TW201429470A

TW201429470A - 用於治療及預防鐵缺乏症狀及缺鐵性貧血之Ｆｅ（ＩＩＩ）錯化合物

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Publication number: TW201429470A
Application number: TW102147461A
Authority: TW
Inventors: Thomas Bark; Wilm Buhr; Susanna Burckhardt; Michael Burgert; Camillo Canclini; Franz Durrenberger; Felix Funk; Peter Otto Geisser; Aris Kalogerakis; Simona Mayer; Erik Philipp; Diana Sieber; Jorg Schmitt; Katrin Schwarz; Stefan Reim
Original assignee: Vifor Int Ag
Priority date: 2012-12-21
Filing date: 2013-12-20
Publication date: 2014-08-01
Also published as: CA2891572A1; CN105246473B; KR101798605B1; EP2934508A1; EP2934508B1; AU2013366649A1; MX2015007974A; CN105246473A; US20150313864A1; ES2658818T3; KR20150099755A; RU2641030C2; RU2015129842A; US9452152B2; AU2013366649B2; AR094237A1; JP6172691B2; BR112015014917A2; WO2014096193A1; JP2016508975A

Abstract

本發明係有關作為藥劑用途，特別是用於治療及/或預防鐵缺乏症狀及缺鐵性貧血之鐵(III)錯合物及包含其之藥學組成物。

Description

用於治療及預防鐵缺乏症狀及缺鐵性貧血之Fe(III)錯化合物

發明領域

本發明係有關作為藥劑用途，特別是用於治療及/或預防鐵缺乏症狀及缺鐵性貧血之鐵(III)-2-氧代-丁二醯胺錯合物，以及包含其之藥學組成物。

發明背景

鐵為幾乎所有生物的一必需微量元素，且特別與血液的生長及形成有關。鐵代謝作用的平衡在此情況下主要是自老化紅血球之血紅素回收的鐵，及十二指腸吸收飲食中的鐵之量的調節。釋出的鐵係經由腸吸收，特別是經由特定的運輸系統(DMT-1、運鐵素、運鐵蛋白、運鐵蛋白受體)轉移至血液循環內，進而運送至適當之組織及器官。

在人體中，元素鐵對於氧的運輸、氧的攝取、細胞功能如粒腺體電子傳遞，及最終對於整個能量代謝極為重要。

平均而言，人體含有4至5g的鐵，且存在於酶中，於血紅素及肌紅蛋白，且以貯鐵蛋白(ferritin)及血鐵質 (hemosiderin)形式貯藏或保存鐵。

約一半之此類鐵(約2g)以血鐵紅素存在，其結合於紅血球之血紅素。由於這些紅血球僅具一有限壽命(75-150天)，新的紅血球必須持續形成，且老的紅血球消除(每秒形成超過2百萬個紅血球)。此高再生能力係藉由巨噬細胞吞食老化紅血球，將其裂解及因而回收獲得之鐵，以供鐵之代謝而達成。每天用於紅血球生成(erythropoiesis)所需之約25mg之鐵量，係因而被用於主要部分。

成人每天之鐵需求為每天0.5至1.5mg之間，嬰兒及懷孕期間之女性每天需要2至5mg的鐵。每天的鐵損失，例如藉由皮膚及上皮細胞之脫皮，是低的；增加之鐵損失發生於，例如，女性月經出血期間。一般而言，血液損失可明顯減少鐵含量，係因每2ml之血液損失約1mg之鐵。在健康之成人，約1mg之正常每天鐵損失通常經由每天的食物攝取替換。鐵含量係藉由吸收而調節，且存在於食物之鐵的吸收率為6至12%之間；在鐵缺乏之情況下，該吸收率高達25%。吸收率係由生物體依鐵需求及含鐵量之大小而調節。在此過程中，人體組織利用二價及三價鐵離子。通常，鐵(III)化合物係溶於足夠酸性pH值之胃內，並因而可供吸收。鐵之吸收係於上部小腸藉由黏膜細胞進行。在此過程中，三價非血紅素鐵係首先於腸細胞膜內，例如藉由鐵還原酶(與膜結合之十二指腸細胞色素b)，還原成Fe(II)以供吸收，使得其可隨即藉由運送蛋白DMT1(二價金屬運輸體1)運送至腸細胞內。相反地，血紅素鐵無任何改變地經由細胞膜進入腸細胞。在腸細胞中，鐵貯存於貯鐵蛋白內，為貯藏鐵形式，或藉由運輸蛋白運鐵素釋放至血液中。鐵調節素(Hepcidin)在此過程中扮演一主要角色，因其為鐵攝取之最重調節因子。藉由運鐵素運送至血液中之二價鐵，係藉由氧化酶(藍胞漿素(ceruloplasmin)、肝血蛋白(hephaestin))轉化為三價鐵，該三價鐵隨即藉由運鐵蛋白運送至生物體內之相關位置(請見，例如，"Balancing acts：molecular control of mammalian iron metabolism".M.W.Hentze,Cell 117,2004,285-297)。

哺乳類動物生物體無法主動釋放鐵。鐵代謝作用實質上藉由鐵調節素，經由細胞釋放來自巨噬細胞、肝細胞及腸細胞之鐵而控制。

在病理情況中，降低之血清鐵含量導致降低之血紅素量、降低之紅血球產生，及因而導致貧血。

貧血之外部症狀包含疲勞、蒼白及專注力降低。貧血之臨床症狀包括低血清鐵含量(低血鐵(hypoferremia))、低血紅素量、低血球容積比及降低之紅血球數量、降低之網狀紅血球，及升高之可溶性運鐵蛋白受體量。

鐵缺乏症狀或鐵貧血係藉由供應鐵而治療。在此情況下，鐵取代係經口或藉由靜脈鐵投藥而發生。此外，為促使紅血球形成，紅血球生成素及其他刺激紅血球生成之物質亦可用於治療貧血。

貧血常源自營養不良，或低鐵飲食，或不平衡之低鐵營養習慣。此外，貧血係因降低或不良的鐵吸收而發生，例如，由於胃切除(gastroectomies)或如克隆氏症之疾病。此外，鐵缺乏症可因為增加之血液損失而發生，例如因為受傷、強烈之月經出血或捐血。此外，青少年及兒童成長階段及於懷孕女性之增加之鐵需求係已知。由於鐵缺乏症不僅導致降低之紅血球形成，從而還導致生物體之差的氧供應，其可導致上述症狀，例如，疲勞、蒼白、降低之專注力，以及特別是在青少年，導致認知發展的長期負面影響，因此，目前對於高度有效及良好耐受性之治療特別感興趣。

經由使用依據本發明之Fe(III)錯合物，可藉由經口施加而有效地治療鐵缺乏症狀及缺鐵性貧血，而無需接受具有極大副作用可能之傳統製備物、Fe(II)鐵鹽，例如FeSO₄，其藉由氧化壓力而造成，之可能性是存在的。因而避免不良的依順性，其常為鐵缺乏病況之不能有效消除之原因。

習知技藝：

眾多用於治療鐵缺乏病況之鐵錯合物可由習知技藝得知。

一極大比例之此類錯合物係由聚合物結構所組成。大部分之此類錯合物為鐵-多醣錯合物(WO20081455586、WO2007062546、WO20040437865、US2003236224、EP150085)。由此領域可明確地於市面上取得藥劑(例如，美多弗(Maltofer)、韋諾弗(Venofer)、福因杰(Ferinject)、載福林(Dexferrum)、弗路莫斯托 (Ferumoxytol))。

此類聚合物錯合物族群之另一大部分係包含鐵-胜肽錯合物(CN101481404、EP939083、JP02083400)。

在文獻中亦有描述衍生自如血紅素、葉綠素、薑黃素及肝素之巨分子之Fe錯合物(US474670、CN1687089、Biometals,2009,22,701-710)。

此外，在文獻中亦描述低分子量Fe錯合物。這些Fe錯合物大部分包含作為配位基之羧酸及胺基酸。在此情況下，焦點在於天冬胺酸鹽(US2009035385)及檸檬酸鹽(EP308362)作為配位基。含有作為配位基之衍生苯丙胺酸基團之Fe錯合物，亦描述於本文中(ES2044777)。

此外，由單體醣單元或單體與聚合物單元之結合物所組成之Fe錯合物描述於文獻(FR19671016)。

US 2005/0192315揭示含有喹啉化合物之藥學組成物，其形式上含有2-(羥基伸甲基)-丙二醯胺，因此為丙二醯胺結構單元。據此，其不含2-氧代-丁二醯胺結構單元。

羥基吡喃酮及羥基吡啶酮Fe錯合物亦描述於文獻(EP159194、EP138420、EP107458)。相對應之5環系統，羥基呋喃酮Fe錯合物，亦有類似描述(WO2006037449)。

此外，具有嘧啶-2-醇-1-氧化物配位基之Fe錯合物亦描述於文獻，其應可用於治療缺鐵性貧血(WO2012130882)。WO2012163938描述鐵(III)-2,4-二氧代-1-羰基錯合物，其亦應可用於治療缺鐵性貧血。

此外，具有β-酮醯胺配位基之Fe錯合物描述於文獻，其被建議用於治療鐵缺乏病況(WO2011117225)。該說明書未發現具有2-氧代-丁二醯胺配位基之Fe(III)錯合物。此外，具有β-酮醯胺配位基之Fe錯合物，其水中溶解度及其鐵利用率特別需要改進。

鐵鹽(例如，硫酸鐵(II)、反丁烯二酸鐵(II)、氯化鐵(III)、天冬胺酸鐵(II)、琥珀酸鐵(II))為用於治療鐵缺乏症狀及缺鐵性貧血之另一重要成分。

該些鐵鹽極具問題，因其部分地呈現高度不相容(至多50%)，而有噁心、嘔吐、腹瀉及還有便秘與痙攣等症狀。此外，使用該些鐵(II)鹽期間，游離之鐵(II)離子會催化活性氧系(ROS)形成(尤其是芬頓反應(Fenton reaction))。該些ROS造成DNA、脂質、蛋白質及碳水化合物之損害，其對於細胞、組織及器官具有深遠影響。此錯合物之問題係已知，且在文獻中，被主要地認為是高度不相容性之成因，並被稱為氧化壓力。

發明概要 目的：

本發明之目的在於發展分別具有良好活性、鐵利用率、錯合物穩定性及溶解度，特別是在中性pH水性介質中之良好穩定性及良好溶解度，之新穎的治療有效化合物，其可用於口服而有效治療鐵缺乏症狀及缺鐵性貧血。特別地，良好穩定性及良好溶解度對於有效之口服鐵治療非常重要。

此外，這些鐵錯合物應展現顯著較少之副作用，特別是相較於傳統使用之Fe(II)鹽。此外，與已知之聚合物鐵錯合物相反，這些鐵錯合物應具有一明確之結構(呈化學計量)，且可藉由簡單合成方法製備。此目標係藉由發展新穎之Fe(III)錯合物而達成。

此外，該新穎之鐵錯合物應被設計為，使其直接經由細胞膜吸收至腸細胞內，以便將錯合物結合之鐵直接釋放至貯鐵蛋白或運鐵蛋白，或以一完整之錯合物直接到達血液。由於其特性，這些新穎錯合物應實質上不會導致高濃度游離鐵離子之發生。由於明確地游離鐵離子導致ROS之發生，其最終造成副作用的產生。

為了能符合這些需求，發明人發展出分別具有不太大之分子量、中度之親脂性(lipophilicity)、非常好的活性或鐵利用率之新穎Fe(III)錯合物，並具有高的水中溶解度及最佳的pH依賴型錯合物穩定性。

在新穎錯合物之發展中，穩定性之改進，特別是在中性水性介質，不應以溶解度為代價而達成，係因口服使用時溶解度為一非常重要之標準。本發明之Fe錯合物可達成這種雙重目標。其於中性pH之水性介質中顯示良好穩定性，並同時具有非常好的水中溶解度。因此，本發明之鐵錯合物便能達成相當快的治療成功率。

發明之詳細說明

發明人驚訝地發現，具有2-氧代-丁二醯胺配位基之新穎Fe(III)錯合物特別適合上述需求。可證明該些Fe錯合物展現高的鐵攝取，從而在缺鐵性貧血之治療方面可達到快速治療成功率。特別是與鐵鹽相比，本發明之錯合物展現更快速及更高之利用率。此外，這些新系統具有明顯減少之副作用，與傳統使用之鐵鹽相較，係因在此情況中無顯著之游離鐵離子出現。本發明之錯合物幾乎未展現氧化壓力，係因未形成自由基(free radicals)。因此，在同一情況下，這些錯合物之副作用發生明顯少於習知技藝已知之Fe鹽。這錯合物在酸性及中性pH值範圍展現良好穩定性，其特別有益於口服施用。該錯合物可被良好地製備，且最適於藥劑之配製，特別是用於口服投藥。

因此，本發明之目的係用於作為藥劑之鐵(III)-2-氧代-丁二醯胺錯合物或其鹽類，特別是藥學上可接受鹽類。因此，本發明之目的亦為分別用於人體或動物體之治療用方法中的鐵(III)-2-氧代-丁二醯胺錯合物，或其藥學上可接受鹽類。

本發明使用之鐵(III)-2-氧代-丁二醯胺錯合物，特別地包括含有至少一如式(I)之配位基之此類化合物：

其中，箭號個別代表一或不同鐵原子之一配位鍵，R₁及R₂係相同或不同，且個別地選自於由氫、任擇地經取代之烷基，及任擇地經取代之環烷基所組成之族群，其中在該烷基中之一或二個碳原子可任擇地被氧取代，或R₁及R₂及與其等鍵結之氮原子一起形成一任擇地經取代之3至6元環，其可任擇地含有一其他雜原子，R₃及R₄係相同或不同，且個別地選自於由氫、任擇地經取代之烷基，及任擇地經取代之環烷基所組成之族群，其中在該烷基中之一或二個碳原子可任擇地被氧取代，或R₃及R₄及與其等鍵結之氮原子一起形成一任擇地經取代之3至6元環，其可任擇地含有一其他雜原子。

特佳為，鐵(III)-2-氧代-丁二醯胺錯合物，其包含至少一式(I)之配位基：

其中，箭號個別代表一或不同之鐵原子之一配位鍵，R₁及R₂係相同或不同，且個別地選自於由氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、第二丁基及第三丁基所組成之族群，且其中該烷基可經選自於由烷氧基、烷氧基羰基、胺基羰基(H₂NCO-)、單烷基胺基羰基及二烷基胺基羰基所組成族群之取代基取代，或R₁及R₂及與其等鍵結之氮原子一起形成一任擇地經取代之5至6元環，其可任擇地含有一其他雜原子，R₃及R₄係相同或不同，且個別地選自於由氫、任擇地經取代之烷基，及任擇地經取代之環烷基所組成之族群，其中在該烷基中之一或二個碳原子可任擇地被氧取代，或R₃及R₄及與其等鍵結之氮原子一起形成一任擇地經取代之3至6元環，其可任擇地含有一其他雜原子。

