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TW201412722A - 用以降低血中ｌｄｌ之醫藥 - Google Patents

用以降低血中ｌｄｌ之醫藥 Download PDF

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TW201412722A
TW201412722A TW102126905A TW102126905A TW201412722A TW 201412722 A TW201412722 A TW 201412722A TW 102126905 A TW102126905 A TW 102126905A TW 102126905 A TW102126905 A TW 102126905A TW 201412722 A TW201412722 A TW 201412722A
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TW
Taiwan
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methyl
amino
ethyl
trifluoromethyl
amine
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TW102126905A
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English (en)
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Tadaaki Ohgiya
Koichi Yamazaki
Kennosuke Matsuda
Toshiaki Watanabe
Takashi Maejima
Original Assignee
Kowa Co
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Publication date
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Abstract

一種醫藥，其係降低血中LDL之醫藥，且含有具有抑制PCSK9 mRNA之表現，降低PCSK9蛋白量，增加LDL受體量之作用的式(I)(R1表示氫原子、羥基、C1-6烷氧基等，R表示C1-6烷基等，式(I)中，Q表示之環構造係表示苯基或單環性或二環性之雜環，R2、及R3表示氫原子、C1-6烷基、C2-6烯基、C3-8環烷基C1-6烷基等)表示之化合物，作為有效成分。□

Description

用以降低血中LDL之醫藥
本發明係關於含有具有前蛋白質轉化酶枯草桿菌蛋白/kexin 9型(PCSK9：Proprotein convertase subtilisin/kexin 9)mRNA之表現抑制作用等的嘧啶化合物作為有效成分，且能夠降低血中LDL之醫藥。
近年來，隨著生活水準的提高，因為朝向高卡路里、高膽固醇型飲食的變化、肥胖、運動不足、高齡化等，脂質異常症(高脂血症)及其所造成之動脈硬化性疾病急增。以佛朗明翰(Framingham)研究之研究為始，許多流行病學研究亦有發現低密度脂蛋白(LDL)膽固醇值及三酸甘油酯值與心疾病之發病率係有正相關，因此，脂質異常症及動脈硬化症之藥物治療，係將重點放在降低LDL(非專利文獻1)。
高LDL膽固醇血症係心血管疾病之強力的危險因子之一，其治療方法係隨著HMG-CoA還原酵素抑制劑(士他汀、statin)的登場而有跳躍性的進步。但是，士他汀雖可強力地使LDL膽固醇降低，但心血管疾病所致之 心血管事件(cardiovascular event)、死亡率的降低僅止於約30%。雖認為藉由更加降低LDL膽固醇，可使心血管疾病所致之死亡風險更加降低，但士他汀會使橫紋肌溶解症之風險增高，因此有無法投與高用量之問題。因而，係要求與士他汀之作用機轉相異、且較士他汀更強力，或藉由與士他汀合併使用而具有強力LDL膽固醇降低作用之不同作用機轉的藥劑之開發。
另一方面，前蛋白質轉化酶(PCs)係哺乳類之絲胺酸蛋白酶家族(serine protease family)的成員，已觀察到與細菌中之枯草桿菌蛋白或酵母中之kexin的同源性。PCs之一的PCSK9(前蛋白質轉化酶枯草桿菌蛋白/kexin 9型：Proprotein convertase subtilisin/kexin 9)，主要在肝臓表現而分泌於細胞外，在肝細胞膜表面上與LDL受體結合，促進LDL受體之細胞內移動。移動到細胞內之LDL受體在胞器受到分解。LDL受體因具有將含有膽固醇之脂蛋白由循環血液中輸送至肝臓的功能，因此PCSK9蛋白之表現，係阻斷LDL膽固醇被攝入於肝臟，結果會使血中LDL膽固醇上昇。實際上，於PCSK9基因具有功能喪失變異(loss-of-function mutation)之人類的血中LDL膽固醇量係維持在低水準(非專利文獻2)。另一方面，PCSK9基因已被報導有功能獲得型變異(gain-of-function mutation)，具有此變異之人類的血中LDL膽固醇為高水準，已知與體染色體顯性高膽固醇血症有所關聯(非專利文獻3)。又，在動物等級中，肝臓之PCSK9缺損的小鼠 之LDL膽固醇顯示為低值(非專利文獻4)。
由以上可知，藉由PCSK9蛋白之產生抑制等而減低其量，或阻斷PCSK9蛋白之功能，可造成LDL受體量之增加，結果導致強力的LDL膽固醇降低作用。
由如此背景，最近，正多方地進行PCSK9蛋白之功能阻斷或產生抑制之相關的研究。例如，作為使用抗體或反意寡核苷酸者，有報導以PCSK9之單株抗體進行之PCSK9蛋白的功能阻斷或以RNA干涉進行之PCSK9蛋白的產生抑制等(非專利文獻5~7)。又，作為使用低分子化合物者，有報導小蘗鹼會使HepG2細胞中之PCSK9的mRNA與蛋白的量降低(非專利文獻8)、或膜聯蛋白(annexin)A2活化劑之5-氮雜胞嘧啶核苷會促進PCSK9蛋白與膜聯蛋白A2之結合，抑制LDL受體之分解(專利文獻1)。但是，低分子化合物之PCSK9蛋白功能抑制劑或PCSK9蛋白產生抑制劑，除了前述之外幾乎無報導。
再者，專利文獻2~5中揭示了對膽固醇酯轉運蛋白(CETP)顯示強的阻斷活性，具有強的血中HDL膽固醇增加作用之具有二苄基胺構造之嘧啶化合物，且教示含有該化合物作為有效成分的醫藥係有用於高LDL血症之預防及/或治療，但此教示係指該醫藥可藉由阻斷CETP，使HDL上昇，提高HDL相對於LDL的量，來預防及/或治療高LDL血症，並非教示具有使LDL直接降低的作用。
又，有報導下述一般式(a)： [式中，Y表示可經烷基等取代之亞甲基等，A表示可經取代之雜環等，B表示可經取代之苯基，R1表示氫原子或可經取代之烷基，R2表示可經取代之烷基等]表示之嘧啶衍生物(專利文獻6)。但是，該文獻所記載之化合物，雖記載有用於作為基於CETP阻斷活性之動脈硬化性疾病、高脂血症、脂質異常症的預防或治療藥，但並無關於PCSK9蛋白之阻斷或PCSK9蛋白之表現抑制的記載或暗示。
