TW201420111A - 對格拉默醋酸鹽（ｇｌａｔｉｒａｍｅｒ ａｃｅｔａｔｅ）之臨床反應具預測性之生物標記 - Google Patents
對格拉默醋酸鹽（ｇｌａｔｉｒａｍｅｒ ａｃｅｔａｔｅ）之臨床反應具預測性之生物標記 Download PDFInfo
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Abstract
本發明提供一種以包含格拉默醋酸鹽(glatiramer acetate)及醫藥上可接受的載劑之醫藥組合物治療罹患多發性硬化症或承受與多發性硬化症相符之單一臨床發作之人類個體之方法，其包括以下步驟：a)藉由評估人類個體內之選自由ERAP2、SIGLEC1、AAK1、KIAA1671、PLEKHA2、LOC730974、IFIT3、RWDD3、MYO6 SCARA3及IFI44L或其組合組成之群之生物標記之表現來決定該人類個體是否為格拉默醋酸鹽反應者；及b)只有當判定該人類個體為格拉默醋酸鹽反應者時才將該包含格拉默醋酸鹽及醫藥上可接受的載劑之醫藥組合物投與該人類個體。
Description
在整個本申請案中，各公開案係以括號中之數字標識引用。此等參考文獻之全部引文可見於實例後。此等公開案之揭示內容以其整體引用的方式併入本申請案中，以更充分描述本發明有關之當前技術。
多發性硬化症(MS)係一種中樞神經系統(CNS)之使人不斷衰弱的慢性自體免疫性疾病，其具有復發緩解型(RR)或進行性病程，可導致神經功能惡化及失能。在診斷初期時，RRMS係該疾病之最常見形式(1)，該形式之特徵在於不可預測之急性神經功能障礙發作(復發)，接著係可變化之恢復及臨床穩定期。絕大多數的RRMS患者最後發展出具有或不具有疊加復發之繼發進行性(SP)疾病。大約15%患者之神經功能從一開始就發展持續惡化；該形式稱為原發進行性(PP)MS。曾經歷單一臨床事件者(臨床單一症候群或「CIS」)及在隨後依據麥當勞準則(McDonald's criteria)之磁共振成像(MRI)掃描時顯示病灶蔓延之患者亦視為患有復發型MS(2)。
儘管全世界之流行率變異相當大，MS仍係青年人中慢性神經性失能之最常見病因(3、4)。Anderson等人估計，在1990年代，美國有約350,000例醫生診斷之MS患者(每100,000人口約140例)(5)。據估
計，全世界約有250萬個體受影響(6)。一般而言，全世界MS之流行率及發病率趨向於不斷增加，但此趨勢之原因尚未完全明瞭(5)。
當前的治療方法包括：i)症狀治療，ii)以腎上腺皮質類固醇治療急性復發及iii)旨在改變疾病進程之治療。當前批准的療法係以疾病之發炎性過程作為目標。其中大多數視其為免疫調節劑之作用，但其等作用機制尚未完全闡明。有些在接受習知療法治療失敗後之患者亦使用免疫抑制劑或細胞毒性劑。已批准數種藥劑，且在臨床上確認可有效治療RR-MS；其包括BETASERON®、AVONEX®及REBIF®，其等係細胞介素干擾素β(IFNB)之衍生物，其在MS中之作用機制通常歸結於其免疫調節作用，拮抗促炎反應及誘導抑制劑細胞(7)。用於治療MS之其他批准藥物包括米托蒽醌(Mitoxantrone)及那他珠單抗(Natalizumab)。
格拉默醋酸鹽
格拉默醋酸鹽(GA)係Copaxone®中之活性物質，Copaxone®係用於降低RRMS患者之復發頻率之市售產品。其在降低RR-MS之復發率及失能累積中之有效性可媲美其他市售免疫調節治療(8、9、10)。格拉默醋酸鹽係由含有四種天然胺基酸之合成多肽之醋酸鹽組成：L-榖胺酸、L-丙胺酸、L-酪胺酸及L-離胺酸。格拉默醋酸鹽之平均分子量係介於5,000與9,000道爾頓之間。在20mg之標準日劑量下，GA基本上具有良好耐受性；然而對該藥物則有不同反應變化。於各種臨床試驗中，GA降低RR-MS患者之復發率及失能之惡化。GA之治療作用係由各臨床中心之磁共振成像(MRI)之發現結果所支持(11)，然而仍然沒有可以有效預測GA治療反應性之生物標記。
GA之可能起始作用模式係與結合至MHC分子有關，並因此會與各種髓磷脂抗原競爭呈現給T細胞(12)。其作用模式之另一態樣係第2型T輔助細胞(Th2)之強力誘導，據推測，此類細胞可移動至大腦，並
於原位造成旁路抑制(13)。已顯示，MS之GA治療法導致針對GA及交叉反應性髓磷脂抗原之反應而誘發以Th2表現型為主之GA特異性T細胞(13、14)。此外，GA特異性浸潤細胞表現消炎性細胞介素(諸如IL-10)及轉形生長因子-β(TGF-β)之能力似乎連同大腦衍生之神經營養因子(BDNF)一起與GA在EAE中之治療活性具相關性(15、16、17)。
GA之臨床經驗包括已完成及進行中之臨床試驗及自上市後之經驗所獲得之資訊組成。臨床計劃包括在接受GA 20mg/日治療之RRMS個體中進行之三個雙盲、安慰劑對照研究(18、19、20)。與安慰劑相比，觀察到的復發次數顯著減少。於最大對照研究中，復發率自安慰劑下之1.98下降32%至GA 20mg下之1.34。GA 20mg亦已證明對RRMS相關MRI參數具有超越安慰劑之有利作用。已證明，在9個月治療中對Gd-增強病灶之平均累積數量具有顯著影響(在20mg組別中有11個病灶，相較而言，在安慰劑下有17個病灶)。
使用GA之臨床計劃亦包括在慢性-進行性MS個體中之一個雙盲研究(21)、在原發進行性患者中之一個雙盲安慰劑對照研究(22)、在CIS患者中之一個雙盲安慰劑對照研究(23)、及許多開放標籤及關懷用法研究，大部分用在RRMS中。GA之臨床使用已經有廣泛評論及公開在現有文獻中(24、25、26、27)。
然而，並非所有接受治療的患者均對GA產生相同程度之反應。隨著MS之治療選項增加，能夠決定誰將對療法(明確言之對GA)產生有利反應之重要性已變得日益重要。
本發明提供一種以包含格拉默醋酸鹽(glatiramer acetate)及醫藥上可接受的載劑之醫藥組合物治療罹患多發性硬化症或承受與多發性硬化症相符之單一臨床發作之人類個體之方法，其包括以下步驟：a)藉由評估人類個體內之選自由ERAP2、SIGLEC1、AAK1、
KIAA1671、PLEKHA2、LOC730974、IFIT3、RWDD3、MYO6 SCARA3及IFI44L或其組合組成之群之生物標記之表現來決定該人類個體是否為格拉默醋酸鹽反應者；及b)只有當判定該人類個體為格拉默醋酸鹽反應者時才將該包含格拉默醋酸鹽及醫藥上可接受的載劑之醫藥組合物投與該人類個體。
本發明亦提供一種預測格拉默醋酸鹽療法在罹患多發性硬化症或承受與多發性硬化症相符之單一臨床發作之人類個體中之臨床反應性之方法，該方法包括評估該人類個體內之選自由ERAP2、SIGLEC1、AAK1、KIAA1671、PLEKHA2、LOC730974、IFIT3、RWDD3、MYO6 SCARA3及IFI44L或其組合組成之群之生物標記之表現，以便由此預測對格拉默醋酸鹽之臨床反應性。
