TW201431831A - 新穎的類神經醯胺化合物與製備該化合物之方法 - Google Patents
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Abstract
本發明提供如化學式1所示的新穎類神經醯胺化合物、該化合物的異構物、該化合物之藥學上可接受的鹽、該化合物的前驅藥、該化合物的水合物或該化合物的溶劑合物：□其中R1及R2各自獨立是具有或不具有羥基取代基的C9-C23飽和或不飽和脂肪鏈。由於本發明新穎的類神經醯胺化合物具有優越的安定性、溶解度及皮膚保濕效果，因此該化合物能作為用來保護皮膚免於受到外在刺激並可修復皮膚或避免皮膚受損傷且無副作用的活性成分。因此，該化合物可用於皮膚保濕的皮膚外用組成物、化妝品組成物或藥學組成物中。
Description
本發明是關於一種新穎的類神經醯胺化合物及製備該化合物的方法。更明確言之，本發明是關於三(羥甲基)氨基甲烷衍生物的新穎類神經醯胺化合物、該化合物之異構物、該化合物之藥學可接受的鹽、該化合物之前驅藥、該化合物之水合物或該化合物之溶劑合物及用於製備該化合物的方法。
神經醯胺(ceramides)是細胞間脂質的主要成分之一，細胞間脂質構成皮膚的角質層，作用是防止皮膚因蒸發而流失過多水份並維持角質層的結構。角質層可作為屏障以保護下方組織免於受到來自外在環境之有害物質或微生物的侵害。當已分化的角質細胞從角質層脫落時，角質的細胞間脂質會形成薄片狀結構，從而有助於維持皮膚的基本功能。細胞間脂質是由神經醯胺、膽固醇、游離脂肪酸(free fatty acid)等成分所組成，且這些成分之中，已知神經醯胺在角質層的水份保持與屏障功能上扮演著重要角色。已知角質層中的神
經醯胺含量減少會導致水份蒸發作用提高並使各種皮膚疾病惡化。又知，藉由外部補充神經醯胺可使因皮膚老化或外在刺激造成角質層中之神經醯胺含量減少的皮膚恢復至正常狀態。因此，已針對含有神經醯胺的各種天然動物和植物產品進行研究。然而，由於天然神經醯胺不易萃取且因成本高昂而不適合商業化等因素，故而難以大規模生產天然神經醯胺。此外，由於天然神經醯胺在各種溶劑中的溶解度低，使得化妝產品中的天然神經醯胺含量受到限制，天然神經醯胺展現的效果有限。因此，必須研究並開發出能仿效天然神經醯胺且具有增強物理性質的類神經醯胺，該等類神經醯胺能解決天然神經醯胺的缺點並能商業化生產。
韓國專利申請案公開號第10-2010-0001374號
本發明有關於提供一種新穎的類神經醯胺化合物，該種類神經醯胺化合物具有增進的安定性、溶解度和皮膚保濕能力，在該類神經醯胺化合物中，於三(羥甲基)氨基甲烷(tris(hydroxymethyl)aminomethane)中引入脂肪酸，及本發明提供一種用於製備該化合物的方法。
就廣義方面而言，本發明提供如化學式1所示的新穎類神經醯胺化合物、該化合物的異構物、該化合物之藥學
上可接受的鹽、該化合物的前驅藥、該化合物的水合物(hydrate)或該化合物的溶劑合物(solvate)：
其中R1及R2各自獨立是具有或不具有羥基(hydroxyl group)取代基的C9-C23飽和或不飽和脂肪鏈。
在本發明的示例性實施例中，R1及R2各自獨立是具有或不具有羥基取代基的C11-C17飽和或不飽和脂肪鏈。
在本發明的示例性實施例中，R1及R2可各自獨立地選自以下群組中：C11H23、C13H27、C15H31、C17H35、C17H31及C17H33。
在本發明的示例性實施例中，該類神經醯胺化合物、該化合物之異構物、該化合物之藥學上可接受的鹽、該化合物之前驅藥、該化合物之水合物或該化合物之溶劑合物可為具有脂肪酸取代基的三(羥甲基)氨基甲烷。
在本發明的示例性實施例中，該類神經醯胺化合物、該化合物之異構物、該化合物之藥學上可接受的鹽、該化合物之前驅藥、該化合物之水合物或該化合物之溶劑合物可選自以下群組中：十六酸2-十六醯胺基-3-羥基-羥甲基-丙酯(hexadecanoic acid 2-hexadecanoylamino-3-hydroxy-hydroxymethyl-propyl ester)、十二酸2-十二醯胺基-3-羥基-2-羥甲基-丙酯
(dodecanoic acid 2-dodecanoylamino-3-hydroxy-2-hydroxymethyl-propyl ester)、十四酸3-羥基-2-羥甲基-2-十四醯胺基-丙酯(tetradecanoic acid 3-hydroxy-2-hydroxymethyl-2-tetradecanoylamino-propyl ester)、十八酸3-羥基-2-羥甲基-2-十八醯胺基-丙酯(octadecanoic acid 3-hydroxy-2-hydroxymethyl-2-octadecanoylamino-propyl ester)、十八酸2-十二醯胺基-3-羥基-2-羥甲基-丙酯(octadecanoic acid 2-dodecanoylamino-3-hydroxy-2-hydroxymethyl-propyl ester)、十八酸3-羥基-2-羥甲基-2-十四醯胺基-丙酯(octadecanoic acid 3-hydroxy-2-hydroxymethyl-2-tetradecanoylamino-propyl ester)、十四酸3-羥基-2-羥甲基-2-十八醯胺基-丙酯(tetradecanoic acid 3-hydroxy-2-hydroxymethyl-2-octadecanoylamino-propyl ester)、十二酸3-羥基-2-羥甲基-2-十八醯胺基-丙酯(dodecanoic acid 3-hydroxy-2-hydroxymethyl-2-octadecanoylamino-propyl ester)、十八碳-9-烯酸3-羥基-2-羥甲基-2-十八碳-9-烯醯胺基-丙酯(octadeca-9-enoic acid 3-hydroxy-2-hydroxymethyl-2-octadec-9-enoylamino-propyl ester)、十八碳-9,12-二烯酸3-羥基-2-羥甲基-2-十八碳-9,12-