又特佳為，鐵(III)-2-氧代-丁二醯胺錯合物，其包含至少一如式(I)之配位基：

其中，箭號個別代表一或不同鐵原子之一配位鍵，R₁及R₂係相同或不同，且個別地選自於由氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、第二丁基及第三丁基所組成之族群，且其中該烷基可經選自於由烷氧基、烷氧基羰基、胺基羰基(H₂NCO-)、單烷基胺基羰基及二烷基胺基羰基所組成族群之取代基取代，或R₁及R₂及與其等鍵結之氮原子一起形成吡咯啶基， R₃及R₄係相同或不同，且個別地選自於由氫、烷基及環烷基組成之族群，其中該烷基及環烷基可經選自於由：羥基、烷氧基、烷氧基羰基、胺基羰基(H₂NCO-)、單烷基胺基羰基及二烷基胺基羰基所組成族群之取代基取代，R₃及R₄及與其等鍵結之氮原子一起形成嗎啉基或吡咯啶基，其中該環基團可經羥基取代。

特別較佳為，另一鐵(III)-2-氧代-丁二醯胺錯合物，其包含至少一式(I)之配位基：

其中，箭號個別代表一或不同之鐵原子之一配位鍵，R₁及R₂係相同或不同，且個別地選自於由氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、第二丁基及第三丁基所組成之族群，R₃及R₄係相同或不同，且個別地選自於由氫及任擇地經取代之烷基所組成之族群，或R₃及R₄及與其等鍵結之氮原子一起形成一任擇地經取代之3至6元環，其可任擇地含有一其他雜原子。

特別較佳之鐵(III)錯合物，其包含至少一式(I)之配位基：

其中，箭號個別代表一或不同之鐵原子之一配位鍵，R₁及R₂係相同或不同，且個別地選自於由氫及甲基所組成之族群，R₃及R₄係相同或不同，且個別地選自於由氫及任擇地經取代之烷基所組成之族群。

特別較佳為如式(II)之鐵(III)錯合物：

其中R₁、R₂、R₃及R₄係如前面所定義。

較佳為，本發明之鐵(III)-2-氧代-丁二醯胺錯合物之分子量為小於1000g/mol，更佳為小於800g/mol(各情況係由結構式決定)。

在本發明之全文中，任擇地經取代之烷基，特別是R₁至R₄之取代基，較佳為包括：具有1至6個碳原子之直鏈或支鏈烷基、具有3至6個、較佳為5至6個碳原子之環烷基，或具有1至4個碳原子之烷基，其係經環烷基取代，其中該些烷基之每一者可任擇地經取代。

前述烷基之每一者較佳可任擇地經1至3個取代基取代。更佳為其不經取代。

烷基之取代基較佳為選自於由：羥基、烷氧基、烷氧基羰基、胺基羰基(H₂NCO-)、單烷基胺基羰基及二烷基胺基羰基所組成之族群，尤其是如以下所定義。有關該取代基烷氧基、烷氧基羰基、單烷基胺基羰基及二烷基胺基羰基中之烷基，可參照前面及以下有關於烷基之定義。

烷基之取代基較佳為選自於由：羥基及任擇地經取代之烷氧基組成之族群，特別是如以下所定義。

在前面定義之烷基中，一或多個碳原子可任擇地進一步以氧取代。這意指，特別地，烷基中之一或多個伸甲基(-CH₂-)可由-O-取代。

具有1至6個碳原子之烷基殘基之範例包括：甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、異戊基、第二戊基、第三戊基、2-甲基丁基、正己基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、4-甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、3-乙基丁基、1,1-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、1-乙基-1-甲基丙基等。較佳為該些具有1至4個碳原子者。最佳為甲基、乙基、正丙基及正丁基。

具有3至6個碳原子之環烷基較佳包括：環丙基、環丁基、環戊基，及環己基。環烷基殘基較佳可任擇地經一取代基，例如羥基、甲基或甲氧基，取代。

該任擇地經取代之烷基之定義亦包括經前述之環烷基，例如環丙基甲基、環丁基甲基、環戊基甲基或環己基甲基，取代之烷基。

經羥基取代之烷基殘基之範例包括前述之烷基殘基，其具有1至2個羥基殘基，例如，羥基甲基、2-羥基乙基、3-羥基丙基、4-羥基丁基等。

本發明全文中任擇地經取代之烷氧基(RO-)包括，例如，直鏈或支鏈烷氧基殘基，較佳為具有至多達4個碳原子，例如甲氧基、乙氧基、正丙基氧基，及異丙基氧基。該烷氧基可任擇地經，例如前述烷基之可能取代基、特別是經1至3個、較佳為1個取代基，取代。

甲氧基及乙氧基為較佳之烷氧基。

本發明全文之烷氧基羰基包括前述之烷氧基，其上鍵結有一羰基(示意式：RO(C=O)-，其中R為如前述之烷基)。範例包括甲氧基羰基及乙氧基羰基。

本發明全文之單烷基胺基羰基及二烷基胺基羰基包括化學式HRN-C(=O)-及R₂N-C(=O)-示意性殘基，其中有關烷基(R)係參照前述之烷基之定義。範例包括：甲基胺基羰基，以及乙基胺基羰基。

依據本發明，2-氧代-丁二醯胺錯合物配位基包括個別之基本結構：以及所有化合物，其中存在之氫原子之一或多者係個別經其他原子或原子基團取代，其中為了形成所謂酮-烯醇互變異構性(keto-enol-tautomerism)，至少一個氫原子必須存在於二個C=O配位基之間。

本領域之技術人員應可明瞭本發明之2-氧代-丁二醯胺錯合物配位基，特別是如式(I)之配位基可產生自相對應之化合物(III)之2-氧代-丁二醯胺：，其中具有酮-烯醇互變異構性，係如已知：

內消旋形式之A及C在分析學上無法區別。本發明全文中之每一情況皆包含所有的形式，但是本發明全文中之該配位基通常僅以酮形式顯示。

形式上，該配位基係由相對應之烯醇形式A或C減去一質子而產生：

因此形式上攜帶單一負電荷。同時，針對本發明全文中之該鐵錯合物，僅顯示二種局部共振式中之一種：

雖然相對於酮基之1,3位置上的醯胺基之醯胺氧原子之電子密度較低，但可以預期該共振式C優先形成。如前面所解釋，該共振式A及C在分析上無法區別。其他醯胺基，其位於相對於酮基之1,2位置，由分析數據顯示似乎未涉及鐵結合之模式。由該錯合物之IR測量可顯示，在此醯胺基上，自由配位基與錯合物之間僅觀察到極小的IR帶位移，這反駁了在該鐵錯合物上，此羰基有參與結合。

本發明所使用之2-氧代-丁二醯胺配位基之範例係如下所示：

本發明進一步有關用於製備本發明之鐵(III)錯合物之方法，其包含2-氧代-丁二醯胺(III)與鐵(III)鹽(IV)之反應。

2-氧代-丁二醯胺包括特別是該些如式(III)者：

其中R₁至R₄係如前面所定義。

適合之鐵(III)鹽類之範例包括：氯化鐵(III)、醋酸鐵(III)、硫酸鐵(III)、硝酸鐵(III)及乙醯丙酮酸鐵(III)，其中較佳為氯化鐵(III)。

較佳之方法係如以下之流程圖所示：，其中R₁至R₄係如前面所定義，X係一陰離子，例如鹵化物(例如氯)、羧酸鹽例如醋酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽及乙醯丙酮酸鹽，且鹼為常見之有機或無機鹼。

在本發明之方法中，較佳3-5當量之配位基(III)與適合之鐵(III)鹽(IV)(在此情況下，氯化鐵(III)、醋酸鐵(III)、硫酸鐵(III)、硝酸鐵(III)及乙醯丙酮酸鐵(III)特別適合)，係於標準條件下反應，以形成相對應之通式(II)錯合物。在此情況下，該合成係在對錯合物形成最佳之pH條件下進行。該最佳之pH值係任擇地藉由加入鹼(V)而調整，在此情況下，特別適合使用醋酸鈉、三乙基胺、碳酸鈉、碳酸氫鈉、甲醇鈉、乙醇鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀或甲醇鉀。

製備該錯合物所需之該配位基(III)，係商業上可購或可由以下合成方法製備。為了此目的，係使用以下合成路徑。

在部分經取代之醯胺(III)((R₁=H；R₂=H或R₂≠H；R₃,R₄≠H)中，最初酯類6係藉由鹼性縮合反應，製備自通式4之草酸酯及通式5之二烷基乙醯胺(R.J.Gobeil et al,Journal of the American Chemical Society,1945,67,511)。在鹼基方面，各種縮合反應鹼基皆適用，例如丁基鋰、二異丙基胺鋰、鈉、氫化鈉、醯胺化鈉、烷氧化鈉、鉀、氫化鉀、醯胺化鉀及烷氧化鉀，且較佳為第三丁醇鉀。

在製備醯胺(III)方面，係將酯類6轉化成金屬錯合物7。較佳之金屬為酮，雖然其他過渡金屬亦適用。隨後，將金屬錯合物7與個別的胺反應以得到醯胺(III)之金屬錯合物。之後使用稀礦物酸，其中在銅的情況下，較佳為稀硫酸，將醯胺(III)自相對應之金屬錯合物中釋出(A.Ichiba et al,Journal of the Scientific Research Institute,Tokyo,1948,23,23-29)。在該醯胺(III)為太過水溶性之情況下，其釋出亦可受溶於有機溶劑(其中甲醇為較佳)之硫化氫影響。

或者，酯類6可與鄰甲酸烷基酯反應，以得到縮酮8(J.Perronnet et al,Journal of Heterocyclic Chemistry,1980,17,727-731)。此之後於各情況中與個別的胺類反應，以得到相對應之二醯胺錯合物，其於水性酸性處理中水解成醯胺(III)(W.Kantlehner et al,Liebigs Annalen der Chemie,1980,9,1448-1454)。

另一種以任何取代作用製備醯胺(III)之方法(R₁=H或R₁≠H；R₂=H或R₂≠H；R₃=H或R₃≠H；R₄=H或R₄≠H)，合成之進行始於(2Z)-(2,2-二甲基-5-氧代-1,3-二氧戊環-4-亞基)乙醯氯。在此，醯氯10係與個別的胺反應以得到丙酮化物11，其於第二反應步驟中開環成該醯胺(III)(J.Banville et al,Tetrahedron Letters,2010,51,3170-3173)。

為了在最終步驟達成產率的增進，丙酮化物11可最初與金屬錯合物7a(其中R₃=H，或R₃≠H、R₄=H，或R₄≠H)反應。較佳之金屬為銅，雖然其他過渡金屬亦適用。隨後，金屬錯合物7a係與個別的胺反應，以得到該醯胺(III)之金屬錯合物。之後使用稀礦物酸，其中在銅的情況下，較佳為稀硫酸，將醯胺(III)自相對應之金屬錯合物中釋出(A.Ichiba et al,Journal of the Scientific Research Institute,Tokyo,1948,23,23-29)。在該醯胺(III)為太過水溶性之情況下，其釋出亦可受溶於有機溶劑(其中甲醇為較佳)之硫化氫影響。

在完全取代的情況中(R₁、R₂、R₃、R₄≠H)，合成反應僅為典型的縮合反應。在此，商業上可購之烷基、N,N-二烷基草胺(N,N-dialkyloxamat)9及二烷基乙醯胺5，係直接與適用之縮合作用鹼基反應，以得到醯胺(III)。在鹼基方面，各種縮合作用鹼基皆適用，例如丁基鋰、二異丙基胺鋰、鈉、氫化鈉、醯胺化鈉、烷氧化鈉、鉀、氫化鉀、醯胺化鉀及烷氧化鉀，且較佳為第三丁醇鉀。

在此，殘基R₁至R₄係分別如前面所描述及定義。

本發明化合物之藥學上可接受鹽類，其中鐵(III)錯合物形式上攜帶正電荷，其包括例如，具有適當陰離子之鹽類，例如羧酸鹽、磺酸鹽、硫酸鹽、氯化物、溴化物、碘化物、磷酸鹽、酒石酸鹽、甲烷磺酸鹽、羥基乙烷磺酸鹽、甘胺酸鹽、馬來酸鹽、丙酸鹽、富馬酸鹽、甲苯磺酸鹽、苯磺酸鹽、三氟醋酸鹽、萘二磺酸鹽-1,5、水楊酸鹽、苯甲酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸之鹽類、3-羥基-2-萘甲酸-2之鹽類、檸檬酸鹽及醋酸鹽。

本發明化合物之藥學上可接受鹽類，其中鐵(III)錯合物形式上攜帶一負電荷，其包括例如，具有適當之藥學上可接受鹼基之鹽類，例如具有鹼金屬或鹼土金屬之氫氧化物的鹽類，例如NaOH、KOH、Ca(OH)₂、Mg(OH)₂等、胺化合物，例如乙基胺、二乙基胺、三乙基胺、乙基二異丙基胺、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、甲基葡萄糖胺、二環己基胺、二甲基胺基乙醇、普魯卡因(procaine)、二芐基胺、N-甲基嗎啉、精胺酸、賴胺酸、乙二胺、N-甲基哌啶、2-胺基-2-甲基-丙醇(1)、2-胺基-2-甲基-丙二醇-(1,3)、2-胺基-2-羥基-甲基-丙二醇-(1,3)(TRIS)等之鹽類。

本發明化合物之水溶性或於生理食鹽水溶液內之溶解度，及任擇地，因此之功效，通常可受鹽類形成之顯著影響，特別是經由所選擇之相反離子(counter ion)。

較佳為本發明之化合物構成中性錯合物。

有利之藥理功效：

令人驚訝地，發明人發現鐵(III)2-氧代-丁二醯胺錯合物，其為本發明主題且特別以結構通式(II)表示，為穩定之生物可利用鐵錯合物，且適合作為用以治療及預防鐵缺乏症狀及缺鐵性貧血及其伴隨之症狀的藥劑。

含有本發明化合物之藥劑係為適用於人類及動物之藥物。

本發明之化合物因此亦適於製備一種治療罹患缺鐵性貧血症狀之患者的藥物，此症狀係例如：疲勞、倦怠、缺乏集中力、低認知效率、難以發現正確用字、健忘、不自然蒼白、易怒、心率加速(心動過速)、舌痛或舌腫脹、脾腫大、對奇怪食物之慾望(異食癖)、頭痛、缺乏食慾、增加之易感染性或心情憂鬱。

此外，依據本發明之鐵(III)錯合物適於治療懷孕女性之缺鐵性貧血、兒童與青少年之潛伏性缺鐵性貧血、胃腸道異常造成之缺鐵性貧血、由於失血之缺鐵性貧血(例如，由於潰瘍、癌症、痔瘡、發炎性疾病，及服用乙醯基水楊酸之胃腸道出血)、由於經期之缺鐵性貧血、由於受傷之缺鐵性貧血、由於口炎性腹瀉之缺鐵性貧血、由於降低飲食鐵吸收之缺鐵性貧血，特別是挑食的兒童與青少年、缺鐵性貧血造成之免疫缺乏、缺鐵性貧血造成之腦功能受損、缺鐵性貧血造成之腿不寧症狀、癌症之缺鐵性貧血、化療造成之缺鐵性貧血、發炎(AI)觸發之缺鐵性貧血、充血性心功能不全(CHF；充血性心臟衰竭)之缺鐵性貧血、慢性腎功能不全第3-5期(CDK 3-5；慢性腎疾病第3-5期)之缺鐵性貧血、慢性發炎(ACD)觸發之缺鐵性貧血、類風濕性關節炎(RA)之缺鐵性貧血、全身性紅斑性狼瘡(SLE)之缺鐵性貧血及發炎性腸病(IBD)之缺鐵性貧血。本發明之鐵(III)錯合物亦適用於治療血紅素值於正常範圍之缺鐵性貧血。亦即，儘管血紅素值位於正常範圍，亦可能發生鐵缺乏症。一般而言，正常範圍意指96%的所有健康者的Hb值範圍。人體血紅素之正常範圍如下(請見維基百科)： (可依據，例如DIN 58931，進行Hb值之測定)。

