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TW201434837A - 螺環嗎啡喃及其用途 - Google Patents

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TW201434837A
TW201434837A TW102146082A TW102146082A TW201434837A TW 201434837 A TW201434837 A TW 201434837A TW 102146082 A TW102146082 A TW 102146082A TW 102146082 A TW102146082 A TW 102146082A TW 201434837 A TW201434837 A TW 201434837A
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TW
Taiwan
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group
alkyl
compound
independently selected
pharmaceutically acceptable
Prior art date
Application number
TW102146082A
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English (en)
Inventor
Laykea Tafesse
Mark Youngman
R Richard Goehring
Original Assignee
Purdue Pharma Lp
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Publication date
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Abstract

本發明係有關式I’-A之化合物□，且特別是有關式I-A之化合物□及其藥學上可接受之鹽類與溶劑化物，其中R1a至R5a、Y、Za係如說明書中所定義。本發明也有關式I’-A之化合物，特別是式I-A之化合物於治療對一或多種類鴉片受體的調控有反應之病症上的用途，或用作為合成中間物。本發明之一些化合物特別可用於治療疼痛。

Description

螺環嗎啡喃及其用途
本發明是在醫藥化學的領域內。本發明係關於新穎螺環嗎啡喃，其包括螺環乙內醯脲與尿素嗎啡喃，且包含這些化合物中之任一者的藥學組成物。本發明也關於製造螺環乙內醯脲與尿素嗎啡喃之方法，及其用途。
疼痛是患者尋求醫療諮詢與治療最常見的症狀。儘管急性疼痛通常是自限的，但慢性疼痛能持續3個月或更久且導致患者之性格、生活方式、體能狀況與整體生活品質的重大改變(K.M.Foley,Pain,in Cecil Textbook of Medicine 100-107,J.C.Bennett and F.Plum eds.,20th ed.1996)。
傳統上藉由投予非類鴉片止痛劑或類鴉片止痛劑來控制疼痛，該非類鴉片止痛劑例如阿斯匹林、三水楊酸膽鹼鎂、乙醯胺苯酚、異丁苯丙酸(ibuprofen)、非諾洛芬(fenoprofen)、二氟苯水楊酸(diflunisal)、或甲氧萘丙酸(naproxen)，而該類鴉片止痛劑例如嗎啡、 氫化嗎啡酮、美沙酮、羥甲左嗎喃(levorphanol)、芬太奴(fentanyl)、羥基可待酮(oxycodone)、羥基二氫嗎啡酮(oxymorphone)、或似普羅啡(buprenorphine)。
直到最近，有證據說明中樞神經系統(CNS)的類鴉片受體的三個主要分類，而每個主要分類均有亞類受體。這些受體分類以μ、δ與κ表示。當鴉片製劑對這些受體有高親合性但不是身體內生性時，進行研究以便識別且離析出這些受體的內生性配體。這些配體被識別出分別是胺多芬(endorphin)、胺卡芬(enkephalin)與強啡肽(dynorphin)。別的實驗業已識別出似類鴉片受體(ORL-1)的受體，其與已知的類鴉片受體分類有高度同源性。由於該受體不顯出藥理上的同源性，所以僅根據結構把此更新發現的受體分類為類鴉片受體。最初證實對μ、δ與κ受體有高親合性的非選擇性配體對ORL-1受體有低的親合性。此特徵及尚未發現的內生性配體之事實導出被命名為「孤兒受體」的ORL-1受體。
Kappa(κ)類鴉片受體促效劑業已被評估作為現行疼痛治療之止痛劑的替代品。中樞穿透性κ促效劑在基礎痛、炎性疼痛與神經性疼痛的傳統臨床前檢定上展現鎮痛效果(Vanderah et al.,J.Pharmacol.Exp.Ther.310：326-333(2004)；Negus et al.,Psychopharmacology(Berl)210：149-159(2010))。然而，中樞穿透性κ促效劑也會產生不良副作用，例如鎮 靜效果與造成精神錯亂的效果(Pande et al.,Clin.Neuropharmacol.19：92-97(1996)；Pande et al.,Clin.Neuropharmacol.19：451-456(1996)；與Wadenberg,CNS Drug Rev.9：187-198(2003))。
在全身性投予後，不容易穿過血腦障壁之類鴉片受體促效劑被限制在周圍而沒有散布到中樞神經系統內。這類化合物會藉由對周圍類鴉片受體(例如周圍κ-類鴉片受體)起作用而保留止痛的能力，但該化合物對於產生經中樞神經媒介的副作用之效能會減低。
有藉由對類鴉片受體起作用而產生影響的有效止痛劑的需要。也有藉由對周圍類鴉片受體起作用而產生影響的止痛劑的需要。也有藉由對中樞類鴉片受體起作用而產生影響的止痛劑的需要。也有藉由對κ-類鴉片受體起作用而產生影響的止痛劑的需要。也有藉由對周圍κ-類鴉片受體起作用而產生影響的止痛劑的需要。
一方面，本發明提出如下列式I’、V’、I-X、I’-A、V’-A、與I-A至X-A所示之化合物，與其藥學上可接受的鹽與溶劑化物，在本案中全部稱作「本發明之化合物」(每一者在以下逐個稱作「本發明之化合物」)。
另一方面，本發明提出本發明之化合物的用途，其係用作為合成中間物。
另一方面，本發明提出本發明之化合物的用 途，其係用作為一或多種類鴉片受體的調節劑。專一地說，本發明提出本發明之化合物的用途，其係用作為μ、δ、κ、與/或ORL-1類鴉片受體的調節劑，特別是μ與/或κ類鴉片受體之調節劑。
另一方面，本發明提出一種治療或預防患者之對一或多種類鴉片受體的調控有反應之病症的方法，該方法包含投予該患者有效量的本發明之化合物。
另一方面，本發明提出本發明之化合物的用途，其係用作為治療或預防疼痛的止痛劑；或用作為治療或預防酒精或藥物成癮戒斷症狀之藥劑；或用作為治療或預防成癮症之藥劑；或用作為治療搔癢症之藥劑；或用作為治療或預防便祕之藥劑；或用作為治療或預防腹瀉之藥劑(疼痛、酒精戒斷症狀、藥物戒斷症狀、成癮症、搔癢症、便祕、與腹瀉均是一種「病況」)。
本發明進一步提出治療或預防病況之方法，該方法包含投予需要的患者治療有效量的本發明之化合物。在一些具體實施例中，該病況是疼痛，包括急性疼痛、慢性疼痛、與手術疼痛，該慢性疼痛包括(但不限於)：神經性疼痛、術後疼痛、與炎性疼痛。本發明之化合物特別可用於治療或預防慢性疼痛。
另一方面，本發明提出一種藥學組成物，其包含治療有效量的本發明之化合物與一或多種藥學上可接受的載體。這類藥學組成物可用於治療或預防患者之病況。
另一方面，本發明提出本發明之化合物，其係用於治療或預防對一或多種類鴉片受體的調控有反應之病症。較佳地，該病症對μ-類鴉片受體或κ-類鴉片受體的調控有反應，或對該μ-類鴉片受體與κ-類鴉片受體之組合的調控有反應。
另一方面，本發明提出一種調控需要前述調控之患者的一或多種類鴉片受體之方法，該方法包含投予患者類鴉片受體調控量的本發明之化合物。
另一方面，本發明提出本發明之化合物，其係用於治療或預防需要前述治療或預防的患者之一或多種病況。
另一方面，本發明提出本發明之化合物，其係用於治療或預防患者的疼痛，例如急性疼痛、慢性疼痛、或手術疼痛，該慢性疼痛包括(但不限於)：神經性疼痛、術後疼痛、與炎性疼痛。
另一方面，本發明提出本發明之化合物，其係用於調控患者的一或多種類鴉片受體。
另一方面，本發明提出本發明之化合物的用途，其係用於製造供治療或預防對一或多種類鴉片受體之調控有反應的病症之藥劑。
另一方面，本發明提出本發明之化合物的用途，其係用於製造供調控患者之一或多種類鴉片受體的藥劑。較佳地，該μ-類鴉片受體或κ-類鴉片受體被調控，或該μ-類鴉片受體與κ-類鴉片受體均被調控。
另一方面，本發明提出本發明之化合物，其係用作為藥劑。
另一方面，本發明提出本發明之化合物的用途，其係用於製造供治療或預防患者之病況的藥劑。
另一方面，本發明提出本發明之化合物的用途，其係用於製造供治療或預防患者之疼痛的藥劑，該疼痛例如急性疼痛、慢性疼痛、或手術疼痛。
另一方面，本發明提出一種藥學組成物，其包含供治療或預防對一或多種類鴉片受體的調控有反應之病症的本發明之化合物。
本發明進一步提出供製備藥學組成物的方法，該方法包含混合本發明之化合物與藥學上可接受的載體以形成該藥學組成物。
另一方面，本發明提出經放射性標記的本發明之化合物，特別是經1H、11C與14C放射性標記的本發明之化合物，而此類化合物在篩選檢定中係用作為放射性配體，以檢測與類鴉片受體之結合。
另一方面，本發明提出一種供篩選候選化合物之與類鴉片受體結合的能力之方法，該方法包含a)把固定濃度之該經放射性標記的本發明之化合物在使該經放射性標記的化合物得以與該類鴉片受體結合之條件下，引進該類鴉片受體以形成複合物；b)用候選化合物滴定該複合物；及c)測定該候選化合物與該類鴉片受體之結合。
另一方面，本發明係關於一種套件，其包含裝有有效量的本發明之化合物的無菌容器，及治療用途之指示說明書。
另一方面，本發明提出一種製造本發明之化合物的方法。
本發明之另外的具體實施例與優點將在以下發明說明中被部分地闡述，且將自發明說明得出，或能藉由本發明的實作學會。本發明之具體實施例與優點將利用在附屬的申請專利範圍中所特別指出之構成要件與組合而實現和達到。
請理解前面之摘要與後面的詳述均僅作為舉例證明與解釋用的，而非如所要求保護地限制了本發明。
本發明之一些化合物可用於在中樞或在周圍或在中樞與周圍調控源自一或多種類鴉片受體(μ、δ、κ、ORL-1)的藥物動力學反應。藥物動力學反應可歸因於或是剌激(促動)或是抑制(拮抗)一或多種類鴉片受體的化合物。本發明之一些化合物可拮抗一或多種類鴉片受體，但也促動一或多種其他受體。具促效活性的本發明之化合物可能是完全促效劑或是部份促效劑。
本發明一方面是建立在本發明之一些化合物用作為合成中間物的基礎上。
在一具體實施例中，本發明之化合物是如式 I’-A所示的化合物： 與其藥學上可接受之鹽和溶劑化物，其中：R1a是氫、羥基、鹵基、氰基、羧基、或胺羰基；或烷基、烯基、炔基、烷氧基、烯氧基、或炔氧基，上述任一者任意地經1、2或3個取代基取代，且各個取代基獨立地選自由下列所組成的組群：羥基、鹵基、鹵烷基、胺基、烷胺基、二烷胺基、羧基、烷氧基、烷氧羰基、芳基、雜芳基、雜環基、環烷基、及環烯基，其中該芳基、雜芳基、雜環基、環烷基、及環烯基任意地經1、2或3個獨立選擇之R6a基團所取代；或-O-PG，其中PG是羥基保護基；R2a是(a)氫或羧醯胺基；或(b)烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、雜環基、芳基、雜芳基、(環烷基)烷基、(環烯基)烷基、(雜環基)烷基、芳烷基、雜芳烷基、烷羰基、烷氧羰基、(芳烷氧基)羰基、或(雜芳烷氧基)羰基，上述任一者任意地經1、2或3個取代基取代，且各個取代基獨立地選自由下列所組成的組群：羥基、烷基、鹵基、鹵烷基、胺基、烷胺基、二烷胺基、羧基、烷氧基、烷氧羰 基、芳基、雜芳基、雜環基、環烷基、及環烯基，其中該芳基、雜芳基、雜環基、環烷基、及環烯基任意地經1、2或3個獨立選擇之R6a基團所取代；R3a是氫、羥基、或鹵基；或烷氧基、烷胺基、或二烷胺基，上述任一者任意地經1、2或3個取代基取代，且各個取代基獨立地選自由下列所組成的組群：羥基、鹵基、鹵烷基、胺基、烷胺基、二烷胺基、羧基、烷氧基、烷氧羰基、芳基、雜芳基、雜環基、環烷基、及環烯基，其中該芳基、雜芳基、雜環基、環烷基、及環烯基任意地經1、2或3個獨立選擇之R6a基團所取代；R4a與R5a分別獨立地選自由下列所組成的組群：氫；環烷基；環烯基；雜環基；芳基；雜芳基[THN2]；任意經1或2個取代基取代之烷基，且各個取代基獨立地選自由下列所組成的組群：羥基、鹵基、鹵烷基、氰基[THN3]、硝基[THN4]、胺基、烷胺基、二烷胺基、羧基、烷氧基、烷氧羰基、羧醯胺基、環烷基、環烯基、雜環基、芳基、及雜芳基[THN5]；及胺保護基[THN6]；其中該環烷基、環烯基、雜環基、芳基、及雜芳基任意地經1、2或3個獨立選擇之R6a基團所取代；各個R6a獨立地選自由下列所組成的組群：羥基、鹵基[THN7]、烷基、鹵烷基、氰基[THN8]、硝基[THN9]、胺基、烷胺基、二烷胺基、羧基、烷氧基、及烷氧羰基；Y是C=O或CH2；Za是C=O或CHR8a； 其中R8a是氫、C1-6烷基、或任意經1、2或3個獨立選擇之R6a基團所取代的苯基。
另一方面，本發明之化合物是如式I’-A所示的化合物[THN10]，與其藥學上可接受之鹽和溶劑化物，其中：R1a是氫、OH、鹵基、氰基、羧基、或胺羰基；或烷基、烯基、炔基、烷氧基、烯氧基或炔氧基，上述任一者任意地經1、2或3個取代基取代，且各個取代基獨立地選自由下列所組成的組群：羥基、鹵基、鹵烷基、胺基、烷胺基、二烷胺基、羧基、烷氧基、烷氧羰基、芳基、雜芳基、雜環基、環烷基、及環烯基，其中該芳基、雜芳基、雜環基、環烷基、及環烯基任意地經1、2或3個獨立選擇之R6a基團所取代；或-O-PG，其中PG是羥基保護基；R2a是(a)氫或羧醯胺基；或(b)烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、雜環基、芳基、雜芳基、(環烷基)烷基、(環烯基)烷基、(雜環基)烷基、芳烷基、雜芳烷基、烷羰基、烷氧羰基、(芳烷氧基)羰基、或(雜芳烷氧基)羰基，上述任一者任意地經1、2或3個取代基取代，且各個取代基獨立地選自由下列所組成的組群：羥基、烷基、鹵基、鹵烷基、胺基、烷胺基、二烷胺基、羧基、烷氧基、烷氧羰基、芳基、雜芳基、雜環基、環烷基、及環烯基，其中該 芳基、雜芳基、雜環基、環烷基、及環烯基任意地經1、2或3個獨立選擇之R6a基團所取代；R3a是氫、OH、或鹵基；或烷氧基、烷胺基、或二烷胺基，上述任一者任意地經1、2或3個取代基取代，且各個取代基獨立地選自由下列所組成的組群：羥基、鹵基、鹵烷基、胺基、烷胺基、二烷胺基、羧基、烷氧基、烷氧羰基、芳基、雜芳基、雜環基、環烷基、及環烯基，其中該芳基、雜芳基、雜環基、環烷基、及環烯基任意地經1、2或3個獨立選擇之R6a基團所取代；R4a與R5a分別獨立地選自由下列所組成的組群：氫和任意經1或2個取代基取代之烷基，且各個取代基獨立地選自由下列所組成的組群：羥基、鹵基、鹵烷基、胺基、烷胺基、二烷胺基、羧基、烷氧基、烷氧羰基、及羧醯胺基；各個R6a獨立地選自由下列所組成的組群：羥基、烷基、鹵烷基、胺基、烷胺基、二烷胺基、羧基、烷氧基、及烷氧羰基；Y是C=O或CH2；Za是C=O或CHR8a；其中R8a是氫或C1-6烷基或任意經1、2或3個獨立選擇之R6a基團所取代的苯基。
另一方面，本發明之化合物是如式I’所示的化合物： 與其藥學上可接受之鹽和溶劑化物，其中：R1是氫、OH、鹵基、氰基、羧基、或胺羰基；或烷基、烯基、炔基、烷氧基、烯氧基、或炔氧基，上述任一者任意地經1、2或3個取代基取代，且各個取代基獨立地選自由下列所組成的組群：羥基、鹵基、鹵烷基、胺基、烷胺基、二烷胺基、羧基、烷氧基、烷氧羰基、芳基、雜芳基、雜環基、環烷基、及環烯基，其中該芳基、雜芳基、雜環基、環烷基、及環烯基任意地經1、2或3個獨立選擇之R6基團所取代；或-O-PG，其中PG是羥基保護基；R2是(a)氫或羧醯胺基；或(b)烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、雜環基、芳基、雜芳基、(環烷基)烷基、(環烯基)烷基、(雜環基)烷基、芳烷基、雜芳烷基、烷羰基、烷氧羰基、(芳烷氧基)羰基、或(雜芳烷氧基)羰基，上述任一者任意地經1、2或3個取代基取代，且各個取代基獨立地選自由下列所組成的組群：羥基、烷基、鹵基、鹵烷基、胺基、烷胺基、二烷胺基、羧基、烷氧基、烷氧羰基、芳基、雜芳基、雜環基、環烷基、及環烯基，其中該 芳基、雜芳基、雜環基、環烷基、及環烯基任意地經1、2或3個獨立選擇之R6基團所取代；R3是氫、OH、或鹵基；或烷氧基、烷胺基、或二烷胺基，上述任一者任意地經1、2或3個取代基取代，且各個取代基獨立地選自由下列所組成的組群：羥基、鹵基、鹵烷基、胺基、烷胺基、二烷胺基、羧基、烷氧基、烷氧羰基、芳基、雜芳基、雜環基、環烷基、及環烯基，其中該芳基、雜芳基、雜環基、環烷基、及環烯基任意地經1、2或3個獨立選擇之R6基團所取代；R4與R5分別獨立地選自由下列所組成的組群：氫和任意經1或2個取代基取代之烷基，且各個取代基獨立地選自由下列所組成的組群：羥基、鹵基、鹵烷基、胺基、烷胺基、二烷胺基、羧基、烷氧基、及烷氧羰基；各個R6獨立地選自由下列所組成的組群：羥基、烷基、鹵烷基、胺基、烷胺基、二烷胺基、羧基、烷氧基、及烷氧羰基；Y是C=O或CH2；Z是C=O或CHR8；其中R8是氫或C1-6烷基或任意經1、2或3個獨立選擇之R6基團所取代的苯基。
在另一具體實施例中，本發明之化合物是如式I-A所示的式I’-A之化合物，其中Za是C=O： ，與其藥學上可接受之鹽和溶劑化物，其中R1a至R5a與Y係如式I’-A中相關者所定義。
在另一具體實施例中，本發明之化合物是式I-A的化合物[THN12]與其藥學上可接受之鹽和溶劑化物，其中：R1是氫、OH、鹵基、氰基、羧基、或胺羰基；或烷基、烯基、炔基、烷氧基、烯氧基、或炔氧基，上述任一者任意地經1、2或3個取代基取代，且各個取代基獨立地選自由下列所組成的組群：羥基、鹵基、鹵烷基、胺基、烷胺基、二烷胺基、羧基、烷氧基、烷氧羰基、芳基、雜芳基、雜環基、環烷基、及環烯基，其中該芳基、雜芳基、雜環基、環烷基、及環烯基任意地經1、2或3個獨立選擇之R6基團所取代；或-O-PG，其中PG是羥基保護基；R2是(a)氫或羧醯胺基；或(b)烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、雜環基、芳基、雜芳基、(環烷基)烷基、(環烯基)烷基、(雜環基)烷基、芳烷基、雜芳烷基、烷羰基、烷氧羰 基、(芳烷氧基)羰基、或(雜芳烷氧基)羰基，上述任一者任意地經1、2或3個取代基取代，且各個取代基獨立地選自由下列所組成的組群：羥基、烷基、鹵基、鹵烷基、胺基、烷胺基、二烷胺基、羧基、烷氧基、烷氧羰基、芳基、雜芳基、雜環基、環烷基、及環烯基，其中該芳基、雜芳基、雜環基、環烷基、及環烯基任意地經1、2或3個獨立選擇之R6基團所取代；R3是氫、OH、或鹵基；或烷氧基、烷胺基、或二烷胺基，上述任一者任意地經1、2或3個取代基取代，且各個取代基獨立地選自由下列所組成的組群：羥基、鹵基、鹵烷基、胺基、烷胺基、二烷胺基、羧基、烷氧基、烷氧羰基、芳基、雜芳基、雜環基、環烷基、及環烯基，其中該芳基、雜芳基、雜環基、環烷基、及環烯基任意地經1、2或3個獨立選擇之R6基團所取代；R4與R5分別獨立地選自由下列所組成的組群：氫和任意經1或2個取代基取代之烷基，且各個取代基獨立地選自由下列所組成的組群：羥基、鹵基、鹵烷基、胺基、烷胺基、二烷胺基、羧基、烷氧基、及烷氧羰基；各個R6獨立地選自由下列所組成的組群：羥基、烷基、鹵烷基、胺基、烷胺基、二烷胺基、羧基、烷氧基、及烷氧羰基；且Y是C=O或CH2。
在另一具體實施例中，本發明之化合物是如 式I’之化合物，其中Z是C=O，如式I所示： ，與其藥學上可接受之鹽和溶劑化物，其中：R1是氫、OH、鹵基、氰基、羧基、或胺羰基；或烷基、烯基、炔基、烷氧基、烯氧基、或炔氧基，上述任一者任意地經1、2或3個取代基取代，且各個取代基獨立地選自由下列所組成的組群：羥基、鹵基、鹵烷基、胺基、烷胺基、二烷胺基、羧基、烷氧基、烷氧羰基、芳基、雜芳基、雜環基、環烷基、及環烯基，其中該芳基、雜芳基、雜環基、環烷基、及環烯基任意地經1、2或3個獨立選擇之R6基團所取代；或-O-PG，其中PG是羥基保護基；R2是(a)氫或羧醯胺基；或(b)烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、雜環基、芳基、雜芳基、(環烷基)烷基、(環烯基)烷基、(雜環基)烷基、芳烷基、雜芳烷基、烷羰基、烷氧羰基、(芳烷氧基)羰基、或(雜芳烷氧基)羰基，上述任一者任意地經1、2或3個取代基取代，且各個取代基獨立地選自由下列所組成的組群：羥基、烷基、鹵基、鹵烷基、胺基、烷胺基、二烷胺基、羧基、烷氧基、烷氧羰 基、芳基、雜芳基、雜環基、環烷基、及環烯基，其中該芳基、雜芳基、雜環基、環烷基、及環烯基任意地經1、2或3個獨立選擇之R6基團所取代；R3是氫、OH、或鹵基；或烷氧基、烷胺基、或二烷胺基，上述任一者任意地經1、2或3個取代基取代，且各個取代基獨立地選自由下列所組成的組群：羥基、鹵基、鹵烷基、胺基、烷胺基、二烷胺基、羧基、烷氧基、烷氧羰基、芳基、雜芳基、雜環基、環烷基、及環烯基，其中該芳基、雜芳基、雜環基、環烷基、及環烯基任意地經1、2或3個獨立選擇之R6基團所取代；R4與R5分別獨立地選自由下列所組成的組群：氫和任意經1或2個取代基取代之烷基，且各個取代基獨立地選自由下列所組成的組群：羥基、鹵基、鹵烷基、胺基、烷胺基、二烷胺基、羧基、烷氧基、及烷氧羰基；各個R6獨立地選自由下列所組成的組群：羥基、烷基、鹵烷基、胺基、烷胺基、二烷胺基、羧基、烷氧基、及烷氧羰基；且Y是C=O或CH2。
在另一具體實施例中，本發明之化合物是如式II-A所示的化合物： 與其藥學上可接受之鹽和溶劑化物，其中R1a至R5a與Y係如前面式I’-A或式I-A中相關者所定義。
在另一具體實施例中，本發明之化合物是如式II所示的化合物： 與其藥學上可接受之鹽和溶劑化物，其中R1至R5與Y係如式I所定義。
在另一具體實施例中，本發明之化合物是如式III-A所示的化合物： 與其藥學上可接受之鹽和溶劑化物，其中R1a至R5a與Y係如前面式I’-A或式I-A中相關者所定義。
在另一具體實施例中，本發明之化合物是如式III所示的化合物： 與其藥學上可接受之鹽和溶劑化物，其中R1至R5與Y係如式I所定義。
在另一具體實施例中，本發明之化合物是如式IV-A所示的化合物： 與其藥學上可接受之鹽和溶劑化物，其中R1a至R5a與Y係如前面式I’-A或式I-A中相關者所定義。
在另一具體實施例中，本發明之化合物是如式IV所示的化合物： 與其藥學上可接受之鹽和溶劑化物，其中R1至R5與Y係如式I所定義。
在另一具體實施例中，本發明之化合物是如式V’-A所示的化合物： 與其藥學上可接受之鹽和溶劑化物，其中R1a至R5a、Y和Za係如前面式I’-A或式I-A中相關者所定義。
在另一具體實施例中，本發明之化合物是如式V’所示的化合物：
與其藥學上可接受之鹽和溶劑化物，其中R1至R5、Y和Z係如式I’所定義。
在另一具體實施例中，本發明之化合物是如式V’-A之化合物，其中Za是C=O，如式V-A所示： 與其藥學上可接受之鹽和溶劑化物，其中R1a至R5a和Y係如前面式I’-A或式I-A中相關者所定義。
在另一具體實施例中，本發明之化合物是如式V所示的式V’之化合物，其中Z是C=O： 與其藥學上可接受之鹽和溶劑化物，其中R1至R5和Y係如式I所定義。
在另一具體實施例中，本發明之化合物是如式VI-A所示的化合物： 與其藥學上可接受之鹽和溶劑化物，其中R1a至R5a和Y係如前面式I’-A或式I-A中相關者所定義。
在另一具體實施例中，本發明之化合物是如 式VI所示的化合物： 與其藥學上可接受之鹽和溶劑化物，其中R1至R5和Y係如式I所定義。
在另一具體實施例中，本發明之化合物是如式VII-A所示的化合物： 與其藥學上可接受之鹽和溶劑化物，其中R1a至R5a和Y係如前面式I’-A或式I-A中相關者所定義。
在另一具體實施例中，本發明之化合物是如式VII所示的化合物： 與其藥學上可接受之鹽和溶劑化物，其中R1至R5和Y係 如式I所定義。
在另一具體實施例中，本發明之化合物是如式VIII-A所示的化合物： 與其藥學上可接受之鹽和溶劑化物，其中R1a至R5a和Y係如前面式I’-A或式I-A中相關者所定義。
在另一具體實施例中，本發明之化合物是如式VIII所示的化合物： 與其藥學上可接受之鹽和溶劑化物，其中R1至R5和Y係如式I所定義。
在另一具體實施例中，本發明之化合物是如式V’-A所示的化合物，其中Za是CHR8a，其中R8a是C1-6烷基或任意經1、2或3個獨立選擇之R6a基團所取代的苯基。在一具體實施例中，R8a是C1-6烷基，例如C1-4烷基，較佳地是甲基、乙基、丙基、異丙基、或二級丙基。在另一具體實施例中，R8a是未經取代的苯基。在另一具 體實施例中，R8a是經1、2或3個(較佳地1或2個)獨立選擇之R6a基團所取代的苯基。有用的R6a基團包括羥基、鹵基、C1-6烷基、鹵(C1-6)烷基、氰基、硝基、胺基、C1-6烷胺基、二(C1-6)烷胺基、羧基、C1-6烷氧基、及C1-6烷氧羰基，較佳地是羥基、鹵基、C1-4烷基、鹵(C1-4)烷基、硝基、胺基、C1-4烷胺基、二(C1-4)烷胺基、羧基、C1-4烷氧基、及C1-4烷氧羰基。
在另一具體實施例中，本發明之化合物是式V’的化合物，其中Z是CHR8，其中R8是C1-6烷基或任意經1、2或3個獨立選擇之R6基團所取代的苯基。在一具體實施例中，R8是C1-6烷基，例如C1-4烷基，較佳地是甲基、乙基、丙基、異丙基、或二級丙基。在另一具體實施例中，R8是未經取代的苯基。在另一具體實施例中，R8是經1、2或3個(較佳地1或2個)獨立選擇之R6基團所取代的苯基。有用的R6基團包括羥基、C1-6烷基、鹵(C1-6)烷基、胺基、C1-6烷胺基、二(C1-6)烷胺基、羧基、C1-6烷氧基、及C1-6烷氧羰基，較佳地是羥基、C1-4烷基、鹵(C1-4)烷基、胺基、C1-4烷胺基、二(C1-4)烷胺基、羧基、C1-4烷氧基、及C1-4烷氧羰基。
在另一具體實施例中，本發明之化合物是式I’-A、V’-A、與I-A、II-A、III-A、IV-A、V-A、VI-A、VII-A、或VIII-A中任一者的化合物(全部稱作「I-A-VIII-A」)，其中R1a是氫、羥基、鹵基、氰基、羧基、或胺羰基(即-C(=O)NH2)。在另一具體實施例中， R1a是羥基。
在另一具體實施例中，本發明之化合物是式I’、V’、與I-VIII中任一者的化合物，其中R1是H、OH、鹵基、氰基、羧基、或胺羰基(即-C(=O)NH2)。在另一具體實施例中，R1是OH。
在另一具體實施例中，本發明之化合物是式I’-A、V’-A、與I-A-VIII-A中任一者的化合物，其中R1a是烷基、烯基、炔基、烷氧基、烯氧基、或炔氧基，上述任一者任意地經1、2或3個取代基取代，且各個取代基獨立地選自由下列所組成的組群：羥基、鹵基、鹵烷基、胺基、烷胺基、二烷胺基、羧基、烷氧基、烷氧羰基、芳基、雜芳基、雜環基、環烷基、及環烯基，其中該芳基、雜芳基、雜環基、環烷基、及環烯基任意地經1、2或3個獨立選擇之R6a基團所取代。
在另一具體實施例中，本發明之化合物是式I’-A、V’-A、與I-A-VIII-A中任一者的化合物，其中R1a是C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C2-6烯氧基、或C2-6炔氧基，上述任一者任意地經1、2或3個取代基取代，且各個取代基獨立地選自由下列所組成的組群：羥基、鹵基、鹵(C1-6)烷基、胺基、C1-6烷胺基、二(C1-6)烷胺基、羧基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧羰基、C6-10芳基、5或6員雜芳基、5或6員雜環基、C3-7環烷基、及C3-7環烯基，其中該芳基、雜芳基、雜環基、環烷基、及環烯基任意地經1、2或3個獨立選擇之R6a基團 所取代。有用的R6a基團包括羥基、鹵基、C1-6烷基、鹵(C1-6)烷基、氰基、硝基、胺基、C1-6烷胺基、二(C1-6)烷胺基、羧基、C1-6烷氧基、及C1-6烷氧羰基，較佳地是羥基、鹵基、C1-4烷基、鹵(C1-4)烷基、氰基、硝基、胺基、C1-4烷胺基、二(C1-4)烷胺基、羧基、C1-4烷氧基、及C1-4烷氧羰基。在另一具體實施例中，R1a是C1-6烷氧基、C2-6烯氧基、或C2-6炔氧基，上述任一者任意地經1、2或3個取代基取代，且各個取代基獨立地選自由下列所組成的組群：羥基、鹵基、鹵(C1-4)烷基、胺基、C1-4烷胺基、二(C1-4)烷胺基、羧基、C1-4烷氧基、及C1-4烷氧羰基。
在另一具體實施例中，本發明之化合物是式I’-A、V’-A、與I-A-VIII-A中任一者的化合物，其中R1a是未經取代的C1-6烷氧基、未經取代的C2-6烯氧基、或未經取代的C2-6炔氧基。
在另一具體實施例中，本發明之化合物是式I’-A、V’-A、與I-A-VIII-A中任一者的化合物，其中R1a是未經取代的甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、三級丁氧基、異丁氧基、或二級丁氧基，且有利地R1a是未經取代的甲氧基。
在另一具體實施例中，本發明之化合物是式I’-A、V’-A、與I-A-VIII-A中任一者的化合物，其中R1a是未經取代的乙烯氧基、丙烯氧基、異丙烯氧基、丁烯氧基、或二級丁烯氧基。在另一具體實施例中，R1a是未經 取代的乙炔氧基、丙炔氧基、丁炔氧基、或2-丁炔氧基。
在另一具體實施例中，本發明之化合物是式I’、V’、與I-VIII中任一者的化合物，其中R1是烷基、烯基、炔基、烷氧基、烯氧基、或炔氧基，上述任一者任意地經1、2或3個取代基取代，且各個取代基獨立地選自由下列所組成的組群：羥基、鹵基、鹵烷基、胺基、烷胺基、二烷胺基、羧基、烷氧基、烷氧羰基、芳基、雜芳基、雜環基、環烷基、及環烯基，其中該芳基、雜芳基、雜環基、環烷基、及環烯基任意地經1、2或3個獨立選擇之R6基團所取代。在另一具體實施例中，R1是C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C2-6烯氧基、或C2-6炔氧基，上述任一者任意地經1、2或3個取代基取代，且各個取代基獨立地選自由下列所組成的組群：羥基、鹵基、鹵(C1-6)烷基、胺基、C1-6烷胺基、二(C1-6)烷胺基、羧基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧羰基、C6-10芳基、5或6員雜芳基、5或6員雜環基、C3-7環烷基、及C3-7環烯基，其中該芳基、雜芳基、雜環基、環烷基、及環烯基任意地經1、2或3個獨立選擇之R6基團所取代。有用的R6基團包括羥基、C1-6烷基、鹵(C1-6)烷基、胺基、C1-6烷胺基、二(C1-6)烷胺基、羧基、C1-6烷氧基、及C1-6烷氧羰基，較佳地是羥基、C1-4烷基、鹵(C1-4)烷基、胺基、C1-4烷胺基、二(C1-4)烷胺基、羧基、C1-4烷氧基、及C1-4烷氧羰基。在另一具體實施例中，R1是C1-6烷氧基、C2-6烯氧基、或C2-6炔氧基，上述 任一者任意地經1、2或3個取代基取代，且各個取代基獨立地選自由下列所組成的組群：羥基、鹵基、鹵(C1-4)烷基、胺基、C1-4烷胺基、二(C1-4)烷胺基、羧基、C1-4烷氧基、及C1-4烷氧羰基。在另一具體實施例中，R1是未經取代的C1-6烷氧基、未經取代的C2-6烯氧基、或未經取代的C2-6炔氧基。在另一具體實施例中，R1是未經取代的甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、三級丁氧基、異丁氧基、或二級丁氧基，且有利地R1是未經取代的甲氧基。在另一具體實施例中，R1是未經取代的乙烯氧基、丙烯氧基、異丙烯氧基、丁烯氧基、或二級丁烯氧基。在另一具體實施例中，R1是未經取代的乙炔氧基、丙炔氧基、丁炔氧基、或2-丁炔氧基。
在另一具體實施例中，本發明之化合物是式I’-A、V’-A、與I-A-VIII-A中任一者的化合物，其中R1a是未經取代的C1-6烷氧基或羥基，較佳地是未經取代的C1-4烷氧基或羥基。
在另一具體實施例中，本發明之化合物是式I’、V’、與I-VIII中任一者的化合物，其中R1是未經取代的C1-6烷氧基或OH，較佳地是未經取代的C1-4烷氧基或OH。
在另一具體實施例中，本發明之化合物是式I’-A、V’-A、與I-A-VIII-A中任一者的化合物，其中R2a是氫或羧醯胺基。在本發明之此方面，較佳地R2a是氫、-CONH2、-CON(H)C1-4烷基、-CON(C1-4烷基)2、或 -CON(H)Ph，較佳地R2a是氫。
在另一具體實施例中，本發明之化合物是式I’、V’、與I-VIII中任一者的化合物，其中R2是氫或羧醯胺基。在本發明之此方面，較佳地R2是氫、-CONH2、-CON(H)C1-4烷基、-CON(C1-4烷基)2、或-CON(H)Ph，較佳地R2是氫。
在另一具體實施例中，本發明之化合物是式I’-A、V’-A、與I-A-VIII-A中任一者的化合物，其中R2a是烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、雜環基、芳基、雜芳基、(環烷基)烷基、(環烯基)烷基、(雜環基)烷基、芳烷基、雜芳烷基、烷羰基、烷氧羰基、(芳烷氧基)羰基、或(雜芳烷氧基)羰基，上述任一者任意地經1、2或3個取代基取代，且各個取代基獨立地選自由下列所組成的組群：羥基、烷基、鹵基、鹵烷基、胺基、烷胺基、二烷胺基、羧基、烷氧基、烷氧羰基、芳基、雜芳基、雜環基、環烷基、及環烯基，其中該芳基、雜芳基、雜環基、環烷基、及環烯基任意地經1、2或3個獨立選擇之R6a基團所取代。
在另一具體實施例中，本發明之化合物是式I’-A、V’-A、與I-A-VIII-A中任一者的化合物，其中R2a是C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7環烷基、C3-7環烯基、5或6員雜環基、C6-10芳基、5或6員雜芳基、C3-7環烷基(C1-4)烷基、C3-7環烯基(C1-4)烷基、5或6員雜環基(C1-4)烷基、C6-10芳基(C1-4)烷基、5或6 員雜芳基(C1-4)烷基、C1-6烷羰基、C1-6烷氧羰基、C6-10芳基(C1-4)烷氧羰基、或5或6員雜芳基(C1-4)烷氧羰基，上述任一者任意地經1、2或3個取代基取代，且各個取代基獨立地選自由下列所組成的組群：羥基、C1-6烷基、鹵基、鹵(C1-6)烷基、胺基、C1-6烷胺基、二(C1-6)烷胺基、羧基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧羰基、C6-10芳基、5或6員雜芳基、5或6員雜環基、C3-7環烷基、及C3-7環烯基，其中該芳基、雜芳基、雜環基、環烷基、及環烯基任意地經1、2或3個獨立選擇之R6a基團所取代。有用的R6a基團是前述與R1a相關連之基團。
在另一具體實施例中，本發明之化合物是式I’-A、V’-A、與I-A-VIII-A中任一者的化合物，其中R2a是C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7環烷基、C3-7環烯基、5或6員雜環基、C6-10芳基、5或6員雜芳基、C3-7(環烷基)(C1-4)烷基、C3-7(環烯基)(C1-4)烷基、5或6員雜環基(C1-4)烷基、C6-10芳基(C1-4)烷基、5或6員雜芳基(C1-4)烷基、C1-4烷羰基、C1-4烷氧羰基、C6-10芳基(C1-4)烷氧羰基、或5或6員雜芳基(C1-4)烷氧羰基，上述任一者任意地經1、2或3個取代基取代，且各個取代基獨立地選自由下列所組成的組群：羥基、C1-4烷基、鹵基、鹵(C1-4)烷基、胺基、C1-4烷胺基、二(C1-4)烷胺基、羧基、C1-4烷氧基、與C1-4烷氧羰基，較佳地任意經1或2個取代基取代，且各個取代 基獨立地選自由下列所組成的組群：羥基、甲基、乙基、鹵基、三氟甲基、胺基、甲胺基、乙胺基、二甲胺基、二乙胺基、羧基、甲氧基、乙氧基、甲氧羰基、與乙氧羰基。
在另一具體實施例中，本發明之化合物是式I’-A、V’-A、與I-A-VIII-A中任一者的化合物，其中R2a是未經取代的C1-6烷基，較佳地是未經取代的C1-4烷基，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、或三級丁基，較佳地是甲基或乙基。
在另一具體實施例中，本發明之化合物是式I’-A、V’-A、與I-A-VIII-A中任一者的化合物，其中R2a是C3-7(環烷基)(C1-4)烷基或C3-7(環烯基)(C1-4)烷基，特別是C3-7(環烷基)(C1-4)烷基，例如環丙基(C1-4)烷基、環丁基(C1-4)烷基、環戊基(C1-4)烷基、或環己基(C1-4)烷基，上述基團任意地經1、2或3個取代基取代，且各個取代基獨立地選自由下列所組成的組群：羥基、C1-4烷基、鹵基、鹵(C1-4)烷基、胺基、C1-4烷胺基、二(C1-4)烷胺基、羧基、C1-4烷氧基、與C1-4烷氧羰基，較佳地任意經1或2個取代基取代，且各個取代基獨立地選自由下列所組成的組群：羥基、甲基、乙基、鹵基、三氟甲基、胺基、甲胺基、乙胺基、二甲胺基、二乙胺基、羧基、甲氧基、乙氧基、甲氧羰基、與乙氧羰基。較佳地，R2a是未經取代的環丙基(C1-4)烷基。在另一具體實施例中，R2a是未經取代的環己基(C1-4)烷 基，例如環己基甲基。
在另一具體實施例中，本發明之化合物是式I’-A、V’-A、與I-A-VIII-A中任一者的化合物，其中R2a是未經取代的(環丙基)甲基、2-(環丙基)乙基或3-(環丙基)丙基。
在另一具體實施例中，本發明之化合物是式I’-A、V’-A、與I-A-VIII-A中任一者的化合物，其中R2a是C1-6烷基，較佳地是C1-4烷基，上述基團經1、2或3個取代基取代，且該取代基選自由下列所組成的組群：鹵基(例如氟)、鹵(C1-4)烷基(例如，舉例來說三氟(C1-2)烷基)、苯基、與雜環基(例如四氫哌喃基)。在本發明之此方面的一具體實施例中，R2a是苯甲基、苯乙基、3-苯丙基、四氫哌喃-4-基甲基、2,2,2-三氟乙基、2-氟乙基、3,3,3-三氟丙基、4,4,4-三氟丁基、或2,2-二氟乙基。
在另一具體實施例中，本發明之化合物是式I’-A、V’-A、與I-A-VIII-A中任一者的化合物，其中R2a是C2-6烯基，較佳地是C2-4烯基，上述基團是未經取代的或經1、2或3個取代基取代，且該取代基選自由下列所組成的組群：C1-4烷基(例如甲基)、鹵基(例如氟)、鹵(C1-4)烷基(例如，舉例來說三氟(C1-2)烷基)、苯基、與雜環基(例如四氫哌喃基)。在本發明之此方面的一具體實施例中，R2a是3-甲基丁-2-烯基、3-甲基丁-3-烯基、或4-苯基丁-2-烯基。