二烯醯胺基-丙酯(octadeca-9,12-dienoic acid 3-hydroxy-2-hydroxymethyl-2-octadeca-9,12-dienoylamino-propyl ester)、10-羥基-癸-2-烯酸3-羥基-2-(10-羥基-癸-2-烯醯胺基)-2-羥甲基-丙酯(10-hydroxy-dec-2-enoic acid 3-hydroxy-2-(10-hydroxy-dec-2-enoylamino)-2-hydroxymethyl-propyl ester)、10-羥基-十八酸3-羥基-2-羥甲基-2-(10-羥基-十八醯胺基)-丙酯(10-hydroxy-octadecanoic acid 3-hydroxy-2-hydroxymethyl-2-(10-hydroxy-octadecanoylamino)-propyl ester)、12-羥基-十八酸3-羥基-2-羥甲基-2-(12-羥基-十八醯胺基)-丙酯(12-hydroxy-octadecanoic acid 3-hydroxy-2-hydroxymethyl-2-(12-hydroxy-octadecanoylamino)-propyl ester)及16-羥基-十六酸3-羥基-2-(16-羥基-十六醯胺基)-2-羥甲基-丙酯(16-hydroxy-hexadecanoic acid 3-hydroxy-2-(16-hydroxy-hexadecanoylamino)-2-hydroxymethyl-propyl ester)。
在另一廣義方面，提供一種用於製備該新穎類神經醯胺化合物、該化合物之異構物、該化合物之藥學上可接受的鹽、該化合物之前驅藥、該化合物之水合物或該化合物之溶劑合物的方法，該方法包括使三(羥甲基)氨基甲烷與脂肪酸化合物在鹼性環境(basic condition)下進行反應以合成出類神經醯胺化合物。
在本發明的示例性實施例中，該方法可如以下反應式1所示：[反應式1]
其中R1及R2各自獨立是具有或不具有羥基取代基的C9-C23飽和或不飽和脂肪鏈。
在另一廣義方面，提供一種用於皮膚保濕的組成物，該組成物包含該新穎的類神經醯胺化合物、該化合物之異構物、該化合物之藥學上可接受的鹽、該化合物之前驅藥、該化合物之水合物或該化合物之溶劑合物以作為活性成分。
在本發明的示例性實施例中，以該組成物的總重量計，該活性成分的含量可為0.01重量%至20重量%。
在本發明的示例性實施例中，該組成物可為皮膚外用組成物。
在本發明的示例性實施例中，該組成物可為化妝品組成物或藥學組成物。
由於本發明新穎的類神經醯胺化合物具有優越的安定性、溶解度及皮膚保濕效果，因此該化合物能作為用來保護皮膚免於受到外在刺激並可修復皮膚或避免皮膚受損且無副作用的活性成分。因此，該化合物可用於皮膚保濕的皮膚外用組成物、化妝品組成物或藥學組成物中。
第1圖圖示使用根據本發明實施例之類神經醯胺進行處理時的跨上皮細胞膜電阻變化。
第2圖圖示使用根據本發明實施例之類神經醯胺進行處理時，神經醯胺在人造皮膚中的定量分析結果。
以下將詳細描述本發明實施例，以使本發明所屬技術領域中具有通常技術者能容易實施本發明。
當用於本文中時，「皮膚(skin)」意指覆蓋動物體表的組織，且應採用「皮膚」最廣泛的含義，不僅包括覆蓋臉部或身體表面的組織，還包括頭皮與毛髮。
當用於本文中，「藥學上可接受(pharmaceutically acceptable)」意指當以常用藥物劑量用藥時沒有實質毒性作用，從而被政府或具同等資格的國際組織核可或批准用於動物，特別是用於人，或登錄於藥典中。
當用於本文中時，「藥學上可接受的鹽(pharmaceutically acceptable salt)」意指根據本發明態樣做出藥學上可接受且具有所期望之母化合物藥理活性的鹽。此種鹽包括：(1)與無機酸或有機酸所形成的酸加成鹽，無機酸可例如氫氯酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等等，及有機酸可例如醋酸、丙酸、己酸、環戊基丙酸、羥乙酸(glycolic acid)、丙酮酸(pyruvic acid)、乳酸、丙二酸(malonic acid)、丁二酸(succinic acid)、羥基丁二酸(malic acid)、順丁烯二酸(maleic acid)、反丁烯二酸(fumaric acid)、酒石酸(tartaric acid)、檸檬酸(citric acid)、苯甲酸(benzoic acid)、3-(4-羥苯甲醯基)苯甲酸(3-(4-hydroxybenzoyl)benzoic acid)、肉桂酸(cinnamic acid)、苦杏仁酸(mandelic acid)、甲磺酸(methanesulfonic
acid)、乙磺酸(ethanesulfonic acid)、1,2-乙二磺酸(1,2-ethane-disulfonic acid)、2-羥乙基磺酸(2-hydroxyethanesulfonic acid)、苯磺酸(benzenesulfonic acid)、4-氯苯磺酸(4-chlorobenzenesulfonic acid)、2-萘磺酸(2-naphthalenesulfonic acid)、4-甲苯磺酸(4-toluenesulfonic acid)、樟腦磺酸(camphorsulfonic acid)、4-甲基二環[2,2,2]-辛-2-烯-1-羧酸(4-methylbicyclo[2,2,2]-oct-2-ene-1-carboxylic acid)、葡庚糖酸(glucoheptonic acid)、3-苯丙酸(3-phenylpropionic acid)、三甲基乙酸(trimethylacetic acid)、叔-丁基乙酸(tert-butylacetic acid)、十二烷基硫酸(lauryl sulfuric acid)、葡萄糖酸(gluconic acid)、麩胺酸(glutamic acid)、羥基萘甲酸(hydroxynaphthoic acid)、水楊酸(salicylic acid)、硬脂酸(stearic acid)及黏糠酸(muconic acid)；或(2)當母化合物中所存在之酸性質子被取代後所生成的鹽。