投藥可為期數月直到鐵狀態改善為止，其反映在，例如，病患之血紅素量、運鐵蛋白飽和度及血清貯鐵蛋白值，或直到缺鐵性貧血所影響之健康狀態達到所欲之改善為止。

本發明之製備物可由兒童、青少年及成人服用。

本發明之施用化合物在此情況可口服及非經腸道方式給藥。較佳為經口服投藥。

本發明之化合物及本發明化合物與其他活性物質或藥物之前述組成物可因而被使用，特別是用於製備用於治療缺鐵性貧血之藥物，例如懷孕女性之缺鐵性貧血、兒童與青少年之潛伏性缺鐵性貧血、胃腸道異常造成之缺鐵性貧血、由於失血之缺鐵性貧血(例如，由於潰瘍、癌症、痔瘡、發炎性疾病，及服用乙醯基水楊酸之胃腸道出血)、經期、受傷、由於口炎性腹瀉之缺鐵性貧血、由於降低飲食鐵吸收之缺鐵性貧血，特別是挑食的兒童與青少年、缺鐵性貧血造成之免疫缺乏、缺鐵性貧血造成之腦功能受損、腿不寧症狀。

本發明之施用可導致鐵、血紅素、貯鐵蛋白及運鐵蛋白含量之增進，特別是在兒童及青少年，但於成人中亦是，係伴隨短期記憶測試(STM)的改進、長期記憶測試(LTM)、瑞文氏智力測試、魏氏成人智力量表(WAIS)及/或情緒係數(Baron EQ-i，YV測試，青少年版)之改進，或嗜中性球量、抗體量及/或淋巴細胞功能之改進。

此外，本發明係有關包含一或多種本發明化合物，特別是式(II)化合物，及任擇地一或多種其他藥學上有效之化合物，以及任擇地一或多種藥學上可接受載劑及/或輔助物質及/或溶劑之藥學組合物。所述之藥學組成物含有，例如，至多99wt-%或至多90wt-%或至多80wt-%或至多70wt-%之依據本發明之化合物，其中各情況之其餘者係由藥學上可接受載劑及/或輔劑及/或溶劑所形成。

這些係常見之藥學上載劑、輔助物質或溶劑。前述之藥學上組成物係適合，例如，用於靜脈、腹腔、肌內、陰道內、頰內、經皮、皮下、皮膚黏膜、經口、直腸、經皮膚、局部、皮內、胃內或皮內施加，且係以，例如，藥丸、錠劑、腸溶衣包覆錠劑、膜狀錠劑、層狀錠劑、用於經口、皮下或皮膚投藥之持續釋放製劑(特別是藥膏)、貯庫式製劑、糖衣錠、栓劑、凝膠、藥膏、糖漿、顆粒、栓劑、乳化液、分散液、微膠囊、微製劑、奈米製劑、微脂體製劑、膠囊、腸溶衣包覆膠囊、粉末、吸入式粉末、微結晶製劑、吸入式噴劑、撒布粉、滴劑、鼻滴劑、鼻噴劑、氣霧劑、安瓿、溶液、汁劑、懸浮液、輸注液，或注射液等之形式提供。

在本發明之一較佳之實施例中，鐵錯合物係以錠劑或膠囊之形式投藥。這些可以，例如，耐酸形式或具有pH依賴型塗層存在。

較佳為，本發明之化合物及含有這些化合物之藥學上組成物係經口施加，雖然其他形式亦可能，例如非經腸道方式，特別是靜脈注射。

為此目的，依據本發明之化合物較佳係以藥丸、錠劑、腸溶衣包覆錠劑、膜狀錠劑、層狀錠劑、用於經口投藥之持續釋放製劑、貯庫式製劑、糖衣錠、顆粒、乳化液、分散液、微膠囊、微製劑、奈米製劑、微脂體製劑、膠囊、腸溶衣包覆膠囊、粉末、微結晶製劑、撒布粉、滴劑、安瓿、溶液、懸浮液、輸注液，或注射液之形式之藥學組成物提供。

本發明之化合物可以含有各種常規用於藥學目的之有機或無機載劑，及/或輔助材料之藥學組成物投藥，特別是用於固體藥劑製劑，例如賦形劑(例如蔗糖、澱粉、甘露醇、山梨糖醇、乳糖、葡萄糖、纖維素、滑石、磷酸鈣、碳酸鈣)、結合劑(例如纖維素、甲基纖維素、羥基丙基纖維素、聚丙基吡咯烷酮、明膠、阿拉伯膠、聚乙二醇、蔗糖)、崩解劑(例如澱粉、水解澱粉、羧基甲基纖維素、羧基甲基纖維素之鈣鹽、羥基丙基澱粉、二醇澱粉鈉(Natriumglycolstark)、碳酸氫鈉、磷酸鈣、檸檬酸鈣)、潤滑劑(例如硬脂酸鎂、滑石、月桂基硫酸鈉)、調味劑(例如檸檬酸、薄荷醇、甘胺酸、橙粉)、防腐劑(例如苯甲酸鈉、亞硫酸氫鈉、甲基羥基苯甲酸酯、丙基羥基苯甲酸酯)、安定劑(例如檸檬酸、檸檬酸鈉、醋酸及提特利普勒斯(titriplex)系列之多羧酸，例如二乙烯三胺戊酸(DTPA))、懸浮劑(例如甲基纖維素、聚乙烯基吡咯烷酮、硬脂酸鋁)、分散劑、稀釋劑(例如水、有機溶劑)、蜂蠟、可可脂、聚乙二醇、白凡士林等。

液體藥劑配方，例如溶液、懸浮液及凝膠，通常含有液體載體，例如水及/或藥學上可接受之有機溶劑。此外，該類型之液體製劑亦可包含pH調節劑、乳化劑或分散劑、緩衝劑、防腐劑、濕潤劑、膠凝劑(例如甲基纖維素)、染料及/或調味劑。該些組成物可為等張性，亦及，其可具有與血液相同之滲透壓。組成物之等張性可藉由使用氯化鈉及其他藥學上可接受之試劑，例如葡萄糖、麥芽糖、硼酸、酒石酸鈉、丙二醇及其他無機或有機可溶性物質，調整。該液體組成物之黏度可藉由藥學上可接受之增稠劑，例如甲基纖維素，調整。其他適用之增稠劑包括，例如，三仙膠、羧基甲基纖維素、羥基丙基纖維素、卡波姆及其類似物。增稠劑之較佳濃度將取決於所選擇之試劑。可使用藥學上可接受之防腐劑，以增加該液體組成物之貯存壽命。苯甲醇可為適用，即使亦可使用複數個防腐劑，包括，例如，羥基苯甲酸酯、硫柳汞、氯丁醇及苯扎氯銨。

活性物質可以，例如，0.001mg/kg至500mg/kg體重之單位劑量投藥，例如，每天1至4次。然而，該劑量可依年齡、重量、病患狀況、疾病嚴重性或投藥類型而增加或減少。

範例

本發明藉由下列範例而更詳細例示。該些範例僅構成例示，且本領域之技術人員能將該些具體之範例擴展至請求之其他化合物。範例之名稱的認定係使用電腦程式ACD/Name第12版定義及決定。

起始化合物：

範例中所使用之起始化合物係由下列方式取得。

A.N ⁴ ,N ⁴ -二甲基-2-氧代丁二醯胺

將53.30g(0.475mol)第三丁氧化鉀懸浮於300ml乙醚中。在冰浴冷卻下，將73.07g(0.500mol)草酸二乙酯加入。在冷卻條件下攪拌30分鐘後，將43.57g(0.500mol)N,N-二甲基乙醯胺加入並使反應混合物攪拌2小時。在進一步之處理方面，將固體過濾出，並於260ml之4N鹽酸及 750ml乙酸乙酯中崩解。各相分離之後，以300ml乙酸乙酯萃取水相二次。經合併之有機相以硫酸鈉除水，並於旋轉蒸發儀中蒸發至乾燥。4-(二甲基胺基)-2,4-二氧代丁酸乙酯之產率為54.3g(58%)。

IR(無溶劑，cm^-1)：2984,2941,1738,1620,1507,1467,1393,1370,1355,1313,1260,1170,1126,1016,927,860,823,772,723,628。

¹H-NMR(CDCl₃,400MHz)：δ[ppm]=1.38(3H),3.06(6H),4.33(2H),6.25(1H)。

將32.56g(163.1mmol)醋酸銅單水合物懸浮於470ml乙醇，並加熱至75℃。一部份一部份地加入61.06g(326.2mmol)4-(二甲基胺基)-2,4-二氧代丁酸乙酯。於75℃下攪拌該混合物40分鐘。於4℃下將該銅錯合物沈澱。將32.42g(74.4mmol)之該銅錯合物懸浮於530ml甲醇氨溶液(7N)，並於室溫下加入10ml乙醇攪拌4小時，隨後過濾。在進一步之處理方面，將該銅錯合物懸浮於960ml氯仿並於室溫下攪拌。將266ml 10%硫酸加入並攪拌30分鐘。各相分離，以960ml氯仿萃取水相二次。經合併之有機相以硫酸鈉除水，並於旋轉蒸發儀中蒸發至乾燥。殘餘物以156ml乙酸乙酯煮沸，並於4℃下結晶至隔日。結晶產物經過濾並真空乾燥。N,⁴N⁴-二甲基-2-氧代丁二醯胺之產率為15.5g(66%)。

IR(無溶劑，cm^-1)：3392,3154,2950,2799,1699,1633,1600,1576,1502,1427,1378,1344,1253,1170,1122,1097,1054,990,925,908,811,761,730,665。

¹H-NMR(DMSO-d₆,400MHz)：δ[ppm]=3.0(6H),6.2(1H),7.7(2H),15.3(1H)。

B.4-(嗎啉-4-基)-2,4-二氧代丁醯胺

在氮氣下，將10.2g二異丙基胺(0.1mol)溶於100ml無水THF，並冷卻為冷卻混合物。將溶於己烷之40ml正丁基鋰(2.5M,0.1mol)緩慢地逐滴加入。在加入之後，進行60分鐘攪拌，隨後逐滴加入12.9g乙醯基嗎啉(0.1mol)。將反應混合物繼續攪拌20分鐘以成為冷凍混合物。在第二個燒瓶中，將43.7g草酸二乙酯(0.3mol)冷卻於50ml無水THF，以成為冷凍混合物，且該冷反應混合物於攪拌時分成小部分。在攪拌時進行整夜回溫至室溫。以旋轉蒸發儀蒸發THF，並將殘餘物收集在80ml半濃縮鹽酸中。在各情況中，以150ml乙酸乙酯萃取水相五次，經合併之有機相以硫酸鈉除水，並於旋轉蒸發儀中蒸發至乾燥。將多餘的草酸二乙酯蒸餾出(2-3mbar，80℃)。在自PE結晶後，取得熔點為60℃之白色結晶形式之5.0g 4-(嗎啉-4-基)-2,4-二氧代丁酸乙酯。

¹H-NMR(CDCl₃,400MHz)：δ[ppm]=1.35(3H),3.50-3.73(8H),4.33(2H),6.20(1H),14.32(1H)。

將7.68g(38.5mmol)醋酸銅單水合物懸浮於110ml乙醇並加熱至75℃。一部份一部分地加入17.63g (76.96mmol)4-(嗎啉-4-基)-2,4-二氧代丁酸乙酯。於72℃下將該混合物攪拌15分鐘。隨後，19.86g之該銅錯合物於4℃下沈澱。

將15.7g(30.2mmol)之該銅錯合物懸浮於240ml甲醇氨溶液(7N)，並於室溫下加入80ml乙醇時攪拌4小時，隨後過濾。

在進一步之處理方面，將該銅錯合物懸浮於410ml氯仿，並於室溫下攪拌。將122ml 10%硫酸加入並隨後攪拌35分鐘。各相分離，並以400ml氯仿萃取水相二次。經合併之有機相以硫酸鈉除水，並於旋轉蒸發儀中蒸發至乾燥。以80ml乙酸乙酯煮沸殘餘物，並於4℃下結晶至隔日。結晶產物經過濾並真空乾燥。4-(嗎啉-4-基)-2,4-二氧代丁醯胺之產率為5.3g(34%)。

IR(無溶劑，cm^-1)：3453,3342,3285,3180,2985,2932,2873,1716,1635,1576,1485,1463,1442,1381,1330,1303,1272,1243,1195,1132,1103,1066,1049,978,940,905,850,819,795,767,726,665。

烯醇形式

¹H-NMR(DMSO-d₆,400MHz)：δ[ppm]=3.6(4H),6.2(1H),7.8(2H),15.0(1H)。

C.N ⁴ ,N ⁴ -二乙基-2-氧代丁二醯胺

將18.5g(0.165mol)第三丁氧化鈉懸浮於100ml乙醚。在冰浴之冷卻下將25.4g(0.174mol)草酸二乙酯加入。在冷卻下進行攪拌30分鐘，將20.0g(0.174mol)N,N-二乙基乙醯胺加入，並於室溫下攪拌該反應混合物至隔日。在進一步之處理方面，將260ml乙醚加入並過濾出固體。該固體於35ml 6N鹽酸、174ml乙酸乙酯及20ml水中崩解。各相分離之後，以100ml乙酸乙酯萃取水相二次以上。經合併之有機相以硫酸鈉除水，並於旋轉蒸發儀中蒸發至乾燥。於4℃下，粗產物自石油醚/乙醚結晶。4-(二乙基胺基)-2,4-二氧代丁酸乙酯之產率為17.6g(47%)。

烯醇形式

¹H-NMR(CDCl3,400MHz)：δ[ppm]=1.2(6H),1.4(3H),3.4(4H),4.4(2H),6.2(1H)。

將8.16g(40.9mmol)醋酸銅單水合物懸浮於100ml乙醇並加熱至73℃。一部份一部份地加入17.6g(81.7mmol)4-(二乙基胺基)-2,4-二氧代丁酸乙酯。於72℃下，將混合物攪拌40分鐘。隨後，將50ml甲苯加入，並以旋轉蒸發儀移除溶劑。殘餘物以50ml甲苯蒸發二次以上。得19.9g之該銅錯合物之粗產物，可進一步使用而無需額外的純化。

將9.0g(18mmol)之該銅錯合物溶於25ml甲醇氨溶液(7N)，並於室溫下攪拌4小時。隨後，以旋轉蒸發儀將溶劑完全移除。在進一步之處理方面，將該銅錯合物懸浮於190ml二氯甲烷，並於室溫下攪拌。將53ml 10%硫酸加入並進行攪拌5分鐘。各相分離並以90ml二氯甲烷萃取水相二次以上。經合併之有機相以硫酸鈉除水，並於旋轉蒸發儀中蒸發至乾燥。利用管柱層析法(矽膠，乙酸乙酯)純化殘餘物。N⁴,N⁴-二乙基-2-氧代丁二醯胺之產率為6.3g(94%)。

IR(無溶劑，cm^-1)：3371,3193,2974,2935,2875,2324,2051,1982,1787,1741,1683,1635,1586,1495,1459,1400,1380,1362,1308,1269,1239,1218,1158,1130,1098,1081,1048,960,896,827,782。