PCs係對癌細胞之增殖、運動、接著、侵襲造成影響，因此作為癌治療之標的而被注目(非專利文獻9)。其他，已知PCs係與肥胖、糖尿病、動脈硬化症、阿茲海默症有關聯；與後天性免疫不全症候群(AIDS)或重症急性呼吸器症候群(SARS)等病毒感染症等疾病亦有關聯(非專利文獻10及11)。因此，具有PCSK9蛋白量之降低作用或功能阻斷作用之化合物，亦可期待利用作為對上述疾病之醫藥的有效成分。
[先前技術文獻] [專利文獻]
[專利文獻1]國際公開第2009/143633號小冊
[專利文獻2]國際公開第2008/018529號小冊
[專利文獻3]國際公開第2008/111604號小冊
[專利文獻4]國際公開第2008/129951號小冊
[專利文獻5]日本特開2010-077116號公報
[專利文獻6]國際公開第2007/088996號小冊
[非專利文獻]
[非專利文獻1]日本臨床，59卷增刊3，高脂血症(下)，381-386 (2001)
[非專利文獻2]N. Engl. J. Med. 354, 1264-1272 (2006)
[非專利文獻3]Nat. Genet. 34, 154-156 (2003)
[非專利文獻4]Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 102, 5374-5379 (2005)
[非專利文獻5]Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 106, 9820-9825 (2009)
[非專利文獻6]J. Lipid Res. 48, 763-767 (2007)
[非專利文獻7]Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 105, 11915-11920(2008)
[非專利文獻8]Atherosclerosis, 201(2), 266-73 (2008)
[非專利文獻9]Mol. Carcinogen., 44(3), 151-161 (2005)
[非專利文獻10]J. Mol. Med., 83, 842-843 (2005)
[非專利文獻11]J. Mol. Med., 83, 844-855 (2005)
本發明之課題，係提供含有具有抑制PCSK9 mRNA表現、降低PCSK9蛋白量、增加LDL受體量之作用的低分子化合物作為有效成分，可使血中LDL降低之醫藥。
本發明者等人，為了達成上述目的持續戮力研究的結果，發現以如下一般式(I)： (式中，R1表示氫原子、鹵素原子、C1-6烷氧基、C1-6烷基硫基C1-6烷氧基、C1-6烷基亞磺醯基C1-6烷氧基、C1-6烷基磺醯基C1-6烷氧基、可具有取代基之C6-10芳基C1-6烷氧基、羥基、C1-6烷基胺基、二C1-6烷基胺基、C1-6烷基硫基C1-6烷基胺基、C1-6烷基亞磺醯基C1-6烷基胺基、C1-6烷基磺醯基C1-6烷基胺基、C6-10芳基胺基、於構成環的原子中可具有雜原子之環狀胺基、C1-6烷氧基C1-6烷氧 基、C1-6烷氧基C1-6烷基胺基、羥基C1-6烷氧基、羥基C1-6烷基胺基、C1-6醯基胺基、C1-6烷基磺醯基胺基、C1-6烷氧基羰基C1-6烷氧基、羧基C1-6烷氧基、胺基C1-6烷氧基、C1-6烷基胺基C1-6烷氧基、二C1-6烷基胺基C1-6烷氧基、苯基硫基C1-6烷氧基、苯基亞磺醯基C1-6烷氧基、苯基磺醯基C1-6烷氧基、及苯氧基C1-6烷氧基，R2、及R3係分別相同或相異地表示氫原子、C1-6烷基、羧基C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基C1-6烷基、可具有取代基之胺基C1-6烷基、可具有取代基之胺基甲醯基C1-6烷基、C2-6烯基、可具有取代基之C3-8環烷基C1-6烷基、C6-10芳基、可具有取代基之C6-10芳基C1-6烷基、或C3-8環烷基，或R2、及R3亦可一起地與鄰接的氮原子一同形成可具有取代基且於構成環的原子中可具有雜原子之環狀胺基，R表示C1-6烷基、羧基C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基C1-6烷基、可具有取代基之胺基C1-6烷基、可具有取代基之胺基甲醯基C1-6烷基、C3-8環烷基C1-6烷基或表示次式(i)： (此處R4、R5、R6、R7、及R8係分別相同或相異地表示氫原子、鹵素原子、C1-6烷基、鹵C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵C1-6烷氧基、羥基、氰基、硝基、C1-6烷基硫基、C1-6 烷基亞磺醯基、C1-6烷基磺醯基、C1-6烷基磺醯基胺基、鹵C1-6烷基磺醯基胺基、C6-10芳基磺醯基胺基、可具有取代基之胺基、羧基、C1-6烷基羰基、或C1-6烷氧基羰基，R9表示氫原子、C1-6烷基、鹵C1-6烷基、C3-8環烷基、或C3-8環烷基C1-6烷基)，式(I)中， 係表示次式(ii)： (此處R10、R11、R12、及R13係分別相同或相異地表示氫原子、鹵素原子、C1-6烷基、C3-8環烷基、C3-8環烷基C1-6烷基、鹵C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、羥基、氰基、硝基、C1-6烷基硫基、C1-6烷基亞磺醯基、C1-6烷基磺醯基、C1-6烷基磺醯基胺基、鹵C1-6烷基磺醯基胺基、C6-10芳基磺醯基胺基、可具有取代基之胺基、羧基、C1-6烷基羰基、或C1-6烷氧基羰基)或次式(iii)： (此處R14及R15係相同或相異地表示氫原子、鹵素原子、C1-6烷基、C3-8環烷基、C3-8環烷基C1-6烷基、鹵C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、羥基、氰基、硝基、C1-6烷基硫基、C1-6烷基亞磺醯基、C1-6烷基磺醯基、磺醯胺基、可具有取代基之胺基、羧基、C1-6烷基羰基、或C1-6烷氧基羰基， 係表示構成環的原子為6~10個、且構成環的原子之至少一者為氮原子之單環性或二環性之雜環)，且一般式(I)表示各自的鏡像異構物、及其混合物之兩者。惟，2-(trans-4-{[{2-[({1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基}{5-[2-(甲基磺醯基)乙氧基]嘧啶-2-基}胺基)甲基]-4-(三氟甲基)苯基}(乙基)胺基]甲基}環己基)乙酸(II) 之各自的鏡像異構物、及其混合物除外)。
表示之化合物、或其鹽、或該等之溶劑合物，會顯示對於PCSK9 mRNA優良的表現抑制作用、PCSK9蛋白之產生抑制作用。PCSK9 mRNA表現抑制作用、PCSK9蛋白之產生抑制作用會抑制LDL受體之分解，造成使血中LDL降低的作用。本發明係基於此見解而完成。