本發明亦提供一種治療罹患多發性硬化症或承受與多發性硬化症相符之單一臨床發作之人類個體之方法，其包括以下步驟：a)向該人類個體投與治療量之包含格拉默醋酸鹽及醫藥上可接受的載劑之醫藥組合物；b)藉由評估該人類個體內之選自由ERAP2、SIGLEC1、AAK1、KIAA1671、PLEKHA2、LOC730974、IFIT3、RWDD3、MYO6 SCARA3及IFI44L或其組合組成之群之生物標記之表現來決定該人類個體是否為格拉默醋酸鹽反應者；及c)若判定該人類個體為格拉默醋酸鹽反應者，則繼續投與該醫藥組合物，或若判定該人類個體並非格拉默醋酸鹽反應者，則修改該醫藥組合物對該人類個體之投與。
圖1A：驗證使用診斷標準將患者群體指定為反應者或非反應者之研究之導入期圖解。
圖1B：驗證使用診斷標準將患者群體指定為反應者或非反應者
之研究之追蹤期圖解。
圖2：使用觀察標準判定反應者及非反應者群體之圖解。
圖3：判定GA反應者及非反應者群體中之差異表現基因之研究之圖解。
圖4：反應者及非反應者群體及健康對照之PBMC中之ERAP2表現。
圖5A：顯示GA反應者中ERAP2之表現下降之PCR驗證法。
圖5B：顯示GA反應者中ERAP1之表現無變化之PCR驗證法。
圖6：反應者及非反應者群體及健康對照中ERAP2表現之外顯子程度分析。
本發明提供一種以包含格拉默醋酸鹽(glatiramer acetate)及醫藥上可接受的載劑之醫藥組合物治療罹患多發性硬化症或承受與多發性硬化症相符之單一臨床發作之人類個體之方法，其包括以下步驟：a)藉由評估人類個體內之選自由ERAP2、SIGLEC1、AAK1、KIAA1671、PLEKHA2、LOC730974、IFIT3、RWDD3、MYO6 SCARA3及IFI44L或其組合組成之群之生物標記之表現來決定該人類個體是否為格拉默醋酸鹽反應者；及b)只有當判定該人類個體為格拉默醋酸鹽反應者時才將該包含格拉默醋酸鹽及醫藥上可接受的載劑之醫藥組合物投與該人類個體。
本發明亦提供一種預測格拉默醋酸鹽療法在罹患多發性硬化症或承受與多發性硬化症相符之單一臨床發作之人類個體中之臨床反應性之方法，該方法包括評估該人類個體內之選自由ERAP2、SIGLEC1、AAK1、KIAA1671、PLEKHA2、LOC730974、IFIT3、RWDD3、MYO6 SCARA3及IFI44L或其組合組成之群之生物標記之表現，以便由此預測對格拉默醋酸鹽之臨床反應性。
本發明亦提供一種治療罹患多發性硬化症或承受與多發性硬化症相符之單一臨床發作之人類個體之方法，其包括以下步驟：a)向該人類個體投與治療量之包含格拉默醋酸鹽及醫藥上可接受的載劑之醫藥組合物；b)藉由評估該人類個體內之選自由ERAP2、SIGLEC1、AAK1、KIAA1671、PLEKHA2、LOC730974、IFIT3、RWDD3、MYO6 SCARA3及IFI44L或其組合組成之群之生物標記之表現來決定該人類個體是否為格拉默醋酸鹽反應者；及c)若判定該人類個體為格拉默醋酸鹽反應者，則繼續投與該醫藥組合物，或若判定該人類個體並非格拉默醋酸鹽反應者，則修改該醫藥組合物對該人類個體之投與。
在該等方法之某些實施例中，該包含格拉默醋酸鹽及醫藥上可接受的載劑之醫藥組合物之投藥方式包括在七天時間期內，對人類個體經皮下注射該醫藥組合物三次，且每次皮下注射之間間隔至少一天。
在該等方法之某些實施例中，該醫藥組合物係包含40mg格拉默醋酸鹽之1.0ml水溶液之單位劑量。
在該等方法之某些實施例中，該醫藥組合物係包含20mg格拉默醋酸鹽之1.0ml水溶液之單位劑量。
在該等方法之某些實施例中，該醫藥組合物係包含20mg格拉默醋酸鹽之0.5ml水溶液之單位劑量。
在該等方法之某些實施例中，該人類個體係未曾接受過藥物治療之患者。
在該等方法之某些實施例中，該人類個體過去曾接受投與格拉默醋酸鹽。
在該等方法之某些實施例中，該人類個體過去曾接受投與格拉
默醋酸鹽以外之多發性硬化症藥物。
在該等方法之某些實施例中，該患有與多發性硬化症相符之單一臨床發作之人類個體係具有至少兩個暗示多發性硬化症之MRI病灶之患者。
在該等方法之某些實施例中，該患有與多發性硬化症相符之單一臨床發作之人類個體係具有至少兩個可藉由MRI掃描檢測到且暗示多發性硬化症之大腦病灶之患者。
在該等方法之某些實施例中，該患有與多發性硬化症相符之單一臨床發作之人類個體係曾經歷過第一次臨床發作事件且具有與多發性硬化症相符之MRI特徵之患者。
在該等方法之某些實施例中，該醫藥組合物係在預填裝注射器中，以供該人類個體自行投藥。
在該等方法之某些實施例中，該方法包括評估該等生物標記中之1者、2者、3者、4者、5者、6者、7者、8者、9者、10者或11者之表現。
在該等方法之某些實施例中，該生物標記係ERAP2。
在該等方法之某些實施例中，該方法進一步包括評估選自由SIGLEC1、AAK1、KIAA1671、PLEKHA2、LOC730974、IFIT3、RWDD3、MYO6 SCARA3及IFI44L或其組合組成之群之生物標記之表現。
在該等方法之某些實施例中，該方法包括評估該等生物標記中之1者、2者、3者、4者、5者、6者、7者、8者、9者或10者之表現。
在該等方法之某些實施例中，該生物標記表現之評估法包括該等個體基因表現之標準化。
在該等方法之某些實施例中，該生物標記表現之評估法包括比較該人類個體中相對於參考值之表現程度。
在該等方法之某些實施例中，該參考值係基於該生物標記在非格拉默醋酸鹽反應者群體中之表現程度。
在該等方法之某些實施例中，該參考值係基於該生物標記在健康對照群中之表現程度。
在該等方法之某些實施例中，若ERAP2、AAK1、KIAA1671、PLEKHA2、LOC730974、RWDD3、MYO6或SCARA3之表現程度低於參考值；或SIGLEC1、IFIT3或IFI44L之表現程度高於參考值，則判定該人類個體為反應者。
在該等方法之某些實施例中，若ERAP2之表現程度低於參考值，則判定該人類個體為反應者。
在該等方法之某些實施例中，若AAK1之表現程度低於參考值，則判定該人類個體為反應者。
在該等方法之某些實施例中，若KIAA1671之表現程度低於參考值，則判定該人類個體為反應者。
在該等方法之某些實施例中，若PLEKHA2之表現程度低於參考值，則判定該人類個體為反應者。
在該等方法之某些實施例中，若LOC730974之表現程度低於參考值，則判定該人類個體為反應者。
在該等方法之某些實施例中，若RWDD3之表現程度低於參考值，則判定該人類個體為反應者。
在該等方法之某些實施例中，若MYO6之表現程度低於參考值，則判定該人類個體為反應者。