當用於本文中時，「前驅藥(prodrug)」意指一種藥物，該藥物的物理性質和化學性質經過化學改變，使得該藥本身不會表現生理活性，但當攝入該藥後，該藥會經由化學處理或酶處理而轉化成活性藥物。
當用於本文中，「水合物(hydrate)」意指一種與水鍵結的化合物。該化合物與水之間的鍵結包括非共價性鍵結。
當用於本文中時，「溶劑合物(solvate)」意指一種由溶質分子或離子與溶劑分子或離子所形成的錯合物(complex)。
當用於本文中，「異構物(isomer)」意指具有相同化
學式或分子式但具有不同光學性質或立體性質的本發明化合物或彼之鹽。
除非另有說明，否則「本發明之化合物」或「化學式1所示之化合物」包括該化合物本身、該化合物之藥學上可接受的鹽、該化合物的水合物、該化合物的溶劑合物、該化合物的異構物及該化合物的前驅藥。
本發明提供如化學式1所示的新穎類神經醯胺化合物、彼之異構物、彼之藥學上可接受的鹽、彼之前驅藥、彼之水合物或彼之溶劑合物。
其中R1及R2各自獨立為具有或不具有羥基取代基的C9-C23飽和或不飽和脂肪鏈。
R1及R2各自為C9-C23飽和或不飽和脂肪鏈或是具有羥基的C9-C23飽和或不飽和脂肪鏈。R1及R2可能彼此相同或互不相同。
特別是，R1及R2可各自獨立為C11-C17飽和或不飽和脂肪鏈。更明確而言，R1及R2可各自獨立地選自於以下群組中：C11-C23飽和脂肪鏈、C13-C27飽和脂肪鏈、C15-C31飽和脂肪鏈或C17-C35飽和脂肪鏈及C17-C31不飽和脂肪鏈或C17-C33不飽和脂肪鏈。
本發明之類神經醯胺化合物在一個分子中具有醯胺
(amide)基團及酯(ester)基團，且在該分子中具有各種脂肪酸衍生物，且在該等脂肪酸衍生物內可具有取代基(substituted)。該化合物可為具有飽和或不飽和脂肪酸取代基的三(羥甲基)氨基甲烷(tris(hydroxymethyl)aminomethane)。
可根據以下方法製備本發明之類神經醯胺化合物，該方法包括：使三(羥甲基)氨基甲烷與脂肪酸化合物在使用三乙胺(triethylamine)的鹼性環境下進行反應以合成類神經醯胺化合物。
製備本發明之類神經醯胺化合物的方法可如反應式1概要所示者。也就是說，三(羥甲基)氨基甲烷可與1當量之具有R1的脂肪酸化合物及1當量之具有R2的脂肪酸化合物進行反應，藉以合成化學式1所示的類神經醯胺化合物。
在反應式1中，R1及R2各自獨立為具有或不具有羥基取代基的C9-C23飽和或不飽和脂肪鏈。
本發明之類神經醯胺化合物可選自以下群組中：十六酸2-十六醯胺基-3-羥基-羥甲基-丙酯、十二酸2-十二醯胺基-3-羥基-2-羥甲基-丙酯、十四酸3-羥基-2-羥甲基-2-十四醯胺基-丙酯、十八酸3-羥基-2-羥甲基-2-十八醯胺基-丙酯、十八酸2-十二醯胺基-3-羥基-2-羥甲基-丙酯、十八酸3-羥基-2-羥甲基-2-十四醯胺基-丙酯、十四酸3-羥基-2-羥甲基-2-十八
醯胺基-丙酯、十二酸3-羥基-2-羥甲基-2-十八醯胺基-丙酯、十八碳-9-烯酸3-羥基-2-羥甲基-2-十八碳-9-烯醯胺基-丙酯、十八碳-9,12-二烯酸3-羥基-2-羥甲基-2-十八碳-9,12-二烯醯胺基-丙酯、10-羥基-癸-2-烯酸3-羥基-2-(10-羥基-癸-2-烯醯胺基)-2-羥甲基-丙酯、10-羥基-十八酸3-羥基-2-羥甲基-2-(10-羥基-十八醯胺基)-丙酯、12-羥基-十八酸3-羥基-2-羥甲基-2-(12-羥基-十八醯胺基)-丙酯及16-羥基-十六酸3-羥基-2-(16-羥基-十六醯胺基)-2-羥甲基-丙酯，但並非特定限制於上述化合物。
本發明之類神經醯胺化合物展現極佳的皮膚保濕效果同時具有卓越的安定性和溶解度。
因此，本發明提供用於皮膚保濕的組成物，該組成物包含該類神經醯胺化合物、彼之異構物、彼之藥學上可接受的鹽、彼之前驅藥、彼之水合物或彼之溶劑合物以作為活性成分。
在本發明的組成物中，以該組成物的總重量計，該活性成分的含量可為0.01重量%至20重量%，較佳為0.1重量%至10重量%、更佳為0.5重量%至5重量%。當該活性成分的含量在上述範圍內，能適當地達成本發明所期望的效果，同時確保該組成物的安定性兼溶解度並提供良好的成本效益。特別是，若該類神經醯胺化合物、彼之異構物、彼之藥學上可接受的顏、彼之前驅藥、彼之水合物或彼之溶劑合物的含量少於0.01重量%，則可能無法達到足夠的皮膚保濕效果。又若含量超過20重量%，則成本效益可能無法令人滿
意。
本發明亦提供一種含有該類神經醯胺化合物、彼之異構物、彼之藥學上可接受的鹽、彼之前驅藥、彼之水合物或彼之溶劑合物以作為活性成分的皮膚外用組成物。
本發明亦提供一種含有該類神經醯胺化合物、彼之異構物、彼之藥學上可接受的鹽、彼之前驅藥、彼之水合物或彼之溶劑合物以作為活性成分的化妝品組成物。
本發明之化妝品組成物可採用任何適合外敷(topical)用藥的配方形式。例如，本發明之化妝品組成物可採用溶液、水包油乳液、油包水乳液、懸浮液、固體、凝膠、粉末、軟膏、泡沫或氣溶膠(aerosol)的形式。可根據所屬技術領域中常用的方法製備該等配方。
本發明之化妝品組成物可進一步包含可提供協成作用(synergic effect)又不會對期望效果造成負面影響的其他成分。特別是，本發明之化妝品組成物可進一步包含熊果苷(arbutin)及維生素C(ascorbic acid)衍生物而可提供皮膚美白效果。此外，本發明之化妝品組成物可進一步包含保濕劑(moisturizing agent)、潤膚劑(emollient agent)、界面活性劑、紫外光(UV)吸收劑、防腐劑、殺菌劑(sterilizer)、抗氧化劑、酸鹼值(pH)調整劑、有機或無機色素(pigment)、香料、冷卻劑(cooling agent)、止汗劑。所屬技術領域中熟悉該項技藝者可在不削弱本發明目的及效果的範圍內自在地決定此等成分的含量。以該組成物的總重量計，該等成分的含量可為0.01重量%至5重量%，特別是0.01重量%至3重量%。