亦即，藉由本發明，係提供使血中LDL降低之醫藥，且含有前述一般式(I)表示之化合物、或其鹽、或該等之溶劑合物作為有效成分的醫藥。
該醫藥及醫藥組成物，藉由使血中LDL膽固醇降低，可作為用以預防及/或治療起因於高血中LDL膽固醇狀態之疾病(例如，高LDL血症、脂質異常症(高脂血症)、動脈硬化症、動脈粥狀硬化症、末梢血管疾病、高膽固醇血症、家族性高膽固醇血症、心血管障礙、狹心症、缺血、心缺血、血栓症、心肌梗塞、再灌流損傷、血管形成性再狹窄、高血壓等)的醫藥來使用。
進一步地，本發明提供用於製造用以預防及/或治療起因於高血中LDL膽固醇狀態之疾病的醫藥之前述一般式(I)表示之化合物、或其鹽、或該等之溶劑合物之使用；用以預防及/或治療起因於高血中LDL膽固醇狀態之疾病的前述一般式(I)表示之化合物、或其鹽、或該等之溶劑合物。
又，藉由本發明，係提供含有前述一般式(I)表示之化合物、或其鹽、或該等之溶劑合物作為有效成分 之PCSK9 mRNA表現抑制劑；含有前述一般式(I)表示之化合物、或其鹽、或該等之溶劑合物作為有效成分之PCSK9產生抑制劑。用於PCSK9 mRNA表現抑制劑之製造之前述一般式(I)表示之化合物、或其鹽、或該等之溶劑合物之使用；使用於PCSK9 mRNA表現抑制之前述一般式(I)表示之化合物、或其鹽、或該等之溶劑合物，亦為本發明所提供。
進一步地，本發明係提供以前述一般式(I)表示之化合物、或其鹽、或該等之溶劑合物為有效成分之PCSK9蛋白量的降低劑；以前述一般式(I)表示之化合物、或其鹽、或該等之溶劑合物為有效成分之PCSK9蛋白產生抑制劑；及以前述一般式(I)表示之化合物、或其鹽、或該等之溶劑合物為有效成分之LDL受體量增加劑。
又，本發明係提供用以製造PCSK9蛋白量之降低劑、PCSK9蛋白產生抑制劑或LDL受體量之增加劑之前述一般式(I)表示之化合物、或其鹽、或該等之溶劑合物之使用；及用於降低PCSK9蛋白量、PCSK9蛋白產生抑制或增加LDL受體量之前述一般式(I)表示之化合物、或其鹽、或該等之溶劑合物。
進一步地，本發明係提供以前述一般式(I)表示之化合物、或其鹽、或該等之溶劑合物為有效成分之用以預防及/或治療與PCs相關聯之疾病(癌、肥胖、糖尿病、阿茲海默症、或病毒感染症等)的醫藥。
進一步地，本發明係提供用於製造用以預防及/或治療與PCs相關聯之疾病之醫藥的前述一般式(I)表示之化合物、或其鹽、或該等之溶劑合物之使用；及用於預防及/或治療與PCs相關聯之疾病之前述一般式(I)表示之化合物、或其鹽、或該等之溶劑合物。
進一步由另一觀點，本發明係提供以前述一般式(I)表示之化合物、或該等之鹽、或該等之溶劑合物為有效成分之HMG-CoA還原酵素mRNA表現抑制劑；以前述一般式(I)表示之化合物、或該等之鹽、或該等之溶劑合物為有效成分之HMG-CoA還原酵素產生抑制劑；及以前述一般式(I)表示之化合物、或該等之鹽、或該等之溶劑合物為有效成分之用以預防及/或治療起因於HMG-CoA還原酵素mRNA表現之疾病(例如發炎、癌、阿茲海默症、骨質疏鬆症、攝護腺肥大、絲球體疾病、寄生蟲感染、病毒感染、乾癬、黃斑部病變等)的醫藥。
又，本發明係提供用以製造HMG-CoA還原酵素mRNA表現抑制劑、HMG-CoA還原酵素產生抑制劑、或用以預防及/或治療起因於HMG-CoA還原酵素mRNA表現之疾病的醫藥之前述一般式(I)表示之化合物、或該等之鹽、或該等之溶劑合物之使用；及用於使用作為HMG-CoA還原酵素mRNA表現抑制劑、HMG-CoA還原酵素產生抑制劑、或用以預防及/或治療起因於HMG-CoA還原酵素mRNA表現之疾病的醫藥之有效成分之前述一般式(I)表示之化合物、或該等之鹽、或該等之溶劑合物。
又，本發明係提供：於包含人類之哺乳類動物之生體內抑制PCSK9 mRNA表現之方法，且係包含將前述一般式(I)表示之化合物、或其鹽、或該等之溶劑合物之有效量投與至包含人類之哺乳類動物的步驟之方法；於包含人類之哺乳類動物之生體內使PCSK9蛋白量降低之方法，且係包含將前述一般式(I)表示之化合物、或其鹽、或該等之溶劑合物之有效量投與至包含人類之哺乳類動物的步驟之方法；於包含人類之哺乳類動物之生體內抑制PCSK9蛋白產生之方法，且係包含將前述一般式(I)表示之化合物、或其鹽、或該等之溶劑合物之有效量，投與至包含人類之哺乳類動物的步驟之方法；於包含人類之哺乳類動物之生體內增加LDL受體量之方法，且係包含將前述一般式(I)表示之化合物、或其鹽、或該等之溶劑合物之有效量，投與至包含人類之哺乳類動物的步驟之方法；及使包含人類之哺乳類動物之血中LDL降低之方法，且係包含將前述一般式(I)表示之化合物、或其鹽、或該等之溶劑合物之有效量，投與至包含人類之哺乳類動物的步驟之方法。
又，本發明係提供，起因於包含人類之哺乳類動物中之高血中LDL膽固醇狀態的疾病之預防及/或治療方法，且係包含將前述一般式(I)表示之化合物、或其鹽、或該等之溶劑合物之有效量，投與至包含人類之哺乳類動物的步驟之方法。
進一步地，本發明係提供，包含人類之哺乳 類動物中之與PCs相關聯之疾病(癌、肥胖、糖尿病、阿茲海默症、或病毒感染症等)之預防及/或治療方法，且係包含將前述一般式(I)表示之化合物、或其鹽、或該等之溶劑合物之有效量，投與至包含人類之哺乳類動物的步驟之方法。
進一步地，本發明係提供：於包含人類之哺乳類動物之生體內抑制HMG-CoA還原酵素mRNA表現之方法，且係包含將前述一般式(I)表示之化合物、或該等之鹽、或該等之溶劑合物之有效量，投與至包含人類之哺乳類動物的步驟之方法；於包含人類之哺乳類動物之生體內抑制HMG-CoA還原酵素之產生的方法，且係包含將前述一般式(I)表示之化合物、或該等之鹽、或該等之溶劑合物之有效量，投與至包含人類之哺乳類動物的步驟之方法；及於包含人類之哺乳類動物中預防及/或治療起因於HMG-CoA還原酵素mRNA表現之疾病(例如發炎、癌、阿茲海默症、骨質疏鬆症、攝護腺肥大、絲球體疾病、寄生蟲感染、病毒感染、乾癬、黃斑部病變等)的方法，且係包含將前述一般式(I)表示之化合物、或該等之鹽、或該等之溶劑合物之有效量，投與至包含人類之哺乳類動物的步驟之方法。