在該等方法之某些實施例中，若SCARA3之表現程度低於參考值，則判定該人類個體為反應者。
在該等方法之某些實施例中，若SIGLEC1之表現程度高於參考值，則判定該人類個體為反應者。
在該等方法之某些實施例中，若IFIT3之表現程度高於參考值，則判定該人類個體為反應者。
在該等方法之某些實施例中，若IFI44L之表現程度高於參考值，則判定該人類個體為反應者。
在該等方法之某些實施例中，該生物標記之表現係在該個體之血液中評估。
在該等方法之某些實施例中，該生物標記之表現係在該個體之PBMC中評估。
在該等方法之某些實施例中，該生物標記之表現係在治療前評估。
在該等方法之某些實施例中，該生物標記之表現係在使用格拉默醋酸鹽開始治療後評估。
在該等方法之某些實施例中，該生物標記之表現係在使用格拉默醋酸鹽開始治療後3個月評估。
在該等方法之某些實施例中，該生物標記之表現係在使用格拉默醋酸鹽開始治療後12個月評估。
在該等方法之某些實施例中，該生物標記之表現係在使用格拉默醋酸鹽開始治療後24個月評估。
在該等方法之某些實施例中，若判定該人類個體為格拉默醋酸鹽反應者，則此後便向該人類個體投與該包含格拉默醋酸鹽及醫藥上可接受的載劑之醫藥組合物作為單一療法。
在該等方法之某些實施例中，若判定該人類個體為格拉默醋酸鹽反應者，則此後向該人類個體投與該包含格拉默醋酸鹽及醫藥上可接受的載劑之醫藥組合物連同另一種多發性硬化症藥物之組合。
在該等方法之某些實施例中，若判定該人類個體為非格拉默醋酸鹽反應者，則此後向該人類個體投與非格拉默醋酸鹽之多發性硬化
症藥物。
應瞭解，所述實施例之所有組合亦在本發明範圍內。
定義
多發性硬化症之形式：MS有五種不同疾病階段及/或類型：1)良性多發性硬化症；2)復發緩解型多發性硬化症(RRMS)；3)繼發進行性多發性硬化症(SPMS)；4)進行性復發型多發性硬化症(PRMS)；及5)原發進行性多發性硬化症(PPMS)。
良性多發性硬化症係追溯診斷，其特徵在於惡化1至2次後完全恢復，無持續性失能且在首次發作後持續10至15年無疾病進展。然而，良性多發性硬化症可進展為其他形式之多發性硬化症。
罹患RRMS之患者經歷偶發性惡化或復發，及緩解期。RRMS病患之MRI可能看到或看不到軸突損失之病灶及證據。
SPMS可自RRMS演變而成。罹患SPMS之患者具有復發、在緩解期間恢復程度不斷減小、較RRMS患者具有較低緩解頻率及較明顯神經功能缺損。在SPMS患者之MRI上可見到腦室擴大，其係胼胝體、中線中心及脊髓萎縮之標記。
PPMS之特徵在於不斷增加之神經功能缺損穩定進展而無明顯發作或緩解。大腦病灶、瀰漫性脊髓損傷及軸突損失之證據出現在PPMS患者之MRI上。PPMS具有急性惡化期，同時隨著神經功能缺損不斷增加而向前進展且無緩解。可在罹患PPMS之患者之MRI上看到病灶(28)。
臨床單離症候群(CIS)係可與MS相容之單一單症狀性發作，諸如視神經炎、腦幹症狀及部分脊髓炎。經歷第二次臨床發作之CIS患者
基本上視為患有臨床確診多發性硬化症(CDMS)。超過80%之具有CIS及MRI病灶之患者繼續發展為MS，而約20%具有自限性過程(29、30)。經歷與MS相符之單一臨床發作之患者在發展為臨床確診多發性硬化症之前可能具有至少一個與多發性硬化症相符之病灶。
多發性硬化症可與以下病症一起存在：視神經炎、視力模糊、複視、非自主快速眼睛運動、失明、平衡喪失、震顫、共濟失調、眩暈、肢體笨拙、不協調、一或多個肢體無力、肌肉張力轉變、肌僵硬、痙攣、麻刺痛、感覺異常、灼燒感、肌肉痛、顏面疼痛、三叉神經痛、刺痛、灼刺痛、說話減慢、口齒不清、說話節奏改變、咽下困難、疲勞、膀胱問題(包括急尿、頻尿、排空不完全及失禁)、腸問題(包括便秘及腸失控)、陽痿、性喚起減弱、感覺損失、熱敏感、短時記憶喪失、集中力喪失或判斷或推理喪失。
多發性硬化症之復發形式：術語復發型MS包括：1)RRMS患者；2)患有SPMS及重疊復發之患者；及3)依據麥當勞準則之後續MRI掃瞄上顯示病灶蔓延之CIS患者。
如本文中所使用，多發性硬化之復發形式包括：復發-緩解型多發性硬化症(RRMS)，其特徵在於不可預測之急性神經功能障礙發作(復發)，接著係可能變化之恢復及臨床穩定期；續發進行性MS(SPMS)，其中患有RRMS之患者發展為持續惡化，存在或不存在重疊復發；及原發進行性-復發型多發性硬化症(PPRMS)或進行性-復發型多發性硬化症(PRMS)，此係非常見形式，其中由良性發展為進行性惡化之患者後來亦會發展為復發。
卡特基(Kurtzke)延伸失能狀態量表(EDSS)：
卡特基延伸失能狀態量表(EDSS)係一種量化多發性硬化症中失能之方法。EDSS取代了過去將MS患者歸類為較低等級之失能狀態量表。EDSS在八個功能系統(FS)中量化失能，及讓神經病學家針對此等失能分別指定功能系統分數(FSS)。該等功能系統係：錐體、小腦、腦幹、感覺系統、腸及膀胱、視覺及大腦(根據www.mult-sclerosis.org/expandeddisabilitystatusscale)。
臨床復發：
臨床復發，於本文中亦可用作「復發」、「確認復發」或「臨床確診復發」，定義為出現一或多次新的神經異常或過去觀察到之神經異常再度出現一或多次。
此臨床狀態之變化必須持續至少48小時且在此之前應才經歷至少30天之相對穩定或改善之神經狀態。此標準與「復發評估」章節中所詳述之「症狀持續至少24小時」(31)之惡化臨床定義不同。
僅當個體症狀伴隨觀察到客觀神經變化時，才將該事件計為復發，該等客觀神經變化與以下相符：a)EDSS分數增加至少1.00或七種FS中之兩者或更多者之分數提高一個等級(32)；或b)FS中之一者之分數與前一次評估相比相差兩個等級。
個體不一定經歷任何急性代謝變化，諸如發燒或其他醫學異常。腸/膀胱功能或認知功能發生變化不一定完全係造成EDSS或FS分數變化之原因。
如本文中所使用，「治療前」係指診斷為患有MS或CIS後及在開始以包含GA之組合物進行治療前之任何時間點。
如本文中所使用，「多發性硬化症藥物」係用於治療臨床確診MS、CIS、任何形式之神經退化或髓鞘脫失疾病，或上述任何疾病之症狀之藥物或藥劑。「多發性硬化症藥物」可包括(但不限於)抗體、
免疫抑制劑、消炎劑、免疫調節劑、細胞介素、細胞毒性劑及類固醇，且可包括用於治療臨床確診MS、CIS或任何形式之神經退化或髓鞘脫失疾病之批准藥物、臨床試驗藥物或替代性治療。「多發性硬化症藥物」包括(但不限於)干擾素及其衍生物(包括BETASERON®、AVONEX®及REBIF®)、米托蒽醌(Mitoxantrone)及那他珠單抗(Natalizumab)。用於治療其他自體免疫疾病，但用於MS或CIS患者中以治療MS或CIS之經批准或試驗中藥劑亦定義為多發性硬化症藥物。
如本文中所使用，「未曾接受過藥物治療之患者」係未曾接受過以上段落中所定義之任何多發性硬化症藥物治療之個體。
