，藉此獲得平均鬆密度0.60g/mL之球狀活性碳。
以重量比計按照75：25將上述比較例1及5之球狀活性碳混合，藉此獲得平均鬆密度0.60g/mL之球狀活性碳。
以重量比計按照15：70：15將上述比較例3~5之球狀活性碳混合，藉此獲得平均鬆密度0.40g/mL之球狀活性碳。
以重量比計按照25：75將上述比較例1及5之球狀活性碳混合，藉此獲得平均鬆密度0.40g/mL之球狀活性碳。
以重量比計按照15：70：15將上述比較例6乃至8之球狀活性碳混合，藉此獲得平均鬆密度0.50g/mL之球狀活性碳。
以重量比計按照30：40：30將上述比較例6乃至8之球狀活性碳混合，藉此獲得平均鬆密度0.50g/mL之球狀活性碳。
以重量比計按照50：50將上述比較例6及8之球狀活性碳混合，藉此獲得平均鬆密度0.50g/mL之球狀活性碳。
以下之表1~6所示之各種特性係藉由以下之方法而測定。
利用上述雷射繞射式粒度分佈測定裝置進行測定。
上述實施例及比較例中所獲得之各種球狀活性碳之微孔細孔體積係藉由利用上述氮吸附法之SF法而求出，細孔直徑20~10000nm之細孔體積、細孔直徑7.5~150000nm之細孔體積及細孔直徑3~20nm之細孔體積係藉由上述水銀壓入法而求出。
利用上述BET法及Langmuir法進行測定。
於50mL量筒中填充試樣直至成為50mL為止，搖實50次後，使試樣重量除以體積而算出鬆密度。將結果示於表1~6。再者，由該方法所獲得之測定值係與由JIS K 1474-5.7.2之填充密度測定法所獲得之
測定值於表1~6所示之有效數字範圍內無任何差異。
於0.05當量濃度(N)之NaOH溶液50mL中添加球狀活性碳試樣1g，使用8字振盪器(Tietech股份有限公司製造之「TRIPLE SHAKER NR-80」)根據8字振盪、振幅3cm、76週期/min而於37℃下振盪48小時後，濾出表面改質球狀活性碳試樣並藉由中和滴定而求出的NaOH之消耗量。
於0.05當量濃度(N)之HCl溶液50mL中添加球狀活性碳試樣1g，使用8字振盪器(Tietech股份有限公司製造之「TRIPLE SHAKER NR-80」)並根據8字振盪、振幅3cm、76週期/min而於37℃下振盪24小時後，濾出表面改質球狀活性碳試樣並藉由中和滴定而求出的HCl之消耗量。
將試樣乾燥後，稱量乾燥試樣0.05g，放入至50mL用螺口樣品瓶中。另一方面，準確地稱量吲哚酚硫酸鉀100mg及膽酸鈉6458mg並添加pH值7.4之磷酸鹽緩衝液進行溶解，準確地製成1000mL之溶液(吲哚酚硫酸鉀原液)，將該溶液50mL準確地添加於上述50mL用螺口樣品瓶中，於10rpm、37±1℃下使用旋轉混合器(AS ONE股份有限公司製造之「Mixing rotor variable VMR-5R」)振盪2小時。利用濾孔0.65μm之薄膜過濾器對螺口樣品瓶之內容物進行吸引過濾，去除起始之濾液約20mL，利用乙腈稀釋其後之濾液約10mL而製成濾液：乙腈=1：1之試樣溶液。
關於校正曲線，以0mL、25mL、50mL、75mL及100mL之量於容量瓶中準確地分取吲哚酚硫酸鉀原液，製備利用pH值7.4之磷酸鹽緩衝液定容為100mL之校正曲線原液後，利用乙腈進行稀釋而製
成校正曲線原液：乙腈=1：1之校正曲線溶液。
使用HPLC(高效液相層析法)測定試樣溶液及校正曲線溶液於波長278nm下之吸光度而計算吲哚酚硫酸鉀吸附量(mg/g)。將結果示於表5及6。
對於實施例1~14及比較例1~8中所獲得之各種球狀活性碳及表面改質球狀活性碳，藉由以下之方法而實施色胺酸吸附試驗。