本發明亦提供一種含有該化合物、彼之異構物、彼之藥學上可接受的鹽、彼之前驅藥、彼之水合物或彼之溶劑合物以作為活性成分的藥學組成物。該藥學組成物可展現極佳的皮膚保濕效果。
本發明之藥學組成物可經由口服(orally)或非腸胃道(parenterally)的方式用藥，例如經直腸、外敷、皮膚、靜脈、肌肉內、腹腔內、皮下用藥，等等。口服用藥配方可包括錠劑、片劑、軟膠囊或硬膠囊、顆粒、粉末、細粒、液體、乳液或丸劑，但不限於以上所述者。非腸胃道用藥配方可包括溶液、懸浮液、乳液、凝膠、注射液、滴劑、栓塞劑、貼片或噴霧劑，但不限於以上所述者。這些配方可根據所屬技術領域中常用的方法輕易製備而成，且如有需要，此等配方可包含界面活性劑、賦形劑(excipient)、補水劑(hydrating agent)、乳化劑、懸浮劑、用於調整滲透壓的鹽或緩衝液、著色劑、香料、安定劑、防腐劑(antiseptic)、保存劑(preservative)或其他常用佐劑。
在所屬技術領域中熟悉該項技藝者的技術水平範圍內可決定該活性成分的用藥劑量。儘管可隨著欲治療之症狀的嚴重度和病情階段、接受治療者之年齡及生理狀態、是否出現病發症或諸如此類因素而改變每日用藥劑量，但可採用1微克/公斤(μg/kg)至200毫克/公斤(mg/kg)，特別是50微克/公斤至50毫克/公斤的每日劑量以每日一次至三次的次數施用該組成物。然而，不論何種方式，本發明的範圍不限於以上用藥劑量。
以下將透過多個實施例詳細描述本發明。然而，以下實施例僅作示範說明之用，且所屬技術領域中具有通常知識者將明白本發明範圍並不限於該等實施例。
[實施例1]製備十六酸2-十六醯胺基-3-羥基-羥甲基-丙酯
將三(羥甲基)氨基甲烷(10克，1當量)溶解於二甲基甲醛(dimethylformaldehyde，100毫升)中。加入三乙胺(23毫升，2當量)之後，在室溫下於30分鐘內緩慢地逐滴加入棕櫚醯氯(palmitoyl chloride，22.6克，1當量)同時進行攪拌。於室溫攪拌2小時之後，於30分鐘內緩慢地逐滴加入棕櫚醯氯(22.6克，1當量)，並再攪拌該混合物6小時。當反應完成時，使用乙酸乙酯(ethyl acetate，200毫升)稀釋該混合物，並使用1N的HCl溶液(200毫升)及蒸餾水(200毫升)洗滌該混合物。使用無水硫酸鎂乾燥該有機層，且在減壓下過濾及濃縮該有機層。隨後，使用矽膠管柱(silica column)得到30克的白色固體(60%)。所得到的白色固體為化學式2所示的十六酸2-十六醯胺基-3-羥基-羥甲基-丙酯。該白色固體的1H NMR分析結果如下。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)6.23(br,1H)，4.29(s,2H)，4.22(t,J=6.6Hz,2H)，3.70-3.64(m,2H)，3.54-3.48(m,
2H)，2.36(t,J=7.5Hz,2H)，2.22(t,J=7.5Hz,2H)，1.62-1.60(m,4H)，1.42-1.11(m,48H)，0.90-0.85(m,6H)。
[實施例2]製備十二酸2-十二醯胺基-3-羥基-2-羥甲基-丙酯
將三(羥甲基)氨基甲烷(10克，1當量)溶解於二甲基甲醛(100毫升)中。加入三乙胺(23毫升，2當量)之後，在室溫下於30分鐘內緩慢地逐滴加入月桂醯氯(lauroyl chloride，18.0克，1當量)同時進行攪拌。於室溫攪拌2小時之後，於30分鐘內緩慢地逐滴加入月桂醯氯(18.0克，1當量)，並再攪拌該混合物6小時。當反應完成時，使用乙酸乙酯(200毫升)稀釋該混合物，並使用1N的HCl溶液(200毫升)及蒸餾水(200毫升)洗滌該混合物。使用無水硫酸鎂乾燥該有機層，且在減壓下過濾及濃縮該有機層。隨後，使用矽膠管柱得到26克的白色固體(65%)。所得到的白色固體為化學式3所示的十二酸2-十二醯胺基-3-羥基-2-羥甲基-丙酯。該白色固體的1H NMR分析結果如下。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)6.21(s,1H)，4.29(s,2H)，4.18-4.14(m,2H)，3.68-3.64(m,2H)，3.52-3.48(m,2H)，2.36(t,J=7.5Hz,2H)，2.22(t,J=7.5Hz,2H)，1.62-1.60(m,4H)，1.42-1.11(m,32H)，0.90-0.85(m,6H)。
[實施例3]製備十四酸3-羥基-2-羥甲基-2-十四醯胺基-丙酯
將三(羥甲基)氨基甲烷(10克，1當量)溶解於二甲基甲醛(100毫升)中。加入三乙胺(23毫升，2當量)之後，在室溫下於30分鐘內緩慢地逐滴加入肉豆蔻醯氯(myristoyl chloride，20.3克，1當量)同時進行攪拌。於室溫攪拌2小時之後，於30分鐘內緩慢地逐滴加入肉豆蔻醯氯(20.3克，1當量)，並再攪拌該混合物6小時。當反應完成時，使用乙酸乙酯(200毫升)稀釋該混合物，並使用1N的HCl溶液(200毫升)及蒸餾水(200毫升)洗滌該混合物。使用無水硫酸鎂乾燥該有機層，且在減壓下過濾及濃縮該有機層。隨後，使用矽膠管柱得到38克的白色固體(63%)。所得到的白色固體為化學式4所示的十四酸3-羥基-2-羥甲基-2-十四醯胺基-丙酯。該白色固體的1H NMR分析結果如下。
1H NMR(300MHz,CDCl3)6.21(s,1H)，4.29(s,2H)，4.18-4.14(m,2H)，3.68-3.64(m,2H)，3.52-3.49(m,2H)，2.36(t,J=7.5Hz,2H)，2.22(t,J=7.5Hz,2H)，1.62-1.60(m,4H)，1.42-1.11(m,40H)，0.90-0.86(m,6H)。