烯醇形式

¹H-NMR(DMSO-d₆,400MHz)：δ[ppm]=1.1(6H),3.4(4H),6.1(1H),7.8(2H),15.4(1H)。

D.2,4-二氧代-4-(吡咯啶-1-基)丁醯胺

將8.33g(74.4mmol)第三丁氧化鈉懸浮於47ml乙醚。在冰浴之冷卻下，將11.4g(78.3mmol)草酸二乙酯加入。在冷卻下進行攪拌60分鐘，將8.86g(78.3mol)N-乙醯基吡咯啶加入，且該反應混合物於室溫下攪拌三小時。將該懸浮液濾出。該固體於25ml 6N鹽酸、120ml乙酸乙酯及15ml水中崩解。各相分離之後，以50ml乙酸乙酯萃取水相二次以上。經合併之有機相以硫酸鈉除水，並於旋轉蒸發儀中蒸發至乾燥。利用管柱層析法(矽膠，石油醚/乙酸乙酯2/1)純化出粗產物。2,4-二氧代-4-(吡咯啶-1-基)丁酸乙酯之產率為7.7g(46%)。

烯醇形式

¹H-NMR(DMSO-d₆,400MHz)：δ[ppm]=1.3(3H),1.9(4H),3.4(2H),3.5(2H),4.3(2H),6.1(1H),14.9(1H)。

將3.59g(18.0mmol)醋酸銅單水合物懸浮於10ml乙醇並加熱至73℃。一部份一部份地加入7.66g(35.9mmol)2,4-二氧代-4-(吡咯啶-1-基)丁酸乙酯。於72℃下將混合物攪拌30分鐘。隨後，將20ml乙醇及10ml水加入並進一步攪拌20分鐘。在熱過濾之後，將溶液保存於4℃。經合併之有機相以硫酸鈉除水，並於旋轉蒸發儀中蒸發至乾燥。所得之4.4g之該銅錯合物為結晶形式，並接著使用而無需進一步純化。將4.4g(9.0mmol)之該銅錯合物溶於64ml甲醇氨溶液(7N)，並於室溫下攪拌4小時。將該懸浮液過濾，並於50℃之高真空下乾燥該固體3天。在進一步之處理方面，將該銅錯合物懸浮於100ml二氯甲烷，並將53ml 10%硫酸加入。進行攪拌直到二澄清相形成。將各相分離並以100ml二氯甲烷萃取水相二次以上。經合併之有機相以硫酸鈉除水，並於旋轉蒸發儀中蒸發至乾燥。殘餘物自熱乙酸乙酯結晶出。2,4-二氧代-4-(吡咯啶-1-基)丁醯胺之產率為1.7g(51%)。

IR(無溶劑，cm^-1)：3444,3293,3146,2976,2890,1688,1628,1586,1482,1460,1399,1343,1301,1230,1187,1164,1128,1107,1052,1019,970,913,852,819,748。

烯醇形式

¹H-NMR(DMSO-d₆,400MHz)：δ[ppm]=1.9(4H),3.4 (4H),6.0(1H),7.8(2H),15.3(1H)。

E.N,N,N`,N`-四甲基-2-氧代丁二醯胺

將18.65g(166.3mmol)第三丁氧化鈉懸浮於170ml乙醚。在冰浴冷卻時，將25.58g(175.0mmol)N,N-二甲基草醯胺酸乙酯加入。進行30分鐘攪拌。經合併之有機相以硫酸鈉除水，並於旋轉蒸發儀中蒸發至乾燥。將15.25g(175.0mmol)N,N-二甲基乙醯胺加入，且該反應混合物於室溫下攪拌二小時。將90ml 6N鹽酸、420ml乙酸乙酯及15ml水加入該反應混合物並攪拌5分鐘。各相分離之後，以200ml乙酸乙酯萃取水相。經合併之有機相以硫酸鈉除水，並於旋轉蒸發儀中蒸發至乾燥。利用管柱層析法(矽膠，二氯甲烷/丙酮5/1)純化出粗產物。N,N,N`,N`-四甲基-2-氧代丁二醯胺之產率為5.3g(16%)。

IR(無溶劑，cm^-1)：2936,1720,1635,1496,1456,1397,1352,1259,1237,1203,1130,1107,1077,951,892,849,807,774,753,720。

酮形式

¹H-NMR(DMSO-d₆,400MHz)：δ[ppm]=2.8-3.0(12H),3.9(2H)。

F.4-(4-羥基哌啶-1-基)-2,4-二氧代丁醯胺

將120g(1.19mol)4-羥基吡啶溶於1700ml二氯甲烷，並將132g(1.03mol)三乙基胺逐滴加入。將該反應混合物冷卻至-40℃，並將93.4g(1.19mol)乙醯氯逐滴加入。隨後，於室溫下進行攪拌一小時。將懸浮液過濾並以旋轉蒸發儀濃縮該濾液直到乾燥。將殘餘物收集在1700ml乙酸乙酯並再次過濾。將該濾液濃縮直到乾燥。取得120g(71%)1-(4-羥基哌啶-1-基)乙酮產物。

¹H-NMR(CDCl₃,400MHz)：δ[ppm]=1.5(2H),1.8(2H),2.1(3H),2.7(1H),3.2(2H),3.7(1H),3.9(1H),4.1(1H)。

將120g(839mmol)1-(4-羥基哌啶-1-基)乙酮懸浮於1.51二氯甲烷並於冰浴中冷卻。將85.9g(839mmol)三乙基胺逐滴加入並攪拌10分鐘。隨後，將101g(839mmol)三甲基乙醯氯加入且該反應混合物於室溫下攪拌三天。將該反應混合物濃縮成200ml並過濾。隨後，將濾液濃縮直到乾燥。將殘餘物收集在200ml乙酸乙酯並攪拌30分鐘。在過濾之後，以旋轉蒸發儀濃縮該濾液直到乾燥。在純化方面，自正庚烷結晶出產物。取得白色結晶形式之56g(29%)1-乙醯基哌啶-4-基-2,2-二甲基丙酸酯。

¹H-NMR(CDCl₃,400MHz)：δ[ppm]=1.2(9H),1.6(2H),1.8(2H),2.1(3H),3.4(1H),3.6(2H),3.7(1H),5.0(1H)。

將9.88g(88.0mmol)第三丁氧化鈉懸浮於80ml乙醚並將12.9g(88.0mmol)草酸二乙酯加入。將20.0g(88.0mmol)1-乙醯基哌啶-4-基-2,2-二甲基丙酸酯溶解於80ml乙醚並逐滴加入反應混合物中。攪拌20分鐘，且隨後該混合物不攪拌靜置至隔日。在進一步之處理方面，將160ml石油醚加入並過濾懸浮液。殘餘物收集於60ml 1N HCl中，以氫氧化鈉溶液調整至pH 7。隨後，以200ml乙酸乙酯萃取三次，以硫酸鈉除水，並旋轉蒸發儀中濃縮至乾燥，得15.3g(53%)之乙基-4-{4-[(2,2-二甲基丙醯基)氧基]哌啶-1-基}-2,4-二氧代丁酸酯。該產物不需純化可進一步處理。

烯醇形式

¹H-NMR(DMSO-d₆,400MHz)：δ[ppm]=1.2(9H),1.4(3H),1.7(2H),1.9(2H),3.5-3.8(4H),4.3(2H),5.0(1H),6.3(1H),14.5(1H)。

189g(577mmol)乙基-4-{4-[(2,2-二甲基丙醯基)氧基]哌啶-1-基}-2,4-二氧代丁酸酯係溶於900ml無水乙醇中，並加熱至50℃。393g 21%乙氧化鈉溶液(1.21mol)係逐滴加入，並於50℃攪拌至隔日。反應混合物於旋轉蒸發儀中濃縮至乾燥，殘餘物收集於2l 1N鹽酸中。以2 l乙酸乙酯萃取三次，以硫酸鈉除水，並濃縮至乾燥。粗產物利用管柱層析法(矽膠，丙酮/二氯甲烷1/1)純化。得74.9g(53%)乙基4-(4-羥基哌啶-1-基)-2,4-二氧代丁酸酯。

烯醇形式

¹H-NMR(DMSO-d₆,400MHz)：δ[ppm]=1.3(3H),1.4 (2H),1.8(2H),3.3(2H),3.7(1H),3.8(2H),4.2(2H),4.8(1H),6.3(1H),14.9(1H)。

8.78g(44.0mmol)醋酸銅單水合物懸浮於125ml乙醇中，並加熱直至沸騰。一部份一部份地加入21.3g(88.0mmol)乙基4-(4-羥基哌啶-1-基)-2,4-二氧代丁酸酯。混合物回流沸騰40分鐘。溶液經過濾後，儲存於2.2℃至隔日。得結晶形式之13.2g銅錯合物，不需純化便可進行進一步之處理。

7.18g(13.8mmol)之銅錯合物係溶於98ml甲醇氨溶液(7N)中，並於室溫下攪拌4小時。懸浮液經過濾，殘餘物於50℃之高真空下乾燥3天。在進一步之處理方面，銅錯合物懸浮於125ml甲醇中，並將H₂S導入懸浮液30分鐘。繼續進行攪拌直至二清楚相產生。經Celite^®過濾二次，之後於旋轉蒸發儀濃縮該濾液。殘餘物於乙酸乙酯中進行再結晶。得4-(4-羥基哌啶-1-基)-2,4-二氧代丁醯胺，產率為0.5g(8%)。

IR(無溶劑，cm^-1)：3282,3118,2981,2324,2164,2051,1981,1797,1546,1413,1349,1264,1161,1138,1086,1043,962,925,899,821,786,728,676。

烯醇形式

¹H-NMR(DMSO-d₆,400MHz)：δ[ppm]=1.3(2H),1.7(2H),3.3(2H),3.7-3.9(3H),4.8(1H),6.2(1H),7.7(2H),15.3(1H)。

G.N ¹ ,N ⁴ ,N ⁴ -三甲基-2-氧代丁二醯胺

53.30g(0.475mol)第三丁氧化鈉懸浮於300ml乙醚中。在冰浴之冷卻下，加入73.07g(0.500mol)草酸二乙酯。在冷卻狀態下進行攪拌30分鐘，加入43.57g(0.500mol)N,N-二甲基乙醯胺，反應混合物攪拌2小時。在進一步之處理方面，固體係經過濾出，並崩解於260ml 4N鹽酸與750ml乙酸乙酯中。各相分離之後，水相以300ml乙酸乙酯萃取二次以上。經合併之有機相以硫酸鈉除水，並於旋轉蒸發儀中蒸發至乾燥。4-(二甲基胺基)-2,4-二氧代丁酸乙酯之產率為54.3g(58%)。

¹H-NMR(CDCl3,400MHz)：δ[ppm]=1.38(3H),3.06(6H),4.33(2H),6.25(1H)

32.56g(163.1mmol)醋酸銅單水合物懸浮於470ml乙醇中，並加熱至75℃。一部份一部份地加入61.06g(326.2mmol)4-(二甲基胺基)-2,4-二氧代丁酸乙酯。混合物於75℃攪拌40分鐘。銅錯合物於4℃下沈澱出。10.0g(23.0mmol)銅錯合物懸浮於57ml乙醇性甲基胺溶液中(33%)，並於室溫下攪拌2小時。反應混合物濃縮直至乾燥。在進一步之處理方面，銅錯合物溶解於100ml氯仿中。加入170ml 10%硫酸，二相皆經充分攪拌。各相分離之後，水相以50ml氯仿萃取二次以上。合併之有機相以硫酸鈉除水，並於旋轉蒸發儀中濃縮至乾燥。N¹,N⁴,N⁴-三甲基-2-氧代丁二醯胺之產率為4.1g(52%)。

IR(無溶劑，cm^-1)：3398,3315,3105,2931,2324,1783,1671,1632,1599,1526,1500,1405,1361,1347,1252,1160,1063,1018,935,907,838,776,726。

烯醇形式：

¹H-NMR(DMSO-d₆,400MHz)：δ[ppm]=2.7(3H),3.0(6H),6.1(1H),8.4(1H),15.5(1H)。

H.N,N’-二甲基-2-氧代丁二醯胺

38.2g(0.556mol)甲基胺氯化氫係懸浮於70ml二氯甲烷中，加入57.3g(0.556mol)三乙基胺。反應混合物冷卻至-60℃，並逐滴加入溶解於70ml二氯甲烷之108g(0.556mol)(2Z)-(2,2-二甲基-5-氧代-1,3-二氧戊環-4-亞基)乙醯氯(依據J.Banville et al,Tetrahedron Letters,2010,51,3170-3173製備)。隨後，於室溫下進行攪拌至隔日，最後回流沸騰4小時。反應混合物濃縮至乾燥，殘餘物收集至400ml乙酸乙酯中。懸浮液經過濾，濾液濃縮至乾燥。殘餘物收集至600ml乙醚中。懸浮液經過濾，濾液濃縮至乾燥。得49.1g(47%)之(2Z)-(2,2-二甲基-5-氧代-1,3-二氧戊環-4-亞基)-N-甲基乙醯胺。

¹H-NMR(DMSO-d₆,400MHz)：δ[ppm]=1.7(6H),2.6 (3H),5.8(1H),8.0(1H)。

13.1g(66.0mmol)醋酸銅單水合物懸浮於600ml乙醇中，並加入25.7g(132mmol)(2Z)-(2,2-二甲基-5-氧代-1,3-二氧戊環-4-亞基)-N-甲基乙醯胺。混合物回流沸騰4小時。懸浮液濃縮至乾燥，殘餘物以甲苯清洗三次以移除醋酸。10.6g(25.9mmol)銅錯合物懸浮於31ml乙醇性甲基胺溶液中(33%)，並於室溫下攪拌2小時。反應混合物濃縮至乾燥。在進一步之處理方面，銅錯合物溶解於200ml二氯甲烷中。加入60ml 10%硫酸與30ml水，二相皆經充分攪拌。各相分離之後，水相以100ml二氯甲烷萃取二次。合併之有機相以硫酸鈉除水，並於旋轉蒸發儀中濃縮至乾燥。產物自熱乙酸乙酯中結晶出。N,N’-二甲基-2-氧代丁二醯胺之產率為0.4g(5%)。

IR(無溶劑，cm^-1)：3367,3310,3133,2942,2051,1624,1584,1532,1396,1275,1247,1133,1078,946,838,776,752,674。

烯醇形式：

¹H-NMR(DMSO-d₆,400MHz)：δ[ppm]=2.7(6H),5.9(1H),8.4(2H),14.3(1H)。

I.N ¹ ,N ¹ ,N ⁴ -三甲基-2-氧代丁二醯胺

38.2g(0.556mol)甲基胺氯化氫懸浮於70ml二氯甲烷中，並加入57.3g(0.556mol)三乙基胺。反應混合物冷卻至-60℃，並逐滴加入溶解於70ml二氯甲烷之108g(0.556mol)(2Z)-(2,2-二甲基-5-氧代-1,3-二氧戊環-4-亞基)乙醯氯(依據J.Banville et al,Tetrahedron Letters,2010,51,3170-3173製備)。隨後，於室溫下進行攪拌至隔日，最後回流沸騰4小時。反應混合物濃縮至乾燥，殘餘物收集至400ml乙酸乙酯中。懸浮液經過濾，濾液濃縮至乾燥。殘餘物收集至600ml乙醚中。懸浮液經過濾，濾液濃縮至乾燥。得49.1g(47%)之(2Z)-(2,2-二甲基-5-氧代-1,3-二氧戊環-4-亞基)-N-甲基乙醯胺。