在另一具體實施例中，本發明之化合物是式I’、V’、與I-VIII中任一者的化合物，其中R2是烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、雜環基、芳基、雜芳基、(環烷基)烷基、(環烯基)烷基、(雜環基)烷基、芳烷基、雜芳烷基、烷羰基、烷氧羰基、(芳烷氧基)羰基、或(雜芳烷氧基)羰基，上述任一者任意地經1、2或3個取代基取代，且各個取代基獨立地選自由下列所組成的組群：羥基、烷基、鹵基、鹵烷基、胺基、烷胺基、二烷胺基、羧基、烷氧基、烷氧羰基、芳基、雜芳基、雜環基、環烷基、及環烯基，其中該芳基、雜芳基、雜環基、環烷基、及環烯基任意地經1、2或3個獨立選擇之R6基團所取代。在一具體實施例中，R2是C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7環烷基、C3-7環烯基、5或6員雜環基、C6-10芳基、5或6員雜芳基、C3-7(環烷基)(C1-4)烷基、C3-7(環烯基)(C1-4)烷基、5或6員雜環基(C1-4)烷基、C6-10芳基(C1-4)烷基、5或6員雜芳基(C1-4)烷基、C1-6烷羰基、C1-6烷氧羰基、C6-10芳基(C1-4)烷氧羰基、或5或6員雜芳基(C1-4)烷氧羰基，上述任一者任意地經1、2或3個取代基取代，且各個取代基獨立地選自由下列所組成的組群：羥基、C1-6烷基、鹵基、鹵(C1-6)烷基、胺基、C1-6烷胺基、二(C1-6)烷胺基、羧基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧羰基、C6-10芳基、5或6員雜芳基、5或6員雜環基、C3-7環烷基、與C3-7環烯基，其中該芳基、雜芳基、雜環基、環烷 基、及環烯基任意地經1、2或3個獨立選擇之R6基團所取代。有用的R6基團是前述與R1相關連之基團。在另一具體實施例中，R2是C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7環烷基、C3-7環烯基、5或6員雜環基、C6-10芳基、5或6員雜芳基、C3-7(環烷基)(C1-4)烷基、C3-7(環烯基)(C1-4)烷基、5或6員雜環基(C1-4)烷基、C6-10芳基(C1-4)烷基、5或6員雜芳基(C1-4)烷基、C1-4烷羰基、C1-4烷氧羰基、C6-10芳基(C1-4)烷氧羰基、或5或6員雜芳基(C1-4)烷氧羰基，上述任一者任意地經1、2或3個取代基取代，且各個取代基獨立地選自由下列所組成的組群：羥基、C1-4烷基、鹵基、鹵(C1-4)烷基、胺基、C1-4烷胺基、二(C1-4)烷胺基、羧基、C1-4烷氧基、與C1-4烷氧羰基，較佳地任意經1或2個取代基取代，且各個取代基獨立地選自由下列所組成的組群：羥基、甲基、乙基、鹵基、三氟甲基、胺基、甲胺基、乙胺基、二甲胺基、二乙胺基、羧基、甲氧基、乙氧基、甲氧羰基、與乙氧羰基。
在另一具體實施例中，R2是未經取代的C1-6烷基，較佳地是未經取代的C1-4烷基，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、或三級丁基，較佳地是甲基或乙基。
在另一具體實施例中，R2是C3-7(環烷基)(C1-4)烷基或C3-7(環烯基)(C1-4)烷基，特別是C3-7(環烷基)(C1-4)烷基，例如環丙基(C1-4)烷基、環 丁基(C1-4)烷基、環戊基(C1-4)烷基、或環己基(C1-4)烷基，上述基團任意地經1、2或3個取代基取代，且各個取代基獨立地選自由下列所組成的組群：羥基、C1-4烷基、鹵基、鹵(C1-4)烷基、胺基、C1-4烷胺基、二(C1-4)烷胺基、羧基、C1-4烷氧基、與C1-4烷氧羰基，較佳地任意經1或2個取代基取代，且各個取代基獨立地選自由下列所組成的組群：羥基、甲基、乙基、鹵基、三氟甲基、胺基、甲胺基、乙胺基、二甲胺基、二乙胺基、羧基、甲氧基、乙氧基、甲氧羰基、與乙氧羰基。較佳地，R2是未經取代的環丙基(C1-4)烷基。在另一具體實施例中，R2是未經取代的(環丙基)甲基、2-(環丙基)乙基或3-(環丙基)丙基。
在另一具體實施例中，本發明之化合物是式I’-A、V’-A、與I-A-VIII-A中任一者的化合物，其中R3a是氫。
在另一具體實施例中，本發明之化合物是式I’、V’、與I-VIII中任一者的化合物，其中R3是氫。
在另一具體實施例中，本發明之化合物是式I’-A、V’-A、與I-A-VIII-A中任一者的化合物，其中R3a是羥基或鹵基。在另一具體實施例中，R3a是羥基。
在另一具體實施例中，本發明之化合物是式I’、V’、與I-VIII中任一者的化合物，其中R3是OH或鹵基。在另一具體實施例中，R3是OH。
在另一具體實施例中，本發明之化合物是式 I’-A、V’-A、與I-A-VIII-A中任一者的化合物，其中R3a是烷氧基、烷胺基、或二烷胺基，上述任一者任意地經1、2或3個取代基取代，且各個取代基獨立地選自由下列所組成的組群：羥基、鹵基、鹵烷基、胺基、烷胺基、二烷胺基、羧基、烷氧基、烷氧羰基、芳基、雜芳基、雜環基、環烷基、及環烯基，其中該芳基、雜芳基、雜環基、環烷基、及環烯基任意地經1、2或3個獨立選擇之R6a基團所取代。
在另一具體實施例中，本發明之化合物是式I’-A、V’-A、與I-A-VIII-A中任一者的化合物，其中R3a是C1-6烷氧基、C1-6烷胺基、或二(C1-6)烷胺基，上述任一者任意地經1、2或3個取代基取代，且各個取代基獨立地選自由下列所組成的組群：羥基、鹵基、鹵(C1-6)烷基、胺基、C1-6烷胺基、二(C1-6)烷胺基、羧基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧羰基、C6-10芳基、5或6員雜芳基、5或6員雜環基、C3-7環烷基、與C3-7環烯基，其中該芳基、雜芳基、雜環基、環烷基、及環烯基任意地經1、2或3個獨立選擇之R6a基團所取代。有用的R6a基團是前述與R1a相關連之基團。
在另一具體實施例中，本發明之化合物是式I’-A、V’-A、與I-A-VIII-A中任一者的化合物，其中R3a是未經取代的C1-6烷氧基或經1、2或3個取代基取代的C1-6烷氧基，且各個取代基獨立地選自由下列所組成的組群：羥基、鹵基、鹵(C1-4)烷基、胺基、C1-4烷胺基、 二(C1-4)烷胺基、羧基、C1-4烷氧基、與C1-4烷氧羰基。
在另一具體實施例中，本發明之化合物是式I’、V’、與I-VIII中任一者的化合物，其中R3是烷氧基、烷胺基、或二烷胺基，上述任一者任意地經1、2或3個取代基取代，且各個取代基獨立地選自由下列所組成的組群：羥基、鹵基、鹵烷基、胺基、烷胺基、二烷胺基、羧基、烷氧基、烷氧羰基、芳基、雜芳基、雜環基、環烷基、與環烯基，其中該芳基、雜芳基、雜環基、環烷基、及環烯基任意地經1、2或3個獨立選擇之R6基團所取代。在另一具體實施例中，R3是C1-6烷氧基、C1-6烷胺基、或二(C1-6)烷胺基，上述任一者任意地經1、2或3個取代基取代，且各個取代基獨立地選自由下列所組成的組群：羥基、鹵基、鹵(C1-6)烷基、胺基、C1-6烷胺基、二(C1-6)烷胺基、羧基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧羰基、C6-10芳基、5或6員雜芳基、5或6員雜環基、C3-7環烷基、與C3-7環烯基，其中該芳基、雜芳基、雜環基、環烷基、及環烯基任意地經1、2或3個獨立選擇之R6基團所取代。有用的R6基團是前述與R1相關連之基團。在另一具體實施例中，R3是未經取代的C1-6烷氧基或經1、2或3個取代基取代的C1-6烷氧基，且各個取代基獨立地選自由下列所組成的組群：羥基、鹵基、鹵(C1-4)烷基、胺基、C1-4烷胺基、二(C1-4)烷胺基、羧基、C1-4烷氧基、與C1-4烷氧羰基。
在另一具體實施例中，本發明之化合物是式I’-A、V’-A、與I-A-VIII-A中任一者的化合物，其中R4a與R5a分別獨立地選自由下列所組成的組群：氫；環烷基；環烯基；雜環基；芳基；雜芳基；與任意經1或2個取代基取代之烷基，且各個取代基獨立地選自由下列所組成的組群：羥基、鹵基、鹵烷基、氰基、硝基、胺基、烷胺基、二烷胺基、羧基、烷氧基、烷氧羰基、環烷基、環烯基、雜環基、芳基、及雜芳基；其中該環烷基、環烯基、雜環基、芳基、及雜芳基任意地經1、2或3個獨立選擇之R6a基團所取代。
在另一具體實施例中，本發明之化合物是式I’-A、V’-A、與I-A-VIII-A中任一者的化合物，其中R4a與R5a分別獨立地選自由下列所組成的組群：氫；C3-6環烷基；C3-6環烯基；5或6員雜環基；苯基；5或6員雜芳基；與任意經1或2個取代基取代之C1-6烷基(較佳地是C1-4烷基)，且各個取代基獨立地選自由下列所組成的組群：羥基、鹵基、鹵烷基、氰基、硝基、胺基、烷胺基、二烷胺基、羧基、烷氧基、烷氧羰基、環烷基、環烯基、雜環基、芳基、及雜芳基；其中該環烷基、環烯基、雜環基、苯基、芳基、及雜芳基任意地經1、2或3個獨立選擇之R6a基團所取代。
在另一具體實施例中，本發明之化合物是式I’-A、V’-A、與I-A-VIII-A中任一者的化合物，其中R4a或R5a中之任一者是胺保護基，而另一者是選自由下列所 組成的組群：氫；環烷基；環烯基；雜環基；芳基；雜芳基；與任意經1或2個取代基取代之烷基，且各個取代基獨立地選自由下列所組成的組群：羥基、鹵基、鹵烷基、氰基、硝基、胺基、烷胺基、二烷胺基、羧基、烷氧基、烷氧羰基、環烷基、環烯基、雜環基、芳基、及雜芳基；其中該環烷基、環烯基、雜環基、芳基、及雜芳基任意地經1、2或3個獨立選擇之R6a基團所取代。在一具體實施例中，該胺保護基是-CH2-O-(CH2)2-Si(CH3)3。
在另一具體實施例中，本發明之化合物是式I’、V’、與I-VIII中任一者的化合物，其中R4與R5分別獨立地選自由下列所組成之組群：氫及任意經1或2個取代基取代的C1-6烷基，且各個取代基獨立地選自由下列所組成之組群：羥基、鹵基、鹵烷基、胺基、烷胺基、二烷胺基、羧基、烷氧基、及烷氧羰基。
在另一具體實施例中，本發明之化合物是式I’-A、V’-A、與I-A-VIII-A中任一者的化合物，其中R4a與R5a均是氫。
在另一具體實施例中，本發明之化合物是式I’、V’、與I-VIII中任一者的化合物，其中R4與R5均是氫。
在另一具體實施例中，本發明之化合物是式I’-A、V’-A、與I-A-VIII-A中任一者的化合物，其中R4a是氫且R5a是任意經1或2個取代基取代之C1-6烷基，且各個取代基獨立地選自由下列所組成的組群：羥基、鹵 基、鹵烷基、氰基、硝基、胺基、烷胺基、二烷胺基、羧基、烷氧基、烷氧羰基、環烷基、環烯基、雜環基、芳基、及雜芳基，其中該環烷基、環烯基、雜環基、芳基、及雜芳基任意地經1、2或3個獨立選擇之R6a基團[THN13]取代，較佳地任意經1或2個取代基取代，且各個取代基獨立地選自由下列所組成的組群：羥基、鹵基、鹵(C1-4)烷基、氰基、硝基、胺基、C1-4烷胺基、二(C1-4)烷胺基、羧基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧羰基、C3-6環烷基[THN14]、C3-6環烯基、5或6員雜環基、苯基[THN15]、與5或6員雜芳基，其中該環烷基、環烯基、雜環基、苯基、及雜芳基任意地經1、2或3個獨立選擇之R6a基團所取代。
在另一具體實施例中，本發明之化合物是式I’-A、V’-A、與I-A-VIII-A中任一者的化合物，其中R4a是氫且R5a是未經取代的C1-6烷基，較佳地是未經取代的C1-4烷基，例如甲基或乙基。
在另一具體實施例中，本發明之化合物是式I’-A、V’-A、與I-A-VIII-A中任一者的化合物，其中R4a是氫且R5a是經鹵(C1-4)烷基(例如三氟甲基)、氰基、C3-6環烷基(例如環丙基)、或苯基取代之C1-4烷基(例如甲基)，其中該苯基任意地經1或2個選自由下列所組成的組群之基團取代：羥基、鹵基、C1-4烷基、鹵(C1-4)烷基、氰基、硝基、胺基、C1-4烷胺基、二(C1-4)烷胺基、羧基、C1-4烷氧基、及C1-4烷氧羰 基。
在另一具體實施例中，本發明之化合物是式I’-A、V’-A、與I-A-VIII-A中任一者的化合物，其中R4a是氫且R5a是苯甲基，其中該苯基是未經取代的苯基或經羥基取代的苯基。
在另一具體實施例中，本發明之化合物是式I’-A、V’-A、與I-A-VIII-A中任一者的化合物，其中R4a是氫且R5a是環烷基、環烯基、雜環基、芳基、及雜芳基，其中該環烷基、環烯基、雜環基、芳基、及雜芳基任意地經1、2或3個獨立選擇之R6a基團[THN16]所取代。在另一具體實施例中，R5a是選自由下列所組成的組群：C3-6環烷基、C3-6環烯基、5或6員雜環基、苯基、與5或6員雜芳基，其中該環烷基、環烯基、雜環基、苯基、及雜芳基任意地經1、2或3個獨立選擇之R6a基團所取代。在另一具體實施例中，R4a是氫且R5a是未經取代的苯基[THN17]或經1、2或3個獨立選擇之R6a基團所取代的苯基。
在另一具體實施例中，本發明之化合物是式I’、V’、與I-VIII中任一者的化合物，其中R4是氫且R5是任意經1或2個取代基取代之C1-6烷基，且各個取代基獨立地選自由下列所組成的組群：羥基、鹵基、鹵烷基、胺基、烷胺基、二烷胺基、羧基、烷氧基、與烷氧羰基，較佳地任意經1或2個取代基取代，且各個取代基獨立地選自由下列所組成的組群：羥基、鹵基、鹵(C1-4)烷 基、胺基、C1-4烷胺基、二(C1-4)烷胺基、羧基、C1-4烷氧基、與C1-4烷氧羰基。在此具體實施例中，較佳地R5是未經取代的C1-6烷基，更佳地是未經取代的C1-4烷基。
在另一具體實施例中，本發明之化合物是式I’-A、V’-A、與I-A-VIII-A中任一者的化合物，其中R5a是氫且R4a是任意經1或2個取代基取代之C1-6烷基，且各個取代基獨立地選自由下列所組成的組群：羥基、鹵基、鹵烷基、氰基、硝基、胺基、烷胺基、二烷胺基、羧基、烷氧基、烷氧羰基、環烷基、環烯基、雜環基、芳基、及雜芳基，其中該環烷基、環烯基、雜環基、芳基、及雜芳基任意地經1、2或3個獨立選擇之R6a基團取代，較佳地任意經1或2個取代基取代，且各個取代基獨立地選自由下列所組成的組群：羥基、鹵基、鹵(C1-4)烷基、氰基、硝基、胺基、C1-4烷胺基、二(C1-4)烷胺基、羧基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧羰基、C3-6環烷基、C3-6環烯基、5或6員雜環基、苯基、與5或6員雜芳基，其中該環烷基、環烯基、雜環基、苯基、及雜芳基任意地經1、2或3個獨立選擇之R6a基團所取代。
在另一具體實施例中，本發明之化合物是式I’-A、V’-A、與I-A-VIII-A中任一者的化合物，其中R5a是氫且R4a是未經取代的C1-6烷基，較佳地R4a是未經取代的C1-4烷基。
在另一具體實施例中，本發明之化合物是式 I’-A、V’-A、與I-A-VIII-A中任一者的化合物，其中R5a是氫且R4a是經鹵(C1-4)烷基(例如三氟甲基)、氰基、C3-6環烷基(例如環丙基)、或苯基取代的C1-4烷基(例如甲基)，其中該苯基任意地經1或2個選自由下列所組成的組群之基團取代：羥基、鹵基、C1-4烷基、鹵(C1-4)烷基、氰基、硝基、胺基、C1-4烷胺基、二(C1-4)烷胺基、羧基、C1-4烷氧基、及C1-4烷氧羰基。
在另一具體實施例中，本發明之化合物是式I’-A、V’-A、與I-A-VIII-A中任一者的化合物，其中R5a是氫且R4a是苯甲基，其中該苯基是未經取代的苯基或經羥基取代的苯基。
在另一具體實施例中，本發明之化合物是式I’-A、V’-A、與I-A-VIII-A中任一者的化合物，其中R5a是氫且R4a是環烷基、環烯基、雜環基、芳基、及雜芳基，其中該環烷基、環烯基、雜環基、芳基、及雜芳基任意地經1、2或3個獨立選擇之R6a基團所取代。在另一具體實施例中，R4a是選自由下列所組成的組群：C3-6環烷基、C3-6環烯基、5或6員雜環基、苯基、與5或6員雜芳基，其中該環烷基、環烯基、雜環基、苯基、及雜芳基任意地經1、2或3個獨立選擇之R6a基團所取代。在另一具體實施例中，R5a是氫且R4a是未經取代的苯基或經1、2或3個獨立選擇之R6a基團所取代的苯基。
在另一具體實施例中，本發明之化合物是式 I’、V’、與I-VIII中任一者的化合物，其中R5是氫且R4是任意經1或2個取代基取代之C1-6烷基，且各個取代基獨立地選自由下列所組成的組群：羥基、鹵基、鹵烷基、胺基、烷胺基、二烷胺基、羧基、烷氧基、與烷氧羰基，較佳地任意經1或2個取代基取代，且各個取代基獨立地選自由下列所組成之組群：羥基、鹵基、鹵(C1-4)烷基、胺基、C1-4烷胺基、二(C1-4)烷胺基、羧基、C1-4烷氧基、與C1-4烷氧羰基。在此具體實施例中，較佳地R4是未經取代的C1-6烷基，更佳地是未經取代的C1-4烷基。
在另一具體實施例中，本發明之化合物是式I’-A、V’-A、與I-A-VIII-A中任一者的化合物，其中R4a與R5a分別獨立地是任意地經1或2個取代基取代之C1-6烷基，且各個取代基獨立地選自由下列所組成的組群：羥基、鹵基、鹵烷基、氰基、硝基、胺基、烷胺基、二烷胺基、羧基、烷氧基、烷氧羰基、環烷基、環烯基、雜環基、芳基、及雜芳基，其中該環烷基、環烯基、雜環基、芳基、及雜芳基任意地經1、2或3個獨立選擇之R6a基團所取代；較佳地任意經1或2個取代基取代，且各個取代基獨立地選自由下列所組成的組群：羥基、鹵基、鹵(C1-4)烷基、氰基、硝基、胺基、C1-4烷胺基、二(C1-4)烷胺基、羧基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧羰基、C3-6環烷基、C3-6環烯基、5或6員雜環基、苯基、與5或6員雜芳基，其中該環烷基、環烯基、雜環基、苯基、 及雜芳基任意地經1、2或3個獨立選擇之R6a基團所取代。
在另一具體實施例中，本發明之化合物是式I’-A、V’-A、與I-A-VIII-A中任一者的化合物，其中R4a與R5a均獨立地是未經取代的C1-6烷基，較佳地獨立地是未經取代的C1-4烷基。在另一具體實施例中，R4a與R5a均是甲基或乙基。
在另一具體實施例中，本發明之化合物是式I’-A、V’-A、與I-A-VIII-A中任一者的化合物，其中R4a與R5a均獨立地是C1-6烷基，較佳地是C1-4烷基，前述基團經1或2個取代基取代，且各個取代基獨立地選自由下列所組成的組群：羥基、鹵基、鹵烷基、氰基、硝基、胺基、烷胺基、二烷胺基、羧基、烷氧基、烷氧羰基、環烷基、環烯基、雜環基、芳基、與雜芳基，其中該環烷基、環烯基、雜環基、芳基、及雜芳基任意地經1、2或3個獨立選擇之R6a基團所取代。在另一具體實施例中，R4a與R5a均獨立地是經1或2個取代基取代的C1-4烷基，且各個取代基獨立地選自由下列所組成的組群：羥基、鹵基、鹵(C1-4)烷基、氰基、硝基、胺基、C1-4烷胺基、二(C1-4)烷胺基、羧基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧羰基、C3-6環烷基、C3-6環烯基、5或6員雜環基、苯基、與5或6員雜芳基，其中該環烷基、環烯基、雜環基、苯基、及雜芳基任意地經1、2或3個獨立選擇之R6a基團所取代。在另一具體實施例中，R4a與R5a分別獨立地是經三 氟甲基取代的甲基、氰基、環丙基、未經取代的苯基、或經羥基取代的苯基。
在另一具體實施例中，本發明之化合物是式I’-A、V’-A、與I-A-VIII-A中任一者的化合物，其中R4a與R5a均獨立地是環烷基、環烯基、雜環基、芳基、及雜芳基，其中該環烷基、環烯基、雜環基、芳基、及雜芳基任意地經1、2或3個獨立選擇之R6a基團所取代。在另一具體實施例中，R4a與R5a分別獨立地選自由下列所組成的組群：C3-6環烷基、C3-6環烯基、5或6員雜環基、苯基、與5或6員雜芳基，其中該環烷基、環烯基、雜環基、苯基、及雜芳基任意地經1、2或3個獨立選擇之R6a基團所取代。在另一具體實施例中，R4a與R5a均是未經取代的苯基或經1、2或3個獨立選擇之R6a基團所取代的苯基。
在另一具體實施例中，本發明之化合物是式I’、V’、與I-VIII中任一者的化合物，其中R4與R5分別獨立地是任意地經1或2個取代基取代的C1-6烷基，且各個取代基獨立地選自由下列所組成的組群：羥基、鹵基、鹵烷基、胺基、烷胺基、二烷胺基、羧基、烷氧基、與烷氧羰基；較佳地任意經1或2個取代基取代，且各個取代基獨立地選自由下列所組成的組群：羥基、鹵基、鹵(C1-4)烷基、胺基、C1-4烷胺基、二(C1-4)烷胺基、羧基、C1-4烷氧基、與C1-4烷氧羰基。在此具體實施例中，較佳地R4與R5均獨立地是未經取代的C1-6烷基，更佳地 獨立地是未經取代的C1-4烷基。
在另一具體實施例中，本發明之化合物是式I’-A、V’-A、與I-A-VIII-A中任一者的化合物，其中Y是C=O。
在另一具體實施例中，本發明之化合物是式I’、V’、與I-VIII中任一者的化合物，其中Y是C=O。
在另一具體實施例中，本發明之化合物是式I’-A、V’-A、與I-A-VIII-A中任一者的化合物，其中Y是CH2。
在另一具體實施例中，本發明之化合物是式I’、V’、與I-VIII中任一者的化合物，其中Y是CH2。
在另一具體實施例中，本發明之化合物是式I’-A、V’-A、與I-A-VIII-A中任一者的化合物，其中Y是C=O且R4a與R5a均是氫。
在另一具體實施例中，本發明之化合物是式I’-A、V’-A、與I-A-VIII-A中任一者的化合物，其中Y是C=O，R4a是氫或C1-4烷基，且R5a是任意地經1、2或3個獨立選擇之R6a基團所取代的苯基、或任意經鹵(C1-4烷基)(例如三氟甲基)、氰基、C3-6環烷基(例如環丙基)、或苯基取代之C1-4烷基(例如甲基)，其中該苯基任意地經1、2或3個獨立選擇的R6a基團取代，該1、2或3個獨立選擇之R6a基團例如1、2或3個分別獨立地選自由下列所組成的組群之基團：羥基、鹵基、C1-4烷基、鹵(C1-4)烷基、氰基、硝基、胺基、C1-4烷胺基、 二(C1-4)烷胺基、羧基、C1-4烷氧基、及C1-4烷氧羰基。
在另一具體實施例中，本發明之化合物是式I’-A、V’-A、與I-A-VIII-A中任一者的化合物，其中Y是C=O，R5a是氫或C1-4烷基，且R4a是任意地經1、2或3個獨立選擇之R6a基團所取代的苯基、或任意經鹵(C1-4烷基)(例如三氟甲基)、氰基、C3-6環烷基(例如環丙基)、或苯基取代之C1-4烷基(例如甲基)，其中該苯基任意地經1、2或3個獨立選擇的R6a基團取代，該1、2或3個獨立選擇之R6a基團例如1、2或3個分別獨立地選自由下列所組成的組群之基團：羥基、鹵基、C1-4烷基、鹵(C1-4)烷基、氰基、硝基、胺基、C1-4烷胺基、二(C1-4)烷胺基、羧基、C1-4烷氧基、及C1-4烷氧羰基。
在另一具體實施例中，本發明之化合物是式I’、V’、與I-VIII中任一者的化合物，其中Y是C=O且R4與R5均是氫。
在另一具體實施例中，本發明之化合物是式I’-A、V’-A、與I-A-VIII-A中任一者的化合物，其中Y是CH2且R4a與R5a均是氫。
在另一具體實施例中，本發明之化合物是式I’-A、V’-A、與I-A-VIII-A中任一者的化合物，其中Y是CH2，R4a是氫或C1-4烷基，且R5a是任意地經1、2或3個獨立選擇之R6a基團所取代的苯基、或任意經鹵(C1-4 烷基)(例如三氟甲基)、氰基、C3-6環烷基(例如環丙基)、或苯基取代之C1-4烷基(例如甲基)，其中該苯基任意地經1、2或3個獨立選擇的R6a基團取代，該1、2或3個獨立選擇之R6a基團例如1、2或3個分別獨立地選自由下列所組成的組群之基團：羥基、鹵基、C1-4烷基、鹵(C1-4)烷基、氰基、硝基、胺基、C1-4烷胺基、二(C1-4)烷胺基、羧基、C1-4烷氧基、及C1-4烷氧羰基。
在另一具體實施例中，本發明之化合物是式I’-A、V’-A、與I-A-VIII-A中任一者的化合物，其中Y是CH2，R5a是氫或C1-4烷基，且R4a是任意地經1、2或3個獨立選擇之R6a基團所取代的苯基、或任意經鹵(C1-4烷基)(例如三氟甲基)、氰基、C3-6環烷基(例如環丙基)、或苯基取代之C1-4烷基(例如甲基)，其中該苯基任意地經1、2或3個獨立選擇的R6a基團取代，該1、2或3個獨立選擇之R6a基團例如1、2或3個分別獨立地選自由下列所組成的組群之基團：羥基、鹵基、C1-4烷基、鹵(C1-4)烷基、氰基、硝基、胺基、C1-4烷胺基、二(C1-4)烷胺基、羧基、C1-4烷氧基、及C1-4烷氧羰基。
在另一具體實施例中，本發明之化合物是式I’、V’、與I-VIII中任一者的化合物，其中Y是CH2且R4與R5均是氫。
在另一具體實施例中，本發明之化合物是式 I’-A、V’-A、與I-A-VIII-A中任一者的化合物，特別是式V-A之化合物，其中Y是C=O，R1a是羥基或未經取代的C1-6烷氧基；R2a是未經取代之C1-4烷基、或任意經1、2或3個取代基取代的環丙基(C1-4)烷基、環丁基(C1-4)烷基、環戊基(C1-4)烷基、或環己基(C1-4)烷基，且各個取代基獨立地選自由下列所組成之組群：羥基、C1-4烷基、鹵基、鹵(C1-4)烷基、氰基、硝基、胺基、C1-4烷胺基、二(C1-4)烷胺基、羧基、C1-4烷氧基、及C1-4烷氧羰基；R3a是氫或羥基；且R4a與R5a分別獨立地選自由下列所組成的組群：氫；任意地經1、2或3個獨立選擇之R6a基團所取代的苯基；與任意經鹵(C1-4烷基)(例如三氟甲基)、氰基、C3-6環烷基(例如環丙基)、或苯基取代之C1-4烷基(例如甲基)，其中該苯基任意地經1、2或3個獨立選擇的R6a基團取代，該1、2或3個獨立選擇之R6a基團例如1、2或3個獨立地選自由下列所組成的組群之基團：羥基、鹵基、C1-4烷基、鹵(C1-4)烷基、氰基、硝基、胺基、C1-4烷胺基、二(C1-4)烷胺基、羧基、C1-4烷氧基、及C1-4烷氧羰基。在另一具體實施例中，R2a是未經取代的環丙基(C1-4)烷基。
在另一具體實施例中，本發明之化合物是式I’-A、V’-A、與I-A-VIII-A中任一者的化合物，特別是式V-A之化合物，其中Y是C=O，R1a是羥基或未經取代的C1-6烷氧基；R2a是未經取代之C1-4烷基、或任意經1、2 或3個取代基取代的環丙基(C1-4)烷基、環丁基(C1-4)烷基、環戊基(C1-4)烷基、或環己基(C1-4)烷基，且各個取代基獨立地選自由下列所組成之組群：羥基、C1-4烷基、鹵基、鹵(C1-4)烷基、氰基、硝基、胺基、C1-4烷胺基、二(C1-4)烷胺基、羧基、C1-4烷氧基、及C1-4烷氧羰基；R3a是氫或羥基；且R4a與R5a均是氫。在另一具體實施例中，R2a是未經取代的環丙基(C1-4)烷基。
在另一具體實施例中，本發明之化合物是式I’、V’、與I-VIII中任一者的化合物，特別是式V之化合物，其中Y是C=O，R1是OH或未經取代的C1-6烷氧基；R2是未經取代之C1-4烷基、或任意經1、2或3個取代基取代的環丙基(C1-4)烷基、環丁基(C1-4)烷基、環戊基(C1-4)烷基、或環己基(C1-4)烷基，且各個取代基獨立地選自由下列所組成之組群：羥基、C1-4烷基、鹵基、鹵(C1-4)烷基、胺基、C1-4烷胺基、二(C1-4)烷胺基、羧基、C1-4烷氧基、及C1-4烷氧羰基；R3是氫或OH；且R4與R5均是氫。在此具體實施例中，較佳地R2是未經取代的環丙基(C1-4)烷基。
在另一具體實施例中，本發明之化合物是式I’-A、V’-A、與I-A-VIII-A中任一者的化合物，特別是式V-A之化合物，其中Y是CH2，R1a是羥基或未經取代的C1-6烷氧基；R2a是未經取代之C1-4烷基、或任意經1、2或3個取代基取代的環丙基(C1-4)烷基、環丁基(C1- 4)烷基、環戊基(C1-4)烷基、或環己基(C1-4)烷基，且各個取代基獨立地選自由下列所組成之組群：羥基、C1-4烷基、鹵基、鹵(C1-4)烷基、氰基、硝基、胺基、C1-4烷胺基、二(C1-4)烷胺基、羧基、C1-4烷氧基、及C1-4烷氧羰基；R3a是氫或OH；且R4a與R5a分別獨立地選自由下列所組成的組群：氫；任意地經1、2或3個獨立選擇之R6a基團所取代的苯基；與任意經鹵(C1-4烷基)(例如三氟甲基)、氰基、C3-6環烷基(例如環丙基)、或苯基取代之C1-4烷基(例如甲基)，其中該苯基任意地經1、2或3個獨立選擇的R6a基團取代，該1、2或3個獨立選擇之R6a基團例如1、2或3個獨立地選自由下列所組成的組群之基團：羥基、鹵基、C1-4烷基、鹵(C1-4)烷基、氰基、硝基、胺基、C1-4烷胺基、二(C1-4)烷胺基、羧基、C1-4烷氧基、及C1-4烷氧羰基。在另一具體實施例中，R2a是未經取代的環丙基(C1-4)烷基。
在另一具體實施例中，本發明之化合物是式I’-A、V’-A、與I-A-VIII-A中任一者的化合物，特別是式V-A之化合物，其中Y是CH2，R1a是羥基或未經取代的C1-6烷氧基；R2a是未經取代之C1-4烷基、或任意經1、2或3個取代基取代的環丙基(C1-4)烷基、環丁基(C1-4)烷基、環戊基(C1-4)烷基、或環己基(C1-4)烷基，且各個取代基獨立地選自由下列所組成之組群：羥基、C1-4烷基、鹵基、鹵(C1-4)烷基、氰基、硝基、胺基、 C1-4烷胺基、二(C1-4)烷胺基、羧基、C1-4烷氧基、及C1-4烷氧羰基；R3a是氫或OH；且R4a與R5a均是氫。在另一具體實施例中，R2a是未經取代的環丙基(C1-4)烷基。
在另一具體實施例中，本發明之化合物是式I’、V’、與I-VIII中任一者的化合物，特別是式V之化合物，其中Y是CH2，R1是OH或未經取代的C1-6烷氧基；R2是未經取代之C1-4烷基、或任意經1、2或3個取代基取代的環丙基(C1-4)烷基、環丁基(C1-4)烷基、環戊基(C1-4)烷基、或環己基(C1-4)烷基，且各個取代基獨立地選自由下列所組成之組群：羥基、C1-4烷基、鹵基、鹵(C1-4)烷基、胺基、C1-4烷胺基、二(C1-4)烷胺基、羧基、C1-4烷氧基、及C1-4烷氧羰基；R3是氫或OH；且R4與R5均是氫。在此具體實施例中，較佳地R2是未經取代的環丙基(C1-4)烷基。
在另一具體實施例中，本發明之化合物是式I’-A、V’-A、與I-A-VIII-A中任一者的化合物，特別是式V-A之化合物，其中Y是C=O，R1a是羥基或未經取代的C1-6烷氧基；R2a是經1、2或3個取代基取代之C1-6烷基(較佳地是C1-4烷基)，且該取代基獨立地選自由下列所組成的組群：鹵基(例如氟)、鹵(C1-4)烷基(例如，舉例來說三氟(C1-2)烷基)、苯基、與雜環基(例如四氫哌喃基)；未經取代的C2-6烯基(較佳地是C2-4烯基)；或經1、2或3個取代基取代之C2-6烯基(較佳地 是C2-4烯基)，且該取代基分別獨立地選自由下列所組成的組群：C1-4烷基(例如甲基)、鹵基(例如氟)、鹵(C1-4)烷基(例如，舉例來說三氟(C1-2)烷基)、苯基、與雜環基(例如四氫哌喃基)；R3a是氫或羥基；且R4a與R5a分別獨立地選自由下列所組成的組群：氫；任意地經1、2或3個獨立選擇之R6a基團所取代的苯基；與任意經鹵(C1-4烷基)(例如三氟甲基)、氰基、C3-6環烷基(例如環丙基)、或苯基取代之C1-4烷基(例如甲基)，其中該苯基任意地經1、2或3個獨立選擇的R6a基團取代，該1、2或3個獨立選擇之R6a基團例如1、2或3個獨立地選自由下列所組成的組群之基團：羥基、鹵基、C1-4烷基、鹵(C1-4)烷基、氰基、硝基、胺基、C1-4烷胺基、二(C1-4)烷胺基、羧基、C1-4烷氧基、及C1-4烷氧羰基。在另一具體實施例中，R4a與R5a均是氫。
在另一具體實施例中，本發明之化合物是式I’-A、V’-A、與I-A-VIII-A中任一者的化合物，特別是式V-A之化合物，其中Y是CH2，R1a是羥基或未經取代的C1-6烷氧基；R2a是經1、2或3個取代基取代之C1-6烷基(較佳地是C1-4烷基)，且該取代基獨立地選自由下列所組成的組群：鹵基(例如氟)、鹵(C1-4)烷基(例如，舉例來說三氟(C1-2)烷基)、苯基、與雜環基(例如四氫哌喃基)；未經取代的C2-6烯基(較佳地是C2-4烯基)；或經1、2或3個取代基取代之C2-6烯基(較佳地是C2-4烯基)，且該取代基分別獨立地選自由下列所組成 的組群：C1-4烷基(例如甲基)、鹵基(例如氟)、鹵(C1-4)烷基(例如，舉例來說三氟(C1-2)烷基)、苯基、與雜環基(例如四氫哌喃基)；R3a是氫或羥基；且R4a與R5a分別獨立地選自由下列所組成的組群：氫；任意地經1、2或3個獨立選擇之R6a基團所取代的苯基；與任意經鹵(C1-4烷基)(例如三氟甲基)、氰基、C3-6環烷基(例如環丙基)、或苯基取代之C1-4烷基(例如甲基)，其中該苯基任意地經1、2或3個獨立選擇之R6a基團取代，該1、2或3個獨立選擇之R6a基團例如1、2或3個獨立地選自由下列所組成的組群之基團：羥基、鹵基、C1-4烷基、鹵(C1-4)烷基、氰基、硝基、胺基、C1-4烷胺基、二(C1-4)烷胺基、羧基、C1-4烷氧基、及C1-4烷氧羰基。在另一具體實施例中，R4a與R5a均是氫。
在另一具體實施例中，本發明之化合物是式I’-A或I-A的化合物，其中R2a是(環丙基)甲基，且R4a與R5a均是氫，該化合物係如式IX-A所示： 與其藥學上可接受之鹽及溶劑化物，其中R7是H或任意經1或2個取代基取代的C1-6烷基，且各個取代基獨立地選自由下列所組成之組群：羥基、鹵基、鹵(C1-4)烷基、胺基、C1-4烷胺基、二(C1-4)烷胺基、羧基、C1-4 烷氧基、及C1-4烷氧羰基，且R3a與Y係如式I-A所定義。
在另一具體實施例中，本發明之化合物是式I的化合物，其中R2是(環丙基)甲基，且R4與R5均是氫，該化合物係如式IX所示： 與其藥學上可接受之鹽及溶劑化物，其中R7是H或任意經1或2個取代基取代的C1-6烷基，且各個取代基獨立地選自由下列所組成之組群：羥基、鹵基、鹵(C1-4)烷基、胺基、C1-4烷胺基、二(C1-4)烷胺基、羧基、C1-4烷氧基、及C1-4烷氧羰基，且R3與Y係如式I所定義。
在另一具體實施例中，本發明之化合物包括： ，與其藥學上可接受之鹽及溶劑化物。
在另一具體實施例中，本發明之化合物包括： ，與其藥學上可接受之鹽及溶劑化物。
在另一具體實施例中，本發明之化合物包括： ，與其藥學上可接受之鹽及溶劑化物。
在另一具體實施例中，本發明之化合物包括[THN64]： ，與其藥學上可接受之鹽及溶劑化物。
在另一具體實施例中，本發明之化合物是式I’-A、V’-A、與I-A-VIII-A中任一者的化合物，其中R1是-O-PG，其中PG是羥基保護基。
在另一具體實施例中，本發明之化合物是式I’、V’、與I-VIII中任一者的化合物，其中R1是-O-PG，其中PG是羥基保護基。
在另一具體實施例中，本發明之化合物是式I’-A或式I-A的化合物，該化合物係如式X-A所示：
其中R2a至R5a、Y與PG係如前面式I’-A與I-A中相 關者所定義。R2a至R5a之合適的且更好的定義是前面式I-A-VIII-A中任一者所描述者。
在另一具體實施例中，本發明之化合物是式I的化合物，該化合物係如式X所示：
其中R2至R5與Y係如式I所定義。R2至R5之合適的且更好的定義是前面式I-VIII中任一者所描述者。
對PG而言，合適的羥基保護基是眾所周知的且包括(例如)在下列文獻中所揭露之任何合適的羥基保護基：Wuts,P.G.M.& Greene,T.W.,Greene's Protective Groups In Organic Synthesis,4rd Ed.,pp.16-430(J.Wiley & Sons,2007)，其以引用方式將其全部內容併入本文。本發明所用術語「羥基保護基」乃指阻斷(即保護)羥基官能性但反應是在分子的其他官能基或部分上進行之基團。本領域的技術人員會熟悉保護基之選擇、結合、與裂解，且會理解到許多不同保護基是本領域眾所周知的，一保護基或另一保護基之適用性乃取決於所計劃的特定合成反應圖。合適的羥基保護基通常能使用適度的反應條件以選擇性地引進或除去，該適度的反應條件不妨礙主體化合物的其他部分。這些保護基可在合宜的階 段使用本領域眾所周知的方法引進或除去。此類基團之化學性質、引進與除去此類基團的方法是本領域眾所周知的，且可發現於(例如)前述Greene,T.W.與Wuts,P.G.M.。另外的羥基保護基可發現於(例如)U.S.Patent No.5,952,495，U.S.Patent Appl.Pub.No.2008/0312411，WO 2006/035195，與WO 98/02033，將其全部內容併入本文。合適的羥基保護基包括甲氧基甲基、四氫哌喃基、三級丁基、丙烯基、三級丁基二甲基矽烷基、三級丁基二苯基矽烷基、乙醯基、三甲基乙醯基、苯甲醯基、苯甲基(Bn)、與對甲氧基苯甲基。
鑒於本公開內容，本領域之普通熟練人員顯而易知的是在-O-PG定義與R1之其他定義重疊了一些基團(例如甲氧基、三級氧丁基等)，因此具有R1基團(包括起羥基保護基作用之基團)的本發明之一些化合物會如本說明書所描述地是藥物活性的。
在一具體實施例中，該羥基保護基PG係選自由下列所組成的組群：烷基、芳烷基、雜環基、(雜環基)烷基、醯基、矽烷基、與碳酸根，上述任一者係任意地經取代。
在另一具體實施例中，該羥基保護基PG是烷基，通常是任意經取代的C1-6烷基，且適當地是未經取代的甲基或三級丁基。
在另一具體實施例中，該羥基保護基PG是芳烷基。合適的芳烷基包括(例如)未經取代的苯甲基、經 取代的苯甲基(例如對甲氧基苯甲基)、與萘甲基。
在另一具體實施例中，該羥基保護基PG是雜環基，例如未經取代的四氫哌喃基或任意經取代的四氫哌喃基。
在另一具體實施例中，該羥基保護基PG是(雜環基)烷基。合適的(雜環基)烷基包括(例如)4-嗎啉基(C1-4)烷基，例如2-(4-嗎啉基)乙基。
在另一具體實施例中，該羥基保護基PG是矽烷基。本發明所用術語「矽烷基」乃指具有下列結構式之基團： ，其中R9、R10、與R11分別獨立地選自由下列所組成的組群：烷基、環烷基、芳基、(環烷基)烷基、或芳烷基，上述任一者係任意地經取代。在一具體實施例中，該矽烷基是三甲矽烷基、三級丁基二甲基矽烷基、三級丁基二苯基矽烷基、或三異丙基矽烷基。
在另一具體實施例中，該羥基保護基PG是醯基。本發明所用術語「醯基」乃指下列結構式： ，其中R12是烷基、環烷基、芳基、(環烷基)烷基、或芳烷基，上述任一者係任意地經取代。該醯基可為(例 如)C1-4烷羰基(例如，舉例來說乙醯基)、芳羰基(例如，舉例來說苯甲醯基)、乙醯丙醯基、或三甲基乙醯基。在另一具體實施例中，該羥基是苯甲醯基。
在另一具體實施例中，該羥基保護基是碳酸根基團。本發明所用術語「碳酸根」乃指下列結構式： ，其中R13是烷基、烯基、環烷基、芳基、(環烷基)烷基、或芳烷基，上述任一者係任意地經取代。通常，R13是C1-10烷基(例如2,4-二甲基戊-3-基)、C2-6烯基(例如乙烯基或丙-2-烯基，即丙烯基)、C3-12環烷基(例如金剛烷基)、苯基、或苯甲基。在一具體實施例中，該碳酸根是(苯甲氧基)羰基。
本發明所用術語「胺保護基」乃指阻斷(即保護)胺官能性但反應是在分子的其他官能基或部分上進行之基團。本領域的技術人員會熟悉胺保護基之選擇、結合、與裂解，且會理解到許多不同保護基是本領域眾所周知的，一保護基或另一保護基之適用性乃取決於所計劃的特定合成反應圖。可供諮詢用之有關該主題的論文例如Wuts,P.G.M.& Greene,T.W.,Greene's Protective Groups In Organic Synthesis,4rd Ed.(J.Wiley & Sons,2007)，將其全部內容併入本文。合適的胺保護基包括-CH2-O-(CH2)2-Si(CH3)3、苯甲氧基羰基(Cbz)、三級丁氧羰基(BOC)、9-芴甲氧羰基(FMOC)、苯甲醯基 (Bz)、乙醯基(Ac)、胺甲酸根、甲苯磺醯基(Ts)、與苯甲基(Bn)。鑒於本公開內容，本領域之普通熟練人員顯而易知的是在「胺保護基」定義和R4與R5之其他定義重疊了一些基團(例如苯甲基)，因此具有R4或R5基團(包括起胺保護基作用之基團)的本發明之一些化合物會如本說明書所描述地是藥物活性的。
本發明也有關本發明之化合物的製備。因此，本發明係有關製備式I’-A與I-A至X-A中任一者之化合物的方法，該方法包含在KCN存在下，使合適的嗎啡喃酮，例如式XI-A之化合物 ，較佳地式XII-A的化合物 (其中R1a至R3a係如前面所定義)，與(NH4)2CO3反應，以得到式I’-A與I-A至X-A之化合物(其中R4a與R5a均是氫且Y是C=O)，且進一步任意地和還原劑反應以得到式I’-A與I-A至X-A的化合物(其中Y是CH2)。在高溫(例如從約50℃至約70℃)下在溶劑存在下進行與(NH4)2CO3的反應。合適的 溶劑係選自醇類(例如乙醇)或一或多種醇類與水之混合物。通常，醇對水的比為1：1(v/v)。在高溫(較佳地在回流溫度)下在溶劑(較佳地是非質子溶劑，例如四氫呋喃)存在下進行與還原劑的反應。合適的還原劑包括(例如)氫化鋁鋰。
在一具體實施例中，R2a是環丙基(C1-4)烷基、環丁基(C1-4)烷基、環戊基(C1-4)烷基、或環己基(C1-4)烷基，上述基團任意地經1、2或3個取代基取代，且各個取代基獨立地選自由下列所組成的組群：羥基、C1-4烷基、鹵基、鹵(C1-4)烷基、胺基、C1-4烷胺基、二(C1-4)烷胺基、羧基、及C1-4烷氧羰基。在另一具體實施例中，R1a是OH或未經取代的C1-4烷氧基。在另一具體實施例中，R3a是H或OH。