[實施例4]製備十八酸3-羥基-2-羥甲基-2-十八醯胺基-丙酯
將三(羥甲基)氨基甲烷(10克，1當量)溶解於二甲基甲醛(100毫升)中。加入三乙胺(23毫升，2當量)之後，在室溫下於30分鐘內緩慢地逐滴加入硬脂醯氯(stearoyl chloride，25克，1當量)同時進行攪拌。於室溫攪拌2小時之後，於30分鐘內緩慢地逐滴加入硬脂醯氯(25克，1當量)，並再攪拌該混合物6小時。當反應完成時，使用乙酸乙酯(200毫升)稀釋該混合物，並使用1N的HCl溶液(200毫升)及蒸餾水(200毫升)洗滌該混合物。使用無水硫酸鎂乾燥該有機層，且在減壓下過濾及濃縮該有機層。隨後，使用矽膠管柱得到20克的白色固體(37%)。所得到的白色固體為化學式5所示的十八酸3-羥基-2-羥甲基-2-十八醯胺基-丙酯。該白色固體的1H NMR分析結果如下。
1H NMR(300MHz,CDCl3)6.21(s,1H)，4.29(s,2H)，4.18-4.14(m,2H)，3.69-3.65(m,2H)，3.53-3.49(m,2H)，2.36(t,J=7.5Hz,2H)，2.22(t,J=7.5Hz,2H)，1.62-1.60(m,4H)，1.42-1.11(m,56H)，0.90-0.86(m,6H)。
[實施例5]製備十八酸2-十二醯胺基-3-羥基-2-羥甲基-丙酯
[化學式6]
所得到的白色固體為化學式6所示的十八酸2-十二醯胺基-3-羥基-2-羥甲基-丙酯。該白色固體的1H NMR分析結果如下。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)6.21(s,1H)，4.29(s,2H)，4.18-4.14(m,2H)，3.69-3.65(m,2H)，3.53-3.50(m,2H)，2.36(t,J=7.5Hz,2H)，2.22(t,J=7.5Hz,2H)，1.62-1.60(m,4H)，1.42-1.11(m,44H)，0.90-0.86(m,6H)。
[實施例6]製備十八酸3-羥基-2-羥甲基-2-十四醯胺基-丙酯
將三(羥甲基)氨基甲烷(10克，1當量)溶解於二甲基甲醛(100毫升)中。加入三乙胺(23毫升，2當量)之後，在室溫下於30分鐘內緩慢地逐滴加入肉豆蔻醯氯(21克，1當量)同時進行攪拌。於室溫攪拌2小時之後，於30分鐘內緩慢地逐滴加入硬脂醯氯(25克，1當量)，並再攪拌該混合物6小時。當反應完成時，使用乙酸乙酯(200毫升)稀釋該混合物，並使用1N的HCl溶液(200毫升)及蒸餾水(200毫升)洗滌該混合物。使用無水硫酸鎂乾燥該有機層，且在減壓下過濾及濃縮該有機層。隨後，使用矽膠管柱得到20克的白色固體(40%)。
所得到的白色固體為化學式7所示的十八酸3-羥基-2-羥甲基-2-十四醯胺基-丙酯。該白色固體的1H NMR分析結果如下。
1H NMR(300MHz,CDCl3)6.22(s,1H)，4.29(s,2H)，4.18-4.14(m,2H)，3.69-3.65(m,2H)，3.53-3.49(m,2H)，2.37(t,J=7.5Hz,2H)，2.22(t,J=7.5Hz,2H)，1.62-1.60(m,4H)，1.42-1.11(m,48H)，0.90-0.86(m,6H)。
[實施例7]製備十四酸3-羥基-2-羥甲基-2-十八醯胺基-丙酯
將三(羥甲基)氨基甲烷(10克，1當量)溶解於二甲基甲醛(100毫升)中。加入三乙胺(23毫升，2當量)之後，在室溫下於30分鐘內緩慢地逐滴加入硬脂醯氯(25克，1當量)同時進行攪拌。於室溫攪拌2小時之後，於30分鐘內緩慢地逐滴加入肉豆蔻醯氯(21克，1當量)，並再攪拌該混合物6小時。當反應完成時，使用乙酸乙酯(200毫升)稀釋該混合物，並使用1N的HCl溶液(200毫升)及蒸餾水(200毫升)洗滌該混合物。使用無水硫酸鎂乾燥該有機層，且在減壓下過濾及濃縮該有機層。隨後，使用矽膠管柱得到22克的白色固體(45%)。所得到的白色固體為化學式8所示的十四酸3-羥基-2-羥甲基-2-十八醯胺基-丙酯。該白色固體的1H NMR分析結果如下。
1H NMR(300MHz,CDCl3)6.21(s,1H)，4.29(s,
2H)，4.18-4.14(m,2H)，3.69-3.65(m,2H)，3.53-3.49(m,2H)，2.37(t,J=7.5Hz,2H)，2.22(t,J=7.5Hz,2H)，1.62-1.60(m,4H)，1.42-1.11(m,48H)，0.90-0.86(m,6H)。
[實施例8]製備十二酸3-羥基-2-羥甲基-2-十八醯胺基-丙酯
將三(羥甲基)氨基甲烷(10克，1當量)溶解於二甲基甲醛(100毫升)中。加入三乙胺(23毫升，2當量)之後，在室溫下於30分鐘內緩慢地逐滴加入硬脂醯氯(25克，1當量)同時進行攪拌。於室溫攪拌2小時之後，於30分鐘內緩慢地逐滴加入月桂醯氯(18克，1當量)，並再攪拌該混合物6小時。當反應完成時，使用乙酸乙酯(200毫升)稀釋該混合物，並使用1N的HCl溶液(200毫升)及蒸餾水(200毫升)洗滌該混合物。使用無水硫酸鎂乾燥該有機層，且在減壓下過濾及濃縮該有機層。隨後，使用矽膠管柱得到24克的白色固體(51%)。所得到的白色固體為化學式9所示的十二酸3-羥基-2-羥甲基-2-十八醯胺基-丙酯。該白色固體的1H NMR分析結果如下。
1H NMR(300MHz,CDCl3)6.21(s,1H)，4.29(s,2H)，4.18-4.14(m,2H)，3.69-3.65(m,2H)，3.53-3.49(m,2H)，2.37(t,J=7.5Hz,2H)，2.22(t,J=7.5Hz,2H)，1.62-1.60(m,4H)，1.42-1.11(m,44H)，0.90-0.86(m,6H)。