進一步由另一觀點而言，藉由本發明，係提供作為新穎物質之：2-(trans-4-{[{2-[({(S)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基}{5-[2-(甲基亞磺醯基)乙氧基]嘧啶-2-基}胺基)甲基]-4- (三氟甲基)苯基}(乙基)胺基]甲基}環己基)乙酸、(S)-N-{1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基}-N-[2-(二烯丙基胺基)-5-(三氟甲基)苄基]-5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-胺、(S)-N-[2-胺基-5-(三氟甲基)苄基]-N-{1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基}-5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-胺、(S)-N-[2-胺基-5-(三氟甲基)苄基]-N-{1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基}-5-[2-(甲基磺醯基)乙氧基]嘧啶-2-胺、(S)-N-{1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基}-N-{2-[乙基(4-甲氧基苄基)胺基]-5-(三氟甲基)苄基}-5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-胺、(S)-N-{1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基}-N-[2-(乙基胺基)-5-(三氟甲基)苄基]-5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-胺、(S)-N-{1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基}-N-[2-(乙基胺基)-5-(三氟甲基)苄基]-5-[2-(甲基磺醯基)乙氧基]嘧啶-2-胺、2-(trans-4-{[{2-[({(S)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基}{5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-基}胺基)甲基]-4-(三氟甲基)苯基}(4-甲氧基苄基)胺基]甲基}環己基)乙酸乙酯、2-(trans-4-{[{2-[({(S)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基}{5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-基}胺基)甲基]-4-(三氟甲基)苯基}(4-甲氧基苄基)胺基]甲基}環己基)乙酸、2-{trans-4-[({2-[({(S)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基}{5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-基}胺基)甲基]-4-(三氟 甲基)苯基}胺基)甲基]環己基}乙酸、2-{trans-4-[({2-[({(S)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基}{5-[2-(甲基磺醯基)乙氧基]嘧啶-2-基}胺基)甲基]-4-(三氟甲基)苯基}胺基)甲基]環己基}乙酸、2-(trans-4-{[{2-[({(S)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基}{5-[2-(苯基硫基)乙氧基]嘧啶-2-基}胺基)甲基]-4-(三氟甲基)苯基}(乙基)胺基]甲基}環己基)乙酸乙酯、2-(trans-4-{[{2-[({(S)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基}{5-[2-(苯基硫基)乙氧基]嘧啶-2-基}胺基)甲基]-4-(三氟甲基)苯基}(乙基)胺基]甲基}環己基)乙酸、2-(trans-4-{[{2-[({(S)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基}{5-[2-(苯基磺醯基)乙氧基]嘧啶-2-基}胺基)甲基]-4-(三氟甲基)苯基}(乙基)胺基]甲基}環己基)乙酸、2-(trans-4-{[{2-[({(S)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基}[5-(2-苯氧基乙氧基)嘧啶-2-基]胺基)甲基]-4-(三氟甲基)苯基}(乙基)胺基]甲基}環己基)乙酸乙酯、2-(trans-4-{[{2-[({(S)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基}[5-(2-苯氧基乙氧基)嘧啶-2-基]胺基)甲基]-4-(三氟甲基)苯基}(乙基)胺基]甲基}環己基)乙酸、2-[trans-4-({[2-{[{(S)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基}(5-甲氧基嘧啶-2-基)胺基]甲基}-4-(三氟甲基)苯基](乙基)胺基}甲基)環己基]乙酸乙酯、2-[trans-4-({[2-{[{(S)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基}(5-甲氧基嘧啶-2-基)胺基]甲基}-4-(三氟甲基)苯基](乙 基)胺基}甲基)環己基]乙酸、2-[trans-4-({[2-{[{(S)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基}(5-乙氧基嘧啶-2-基)胺基]甲基}-4-(三氟甲基)苯基](乙基)胺基}甲基)環己基]乙酸乙酯、2-[trans-4-({[2-{[{(S)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基}(5-乙氧基嘧啶-2-基)胺基]甲基}-4-(三氟甲基)苯基](乙基)胺基}甲基)環己基]乙酸、2-(trans-4-{[{2-[({(S)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基}{5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-基}胺基)甲基]-6-氯-4-(三氟甲基)苯基}(乙基)胺基]甲基}環己基)乙酸乙酯、2-(trans-4-{[{2-[({(S)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基}{5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-基}胺基)甲基]-6-氯-4-(三氟甲基)苯基}(乙基)胺基]甲基}環己基)乙酸、2-(trans-4-{[{2-[({(S)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基}{5-[2-(甲基磺醯基)乙氧基]嘧啶-2-基}胺基)甲基]-6-氯-4-(三氟甲基)苯基}(乙基)胺基]甲基}環己基)乙酸、N-[3,5-雙(三氟甲基)苄基]-N-{2-[(環戊基甲基)(乙基)胺基]-5-(三氟甲基)苄基}-5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-胺、N-[3,5-雙(三氟甲基)苄基]-N-{2-[(環戊基甲基)(乙基)胺基]-5-(三氟甲基)苄基}-5-[2-(甲基磺醯基)乙氧基]嘧啶-2-胺、2-[trans-4-({[2-({[3,5-雙(三氟甲基)苄基]{5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-基}胺基}甲基)-4-(三氟甲基)苯基](乙 