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TW201438765A - 經皮傳輸系統 - Google Patents

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Publication number
TW201438765A
TW201438765A TW102145867A TW102145867A TW201438765A TW 201438765 A TW201438765 A TW 201438765A TW 102145867 A TW102145867 A TW 102145867A TW 102145867 A TW102145867 A TW 102145867A TW 201438765 A TW201438765 A TW 201438765A
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TW
Taiwan
Prior art keywords
butyl
transdermal therapeutic
butyl morphine
therapeutic system
substrate
Prior art date
Application number
TW102145867A
Other languages
English (en)
Inventor
Thomas Hille
Gabriel Wauer
Kevin John Smith
Gillian Elizabeth Mundin
Helen Elizabeth Johnson
Original Assignee
Lohmann Therapie Syst Lts
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=49816915&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=TW201438765(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Lohmann Therapie Syst Lts filed Critical Lohmann Therapie Syst Lts
Publication of TW201438765A publication Critical patent/TW201438765A/zh

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Abstract

本發明關於一種藉由施用用於在病患皮膚上經皮投予丁基原啡因(buprenorphine)7天之經皮治療系統之治療病患疼痛的方法，該經皮治療系統包含含有丁基原啡因之自黏層結構，該自黏層結構包含A)丁基原啡因不可滲透之背襯層，及B)在該丁基原啡因不可滲透之背襯層上之含有丁基原啡因之基質層，該基質層包含a)聚合物底質，b)丁基原啡因，及c)選自由以下所組成之群組的羧酸：油酸、亞麻油酸、次亞麻油酸、4-酮戊酸及其混合物，其量足以使該丁基原啡因溶解於其中而形成混合物，且該羧酸丁基原啡因混合物形成在該聚合物底質中之分散沉積物，及C)在該含有丁基原啡因之基質層上的皮膚接觸層，其包含以聚合物為底質之壓敏性黏著劑，及隨意地其中該含有丁基原啡因之自黏層結構含有的該丁基原啡因之量少於0.8 mg/cm2丁基原啡因底質或等莫耳量的其藥學上可接受之鹽。

Description

經皮傳輸系統
本發明關於用於經皮投予丁基原啡因的經皮治療系統(TTS)之方法、使用該TTS治療疼痛之方法，及製造該TTS之方法。
活性成分丁基原啡因(5R,6R,7R,9R,13S,14S)-17-環丙基甲基-7-[(S)-3,3-二甲基-2-羥丁-2-基]-6-甲氧基-4,5-環氧基-6,14-乙醇嗎啡喃-3-醇)為具有強效之部分合成鴉片劑。癌症病患可以約1mg之每日劑量治療。雖然其具有467.64道耳頓之相當高分子量，但其目前用於經皮投予。市售TTS產品Norspan®(亦已知為BuTrans®)將丁基原啡因充分傳輸至皮膚以治療疼痛病患為時7天期間(約168小時)，因此使得能在7天期間內使用TTS，且使得能實施以一週一次TTS交換之固定給藥方案。此就便利性及病人順從性方面來看尤其有益。因此，該疼痛藥物之整體功效加強。然而，長投予期間會造成皮膚刺激問題，此與TTS之相當大尺寸(即釋放區 域)結合會產生問題。另外，支持足夠驅動力以供支持長時間期間適當藥物傳輸必要的大量TTS藥物過量成本高昂且有非法使用的可能。
因此希望縮小TTS之整體尺寸(即，釋放區域)以及減少在投予之前於該TTS中之丁基原啡因總量以及於合宜使用之後留在該TTS中之量(殘餘量)。從而減少可供非法使用之藥物量(合宜使用之前及之後)，以及合宜使用之後待廢棄之量二者。美國專利申請案2010/0119585號描述特定TTS尺寸及藥物量比已批准之供至多4天的投予方案之市售TTS產品Transtec®減少。因此，該TTS至少在4天後需要更換。建議一週兩次在同一天之特定時間點(例如週一上午及週四晚間)更換Transtec®。
然而，為了便利因素，希望維持如例如市售產品Norspan®所提供之一週一次更換模式(7天給藥方案)代替例如由Transtec®所提供之每三至四天更換模式。
本文所引用之所有參考資料及刊物係基於所有目的以全文引用方式併入。
本發明特定具體實例之目的係提供一種藉由施用用於在病患皮膚上經皮投予丁基原啡因(例如丁基原啡因底質)之經皮治療系統之治療病患疼痛的方法，其需 要相對少量包含在其中的丁基原啡因(例如丁基原啡因底質)。
本發明特定具體實例之目的係提供一種藉由施用用於在病患皮膚上經皮投予丁基原啡因(例如丁基原啡因底質)之經皮治療系統之治療病患疼痛的方法，其需要相對小之釋放區域。
本發明特定具體實例之目的係提供一種藉由施用用於在病患皮膚上經皮投予丁基原啡因(例如丁基原啡因底質)7天之經皮治療系統之治療病患疼痛的方法，其需要相對少量包含在其中的丁基原啡因(例如丁基原啡因底質)及隨意地相對小之釋放區域，且提供適於提供7天(相當於約168小時或一週)疼痛緩解之釋放。
該等目的及其他目的係藉由本發明完成，彼等係根據一方面，該方面關於一種藉由施用用於在病患皮膚上經皮投予丁基原啡因7天之經皮治療系統之治療病患疼痛的方法，該經皮治療系統包含含有丁基原啡因之自黏層結構，該自黏層結構包含A)丁基原啡因不可滲透之背襯層，及B)在該丁基原啡因不可滲透之背襯層上之含有丁基原啡因之基質層，該基質層包含a)聚合物底質，b)丁基原啡因，及c)選自由以下所組成之群組的羧酸：油酸、亞麻油酸、次亞麻油酸、4-酮戊酸及其混合 物，其量足以使該丁基原啡因溶解於其中而形成混合物，且該羧酸丁基原啡因混合物形成在該聚合物底質中之分散沉積物，及C)在該含有丁基原啡因之基質層上的皮膚接觸層，其包含以聚合物為底質之壓敏性黏著劑，及隨意地其中該含有丁基原啡因之自黏層結構含有的該丁基原啡因之量少於0.8mg/cm2丁基原啡因底質或等莫耳量的其藥學上可接受之鹽。
根據一方面，本發明關於一種藉由施用用於在病患皮膚上經皮投予丁基原啡因7天之經皮治療系統之治療病患疼痛的方法，該經皮治療系統包含含有丁基原啡因之自黏層結構，該自黏層結構包含A)丁基原啡因底質不可滲透之背襯層，及B)在該丁基原啡因底質不可滲透之背襯層上之含有丁基原啡因底質之基質層，該基質層包含a)包含聚矽氧烷之以聚合物為底質之壓敏性黏著劑，b)丁基原啡因底質，及c)4-酮戊酸，其量足以使該丁基原啡因底質溶解於其中而形成混合物，且該4-酮戊酸丁基原啡因底質混合物形成在該壓敏性黏著劑中之分散沉積物，及C)在該含有丁基原啡因底質之基質層上的皮膚接觸層，其包含含有聚丙烯酸酯的以聚合物為底質之 壓敏性黏著劑，及隨意地其中該含有丁基原啡因底質之自黏層結構含有少於0.8mg/cm2之量的該丁基原啡因底質。
根據一方面，本發明關於一種用於經皮投予丁基原啡因之經皮治療系統，其包含含有丁基原啡因之自黏層結構，該自黏層結構包含A)丁基原啡因不可滲透之背襯層，及B)在該丁基原啡因不可滲透之背襯層上之含有丁基原啡因之基質層，該基質層包含a)聚合物底質，b)丁基原啡因，及c)選自由以下所組成之群組的羧酸：油酸、亞麻油酸、次亞麻油酸、4-酮戊酸及其混合物，其量足以使該丁基原啡因溶解於其中而形成混合物，且該羧酸丁基原啡因混合物形成在該聚合物底質中之分散沉積物，及C)在該含有丁基原啡因之基質層上的皮膚接觸層，其包含以聚合物為底質之壓敏性黏著劑，及隨意地其中該含有丁基原啡因之自黏層結構含有的該丁基原啡因之量少於0.8mg/cm2丁基原啡因底質或等莫耳量的其藥學上可接受之鹽，特別是藉由將該經皮治療系統施用於病患之皮膚上7天而用於治療病患疼痛的方法。
根據一方面，本發明關於一種用於經皮投予 丁基原啡因底質之經皮治療系統，其包含含有丁基原啡因底質之自黏層結構，該自黏層結構包含A)丁基原啡因底質不可滲透之背襯層，及B)在該丁基原啡因底質不可滲透之背襯層上之含有丁基原啡因底質之基質層，該基質層包含a)包含聚矽氧烷之以聚合物為底質之壓敏性黏著劑，b)丁基原啡因底質，及c)4-酮戊酸，其量足以使該丁基原啡因底質溶解於其中而形成混合物，且該4-酮戊酸丁基原啡因底質混合物形成在該壓敏性黏著劑中之分散沉積物，及C)在該含有丁基原啡因底質之基質層上的皮膚接觸層，其包含含有聚丙烯酸酯的以聚合物為底質之壓敏性黏著劑，及隨意地其中該含有丁基原啡因底質之自黏層結構含有少於0.8mg/cm2之量的該丁基原啡因底質，特別是藉由將該經皮治療系統施用於病患之皮膚上7天而用於治療病患疼痛的方法。
根據一方面，本發明關於一種經皮治療系統，其包含用於丁基原啡因經皮投予之丁基原啡因，其係選自：第一經皮治療系統，其含有之該丁基原啡因的量為約1mg至約4mg之丁基原啡因底質或等莫耳量的其藥學上 可接受之鹽，且提供超過4.8cm2至約8cm2之釋放區域尺寸，且在單一劑量投予給受試對象族群之後在約168小時之投予期間提供超過7,000pg.hr/ml的平均AUCt；及第二經皮治療系統，其含有之該丁基原啡因的量為約3.5mg至約8mg之丁基原啡因底質或等莫耳量的其藥學上可接受之鹽，且提供超過9.5cm2至約15cm2之釋放區域尺寸，且在單一劑量投予給受試對象族群之後在約168小時之投予期間提供超過14,000pg.hr/ml的平均AUCt；及第三經皮治療系統，其含有之該丁基原啡因的量為約6.5mg至約16mg之丁基原啡因底質或等莫耳量的其藥學上可接受之鹽，且提供超過19cm2至約30cm2之釋放區域尺寸，且在單一劑量投予給受試對象族群之後在約168小時之投予期間提供超過28,000pg.hr/ml的平均AUCt；及第四經皮治療系統，其含有之該丁基原啡因的量為約11.5mg至約24mg之丁基原啡因底質或等莫耳量的其藥學上可接受之鹽，且提供超過28.5cm2至約45cm2之釋放區域尺寸，且在單一劑量投予給受試對象族群之後在約168小時之投予期間提供超過42,000pg.hr/ml的平均AUCt；及第五經皮治療系統，其含有之該丁基原啡因的量為約15mg至約32mg之丁基原啡因底質或等莫耳量的其藥學上可接受之鹽，且提供超過38cm2至約60cm2之釋放區 域尺寸，且在單一劑量投予給受試對象族群之後在約168小時之投予期間提供超過62,000pg.hr/ml的平均AUCt，特別是，在該釋放區域中含有的該丁基原啡因之量少於0.8mg/cm2之丁基原啡因底質或等莫耳量的其藥學上可接受之鹽。
根據一方面，本發明關於一種經皮治療系統，其包含用於丁基原啡因經皮投予之丁基原啡因，其係選自：第一經皮治療系統，其含有之該丁基原啡因的量為約1mg至約4mg之丁基原啡因底質或等莫耳量的其藥學上可接受之鹽，且提供超過4.8cm2至約8cm2之釋放區域尺寸，且在約168小時之投予期間提供約5μg/hr之標稱平均釋放率；及第二經皮治療系統，其含有之該丁基原啡因的量為約3.5mg至約8mg之丁基原啡因底質或等莫耳量的其藥學上可接受之鹽，且提供超過9.5cm2至約15cm2之釋放區域尺寸，且在約168小時之投予期間提供約10μg/hr之標稱平均釋放率；及第三經皮治療系統，其含有之該丁基原啡因的量為約6.5mg至約16mg之丁基原啡因底質或等莫耳量的其藥學上可接受之鹽，且提供超過19cm2至約30cm2之釋放區域尺寸，且在約168小時之投予期間提供約20μg/hr之標稱平均釋放率；及第四經皮治療系統，其含有之該丁基原啡因的量為約 11.5mg至約24mg之丁基原啡因底質或等莫耳量的其藥學上可接受之鹽，且提供超過28.5cm2至約45cm2之釋放區域尺寸，且在約168小時之投予期間提供約30μg/hr之標稱平均釋放率；及第五經皮治療系統，其含有之該丁基原啡因的量為約15mg至約32mg之丁基原啡因底質或等莫耳量的其藥學上可接受之鹽，且提供超過38cm2至約60cm2之釋放區域尺寸，且在約168小時之投予期間提供約40μg/hr之標稱平均釋放率，特別是，在該釋放區域中含有的該丁基原啡因之量少於0.8mg/cm2之丁基原啡因底質或等莫耳量的其藥學上可接受之鹽。
根據一方面，本發明關於一種經皮治療系統之套組，其包括至少兩個選自如先前段落所述之第一、第二、第三、第四及第五經皮治療系統之經皮治療系統。
根據一方面，本發明關於一種治療病患疼痛的方法，其係藉由針對該病患從先前段落所述之該第一、第二、第三、第四及第五經皮治療系統選擇適當經皮治療系統，及隨後將該選定的經皮治療系統施用於該病患之皮膚上7天。
根據一方面，本發明關於一種具有二至五個不同用於經皮投予丁基原啡因之經皮治療系統的套組，該等經皮治療系統係選自五種不同經皮治療系統(第一、第二、第三、第四及第五經皮治療系統)，這五種不同經皮 治療系統各包含含有丁基原啡因之自黏層結構，該自黏層結構包含A)丁基原啡因不可滲透之背襯層，及B)在該丁基原啡因不可滲透之背襯層上之含有丁基原啡因之基質層，該基質層包含a)聚合物底質，b)丁基原啡因，及c)選自由以下所組成之群組的羧酸：油酸、亞麻油酸、次亞麻油酸、4-酮戊酸及其混合物，其量足以使該丁基原啡因溶解於其中而形成混合物，且該羧酸丁基原啡因混合物形成在該聚合物底質中之分散沉積物，及C)在該含有丁基原啡因之基質層上的皮膚接觸層，其包含以聚合物為底質之壓敏性黏著劑，及隨意地其中該含有丁基原啡因之自黏層結構含有的該丁基原啡因之量少於0.8mg/cm2丁基原啡因底質或等莫耳量的其藥學上可接受之鹽，且其中該第一經皮治療系統提供之該含有丁基原啡因之基質層的尺寸提供超過4.8cm2至約8cm2之釋放區域；及該第二經皮治療系統提供之該含有丁基原啡因之基質層的尺寸提供超過9.5cm2至約15cm2之釋放區域；及該第三經皮治療系統提供之該含有丁基原啡因之基質層的尺寸提供超過19cm2至約30cm2之釋放區域；及 該第四經皮治療系統提供之該含有丁基原啡因之基質層的尺寸提供超過28.5cm2至約45cm2之釋放區域；及該第五經皮治療系統提供之該含有丁基原啡因之基質層的尺寸提供超過38cm2至約60cm2之釋放區域，其中這五種不同經皮治療系統從該第一至該第五經皮治療系統具有愈來愈大之釋放區域。
根據一方面，本發明關於一種治療病患疼痛的方法，其係藉由針對該病患從先前段落所述之該不同經皮治療系統的套組選擇適當經皮治療系統，及隨後將該選定的經皮治療系統施用於該病患之皮膚上7天。
根據一方面，本發明關於一種選自如先前段落所述之套組的經皮治療系統，其係藉由將該選定的經皮治療系統施用於病患之皮膚上7天而用於治療病患疼痛的方法。
在本發明之涵義內，術語「經皮治療系統」(或TTS)係指施用於病患之皮膚的整個個別單元，且其包含含有丁基原啡因之自黏層結構及隨意的在該含有丁基原啡因之自黏層結構頂部上的額外較大無活性劑的自黏層結構，該TTS提供該活性丁基原啡因經皮傳輸至病患。在貯存期間，此種TTS通常位於可再拆離保護層上，在施用於病患皮膚表面之前才從該保護層移除。以此方式保護之TTS可貯存在氣泡包裝或側邊密封袋中。
在本發明之涵義內，術語「含有丁基原啡因之自黏層結構」係指含有活性劑之結構。
在本發明之涵義內，術語「額外較大無活性劑的自黏層結構」係指不含活性劑之自黏層結構，且大於該含有活性劑之結構並提供黏附於皮膚的額外區域，但無該活性劑之釋放區域，及從而加強該TTS的整體黏著性質。
在本發明之涵義內，術語「含有丁基原啡因之基質層」係指該層含有聚合物或以聚合物為底質之黏著劑中的活性劑之基質型結構中的活性劑，且提供該活性劑之釋放區域。在TTS貯存期間，部分活性丁基原啡因或部分羧酸可從該含有丁基原啡因之基質層遷移至皮膚接觸層內。因而使得在貯存期間該含有丁基原啡因之基質層的組成會改變。「初始組成」係指貯存之前，因此為遷移之前的組成。
在本發明之涵義內，術語「聚合物底質」係指組成物含有根據該組成物之乾燥重量計為75%至100%之聚合物。該聚合物底質可含有75%至100%之一或更多種聚合物。根據特定具體實例，該聚合物底質為以聚合物為底質之壓敏性黏著劑。
在本發明之涵義內，「以聚合物為底質之壓敏性黏著劑」係指壓敏性黏著劑含有根據該壓敏性黏著劑之乾燥重量計為75%至100%之該聚合物。根據特定具體實例，該壓敏性黏著劑含有據該壓敏性黏著劑之乾燥重量計為80%至100%，或85%至100%，或90%至100%，或95%至100%之聚合物(例如聚矽氧烷)。壓敏性黏著劑 特別是以指頭壓力黏附、永久性膠黏、發揮強固持力及可從光滑表面移除不會留下殘留物之材料。此種以聚合物為底質之壓敏性黏著劑可例如包含聚矽氧烷、聚丙烯酸酯或聚異丁烯。以包含聚矽氧烷或聚丙烯酸酯之以聚合物為底質之壓敏性黏著劑為佳。市售可用之包含聚矽氧烷的以聚合物為底質之壓敏性黏著劑的實例包括由Dow Corning製造之標準Bio-PSA系列(7-4400、7-4500及7-4600系列)、胺可相容(封端)之Bio-PSA系列(7-4100、7-4200及7-4300系列)、Soft Skin Adhesives系列(7-9800)及Bio-PSA Hot Melt Adhesive。包含聚矽氧烷的以聚合物為底質之壓敏性黏著劑為庚烷溶劑化的壓敏性黏著劑，包括BIO-PSA 7-4201、BIO-PSA 7-4301。市售可用之包含聚丙烯酸酯的壓敏性黏著劑為得自Henkel之Duro Tak® 387 2051。
在本發明之涵義內，術語「沉積物」係指聚合物底質(例如該以聚合物為底質之壓敏性黏著劑)內之可分辨(例如可目視分辨)區域。此等沉積物為例如液滴。可目視分辨之沉積物可使用顯微鏡辨認。
在本發明之涵義內，術語「皮膚接觸層」係指於投予期間與病患之皮膚直接接觸且位在含有丁基原啡因之基質層的頂部上之含有丁基原啡因之自黏層結構中的TTS部分。該皮膚接觸層、該含有丁基原啡因之基質層及該含有丁基原啡因之自黏層結構的尺寸係共同延伸且對應於釋放區域。
在本發明之涵義內，參數「平均累積皮膚滲透率」係以μg/cm2-hr提供，且係從藉由使用Franz擴散槽進行之體外實驗所測量的在總釋放時間期間(例如168小時)之累積釋放(以μg/cm2計)除以對應於該總釋放時間期間(例如168小時)來計算。
在本發明之涵義內，參數「平均非累積皮膚滲透率」係以μg/cm2-hr提供，且係從Franz擴散槽所測量的特定樣本間隔之非累積釋放(以μg/cm2計)除以該樣本間隔之小時數來計算。
在本發明之涵義內，參數「累積釋放」係以μg/cm2提供且與Franz擴散槽中所測量之總釋放時間期間(例如168小時)所釋放的總量相關。該值為至少3個實驗之平均值。
在本發明之涵義內，參數「非累積釋放」係以μg/cm2提供且係與Franz擴散槽中所測量之總釋放時間期間內的特定經過時間之樣本間隔(例如第16小時之釋放對應於168小時之總釋放時間期間內從第8小時至第16小時的8小時樣本間隔)中所釋放之量相關。該值為至少3個實驗之平均值。
在本發明之涵義內，參數「平均釋放率」係指在投予期間(例如7天)活性劑滲透通過人類皮膚進入血液系統之以μg/hr表示的平均釋放率，且係根據在臨床研究中之該投予期間所獲得的AUC。
在本發明之涵義內，參數「標稱平均釋放 率」係指藉由與施用於受試對象之皮膚7天且平均釋放率可從包裝盒內附仿單公開獲得的市售參考產品BuTrans®比較而測定的指定平均釋放率。含有20mg丁基原啡因之參考BuTrans® TTS的25cm2釋放區域之對應已知標稱平均釋放率為20μg/hr。平均釋放率與TTS之釋放區域的尺寸成比例，且可藉由劑量強度用以區分TTS。具有一半尺寸(即，12.5cm2之釋放區域)且含有10mg丁基原啡因之BuTrans® TTS提供10μg/hr之已知標稱平均釋放率。具有6.25cm2之釋放區域尺寸且含有5mg丁基原啡因之BuTrans® TTS提供5μg/hr之已知標稱平均釋放率。因此，可推測具有50cm2之釋放區域尺寸且含有40mg丁基原啡因的對應TTS提供40μg/hr之標稱平均釋放率，而具有37.5cm2之釋放區域尺寸且含有30mg丁基原啡因的對應TTS提供30μg/hr之標稱平均釋放率。標稱平均釋放率係基於生體相等性考量，藉由至少比較參考TTS BuTrans®之平均AUCt與同一臨床研究中所獲得之根據本發明的TTS之平均AUCt而指定給根據本發明之TTS。
在本發明之涵義內，「藉由將TTS施用在該病患皮膚上7天」之意思對應於「藉由將TTS施用在該病患之皮膚上約168小時」，且係指一週一次之更換模式或給藥方案。同樣地，4天對應於約96小時，5天對應於約120小時，及6天對應於約144小時。術語「施用在病患皮膚上一段特定時間期間」具有與「投予特定時間期間」相同之意思。
在本發明之涵義內，術語「病患」係指具有暗示需要治療之特定症狀的臨床表現、針對狀況經預防性治療、或診斷為具有待治療狀況之受試對象。
若未另外指定的話，「%」係指重量%。
在本發明之涵義內，術語「活性物」、「活性劑」等以及術語「丁基原啡因」係指丁基原啡因底質或藥學上可接受之鹽。除非另外指定，否則TTS中之丁基原啡因的量與該TTS投予之前的丁基原啡因之量相關。投予之後於TTS中的丁基原啡因之量係稱為殘餘量。
在本發明之涵義內，指定釋放區域及經皮治療系統中所含之丁基原啡因的量之數值及範圍係至少3次測量的平均值。
在本發明之涵義內，術語「藥物動力參數」係指描述血漿曲線之參數，例如臨床研究中例如藉由單一劑量投予活性劑TTS(例如丁基原啡因底質TTS)給健康人類受試對象所獲得之Cmax、AUCt及AUCINF。個別受試對象之藥物動力參數係使用算術平均及幾何平均(例如平均Cmax、平均AUCt及平均AUCINF)以及額外之統計值(諸如個別標準差及標準誤差、最小值、最大值以及排序該等值之列表時的中間值(中位數))彙總。在本發明內容中，若未另外指定，藥物動力參數(例如平均Cmax、平均AUCt及平均AUCINF)係指幾何平均值。無法避免臨床研究中不同研究之間特定TTS所獲得的絕對平均值在特定範圍內的變化。為了能比較不同不同研究之 間的絕對平均值，可使用參考調配物(例如市售參考產品BuTrans®或未來根據本發明之任何產品)作為內部標準。研究早期及後期之單位釋放區域的AUC(例如個別參考產品之單位釋放區域的平均AUCt)之比較可用以獲得校正因數以將研究間之差異納入考慮。