¹H-NMR(DMSO-d₆,400MHz)：δ[ppm]=1.7(6H),2.6(3H),5.8(1H),8.0(1H)。

1.0g(5.4mmol)(2Z)-(2,2-二甲基-5-氧代-1,3-二氧戊環-4-亞基)-N-甲基乙醯胺溶解於9.6ml乙醇性二甲基胺溶液中(33%)，並於室溫下攪拌5分鐘。加入6ml 6N鹽酸，並繼續攪拌5分鐘。反應混合物濃縮至乾燥，殘餘物收集於15ml水中。水相以50ml乙酸乙酯萃取二次。合併之有機相以硫酸鈉除水，並於旋轉蒸發儀中濃縮至乾燥。粗產物利用管柱層析法(矽膠，乙酸乙酯)純化。N¹,N¹,N⁴-三甲基-2-氧代丁二醯胺之產率為280mg(30%)。

IR(無溶劑，cm^-1)：3303,3099,2941,1766,1719,1624,1561,1502,1449,1405,1338,1255,1227,1160,1079,1041,947,910,829,773,657。

酮形式：

¹H-NMR(DMSO-d₆,400MHz)：δ[ppm]=2.6(3H),2.9(6H),3.6(2H),8.1(1H)。

J.N ⁴ ,N ⁴ -二乙基-N ¹ ,N ¹ -二甲基-2-氧代丁二醯胺

8.0g(71mmol)第三丁氧化鈉懸浮於60ml乙醚中。在冰浴之冷卻下加入10.9g(75.0mmol)乙基N,N-二甲基草醯胺酸乙酯中。於室溫下進行攪拌30分鐘，加入8.6g(75mmol)N,N-二乙基乙醯胺，反應混合物於室溫下攪拌2小時。加入45ml 6N鹽酸與200ml乙酸乙酯至反應混合物中。各相分離之後，水相以50ml乙酸乙酯再萃取二次。合併之有機相以硫酸鈉除水，並於旋轉蒸發儀中濃縮至乾燥。粗產物利用管柱層析法(矽膠，石油醚/乙酸乙酯)純化。N⁴,N⁴-二乙基-N¹,N¹-二甲基-2-氧代丁二醯胺之產率為3.5g(22%)。

IR(無溶劑，cm^-1)：3496,2975,2936,1721,1626,1487,1448,1400,1380,1362,1308,1271,1217,1200,1141,1100,1077,954,927,789,771,734。

酮形式

¹H-NMR(DMSO-d₆,400MHz)：δ[ppm]=1.1(6H),3.0(6H),3.3(4H),3.9(2H)。

K.N,N-二甲基-3,4-二氧代-4-(吡咯啶-1-基)丁醯胺

19.2g(270mmol)吡咯烷與27.3g(270mmol)三乙基胺係溶於400ml乙醚中，並於冰浴中冷卻。逐滴加入36.9g(270mmol)乙基乙二醯氯酯(乙基乙二醯氯酯)，之後加熱至室溫。懸浮液經過濾，濾液於旋轉蒸發儀中濃縮。得46.6g乙基-氧代(吡咯啶-1-基)乙酸酯，為黃色油狀物形式。可進一步處理不需純化。

27.2g(242mmol)第三丁氧化鈉懸浮於200ml乙醚中。在冰浴之冷卻下加入43.6g(255mmol)乙基-氧代(吡咯啶-1-基)乙酸酯。於室溫下攪拌30分鐘，加入22.2g(255mmol)N,N-二甲基乙醯胺，反應混合物於室溫下攪拌2小時。加入136ml 6N鹽酸、170ml乙酸乙酯與70ml水至反應混合物中。各相分離之後，水相以100ml乙酸乙酯萃取二次。合併之有機相以硫酸鈉除水，並於旋轉蒸發儀中濃縮至乾燥。粗產物利用管柱層析法(矽膠，石油醚/乙酸以酯)純化。N,N-二甲基-3,4-二氧代-4-(吡咯啶-1-基)丁醯胺之產率為37.1g(69%)。

IR(無溶劑，cm^-1)：2952,2880,1722,1632,1602,1503,1445,1415,1354,1338,1253,1224,1163,1141,1060,1033,975,952,915,890,870,848,812,765,728,695。

烯醇形式

¹H-NMR(DMSO-d₆,400MHz)：δ[ppm]=1.8(4H),3.0(6H),3.4(2H),3.6(2H),5.9(1H),15.6(1H)。

L.N ⁴ -[2-(二甲基胺基)-2-氧代乙基]-N ¹ ,N ¹ ,N ⁴ -三甲基-2-氧 代丁二醯胺

17.1g(0.112mol)N,N-二甲基-2-(甲基胺基)乙醯胺氯化氫(Sigma-Aldrich：CDS007544)懸浮於300ml二氯甲烷中，並加入22.6g(0.224mol)三乙基胺。一部份一部份地加入21.3g(0.112mol)(2Z)-(2,2-二甲基-5-氧代-1,3-二氧戊環-4-亞基)乙醯氯(依據J.Banville et al,Tetrahedron Letters,2010,51,3170-3173製備)。隨後，於室溫下攪拌30分鐘，之後回流沸騰4小時。懸浮液濃縮至乾燥，殘餘物收集至300ml乙酸乙酯中。懸浮液經過濾，濾液濃縮至乾燥。得9.8g(32%)之N²-[(2Z)-2-(2,2-二甲基-5-氧代-1,3-二氧戊環-4-亞基)乙醯基]-N,N,N²-三甲基甘胺醯胺。

¹H-NMR(DMSO-d₆,400MHz)：δ[ppm]=1.7(6H),2.8-3.0(9H),4.2-4.3(2H),5.8-6.1(1H)。

8.8g(32mmol)N²-[(2Z)-2-(2,2-二甲基-5-氧代-1,3-二氧戊環-4-亞基)乙醯基]-N,N,N²-三甲基甘胺醯胺係溶於58ml乙醇性二甲基胺溶液中(33%)，並於室溫下攪拌30分鐘。反應混合物濃縮至乾燥。粗產物利用管柱層析法(矽膠，二氯甲烷：甲醇20：1)純化。N⁴-[2-(二甲基胺基)-2-氧代乙基]-N¹,N¹,N⁴-三甲基-2-氧代丁二醯胺之產率為3.0g(36%)。

IR(無溶劑，cm^-1)：3492,2936,1720,1631,1492, 1398,1364,1332,1261,1239,1217,1139,1106,1078,951,898,860,812,762,720,675。

酮形式：

¹H-NMR(DMSO-d₆,400MHz)：δ[ppm]=2.7-3.0(15H),3.7-4.0(2H),4.1-4.3(2H)。

M.N ⁴ -(2-甲氧基乙基)-N ¹ ,N ¹ ,N ⁴ -三甲基-2-氧代丁二醯胺

9.09g(102mmol)(2-甲氧基乙基)甲基胺與10.3g(102mmol)三乙基胺係溶於110ml乙醚中，並於冰浴中冷卻。逐滴加入8.01g(102mmol)乙醯氯，之後加熱至室溫。懸浮液經過濾，濾液於旋轉蒸發儀中濃縮。得10g N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基乙醯胺，為無色油狀物形式，可進一步處理不需純化。8.08g(72.0mmol)第三丁氧化鈉係懸浮於100ml乙醚中。在冰浴之冷卻下加入10.5g(72.0mmol)乙基N,N-二甲基草醯胺酸乙酯。於室溫攪拌15分鐘，加入9.44g(72.0mmol)N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基乙醯胺。反應混合物於室溫下攪拌2小時。加入140ml 6N鹽酸、180ml乙酸乙酯與45ml水至反應混合物中。各相分離之後，水相以80ml乙酸乙酯萃取三次。合併之有機相以硫酸鈉除水，並於旋轉蒸發儀中濃縮至乾燥。粗產物利用管柱層析法(矽膠，石油醚/乙酸乙酯)純化。N⁴-(2-甲氧基乙基)-N¹,N¹,N⁴-三甲基-2-氧代丁二醯胺之產率為2.98g(18%)。

IR(無溶劑，cm^-1)：2935,1612,1498,1458,1427,1362,1260,1193,1153,1114,1062,1022,950,842,814,787,724,694,674。

酮形式

¹H-NMR(DMSO-d₆,400MHz)：δ[ppm]=2.8-3.0(9H),3.2-3.3(3H),3.4-3.6(4H),3.9-4.0(2H)。

N.N ⁴ -(2-甲氧基乙基)-N ¹ ,N ¹ -二甲基-2-氧代丁二醯胺

7.1g(94mmol)2-甲氧基乙基胺懸浮於300ml二氯甲烷中，並加入19.0g(188mmol)三乙基胺。18.0g(94mmol)(2Z)-(2,2-二甲基-5-氧代-1,3-二氧戊環-4-亞基)乙醯氯(依據J.Banville et al,Tetrahedron Letters,2010,51,3170-3173製備)溶解於70ml二氯甲烷中。隨後，於室溫下攪拌30分鐘，之後回流沸騰4小時。懸浮液濃縮至乾燥，殘餘物收集至300ml乙酸乙酯中。懸浮液經過濾，濾液濃縮至乾燥。殘餘物收集於350ml乙醚中並攪拌。懸浮液經過濾，濾液濃縮至乾燥。得15.4g(71%)之(2Z)-2-(2,2-二甲基-5-氧代-1,3-二氧戊環-4-亞基)-N-(2-甲氧基乙基)乙醯胺。

¹H-NMR(DMSO-d₆,400MHz)：δ[ppm]=1.7(6H),3.3(3H),3.3-3.4(4H),5.9(1H),8.2(1H)。

3.0g(13mmol)(2Z)-2-(2,2-二甲基-5-氧代-1,3-二噁烷-4-亞基)-N-(2-甲氧基乙基)乙醯胺係溶於23ml乙醇性二甲基胺溶液中(33%)，並於室溫下攪拌5分鐘。加入18ml 6N HCl-溶液，攪拌5分鐘，並於旋轉蒸發儀中濃縮至乾燥。N⁴-(2-甲氧基乙基)-N¹,N¹-二甲基-2-氧代丁二醯胺之產率為2.3g(82%)。

IR(無溶劑，cm^-1)：3307,3086,2932,2884,1720,1634,1548,1503,1452,1401,1324,1266,1195,1121,1084,1041,948,819,772,718。

酮形式：

¹H-NMR(DMSO-d₆,400MHz)：δ[ppm]=2.9(6H),3.3(3H),3.2-3.4(4H),3.6(2H),8.2(1H)。

O.乙基-N-[4-(二甲基胺基)-3,4-二氧代丁醯基]-N-甲基甘胺酸酯

15.0g(97.7mmol)肌胺酸乙酯氯化氫懸浮於300ml二氯甲烷中，並加入19.8g(195mmol)三乙基胺。加入溶於70ml二氯甲烷之18.8g(98.7mmol)(2Z)-(2,2-二甲基-5-氧代-1,3-二氧戊環-4-亞基)乙醯氯(依據J.Banville et al,Tetrahedron Letters,2010,51,3170-3173製備)。隨後，於室溫下攪拌30分鐘，之後回流沸騰4小時。懸浮液濃縮至乾燥，殘餘物收集至300ml乙酸乙酯中。懸浮液經過濾，濾液濃縮至乾燥。得12g(45%)乙基-N-[(2Z)-2-(2,2-二甲基-5-氧代-1,3-二氧戊環-4-亞基)乙醯基]-N-甲基甘胺酸酯。

¹H-NMR(DMSO-d₆,400MHz)：δ[ppm]=1.2(3H),1.8(6H),3.1(3H),4.1(2H),4.1-4.3(2H)。

3.0g(11mmol)乙基-N-[(2Z)-2-(2,2-二甲基-5-氧代-1,3-二氧戊環-4-亞基)乙醯基]-N-甲基甘胺酸酯係溶於20ml乙醇性二甲基胺溶液中(33%)，並於室溫下攪拌5分鐘。加入18ml 6N HCl-溶液，攪拌5分鐘，反應混合物濃縮至乾燥。殘餘物收集至50ml水中，並以150ml乙酸乙酯萃取三次。合併之有機相以硫酸鈉除水。乙基-N-[4-(二甲基胺基)-3,4-二氧代丁醯基]-N-甲基甘胺酸酯之產率為2.3g(81%)。

IR(無溶劑，cm^-1)：2938,1743,1638,1489,1399,1374,1354,1197,1107,1077,1031,950,900,851,811,765,717。

酮形式：

¹H-NMR(DMSO-d₆,400MHz)：δ[ppm]=1.2(3H),2.8-3.1(9H),3.8-4.0(2H),4.1(2H),4.1-4.3(2H)。

P.N ¹ -(2-甲氧基乙基)-N ⁴ ,N ⁴ -二甲基-2-氧代丁醯胺

53.30g(0.475mol)第三丁氧化鈉懸浮於300ml乙醚中。在冰浴之冷卻下加入73.07g(0.500mol)草酸二乙酯。攪拌30分鐘，加入43.57g(0.500mol)之N,N-二甲基乙醯胺，反應混合物攪拌2小時。在進一步之處理方面，係經過濾，固體於260ml 4N鹽酸與750ml乙酸乙酯中崩解。各相分離之後，水相以300ml乙酸乙酯萃取二次。合併之有機相以硫酸鈉除水，並於旋轉蒸發儀中濃縮至乾燥。乙基4-(二甲基胺基)-2,4-二氧代丁酸酯之產率為54.3g(58%)。

¹H-NMR(CDCl3,400MHz)：δ[ppm]=1.38(3H),3.06(6H),4.33(2H),6.25(1H)。

32.56g(163.1mmol)醋酸銅單水合物懸浮於470ml乙醇中，並加熱至75℃。一部份一部份地加入61.06g(326.2mmol)4-(二甲基胺基)-2,4-二氧代丁酸乙酯。混合物於75℃下攪拌40分鐘。銅錯合物於4℃下沈澱出。

10.0g(22.9mmol)銅錯合物係溶於40ml乙醇中，加入17.2g(229mmol)2-甲氧基乙基胺，並於室溫下攪拌2小時。隨後，反應混合物濃縮至乾燥。在進一步之處理方面，銅錯合物懸浮於80ml二氯甲烷中，並加入70ml 10%硫酸。強烈攪拌後各相分離，水相以50ml二氯甲烷萃取二次。合併之有機相以硫酸鈉除水，並於旋轉蒸發儀中濃縮至乾燥。殘餘物於乙醚/石油醚中再結晶。結晶產物於真空下過濾及乾燥。N¹-(2-甲氧基乙基)-N⁴,N⁴-二甲基-2-氧代丁醯胺之產率為5.96g(60%)。

IR(無溶劑，cm^-1)：3372,3311,3202,2974,2934,2879,2830,1787,1741,1674,1634,1530,1495,1473,1439,1400,1358,1267,1193,1176,1158,1124,1107,1064,1016,960,901,825,815,767,715。

烯醇形式

¹H-NMR(DMSO-d₆,400MHz)：δ[ppm]=3.0(6H),3.2 (3H),3.3-3.4(4H),6.1(1H),8.2(1H),15.5(1H)。