本發明也有關本發明之化合物的製備。因此，本發明係有關製備式I-X中任一者之化合物的方法，該方法包含在KCN存在下，使合適的嗎啡喃酮，例如式XI之化合物 ，較佳地式XII的化合物 (其中R1至R3係如前面所定義)，與(NH4)2CO3反應，以得到式I-X之化合物(其中R4與R5均是氫且Y是C=O)，且進一步任意地和還原劑反應以得到式I-X的化合物(其中Y是CH2)。在高溫(例如從約50℃至約70℃)下在溶劑存在下進行與(NH4)2CO3的反應。合適的溶劑係選自醇類(例如乙醇)或一或多種醇類與水之混合物。通常，醇對水的比為1：1(v/v)。在高溫(較佳地在回流溫度)下在溶劑(較佳地是非質子溶劑，例如四氫呋喃)存在下進行與還原劑的反應。合適的還原劑包括(例如)氫化鋁鋰。
在一具體實施例中，R2是環丙基(C1-4)烷基、環丁基(C1-4)烷基、環戊基(C1-4)烷基、或環己基(C1-4)烷基，上述基團任意地經1、2或3個取代基取代，且各個取代基獨立地選自由下列所組成的組群：羥基、C1-4烷基、鹵基、鹵(C1-4)烷基、胺基、C1-4烷胺基、二(C1-4)烷胺基、羧基、及C1-4烷氧羰基。在另一具體實施例中，R1是OH或未經取代的C1-4烷氧基。在另一具體實施例中，R3是H或OH。
一方面，本發明被描寫為下列特定項：
第1項。一種化合物，其係如式I’-A所示：
或其藥學上可接受之鹽或溶劑化物，其中：R1a是氫、羥基、鹵基、氰基、羧基、或胺羰基；或烷基、烯基、炔基、烷氧基、烯氧基或炔氧基，上述任一者任意地經1、2或3個取代基取代，且各個取代基獨立地選自由下列所組成的組群：羥基、鹵基、鹵烷基、胺基、烷胺基、二烷胺基、羧基、烷氧基、烷氧羰基、芳基、雜芳基、雜環基、環烷基、及環烯基，其中該芳基、雜芳基、雜環基、環烷基、及環烯基任意地經1、2或3個獨立選擇之R6a基團所取代；或-O-PG，其中PG是羥基保護基；R2a是(a)氫或羧醯胺基；或(b)烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、雜環基、芳基、雜芳基、(環烷基)烷基、(環烯基)烷基、(雜環基)烷基、芳烷基、雜芳烷基、烷羰基、烷氧羰基、(芳烷氧基)羰基、或(雜芳烷氧基)羰基，上述任一者任意地經1、2或3個取代基取代，且各個取代基獨立地選自由下列所組成的組群：羥基、烷基、鹵基、鹵烷基、胺基、烷胺基、二烷胺基、羧基、烷氧基、烷氧羰 基、芳基、雜芳基、雜環基、環烷基、及環烯基，其中該芳基、雜芳基、雜環基、環烷基、及環烯基任意地經1、2或3個獨立選擇之R6a基團所取代；R3a是氫、羥基、或鹵基；或烷氧基、烷胺基、或二烷胺基，上述任一者任意地經1、2或3個取代基取代，且各個取代基獨立地選自由下列所組成的組群：羥基、鹵基、鹵烷基、胺基、烷胺基、二烷胺基、羧基、烷氧基、烷氧羰基、芳基、雜芳基、雜環基、環烷基、及環烯基，其中該芳基、雜芳基、雜環基、環烷基、及環烯基任意地經1、2或3個獨立選擇之R6a基團所取代；R4a與R5a分別獨立地選自由下列所組成的組群：氫；環烷基；環烯基；雜環基；芳基；雜芳基；任意經1或2個取代基取代之烷基，且各個取代基獨立地選自由下列所組成的組群：羥基、鹵基、鹵烷基、氰基、硝基、胺基、烷胺基、二烷胺基、羧基、烷氧基、烷氧羰基、環烷基、環烯基、雜環基、芳基、及雜芳基；及胺保護基；其中該環烷基、環烯基、雜環基、芳基、及雜芳基任意地經1、2或3個獨立選擇之R6a基團所取代；各個R6a獨立地選自由下列所組成的組群：羥基、鹵基、烷基、鹵烷基、氰基、硝基、胺基、烷胺基、二烷胺基、羧基、烷氧基、及烷氧羰基；Y是C=O或CH2；Za是C=O或CHR8a；其中R8a是氫、C1-6烷基、或任意經1、2或3 個獨立選擇之R6a基團所取代的苯基。
第2項。如第1項的化合物，或其藥學上可接受之鹽或溶劑化物，其中：R1a是氫、羥基、鹵基、氰基、羧基、或胺羰基；或烷基、烯基、炔基、烷氧基、烯氧基或炔氧基，上述任一者任意地經1、2或3個取代基取代，且各個取代基獨立地選自由下列所組成的組群：羥基、鹵基、鹵烷基、胺基、烷胺基、二烷胺基、羧基、烷氧基、烷氧羰基、芳基、雜芳基、雜環基、環烷基、及環烯基，其中該芳基、雜芳基、雜環基、環烷基、及環烯基任意地經1、2或3個獨立選擇之R6a基團所取代；或-O-PG，其中PG是羥基保護基；R2a是(a)氫或羧醯胺基；或(b)烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、雜環基、芳基、雜芳基、(環烷基)烷基、(環烯基)烷基、(雜環基)烷基、芳烷基、雜芳烷基、烷羰基、烷氧羰基、(芳烷氧基)羰基、或(雜芳烷氧基)羰基，上述任一者任意地經1、2或3個取代基取代，且各個取代基獨立地選自由下列所組成的組群：羥基、烷基、鹵基、鹵烷基、胺基、烷胺基、二烷胺基、羧基、烷氧基、烷氧羰基、芳基、雜芳基、雜環基、環烷基、及環烯基，其中該芳基、雜芳基、雜環基、環烷基、及環烯基任意地經1、2或3個獨立選擇之R6a基團所取代； R3a是氫、羥基、或鹵基；或烷氧基、烷胺基、或二烷胺基，上述任一者任意地經1、2或3個取代基取代，且各個取代基獨立地選自由下列所組成的組群：羥基、鹵基、鹵烷基、胺基、烷胺基、二烷胺基、羧基、烷氧基、烷氧羰基、芳基、雜芳基、雜環基、環烷基、及環烯基，其中該芳基、雜芳基、雜環基、環烷基、及環烯基任意地經1、2或3個獨立選擇之R6a基團所取代；R4a與R5a分別獨立地選自由下列所組成的組群：氫與任意經1或2個取代基取代之烷基，且各個取代基獨立地選自由下列所組成的組群：羥基、鹵基、鹵烷基、胺基、烷胺基、二烷胺基、羧基、烷氧基、與烷氧羰基；各個R6a獨立地選自由下列所組成的組群：羥基、烷基、鹵烷基、胺基、烷胺基、二烷胺基、羧基、烷氧基、及烷氧羰基；Y是C=O或CH2；Za是C=O或CHR8a；其中R8a是氫或C1-6烷基或任意經1、2或3個獨立選擇之R6a基團所取代的苯基。
第3項。如第1或2項的化合物，其係如式I-A所示： 或其藥學上可接受之鹽或溶劑化物。
第4項。如第1至3項中任一項的化合物，或其藥學上可接受之鹽或溶劑化物，其中：R1a是氫、OH、鹵基、氰基、羧基、或胺羰基；或烷基、烯基、炔基、烷氧基、烯氧基、或炔氧基，上述任一者任意地經1、2或3個取代基取代，且各個取代基獨立地選自由下列所組成的組群：羥基、鹵基、鹵烷基、胺基、烷胺基、二烷胺基、羧基、烷氧基、烷氧羰基、芳基、雜芳基、雜環基、環烷基、及環烯基，其中該芳基、雜芳基、雜環基、環烷基、及環烯基任意地經1、2或3個獨立選擇之R6a基團所取代；或-O-PG，其中PG是羥基保護基；R2a是(a)氫或羧醯胺基；或(b)烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、雜環基、芳基、雜芳基、(環烷基)烷基、(環烯基)烷基、(雜環基)烷基、芳烷基、雜芳烷基、烷羰基、烷氧羰基、(芳烷氧基)羰基、或(雜芳烷氧基)羰基，上述任一者任意地經1、2或3個取代基取代，且各個取代基 獨立地選自由下列所組成的組群：羥基、烷基、鹵基、鹵烷基、胺基、烷胺基、二烷胺基、羧基、烷氧基、烷氧羰基、芳基、雜芳基、雜環基、環烷基、及環烯基，其中該芳基、雜芳基、雜環基、環烷基、及環烯基任意地經1、2或3個獨立選擇之R6a基團所取代；R3a是氫、OH、或鹵基；或烷氧基、烷胺基、或二烷胺基，上述任一者任意地經1、2或3個取代基取代，且各個取代基獨立地選自由下列所組成的組群：羥基、鹵基、鹵烷基、胺基、烷胺基、二烷胺基、羧基、烷氧基、烷氧羰基、芳基、雜芳基、雜環基、環烷基、及環烯基，其中該芳基、雜芳基、雜環基、環烷基、及環烯基任意地經1、2或3個獨立選擇之R6a基團所取代；R4a與R5a分別獨立地選自由下列所組成的組群：氫和任意經1或2個取代基取代之烷基，且各個取代基獨立地選自由下列所組成的組群：羥基、鹵基、鹵烷基、胺基、烷胺基、二烷胺基、羧基、烷氧基、與烷氧羰基；各個R6a獨立地選自由下列所組成的組群：羥基、烷基、鹵烷基、胺基、烷胺基、二烷胺基、羧基、烷氧基、及烷氧羰基；且Y是C=O或CH2。
第5項。如第1至4項中任一項的化合物，其係如式II-A所示：
或其藥學上可接受之鹽或溶劑化物。
第6項。如第1至5項中任一項的化合物，其係如式III-A所示：
或其藥學上可接受之鹽或溶劑化物。
第7項。如第1至5項中任一項的化合物，其係如式IV-A所示：
或其藥學上可接受之鹽或溶劑化物。
第8項。如第1至5項中任一項的化合物， 其係如式V’-A所示：
或其藥學上可接受之鹽或溶劑化物。
第9項。如第1至5項中任一項的化合物，其係如式V-A所示：
或其藥學上可接受之鹽或溶劑化物。
第10項。如第1至4項中任一項的化合物，其係如式VI-A所示：
或其藥學上可接受之鹽或溶劑化物。
第11項。如第1至4和10項中任一項的化合物，其係如式VII-A所示：
或其藥學上可接受之鹽或溶劑化物。
第12項。如第1至4、10和11項中任一項的化合物，其係如式VIII-A所示：
或其藥學上可接受之鹽或溶劑化物。
第13項。如第1至12項中任一項的化合物，或其藥學上可接受之鹽或溶劑化物，其中R1a是氫、羥基、鹵基、氰基、羧基、或胺羰基；或烷基、烯基、炔基、烷氧基、烯氧基、或炔氧基，上述任一者任意地經1、2或3個取代基取代，且各個取代基獨立地選自由下列所組成的組群：羥基、鹵基、鹵烷基、胺基、烷胺基、二烷胺基、羧基、烷氧基、烷氧羰基、芳基、雜芳基、雜 環基、環烷基、及環烯基，其中該芳基、雜芳基、雜環基、環烷基、及環烯基任意地經1、2或3個獨立選擇之R6a基團所取代。
第14項。如第1至13項中任一項的化合物，或其藥學上可接受之鹽或溶劑化物，其中R1a是羥基或未經取代的C1-6烷氧基。
第15項。如第1至12項中任一項的化合物，或其藥學上可接受之鹽或溶劑化物，其中R1a是-O-PG。
第16項。如第1至12和15項中任一項的化合物，或其藥學上可接受之鹽或溶劑化物，其中PG係選自由下列所組成的組群：烷基、芳烷基、雜環基、(雜環基)烷基、醯基、矽烷基、及碳酸根，上述任一者係任意地經取代。
第17項。如第1至12、15和16項中任一項的化合物，或其藥學上可接受之鹽或溶劑化物，其中PG係選自由下列所組成的組群：烷基、芳烷基、雜環基、(雜環基)烷基、苯甲醯基、(苯甲氧基)羰基、烷氧羰基、烷羰基、及矽烷基，上述任一者係任意地經取代。
第18項。如第1至12和15至17項中任一項的化合物，或其藥學上可接受之鹽或溶劑化物，其中PG係選自由下列所組成的組群：甲基、三級丁基、任意經取代的苯甲基、任意經取代的苯甲醯基、乙醯基、三甲矽烷基、三級丁基二甲基矽烷基、三級丁基二苯基矽烷 基、及三異丙基矽烷基。
第19項。如第1至18項中任一項的化合物，或其藥學上可接受之鹽或溶劑化物，其中R2a是氫或羧醯胺基。
第20項。如第1至18項中任一項的化合物，或其藥學上可接受之鹽或溶劑化物，其中R2a是烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、雜環基、芳基、雜芳基、(環烷基)烷基、(環烯基)烷基、(雜環基)烷基、芳烷基、雜芳烷基、烷羰基、烷氧羰基、(芳烷氧基)羰基、或(雜芳烷氧基)羰基，上述任一者任意地經1、2或3個取代基取代，且各個取代基獨立地選自由下列所組成的組群：羥基、烷基、鹵基、鹵烷基、胺基、烷胺基、二烷胺基、羧基、烷氧基、烷氧羰基、芳基、雜芳基、雜環基、環烷基、及環烯基，其中該芳基、雜芳基、雜環基、環烷基、及環烯基任意地經1、2或3個獨立選擇之R6a基團所取代。
第21項。如第1至19和20項中任一項的化合物，或其藥學上可接受之鹽或溶劑化物，其中R2a是任意經1、2或3個取代基取代之C3-7(環烷基)(C1-4)烷基或C3-7(環烯基)(C1-4)烷基，且各個取代基獨立地選自由下列所組成的組群：羥基、C1-4烷基、鹵基、鹵(C1-4)烷基、胺基、C1-4烷胺基、二(C1-4)烷胺基、羧基、C1-4烷氧基、及C1-4烷氧羰基。
第22項。如第1至18、20和21項中任一項 的化合物，或其藥學上可接受之鹽或溶劑化物，其中R2a是任意經1、2或3個取代基取代之環丙基(C1-4)烷基、環丁基(C1-4)烷基、環戊基(C1-4)烷基、或環己基(C1-4)烷基，且各個取代基獨立地選自由下列所組成的組群：羥基、C1-4烷基、鹵基、鹵(C1-4)烷基、胺基、C1-4烷胺基、二(C1-4)烷胺基、羧基、C1-4烷氧基、及C1-4烷氧羰基。
第23項。如第1至18和20至22項中任一項的化合物，或其藥學上可接受之鹽或溶劑化物，其中R2a是烷基、烯基、炔基，上述任一者任意地經1、2或3個取代基取代，且各個取代基獨立地選自由下列所組成的組群：羥基、鹵基、鹵烷基、羧基、烷氧基、烷氧羰基、芳基、雜芳基、雜環基、及環烷基，其中該芳基、雜芳基、雜環基、及環烷基任意地經1、2或3個獨立選擇之R6a基團所取代。
第24項。如第1至18、20和23項中任一項的化合物，其中R2a係選自由下列所組成的組群：-CH3、-CH2CH3、苯甲基、-CH2CH2-C6H5、-(CH2)4-C6H5、-CH2CH=CH-C6H5、-CH2CF3、-CH2CH2CF3、-CH2CH2CH2CF3、-CH2CHF2、-CH2C6H11、-CH2-C3H5、-CH2-四氫哌喃、-CH2CHC(CH3)2、及-CH2CH2C(=CH2)(CH3)。
第25項。如第1至24項中任一項的化合物，或其藥學上可接受之鹽或溶劑化物，其中R3a是氫。
第26項。如第1至24項中任一項的化合物，或其藥學上可接受之鹽或溶劑化物，其中R3a是羥基。
第27項。如第1至24項中任一項的化合物，或其藥學上可接受之鹽或溶劑化物，其中R3a是未經取代的C1-6烷氧基、或經1、2或3個取代基取代之C1-6烷氧基，且各個取代基獨立地選自由下列所組成的組群：羥基、鹵基、鹵(C1-4)烷基、胺基、C1-4烷胺基、二(C1-4)烷胺基、羧基、C1-4烷氧基、及C1-4烷氧羰基。
第28項。如第1至3和5至27項中任一項的化合物，或其藥學上可接受之鹽或溶劑化物，其中R4a與R5a分別獨立地選自由下列所組成的組群：氫；環烷基；環烯基；雜環基；芳基；雜芳基；及任意經1或2個取代基取代之烷基，且各個取代基獨立地選自由下列所組成的組群：羥基、鹵基、鹵烷基、氰基、硝基、胺基、烷胺基、二烷胺基、羧基、烷氧基、烷氧羰基、環烷基、環烯基、雜環基、芳基、及雜芳基；其中該環烷基、環烯基、雜環基、芳基、及雜芳基任意地經1、2或3個獨立選擇之R6a基團所取代。
第29項。如第1至28項中任一項的化合物，或其藥學上可接受之鹽或溶劑化物，其中R4a與R5a分別獨立地選自由下列所組成的組群：氫及任意經1或2個取代基取代之烷基，且各個取代基獨立地選自由下列所組成的組群：羥基、鹵基、鹵烷基、胺基、烷胺基、二烷 胺基、羧基、烷氧基、及烷氧羰基。
第30項。如第1至29項中任一項的化合物，或其藥學上可接受之鹽或溶劑化物，其中R4a與R5a均是氫。
第31項。如第1至28項中任一項的化合物，或其藥學上可接受之鹽或溶劑化物，其中R4a是氫且R5a是任意經1或2個取代基取代的C1-6烷基，且各個取代基獨立地選自由下列所組成之組群：羥基、鹵基、鹵烷基、氰基、硝基、胺基、烷胺基、二烷胺基、羧基、烷氧基、烷氧羰基、環烷基、環烯基、雜環基、芳基、及雜芳基，其中該環烷基、環烯基、雜環基、芳基、及雜芳基任意地經1、2或3個獨立選擇的R6a基團所取代。
第32項。如第1至29和31項中任一項的化合物，或其藥學上可接受之鹽或溶劑化物，其中R4a是氫且R5a是未經取代的C1-4烷基。
第33項。如第1至28和31項中任一項的化合物，或其藥學上可接受之鹽或溶劑化物，其中R4a是氫且R5a是經鹵(C1-4)烷基、氰基、C3-6環烷基、或苯基取代之C1-4烷基，且該苯基任意地經1或2個選自由下列所組成的組群之基團所取代：羥基、鹵基、C1-4烷基、鹵(C1-4)烷基、氰基、硝基、胺基、C1-4烷胺基、二(C1-4)烷胺基、羧基、C1-4烷氧基、及C1-4烷氧羰基。
第34項。如第1至3和5至28項中任一項 的化合物，或其藥學上可接受之鹽或溶劑化物，其中R4a是氫且R5a係選自由下列所組成的組群：環烷基、環烯基、雜環基、芳基、及雜芳基，其中該環烷基、環烯基、雜環基、芳基、及雜芳基任意地經1、2或3個獨立選擇之R6a基團所取代。
第35項。如第1至3、5至28和34項中任一項的化合物，或其藥學上可接受之鹽或溶劑化物，其中R4a是氫且R5a是未經取代的苯基或經1、2或3個獨立選擇之R6a基團所取代的苯基。
第36項。如第1至3和5至28項中任一項的化合物，或其藥學上可接受之鹽或溶劑化物，其中R5a是氫且R4a是任意經1或2個取代基取代的C1-6烷基，且各個取代基獨立地選自由下列所組成之組群：羥基、鹵基、鹵烷基、氰基、硝基、胺基、烷胺基、二烷胺基、羧基、烷氧基、烷氧羰基、環烷基、環烯基、雜環基、芳基、及雜芳基，其中該環烷基、環烯基、雜環基、芳基、及雜芳基任意地經1、2或3個獨立選擇的R6a基團所取代。
第37項。如第1至29和36項中任一項的化合物，或其藥學上可接受之鹽或溶劑化物，其中R5a是氫且R4a是未經取代的C1-6烷基。
第38項。如第1至29和36項中任一項的化合物，或其藥學上可接受之鹽或溶劑化物，其中R5a是氫且R4a是經鹵(C1-4烷基)、氰基、C3-6環烷基、或苯基 取代的C1-4烷基，且該苯基任意地經1或2個選自由下列所組成之組群的基團所取代：羥基、鹵基、C1-4烷基、鹵(C1-4)烷基、氰基、硝基、胺基、C1-4烷胺基、二(C1-4)烷胺基、羧基、C1-4烷氧基、及C1-4烷氧羰基。
第39項。如第1至3和5至29、36與38項中任一項的化合物，或其藥學上可接受之鹽或溶劑化物，其中R5a是氫且R4a係選自由下列所組成的組群：環烷基、環烯基、雜環基、芳基、及雜芳基，其中該環烷基、環烯基、雜環基、芳基、及雜芳基任意地經1、2或3個獨立選擇之R6a基團所取代。
第40項。如第1至3、5至29、36、38和39項中任一項的化合物，或其藥學上可接受之鹽或溶劑化物，其中R5a是氫且R4a是未經取代的苯基或經1、2或3個獨立選擇之R6a基團所取代的苯基。
第41項。如第1至3和5至29項中任一項的化合物，或其藥學上可接受之鹽或溶劑化物，其中R4a與R5a分別獨立地是任意經1或2個取代基取代的C1-6烷基，且各個取代基獨立地選自由下列所組成之組群：羥基、鹵基、鹵烷基、氰基、硝基、胺基、烷胺基、二烷胺基、羧基、烷氧基、烷氧羰基、環烷基、環烯基、雜環基、芳基、及雜芳基，其中該環烷基、環烯基、雜環基、芳基、及雜芳基任意地經1、2或3個獨立選擇的R6a基團所取代。
第42項。如第1至29項中任一項的化合物，或其藥學上可接受之鹽或溶劑化物，其中R4a與R5a均獨立地是未經取代的C1-6烷基。
第43項。如第1至3和5至28項中任一項的化合物，或其藥學上可接受之鹽或溶劑化物，其中R4a與R5a均獨立地選自由下列所組成的組群：環烷基、環烯基、雜環基、芳基、及雜芳基，其中該環烷基、環烯基、雜環基、芳基、及雜芳基任意地經1、2或3個獨立選擇之R6a基團所取代。
第44項。如第1至3和5至27項中任一項的化合物，或其藥學上可接受之鹽或溶劑化物，其中R4a或R5a中之任一者是胺保護基且另一者是選自由下列所組成的組群：氫和任意經1或2個取代基取代之烷基，且各個取代基獨立地選自由下列所組成的組群：羥基、鹵基、鹵烷基、氰基、硝基、胺基、烷胺基、二烷胺基、羧基、烷氧基、烷氧羰基、環烷基、環烯基、雜環基、芳基、及雜芳基，其中該環烷基、環烯基、雜環基、芳基、及雜芳基任意地經1、2或3個獨立選擇之R6a基團所取代。
第45項。如第1至3、5至27和44項中任一項的化合物，或其藥學上可接受之鹽或溶劑化物，其中該胺保護基是-CH2-O-(CH2)2-Si(CH3)3。
第46項。如第1至45項中任一項的化合物，或其藥學上可接受之鹽或溶劑化物，其中Y是C=O。
第47項。如第1至45項中任一項的化合物，或其藥學上可接受之鹽或溶劑化物，其中Y是CH2。
第48項。如第1至27和30項中任一項的化合物，或其藥學上可接受之鹽或溶劑化物，其中Y是C=O且R4a與R5a均是氫。
第49項。如第1至3和5至27項中任一項的化合物，或其藥學上可接受之鹽或溶劑化物，其中Y是C=O，R4a是氫或C1-4烷基，且R5a是任意經1、2或3個獨立選擇之R6a基團所取代的苯基、或任意經鹵(C1-4烷基)、氰基、C3-6環烷基、或苯基取代之C1-4烷基，其中該苯基任意地經1、2或3個基團取代，且各個基團獨立地選自由下列所組成的組群：羥基、鹵基、C1-4烷基、鹵(C1-4)烷基、氰基、硝基、胺基、C1-4烷胺基、二(C1-4)烷胺基、羧基、C1-4烷氧基、及C1-4烷氧羰基。
第50項。如第1至3和5至27項中任一項的化合物，或其藥學上可接受之鹽或溶劑化物，其中Y是C=O，R5a是氫或C1-4烷基，且R4a是任意地經1、2或3個獨立選擇的R6a基團所取代之苯基、或任意經鹵(C1-4烷基)、氰基、C3-6環烷基、或苯基取代的C1-4烷基，其中該苯基任意地經1、2或3個基團取代，且各個基團獨立地選自由下列所組成之組群：羥基、鹵基、C1-4烷基、鹵(C1-4)烷基、氰基、硝基、胺基、C1-4烷胺基、二(C1-4)烷胺基、羧基、C1-4烷氧基、及C1-4烷氧羰基。
第51項。如第1項的化合物，或其藥學上可接受之鹽或溶劑化物，其中：Y是C=O，R1a是羥基或未經取代的C1-6烷氧基；R2a是未經取代的C1-4烷基、或任意經1、2或3個取代基取代之環丙基(C1-4)烷基、環丁基(C1-4)烷基、環戊基(C1-4)烷基、或環己基(C1-4)烷基，且各個取代基獨立地選自由下列所組成的組群：羥基、C1-4烷基、鹵基、鹵(C1-4)烷基、氰基、硝基、胺基、C1-4烷胺基、二(C1-4)烷胺基、羧基、C1-4烷氧基、及C1-4烷氧羰基；R3a是氫或羥基；且R4a與R5a分別獨立地選自由下列所組成的組群：氫；任意地經1、2或3個獨立選擇之R6a基團所取代的苯基；及任意經鹵(C1-4烷基)、氰基、C3-6環烷基、或苯基取代之C1-4烷基，其中該苯基任意地經1、2或3個獨立地選自由下列所組成的組群之基團取代：羥基、鹵基、C1-4烷基、鹵(C1-4)烷基、氰基、硝基、胺基、C1-4烷胺基、二(C1-4)烷胺基、羧基、C1-4烷氧基、及C1-4烷氧羰基。
第52項。如第51項的化合物，或其藥學上可接受之鹽或溶劑化物，其中R4a與R5a均是氫。
第53項。如第1至27項中任一項的化合物，或其藥學上可接受之鹽或溶劑化物，其中Y是CH2 且R4a與R5a均是氫。
第54項。如第1項的化合物，或其藥學上可接受之鹽或溶劑化物，其中：Y是CH2，R1a是羥基或未經取代的C1-6烷氧基；R2a是未經取代的C1-4烷基、或任意經1、2或3個取代基取代之環丙基(C1-4)烷基、環丁基(C1-4)烷基、環戊基(C1-4)烷基、或環己基(C1-4)烷基，且各個取代基獨立地選自由下列所組成的組群：羥基、C1-4烷基、鹵基、鹵(C1-4)烷基、氰基、硝基、胺基、C1-4烷胺基、二(C1-4)烷胺基、羧基、C1-4烷氧基、及C1-4烷氧羰基；R3a是氫或OH；且R4a與R5a分別獨立地選自由下列所組成的組群：氫；任意地經1、2或3個獨立選擇之R6a基團所取代的苯基；及任意經鹵(C1-4烷基)、氰基、C3-6環烷基、或苯基取代之C1-4烷基，其中該苯基任意經1、2或3個獨立地選自由下列所組成的組群之基團取代：羥基、鹵基、C1-4烷基、鹵(C1-4)烷基、氰基、硝基、胺基、C1-4烷胺基、二(C1-4)烷胺基、羧基、C1-4烷氧基、及C1-4烷氧羰基。
第55項。如第54項的化合物，或其藥學上可接受之鹽或溶劑化物，其中R4a與R5a均是氫。
第56項。如第1項的化合物，或其藥學上可 接受之鹽或溶劑化物，其中：Y是C=O，R1a是羥基或未經取代的C1-6烷氧基；R2a是經1、2或3個獨立地選自由下列所組成的組群之取代基所取代的C1-6烷基：鹵基、鹵(C1-4)烷基、苯基、及雜環基；未經取代的C2-6烯基；或經1、2或3個獨立地選自由下列所組成的組群之取代基所取代的C2-6烯基：C1-4烷基、鹵基、鹵(C1-4)烷基、苯基、及雜環基；R3a是氫或羥基；且R4a與R5a分別獨立地選自由下列所組成的組群：氫；任意經1、2或3個獨立選擇之R6a基團所取代的苯基；及任意經鹵(C1-4烷基)、氰基、C3-6環烷基、或苯基取代之C1-4烷基，其中該苯基任意地經1、2或3個獨立地選自由下列所組成的組群之基團取代：羥基、鹵基、C1-4烷基、鹵(C1-4)烷基、氰基、硝基、胺基、C1-4烷胺基、二(C1-4)烷胺基、羧基、C1-4烷氧基、及C1-4烷氧羰基。
第57項。如第1項的化合物，或其藥學上可接受之鹽或溶劑化物，其中：Y是CH2，R1a是羥基或未經取代的C1-6烷氧基； R2a是經1、2或3個獨立地選自由下列所組成的組群之取代基所取代的C1-6烷基：鹵基、鹵(C1-4)烷基、苯基、及雜環基；未經取代的C2-6烯基；或經1、2或3個獨立地選自由下列所組成的組群之取代基所取代的C2-6烯基：C1-4烷基、鹵基、鹵(C1-4)烷基、苯基、及雜環基；R3a是氫或羥基；且R4a與R5a分別獨立地選自由下列所組成的組群：氫；任意地經1、2或3個獨立選擇之R6a基團所取代的苯基；及任意經鹵(C1-4烷基)、氰基、C3-6環烷基、或苯基取代之C1-4烷基，其中該苯基任意地經1、2或3個獨立地選自由下列所組成的組群之基團取代：羥基、鹵基、C1-4烷基、鹵(C1-4)烷基、氰基、硝基、胺基、C1-4烷胺基、二(C1-4)烷胺基、羧基、C1-4烷氧基、及C1-4烷氧羰基。
第58項。如第1至55項中任一項的化合物，或其藥學上可接受之鹽或溶劑化物，其中R2a是環丙基(C1-4)烷基。
第59項。如第1、2、8和12至58項中任一項的化合物，或其藥學上可接受之鹽或溶劑化物，其中Za是CHR8a。
第60項。如第1至4項中任一項的化合物， 其中R2a是(環丙基)甲基，且R4a與R5a均是氫，該化合物係如式IX-A所示：
或其藥學上可接受之鹽或溶劑化物，其中R7是氫或任意經1或2個取代基取代之C1-6烷基，且各個取代基獨立地選自由下列所組成的組群：羥基、鹵基、鹵(C1-4)烷基、胺基、C1-4烷胺基、二(C1-4)烷胺基、羧基、C1-4烷氧基、及C1-4烷氧羰基。
第61項。如第1項的化合物，其係選自由下列所組成的組群： ，或其藥學上可接受之鹽或溶劑化物。
第62項。如第4項的化合物，其係選自由下列所組成的組群： ，或其藥學上可接受之鹽或溶劑化物。
第63項。如第4項的化合物，其係選自由下列所組成的組群： ，或其藥學上可接受之鹽或溶劑化物。
第64項。如第4項的化合物，其係選自由下列所組成的組群： ，或其藥學上可接受之鹽或溶劑化物。
第65項。一種藥學組成物，其包含治療有效量之一種如第1至64項中任一項的化合物，或其藥學上可接受之鹽或溶劑化物，及一或多種藥學上可接受的載體。
第66項。一種治療或預防患者之對一或多種類鴉片受體的調控有反應之病症的方法，該方法包含投予需要此類治療或預防之患者有效量的一種如第1至64項中任一項之化合物，或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物。
第67項。如第66項的方法，其中該病症對μ-類鴉片受體或κ-類鴉片受體之調控有反應，或對μ-類 鴉片受體與κ-類鴉片受體的組合之調控有反應。
第68項。如第66或67項的方法，其中該病症對κ-類鴉片受體之調控有反應。
第69項。如第66至68項中任一項的方法，其中該病症是疼痛。
第70項。一種治療或預防患者之疼痛、便祕、腹瀉、搔癢症、成癮症、酒精成癮戒斷症狀或藥物成癮戒斷症狀的方法，該方法包含投予需要此類治療或預防之患者有效量的一種如第1至64項中任一項之化合物，或其藥學上可接受之鹽或溶劑化物。
第71項。如第70項的方法，其中該方法係用於治療疼痛。
第72項。如第70或71項的方法，其中該疼痛是急性疼痛、慢性疼痛或手術疼痛。
第73項。如第70至72項中任一項的方法，其中該疼痛是慢性疼痛。
第74項。如第72至73項中任一項的方法，其中該慢性疼痛是神經性疼痛、術後疼痛、或炎性疼痛。
第75項。一種調控患者之一或多種類鴉片受體的方法，該方法包含投予患者有效量之一種如第1至64項中任一項的化合物，或其藥學上可接受之鹽或溶劑化物。
第76項。如第75項的方法，其中μ-類鴉片受體或κ-類鴉片受體被調控，或μ-類鴉片受體與κ-類鴉 片受體均被調控。
第77項。一種如第1至64項中任一項的化合物，或其藥學上可接受之鹽或溶劑化物，係用於治療或預防患者的對一或多種類鴉片受體之調控有反應的病症。
第78項。如第77項的化合物，其中該病症對μ-類鴉片受體或κ-類鴉片受體之調控有反應，或對μ-類鴉片受體與κ-類鴉片受體的組合之調控有反應。
第79項。如第77或78項的化合物，其中該病症對κ-類鴉片受體之調控有反應。
第80項。如第77至79項中任一項的化合物，其中該病症是疼痛。
第81項。一種如第1至64項中任一項的化合物，或其藥學上可接受之鹽或溶劑化物，係用於治療或預防患者的疼痛、便祕、腹瀉、搔癢症、成癮症、酒精成癮戒斷症狀或藥物成癮戒斷症狀。
第82項。如第81項的化合物，其中該用途係用於治療或預防疼痛。
第83項。如第81或82項的化合物，其中該疼痛是急性疼痛、慢性疼痛或手術疼痛。
第84項。如第83項的化合物，其中該慢性疼痛是神經性疼痛、術後疼痛、或炎性疼痛。
第85項。一種如第1至64項中任一項的化合物，或其藥學上可接受之鹽或溶劑化物，係用於調控患者的一或多種類鴉片受體。
第86項。如第85項的化合物，其中μ-類鴉片受體或κ-類鴉片受體被調控，或μ-類鴉片受體與κ-類鴉片受體均被調控。
第87項。一種如第1至64項中任一項的化合物或其藥學上可接受之鹽或溶劑化物的用途，其係用於製造供治療或預防對一或多種類鴉片受體之調控有反應的病症之藥劑。
第88項。如第87項的用途，其中該病症對μ-類鴉片受體或κ-類鴉片受體之調控有反應，或對μ-類鴉片受體與κ-類鴉片受體之調控均有反應。
第89項。如第87或88項的用途，其中該病症對κ-類鴉片受體之調控有反應。
第90項。如第87至89項中任一項的用途，其中該病症是疼痛。
第91項。一種如第1至64項中任一項的化合物或其藥學上可接受之鹽或溶劑化物的用途，其係用於製造供治療或預防患者之疼痛、便祕、腹瀉、搔癢症、成癮症、酒精成癮戒斷症狀或藥物成癮戒斷症狀的藥劑。
第92項。如第91項的用途，其中該用途係用於治療或預防疼痛。
第93項。如第91或92項的用途，其中該疼痛是急性疼痛、慢性疼痛或手術疼痛。
第94項。如第93項的用途，其中該慢性疼痛是神經性疼痛、術後疼痛、或炎性疼痛。
第95項。一種如第1至64項中任一項的化合物或其藥學上可接受之鹽或溶劑化物的用途，其係用於製造供調控一或多種類鴉片受體之藥劑。
第96項。如第95項的用途，其中μ-類鴉片受體或κ-類鴉片受體被調控，或μ-類鴉片受體與κ-類鴉片受體均被調控。
第97項。如第1至64項中任一項的化合物，或其藥學上可接受之鹽或溶劑化物，其係用作為藥劑。
第98項。一種藥學組成物，其包含一種如第1至64項中任一項的化合物，或其藥學上可接受之鹽或溶劑化物，及藥學上可接受之載體。
第99項。一種如第1至64項中任一項的化合物，或其藥學上可接受之鹽或溶劑化物，其中該化合物經3H、11C或14C放射性標記。
第100項。一種使用如第99項之經放射性標記的化合物篩選候選化合物之與類鴉片受體結合的能力之方法，該方法包含a)把固定濃度之該經放射性標記的化合物引進該類鴉片受體以形成複合物；b)用候選化合物滴定該複合物；及c)測定該候選化合物與該類鴉片受體之結合。
第101項。一種製備藥學組成物的方法，該方法包含混合治療有效量之如第1至64項中任一項的化合物，或其藥學上可接受之鹽或溶劑化物，及藥學上可接 受之載體。
第102項。一種套件，其包含裝有有效量的如第1至64項中任一項之化合物，或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物之無菌容器，及治療用途之指示說明書。
第103項。一種製備如第1至4項中任一項之化合物的方法，該化合物係如式I-A所示： 該方法包含：在KCN存在下，使式XI-A之化合物與(NH4)2CO3反應
(其中R1a至R3a係如第1項所定義)，以得到式I-A之化合物(其中R4a與R5a均是氫且Y是C=O)，且進一步任意地和還原劑反應以得到式I-A之化合物(其中Y是CH2)。
第104項。如第103項的方法，其中R2是任意經1、2或3個取代基取代之環丙基(C1-4)烷基、環丁基(C1-4)烷基、環戊基(C1-4)烷基、或環己基(C1-4)烷基，且各個取代基獨立地選自由下列所組成的組群：羥基、C1-4烷基、鹵基、鹵(C1-4)烷基、胺基、C1-4烷胺基、二(C1-4)烷胺基、羧基、C1-4烷氧基、及C1-4烷氧羰基。
第105項。如第103至104項中任一項的方法，其中R1是OH或C1-4烷氧基。
第106項。如第103至105項中任一項的方法，其中R3是H或OH。
與芳基、苯基及雜芳基環結合的任意取代基分別取代了氫原子，該氫原子會存在於該芳基、苯基及雜芳基環上之其他的任一位置。
有用的鹵基或鹵素基團包括氟、氯、溴、與碘。
有用的烷基係選自直鏈與支鏈之C1-10烷基。代表性之C1-10烷基包括甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基、與正癸基、異丙基、二級丁基、三級丁基、異丁基、異戊基、新戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、3-乙基丁基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁 基、2,2-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、1-甲基己基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、1,2-二甲基戊基、1,3-二甲基戊基、1,2-二甲基己基、1,3-二甲基己基、3,3-二甲基己基、1,2-二甲基庚基、1,3-二甲基庚基、與3,3-二甲基庚基等。在一具體實施例中，有用的烷基係選自直鏈C1-6烷基與支鏈C3-6烷基。代表性之C1-6烷基包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、二級丁基、三級丁基、異丁基、戊基、3-戊基、己基等。在一具體實施例中，有用的烷基係選自直鏈C2-6烷基與支鏈C3-6烷基。代表性之C2-6烷基包括乙基、丙基、異丙基、丁基、二級丁基、三級丁基、異丁基、戊基、3-戊基、己基等。在一具體實施例中，有用的烷基係選自直鏈C1-4烷基與支鏈C3-4烷基。代表性之C1-4烷基包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、二級丁基、三級丁基、與異丁基。
有用之烯基係選自直鏈與支鏈的C2-6烯基，較佳地是C2-4烯基。代表性之C2-6烯基包括乙烯基、丙烯基、異丙烯基、丁烯基、二級丁烯基、戊烯基、與己烯基。代表性的C2-4烯基包括乙烯基、丙烯基、異丙烯基、丁烯基、與二級丁烯基。
有用之炔基係選自直鏈與支鏈的C2-6炔基，較佳地是C2-4炔基。代表性之C2-6炔基包括乙炔基、丙炔基、丁炔基、2-丁炔基、戊炔基、與己炔基。代表性的C2-4炔基包括乙炔基、丙炔基、丁炔基、與2-丁炔基。
有用之鹵烷基包括經一或多個氟、氯、溴或碘原子取代之前述C1-10烷基中任一者，較佳地前述C1-6烷基中任一者，較佳地前述C1-4烷基中任一者，該鹵烷基是例如氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、五氟乙基、1,1-二氟乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、3,3,3-三氟丙基、4,4,4-三氟丁基、與三氯甲基。
有用之羥烷基包括經一或多個羥基取代之前述C1-10烷基中任一者，較佳地前述C1-6烷基中任一者，較佳地前述C1-4烷基中任一者，該羥烷基是例如單羥烷基與二羥烷基，例如羥甲基、羥乙基、羥丙基、羥丁基、羥戊基、與羥己基，特別是羥甲基、1-羥乙基、2-羥乙基、1,2-二羥乙基、2-羥丙基、2-羥丙-2-基、3-羥丙基、2,3-二羥丙基、3-羥丁基、4-羥丁基、2-羥-1-甲基丙基、與1,3-二羥丙-2-基。
有用之環烷基係選自飽和環烴基團，該飽和環烴基團含有1、2或3個環，且該環具有3、4、5、6、7、8、9、10、11、或12個碳原子(即C3-C12環烷基)或指定的碳數。在一具體實施例中，該環烷基具有一或二個環。在另一具體實施例中，該環烷基是C3-C8環烷基。在另一具體實施例中，該環烷基是C3-7環烷基。在另一具體實施例中，該環烷基是C3-6環烷基。示範性環烷基包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、降莰基、十氫萘基、與金剛烷基。
有用之環烯基係選自部份不飽和(即含有一 或二個雙鍵)的環烴基團，該環烴基團含有1、2或3個環，且該環具有4、5、6、7、8、9、10、11、或12個碳原子(即C4-C12環烯基)或指定的碳數。在一具體實施例中，該環烯基具有一或二個環。在另一具體實施例中，該環烯基是C3-C8環烯基。在另一具體實施例中，該環烯基是C3-7環烯基。在另一具體實施例中，該環烯基是C3-6環烯基。在一具體實施例中，該環烯基含有一個雙鍵。示範性含有一個雙鍵的環烯基包括環丁烯基、環戊烯基、環己烯基、環庚烯基、環辛烯基、環壬烯基、與環癸烯基。在另一具體實施例中，該環烯基含有二個雙鍵。較佳地，該含有二個雙鍵的環烯基具有從5至12個碳原子(即C5-C12環二烯烴基)。示範性具有二個雙鍵的環烯基包括環戊二烯基、環己二烯基、環庚二烯基、環辛二烯基、環壬二烯基、與環癸二烯基。
有用之烷氧基包括經前述C1-10烷基中的一者，較佳地經C1-6烷基中的一者，較佳地經C1-4烷基中的一者取代之氧，該烷氧基是例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、三級丁氧基、異丁氧基、二級丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、壬氧基、與癸氧基。
有用之烯氧基包括經前述C2-6烯基中的一者，較佳地經C2-4烯基中的一者取代之氧，該烯氧基是例如乙烯氧基、丙烯氧基、異丙烯氧基、丁烯氧基、二級丁烯氧基、戊烯氧基、與己烯氧基。
有用之炔氧基包括經前述C2-6炔基中的一者，較佳地經C2-4炔基中的一者取代之氧，該炔氧基是例如乙炔氧基、丙炔氧基、丁炔氧基、2-丁炔氧基、戊炔氧基、與己炔氧基。
有用之烷氧烷基包括經前述烷氧基中任一者取代之前述C1-10烷基中任一者，較佳地前述C1-6烷基中任一者，該烷氧烷基是例如甲氧甲基、甲氧乙基、甲氧丙基、甲氧丁基、乙氧甲基、2-乙氧乙基、3-乙氧丙基、4-乙氧丁基、丙氧甲基、異丙氧甲基、2-丙氧乙基、3-丙氧丙基、丁氧甲基、三級丁氧甲基、異丁氧甲基、二級丁氧甲基、與戊氧甲基。
有用之鹵烷氧基包括經前述C1-10鹵烷基中的一者，較佳地經C1-6鹵烷基中的一者取代之氧，該鹵烷氧基例如氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、與2,2,2-三氟乙氧基。
有用之(環烷基)烷基包括經前述環烷基(例如-(C3-C12)環烷基)中任一者取代之前述C1-10烷基中任一者，較佳地前述C1-6烷基中任一者，該(環烷基)烷基是例如(環丙基)甲基、2-(環丙基)乙基、(環丙基)丙基、(環丁基)甲基、(環戊基)甲基、與(環己基)甲基。
有用之(環烯基)烷基包括經前述環烯基(例如-(C4-C12)環烯基)中任一者取代之前述C1-10烷基中任一者，較佳地前述C1-6烷基中任一者，該(環烯 基)烷基是例如(環丁烯基)甲基、2-(環丁烯基)乙基、(環丁烯基)丙基、(環戊烯基)甲基、(環己烯基)甲基、與(環戊二烯基)甲基。
有用之芳基是C6-14芳基，特別是C6-10芳基。代表性之C6-14芳基包括苯基、萘基、菲基、蒽基、茚基、薁基、聯苯基、伸聯苯基、與芴基，較佳地包括苯基、萘基、與聯苯基。
有用之芳氧基包括經前述芳基中的一者取代之氧，該芳氧基例如苯氧基。
有用之芳烷基包括經前述芳基中任一者取代之前述C1-10烷基中任一者，較佳地前述C1-6烷基中任一者，該芳烷基例如苯甲基與苯乙基。
有用之芳烯基包括經前述芳基中任一者取代之前述C2-6烯基中任一者，該芳烯基例如苯乙烯基。
有用之芳炔基包括經前述芳基中任一者取代之前述C2-6炔基中任一者，該芳炔基例如苯乙炔基。