[實施例9]製備十八碳-9-烯酸3-羥基-2-羥甲基-2-十八碳-9-烯醯胺基-丙酯
將三(羥甲基)氨基甲烷(10克，1當量)溶解於二甲基甲醛(100毫升)中。加入三乙胺(23毫升，2當量)之後，在室溫下於30分鐘內緩慢地逐滴加入油基氯(oleyl chloride，25克，1當量)同時進行攪拌。於室溫攪拌2小時之後，於30分鐘內緩慢地逐滴加入油基氯(25克，1當量)，並再攪拌該混合物6小時。當反應完成時，使用乙酸乙酯(200毫升)稀釋該混合物，並使用1N的HCl溶液(200毫升)及蒸餾水(200毫升)洗滌該混合物。使用無水硫酸鎂乾燥該有機層，且在減壓下過濾及濃縮該有機層。隨後，使用矽膠管柱得到21克的白色固體(39%)。所得到的白色固體為化學式10所示的十八碳-9-烯酸3-羥基-2-羥甲基-2-十八碳-9-烯醯胺基-丙酯。該白色固體的1H NMR分析結果如下。
1H NMR(300MHz,CDCl3)6.21(s,1H)，5.42-5.34(m,4H)，4.29(s,2H),4.18-4.14(m,2H)，3.69-3.65(m,2H)，3.53-3.49(m,2H)，2.40-1.90(m,12H)，1.62-1.60(m,4H)，1.42-1.11(m,38H)，0.90-0.86(m,6H)。
[實施例10]製備十八碳-9,12-二烯酸3-羥基-2-羥甲基-2-十八碳-9,12-二烯醯胺基-丙酯
將三(羥甲基)氨基甲烷(10克，1當量)溶解於二甲基甲醛(100毫升)中。加入三乙胺(23毫升，2當量)之後，在室溫下於30分鐘內緩慢地逐滴加入亞麻油醯氯(linoleyl chloride，25克，1當量)同時進行攪拌。於室溫攪拌2小時之後，於30分鐘內緩慢地逐滴加入亞麻油醯氯(25克，1當量)，並再攪拌該混合物6小時。當反應完成時，使用乙酸乙酯(200毫升)稀釋該混合物，並使用1N的HCl溶液(200毫升)及蒸餾水(200毫升)洗滌該混合物。使用無水硫酸鎂乾燥該有機層，且在減壓下過濾及濃縮該有機層。隨後，使用矽膠管柱得到18克的白色固體(33%)。所得到的白色固體為化學式11所示的十八碳-9,12-二烯酸3-羥基-2-羥甲基-2-十八碳-9,12-二烯醯胺基-丙酯。該白色固體的1H NMR分析結果如下。
1H NMR(300MHz,CDCl3)6.21(s,1H)，5.50-5.20(m,8H)，4.29(s,2H)，4.18-4.14(m,2H)，3.69-3.65(m,2H)，3.53-3.49(m,2H)，2.90-2.70(m,4H)，2.40-1.90(m,12H)，1.62-1.60(m,4H)，1.42-1.11(m,28H)，0.90-0.86(m,6H)。
[實施例11]製備10-羥基-癸-2-烯酸3-羥基-2-(10-羥基-癸-2-烯醯胺基)-2-羥甲基-丙酯
[化學式12]
將三(羥甲基)氨基甲烷(10克，1當量)溶解於二甲基甲醛(100毫升)中。加入二環己基碳二亞胺(dicyclohexylcarbodiimide，34克，2當量)及4-二甲胺基吡啶(4-dimethylaminopyridine，4.03克，0.2當量)之後，在室溫下於30分鐘內緩慢地逐滴加入10-羥基-2-癸酸(10-hydroxy-2-decanoic acid，30.7克，2當量)同時進行攪拌。待攪拌6小時後，當反應完成時，使用乙酸乙酯(200毫升)稀釋該混合物，並使用1N的HCl溶液(200毫升)及蒸餾水(200毫升)洗滌該混合物。使用無水硫酸鎂乾燥該有機層，且在減壓下過濾及濃縮該有機層。隨後，使用矽膠管柱得到15克的白色固體(39%)。所得到的白色固體為化學式12所示的10-羥基-癸-2-烯酸3-羥基-2-(10-羥基-癸-2-烯醯胺基)-2-羥甲基-丙酯。該白色固體的1H NMR分析結果如下。
1H NMR(300MHz,CDCl3)6.83-6.50(m,2H)，6.21(s,1H)，5.70-5.50(m,2H)，4.29(s,2H)，4.18-4.14(m,2H)，3.69-3.65(m,2H)，3.53-3.49(m,6H)，2.4-1.80(m,26H)。
[實施例12]製備10-羥基-十八酸3-羥基-2-羥甲基-2-(10-羥基-十八醯胺基)-丙酯
[化學式13]
將三(羥甲基)氨基甲烷(10克，1當量)溶解於二甲基甲醛(100毫升)中。加入二環己基碳二亞胺(34克，2當量)及4-二甲胺基吡啶(4.03克，0.2當量)之後，在室溫下於30分鐘內緩慢地逐滴加入10-羥基硬脂酸(10-hydroxystearic acid，49.5克，2當量)同時進行攪拌。攪拌6小時後，當反應完成時，使用乙酸乙酯(200毫升)稀釋該混合物，並使用1N的HCl溶液(200毫升)及蒸餾水(200毫升)洗滌該混合物。使用無水硫酸鎂乾燥該有機層，且在減壓下過濾及濃縮該有機層。隨後，使用矽膠管柱得到14克的白色固體(39%)。所得到的白色固體為化學式13所示的10-羥基-十八酸3-羥基-2-羥甲基-2-(10-羥基-十八醯胺基)-丙酯。該白色固體的1H NMR分析結果如下。
1H NMR(300MHz,CDCl3)6.21(s,1H)，4.29(s,2H)，4.18-4.14(m,2H)，3.69-3.65(m,2H)，3.60-3.53(m,2H)，3.53-3.49(m,2H)，2.37(t,J=7.5Hz,2H)，2.22(t,J=7.5Hz,2H)，1.62-1.11(m,54H)，0.90-0.86(m,6H)。
[實施例13]製備12-羥基-十八酸3-羥基-2-羥甲基-2-(12-羥基-十八醯胺基)-丙酯
[化學式14]