如本文中所使用，「於個體之血液中」係由PBMC、淋巴細胞、單核細胞、巨噬細胞、嗜鹼細胞、樹突細胞或其他來自個體血液之細胞代表。
如本文中所使用，「3個月」係指開始將醫藥組合物投與個體後三個月之時間點。「12個月」係指開始將醫藥組合物投與個體後十二個月之時間點。「24個月」係指開始將醫藥組合物投與個體後二十四個月之時間點。
如本文中所使用，「參考值」係代表特定群體在所指定義健康狀態下之數值或數值範圍特徵。
可參考以下實驗細節更理解本發明，但熟習此項技術者咸瞭解：所詳述具體實驗僅為說明本發明，本發明係如實驗細節後之申請專利範圍中更充分描述。
實驗細節
實例1
將患者判定為反應者及非GA反應者作為未來活動之指標。
在導入期期間，在基線、3個月、6個月及12個月時評估患者，並基於以下三個標準評定正分或負分：復發、疾病進展及MRI評估
(圖1a)。在追蹤期期間，在12個月、18個月、24個月、30個月及36個月時評估患者，並基於以下兩個標準評定正分或負分：復發及疾病進展(圖1b)。表1顯示在導入期分類期間具有一個、兩個或三個正變量之患者之追蹤期進展之勝算比、可信限值及顯著性(33)。
實例2
判定患者為GA反應者及非反應者。
類似上文實例1，以格拉默醋酸鹽治療患者，並在基線、在以格拉默醋酸鹽開始治療後3個月、12個月及24個月時進行評估，並基於以下三個標準評定正分或負分：復發、疾病進展及MRI評估(圖2)。將至少兩個變量得分為正值之患者歸為非反應者，而將彼等所有三個變量得分均為負值之患者歸為反應者。
實例3
判定為反應者相對於非反應者之患者之間之差異表現基因之判別。
方法
個體及細胞：以GA治療復發緩解型多發性硬化症患者。在四個時間點(包括基線)(基線、第3個月、第12個月及第24個月)時取患者之全血。冷凍保存周邊血液單核細胞(PBMC)，並分離出RNA，用於分析基因表現(圖3)。
基因表現分析法
使用Affymetrix Human Exon 1.0 ST表現陣列分析基因表現。藉由整合的三步驟方法進行預處理：背景校正、標準化(iterPLER)及總整理(Sketch-Quantile)，其係在Affymetrix表現控制臺(Affymetrix Expression Console)中進行。用來自limma R套裝軟體之消除批次效應功能(removeBatchEffect function)進行批次效應標準化。
根據經驗貝氏(empirical Bayes)改良法之變量估計之線性模型分析，在基線時挑選反應者與非反應者之間之差異表現基因(DEG)。調整P-值以控制錯誤發現率(FDR)。
結果
在基線時判別出277個基因有差異表現(p<0.01)。
表3：反應者(R)及非反應者(NR)群體中之差異表現基因之表現程度(log)
在基線時，相對於非GA反應者，GA反應者之ERAP2、AAK1、KIAA1671、PLEKHA2、LOC730974、RWDD3、MYO6及SCARA3表現程度下降，而SIGLEC1、IFIT3及IFI44L之表現程度上升。
進一步的研究聚焦在與非反應者及健康對照相比時，反應者群體中ERAP2在基線時及在開始投與GA後之幾個時間點時之表現。
反應者中ERAP2之表現程度低於非反應者，且在整個治療過程中沒有顯著變化(圖4)。
進行PCR分析，以驗證與非反應者及健康對照相比時，反應者群體中ERAP2之表現。與非反應者群體中之表現相比，所有測試時間點之ERAP2表現均顯著下降。反之，該等兩個群體之間，任何時間點之ERAP1表現並無顯著差異R(n=4)/NR(n=7)/HC(n=11)(圖5)。
外顯子程度分析顯示，與非GA反應者及健康對照相比，GA反應者中ERAP2之所有外顯子之表現均下降(圖6)。
討論
本研究判別RRMS患者中與對GA之反應有關之差異表現基因之生物標記。就本研究而言，在基線時、在投與格拉默醋酸鹽後3個月、12個月及24個月時取得PBMC。研究結果證實，此處判別之差異
表現基因可用作GA反應之生物標記。該GA反應者及非反應者之轉錄體分析研究判別許多可能反應生物標記；其包括ERAP2。
ERAP2係一種參與修剪用於HLA I分子所呈現抗原之肽之ER胺基肽酶。ERAP2表現在基線時下降(表2)，相對於非反應者及健康對照仍維持下降(圖5)，且未藉由格拉默醋酸鹽治療得到改進(圖4)。因此，ERAP2可用在投與GA之前及之後作為預測GA反應之生物標記。
相對於非GA反應者，GA反應者在基線時之ERAP2、AAK1、KIAA1671、PLEKHA2、LOC730974、RWDD3、MYO6及SCARA3之表現程度有下降及SIGLEC1、IFIT3及IFI44L之程度有上升之研究結果很重要，因為個體無需開始治療便可判定反應者或非反應者身份。
實例4
判定MS患者為GA反應者或非GA反應者
方法
評估罹患多發性硬化症或承受與多發性硬化症相符之單一臨床發作之個體，以決定該個體是否為GA反應者或非GA反應者。評估該個體之本文所述差異表現基因中之一者或多者之表現程度，並與參考值比較。
結果
相對於非GA反應者，GA反應者中之ERAP2、AAK1、KIAA1671、PLEKHA2、LOC730974、RWDD3、MYO6或SCARA3之表現程度下降。相對於非GA反應者，GA反應者中之SIGLEC1、IFIT3或IFI44L之表現程度上升。
判定為GA反應者之個體此後即接受包含格拉默醋酸鹽作為活性成份之醫藥組合物治療，並從該治療中受益。判定為非GA反應者之個體此後則接受除格拉默醋酸鹽以外之多發性硬化症藥物治療。
參考文獻：
1. Noseworthy JH, Lucchinetti C, Rodriguez M, Weinshenker BG. Multiple sclerosis. N Engl J Med 2000; 343:938-52。
2. Guideline on clinical investigation of medicinal products for the treatment of multiple sclerosis EMEA, London 16 September 2006。
3. Bjartmar C, Fox RJ. Pathological mechanisms and disease progression of multiple sclerosis: therapeutic implications. Drugs of Today 2002; 38:17-29。
4. Fleming JO. Diagnosis and management of multiple sclerosis. 1st ed. New York: Professional communications, Inc., 2002。