根據本發明之臨床研究係指完全遵守臨床試驗的國際協調會議(International Conference for Harmonization of Clinical Trials，ICH)及所有適用之本地良好臨床操作規範(Good Clinical Practiccs，GCP)及條例進行的研究。
在本發明之涵義內，術語「健康人類受試對象」係指體重在55kg至100kg且身體質量指數(BMI)在18至29以及正常生理參數(諸如血壓等)之男性或女性受試對象。用於本發明目的之健康人類受試對象係根據且按照ICH的建議之納入及排除標準做選擇。
在本發明之涵義內，術語「受試對象族群」係指至少十個個別健康人類受試對象。
在本發明之涵義內，術語「幾何平均」係指對數變換之數據變換回原始尺度的平均。
在本發明之涵義內，術語「算術平均」係指所有觀察值之總和除以總觀察數。
在本發明之涵義內，參數「AUC」對應於血漿濃度-時間曲線下方之面積。AUC值與吸收至血波循環中之活性劑的總量成比例，因此為生物利用率之量度標 準。
在本發明之涵義內，參數「AUCt」係以pg.hr/ml提供，且與從第0小時至最後可測量血漿濃度之血漿濃度-時間曲線下方的面積相關，且係藉由線性梯形法(linear trapezoidal method)計算。
在本發明之涵義內，參數「單位釋放區域之平均AUCt」係以pg.hr/ml-cm2提供，且係從對於特定TTS測定之AUCt(以pg.hr/ml計)除以該TTS之釋放區域計算。
在本發明之涵義內，參數「AUCINF」係以pg.hr/ml提供且與於外推至無限大之血漿濃度-時間曲線下方的面積相關，且係使用下式計算：
其中CLast為最後可測量血漿濃度及LambdaZ為表觀最終階段速率常數。
在本發明之涵義內，參數「Cmax」至以pg/ml提供，且係與活性劑的血漿濃度之最大觀察值相關。
在本發明之涵義內，參數「tmax」係以hr提供且係與達到Cmax之時間點相關。換言之，tmax為血漿濃度之最大觀察值的時間點。
在本發明之涵義內，參數「LambdaZ」係以1/hr提供，且係與表觀最終階段速率常數相關，其中LambdaZ為對數濃度之線性迴歸斜率幅度相對於最終階段 期間之時間剖面。
在本發明之涵義內，參數「t1/2Z」係以hr提供，且係與表觀血漿最終階段半衰期相關，及通常測定為t1/2Z=(ln2)/LambdaZ。
在本發明之涵義內，術語「平均血漿濃度」係以pg/ml提供，且係各時間之活性劑(例如丁基原啡因底質)的個別血漿濃度之平均。
圖1描繪實施例1至3及Norspan®之平均非累積皮膚滲透率。
圖2描繪經皮治療系統之平均非累積皮膚滲透率。根據實施例1至3之經皮治療系統的釋放區域為15cm2及Norspan®之釋放區域為25cm2。實施例1至3之丁基原啡因底質的量為6.75mg，及Norspan®之丁基原啡因底質的量為20mg。
圖3描繪實施例1及BuTrans®之平均血漿濃度。實施例1之釋放區域為15cm2及BuTrans®之釋放區域為25cm2。實施例1之丁基原啡因底質的量為6.75mg，及BuTrans®之丁基原啡因底質的量為20mg。
發明詳細說明 TTS結構
根據考慮結構之材料，用於丁基原啡因之經皮投予的TTS包含含有丁基原啡因之自黏層結構，該自黏層結構包含A)丁基原啡因不可滲透之背襯層，及B)在該丁基原啡因不可滲透之背襯層上之含有丁基原啡因之基質層，該基質層包含a)聚合物底質，b)丁基原啡因，及c)選自由以下所組成之群組的羧酸：油酸、亞麻油酸、次亞麻油酸、4-酮戊酸及其混合物，其量足以使該丁基原啡因溶解於其中而形成混合物，且該羧酸丁基原啡因混合物形成在該聚合物底質中之分散沉積物，及C)在該含有丁基原啡因之基質層上的皮膚接觸層，其包含以聚合物為底質之壓敏性黏著劑。
根據本發明一方面，用於丁基原啡因底質之經皮投予的TTS包含含有丁基原啡因底質之自黏層結構，該自黏層結構包含A)丁基原啡因底質不可滲透之背襯層，及B)在該丁基原啡因底質不可滲透之背襯層上之含有丁基原啡因底質之基質層，該基質層包含a)包含聚矽氧烷之以聚合物為底質之壓敏性黏著劑，b)丁基原啡因底質，及 c)4-酮戊酸，其量足以使該丁基原啡因底質溶解於其中而形成混合物，且該4-酮戊酸丁基原啡因底質混合物形成在該壓敏性黏著劑中之分散沉積物，及C)在該含有丁基原啡因底質之基質層上的皮膚接觸層，其包含含有聚丙烯酸酯的以聚合物為底質之壓敏性黏著劑。
根據本發明之特定具體實例，TTS除了黏附至其上的含有丁基原啡因之自黏層結構以外，還包含較大無活性劑的自黏層結構，例如周圍黏著劑或上覆黏著劑，以加強整體經皮治療系統的黏著性質。第二無活性劑的自黏層結構之區域增加該TTS的整體尺寸，但不增加釋放區域。該無活性劑的自黏層結構亦包含背襯層，例如卡其色背襯層，以及以聚合物為底質之壓敏性黏著劑(例如包含聚丙烯酸酯、聚異丁烯或聚矽氧烷)的無活性劑之壓敏性黏著劑層。以聚丙烯酸酯為底質之壓敏性黏著劑作為無活性劑之壓敏性黏著劑層較佳，特別是包含丙烯酸酯-乙酸乙烯酯聚合物的壓敏性黏著劑，例如諸如可得自Henkel商品為為Duro Tak®者，例如Duro Tak® 387 2051。此等壓敏性黏著劑係以乙酸乙酯及庚烷或只有該等溶劑其中一者的有機溶液形式提供。此等壓敏性黏著劑提供20分鐘之至少約20N/25mm，及24分鐘之至少約25N/25cm，及一週之至少約30N/25mm的180°剝離，以及至少15N/25mm2，或至少20N/25mm2，或至少22N/25mm2之環 形膠黏性(Loop tack)。
活性劑
根據本發明之TTS包含丁基原啡因底質或等莫耳量的其藥學上可接受之鹽。藥學上可接受之鹽可選自本技術中已知者，諸如鹽酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、酒石酸鹽、順丁烯二酸鹽、草酸鹽、乙酸鹽及乳酸鹽。根據本發明之較佳具體實例，活性劑為丁基原啡因底質。
TTS中所含之丁基原啡因的量可為約1mg至約32mg丁基原啡因底質或等莫耳量的其藥學上可接受之鹽。根據特定具體實例，該TTS根據五種不同劑量強度而含有約1mg至約4mg，或約2.5mg，或約3.5mg至約8mg，或約5mg，或約6.5mg至約16mg，或約10mg，或約11.5mg至約24mg，或約15mg或約15mg至約32mg，或約20mg丁基原啡因底質或等莫耳量的其藥學上可接受之鹽。
含有丁基原啡因之自黏層結構中所含的丁基原啡因之量可少於0.8mg/cm2，或可從約0.2mg/cm2至少於0.8mg/cm2丁基原啡因底質或等莫耳量的其藥學上可接受之鹽。根據特定具體實例，該含有丁基原啡因之自黏層結構含有少於0.7mg/cm2，或少於0.6mg/cm2，或少於0.55mg/cm2，或少於0.5mg/cm2，或含有約0.2mg/cm2至約0.7mg/cm2，或約0.2mg/cm2至約0.6mg/cm2，或約0.2mg/cm2至少於0.55mg/cm2，或約0.2mg/cm2至約0.5 mg/cm2，或約0.3mg/cm2至約0.5mg/cm2，或約0.4mg/cm2至約0.5mg/cm2，或約0.45mg/cm2丁基原啡因底質或等莫耳量的其藥學上可接受之鹽。根據含有丁基原啡因之基質層的初始組成之乾燥重量，多於4%，或多於5%，或多於6%，或多於7%，或約5%至約20%，或約6%至約20%，或約7%至約15%，或約7.5%丁基原啡因底質或等莫耳量的藥學上可接受之鹽係包含在含有丁基原啡因之自黏層結構中。
聚合物底質/壓敏性黏著劑
根據本發明，聚合物底質係用以形成含有活性丁基原啡因之基質。該聚合物底質含有75%至100%之聚合物。該聚合物底質可含有75%至100%之一或更多種聚合物。
根據特定較佳具體實例，該聚合物底質為壓敏性黏著劑。此種以聚合物為底質之壓敏性黏著劑可例如包含聚矽氧烷或聚異丁烯。就本發明而言，以聚矽氧烷為底質之壓敏性黏著劑用於含有丁基原啡因之基質層為佳。不像其他有機壓敏性黏著劑，此等聚矽氧烷黏著劑不需要諸如抗氧化劑、安定劑、塑化劑、觸媒或其他可能可萃取之成分之添加劑。該等壓敏性黏著劑提供適當膠黏性以供快速黏合至各種皮膚類型(包括潮濕皮膚)、適用之黏著及內聚品質、至高達7天之對皮膚的持久黏著性、高度可撓性、濕氣滲透性及對於許多活性劑及薄膜基板之相容 性。可對彼等提供充分胺抗性，因此提供於胺之存在下的經增強安定性。此等壓敏性黏著劑係以聚合物中之樹脂的概念為基礎，其中藉由矽烷醇封端之聚二甲基矽氧烷與矽樹脂(silica resin)之縮合反應，製備為了獲得胺安定性，殘留之矽烷醇官能基係另外經三甲基矽氧基封端的聚矽氧烷。聚二甲基矽氧烷醇(dimethiconol)含量構成黏彈性表現的黏性部分，且影響黏著劑之濕潤及延展性質。該樹脂用作膠黏及強化劑，且沉澱在彈性組分中。聚二甲基矽氧烷醇與樹脂之間的正確平衡提供正確黏著性質。
根據本發明之包含聚矽氧烷的較佳壓敏性黏著劑之特徵在於在25℃下且於庚烷中60%固體含量之溶液黏度超過約150mPa s，或約200mPa s至約700mPa s，特別是約350mPa s至約600mPa s，更佳為約480mPa s至約550mPa s，或最佳為約500mPa s，或者為約400mPa s至約480mPa s，或最佳為約450mPa s。此等之特徵亦在於在0.01rad/s且於30℃下之複數黏度低於約1×109泊或約1×105至約9×108泊，或更佳為約1×105至約1×107泊，或最佳為約5×106泊，或者更佳為約2×107至約9×108泊，或最佳為約1×108泊。
上述用於含有丁基原啡因之基質層的添加劑亦可用於皮膚接觸層，且在該情況下以聚矽氧烷為底質之壓敏性黏著劑為較佳。聚矽氧烷之黏著強度可足以供所欲之皮膚接觸。在本發明之特定具體實例中，塑化劑或膠黏劑係結合至調配物中以改善皮膚接觸層中之壓敏性黏著劑 的黏著特徵。在個別情況下可有利地藉由添加少量膠黏劑(諸如聚萜烯、松脂衍生物或聚矽氧油)來改善膠黏性。在較佳具體實例中，膠黏劑為聚矽氧油(例如360 Medical Fluid，可得自Dow Corning Corporation，密西根州Midland)。
根據特定其他具體實例，含有丁基原啡因之基質層及皮膚接觸層中之黏著劑不同，且皮膚接觸層中之黏著劑為以聚丙烯酸酯為底質之壓敏性黏著劑，特別是以從丙烯酸2-乙基己酯、乙酸乙烯酯及丙烯酸2-羥乙酯製備之丙烯酸酯-乙酸乙烯酯聚合物為底質的壓敏性黏著劑。
壓敏性黏著劑係在溶劑(諸如庚烷、乙酸乙酯或其他揮發性聚矽氧流體)中供應及使用。就包含聚矽氧烷之壓敏性黏著劑而言，以庚烷為佳，且固體含量通常介於60與80%之間。就包含聚丙烯酸酯之壓敏性黏著劑而言，以乙酸乙酯為佳，且固體含量通常介於40與80%之間。
包含聚矽氧烷之適用壓敏性黏著劑可從Dow Corning® BIO-PSA Standard Silicone Adhesives獲得。較佳為BIO-PSA 7 4301及BIO-PSA 7 4201 Silicone Adhesives。根據特定具體實例，以BIO-PSA 7 4301為佳，及根據特定其他具體實例，以BIO-PSA 7 4201為佳。BIO-PSA 4201在25℃下且於庚烷中約60%固體含量之溶液黏度為450mPa s在0.01rad/s且於30℃下之複數 黏度為1×108泊。BIO-PSA 4301在25℃下且於庚烷中約60%固體含量之溶液黏度為500mPa s在0.01rad/s且於30℃下之複數黏度為5×106泊。
適用之包含聚丙烯酸酯的壓敏性黏著劑可從Henkel獲得，商品名為Duro Tak®(例如Duro Tak® 387 2051)。此等壓敏性黏著劑係以乙酸乙酯及庚烷或只有該等溶劑其中一者的有機溶液形式提供。此等壓敏性黏著劑提供20分鐘之至少約20N/25mm，及24分鐘之至少約25N/25cm，及一週之至少約30N/25mm的180°剝離，以及至少15N/25mm2，或至少20N/25mm2，或至少22N/25mm2之環形膠黏性。
在無活性劑之壓敏性黏著劑層中的黏著劑可為包含聚矽氧烷、聚丙烯酸酯或聚異丁烯之壓敏性黏著劑，且以聚丙烯酸酯為底質之壓敏性黏著劑為佳，特別是以從丙烯酸2-乙基己酯、乙酸乙烯酯及丙烯酸2-羥乙酯製備之丙烯酸酯-乙酸乙烯酯聚合物為底質的壓敏性黏著劑。
根據本發明之TTS的含有丁基原啡因之基質層除了上述成分a)、b)及c)(換言之，聚合物底質、丁基原啡因及如本文所述選自油酸、亞麻油酸、次亞麻油酸、4-酮戊酸之群組的羧酸)之外，可另外包括各種其他賦形劑或添加劑，例如選自助溶劑、填料、膠黏劑、在提高活性劑滲透性之意義上影響角質層的障壁性質之物質、pH調節劑及防腐劑之群組。
在提高活性劑滲透性之意義上影響角質層的障壁性質之物質為技術人士已知，及若必要的話，適用於個別活性劑之物質必須藉由滲透研究發現。一些實例為多元醇，諸如二丙二醇、丙二醇及聚乙二醇；油，諸如橄欖油、鯊烯及羊毛脂；脂肪醚，諸如鯨蠟醚及油醚；脂肪酸酯，諸如肉豆蔻酸異丙酯；脲及脲衍生物，諸如尿囊素；極性溶劑，諸如二甲基癸基磷氧化物(dimethyldecylphosphoxide)、甲基辛基亞碸、二甲基月桂基胺、十二基吡咯啶酮、異山梨醇、二甲基丙酮化合物、二甲亞碸、癸基甲基亞碸及二甲基甲醯胺；水楊酸；胺基酸；菸鹼酸苯甲酯；及高分子量脂族界面活性劑，諸如硫酸月桂酯鹽。其他用劑包括油酸及亞麻油酸、抗壞血酸、泛醇(panthenol)、二丁基羥基甲苯、生育酚、乙酸生育酚酯、亞麻油酸生育酚酯、油酸生育酚酯及棕櫚酸異丙酯。根據其中含有丁基原啡因之基質層包含a)以聚合物為底質之壓敏性黏著劑、b)丁基原啡因及c)4-酮戊酸或次亞麻油酸或二者之混合物作為本文所述之羧酸的特定具體實例，本發明之TTS可另外包含油酸及亞麻油酸作為在提高活性劑滲透性之意義上影響角質層的障壁性質之物質。
如先前段落中所述之此等物質可包括在TTS中，且可以約1重量%至約10重量%之量存在。然而，在本發明之較佳具體實例中，此等額外物質並非必要。根據本發明之具體實例，TTS不包含此等先前段落中所提及的 額外物質。
除了選自油酸、亞麻油酸、次亞麻油酸、4-酮戊酸之羧酸之外，可藉由隨意地添加提高藥物之溶解性或抑制藥物在經皮組成物中結晶的用劑(諸如聚乙烯吡咯啶酮、乙酸乙烯酯/乙烯吡咯啶酮共聚物及纖維素衍生物)而進一步改變藥物之溶解性。
黏度提高物質較佳係與活性劑溶液合併使用。用於提高活性劑溶液之適用物質為例如纖維素衍生物，諸如乙基纖維素、羥丙基纖維素及高分子質量聚丙烯酸及/或其鹽及/或其衍生物(諸如酯)。
填料(諸如矽膠、二氧化鈦及氧化鋅)可與聚合物合併使用以便以所欲方式影響特定物理參數，諸如內聚力及黏合強度。
含有丁基原啡因之自黏層結構
根據本發明之含有丁基原啡因之自黏層結構包含丁基原啡因不可滲透之背襯層、在該背襯層上之含有丁基原啡因之基質層，及在該含有丁基原啡因之基質層上的皮膚接觸層。在較佳具體實例中，含有丁基原啡因之自黏層結構係由這三個元件組成。
含有丁基原啡因之基質層可以任何乾燥重量塗覆，但較佳係以少於8mg/cm2(少於80g/m2)之乾燥重量塗覆，但較佳係以少於7mg/cm2(少於70g/m2)，或至高達6mg/cm2(至高達60g/m2)，或少於6mg/cm2 (少於60g/m2)，或為約3mg/cm2(約30g/m2)至少於8mg/cm2(少於80g/m2)，或約4mg/cm2(約40g/m2)至少於8mg/cm2(少於80g/m2)，或約5mg/cm2(約50g/m2)至約7mg/cm2(約70g/m2)，或約5.5mg/cm2(約55g/m2)至約6.5mg/cm2(約65g/m2)，或尤其為約6mg/cm2(約60g/m2)之乾燥重量塗覆。
提供釋放區域的含有丁基原啡因之基質層的尺寸可為超過4.8cm2至約60cm2。根據特定具體實例，根據五種不同劑量之釋放區域為超過4.8cm2至約8cm2，或為約5.5cm2，或為超過9.5cm2至約15cm2，或為約11.25cm2，或為超過19cm2至約30cm2，或為約22.5cm2，或為超過28.5cm2至約45cm2，或為約33.75cm2，或為超過38cm2至約60cm2，或為約45cm2。
皮膚接觸層可以塗覆任何乾燥重量塗覆，但較佳係以少6mg/cm2(少於60g/m2)，或少於5mg/cm2(少於50g/m2)，或少於4mg/cm2(少於40g/m2)，或為約1mg/cm2(約10g/m2)至少於6mg/cm2(約60g/m2)，或約1mg/cm2(約10g/m2)至約5mg/cm2(約50g/m2)，或約1mg/cm2(約10g/m2)至約4mg/cm2(約40g/m2)，或約1mg/cm2(約10g/m2)至約3mg/cm2(約30g/m2)，或約1.5mg/cm2(約15g/m2)至約2.5mg/cm2(約25g/m2)，或尤其為約2mg/cm2(約20g/m2)之乾燥重量塗覆。
含有丁基原啡因之自黏層結構較佳含有丁基 原啡因底質，但可含有等莫耳量的藥學上可接受之鹽。根據本發明，根據含有丁基原啡因之基質層的初始組成之乾燥重量計較佳為多於4%，或多於5%，或多於6%，或多於7%，或約5%至約20%，或約6%至約20%，或約7%至約15%丁基原啡因底質或等莫耳量的藥學上可接受之鹽係包含在該含有丁基原啡因之自黏層結構中。在特殊具體實例中，約7.5%丁基原啡因底質係包含在該含有丁基原啡因之自黏層結構中。
該含有丁基原啡因之自黏層結構特別含有少於0.8mg/cm2，或少於0.7mg/cm2，或少於0.6mg/cm2，或少於0.55mg/cm2，或少於0.5mg/cm2，或約0.2mg/cm2至少於0.8mg/cm2，或約0.2mg/cm2至約0.7mg/cm2，或約0.2mg/cm2至約0.6mg/cm2，或約0.2mg/cm2至少於0.55mg/cm2，或約0.2mg/cm2至約0.5mg/cm2，或約0.3mg/cm2至約0.5mg/cm2，或約0.4mg/cm2至約0.5mg/cm2之丁基原啡因底質，或含有約0.45mg/cm2之丁基原啡因底質。該TTS亦可含有等莫耳量的藥學上可接受之鹽。
為了提供所欲之丁基原啡因的傳輸速率，存在羧酸。羧酸可選自由油酸、亞麻油酸、次亞麻油酸、4-酮戊酸及其混合物所組成之群組，其中以4-酮戊酸為佳。丁基原啡因係與羧酸(例如4-酮戊酸)混合(例如溶解於其中)，且此混合物(例如溶液)係以小沉積物(例如液滴)形式分散在基質層中。在其已知物理化學性質(換言 之，其不良溶解性、216℃之相當高熔點及其高分子量)的情況下，丁基原啡因相當容易結晶。為此，使用具有至少一個酸性基團之助溶劑以防止丁基原啡因在該藥學形式貯存期間結晶。丁基原啡因及4-酮戊酸在聚矽氧烷中具有極低溶解性。因此，可將丁基原啡因溶解於4-酮戊酸中，且將該混合物以小沉積物形式分散在如本文所述以聚矽氧烷為底質之基質層中。
4-酮戊酸難溶於黏著劑之有機溶劑中。因此，丁基原啡因及4-酮戊酸之液態混合物可羧酸在黏著劑之溶液中，在移除溶劑之後保持分散。此種類之基質層中，丁基原啡因的溶解性實質上僅視4-酮戊酸之量而定。
丁基原啡因(例如丁基原啡因底質)與羧酸(例如4-酮戊酸)之經分散混合物的量可至高達約40重量%，較佳不超過約25重量%或約20重量%，且在約15%至約25%，或約15%至約20%，或約17%至約20%之範圍。沉積物(例如液滴)本身的尺寸(直徑)較佳不應超過約150μm，或在約1至約150μm，較佳約1至約50μm，或約5至約50μm，或約1至約25μm或約5至約25μm之範圍。此外，較佳尺寸係視基質層之厚度而定。
由於羧酸(例如4-酮戊酸)同樣可經由皮膚被吸收，故於TTS中之量隨著施用時間過去而變少，且造成丁基原啡因之溶解性降低。因此，因耗乏造成之丁基原啡因的熱力活性降低係由該丁基原啡因/4-酮戊酸沉積物中之降低的藥物溶解性補償。
根據本發明，以含有丁基原啡因之基質層的初始組成之乾燥重量計，含有丁基原啡因之自黏層結構含有多於4%，或多於5%，或多於6%，或多於7%，或多於8，或9%或更多，或多於9%，或約5%至約20%，或約6%至約20%，或約7%至約15%，或約8%至約15%，或約9%至約15%之羧酸，或約9%，或約10%之羧酸，例如4-酮戊酸。在特殊具體實例中，以含有丁基原啡因之基質層的初始組成之乾燥重量計，該含有丁基原啡因之自黏層結構含有約5%至約20%之4-酮戊酸，或約6%至約20%，或約7%至約15%，或約8%至約15%，或約9%至約15%之4-酮戊酸，或約9%，或約10%之4-酮戊酸。根據特殊具體實例，含有丁基原啡因之自黏層結構含有相同%之量的4-酮戊酸及丁基原啡因底質或等莫耳量的藥學上可接受之鹽。根據其他特殊具體實例，含有丁基原啡因之自黏層結構含有之丁基原啡因底質或等莫耳量的藥學上可接受之鹽的%之量少於其所含之4-酮戊酸的%之量。
根據特殊具體實例，以含有丁基原啡因之基質層的初始組成之乾燥重量計，含有丁基原啡因之自黏層結構含有約5%至約20%丁基原啡因底質及約5%至約20%之4-酮戊酸，或以含有丁基原啡因之基質層的初始組成之乾燥重量計，含有約7%至約15%丁基原啡因底質及約9%至約15%之4-酮戊酸。
根據特定具體實例，含有丁基原啡因之基質層係以約5mg/cm2(約50g/m2)至約7mg/cm2(約70 g/m2)，或約5.5mg/cm2(約55g/m2)至約6.5mg/cm2(約65g/m2)，或為約6mg/cm2(約60g/m2)之乾燥重量塗覆，且以含有丁基原啡因之基質層的初始組成之乾燥重量計，含有丁基原啡因之自黏層結構含有約6%至約20%，或約7%至約15%，或約7.5%丁基原啡因底質及約7%至約15%，或約8%至約15%，或約9%之4-酮戊酸。在特殊具體實例中，含有丁基原啡因之基質層係以約6mg/cm2之乾燥重量塗覆，且以含有丁基原啡因之基質層的初始組成之乾燥重量計，含有丁基原啡因之自黏層結構含有約7.5%丁基原啡因底質及約9%之4-酮戊酸。
根據特定其他具體實例，含有丁基原啡因之基質層係以約5mg/cm2(約50g/m2)至約7mg/cm2(約70g/m2)，或約5.5mg/cm2(約55g/m2)至約6.5mg/cm2(約65g/m2)，或為約6mg/cm2(約60g/m2)之乾燥重量塗覆，且以含有丁基原啡因之基質層的初始組成之乾燥重量計，含有丁基原啡因之自黏層結構含有約6%至約20%，或約7%至約15%，或約7.5%丁基原啡因底質及約8%至約15%，或約9%至約15%，或約10%之4-酮戊酸。在特殊具體實例中，含有丁基原啡因之基質層係以約6mg/cm2之乾燥重量塗覆，且以含有丁基原啡因之基質層的初始組成之乾燥重量計，含有丁基原啡因之自黏層結構含有約7.5%丁基原啡因底質及約10%之4-酮戊酸。