有用之芳烷氧基或芳基烷氧基包括經前述芳烷基中的一者取代之氧，該芳烷氧基例如苯甲氧基。
有用之(芳烷氧基)羰基包括經前述芳烷氧基中任一者取代之羰基，該(芳烷氧基)羰基例如(苯甲氧基)羰基。
本發明所用術語「雜芳基」或「雜芳香族的」乃指具有5至14個環原子且在環形陣列中有6、10或14個π電子的基團，該基團含有碳原子與1、2或3個 氧、氮或硫雜原子，或含有4個氮原子。在一具體實施例中，該雜芳基是5至10員雜芳基。雜芳基實例包括：噻吩基、苯並[b]噻吩基、萘並[2,3-b]噻吩基、噻蒽基、呋喃基、苯並呋喃基、哌喃基、異苯並呋喃基、苯並酮基、色原烯基、呫噸基、2H-吡咯基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、吡基、嘧啶基、嗒基、異吲哚基、3H-吲哚基、吲哚基、吲唑基、嘌呤基、異喹啉基、喹啉基、酞基、萘啶基、噌啉基、喹唑啉基、喋啶基、4aH-咔唑基、咔唑基、β-咔啉基、啡啶基、吖啶基、嘧啶基、啡啉基、啡基、噻唑基、異噻唑基、吩噻唑基、異唑基、呋呫基、與吩基。代表性之雜芳基包括：噻吩基(例如噻吩-2-基與噻吩-3-基)、呋喃基(例如2-呋喃基與3-呋喃基)、吡咯基(例如吡咯-1-基、1H-吡咯-2-基與1H-吡咯-3-基)、咪唑基(例如咪唑-1-基、1H-咪唑-2-基與1H-咪唑-4-基)、四唑基(例如四唑-1-基與四唑-5-基)、吡唑基(例如1H-吡唑-3-基、1H-吡唑-4-基、與1H-吡唑-5-基)、吡啶基(例如吡啶-2-基、吡啶-3-基與吡啶-4-基)、嘧啶基(例如嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、嘧啶-5-基、與嘧啶-5-基)、噻唑基(例如噻唑-2-基、噻唑-4-基、與噻唑-5-基)、異噻唑基(例如異噻唑-3-基、異噻唑-4-基、與異噻唑-5-基)、唑基(例如唑-2-基、唑-4-基、與唑-5-基)、與異唑基(例如異唑-3-基、異唑-4-基、與異唑-5-基)。5員雜芳基可含有多達4個的雜原子。6員雜芳基可含有多達3個的雜 原子。各個雜原子獨立地選自氮、氧與硫。
有用之雜芳烷基包括經前述雜芳基中任一者取代之前述C1-10烷基中任一者，該雜芳烷基例如(噻吩-2-基)甲基、2-呋喃甲基、(吡咯-1-基)甲基、與2-(1H-吡咯-2-基)乙基。
有用之雜芳烷氧基包括經前述雜芳基中的一者取代之氧。
有用之(雜芳烷氧基)羰基包括經前述雜芳烷氧基中任一者取代之羰基。
本發明所用術語「雜環的」與「雜環基」乃指飽和的或部份不飽和的3至7員單環系統，或7至10員雙環系統，該環系統係由碳原子與從1至4個的雜原子組成，該雜原子獨立地選自由氧、氮與硫所組成之組群，其中該氮與硫雜原子可任意地經氧化，該氮可任意地經季銨化，且該環系統包括任何的雙環，其中前述雜環中任一者與苯環稠合，且其中該雜環在碳原子或在氮原子上可經取代，條件是所生成化合物是穩定的。在一具體實施例中，該3至7員單環雜環基或是飽和之非芳香環，或是不飽和之非芳香環。3員雜環基可含有多達1個的雜原子，4員雜環基可含有多達2個的雜原子，5員雜環基可含有多達4個的雜原子，6員雜環基可含有多達4個的雜原子，而7員雜環基可含有多達5個的雜原子。各個雜原子係獨立地選自：氮(可經季銨化)；氧；與硫(包括亞碸與碸)。該3至7員雜環基可通過氮或碳原子結合。7至 10員雙環雜環基含有從1至4個的雜原子，該雜原子獨立地選自：氮(可經季銨化)；氧；與硫(包括亞碸與碸)。該7至10員雙環雜環基可通過氮或碳原子結合。雜環實例包括(但不限於)：吡咯烷基、哌啶基、哌基、嗎啉基、咪唑啉基、吡唑烷基、四氫呋喃基、唑啶基、2-氧唑啶基、四氫噻吩基、咪唑啶基、六氫嘧啶基、與苯並二氮雜環庚烯基。
有用之(雜環基)烷基包括經前述雜環基中任一者取代之前述C1-10烷基中任一者，較佳地前述C1-6烷基中任一者，該(雜環基)烷基例如(吡咯烷-2-基)甲基、(吡咯烷-1-基)甲基、(哌啶-1-基)甲基、(嗎啉-4-基)甲基、(2-氧唑啶-4-基)甲基、2-(2-氧唑啶-4-基)乙基、(2-酮基-咪唑啶-1-基)甲基、(2-酮基-咪唑啶-1-基)乙基、與(2-酮基-咪唑啶-1-基)丙基。
本發明所用術語「胺基」或「胺基基團」乃指-NH2。
有用之胺烷基包括經一或多個胺基取代之前述C1-10烷基中任一者，較佳地前述C1-6環烷基中任一者。
有用之烷胺基與二烷胺基分別是-NHR14與-NR14R15，其中R14與R15分別獨立地選自C1-10烷基。
本發明所用術語「胺羰基」乃指-C(=O)NH2。
有用之烷羰基包括經前述C1-10烷基中任一者 取代的羰基(即-C(=O)-)。
有用之烷氧羰基包括經前述烷氧基中任一者取代的羰基，該烷氧羰基例如甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、異丙氧羰基、丁氧羰基、三級丁氧羰基、異丁氧羰基、二級丁氧羰基、與戊氧羰基。
有用之芳羰基包括經前述芳基中任一者取代的羰基，該芳羰基例如苯甲醯基。
有用之烷羰氧基或醯氧基包括經前述烷羰基中的一者取代之氧。
有用之烷羰胺基或醯胺基包括前述與胺基氮結合的烷羰基中任一者，該烷羰胺基例如甲羰胺基。
本發明所用術語「羧醯胺基」乃指式-C(=O)NR16R17之基團，其中R16與R17分別獨立地是氫、任意經取代的C1-10烷基、或任意經取代之芳基。示範性羧醯胺基包括-CONH2、-CON(H)CH3、-CON(CH3)2、與-CON(H)Ph。
有用之烷胺羰基與二烷胺羰基是前述羧醯胺基中任一者，其中R16是H且R17是C1-10烷基，或其中R16與R17分別獨立地選自C1-10烷基。
本發明所用術語「磺醯胺基」乃指式-SO2NR18R19之基團，其中R18與R19分別獨立地是氫、任意經取代的C1-10烷基、或任意經取代之芳基。示範性磺醯胺基包括-SO2NH2、-SO2N(H)CH3、與-SO2N(H)Ph。
本發明所用術語「氫硫基」乃指-SH。
有用之巰烷基包括經-SH基團取代之前述C1-10烷基中任一者，較佳地前述C1-6烷基中任一者。
本發明所用術語「羧基」乃指-COOH。
有用之羧烷基包括經-COOH基團取代之前述C1-10烷基中任一者，較佳地前述C1-6烷基中任一者。
本發明所用術語「羥基(hydroxyl)」或「羥基(hydroxy)」乃指-OH。
本發明所用術語「氰基」乃指-CN。
本發明所用術語「硝基」乃指-NO2。
本發明所用術語「脲基」乃指-NH-C(=O)-NH2。
本發明所用術語「疊氮基」乃指-N3。
本發明所用術語「環境溫度」表示環境的溫度。室內的環境溫度與室溫相同，是從約20℃至約25℃。
本發明所用的與估量數量相關連之術語「約」乃指估量數量的正規變動，如同進行量測與行使和量測之目標及量測設備的準確性相應之照料水準的熟練工匠所預期的。通常，術語「約」包括所陳述之數目±10%。因此，「約10」表示9至11。
本發明所用術語「任意經取代的」乃指可能未經取代的或經取代的基團。
當不另外指出時，在任意經取代的基團上之 任意取代基包括一或多個基團，通常1、2或3個基團，該取代基獨立地選自由下列所組成的組群：前述鹵基、鹵(C1-6)烷基、芳基、雜環基、環烷基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基(C1-6)烷基、芳基(C2-6)烯基、芳基(C2-6)炔基、環烷基(C1-6)烷基、雜環基(C1-6)烷基、羥基(C1-6)烷基、胺基(C1-6)烷基、羧基(C1-6)烷基、烷氧基(C1-6)烷基、硝基、胺基、脲基、氰基、烷羰胺基、羥基、氫硫基、烷羰氧基、芳氧基、芳(C1-6)烷氧基、羧醯胺基、磺醯胺基、疊氮基、C1-6烷氧基、鹵(C1-6)烷氧基、羧基、胺羰基、(=O)、與巰基(C1-6)烷基。更好的任意取代基包括鹵基、鹵(C1-6)烷基、羥基(C1-6)烷基、胺基(C1-6)烷基、羥基、硝基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵(C1-6)烷氧基、與胺基。
本發明之化合物包含所揭露的式I’、V’、I-X、I’-A、V’-A、與I-A至X-A之化合物的全部鹽類。較佳地本發明包括所揭露之化合物的全部藥學上可接受之無毒性鹽類。藥學上可接受的加成鹽實例包括無機與有機酸式加成鹽與鹼式加成鹽。該藥學上可接受之鹽包括(但不限於)：金屬鹽(例如鈉鹽、鉀鹽、銫鹽等)；鹼土金屬鹽(例如鈣鹽、鎂鹽等)；有機胺鹽(例如三乙胺鹽、吡啶鹽、甲吡啶鹽、乙醇胺鹽、三乙醇胺鹽、二環己胺鹽、N,N’-二苯甲基乙二胺鹽等)；無機酸鹽(例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、磷酸鹽、硫酸鹽等)；有機酸鹽(例如檸檬酸 鹽、乳酸鹽、酒石酸鹽、順丁烯二酸鹽、反丁烯二酸鹽、苯乙醇酸鹽、乙酸鹽、二氯乙酸鹽、三氟乙酸鹽、乙二酸鹽、甲酸鹽等)；磺酸鹽(例如甲磺酸鹽、苯磺酸鹽、甲苯磺酸鹽等)；與胺基酸鹽(例如精胺酸鹽、天冬醯胺酸鹽、麩胺酸鹽等)。
酸式加成鹽可藉由混合本發明之特定化合物的溶液與藥學上可接受之無毒酸的溶液而形成，該無毒酸例如鹽酸、反丁烯二酸、順丁烯二酸、丁二酸、乙酸、檸檬酸、酒石酸、碳酸、磷酸、乙二酸、二氯乙酸等。鹼式加成鹽可藉由混合本發明之化合物的溶液與藥學上可接受之無毒鹼的溶液而形成，該無毒鹼例如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化膽鹼、碳酸鈉等。
本發明之化合物也包含所揭露的式I’、V’、I-X、I’-A、V’-A、與I-A至X-A之化合物中任一者的溶劑化物。通常溶劑化物不顯著地改變化合物之生理活性或毒性，因此溶劑化物可起藥理等效物的作用。本發明所用術語「溶劑化物」是本發明之化合物與溶劑分子的組合、物理結合與/或溶劑化作用，該溶劑化物例如二溶劑化物、一溶劑化物或半溶劑化物，其中溶劑分子對本發明之化合物的比率分別是約2：1，約1：1，或約1：2。此物理結合涉及不同程度之離子鍵合與共價鍵合，包括氫鍵鍵合。在一些情況下，例如當一或多個溶劑分子被併入結晶固體的晶格內時，可離析出溶劑化物。因此，「溶劑化物」包含溶液相與可離析出之溶劑化物二者。本發明之化合物可 與藥學上可接受的溶劑以溶劑化形式存在，該溶劑例如水、甲醇、乙醇等，吾人希望本發明包括式I’、V’、I-X、I’-A、V’-A、與I-A至X-A中任一者之化合物的溶劑化形式與未溶劑化形式二者。溶劑化物中的一種是水合物。「水合物」係關於溶劑化物之特定子群，其中該溶劑分子是水。通常溶劑化物可起藥理等效物的作用。溶劑化物之製備是本領域廣為人知的。請參見(例如)M.Caira et al.,J.Pharmaceut.Sci.,93(3)：601-611(2004)，其描述了氟康唑(fluconazole)與乙酸乙酯的溶劑化物和與水之溶劑化物的製備。溶劑化物、半溶劑化物、水合物等之類似製備的描述請參見E.C.van Tonder et al.,AAPS Pharm.Sci.Tech.,5(1)：Article 12(2004)與A.L.Bingham et al.,Chem.Commun.：603-604(2001)。製備溶劑化物之代表性非限制性方法會涉及在高於約20℃至約25℃的溫度下，使式I’、V’、I-X、I’-A、V’-A、與I-A至X-A中任一者之化合物溶解於所欲溶劑(有機溶劑、水、或其混合物)中，然後以足够使結晶形成的速率冷卻該溶液，且藉由眾所周知之方法(例如過濾)離析出該結晶。可使用分析技術(例如紅外線光譜法)來確認溶劑存在於該溶劑化物的結晶內。
本發明之化合物可經同位素標記(即經放射性標記)。可併入所揭露的化合物之同位素實例包括：氫、碳、氮、氧、磷、氟與氯的同位素，分別例如2H、3H、11C、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F 與36Cl，較佳地是3H、11C與14C。鑒於本公開內容，經同位素標記的本發明之化合物可藉由本領域廣為人知的方法而製得。例如，可藉由和氚觸媒脫鹵反應把氚引進特定化合物中而製得氚化的本發明之化合物。此方法可包括在鹼存在下在合適的觸媒(例如鈀/碳)存在下使本發明之化合物的合適的經鹵基取代之先質和氚氣反應。其他製備氚化化合物的合適的方法可發現於Filer,Isotopes in the Physical and Biomedical Sciences,Vol.1,Labeled Compounds(Part A),Chapter 6(1987)。14C標記之化合物可使用具有14C碳的起始原料而製得。
經同位素標記的本發明之化合物與其藥學上可接受的鹽與溶劑化物可用作為供化合物與類鴉片受體結合的測定的放射性配體。例如，經放射性標記的本發明之化合物可用於特性化試驗化合物或候選化合物與該類鴉片受體的特異結合。使用此類經放射性標記的化合物之結合檢定可提供動物試驗的體外替代物，來評估化學結構-活性關係。例如，可以競爭測定法用固定濃度之經放射性標記的本發明之化合物與遞增濃度之試驗化合物來進行受體檢定。在一非限制性具體實施例中，本發明提出一種供篩選候選化合物之與類鴉片受體結合的能力之方法，該方法包含a)把固定濃度之經放射性標記的本發明之化合物在使該經放射性標記的化合物得以與該類鴉片受體結合之條件下，引進該類鴉片受體以形成複合物；b)用候選化合物滴定該複合物；及c)測定該候選化合物與該類鴉片受 體之結合。
一些本發明所揭露之化合物可含有一或多個的不對稱中心，因此可導致鏡像異構物、非鏡像異構物、與其他立體異構物形式(例如差向異構物)。本發明旨在涵蓋全部此類可能形式，其外消旋形式與離析形式，及其混合物之用途。鑒於本公開內容，可根據本領域普通熟練人員眾所周知的方法而離析出個別鏡像異構物。當本發明所描述之化合物含有烯烴雙鍵或其他幾何不對稱中心時，除非另外具體指定，吾人希望該化合物包括E幾何異構物與Z幾何異構物。吾人希望本發明也涵蓋全部互變異構物。
本發明所用術語「立體異構物」是只有原子在空間之定向不同的個別分子之全部異構物的通用術語。其包括鏡像異構物與具有多於一個之手性中心(不互為彼此之鏡像)的化合物之異構物(非鏡像異構物)。
該術語「手性中心」乃指連結四個不同基團之碳原子。
該術語「差向異構物」乃指非鏡像異構物，其在存在於個別分子實體內的二或多個四面體立體中心中只有一個立體中心有相反的構型。
該術語「立體中心」是一原子，其連結基團使任二個基團互換造成立體異構物。
該術語「鏡像異構物(enantiomer)」與「鏡像異構物(enantiomeric)」乃指不能和其鏡像重疊因此 具有旋光性的分子，其中鏡像異構物使極化光平面向一方向旋轉，而其鏡像化合物使極化光平面向相反方向旋轉。
該術語「外消旋」乃指等份的鏡像異構物之混和物，且該混和物是非旋光性的。
該術語「離析」乃指使一分子的二種鏡像異構物中的一者離析或富集或貧化。
該術語「一個(a)」與「一個(an)」乃指一或多個。
該術語「治療(treating)」或「治療(treatment)」乃指以有效於改進與病症相關連的病況、症狀、或特徵，或有效於防止病症之進行到統計顯著的程度或到本領域技術人員可檢測之程度的劑量、方式、或模式來投予療法。有效劑量、方式、或模式可隨受試者而變動且可被調整以適合患者。
開放式術語例如「包括(include)」、「包括(including)」、「含有(contain)」、「含有(containing)」等表示「包含(comprising)」。
本發明所用之與受體結合且模擬內生性配體的調控效果之化合物被定義為「促效劑」。與受體結合且僅有部份的促效劑效果之化合物被定義為「部份促效劑」。與受體結合但不產生調控效果而是阻擋配體和受體結合的化合物被定義為「拮抗劑」。(Ross and Kenakin,“Ch.2：Pharmacodynamics：Mechanisms of Drug Action and the Relationship Between Drug Concentration and Effect”,pp.31-32,in Goodman & Gilman's the Pharmacological Basis of Therapeutics,10th Ed.(J.G.Hardman,L.E.Limbird and A.Goodman-Gilman eds.,2001))。
在一些具體實施例中，本發明之化合物是μ、δ與/或κ類鴉片受體中的一或多者之促效劑。在一些非限制性具體實施例中，本發明之化合物當以產生相等的止痛與/或抗痛覺過敏水平之劑量投予時，產生比目前可利用的止痛類鴉片化合物較少之副作用與/或較不嚴重的副作用。在一些具體實施例中，本發明之化合物是ORL-1類鴉片受體促效劑。
在一些具體實施例中，本發明之化合物可與至少一種的其他治療藥劑併用。該其他治療藥劑可為(但不限於)μ-類鴉片促效劑、非鴉片止痛劑、非類固醇消炎藥、第二環氧酶(Cox-II)抑制劑、止吐劑、β-腎上腺素阻斷劑、抗痙攣劑、抗憂鬱劑、鈣離子通道阻斷劑、抗癌劑、或其混合物。
本發明之化合物與μ與/或κ與/或δ與/或ORL-1類鴉片受體有效力地結合。本發明之化合物可為μ與/或κ與/或δ與/或ORL-1類鴉片受體的調節劑，因此本發明之化合物可被用來/投予以治療、改善、或預防疼痛。
在一些具體實施例中，本發明之化合物是一或多種類鴉片受體的拮抗劑。在另一具體實施例中，本發 明之化合物是μ與/或κ類鴉片受體的拮抗劑。
在一些具體實施例中，本發明之化合物是一或多種類鴉片受體的部份促效劑。在另一具體實施例中，本發明之化合物是μ與/或κ類鴉片受體的部份促效劑。
在另一具體實施例中，本發明之化合物是一或多種類鴉片受體的促效劑。在另一具體實施例中，本發明之化合物是μ與/或κ類鴉片受體的促效劑。
在一些具體實施例中，本發明之化合物具有：(i)對ORL-1受體的拮抗活性；與(ii)對μ、δ與/或κ受體中之一或多者的促效活性。在另一具體實施例中，本發明之化合物具有：(i)對ORL-1受體的拮抗活性；與(ii)對μ受體之促效活性。在另一具體實施例中，本發明之化合物具有：(i)對μ受體的拮抗活性；與(ii)對κ受體之促效活性。在另一具體實施例中，本發明之化合物具有：(i)對ORL-1受體的拮抗活性；(ii)對μ受體之拮抗活性；與(iii)對κ受體的促效活性。在另一具體實施例中，本發明之化合物具有：(i)對μ受體的拮抗活性；(ii)對κ受體之促效活性；與(iii)對δ受體的拮抗活性。
身為μ-類鴉片受體拮抗劑或κ-類鴉片受體促效劑或前述二者的本發明之化合物可被用來/投予以治療或改善便祕。身為μ-類鴉片受體促效劑的本發明之化合物可被用來/投予以治療或改善腹瀉。
本發明之化合物可被用來治療或預防急性疼 痛、慢性疼痛(包括但不限於神經性疼痛、術後疼痛、與炎性疼痛)、或手術疼痛。可使用本發明之化合物治療或預防的疼痛實例包括(但不限於)：癌症疼痛、神經性疼痛、陣痛、心肌梗塞痛、胰臟痛、絞痛、術後疼痛、頭痛、肌肉痛、關節炎痛、及牙周病關連性疼痛(包括齒齦炎與牙周炎)。
急性疼痛包括(但不限於)：手術期間疼痛、術後疼痛、創傷後疼痛、急性病相關性疼痛、與診斷方法、整形外科手術、與心肌梗塞相關性疼痛。手術前後期急性疼痛包括起因於下列的疼痛：原有疾病，外科方法(例如輔助引流管、胸腔插管或鼻胃管、或併發症)，或疾病相關性來源與外科方法相關性來源的組合。
慢性疼痛包括(但不限於)：炎性疼痛、術後疼痛、癌症疼痛、轉移性癌症關連性骨關節炎疼痛、三叉神經痛、急性疱疹性神經痛與帶狀疱疹後神經痛、糖尿病神經病變、灼痛、臂神經叢撕裂、後頭神經痛、反射性交感神經營養障礙、纖維肌痛、痛風、幻想肢痛、灼痛、與其他形式的神經痛、神經性疼痛、及原發性疼痛症候群。
本發明之化合物可被用來治療或預防患者的炎症或發炎性疾病關連性疼痛。此類疼痛會在有身體組織發炎(可為局部性發炎反應或全身性炎症)之部位產生。例如，本發明之化合物可被用來治療或預防發炎性疾病關連性疼痛，該發炎性疾病包括(但不限於)：器官移植排 斥；器官移植所引起的復氧損傷(請參見Grupp et al.,J.Mol,Cell Cardiol.31：297-303(1999))，該器官移植包括(但不限於)心、肺、肝或腎移植；慢性炎性關節病，包括關節炎、類風濕性關節炎、骨關節炎及加重的骨吸收關連性骨病；炎性腸病，例如迴腸炎、潰瘍性結腸炎、巴瑞特症候群及克隆氏病；炎性肺病，例如氣喘、成人呼吸窘迫症候群及慢性阻塞性呼吸道疾病；炎性眼病，包括角膜營養失調症、砂眼、蟠尾線蟲病、葡萄膜炎、交感神經性眼炎及眼內炎；慢性炎性齒齦病，包括齒齦炎及牙周炎；結核病；麻瘋；炎性腎病，包括尿素併發症、腎小球性腎炎及腎病變；炎性皮膚病，包括硬化性皮炎、牛皮癬與濕疹；炎性中樞神經系統疾病，包括神經系統慢性髓鞘脫失病、多發性硬化症、愛滋病相關神經變性與阿茲海默氏症、傳染性腦膜炎、腦脊髓炎、帕金森氏症、亨廷頓氏舞蹈病、肌萎縮性脊髓側索硬化症及病毒性腦炎或自體免疫性腦炎；自體免疫疾病，包括第I型糖尿病及第II型糖尿病；糖尿病併發症，包括(但不限於)糖尿病性白內障、青光眼、視網膜病變、腎病變(例如微量白蛋白尿症與進行式糖尿病性腎病變)、糖尿病足、動脈粥樣硬化冠狀動脈疾病、周邊動脈病、非酮性高血糖高滲壓昏迷、足潰瘍、關節問題、皮膚或黏膜併發症(例如感染、脛前色素斑、念珠菌感染或糖尿病脂性漸進壞死)、免疫複合性血管炎及全身性紅斑狼瘡(SLE)；炎性心臟病，例如心肌病、缺血性心臟病、高膽固醇血症及動脈粥樣硬化； 及可具有顯著的發炎成分的各種其他疾病，包括子癇前期、慢性肝功能衰竭、腦脊髓創傷、及癌症。本發明之化合物也可被用來治療或預防發炎性疾病關連性疼痛，該發炎性疾病可為(例如)全身性炎症，例如革蘭氏陽性菌性休克或革蘭氏陰性菌性休克、出血性休克或過敏性休克、或對促炎性細胞激素有反應的癌症化療所引起的休克，例如促炎性細胞激素關連性休克。例如，被投予來治療癌症的化學治療劑會引起此類休克。
本發明之化合物可被用來治療或預防神經損傷關連性疼痛(即神經性疼痛)。慢性神經性疼痛是具不明病原學的異質性疾病狀態。在慢性疼痛情形，疼痛可以是由多重機制所仲介。這型疼痛通常起因於周圍神經或中樞神經組織損傷。該症候群包括與下列相關連之疼痛：脊髓損傷、多發性硬化症、帶狀疱疹後神經痛、三叉神經痛、幻痛、灼痛、反射性交感神經營養障礙及下背痛。慢性疼痛不同於急性疼痛，因為慢性神經性疼痛患者苦於異常痛覺，該異常痛覺可被描述為自發痛、持續表層灼痛與/或深層疼痛。疼痛可為由熱性痛覺過敏、冷性痛覺過敏、與機械性痛覺過敏所誘發的，或由異常性熱疼痛、異常性冷疼痛、或異常性機械性疼痛所誘發的。
慢性神經性疼痛可為由周圍感覺神經損傷或感染所引起。慢性神經性疼痛包括(但不限於)起源於下列的疼痛：周圍神經創傷、疱疹病毒感染、糖尿病、灼痛、神經叢撕裂、神經瘤、截肢、及血管炎。神經性疼痛 也可為由起源於下列的神經傷害所引起：慢性酒精中毒、愛滋病病毒感染、甲狀腺機能減退、尿毒症、或維生素缺乏。中風(脊髓或腦)與脊髓損傷也會引起神經性疼痛。癌症相關性神經性疼痛起因於腫瘤生長壓迫鄰近的神經、腦、或脊髓。此外，癌症治療(包括化療與放射療法)會引起神經損傷。神經性疼痛包括(但不限於)神經損傷所引起之疼痛，例如(舉例來說)糖尿病患者所患的疼痛。
本發明之化合物可被用來治療或預防偏頭痛關連性疼痛，該偏頭痛包括(但不限於)：無前兆偏頭痛(「普通偏頭痛」)、有前兆偏頭痛(「古典偏頭痛」)、無頭痛偏頭痛、顱底偏頭痛、家族性偏癱性偏頭痛、偏頭痛腦梗塞、與延長前兆偏頭痛。
本發明之化合物也可用作為治療或預防酒精成癮戒斷症狀或藥物成癮戒斷症狀的藥劑；用作為治療或預防成癮症之藥劑；用作為治療搔癢症的藥劑；和用於治療或改善便祕與腹瀉。
本發明也有關所定義式I’、V’、I-IX、I’-A、V’-A、與I-A至X-A中任一者所示的化合物，或其藥學上可接受之鹽或溶劑化物的用途，其係用於製造供治療患前述病症之患者的對一或多種類鴉片受體之調控有反應的病症(例如前面所列舉的病症中任一者)之藥劑。
此外，本發明係有關一種調控(特別是活化)需要的患者之一或多種類鴉片受體的方法，該方法包含投予患者至少一種所定義式I’、V’、I-IX、I’-A、V’- A、與I-A至X-A中任一者所示之化合物，或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物。
本發明也有關所定義式I’、V’、I-IX、I’-A、V’-A、與I-A至X-A中任一者所示之化合物，或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物之用途，其係用於製造(特別是)供調控(特別是活化)需要的患者之一或多種類鴉片受體的藥劑。
化合物之合成
鑒於本公開內容，可使用本領域技術人員所熟悉之方法，或藉由下列反應圖中所示的例證性方法製得本發明之化合物。例如，可按照下列反應圖1至3中所示地製得式I至X之化合物。下列所陳述的操作例描述說明了另外的合成法。
在反應圖1中，R1係如前述式I所定義，在 一些具體實施例中，R1可為-O-PG，其中PG是合適的羥基保護基，例如甲基，且R2與R3係如前述式I所定義。該還原劑可為(例如)氫化鋁鋰或二氫雙(二甲氧乙氧基)鋁酸鈉(Red-Al)。當R1是-O-PG時進行脫保護，可藉由此項技術中廣為人知的方法，例如當PG是甲基時，藉由與三溴化硼反應來進行脫保護。
可按照下列所描述地製得式XII之起始化合物：例如Hupp C.D.,et al.,Tetrahedron Letters 51：2359-2361(2010)與Ida Y.,et al.,Bioorganic & Medical Chemistry 20：949-961(2012)。
就R3而言，由前述式XII之化合物的相反異構物起始可類似地製得式IV之化合物，其可按照下列所描述地被製得：例如Polazzi J.O.et al.,J.Med.Chem.23：174-179(1980)。
可按照反應圖2所描述地製得本發明之化合物，其中R4與/或R5不是氫。
在反應圖2中，R1至R4係如式I所定義，而R’是R5或胺保護基。X是鹵基，例如氯或溴，且該鹼可為弱鹼，例如(舉例來說)碳酸鉀(K2CO3)。該強鹼可為(例如)氫化鈉(NaH)。合適的胺保護基包括(例如)苯甲基(Bn)。其他合適的胺保護基可發現於(例如)Wuts,P.G.M.& Greene,T.W.,Greene's Protective Groups in Organic Synthesis,4rd Ed.(J.Wiley & Sons,2007)。
可按照反應圖3所描述地製得本發明之化合物，其中R4與R5是相同的且不是氫。
在反應圖3中，R1至R3係如式I所定義，而R”係如R4與R5所定義且不是氫。X是鹵基，該強鹼可如前述反應圖2所定義。
可按照(例如)下列反應圖4與5所示地製得式I’與V’之化合物。
在反應圖4中，在合適的溶劑(例如乙酸)中使用合適的胺與合適的氰化物(例如氰化鉀)在Strecker胺基腈合成條件(例如Shibasaki,M.,et al.Org.React.2008,70,1)下處理化合物XII，以得到化合物R-1。使化合物R-1與合適的試劑(例如硫酸)反應可使化合物R-1水解為化合物R-2。在合適的溶劑(例如甲苯)中在酸性條件下使化合物R-2與合適的試劑(例如原羧酸三烷基酯)反應，可使化合物R-2環化為化合物R-3。在合適的溶劑(例如甲醇)中在合適的觸媒(例如鈀/碳)存在下以合適的還原條件(例如氫化)處理化合物R-3，可使化合物R-3還原為化合物R-4。在合適的溶劑(例如二甲基甲醯胺)中在合適的鹼(例如氫化鈉)存 在下使用合適的鹵烷、甲磺酸酯、甲苯磺酸酯可使化合物R-4烷化為化合物R-5。R”與R5相符合且不是氫。
在合適的溶劑(例如四氫呋喃)中使用合適的還原劑(例如氫化鋁鋰)處理化合物R-5，可使化合物R-5轉變為化合物R-6。
可由式XII'之化合物起始製得反應圖1至5中所描述的化合物之相反異構物：
可根據下列所描述之方法製得化合物XII'：例如(舉例來說)US 2009/0156818、US 2009/0156820、與Hupp C.D.,et al.(如前述)。因此，例如，可按照反應圖6所描述地由CAS# 6080-33-7起始製得式XII'之化合物，其中R1是OMe且R2是環丙基甲基：
可根據前面所描述之反應圖1至6與方法和下列反應圖7製得式I’-A、V’-A、I-A至X-A、XII-A、與XII'-A之化合物；
在合適的溶劑(例如含水二甲基甲醯胺)中在合適的銅鹽(例如碘化銅(I))與合適的鹼(例如碳酸鉀)存在下，使用合適的鹵化物(例如碘化物)處理化合物R-7，可使化合物R-7轉變為化合物R-8，其中R'''是任意經取代的芳基或雜芳基。
活體外檢定標準規範
μ-類鴉片受體結合檢定步驟：μ-類鴉片受體放射性配體劑量點移位結合檢定使用0.3nM[3H]-環丙羥丙嗎啡(Perkin Elmer,Shelton,CT)與5mg膜蛋白/孔和最終體積500μl結合緩衝劑(10mM MgCl2,1mM EDTA,5%二甲亞碸，50mM HEPES,pH 7.4)。反應是在無或有遞增濃度的無標記烯丙羥嗎啡酮(naloxone)存在下進行。全部反應皆是在室溫下在96深孔聚丙烯盤中進行2小時。在事先以0.5%聚乙烯亞胺浸濕的96孔Unifilter GF/C過濾板(Perkin Elmer,Shelton,CT)上快速過濾來終止結合反應，其乃使用96孔組織收集機(Perkin Elmer,Shelton,CT)進行收集，然後使用500μl冰冷結合緩衝劑過濾清洗3次。以50℃乾燥過濾板2至3小時。對每孔加入50μl BetaScint閃爍混合劑(Perkin Elmer,Shelton,CT)，使用Packard Top-Count對孔盤進行計數(1分鐘/孔)。使用GraphPad PRISMTM v.3.0或更高版本(San Diego,Calif)之單位點競爭曲線擬合功能，或使用自用的單位點競爭曲線擬合功能來分析數據。
μ-類鴉片受體結合數據：通常，Ki值愈低，本發明之化合物治療或預防疼痛或另一種病況會愈有效。在一些具體實施例中，本發明之化合物的μ-類鴉片受體Ki是約10,000nM或更少。通常，本發明之化合物的μ-類鴉片受體Ki是約1000nM或更少。在一具體實施例中，本發明之化合物的μ-類鴉片受體Ki是約300nM或更少。在 另一具體實施例中，本發明之化合物的μ-類鴉片受體Ki是約100nM或更少。在另一具體實施例中，本發明之化合物的μ-類鴉片受體Ki是約10nM或更少。在另一具體實施例中，本發明之化合物的μ-類鴉片受體Ki是約1nM或更少。在另一具體實施例中，本發明之化合物的μ-類鴉片受體Ki是約0.1nM或更少。
μ-類鴉片受體機能檢定步驟：使用新解凍之μ-受體細胞膜進行[35S]GTP γ S機能檢定，該μ-受體細胞膜是由HEK-293、CHO或U-2 OS細胞背景的表現重組μ類鴉片受體之細胞株自製的，或商購自Perkin Elmer,Shelton,CT或DiscovRx,Fremont,CA。在冰上將最終濃度0.026mg/mL膜蛋白、10mg/mL皂苷、3mM GDP與0.20nM[35S]GTP γ S(Perkin Elmer,Shelton,CT)相繼加入結合緩衝劑(100mM NaCl,10mM MgCl2,20mM HEPES,pH 7.4)中準備檢定反應。將所製得膜溶液(190μl/孔)移到裝有10μl的20x濃縮之促效劑[D-Ala2,N-甲基-Phe4 Gly-ol5]-胺卡芬(DAMGO)與二甲亞碸(DMSO)儲備原液的96淺孔聚丙烯盤。在約25℃邊震盪邊溫育孔盤30分。在96孔Unifilter GF/B過濾板(Perkin Elmer,Shelton,CT)上快速過濾來終止反應，其乃使用96孔組織收集機(Perkin Elmer,Shelton,CT)進行收集，然後使用200μl冰冷清洗緩衝劑(10mM NaH2PO4,10mM Na2HPO4,pH 7.4)過濾清洗3次。以50℃乾燥過濾板2至3小時。對每孔加入50μl BetaScint閃 爍混合劑(Perkin Elmer,Shelton,CT)，使用Packard Top-Count對孔盤進行計數(1分鐘/孔)。使用GraphPad PRISM v.3.0之S形劑量反應曲線擬合功能，或使用自用的非線性S形劑量反應曲線擬合功能來分析數據。
μ-類鴉片受體機能數據：μ GTP EC50是致使50%μ-類鴉片受體產生最大反應的化合物濃度。通常，本發明之化合物的μ GTP EC50是約5000nM或更少。在一些具體實施例中，本發明之化合物的μ GTP EC50是約2000nM或更少；或約1000nM或更少；或約100nM或更少；或約10nM或更少；或約1nM或更少；或約0.1nM或更少。
μ GTP Emax(%)是化合物所引出之最大效果對DAMGO(一種標準μ促效劑)所引出的效果之對比。通常，μ GTP Emax(%)值估量化合物治療或預防疼痛或其他病況的效力。通常，本發明之化合物的μ GTP Emax(%)是大於約10%；或大於約20%。在一些具體實施例中，本發明之化合物的μ GTP Emax(%)是大於約50%；或大於約65%；或大於約75%；或大於約85%；或大於約100%。
κ-類鴉片受體結合檢定步驟：在冰冷低滲性緩衝劑(2.5mM MgCl2,50mM HEPES,pH 7.4)(10mL/10cm皿)中使細胞裂解，然後使用組織磨碎器/聚四氟乙烯杵製成勻漿可製得源自表現重組人κ類鴉片受體(κ)的重組HEK-293細胞、CHO或U-2 OS細胞的細 胞膜。在4℃以30,000 x g離心15分來收集細胞膜，使細胞沉澱物在低滲性緩衝劑中懸浮達到最終濃度1至3mg/mL。使用BioRad蛋白質定量劑測定蛋白質濃度(使用牛血清白蛋白作為標準)。將等分的κ受體細胞膜儲存於-80℃。
放射性配體劑量點移位檢定使用0.4nM[3H]-U69,593(GE Healthcare,Piscataway,NJ；40Ci/mmole)與15μg膜蛋白(在HEK 293細胞中表現的重組κ類鴉片受體，自製的)和最終體積200μl結合緩衝劑(5%二甲亞碸，50mM Trizma base,pH 7.4)。在10μM無標記烯丙羥嗎啡酮或U69,593存在下測定非特異性結合。全部反應皆是在約25℃在96孔聚丙烯盤中進行1小時。在事先以0.5%聚乙烯亞胺(Sigma)浸濕的96孔Unifilter GF/C過濾板(Perkin Elmer,Shelton,CT)上快速過濾來終止結合反應。使用96孔組織收集機(Perkin Elmer,Shelton,CT)進行收集，然後使用200μl冰冷結合緩衝劑過濾清洗5次。以50℃乾燥過濾板1至2小時。對每孔加入50μl閃爍混合劑(Perkin Elmer,Shelton,CT)，使用Packard Top-Count對孔盤進行計數(1分鐘/孔)。
κ-類鴉片受體結合數據：在一些具體實施例中，本發明之化合物的κ受體Ki是約10,000nM或更多(對本發明來說，其被理解為對κ受體無結合)。本發明之一些化合物的κ受體Ki是約20,000nM或更少。在一些具體實施例中，本發明之化合物的κ受體Ki是約 10,000nM或更少；或約5000nM或更少；或約1000nM或更少；或約500nM或更少；或約450nM或更少；或約350nM或更少；或約200nM或更少；或約100nM或更少；或約50nM或更少；或約10nM或更少；或約1nM或更少；或約0.1nM或更少。
κ-類鴉片受體機能檢定步驟：按照下列進行機能性[35S]GTP γ S結合檢定。在冰上將最終濃度0.026μg/μl κ膜蛋白(自製的)、10μg/mL皂苷、3μM GDP與0.20nM[35S]GTP γ S相繼加入結合緩衝劑(100mM NaCl,10mM MgCl2,20mM HEPES,pH 7.4)中製得κ類鴉片受體膜溶液。將所製得膜溶液(190μl/孔)移到裝有10μl的20x濃縮之促效劑與二甲亞碸儲備原液的96淺孔聚丙烯盤。在約25℃邊震盪邊溫育孔盤30分。在96孔Unifilter GF/B過濾板(Perkin Elmer,Shelton,CT)上快速過濾來終止反應，其乃使用96孔組織收集機(Packard)進行收集，然後使用200μl冰冷結合緩衝劑(10mM NaH2PO4,10mM Na2HPO4,pH 7.4)過濾清洗3次。以50℃乾燥過濾板2至3小時。對每孔加入50μl閃爍混合劑(Perkin Elmer,Shelton,CT)，使用Packard Top-Count對孔盤進行計數(1分鐘/孔)。
κ-類鴉片受體機能數據：κ GTP EC50是致使50%κ受體產生最大反應的化合物濃度。本發明之一些化合物活化κ類鴉片受體機能的κ GTP EC50是約20,000nM或更少。在一些具體實施例中，本發明之化合物的κ GTP EC50是約10,000nM或更少；或約5000nM或更少；或約2000nM或更少；或約1500nM或更少；或約1000nM或更少；或約600nM或更少；或約100nM或更少；或約50nM或更少；或約25nM或更少；或約10nM或更少；或約1nM或更少；或約0.1nM或更少。
κ GTP Emax(%)是化合物所引出的最大效果對U69,593所引出之效果的對比。本發明之一些化合物的κ GTP Emax(%)是大於約1%；或大於約5%；或大於約10%；或大於約20%。在一些具體實施例中，本發明之化合物的κ GTP Emax(%)是大於約50%；或大於約75%；或大於約90%；或大於約100%。
δ-類鴉片受體結合檢定步驟：按照下列進行δ-類鴉片受體結合檢定步驟。放射性配體劑量點移位檢定使用0.3nM[3H]-那曲吲哚(Naltrindole)(Perkin Elmer,Shelton,CT；33.0Ci/mmole)與5μg膜蛋白(Perkin Elmer,Shelton,CT)和最終體積500μl結合緩衝劑(5mM MgCl2,5%二甲亞碸，50mM Trizma base,pH 7.4)。在25μM無標記烯丙羥嗎啡酮存在下測定非特異性結合。全部反應皆是在約25℃在96深孔聚丙烯盤中進行1小時。在事先以0.5%聚乙烯亞胺(Sigma)浸濕的96孔Unifilter GF/C過濾板(Perkin Elmer,Shelton,CT)上快速過濾來終止結合反應。使用96孔組織收集機(Perkin Elmer,Shelton,CT)進行收集，然後使用500μl冰冷結合緩衝劑過濾清洗5次。以50℃乾燥過濾板1至 2小時。對每孔加入50μl閃爍混合劑(Perkin Elmer,Shelton,CT)，使用Packard Top-Count對孔盤進行計數(1分鐘/孔)。
δ-類鴉片受體結合數據：在一些具體實施例中，本發明之化合物的δ受體Ki是約10,000nM或更多(對本發明來說，其被理解為對δ受體無結合)。本發明之一些化合物的δ受體Ki是約20,000nM或更少。在一具體實施例中，本發明之化合物的δ受體Ki是約10,000nM或更少；或約9000nM或更少。在另一具體實施例中，本發明之化合物的δ受體Ki是約7500nM或更少；或約6500nM或更少；或約5000nM或更少；或約3000nM或更少；或約2500nM或更少。在另一具體實施例中，本發明之化合物的δ受體Ki是約1000nM或更少；或約500nM或更少；或約350nM或更少；或約250nM或更少；或約100nM或更少；或約10nM或更少。
δ-類鴉片受體機能檢定步驟：按照下列進行機能性[35S]GTP γ S結合檢定。在冰上將最終濃度0.026μg/μl δ膜蛋白(Perkin Elmer,Shelton,CT)、10μg/mL皂苷、3μM GDP與0.20nM[35S]GTP γ S相繼加入結合緩衝劑(100mM NaCl,10mM MgCl2,20mM HEPES,pH 7.4)中製得δ類鴉片受體膜溶液。將所製得膜溶液(190μl/孔)移到裝有10μl的20x濃縮之促效劑與二甲亞碸儲備原液的96淺孔聚丙烯盤。在約25℃邊震盪邊溫育孔盤30分。在96孔Unifilter GF/B過濾板(Perkin Elmer, Shelton,CT)上快速過濾來終止反應，其乃使用96孔組織收集機(Packard)進行收集，然後使用200μl冰冷結合緩衝劑(10mM NaH2PO4,10mM Na2HPO4,pH 7.4)過濾清洗3次。以50℃乾燥過濾板1至2小時。對每孔加入50μl閃爍混合劑(Perkin Elmer,Shelton,CT)，使用Packard Top-Count對孔盤進行計數(1分鐘/孔)。