將三(羥甲基)氨基甲烷(10克，1當量)溶解於二甲基甲醛(100毫升)中。加入二環己基碳二亞胺(34克，2當量)及4-二甲胺基吡啶(4.03克，0.2當量)之後，在室溫下於30分鐘內緩慢地逐滴加入12-羥基硬脂酸(12-hydroxystearic acid，49.5克，2當量)同時進行攪拌。待攪拌6小時後，當反應完成時，使用乙酸乙酯(200毫升)稀釋該混合物，並使用1N的HCl溶液(200毫升)及蒸餾水(200毫升)洗滌該混合物。使用無水硫酸鎂乾燥該有機層，且在減壓下過濾及濃縮該有機層。隨後，使用矽膠管柱得到12克的白色固體(32%)。所得到的白色固體為化學式14所示的12-羥基-十八酸3-羥基-2-羥甲基-2-(12-羥基-十八醯胺基)-丙酯。該白色固體的1H NMR分析結果如下。
1H NMR(300MHz,CDCl3)6.21(s,1H)，4.29(s,2H)，4.18-4.14(m,2H)，3.69-3.65(m,2H)，3.60-3.52(m,2H)，3.53-3.48(m,2H)，2.37(t,J=7.5Hz,2H)，2.22(t,J=7.5Hz,2H)，1.62-1.11(m,54H)，0.90-0.86(m,6H)。
[實施例14]製備16-羥基-十六酸3-羥基-2-(16-羥基-十六醯胺基)-2-羥甲基-丙酯
將三(羥甲基)氨基甲烷(10克，1當量)溶解於二甲基甲醛(100毫升)中。加入二環己基碳二亞胺(34克，2當量)及4-二甲胺基吡啶(4.03克，0.2當量)之後，在室溫下於30分鐘內緩慢地逐滴加入16-羥基十二酸(16-hydroxydodecanoic acid，44.9克，2當量)同時進行攪拌。待攪拌6小時後，當反應完成時，使用乙酸乙酯(200毫升)稀釋該混合物，並使用1N的HCl溶液(200毫升)及蒸餾水(200毫升)洗滌該混合物。使用無水硫酸鎂乾燥該有機層，且在減壓下過濾及濃縮該有機層。隨後，使用矽膠管柱得到17克的白色固體(45%)。所得到的白色固體為化學式15所示的16-羥基-十六酸3-羥基-2-(16-羥基-十六醯胺基)-2-羥甲基-丙酯。該白色固體的1H NMR分析結果如下。
1H NMR(300MHz,CDCl3)6.21(s,1H)，4.29(s,2H)，4.18-4.14(m,2H)，3.69-3.64(m,6H)，3.60-3.52(m,2H)，3.53-3.48(m,2H)，2.37(t,J=7.5Hz,2H)，2.22(t,J=7.5Hz,2H)，1.60-1.54(m,12H)，1.30-1.20(m,40H)。
[測試實施例1]恢復受損之人造皮膚(測量跨上皮細胞膜電阻)
測量跨上皮細胞膜電阻(transepithelial electrical resistance)以測試實施例1的化合物對於受損之人造皮膚的恢復效果。使用實施例1之化合物、磷酸鹽緩衝液(PBS)、甲氧基肉桂酸辛酯(octyl methoxycinnamate，OMC)及PC-104進行測試以做比較。
使購自MCTT公司的KeraskinTM人造皮膚經22小時
預培育(pre-incubation)之後，測量該KeraskinTM人造皮膚的跨上皮細胞膜電阻(TEER)。將該KeraskinTM人造皮膚置於6孔-孔盤上後，取400微升的介質(medium)加至插入物(insert)內側，並取5毫升的該介質加至該插入物的外側，以使該插入器的內側與外側達到相同水平。隨後，使用電阻測量儀的電極尖端對該插入物的內側與外側進行測量。測量所有插入物在進行測試之前以及在使用實施例1和比較例1至3之物質進行處理且經後續培育24小時之後的跨上皮細胞膜電阻(TEER)。將經後續培育後的TEER值除以該TEER初始值以計算出TEER的變化百分比(%)。該結果顯示於表1及第1圖中。
由表1可看出，當使用實施例1的化合物進行處理之後測量跨上皮細胞膜電阻，實施例1之化合物恢復受損人造皮膚的效果高於傳統所使用的PC-104。
[測試實施例2]人造皮膚中之神經醯胺的定量分析
對人造皮膚進行秤重，並將人造皮膚放入4毫升的小玻璃瓶中。於瓶加入2400微升的CHCl3/MeOH(=1/2)及100微升的IS STD之後，用剪刀將該人造皮膚剪成數個小塊。經超音波震盪(sonication)30分鐘後，使用PTFE針筒過濾器過
濾表2中所述之實施例1、磷酸鹽緩衝液(PBS)、甲氧基肉桂酸辛酯(OMC)、PC-104及十二烷基硫酸鈉(SLS)的混合溶液，且每種濾液各取1250微升移送至EP管中。
使用高速真空乾燥器完全去除該溶劑後，加入100微升的分析流動相以再次溶解該殘餘物。離心之後，僅取出上清液，並將該上清液移入LC樣品瓶中進行分析。使用人造皮膚的重量對神經醯胺濃度進行校正。表2及第2圖中示出該等結果。
由表2可看出，當使用實施例1的化合物處理人造膚時，該人造皮膚中的神經醯胺含量高於用PC-104處理之人造皮膚中的神經醯胺含量。因此，可推論實施例1的化合物能藉由增加神經醯胺而表現出優於PC-104的保濕效果。
以下將詳細描述含有本發明之類神經醯胺化合物、彼之異構物、彼之藥學上可接受的鹽、彼之前驅藥、彼之水合物或彼之溶劑合物的配方實施例。然而，下述實施例僅作為示範說明之用，且所屬技術領域中具有通常技術者將明白本發明範圍不限於該等實施例。
[配方實施例1]乳液
根據常用方法使用表3中所述的組成物製備乳液。
[配方實施例2]滋養霜
根據常用方法使用表4中所述的組成物製備滋養霜。
[配方實施例3]按摩霜
根據常用方法使用表5中所述的組成物製備按摩霜。
[配方實施例4]面膜
根據常用方法使用表6中所述的組成物製備面膜。
[配方實施例5]凝膠
根據常用方法使用表7中所述的組成物製備凝膠。
[配方實施例6]軟膏
根據常用方法使用表8中所述的組成物製備軟膏。
Claims (13)
- 一種如化學式1所示的新穎類神經醯胺化合物、彼之異構物、彼之藥學上可接受的鹽、彼之前驅藥、彼之水合物或彼之溶劑合物：
- 如請求項1所述之新穎類神經醯胺化合物、彼之異構物、彼之藥學上可接受的鹽、彼之前驅藥、彼之水合物或彼之溶劑合物，其中R1及R2各自獨立是具有或不具有羥基取代基的C11-C17飽和或不飽和脂肪鏈。
- 如請求項1所述之新穎類神經醯胺化合物、彼之異構物、彼之藥學上可接受的鹽、彼之前驅藥、彼之水合物或彼之溶劑合物，其中R1及R2各自獨立地選自於以下群組中：C11H23、C13H27、C15H31、C17H35、C17H31及C17H33。