根據本發明之特定具體實例，含有丁基原啡因之基質層中之聚合物底質為包含聚矽氧烷或聚異丁烯之 以聚合物為底質之壓敏性黏著劑。根據特殊具體實例含有丁基原啡因之基質層中之黏著劑為包含耐胺之聚矽氧烷的壓敏性黏著劑，其中該聚矽氧烷為矽烷醇封端之聚二甲基矽氧烷與矽樹脂的縮合反應之產物，且殘留之矽烷醇官能基係經三甲基矽氧基封端，以及特徵在於在25℃下且於庚烷中60%固體含量之溶液黏度為約500mPa s或為約450mPa s，以及含有丁基原啡因之基質層係以約6mg/cm2之乾燥重量塗覆，且以含有丁基原啡因之基質層的初始組成之乾燥重量計，含有丁基原啡因之自黏層結構含有約7.5%丁基原啡因底質及約9%或10%之4-酮戊酸。含有丁基原啡因之基質層及皮膚接觸層可含有相同或不同壓敏性黏著劑。
根據本發明之特定具體實例，含有丁基原啡因之基質層中之黏著劑及皮膚接觸層中之黏著劑不同，且該皮膚接觸層中之黏著劑為包含聚丙烯酸酯之壓敏性黏著劑。根據特殊具體實例，皮膚接觸層中之黏著劑為包含聚丙烯酸酯之壓敏性黏著劑，且含有丁基原啡因之基質層為包含聚矽氧烷之以聚合物為底質之壓敏性黏著劑且係以約6mg/cm2之乾燥重量塗覆，以及以含有丁基原啡因之基質層的初始組成之乾燥重量計，含有丁基原啡因之自黏層較佳含有約7.5%丁基原啡因底質及約9%或10%之4-酮戊酸。
根據特定具體實例，TTS含有約1mg至約32mg丁基原啡因底質或等莫耳量的其藥學上可接受之鹽。 考慮到五種不同愈來愈高之劑量強度，在特殊情況中之TTS較佳含有a)約1mg至約4mg，較佳為約1mg至約3.5mg，更佳為約1mg至約3mg，或為約2.5mg丁基原啡因底質或等莫耳量的其藥學上可接受之鹽，或b)約3.5mg至約8mg，較佳為約3.5mg至約7mg，更佳為約3.5mg至約6mg，或為約5mg丁基原啡因底質或等莫耳量的其藥學上可接受之鹽，或c)約6.5mg至約16mg，較佳為約6.5mg至約14mg，更佳為約6.5mg至約12mg，或為約10mg丁基原啡因底質或等莫耳量的其藥學上可接受之鹽，或d)約11.5mg至約24mg，較佳為約11.5mg至約21mg，更佳為約12.5mg至約18mg，或為約15mg丁基原啡因底質或等莫耳量的其藥學上可接受之鹽，或e)約15mg至約32mg，較佳為約15mg至約28mg，更佳為約18.5mg至約24mg，或為約20mg之丁基原啡因底質或等莫耳量的其藥學上可接受之鹽。
因此，釋放區域為超過4.8cm2至約60cm2之範圍，且相對於五種特殊較佳劑量強度a)至e)a)為超過4.8cm2至約8cm2之範圍，較佳為約5cm2至約7cm2，更佳為約5cm2至約6cm2，或為約5.5cm2，或b)為超過9.5cm2至約15cm2之範圍，較佳為約10cm2至約13cm2，更佳為約10cm2至約12cm2，或為約 11.25cm2，或c)為超過19cm2至約30cm2之範圍，較佳為約20cm2至約26cm2，更佳為約20cm2至約24cm2，或為約22.5cm2，或d)為超過28.5cm2至約45cm2之範圍，較佳為約30cm2至約39cm2，更佳為約30cm2至約36cm2，或為約33.75cm2，或e)為超過38cm2至約60cm2之範圍，或較佳為約40cm2至約52cm2，更佳為約40cm2至約48cm2，或為約45cm2。
此等具體實例中，含有丁基原啡因之基質層較佳含有包含聚矽氧烷之壓敏性黏著劑且較佳係以6mg/cm2之乾燥重量塗覆，皮膚接觸層較佳包含含有聚丙烯酸酯之壓敏性黏著劑，以及以含有丁基原啡因之基質層的初始組成之乾燥重量計，含有丁基原啡因之自黏層結構較佳含有約7.5%丁基原啡因底質。
根據特定較佳具體實例，TTS相對於五種劑量強度a)至e)而含有以下量之丁基原啡因底質或等莫耳量的其藥學上可接受之鹽，且提供以下對應之釋放區域範圍：
經皮治療系統之套組
為了治療疼痛，病患需要經滴定丁基原啡因之個別劑量以適當地控制疼痛。為了符合個別要求，根據本發明提供五種不同劑量強度。
根據一方面，本發明關於一種具有二種(第一及第二、或第二及第三，或第三及第四，或第四及第五TTS，或這五種不同劑量強度其中兩者的任何其他組合)、三種(第一至第三，或第二至第四，或第三至第五TTS，或這五種不同劑量強度其中三者的任何其他組合)、四種(第一至第四或第二至第五TTS，或這五種不同劑量強度其中四者的任何其他組合)，或五種(第一至第五TTS)不同之根據本發明的用於經皮投予丁基原啡因7天之經皮治療系統的套組，該等經皮治療系統係選自：第一經皮治療系統，其提供之該含有丁基原啡因之基質層的尺寸提供超過4.8cm2至約8cm2之釋放區域；第二經皮治療系統，其提供超過9.5cm2至約15cm2之釋放區域；及 第三經皮治療系統，其提供之該含有丁基原啡因之基質層的尺寸提供超過19cm2至約30cm2之釋放區域；及第四經皮治療系統，其提供超過28.5cm2至約45cm2之釋放區域；及第五經皮治療系統，其提供之該含有丁基原啡因之基質層的尺寸提供超過38cm2至約60cm2之釋放區域，其中這五種不同經皮治療系統從該第一至該第五經皮治療系統具有愈來愈大之釋放區域。
根據本發明之特定具體實例，先前段落中所述之不同經皮治療系統的套組包含：第一經皮治療系統，其含有之該丁基原啡因的量為約1mg至約4mg之丁基原啡因底質或等莫耳量的其藥學上可接受之鹽，且提供之該含有丁基原啡因之基質層的尺寸提供超過4.8cm2至約8cm2之釋放區域；第二經皮治療系統，其含有之該丁基原啡因的量為約3.5mg至約8mg之丁基原啡因底質或等莫耳量的其藥學上可接受之鹽，且提供之該含有丁基原啡因之基質層的尺寸提供超過9.5cm2至約15cm2之釋放區域；及第三經皮治療系統，其含有之該丁基原啡因的量為約6.5mg至約16mg之丁基原啡因底質或等莫耳量的其藥學上可接受之鹽，且提供之該含有丁基原啡因之基質層的尺寸提供超過19cm2至約30cm2之釋放區域；第四經皮治療系統，其含有之該丁基原啡因的量為約11.5mg至約24mg之丁基原啡因底質或等莫耳量的其藥 學上可接受之鹽，且提供之該含有丁基原啡因之基質層的尺寸提供超過28.5cm2至約45cm2之釋放區域；第五經皮治療系統，其含有之該丁基原啡因的量為約15mg至約32mg之丁基原啡因底質或等莫耳量的其藥學上可接受之鹽，且提供之該含有丁基原啡因之基質層的尺寸提供超過38cm2至約60cm2之釋放區域，其中這五種不同經皮治療系統從該第一至該第五經皮治療系統具有愈來愈大之釋放區域及愈來愈高之丁基原啡因的量。
根據本發明之特定具體實例，先前段落中所述之不同經皮治療系統的套組包含：第一經皮治療系統，其提供之該含有丁基原啡因之基質層的尺寸提供約5cm2至約7cm2之釋放區域；第二經皮治療系統，其提供之該含有丁基原啡因之基質層的尺寸提供約10cm2至約13cm2之釋放區域；及第三經皮治療系統，其提供之該含有丁基原啡因之基質層的尺寸提供約20cm2至約26cm2之釋放區域；及第四經皮治療系統，其提供之該含有丁基原啡因之基質層的尺寸提供約30cm2至約39cm2之釋放區域；及第五經皮治療系統，其提供之該含有丁基原啡因之基質層的尺寸提供約40cm2至約52cm2之釋放區域，其中這五種不同經皮治療系統從該第一至該第五經皮治療系統具有愈來愈大之釋放區域。
根據本發明之特定具體實例，先前段落中所述之不同經皮治療系統的套組包含： 第一經皮治療系統，其含有之該丁基原啡因的量為約1mg至約3.5mg之丁基原啡因底質或等莫耳量的其藥學上可接受之鹽，且提供之該含有丁基原啡因之基質層的尺寸提供約5cm2至約7cm2之釋放區域；第二經皮治療系統，其含有之該丁基原啡因的量為約3.5mg至約7mg之丁基原啡因底質或等莫耳量的其藥學上可接受之鹽，且提供之該含有丁基原啡因之基質層的尺寸提供約10cm2至約13cm2之釋放區域；及第三經皮治療系統，其含有之該丁基原啡因的量為約6.5mg至約14mg之丁基原啡因底質或等莫耳量的其藥學上可接受之鹽，且提供之該含有丁基原啡因之基質層的尺寸提供約20cm2至約26cm2之釋放區域；及第四經皮治療系統，其含有之該丁基原啡因的量為約11.5mg至約21mg之丁基原啡因底質或等莫耳量的其藥學上可接受之鹽，且提供之該含有丁基原啡因之基質層的尺寸提供約30cm2至約39cm2之釋放區域；及第五經皮治療系統，其含有之該丁基原啡因的量為約15mg至約28mg之丁基原啡因底質或等莫耳量的其藥學上可接受之鹽，且提供之該含有丁基原啡因之基質層的尺寸提供約40cm2至約52cm2之釋放區域，其中這五種不同經皮治療系統從該第一至該第五經皮治療系統具有愈來愈大之釋放區域及愈來愈高之丁基原啡因的量。
根據本發明之特定具體實例，不同經皮治療系統之套組包含： 第一經皮治療系統，其提供之該含有丁基原啡因之基質層的尺寸提供約5cm2至約6cm2之釋放區域；第二經皮治療系統，其提供之該含有丁基原啡因之基質層的尺寸提供約10cm2至約12cm2之釋放區域；及第三經皮治療系統，其提供之該含有丁基原啡因之基質層的尺寸提供約20cm2至約24cm2之釋放區域；及第四經皮治療系統，其提供之該含有丁基原啡因之基質層的尺寸提供約30cm2至約36cm2之釋放區域；及第五經皮治療系統，其提供之該含有丁基原啡因之基質層的尺寸提供約40cm2至約48cm2之釋放區域，其中這五種不同經皮治療系統從該第一至該第五經皮治療系統具有愈來愈大之釋放區域。
根據本發明之特定具體實例，不同經皮治療系統之套組包含：第一經皮治療系統，其含有之該丁基原啡因的量為約1mg至約3mg之丁基原啡因底質或等莫耳量的其藥學上可接受之鹽，且提供之該含有丁基原啡因之基質層的尺寸提供約5cm2至約6cm2之釋放區域；第二經皮治療系統，其含有之該丁基原啡因的量為約3.5mg至約6mg之丁基原啡因底質或等莫耳量的其藥學上可接受之鹽，且提供之該含有丁基原啡因之基質層的尺寸提供約10cm2至約12cm2之釋放區域；及第三經皮治療系統，其含有之該丁基原啡因的量為約6.5mg至約12mg之丁基原啡因底質或等莫耳量的其藥學 上可接受之鹽，且提供之該含有丁基原啡因之基質層的尺寸提供約20cm2至約24cm2之釋放區域；及第四經皮治療系統，其含有之該丁基原啡因的量為約12.5mg至約18mg之丁基原啡因底質或等莫耳量的其藥學上可接受之鹽，且提供之該含有丁基原啡因之基質層的尺寸提供約30cm2至約36cm2之釋放區域；及第五經皮治療系統，其含有之該丁基原啡因的量為約18.5mg至約24mg之丁基原啡因底質或等莫耳量的其藥學上可接受之鹽，且提供之該含有丁基原啡因之基質層的尺寸提供約40cm2至約48cm2之釋放區域，其中這五種不同經皮治療系統從該第一至該第五經皮治療系統具有愈來愈大之釋放區域及愈來愈高之丁基原啡因的量。
根據本發明，如先前段落所述之套組提供從第一至第五經皮治療系統具有愈來愈高之丁基原啡因的量或等莫耳量的其藥學上可接受之鹽及愈來愈大之提供釋放區域之該含有丁基原啡因之基質層的尺寸。
根據一方面，本發明關於如先前段落所述之套組係用於治療疼痛的方法。
治療方法
根據本發明，藉由施用如前文詳細描述之用於經皮投予丁基原啡因之經皮治療系統來治療疼痛的方法特別包括在病患皮膚上施用TTS約7天(對應於約168小時)，此係指一週一次之更換模式或給藥方案。根據本 發明之其他方法，TTS可施用超過4天(對應於96小時)，或約5天(對應於約120小時)及約6天(對應於約144小時)。施用約168小時為佳。
根據一方面，本發明關於一種治療病患疼痛的方法，其中該病患係經一種經適當選擇的TTS治療，該TTS選自一種具有二種(第一及第二、或第二及第三，或第三及第四，或第四及第五TTS，或這五種不同劑量強度其中兩者的任何其他組合)、三種(第一至第三，或第二至第四，或第三至第五TTS，或這五種不同劑量強度其中三者的任何其他組合)、四種(第一至第四或第二至第五TTS，或這五種不同劑量強度其中四者的任何其他組合)，或五種(第一至第五TTS)對應於不同劑量強度且在約168小時之投予期間對應於不同標稱平均釋放率及/或平均釋放率的不同經皮治療系統，其中： 該第一經皮治療系統含有之該丁基原啡因的量為約1mg至約4mg之丁基原啡因底質或等莫耳量的其藥學上可接受之鹽，且提供之該含有丁基原啡因之基質層的尺寸提供超過4.8cm2至約8cm2之釋放區域，且在約168小時之投予期間提供至少約2μg/hr，或約2.5至約7.5μg/hr，或約4至約6μg/hr之丁基原啡因的平均釋放率，及/或提供約5μg/hr之丁基原啡因的標稱平均釋放率；及 該第二經皮治療系統含有之該丁基原啡因的量為約3.5mg至約8mg之丁基原啡因底質或等莫耳量的其藥學上可接受之鹽，且提供之該含有丁基原啡因之基質層的尺 寸提供超過9.5cm2至約15cm2之釋放區域，且在約168小時之投予期間提供至少約6μg/hr，或約8至約12μg/hr，或約9至約11μg/hr之丁基原啡因的平均釋放率，及/或提供約10μg/hr之丁基原啡因的標稱平均釋放率；及 該第三經皮治療系統含有之該丁基原啡因的量為約6.5mg至約16mg之丁基原啡因底質或等莫耳量的其藥學上可接受之鹽，且提供之該含有丁基原啡因之基質層的尺寸提供超過19cm2至約30cm2之釋放區域，且在約168小時之投予期間提供至少約11μg/hr，或約15至約25μg/hr，或約17至約22μg/hr之丁基原啡因的平均釋放率，及/或提供約20μg/hr之丁基原啡因的標稱平均釋放率；及 該第四經皮治療系統含有之該丁基原啡因的量為約11.5mg至約24mg之丁基原啡因底質或等莫耳量的其藥學上可接受之鹽，且提供之該含有丁基原啡因之基質層的尺寸提供超過28.5cm2至約45cm2之釋放區域，且在約168小時之投予期間提供至少約21μg/hr，或約26至約35μg/hr，或約27至約32μg/hr之丁基原啡因的平均釋放率，及/或提供約30μg/hr之丁基原啡因的標稱平均釋放率；及 該第五經皮治療系統含有之該丁基原啡因的量為約15mg至約32mg之丁基原啡因底質或等莫耳量的其藥學上可接受之鹽，且提供之該含有丁基原啡因之基質層的尺 寸提供超過38cm2至約60cm2之釋放區域，且在約168小時之投予期間提供至少約31μg/hr，或約36至約45μg/hr，或約38至約42μg/hr之丁基原啡因的平均釋放率，及/或提供約40μg/hr之丁基原啡因的標稱平均釋放率。
本發明亦關於根據先前段落之治療疼痛的方法，其中該五種不同經皮治療系統之套組包含 第一經皮治療系統，其含有之該丁基原啡因的量為約1mg至約3.5mg之丁基原啡因底質或等莫耳量的其藥學上可接受之鹽，且提供之該含有丁基原啡因之基質層的尺寸提供約5cm2至約7cm2之釋放區域，且在約168小時之投予期間提供至少約2μg/hr，或約2.5至約7.5μg/hr，或約4至約6μg/hr之丁基原啡因的平均釋放率，及/或提供約5μg/hr之丁基原啡因的標稱平均釋放率；及 第二經皮治療系統，其含有之該丁基原啡因的量為約3.5mg至約7mg之丁基原啡因底質或等莫耳量的其藥學上可接受之鹽，且提供之該含有丁基原啡因之基質層的尺寸提供約10cm2至約13cm2之釋放區域，且在約168小時之投予期間提供至少約6μg/hr，或約8至約12μg/hr，或約9至約11μg/hr之丁基原啡因的平均釋放率，及/或提供約10μg/hr之丁基原啡因的標稱平均釋放率；及 第三經皮治療系統，其含有之該丁基原啡因的量為約6.5mg至約14mg之丁基原啡因底質或等莫耳量的其藥學上可接受之鹽，且提供之該含有丁基原啡因之基質層的尺 寸提供約20cm2至約26cm2之釋放區域，且在約168小時之投予期間提供至少約11μg/hr，或約15至約25μg/hr，或約17至約22μg/hr之丁基原啡因的平均釋放率，及/或提供約20μg/hr之丁基原啡因的標稱平均釋放率；及第四經皮治療系統，其含有之該丁基原啡因的量為約11.5mg至約21mg之丁基原啡因底質或等莫耳量的其藥學上可接受之鹽，且提供之該含有丁基原啡因之基質層的尺寸提供約30cm2至約39cm2之釋放區域，且在約168小時之投予期間提供至少約21μg/hr，或約26至約35μg/hr，或約27至約32μg/hr之丁基原啡因的平均釋放率，及/或提供約30μg/hr之丁基原啡因的標稱平均釋放率；及第五經皮治療系統，其含有之該丁基原啡因的量為約15mg至約28mg之丁基原啡因底質或等莫耳量的其藥學上可接受之鹽，且提供之該含有丁基原啡因之基質層的尺寸提供約40cm2至約52cm2之釋放區域，且在約168小時之投予期間提供至少約31μg/hr，或約36至約45μg/hr，或約38至約42μg/hr之丁基原啡因的平均釋放率，及/或提供約40μg/hr之丁基原啡因的標稱平均釋放率。
本發明亦關於根據先前段落之治療方法，其中該五種不同經皮治療系統之套組包含第一經皮治療系統，其含有之該丁基原啡因的量為約 1mg至約3mg之丁基原啡因底質或等莫耳量的其藥學上可接受之鹽，且提供之該含有丁基原啡因之基質層的尺寸提供約5cm2至約6cm2之釋放區域，且在約168小時之投予期間提供至少約2μg/hr，或約2.5至約7.5μg/hr，或約4至約6μg/hr之丁基原啡因的平均釋放率，及/或提供約5μg/hr之丁基原啡因的標稱平均釋放率；第二經皮治療系統，其含有之該丁基原啡因的量為約3.5mg至約6mg之丁基原啡因底質或等莫耳量的其藥學上可接受之鹽，且提供之該含有丁基原啡因之基質層的尺寸提供約10cm2至約12cm2之釋放區域，且在約168小時之投予期間提供至少約6μg/hr，或約8至約12μg/hr，或約9至約11μg/hr之丁基原啡因的平均釋放率，及/或提供約10μg/hr之丁基原啡因的標稱平均釋放率；及第三經皮治療系統，其含有之該丁基原啡因的量為約6.5mg至約12mg之丁基原啡因底質或等莫耳量的其藥學上可接受之鹽，且提供之該含有丁基原啡因之基質層的尺寸提供約20cm2至約24cm2之釋放區域，且在約168小時之投予期間提供至少約11μg/hr，或約15至約25μg/hr，或約17至約22μg/hr之丁基原啡因的平均釋放率，及/或提供約20μg/hr之丁基原啡因的標稱平均釋放率；及第四經皮治療系統，其含有之該丁基原啡因的量為約12.5mg至約18mg之丁基原啡因底質或等莫耳量的其藥學上可接受之鹽，且提供之該含有丁基原啡因之基質層的 尺寸提供約30cm2至約36cm2之釋放區域，且在約168小時之投予期間提供至少約21μg/hr，或約26至約35μg/hr，或約27至約32μg/hr之丁基原啡因的平均釋放率，及/或提供約30μg/hr之丁基原啡因的標稱平均釋放率；及第五經皮治療系統，其含有之該丁基原啡因的量為約18.5mg至約24mg之丁基原啡因底質或等莫耳量的其藥學上可接受之鹽，且提供之該含有丁基原啡因之基質層的尺寸提供約40cm2至約48cm2之釋放區域，且在約168小時之投予期間提供至少約31μg/hr，或約36至約45μg/hr，或約38至約42μg/hr之丁基原啡因的平均釋放率，及/或提供約40μg/hr之丁基原啡因的標稱平均釋放率。
本發明亦關於一種藉由施用用於在病患皮膚上經皮投予丁基原啡因7天之包含丁基原啡因的經皮治療系統來治療病患疼痛的方法，其中該經皮治療系統係選自：第一經皮治療系統，其含有之該丁基原啡因的量為約1mg至約4mg之丁基原啡因底質或等莫耳量的其藥學上可接受之鹽，且提供超過4.8cm2至約8cm2之釋放區域尺寸，且在對於受試對象族群單一劑量投予之後約168小時之投予期間提供約5μg/hr之標稱平均釋放率，及/或提供超過7,000pg.hr/ml，較佳為超過8,000pg.hr/ml，或為超過7,000pg.hr/ml至約16,000pg.hr/ml，或為超過8,000 pg.hr/ml至約16,000pg.hr/ml之平均AUCt；及第二經皮治療系統，其含有之該丁基原啡因的量為約3.5mg至約8mg之丁基原啡因底質或等莫耳量的其藥學上可接受之鹽，且提供超過9.5cm2至約15cm2之釋放區域尺寸，且在對於受試對象族群單一劑量投予之後約168小時之投予期間提供約10μg/hr之標稱平均釋放率，及/或提供超過14,000pg.hr/ml，較佳為超過16,000pg.hr/ml，或為超過14,000pg.hr/ml至約32,000pg.hr/ml，或為超過16,000pg.hr/ml至約32,000pg.hr/ml之平均AUCt；及第三經皮治療系統，其含有之該丁基原啡因的量為約6.5mg至約16mg之丁基原啡因底質或等莫耳量的其藥學上可接受之鹽，且提供超過19cm2至約30cm2之釋放區域尺寸，且在對於受試對象族群單一劑量投予之後約168小時之投予期間提供約20μg/hr之標稱平均釋放率，及/或提供超過28,000pg.hr/ml，較佳為超過32,000pg.hr/ml，或為超過28,000pg.hr/ml至約64,000pg.hr/ml，或為超過32,000pg.hr/ml至約64,000pg.hr/ml之平均AUCt；及第四經皮治療系統，其含有之該丁基原啡因的量為約11.5mg至約24mg之丁基原啡因底質或等莫耳量的其藥學上可接受之鹽，且提供超過28.5cm2至約45cm2之釋放區域尺寸，且在對於受試對象族群單一劑量投予之後約168小時之投予期間提供約30μg/hr之標稱平均釋放率， 及/或提供超過42,000pg.hr/ml，較佳為超過48,000pg.hr/ml，或為超過42,000pg.hr/ml至約96,000pg.hr/ml，或為超過48,000pg.hr/ml至約96,000pg.hr/ml之平均AUCt；及第五經皮治療系統，其含有之該丁基原啡因的量為約15mg至約32mg之丁基原啡因底質或等莫耳量的其藥學上可接受之鹽，且提供超過38cm2至約60cm2之釋放區域尺寸，且在對於受試對象族群單一劑量投予之後約168小時之投予期間提供約40μg/hr之標稱平均釋放率，及/或提供超過62,000pg.hr/ml，較佳為超過64,000pg.hr/ml，或為超過62,000pg.hr/ml至約128,000pg.hr/ml，或為超過64,000pg.hr/ml至約128,000pg.hr/ml之平均AUCt。