基)胺基}甲基)環己基]乙酸乙酯、2-[trans-4-({[2-({[3,5-雙(三氟甲基)苄基]{5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-基}胺基}甲基)-4-(三氟甲基)苯基](乙基)胺基}甲基)環己基]乙酸、2-[trans-4-({[2-({[3,5-雙(三氟甲基)苄基]{5-[2-(甲基磺醯基)乙氧基]嘧啶-2-基}胺基}甲基)-4-(三氟甲基)苯基](乙基)胺基}甲基)環己基]乙酸、N-(環戊基甲基)-N-乙基-1,3-二甲基-5-[(甲基{5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-基}胺基)甲基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-胺、N-(環戊基甲基)-N-乙基-5-{[(5-甲氧基嘧啶-2-基)(甲基)胺基]甲基}-1,3-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-胺、N-(環戊基甲基)-5-{[(5-乙氧基嘧啶-2-基)(甲基)胺基]甲基}-N-乙基-1,3-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-胺、N-(環戊基甲基)-N-乙基-5-[(乙基{5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-基}胺基)甲基]-1,3-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-胺、N-(環戊基甲基)-N-乙基-5-{[乙基(5-甲氧基嘧啶-2-基)胺基]甲基}-1,3-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-胺、N-(環戊基甲基)-5-{[(5-乙氧基嘧啶-2-基)(乙基)胺基]甲基}-N-乙基-1,3-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-胺、2-(trans-4-{[{1,3-二甲基-5-[(甲基{5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-基}胺基)甲基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基}(乙基)胺基]甲基}環己基)乙酸乙酯、 2-(trans-4-{[{1,3-二甲基-5-[(甲基{5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-基}胺基)甲基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基}(乙基)胺基]甲基}環己基)乙酸、4-({2-[({6-[(環戊基甲基)(乙基)胺基]-1,3-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基}甲基)(甲基)胺基]嘧啶-5-基}氧基)丁酸乙酯、4-({2-[({6-[(環戊基甲基)(乙基)胺基]-1,3-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基}甲基)(甲基)胺基]嘧啶-5-基}氧基)丁酸、2-({[6-(二乙基胺基)-1,3-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基]甲基}{5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-基}胺基)乙酸甲酯、2-({[6-(二乙基胺基)-1,3-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基]甲基}{5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-基}胺基)乙酸、3-[(5-{[(5-乙氧基嘧啶-2-基)(甲基)胺基]甲基}-1,3-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基)(甲基)胺基]丙酸甲酯、3-[(5-{[(5-乙氧基嘧啶-2-基)(甲基)胺基]甲基}-1,3-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基)(甲基)胺基]丙酸、3-{[5-({[雙(三氟甲基)苄基](5-乙氧基嘧啶-2-基)胺基}甲基)-1,3-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基](甲基)胺基}丙酸甲酯、3-{[5-({[雙(三氟甲基)苄基](5-乙氧基嘧啶-2-基)胺基}甲基)-1,3-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基](甲基)胺 基}丙酸、3-[(5-{[(5-乙氧基嘧啶-2-基)(甲基)胺基]甲基}-1,3-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基)胺基]丙酸甲酯、5-{[(5-乙氧基嘧啶-2-基)(甲基)胺基]甲基}-N,N-二乙基-1,3-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-胺、3-{[{[6-(二乙基胺基)-1,3-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基]甲基}(5-乙氧基嘧啶-2-基)胺基]甲基}安息香酸甲酯、4-{[{[6-(二乙基胺基)-1,3-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基]甲基}(5-乙氧基嘧啶-2-基)胺基]甲基}安息香酸甲酯、3-{[{[6-(二乙基胺基)-1,3-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基]甲基}(5-乙氧基嘧啶-2-基)胺基]甲基}安息香酸、4-{[{[6-(二乙基胺基)-1,3-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基]甲基}(5-乙氧基嘧啶-2-基)胺基]甲基}安息香酸、5-{[苄基(5