5. Anderson DW, Ellenberg JH, Leventhal CM等人 Revised estimate of the prevalence of multiple sclerosis in the United States. Ann Neurol 1992; 31:333-36。
6. Compston A, Lassmann H, McDonald I. The story of multiple sclerosis. In: Compston A, Confavreux C, Lassman H, Mcdonald I, Miller D, Noseworthy JH, Smith K, Wekerle H, editors. McAlpine's Multiple Sclerosis. London: Churchill Livingstone; 2006. p. 3-68。
7. Revel M., Pharmacol. Ther., 100(1):49-62 (2003)。
8. Martinelli BF, Rovaris M, Johnson KP, Miller A, Wolinsky JS, Ladkani D, Shifroni G, Comi G, Filippi M. Effects of glatiramer acetate on relapse rate and accumulated disability in multiple sclerosis: meta-analysis of three double-blind, randomized, placebo-controlled clinical trials. Mult Scler. 2003 Aug; 9(4):349-55。
9. Mikol DD, Barkhof F, Chang P, Coyle PK, Jeffery DR, Schwid
SR, Stubinski B, Uitdehaag BM; REGARD study group. Lancet Neurol. 2008 Oct;7(10):903-14. Epub 2008 Sep 11。
10. BECOME TRIAL, Presented at the 23rd Congress of the European Committee for Treatment and Research in Multiple Sclerosis (ECTRIMS) in Prague, Czech Republic。
11. Comi G, Filippi M and Wolinsky JS. European /Canadian multi-center, double-blind randomized, placebo controlled study of the effects of glatiramer acetate on magnetic resonance imaging-measured disease activity and burden in patients with relapsing-remitting multiple sclerosis. Ann Neurol 2001; (49):290-297。
12. Fridkis HM, Aharoni R, Teitelbaum D, Arnon R, Sela M, Strominger JL. Binding of random copolymers of three amino acids to class II MHC molecules. Int. Immunol. 1999 May;11(5):635-41。
13. Dhib-Jalbut SS, Zhan M, Johnson KP, Martin R. Glatiramer acetate reactive blood mononuclear cells respond to myelin antigens with a Th-2 biased phenotype. J Neuroimmunology 2003; 140 :163-171。
14. Chen M, Gran B, Costello K, Johnson KP, Martin R, Dhib-Jalbut S. Glatiramer acetate induces a Th-2 biased response and cross-reactivity with myelin basic protein in patients with MS. Multiple Sclerosis 2001; 7:209-219。
15. Weber MS, Prod'homme T, Youssef S, Dunn SE, Rundle CD, Lee L, Patarroyo JC, Stüve O, Sobel RA, Steinman L, Zamvil SS. Type II monocytes modulate T cell-mediated central
nervous system autoimmune disease. Nat Med (2007) 13:935-943。
16. Aharoni R, Kayhan B, Eilam R, Sela M, and Arnon R. Glatiramer acetate-specific T cells in the brain express T helper 2/3 cytokines and brain-derived neurotrophic factor in situ. PNAS Aug 2003;100(24):14157-62。
17. Sarchielli P, Zaffaroni M, Floridi A, Greco L, Candeliere A, Mattioni A, Tenaglia S, Di Filippo M, Calabresi P. Production of brain-derived neurotrophic factor by mononuclear cells of patients with multiple sclerosis treated with glatiramer acetate, interferon-beta 1a, and high doses of immunoglobulins. Mult Scler 2007 Apr;13(3):313-31. Epub 2007 Jan 29。
18. Bornstein, MB, Miller, A, Slagle, S,等人A pilot trial of Cop 1 in exacerbating remitting multiple sclerosis. New Eng J Med 1987; 317: 408-14。