本發明亦關於一種藉由施用用於在病患皮膚上經皮投予丁基原啡因7天之包含丁基原啡因的經皮治療系統來治療病患疼痛的方法，其中該經皮治療系統係選自：第一經皮治療系統，其含有之該丁基原啡因的量為約1mg至約3.5mg之丁基原啡因底質或等莫耳量的其藥學上可接受之鹽，且提供約5cm2至約7cm2之釋放區域尺寸，且在對於受試對象族群單一劑量投予之後約168小時之投予期間提供約5μg/hr之標稱平均釋放率，及/或提供超過7,000pg.hr/ml，較佳為超過8,000pg.hr/ml，或為超過7,000pg.hr/ml至約16,000pg.hr/ml，或為超過8,000 pg.hr/ml至約16,000pg.hr/ml之平均AUCt；及第二經皮治療系統，其含有之該丁基原啡因的量為約3.5mg至約7mg之丁基原啡因底質或等莫耳量的其藥學上可接受之鹽，且提供約10cm2至約13cm2之釋放區域尺寸，且在對於受試對象族群單一劑量投予之後約168小時之投予期間提供約10μg/hr之標稱平均釋放率，及/或提供超過14,000pg.hr/ml，較佳為超過16,000pg.hr/ml，或為超過14,000pg.hr/ml至約32,000pg.hr/ml，或為超過16,000pg.hr/ml至約32,000pg.hr/ml之平均AUCt；及第三經皮治療系統，其含有之該丁基原啡因的量為約6.5mg至約14mg之丁基原啡因底質或等莫耳量的其藥學上可接受之鹽，且提供約20cm2至約26cm2之釋放區域尺寸，且在對於受試對象族群單一劑量投予之後約168小時之投予期間提供約20μg/hr之標稱平均釋放率，及/或提供超過28,000pg.hr/ml，較佳為超過32,000pg.hr/ml，或為超過28,000pg.hr/ml至約64,000pg.hr/ml，或為超過32,000pg.hr/ml至約64,000pg.hr/ml之平均AUCt；及第四經皮治療系統，其含有之該丁基原啡因的量為約11.5mg至約21mg之丁基原啡因底質或等莫耳量的其藥學上可接受之鹽，且提供約30cm2至約39cm2之釋放區域尺寸，且在對於受試對象族群單一劑量投予之後約168小時之投予期間提供約30μg/hr之標稱平均釋放率，及/或提供超過42,000pg.hr/ml，較佳為超過48,000pg.hr/ml，或為超過42,000pg.hr/ml至約96,000 pg.hr/ml，或為超過48,000pg.hr/ml至約96,000pg.hr/ml之平均AUCt；及第五經皮治療系統，其含有之該丁基原啡因的量為約15mg至約28mg之丁基原啡因底質或等莫耳量的其藥學上可接受之鹽，且提供約40cm2至約52cm2之釋放區域尺寸，且在對於受試對象族群單一劑量投予之後約168小時之投予期間提供約40μg/hr之標稱平均釋放率，及/或提供超過62,000pg.hr/ml，較佳為超過64,000pg.hr/ml，或為超過62,000pg.hr/ml至約128,000pg.hr/ml，或為超過64,000pg.hr/ml至約128,000pg.hr/ml之平均AUCt。
本發明亦關於一種藉由施用用於在病患皮膚上經皮投予丁基原啡因7天之包含丁基原啡因的經皮治療系統來治療病患疼痛的方法，其中該經皮治療系統係選自：第一經皮治療系統，其含有之該丁基原啡因的量為約1mg至約3mg之丁基原啡因底質或等莫耳量的其藥學上可接受之鹽，且提供約5cm2至約6cm2之釋放區域尺寸，且在對於受試對象族群單一劑量投予之後約168小時之投予期間提供約5μg/hr之標稱平均釋放率，及/或提供超過7,000pg.hr/ml，較佳為超過8,000pg.hr/ml，或為超過7,000pg.hr/ml至約16,000pg.hr/ml，或為超過8,000pg.hr/ml至約16,000pg.hr/ml之平均AUCt；及第二經皮治療系統，其含有之該丁基原啡因的量為約3.5mg至約6mg之丁基原啡因底質或等莫耳量的其藥學 上可接受之鹽，且提供約10cm2至約12cm2之釋放區域尺寸，且在對於受試對象族群單一劑量投予之後約168小時之投予期間提供約10μg/hr之標稱平均釋放率，及/或提供超過14,000pg.hr/ml，較佳為超過16,000pg.hr/ml，或為超過14,000pg.hr/ml至約32,000pg.hr/ml，或為超過16,000pg.hr/ml至約32,000pg.hr/ml之平均AUCt；及第三經皮治療系統，其含有之該丁基原啡因的量為約6.5mg至約12mg之丁基原啡因底質或等莫耳量的其藥學上可接受之鹽，且提供約20cm2至約24cm2之釋放區域尺寸，且在對於受試對象族群單一劑量投予之後約168小時之投予期間提供約20μg/hr之標稱平均釋放率，及/或提供超過28,000pg.hr/ml，較佳為超過32,000pg.hr/ml，或為超過28,000pg.hr/ml至約64,000pg.hr/ml，或為超過32,000pg.hr/ml至約64,000pg.hr/ml之平均AUCt；及第四經皮治療系統，其含有之該丁基原啡因的量為約12.5mg至約18mg之丁基原啡因底質或等莫耳量的其藥學上可接受之鹽，且提供約30cm2至約36cm2之釋放區域尺寸，且在對於受試對象族群單一劑量投予之後約168小時之投予期間提供約30μg/hr之標稱平均釋放率，及/或提供超過42,000pg.hr/ml，較佳為超過48,000pg.hr/ml，或為超過42,000pg.hr/ml至約96,000pg.hr/ml，或為超過48,000pg.hr/ml至約96,000pg.hr/ml之平均AUCt；及第五經皮治療系統，其含有之該丁基原啡因的量為約 18.5mg至約24mg之丁基原啡因底質或等莫耳量的其藥學上可接受之鹽，且提供約40cm2至約48cm2之釋放區域尺寸，且在對於受試對象族群單一劑量投予之後約168小時之投予期間提供約40μg/hr之標稱平均釋放率，及/或提供超過62,000pg.hr/ml，較佳為超過64,000pg.hr/ml，或為超過62,000pg.hr/ml至約128,000pg.hr/ml，或為超過64,000pg.hr/ml至約128,000pg.hr/ml之平均AUCt。
根據一方面，本發明關於如先前段落所述之之治療方法，其中該經皮治療系統在單一劑量投予受試對象族群之後提供的算術平均tmax為約72hr至約132hr，較佳為約78hr至約126hr，或約84hr至約120hr。
醫療用途
根據本發明，如前文詳細描述之經皮治療系統係用於治療疼痛的方法，該方法特別包括在病患皮膚上施用TTS約7天(對應於約168小時)，此係指一週一次之更換模式或給藥方案。根據本發明之其他方法，TTS可施用超過4天(對應於96小時)，或約5天(對應於約120小時)及約6天(對應於約144小時)。施用約168小時為佳。
根據一方面，本發明關於用於治療病患疼痛之方法的經皮治療系統，其中該病患係經一種經適當選擇的TTS治療，該TTS選自一種具有二種(第一及第二、 或第二及第三，或第三及第四，或第四及第五TTS，或這五種不同劑量強度其中兩者的任何其他組合)、三種(第一至第三，或第二至第四，或第三至第五TTS)、四種(第一至第四或第二至第五TTS)，或五種(第一至第五TTS)對應於不同劑量強度且在約168小時之投予期間對應於不同標稱平均釋放率及/或平均釋放率的不同經皮治療系統，其中：該第一經皮治療系統含有之該丁基原啡因的量為約1mg至約4mg之丁基原啡因底質或等莫耳量的其藥學上可接受之鹽，且提供之該含有丁基原啡因之基質層的尺寸提供超過4.8cm2至約8cm2之釋放區域，且在約168小時之投予期間提供至少約2μg/hr，或約2.5至約7.5μg/hr，或約4至約6μg/hr之丁基原啡因的平均釋放率，及/或提供約5μg/hr之丁基原啡因的標稱平均釋放率；及該第二經皮治療系統含有之該丁基原啡因的量為約3.5mg至約8mg之丁基原啡因底質或等莫耳量的其藥學上可接受之鹽，且提供之該含有丁基原啡因之基質層的尺寸提供超過9.5cm2至約15cm2之釋放區域，且在約168小時之投予期間提供至少約6μg/hr，或約8至約12μg/hr，或約9至約11μg/hr之丁基原啡因的平均釋放率，及/或提供約10μg/hr之丁基原啡因的標稱平均釋放率；及該第三經皮治療系統含有之該丁基原啡因的量為約6.5mg至約16mg之丁基原啡因底質或等莫耳量的其藥學 上可接受之鹽，且提供之該含有丁基原啡因之基質層的尺寸提供超過19cm2至約30cm2之釋放區域，且在約168小時之投予期間提供至少約11μg/hr，或約15至約25μg/hr，或約17至約22μg/hr之丁基原啡因的平均釋放率，及/或提供約20μg/hr之丁基原啡因的標稱平均釋放率；及該第四經皮治療系統含有之該丁基原啡因的量為約11.5mg至約24mg之丁基原啡因底質或等莫耳量的其藥學上可接受之鹽，且提供之該含有丁基原啡因之基質層的尺寸提供超過28.5cm2至約45cm2之釋放區域，且在約168小時之投予期間提供至少約21μg/hr，或約26至約35μg/hr，或約27至約32μg/hr之丁基原啡因的平均釋放率，及/或提供約30μg/hr之丁基原啡因的標稱平均釋放率；及該第五經皮治療系統含有之該丁基原啡因的量為約15mg至約32mg之丁基原啡因底質或等莫耳量的其藥學上可接受之鹽，且提供之該含有丁基原啡因之基質層的尺寸提供超過38cm2至約60cm2之釋放區域，且在約168小時之投予期間提供至少約31μg/hr，或約36至約45μg/hr，或約38至約42μg/hr之丁基原啡因的平均釋放率，及/或提供約40μg/hr之丁基原啡因的標稱平均釋放率。
本發明亦關於用於根據先前段落之治療病患疼痛的方法之經皮治療系統，其中： 第一經皮治療系統含有之該丁基原啡因的量為約1mg至約3.5mg之丁基原啡因底質或等莫耳量的其藥學上可接受之鹽，且提供之該含有丁基原啡因之基質層的尺寸提供約5cm2至約7cm2之釋放區域，且在約168小時之投予期間提供至少約2μg/hr，或約2.5至約7.5μg/hr，或約4至約6μg/hr之丁基原啡因的平均釋放率，及/或提供約5μg/hr之丁基原啡因的標稱平均釋放率；及第二經皮治療系統含有之該丁基原啡因的量為約3.5mg至約7mg之丁基原啡因底質或等莫耳量的其藥學上可接受之鹽，且提供之該含有丁基原啡因之基質層的尺寸提供約10cm2至約13cm2之釋放區域，且在約168小時之投予期間提供至少約6μg/hr，或約8至約12μg/hr，或約9至約11μg/hr之丁基原啡因的平均釋放率，及/或提供約10μg/hr之丁基原啡因的標稱平均釋放率；及第三經皮治療系統含有之該丁基原啡因的量為約6.5mg至約14mg之丁基原啡因底質或等莫耳量的其藥學上可接受之鹽，且提供之該含有丁基原啡因之基質層的尺寸提供約20cm2至約26cm2之釋放區域，且在約168小時之投予期間提供至少約11μg/hr，或約15至約25μg/hr，或約17至約22μg/hr之丁基原啡因的平均釋放率，及/或提供約20μg/hr之丁基原啡因的標稱平均釋放率；及第四經皮治療系統含有之該丁基原啡因的量為約11.5mg至約21mg之丁基原啡因底質或等莫耳量的其藥學上可接受之鹽，且提供之該含有丁基原啡因之基質層的尺寸 提供約30cm2至約39cm2之釋放區域，且在約168小時之投予期間提供至少約21μg/hr，或約26至約35μg/hr，或約27至約32μg/hr之丁基原啡因的平均釋放率，及/或提供約30μg/hr之丁基原啡因的標稱平均釋放率；及第五經皮治療系統含有之該丁基原啡因的量為約15mg至約28mg之丁基原啡因底質或等莫耳量的其藥學上可接受之鹽，且提供之該含有丁基原啡因之基質層的尺寸提供約40cm2至約52cm2之釋放區域，且在約168小時之投予期間提供至少約31μg/hr，或約36至約45μg/hr，或約38至約42μg/hr之丁基原啡因的平均釋放率，及/或提供約40μg/hr之丁基原啡因的標稱平均釋放率。
本發明亦關於用於根據先前段落之治療病患疼痛的方法之經皮治療系統，其中：第一經皮治療系統含有之該丁基原啡因的量為約1mg至約3mg之丁基原啡因底質或等莫耳量的其藥學上可接受之鹽，且提供之該含有丁基原啡因之基質層的尺寸提供約5cm2至約6cm2之釋放區域，且在約168小時之投予期間提供至少約2μg/hr，或約2.5至約7.5μg/hr，或約4至約6μg/hr之丁基原啡因的平均釋放率，及/或提供約5μg/hr之丁基原啡因的標稱平均釋放率；第二經皮治療系統含有之該丁基原啡因的量為約3.5mg至約6mg之丁基原啡因底質或等莫耳量的其藥學上可接受之鹽，且提供之該含有丁基原啡因之基質層的尺寸提供約10cm2至約12cm2之釋放區域，且在約168小時之 投予期間提供至少約6μg/hr，或約8至約12μg/hr，或約9至約11μg/hr之丁基原啡因的平均釋放率，及/或提供約10μg/hr之丁基原啡因的標稱平均釋放率；及第三經皮治療系統含有之該丁基原啡因的量為約6.5mg至約12mg之丁基原啡因底質或等莫耳量的其藥學上可接受之鹽，且提供之該含有丁基原啡因之基質層的尺寸提供約20cm2至約24cm2之釋放區域，且在約168小時之投予期間提供至少約11μg/hr，或約15至約25μg/hr，或約17至約22μg/hr之丁基原啡因的平均釋放率，及/或提供約20μg/hr之丁基原啡因的標稱平均釋放率；及第四經皮治療系統含有之該丁基原啡因的量為約12.5mg至約18mg之丁基原啡因底質或等莫耳量的其藥學上可接受之鹽，且提供之該含有丁基原啡因之基質層的尺寸提供約30cm2至約36cm2之釋放區域，且在約168小時之投予期間提供至少約21μg/hr，或約26至約35μg/hr，或約27至約32μg/hr之丁基原啡因的平均釋放率，及/或提供約30μg/hr之丁基原啡因的標稱平均釋放率；及第五經皮治療系統含有之該丁基原啡因的量為約18.5mg至約24mg之丁基原啡因底質或等莫耳量的其藥學上可接受之鹽，且提供之該含有丁基原啡因之基質層的尺寸提供約40cm2至約48cm2之釋放區域，且在約168小時之投予期間提供至少約31μg/hr，或約36至約45μg/hr，或約38至約42μg/hr之丁基原啡因的平均釋放率，及/或提供約40μg/hr之丁基原啡因的標稱平均釋放率。
本發明亦關於用於治療病患疼痛之方法的經皮治療系統，其係藉由將一種經適當選擇之包含丁基原啡因的經皮治療系統施用在該病患之皮膚上7天，其中該TTS係選自：第一經皮治療系統，其含有之該丁基原啡因的量為約1mg至約4mg之丁基原啡因底質或等莫耳量的其藥學上可接受之鹽，且提供超過4.8cm2至約8cm2之釋放區域尺寸，且在對於受試對象族群單一劑量投予之後約168小時之投予期間提供約5μg/hr之標稱平均釋放率，及/或提供超過7,000pg.hr/ml，較佳為超過8,000pg.hr/ml，或為超過7,000pg.hr/ml至約16,000pg.hr/ml，或為超過8,000pg.hr/ml至約16,000pg.hr/ml之平均AUCt；及第二經皮治療系統，其含有之該丁基原啡因的量為約3.5mg至約8mg之丁基原啡因底質或等莫耳量的其藥學上可接受之鹽，且提供超過9.5cm2至約15cm2之釋放區域尺寸，且在對於受試對象族群單一劑量投予之後約168小時之投予期間提供約10μg/hr之標稱平均釋放率，及/或提供超過14,000pg.hr/ml，較佳為超過16,000pg.hr/ml，或為超過14,000pg.hr/ml至約32,000pg.hr/ml，或為超過16,000pg.hr/ml至約32,000pg.hr/ml之平均AUCt；及第三經皮治療系統，其含有之該丁基原啡因的量為約6.5mg至約16mg之丁基原啡因底質或等莫耳量的其藥學上可接受之鹽，且提供超過19cm2至約30cm2之釋放區 域尺寸，且在對於受試對象族群單一劑量投予之後約168小時之投予期間提供約20μg/hr之標稱平均釋放率，及/或提供超過28,000pg.hr/ml，較佳為超過32,000pg.hr/ml，或為超過28,000pg.hr/ml至約64,000pg.hr/ml，或為超過32,000pg.hr/ml至約64,000pg.hr/ml之平均AUCt；及第四經皮治療系統，其含有之該丁基原啡因的量為約11.5mg至約24mg之丁基原啡因底質或等莫耳量的其藥學上可接受之鹽，且提供超過28.5cm2至約45cm2之釋放區域尺寸，且在對於受試對象族群單一劑量投予之後約168小時之投予期間提供約30μg/hr之標稱平均釋放率，及/或提供超過42,000pg.hr/ml，較佳為超過48,000pg.hr/ml，或為超過42,000pg.hr/ml至約96,000pg.hr/ml，或為超過48,000pg.hr/ml至約96,000pg.hr/ml之平均AUCt；及第五經皮治療系統，其含有之該丁基原啡因的量為約15mg至約32mg之丁基原啡因底質或等莫耳量的其藥學上可接受之鹽，且提供超過38cm2至約60cm2之釋放區域尺寸，且在對於受試對象族群單一劑量投予之後約168小時之投予期間提供約40μg/hr之標稱平均釋放率，及/或提供超過62,000pg.hr/ml，較佳為超過64,000pg.hr/ml，或為超過62,000pg.hr/ml至約128,000pg.hr/ml，或為超過64,000pg.hr/ml至約128,000pg.hr/ml之平均AUCt。
本發明亦關於用於治療病患疼痛之方法的經皮治療系統，其係藉由將一種經適當選擇之包含丁基原啡因的經皮治療系統施用在該病患之皮膚上7天，其中該TTS係選自：第一經皮治療系統，其含有之該丁基原啡因的量為約1mg至約3.5mg之丁基原啡因底質或等莫耳量的其藥學上可接受之鹽，且提供約5cm2至約7cm2之釋放區域尺寸，且在對於受試對象族群單一劑量投予之後約168小時之投予期間提供約5μg/hr之標稱平均釋放率，及/或提供超過7,000pg.hr/ml，較佳為超過8,000pg.hr/ml，或為超過7,000pg.hr/ml至約16,000pg.hr/ml，或為超過8,000pg.hr/ml至約16,000pg.hr/ml之平均AUCt；及第二經皮治療系統，其含有之該丁基原啡因的量為約3.5mg至約7mg之丁基原啡因底質或等莫耳量的其藥學上可接受之鹽，且提供約10cm2至約13cm2之釋放區域尺寸，且在對於受試對象族群單一劑量投予之後約168小時之投予期間提供約10μg/hr之標稱平均釋放率，及/或提供超過14,000pg.hr/ml，較佳為超過16,000pg.hr/ml，或為超過14,000pg.hr/ml至約32,000pg.hr/ml，或為超過16,000pg.hr/ml至約32,000pg.hr/ml之平均AUCt；及第三經皮治療系統，其含有之該丁基原啡因的量為約6.5mg至約14mg之丁基原啡因底質或等莫耳量的其藥學上可接受之鹽，且提供約20cm2至約26cm2之釋放區域尺寸，且在對於受試對象族群單一劑量投予之後約168小 時之投予期間提供約20μg/hr之標稱平均釋放率，及/或提供超過28,000pg.hr/ml，較佳為超過32,000pg.hr/ml，或為超過28,000pg.hr/ml至約64,000pg.hr/ml，或為超過32,000pg.hr/ml至約64,000pg.hr/ml之平均AUCt；及第四經皮治療系統，其含有之該丁基原啡因的量為約11.5mg至約21mg之丁基原啡因底質或等莫耳量的其藥學上可接受之鹽，且提供約30cm2至約39cm2之釋放區域尺寸，且在對於受試對象族群單一劑量投予之後約168小時之投予期間提供約30μg/hr之標稱平均釋放率，及/或提供超過42,000pg.hr/ml，較佳為超過48,000pg.hr/ml，或為超過42,000pg.hr/ml至約96,000pg.hr/ml，或為超過48,000pg.hr/ml至約96,000pg.hr/ml之平均AUCt；及第五經皮治療系統，其含有之該丁基原啡因的量為約15mg至約28mg之丁基原啡因底質或等莫耳量的其藥學上可接受之鹽，且提供約40cm2至約52cm2之釋放區域尺寸，且在對於受試對象族群單一劑量投予之後約168小時之投予期間提供約40μg/hr之標稱平均釋放率，及/或提供超過62,000pg.hr/ml，較佳為超過64,000pg.hr/ml，或為超過62,000pg.hr/ml至約128,000pg.hr/ml，或為超過64,000pg.hr/ml至約128,000pg.hr/ml之平均AUCt，以藉由將該經皮治療系統其中一者施用於病患之皮膚上7天而用於治療病患疼痛的方法。
本發明亦關於用於治療病患疼痛之方法的經 皮治療系統，其係藉由將一種經適當選擇之包含丁基原啡因的經皮治療系統施用在該病患之皮膚上7天，其中該TTS係選自：第一經皮治療系統，其含有之該丁基原啡因的量為約1mg至約3mg之丁基原啡因底質或等莫耳量的其藥學上可接受之鹽，且提供約5cm2至約6cm2之釋放區域尺寸，且在對於受試對象族群單一劑量投予之後約168小時之投予期間提供約5μg/hr之標稱平均釋放率，及/或提供超過7,000pg.hr/ml，較佳為超過8,000pg.hr/ml，或為超過7,000pg.hr/ml至約16,000pg.hr/ml，或為超過8,000pg.hr/ml至約16,000pg.hr/ml之平均AUCt；及第二經皮治療系統，其含有之該丁基原啡因的量為約3.5mg至約6mg之丁基原啡因底質或等莫耳量的其藥學上可接受之鹽，且提供約10cm2至約12cm2之釋放區域尺寸，且在對於受試對象族群單一劑量投予之後約168小時之投予期間提供約10μg/hr之標稱平均釋放率，及/或提供超過14,000pg.hr/ml，較佳為超過16,000pg.hr/ml，或為超過14,000pg.hr/ml至約32,000pg.hr/ml，或為超過16,000pg.hr/ml至約32,000pg.hr/ml之平均AUCt；及第三經皮治療系統，其含有之該丁基原啡因的量為約6.5mg至約12mg之丁基原啡因底質或等莫耳量的其藥學上可接受之鹽，且提供約20cm2至約24cm2之釋放區域尺寸，且在對於受試對象族群單一劑量投予之後約168小時之投予期間提供約20μg/hr之標稱平均釋放率，及/或 提供超過28,000pg.hr/ml，較佳為超過32,000pg.hr/ml，或為超過28,000pg.hr/ml至約64,000pg.hr/ml，或為超過32,000pg.hr/ml至約64,000pg.hr/ml之平均AUCt；及第四經皮治療系統，其含有之該丁基原啡因的量為約12.5mg至約18mg之丁基原啡因底質或等莫耳量的其藥學上可接受之鹽，且提供約30cm2至約36cm2之釋放區域尺寸，且在對於受試對象族群單一劑量投予之後約168小時之投予期間提供約30μg/hr之標稱平均釋放率，及/或提供超過42,000pg.hr/ml，較佳為超過48,000pg.hr/ml，或為超過42,000pg.hr/ml至約96,000pg.hr/ml，或為超過48,000pg.hr/ml至約96,000pg.hr/ml之平均AUCt；及第五經皮治療系統，其含有之該丁基原啡因的量為約18.5mg至約24mg之丁基原啡因底質或等莫耳量的其藥學上可接受之鹽，且提供約40cm2至約48cm2之釋放區域尺寸，且在對於受試對象族群單一劑量投予之後約168小時之投予期間提供約40μg/hr之標稱平均釋放率，及/或提供超過62,000pg.hr/ml，較佳為超過64,000pg.hr/ml，或為超過62,000pg.hr/ml至約128,000pg.hr/ml，或為超過64,000pg.hr/ml至約128,000pg.hr/ml之平均AUCt，以藉由將該經皮治療系統其中一者施用於病患之皮膚上7天而用於治療病患疼痛的方法。
本發明亦關於根據先前段落之治療疼痛的方法之經皮治療系統，其中該經皮治療系統在單一劑量投予 受試對象族群之後提供的算術平均tmax為約72hr至約132hr，較佳為約48hr至約132hr，或更佳為約60hr至約120hr。
釋放特徵
根據本發明，TTS之其他特徵在於藉由使用Franz擴散槽(例如9ml Franz擴散槽)，使用人類分層厚度皮膚進行之體外實驗所測量的皮膚滲透率。可使用來自美容手術(女性乳房，出生日期為1989)的皮膚。使用皮原節以製備至800μm厚度之皮膚，其具有完整表皮，係根據OECD規範(於2004年4月13日採用)製備。因長時間測試(168小時)之故，使用800μm之皮膚代替所建議的200至400μm之皮膚。所使用之受納器介質為具有0.1%鹽水疊氮化物作為抗菌劑的磷酸鹽緩衝溶液pH 5.5，其係在32±1℃之溫度下使用。從積層物衝壓出具有1.163cm2之面積的實例調配物，且在該等實例中各比對市售產品Norspan®之1.163cm2樣本進行測試。測量Franz槽之接受器介質中的丁基原啡因濃度。