Q.乙基-N-[4-(二甲基胺基)-2,4-二氧代丁醯基]-N-甲基甘胺酸酯

4.73g(58.0mmol)二甲基胺氯化氫懸浮於100ml二氯甲烷中，並逐滴加入溶於100ml二氯甲烷中之11.1g(58.0mmol)(2Z)-(2,2-二甲基-5-氧代-1,3-二氧戊環-4-亞基)乙醯氯(依據J.Banville et al,Tetrahedron Letters,2010,51,3170-3173製備)。於室溫下攪拌至隔日，之後加入11.7g(116mmol)三乙基胺，之後回流沸騰2小時。懸浮液經過濾，濾液濃縮至乾燥。殘餘物收集至170ml乙酸乙酯中、過濾並再次濃縮至乾燥。加入11g(55%)(2Z)-2-(2,2-二甲基-5-氧代-1,3-二氧戊環-4-亞基)-N,N-二甲基乙醯胺。

¹H-NMR(DMSO-d₆,400MHz)：δ[ppm]=1.7(6H),2.9(3H),3.0(3H),6.0(1H)。

15.4(100mmol)肌胺酸乙酯氯化氫與10.1g(100mmol)三乙基胺懸浮於100ml二氯甲烷中。加入5.0g(25mmol)(2Z)-2-(2,2-二甲基-5-氧代-1,3-二氧戊環-4-亞基)-N,N-二甲基乙醯胺，之後回流沸騰1小時。反應混合物濃縮至乾燥，殘餘物收集至20ml乙酸乙酯中。過濾後，濾液濃縮至乾燥。粗產物利用管柱層析法(矽膠，乙酸乙酯)純化。乙基-N-[4-(二甲基胺基)-2,4-二氧代丁醯基]-N-甲基甘胺酸酯之產率為2.7g(42%)。

IR(無溶劑，cm^-1)：3351,2982,2939,1729,1682,1634,1508,1397,1375,1353,1257,1198,1096,1021,982,916,864,822,771。

酮形式：

R.N ¹ -[2-(二甲基胺基)-2-氧代乙基]-N ¹ ,N ⁴ ,N ⁴ -三甲基-2-氧代丁二醯胺

4.73g(58.0mmol)二甲基胺氯化氫懸浮於100ml二氯甲烷中，並逐滴加入溶於100ml二氯甲烷之11.1g(58.0mmol)(2Z)-(2,2-二甲基-5-氧代-1,3-二氧戊環-4-亞基)乙醯氯(依據J.Banville et al,Tetrahedron Letters,2010,51,3170-3173製備)。於室溫下攪拌至隔日，之後加入11.7g(116mmol)三乙基胺，之後回流沸騰2小時。懸浮液經過濾，濾液濃縮至乾燥。殘餘物收集至170ml乙酸乙酯中，經過濾並再次濃縮至乾燥。得11g(55%)(2Z)-2-(2,2-二甲基-5-氧代-1,3-二氧戊環-4-亞基)-N,N-二甲基乙醯胺。

¹H-NMR(DMSO-d₆,400MHz)：δ[ppm]=1.7(6H),2.9(3H),3.0(3H),6.0(1H)。

3.83g(25.1mmol)N,N-二甲基-2-(甲基胺基)乙醯胺氯化氫(Sigma-Aldrich：CDS007544)與2.79g(27.6mmol)三乙基胺懸浮於8ml乙醇中。加入1.00g(5.02mmol)(2Z)-2-(2,2-二甲基-5-氧代-1,3-二氧戊環-4-亞基)-N,N-二甲基乙醯胺，並於室溫下攪拌30分鐘。加入5ml 6N HCl-溶液，反應混合物濃縮至乾燥。殘餘物收集至10ml水與20ml乙酸乙酯中。各相分離，水相以乙酸乙酯萃取二次。有機相以硫酸鈉除水，並濃縮至乾燥。粗產物利用管柱層析法(矽膠，二氯甲烷/乙醇)純化。N¹-[2-(二甲基胺基)-2-氧代乙基]-N¹,N⁴,N⁴-三甲基-2-氧代丁二醯胺之產率為0.94g(77%)。

IR(無溶劑，cm^-1)：3487,2935,1780,1721,1632,1492,1397,1354,1335,1305,1259,1144,1095,1054,981,942,857,813,760。

酮形式：

¹H-NMR(DMSO-d₆,400MHz)：δ[ppm]=2.9-3.1(15H),3.9(2H),4.1-4.3(2H)。

S.乙基-N-[4-(二甲基胺基)-2,4-二氧代丁醯基]甘胺酸酯

53.30g(0.475mol)第三丁氧化鈉懸浮於300ml乙醚中。在冰浴之冷卻下加入73.07g(0.500mol)草酸二乙酯。在冷卻狀態下攪拌30分鐘，加入43.57g(0.500mol)N,N-二甲基乙醯胺，反應混合物攪拌2小時。在進一步之處理方面，係經過濾，固體於260ml 4N鹽酸與750ml乙酸乙酯中崩解。各相分離之後，水相以300ml乙酸乙酯萃取二次。合併之有機相以硫酸鈉除水，並於旋轉蒸發儀中濃縮至乾燥。4-(二甲基胺基)-2,4-二氧代丁酸乙酯之產率為54.3g(58%)。

¹H-NMR(CDCl3,400MHz)：δ[ppm]=1.38(3H),3.06(6H),4.33(2H),6.25(1H)

32.56g(163.1mmol)醋酸銅單水合物懸浮於470ml乙醇中，並加熱至75℃。一部份一部份地加入61.06g(326.2mmol)4-(二甲基胺基)-2,4-二氧代丁酸乙酯。混合物於75℃攪拌40分鐘。銅錯合物於4℃下沈澱出。

7.0g(68mmol)甘胺酸乙酯(依據E.Fischer,Chemische Berichte,1906,vol.39,p.541製備)係溶於13ml乙醇中，加入1.0g(2.3mmol)銅錯合物，並於室溫下攪拌1小時。隨後，反應混合物濃縮至乾燥。在進一步之處理方面，銅錯合物懸浮於80ml二氯甲烷中，並加入50ml 10%硫酸。強烈攪拌後，各相分離，水相以50ml二氯甲烷萃取二次。合併之有機相以硫酸鈉除水，並於旋轉蒸發儀中濃縮至乾燥。粗產物利用管柱層析法(矽膠，乙酸乙酯/石油醚)純化。乙基-N-[4-(二甲基胺基)-2,4-二氧代丁醯基]甘胺酸酯之產率為0.5g(45%)。

IR(無溶劑，cm^-1)：3389,2983,2942,2324,2083,1982,1739,1678,1631,1608,1520,1404,1354,1278,1255,1179,1144,1097,1084,1065,1023,973,915,860,819,773,717。

烯醇形式

¹H-NMR(DMSO-d₆,400MHz)：δ[ppm]=1.2(3H),3.0(6H),3.9(2H),4.1(2H),6.2(1H),8.7(1H),15.5(1H)。

T.N ¹ -(2-甲氧基乙基)-N ¹ ,N ⁴ ,N ⁴ -三甲基-2-氧代丁二醯胺

19.5g(219mmol)N-(2-甲氧基乙基)甲基胺與22.2g(219mmol)三乙基胺係溶於400ml乙醚中，並於冰浴中冷卻。逐滴加入30.0g(219m mol)乙基乙二醯氯酯，反應混合物回溫至室溫。懸浮液經過濾，濾液濃縮至乾燥。得36.9g乙基-[(2-甲氧基乙基)(甲基)胺基](氧代)乙酸酯，為黃色油狀物形式，其可進一步處理不需純化。

20.8g(185mmol)第三丁氧化鈉懸浮於200ml乙醚中。在冰浴之冷卻下加入36.9g(195mmol)乙基-[(2-甲氧基乙基)(甲基)胺基](氧代)乙酸酯。於室溫下攪拌30分鐘，加入17.0g(195mmol)N,N-二甲基乙醯胺，反應混合物於室溫下攪拌2小時。加入123ml 6N鹽酸、130ml乙酸乙酯與30ml水至反應混合物中。各相分離之後，水相以100ml乙酸乙酯萃取三次。合併之有機相以硫酸鈉除水，並於旋轉蒸發儀中濃縮至乾燥。粗產物利用管柱層析法(矽膠，二氯甲烷/丙酮)純化。N¹-(2-甲氧基乙基)-N¹,N⁴,N⁴-三甲基-2-氧代丁二醯胺之產率為4.5g(10%)。

IR(無溶劑，cm^-1)：3482,2935,1720,1631,1492, 1454,1401,1355,1293,1260,1198,1115,1069,1014,972,828,772721。

酮形式

¹H-NMR(DMSO-d₆,400MHz)：δ[ppm]=2.8-3.0(9H),3.3(3H),3.4-3.5(4H),3.9(2H)。

U.N ⁴ -(2-羥基乙基)-N ¹ ,N ¹ ,N ⁴ -三甲基-2-氧代丁二醯胺

1.18g(15.7mmol)2-(甲基胺基)乙醇係溶解於50ml二氯甲烷中，並加入2.39g(23.6mmol)三乙基胺。加入3.00g(15.7mmol)(2Z)-(2,2-二甲基-5-氧代-1,3-二氧戊環-4-亞基)乙醯氯(依據J.Banville et al,Tetrahedron Letters,2010,51,3170-3173製備)，於室溫下攪拌30分鐘。隨後，回流沸騰4小時。反應混合物濃縮至乾燥，殘餘物收集至300ml乙酸乙酯中。懸浮液經過濾，濾液濃縮至乾燥。殘餘物利用管柱層析法(矽膠，二氯甲烷/乙醇)純化。得1.5g(42%)之(2Z)-2-(2,2-二甲基-5-氧代-1,3-二氧戊環-4-亞基)-N-(2-羥基乙基)-N-甲基乙醯胺。

¹H-NMR(DMSO-d₆,400MHz)：δ[ppm]=1.7(6H),3.0(3H),3.4-3.6(4H),4.7-4.9(1H),6.0-6.2(1H)。

1.0g(4.4mmol)(2Z)-2-(2,2-二甲基-5-氧代-1,3-二氧戊環-4-亞基)-N-(2-羥基乙基)-N-甲基乙醯胺，係溶解於8ml乙醇性二甲基胺溶液中(33%)，並於室溫下攪拌15分鐘。濃縮直至乾燥，得0.95g(99%)之N⁴-(2-羥基乙基)-N¹,N¹,N⁴-三甲基-2-氧代丁二醯胺。

IR(無溶劑，cm^-1)：3401,2935,1720,1626,1490,1448,1401,1359,1297,1261,1208,1110,1074,1047,950,880,863,806,773,719。

酮形式：

¹H-NMR(DMSO-d₆,400MHz)：δ[ppm]=2.8-3.1(9H),3.3-3.5(4H),3.9-4.0(2H),4.9(1H)。

測試模式：

本發明鐵錯合物所達成之絕佳鐵利用率，係經由下列小鼠模式測量。

(在每一案例中，每一種物質係使用6隻動物。陰性組(水)有6隻動物，陽性組(FeSO₄)亦使用6隻動物。

雄性NMRI(SPF)小鼠(約3週大)係餵食低-鐵飲食(約5ppm鐵)，約3週。鐵錯合物係經由胃管投予(2mg鐵/kg體重/日)，5天投藥週期進行2次，中間間隔2日(第1-5天與第8-12天)。第15天之利用率係依據下式計算血紅素增加量與體重增加量：

=[(Hb_2(3)* BW₉₍₁₄₎-Hb_{1 *} BW₄)_* 0,07 _* 0,0034-(Hb_{2(3)控制組*} BW_{9(14)控制組}-Hb_1控制組* BW_4控制組)_* 0,07 _* 0,0034)]_* 100/Fe Dos.

=[(Hb_2(3)* BW₉₍₁₄₎-Hb_{1 *} BW₄)_* 0,000238- (Hb_{2(3)控制組*} BW_{9(14)控制組}-Hb_1控制組* BW_4控制組)_* 0,000238]_* 100/Fe Dos.

=(Hb_2(3)* BW₉₍₁₄₎-Hb_{1 *} BW₄-Hb_{2(3)控制組*} BW_{9(14)控制組}+Hb_1控制組* BW_4控制組)_* 0,0238/Fe Dos.

0.07=70ml血液每公斤體重(BW)之因數

0.0034=0.0034g Fe/g Hb之因數

Hb₁=第1天之血紅素量(g/l)

Hb₂₍₃₎=第8(或15)天之血紅素量(g/l)

BW₄=第1天之體重(g)

BW₉₍₁₄₎=第8(或15)天之體重(g)

Hb_1控制組=第1天控制組之平均血紅素量(g/l)

Hb_{2(3)控制組}=第8(或15)天控制組之平均血紅素量(g/l)

BW_4控制組=第1天控制組之平均體重(g)

BW_{9(14)控制組}=第8(或15)天控制組之平均體重(g)

Fe Dos.=完整投予鐵(mg Fe)，於5或10天內

Fe ut.=(Hb_2(3)* BW₉₍₁₄₎-Hb_{1 *} BW₄)_* 0.07 _* 0.0034(mg Fe)

△利用率=總利用之Fe(試驗組)-控制組利用之Fe，其由食物中利用(mg Fe)

下表1顯示範例1化合物之鐵利用率，與WO11117225A1之範例32化合物之相對應數值比較：

下表顯示與WO11117225A1相較，有結構性改變，一般可導致鐵利用率增進：

鐵利用率之測量值代表一重要參數，為鐵缺乏與缺鐵性貧血治療之一重要指標，由於此參數不僅反映鐵之吸收率，亦反映體重與鐵攝入之相關性，當動物模式中使用成長中之動物時，此點尤為重要。若僅考慮血紅素值，其代表鐵真實之吸收與利用值，則由於動物生長所引起之影響部分便未被考慮到。因此，鐵利用率為一更準確之測量值，雖然鐵利用率與血紅素量通常互相有關連。考慮亦可測量之純鐵血清含量較無助益，由於雖然考慮到身體吸收之鐵含量指標，卻無法得到身體可利用之鐵含量指標。

測試結果顯示本發明之鐵錯合物具有絕佳之鐵利用率，使得其可使用作為缺鐵性貧血與相關症狀之治療試劑。

測試結果更顯示本發明範例1之化合物，具有明顯增進之鐵利用率，與WO11117225A1之範例32相較。

pH-依賴型溶解度之比較：

用於此目的，係測試某一特定量之鐵(III)錯合物(樣本重量)，一般落於濃度範圍0.4-0.8mg/ml，以鐵錯合物中之鐵含量為基準，係置於水性介質(水)中，並調整pH值(pH 6.5)，並於25℃攪拌至指定時間(4小時)。以磷苯二甲酸酯緩衝液(0.1m)調整pH值至6.5。隨後，溶液之鐵含量，單位為mg/ml，以鐵為基準，係以光度計測定(光析管：單次使用之光析管1cm Plastibrand PS 2.5ml ISO cert.9001 14001；裝置：UV裝置類型SPECORD 205，製造商Jena Analytik)。此值代表鐵錯合物之溶解度。若鐵錯合物之稱重量完全溶解，測量質便以,,>“表示。結果顯示於下表2。顯示出本發明之化合物具有明顯較高之溶解度，與WO11117225A1之範例32之化合物相較。