19. Comi, G, Fillippi, M, Wolinsky, JS,等人European/Canadian multicenter, double-blind, randomized, placebo-controlled study of the effects of glatiramer acetate on magnetic resonance imagine-measured disease activity and burden in patients with relapsing multiple sclerosis. Ann Neurol 2001; 49: 290-7。
20. Johnson, KP, Brooks, BR, Cohen, JA,等人Extended use of glatiramer acetate (Copaxone) is well tolerated and maintains its clinical effect on multiple sclerosis relapse rate and degree of disability. Neurology 1998; 50:701-8。
21. Bornstein, MB, Miller, A, Slagle, S,等人A placebo-controlled, double-blind, randomized, two-center, pilot trial of Cop-1 in
chronic progressive multiple sclerosis. Neurology 1991; 41: 533-39。
22. Wolinsky, JS, Narayana, PA, O'Conner, P,等人Glatiramer acetate in primary progressive multiple sclerosis: Results of a multinational, multicenter, double-blind, placebo-controlled trial. Ann Neurol 2007; 61:14-24。
23. Comi G, Filippi M, Treatment with glatiramer acetate delays conversion to clinically definite multiple sclerosis (CDMS) in patients with clinically isolated syndromes (CIS). Neurology 2008; 71 (2): 153。
24. Tselis, A, Khan, O, Lisak, RP, Glatiramer acetate in the treatment of multiple sclerosis. Neuropsychiatric Dis Treat 2007;3(2):259-67。
25. Wolinsky, JS, The use of glatiramer acetate in the treatment of multiple sclerosis. Adv Neurol 2006; 273-92。
26. Comi G, Cohen JA, Filippi M, Results from a phase III, one-year, randomized, double-blind, parallel-group, dose-comparison study with glatiramer acetate in relapsing-remitting multiple sclerosis. Mult Scler 2008; 14(suppl 1):S299。
27. Comi G, Filippi M. Presented at: 60th Annual Meeting of the American Academy of Neurology: April 12-19; Chicago, IL. Abstract LBS.003。
28. Johnson D, Hafler DA, Fallis RJ, Lees MB, Brady RO, Quarles RH, Weiner HL.,「Cell-mediated immunity to myelin-associated glycoprotein, proteolipid protein, and myelin basic protein in multiple sclerosis.」, J Neuroimmunol. 1986 Nov;13
(1):99-108。
29. Brex PA等人，「A longitudinal study of abnormalities on MRI and disability from multiple sclerosis」, N Engl J Med 2002 Jan 17, 346(3):158-64。
30. Frohman EM等人，「The utility of MRI in suspected MS: report of the Therapeutics and Technology Assessment Subcommittee of the American Academy of Neurology」, Neurology, 2003, Sep 9, 61(5):602-11。
31. Poser C M.等人New diagnostic criteria for multiple sclerosis: Guidelines for research protocols. Ann. Neurol., 13(3): 227-31, 1983。
32. Neurostatus, slightly modified from J.F. Kurtzke Neurology 1983:33,1444-52; L. Kappos, Dept. of Neurology, University Hospital, CH-4031/Base1, Switzerland。
33. Rio, J.等人，Measures in the first year of therapy predict the response to interferon β in MS, Multiple Sclerosis, 15: 848-853, 2009。
Claims (34)