根據本發明之TTS提供的平均累積皮膚滲透率為在168小時測試期間為多於1.1μg/cm2-hr，或多於1.2μg/cm2-hr，或多於1.3μg/cm2-hr，或在168小時測試期間為多於1.4μg/cm2-hr，或在168小時測試期間為1.5μg/cm2-hr或更多，或約1.2μg/cm2-hr至約4μg/cm2-hr，或約1.3μg/cm2-hr至約4μg/cm2-hr，或約1.4μg/cm2-hr 至約4μg/cm2-hr，或在168小時測試期間為約1.5μg/cm2-hr至約2μg/cm2-hr。市售產品Norspan®在該測試中提供之平均累積皮膚滲透率在168小時測試期間為約1μg/cm2-hr。
根據特定具體實例，TTS提供之累積釋放(以如前文提及的Franz擴散槽中測量在168小時期間為多於185μg/cm2，或多於200μg/cm2，或多於220μg/cm2，或在168小時期間為多於235μg/cm2，或多於250μg/cm2，或在168小時期間為約200μg/cm2至約400μg/cm2，或約220μg/cm2至約350μg/cm2，或約235μg/cm2至約300μg/cm2，或在168小時期間為約250μg/cm2至約300μg/cm2。市售產品Norspan®在該測試中提供約175μg/cm2之累積釋放。從圖2可看出，使用包括20mg丁基原啡因底質之25cm2 Norspan® TTS及具有15cm2的釋放區域且包括6.75mg丁基原啡因底質的根據本發明之TTS實例1至3量得相當之皮膚滲透率。此對應於約40%之尺寸縮減及約66%之所使用丁基原啡因底質的量減少。
根據特定具體實例，TTS提供之在Franz擴散槽中量得的丁基原啡因底質之非累積皮膚滲透率為在前8小時中為1μg/cm2至10μg/cm2，在第8小時至第24小時為10μg/cm2至60μg/cm2，在第24小時至第32小時為10μg/cm2至60μg/cm2，在第32小時至第48小時為30μg/cm2至100 μg/cm2，在第48小時至第72小時為40μg/cm2至120μg/cm2，在第72小時至第144小時為50μg/cm2至150μg/cm2，及在第144小時至第168小時為10μg/cm2至50μg/cm2。
根據特定具體實例，TTS提供之在Franz擴散槽中量得的丁基原啡因底質之非累積皮膚滲透率為在前8小時中為1μg/cm2至6μg/cm2，在第8小時至第24小時為15μg/cm2至50μg/cm2，在第24小時至第32小時為15μg/cm2至50μg/cm2，在第32小時至第48小時為40μg/cm2至80μg/cm2，在第48小時至第72小時為50μg/cm2至100μg/cm2，在第72小時至第144小時為60μg/cm2至120μg/cm2，及在第144小時至第168小時為15μg/cm2至40μg/cm2。
根據特定具體實例，TTS提供之在Franz擴散槽中量得的丁基原啡因底質之非累積皮膚滲透率為在前8小時中為1μg/cm2至4μg/cm2，在第8小時至第24小時為20μg/cm2至40μg/cm2，在第24小時至第32小時為20μg/cm2至40μg/cm2， 在第32小時至第48小時為40μg/cm2至60μg/cm2，在第48小時至第72小時為50μg/cm2至80μg/cm2，在第72小時至第144小時為60μg/cm2至100μg/cm2，及在第144小時至第168小時為15μg/cm2至30μg/cm2。
市售產品Norspan®在相同設定下提供之在Franz擴散槽中量得的丁基原啡因底質之非累積皮膚滲透率為在前8小時中為3.19μg/cm2，在第8小時至第24小時為22.40μg/cm2，在第24小時至第32小時為13.83μg/cm2，在第32小時至第48小時為26.17μg/cm2，在第48小時至第72小時為32.43μg/cm2，在第72小時至第144小時為60.10μg/cm2，及在第144小時至第168小時為17.17μg/cm2。
製造方法
根據另一方面，本發明關於一種製造用於經皮投予丁基原啡因的經皮治療系統之方法，其包括以下步驟1.提供含有丁基原啡因之組成物，其包含a)聚合物(例如聚矽氧烷)b)丁基原啡因底質或其藥學上可接受之鹽 c)羧酸(例如4-酮戊酸)，及d)溶劑(例如庚烷及乙醇)；2.以提供所欲之塗層乾燥重量的量將該含有丁基原啡因之組成物塗覆於薄膜(例如聚對苯二甲酸乙二酯薄膜)上，3.乾燥該經塗覆之含有丁基原啡因之組成物以提供具有所欲之塗層乾燥重量的含有丁基原啡因之基質層，4.將該含有丁基原啡因之基質層層合至背襯層(例如得自3M之Scotchpak 1220)，5.提供包含以聚合物為底質之壓敏性黏著劑的黏著劑組成物，6.以提供所欲之塗層乾燥重量的量將該黏著劑組成物塗覆於薄膜上，7.乾燥該經塗覆之黏著劑組成物以提供具有所欲之塗層乾燥重量的皮膚接觸層，8.從步驟4之該含有丁基原啡因之基質層移除該膜，且將該含有丁基原啡因之基質層層合至步驟7之該皮膚接觸層，以提供含有丁基原啡因之自黏層結構，9.從該含有丁基原啡因之自黏層結構衝壓出具有所欲釋放區域的個別系統，及10.隨意地對該等個別系統黏附亦包含背襯層之無活性劑的自黏層結構及大於該含有丁基原啡因之自 黏層結構的該等個別系統之無活性劑的壓敏性黏著劑層。
於該製造方法之步驟1中，較佳係使用丁基原啡因底質及4-酮戊酸且將其溶解於乙醇中，並且隨後與該聚合物(較佳係與在庚烷中之聚矽氧烷)組合，以提供含有丁基原啡因之組成物。
茲參考伴隨的實施例更完整地說明本發明。然而，應暸解以下說明僅為舉例說明用，且不應在任何方面作為本發明之限制。
實施例1
含有丁基原啡因底質之黏著劑溶液的組成係彙總於下表1a，而無活性劑之皮膚接觸層的組成係彙總於下表1b。
在不鏽鋼容器中，將0.42kg之丁基原啡因懸浮於0.56kg之4-酮戊酸及0.28kg之乙醇中。在攪拌下，添加6.25kg呈於正庚烷中之溶液的形式之聚矽氧烷黏著劑(具有74重量%之固體含量及0.49kg之庚烷)。攪拌該混合物直到丁基原啡因底質完全溶解為止，產生8.00kg之具有5.25%丁基原啡因的固體含量為70%之含有丁基原啡因黏著劑溶液(含有丁基原啡因底質之黏著劑溶液)。
就皮膚接觸層而言，使用從丙烯酸2-乙基己酯、乙酸乙烯酯及丙烯酸2-羥乙酯製備之聚丙烯酸酯黏著劑。將3.69kg之固體含量為50.5重量%的該黏著劑溶液與1.64kg之乙酸乙酯摻混接著均質化，形成5.33kg之固體含量為35%的無活性劑聚丙烯酸酯溶液(無丁基原啡因底質黏著劑溶液)。
使用Erichsen塗覆機將該含有丁基原啡因底質之黏著劑溶液塗覆於黏著性聚對苯二甲酸乙二酯薄膜 (例如得自3M之Scotchpak)上，並藉由在大約50℃下乾燥約10分鐘以去除溶劑，提供含有丁基原啡因底質之基質層。塗覆厚度係經選擇以使得溶劑之去除形成60g/m2的含有丁基原啡因底質之基質層的塗層重量。此在該含有丁基原啡因底質之基質層中形成7.5重量%之丁基原啡因底質及10重量%之4-酮戊酸。將經乾燥之薄膜與背襯層例如得自3M之Scotchpak)層合。
將無活性劑聚丙烯酸酯黏著劑溶液同樣塗覆至經黏著處理的薄膜(必須在使用該等系統前去除後者保護薄膜)上，且去除該等有機溶劑以製造皮膚接觸層。所得之皮膚接觸層的塗覆厚度在去除溶劑之後應達到大約20g/m2之量。然後從首先製造之該含有丁基原啡因底質之基質層移除該經黏著處理的薄膜，且將該含有丁基原啡因底質之基質層層合於該皮膚接觸層上。
然後從含有丁基原啡因之自黏層結構衝壓出個別系統(TTS)。在特殊具體實例中，可對如上述之TTS提供另外的較大表面積之自黏層，其較佳具有圓角，包含不含活性成分且具有較佳為膚色背襯層之壓敏性黏著劑基質層。此係於以下情況具有優點：當TTS(單獨根據物理性質來看)未充分黏附至皮膚及/或當含有丁基原啡因之基質層具有明顯角落(正方形或矩形)時(例如基於避免浪費目的)。然後衝壓出膏藥並密封於主要封裝材料之袋內。
實施例2
含有丁基原啡因底質之黏著劑溶液的組成係彙總於下表2a，而無活性劑之皮膚接觸層的組成係彙總於下表2b。
製造程序係如實施例1所述。塗覆厚度亦經 選擇以使得溶劑之去除形成60g/m2的基質層的塗層重量，因而在該含有丁基原啡因底質之基質層中形成7.5重量%丁基原啡因底質及10重量%之4-酮戊酸。
實施例3
含有丁基原啡因底質之黏著劑溶液的組成係彙總於下表3a，而無活性劑之皮膚接觸層的組成係彙總於下表3b。
製造程序係如實施例1所述。塗覆厚度亦經選擇以使得溶劑之去除形成60g/m2的基質層的塗層重量，因而在該含有丁基原啡因底質之基質層中形成7.5重量%丁基原啡因底質及9重量%之4-酮戊酸。
實施例4
在實施例4中，藉由根據根據OECD規範(於2004年4月13日採用)使用9ml Franz擴散槽進行之體外實驗測定實施例1至3及Norspan®的體外釋放及對應之皮膚滲透率。使用來自美容手術(女性乳房，出生日期為1989)之分層厚度人類皮膚。為了所有實施例1至3及市售產品Norspan®，使用皮原節以製備至800μm厚度之皮膚，其具有完整表皮。從實施例1至3衝壓出面積為1.163cm2之模切物，且各比對市售產品Norspan®進行測試。在32±1℃之濃度下測量Franz槽的接受器介質(具有0.1%鹽水疊氮化物作為抗菌劑的磷酸鹽緩衝溶液pH 5.5)中之丁基原啡因濃度。結果示於表4.1至4.5及 圖1及2。
實施例5
實施例5中，在健康成年男性及女性受試對象中進行藥物動力研究作為2階段、隨機分配、開放性試驗、單一劑量、4部分交叉設計藥物動力研究之一部分，以評估與現有市售調配物BuTrans®(亦習知為Norspan®)等效的實施例1 TTS調配物之藥物動力學及潛力。
研究治療如下：
測試治療：實施例1 TTS(丁基原啡因底質之量為6.75mg；釋放區域為15cm2)，施用連續7天。
參考治療：BuTrans® 20μg/hr(丁基原啡因底質之量為20mg；釋放區域為25cm2)，施用連續7天。
其他研究治療係以2階段研究投予，但本文中不考慮。
該等治療各配戴7天期間。各受試對象的順序及待於受試對象期間傳輸之治療的TTS位置二者均隨 機分配。
由於該受試對象係在健康人類受試對象中進行，共投予類鴉片拮抗劑那屈酮(naltrexone)以減少與類鴉片相關的不良事件。從TTS施用之前13小時開始且持續直到TTS施用後215小時為止，每12小時投予50mg那屈酮與100ml水。
受試對象選擇 受試對象數目
預期將大約32個受試對象隨機分配至該受試對象之第1階段，且目標係26個受試對象完成該受試對象之第1階段。在治療前階段中(即在治療階段之前21天內)篩選適當數目之受試對象，以獲致該樣本大小。
篩選程序
篩選程序係在治療階段之前(即，在第1研究期間前1天之前)21天內進行的篩選訪視中對於所有可能的受試對象進行。以下評估係在受試對象已簽署研究明確同意書之後進行：
‧納入/排除標準
‧人口學(性別、出生日期、種族)及身體質量指數(BMI)
‧醫療史(包括確認來自受試對象之基層醫療醫師的適格性)
‧體檢，包括身高、體重及身體質量指數
‧血液學(血紅素、紅血球數、血比容、血小板、白血球數及分類(嗜中性白血球、淋巴球、單核白血球、嗜伊紅白血球及嗜鹼性白血球))
‧血波化學(鈉、鈣、鉀、碳酸氫鹽、氯化物、脲、肌酸酐、尿酸、白蛋白、總蛋白質、鹼性磷酸酶、球蛋白、天冬胺酸轉胺酶、丙胺酸轉胺酶、γ-麩胺醯基轉移酶、總膽紅素、直接膽紅素、葡萄糖、無機磷酸鹽、乳酸去氫酶、三甘油酯及膽固醇)
‧尿液分析(比重、pH、蛋白質、酮、潛血、葡萄糖；且若偵測到任何異常，將採取額外顯微鏡分析以分析紅血球、白血球、上皮細胞、細菌、圓柱體(casts)及晶體)
‧藥物濫用尿檢(鴉片劑、古柯鹼代謝物、巴比妥酸鹽、安非他命(amphetamine)、美沙冬(methadone)、苯二氮呯、苯環己哌啶、甲基安非他命、三環抗憂鬱劑及大麻素)以及酒精測試(尿液或呼吸)
‧血清測試(人類免疫不全病毒(HIV)、B型肝炎表面抗原(HBsAg)、C型肝炎抗體)
‧12導程心電圖(ECG)
‧具有生育能力之女性的血清驗孕
‧停經女性之血清FSH
‧生命徵象(脈搏血氧測定/氧飽和(SpO2)、仰臥呼吸率、仰臥血壓、仰臥脈搏率及口腔溫度)
‧亦記錄用藥史及伴隨用藥。
納入標準
將符合以下標準之受試對象納入本研究。
1.提供已填寫之知情同意書。
2. 18歲至55歲(包括18歲及55歲)之健康男性或女性受試對象。
3.有性行為或將有性行為之女性受試對象在有個研究中必須願意使用高效避孕方法。高效節育方法係定義為持續且正確使用時產生低失敗率(即，每年低於1%)者，諸如絕育、植入物、注射針劑、複合型口服避孕藥、一些IUD(子宮內避孕器)或具有輸精管切除之伴侶。
4.女性受試對象(包括停經至多1年者)之血清驗孕必須為陰性。
5.已停經>1年且具有高血清卵泡刺激激素(FSH)或經激素取代治療(HRT)之女性受試對象。
6.在整個研究中及在該研究完成後10天願意與其伴侶使用避孕，且若在此期間其伴侶懷孕同意告知研究人員的男性受試對象。
7.體重為55至100kg且BMI18且29。
8.健康且藉由醫療史體檢、生命徵象、實驗室檢驗 及ECG判定無明顯異常發現。
9.願意食用整個研究中所供應的所有食物。
10.受試對象之基層醫療醫師已確認在最近12個月內該受試對象的醫療史中無會排除其臨床研究登記之外的事件。
11.在整個研究期間將避免劇烈運動。不會開始新運動計劃，亦不會參與任何異常劇烈之體能活動。
排除標準
以下標準將可能受試對象排除在該研究之外。
1.懷孕或哺乳之女性。
2.有任何藥物或酒精濫用史。
3.有任何可能干擾藥物吸收、分布、代謝或排泄狀況史。
4.最近30天曾使用類鴉片或含類鴉片拮抗劑之藥物。
5.不論病因為何，有任何經常噁心或嘔吐之病史。
6.有任何癲癇或症狀性頭部外傷病史。
7.在本研究之初始劑量之前90天期間曾參與臨床藥物研究或在本研究期間參與任何其他研究。
8.在進入本研究前4週期間有任何重大疾病。
9.具有尖端扭轉性心室過速(Torsades de PointesA)額外風險因子之病史(例如心臟衰 竭、低鉀血症、個人或家庭心電圖QT間期過長症候群病史、昏厥或猝死家族史)。
10.包括下示任一者之異常心臟狀況：
‧在篩選或首次給藥之前報到時之QTc間隔大於450msec。
‧QTc提高係高於每一研究期間給藥前之值超過60msec。
11.在研究治療之第一次給藥之前或在該研究期間，藥物使用係在處方藥之半衰期5倍時間或最少14天內或非處方藥(包括維他命、草藥及/或礦物質補充品)之7天內(以較長者為準)內(連續使用HRT或避孕藥除外)。注意：服用含有CYP3A4抑制劑之口服避孕藥(諸如蓋多烯(gestodene))的受試對象應予排除，原因係此會導致高血漿濃度。
12.已採用拒絕完全戒除含咖啡因或黃嘌呤之飲料直到最後研究之PK樣本。
13.每週酒精攝取量為女性超過14單位/週及男性超過21單位/週之當量。
14.在研究藥物投予之前48小時內消耗酒精性飲料，且在研究限制居住期間以及在最後那屈酮給藥之後至少72小時拒絕戒酒。
15.研究藥物投予45天內有抽菸史且在該研究期間拒絕戒菸。
16.研究藥物投予之前90天內或在該研究期間任何時間捐血或捐血液製劑，本方案所需者除外。
17.尿液藥物篩選、酒精測試、驗孕、HBsAg、C型肝炎抗體或HIV測試為陽性結果。
18.已知對丁基原啡因、那屈酮或相關化合物或產物特徵彙總中詳給說明的任何賦形劑或任何禁忌過敏或敏感。
19.臨床上明顯對於創傷敷料或彈性繃帶有過敏反應史。
20.在建議之TTS施用位置具有刺青或任何皮膚病，或有皮膚病/皮膚萎縮史的受試對象。
21.不容許去除在建議之TTS施用位置會防礙適當放置TTS的毛髮之受試對象。
22.拒絕讓其基層醫療醫師被告知之受試對象。
符合所有納入標準且無任何排除標準之受試對象係隨機分配至該研究。
治療階段程序 隨機分配
隨機分配係在所有納入及排除標準係經驗證之後完成。隨機分配順序係依位置之中央隨機分配列表(每個位置一份列表)決定。
受試對象係隨機分配治療順序及皮膚TTS施用位置。
有四個可能的TTS施用位置：
‧非慣用手之三角肌區
‧慣用手之三角肌區
‧右上背
‧左上背。
報到程序
每治療之前一天(例如前1天或第17天)，受試對象至至研究單位報到。進行下示程序：
‧檢視同意書及適格性
‧尿液驗孕(僅針對具有生育能力之女性受試對象)
‧酒精篩選(藉由呼吸測試)及
‧按照篩選訪視進行尿液藥物篩選
‧那屈酮HCl給藥
‧不良事件
‧將記錄伴隨用藥。
在研究前1天進行隨機分配。
研究程序
治療階段包括具有單一劑量施用之研究期間。在每一期間進行下示程序：
‧按照篩選之給藥前的生物化學(禁食)
‧TTS施用
‧生命徵象(仰臥呼吸率、仰臥血壓、仰臥脈搏率)
‧SpO2
‧獲得各受試對象在給藥前及在整個研究期間之預定時間的藥物濃度測量用之血液樣本；在TTS製備168小時之後移除TTS；必須緊接在TTS移除之前進行抽血。
‧12導程ECG(於各TTS施用之前、於各研究期間各TTS施用之後的72、120及168小時及在研究後醫療時進行)
‧記錄整個研究中特定時間的口腔溫度
‧不良事件；在整個研究中於限制居住於研究單位時且通過公開發問持續記錄。任何已記錄之皮膚反應亦將記錄為不良事件。
‧伴隨用藥；於篩選及整個研究中記錄
‧TTS位置皮膚評估及持續期間及觀察評估；在剛施用之後以及在TTS配戴之每一天的相同時間評價TTS配戴評估之持續期間。TTS觀察評估係在臨TTS移除之前進行。皮膚位置反應將於TTS移除之後30分鐘評估。
在相同時間點排定超過一個程序之情況下，較理想係按照下示程序順序：
‧在所排定之給藥後取樣時間的±5分鐘內進行BTDS血液樣本收集。給藥前樣本必須在研究藥物給藥之前1小時內取得。
‧生命徵象及ECG(在排定時間±15分鐘內)
‧脈搏血氧測定(在排定時間±15分鐘內)
‧於施用位置的皮膚反應評估(在排定時間±5分鐘內)
‧TTS配戴觀察之持續期間(在排定時間±30分鐘內)
‧TTS移除時之觀察(在排定時間前30分鐘內)
‧食物及流體(起始時間在排定時間±30分鐘內)。
整個研究期間，當受試對象施用有TTS時，容許他們淋浴(非盆浴)，但必須避免清洗或摩擦TTS施用之位置。受試對象亦應避免淋浴直到TTS施用後那天為止。TTS係在研究期間第8天於TTS施用後168小時抽血之後予以移除。
廓清期
在移除一TTS與施用另一TTS之間有最少10天的廓清期。
限制居住於研究單位
受試對象從研究藥物投予前一天報到時至第192小時TTS施用程序完成後為止係限制居住於研究單位。受試對象於返回該單位以進行216、240、264及288小時之研究後程序及研究後醫療。於限制居住該單位期間，受試對象將接受標準化餐飲。
藥物動力測量
獲得每一受試對象在給藥前及在TTS施用後2、4、8、12、16、24、36、48、60、72、84、96、108、120、144、168、169、172、176、180、192、216、240、264及288小時之用於藥物動力評估的血液樣本。
對於各樣本，將4ml血液抽至含有K2EDTA溶液(一種抗凝血劑)之4ml管內。樣本係在收集30分鐘內經離心處理。在離心處理(1500G，4℃，15分鐘)之後，經由吸量管將血漿轉移至2個貼有標籤之3ml聚丙烯管，且收集1小時內貯存於-20℃下。
分析物之血漿濃度係藉由液相層析術-串聯式質譜法(LC-MS/MS)使用先前驗證之化驗來量化。
對於各受試對象，根據丁基原啡因之血漿濃度計算下示之藥物動力參數：‧AUCt(pg.hr/ml)-從第0小時至最後可測量血漿濃度之血漿濃度-時間曲線下方的面積，其係係藉由線性梯形法計算；‧AUCINF(pg.hr/ml)-外推至無限大之血漿濃度-時間曲線下方的面積，其係使用下式計算：，其中CLast為最後可測量血漿濃度及LambdaZ為表觀最終階段速率常數；‧Cmax(pg/ml)-血漿濃度之最大觀察值；‧tmax(hr)-至最大血漿濃度之時間；‧LambdaZ(1/hr)-，其中LambdaZ為對數濃度之 線性迴歸斜率幅度相對於最終階段期間之時間剖面；‧t1/2Z(hr)-表觀血漿最終階段半衰期(只要有可能時)，其中t1/2Z=(ln2)/LambdaZ。
該分析中低於量化水準之血漿濃度值係設為零。
AUC值係使用線性梯形法計算。在移除BTDS之後，若可能的話，使用決定為最終對數線性階段中之點評估LambdaZ值。t1/2Z係從ln 2對LambdaZ之比測定。
個別受試對象停止標準
符合下示停止標準中一或更多項之受試對象係中止研究：
‧肝功能測試或肌酸酐測試明顯異常
‧O2飽和度為85%或更低
‧QTc提高係高於每一研究期間給藥前之值超過60msec或QTc大於500msec
‧嚴重藥物不良反應
‧嚴重噁心及嘔吐
‧TTS位置有嚴重反應或必須移除TTS或中止注入的局部反應
‧收縮壓(BP)180mmHg
‧心率(HR)140bpm
‧若與心血管功能受損(cardiovascular compromise)相關之其他BP或HR值以及從基線的變化。
研究限制
按照納入/排除標準，受試對象必須願意食用整個研究中所供應的所有食物。當受試對象係在該研究單位時，菜單係經標準。每一研究期間之菜單係相同。然而，每天的菜單不必完全相同。受試對象在該單位時，必須只消耗提供給他們的食物。食物及水將限制如下：
‧受試對象在給藥前一天向研究單位報到之後，提供他們晚餐及點心以在給藥之前消化>8小時。
‧受試對象在開始治療之前1小時接受清淡早餐。整天都可自由飲水，但在生命徵象測量或治療開始前30分鐘內除外。在TTS施用之後4、10及14小時提供低脂午餐(<30%脂肪)、晚餐及晚間點心。隨餐供應去咖啡因茶或去咖啡因咖啡之飲品。
‧餐點係在每天相同時間(如第1天)提供。整天都可自由飲水及去咖啡因飲品，但在生命徵象測量前30分鐘內除外。
‧在所有研究程序完成後，早餐可隨意。
受試對象在研究藥物投予45天內及整個研究期間必須戒菸。受試對象在第一次研究藥物投予之前48小時直到最後研究期間之最後那屈酮給藥之後72小時必須戒酒。在從治療前報到直到取得最後研究藥物動力樣本 的研究期間，不允許含咖啡因或黃嘌呤之食物或飲料。
試驗後追蹤期間
已完成治療階段或早期中止治療之受試對象在受試對象之最後訪視/研究藥物給藥之後7至10天內予以追蹤。
研究完成程序
完成治療階段之受試對象係進行下示完成/中止訪視程序：
‧在完成研究或中止研究之情況下，若為最後治療，受試對象在其最後TTS移除之後7至10天參加研究後醫療訪視。
‧監測安全性且進行包括下示之研究後醫療程序：
○體檢，包括測量體重
○血液學(關於篩選訪視)
○血液化學(關於篩選訪視)
○尿液分析(關於篩選訪視)
○具有生育能力之女性的血清驗孕
○12導程ECG
○生命徵象(仰臥呼吸率、仰臥血壓、仰臥脈搏率)