本發明之鐵(III)錯合物較佳具有25℃，pH 6.5之水中溶解度至少0.3mg/ml，以鐵重量為基準，係經由上述之光度計測定。較佳之鐵(III)錯合物具有25℃，pH 6.5之水中溶解度至少0.4mg/ml，以鐵重量為基準。尤佳之鐵(III)錯合物較佳具有25℃，pH 6.5之水中溶解度至少0.5mg/ml，以鐵重量為基準。

鐵(III)錯合物之良好水溶解度為增進口服吸收度所不可或缺的。口服藥劑，其具有較佳之溶解度，一般可導致較佳之鐵攝入。水不可溶性化合物一般無法用於口服投藥，由於實際上無法吸收。

製備例 範例1 三-(N ⁴ ,N ⁴ -二甲基-2-氧代丁二醯胺)-鐵(III)-錯合物：

1.75g(8.78mmol)醋酸鐵(III)係溶於160ml 94%乙醇中，並加入5.01g(31.6mmol)N⁴,N⁴-二甲基-2-氧代丁二醯胺，並回流沸騰1小時。所得之鐵錯合物於4℃沈澱出。沈澱出之鐵錯合物經過濾，並於50℃真空乾燥1日。得3.74g(產率81%)產物，為紅色固體。

IR(無溶劑，cm^-1)：3437,3405,3153,2931,2323,1680,1594,1567,1498,1403,1352,1258,1171,1142,1058,1001,936,814,766,735,686。

元素分析：C 41.17%,H 5.2%,N 15.9%。

Fe含量：10.3%[m/m]。

2.三-(4-(嗎啉-4-基)-2,4-二氧代丁醯胺)-鐵(III)-錯合物

0.60g(3.1mmol)醋酸鐵(III)係溶解於150ml 94%乙醇中，並加入2.00g(10.0mmol)4-(嗎啉-4-基)-2,4-二氧代丁醯胺。於回流下沸騰。加入晶種，最終鐵錯合物於4℃下沈澱並過濾出。產物於50℃之高真空下乾燥1日。得1.1g(54%產率)產物，為紅色固體形式。

IR(無溶劑，cm^-1)：3608,3352,3135,2960,2918,2850,2324,2050,1981,1685,1570,1498,1460,1443,1373,1301,1273,1245,1145,1112,1050,1017,986,936,850,817,764,737,676。

元素分析：C 42.71%,H 5.7%,N 11.94%。

Fe含量：8.3%[m/m]。

3.三-(N ⁴ ,N ⁴ -二乙基-2-氧代丁二醯胺)-鐵(III)-錯合物

0.13g(0.83mmol)氯化鐵(III)係溶於10ml水中，並加入0.50g(2.5mmol)N⁴,N⁴-二乙基-2-氧代丁二醯胺。於室溫下攪拌15分鐘，之後於冰浴中冷卻反應混合物。加入0.45g(3.3mmol)醋酸鈉三水合物，之後於冰浴中繼續攪拌15分鐘。沈澱出之鐵錯合物經過濾出，並於50℃高真空乾燥至隔日。得0.5g(92%產率)產物，為橘色固體形式。

IR(無溶劑，cm^-1)：3458,3301,2975,2935,1681,1618,1566,1496,1453,1437,1376,1355,1307,1270,1215,1160,1078,1035,964,925,818,771,743,659。

元素分析：C 46.31%,H 6.5%,N 13.56%。

Fe含量：9.1%[m/m]。

4.三-(2,4-二氧代-4-(吡咯啶-1-基)丁醯胺)-鐵(III)-錯合物

0.28g(1.4mmol)醋酸鐵(III)懸浮於10ml乙酸乙酯中，加入0.80g(4.3mmol)2,4-二氧代-4-(吡咯啶-1-基)丁醯胺。反應混合物加熱至50℃。隨後，加入30ml乙酸乙酯與20ml乙醇，懸浮液加熱至90℃。隨後，反應混合物於冰浴中冷卻3日。沈澱之錯合物經過濾出，並於50℃高真空乾燥。得0.67g(62%產率)產物，為紅色固體形式。

IR(無溶劑，cm^-1)：3454,3367,3178,2968,2877,1685,1627,1560,1493,1474,1457,1367,1254,1225,1182,1134,1116,1059,1026,972,938,916,856,814,769,717,659。

元素分析：C 47.45%,H 5.6%,N 13.32%。

Fe含量：8.8%[m/m]。

5.三-(N,N,N`,N`-四甲基-2-氧代丁二醯胺)-鐵(III)-錯合物

0.54g(3.3mmol)氯化鐵(III)係溶於20ml水中，並加入2.0g(10mmol)N,N,N`,N`-四甲基-2-氧代丁二醯胺。於室溫下攪拌15分鐘，之後反應混合物於冰浴中冷卻。加入1.8g(13mmol)醋酸鈉三水合物並於冰浴中繼續攪拌10分鐘。水相反應混合物以50ml氯仿萃取三次。合併之有機相於旋轉蒸發儀濃縮至乾燥，並以50ml甲苯蒸發二次以上。鐵錯合物50℃高真空下乾燥至隔日。得1.6g(73%產率)產物，為紅色固體形式。

IR(無溶劑，cm^-1)：3496,2929,1634,1568,1486,1392,1354,1259,1203,1174,1118,1059,1006,962,900, 811,771,710,665。

元素分析：C 45.95%,H 6.4%,N 13.19%。

Fe含量：9.1%[m/m]。

6.三-(4-(4-羥基哌啶-1-基)-2,4-二氧代丁醯胺)-鐵(III)-錯合物

144mg(0.734mmol)醋酸鐵(III)懸浮於50ml乙醇中，並加入471mg(2.20mmol)4-(4-羥基哌啶-1-基)-2,4-二氧代丁醯胺。反應混合物回流沸騰1小時。加入60ml甲苯並濃縮至乾燥。殘餘物收集至乙醇/甲苯混合物中(40ml/60ml)二次，並濃縮至乾燥。殘餘物於50℃真空乾燥。得0.5g(98%產率)產物，為紅色固體形式。

IR(無溶劑，cm^-1)：3445,3298,2946,2924,2324,2051,1981,1687,1666,1598,1561,1493,1448,1370,1262,1227,1138,1075,1050,1023,985,928,834,816,767,664。

元素分析：C 46.26%,H 5.8%,N 11.60%。

Fe含量：7.7%[m/m]。

7.三-(N ¹ ,N ⁴ ,N ⁴ -三甲基-2-氧代丁二醯胺)-鐵(III)-錯合物

0.784g(4.83mmol)氯化鐵(III)溶於20ml水中，並加入2.55g(14.5mmol)N¹,N⁴,N⁴-三甲基-2-氧代丁二醯胺。於室溫下攪拌15分鐘，之後於冰浴中冷卻該反應混合物。加入2.16g(19.2mmol)醋酸鈉三水合物，並於冰浴中攪拌15分鐘。沈澱之錯合物經過濾，並於50℃高真空乾燥至隔日。得1.5g(53%產率)產物，為橘色固體形式。

IR(無溶劑，cm^-1)：3352,2934,2877,2324,1674,1598,1566,1504,1405,1356,1253,1176,1152,1063,992,980,961,930,896,847,813,769,748,736,706。

元素分析：C 43.74%,H 5.9%,N 14.53%。

Fe含量：9.5%[m/m]。

8.三-(N,N’-二甲基-2-氧代丁二醯胺)-鐵(III)-錯合物

242mg(1.49mmol)氯化鐵(III)係溶於10ml水中，並加入707mg(4.47mmol)N,N’-二甲基-2-氧代丁二醯胺。於室溫下攪拌15分鐘。加入812mg(5.97mmol)醋酸鈉三水合物，並繼續攪拌30分鐘。沈澱之鐵錯合物經過濾出，並於50°高真空乾燥4日。得587mg(74%產率)產物，為橘色固體形式。

IR(無溶劑，cm^-1)：3334,3256,3129,2940,1673,1603,1546,1507,1407,1278,1239,1160,1139,1087,1028,963,897,817,800,777,724,691。

元素分析：C 40.04%,H 5.1%,N 15.49%。

Fe含量：10.2%[m/m]。

9.三-(N ¹ ,N ¹ ,N ⁴ -三甲基-2-氧代丁二醯胺)-鐵(III)-錯合物

75mg(0.46mmol)氯化鐵(III)溶解於3ml水中，並加入239mg(1.39mmol)N¹,N¹,N⁴-三甲基-2-氧代丁二醯胺。於室溫下攪拌15分鐘，加入252mg(1.85mmol)醋酸鈉三水合物，並繼續攪拌30分鐘。反應混合物濃縮至乾燥，殘餘物收集至20ml氯仿中。不溶部分經過濾出，濾液濃縮至乾燥。於50℃高真空乾燥至隔日。得230mg產物，純度為78%。

IR(無溶劑，cm^-1)：3270,3118,2932,2051,1578,1491,1433,1395,1278,1192,1157,1123,1076,966,902,778。

元素分析：C 41.89%,H 6.1%,N 11.20%。

Fe含量：7.7%[m/m]。

10.三-(N ⁴ ,N ⁴ -二乙基-N ¹ ,N ¹ -二甲基-2-氧代丁二醯胺)-鐵(III)-錯合物

0.49g(3.0mmol)氯化鐵(III)係溶於20ml水中，並加入2.0g(9.0mmol)N⁴,N⁴-二乙基-N¹,N¹-二甲基-2-氧代丁二醯胺。於室溫下攪拌15分鐘，之後反應混合物於冰浴中冷卻。加入1.63g(11.8mmol)醋酸鈉三水合物，並攪拌30分鐘。反應混合物以50ml氯仿萃取三次，以硫酸鈉除水，並濃縮至乾燥。殘餘物以50ml甲苯清洗三次以移除醋酸。殘餘物於50℃高真空乾燥至隔日，得1.8g(83%)產物，為酒紅色固體形式。

IR(無溶劑，cm^-1)：3481,2973,2933,2050,1636,1602,1563,1511,1487,1435,1392,1376,1357,1308,1274, 1218,1198,1160,1120,1080,1036,964,929,887,808,789,767,707。

元素分析：C 51.12%,H 7.2%,N 11.68%。

Fe含量：8.0%[m/m]。

11.三-(N,N-二甲基-3,4-二氧代-4-(吡咯啶-1-基)丁醯胺)-鐵(III)錯合物

0.48g(3.0mmol)氯化鐵(III)係溶於20ml水中，並加入2.0g(8.9mmol)N,N-二甲基-3,4-二氧代-4-(吡咯啶-1-基)丁醯胺。於室溫下攪拌15分鐘，之後於冰浴中冷卻反應混合物。加入1.61g(11.8mmol)醋酸鈉三水合物，並繼續攪拌30分鐘。反應混合物以50ml氯仿萃取三次，以硫酸鈉除水，並濃縮至乾燥。殘餘物以50ml甲苯清洗三次。殘餘物於50℃高真空乾燥至隔日，得2.1g(97%)產物，為酒紅色固體形式。

IR(無溶劑，cm^-1)：3465,2949,2875,2324,2051,1694,1605,1563,1504,1402,1357,1294,1255,1225,1162,1061,1012,980,960,920,896,850,809,762,705。

元素分析：C 51.51%,H 6.4%,N 11.73%。

Fe含量：8.1%[m/m]。

12.三-(N ⁴ -[2-(二甲基胺基)-2-氧代乙基]-N ¹ ,N ¹ ,N ⁴ -三甲基-2-氧代丁二醯胺)-鐵(III)-錯合物

0.40g(2.5mmol)氯化鐵(III)係溶於20ml水中，並加入溶於3ml乙醇之2.0g(7.5mmol)N⁴-[2-(二甲基胺基)-2-氧代乙基]-N¹,N¹,N⁴-三甲基-2-氧代丁二醯胺。於室溫下攪拌15分鐘，加入1.4g(9.9mmol)醋酸鈉三水合物，並繼續攪拌30分鐘。反應混合物以50ml氯仿萃取三次，以硫酸鈉除水，並濃縮至乾燥。殘餘物以50ml甲苯清洗二次。於50℃高真空乾燥至隔日，得2.1g(98%)產物，為紅色固體。

IR(無溶劑，cm^-1)：3453,2933,2324,2164,2051,1981,1628,1566,1510,1485,1395,1364,1335,1298,1254,1218,1143,1112,1060,1039,964,905,825,808,763,713,668。

元素分析：C 46.06%,H 6.8%,N 14.46%。

Fe含量：6.2%[m/m]。

13.三-(N ⁴ -(2-甲氧基乙基)-N ¹ ,N ¹ ,N ⁴ -三甲基-2-氧代丁二醯胺)-鐵(III)-錯合物

0.44g(2.7mmol)氯化鐵(III)係溶於20ml水中，並加入1.9g(8.1mmol)N⁴-(2-甲氧基乙基)-N¹,N¹,N⁴-三甲基-2-氧代丁二醯胺。於室溫下攪拌15分鐘，加入1.47g(10.8mmol)醋酸鈉三水合物，並繼續攪拌20分鐘。反應混合物以50ml氯仿萃取三次，以硫酸鈉除水並濃縮至乾燥。殘餘物以50ml甲苯清洗二次。於50℃高真空乾燥三日。得1.8g產物，純度為80%。

IR(無溶劑，cm^-1)：3487,2929,1719,1635,1602,1564,1514,1486,1391,1359,1302,1261,1197,1164,1112,1064,1033,1004,964,906,889,827,807,770,713,664。

元素分析：C 48.17%,H 6.9%,N 10.98%。

Fe含量：6.0%[m/m]。

14.三-(N ⁴ -(2-甲氧基乙基)-N ¹ ,N ¹ -二甲基-2-氧代丁二醯胺)-鐵(III)-錯合物

358mg(2.20mmol)氯化鐵(III)係溶於16ml水中，並加入1.43g(6.61mmol)N⁴-(2-甲氧基乙基)-N¹,N¹-二甲基-2-氧代丁二醯胺。於室溫下攪拌15分鐘，加入1.20g(8.82mmol)醋酸鈉三水合物，並繼續攪拌30分鐘。反應混合物以氯仿萃取五次，以硫酸鈉除水並濃縮至乾燥。殘餘物以50ml甲苯清洗二次。於50℃高真空乾燥三日。得1.39g產物，純度為83%。

IR(無溶劑，cm^-1)：3274,3119,2930,1720,1622,1569,1523,1491,1437,1393,1273,1193,1118,1085,1025,962,861,777,721,691。

元素分析：C 45.27%,H 6.5%,N 11.64%。

Fe含量：6.6%[m/m]。

15.三-(乙基-N-[4-(二甲基胺基)-3,4-二氧代丁醯基]-N-甲基甘胺酸酯)-鐵(III)-錯合物

237mg(1.46mmol)氯化鐵(III)係溶於16ml水中，並加入1.13g(4.38mmol)乙基-N-[4-(二甲基胺基)-3,4-二氧代丁醯基]-N-甲基甘胺酸酯。於室溫下攪拌15分鐘，加入794mg(5.84mmol)醋酸鈉三水合物，並繼續攪拌30分鐘。反應混合物以氯仿萃取五次，以硫酸鈉除水並濃縮至乾燥。殘餘物以50ml甲苯清洗二次。於50℃高真空乾燥三日，得860mg(71%)產物。

IR(無溶劑，cm^-1)：3468,2936,2324,2051,1981,1739,1634,1603,1563,1515,1487,1444,1392,1362,1294,1256,1195,1149,1113,1044,1022,964,905,861,817,764,707,667。