-乙氧基嘧啶-2-基)胺基]甲基}-N,N-二乙基-1,3-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-胺、5-{[(5-乙氧基嘧啶-2-基)(4-氟苄基)胺基]甲基}-N,N-二乙基-1,3-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-胺、2-(trans-4-{[{2-[({(S)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基}{5-[2-(甲基磺醯基)乙氧基]嘧啶-2-基}胺基)甲基]-4-(三氟甲基)苯基}(乙基)胺基]甲基}環己基)乙酸異丙酯、2-(trans-4-{[{2-[({(S)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基}{5-[2-(甲基磺醯基)乙氧基]嘧啶-2-基}胺基)甲基]-4- (三氟甲基)苯基}(乙基)胺基]甲基}環己基)乙酸甲酯、2-(trans-4-{[{2-[({(S)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基}{5-[2-(苯基亞磺醯基)乙氧基]嘧啶-2-基}胺基)甲基]-4-(三氟甲基)苯基}(乙基)胺基]甲基}環己基)乙酸、5-{[(3,5-二氟苄基)(5-乙氧基嘧啶-2-基)胺基]甲基}-N,N-二乙基-1,3-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-胺、5-{[(5-乙氧基嘧啶-2-基)(2-氟苄基)胺基]甲基}-N,N-二乙基-1,3-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-胺、5-{[(5-乙氧基嘧啶-2-基)(3-氟苄基)胺基]甲基}-N,N-二乙基-1,3-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-胺、5-{[(2-氯苄基)(5-乙氧基嘧啶-2-基)胺基]甲基}-N,N-二乙基-1,3-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-胺、5-{[(3-氯苄基)(5-乙氧基嘧啶-2-基)胺基]甲基}-N,N-二乙基-1,3-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-胺、5-{[(4-氯苄基)(5-乙氧基嘧啶-2-基)胺基]甲基}-N,N-二乙基-1,3-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-胺、5-{[(5-乙氧基嘧啶-2-基)(2-甲基苄基)胺基]甲基}-N,N-二乙基-1,3-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-胺、5-{[(5-乙氧基嘧啶-2-基)(4-甲基苄基)胺基]甲基}-N,N-二乙基-1,3-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-胺、5-{[(5-乙氧基嘧啶-2-基)(3-甲基苄基)胺基]甲基}-N,N-二乙基-1,3-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-胺、5-{[(5-乙氧基嘧啶-2-基)(4-甲氧基苄基)胺基]甲基}-N,N-二乙基-1,3-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-胺、 4-{[{[6-(二乙基胺基)-1,3-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基]甲基}(5-乙氧基嘧啶-2-基)胺基]甲基}苄腈、5-{[(環丙基甲基)(5-乙氧基嘧啶-2-基)胺基]甲基}-N,N-二乙基-1,3-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-胺、2-{trans-4-[(乙基{2-[(乙基{5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-基}胺基)甲基]-4-(三氟甲基)苯基}胺基)甲基]環己基}乙酸乙酯、5-{[(5-乙氧基嘧啶-2-基)(3-甲氧基苄基)胺基]甲基}-N,N-二乙基-1,3-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-胺、2-{[{[6-(二乙基胺基)-1,3-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基]甲基}(5-乙氧基嘧啶-2-基)胺基]甲基}苄腈、及3-{[{[6-(二乙基胺基)-1,3-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基]甲基}(5-乙氧基嘧啶-2-基)胺基]甲基}苄腈、以及該等之鹽、及該等之溶劑合物。
本發明之前述一般式(I)表示之化合物、或其鹽、或該等之溶劑合物，如後述實施例中具體揭示的，係對PCSK9 mRNA顯示強的表現抑制作用，且顯示PCSK9蛋白之產生抑制，因此可適合使用作為基於PCSK9蛋白產生的疾病之預防及/或治療劑之有效成分，特別可適合使用作為降低血中LDL之醫藥的有效成分。
本發明中之C1-6烷基、鹵C1-6烷基、C3-8環烷基C1-6烷基、C6-10芳基C1-6烷基、羧基C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基C1-6烷基中之C1-6烷基，可列舉直鏈或分支鏈之碳數1~6之烷基，例如甲基、乙基、n-丙基、異丙基、n-丁基、異丁基、t-丁基、n-戊基、2-甲基丁基、2,2-二甲基丙基等。
本說明書中之C2-6烯基，可列舉於烷基鏈上之任一處以上具有碳-碳雙鍵之碳數2~6之直鏈、或分支鏈之烯基，例如乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、異丙烯基、丁-1-烯-1-基、丁-2-烯-1-基、丁-3-烯-1-基、丁-1-烯-2-基、丁-3-烯-2-基、戊-1-烯-1-基、戊-4-烯-1-基、戊-1-烯-2-基、戊-4-烯-2-基、3-甲基-丁-1-烯-1-基、己-1-烯-1-基、己-5-烯-1-基等。