○脈搏血氧測定
○口腔溫度
○檢視不良事件
○檢視伴隨治療。
研究結果示於圖3及下表5.1至5.5。
本發明特別關於下示其他項目：
1.一種用於經皮投予丁基原啡因之經皮治療系統，其包含含有丁基原啡因之自黏層結構，該自黏層結構包含A)丁基原啡因不可滲透之背襯層，及B)在該丁基原啡因不可滲透之背襯層上之含有丁基原啡因之基質層，該基質層包含a)聚合物底質，b)丁基原啡因，及c)選自由以下所組成之群組的羧酸：油酸、亞麻油酸、次亞麻油酸、4-酮戊酸及其混合物，其量足以使該丁基原啡因溶解於其中而形成混合物，且該羧酸丁基原啡因混合物形成在該聚合物底質中之分散沉積物，及 C)在該含有丁基原啡因之基質層上的皮膚接觸層，其包含以聚合物為底質之壓敏性黏著劑，及隨意地其中該含有丁基原啡因之自黏層結構含有的該丁基原啡因之量少於0.8mg/cm2丁基原啡因底質或等莫耳量的其藥學上可接受之鹽。
2.如項目1之經皮治療系統，該含有丁基原啡因之自黏層結構含有少於0.7mg/cm2之丁基原啡因底質或等莫耳量的其藥學上可接受之鹽。
3.如項目2之經皮治療系統，該含有丁基原啡因之自黏層結構含有少於0.6mg/cm2之丁基原啡因底質或等莫耳量的其藥學上可接受之鹽。
4.如項目2之經皮治療系統，該含有丁基原啡因之自黏層結構含有少於0.55mg/cm2之丁基原啡因底質或等莫耳量的其藥學上可接受之鹽。
5.如項目2之經皮治療系統，該含有丁基原啡因之自黏層結構含有少於0.5mg/cm2之丁基原啡因底質或等莫耳量的其藥學上可接受之鹽。
6.如項目1之經皮治療系統，該含有丁基原啡因之自黏層結構含有約0.2mg/cm2至少於0.8mg/cm2之丁基原啡因底質或等莫耳量的其藥學上可接受之鹽。
7.如項目6之經皮治療系統，該含有丁基原啡因之自黏層結構含有約0.2mg/cm2至約0.7mg/cm2之丁基原啡因底質或等莫耳量的其藥學上可接受之鹽。
8.如項目6之經皮治療系統，該含有丁基原啡因之自 黏層結構含有約2mg/cm2至約0.6mg/cm2之丁基原啡因底質或等莫耳量的其藥學上可接受之鹽。
9.如項目6之經皮治療系統，該含有丁基原啡因之自黏層結構含有約0.2mg/cm2至少於0.55mg/cm2之丁基原啡因底質或等莫耳量的其藥學上可接受之鹽。
10.如項目6之經皮治療系統，該含有丁基原啡因之自黏層結構含有約0.2mg/cm2至約0.5mg/cm2之丁基原啡因底質或等莫耳量的其藥學上可接受之鹽。
11.如項目6之經皮治療系統，該含有丁基原啡因之自黏層結構含有約0.3mg/cm2至約0.5mg/cm2之丁基原啡因底質或等莫耳量的其藥學上可接受之鹽。
12.如項目6之經皮治療系統，該含有丁基原啡因之自黏層結構含有約0.4mg/cm2至約0.5mg/cm2之丁基原啡因底質或等莫耳量的其藥學上可接受之鹽。
13.如項目1至12中任一項之經皮治療系統，該經皮治療系統中所含之該丁基原啡因的量為約1mg至約4mg之丁基原啡因底質或等莫耳量的其藥學上可接受之鹽，或約3.5mg至約8mg之丁基原啡因底質或等莫耳量的其藥學上可接受之鹽，或約6.5mg至約16mg之丁基原啡因底質或等莫耳量的其藥學上可接受之鹽，或約11.5mg至約24mg之丁基原啡因底質或等莫耳量的其藥學上可接受之鹽，或 約15mg至約32mg之丁基原啡因底質或等莫耳量的其藥學上可接受之鹽。
14.如項目13之經皮治療系統，該經皮治療系統中所含之該丁基原啡因的量為約1mg至約3.5mg之丁基原啡因底質或等莫耳量的其藥學上可接受之鹽，或約3.5mg至約7mg之丁基原啡因底質或等莫耳量的其藥學上可接受之鹽，或約6.5mg至約14mg之丁基原啡因底質或等莫耳量的其藥學上可接受之鹽，或約11.5mg至約21mg之丁基原啡因底質或等莫耳量的其藥學上可接受之鹽，或約15mg至約28mg之丁基原啡因底質或等莫耳量的其藥學上可接受之鹽。
15.如項目13之經皮治療系統，該經皮治療系統中所含之該丁基原啡因的量為約1mg至約3mg之丁基原啡因底質或等莫耳量的其藥學上可接受之鹽，或約3.5mg至約6mg之丁基原啡因底質或等莫耳量的其藥學上可接受之鹽，或約6.5mg至約12mg之丁基原啡因底質或等莫耳量的其藥學上可接受之鹽，或約12.5mg至約18mg之丁基原啡因底質或等莫耳量的其藥學上可接受之鹽，或 約18.5mg至約24mg之丁基原啡因底質或等莫耳量的其藥學上可接受之鹽。
16.如項目1至15中任一項之經皮治療系統，該提供釋放區域之含有丁基原啡因之基質層的尺寸為超過4.8cm2至約8cm2，或超過9.5cm2至約15cm2，或超過19cm2至約30cm2，或超過28.5cm2至約45cm2，或超過38cm2至約60cm2。
17.如項目16之經皮治療系統，該提供釋放區域之含有丁基原啡因之基質層的尺寸為約5cm2至約7cm2，或約10cm2至約13cm2，或約20cm2至約26cm2，或約30cm2至約39cm2，或約40cm2至約52cm2。
18.如項目16之經皮治療系統，該提供釋放區域之含有丁基原啡因之基質層的尺寸為約5cm2至約6cm2，或約10cm2至約12cm2，或約20cm2至約24cm2，或約30cm2至約36cm2，或約40cm2至約48cm2。
19.如項目1至12中任一項之經皮治療系統，該經皮 治療系統中所含之丁基原啡因的量為約1mg至約4mg之丁基原啡因底質或等莫耳量的其藥學上可接受之鹽，且該提供釋放區域之含有丁基原啡因之基質層的尺寸為超過4.8cm2至約8cm2。
20.如項目1至12中任一項之經皮治療系統，該經皮治療系統中所含之丁基原啡因的量為約3.5mg至約8mg之丁基原啡因底質或等莫耳量的其藥學上可接受之鹽，且該提供釋放區域之含有丁基原啡因之基質層的尺寸為超過9.5cm2至約15cm2。
21.如項目1至12中任一項之經皮治療系統，該經皮治療系統中所含之丁基原啡因的量為約6.5mg至約16mg之丁基原啡因底質或等莫耳量的其藥學上可接受之鹽，且該提供釋放區域之含有丁基原啡因之基質層的尺寸為超過19cm2至約30cm2。
22.如項目1至12中任一項之經皮治療系統，該經皮治療系統中所含之丁基原啡因的量為約11.5mg至約24mg之丁基原啡因底質或等莫耳量的其藥學上可接受之鹽，且該提供釋放區域之含有丁基原啡因之基質層的尺寸為超過28.5cm2至約45cm2。
23.如項目1至12中任一項之經皮治療系統，該經皮治療系統中所含之丁基原啡因的量為約15mg至約32mg之丁基原啡因底質或等莫耳量的其藥學上可接受之鹽，且該提供釋放區域之含有丁基原啡因之基質層的尺寸為超過38cm2至約60cm2。
24.如項目1至12中任一項之經皮治療系統，該經皮治療系統中所含之丁基原啡因的量為約1mg至約3.5mg之丁基原啡因底質或等莫耳量的其藥學上可接受之鹽，且該提供釋放區域之含有丁基原啡因之基質層的尺寸為約5cm2至約7cm2。
25.如項目1至12中任一項之經皮治療系統，該經皮治療系統中所含之丁基原啡因的量為約3.5mg至約7mg之丁基原啡因底質或等莫耳量的其藥學上可接受之鹽，且該提供釋放區域之含有丁基原啡因之基質層的尺寸為約10cm2至約13cm2。
26.如項目1至12中任一項之經皮治療系統，該經皮治療系統中所含之丁基原啡因的量為約6.5mg至約14mg之丁基原啡因底質或等莫耳量的其藥學上可接受之鹽，且該提供釋放區域之含有丁基原啡因之基質層的尺寸為約20cm2至約26cm2。
27.如項目1至12中任一項之經皮治療系統，該經皮治療系統中所含之丁基原啡因的量為約11.5mg至約21mg之丁基原啡因底質或等莫耳量的其藥學上可接受之鹽，且該提供釋放區域之含有丁基原啡因之基質層的尺寸為約30cm2至約39cm2。
28.如項目1至12中任一項之經皮治療系統，該經皮治療系統中所含之丁基原啡因的量為約15mg至約28mg之丁基原啡因底質或等莫耳量的其藥學上可接受之鹽，且該提供釋放區域之含有丁基原啡因之基質層的尺寸為約 40cm2至約52cm2。
29.如項目1至12中任一項之經皮治療系統，該經皮治療系統中所含之丁基原啡因的量為約1mg至約3mg之丁基原啡因底質或等莫耳量的其藥學上可接受之鹽，且該提供釋放區域之含有丁基原啡因之基質層的尺寸為約5cm2至約6cm2。
30.如項目1至12中任一項之經皮治療系統，該經皮治療系統中所含之丁基原啡因的量為約3.5mg至約6mg之丁基原啡因底質或等莫耳量的其藥學上可接受之鹽，且該提供釋放區域之含有丁基原啡因之基質層的尺寸為約10cm2至約12cm2。
31.如項目1至12中任一項之經皮治療系統，該經皮治療系統中所含之丁基原啡因的量為約6.5mg至約12mg之丁基原啡因底質或等莫耳量的其藥學上可接受之鹽，且該提供釋放區域之含有丁基原啡因之基質層的尺寸為約20cm2至約24cm2。
32.如項目1至12中任一項之經皮治療系統，該經皮治療系統中所含之丁基原啡因的量為約12.5mg至約18mg之丁基原啡因底質或等莫耳量的其藥學上可接受之鹽，且該提供釋放區域之含有丁基原啡因之基質層的尺寸為約30cm2至約36cm2。
33.如項目1至12中任一項之經皮治療系統，該經皮治療系統中所含之丁基原啡因的量為約18.5mg至約24mg之丁基原啡因底質或等莫耳量的其藥學上可接受之 鹽，且該提供釋放區域之含有丁基原啡因之基質層的尺寸為約40cm2至約48cm2。
34.如項目1至12中任一項之經皮治療系統，該經皮治療系統中所含之丁基原啡因的量為約1mg至約4mg之丁基原啡因底質或等莫耳量的其藥學上可接受之鹽。
35.如項目34之經皮治療系統，該經皮治療系統中所含之丁基原啡因的量為約1mg至約3.5mg之丁基原啡因底質或等莫耳量的其藥學上可接受之鹽。
36.如項目34之經皮治療系統，該經皮治療系統中所含之丁基原啡因的量為約1mg至約3mg之丁基原啡因底質或等莫耳量的其藥學上可接受之鹽。
37.如項目34至36中任一項之經皮治療系統，該提供釋放區域之含有丁基原啡因之基質層的尺寸為超過4.8cm2至約8cm2。
38.如項目37之經皮治療系統，該提供釋放區域之含有丁基原啡因之基質層的尺寸為約5cm2至約7cm2。
39.如項目37之經皮治療系統，該提供釋放區域之含有丁基原啡因之基質層的尺寸為約5cm2至約6cm2。
40.如項目19、24、29或34至39中任一項之經皮治療系統，該經皮治療系統在單一劑量投予給受試對象族群之後在約168小時之投予期間提供超過7,000pg.hr/ml的平均AUCt。
41.如項目40之經皮治療系統，該經皮治療系統在單一劑量投予給受試對象族群之後在約168小時之投予期間 提供超過8,000pg.hr/ml的平均AUCt。
42.如項目40之經皮治療系統，該經皮治療系統在單一劑量投予給受試對象族群之後在約168小時之投予期間提供超過8,000pg.hr/ml至約16,000pg.hr/ml的平均AUCt。
43.如項目19、24、29或34至42中任一項之經皮治療系統，該經皮治療系統在約168小時之投予期間提供約2.5至約7.5μg/hr之平均釋放率，及/或約5μg/hr之標稱平均釋放率。
44.如項目1至12中任一項之經皮治療系統，該經皮治療系統中所含之丁基原啡因的量為約3.5mg至約8mg之丁基原啡因底質或等莫耳量的其藥學上可接受之鹽。
45.如項目44之經皮治療系統，該經皮治療系統中所含之丁基原啡因的量為約3.5mg至約7mg之丁基原啡因底質或等莫耳量的其藥學上可接受之鹽。
46.如項目44之經皮治療系統，該經皮治療系統中所含之丁基原啡因的量為約3.5mg至約6mg之丁基原啡因底質或等莫耳量的其藥學上可接受之鹽。
47.如項目44至46中任一項之經皮治療系統，該提供釋放區域之含有丁基原啡因之基質層的尺寸為超過9.5cm2至約15cm2。
48.如項目47之經皮治療系統，該提供釋放區域之含有丁基原啡因之基質層的尺寸為約10cm2至約13cm2。
49.如項目47之經皮治療系統，該提供釋放區域之含 有丁基原啡因之基質層的尺寸為約10cm2至約12cm2。
50.如項目20、25、30或44至49中任一項之經皮治療系統，該經皮治療系統在單一劑量投予給受試對象族群之後在約168小時之投予期間提供超過14,000pg.hr/ml的平均AUCt。
51.如項目50之經皮治療系統，該經皮治療系統在單一劑量投予給受試對象族群之後在約168小時之投予期間提供超過16,000pg.hr/ml的平均AUCt。
52.如項目50之經皮治療系統，該經皮治療系統在單一劑量投予給受試對象族群之後在約168小時之投予期間提供超過16,000pg.hr/ml至約32,000pg.hr/ml的平均AUCt。
53.如項目20、25、30或44至52中任一項之經皮治療系統，該經皮治療系統在約168小時之投予期間提供約8至約12μg/hr之平均釋放率，及/或約10μg/hr之標稱平均釋放率。
54.如項目1至12中任一項之經皮治療系統，該經皮治療系統中所含之丁基原啡因的量為約6.5mg至約16mg之丁基原啡因底質或等莫耳量的其藥學上可接受之鹽。
55.如項目54之經皮治療系統，該經皮治療系統中所含之丁基原啡因的量為約6.5mg至約14mg之丁基原啡因底質或等莫耳量的其藥學上可接受之鹽。
56.如項目54之經皮治療系統，該經皮治療系統中所含之丁基原啡因的量為約6.5mg至約12mg之丁基原啡 因底質或等莫耳量的其藥學上可接受之鹽。
57.如項目54至56中任一項之經皮治療系統，該提供釋放區域之含有丁基原啡因之基質層的尺寸為超過19cm2至約30cm2。
58.如項目57之經皮治療系統，該提供釋放區域之含有丁基原啡因之基質層的尺寸為約20cm2至約26cm2。
59.如項目57之經皮治療系統，該提供釋放區域之含有丁基原啡因之基質層的尺寸為約20cm2至約24cm2。
60.如項目21、26、31或54至59中任一項之經皮治療系統，該經皮治療系統在單一劑量投予給受試對象族群之後在約168小時之投予期間提供超過28,000pg.hr/ml的平均AUCt。
61.如項目60之經皮治療系統，該經皮治療系統在單一劑量投予給受試對象族群之後在約168小時之投予期間提供超過32,000pg.hr/ml的平均AUCt。
62.如項目60之經皮治療系統，該經皮治療系統在單一劑量投予給受試對象族群之後在約168小時之投予期間提供超過32,000pg.hr/ml至約64,000pg.hr/ml的平均AUCt。
63.如項目21、26、31或54至62中任一項之經皮治療系統，該經皮治療系統在約168小時之投予期間提供約15至約25μg/hr之平均釋放率，及/或約20μg/hr之標稱平均釋放率。
64.如項目1至12中任一項之經皮治療系統，該經皮 治療系統中所含之丁基原啡因的量為約11.5mg至約24mg之丁基原啡因底質或等莫耳量的其藥學上可接受之鹽。
65.如項目64之經皮治療系統，該經皮治療系統中所含之丁基原啡因的量為約11.5mg至約21mg之丁基原啡因底質或等莫耳量的其藥學上可接受之鹽。
66.如項目64之經皮治療系統，該經皮治療系統中所含之丁基原啡因的量為約12.5mg至約18mg之丁基原啡因底質或等莫耳量的其藥學上可接受之鹽。
67.如項目64至66中任一項之經皮治療系統，該提供釋放區域之含有丁基原啡因之基質層的尺寸為超過28.5cm2至約45cm2。
68.如項目67之經皮治療系統，該提供釋放區域之含有丁基原啡因之基質層的尺寸為約30cm2至約39cm2。
69.如項目67之經皮治療系統，該提供釋放區域之含有丁基原啡因之基質層的尺寸為約30cm2至約36cm2。
70.如項目22、27、32或64至69中任一項之經皮治療系統，該經皮治療系統在單一劑量投予給受試對象族群之後在約168小時之投予期間提供超過42,000pg.hr/ml的平均AUCt。
71.如項目70之經皮治療系統，該經皮治療系統在單一劑量投予給受試對象族群之後在約168小時之投予期間提供超過48,000pg.hr/ml的平均AUCt。
72.如項目70之經皮治療系統，該經皮治療系統在單 一劑量投予給受試對象族群之後在約168小時之投予期間提供超過48,000pg.hr/ml至約96,000pg.hr/ml的平均AUCt。
73.如項目22、27、32或64至72中任一項之經皮治療系統，該經皮治療系統在約168小時之投予期間提供約26至約35μg/hr之平均釋放率，及/或約30μg/hr之標稱平均釋放率。
74.如項目1至12中任一項之經皮治療系統，該經皮治療系統中所含之丁基原啡因的量為約15mg至約32mg之丁基原啡因底質或等莫耳量的其藥學上可接受之鹽。
75.如項目74之經皮治療系統，該經皮治療系統中所含之丁基原啡因的量為約15mg至約28mg之丁基原啡因底質或等莫耳量的其藥學上可接受之鹽。
76.如項目74之經皮治療系統，該經皮治療系統中所含之丁基原啡因的量為約18.5mg至約24mg之丁基原啡因底質或等莫耳量的其藥學上可接受之鹽。
77.如項目74至76中任一項之經皮治療系統，該提供釋放區域之含有丁基原啡因之基質層的尺寸為超過38cm2至約60cm2。
78.如項目77之經皮治療系統，該提供釋放區域之含有丁基原啡因之基質層的尺寸為約40cm2至約52cm2。
79.如項目77之經皮治療系統，該提供釋放區域之含有丁基原啡因之基質層的尺寸為約40cm2至約48cm2。
80.如項目23、28、33或74至79中任一項之經皮治 療系統，該經皮治療系統在單一劑量投予給受試對象族群之後在約168小時之投予期間提供超過62,000pg.hr/ml的平均AUCt。
81.如項目80之經皮治療系統，該經皮治療系統在單一劑量投予給受試對象族群之後在約168小時之投予期間提供超過64,000pg.hr/ml的平均AUCt。
82.如項目80之經皮治療系統，該經皮治療系統在單一劑量投予給受試對象族群之後在約168小時之投予期間提供超過64,000pg.hr/ml至約128,000pg.hr/ml的平均AUCt。
83.如項目23、28、33或74至82中任一項之經皮治療系統，該經皮治療系統在約168小時之投予期間提供約36至約45μg/hr之平均釋放率，及/或約40μg/hr之標稱平均釋放率。
84.如項目1至83中任一項之經皮治療系統，該經皮治療系統在單一劑量投予給受試對象族群之後提供約72小時至約132小時之算術平均tmax。
85.如項目85中任一項之經皮治療系統，該經皮治療系統在單一劑量投予給受試對象族群之後提供約78小時至約126小時之算術平均tmax。
86.如項目85中任一項之經皮治療系統，該經皮治療系統在單一劑量投予給受試對象族群之後提供約84小時至約120小時之算術平均tmax。
87.如項目1至87中任一項之經皮治療系統，以含有 丁基原啡因之基質層的初始組成之乾燥重量計，該含有丁基原啡因之自黏層結構含有多於4%丁基原啡因底質或等莫耳量的其藥學上可接受之鹽。
88.如項目87之經皮治療系統，以含有丁基原啡因之基質層的初始組成之乾燥重量計，該含有丁基原啡因之自黏層結構含有多於5%丁基原啡因底質或等莫耳量的其藥學上可接受之鹽。
89.如項目87之經皮治療系統，以含有丁基原啡因之基質層的初始組成之乾燥重量計，該含有丁基原啡因之自黏層結構含有多於6%丁基原啡因底質或等莫耳量的其藥學上可接受之鹽。
90.如項目87之經皮治療系統，以含有丁基原啡因之基質層的初始組成之乾燥重量計，該含有丁基原啡因之自黏層結構含有多於7%丁基原啡因底質或等莫耳量的其藥學上可接受之鹽。
91.如項目1至90中任一項之經皮治療系統，以含有丁基原啡因之基質層的初始組成之乾燥重量計，該含有丁基原啡因之自黏層結構含有約5%至約20%丁基原啡因底質或等莫耳量的其藥學上可接受之鹽。
92.如項目91之經皮治療系統，以含有丁基原啡因之基質層的初始組成之乾燥重量計，該含有丁基原啡因之自黏層結構含有約6%至約20%丁基原啡因底質或等莫耳量的其藥學上可接受之鹽。
93.如項目91之經皮治療系統，以含有丁基原啡因之 基質層的初始組成之乾燥重量計，該含有丁基原啡因之自黏層結構含有約7%至約15%丁基原啡因底質或等莫耳量的其藥學上可接受之鹽。
94.如項目1至93中任一項之經皮治療系統，其中該丁基原啡因係以丁基原啡因底質的形式存在。
95.如項目1至94中任一項之經皮治療系統，其中該羧酸為4-酮戊酸。
96.如項目95之經皮治療系統，以含有丁基原啡因之基質層的初始組成之乾燥重量計，該含有丁基原啡因之自黏層結構含有多於4%之4-酮戊酸。
97.如項目96之經皮治療系統，以含有丁基原啡因之基質層的初始組成之乾燥重量計，該含有丁基原啡因之自黏層結構含有多於5%之4-酮戊酸。
98.如項目96之經皮治療系統，以含有丁基原啡因之基質層的初始組成之乾燥重量計，該含有丁基原啡因之自黏層結構含有多於6%之4-酮戊酸。
99.如項目96之經皮治療系統，以含有丁基原啡因之基質層的初始組成之乾燥重量計，該含有丁基原啡因之自黏層結構含有多於7%之4-酮戊酸。
100.如項目96之經皮治療系統，以含有丁基原啡因之基質層的初始組成之乾燥重量計，該含有丁基原啡因之自黏層結構含有多於8%之4-酮戊酸。
101.如項目96之經皮治療系統，以含有丁基原啡因之基質層的初始組成之乾燥重量計，該含有丁基原啡因之 自黏層結構含有9%或多之4-酮戊酸。
102.如項目96之經皮治療系統，以含有丁基原啡因之基質層的初始組成之乾燥重量計，該含有丁基原啡因之自黏層結構含有多於9%之4-酮戊酸。
103.如項目95之經皮治療系統，以含有丁基原啡因之基質層的初始組成之乾燥重量計，該含有丁基原啡因之自黏層結構含有約5%至約20%之4-酮戊酸。
104.如項目103之經皮治療系統，以含有丁基原啡因之基質層的初始組成之乾燥重量計，該含有丁基原啡因之自黏層結構含有約6%至約20%之4-酮戊酸。
105.如項目103之經皮治療系統，以含有丁基原啡因之基質層的初始組成之乾燥重量計，該含有丁基原啡因之自黏層結構含有約7%至約15%之4-酮戊酸。
106.如項目103之經皮治療系統，以含有丁基原啡因之基質層的初始組成之乾燥重量計，該含有丁基原啡因之自黏層結構含有約8%至約15%之4-酮戊酸。
107.如項目103之經皮治療系統，以含有丁基原啡因之基質層的初始組成之乾燥重量計，該含有丁基原啡因之自黏層結構含有約9%至約15%之4-酮戊酸。
108.如項目1至107中任一項之經皮治療系統，其中該丁基原啡因係以丁基原啡因底質的形式存在，且該羧酸為4-酮戊酸。
109.如項目108之經皮治療系統，以該丁基原啡因底質之數量%計，該含有丁基原啡因之自黏層結構含有為相 同數量%的丁基原啡因底質及4-酮戊酸。
110.如項目108之經皮治療系統，以該丁基原啡因底質之數量%計，該含有丁基原啡因之自黏層結構含有的丁基原啡因底質之數量%少於4-酮戊酸之數量%。
111.如項目108之經皮治療系統，以含有丁基原啡因之基質層的初始組成之乾燥重量計，該含有丁基原啡因之自黏層結構含有約5%至約20%丁基原啡因底質及約5%至約20%之4-酮戊酸。
112.如項目108之經皮治療系統，以含有丁基原啡因之基質層的初始組成之乾燥重量計，該含有丁基原啡因之自黏層結構含有約7%至約15%丁基原啡因底質及約9%至約15%之4-酮戊酸。