元素分析：C 46.67%,H 6.1%,N 9.80%。

Fe含量：6.6%[m/m]。

16.三-(N ¹ -(2-甲氧基乙基)-N ⁴ ,N ⁴ -二甲基-2-氧代丁醯胺)-鐵(III)-錯合物

0.49g(3.0mmol)氯化鐵(III)係溶於10ml水中，並加入2.0g(9.1mmol)N¹-(2-甲氧基乙基)-N⁴,N⁴-二甲基-2-氧代丁醯胺。於室溫下攪拌15分鐘，之後於冰浴中冷卻反應混合物。加入1.66g(12.2mmol)醋酸鈉三水合物，並繼續攪拌15分鐘。反應混合物以氯仿萃取三次，以硫酸鈉除水並濃縮至乾燥。殘餘物以50ml甲苯清洗二次。於50℃高真空乾燥至隔日。得1.5g(70%)產物，為紅色固體形式。

IR(無溶劑，cm^-1)：3397,2929,2885,1671,1619,1580,1516,1480,1403,1353,1259,1173,1149,1117,1088,1026,1001,941,901,881,815,769,734。

元素分析：C 44.99%,H 6.6%,N 11.43%。

Fe含量：7.7%[m/m]。

17.三-(乙基-N-[4-(二甲基胺基)-2,4-二氧代丁醯基]-N-甲基甘胺酸酯)-鐵(III)-錯合物

0.21g(1.3mmol)氯化鐵(III)係溶於10ml水中，並加入1.02g(3.8mmol)乙基-N-[4-(二甲基胺基)-2,4-二氧代丁醯基]-N-甲基甘胺酸酯。於室溫下攪拌15分鐘，反應混合物於冰浴中冷卻。加入0.71g(5.2mmol)醋酸鈉三水合物，並繼續攪拌15分鐘。反應混合物以50ml氯仿萃取三次，以硫酸鈉除水，並濃縮至乾燥。殘餘物以50ml甲苯清洗二次。於50℃高真空乾燥至隔日。得0.9g(82%)產物，為紅色油狀物形式。

IR(無溶劑，cm^-1)：3485,2981,2936,1738,1641,1601,1571,1508,1477,1444,1397,1357,1297,1258,1199,1176,1105,1027,989,951,905,865,814,766,723,662。

元素分析：C 47.10%,H 6.7%,N 9.11%。

Fe含量：6.6%[m/m]。

18.三-(N ¹ -[2-(二甲基胺基)-2-氧代乙基]-N ¹ ,N ⁴ ,N ⁴ -三甲基-2-氧代丁二醯胺)-鐵(III)-錯合物

0.11g(0.70mmol氯化鐵(III)係溶於10ml水中，並加入0.54g(2.1mmol)N¹-[2-(二甲基胺基)-2-氧代乙基]-N¹,N⁴,N⁴-三甲基-2-氧代丁二醯胺之0.1ml乙醇溶液。於室溫下攪拌15分鐘，並加入0.38g(2.8mmol)醋酸鈉三水合物，繼續攪拌15分鐘。反應混合物以50ml氯仿萃取五次，以硫酸鈉除水，並濃縮至乾燥。殘餘物以50ml甲苯清洗二次。於50℃真空乾燥至隔日。得0.52g產物，純度為85%。

IR(無溶劑，cm^-1)：3455,2934,1779,1630,1572,1508,1479,1398,1357,1303,1259,1178,1152,1106,1060,1027,989,945,905,823,804,765,720。

元素分析：C 43.02%,H 6.9%,N 13.05%。

Fe含量：5.8%[m/m]。

19.三-(乙基-N-[4-(二甲基胺基)-2,4-二氧代丁醯基]甘胺酸酯)-鐵(III)-錯合物

97mg(0.60mmol)氯化鐵(III)係溶於10ml水中，並加入459mg(1.80mmol)乙基N-[4-(二甲基胺基)-2,4-二氧代丁醯基]甘胺酸酯。於室溫下攪拌15分鐘，之後於冰浴中冷卻反應混合物。加入327mg(2.40mmol)醋酸鈉三水合物，並繼續攪拌20分鐘。沈澱之固體過濾出，於50℃高真空乾燥至隔日。得0.35g(71%)產物，為橘色固體形式。

IR(無溶劑，cm^-1)：3396,3317,2983,2938,2289,2051,1760,1743,1723,1668,1625,1588,1483,1428,1406,1361,1280,1256,1201,1178,1095,1061,1022,994,931,873,853,822,770,751。

元素分析：C 44.88%,H 5.9%,N 10.4%。

Fe含量：6.8%[m/m]。

20.三-(N ¹ -(2-甲氧基乙基)-N ¹ ,N ⁴ ,N ⁴ -三甲基-2-氧代丁二醯胺)-鐵(III)-錯合物

0.46g(2.8mmol)氯化鐵(III)係溶於20ml水中，並加入2.0g(8.5mmol)N¹-(2-甲氧基乙基)-N¹,N⁴,N⁴-三甲基-2-氧代丁二醯胺。於室溫下攪拌15分鐘，之後於冰浴中冷卻反應混合物。加入1.5g(11mmol)醋酸鈉三水合物，並繼續攪拌20分鐘。反應混合物以50ml氯仿萃取三次，以硫酸鈉除水，並濃縮至乾燥。殘餘物以50ml甲苯清洗二次。於50℃真空乾燥至隔日。得2.0g(93%)產物，為紅色固體形式。

IR(無溶劑，cm^-1)：3492,2929,1633,1605,1568,1510,1479,1449,1427,1398,1354,1287,1260,1200,1175,1108,1067,1006,977,938,904,892,827,809,769,712,662。

元素分析：C 48.06%,H 7.0%,N 11.0%。

Fe含量：6.9%[m/m]。

21.三-(N ⁴ -(2-羥基乙基)-N ¹ ,N ¹ ,N ⁴ -三甲基-2-氧代丁二醯胺)-鐵(III)-錯合物

0.20g(1.0mmol)醋酸鐵(III)懸浮於10ml乙酸乙酯中，並加入0.65g(3.0mmol)N⁴-(2-羥基乙基)-N¹,N¹,N⁴-三甲基-2-氧代丁二醯胺。反應混合物加熱至50℃，並加入20ml乙醇。攪拌20分鐘，反應混合物濃縮至乾燥。殘餘物收集至乙醇/甲苯混合物中(5ml/50ml)二次，並濃縮至乾燥。殘餘物於50℃高真空乾燥。得0.7g(99%產率)產物，為紅色固體形式。

IR(無溶劑，cm^-1)：3380,2931,1621,1604,1567,1516,1485,1441,1396,1358,1298,1260,1207,1117,1051,1013,964,940,906,889,860,805,770,713,663。

元素分析：C 44.50%,H 6.7%,N 10.85%。

Fe含量：8.3%[m/m]。

Claims

一種用於治療及預防鐵缺乏症狀及缺鐵性貧血之鐵(III)-2-氧代-丁二醯胺錯合物或其藥學上可接受鹽類。
如請求項1之用於治療及預防鐵缺乏症狀及缺鐵性貧血之鐵(III)錯合物，其包含至少一如式(I)之配位基：其中，箭號個別代表一或不同鐵原子之一配位鍵，R₁及R₂係相同或不同，且個別地選自於由氫、任擇地經取代之烷基，及任擇地經取代之環烷基所組成之族群，其中在該烷基中之一或二個碳原子可任擇地被氧置換，或R₁及R₂及與其等鍵結之氮原子一起形成一任擇地經取代之3至6元環，其可任擇地含有一其他雜原子，R₃及R₄係相同或不同，且個別地選自於由氫、任擇地經取代之烷基，及任擇地經取代之環烷基所組成之族群，其中在該烷基中之一或二個碳原子可任擇地被氧置換，或R₃及R₄及與其等鍵結之氮原子一起形成一任擇地經取代之3至6元環，其可任擇地含有一其他雜原子。
如請求項1或2之用於治療及預防鐵缺乏症狀及缺鐵性貧血之鐵(III)錯合物，其包含至少一如式(I)之配位基：其中，箭號個別代表一或不同之鐵原子之一配位鍵，R₁及R₂係相同或不同，且個別地選自於由氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、第二丁基及第三丁基所組成之族群，且其中該等烷基可經選自於由烷氧基、烷氧基羰基、胺基羰基(H₂NCO-)、單烷基胺基羰基及二烷基胺基羰基所組成族群之取代基取代，或R₁及R₂及與其等鍵結之氮原子一起形成一任擇地經取代之5至6元環，其可任擇地含有一其他雜原子，R₃及R₄係相同或不同，且個別地選自於由氫、任擇地經取代之烷基，及任擇地經取代之環烷基所組成之族群，其中在該等烷基中之一或二個碳原子可任擇地被氧置換，或R₃及R₄及與其等鍵結之氮原子一起形成一任擇地經取代之3至6元環，其可任擇地含有一其他雜原子。
如請求項1或2之用於治療及預防鐵缺乏症狀及缺鐵性貧血之鐵(III)錯合物，其包含至少一如式(I)之配位基：其中，箭號個別代表一或不同鐵原子之一配位鍵，R₁及R₂係相同或不同，且個別地選自於由氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、第二丁基及第三丁基所組成之族群，且其中該等烷基可經選自於由烷氧基、烷氧基羰基、胺基羰基(H₂NCO-)、單烷基胺基羰基及二烷基胺基羰基所組成族群之取代基取代，或R₁及R₂及與其等鍵結之氮原子一起形成吡咯啶基，R₃及R₄係相同或不同，且個別地選自於由氫、烷基及環烷基組成之族群，其中該烷基及環烷基可經選自於由下列所組成族群之取代基取代：羥基、烷氧基、烷氧基羰基、胺基羰基(H₂NCO-)、單烷基胺基羰基及二烷基胺基羰基，R₃及R₄及與其等鍵結之氮原子一起形成嗎啉基或吡咯啶基，其中該環基團可經羥基取代。
如請求項1或2之用於治療及預防鐵缺乏症狀及缺鐵性貧血之鐵(III)錯合物，其包含至少一如式(I)之配位基：其中，箭號個別代表一或不同鐵原子之一配位鍵，R₁及R₂係相同或不同，且個別地選自於由氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、第二丁基及第三丁基所組成之族群，R₃及R₄係相同或不同，且個別地選自於由氫、任擇地經取代之烷基，及任擇地經取代之環烷基所組成之族群，其中在該等烷基中之一或二個碳原子可任擇地經氧置換，或R₃及R₄及與其等鍵結之氮原子一起形成一任擇地經取代之3至6元環，其可任擇地含有一其他雜原子。
如請求項1、2或5之用於治療及預防鐵缺乏症狀及缺鐵性貧血之鐵(III)錯合物，其包含至少一如式(I)之配位基：其中，箭號個別代表一或不同之鐵原子之一配位鍵，R₁及R₂係相同或不同，且個別地選自於由氫及甲基所組成之族群，R₃及R₄係相同或不同，且個別地選自於由氫、任擇地經取代之烷基及任擇地經取代之環烷基所組成之族群，其中在該等烷基中之一或二個碳原子可任擇地經氧置換。
如請求項1至6任一項之用於治療及預防鐵缺乏症狀及缺鐵性貧血之鐵(III)錯合物，其具有式(II)：其中R₁、R₂、R₃及R₄係如前面所定義。
如請求項2、5至7任一項之用於治療及預防鐵缺乏症狀及缺鐵性貧血之鐵(III)錯合物，其中R₁及R₂之每一者為氫，以及R₃及R₄係相同或不同，且選自於由甲基及乙基所組成之族群。
如請求項1至8任一項之用於治療及預防鐵缺乏症狀及缺鐵性貧血之鐵(III)錯合物或其藥學上可接受鹽類，其中該鐵(III)錯合物係選自於由下列所組成之族群：，以及
如請求項1至9之用於治療及預防鐵缺乏症狀及缺鐵性貧血之鐵(III)錯合物或其藥學上可接受鹽類，其中該鐵(III)錯合物係選自於由下列所組成之族群：，以及
如請求項1至9之用於治療及預防鐵缺乏症狀及缺鐵性貧血之鐵(III)錯合物或其藥學上可接受鹽類，其中該鐵(III)錯合物係選自於由下列所組成之族群：，以及
如請求項1至11任一項之用於治療及預防鐵缺乏症狀及缺鐵性貧血之鐵(III)錯合物或其藥學上可接受鹽類，其在25℃及pH 6.5之水中溶解度為至少0.3mg/ml，以鐵為基準。
如請求項1至12任一項之用於治療及預防鐵缺乏症狀及缺鐵性貧血之鐵(III)錯合物，係用於治療及預防鐵缺乏症狀及缺鐵性貧血之症狀。
如請求項13之用於治療及預防鐵缺乏症狀及缺鐵性貧血之鐵(III)錯合物，其中該症狀包括：疲勞、倦怠、缺乏集中力、低認知效率、難以發現正確用字、健忘、不自然蒼白、易怒、心率加速(心動過速)、舌痛或舌腫脹、脾腫大、對奇怪食物之慾望(異食癖)、頭痛、缺乏食慾、增加之易感染性、心情憂鬱。
如請求項1至14任一項之用於治療及預防鐵缺乏症狀及缺鐵性貧血之鐵(III)錯合物，係用於治療及預防懷孕女性之缺鐵性貧血；兒童與青少年之潛伏性缺鐵性貧血；胃腸道異常造成之缺鐵性貧血；由於失血造成之缺鐵性貧血，如由於潰瘍、癌症、痔瘡、發炎性疾病，及服用乙醯基水楊酸之胃腸道出血；由於經期之缺鐵性貧血；由於受傷之缺鐵性貧血；由於口炎性腹瀉之缺鐵性貧血；由於降低飲食鐵吸收之缺鐵性貧血，特別是挑食的兒童與青少年；缺鐵性貧血造成之免疫缺乏、缺鐵性貧血造成之腦功能受損；缺鐵性貧血造成之腿不寧症狀、癌症之缺鐵性貧血；化療造成之缺鐵性貧血；發炎(AI)觸發之缺鐵性貧血；充血性心功能不全(CHF；充血性心臟衰竭)之缺鐵性貧血；慢性腎功能不全第3-5期(CDK 3-5；慢性腎疾病第3-5期)之缺鐵性貧血；慢性發炎(ACD)觸發之缺鐵性貧血；類風濕性關節炎(RA)之缺鐵性貧血；全身性紅斑性狼瘡(SLE)之缺鐵性貧血；發炎性腸病(IBD)之缺鐵性貧血；血紅素值於正常範圍之缺鐵性貧血。
如請求項1至15任一項之用於治療及預防鐵缺乏症狀及缺鐵性貧血之鐵(III)錯合物，係用於口服投藥。
如請求項16之用於治療及預防鐵缺乏症狀及缺鐵性貧血之鐵(III)錯合物，係以錠劑或膠囊之形式投藥。
一種用於治療及預防鐵缺乏症狀及缺鐵性貧血之藥劑，其含有如請求項1至12任一項所定義之鐵(III)錯合物。
一種用於治療及預防鐵缺乏症狀及缺鐵性貧血之藥劑，其含有如請求項1至12任一項所定義之鐵(III)錯合物，以及至少一生理上可接受載劑或賦形劑。
一種組成物，其含有用於治療及預防鐵缺乏症狀及缺鐵性貧血之如請求項1至12任一項所定義之鐵(III)錯合物，並結合至少一作用於鐵代謝之其他藥劑。