本發明中之C1-6烷氧基、鹵C1-6烷氧基、C1-6烷基硫基C1-6烷氧基、C1-6烷基亞磺醯基C1-6烷氧基、C1-6烷基磺醯基C1-6烷氧基、C6-10芳基C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基胺基、羥基C1-6烷氧基、羧基C1-6烷氧基、胺基C1-6烷氧基、C1-6烷基胺基C1-6烷氧基、二C1-6烷基胺基C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基C1-6烷氧基、苯基硫基C1-6烷氧基、苯基亞磺醯基C1-6烷氧基、苯基磺醯基C1-6烷氧基、苯氧基C1-6烷氧基中之C1-6烷氧基，可列舉直鏈或分支鏈之碳數1~6之烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、n-丙氧基、異丙氧基、n-丁氧基、異丁氧基、t-丁氧基、n-戊氧基、2-甲基丁氧基、2,2- 二甲基丙氧基等。
本發明中之C1-6烷基硫基、C1-6烷基硫基C1-6烷氧基、C1-6烷基硫基C1-6烷基胺基中之C1-6烷基硫基，可列舉直鏈或分支鏈之碳數1~6之烷基硫基，例如甲基硫基、乙基硫基、n-丙基硫基、異丙基硫基、n-丁基硫基、異丁基硫基、t-丁基硫基、n-戊基硫基、2-甲基丁基硫基、2,2-二甲基丙基硫基等。
本發明中之C1-6烷基亞磺醯基、C1-6烷基亞磺醯基C1-6烷氧基、C1-6烷基亞磺醯基C1-6烷基胺基中之C1-6烷基亞磺醯基，可列舉直鏈或分支鏈之碳數1~6之烷基亞磺醯基，例如甲基亞磺醯基、乙基亞磺醯基、n-丙基亞磺醯基、異丙基亞磺醯基、n-丁基亞磺醯基、異丁基亞磺醯基、t-丁基亞磺醯基、n-戊基亞磺醯基、2-甲基丁基亞磺醯基、2,2-二甲基丙基亞磺醯基等。
本發明中之C1-6烷基磺醯基、C1-6烷基磺醯基C1-6烷氧基、C1-6烷基磺醯基C1-6烷基胺基中之C1-6烷基磺醯基，可列舉直鏈或分支鏈之碳數1~6之烷基磺醯基，例如甲基磺醯基、乙基磺醯基、n-丙基磺醯基、異丙基磺醯基、n-丁基磺醯基、異丁基磺醯基、t-丁基磺醯基、n-戊基磺醯基、2-甲基丁基磺醯基、2,2-二甲基丙基磺醯基等。
本發明中之C1-6烷基羰基，可列舉直鏈或分支鏈之碳數1~6之烷基羰基，例如甲基羰基、乙基羰基、n-丙基羰基、異丙基羰基、n-丁基羰基、異丁基羰基、t- 丁基羰基、n-戊基羰基、2-甲基丁基羰基、2,2-二甲基丙基羰基等。
本發明中之C1-6烷氧基羰基、C1-6烷氧基羰基C1-6烷基中之C1-6烷氧基羰基，可列舉直鏈或分支鏈之碳數1~6之烷氧基羰基，例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、n-丙氧基羰基、異丙氧基羰基、n-丁氧基羰基、異丁氧基羰基、t-丁氧基羰基、n-戊氧基羰基、2-甲基丁氧基羰基、2,2-二甲基丙氧基羰基等。
本發明中之C1-6醯基胺基，可列舉直鏈或分支鏈之碳數1~6之醯基胺基，例如甲醯基胺基、乙醯基胺基、n-丙醯基胺基、異丙醯基胺基、丁醯基胺基、異丁醯基胺基、t-丁醯基胺基、n-戊醯基胺基、2-甲基丁醯基胺基、2,2-二甲基丙醯基胺基等。
本發明中之C1-6烷基胺基、C1-6烷基硫基C1-6烷基胺基、C1-6烷基亞磺醯基C1-6烷基胺基、C1-6烷基磺醯基C1-6烷基胺基、C1-6烷氧基C1-6烷基胺基、羥基C1-6烷基胺基、C1-6烷基胺基C1-6烷氧基中之C1-6烷基胺基，可列舉直鏈或分支鏈之碳數1~6之烷基胺基，例如甲基胺基、乙基胺基、n-丙基胺基、異丙基胺基、n-丁基胺基、異丁基胺基、t-丁基胺基、n-戊基胺基、2-甲基丁基胺基、2,2-二甲基丙基胺基等。
本發明中之二C1-6烷基胺基、二C1-6烷基胺基C1-6烷氧基中之二C1-6烷基胺基，可列舉經2個各自相同或相異之直鏈或分支鏈之碳數1~6之烷基取代的胺基， 例如甲基乙基胺基、n-丙基異丙基胺基、n-丁基異丁基胺基、t-丁基-n-戊基胺基、2-甲基丁基-2,2-二甲基丙基胺基等。
本發明中之C1-6烷基磺醯基胺基、鹵C1-6烷基磺醯基胺基中之C1-6烷基磺醯基胺基，可列舉直鏈或分支鏈之碳數1~6之烷基磺醯基胺基，例如甲基磺醯基胺基、乙基磺醯基胺基、n-丙基磺醯基胺基、異丙基磺醯基胺基、n-丁基磺醯基胺基、異丁基磺醯基胺基、t-丁基磺醯基胺基、n-戊基磺醯基胺基、2-甲基丁基磺醯基胺基、2,2-二甲基丙基磺醯基胺基等。
本發明中之C3-8環烷基、C3-8環烷基C1-6烷基中之C3-8環烷基，可列舉環狀之碳數3~8之環烷基，例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基等。
本發明中之C6-10芳基、C6-10芳基C1-6烷基、C6-10芳基C1-6烷氧基、C6-10芳基胺基、C6-10芳基磺醯基胺基中之C6-10芳基，可列舉碳數6~10之芳基，例如苯基、萘基等。
本發明中之鹵素原子、鹵C1-6烷基、鹵C1-6烷氧基中之鹵素原子，可列舉氟原子、氯原子、溴原子、碘原子等。
一般式(I)、(i)、(ii)中，R1、R4、R5、R6、R7、R8、R10、R11、R12、及R13中之鹵素原子，較佳為氟原子、氯原子、溴原子，R1中更佳為溴原子，R4、R5、R6、R7、R8中，更佳為氟原子、氯原子。
一般式(I)、(i)、(ii)、(iii)中，R、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、及R15中之C1-6烷基，較佳為甲基、乙基，R4、R5、R6、R7、R8、R10、R11、R12、及R13中，更佳為甲基。
一般式(I)、(i)、(ii)、(iii)中，R1、R4、R5、R6、R7、R8、R10、R11、R12、R13、R14、及R15中之C1-6烷氧基，較佳為甲氧基、乙氧基，R4、R5、R6、R7、R8、R10、R11、R12、R13、R14、及R15中，更佳為甲氧基。
一般式(i)、(ii)、(iii)中，R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、及R15中之鹵C1-6烷基，可列舉例如三氟甲基、2,2,2-三氟乙基、五氟乙基等之經化學上可能之數目的鹵素原子取代之C1-6烷基等，較佳為三氟甲基。
一般式(i)、(ii)、(iii)中、R4、R5、R6、R7、R8、R10、R11、R12、R13、R14、及R15中之鹵C1-6烷氧基，可列舉例如三氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基、五氟乙氧基等之經化學上可能之數目的鹵素原子取代之C1-6烷氧基，較佳為三氟甲氧基。
一般式(i)、(ii)、(iii)中，R4、R5、R6、R7、R8、R10、R11、R16、及R13、R14、及R15中之可具有取代基之胺基中之取代基，可列舉例如C1-6烷基、鹵C1-6烷基、C6-10芳基等。可具有取代基之胺基，可分別相同或相異地具有1或2個取代基。
一般式(i)、(ii)、(iii)中，R4、R5、R6、R7、 R8、R10、R11、R12、R13、R14、及R15，較佳係分別相同或相異地為氫原子、鹵素原子、C1-6烷基、鹵C1-6烷基、羥基、C1-6烷氧基、鹵C1-6烷氧基、氰基、羧基、或C1-6烷氧基羰基；特佳係R10、R11、R16、及R13分別相同或相異地為氫原子、鹵素原子、C1-6烷基、鹵C1-6烷基、C1-6烷氧基，R14、及R15分別相同或相異地為氫原子、C1-6烷基、鹵C1-6烷基、羥基、或C1-6烷氧基，R4、R5、R6、R7、及R8分別相同或相異地為氫原子、鹵素原子、C1-6烷基、鹵C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵C1-6烷氧基、氰基、羧基、或C1-6烷氧基羰基。