113.如項目1至112中任一項之經皮治療系統，該含有丁基原啡因之基質層係以少於8mg/cm2之乾燥重量塗覆。
114.如項目113之經皮治療系統，該含有丁基原啡因之基質層係以少於7mg/cm2之乾燥重量塗覆。
115.如項目113之經皮治療系統，該含有丁基原啡因之基質層係以至多達6mg/cm2之乾燥重量塗覆。
116.如項目113之經皮治療系統，該含有丁基原啡因之基質層係以少於6mg/cm2之乾燥重量塗覆。
117.如項目1至113中任一項之經皮治療系統，該含有丁基原啡因之基質層係以約3mg/cm2至少於8mg/cm2之乾燥重量塗覆。
118.如項目117之經皮治療系統，該含有丁基原啡因之基質層係以約4mg/cm2至少於8mg/cm2之乾燥重量塗覆。
119.如項目117之經皮治療系統，該含有丁基原啡因之基質層係以約5mg/cm2至約7mg/cm2之乾燥重量塗覆。
120.如項目117之經皮治療系統，該含有丁基原啡因之基質層係以約5.5mg/cm2至約6.5mg/cm2之乾燥重量塗覆。
121.如項目1至120中任一項之經皮治療系統，該含有丁基原啡因之基質層係以約6mg/cm2之乾燥重量塗覆，且其中該丁基原啡因係以丁基原啡因底質的形式存在，且以含有丁基原啡因之基質層的初始組成之乾燥重量計，該含有丁基原啡因之自黏層結構含有約7.5%丁基原啡因底質，且其中該羧酸為4-酮戊酸，以含有丁基原啡因之基質層的初始組成之乾燥重量計，該含有丁基原啡因之自黏層結構含有約9%之4-酮戊酸。
122.如項目1至120中任一項之經皮治療系統，該含有丁基原啡因之基質層係以約6mg/cm2之乾燥重量塗覆，且其中該丁基原啡因係以丁基原啡因底質的形式存在，且以含有丁基原啡因之基質層的初始組成之乾燥重量計，該含有丁基原啡因之自黏層結構含有約7.5%丁基原啡因底質，且其中該羧酸為4-酮戊酸，以含有丁基原啡因之基質層的初始組成之乾燥重量計，該含有丁基原啡因之 自黏層結構含有約10%之4-酮戊酸。
123.如項目1至122中任一項之經皮治療系統，其中該聚合物底質為以聚合物為底質之壓敏性黏著劑。
124.如項目1至123中任一項之經皮治療系統，其中該聚合物底質為包含聚矽氧烷或聚異丁烯的以聚合物為底質之壓敏性黏著劑。
125.如項目1至124中任一項之經皮治療系統，其中該聚合物底質為包含聚矽氧烷的以聚合物為底質之壓敏性黏著劑。
126.如項目1至125中任一項之經皮治療系統，其中該聚合物底質為包含耐胺之聚矽氧烷的以聚合物為底質之壓敏性黏著劑。
127.如項目1至126中任一項之經皮治療系統，其中該聚合物底質為包含聚矽氧烷的以聚合物為底質之壓敏性黏著劑且該聚矽氧烷為耐胺性，其係矽烷醇封端之聚二甲基矽氧烷與矽樹脂的縮合反應之產物，且殘留之矽烷醇官能基係經三甲基矽氧基封端。
128.如項目1至127中任一項之經皮治療系統，其中該聚合物底質為包含聚矽氧烷的以聚合物為底質之壓敏性黏著劑，且其中為了製造該含有丁基原啡因之基質層，使用包含在庚烷中之聚矽氧烷的壓敏性黏著劑之黏著劑組成物。
129.如項目1至128中任一項之經皮治療系統，其中該丁基原啡因以丁基原啡因底質之形式存在，該羧酸為4- 酮戊酸，且該聚合物底質為包含聚矽氧烷的以聚合物為底質之壓敏性黏著劑。
130.如項目1至129中任一項之經皮治療系統，其中該皮膚接觸層包含含有聚丙烯酸酯的以聚合物為底質之壓敏性黏著劑。
131.如項目1至130中任一項之經皮治療系統，其中該皮膚接觸層包含含有聚丙烯酸酯的以聚合物為底質之壓敏性黏著劑，其係從丙烯酸2-乙基己酯、乙酸乙烯酯及丙烯酸2-羥乙酯製備。
132.如項目1至131中任一項之經皮治療系統，其中該皮膚接觸層包含含有聚丙烯酸酯的以聚合物為底質之壓敏性黏著劑，且其中為了製造該皮膚接觸層，使用包含在乙酸乙酯中之聚丙烯酸酯的壓敏性黏著劑之黏著劑組成物。
133.如項目1至132中任一項之經皮治療系統，其中該丁基原啡因以丁基原啡因底質之形式存在，該羧酸為4-酮戊酸，該聚合物底質為包含聚矽氧烷的以聚合物為底質之壓敏性黏著劑，且該皮膚接觸層包含含有聚丙烯酸酯之以聚合物為底質之壓敏性黏著劑。
134.如項目1至133中任一項之經皮治療系統，其中該皮膚接觸層包含含有聚矽氧烷或聚異丁烯的以聚合物為底質之壓敏性黏著劑。
135.如項目1至134中任一項之經皮治療系統，其中該皮膚接觸層包含含有聚矽氧烷的以聚合物為底質之壓敏 性黏著劑。
136.如項目1至135中任一項之經皮治療系統，其中該皮膚接觸層包含含有耐胺之聚矽氧烷的以聚合物為底質之壓敏性黏著劑。
137.如項目1至136中任一項之經皮治療系統，其中該皮膚接觸層包含含有聚矽氧烷的以聚合物為底質之壓敏性黏著劑且該聚矽氧烷為耐胺性，其係矽烷醇封端之聚二甲基矽氧烷與矽樹脂的縮合反應之產物，且殘留之矽烷醇官能基係經三甲基矽氧基封端。
138.如項目1至137中任一項之經皮治療系統，其中該皮膚接觸層包含含有聚矽氧烷的以聚合物為底質之壓敏性黏著劑，且其中為了製造該皮膚接觸層，使用包含在庚烷中之聚矽氧烷的壓敏性黏著劑之黏著劑組成物。
139.如項目1至138中任一項之經皮治療系統，該皮膚接觸層係以少於6mg/cm2之乾燥重量塗覆。
140.如項目139之經皮治療系統，該皮膚接觸層係以少於5mg/cm2之乾燥重量塗覆。
141.如項目139之經皮治療系統，該皮膚接觸層係以少於4mg/cm2之乾燥重量塗覆。
142.如項目1至138中任一項之經皮治療系統，該皮膚接觸層係以約1mg/cm2至少於6mg/cm2之乾燥重量塗覆。
143.如項目142之經皮治療系統，該皮膚接觸層係以約1mg/cm2至約5mg/cm2之乾燥重量塗覆。
144.如項目142之經皮治療系統，該皮膚接觸層係以約1mg/cm2至約4mg/cm2之乾燥重量塗覆。
145.如項目142之經皮治療系統，該皮膚接觸層係以約1mg/cm2至約3mg/cm2之乾燥重量塗覆。
146.如項目142之經皮治療系統，該皮膚接觸層係以約1.5mg/cm2至約2.5mg/cm2之乾燥重量塗覆。
147.如項目1至146中任一項之經皮治療系統，該含有丁基原啡因之自黏層結構係黏附至較大無活性劑的自黏層結構，以加強該整體經皮治療系統的黏著性質。
148.如項目147之經皮治療系統，該無活性劑的自黏層結構包含丁基原啡因不可滲透之背襯層及包含聚丙烯酸酯之壓敏性黏著劑的無活性劑之壓敏性黏著劑層。
149.如項目148之經皮治療系統，其中該壓敏性黏著劑包含從丙烯酸2-乙基己酯、乙酸乙烯酯及丙烯酸2-羥乙酯製備之聚丙烯酸酯。
150.如項目148之經皮治療系統，其中該壓敏性黏著劑包含聚丙烯酸酯，且其中為了製造該無活性劑自黏層，使用包含在乙酸乙酯中之聚丙烯酸酯的壓敏性黏著劑之黏著劑組成物。
151.如項目147之經皮治療系統，該無活性劑的自黏層結構包含丁基原啡因不可滲透之背襯層及包含聚矽氧烷之壓敏性黏著劑的無活性劑之壓敏性黏著劑層。
152.如項目151之經皮治療系統，其中該壓敏性黏著劑包含耐胺之聚矽氧烷。
153.如項目151之經皮治療系統，其中該壓敏性黏著劑包含聚矽氧烷且該聚矽氧烷為耐胺性，其係矽烷醇封端之聚二甲基矽氧烷與矽樹脂的縮合反應之產物，且殘留之矽烷醇官能基係經三甲基矽氧基封端。
154.如項目151之經皮治療系統，其中該壓敏性黏著劑包含聚矽氧烷，且其中為了製造該無活性劑自黏層，使用包含在庚烷中之聚矽氧烷的壓敏性黏著劑之黏著劑組成物。
155.如項目1至154中任一項之經皮治療系統，其中該以聚合物為底質之壓敏性黏著劑包含聚矽氧烷，且特徵在於在25℃下且於庚烷中60%固體含量之溶液黏度超過約150mPa s。
156.如項目155之經皮治療系統，其中該以聚合物為底質之壓敏性黏著劑包含聚矽氧烷，且特徵在於在25℃下且於庚烷中60%固體含量之溶液黏度為約200mPa s至約700mPa s。
157.如項目155之經皮治療系統，其中該以聚合物為底質之壓敏性黏著劑包含聚矽氧烷，且特徵在於在25℃下且於庚烷中60%固體含量之溶液黏度為約350mPa s至約600mPa s。
158.如項目155之經皮治療系統，其中該以聚合物為底質之壓敏性黏著劑包含聚矽氧烷，且特徵在於在25℃下且於庚烷中60%固體含量之溶液黏度為480mPa s至約550mPa s，或者為約400至少於480mPa s。
159.如項目155之經皮治療系統，其中該以聚合物為底質之壓敏性黏著劑包含聚矽氧烷，且特徵在於在25℃下且於庚烷中60%固體含量之溶液黏度為約500mPa s或者為約450mPa s。
160.如項目1至150中任一項之經皮治療系統，其中該以聚合物為底質之壓敏性黏著劑包含聚丙烯酸酯，且特徵在於提供20分鐘之至少約20N/25mm、24分鐘之至少約25N/25cm及一週之至少約30N/25mm的180°剝離，以及至少15N/25mm2，或至少20N/25mm2，或至少22N/25mm2之環形膠黏性。
161.如項目1至160中任一項之經皮治療系統，其中丁基原啡因以丁基原啡因底質之形式存在，且該經皮治療系統在168小時測試期間提供超過1.1μg/cm2-hr之在Franz擴散槽中以皮原節人類皮膚測量的平均累積皮膚滲透率。
162.如項目161之經皮治療系統，該經皮治療系統在168小時測試期間提供超過1.2μg/cm2-hr之在Franz擴散槽中以皮原節人類皮膚測量的平均累積皮膚滲透率。
163.如項目161之經皮治療系統，該經皮治療系統在168小時測試期間提供超過1.3μg/cm2-hr之在Franz擴散槽中以皮原節人類皮膚測量的平均累積皮膚滲透率。
164.如項目161之經皮治療系統，該經皮治療系統在168小時測試期間提供超過1.4μg/cm2-hr之在Franz擴散槽中以皮原節人類皮膚測量的平均累積皮膚滲透率。
165.如項目161之經皮治療系統，該經皮治療系統在168小時測試期間提供1.5μg/cm2-hr或更高之在Franz擴散槽中以皮原節人類皮膚測量的平均累積皮膚滲透率。
166.如項目1至160中任一項之經皮治療系統，其中丁基原啡因以丁基原啡因底質之形式存在，且該經皮治療系統在168小時測試期間提供約1.2μg/cm2-hr至約4μg/cm2-hr之在Franz擴散槽中以皮原節人類皮膚測量的平均累積皮膚滲透率。
167.如項目166之經皮治療系統，該經皮治療系統在168小時測試期間提供約1.3μg/cm2-hr至約4μg/cm2-hr之在Franz擴散槽中以皮原節人類皮膚測量的平均累積皮膚滲透率。
168.如項目166之經皮治療系統，該經皮治療系統在168小時測試期間提供約1.4μg/cm2-hr至約4μg/cm2-hr之在Franz擴散槽中以皮原節人類皮膚測量的平均累積皮膚滲透率。
169.如項目166之經皮治療系統，該經皮治療系統在168小時測試期間提供約1.5μg/cm2-hr至約2μg/cm2-hr之在Franz擴散槽中以皮原節人類皮膚測量的平均累積皮膚滲透率。
170.如項目1至169中任一項之經皮治療系統，其中丁基原啡因以丁基原啡因底質之形式存在且該經皮治療系統在168小時之時間期間提供超過185μg/cm2之在Franz擴散槽中以皮原節人類皮膚測量的丁基原啡因底質之累積 釋放率。
171.如項目170之經皮治療系統，該經皮治療系統在168小時之時間期間提供超過200μg/cm2之在Franz擴散槽中以皮原節人類皮膚測量的丁基原啡因底質之累積釋放率。
172.如項目170之經皮治療系統，該經皮治療系統在168小時之時間期間提供超過220μg/cm2之在Franz擴散槽中以皮原節人類皮膚測量的丁基原啡因底質之累積釋放率。
173.如項目170之經皮治療系統，該經皮治療系統在168小時之時間期間提供超過235μg/cm2之在Franz擴散槽中以皮原節人類皮膚測量的丁基原啡因底質之累積釋放率。
174.如項目170之經皮治療系統，該經皮治療系統在168小時之時間期間提供超過250μg/cm2之在Franz擴散槽中以皮原節人類皮膚測量的丁基原啡因底質之累積釋放率。
175.如項目1至169中任一項之經皮治療系統，其中丁基原啡因以丁基原啡因底質之形式存在且該經皮治療系統在168小時之時間期間提供約200μg/cm2至約400μg/cm2之在Franz擴散槽中以皮原節人類皮膚測量的丁基原啡因底質之累積釋放率。
176.如項目175之經皮治療系統，該經皮治療系統在168小時之時間期間提供約220μg/cm2至約350μg/cm2之 在Franz擴散槽中以皮原節人類皮膚測量的丁基原啡因底質之累積釋放率。
177.如項目175之經皮治療系統，該經皮治療系統在168小時之時間期間提供約235μg/cm2至約300μg/cm2之在Franz擴散槽中以皮原節人類皮膚測量的丁基原啡因底質之累積釋放率。
178.如項目175之經皮治療系統，該經皮治療系統在168小時之時間期間提供約250μg/cm2至約300μg/cm2之在Franz擴散槽中以皮原節人類皮膚測量的丁基原啡因底質之累積釋放率。
179.如項目1至178中任一項之經皮治療系統，其中丁基原啡因以丁基原啡因底質之形式存在，且該經皮治療系統提供以下之在Franz擴散槽中以皮原節人類皮膚測量的丁基原啡因底質之非累積釋放率在前8小時中為1μg/cm2至10μg/cm2，在第8小時至第24小時為10μg/cm2至60μg/cm2，在第24小時至第32小時為10μg/cm2至60μg/cm2，在第32小時至第48小時為30μg/cm2至100μg/cm2，在第48小時至第72小時為40μg/cm2至120μg/cm2，在第72小時至第144小時為50μg/cm2至150μg/cm2，及在第144小時至第168小時為10μg/cm2至50 μg/cm2。
180.如項目179之經皮治療系統，該經皮治療系統提供以下之在Franz擴散槽中以皮原節人類皮膚測量的丁基原啡因底質之非累積釋放率在前8小時中為1μg/cm2至6μg/cm2，在第8小時至第24小時為15μg/cm2至50μg/cm2，在第24小時至第32小時為15μg/cm2至50μg/cm2，在第32小時至第48小時為40μg/cm2至80μg/cm2，在第48小時至第72小時為50μg/cm2至100μg/cm2，在第72小時至第144小時為60μg/cm2至120μg/cm2，及在第144小時至第168小時為15μg/cm2至40μg/cm2。
181.如項目179之經皮治療系統，該經皮治療系統提供以下之在Franz擴散槽中以皮原節人類皮膚測量的丁基原啡因底質之非累積釋放率在前8小時中為1μg/cm2至4μg/cm2，在第8小時至第24小時為20μg/cm2至40μg/cm2，在第24小時至第32小時為20μg/cm2至40μg/cm2，在第32小時至第48小時為40μg/cm2至60μg/cm2，在第48小時至第72小時為50μg/cm2至80μg/cm2，在第72小時至第144小時為60μg/cm2至100μg/cm2，及 在第144小時至第168小時為15μg/cm2至30μg/cm2。
182.一種經皮治療系統，其包含含有丁基原啡因之自黏層結構，該自黏層結構包含A)丁基原啡因不可滲透之背襯層，及B)在該丁基原啡因不可滲透之背襯層上之含有丁基原啡因之基質層，該基質層包含a)聚合物底質，b)丁基原啡因，及c)選自由以下所組成之群組的羧酸：油酸、亞麻油酸、次亞麻油酸、4-酮戊酸及其混合物，其量足以使該丁基原啡因溶解於其中而形成混合物，且該羧酸丁基原啡因混合物形成在該聚合物底質中之分散沉積物，及C)在該含有丁基原啡因之基質層上的皮膚接觸層，其包含以聚合物為底質之壓敏性黏著劑，及隨意地其中該含有丁基原啡因之自黏層結構含有的該丁基原啡因之量少於0.8mg/cm2丁基原啡因底質或等莫耳量的其藥學上可接受之鹽，且其中以含有丁基原啡因之基質層的初始組成之乾燥重量計，該含有丁基原啡因之自黏層結構含有多於9%之4-酮戊酸。
183.一種經皮治療系統，其包含含有丁基原啡因底質之自黏層結構，該自黏層結構包含 A)丁基原啡因底質不可滲透之背襯層，及B)在該丁基原啡因底質不可滲透之背襯層上之含有丁基原啡因底質之基質層，該基質層包含a)包含聚矽氧烷之以聚合物為底質之壓敏性黏著劑，b)丁基原啡因底質，及c)4-酮戊酸，其量足以使該丁基原啡因底質溶解於其中而形成混合物，且該4-酮戊酸丁基原啡因底質混合物形成在該壓敏性黏著劑中之分散沉積物，及C)在該含有丁基原啡因底質之基質層上的皮膚接觸層，其包含含有聚丙烯酸酯的以聚合物為底質之壓敏性黏著劑，其中該含有丁基原啡因底質之自黏層結構含有少於0.8mg/cm2之量的該丁基原啡因底質。
184.一種經皮治療系統，其包含用於丁基原啡因經皮投予之丁基原啡因，其係選自：第一經皮治療系統，其含有之該丁基原啡因的量為約1mg至約4mg之丁基原啡因底質或等莫耳量的其藥學上可接受之鹽，且提供超過4.8cm2至約8cm2之釋放區域尺寸，且在單一劑量投予給受試對象族群之後在約168小時之投予期間提供超過7,000pg.hr/ml的平均AUCt；及第二經皮治療系統，其含有之該丁基原啡因的量為約3.5mg至約8mg之丁基原啡因底質或等莫耳量的其藥學 上可接受之鹽，且提供超過9.5cm2至約15cm2之釋放區域尺寸，且在單一劑量投予給受試對象族群之後在約168小時之投予期間提供超過14,000pg.hr/ml的平均AUCt；及第三經皮治療系統，其含有之該丁基原啡因的量為約6.5mg至約16mg之丁基原啡因底質或等莫耳量的其藥學上可接受之鹽，且提供超過19cm2至約30cm2之釋放區域尺寸，且在單一劑量投予給受試對象族群之後在約168小時之投予期間提供超過28,000pg.hr/ml的平均AUCt；及第四經皮治療系統，其含有之該丁基原啡因的量為約11.5mg至約24mg之丁基原啡因底質或等莫耳量的其藥學上可接受之鹽，且提供超過28.5cm2至約45cm2之釋放區域尺寸，且在單一劑量投予給受試對象族群之後在約168小時之投予期間提供超過42,000pg.hr/ml的平均AUCt；及第五經皮治療系統，其含有之該丁基原啡因的量為約15mg至約32mg之丁基原啡因底質或等莫耳量的其藥學上可接受之鹽，且提供超過38cm2至約60cm2之釋放區域尺寸，且在單一劑量投予給受試對象族群之後在約168小時之投予期間提供超過62,000pg.hr/ml的平均AUCt。
185.如項目184之經皮治療系統，其中第一經皮治療系統，其含有之該丁基原啡因的量為約1mg至約3.5mg之丁基原啡因底質或等莫耳量的其藥學 上可接受之鹽，且提供約5cm2至約7cm2之釋放區域尺寸；及第二經皮治療系統，其含有之該丁基原啡因的量為約3.5mg至約7mg之丁基原啡因底質或等莫耳量的其藥學上可接受之鹽，且提供約10cm2至約13cm2之釋放區域尺寸；及第三經皮治療系統，其含有之該丁基原啡因的量為約6.5mg至約14mg之丁基原啡因底質或等莫耳量的其藥學上可接受之鹽，且提供約20cm2至約26cm2之釋放區域尺寸；及第四經皮治療系統，其含有之該丁基原啡因的量為約11.5mg至約21mg之丁基原啡因底質或等莫耳量的其藥學上可接受之鹽，且提供約30cm2至約39cm2之釋放區域尺寸；及第五經皮治療系統，其含有之該丁基原啡因的量為約15mg至約28mg之丁基原啡因底質或等莫耳量的其藥學上可接受之鹽，且提供約40cm2至約52cm2之釋放區域尺寸。
186.如項目184之經皮治療系統，其中第一經皮治療系統，其含有之該丁基原啡因的量為約1mg至約3mg之丁基原啡因底質或等莫耳量的其藥學上可接受之鹽，且提供約5cm2至約6cm2之釋放區域尺寸；及第二經皮治療系統，其含有之該丁基原啡因的量為約 3.5mg至約6mg之丁基原啡因底質或等莫耳量的其藥學上可接受之鹽，且提供約10cm2至約12cm2之釋放區域尺寸；及第三經皮治療系統，其含有之該丁基原啡因的量為約6.5mg至約12mg之丁基原啡因底質或等莫耳量的其藥學上可接受之鹽，且提供約20cm2至約24cm2之釋放區域尺寸；及第四經皮治療系統，其含有之該丁基原啡因的量為約12.5mg至約18mg之丁基原啡因底質或等莫耳量的其藥學上可接受之鹽，且提供約30cm2至約36cm2之釋放區域尺寸；及第五經皮治療系統，其含有之該丁基原啡因的量為約18.5mg至約24mg之丁基原啡因底質或等莫耳量的其藥學上可接受之鹽，且提供約40cm2至約48cm2之釋放區域尺寸。
187.如項目184至186中任一項之經皮治療系統，其中該第一經皮治療系統在單一劑量投予給受試對象族群之後在約168小時之投予期間提供超過8,000pg.hr/ml的平均AUCt；及該第二經皮治療系統在單一劑量投予給受試對象族群之後在約168小時之投予期間提供超過16,000pg.hr/ml的平均AUCt；及該第三經皮治療系統在單一劑量投予給受試對象族群 之後在約168小時之投予期間提供超過32,000pg.hr/ml的平均AUCt；及該第四經皮治療系統在單一劑量投予給受試對象族群之後在約168小時之投予期間提供超過48,000pg.hr/ml的平均AUCt；及該第五經皮治療系統在單一劑量投予給受試對象族群之後在約168小時之投予期間提供超過64,000pg.hr/ml的平均AUCt。
188.一種經皮治療系統之套組，其包括至少兩個選自如項目184至187中任一項的該第一、第二、第三、第四及第五經皮治療系統之經皮治療系統。
189.如項目1至188中任一項之經皮治療系統，其係藉由將該經皮治療系統施用於病患之皮膚上7天而用於治療病患疼痛的方法。
190.如項目189之經皮治療系統，其係藉由將該經皮治療系統施用於病患之皮膚上168小時。
191.一種治療病患疼痛的方法，其係藉由將如項目1至188中任一項之經皮治療系統施用於病患之皮膚上7天。
192.一種治療病患疼痛的方法，其係藉由將如項目1至188中任一項之經皮治療系統施用於病患之皮膚上168小時。
193.一種製造如項目1至190中任一項之用於經皮投予丁基原啡因的經皮治療系統之方法，其包括以下步驟 1.提供含有丁基原啡因之組成物，其包含a)聚合物b)丁基原啡因底質或其藥學上可接受之鹽c)羧酸，及d)溶劑；2.以提供所欲之塗層乾燥重量的量將該含有丁基原啡因之組成物塗覆於薄膜上，3.乾燥該經塗覆之含有丁基原啡因之組成物以提供具有所欲之塗層乾燥重量的含有丁基原啡因之基質層，4.將該含有丁基原啡因之基質層層合至背襯層，5.提供包含以聚合物為底質之壓敏性黏著劑的黏著劑組成物，6.以提供所欲之塗層乾燥重量的量將該黏著劑組成物塗覆於薄膜上，7.乾燥該經塗覆之黏著劑組成物以提供具有所欲之塗層乾燥重量的皮膚接觸層，8.從步驟4之該含有丁基原啡因之基質層移除該膜，且將該含有丁基原啡因之基質層層合至步驟7之該皮膚接觸層，以提供含有丁基原啡因之自黏層結構，9.從該含有丁基原啡因之自黏層結構衝壓出具有所欲釋放區域的個別系統，及10.隨意地對該等個別系統黏附亦包含背襯層之無活 性劑的自黏層結構及大於該含有丁基原啡因之自黏層結構的該等個別系統之無活性劑的壓敏性黏著劑層。