δ-類鴉片受體機能數據：δ GTP EC50是致使50%δ受體產生最大反應的化合物濃度。本發明之一些化合物的δ GTP EC50是約20,000nM或更少；或約10,000nM或更少。在一些具體實施例中，本發明之化合物的δ GTP EC50是約3500nM或更少；或約1000nM或更少；或約500nM或更少；或約100nM或更少；或約90nM或更少；或約50nM或更少；或約25nM或更少；或約10nM或更少。
δ GTP Emax(%)是化合物所引出之最大效果對蛋內啡肽所引出的效果之對比。本發明之一些化合物的δ GTP Emax(%)是大於約1%；或大於約5%；或大於約10%。在一具體實施例中，本發明之化合物的δ GTP Emax(%)是大於約30%。在另一具體實施例中，本發明之化合物的δ GTP Emax(%)是大於約50%；或大於約75%；或大於約90%。在另一具體實施例中，本發明之化合物的δ GTP Emax(%)是大於約100%。
ORL-1受體結合檢定步驟：在冰冷低滲性緩衝劑(2.5mM MgCl2,50mM HEPES,pH 7.4)(10mL/10 cm皿)中使細胞裂解，然後使用組織磨碎器/聚四氟乙烯杵製成勻漿可製得源自表現人似類鴉片受體的受體(ORL-1)的重組HEK-293細胞(Perkin Elmer,Shelton,CT)的細胞膜。在4℃以30,000 x g離心15分來收集細胞膜，使細胞沉澱物在低滲性緩衝劑中懸浮達到最終濃度1至3mg/mL。使用BioRad蛋白質定量劑測定蛋白質濃度(使用牛血清白蛋白作為標準)。將等分的ORL-1受體細胞膜儲存於-80℃。
放射性配體結合檢定(篩選與劑量點移位)使用0.1nM[3H]-孤啡肽(Perkin Elmer,Shelton,CT；87.7Ci/mmole)與12μg膜蛋白和最終體積500μl的結合緩衝劑(10mM MgCl2,1mM EDTA,5%二甲亞碸，50mM HEPES,pH 7.4)。在10nM無標記孤啡肽(American Peptide Company)存在下測定非特異性結合。全部反應皆是在室溫在96深孔聚丙烯盤中進行1小時。在事先以0.5%聚乙烯亞胺(Sigma)浸濕的96孔Unifilter GF/C過濾板(Perkin Elmer,Shelton,CT)上快速過濾來終止結合反應。使用96孔組織收集機(Perkin Elmer,Shelton,CT)進行收集，然後使用500μl冰冷結合緩衝劑過濾清洗3次。以50℃乾燥過濾板2至3小時。對每孔加入50μl閃爍混合劑(Perkin Elmer,Shelton,CT)，使用Packard Top-Count對孔盤進行計數(1分鐘/孔)。分別使用Microsoft Excel與GraphPad PRISMTM v.3.0或更高版本之曲線擬合功能，或使用自用的單位點競爭曲線擬合 功能來分析源自篩選與劑量點移位試驗的數據。
ORL-1受體結合數據：本發明之一些化合物的Ki可為約5000nM或更少。在一具體實施例中，本發明之一些化合物的Ki可為約1000nM或更少。在一具體實施例中，本發明之一些化合物的Ki可為約500nM或更少。在其他具體實施例中，本發明之化合物的Ki可為約300nM或更少；或約100nM或更少；或約50nM或更少；或約20nM或更少。在其他具體實施例中，本發明之化合物的Ki可為約10nM或更少；或約1nM或更少；或約0.1nM或更少。
ORL-1受體機能檢定步驟：在冰冷低滲性緩衝劑(2.5mM MgCl2,50mM HEPES,pH 7.4)(10mL/10cm皿)中使細胞裂解，然後使用組織磨碎器/聚四氟乙烯杵製成勻漿可製得源自表現人似類鴉片受體的受體(ORL-1)的重組HEK-293細胞(Perkin Elmer,Shelton,CT)的細胞膜。在4℃以30,000 x g離心15分來收集細胞膜，讓細胞沉澱物在低滲性緩衝劑中懸浮達到最終濃度1至3mg/mL。使用BioRad蛋白質定量劑測定蛋白質濃度(使用牛血清白蛋白作為標準)。將等分的ORL-1受體細胞膜儲存於-80℃。
按照下列進行機能性[35S]GTP γ S結合檢定。在冰上將最終濃度0.026μg/μl ORL-1膜蛋白、10μg/mL皂苷、3μM GDP與0.20nM[35S]GTP γ S相繼加入結合緩衝劑(100mM NaCl,10mM MgCl2,20mM HEPES,pH 7.4)中製得ORL-1膜溶液。將所製得膜溶液(190μl/孔)移到裝有10μl的20x濃縮之促效劑/孤啡肽與二甲亞碸儲備原液的96淺孔聚丙烯盤。在室溫邊震盪邊溫育孔盤30分。在96孔Unifilter GF/B過濾板(Perkin Elmer,Shelton,CT)上快速過濾來終止反應，其乃使用96孔組織收集機(Packard)進行收集，然後使用200μl冰冷結合緩衝劑(10mM NaH2PO4,10mM Na2HPO4,pH 7.4)過濾清洗3次。以50℃乾燥過濾板2至3小時。對每孔加入50μl閃爍混合劑(Perkin Elmer,Shelton,CT)，使用Packard Top-Count對孔盤進行計數(1分鐘/孔)。使用GraphPad PRISM v.3.0或更高版本之S形劑量反應曲線擬合功能，或使用自用的非線性S形劑量反應曲線擬合功能來分析數據。
ORL-1受體機能數據：ORL-1 GTP EC50是致使50%ORL-1受體產生最大反應的化合物濃度。在一些具體實施例中，具有高結合力(即低Ki值)的本發明之化合物的ORL-1 GTP EC50可為大於約10,000nM(即在治療濃度下不會活化)。在一些具體實施例中，本發明之化合物的ORL-1 GTP EC50可為約20,000nM或更少。在一具體實施例中，本發明之化合物的ORL-1 GTP EC50可為約10,000nM或更少；或約5000nM或更少；或約1000nM或更少。在其他具體實施例中，本發明之化合物的ORL-1 GTP EC50可為約100nM或更少；或約10nM或更少；或約1nM或更少；或約0.1nM或更少。
ORL-1 GTP Emax(%)是化合物所引出之最大效果對孤啡肽(一種標準ORL-1促效劑)所引出的效果之對比。在一些具體實施例中，本發明之化合物的ORL-1 GTP Emax可為小於10%(對本發明來說，其被理解為對ORL-1受體有拮抗活性)。本發明之一些化合物的ORL-1 GTP Emax(%)可為大於1%；或大於5%；或大於10%。在其他具體實施例中，本發明之化合物的ORL-1 GTP Emax可為大於20%；或大於50%；或大於75%；或大於88%；或大於100%。
疼痛之活體內檢定
試驗動物：每個試驗在試驗開始時使用體重介於200至260g之間的大鼠。將大鼠分群圈養且能隨時自由接觸到食物與水，但在口服本發明之化合物的約16小時前移走食物。對照組乃作為使用本發明之化合物治療的大鼠之比較。把本發明之化合物的載體投予對照組。投予對照組之載體體積和投予試驗組的載體與本發明之化合物體積相同。
急性疼痛：可使用大鼠閃尾試驗以評估本發明之化合物對治療或預防急性疼痛的作用。藉由手輕輕地控制住大鼠且使用疼痛閃尾裝置(Model 7360，商購自義大利Ugo Basile)讓輻射熱能束聚焦於距尾巴末端5公分的點上。閃尾時間被定義為由熱刺激開始到閃尾的時間間隔。將在20秒內沒反應的動物從疼痛閃尾裝置移開且把 閃尾時間指定為20秒。在本發明之化合物投予前(治療前)與在投予後的1、3、與5小時測量閃尾時間。將數據表示為閃尾時間(s)，按照下式計算出最大可能效果百分率(%MPE)(即20秒)：
大鼠閃尾試驗之描述請參見F.E.D'Amour et al.,"A Method for Determining Loss of Pain Sensation,"J.Pharmacol.Exp.Ther.72：74-79(1941)。
也可使用大鼠熱板試驗以評估本發明之化合物對治療或預防急性疼痛的作用。使用加熱板裝置測試大鼠，該加熱板裝置是由具有保持於48℃至52℃的加熱式金屬地板的透明塑膠玻璃圓筒所組成(Model 7280，商購自義大利Ugo Basile)。把大鼠放置於加熱板裝置上的圓筒內最久達30秒，或直到大鼠表現出傷痛行為(行為終點)為止，此時把大鼠由加熱板移開，記錄反應時間。在本發明之化合物投予前(治療前)與在投予後的1、3與5小時立即量測加熱板時間。傷痛行為終點被定義為下列中任一者：1)縮腳，或是持續抬起腳或是抖動腳或舔腳；2)交替地抬起腳；3)逃脫或企圖由試驗裝置逃脫；或4)發出聲音。數據被表示為反應時間(s)，按照前面閃尾試驗所描述地計算出最大可能效果百分率。加熱板試驗之描述請參見G.Woolfe and A.D.MacDonald,J.Pharmacol.Exp.Ther.80：300-307(1944)。
炎性疼痛：可使用炎性疼痛的弗羅因德完全佐劑(「FCA」)模型以評估本發明之化合物對治療或預防炎性疼痛的作用。大鼠後腳掌由FCA引起之炎症與持續發炎性機械性痛覺過敏的發展相關連，而提供臨床上有用之止痛劑的抗痛覺過敏作用之可靠預測(L.Bartho et al.,"Involvement of Capsaicin-sensitive Neurones in Hyperalgesia and Enhanced Opioid Antinociception in Inflammation,"Naunyn-Schmiedeberg's Archives of Pharmacol.342：666-670(1990))。在每隻大鼠之左後腳掌足底注射50μL 50% FCA。在FCA注射前(基線)與在注射後的24小時，如後面描述地藉由測定PWT來評估大鼠對傷害性機械性刺激的反應。然後對大鼠注射1、3、或10mg/kg劑量的本發明之化合物；30mg/kg劑量的對照藥劑(選自Celebrex、美洒辛(indomethacin)、甲氧萘丙酸(naproxen))，或注射載體。在注射後的1、3、5與24小時測定對傷害性機械性刺激的反應。每隻大鼠的痛覺過敏反轉百分率被定義為：
神經性疼痛：可使用Seltzer模型或使用Chung模型以評估本發明之化合物對治療或預防神經性疼痛的作用。
在Seltzer模型中，使用神經性疼痛之坐骨神經局部結紮模型以產生大鼠的神經性痛覺過敏(Z.Seltzer et al.,"A Novel Behavioral Model of Neuropathic Pain Disorders Produced in Rats by Partial Sciatic Nerve Injury,"Pain 43：205-218(1990))。在吸入異氣烷(isoflurane)/氧氣麻醉下進行左側坐骨神經之局部結紮。進行麻醉後，刮除大鼠左大腿毛，在高的大腿高度處切開一個小切口使坐骨神經露出且小心謹慎地清除包圍共同坐骨神經之後二頭肌半腱肌神經分枝點末梢的粗隆部位之結締組織。使用3/8半圓形外彎割口迷你縫合針把7-0絲縫線插入神經中，且緊緊地結紮以便把背側三分之一至二分之一厚度的神經束縛在結紮線內。使用一條肌絲縫線(4-0尼龍(Vicryl))及Vetbond組織膠把傷口閉合。然後在傷口區域灑滿抗生素粉。經虛假治療之大鼠接受相同的外科手術步驟但不處理坐骨神經。外科手術後，稱重大鼠且放置在加熱墊上直到大鼠從麻醉狀態甦醒為止。然後把大鼠放回各自飼養籠中直到行為測試開始為止。在外科手術前(基線)，然後在藥物投予前與在投予後的1、3、與5小時，如後面描述地藉由測定PWT來評估大鼠對傷害性機械性刺激的反應。神經性痛覺過敏反轉百分率被定義為：
在Chung模型中，使用神經性疼痛之脊髓神經結紮模型以產生大鼠的機械性痛覺過敏、熱性痛覺過敏 與異常性觸覺痛。在吸入異氣烷/氧氣麻醉下進行外科手術。進行麻醉後，切開一個3公分切口，由第四腰椎(L4)至第二薦椎(S2)把左側脊椎旁肌肉和脊柱棘突分開。使用一對小咬骨鉗小心謹慎地除去第六腰椎(L6)横突以用視覺識別第四腰椎(L4)至第六腰椎(L6)脊髓神經。隔離左側第五腰椎(L5)(或第五腰椎(L5)與第六腰椎(L6))且使用絲線緊緊結紮。確定完全止血，使用不能吸收性絲縫線(例如尼龍絲縫線)或不銹鋼釘把傷口閉合。經虛假治療之大鼠接受相同的外科手術步驟但不處理脊髓神經。外科手術後，稱重大鼠，皮下(s.c.)注射鹽液或乳酸化林格氏液，在傷口區域灑滿抗生素粉，讓大鼠停留在加熱墊上直到大鼠從麻醉狀態甦醒為止。然後把大鼠放回各自飼養籠中直到行為測試開始為止。在外科手術前(基線)、然後在本發明之化合物投予前與在投予後的1、3、與5小時，如後面描述地藉由測定PWT來評估大鼠對傷害性機械性刺激之反應。也可如後面描述地評估大鼠對傷害性熱刺激或對異常性觸覺痛的反應。神經性疼痛的Chung模型之描述請參見S.H.Kim,"An Experimental Model for Peripheral Neuropathy Produced by Segmental Spinal Nerve Ligation in the Rat,"Pain 50 (3)：355-363(1992)。
使用對機械性刺激的反應來評估機械性痛覺過敏：可使用腳掌壓力檢定以評估機械性痛覺過敏。對腳掌壓力檢定而言，按照下列之描述使用痛覺測量器 (Model 7200，商購自義大利Ugo Basile)測定對傷害性機械性刺激的後腳掌縮腳閾值(PWT)：請參見C.Stein,"Unilateral Inflammation of the Hindpaw in Rats as a Model of Prolonged Noxious Stimulation：Alterations in Behavior and Nociceptive Thresholds,"Pharmacol.Biochem.and Behavior 31：451-455(1988)。輕輕地控制住大鼠，把大鼠後腳掌放置於小圓形平臺上，漸進地把點壓力施加於後腳掌背面上。把施加於後腳掌的最大重量設定為250g，把腳掌完全退縮當作終點。在每個時點對每隻大鼠測定一次PWT，只測試受影響之(同側的；與損傷同一側的)後腳掌，或測試同側的及對側之(沒損傷的；與損傷反側的)後腳掌。
使用對熱刺激的反應來評估熱性痛覺過敏：可使用足底測試以評估熱性痛覺過敏。對足底測試而言，使用足底熱刺激儀(商購自義大利Ugo Basile)測定後腳足底表面對傷害性熱刺激之後腳掌縮腳時間的技術之描述請參見K.Hargreaves et al.,"A New and Sensitive Method for Measuring Thermal Nociception in Cutaneous Hyperalgesia,"Pain 32(1)：77-88(1988)。把最大接觸時間設定為32秒以避免組織損傷，把任何方向之由熱源退縮的縮腳動作當作終點。在每個時點測定三次縮腳時間且加以平均。只測試受影響之(同側的)腳掌，或測試同側的及對側之(沒損傷的)腳掌。
異常性觸覺痛之評估：把大鼠放置在透明塑 膠玻璃分隔室(具鐵絲網地板)且使大鼠習慣至少15分以評估異常性觸覺痛。大鼠習慣後，把一系列von Frey單絲用在每隻大鼠的受影響之(同側的)腳足底表面。該von Frey單絲系列是由直徑遞增的六條單絲組成，最先使用最小直徑的單絲。使用每一條細絲進行五個試驗，每個試驗間隔約2分。每次使用單絲4至8秒或直到觀察到有疼痛反應的縮腳行為為止。吾人認為退縮、縮腳或舔腳是疼痛的行為反應。
呼吸抑制之評估：可藉由植入股動脈插管(通過此插管來採取血液樣本)把大鼠準備好以評估呼吸抑制。在藥物投予前，然後在治療後的1、3、5與24小時採取血液樣本。使用動脈血中含氣量分析儀(例如IDEXX VetStat，其具有呼吸/血中含氣量試驗筒)來處理血液樣本。可相提並論之裝置是供血中含氣量分析的標準工具(例如D.Torbati et al.,Intensive Care Med.(26)：585-591(2000)。
胃運動之評估：以10mL/kg體積藉由口腔胃管灌食法使用溶媒、指標化合物或供試品來處理大鼠。在投藥後的1小時，以10mL/kg體積使用碳膳食液(5%非活性碳粉與1%羧甲基纖維素之水溶液)處理全部大鼠。在投藥後之2小時(在投碳後的1小時)，藉由吸入二氧化碳或過量投予異氣烷來處死大鼠，鑑定大鼠碳膳食運輸。小心謹慎地移出胃與小腸，分別置於經鹽液浸濕之吸收劑表面上。量測幽門與碳膳食最遠進展間的距離並和幽 門與迴盲部間之距離作比較。將碳膳食運輸表示為所經過的小腸長度百分率。
藥學組成物
由於活性原故，本發明之化合物可有利地用於人類醫學及獸類醫學。如前述，本發明之化合物可用於治療或預防需要患者的病況。可把本發明之化合物投予需要調控類鴉片受體的任何患者。本發明所用術語「患者」乃指可能體驗本發明之化合物的有利效果之任何動物。儘管本發明不企圖限制動物種類，但最重要的此類動物是哺乳動物，例如人與伴侶動物。
當投予患者時，可以含有藥學上可接受之載體或賦形劑的組成物組分形式投予本發明之化合物。可藉由行醫者所決定之任何合適的途徑投予本發明之化合物。投予方法可包括：皮內投予、肌內投予、腹膜內投予、胃腸外投予、靜脈內投予、皮下投予、鼻內投予、硬腦脊膜外投予、口服、舌下投予、經頰投予、大腦內投予、陰道內投予、透過皮膚投予、透過黏膜投予、直腸投予、吸入投予、或局部性投予(特別是耳、鼻、眼或皮膚投予)。投予或可為局部性投予或可為全身性投予。在一些具體實施例中，投予會導致本發明之化合物釋放進入血流中。
本發明之藥學組成物可採用下列形式：溶液、懸浮液、乳液、錠劑、藥丸、丸劑、粉劑、多顆粒劑、膠囊、內含液體的膠囊、內含粉劑之膠囊、內含多顆 粒劑的膠囊、菱形錠劑、緩釋調和物、栓劑、皮膚藥貼、透過黏膜式薄膜、舌下錠劑或舌片、氣霧劑、噴劑、或任何適合使用的其他形式。在一具體實施例中，該組成物是錠劑形式。在另一具體實施例中，該組成物是膠囊形式(請參見，例如U.S.Patent No.5,698,155)。合適的藥用賦形劑之其他實例之描述請參見Remington's Pharmaceutical Sciences 1447-1676(Alfonso R.Gennaro ed.,19th ed.1995)，以引用方式併入本文。
較佳地，本發明之藥學組成物包含合適的量的藥學上可接受之賦形劑，以便提供合適的地投予患者的形式。這類藥用賦形劑可為稀釋劑、懸浮劑、助溶劑、黏結劑、崩解劑、防腐劑、色料、潤滑劑等。藥用賦形劑可為液體，例如水或油，包括石油、動物油、植物油、或合成油，例如花生油、大豆油、礦物油、芝麻油等。藥用賦形劑可為鹽液、阿拉伯樹膠、明膠、澱粉糊、滑石粉、角蛋白、膠體二氧化矽、脲等。還可使用助劑、安定劑、增稠劑、潤滑劑、及色料。在一具體實施例中，當投予患者時，藥學上可接受之賦形劑是無菌的。當靜脈內投予本發明之化合物時，水是特別有用的賦形劑。生理鹽水與葡萄糖水溶液及甘油溶液也可用作為液體賦形劑，特別是供可注射之溶液的液體賦形劑。合適的藥用賦形劑還包括澱粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明膠、麥芽、米、麵粉、白堊、矽膠、硬脂酸鈉、甘油單硬脂酸酯、滑石粉、氯化鈉、脫脂奶粉、甘油、丙二醇、水、乙醇等。視需要，本 發明之組成物還可含有少量的潤濕劑或乳化劑或pH緩衝劑。可被用來配製口服劑量型的藥學上可接受之載體與賦形劑的具體實例之描述請參見Handbook of Pharmaceutical Excipients,American Pharmaceutical Association(1986)。
在一些具體實施例中，可針對口服而配製本發明之化合物。欲口服的本發明之化合物可為下列形式：例如錠劑、膠囊、膠囊丸、膠囊形糖衣藥片、菱形錠劑、水性或油性溶液、懸浮液、粒劑、粉劑、乳液、糖漿、或酏劑。當把本發明之化合物併入口服錠劑時，可把此類錠劑壓製、研製錠劑、包腸溶衣、包糖衣、包膜、多層壓製或多層化。
口服式本發明之化合物可含有一或多種下列的其他藥劑以提供安定之藥學上適口的劑量型：例如(舉例來說)甜味劑(例如果糖、阿斯巴甜或糖精)；調味劑(例如薄荷、冬青油、或櫻桃)；色料；與防腐劑，及安定劑。供製造固體口服劑量型之技術與組成物的描述請參見Marcel Dekker,Inc.所發表之Pharmaceutical Dosage Forms：Tablets(Lieberman,Lachman and Schwartz,eds.,2nd ed.)。供製造錠劑(壓錠與模製錠)、膠囊(硬與軟明膠膠囊)及藥丸的技術及組成物之描述請參見Remington's Pharmaceutical Sciences 1553-1593(Arthur Osol,ed.,16th ed.,Mack Publishing,Easton,PA 1980)。液體口服劑量型包括水性或非水性溶液、乳液、懸浮液、 與用非發泡粒劑重配製的溶液與/或懸浮液，該劑量型任意地含有一或多種合適的溶劑、防腐劑、乳化劑、懸浮劑、稀釋劑、甜味劑、色料、調味劑等。供製造液體口服劑量型的技術及組成物之描述請參見由Marcel Dekker,Inc.所發表的Pharmaceutical Dosage Forms：Disperse Systems,(Lieberman,Rieger and Banker,eds.)。
當針對藉由注射(例如連續静脈滴注或快速濃注)胃腸外投予而配製本發明之化合物時，該調合物可為油性溶媒或水性溶媒的懸浮液、溶液、或乳液形式，此類調合物可進一步包含藥學上必需之添加劑，例如一或多種的安定劑、懸浮劑、分散劑等。當欲胃腸外注射本發明之化合物時，其可為(例如)等滲無菌溶液形式。本發明之化合物還可為供重配製為可注射的調合物之粉劑形式。
在一些具體實施例中，把本發明之化合物配製為供靜脈內投予的藥學組成物。通常，這類藥學組成物包含等滲無菌水性緩衝液。視需要，該組成物還可涵括助溶劑。供靜脈內投予的本發明之化合物可任意地涵括局部麻醉劑(例如苯坐卡因(benzocaine)或丙胺卡因(prilocaine))以減輕注射部位的疼痛。一般來說，把成分以單一式劑量型個別供應或混合在一起供應，該單一式劑量型是(例如)以指示活性藥劑量之密封容器(例如安瓿或小藥囊)包裝的冷凍真空乾燥粉劑或無水濃縮物。在欲藉由輸注投予本發明之化合物情形，可以(例如)使用裝有無菌醫藥級水或鹽液的輸液瓶來投予本發明之化合 物。在藉由注射投予本發明之化合物情形，可提供一安瓿供注射的無菌水或鹽液以便在投予前可先把成分混合。
當欲藉由吸入投予本發明之化合物時，可把本發明之化合物配製為乾燥氣霧劑，或配製為水性或部份水性溶液。
在另一具體實施例中，可以液胞形式(特別是脂質體)遞送本發明之化合物，請參見Langer,Science 249：1527-1533(1990)；與Treat et al.,Liposomes in the Therapy of Infectious Disease and Cancer 317-327 and 353-365(1989)。
在一些具體實施例中，局部地投予本發明之化合物。這可藉由下列方式達成：例如在外科手術期間局部輸注、外敷(例如在外科手術後和創傷敷料一起)、注射、導管、栓劑或灌腸劑、或植入物，該植入物是用有孔的、無孔的、或凝膠狀的材料製成，該植入物包括薄膜(例如sialastic薄膜)或纖維。
在一些具體實施例中，可以即時釋放形式遞送本發明之化合物。在其他具體實施例中，可以控制釋放系統或緩釋系統遞送本發明之化合物。控制釋放或緩釋藥學組成物可具有超越其之非控制釋放或非緩釋的對應物所實現之結果的改善藥物療法之共同目標。在一具體實施例中，控制釋放或緩釋組成物包含最少量的本發明之化合物以在最短時間內治療或預防病況(或其症狀)。控制釋放或緩釋組成物的優勢包括延長藥物活性、減少給藥頻率、 與提高順應性。此外，控制釋放或緩釋組成物可有利地影響作用或其他特徵(例如本發明之化合物的血液含量)之初起時間，所以可減少有害副作用的發生。
控制釋放或緩釋組成物可在最初即時釋放迅速產生所欲治療功效或預防功效之量的本發明之化合物，而後逐漸不停地釋放剩餘量的本發明之化合物以長期保持治療或預防功效的水平。可以會取代由身體代謝與排泄掉之量的本發明之化合物的速率，由該劑量型釋放出本發明之化合物，以保持體內的本發明之化合物的血液含量不變。可藉由各種各樣條件促進有效成分之控制釋放或緩釋，該條件包括(但不限於)pH值改變、溫度改變、酶濃度或有效性、水濃度或有效性、或其他生理狀況或化合物。
根據本發明使用之控制釋放與緩釋方式可選自本領域廣為人知的方式。實例包括(但不限於)在下列描述之實例：U.S.Patent.Nos.：3,845,770；3,916,899；3,536,809；3,598,123；4,008,719；5,674,533；5,059,595；5,591,767；5,120,548；5,073,543；5,639,476；5,354,556與5,733,566，每一者以引用方式將其內容併入本文。可使用這類劑量型以控制釋放或緩釋一或多種的有效成分，以產生不同比例的所欲釋放線形，該劑量型乃使用(例如)羥丙基甲基纖維素、其他聚合物基質、凝膠、滲透膜、滲透系統、多層膜、微粒、多顆粒劑、脂質體、微球體、或其組合。鑒於本公開內容，可容 易地選擇本領域廣為人知的合適的控制釋放或緩釋調和物(包括本發明所描述者)用於本發明之有效成分。請參見Goodson,"Dental Applications"(pp.115-138)in Medical Applications of Controlled Release,Vol.2,Applications and Evaluation,R.S.Langer and D.L.Wise eds.,CRC Press(1984)。根據本發明，可選擇Langer,Science 249：1527-1533(1990)發表的研究進展中所論述的其他控制釋放系統或緩釋系統來使用。在一具體實施例中，可使用泵(Langer,Science 249：1527-1533(1990)；Sefton,CRC Crit.Ref.Biomed.Eng.14：201(1987)；Buchwald et al.,Surgery 88：507(1980)；與Saudek et al.,N.Engl.J.Med.321：574(1989)。在另一具體實施例中，可使用聚合物材料，請參見Medical Applications of Controlled Release(Langer and Wise eds.,1974)；Controlled Drug Bioavailability,Drug Product Design and Performance(Smolen and Ball eds.,1984)；Ranger and Peppas,J.Macromol.Sci.Rev.Macromol.Chem.23：61(1983)；Levy et al.,Science 228：190(1985)；During et al.,Ann.Neurol.25：351(1989)；與Howard et al.,J.Neurosurg.71：105(1989)。在另一具體實施例中，可把控制釋放系統或緩釋系統放置於本發明之化合物的目標(例如脊柱、腦、或消化道)附近，因此只需要全身劑量的一小部分。
當以錠劑或藥丸形式時，可把本發明之藥學 組成物包衣以延遲在消化道內的崩解與吸收，從而提供長期持續作用。包圍滲透活性驅動化合物的選擇性滲透膜也適合於口服組成物。在這些後臺中，驅動化合物通過隙孔吸收來自膠囊外界環境的液體而膨脹，以把藥劑或藥劑組成物趕出去。這些遞送平臺可提供實質零級遞送線形而非即時釋放調和物的飆升線形。也可使用延時材料，例如甘油單硬脂酸酯或甘油硬脂酸酯。口服組成物可包括標準賦形劑，例如甘露糖醇、乳糖、澱粉、硬脂酸鎂、糖精鈉、纖維素、與碳酸鎂。在一具體實施例中，賦形劑是醫藥級賦形劑。
本發明之藥學組成物包括適合於口服的單一式劑量型，例如(但不限於)適合於控制釋放或緩釋之錠劑、膠囊、膠囊丸、與膠囊形糖衣藥片。
可藉由標準臨床技術測定對治療或預防病況有效的本發明之化合物的量。此外，可任意地使用體外與/或體內檢定以幫助識別出最佳之劑量範圍。欲使用的精確劑量也會取決於(例如)投予途徑與欲治療之病況程度，且可根據行醫者的判斷與/或各個患者之情況決定欲使用的精確劑量。此外，可視下列代表性之因素而定作出給藥上的變動：受治療患者之體重、年齡、性別與身體狀況(例如肝功能與腎功能)、被治療的痛苦原因、症狀嚴重程度、給藥間隔頻率、任何有害副作用之存在、與被使用的特定化合物。
儘管合適的有效劑量一般是在每日從約0.01 mg/kg患者體重至約2500mg/kg患者體重範圍內，或是在每日從約0.01mg/kg患者體重至約1000mg/kg患者體重範圍內，然而合適的有效劑量可為在每日從約0.01mg/kg患者體重至約3000mg/kg患者體重範圍內。在一具體實施例中，有效劑量是每日約100mg/kg患者體重或更少。在另一具體實施例中，本發明之化合物的有效劑量是在每日從約0.01mg/kg患者體重至約100mg/kg患者體重範圍內，在另一具體實施例中，有效劑量是在每日從約0.02mg/kg患者體重至約50mg/kg患者體重範圍內，在另一具體實施例中，有效劑量是在每日從約0.025mg/kg患者體重至約20mg/kg患者體重範圍內。
投予可為單次劑量或均分劑量形式。在一具體實施例中，約每24小時投予有效劑量直到病況減輕為止。在另一具體實施例中，約每12小時投予有效劑量直到病況減輕為止。在另一具體實施例中，約每8小時投予有效劑量直到病況減輕為止。在另一具體實施例中，約每6小時投予有效劑量直到病況減輕為止。在另一具體實施例中，約每4小時投予有效劑量直到病況減輕為止。本案所描述有效劑量乃指投予總量，即當投予多於一種的本發明之化合物時，有效劑量與所投予的總量相符合。
在使本發明之化合物和能夠表現μ-類鴉片受體的細胞在體外接觸之情形，對抑制或活化細胞內μ-類鴉片受體機能有效的量通常會是在從約10-12mol/L至約10-4mol/L範圍內，或是在從約10-12mol/L至約10-5mol/L範 圍內，或是在從約10-12mol/L至約10-6mol/L範圍內，或是在從約10-12mol/L至約10-9mol/L範圍內，其中體積是本發明之化合物與藥學上可接受的載體或賦形劑之溶液或懸浮液的體積。在一具體實施例中，包含本發明之化合物的溶液或懸浮液之體積會是在從約0.01μL至約1mL範圍內。在另一具體實施例中，溶液或懸浮液的體積會是約200μL。
在使本發明之化合物和能夠表現δ-類鴉片受體的細胞在體外接觸之情形，對抑制或活化細胞內δ-類鴉片受體機能有效的量通常會是在從約10-12mol/L至約10-4mol/L範圍內，或是在從約10-12mol/L至約10-5mol/L範圍內，或是在從約10-12mol/L至約10-6mol/L範圍內，或是在從約10-12mol/L至約10-9mol/L範圍內，其中體積是本發明之化合物與藥學上可接受的載體或賦形劑之溶液或懸浮液的體積。在一具體實施例中，包含本發明之化合物的溶液或懸浮液之體積會是在從約0.01μL至約1mL範圍內。在另一具體實施例中，溶液或懸浮液的體積會是約200μL。
在使本發明之化合物和能夠表現κ-類鴉片受體的細胞在體外接觸之情形，對抑制或活化細胞內κ-類鴉片受體機能有效的量通常會是在從約10-12mol/L至約10-4mol/L範圍內，或是在從約10-12mol/L至約10-5mol/L範圍內，或是在從約10-12mol/L至約10-6mol/L範圍內，或是在從約10-12mol/L至約10-9mol/L範圍內，其 中體積是本發明之化合物與藥學上可接受的載體或賦形劑之溶液或懸浮液的體積。在一具體實施例中，包含本發明之化合物的溶液或懸浮液之體積會是在從約0.01μL至約1mL範圍內。在另一具體實施例中，溶液或懸浮液的體積會是約200μL。
在使本發明之化合物和能夠表現ORL-1受體的細胞在體外接觸之情形，對抑制或活化細胞內ORL-1受體機能有效的量通常會是在從約10-12mol/L至約10-4mol/L範圍內，或是在從約10-12mol/L至約10-5mol/L範圍內，或是在從約10-12mol/L至約10-6mol/L範圍內，或是在從約10-12mol/L至約10-9mol/L範圍內，其中體積是本發明之化合物與藥學上可接受的載體或賦形劑之溶液或懸浮液的體積。在一具體實施例中，包含本發明之化合物的溶液或懸浮液之體積會是在從約0.01μL至約1mL範圍內。在另一具體實施例中，溶液或懸浮液的體積會是約200μL。
在用於人類前，可在體外或在體內檢定本發明之化合物的所欲治療或預防活性。可使用動物模型系統以證明安全性與功效。吾人預期本發明之一些化合物具有在從約0.5mg/kg至約20mg/kg範圍內的供治療炎性疼痛之ED50。吾人預期本發明的一些化合物在不引起呼吸抑制之劑量下展現顯著的止痛與/或抗痛覺過敏。反之，在源自給予有效劑量之傳統類鴉片劑(例如嗎啡)的大鼠之血液樣本中，氧張力、血氧飽和度與pH顯著減少，而二 氧化碳顯著增加。
根據本發明，供治療或預防需要的患者之病況的方法，除了投予本發明之化合物(即第一種治療藥劑)之外，還可進一步包含對該患者共同投予第二種治療藥劑。鑒於本公開內容與所發表的臨床研究，第二種治療藥劑之有效量會是行醫者眾所周知的或可決定的。在本發明之一具體實施例中，在把第二種治療藥劑投予患者來治療病況(例如疼痛)情形，本發明之化合物(即第一種治療藥劑)的最小有效量會少於其在未投予第二種治療藥劑情形之最小有效量。在此具體實施例中，本發明之化合物與第二種治療藥劑可起累加或增效的作用以治療或預防病況。或者，可使用第二種治療藥劑以治療或預防與投予第一種治療藥劑之病況不同的病症，該病症可能是或可能不是前述病況。在一具體實施例中，同時投予本發明之化合物與第二種治療藥劑作為單一組成物，該組成物包含有效量的本發明之化合物與有效量的第二種治療藥劑。或者，同時投予包含有效量的本發明之化合物的組成物與包含有效量之第二種治療藥劑的第二組成物。在另一具體實施例中，在投予有效量的第二種治療藥劑之前或之後投予有效量的本發明之化合物。在此具體實施例中，當第二種治療藥劑發揮其治療效果時投予本發明之化合物，或當本發明之化合物發揮其治療效果時投予第二種治療藥劑來治療或預防病況。
第二種治療藥劑可為(但不限於)：類鴉片 促效劑、非鴉片止痛劑、非類固醇消炎藥、抗偏頭痛藥、Cox-IA抑制劑、5-脂肪氧化酶抑制劑、止吐劑、β腎上腺素阻斷劑、抗痙攣劑、抗憂鬱劑、鈣離子通道阻斷劑、抗癌藥、治療或預防UI藥、治療或預防焦慮藥、治療或預防記憶障礙藥、治療或預防肥胖藥、治療或預防便祕藥、治療或預防咳嗽藥、治療或預防腹瀉藥、治療或預防高血壓藥、治療或預防癲癇藥、治療或預防厭食症/惡病質藥、治療或預防藥物濫用藥、治療或預防潰瘍藥、治療或預防IBD藥、治療或預防IBS藥、治療或預防成癮症藥、治療或預防帕金森氏症及震顫麻痺藥、治療或預防中風藥、治療或預防癲癇發作藥、治療或預防搔癢症藥、治療或預防精神病藥、治療或預防亨廷頓氏舞蹈病藥、治療或預防ALS藥、治療或預防認知疾患藥、治療或預防偏頭痛藥、治療、預防或抑制嘔吐藥、治療或預防運動失能症藥、治療或預防憂鬱藥、或其任何混合劑。
藉由一方法製得本發明的組成物，該方法包含混合本發明之化合物與藥學上可接受之載體或賦形劑。可使用眾所周知的混合化合物(或衍生物)與藥學上可接受之載體或賦形劑的方法來完成混合。在一具體實施例中，本發明之化合物係以有效量存在於組成物中。
本發明也關於一種套件，其包含裝有有效量的本發明之化合物的無菌容器，及治療用途之指示說明書。
下列實施例是本發明之化合物、組成物與方 法的例證，但非限制。鑒於本公開內容，在臨床療法中常遭遇之各式各樣狀況與特徵且為本領域技術人員顯而易知的合適的修改與修正係在本發明之精神與範圍內。
實施例
本發明使用下列縮寫字：ACN 乙腈
AcOH 乙酸
aq. 含水的
℃ 攝氏度數
conc. 濃縮的
DCM 二氯甲烷
DIPEA 二異丙基乙胺
DMF 二甲基甲醯胺
DMS O 二甲亞碸
Et2O 二乙醚
EtOAc 乙酸乙酯
EtOH 乙醇
h 小時
HPLC 高性能液相層析
LAH 氫化鋁鋰
MeOH 甲醇
min 分
psi 每平方英吋磅數
RT 室溫
satd. 飽和的
TEA 三乙胺
Tf 三氟甲磺醯基
THF 四氫呋喃
實施例1
(4bR,4'S,8aS,9R)-11-(環丙基甲基)-8a-羥基-3-甲氧基-5,7,8,8a,9,10-六氫螺[9,4b-(橋(epi)亞胺基伸乙基)菲-6,4'-咪唑啶]-2',5'-二酮([THN128]2)
(4bR,4'S,8aS,9R)-11-(環丙基甲基)-3,8a-二羥基-5,7,8,8a,9,10-六氫螺[9,4b-(橋亞胺基伸乙基)菲-6,4'-咪唑啶]-2',5'-二酮(3[THN129])
(a)取氰化鉀(KCN)(0.819g,12.58mmol,1.5eq)與(NH4)2CO3(5.563g,57.9mmol,7eq)加入化合物1(2.820g,8.26mmol,1eq)與乙醇(28mL)與水(28mL)混合物中。以60℃加熱反應混合物2小時。該反應混合物用二氯甲烷(150mL)和水(150mL)萃取使之分離。離析出有機物，使用鹽水(50mL)清洗一次。以硫酸鈉乾燥有機物，過濾，以真空使有機物 蒸發。通過矽膠(洗提液：0至70%丙酮之己烷溶液)來層析殘留物。以真空使產物流份蒸發，得到米色固體的標題化合物2(2.524g,6.13mmol,74%產率)。
1H NMR δH(400MHz,DMSO-d6)：10.62(s,1H),7.02(d,J=8.3Hz,1H),6.87(d,J=2.6Hz,1H),6.73(dd,J=8.3,2.6Hz,1H),6.65(s,1H),4.50(s,1H),3.69(s,3H),2.99(d,J=18.0Hz,1H),2.89(d,J=5.3Hz,1H),2.74-2.65(m,1H),2.54-2.47(m,1H，與DMSO峯重疊)，2.41-2.34(m,1H),2.32-2.22(m,3H),2.20-2.13(m,1H),1.98-1.74(m,3H),1.38-1.30(m,1H),1.27-1.20(m,1H),0.99-0.92(m,1H),0.89-0.77(m,1H),0.51-0.41(m,2H),0.15-0.04(m,2H).LC/MS,m/z=412[M+H]+(理論值：411)。
(b)以冰-鹽浴冷卻化合物2(2.524g,6.13mmol,1eq)與二氯甲烷(100mL)混合物。加入純三溴化硼(BBr3)(1.80mL,18.7mmol,3eq)。1小時後，除去冰浴，在環境溫度下攪拌反應混合物3日。濾出沉澱固體，使用二氯甲烷清洗。讓該固體懸浮於甲醇(~200mL)中，使用濃氨水(NH4OH)(25mL)處理。以真空使反應混合物蒸發。通過矽膠(洗提液：0至25%(10%氨水之甲醇溶液)/二氯甲烷)來層析殘留物。以真空使產物流份蒸發，取甲醇(~2mL)來和所生成固體研磨，濾出固體，使用甲醇(2mL)清洗一次。以真空乾燥固體，得到米色粉體的標題化合物3(1.640g,4.13mmol, 67%產率)。
1H NMR δH(400MHz,DMSO-d6)：10.65(s,1H),9.03(s,1H),6.90(d,J=8.3Hz,1H),6.69(d,J=2.4Hz,1H),6.60(s,1H),6.56(dd,J=8.3,2.4Hz,1H),4.47(s,1H),2.93(d,J=18.0Hz,1H),2.87(d,J=5.3Hz,1H)2.72-2.63(m,1H),2.53-2.47(m,1H，與DMSO峯重疊)，2.40-2.33(m,1H),2.32-2.21(m,2H),2.21-2.14(m,1H),2.10-2.02(m,1H),1.98-1.77(m,3H),1.38-1.30(m,1H),1.28-1.20(m,1H),0.95-0.88(m,1H),0.88-0.77(m,1H),0.50-0.40(m,2H),0.14-0.04(m,2H).LC/MS,m/z=398[M+H]+(理論值：397)。
(c)可按照(例如)Hupp C.D.,et al.,Tetrahedron Letters 51：2359-2361(2010)所描述地製得起始化合物1。
實施例2
(4bR,4'S,8aS,9R)-11-(環丙基甲基)-8a-羥基-3-甲氧基-5,7,8,8a,9,10-六氫螺[9,4b-(橋亞胺基伸乙基)菲-6,4'-咪唑啶]-2'-酮(4[THN130])
(4bR,4'S,8aS,9R)-11-(環丙基甲基)-3,8a-二羥基-5,7,8,8a,9,10-六氫螺[9,4b-(橋亞胺基伸乙基)菲-6,4'-咪唑啶]-2'-酮(5[THN131])