使試樣乾燥後，立即稱量乾燥試樣0.01g，放入至50mL用螺口樣品瓶中。另一方面，準確地稱量色胺酸100mg及膽酸鈉6458mg，添加PH值7.4之磷酸鹽緩衝溶液進行溶解，準確地製成1000mL之溶液(色胺酸原液)，將該溶液50mL添加於上述50mL用螺口樣品瓶中，於10rpm、37±1℃下使用旋轉混合器(AS ONE股份有限公司製造之「Mixing rotor variable VMR-5R」)振盪2小時。利用濾孔0.65μm之薄膜過濾器對結束振盪之螺口樣品瓶之內容物進行吸引過濾，去除起始之濾液約20mL，利用乙腈稀釋其後之濾液約10mL而製成濾液：乙腈=1：1之試樣溶液。
關於校正曲線，以0mL、25mL、50mL、75mL及100mL之量於容量瓶中準確地分取色胺酸原液，製備利用pH值7.4之磷酸鹽緩衝液定容為100mL之校正曲線原液後，利用乙腈進行稀釋而製成校正曲線原液：乙腈=1：1之校正曲線溶液。
利用HPLC(高效液相層析法)測定試樣溶液及校正曲線溶液於波長278nm下之吸光度而計算色胺酸吸附量(mg/g)。將結果示於表5及6。
本發明之經口投予用吸附劑可用作腎疾病之治療用或預防用經口投予用吸附劑，或者用作肝疾病之治療用或預防用吸附劑。
作為腎疾病，例如可列舉慢性腎功能衰竭、急性腎功能衰竭、慢性腎孟腎炎、急性腎孟腎炎、慢性腎炎、急性腎炎症候群、急性進
行性腎炎症候群、慢性腎炎症候群、腎病症候群、腎硬化症、間質性腎炎、腎小管症、脂性腎病、糖尿病性腎病、腎血管性高血壓或高血壓症候群或者伴隨於上述原疾病之續發性腎疾病、進而透析前之輕度腎功能衰竭，亦可用於透析前之輕度腎功能衰竭之病情改善或透析過程中之病情改善(參照「臨床腎臟學」朝倉書店、本田西男、小磯謙吉、黒川清、1990年版及「腎臟病學」醫學書院、尾前照雄、藤見惺編集、1981年版)。
又，作為肝疾病，例如可列舉猛爆性肝炎、慢性肝炎、病毒性肝炎、酒精性肝炎、肝纖維症、肝硬變、肝癌、自體免疫性肝炎、藥劑過敏性肝障礙、原發性膽汁性肝硬變、震顫、腦病、代謝異常或功能異常。除此以外，亦可用於由存在於體內之有害物質所引起的疾病即精神病等之治療。
以上，根據特定態樣對本發明進行了說明，但業者自明之變形或改良亦包含於本發明之範圍內。
Claims (6)
- 一種經口投予用吸附劑，其特徵在於包含球狀活性碳，該球狀活性碳之平均鬆密度為0.4~0.6g/mL，且由利用氮吸附法之SF法所求出之細孔直徑1.5~2.0nm之細孔體積滿足式(1)y>6×10-8x2-9×10-5x+0.0241(1)[式中，y表示由利用氮吸附法之SF法所求出之細孔直徑1.5~2.0nm之細孔體積(mL/g)，x表示BET比表面積(m2/g)]。
- 一種經口投予用吸附劑，其特徵在於包含球狀活性碳，該球狀活性碳之平均鬆密度為0.4~0.6g/mL，且係藉由將超過平均鬆密度之鬆密度之球狀活性碳5重量%以上、及未達平均鬆密度之鬆密度之球狀活性碳5重量%以上混合而獲得。
- 如請求項1或2之經口投予用吸附劑，其中上述球狀活性碳為具有0.30meq以上之總酸性基之表面改質球狀活性碳、或具有未達0.30meq之總酸性基之表面未改質球狀活性碳。
- 如請求項3之經口投予用吸附劑，其中上述表面改質球狀活性碳具有0.30meq/g~1.20meq/g之總酸性基及0.20meq/g~0.9meq/g之總鹼性基。
- 一種腎疾病治療或預防劑，其包含如請求項1或2之經口投予用吸附劑作為有效成分。
- 一種肝疾病治療或預防劑，其包含如請求項1或2之經口投予用吸附劑作為有效成分。
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