194.一種具有二至五個不同用於經皮投予丁基原啡因之經皮治療系統的套組，該等經皮治療系統係選自五種不同經皮治療系統(第一、第二、第三、第四及第五經皮治療系統)，這五種不同經皮治療系統各包含含有丁基原啡因之自黏層結構，該自黏層結構包含A)丁基原啡因不可滲透之背襯層，及B)在該丁基原啡因不可滲透之背襯層上之含有丁基原啡因之基質層，該基質層包含a)聚合物底質，b)丁基原啡因，及c)選自由以下所組成之群組的羧酸：油酸、亞麻油酸、次亞麻油酸、4-酮戊酸及其混合物，其量足以使該丁基原啡因溶解於其中而形成混合物，且該羧酸丁基原啡因混合物形成在該聚合物底質中之分散沉積物，及C)在該含有丁基原啡因之基質層上的皮膚接觸層，其包含以聚合物為底質之壓敏性黏著劑，及隨意地其中該含有丁基原啡因之自黏層結構含有的該丁基原啡因之量少於0.8mg/cm2丁基原啡因底質或等莫耳量的其藥學上可接受之鹽，且其中 第一經皮治療系統，其含有之該丁基原啡因的量為約1mg至約4mg之丁基原啡因底質或等莫耳量的其藥學上可接受之鹽，且提供之該含有丁基原啡因之基質層的尺寸提供超過4.8cm2至約8cm2之釋放區域；第二經皮治療系統，其含有之該丁基原啡因的量為約3.5mg至約8mg之丁基原啡因底質或等莫耳量的其藥學上可接受之鹽，且提供之該含有丁基原啡因之基質層的尺寸提供超過9.5cm2至約15cm2之釋放區域；及第三經皮治療系統，其含有之該丁基原啡因的量為約6.5mg至約16mg之丁基原啡因底質或等莫耳量的其藥學上可接受之鹽，且提供之該含有丁基原啡因之基質層的尺寸提供超過19cm2至約30cm2之釋放區域；第四經皮治療系統，其含有之該丁基原啡因的量為約11.5mg至約24mg之丁基原啡因底質或等莫耳量的其藥學上可接受之鹽，且提供之該含有丁基原啡因之基質層的尺寸提供超過28.5cm2至約45cm2之釋放區域；第五經皮治療系統，其含有之該丁基原啡因的量為約15mg至約32mg之丁基原啡因底質或等莫耳量的其藥學上可接受之鹽，且提供之該含有丁基原啡因之基質層的尺寸提供超過38cm2至約60cm2之釋放區域，其中這五種不同經皮治療系統從該第一至該第五經皮治療系統具有愈來愈大之釋放區域及愈來愈高之丁基原啡因的量。
195.如項目194之套組，其中第一經皮治療系統，其含有之該丁基原啡因的量為約 1mg至約3.5mg之丁基原啡因底質或等莫耳量的其藥學上可接受之鹽，且提供之該含有丁基原啡因之基質層的尺寸提供約5cm2至約7cm2之釋放區域；第二經皮治療系統，其含有之該丁基原啡因的量為約3.5mg至約7mg之丁基原啡因底質或等莫耳量的其藥學上可接受之鹽，且提供之該含有丁基原啡因之基質層的尺寸提供約10cm2至約13cm2之釋放區域；及第三經皮治療系統，其含有之該丁基原啡因的量為約6.5mg至約14mg之丁基原啡因底質或等莫耳量的其藥學上可接受之鹽，且提供之該含有丁基原啡因之基質層的尺寸提供約20cm2至約26cm2之釋放區域；及第四經皮治療系統，其含有之該丁基原啡因的量為約11.5mg至約21mg之丁基原啡因底質或等莫耳量的其藥學上可接受之鹽，且提供之該含有丁基原啡因之基質層的尺寸提供約30cm2至約39cm2之釋放區域；及第五經皮治療系統，其含有之該丁基原啡因的量為約15mg至約28mg之丁基原啡因底質或等莫耳量的其藥學上可接受之鹽，且提供之該含有丁基原啡因之基質層的尺寸提供約40cm2至約52cm2之釋放區域。
196.如項目194之套組，其中第一經皮治療系統，其含有之該丁基原啡因的量為約1mg至約3mg之丁基原啡因底質或等莫耳量的其藥學上可接受之鹽，且提供之該含有丁基原啡因之基質層的尺寸提供約5cm2至約6cm2之釋放區域； 第二經皮治療系統，其含有之該丁基原啡因的量為約3.5mg至約6mg之丁基原啡因底質或等莫耳量的其藥學上可接受之鹽，且提供之該含有丁基原啡因之基質層的尺寸提供約10cm2至約12cm2之釋放區域；及第三經皮治療系統，其含有之該丁基原啡因的量為約6.5mg至約12mg之丁基原啡因底質或等莫耳量的其藥學上可接受之鹽，且提供之該含有丁基原啡因之基質層的尺寸提供約20cm2至約24cm2之釋放區域；及第四經皮治療系統，其含有之該丁基原啡因的量為約12.5mg至約18mg之丁基原啡因底質或等莫耳量的其藥學上可接受之鹽，且提供之該含有丁基原啡因之基質層的尺寸提供約30cm2至約36cm2之釋放區域；及第五經皮治療系統，其含有之該丁基原啡因的量為約18.5mg至約24mg之丁基原啡因底質或等莫耳量的其藥學上可接受之鹽，且提供之該含有丁基原啡因之基質層的尺寸提供約40cm2至約48cm2之釋放區域。
197.一種選自如項目194至196中任一項的套組之經皮治療系統，其係藉由將該選定的經皮治療系統施用於病患之皮膚上7天而用於治療病患疼痛的方法。
198.一種治療病患疼痛的方法，其係藉由將選自如項目194至196中任一項之套組的經皮治療系統施用於病患之皮膚上7天。

Claims (47)

  1. 一種藉由施用用於在病患皮膚上經皮投予丁基原啡因7天之經皮治療系統之治療病患疼痛的方法，該經皮治療系統包含含有丁基原啡因之自黏層結構，該自黏層結構包含A)丁基原啡因不可滲透之背襯層，及B)在該丁基原啡因不可滲透之背襯層上之含有丁基原啡因之基質層，該基質層包含a)聚合物底質，b)丁基原啡因，及c)選自由以下所組成之群組的羧酸：油酸、亞麻油酸、次亞麻油酸、4-酮戊酸及其混合物，其量足以使該丁基原啡因溶解於其中而形成混合物，且該羧酸丁基原啡因混合物形成在該聚合物底質中之分散沉積物，及C)在該含有丁基原啡因之基質層上的皮膚接觸層，其包含以聚合物為底質之壓敏性黏著劑，及隨意地其中該含有丁基原啡因之自黏層結構含有的該丁基原啡因之量少於0.8mg/cm2丁基原啡因底質或等莫耳量的其藥學上可接受之鹽。
  2. 如申請專利範圍第1項之治療疼痛的方法，該經皮治療系統中所含之該丁基原啡因的量為約1mg至約4mg之丁基原啡因底質或等莫耳量的其藥學上可接受之鹽，或約3.5mg至約8mg之丁基原啡因底質或等莫耳量的 其藥學上可接受之鹽，或約6.5mg至約16mg之丁基原啡因底質或等莫耳量的其藥學上可接受之鹽，或約11.5mg至約24mg之丁基原啡因底質或等莫耳量的其藥學上可接受之鹽，或約15mg至約32mg之丁基原啡因底質或等莫耳量的其藥學上可接受之鹽。
  3. 如申請專利範圍第1或2項之治療疼痛的方法，該提供釋放區域之含有丁基原啡因之基質層的尺寸為超過4.8cm2至約8cm2，或超過9.5cm2至約15cm2，或超過19cm2至約30cm2，或超過28.5cm2至約45cm2，或超過38cm2至約60cm2。
  4. 如申請專利範圍第1項之治療疼痛的方法，該經皮治療系統中所含之丁基原啡因的量為約1mg至約4mg之丁基原啡因底質或等莫耳量的其藥學上可接受之鹽，且該提供釋放區域之含有丁基原啡因之基質層的尺寸為超過超過4.8cm2至約8cm2。
  5. 如申請專利範圍第4項之治療疼痛的方法，該經皮治療系統在單一劑量投予給受試對象族群之後在約168小時之投予期間提供超過7,000pg.hr/ml的平均AUCt。
  6. 如申請專利範圍第4或5項之治療疼痛的方法，該經皮治療系統在約168小時之投予期間提供約5μg/hr之 標稱平均釋放率。
  7. 如申請專利範圍第1項之治療疼痛的方法，該經皮治療系統中所含之丁基原啡因的量為約3.5mg至約8mg之丁基原啡因底質或等莫耳量的其藥學上可接受之鹽，且該提供釋放區域之含有丁基原啡因之基質層的尺寸為超過9.5cm2至約15cm2。
  8. 如申請專利範圍第7項之治療疼痛的方法，該經皮治療系統在單一劑量投予給受試對象族群之後在約168小時之投予期間提供超過14,000pg.hr/ml的平均AUCt。
  9. 如申請專利範圍第7或8項之治療疼痛的方法，該經皮治療系統在約168小時之投予期間提供約10μg/hr之標稱平均釋放率。
  10. 如申請專利範圍第1項之治療疼痛的方法，該經皮治療系統中所含之丁基原啡因的量為約6.5mg至約16mg之丁基原啡因底質或等莫耳量的其藥學上可接受之鹽，且該提供釋放區域之含有丁基原啡因之基質層的尺寸為超過19cm2至約30cm2。
  11. 如申請專利範圍第10項之治療疼痛的方法，該經皮治療系統在單一劑量投予給受試對象族群之後在約168小時之投予期間提供超過28,000pg.hr/ml的平均AUCt。
  12. 如申請專利範圍第10或11項之治療疼痛的方法，該經皮治療系統在約168小時之投予期間提供約20μg/hr之標稱平均釋放率。
  13. 如申請專利範圍第1項之治療疼痛的方法，該經 皮治療系統中所含之丁基原啡因的量為約11.5mg至約24mg之丁基原啡因底質或等莫耳量的其藥學上可接受之鹽，且該提供釋放區域之含有丁基原啡因之基質層的尺寸為超過28.5cm2至約45cm2。
  14. 如申請專利範圍第13項之治療疼痛的方法，該經皮治療系統在單一劑量投予給受試對象族群之後在約168小時之投予期間提供超過42,000pg.hr/ml的平均AUCt。
  15. 如申請專利範圍第13或14項之治療疼痛的方法，該經皮治療系統在約168小時之投予期間提供約30μg/hr之標稱平均釋放率。
  16. 如申請專利範圍第1項之治療疼痛的方法，該經皮治療系統中所含之丁基原啡因的量為約15mg至約32mg之丁基原啡因底質或等莫耳量的其藥學上可接受之鹽，且該提供釋放區域之含有丁基原啡因之基質層的尺寸為超過38cm2至約60cm2。
  17. 如申請專利範圍第16項之治療疼痛的方法，該經皮治療系統在單一劑量投予給受試對象族群之後在約168小時之投予期間提供超過62,000pg.hr/ml的平均AUCt。
  18. 如申請專利範圍第16或17項之治療疼痛的方法，該經皮治療系統在約168小時之投予期間提供約40μg/hr之標稱平均釋放率。
  19. 如申請專利範圍第1至18項中之任一項之治療疼痛的方法，該經皮治療系統在單一劑量投予給受試對象族群之後提供約72小時至約132小時之算術平均tmax。
  20. 如申請專利範圍第1至19項中任一項之治療疼痛的方法，其中該丁基原啡因係以丁基原啡因底質的形式存在。
  21. 如申請專利範圍第1至20項中任一項之治療疼痛的方法，其中該羧酸為4-酮戊酸。
  22. 如申請專利範圍第1至21項中任一項之治療疼痛的方法，其中該丁基原啡因係以丁基原啡因底質的形式存在，且該羧酸為4-酮戊酸。
  23. 如申請專利範圍第22項之治療疼痛的方法，以該丁基原啡因底質之數量%計，該含有丁基原啡因之自黏層結構含有為相同數量%的丁基原啡因底質及4-酮戊酸。
  24. 如申請專利範圍第22項之治療疼痛的方法，以該丁基原啡因底質之數量%計，該含有丁基原啡因之自黏層結構含有的丁基原啡因底質之數量%少於4-酮戊酸之數量%。
  25. 如申請專利範圍第1至24項中任一項之治療疼痛的方法，該含有丁基原啡因之基質層係以少於8mg/cm2之乾燥重量塗覆。
  26. 如申請專利範圍第1至25項中任一項之治療疼痛的方法，其中該聚合物底質為以聚合物為底質之壓敏性黏著劑。
  27. 如申請專利範圍第1至26項中任一項之治療疼痛的方法，其中該聚合物底質為包含聚矽氧烷或聚異丁烯的以聚合物為底質之壓敏性黏著劑。
  28. 如申請專利範圍第1至27項中任一項之治療疼痛的方法，其中該丁基原啡因以丁基原啡因底質之形式存在，該羧酸為4-酮戊酸，且該聚合物底質為包含聚矽氧烷的以聚合物為底質之壓敏性黏著劑。
  29. 如申請專利範圍第1至28項中任一項之治療疼痛的方法，其中該皮膚接觸層包含含有聚丙烯酸酯的以聚合物為底質之壓敏性黏著劑。
  30. 如申請專利範圍第1至29項中任一項之治療疼痛的方法，其中該丁基原啡因以丁基原啡因底質之形式存在，該羧酸為4-酮戊酸，該聚合物底質為包含聚矽氧烷的以聚合物為底質之壓敏性黏著劑，且該皮膚接觸層包含含有聚丙烯酸酯之以聚合物為底質之壓敏性黏著劑。
  31. 如申請專利範圍第1至30項中任一項之治療疼痛的方法，該含有丁基原啡因之自黏層結構係黏附至較大無活性劑的自黏層結構，以加強該整體經皮治療系統的黏著性質。
  32. 如申請專利範圍第31項之治療疼痛的方法，該無活性劑的自黏層結構包含丁基原啡因不可滲透之背襯層及包含聚丙烯酸酯之壓敏性黏著劑的無活性劑之壓敏性黏著劑層。
  33. 如申請專利範圍第1至32項中任一項之治療疼痛的方法，其中丁基原啡因以丁基原啡因底質之形式存在，且該經皮治療系統在168小時測試期間提供超過1.1μg/cm2-hr之在Franz擴散槽中以皮原節人類皮膚 (dermatomed human skin)測量的平均累積皮膚滲透率。
  34. 如申請專利範圍第1至33項中任一項之治療疼痛的方法，其中丁基原啡因以丁基原啡因底質之形式存在且該經皮治療系統在168小時之時間期間提供超過185μg/cm2之在Franz擴散槽中以皮原節人類皮膚測量的丁基原啡因底質之累積釋放。
  35. 如申請專利範圍第1至34項中任一項之治療疼痛的方法，其中丁基原啡因以丁基原啡因底質之形式存在，且該經皮治療系統提供以下之在Franz擴散槽中以皮原節人類皮膚測量的丁基原啡因底質之非累積釋放在前8小時中為1μg/cm2至10μg/cm2，在第8小時至第24小時為10μg/cm2至60μg/cm2，在第24小時至第32小時為10μg/cm2至60μg/cm2，在第32小時至第48小時為30μg/cm2至100μg/cm2，在第48小時至第72小時為40μg/cm2至120μg/cm2，在第72小時至第144小時為50μg/cm2至150μg/cm2，及在第144小時至第168小時為10μg/cm2至50μg/cm2。
  36. 一種藉由施用用於在病患皮膚上經皮投予丁基原啡因底質7天之經皮治療系統之治療病患疼痛的方法，該經皮治療系統包含含有丁基原啡因底質之自黏層結構，該 自黏層結構包含A)丁基原啡因底質不可滲透之背襯層，及B)在該丁基原啡因底質不可滲透之背襯層上之含有丁基原啡因底質之基質層，該基質層包含a)包含聚矽氧烷之以聚合物為底質之壓敏性黏著劑，b)丁基原啡因底質，及c)4-酮戊酸，其量足以使該丁基原啡因底質溶解於其中而形成混合物，且該4-酮戊酸丁基原啡因底質混合物形成在該壓敏性黏著劑中之分散沉積物，及C)在該含有丁基原啡因底質之基質層上的皮膚接觸層，其包含含有聚丙烯酸酯的以聚合物為底質之壓敏性黏著劑，及隨意地其中該含有丁基原啡因底質之自黏層結構含有少於0.8mg/cm2之量的該丁基原啡因底質。
  37. 一種經皮治療系統，其包含用於丁基原啡因經皮投予之丁基原啡因，其係選自：第一經皮治療系統，其含有之該丁基原啡因的量為約1mg至約4mg之丁基原啡因底質或等莫耳量的其藥學上可接受之鹽，且提供超過4.8cm2至約8cm2之釋放區域尺寸，且在單一劑量投予給受試對象族群之後在約168小時之投予期間提供超過7,000pg.hr/ml的平均AUCt；及第二經皮治療系統，其含有之該丁基原啡因的量為約 3.5mg至約8mg之丁基原啡因底質或等莫耳量的其藥學上可接受之鹽，且提供超過9.5cm2至約15cm2之釋放區域尺寸，且在單一劑量投予給受試對象族群之後在約168小時之投予期間提供超過14,000pg.hr/ml的平均AUCt；及第三經皮治療系統，其含有之該丁基原啡因的量為約6.5mg至約16mg之丁基原啡因底質或等莫耳量的其藥學上可接受之鹽，且提供超過19cm2至約30cm2之釋放區域尺寸，且在單一劑量投予給受試對象族群之後在約168小時之投予期間提供超過28,000pg.hr/ml的平均AUCt；及第四經皮治療系統，其含有之該丁基原啡因的量為約11.5mg至約24mg之丁基原啡因底質或等莫耳量的其藥學上可接受之鹽，且提供超過28.5cm2至約45cm2之釋放區域尺寸，且在單一劑量投予給受試對象族群之後在約168小時之投予期間提供超過42,000pg.hr/ml的平均AUCt；及第五經皮治療系統，其含有之該丁基原啡因的量為約15mg至約32mg之丁基原啡因底質或等莫耳量的其藥學上可接受之鹽，且提供超過38cm2至約60cm2之釋放區域尺寸，且在單一劑量投予給受試對象族群之後在約168小時之投予期間提供超過62,000pg.hr/ml的平均AUCt。
  38. 一種經皮治療系統，其包含用於丁基原啡因經皮投予之丁基原啡因，其係選自： 第一經皮治療系統，其含有之該丁基原啡因的量為約1mg至約4mg之丁基原啡因底質或等莫耳量的其藥學上可接受之鹽，且提供超過4.8cm2至約8cm2之釋放區域尺寸，且在約168小時之投予期間提供約5μg/hr之標稱平均釋放率；及第二經皮治療系統，其含有之該丁基原啡因的量為約3.5mg至約8mg之丁基原啡因底質或等莫耳量的其藥學上可接受之鹽，且提供超過9.5cm2至約15cm2之釋放區域尺寸，且在約168小時之投予期間提供約10μg/hr之標稱平均釋放率；及第三經皮治療系統，其含有之該丁基原啡因的量為約6.5mg至約16mg之丁基原啡因底質或等莫耳量的其藥學上可接受之鹽，且提供超過19cm2至約30cm2之釋放區域尺寸，且在約168小時之投予期間提供約20μg/hr之標稱平均釋放率；及第四經皮治療系統，其含有之該丁基原啡因的量為約11.5mg至約24mg之丁基原啡因底質或等莫耳量的其藥學上可接受之鹽，且提供超過28.5cm2至約45cm2之釋放區域尺寸，且在約168小時之投予期間提供約30μg/hr之標稱平均釋放率；及第五經皮治療系統，其含有之該丁基原啡因的量為約15mg至約32mg之丁基原啡因底質或等莫耳量的其藥學上可接受之鹽，且提供超過38cm2至約60cm2之釋放區域尺寸，且在約168小時之投予期間提供約40μg/hr之標 稱平均釋放率。
  39. 如申請專利範圍第37或38項之經皮治療系統，其在該釋放區域中含有的該丁基原啡因之量少於0.8mg/cm2之丁基原啡因底質或等莫耳量的其藥學上可接受之鹽。
  40. 一種經皮治療系統之套組，其包括至少兩個選自如申請專利範圍第37至39項中之任一項的該第一、第二、第三、第四及第五經皮治療系統之經皮治療系統。
  41. 一種治療病患疼痛的方法，其係藉由(1)針對該病患從如申請專利範圍第37至39項中之任一項的該第一、第二、第三、第四及第五經皮治療系統選擇適當經皮治療系統；及(2)將該選定的經皮治療系統施用於該病患之皮膚上7天。
  42. 一種用於經皮投予丁基原啡因之經皮治療系統，其包含含有丁基原啡因之自黏層結構，該自黏層結構包含A)丁基原啡因不可滲透之背襯層，及B)在該丁基原啡因不可滲透之背襯層上之含有丁基原啡因之基質層，該基質層包含a)聚合物底質，b)丁基原啡因，及c)選自由以下所組成之群組的羧酸：油酸、亞麻油酸、次亞麻油酸、4-酮戊酸及其混合物，其量足以使該丁基原啡因溶解於其中而 形成混合物，且該羧酸丁基原啡因混合物形成在該聚合物底質中之分散沉積物，及C)在該含有丁基原啡因之基質層上的皮膚接觸層，其包含以聚合物為底質之壓敏性黏著劑，及隨意地其中該含有丁基原啡因之自黏層結構含有的該丁基原啡因之量少於0.8mg/cm2丁基原啡因底質或等莫耳量的其藥學上可接受之鹽，其係藉由將該經皮治療系統施用於病患之皮膚上7天而用於治療病患疼痛的方法。
  43. 一種製造如申請專利範圍第42項之用於經皮投予丁基原啡因的經皮治療系統之方法，其包括以下步驟(1)提供含有丁基原啡因之組成物，其包含a)聚合物b)丁基原啡因底質或其藥學上可接受之鹽c)羧酸，及d)溶劑(2)以提供所欲之塗層乾燥重量的量將該含有丁基原啡因之組成物塗覆於薄膜上，(3)乾燥該經塗覆之含有丁基原啡因之組成物以提供具有所欲之塗層乾燥重量的含有丁基原啡因之基質層，(4)將該含有丁基原啡因之基質層層合至背襯層，(5)提供包含以聚合物為底質之壓敏性黏著劑的黏著劑組成物， (6)以提供所欲之塗層乾燥重量的量將該黏著劑組成物塗覆於薄膜上，(7)乾燥該經塗覆之黏著劑組成物以提供具有所欲之塗層乾燥重量的皮膚接觸層，(8)從步驟4之該含有丁基原啡因之基質層移除該膜，且將該含有丁基原啡因之基質層層合至步驟7之該皮膚接觸層，以提供含有丁基原啡因之自黏層結構，(9)從該含有丁基原啡因之自黏層結構衝壓出具有所欲釋放區域的個別系統，及(10)隨意地對該等個別系統黏附亦包含背襯層之無活性劑的自黏層結構及大於該含有丁基原啡因之自黏層結構的該等個別系統之無活性劑的壓敏性黏著劑層。
  44. 一種具有二至五個不同用於經皮投予丁基原啡因之經皮治療系統的套組，該等經皮治療系統係選自五種不同經皮治療系統(第一、第二、第三、第四及第五經皮治療系統)，這五種不同經皮治療系統各包含含有丁基原啡因之自黏層結構，該自黏層結構包含A)丁基原啡因不可滲透之背襯層，及B)在該丁基原啡因不可滲透之背襯層上之含有丁基原啡因之基質層，該基質層包含a)聚合物底質，b)丁基原啡因，及 c)選自由以下所組成之群組的羧酸：油酸、亞麻油酸、次亞麻油酸、4-酮戊酸及其混合物，其量足以使該丁基原啡因溶解於其中而形成混合物，且該羧酸丁基原啡因混合物形成在該聚合物底質中之分散沉積物，及C)在該含有丁基原啡因之基質層上的皮膚接觸層，其包含以聚合物為底質之壓敏性黏著劑，及隨意地其中該含有丁基原啡因之自黏層結構含有的該丁基原啡因之量少於0.8mg/cm2丁基原啡因底質或等莫耳量的其藥學上可接受之鹽，且其中該第一經皮治療系統提供之該含有丁基原啡因之基質層的尺寸提供超過4.8cm2至約8cm2之釋放區域；及該第二經皮治療系統提供之該含有丁基原啡因之基質層的尺寸提供超過9.5cm2至約15cm2之釋放區域；及該第三經皮治療系統提供之該含有丁基原啡因之基質層的尺寸提供超過19cm2至約30cm2之釋放區域；及該第四經皮治療系統提供之該含有丁基原啡因之基質層的尺寸提供超過28.5cm2至約45cm2之釋放區域；及該第五經皮治療系統提供之該含有丁基原啡因之基質層的尺寸提供超過38cm2至約60cm2之釋放區域，其中這五種不同經皮治療系統從該第一至該第五經皮治療系統具有愈來愈大之釋放區域。
  45. 如申請專利範圍第44項之套組，其中 該第一經皮治療系統含有之該丁基原啡因的量為約1mg至約4mg之丁基原啡因底質或等莫耳量的其藥學上可接受之鹽；及該第二經皮治療系統含有之該丁基原啡因的量為約3.5mg至約8mg之丁基原啡因底質或等莫耳量的其藥學上可接受之鹽；及該第三經皮治療系統含有之該丁基原啡因的量為約6.5mg至約16mg之丁基原啡因底質或等莫耳量的其藥學上可接受之鹽；及該第四經皮治療系統含有之該丁基原啡因的量為約11.5mg至約24mg之丁基原啡因底質或等莫耳量的其藥學上可接受之鹽；及該第五經皮治療系統含有之該丁基原啡因的量為約15mg至約32mg之丁基原啡因底質或等莫耳量的其藥學上可接受之鹽，其中這五種不同經皮治療系統從該第一至該第五經皮治療系統具有愈來愈多之丁基原啡因量。
  46. 一種治療病患疼痛的方法，其係藉由(1)針對該病患從如申請專利範圍第44或45項之套組選擇適當的經皮治療系統；及(2)將該選定的經皮治療系統施用於該病患之皮膚上7天。
  47. 一種選自如申請專利範圍第40、44及45項中之任一項的套組之經皮治療系統，其係藉由將該選定的經皮 治療系統施用於病患之皮膚上7天而用於治療病患疼痛的方法。
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