(a)取1M氫化鋁鋰之四氫呋喃溶液(12.0mL,12.0mmol,3eq)加入實施例1所製得的化合物2(1.645g,4.00mmol,1eq)與四氫呋喃(40mL)混合物中。以回流加熱反應混合物2日。冷卻到環境溫度後，使用10%檸檬酸液(25mL)使反應鈍化。該反應混合物用二氯甲烷(100mL)、水(50mL)和濃氨水(~15mL)萃取使之分離。離析出有機層，以硫酸鈉乾燥。濾出有機物，以真空使有機物蒸發，得到灰白色玻璃質泡沫體的標題化合物4(1.666g,105%產率)，其被直接用於後續步驟。
1H NMR δH(400MHz,DMSO-d6)：7.04(d,J=8.3Hz,1H),6.89(d,J=2.4Hz,1H),6.73(dd,J=8.6,2.6Hz,1H),6.27(s,1H),4.43(s,1H),4.24(s,1H),3.71(s,3H),3.11(d,J=8.6Hz,1H),3.04(d,J=8.6Hz,1H),3.01-2.92(m,1H),2.92-2.87(m,1H),2.79-2.70(m,1H),2.53-2.45(m,1H，與DMSO峯重疊)，2.43-2.32(m,2H),2.31-2.24(m,1H),2.00-1.87(m,2H),1.87-1.77(m,2H),1.67(dt,J=13.6,2.6Hz,1H),1.49-1.41(m,1H),1.37-1.29(m,1H),1.01(d,J=12.1Hz,1H),0.88-0.76(m,1H),0.50-0.40(m,2H),0.15-0.03(m,2H).LC/MS,m/z=398 [M+H]+(理論值：397)。
(b)以冰-鹽浴冷卻化合物4(4.00mmol,1eq)與二氯甲烷(50mL)混合物。加入純三溴化硼(1.2mL,12.5mmol,3eq)。10分後，除去冰浴，在環境溫度下攪拌反應混合物2小時。使用甲醇(50mL)與濃氨水(5mL)混合物使反應鈍化，以真空使混合物蒸發。加入甲醇，以真空使混合物蒸發。通過矽膠(洗提液：0至25%(10%氨水之甲醇溶液)/二氯甲烷)來層析殘留物。以真空使產物流份蒸發，取二乙醚(10mL)來和所生成固體研磨，濾出固體，使用二乙醚(~5mL)清洗一次。以真空乾燥固體，得到白色粉體的標題化合物5(0.807g,2.10mmol,53%產率)。
1H NMR δH(400MHz,DMSO-d6)：9.11(s,1H),6.92(d,J=8.3Hz,1H),6.76(d,J=2.4Hz,1H),6.57(dd,J=8.1,2.4Hz,1H),6.26(s,1H),4.39(s,1H),4.21(s,1H),3.11(d,J=8.6Hz,1H),3.05(d,J=8.6Hz,1H),2.96-2.84(m,2H),2.76-2.67(m,1H),2.52-2.45(m,1H，與DMSO峯重疊)，2.39-2.31(m,1H),2.30-2.18(m,2H),1.97-1.78(m,4H),1.71-1.61(m,1H),1.53-1.45(m,1H),1.36-1.27(m,1H),0.95(d,J=12.5Hz,1H),0.87-0.75(m,1H),0.50-0.39(m,2H),0.14-0.03(m,2H).LC/MS,m/z=384[M+H]+(理論值：383)。
實施例3
(4bS,4'S,8aR,9R)-11-(環丙基甲基)-3-甲氧基-5,7,8,8a,9,10-六氫螺[9,4b-(橋亞胺基伸乙基)菲-6,4'-咪唑啶]-2',5'-二酮([THN132]6)
根據實施例1所描述之步驟製得標題化合物6，但由(4bS,8aR,9R)-11-(環丙基甲基)-3-甲氧基-8,8a,9,10-四氫-5H-9,4b-(橋亞胺基伸乙基)菲-6(7H)-酮(CAS# 71968-38-2)起始，而不由(4bR,8aS,9R)-11-(環丙基甲基)-8a-羥基-3-甲氧基-8,8a,9,10-四氫-5H-9,4b-(橋亞胺基伸乙基)菲-6(7H)-酮(化合物1)起始。通過矽膠(洗提液：0至25%(10%氨水之甲醇溶液)/二氯甲烷)來提純，得到灰白色粉體的標題化合物6。
1H NMR δH(400MHz,DMSO-d6)：10.66(s,1H),7.00(d,J=8.3Hz,1H),6.86(d,J=2.2Hz,1H),6.71(dd,J=8.3,2.2Hz,1H),6.55(s,1H),3.69(s,3H),3.02(br s,1H),2.89-2.79(m,1H),2.64-2.51(m,3H),2.47-2.38(m,1H),2.23-2.13(m,1H),1.86-1.70(m,3H),1.70-1.51(m,2H),1.51-1.36(m,3H),1.25(d,J=12.1Hz,1H),0.84-0.72(m,1H),0.48-0.38(m,2H),0.12-0.00(m,2H).LC/MS,m/z=396[M+H]+(理論值：395)。
可按照(例如)Ida Y.,et al.,Bioorganic & Medical Chemistry 20：949-961(2012)所描述地製得起始化合物(4bS,8aR,9R)-11-(環丙基甲基)-3-甲氧基-8,8a,9,10-四氫-5H-9,4b-(橋亞胺基伸乙基)菲-6(7H)-酮。
實施例4
(4bS,4'S,8aR,9R)-11-(環丙基甲基)-3-羥基-5,7,8,8a,9,10-六氫螺[9,4b-(橋亞胺基伸乙基)菲-6,4'-咪唑啶]-2',5'-二酮([THN133]7)
以類似實施例1之製造化合物3所描述的方式製得化合物7，但由化合物6起始，而不由化合物2起始。通過矽膠(洗提液：0至25%(10%氨水之甲醇溶液)/二氯甲烷)來提純，得到米色粉體的標題化合物7。
1H NMR δH(400MHz,DMSO-d6)：10.69(s,1H),8.98(s,1H),6.88(d,J=8.3Hz,1H),6.68(d,J=2.4Hz,1H),6.54(dd,J=8.3,2.4Hz,1H),6.52(s,1H),3.04-2.97(m,1H),2.78(d,J=17.8Hz,1H),2.59-2.46(m,2H,與DMSO峯重疊)，2.46-2.34(m,2H),2.20-2.12(m,1H),1.86-1.70(m,3H),1.67(d,J=14.3Hz,1H),1.62-1.36(m, 4H),1.21(d,J=12.1Hz,1H),0.83-0.71(m,1H),0.47-0.37(m,2H),0.13-0.02(m,2H).LC/MS,m/z=382[M+H]+(理論值：381)。
實施例5
(4bS,4'S,8aR,9R)-11-(環丙基甲基)-3-羥基-5,7,8,8a,9,10-六氫螺[9,4b-(橋亞胺基伸乙基)菲-6,4'-咪唑啶]-2'-酮([THN134]8)
以類似實施例2之製造化合物4所描述的方式製得化合物8，但由化合物7起始，而不由化合物2起始。通過矽膠(洗提液：0至25%(10%氨水之甲醇溶液)/二氯甲烷)來提純，得到白色粉體的標題化合物8。
1H NMR δH(400MHz,DMSO-d6)：9.06(s,1H),6.90(d,J=8.3Hz,1H),6.75(d,J=2.2Hz,1H),6.54(dd,J=8.1,2.2Hz,1H),6.26(s,1H),4.07(s,1H),3.11(d,J=8.3Hz,1H),3.07-2.98(m,2H),2.77(d,J=18.0Hz,1H),2.59-2.48(m,3H，與DMSO峯重疊)，2.46-2.36(m,1H),2.21-2.12(m,1H),1.83-1.73(m,1H),1.73-1.64(m,2H),1.60-1.29(m,5H),1.24(d,J=11.8Hz,1H),0.83-0.70(m,1H),0.47-0.36(m,2H),0.13--0.03(m,2H). LC/MS,m/z=368[M+H]+(理論值：367)。
實施例6
(4bR,4'S,8aS,9R)-8a-羥基-3-甲氧基-11-甲基-5,7,8,8a,9,10-六氫螺[9,4b-(橋亞胺基伸乙基)菲-6,4'-咪唑啶]-2',5'-二酮([THN135]9)
根據實施例1所描述之步驟製得標題化合物9，但由(4bR,8aS,9R)-11-甲基-8a-羥基-3-甲氧基-8,8a,9,10-四氫-5H-9,4b-(橋亞胺基伸乙基)菲-6(7H)-酮(CAS# 3442-60-2)起始，而不由(4bR,8aS,9R)-11-(環丙基甲基)-8a-羥基-3-甲氧基-8,8a,9,10-四氫-5H-9,4b-(橋亞胺基伸乙基)菲-6(7H)-酮(化合物1)起始。通過矽膠(洗提液：0至25%(10%氨水之甲醇溶液)/二氯甲烷)來提純，得到灰白色粉體的化合物9。
1H NMR δH(600MHz,DMSO-d6)：10.61(s,1H),7.04(d,J=8.4Hz,1H),6.87(d,J=2.0Hz,1H),6.74(dd,J=8.4,2.0Hz,1H),6.65(s,1H),4.44(s,1H),3.69(s,3H),3.06(d,J=18.0Hz,1H),2.67(dd,J=18.0,5.5Hz,1H),2.61(d,J=5.3Hz,1H),2.31-2.22(m,6H),2.15(d,J=14.1Hz,1H),1.94(dt,J=12.7,4.6Hz,1H), 1.85(dt,J=11.9,2.4Hz,1H),1.79(dt,J=13.8,3.1Hz,1H),1.33(d,J=13.6Hz,1H),1.22(d,J=12.5Hz,1H),0.94(d,J=12.1Hz,1H).LC/MS,m/z=372.1[M+H]+(理論值：371.4)。
可按照(例如)Nagase,H.,et al.,Bioorganic & Medical Chemistry Letters 20：6302-6305(2010)所描述地製得起始化合物(4bR,8aS,9R)-11-甲基-8a-羥基-3-甲氧基-8,8a,9,10-四氫-5H-9,4b-(橋亞胺基伸乙基)菲-6(7H)-酮。
實施例7
(4bR,4'S,8aS,9R)-3,8a-二羥基-11-甲基-5,7,8,8a,9,10-六氫螺[9,4b-(橋亞胺基伸乙基)菲-6,4'-咪唑啶]-2',5'-二酮([THN136]10)
以類似實施例1之製造化合物3所描述的方式製得化合物10，但由化合物9起始，而不由化合物2起始。通過矽膠(洗提液：0至25%(10%氨水之甲醇溶液)/二氯甲烷)來提純，得到米色粉體的標題化合物10。
1H NMR δH(600MHz,DMSO-d6)：10.64(s, 1H),9.03(s,1H),6.92(d,J=8.3Hz,1H),6.68(d,J=1.8Hz,1H),6.61(s,1H),6.57(dd,J=8.3,2.0Hz,1H),4.41(s,1H),3.00(d,J=17.8Hz,1H),2.65(dd,J=17.8,5.5Hz,1H),2.59(d,J=5.3Hz,1H),2.30-2.23(m,5H),2.16(d,J=14.1Hz,1H),2.05(d,J=14.1Hz,1H),1.94(dt,J=12.5,4.6Hz,1H),1.89-1.78(m,2H),1.33(d,J=13.4Hz,1H),1.23(d,J=12.3Hz,1H),0.89(d,J=11.9Hz,1H).LC/MS,m/z=358.2[M+H]+(理論值：357.4)。
實施例8
(4bR,4'S,8aS,9R)-11-苯甲基-8a-羥基-3-甲氧基-5,7,8,8a,9,10-六氫螺[9,4b-(橋亞胺基伸乙基)菲-6,4'-咪唑啶]-2',5'-二酮([THN137]11)
根據實施例1所描述之步驟製得標題化合物11，但由(4bR,8aS,9R)-11-苯甲基-8a-羥基-3-甲氧基-8,8a,9,10-四氫-5H-9,4b-(橋亞胺基伸乙基)菲-6(7H)-酮(CAS#[1256921-79-5])起始，而不由(4bR,8aS,9R)-11-(環丙基甲基)-8a-羥基-3-甲氧基-8,8a,9,10-四氫-5H-9,4b-(橋亞胺基伸乙基)菲-6(7H)-酮(化合物1)起始。通過矽膠(洗提液：0至75%丙酮之己烷溶液)來 提純，得到米色粉體的化合物11。
1H NMR δH(400MHz,DMSO-d6)：10.61(s,1H),7.40-7.35(m,2H),7.35-7.29(m,2H),7.27-7.21(m,1H),7.08(d,J=8.4Hz,1H),6.88(d,J=2.4Hz,1H),6.76(dd,J=8.4,2.6Hz,1H),6.63(s,1H),4.48(s,1H),3.70(s,3H),3.67(d,J=13.6Hz,1H),3.57(d,J=13.4Hz,1H),3.20-3.11(m,1H),2.75-2.65(m,2H),2.36-2.21(m,3H),2.17(d,J=14.1Hz,1H),1.99-1.87(m,2H),1.82-1.72(m,1H),1.32-1.17(m,2H),1.01-0.91(m,1H).LC/MS,m/z=448[M+H]+(理論值：447)。
可按照(例如)Nagase,H.,et al.,Bioorganic & Medical Chemistry Letters 20：6302-6305(2010)所描述地製得起始化合物(4bR,8aS,9R)-11-苯甲基-8a-羥基-3-甲氧基-8,8a,9,10-四氫-5H-9,4b-(橋亞胺基伸乙基)菲-6(7H)-酮。
實施例9
(4bR,4'S,8aS,9R)-8a-羥基-3-甲氧基-5,7,8,8a,9,10-六氫螺[9,4b-(橋亞胺基伸乙基)菲-6,4'-咪唑啶]-2',5'-二酮([THN138]12)
在Parr氫化燒瓶內以50psi氫氣使化合物11(11.516g,25.7mmol,1eq)與乙酸(115mL)混合物與氫氧化鈀(Pd(OH)2)(1.140g)氫化過夜。通過矽藻土墊過濾反應混合物，使用甲醇清洗。濃縮濾液，使用濃氨水(10mL)、水、甲醇與二氯甲烷處理，濃縮。通過矽膠(洗提液：0至50%(10%氨水之甲醇溶液)/二氯甲烷)來層析殘留物，取甲醇來一起研磨，得到白色粉體的標題化合物12(8.359g,23.39mmol,91%產率)。
1H NMR δH(400MHz,DMSO-d6)：10.49(br s,1H),7.02(d,J=8.4Hz,1H),6.85(d,J=2.4Hz,1H),6.74(dd,J=8.4,2.4Hz,1H),6.51(s,1H),4.51(s,1H),3.69(s,3H),3.08(dd,J=17.6,5.7Hz,1H),2.82(d,J=17.6Hz,1H),2.68(d,J=5.5Hz,1H),2.42(dd,J=12.8,4.4Hz,1H),2.34-2.11(m,4H),1.88(dt,J=12.3,4.8Hz,1H),1.73(dt,J=13.9,3.7Hz,1H),1.33-1.25(m,1H),1.20(d,J=13.0Hz,1H),0.79(d,J=11.4Hz,1H).LC/MS,m/z=358[M+H]+(理論值：357)。
實施例10
(4bR,4'S,8aS,9R)-8a-羥基-3-甲氧基-11-(2,2,2-三氟乙基)-5,7,8,8a,9,10-六氫螺[9,4b-(橋亞胺基伸乙基)菲-6,4'-咪唑啶]-2',5'-二酮([THN139]13)
取二異丙基乙胺(0.37mL,2.12mmol,3eq)與三氟甲磺酸2,2,2-三氟乙酯(0.20mL,1.39mmol,2eq)加入壓力反應試管內的化合物12(0.251g,0.702mmol,1eq)與乙腈(10mL)混合物中。密封反應試管，以80℃加熱3小時。濃縮反應混合物，殘留物用二氯甲烷(10mL)和2M碳酸鈉水溶液(2mL)萃取使之分離。濃縮有機層，通過矽膠(洗提液：0至50%丙酮之己烷溶液)來層析殘留物，得到米色粉體的標題化合物13(0.214g,0.487mmol,69%產率)。
1H NMR δH(400MHz,DMSO-d6)：10.62(s,1H),7.04(d,J=8.4Hz,1H),6.88(d,J=2.4Hz,1H),6.76(dd,J=8.4,2.4Hz,1H),6.65(s,1H),4.14(s,1H),3.70(s,3H),3.47-3.33(m,1H),3.24-3.11(m,1H),2.98(d.J=17.8Hz,1H),2.89-2.76(m,2H),2.50-2.43(m,1H，與DMSO峯部份重疊)，2.32-2.19(m,3H),2.15(d,J=14.3Hz,1H),1.99(dt,J=12.5,4.8Hz,1H),1.78(dt,J=13.9,3.1Hz,1H),1.39-1.31(m,1H),1.22(d,J=13.0Hz,1H),0.93(d,J=12.3Hz,1H).LC/MS,m/z=440[M+H]+(理論值：439)。
實施例11
(4bR,4'S,8aS,9R)-11-(2-氟乙基)-8a-羥基-3-甲氧基-5,7,8,8a,9,10-六氫螺[9,4b-(橋亞胺基伸乙基)菲-6,4'-咪唑啶]-2',5'-二酮([THN140]14)
(4bR,4'S,8aS,9R)-11-乙基-8a-羥基-3-甲氧基-5,7,8,8a,9,10-六氫螺[9,4b-(橋亞胺基伸乙基)菲-6,4'-咪唑啶]-2',5'-二酮([THN141]15)
(4bR,4'S,8aS,9R)-1’,11-二乙基-8a-羥基-3-甲氧基-5,7,8,8a,9,10-六氫螺[9,4b-(橋亞胺基伸乙基)菲-6,4'-咪唑啶]-2',5'-二酮([THN142]16)
(4bR,4'S,8aS,9R)-8a-羥基-3-甲氧基-11-(3,3,3-三氟丙基)-5,7,8,8a,9,10-六氫螺[9,4b-(橋亞胺基伸乙基)菲-6,4'-咪唑啶]-2',5'-二酮([THN143]17)
(4bR,4'S,8aS,9R)-8a-羥基-3-甲氧基-11-(4,4,4-三氟丁基)-5,7,8,8a,9,10-六氫螺[9,4b-(橋亞胺基伸乙基)菲-6,4'-咪唑啶]-2',5'-二酮([THN144]18)
(4bR,4'S,8aS,9R)-11-(2,2-二氟乙基)-8a-羥基-3-甲氧基-5,7,8,8a,9,10-六氫螺[9,4b-(橋亞胺基伸乙基)菲-6,4'-咪唑啶]-2',5'-二酮([THN145]19)
以類似實施例10之由化合物12製得化合物13的方式製得下列化合物。
由實施例9所製得之化合物12製得化合物14[THN146]。通過矽膠(洗提液：0至60%丙酮之己烷溶液)來提純，得到米色粉體的標題化合物14。
1H NMR δH(400MHz,DMSO-d6)：10.61(s,1H),7.04(d,J=8.6Hz,1H),6.87(d,J=2.4Hz,1H),6.74(dd,J=8.4,2.4Hz,1H),6.64(s,1H),4.58(t,J=5.1Hz,1H),4.46(t,J=4.8Hz,1H),4.40(s,1H),3.69(s,3H),3.06-2.97(m,1H),2.88-2.60(m,4H),2.48-2.41(m,1H),2.32-2.21(m,2H),2.15(d,J=14.1Hz,1H),2.02-1.88(m,2H),1.78(dt,J=13.6,3.1Hz,1H),1.38-1.30(m,1H),1.23(d,J=12.8,1H),1.00-0.90(m,1H).LC/MS,m/z=404[M+H]+(理論值：403)。
由化合物12製得化合物15[THN147]。通過矽膠(洗提液：0至100%丙酮之己烷溶液)來提純，得到淺棕褐色粉體的標題化合物15。
1H NMR δH(400MHz,DMSO-d6)：10.61(s, 1H),7.03(d,J=8.4Hz,1H),6.87(d,J=2.4Hz,1H),6.73(dd,J=8.4,2.4Hz,1H),6.63(s,1H),4.43(s,1H),3.69(s,3H),2.99(d,J=17.4Hz,1H),2.76-2.65(m,2H),2.49-2.36(m,3H，與DMSO峯部份重疊)，2.32-2.22(m,2H),2.15(d,J=14.3Hz,1H),1.96-1.73(m,3H),1.38-1.30(m,1H),1.23(d,J=12.8Hz,1H),1.01(t,J=7.0Hz,3H),0.95(d,J=11.7Hz,1H).LC/MS,m/z=386[M+H]+(理論值：385)。
由化合物12製得化合物16[THN148]。通過矽膠(洗提液：0至80%丙酮之己烷溶液)來提純，得到淺棕褐色固體的標題化合物16。
1H NMR δH(400MHz,DMSO-d6)：7.04(d,J=8.6Hz,1H),7.01(s,1H),6.84(d,J=2.4Hz,1H),6.74(dd,J=8.4,2.4Hz,1H),4.49(s,1H),3.68(s,3H),3.37(q,J=7.3Hz,2H),2.99(d,J=17.6Hz,1H),2.76-2.65(m,2H),2.49-2.37(m,3H),2.30(dt,J=13.4,3.7Hz,1H),2.25-2.16(m,2H),1.96-1.76(m,3H),1.39-1.31(m,1H),1.19(d,J=12.8Hz,1H),1.07(t,J=7.3Hz,3H),1.02(t,J=7.0Hz,3H),0.98-0.92(m,1H).LC/MS,m/z=414[M+H]+(理論值：413)。
由化合物12製得化合物17[THN149]。通過矽膠(洗提液：0至55%丙酮之己烷溶液)來提純，得到很淺的棕褐色粉體之標題化合物17。
1H NMR δH(400MHz,DMSO-d6)：10.61(s, 1H),7.04(d,J=8.4Hz,1H),6.87(d,J=2.4Hz,1H),6.74(dd,J=8.4,2.6Hz,1H),6.65(s,1H),4.32(s,1H),3.69(s,3H),3.03-2.94(m,1H),2.79-2.65(m,3H),2.64-2.39(m,4H，與DMSO峯部份重疊)，2.31-2.21(m,2H),2.14(d,J=14.3Hz,1H),1.95-1.84(m,2H),1.78(dt,J=13.9,3.1Hz,1H),1.38-1.30(m,1H),1.23(d,J=12.8Hz,1H),0.99-0.93(m,1H).LC/MS,m/z=454[M+H]+(理論值：453)。
由化合物12製得化合物18[THN150]。通過矽膠(洗提液：0至75%丙酮之己烷溶液)來提純，得到米色粉體的標題化合物18。
1H NMR δH(400MHz,DMSO-d6)：10.61(s,1H),7.03(d,J=8.4Hz,1H),6.87(d,J=2.6Hz,1H),6.74(dd,J=8.4,2.6Hz,1H),6.63(s,1H),4.40(s,1H),3.69(s,3H),2.98(d,J=17.8,1H),2.76-2.64(m,2H),2.55-2.40(m,2H，與DMSO峯部份重疊)，2.40-2.21(m,5H),2.16(d,J=14.1Hz,1H),1.96(dt,J=12.5,4.4Hz,1H),1.89-1.73(m,2H),1.70-1.54(m,2H),1.39-1.31(m,1H),1.22(d,J=13.0Hz,1H),0.95(d,J=12.1Hz,1H).LC/MS,m/z=468[M+H]+(理論值：467)。
由化合物12製得化合物19[THN151]。通過矽膠(洗提液：0至60%丙酮之己烷溶液)來提純，得到灰白色粉體的標題化合物19。
1H NMR δH(400MHz,DMSO-d6)：10.62(s, 1H),7.04(d,J=8.4Hz,1H),6.87(d,J=2.6Hz,1H),6.75(dd,J=8.4,2.6Hz,1H),6.64(s,1H),6.12(tt,J=56.1,4.2Hz,1H),4.32(s,1H),3.69(s,3H),3.02-2.85(m,2H),2.83-2.67(m,3H),2.45(dd,J=11.2,3.7Hz,1H),2.32-2.22(m,2H),2.15(d,J=14.3Hz,1H),2.12-1.03(m,1H),1.95(dt,J=12.5,4.6Hz,1H),1.77(dt,J=13.6,3.1Hz,1H),1.36-1.29(m,1H),1.22(d,J=13.0Hz,1H),0.93(d,J=12.1Hz,1H).LC/MS,m/z=422[M+H]+(理論值：421)。
實施例12
(4bR,4'S,8aS,9R)-8a-羥基-3-甲氧基-11-苯乙基-5,7,8,8a,9,10-六氫螺[9,4b-(橋亞胺基伸乙基)菲-6,4'-咪唑啶]-2',5'-二酮([THN152]20)
取苯乙醛(0.106mL,0.906mmol,1.3eq)與三乙酸基硼氫化鈉(NaBH(OAc)3)(0.225g,1.062mmol,1.5eq)加入化合物12(0.250g,0.699mmol,1eq)與二氯甲烷(10mL)混合物中。攪拌過夜，使用2M碳酸鈉水溶液(2mL)使反應鈍化。濃縮有機層，通過 矽膠(洗提液：0至66%丙酮之己烷溶液)來層析殘留物，得到米色粉體的標題化合物20(0.201g,0.435mmol,62%產率)。
1H NMR δH(400MHz,DMSO-d6)：10.60(s,1H),7.32-7.26(m,2H),7.25-7.16(m,3H),7.03(d,J=8.6Hz,1H),6.87(d,J=2.6Hz,1H),6.74(dd,J=8.4,2.4Hz,1H),6.65(s,1H),4.16(s,1H),3.69(s,3H),3.01(d,J=17.6Hz,1H),2.78-2.62(m,6H),2.54-2.47(m,1H，與DMSO峯部份重疊)，2.28-2.16(m,2H),2.15-2.07(m,1H),1.96-1.70(m,3H),1.33-1.25(m,1H),1.20(d,J=12.5Hz,1H),0.95(d,J=11.7Hz,1H).LC/MS,m/z=462[M+H]+(理論值：461)。
實施例13
(4bR,4'S,8aS,9R)-8a-羥基-3-甲氧基-11-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-5,7,8,8a,9,10-六氫螺[9,4b-(橋亞胺基伸乙基)菲-6,4'-咪唑啶]-2',5'-二酮([THN153]21)
(4bR,4'S,8aS,9R)-8a-羥基-11-異戊基-3-甲氧基-5,7,8,8a,9,10-六氫螺[9,4b-(橋亞胺基伸乙基)菲-6,4'-咪唑啶]-2',5'-二酮([THN154]22)
(4bR,4'S,8aS,9R)-11-(環己基甲基)-8a-羥基-3-甲氧基-5,7,8,8a,9,10-六氫螺[9,4b-(橋亞胺基伸乙基)菲-6,4'-咪唑啶]-2',5'-二酮([THN155]23)
(4bR,4'S,8aS,9R)-11-苯丙烯基-8a-羥基-3-甲氧基- 5,7,8,8a,9,10-六氫螺[9,4b-(橋亞胺基伸乙基)菲-6,4'-咪唑啶]-2',5'-二酮([THN156]24)
(4bR,4'S,8aS,9R)-8a-羥基-3-甲氧基-11-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-5,7,8,8a,9,10-六氫螺[9,4b-(橋亞胺基伸乙基)菲-6,4'-咪唑啶]-2',5'-二酮([THN157]25)
(4bR,4'S,8aS,9R)-8a-羥基-3-甲氧基-11-(3-苯丙基)-5,7,8,8a,9,10-六氫螺[9,4b-(橋亞胺基伸乙基)菲-6,4'-咪唑啶]-2',5'-二酮([THN158]26)
以類似實施例12之由化合物12製得化合物20的方式製得下列化合物。
由化合物12製得化合物21[THN159]。通過矽膠(洗提液：0至65%丙酮之己烷溶液)來提純，得到米色粉體的標題化合物21。
1H NMR δH(400MHz,DMSO-d6)：10.61(s,1H),7.05(d,J=8.6Hz,1H),6.87(d,J=2.6Hz,1H),6.74(dd,J=8.4,2.6Hz,1H),6.62(s,1H),5.18(t,J=6.4 Hz,1H),4.42(s,1H),3.69(s,3H),3.10-2.97(m,3H),2.74-2.64(m,2H),2.39-2.31(m,1H),2.31-2.20(m,2H),2.15(d,J=14.1Hz,1H),1.94-1.72(m,3H),1.69(s,3H),1.62(s,3H),1.36-1.29(m,1H),1.22(d,J=13.0Hz,1H),0.99-0.92(m,1H).LC/MS,m/z=426[M+H]+(理論值：425)。
由化合物12製得化合物22[THN160]。通過矽膠(洗提液：0至70%丙酮之己烷溶液)來提純，得到米色粉體的標題化合物22。
1H NMR δH(400MHz,DMSO-d6)：10.60(s,1H),7.03(d,J=8.4Hz,1H),6.87(d,J=2.4Hz,1H),6.73(dd,J=8.4,2.4Hz,1H),6.65(s,1H),4.40(s,1H),3.69(s,3H),3.05-2.96(m,1H),2.75-2.66(m,2H),2.49-2.33(m,3H),2.31-2.20(m,2H),2.15(d,J=14.1Hz,1H),1.95-1.72(m,3H),1.60(sept,J=6.6Hz,1H),1.40-1.18(m,4H),0.99-0.92(m,1H),0.88(dd,J=6.6,4.0Hz,6H).LC/MS,m/z=428[M+H]+(理論值：427)。
由化合物12製得化合物23[THN161]。通過矽膠(洗提液：0至50%丙酮之己烷溶液)來提純，得到米色粉體的標題化合物23。
1H NMR δH(400MHz,DMSO-d6)：10.61(s,1H),7.03(d,J=8.4Hz,1H),6.87(d,J=2.4Hz,1H),6.73(dd,J=8.4,2.4Hz,1H),6.66(s,1H),4.43(s,1H),3.69(s,3H),3.00(d,J=18.0Hz,1H),2.71(dd,J=18.0, 5.7Hz,1H),2.63(d,J=5.3Hz,1H),2.36-2.11(m,6H),1.97-1.72(m,4H),1.72-1.58(m,4H),1.50-1.38(m,1H),1.38-1.31(m,1H),1.27-1.07(m,4H),0.99-0.92(m,1H),0.91-0.77(m,2H).LC/MS,m/z=454[M+H]+(理論值：453)。
由化合物12製得化合物24[THN162]。通過矽膠(洗提液：0至65%丙酮之己烷溶液)來提純，得到米色粉體的標題化合物24。
1H NMR δH(400MHz,DMSO-d6)：10.61(s,1H),7.47-7.40(m,2H),7.32(t,J=7.7Hz,2H),7.26-7.19(m,1H),7.06(d,J=8.6Hz,1H),6.88(d,J=2.4Hz,1H),6.75(dd,J=8.4,2.4Hz,1H),6.63(s,1H),6.57(d,J=15.8Hz,1H),6.30(dt,J=15.8,6.4Hz,1H),4.48(s,1H),3.70(s,3H),3.35-3.26(m,1H，與水峯部份重疊)，3.26-3.17(m,1H),3.08(d,J=17.8Hz,1H),2.80-2.66(m,2H),2.46-2.40(m,1H),2.34-2.22(m,2H),2.17(d,J=14.1Hz,1H),2.01-1.85(m,2H),1.79(dt,J=13.9,3.1Hz,1H),1.38-1.29(m,1H),1.23(d,J=12.5Hz,1H),1.02-0.91(m,1H).LC/MS,m/z=474[M+H]+(理論值：473)。
由化合物12製得化合物25[THN163]。通過矽膠(洗提液：0至70%丙酮之己烷溶液)來提純，得到米色粉體的標題化合物25。
1H NMR δH(400MHz,DMSO-d6)：10.61(s,1H),7.03(d,J=8.4Hz,1H),6.87(d,J=2.4Hz,1H), 6.74(dd,J=8.4,2.4Hz,1H),6.66(s,1H),4.40(s,1H),3.88-3.79(m,2H),3.69(s,3H),3.31-3.23(m,2H),3.00(d,J=18.0Hz,1H),2.72(dd,J=18.0,5.5Hz,1H),2.65(d,J=5.3Hz,1H),2.39-2.20(m,5H),2.15(d,J=14.1Hz,1H),1.98-1.83(m,2H),1.83-1.63(m,3H),1.55(d,J=13.0Hz,1H),1.39-1.31(m,1H),1.23(d,J=12.8Hz,1H),1.19-1.04(m,2H),0.99-0.92(m,1H).LC/MS,m/z=456[M+H]+(理論值：455)。
由化合物12製得化合物26[THN164]。通過矽膠(洗提液：0至55%丙酮之己烷溶液)來提純，得到米色粉體的標題化合物26。
1H NMR δH(400MHz,DMSO-d6)：10.61(s,1H),7.31-7.24(m,2H),7.23-7.14(m,3H),7.02(d,J=8.4Hz,1H),6.87(d,J=2.4Hz,1H),6.73(dd,J=8.4,2.6Hz,1H),6.65(s,1H),4.43(s,1H),3.69(s,3H),3.02-2.93(m,1H),2.75-7.65(m,2H),2.61(t,J=7.5Hz,2H),2.48-2.34(m,3H),2.32-2.22(m,2H),2.16(d,J=14.1Hz,1H),1.98-1.65(m,5H),1.39-1.31(m,1H),1.23(d,J=12.8Hz,1H),0.95(d,J=11.9Hz,1H).LC/MS,m/z=476[M+H]+(理論值：475)。
實施例14
(4bR,4'S,8aS,9R)-11-(環己基甲基)-3,8a-二羥基-5,7,8,8a,9,10-六氫螺[9,4b-(橋亞胺基伸乙基)菲-6,4'-咪 唑啶]-2',5'-二酮([THN165]27)
(4bR,4'S,8aS,9R)-3,8a-二羥基-11-異戊基-5,7,8,8a,9,10-六氫螺[9,4b-(橋亞胺基伸乙基)菲-6,4'-咪唑啶]-2',5'-二酮([THN166]28)
(4bR,4'S,8aS,9R)-11-乙基-3,8a-二羥基-5,7,8,8a,9,10-六氫螺[9,4b-(橋亞胺基伸乙基)菲-6,4'-咪唑啶]-2',5'-二酮([THN167]29)
(4bR,4'S,8aS,9R)-11-(2-氟乙基)-3,8a-二羥基-5,7,8,8a,9,10-六氫螺[9,4b-(橋亞胺基伸乙基)菲-6,4'-咪唑啶]-2',5'-二酮([THN168]30)
(4bR,4'S,8aS,9R)-1’,11-二乙基-3,8a-二羥基-5,7,8,8a,9,10-六氫螺[9,4b-(橋亞胺基伸乙基)菲-6,4'-咪唑啶]-2',5'-二酮([THN169]31)
(4bR,4'S,8aS,9R)-3,8a-二羥基-11-(2,2,2-三氟乙基)-5,7,8,8a,9,10-六氫螺[9,4b-(橋亞胺基伸乙基)菲-6,4'-咪唑啶]-2',5'-二酮([THN170]32)
(4bR,4'S,8aS,9R)-3,8a-二羥基-11-(3,3,3-三氟丙基)-5,7,8,8a,9,10-六氫螺[9,4b-(橋亞胺基伸乙基)菲-6,4'-咪唑啶]-2',5'-二酮([THN171]33)
(4bR,4'S,8aS,9R)-3,8a-二羥基-11-(4,4,4-三氟丁基)-5,7,8,8a,9,10-六氫螺[9,4b-(橋亞胺基伸乙基)菲-6,4'-咪唑啶]-2',5'-二酮([THN172]34)
(4bR,4'S,8aS,9R)-3,8a-二羥基-11-苯乙基-5,7,8,8a,9,10-六氫螺[9,4b-(橋亞胺基伸乙基)菲-6,4'-咪 唑啶]-2',5'-二酮([THN173]35)
(4bR,4'S,8aS,9R)-3,8a-二羥基-11-(3-苯丙基)-5,7,8,8a,9,10-六氫螺[9,4b-(橋亞胺基伸乙基)菲-6,4'-咪唑啶]-2',5'-二酮([THN174]36)
(4bR,4'S,8aS,9R)-3,8a-二羥基-11-(3-甲基丁-3-烯-1-基)-5,7,8,8a,9,10-六氫螺[9,4b-(橋亞胺基伸乙基)菲-6,4'-咪唑啶]-2',5'-二酮([THN175]37)
(4bR,4'S,8aS,9R)-11-(2,2-二氟乙基)-3,8a-二羥基-5,7,8,8a,9,10-六氫螺[9,4b-(橋亞胺基伸乙基)菲-6,4'-咪唑啶]-2',5'-二酮([THN176]38)
以類似實施例1之由化合物2製得化合物3的方式製得下列化合物。
(a)由化合物11製得化合物27[THN177]。通過矽膠(洗提液：0至12%(10%氨水之甲醇溶液)/二氯甲烷)來提純，得到米色粉體的標題化合物27。
1H NMR δH(400MHz,DMSO-d6)：10.64(s,1H),9.02(s,1H),6.91(d,J=8.4Hz,1H),6.69(d,J=2.2Hz,1H),6.61(s,1H),6.57(dd,J=8.1,2.4Hz,1H),4.41(s,1H),2.94(d,J=17.8Hz,1H),2.69(dd,J=17.8,5.5Hz,1H),2.61(d,J=5.3Hz,1H),2.35-2.13(m,5H),2.06(d,J=14.3Hz,1H),1.96-1.73(m,4H),1.73-1.57(m,4H),1.51-1.28(m,2H),1.28-1.09(m,4H),0.94-0.77(m,3H).LC/MS,m/z=440[M+H]+(理論值：439)。
(b)由化合物22製得化合物28[THN178]。通過矽膠(洗提液：0至13%(10%氨水之甲醇溶液)/二氯甲烷)來提純，得到米色粉體的標題化合物28。
1H NMR δH(400MHz,DMSO-d6)：10.64(s, 1H),9.02(s,1H),6.92(d,J=8.4Hz,1H),6.69(d,J=2.2Hz,1H),6.60(s,1H),6.57(dd,J=8.4,2.4Hz,1H),4.38(s,1H),3.00-2.90(m,1H),2.74-2.63(m,2H),2.48-2.33(m,3H),2.25(dt,J=13.4,3.7Hz,1H),2.16(d,J=14.3Hz,1H),2.05(d,J=14.3Hz,1H),1.95-1.75(m,3H),1.59(sept,J=6.6Hz,1H),1.39-1.19(m,4H),0.94-0.84(m,7H).LC/MS,m/z=414[M+H]+(理論值：413)。
(c)由化合物15製得化合物29[THN179]。通過矽膠(洗提液：0至16%(10%氨水之甲醇溶液)/二氯甲烷)來提純，得到米色粉體的標題化合物29。
1H NMR δH(400MHz,DMSO-d6)：10.64(s,1H),9.02(s,1H),6.91(d,J=8.4Hz,1H),6.69(d,J=2.2Hz,1H),6.61-6.54(m,2H),4.40(s,1H),2.94(d,J=17.2Hz,1H),2.74-2.63(m,2H),2.49-2.35(m,3H),2.26(dt,J=13.4,3.5Hz,1H),2.17(d,J=14.3Hz,1H),2.05(d,J=14.3Hz,1H),1.96-1.76(m,3H),1.38-1.30(m,1H),1.28-1.20(m,1H),1.01(t,J=7.0Hz,3H),0.91(d,J=11.4Hz,1H).LC/MS,m/z=372[M+H]+(理論值：371)。
(d)由化合物14製得化合物30[THN180]。通過矽膠(洗提液：0至13%(10%氨水之甲醇溶液)/二氯甲烷)來提純，得到米色粉體的標題化合物30。