- 一種以包含格拉默醋酸鹽(glatiramer acetate)及醫藥上可接受的載劑之醫藥組合物治療罹患多發性硬化症或承受與多發性硬化症相符之單一臨床發作之人類個體之方法，其包括以下步驟：a)藉由評估人類個體內之選自由ERAP2、SIGLEC1、AAK1、KIAA1671、PLEKHA2、LOC730974、IFIT3、RWDD3、MYO6 SCARA3及IFI44L或其組合組成之群之生物標記之表現決定該人類個體是否為格拉默醋酸鹽反應者；及b)只有當判定該人類個體為格拉默醋酸鹽反應者時才將該包含格拉默醋酸鹽及醫藥上可接受的載劑之醫藥組合物投與該人類個體。
- 一種預測格拉默醋酸鹽療法在罹患多發性硬化症或承受與多發性硬化症相符之單一臨床發作之人類個體中之臨床反應性之方法，該方法包括評估該人類個體內之選自由ERAP2、SIGLEC1、AAK1、KIAA1671、PLEKHA2、LOC730974、IFIT3、RWDD3、MYO6 SCARA3及IFI44L或其組合組成之群之生物標記之表現，以便由此預測對格拉默醋酸鹽之臨床反應性。
- 一種治療罹患多發性硬化症或承受與多發性硬化症相符之單一臨床發作之人類個體之方法，其包括以下步驟：a)向該人類個體投與治療量之包含格拉默醋酸鹽及醫藥上可接受的載劑之醫藥組合物；b)藉由評估該人類個體內之選自由ERAP2、SIGLEC1、AAK1、KIAA1671、PLEKHA2、LOC730974、IFIT3、RWDD3、MYO6 SCARA3及IFI44L或其組合組成之群之生物標記之表現來決定該人類個體是否為格拉默醋酸鹽反應者；及 c)若判定該人類個體為格拉默醋酸鹽反應者，則繼續投與該醫藥組合物，或若判定該人類個體並非格拉默醋酸鹽反應者，則修改該醫藥組合物對該人類個體之投與。
- 如請求項1至3中任一項之方法，其中投與該包含格拉默醋酸鹽及醫藥上可接受的載劑之醫藥組合物之方式包括在七天時間期內對該人類個體經皮下注射該醫藥組合物三次，且每次皮下注射之間間隔至少一天。
- 如請求項1至4中任一項之方法，其中該醫藥組合物係包含40mg格拉默醋酸鹽之1.0ml水溶液之單位劑量。
- 如請求項1至4中任一項之方法，其中該醫藥組合物係包含20mg格拉默醋酸鹽之1.0ml水溶液之單位劑量。
- 如請求項1至4中任一項之方法，其中該醫藥組合物係包含20mg格拉默醋酸鹽之0.5ml水溶液之單位劑量。
- 如請求項1至7中任一項之方法，其中該人類個體係未曾接受過藥物治療之患者。
- 如請求項1至7中任一項之方法，其中該人類個體過去曾接受投與格拉默醋酸鹽。
- 如請求項1至7中任一項之方法，其中該人類個體過去曾接受投與格拉默醋酸鹽以外之多發性硬化症藥物。
- 如請求項1至10中任一項之方法，其中該患有與多發性硬化症相符之單一臨床發作之人類個體係具有至少兩個暗示患有多發性硬化症之MRI病灶之患者。
- 如請求項1至10中任一項之方法，其中該患有與多發性硬化症相符之單一臨床發作之人類個體係具有至少兩個可藉由MRI掃描檢測到且暗示患有多發性硬化症之大腦病灶之患者。
- 如請求項1至10中任一項之方法，其中該患有與多發性硬化症相 符之單一臨床發作之人類個體係曾經歷過第一次臨床發作事件且具有與多發性硬化症相符之MRI特徵之患者。
- 如請求項1至13中任一項之方法，其中該醫藥組合物係在預填裝注射器中，供該人類個體自行投與。
- 如請求項1至14中任一項之方法，其中該方法包括評估該等生物標記中之1者、2者、3者、4者、5者、6者、7者、8者、9者、10者或11者之表現。
- 如請求項1至15中任一項之方法，其中該生物標記係ERAP2。
- 如請求項16之方法，其進一步包括評估選自由SIGLEC1、AAK1、KIAA1671、PLEKHA2、LOC730974、IFIT3、RWDD3、MYO6 SCARA3及IFI44L或其組合組成之群之生物標記之表現。
- 如請求項17之方法，其中該方法包括評估該等生物標記中之1者、2者、3者、4者、5者、6者、7者、8者、9者或10者之表現。
- 如請求項1至18中任一項之方法，其中該生物標記表現之評估法包括該等個體基因表現之標準化。
- 如請求項1至19中任一項之方法，其中該生物標記表現之評估法包括比較該人類個體中相對於參考值之表現程度。
- 如請求項20之方法，其中該參考值係基於該生物標記在非格拉默醋酸鹽反應者群體中之表現程度。
- 如請求項20或21之方法，其中該參考值係基於該生物標記在健康對照群中之表現程度。
- 如請求項1至22中任一項之方法，其中若ERAP2、AAK1、KIAA1671、PLEKHA2、LOC730974、RWDD3、MYO6或SCARA3之表現程度低於參考值，或若SIGLEC1、IFIT3或IFI44L 之表現程度高於參考值，則判定該人類個體為反應者。
- 如請求項1至22中任一項之方法，其中若ERAP2之表現程度低於參考值，則判定該人類個體為反應者。
- 如請求項1至24中任一項之方法，其中該生物標記之表現係在該個體之血液中評估。
- 如請求項25之方法，其中該生物標記之表現係在該個體之PBMC中評估。
- 如請求項1至26中任一項之方法，其中該生物標記之表現係在治療前評估。
- 如請求項1至26中任一項之方法，其中該生物標記之表現係在以格拉默醋酸鹽開始治療後評估。
- 如請求項28之方法，其中該生物標記之表現係在以格拉默醋酸鹽開始治療後3個月評估。
- 如請求項28之方法，其中該生物標記之表現係在以格拉默醋酸鹽開始治療後12個月評估。
- 如請求項28之方法，其中該生物標記之表現係在以格拉默醋酸鹽開始治療後24個月評估。
- 如請求項1至31中任一項之方法，其中若判定該人類個體為格拉默醋酸鹽反應者，則此後便向該人類個體投與該包含格拉默醋酸鹽及醫藥上可接受的載劑之醫藥組合物作為單一療法。
- 如請求項1至31中任一項之方法，其中若判定該人類個體為格拉默醋酸鹽反應者，則此後向該人類個體投與該包含格拉默醋酸鹽及醫藥上可接受的載劑之醫藥組合物連同另一種多發性硬化症藥物之組合。
- 如請求項1至31中任一項之方法，其中若判定該人類個體為非格拉默醋酸鹽反應者，則此後向該人類個體投與非格拉默醋酸鹽之多發性硬化症藥物。
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| ATE516297T1 (de) | 1998-09-25 | 2011-07-15 | Yeda Res & Dev | Mit copolymer 1 verwandte polypeptide zur verwendung als molekulargewichtsmarker und zur therapeutischen verwendung |