- 如請求項1所述之新穎類神經醯胺化合物、彼之異構物、彼之藥學上可接受的鹽、彼之前驅藥、彼之水合物或彼之溶劑合物，該新穎類神經醯胺化合物是具有脂肪酸取代基的三 (羥甲基)氨基甲烷。
- 如請求項1所述之新穎類神經醯胺化合物、彼之異構物、彼之藥學上可接受的鹽、彼之前驅藥、彼之水合物或彼之溶劑合物，該新穎類神經醯胺選自以下群組中：十六酸2-十六醯胺基-3-羥基-羥甲基-丙酯(hexadecanoic acid 2-hexadecanoylamino-3-hydroxy-hydroxymethyl-propyl ester)、十二酸2-十二醯胺基-3-羥基-2-羥甲基-丙酯(dodecanoic acid 2-dodecanoylamino-3-hydroxy-2-hydroxymethyl-propyl ester)、十四酸3-羥基-2-羥甲基-2-十四醯胺基-丙酯(tetradecanoic acid 3-hydroxy-2-hydroxymethyl-2-tetradecanoylamino-propyl ester)、十八酸3-羥基-2-羥甲基-2-十八醯胺基-丙酯(octadecanoic acid 3-hydroxy-2-hydroxymethyl-2-octadecanoylamino-propyl ester)、十八酸2-十二醯胺基-3-羥基-2-羥甲基-丙酯(octadecanoic acid 2-dodecanoylamino-3-hydroxy-2-hydroxymethyl-propyl ester)、十八酸3-羥基-2-羥甲基-2-十四醯胺基-丙酯(octadecanoic acid 3-hydroxy-2-hydroxymethyl-2-tetradecanoylamino-propyl ester)、十四酸3-羥基-2-羥甲基-2-十八醯胺基-丙酯(tetradecanoic acid 3-hydroxy-2-hydroxymethyl-2-octadecanoylamino-propyl ester)、十二酸3-羥基-2-羥甲基-2-十八醯胺基-丙酯(dodecanoic acid 3-hydroxy-2-hydroxymethyl-2-octadecanoylamino-propyl ester)、十八碳-9-烯酸3-羥基-2-羥甲基-2-十八碳-9-烯醯胺基-丙酯(octadeca-9-enoic acid 3-hydroxy-2-hydroxymethyl-2-octadec-9-enoylamino-propyl ester)、十八碳-9,12-二烯酸3-羥基-2-羥甲基-2-十八碳-9,12-二烯醯胺基-丙酯(octadeca-9,12-dienoic acid 3-hydroxy-2-hydroxymethyl-2-octadeca-9,12-dienoylamino-propyl ester)、10-羥基-癸-2-烯酸3-羥基-2-(10-羥基-癸-2-烯醯胺基)-2-羥甲基-丙酯(10-hydroxy-dec-2-enoic acid 3-hydroxy-2-(10-hydroxy-dec-2-enoylamino)-2-hydroxymethyl-propyl ester)、10-羥基-十八酸3-羥基-2-羥甲基-2-(10-羥基-十八醯胺基)-丙酯(10-hydroxy-octadecanoic acid 3-hydroxy-2-hydroxymethyl-2-(10-hydroxy-octadecanoylamino)-propyl ester)、12-羥基-十八酸3-羥基-2-羥甲基-2-(12-羥基-十八醯胺基)-丙酯(12-hydroxy-octadecanoic acid 3-hydroxy-2-hydroxymethyl-2-(12-hydroxy-octadecanoylamino)-propyl ester)及16-羥基-十六酸3-羥基-2-(16-羥基-十六醯胺基)-2-羥甲基-丙酯(16-hydroxy-hexadecanoic acid 3-hydroxy-2-(16-hydroxy-hexadecanoylamino)-2-hydroxymethyl-propyl ester)。
- 一種製備如請求項1至5中任一項所述之新穎類神經醯胺化合物、彼之異構物、彼之藥學上可接受的鹽、彼之前驅藥、彼之水合物或彼之溶劑合物的方法，該方法包括使三(羥甲基)氨基甲烷與脂肪酸化合物在鹼性環境下進行反應以合成類神經醯胺化合物。
- 如請求項6所述之製備該新穎類神經醯胺化合物、彼之異構物、彼之藥學上可接受的鹽、彼之前驅藥、彼之水合物或彼之溶劑合物的方法，其中該方法如反應式1所示：
- 如請求項7所述之製備該新穎類神經醯胺化合物、彼之異構物、彼之藥學上可接受的鹽、彼之前驅藥、彼之水合物或彼之溶劑合物的方法，其中R1及R2各自獨立是具有或不具有羥基取代基的C11-C17飽和或不飽和脂肪鏈。
- 如請求項7所述之製備該新穎類神經醯胺化合物、彼之異構物、彼之藥學上可接受的鹽、彼之前驅藥、彼之水合物或彼之溶劑合物的方法，其中R1及R2各自獨立地選自於以下 群組中：C11H23、C13H27、C15H31、C17H35、C17H31及C17H33。
- 一種用於皮膚保濕的組成物，該組成物包含如請求項1至5中任一項所述之新穎類神經醯胺化合物、彼之異構物、彼之藥學上可接受的鹽、彼之前驅藥、彼之水合物或彼之溶劑合物以作為活性成分。
- 如請求項10所述之用於皮膚保濕的組成物，其中以該組成物的總重量計，該活性成分的含量為0.01重量%至20重量%。
- 如請求項10所述之用於皮膚保濕的組成物，其中該組成物是一皮膚外用組成物。
- 如請求項10所述之用於皮膚保濕的組成物，其中該組成物是一化妝品組成物或一藥學組成物。
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