1H NMR δH(400MHz,DMSO-d6)：10.64(s,1H),9.03(s,1H),6.92(d,J=8.1Hz,1H),6.69(d,J=2.2Hz,1H),6.62-6.56(m,2H),4.58(t,J=4.8Hz,1H),4.46 (t,J=5.1Hz,1H),4.38(s,1H),3.00-2.91(m,1H),2.87-2.59(m,4H),2.46-2.40(m,1H),2.26(dt,J=13.2,3.5Hz,1H),2.17(d,J=14.1Hz,1H),2.06(d,J=14.1Hz,1H),2.02-1.87(m,2H),1.81(dt,J=13.6,2.9Hz,1H),1.37-1.30(m,1H),1.24(d,J=12.8Hz,1H),0.96-0.87(m,1H).LC/MS,m/z=390[M+H]+(理論值：389)。
(e)由化合物16製得化合物31[THN181]。通過矽膠(洗提液：0至14%(10%氨水之甲醇溶液)/二氯甲烷)來提純，得到米色粉體的標題化合物31。
1H NMR δH(400MHz,DMSO-d6)：9.02(s,1H),6.99(s,1H),6.91(d,J=8.4Hz,1H),6.67(d,J=2.2Hz,1H),6.57(dd,J=8.1,2.4Hz,1H),4.42(s,1H),3.37(q,J=7.3Hz,2H),2.94(d,J=17.6Hz,1H),2.74-2.63(m,2H),2.49-2.36(m,3H),2.30(dt,J=13.4,3.7Hz,1H),2.21(d,J=14.3Hz,1H),2.03(d,J=14.5Hz,1H),1.96-1.79(m,3H),1.38-1.30(m,1H),1.19(d,J=13.0Hz,1H),1.08(t,J=7.3Hz,3H),1.01(t,J=7.0Hz,3H),0.91(d,J=11.4Hz,1H).LC/MS,m/z=400[M+H]+(理論值：399)。
(f)由化合物13製得化合物32[THN182]。通過矽膠(洗提液：0至15%(10%氨水之甲醇溶液)/二氯甲烷)來提純，然後取甲醇來一起研磨，得到米色粉體的標題化合物32。
1H NMR δH(400MHz,DMSO-d6)：10.65(s, 1H),9.06(s,1H),6.92(d,J=8.1Hz,1H),6.70(d,J=2.2Hz,1H),6.63-6.57(m,2H),4.12(s,1H),3.45-3.32(m,1H),3.24-3.10(m,1H),2.93(d,J=17.8Hz,1H),2.86-2.74(m,2H),2.50-2.43(m,1H，與DMSO峯部份重疊)，2.31-2.13(m,3H),2.05(d,J=14.5Hz,1H),1.98(dt,J=12.5,4.8Hz,1H),1.81(dt,J=13.9,3.1Hz,1H),1.38-1.30(m,1H),1.23(d,J=13.0Hz,1H),0.89(d,J=12.4Hz,1H).LC/MS,m/z=426[M+H]+(理論值：425)。
(g)由化合物17製得化合物33[THN183]。通過矽膠(洗提液：0至14%(10%氨水之甲醇溶液)/二氯甲烷)來提純，得到米色粉體的標題化合物33。
1H NMR δH(400MHz,DMSO-d6)：10.64(s,1H),9.03(s,1H),6.92(d,J=8.1Hz,1H),6.69(d,J=2.4Hz,1H),6.61(s,1H),6.58(dd,J=8.1,2.2Hz,1H),4.29(s,1H),2.97-2.86(m,1H),2.76-1.64(m,3H),2.63-2.39(m,4H，與DMSO峯部份重疊)，2.26(dt,J=13.2,3.5Hz,1H),2.16(d,J=14.1Hz,1H),2.06(d,J=14.3Hz,1H),1.94-1.76(m,3H),1.37-1.30(m,1H),1.27-1.19(m,1H),0.94-0.89(m,1H).LC/MS,m/z=440[M+H]+(理論值：439)。
(h)由化合物18製得化合物34[THN184]。通過矽膠(洗提液：0至16%(10%氨水之甲醇溶液)/二氯甲烷)來提純，得到米色粉體的標題化合物34。
1H NMR δH(400MHz,DMSO-d6)：10.64(s, 1H),9.03(s,1H),6.91(d,J=8.1Hz,1H),6.69(d,J=2.4Hz,1H),6.61-6.55(m,2H),4.37(s,1H),2.93(d,J=17.6Hz,1H),2.74-2.62(m,2H),2.54-2.21(m,6H，與DMSO峯部份重疊)，2.18(d,J=14.3Hz,1H),2.05(d,J=14.1Hz,1H),1.96(dt,J=12.5,4.4Hz,1H),1.89-1.76(m,2H),1.68-1.54(m,2H),1.38-1.30(m,1H),1.23(d,J=12.8Hz,1H),0.91(d,J=12.1Hz,1H).LC/MS,m/z=454[M+H]+(理論值：453)。
(i)由化合物20製得化合物35[THN185]。通過矽膠(洗提液：0至11%(10%氨水之甲醇溶液)/二氯甲烷)來提純，得到米色粉體的標題化合物35。
1H NMR δH(400MHz,DMSO-d6)：10.63(s,1H),9.02(s,1H),7.32-7.25(m,2H),7.25-7.15(m,3H),6.91(d,J=8.1Hz,1H),6.69(d,J=2.2Hz,1H),6.60(s,1H),6.57(dd,J=8.1,2.4Hz,1H),4.14(s,1H),2.96(d,J=17.4Hz,1H),2.77-2.61(m,6H),2.51-2.45(m,1H，與DMSO峯部份重疊)，2.20(dt,J=13.4,3.7Hz,1H),2.12(d,J=14.1Hz,1H),2.04(d,J=14.3Hz,1H),1.96-1.73(m,3H),1.33-1.25(m,1H),1.21(d,J=12.5Hz,1H),0.91(d,J=11.4Hz,1H).LC/MS,m/z=448[M+H]+(理論值：447)。
(j)由化合物26製得化合物36[THN186]。通過矽膠(洗提液：0至11%(10%氨水之甲醇溶液)/二氯甲烷)來提純，得到米色粉體的標題化合物36。
1H NMR δH(400MHz,DMSO-d6)：10.64(s,1H),9.02(s,1H),7.30-7.24(m,2H),7.24-7.14(m,3H),6.90(d,J=8.4Hz,1H),6.69(d,J=2.2Hz,1H),6.60(s,1H),6.57(dd,J=8.4,2.4Hz,1H),4.41(s,1H),2.97-2.88(m,1H),2.72-2.64(m,2H),2.61(t,J=7.5Hz,2H),2.48-2.34(m,3H),2.27(dt,J=13.4,4.0Hz,1H),2.18(d,J=14.1Hz,1H),2.06(d,J=14.3Hz,1H),1.98-1.64(m,5H),1.39-1.31(m,1H),1.23(d,J=12.1Hz,1H),0.91(d,J=11.7Hz,1H).LC/MS,m/z=462[M+H]+(理論值：461)。
(k)由化合物21製得化合物37[THN187]。通過矽膠(洗提液：0至17%(10%氨水之甲醇溶液)/二氯甲烷)來提純，得到米色粉體的標題化合物37。1H NMR顯示雙鍵業已移動。
1H NMR δH(400MHz,DMSO-d6)：10.63(s,1H),9.02(s,1H),6.92(d,J=8.1Hz,1H),6.69(d,J=2.2Hz,1H),6.61(s,1H),6.57(dd,J=8.4,2.4Hz,1H),4.74(s,1H),4.69(s,1H),4.37(s,1H),3.00-2.91(m,1H),2.75-2.66(m,2H),2.61-2.43(m,2H，與DMSO峯部份重疊)，2.43-2.37(m,1H),2.24(dt,J=13.2,3.5Hz,1H),2.19-2.01(m,4H),1.94-1.75(m,3H),1.70(s,3H),1.37-1.29(m,1H),1.23(d,J=12.8Hz,1H),0.93-0.88(m,1H).LC/MS,m/z=412[M+H]+(理論值：411)。
(1)由化合物19製得化合物38[THN188]。通過 矽膠(洗提液：0至14%(10%氨水之甲醇溶液)/二氯甲烷)來提純，得到米色粉體的標題化合物38。
1H NMR δH(400MHz,DMSO-d6)：10.64(s,1H),9.04(s,1H),6.92(d,J=8.1Hz,1H),6.69(d,J=2.2Hz,1H),6.62-6.56(m,2H),6.11(tt,J=56.1,4.2Hz,1H),4.30(s,1H),2.99-2.84(m,2H),2.81-2.66(m,3H),2.44(dd,J=7.9,3.5Hz,1H),2.26(dt,J=13.2,3.7Hz,1H),2.16(d,J=14.1Hz,1H),2.12-2.02(m,2H),1.94(dt,J=12.5,4.6Hz,1H),1.80(dt,J=13.4,2.9Hz,1H),1.36-1.29(m,1H),1.23(d,J=12.8Hz,1H),0.89(d,J=12.1Hz,1H).LC/MS,m/z=408[M+H]+(理論值：407)。
實施例15
(4S,4b'R,8a'S,9'R)-11'-(環丙基甲基)-1-乙基-8a'-羥基-3'-甲氧基-8',8a',9,10'-四氫-5'H,7'H-螺[咪唑啶-4,6'-[9,4b](橋亞胺基伸乙基)菲]-2,5-二酮(39)
取碳酸鉀(0.169g,1.22mmol)與乙基碘(0.19mL,2.36mmol)加入壓力反應試管內的化合物2(0.164g,0.40mmol)之乙腈(10mL)溶液中。密封反應試管，以80℃加熱3小時。過濾反應混合物，濃縮濾 液，得到標題化合物39。LC/MS,m/z=440.2[M+H]+(理論值：439.6)。
實施例16
(4S,4b'R,8a'S,9'R)-11'-(環丙基甲基)-1,3-二乙基-8a'-羥基-3'-甲氧基-8',8a',9',10'-四氫-5'H,7'H-螺[咪唑啶-4,6'-[9,4b](橋亞胺基伸乙基)菲]-2,5-二酮(40)
(4S,4b'R,8a'S,9'R)-11'-(環丙基甲基)-8a'-羥基-3'-甲氧基-1-(4-甲氧基苯甲基)-8',8a',9',10'-四氫-5'H,7'H-螺[咪唑啶-4,6'-[9,4b](橋亞胺基伸乙基)菲]-2,5-二酮(41)
(4S,4b'R,8a'S,9'R)-11'-(環丙基甲基)-8a'-羥基-3'-甲氧基-1-((2-(三甲矽烷基)乙氧基)甲基)-8',8a',9',10'-四氫-5'H,7'H-螺[咪唑啶-4,6'-[9,4b](橋亞胺基伸乙基)菲]-2,5-二酮(42)
以類似實施例15之由化合物2製得化合物39 的方式製得標題化合物40、41、與42。
由化合物2製得化合物40。過濾反應混合物，濃縮濾液，得到米色粉體的標題化合物40。LC/MS,m/z=468.4[M+H]+(理論值：467.6)。
由化合物2製得化合物41。使用水稀釋反應混合物，過濾，得到灰白色固體的標題化合物41。LC/MS,m/z=532.4[M+H]+(理論值：531.6)。
根據實施例15之由化合物2製得化合物39所描述的步驟製得化合物42，但使用ClCH2-O-CH2CH2SiMe3(Sigma-Aldrich)而不使用乙基碘。使用水稀釋反應混合物，使用二乙醚/己烷單離純化，得到油體的標題化合物42。LC/MS,m/z=542.3[M+H]+(理論值：541.7)。
實施例17
(4S,4b'R,8a'S,9'R)-11'-(環丙基甲基)-3-乙基-8a'-羥基-3'-甲氧基-1-(4-甲氧基苯甲基)-8',8a',9',10'-四氫-5'H,7'H-螺[咪唑啉-4,6'-[9,4b](橋亞胺基伸乙基)菲]-2,5-二酮(43)
在室溫下取氫化鈉(60%,0.122g,3.05 mmol)加入化合物41(1.012g,1.90mmol)之二甲基甲醯胺(20mL)溶液中。攪拌5分，加入乙基碘(0.17mL,2.12mmol)。在室溫下攪拌2小時，加入水(50mL)使反應混合物鈍化。過濾，得到米色粉體的標題化合物43。LC/MS,m/z=560.4[M+H]+(理論值：559.7)。
實施例18
(4S,4b'R,8a'S,9'R)-11'-(環丙基甲基)-3-乙基-8a'-羥基-3'-甲氧基-1-((2-(三甲矽烷基)乙氧基)甲基)-8',8a',9',10'-四氫-5'H,7'H-螺[咪唑啉-4,6'-[9,4b](橋亞胺基伸乙基)菲]-2,5-二酮(44)
以類似實施例17之由化合物41製得化合物43的方式製得標題化合物44。由化合物42製得化合物44。通過矽膠(洗提液：0至50%丙酮之己烷溶液)來提純，得到白色泡沫體的標題化合物44。
1H NMR δH(400MHz,DMSO-d6)：7.09(d,J=8.6Hz,1H),6.83(d,J=2.4Hz,1H),6.77(dd,J=8.4,2.4Hz,1H),4.81-4.73(m,2H),4.60(s,1H),3.67(s,3H),3.54(t,J=7.7Hz,2H),3.05-2.94(m,2H),2.87-2.76(m,2H),2.59-2.44(m,2H，與DMSO峯重疊)，2.43-2.36(m,1H), 2.35-2.23(m,3H),1.99(dt,J=12.3,4.6Hz,1H),1.85(dt,J=11.9,2.9Hz,1H),1.71(dt,J=13.6,3.5Hz,1H),1.66-1.48(m,3H),1.06(d,J=12.1Hz,1H),0.88-0.80(m,3H),0.75(t,J=7.0Hz,3H),0.51-0.41(m,2H),0.16-0.05(m,2H),-0.03(s,9H).LC/MS,m/z=570.4[M+H]+(理論值：569.8)。
實施例19
(4S,4b'R,8a'S,9'R)-11'-(環丙基甲基)-1-乙基-3',8a'-二羥基-8',8a',9',10'-四氫-5'H,7'H-螺[咪唑啶-4,6'-[9,4b](橋亞胺基伸乙基)菲]-2,5-二酮(45)[THN189]
(4S,4b'R,8a'S,9'R)-11'-(環丙基甲基)-1,3-二乙基-3',8a'-二羥基-8',8a',9',10'-四氫-5'H,7'H-螺[咪唑啶-4,6'-[9,4b](橋亞胺基伸乙基)菲]-2,5-二酮(46)[THN190]
(4S,4b'R,8a'S,9'R)-11'-(環丙基甲基)-3',8a'-二羥基-1-(4-羥基苯甲基)-8',8a',9',10'-四氫-5'H,7'H-螺[咪唑啶-4,6'-[9,4b](橋亞胺基伸乙基)菲]-2,5-二酮(47[THN191])
(4S,4b'R,8a'S,9'R)-11'-(環丙基甲基)-3-乙基-3',8a'-二羥基-1-(4-羥基苯甲基)-8',8a',9',10'-四氫-5'H,7'H-螺[咪唑啶-4,6'-[9,4b](橋亞胺基伸乙基)菲]-2,5-二酮(48[THN192])
(4S,4b'R,8a'S,9'R)-11'-(環丙基甲基)-3-乙基-3',8a'-二羥基-8',8a',9',10'-四氫-5'H,7'H-螺[咪唑啶-4,6'- [9,4b](橋亞胺基伸乙基)菲]-2,5-二酮(49[THN193])
以類似實施例1之由化合物2製得化合物3的方式製得標題化合物45至49。
(a)由化合物39製得化合物45[THN194]。通過矽膠(洗提液：0至17%(10%氨水之甲醇溶液)/二氯甲烷)來提純，然後取己烷來一起研磨，得到米色粉體的標題化合物45。
1H NMR δH(400MHz,DMSO-d6)：9.02(s,1H),6.98(s,1H),6.90(d,J=8.4Hz,1H),6.67(d,J=2.0Hz,1H),6.57(dd,J=8.4,2.2Hz,1H),4.49(s,1H),3.37(q,J=7.0Hz,2H),2.94(d,J=18.0Hz,1H),2.87(d,J=5.3Hz,1H),2.67(dd,J=18.0,5.5Hz,1H),2.54-2.47(m,1H，與DMSO峯重疊)，2.41-2.18(m,4H),2.03(d,J=14.3Hz,1H),1.98-1.80(m,3H),1.38-1.31(m,1H),1.20(d,J=12.5Hz,1H),1.08(t,J=7.3Hz,3H),0.95-0.88(m,1H),0.88-0.77(m,1H),0.50-0.40(m,2H),0.15-0.04 (m,2H)。
LC/MS,m/z=426.4[M+H]+(理論值：425.5)。
(b)由化合物40製得化合物46[THN195]。通過矽膠(洗提液：0至12%(10%氨水之甲醇溶液)/二氯甲烷)來提純，然後取己烷來一起研磨，得到米色粉體的標題化合物46。
1H NMR δH(400MHz,DMSO-d6)：9.12(s,1H),6.95(d,J=8.4Hz,1H),6.68(d,J=2.2Hz,1H),6.57(dd,J=8.4,2.4Hz,1H),4.56(s,1H),3.41(q,J=7.3Hz,2H),2.99-2.81(m,3H),2.77(dd,J=18.5,5.7Hz,1H),2.55(dd,J=8.4,2.6Hz,1H),2.48-2.35(m,2H),2.35-2.23(m,2H),2.06(d,J=14.8Hz,1H),1.98(dt,J=12.5,4.6Hz,1H),1.86(dt,J=11.7,2.4Hz,1H),1.80-1.66(m,2H),1.56-1.45(m,2H),1.09(t,J=7.0Hz,3H),1.02(d,J=12.1Hz,1H),0.89-0.79(m,1H),0.76(t,J=6.8Hz,3H),0.51-0.41(m,2H),0.15-0.05(m,2H)。
LC/MS,m/z=454.2[M+H]+(理論值：453.6)。
(c)由化合物41製得化合物47[THN196]。通過矽膠(洗提液：0至16%(10%氨水之甲醇溶液)/二氯甲烷)來提純，然後取己烷來一起研磨，得到米色粉體的標題化合物47。
1H NMR δH(400MHz,DMSO-d6)：9.39(s, 1H),9.01(s,1H),7.10(s,1H),7.05(d,J=8.6Hz,2H),6.90(d,J=8.4Hz,1H),6.71(d,J=7.7Hz,2H),6.65(d,J=2.2Hz,1H),6.56(dd,J=8.3,2.3Hz,1H),4.50(s,1H),4.45-4.34(m,2H),2.93(d,J=18.0Hz,1H),2.87(d,J=5.3Hz,1H),2.67(dd,J=17.9,5.4Hz,1H),2.53-2.47(m,1H，與DMSO峯重疊)，2.41-2.20(m,4H),2.02(d,J=14.1Hz,1H),1.98-1.81(m,3H),1.40-1.30(m,1H),1.20(d,J=12.5Hz,1H),0.91(d,J=11.4Hz,1H),0.88-0.76(m,1H),0.50-0.40(m,2H),0.14-0.04(m,2H)。
LC/MS,m/z=504.2[M+H]+(理論值：503.6)。
(d)由化合物43製得化合物48[THN197]。通過矽膠(洗提液：0至15%(10%氨水之甲醇溶液)/二氯甲烷)，然後通過逆相製備級高性能液相層析(C18,0至60%的0.1%三氟乙酸之水溶液/0.1%三氟乙酸之乙腈溶液)來提純，得到白色粉體的標題化合物48三氟乙酸(TFA)鹽。
1H NMR δH(400MHz,DMSO-d6)：9.43(s,1H),9.39(s,1H),8.98-8.87(m,1H),7.10-7.03(m,3H),6.78-6.66(m,4H),5.91(s,1H),4.52-4.38(m,2H),3.74(br.s,1H),3.38-3.28(m,1H，與寬的水峯重疊)，3.28-3.20(m,2H，與寬的水峯重疊)，3.03-2.95(m,1H),2.90-2.72(m,2H),2.48-2.40(m,1H),2.37-2.11(m,4H),1.85-1.66(m,3H),1.62(d,J=14.5Hz,1H),1.25(d,J=11.4Hz, 1H),1.12-1.00(m,1H),0.79(t,J=7.0Hz,3H),0.71-0.54(m,2H),0.53-0.35(m,2H)。
LC/MS,m/z=532.2[M+H]+(理論值：531.6)。
(e)由化合物44製得化合物49[THN198]。通過矽膠(洗提液：0至16%(10%氨水之甲醇溶液)/二氯甲烷)來提純，然後取甲醇來一起研磨，得到灰白色粉體的標題化合物49。
1H NMR δH(400MHz,DMSO-d6)：10.84(s,1H),9.10(s,1H),6.95(d,J=8.4Hz,1H),6.69(d,J=2.4Hz,1H),6.57(dd,J=8.3,2.3Hz,1H),4.53(s,1H),2.99-2.89(m,2H),2.87-2.71(m,2H),2.59-2.51(m,1H),2.48-2.34(m,2H),2.31-2.22(m,2H),2.14-2.05(m,1H),2.02-1.91(m,1H),1.90-1.81(m,1H),1.76-1.60(m,2H),1.58-1.42(m,2H),1.02(d,J=12.1Hz,1H),0.89-0.78(m,1H),0.75(t,J=6.9Hz,3H),0.51-0.40(m,2H),0.15-0.04(m,2H)。
LC/MS,m/z=426.2[M+H]+(理論值：425.5)。
實施例20
(4S,4b'R,8a'S,9'R)-1-乙基-8a'-羥基-3'-甲氧基-11'-甲基-8',8a',9',10'-四氫-5'H,7'H-螺[咪唑啉-4,6'-[9,4b](橋亞胺基伸乙基)菲]-2,5-二酮(50)
以類似實施例15之由化合物2製得化合物39的方式由化合物9製得化合物50。得到黃色玻璃體的標題化合物50，其被直接用於後續步驟。LC/MS,m/z=400.2[M+H]+(理論值：399.5)。
實施例21
(4S,4b'R,8a'S,9'R)-1,3-二乙基-8a'-羥基-3'-甲氧基-11'-甲基-8',8a',9',10'-四氫-5'H,7'H-螺[咪唑啉-4,6'-[9,4b](橋亞胺基伸乙基)菲]-2,5-二酮(51)
以類似實施例17之由化合物41製得化合物43的方式由化合物50製得化合物51。得到無色半固體的標題化合物51，其被直接用於後續步驟。LC/MS,m/z=428.3[M+H]+(理論值：427.5)。
實施例22
(4S,4b'R,8a'S,9'R)-8a'-羥基-3'-甲氧基-11'-甲基-1-((2-(三甲矽烷基)乙氧基)甲基)-8',8a',9',10'-四氫-5'H,7'H-螺[咪唑啉-4,6'-[9,4b](橋亞胺基伸乙基)菲]-2,5-二酮(52)
以類似實施例15之由化合物2製得化合物39的方式由化合物9製得化合物52。通過矽膠(洗提液：0至65%丙酮/己烷)來提純，得到灰白色泡沫體的標題化合物52。
1H NMR δH(400MHz,DMSO-d6)：7.28(s,1H),7.07(d,J=8.4Hz,1H),6.83(d,J=2.4Hz,1H),6.77(dd,J=8.4,2.4Hz,1H),4.76(s,2H),4.50(s,1H),3.70(s,3H),3.55(t,J=7.8Hz,2H),3.09(d,J=17.8Hz,1H),2.74-2.62(m,2H),2.41-2.27(m,5H),2.24(s,2H),2.04-1.93(m,1H),1.93-1.80(m,2H),1.42-1.34(m,1H),1.29-1.21(m,1H),0.96(d,J=11.9Hz,1H),0.90-0.84(m,2H),0.03--0.03(m,9H).LC/MS,m/z=502.2[M+H]+(理論值：501.7)。
實施例23
(4S,4b'R,8a'S,9'R)-11'-(環丙基甲基)-8a'-羥基- 3'-甲氧基-3-甲基-1-((2-(三甲矽烷基)乙氧基)甲基)-8',8a',9',10'-四氫-5'H,7'H-螺[咪唑啉-4,6'-[9,4b](橋亞胺基伸乙基)菲]-2,5-二酮(53)
(4S,4b'R,8a'S,9'R)-11'-(環丙基甲基)-8a'-羥基-3'-甲氧基-3-(2,2,2-三氟乙基)-1-((2-(三甲矽烷基)乙氧基)甲基)-8',8a',9',10'-四氫-5'H,7'H-螺[咪唑啉-4,6'-[9,4b](橋亞胺基伸乙基)菲]-2,5-二酮(54)
(4S,4b'R,8a'S,9'R)-11'-(環丙基甲基)-8a'-羥基-3'-甲氧基-3-丙基-1-((2-(三甲矽烷基)乙氧基)甲基)-8',8a',9',10'-四氫-5'H,7'H-螺[咪唑啉-4,6'-[9,4b](橋亞胺基伸乙基)菲]-2,5-二酮(55)
(4S,4b'R,8a'S,9'R)-3-(環丙基甲基)-8a'-羥基-3'-甲氧基-11'-甲基-1-((2-(三甲矽烷基)乙氧基)甲基)-8',8a',9',10'-四氫-5'H,7'H-螺[咪唑啉-4,6'-[9,4b](橋亞胺基伸乙基)菲]-2,5-二酮(56)
(4S,4b'R,8a'S,9'R)-3-苯甲基-11'-(環丙基甲基)-8a'-羥基-3'-甲氧基-1-((2-(三甲矽烷基)乙氧基)甲基)-8',8a',9',10'-四氫-5'H,7'H-螺[咪唑啉-4,6'-[9,4b](橋亞胺基伸乙基)菲]-2,5-二酮(57)
(4S,4b'R,8a'S,9'R)-11'-(環丙基甲基)-8a'-羥基-3'-甲氧基-2,5-二酮基-1-((2-(三甲矽烷基)乙氧基)甲基)-8',8a',9',10'-四氫-5'H,7'H-螺[咪唑啉-4,6'-[9,4b](橋亞胺基伸乙基)菲]-3-基)乙腈(58)
(4S,4b'R,8a'S,9'R)-3-乙基-8a'-羥基-3'-甲氧基-11'- 甲基-1-((2-(三甲矽烷基)乙氧基)甲基)-8',8a',9',10'-四氫-5'H,7'H-螺[咪唑啉-4,6'-[9,4b](橋亞胺基伸乙基)菲]-2,5-二酮(59)
(4S,4b'R,8a'S,9'R)-8a'-羥基-3'-甲氧基-3,11'-二甲基-1-((2-(三甲矽烷基)乙氧基)甲基)-8',8a',9',10'-四氫-5'H,7'H-螺[咪唑啉-4,6'-[9,4b](橋亞胺基伸乙基)菲]-2,5-二酮(60)
以類似實施例17之由化合物41製得化合物43的方式製得下列化合物。
由化合物42製得化合物53。得到淺棕褐色油體的標題化合物53，其被直接用於後續步驟。LC/MS,m/z=556.3[M+H]+(理論值：555.8)。
由化合物42製得化合物54。得到黃色油體的標題化合物54，其被直接用於後續步驟。LC/MS,m/z=624.2[M+H]+(理論值：623.8)。
由化合物42製得化合物55。得到淺棕褐色油 體的標題化合物55，其被直接用於後續步驟。LC/MS,m/z=596.4[M+H]+(理論值：595.8)。
由化合物52製得化合物56。得到無色半固體的標題化合物56，其被直接用於後續步驟。LC/MS,m/z=556.4[M+H]+(理論值：555.8)。
由化合物42製得化合物57。得到淺棕褐色半固體的標題化合物57，其被直接用於後續步驟。LC/MS,m/z=632.4[M+H]+(理論值：631.9)。
由化合物42製得化合物58。得到黃橙色半固體的標題化合物58，其被直接用於後續步驟。LC/MS,m/z=581.3[M+H]+(理論值：580.8)。
由化合物52製得化合物59。得到無色半固體的標題化合物59，其被直接用於後續步驟。LC/MS,m/z=530.4[M+H]+(理論值：529.7)。
由化合物52製得化合物60。得到無色半固體的標題化合物60，其被直接用於後續步驟。LC/MS,m/z=516.3[M+H]+(理論值：515.7)。
實施例24
(4S,4b'R,8a'S,9'R)-1-乙基-3',8a'-二羥基-11'-甲基-8',8a',9',10'-四氫-5'H,7'H-螺[咪唑啶-4,6'-[9,4b](橋亞胺基伸乙基)菲]-2,5-二酮(61[THN199])
(4S,4b'R,8a'S,9'R)-1,3-二乙基-3',8a'-二羥基-11'-甲基-8',8a',9',10'-四氫-5'H,7'H-螺[咪唑啶-4,6'-[9,4b](橋亞 胺基伸乙基)菲]-2,5-二酮(62[THN200])
(4S,4b'R,8a'S,9'R)-11'-(環丙基甲基)-3',8a'-二羥基-3-甲基-8',8a',9',10'-四氫-5'H,7'H-螺[咪唑啶-4,6'-[9,4b](橋亞胺基伸乙基)菲]-2,5-二酮(63[THN201])
(4S,4b'R,8a'S,9'R)-11'-(環丙基甲基)-3',8a'-二羥基-3-(2,2,2-三氟乙基)-8',8a',9',10'-四氫-5'H,7'H-螺[咪唑啶-4,6'-[9,4b](橋亞胺基伸乙基)菲]-2,5-二酮(64[THN202])
(4S,4b'R,8a'S,9'R)-3,11'-雙(環丙基甲基)-3',8a'-二羥基-8',8a',9',10'-四氫-5'H,7'H-螺[咪唑啶-4,6'-[9,4b](橋亞胺基伸乙基)菲]-2,5-二酮(65[THN203])
(4bR,4'S,8aS,9R)-3'-(環丙基甲基)-3,8a-二羥基-11-甲基-5,7,8,8a,9,10-六氫螺[9,4b-(橋亞胺基伸乙基)菲-6,4'-咪唑啶]-2',5'-二酮(66[THN204])
(4bR,4'S,8aS,9R)-3'-苯甲基-11-(環丙基甲基)-3,8a-二羥基-5,7,8,8a,9,10-六氫螺[9,4b-(橋亞胺基伸乙基)菲-6,4'-咪唑啶]-2',5'-二酮(67[THN205])
2-((4bR,4'S,8aS,9R)-11-(環丙基甲基)-3,8a-二羥基-2',5'-二酮基-5,7,8,8a,9,10-六氫螺[9,4b-(橋亞胺基伸乙基)菲-6,4'-咪唑啶]-3'-基)乙腈(68[THN206])
(4S,4b'R,8a'S,9'R)-3-乙基-3',8a'-二羥基-11'-甲基-8',8a',9',10'-四氫-5'H,7'H-螺[咪唑啶-4,6'-[9,4b](橋亞胺基伸乙基)菲]-2,5-二酮(69[THN207])
(4S,4b'R,8a'S,9'R)-3',8a'-二羥基-3,11'-二甲基- 8',8a',9',10'-四氫-5'H,7'H-螺[咪唑啶-4,6'-[9,4b](橋亞胺基伸乙基)菲]-2,5-二酮(70[THN208])
以類似實施例1之由化合物2製得化合物3的方式製得標題化合物。
(a)由化合物50製得化合物61[THN209]。通過矽膠(洗提液：0至14%(10%氨水之甲醇溶液)/二氯甲 烷)來提純，然後取己烷來一起研磨，得到米色粉體的標題化合物61。
1H NMR δH(400MHz,DMSO-d6)：9.03(s,1H),7.00(s,1H),6.92(d,J=8.1Hz,1H),6.66(d,J=2.4Hz,1H),6.57(dd,J=8.3,2.3Hz,1H),4.43(s,1H),3.37(q,J=7.3Hz,2H),3.01(d,J=17.8Hz,1H),2.70-2.56(m,2H),2.36-2.23(m,5H),2.20(d,J=14.1Hz,1H),2.06-1.78(m,4H),1.38-1.29(m,1H),1.18(d,J=13.0Hz,1H),1.07(t,J=7.2Hz,3H),0.89(d,J=11.9Hz,1H)。
LC/MS,m/z=386.2[M+H]+(理論值：385.5)。
(b)由化合物51製得化合物62[THN210]。通過矽膠(洗提液：0至14%(10%氨水之甲醇溶液)/二氯甲烷)來提純，然後取己烷來一起研磨，得到米色粉體的標題化合物62。
1H NMR δH(400MHz,DMSO-d6)：9.12(s,1H),6.97(d,J=8.1Hz,1H),6.67(d,J=2.2Hz,1H),6.58(dd,J=8.4,2.4Hz,1H),4.50(s,1H),3.41(q,J=7.0Hz,2H),3.02(d,J=18.3Hz,1H),2.85(dd,J=15.0,7.3Hz,1H),2.79-2.69(m,1H),2.66(d,J=5.3Hz,1H),2.47-2.39(m,1H),2.35-2.23(m,5H),2.10-1.93(m,2H),1.91-1.80(m,1H),1.79-1.64(m,2H),1.56-1.43(m,2H),1.09(t,J=7.2Hz,3H),1.00(d,J=11.7Hz,1H),0.76(t,J=7.0Hz,3H)。
LC/MS,m/z=414.2[M+H]+(理論值：413.5)。
(c)由化合物53製得化合物63[THN211]。通過逆相層析(C18,0至60%的0.1%三氟乙酸之乙腈溶液/0.1%三氟乙酸之水溶液)來提純，得到白色粉體的標題化合物63三氟乙酸鹽。
1H NMR δH(400MHz,DMSO-d6)：10.97(s,1H),9.37(br.s.,1H),8.90(br.s.,1H),7.04(d,J=8.4Hz,1H),6.82(d,J=2.2Hz,1H),6.70(dd,J=8.3,2.3Hz,1H),5.83(s,1H),3.75-3.69(m,1H，與水峯重疊)，3.38-3.27(m,1H，與水峯重疊)，3.27-3.16(m,2H),3.03-2.94(m,1H),2.83-2.72(m,1H),2.31(d,J=14.7Hz,5H),1.91(s,3H),1.83(td,J=14.0,4.1Hz,1H),1.74-1.65(m,1H),1.62(d,J=13.9Hz,1H),1.24(d,J=11.7Hz,1H),1.12-0.99(m,1H),0.72-0.63(m,1H),0.63-0.54(m,1H),0.53-0.44(m,1H),0.44-0.34(m,1H)。
LC/MS,m/z=412.2[M+H]+(理論值：411.5)。
(d)由化合物54製得化合物64[THN212]。通過逆相層析(C18,0至60%的0.1%三氟乙酸之乙腈溶液/0.1%三氟乙酸之水溶液)來提純，得到白色粉體的標題化合物64三氟乙酸鹽。
1H NMR δH(400MHz,DMSO-d6)：11.48(s,1H),9.51(s,1H),9.00-8.89(m,1H),7.12(d,J=8.4Hz, 1H),6.86(d,J=2.2Hz,1H),6.77(dd,J=8.4,2.4Hz,1H),5.97(s,1H),3.79-3.73(m,1H，與水峯重疊)，3.68-3.55(m,1H，與水峯重疊)，3.38-3.22(m,3H，與水峯重疊)，3.05-2.96(m,1H),2.84-2.73(m,1H),2.59-2.49(m,1H，與DMSO峯重疊)，2.45-2.36(m,1H),2.36-2.18(m,3H),1.98(dq,J=16.6,8.5Hz,1H),1.82-1.73(m,1H),1.72-1.60(m,1H),1.53(d,J=14.1Hz,1H),1.28(d,J=10.8Hz,1H),1.11-0.98(m,1H),0.72-0.62(m,1H),0.62-0.54(m,1H),0.52-0.44(m,1H),0.44-0.34(m,1H)。
LC/MS,m/z=480.2[M+H]+(理論值：479.5)。
(e)由化合物55製得化合物65[THN213]。通過逆相層析(C18,0至60%的0.1%三氟乙酸之乙腈溶液/0.1%三氟乙酸之水溶液)來提純，得到白色粉體的標題化合物65三氟乙酸鹽。
1H NMR δH(400MHz,DMSO-d6)：11.01(s,1H),9.36(s,1H),8.97-8.86(m,1H),7.05(d,J=8.4Hz,1H),6.77(d,J=2.2Hz,1H),6.69(dd,J=8.4,2.2Hz,1H),5.91(s,1H),3.73(br.s.,1H，與水峯重疊)，3.36-3.20(m,3H，與水峯重疊)，3.04-2.94(m,1H),2.84-2.69(m,2H),2.50-2.40(m,1H，與DMSO峯重疊)，2.38-2.17(m,4H),1.84-1.65(m,3H),1.33(dd,J=15.6,6.6Hz,1H),1.25(d,J=11.9Hz,1H),1.12-0.99(m,1H),0.81-0.71(m,1H),0.71-0.63(m,1H),0.63-0.54(m,1H),0.53-0.44(m,1H), 0.44-0.35(m,1H),0.33-0.20(m,2H),0.00--0.10(m,1H),-0.19--0.28(m,1H)。
LC/MS,m/z=452.2[M+H]+(理論值：451.6)。
(f)由化合物56製得化合物66[THN214]。通過逆相層析(C18,0至60%的0.1%三氟乙酸之乙腈溶液/0.1%三氟乙酸之水溶液)來提純，得到白色粉體的標題化合物66三氟乙酸鹽。
1H NMR δH(400MHz,DMSO-d6)：11.00(s,1H),9.37(br.s.,1H),9.23(br.s.,1H),7.07(d,J=8.4Hz,1H),6.76(d,J=2.2Hz,1H),6.69(dd,J=8.3,2.3Hz,1H),5.82(s,1H),3.46-3.39(m,1H，與水峯重疊)，3.30-3.12(m,2H),3.06-2.96(m,1H),2.78(d,J=5.1Hz,3H),2.71(dd,J=15.6,7.3Hz,1H),2.50-2.39(m,1H，與DMSO峯重疊)，2.38-2.13(m,4H),1.82-1.63(m,3H),1.35(dd,J=15.4,6.6Hz,1H),1.23(d,J=12.1Hz,1H),0.82-0.69(m,1H),0.32-0.19(m,2H),0.01--0.08(m,1H),-0.19--0.29(m,1H)。
LC/MS,m/z=412.2[M+H]+(理論值：411.5)。
(g)由化合物57製得化合物67[THN215]。通過逆相層析(C18,0至60%的0.1%三氟乙酸之乙腈溶液/0.1%三氟乙酸之水溶液)來提純，得到白色粉體的標題化合物67三氟乙酸鹽。
1H NMR δH(400MHz,DMSO-d6)：11.25(s,1H),9.50(br.s.,1H),8.91(br.s.,1H),7.22(d,J=7.7Hz,4H),6.94(d,J=2.2Hz,1H),6.83(dd,J=8.4,2.2Hz,1H),6.70(d,J=7.3Hz,2H),5.81(s,1H),4.37(d,J=17.2Hz,1H),3.71-3.64(m,1H，與DMSO峯重疊)，3.36-3.24(m,2H),3.22-3.12(m,1H),3.05-2.96(m,1H),2.83-2.73(m,1H),2.45-2.16(m,6H),1.50(td,J=14.1,3.5Hz,1H),1.38-1.27(m,2H),1.14-0.96(m,2H),0.69-0.60(m,1H),0.60-0.51(m,1H),0.50-0.42(m,1H),0.42-0.34(m,1H)。
LC/MS,m/z=488.2[M+H]+(理論值：487.6)。
(h)由化合物58製得化合物68[THN216]。通過逆相層析(C18,0至40%的0.1%三氟乙酸之乙腈溶液/0.1%三氟乙酸之水溶液)來提純，得到白色粉體的標題化合物68三氟乙酸鹽。