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| WO2000027417A1 (en) | 1998-11-12 | 2000-05-18 | Yeda Research And Development Co. Ltd. | Pharmaceutical compositions comprising synthetic peptide copolymers and methods for preventing and treating gvhd and hvgd |
| US7022663B2 (en) | 2000-02-18 | 2006-04-04 | Yeda Research And Development Co., Ltd. | Oral, nasal and pulmonary dosage formulations of copolymer 1 |
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| US20020077278A1 (en) | 2000-06-05 | 2002-06-20 | Yong V. Wee | Use of glatiramer acetate (copolymer 1) in the treatment of central nervous system disorders |
| AU7528001A (en) | 2000-06-05 | 2001-12-17 | Teva Pharma | The use of glatiramer acetate (copolymer 1) in the treatment of central nervous system disorders |
| WO2002076503A1 (en) | 2000-06-20 | 2002-10-03 | Mayo Foundation For Medical Education And Research | Treatment of central nervous system diseases by antibodies against glatiramer acetate |
| CA2469393C (en) | 2001-12-04 | 2010-05-25 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Processes for the measurement of the potency of glatiramer acetate |
| AU2003275029A1 (en) | 2002-09-27 | 2004-04-19 | Brigham And Women's Hospital, Inc. | Treatment of patients with multiple sclerosis based on gene expression changes in central nervous system tissues |
| EP1592384B1 (en) | 2003-01-21 | 2012-10-31 | Yeda Research And Development Co., Ltd. | Cop 1 for treatment of inflammatory bowel diseases |
| CA2518079A1 (en) | 2003-03-04 | 2004-10-28 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Combination therapy with glatiramer acetate and alphacalcidol for the treatment of multiple sclerosis |
| SI1638589T1 (sl) | 2003-05-14 | 2014-07-31 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Kombinirana terapija z glatiramer acetatom in mitoksantronom za zdravljenje multiple skleroze |
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| WO2007030573A2 (en) | 2005-09-09 | 2007-03-15 | Yeda Research And Development Co. Ltd. | Polypeptides useful for molecular weight determinations |
| WO2007081975A2 (en) | 2006-01-11 | 2007-07-19 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Method of treating multiple sclerosis |
| WO2007146331A1 (en) | 2006-06-12 | 2007-12-21 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Tannate salt form of polypeptide mixtures, their preparation and use |
| US20100209914A1 (en) | 2007-05-25 | 2010-08-19 | Ore Pharmaceuticals , Inc. | Methods, systems, and kits for evaluating multiple sclerosis |
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| CA2799165C (en) * | 2010-05-12 | 2022-04-12 | Steven E. Schutzer | Diagnostic markers for neuropsychiatric disease |
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| HK1200274A1 (zh) * | 2011-10-10 | 2015-08-07 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | 适用於预测对醋酸格拉替雷的临床反应的单核苷酸多态性 |
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