1H NMR δH(400MHz,DMSO-d6)：11.56(s,1H),9.46(s,1H),8.93(br.s.,1H),7.10(d,J=8.4Hz,1H),6.80(d,J=2.2Hz,1H),6.76(dd,J=8.4,2.4Hz,1H),5.97(s,1H),3.83(d,J=18.3Hz,1H，與水峯重疊)，3.79-3.75(m,1H，與水峯重疊)，3.38-3.22(m,3H，與水峯重疊)，3.04-2.95(m,1H),2.83-2.73(m,1H),2.47-2.18(m,6H),1.87-1.72(m,3H),1.25(d,J=11.4Hz,1H),1.13-1.00(m,1H),0.72-0.63(m,1H),0.63-0.54(m,1H),0.53-0.44(m,1H),0.44-0.35(m,1H)。
LC/MS,m/z=437.2[M+H]+(理論值：436.5)。
(i)由化合物59製得化合物69[THN217]。通過逆相層析(C18,0至60%的0.1%三氟乙酸之乙腈溶液/0.1%三氟乙酸之水溶液)來提純，得到灰白色粉體的標題化合物69三氟乙酸鹽。
1H NMR δH(400MHz,DMSO-d6)：10.96(s,1H),9.37(br.s.,1H),9.21(br.s.,1H),7.06(d,J=8.4Hz,1H),6.78(d,J=2.2Hz,1H),6.70(dd,J=8.3,2.3Hz,1H),5.76(s,1H),3.45-3.38(m,1H，與DMSO峯重疊)，3.29-3.15(m,2H),3.06-2.96(m,1H),2.87-2.74(m,J=5.1Hz,4H),2.24(d,J=5.7Hz,5H),1.83-1.53(m,4H),1.23(d,J=12.3Hz,1H),0.77(t,J=7.0Hz,3H)。
LC/MS,m/z=386.2[M+H]+(理論值：385.5)。
(j)由化合物60製得化合物70[THN218]。通過逆相層析(C18,0至40%的0.1%三氟乙酸之乙腈溶液/0.1%三氟乙酸之水溶液)來提純，得到灰白色粉體的標題化合物70三氟乙酸鹽。
1H NMR δH(400MHz,DMSO-d6)：10.97(s,1H),9.38(br.s.,1H),9.22(br.s.,1H),7.05(d,J=8.4Hz,1H),6.82(d,J=2.4Hz,1H),6.70(dd,J=8.3,2.3Hz,1H),5.74(s,1H),3.45-3.37(m,1H，與DMSO峯重疊)，3.30-3.11(m,2H),3.06-2.97(m,1H),2.78(d,J=4.8Hz,3H), 2.40-2.14(m,5H),1.90(s,3H),1.81(td,J=14.3,4.3Hz,1H),1.69-1.55(m,2H),1.23(d,J=12.1Hz,1H)。
LC/MS,m/z=372.2[M+H]+(理論值：371.4)。
實施例25
(4S,4b'R,8a'S,9'R)-1,3-雙(環丙基甲基)-8a'-羥基-3'-甲氧基-11'-甲基-8',8a',9',10'-四氫-5'H,7'H-螺[咪唑啉-4,6'-[9,4b](橋亞胺基伸乙基)菲]-2,5-二酮(71)
以類似實施例15之由化合物2製得化合物39的方式製得下列化合物。
由化合物9製得化合物71。通過矽膠(洗提液：0至13%(10%氨水之甲醇溶液)/二氯甲烷)來提純，得到灰白色泡沫體的標題化合物71。LC/MS,m/z=480.4[M+H]+(理論值：479.6)。
實施例26
(4S,4b'R,8a'S,9'R)-8a'-羥基-3'-甲氧基-11'-甲基-1-苯基-8',8a',9',10'-四氫-5'H,7'H-螺[咪唑啉-4,6'-[9,4b](橋 亞胺基伸乙基)菲]-2,5-二酮(72)
把化合物9(0.252g,0.678mmol)與1：1二甲基甲醯胺之水溶液(5mL)裝入壓力試管內。向溶液中鼓入氬氣15分。加入碘苯(0.11mL,0.983mmol)、乙二胺(0.072mL,0.669mmol)、CuI(0.130g,0.683mmol)與碳酸鉀(0.283g,2.05mmol)。向溶液中鼓入氬氣3分，密封壓力試管。以85℃加熱混合物3日，冷卻至室溫。使混合物吸附到矽膠上，通過矽膠層析(洗提液：0至15%(10%氨水之甲醇溶液)/二氯甲烷)來提純，得到淺棕褐色粉體的標題化合物72。LC/MS,m/z=448.2[M+H]+(理論值：447.5)。
實施例27
(4S,4b'R,8a'S,9'R)-1,3-雙(環丙基甲基)-3',8a'-二羥基-11'-甲基-8',8a',9',10'-四氫-5'H,7'H-螺[咪唑啶-4,6'-[9,4b](橋亞胺基伸乙基)菲]-2,5-二酮(73[THN219])
(4S,4b'R,8a'S,9'R)-3',8a'-二羥基-11'-甲基-1-苯基-8',8a',9',10'-四氫-5'H,7'H-螺[咪唑啶-4,6'-[9,4b](橋亞胺基伸乙基)菲]-2,5-二酮(74[THN220])
以類似實施例1之由化合物2製得化合物3的方式製得下列化合物。
(a)由化合物71製得化合物73。通過逆相製備級高性能液相層析(C18,0至60%的0.1%三氟乙酸之乙腈溶液/0.1%三氟乙酸之水溶液)來提純，得到白色粉體的標題化合物73三氟乙酸鹽。
1H NMR δH(400MHz,DMSO-d6)：9.40(s,1H),9.30-9.17(m,1H),7.08(d,J=8.4Hz,1H),6.74(d,J=2.2Hz,1H),6.70(dd,J=8.3,2.1Hz,1H),5.84(s,1H),3.45-3.40(m,1H，與水峯重疊)，3.34-3.15(m,3H，與水峯重疊)，3.06-2.96(m,1H),2.83-2.72(m,4H),2.56-2.43(m,1H，與DMSO峯重疊)，2.40-2.10(m,5H),1.84-1.63(m,3H),1.43(dd,J=15.4,6.6Hz,1H),1.25(d,J=12.8Hz,1H),1.12-0.99(m,1H),0.83-0.70(m,1H),0.51-0.40(m,2H),0.32-0.21(m,4H),0.02--0.06(m,1H),-0.18--0.26(m,1H)。
LC/MS,m/z=466.2[M+H]+(理論值：465.6)。
(b)由化合物72製得化合物74。通過矽膠 (洗提液：0至18%(10%氨水之甲醇溶液)/二氯甲烷)來提純，然後取己烷來一起研磨，得到米色粉體的標題化合物74。
1H NMR δH(400MHz,DMSO-d6)：9.06(s,1H),7.52-7.43(m,2H),7.42-7.34(m,4H),6.94(d,J=8.1Hz,1H),6.76(d,J=2.0Hz,1H),6.60(dd,J=8.3,2.1Hz,1H),4.47(s,1H),3.04(d,J=17.6Hz,1H),2.73-2.59(m,2H),2.43-2.32(m,1H),2.32-2.22(m,6H),2.04-1.82(m,3H),1.41(t,J=13.6Hz,2H),0.93(d,J=11.9Hz,1H)。
LC/MS,m/z=434.2[M+H]+(理論值：433.5)。
實施例28
下表提出所舉例證明的本發明之化合物對μ-類鴉片受體、δ-類鴉片受體與κ-類鴉片受體的結合效力與活性反應之結果。
在表1中，如前述地測定本發明之一些化合物對μ-類鴉片受體、δ-類鴉片受體與κ-類鴉片受體的結合力。
在表2中，如前面使用HEK-293細胞或CHO細胞的機能檢定所描述地測定本發明之一些化合物對μ-類鴉片受體、δ-類鴉片受體與κ-類鴉片受體的活性反應。
表1與2之體外試驗結果顯示代表性的本發明之化合物普遍對類鴉片受體有高的結合力，且顯示這些化合物活化了這些類鴉片受體而成為部份到完全的促效劑。因此吾人預期本發明之化合物對於治療對一或多種類鴉片受體的活化有反應之病況(特別是疼痛)是有用的。
實施例29
下表3提出如前面使用U-2 OS細胞所描述地測定本發明之一些化合物對μ-類鴉片受體與κ-類鴉片受體的活性反應之結果。
表3之體外試驗結果顯示代表性的本發明之化合物活化了這些類鴉片受體而成為部份到完全的促效劑。因此吾人預期本發明之化合物對於治療對一或多種類鴉片受體的活化有反應之病況(特別是疼痛)是有用的。
本發明之一些化合物表現出血腦障壁穿透降低的傾向，該降低之傾向乃藉由Madine Darby大腎(MDCK)細胞株輸送檢定而估量出。
現在已完全描述了本發明，本領域普通熟練 人員會理解在不影響本發明之範圍或其任何具體實施例下，可在廣泛且等效的狀況、處方與其他特徵範圍內進行本發明。
從本案所揭露之本發明的詳述與實作方面考慮，本發明之其他具體實施例對本領域技術人員是顯而易知的。吾人希望該詳述與實施例被認為僅作為示範用，本發明之真實的範圍與精神乃藉由下列申請專利範圍指出。
本案所引用之全部專利、專利申請案、與公告係以完全引用方式將其全部內容併入本文。

Claims (105)

  1. 一種如式I’-A所示之化合物： 或其藥學上可接受之鹽或溶劑化物，其中：R1a是氫、羥基、鹵基、氰基、羧基、或胺羰基；或烷基、烯基、炔基、烷氧基、烯氧基、或炔氧基，上述任一者任意地經1、2或3個取代基取代，且各個取代基獨立地選自由下列所組成的組群：羥基、鹵基、鹵烷基、胺基、烷胺基、二烷胺基、羧基、烷氧基、烷氧羰基、芳基、雜芳基、雜環基、環烷基、及環烯基，其中該芳基、雜芳基、雜環基、環烷基、及環烯基任意地經1、2或3個獨立選擇之R6a基團所取代；或-O-PG，其中PG是羥基保護基；R2a是(a)氫或羧醯胺基；或(b)烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、雜環基、芳基、雜芳基、(環烷基)烷基、(環烯基)烷基、(雜環基)烷基、芳烷基、雜芳烷基、烷羰基、烷氧羰基、(芳烷氧基)羰基、或(雜芳烷氧基)羰基，上述任一者任意地經1、2或3個取代基取代，且各個取代基獨立地選自由下列所組成的組群：羥基、烷基、鹵基、鹵烷基、胺 基、烷胺基、二烷胺基、羧基、烷氧基、烷氧羰基、芳基、雜芳基、雜環基、環烷基、及環烯基，其中該芳基、雜芳基、雜環基、環烷基、及環烯基任意地經1、2或3個獨立選擇之R6a基團所取代；R3a是氫、羥基、或鹵基；或烷氧基、烷胺基、或二烷胺基，上述任一者任意地經1、2或3個取代基取代，且各個取代基獨立地選自由下列所組成的組群：羥基、鹵基、鹵烷基、胺基、烷胺基、二烷胺基、羧基、烷氧基、烷氧羰基、芳基、雜芳基、雜環基、環烷基、及環烯基，其中該芳基、雜芳基、雜環基、環烷基、及環烯基任意地經1、2或3個獨立選擇之R6a基團所取代；R4a與R5a分別獨立地選自由下列所組成的組群：氫；環烷基；環烯基；雜環基；芳基；雜芳基；任意經1或2個取代基取代之烷基，且各個取代基獨立地選自由下列所組成的組群：羥基、鹵基、鹵烷基、氰基、硝基、胺基、烷胺基、二烷胺基、羧基、烷氧基、烷氧羰基、羧醯胺基、環烷基、環烯基、雜環基、芳基、及雜芳基；及胺保護基；其中該環烷基、環烯基、雜環基、芳基、及雜芳基任意地經1、2或3個獨立選擇之R6a基團所取代；各個R6a獨立地選自由下列所組成的組群：羥基、鹵基、烷基、鹵烷基、氰基、硝基、胺基、烷胺基、二烷胺基、羧基、烷氧基、及烷氧羰基；Y是C=O或CH2；Za是C=O或CHR8a； 其中R8a是氫、C1-6烷基、或任意經1、2或3個獨立選擇之R6a基團所取代的苯基。
  2. 如申請專利範圍第1項之化合物，或其藥學上可接受之鹽或溶劑化物，其中：R1a是氫、羥基、鹵基、氰基、羧基、或胺羰基；或烷基、烯基、炔基、烷氧基、烯氧基、或炔氧基，上述任一者任意地經1、2或3個取代基取代，且各個取代基獨立地選自由下列所組成的組群：羥基、鹵基、鹵烷基、胺基、烷胺基、二烷胺基、羧基、烷氧基、烷氧羰基、芳基、雜芳基、雜環基、環烷基、及環烯基，其中該芳基、雜芳基、雜環基、環烷基、及環烯基任意地經1、2或3個獨立選擇之R6a基團所取代；或-O-PG，其中PG是羥基保護基；R2a是(a)氫或羧醯胺基；或(b)烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、雜環基、芳基、雜芳基、(環烷基)烷基、(環烯基)烷基、(雜環基)烷基、芳烷基、雜芳烷基、烷羰基、烷氧羰基、(芳烷氧基)羰基、或(雜芳烷氧基)羰基，上述任一者任意地經1、2或3個取代基取代，且各個取代基獨立地選自由下列所組成的組群：羥基、烷基、鹵基、鹵烷基、胺基、烷胺基、二烷胺基、羧基、烷氧基、烷氧羰基、芳基、雜芳基、雜環基、環烷基、及環烯基，其中該芳基、雜芳基、雜環基、環烷基、及環烯基任意地經1、2或3個 獨立選擇之R6a基團所取代；R3a是氫、羥基、或鹵基；或烷氧基、烷胺基、或二烷胺基，上述任一者任意地經1、2或3個取代基取代，且各個取代基獨立地選自由下列所組成的組群：羥基、鹵基、鹵烷基、胺基、烷胺基、二烷胺基、羧基、烷氧基、烷氧羰基、芳基、雜芳基、雜環基、環烷基、及環烯基，其中該芳基、雜芳基、雜環基、環烷基、及環烯基任意地經1、2或3個獨立選擇之R6a基團所取代；R4a與R5a分別獨立地選自由下列所組成的組群：氫和任意經1或2個取代基取代之烷基，且各個取代基獨立地選自由下列所組成的組群：羥基、鹵基、鹵烷基、胺基、烷胺基、二烷胺基、羧基、烷氧基、烷氧羰基、及羧醯胺基；各個R6a獨立地選自由下列所組成的組群：羥基、烷基、鹵烷基、胺基、烷胺基、二烷胺基、羧基、烷氧基、及烷氧羰基；Y是C=O或CH2；Za是C=O或CHR8a；其中R8a是氫或C1-6烷基或任意經1、2或3個獨立選擇之R6a基團所取代的苯基。
  3. 如申請專利範圍第1項之化合物，其係如式I-A所示： 或其藥學上可接受之鹽或溶劑化物。
  4. 如申請專利範圍第1項之化合物，或其藥學上可接受之鹽或溶劑化物，其中：R1a是氫、OH、鹵基、氰基、羧基、或胺羰基；或烷基、烯基、炔基、烷氧基、烯氧基、或炔氧基，上述任一者任意地經1、2或3個取代基取代，且各個取代基獨立地選自由下列所組成的組群：羥基、鹵基、鹵烷基、胺基、烷胺基、二烷胺基、羧基、烷氧基、烷氧羰基、芳基、雜芳基、雜環基、環烷基、及環烯基，其中該芳基、雜芳基、雜環基、環烷基、及環烯基任意地經1、2或3個獨立選擇之R6a基團所取代；或-O-PG，其中PG是羥基保護基；R2a是(a)氫或羧醯胺基；或(b)烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、雜環基、芳基、雜芳基、(環烷基)烷基、(環烯基)烷基、(雜環基)烷基、芳烷基、雜芳烷基、烷羰基、烷氧羰基、(芳烷氧基)羰基、或(雜芳烷氧基)羰基，上述任一者任意地經1、2或3個取代基取代，且各個取代基獨立地選自由下列所組成的組群：羥基、烷基、鹵基、鹵烷基、胺 基、烷胺基、二烷胺基、羧基、烷氧基、烷氧羰基、芳基、雜芳基、雜環基、環烷基、及環烯基，其中該芳基、雜芳基、雜環基、環烷基、及環烯基任意地經1、2或3個獨立選擇之R6a基團所取代；R3a是氫、OH、或鹵基；或烷氧基、烷胺基、或二烷胺基，上述任一者任意地經1、2或3個取代基取代，且各個取代基獨立地選自由下列所組成的組群：羥基、鹵基、鹵烷基、胺基、烷胺基、二烷胺基、羧基、烷氧基、烷氧羰基、芳基、雜芳基、雜環基、環烷基、及環烯基，其中該芳基、雜芳基、雜環基、環烷基、及環烯基任意地經1、2或3個獨立選擇之R6a基團所取代；R4a與R5a分別獨立地選自由下列所組成的組群：氫和任意經1或2個取代基取代之烷基，且各個取代基獨立地選自由下列所組成的組群：羥基、鹵基、鹵烷基、胺基、烷胺基、二烷胺基、羧基、烷氧基、烷氧羰基、及羧醯胺基；各個R6a獨立地選自由下列所組成的組群：羥基、烷基、鹵烷基、胺基、烷胺基、二烷胺基、羧基、烷氧基、及烷氧羰基；且Y是C=O或CH2。
  5. 如申請專利範圍第1至4項中任一項之化合物，其係如式II-A所示： 或其藥學上可接受之鹽或溶劑化物。
  6. 如申請專利範圍第1至4項中任一項之化合物，其係如式III-A所示： 或其藥學上可接受之鹽或溶劑化物。
  7. 如申請專利範圍第1至4項中任一項之化合物，其係如式IV-A所示： 或其藥學上可接受之鹽或溶劑化物。
  8. 如申請專利範圍第1至4項中任一項之化合物，其係如式V’-A所示： 或其藥學上可接受之鹽或溶劑化物。
  9. 如申請專利範圍第1至4項中任一項之化合物，其係如式V-A所示： 或其藥學上可接受之鹽或溶劑化物。
  10. 如申請專利範圍第1至4項中任一項之化合物，其係如式VI-A所示： 或其藥學上可接受之鹽或溶劑化物。
  11. 如申請專利範圍第10項之化合物，其係如式VII-A所示： 或其藥學上可接受之鹽或溶劑化物。
  12. 如申請專利範圍第11項之化合物，其係如式VIII-A所示： 或其藥學上可接受之鹽或溶劑化物。
  13. 如申請專利範圍第1項之化合物，或其藥學上可接受之鹽或溶劑化物，其中R1a是氫、羥基、鹵基、氰基、羧基、或胺羰基；或烷基、烯基、炔基、烷氧基、烯氧基、或炔氧基，上述任一者任意地經1、2或3個取代基取代，且各個取代基獨立地選自由下列所組成的組群：羥基、鹵基、鹵烷基、胺基、烷胺基、二烷胺基、羧基、烷氧基、烷氧羰基、芳基、雜芳基、雜環基、環烷基、及環烯基，其中該芳基、雜芳基、雜環基、環烷基、及環烯基任意地經1、2或3個獨立選擇之R6a基團所取代。
  14. 如申請專利範圍第13項之化合物，或其藥學上可接受之鹽或溶劑化物，其中R1a是羥基或未經取代的C1-6烷氧基。
  15. 如申請專利範圍第1項之化合物，或其藥學上可接受之鹽或溶劑化物，其中R1a是-O-PG。
  16. 如申請專利範圍第15項之化合物，或其藥學上可接受之鹽或溶劑化物，其中PG係選自由下列所組成的組群：烷基、芳烷基、雜環基、(雜環基)烷基、醯基、矽烷基、及碳酸根，上述任一者係任意地經取代。
  17. 如申請專利範圍第16項之化合物，或其藥學上可接受之鹽或溶劑化物，其中PG係選自由下列所組成的組群：烷基、芳烷基、雜環基、(雜環基)烷基、苯甲醯基、(苯甲氧基)羰基、烷氧羰基、烷羰基、及矽烷基，上述任一者係任意地經取代。
  18. 如申請專利範圍第15至17項中任一項之化合物，或其藥學上可羧受之鹽或溶劑化物，其中PG係選自由下列所組成的組群：甲基、三級丁基、任意經取代的苯甲基、任意經取代的苯甲醯基、乙醯基、三甲矽烷基、三級丁基二甲基矽烷基、三級丁基二苯基矽烷基、及三異丙基矽烷基。
  19. 如申請專利範圍第1項之化合物，或其藥學上可接受之鹽或溶劑化物，其中R2a是氫或羧醯胺基。
  20. 如申請專利範圍第1項之化合物，或其藥學上可接受之鹽或溶劑化物，其中R2a是烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、雜環基、芳基、雜芳基、(環烷基)烷基、(環烯基)烷基、(雜環基)烷基、芳烷基、雜芳烷基、烷羰基、烷氧羰基、(芳烷氧基)羰基、或(雜芳烷氧 基)羰基，上述任一者任意地經1、2或3個取代基取代，且各個取代基獨立地選自由下列所組成的組群：羥基、烷基、鹵基、鹵烷基、胺基、烷胺基、二烷胺基、羧基、烷氧基、烷氧羰基、芳基、雜芳基、雜環基、環烷基、及環烯基，其中該芳基、雜芳基、雜環基、環烷基、及環烯基任意地經1、2或3個獨立選擇之R6a基團所取代。
  21. 如申請專利範圍第20項之化合物，或其藥學上可接受之鹽或溶劑化物，其中R2a是任意經1、2或3個取代基取代之C3-7(環烷基)(C1-4)烷基或C3-7(環烯基)(C1-4)烷基，且各個取代基獨立地選自由下列所組成的組群：羥基、C1-4烷基、鹵基、鹵(C1-4)烷基、胺基、C1-4烷胺基、二(C1-4)烷胺基、羧基、C1-4烷氧基、及C1-4烷氧羰基。
  22. 如申請專利範圍第21項之化合物，或其藥學上可接受之鹽或溶劑化物，其中R2a是任意經1、2或3個取代基取代之環丙基(C1-4)烷基、環丁基(C1-4)烷基、環戊基(C1-4)烷基、或環己基(C1-4)烷基，且各個取代基獨立地選自由下列所組成的組群：羥基、C1-4烷基、鹵基、鹵(C1-4)烷基、胺基、C1-4烷胺基、二(C1-4)烷胺基、羧基、C1-4烷氧基、及C1-4烷氧羰基。
  23. 如申請專利範圍第1項之化合物，或其藥學上可接受之鹽或溶劑化物，其中R2a是烷基、烯基、炔基，上述任一者任意地經1、2或3個取代基取代，且各個取代基獨立地選自由下列所組成的組群：羥基、鹵基、鹵烷基、羧 基、烷氧基、烷氧羰基、芳基、雜芳基、雜環基、及環烷基，其中該芳基、雜芳基、雜環基、及環烷基任意地經1、2或3個獨立選擇之R6a基團所取代。
  24. 如申請專利範圍第23項之化合物，其中R2a係選自由下列所組成的組群：-CH3、-CH2CH3、苯甲基、-CH2CH2-C6H5、-(CH2)4-C6H5、-CH2CH=CH-C6H5、-CH2CF3、-CH2CH2CF3、-CH2CH2CH2CF3、-CH2CHF2、-CH2C6H11、-CH2-C3H5、-CH2-四氫哌喃、-CH2CHC(CH3)2、及-CH2CH2C(=CH2)(CH3)。
  25. 如申請專利範圍第1項之化合物，或其藥學上可接受之鹽或溶劑化物，其中R3a是氫。
  26. 如申請專利範圍第1項之化合物，或其藥學上可接受之鹽或溶劑化物，其中R3a是羥基。
  27. 如申請專利範圍第1項之化合物，或其藥學上可接受之鹽或溶劑化物，其中R3a是未經取代的C1-6烷氧基、或經1、2或3個取代基取代之C1-6烷氧基，且各個取代基獨立地選自由下列所組成的組群：羥基、鹵基、鹵(C1-4)烷基、胺基、C1-4烷胺基、二(C1-4)烷胺基、羧基、C1-4烷氧基、及C1-4烷氧羰基。
  28. 如申請專利範圍第1項之化合物，或其藥學上可接受之鹽或溶劑化物，其中R4a與R5a分別獨立地選自由下列所組成的組群：氫；環烷基；環烯基；雜環基；芳基；雜芳基；及任意經1或2個取代基取代之烷基，且各個取代基獨立地選自由下列所組成的組群：羥基、鹵基、鹵烷 基、氰基、硝基、胺基、烷胺基、二烷胺基、羧基、烷氧基、烷氧羰基、羧醯胺基、環烷基、環烯基、雜環基、芳基、及雜芳基；其中該環烷基、環烯基、雜環基、芳基、及雜芳基任意地經1、2或3個獨立選擇之R6a基團所取代。
  29. 如申請專利範圍第28項之化合物，或其藥學上可接受之鹽或溶劑化物，其中R4a與R5a分別獨立地選自由下列所組成的組群：氫及任意經1或2個取代基取代之烷基，且各個取代基獨立地選自由下列所組成的組群：羥基、鹵基、鹵烷基、胺基、烷胺基、二烷胺基、羧基、烷氧基、烷氧羰基、及羧醯胺基。
  30. 如申請專利範圍第29項之化合物，或其藥學上可接受之鹽或溶劑化物，其中R4a與R5a均是氫。
  31. 如申請專利範圍第1項之化合物，或其藥學上可接受之鹽或溶劑化物，其中R4a是氫且R5a是任意經1或2個取代基取代之C1-6烷基，且各個取代基獨立地選自由下列所組成的組群：羥基、鹵基、鹵烷基、氰基、硝基、胺基、烷胺基、二烷胺基、羧基、烷氧基、烷氧羰基、羧醯胺基、環烷基、環烯基、雜環基、芳基、及雜芳基，其中該環烷基、環烯基、雜環基、芳基、及雜芳基任意地經1、2或3個獨立選擇之R6a基團所取代。
  32. 如申請專利範圍第1和31項中任一項之化合物，或其藥學上可接受之鹽或溶劑化物，其中R4a是氫且R5a是未經取代的C1-4烷基。
  33. 如申請專利範圍第1和31項中任一項之化合物，或其藥學上可接受之鹽或溶劑化物，其中R4a是氫且R5a是經鹵(C1-4)烷基、氰基、C3-6環烷基、或苯基取代之C1-4烷基，且該苯基任意地經1或2個選自由下列所組成的組群之基團所取代：羥基、鹵基、C1-4烷基、鹵(C1-4)烷基、氰基、硝基、胺基、C1-4烷胺基、二(C1-4)烷胺基、羧基、C1-4烷氧基、及C1-4烷氧羰基。
  34. 如申請專利範圍第1項之化合物，或其藥學上可接受之鹽或溶劑化物，其中R4a是氫且R5a係選自由下列所組成的組群：環烷基、環烯基、雜環基、芳基、及雜芳基，其中該環烷基、環烯基、雜環基、芳基、及雜芳基任意地經1、2或3個獨立選擇之R6a基團所取代。
  35. 如申請專利範圍第34項之化合物，或其藥學上可接受之鹽或溶劑化物，其中R4a是氫且R5a是未經取代的苯基或經1、2或3個獨立選擇之R6a基團所取代的苯基。
  36. 如申請專利範圍第1項之化合物，或其藥學上可接受之鹽或溶劑化物，其中R5a是氫且R4a是任意經1或2個取代基取代之C1-6烷基，且各個取代基獨立地選自由下列所組成的組群：羥基、鹵基、鹵烷基、氰基、硝基、胺基、烷胺基、二烷胺基、羧基、烷氧基、烷氧羰基、羧醯胺基、環烷基、環烯基、雜環基、芳基、及雜芳基，其中該環烷基、環烯基、雜環基、芳基、及雜芳基任意地經1、2或3個獨立選擇之R6a基團所取代。
  37. 如申請專利範圍第36項之化合物，或其藥學上可 接受之鹽或溶劑化物，其中R5a是氫且R4a是未經取代的C1-6烷基。
  38. 如申請專利範圍第36項之化合物，或其藥學上可接受之鹽或溶劑化物，其中R5a是氫且R4a是經鹵(C1-4烷基)、氰基、C3-6環烷基、或苯基取代之C1-4烷基，且該苯基任意地經1或2個選自由下列所組成的組群之基團所取代：羥基、鹵基、C1-4烷基、鹵(C1-4)烷基、氰基、硝基、胺基、C1-4烷胺基、二(C1-4)烷胺基、羧基、C1-4烷氧基、及C1-4烷氧羰基。
  39. 如申請專利範圍第1項之化合物，或其藥學上可接受之鹽或溶劑化物，其中R5a是氫且R4a係選自由下列所組成的組群：環烷基、環烯基、雜環基、芳基、及雜芳基，其中該環烷基、環烯基、雜環基、芳基、及雜芳基任意地經1、2或3個獨立選擇之R6a基團所取代。
  40. 如申請專利範圍第39項之化合物，或其藥學上可接受之鹽或溶劑化物，其中R5a是氫且R4a是未經取代的苯基或經1、2或3個獨立選擇之R6a基團所取代的苯基。
  41. 如申請專利範圍第1項之化合物，或其藥學上可接受之鹽或溶劑化物，其中R4a與R5a分別獨立地是任意地經1或2個取代基取代之C1-6烷基，且各個取代基獨立地選自由下列所組成的組群：羥基、鹵基、鹵烷基、氰基、硝基、胺基、烷胺基、二烷胺基、羧基、烷氧基、烷氧羰基、羧醯胺基、環烷基、環烯基、雜環基、芳基、及雜芳基，其中該環烷基、環烯基、雜環基、芳基、及雜芳基任 意地經1、2或3個獨立選擇之R6a基團所取代。
  42. 如申請專利範圍第1項之化合物，或其藥學上可接受之鹽或溶劑化物，其中R4a與R5a均獨立地是未經取代的C1-6烷基。
  43. 如申請專利範圍第1項之化合物，或其藥學上可接受之鹽或溶劑化物，其中R4a與R5a均獨立地選自由下列所組成的組群：環烷基、環烯基、雜環基、芳基、及雜芳基，其中該環烷基、環烯基、雜環基、芳基、及雜芳基任意地經1、2或3個獨立選擇之R6a基團所取代。
  44. 如申請專利範圍第1項之化合物，或其藥學上可接受之鹽或溶劑化物，其中R4a或R5a中之任一者是胺保護基且另一者是選自由下列所組成的組群：氫和任意經1或2個取代基取代之烷基，且各個取代基獨立地選自由下列所組成的組群：羥基、鹵基、鹵烷基、氰基、硝基、胺基、烷胺基、二烷胺基、羧基、烷氧基、烷氧羰基、羧醯胺基、環烷基、環烯基、雜環基、芳基、及雜芳基，其中該環烷基、環烯基、雜環基、芳基、及雜芳基任意地經1、2或3個獨立選擇之R6a基團所取代。
  45. 如申請專利範圍第1項之化合物，或其藥學上可接受之鹽或溶劑化物，其中該胺保護基是-CH2-O-(CH2)2-Si(CH3)3。
  46. 如申請專利範圍第1項之化合物，或其藥學上可接受之鹽或溶劑化物，其中Y是C=O。
  47. 如申請專利範圍第1項之化合物，或其藥學上可 接受之鹽或溶劑化物，其中Y是CH2。
  48. 如申請專利範圍第1項之化合物，或其藥學上可接受之鹽或溶劑化物，其中Y是C=O且R4a與R5a均是氫。
  49. 如申請專利範圍第1項之化合物，或其藥學上可接受之鹽或溶劑化物，其中Y是C=O，R4a是氫或C1-4烷基，且R5a是任意地經1、2或3個獨立選擇之R6a基團所取代的苯基、或任意經鹵(C1-4烷基)、氰基、C3-6環烷基、或苯基取代之C1-4烷基，其中該苯基任意地經1、2或3個基團取代，且各個基團獨立地選自由下列所組成的組群：羥基、鹵基、C1-4烷基、鹵(C1-4)烷基、氰基、硝基、胺基、C1-4烷胺基、二(C1-4)烷胺基、羧基、C1-4烷氧基、及C1-4烷氧羰基。
  50. 如申請專利範圍第1項之化合物，或其藥學上可接受之鹽或溶劑化物，其中Y是C=O，R5a是氫或C1-4烷基，且R4a是任意地經1、2或3個獨立選擇之R6a基團所取代的苯基、或任意經鹵(C1-4烷基)、氰基、C3-6環烷基、或苯基取代之C1-4烷基，其中該苯基任意地經1、2或3個基團取代，且各個基團獨立地選自由下列所組成的組群：羥基、鹵基、C1-4烷基、鹵(C1-4)烷基、氰基、硝基、胺基、C1-4烷胺基、二(C1-4)烷胺基、羧基、C1-4烷氧基、及C1-4烷氧羰基。
  51. 如申請專利範圍第1項之化合物，或其藥學上可接受之鹽或溶劑化物，其中： Y是C=O，R1a是羥基或未經取代的C1-6烷氧基；R2a是未經取代的C1-4烷基、或任意經1、2或3個取代基取代之環丙基(C1-4)烷基、環丁基(C1-4)烷基、環戊基(C1-4)烷基、或環己基(C1-4)烷基，且各個取代基獨立地選自由下列所組成的組群：羥基、C1-4烷基、鹵基、鹵(C1-4)烷基、氰基、硝基、胺基、C1-4烷胺基、二(C1-4)烷胺基、羧基、C1-4烷氧基、及C1-4烷氧羰基；R3a是氫或羥基；且R4a與R5a分別獨立地選自由下列所組成的組群：氫；任意經1、2或3個獨立選擇之R6a基團所取代的苯基；及任意經鹵(C1-4烷基)、氰基、C3-6環烷基、或苯基取代之C1-4烷基，其中該苯基任意地經1、2或3個獨立地選自由下列所組成的組群之基團取代：羥基、鹵基、C1-4烷基、鹵(C1-4)烷基、氰基、硝基、胺基、C1-4烷胺基、二(C1-4)烷胺基、羧基、C1-4烷氧基、及C1-4烷氧羰基。
  52. 如申請專利範圍第51項之化合物，或其藥學上可接受之鹽或溶劑化物，其中R4a與R5a均是氫。
  53. 如申請專利範圍第1項之化合物，或其藥學上可接受之鹽或溶劑化物，其中Y是CH2且R4a與R5a均是氫。
  54. 如申請專利範圍第1項之化合物，或其藥學上可接受之鹽或溶劑化物，其中：Y是CH2，R1a是羥基或未經取代的C1-6烷氧基； R2a是未經取代的C1-4烷基、或任意經1、2或3個取代基取代之環丙基(C1-4)烷基、環丁基(C1-4)烷基、環戊基(C1-4)烷基、或環己基(C1-4)烷基，且各個取代基獨立地選自由下列所組成的組群：羥基、C1-4烷基、鹵基、鹵(C1-4)烷基、氰基、硝基、胺基、C1-4烷胺基、二(C1-4)烷胺基、羧基、C1-4烷氧基、及C1-4烷氧羰基；R3a是氫或OH；且R4a與R5a分別獨立地選自由下列所組成的組群：氫；任意地經1、2或3個獨立選擇之R6a基團所取代的苯基；及任意經鹵(C1-4烷基)、氰基、C3-6環烷基、或苯基取代之C1-4烷基，其中該苯基任意地經1、2或3個獨立地選自由下列所組成的組群之基團取代：羥基、鹵基、C1-4烷基、鹵(C1-4)烷基、氰基、硝基、胺基、C1-4烷胺基、二(C1-4)烷胺基、羧基、C1-4烷氧基、及C1-4烷氧羰基。
  55. 如申請專利範圍第54項之化合物，或其藥學上可接受之鹽或溶劑化物，其中R4a與R5a均是氫。
  56. 如申請專利範圍第1項之化合物，或其藥學上可接受之鹽或溶劑化物，其中：Y是C=O，R1a是羥基或未經取代的C1-6烷氧基；R2a是經1、2或3個獨立地選自由下列所組成的組群之取代基所取代的C1-6烷基：鹵基、鹵(C1-4)烷基、苯基、及雜環基； 未經取代的C2-6烯基；或經1、2或3個獨立地選自由下列所組成的組群之取代基所取代的C2-6烯基：C1-4烷基、鹵基、鹵(C1-4)烷基、苯基、及雜環基；R3a是氫或羥基；且R4a與R5a分別獨立地選自由下列所組成的組群：氫；任意經1、2或3個獨立選擇之R6a基團所取代的苯基；及任意經鹵(C1-4烷基)、氰基、C3-6環烷基、或苯基取代之C1-4烷基，其中該苯基任意地經1、2或3個獨立地選自由下列所組成的組群之基團取代：羥基、鹵基、C1-4烷基、鹵(C1-4)烷基、氰基、硝基、胺基、C1-4烷胺基、二(C1-4)烷胺基、羧基、C1-4烷氧基、及C1-4烷氧羰基。
  57. 如申請專利範圍第1項之化合物，或其藥學上可接受之鹽或溶劑化物，其中：Y是CH2，R1a是羥基或未經取代的C1-6烷氧基；R2a是經1、2或3個獨立地選自由下列所組成的組群之取代基所取代的C1-6烷基：鹵基、鹵(C1-4)烷基、苯基、及雜環基；未經取代的C2-6烯基；或經1、2或3個獨立地選自由下列所組成的組群之取代基所取代的C2-6烯基：C1-4烷基、鹵基、鹵(C1-4)烷基、苯基、及雜環基； R3a是氫或羥基；且R4a與R5a分別獨立地選自由下列所組成的組群：氫；任意地經1、2或3個獨立選擇之R6a基團所取代的苯基；及任意經鹵(C1-4烷基)、氰基、C3-6環烷基、或苯基取代之C1-4烷基，其中該苯基任意地經1、2或3個獨立地選自由下列所組成的組群之基團取代：羥基、鹵基、C1-4烷基、鹵(C1-4)烷基、氰基、硝基、胺基、C1-4烷胺基、二(C1-4)烷胺基、羧基、C1-4烷氧基、及C1-4烷氧羰基。
  58. 如申請專利範圍第1項之化合物，或其藥學上可接受之鹽或溶劑化物，其中R2a是環丙基(C1-4)烷基。
  59. 如申請專利範圍第1項之化合物，或其藥學上可接受之鹽或溶劑化物，其中Za是CHR8a。
  60. 如申請專利範圍第1至4項中任一項之化合物，其中R2a是(環丙基)甲基，且R4a與R5a均是氫，該化合物係如式IX-A所示： 或其藥學上可接受之鹽或溶劑化物，其中R7是氫或任意經1或2個取代基取代之C1-6烷基，且各個取代基獨立地選自由下列所組成的組群：羥基、鹵基、鹵(C1-4)烷基、胺基、C1-4烷胺基、二(C1-4)烷胺基、羧基、C1-4烷氧基、及C1-4烷氧羰基。
  61. 如申請專利範圍第1項之化合物，其係選自由下列所組成的組群： ，或其藥學上可接受之鹽或溶劑化物。
  62. 如申請專利範圍第4項之化合物，其係選自由下列所組成的組群： ，或其藥學上可接受之鹽或溶劑化物。
  63. 如申請專利範圍第4項之化合物，其係選自由下列所組成的組群： ，或其藥學上可接受之鹽或溶劑化物。
  64. 如申請專利範圍第4項之化合物，其係選自由下列所組成的組群： ，或其藥學上可接受之鹽或溶劑化物。
  65. 一種藥學組成物，其包含治療有效量之一種如申請專利範圍第1至64項中任一項之化合物，或其藥學上可接受之鹽或溶劑化物，及一或多種藥學上可接受之載體。
  66. 如申請專利範圍第65項之藥學組成物，其中該組成物係用於治療或預防患者的對一或多種類鴉片受體之調控有反應的病症。
  67. 如申請專利範圍第66項之藥學組成物，其中該病症對該μ-類鴉片受體或κ-類鴉片受體的調控有反應，或對該μ-類鴉片受體與κ-類鴉片受體之組合的調控有反應。
  68. 如申請專利範圍第66或67項之藥學組成物，其中該病症對該κ-類鴉片受體的調控有反應。
  69. 如申請專利範圍第68項之藥學組成物，其中該病症是疼痛。
  70. 如申請專利範圍第65項之藥學組成物，其中該組 成物係用於治療或預防患者的疼痛、便祕、腹瀉、搔癢症、成癮症、酒精成癮戒斷症狀或藥物成癮戒斷症狀。
  71. 如申請專利範圍第70項之藥學組成物，其中該藥學組成物係用於治療疼痛。
  72. 如申請專利範圍第70或71項之藥學組成物，其中該疼痛是急性疼痛、慢性疼痛或手術疼痛。
  73. 如申請專利範圍第72項之藥學組成物，其中該疼痛是慢性疼痛。
  74. 如申請專利範圍第73項之藥學組成物，其中該慢性疼痛是神經性疼痛、術後疼痛、或炎性疼痛。
  75. 如申請專利範圍第65項之藥學組成物，其中該組成物係用於調控患者的一或多種類鴉片受體。
  76. 如申請專利範圍第75項之藥學組成物，其中該μ-類鴉片受體或κ-類鴉片受體被調控，或該μ-類鴉片受體與κ-類鴉片受體均被調控。
  77. 如申請專利範圍第1項之化合物，或其藥學上可接受之鹽或溶劑化物，係用於治療或預防患者的對一或多種類鴉片受體之調控有反應的病症。
  78. 如申請專利範圍第77項之化合物，其中該病症對該μ-類鴉片受體或κ-類鴉片受體的調控有反應，或對該μ-類鴉片受體與κ-類鴉片受體之組合的調控有反應。
  79. 如申請專利範圍第77或78項之化合物，其中該病症對該κ-類鴉片受體之調控有反應。
  80. 如申請專利範圍第79項之化合物，其中該病症是 疼痛。
  81. 如申請專利範圍第1項之化合物，或其藥學上可接受之鹽或溶劑化物，係用於治療或預防患者之疼痛、便祕、腹瀉、搔癢症、成癮症、酒精成癮戒斷症狀或藥物成癮戒斷症狀。
  82. 如申請專利範圍第81項之化合物，其中該用途係用於治療或預防疼痛。
  83. 如申請專利範圍第81或82項之化合物，其中該疼痛是急性疼痛、慢性疼痛或手術疼痛。
  84. 如申請專利範圍第83項之化合物，其中該慢性疼痛是神經性疼痛、術後疼痛、或炎性疼痛。
  85. 如申請專利範圍第1項之化合物，或其藥學上可接受之鹽或溶劑化物，係用於患者的一或多種類鴉片受體之調控。
  86. 如申請專利範圍第85項之化合物，其中該μ-類鴉片受體或κ-類鴉片受體被調控，或該μ-類鴉片受體與κ-類鴉片受體均被調控。
  87. 一種如申請專利範圍第1至64項中任一項之化合物或其藥學上可接受之鹽或溶劑化物之用途，其係用於製造供治療或預防對一或多種類鴉片受體之調控有反應的病症之藥劑。
  88. 如申請專利範圍第87項之用途，其中該病症對該μ-類鴉片受體或κ-類鴉片受體之調控有反應，或對該μ-類鴉片受體與κ-類鴉片受體之調控均有反應。
  89. 如申請專利範圍第87或88項之用途，其中該病症對該κ-類鴉片受體之調控有反應。
  90. 如申請專利範圍第89項之用途，其中該病症是疼痛。
  91. 一種如申請專利範圍第1至64項中任一項之化合物或其藥學上可接受之鹽或溶劑化物之用途，其係用於製造供治療或預防患者的疼痛、便祕、腹瀉、搔癢症、成癮症、酒精成癮戒斷症狀或藥物成癮戒斷症狀之藥劑。
  92. 如申請專利範圍第91項之用途，其中該用途係用於治療或預防疼痛。
  93. 如申請專利範圍第91或92項之用途，其中該疼痛是急性疼痛、慢性疼痛或手術疼痛。
  94. 如申請專利範圍第93項之用途，其中該慢性疼痛是神經性疼痛、術後疼痛、或炎性疼痛。
  95. 一種如申請專利範圍第1至64項中任一項之化合物或其藥學上可接受之鹽或溶劑化物之用途，其係用於製造供調控一或多種類鴉片受體的藥劑。
  96. 如申請專利範圍第95項之用途，其中該μ-類鴉片受體或κ-類鴉片受體被調控，或該μ-類鴉片受體與κ-類鴉片受體均被調控。
  97. 如申請專利範圍第1項之化合物，或其藥學上可接受之鹽或溶劑化物，其係用作為藥劑。
  98. 如申請專利範圍第1項之化合物，或其藥學上可接受之鹽或溶劑化物，其中該化合物經3H、11C或14C放射 性標記。
  99. 一種使用如申請專利範圍第98項之經放射性標記的化合物篩選候選化合物之與類鴉片受體結合的能力之方法，該方法包含a)把固定濃度之該經放射性標記的化合物引進該類鴉片受體以形成複合物；b)用候選化合物滴定該複合物；及c)測定該候選化合物與該類鴉片受體之結合。
  100. 一種製備藥學組成物之方法，該方法包含混合治療有效量的如申請專利範圍第1至64項中任一項之化合物，或其藥學上可接受之鹽或溶劑化物，及藥學上可接受之載體。
  101. 一種套件，其包含裝有有效量的如申請專利範圍第1至64項中任一項之化合物，或其藥學上可接受之鹽或溶劑化物的無菌容器，及治療用途之指示說明書。
  102. 一種製備如申請專利範圍第1至4項中任一項之化合物的方法，該化合物係如式I-A所示： ，該方法包含：在KCN的存在下，使式XI-A之化合物與(NH4)2CO3反應 (其中R1a至R3a係如申請專利範圍第1項中所定義)，以得到式I-A之化合物(其中R4a與R5a均是氫且Y是C=O)，且進一步任意地和還原劑反應以得到式I-A之化合物(其中Y是CH2)。
  103. 如申請專利範圍第102項之方法，其中R2a是任意經1、2或3個取代基取代之環丙基(C1-4)烷基、環丁基(C1-4)烷基、環戊基(C1-4)烷基、或環己基(C1-4)烷基，且各個取代基獨立地選自由下列所組成的組群：羥基、C1-4烷基、鹵基、鹵(C1-4)烷基、胺基、C1-4烷胺基、二(C1-4)烷胺基、羧基、C1-4烷氧基、及C1-4烷氧羰基。
  104. 如申請專利範圍第102至103項中任一項之方法，其中R1a是OH或C1-4烷氧基。
  105. 如申請專利範圍第102至103項中任一項之方法，其中R3a是H或OH。
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