一般式(I)中，R1中之C1-6烷基硫基C1-6烷氧基，可列舉例如甲基硫基甲氧基、2-甲基硫基乙氧基、3-甲基硫基丙氧基等，較佳為2-甲基硫基乙氧基。
一般式(I)中，R1中之C1-6烷基亞磺醯基C1-6烷氧基，可列舉例如甲基亞磺醯基甲氧基、2-甲基亞磺醯基乙氧基、3-甲基亞磺醯基丙氧基等，較佳為2-甲基亞磺醯基乙氧基。
一般式(I)中，R1中之C1-6烷基磺醯基C1-6烷氧基，可列舉例如甲基磺醯基甲氧基、2-甲基磺醯基乙氧基、3-甲基磺醯基丙氧基等，較佳為2-甲基磺醯基乙氧基。
一般式(I)中，R1中之可具有取代基之C6-10芳基C1-6烷氧基中之取代基，可列舉例如鹵素原子、C1-6烷基、鹵C1-6烷基、氰基等。又，該等取代基之取代位置雖 無特殊限定，本發明中，較佳為於C6-10芳基C1-6烷氧基之芳基環上取代。作為如此之基，可列舉於苯基上可具有鹵素原子、鹵C1-6烷基、或氰基作為取代基之苯基C1-6烷氧基，例如3-氰基-5-三氟甲基苄氧基、2,3-二氟苄氧基等。
一般式(I)中，R1中，於構成環的原子中可具有雜原子之環狀胺基，可列舉例如吡咯啶基、嗎啉基、哌啶基等，較佳為嗎啉基、哌啶基。
一般式(I)中，R1中之C1-6烷氧基羰基C1-6烷氧基，可列舉例如甲氧基羰基甲氧基、乙氧基羰基甲氧基、甲氧基羰基乙氧基、乙氧基羰基乙氧基、甲氧基羰基丙氧基、乙氧基羰基丙氧基等，較佳為乙氧基羰基丙氧基。
一般式(I)中，R1中之羧基C1-6烷氧基，可列舉例如羧基甲氧基、羧基乙氧基、羧基丙氧基等，較佳為羧基丙氧基。
一般式(I)中，R1中之苯基硫基C1-6烷氧基，可列舉例如苯基硫基甲氧基、苯基硫基乙氧基、苯基硫基丙氧基等，較佳為苯基硫基乙氧基。
一般式(I)中，R1中之苯基亞磺醯基C1-6烷氧基，可列舉例如苯基亞磺醯基甲氧基、苯基亞磺醯基乙氧基、苯基亞磺醯基丙氧基等，較佳為苯基亞磺醯基乙氧基。
一般式(I)中，R1中之苯基磺醯基C1-6烷氧 基，可列舉例如苯基磺醯基甲氧基、苯基磺醯基乙氧基、苯基磺醯基丙氧基等，較佳為苯基磺醯基乙氧基。
一般式(I)中，R1中之苯氧基C1-6烷氧基，可列舉例如苯氧基甲氧基、苯氧基乙氧基、苯氧基丙氧基等，較佳為苯氧基乙氧基。
一般式(I)中，R、R2、及R3中之羧基C1-6烷基，可列舉羧基甲基、羧基乙基、羧基丙基等，較佳為羧基甲基、羧基乙基，R之中，更佳為羧基甲基，R2、及R3之中，更佳為羧基乙基。
一般式(I)中，R、R2、及R3中之C1-6烷氧基羰基C1-6烷基，可列舉甲氧基羰基甲基、乙氧基羰基甲基、丙氧基羰基甲基、異丙氧基羰基甲基、甲氧基羰基乙基、乙氧基羰基乙基、丙氧基羰基乙基、異丙氧基羰基乙基、甲氧基羰基丙基、乙氧基羰基丙基、丙氧基羰基丙基、異丙氧基羰基丙基等，較佳為甲氧基羰基甲基、甲氧基羰基乙基，R之中，更佳為甲氧基羰基甲基，R2、及R3之中，更佳為甲氧基羰基乙基。
一般式(I)中，R2、及R3中之C2-6烯基，可列舉例如、乙烯基、烯丙基、3-丁烯-1-基等，較佳為烯丙基。
一般式(I)中，R2、及R3中之可具有取代基之C3-8環烷基C1-6烷基中之取代基，可列舉例如C1-6烷基、鹵C1-6烷基、羧基、C1-6烷氧基羰基、羧基C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基C1-6烷基等。又，該等取代基之取代位置 雖無特殊限定，本發明中，較佳係於C3-8環烷基C1-6烷基之C3-8環烷基上取代。作為如此之基，可列舉於環烷基上可具有羧基C1-6烷基或C1-6烷氧基羰基C1-6烷基作為取代基之C3-8環烷基C1-6烷基、例如4-羧基甲基環己基甲基、4-甲氧基羰基甲基環己基甲基、4-乙氧基羰基甲基環己基甲基、4-異丙氧基羰基甲基環己基甲基等。
一般式(I)中，R、R2、及R3中之可具有取代基之C3-8環烷基C1-6烷基或C3-8環烷基C1-6烷基中之C3-8環烷基C1-6烷基，可列舉例如環丙基甲基、環戊基甲基、環己基甲基等，R之中較佳為環丙基甲基。
一般式(I)中，R2、及R3中之可具有取代基之C6-10芳基C1-6烷基中之取代基，可列舉例如鹵素原子、C1-6烷基、鹵低C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵C1-6烷氧基、或氰基等。又，該等取代基之取代位置雖無特殊限定，本發明當中，較佳為於C6-10芳基C1-6烷基之芳基環上取代。作為如此之基，可列舉於苯基上可具有C1-6烷氧基作為取代基之苯基C1-6烷基，例如4-甲氧基苄基等。
一般式(I)中，R2、及R3中，一起地與鄰接的氮原子一同之含氮飽和雜環，可列舉例如吡咯啶基、哌啶基、高哌啶基(homopiperidino)、嗎啉基、N-C1-6烷基哌嗪基、哌嗪基等，較佳為吡咯啶基、嗎啉基、哌啶基。
一般式(I)中，R2、及R3中，一起地與鄰接的氮原子一同形成之可具有取代基且於構成環的原子中可具有雜原子之環狀胺基當中的取代基，可列舉例如鹵素原 子、C1-6烷基、鹵C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵C1-6烷氧基、或氰基等。又，該等取代基之取代位置雖無特殊限定，本發明當中，較佳為於含氮飽和雜環之碳原子上取代。作為如此之基，可列舉於含氮飽和雜環上可具有C1-6烷基作為取代基之含氮飽和雜環基，例如4-甲基哌啶基、2,6-二甲基嗎啉基。
一般式(iii)中，以 表示之，構成環的原子為6~10個，且構成環的原子之至少一者為氮原子之單環性的雜環，只要具有至少1個不飽和鍵即可，其包含具有芳香族性之單環性雜環與不具有芳香族性之單環性雜環，較佳為具有芳香族性之單環性雜環。又，作為構成環的原子，只要係具有至少一個氮原子即可，亦可進一步具有複數個其他氮原子、氧原子、硫原子等之雜原子。作為如此之單環性的雜環，可列舉例如 等。
一般式(iii)中，以 表示之，構成環的原子為6~10個，且構成環的原子之至少一者為氮原子之二環性的雜環，只要具有至少1個不飽和鍵即可，其包含具有芳香族性之二環性雜環與不具有芳香族性之二環性雜環，較佳為縮合之二個環當中至少一者為具有芳香族性之環。又，作為構成環的原子，只要係具有至少一個氮原子即可，亦可進一步具有複數個其他氮原子、氧原子、硫原子等之雜原子。作為如此之二環性的雜環，可列舉例如 等。
上述一般式(iii)中，作為 ，較佳為 ；更佳為
一般式(iii)中，R14、及R15之在 上的鍵結位置，並無特殊限定，可列舉例如 (此情況時，R14、及R15雖與上述相同，但R14、及R15較佳係分別相同或相異地為氫原子、或C1-6烷基，R14更佳為氫原子、或C1-6烷基，R15更佳為C1-6烷基)、 (此情況時，R14、及R15雖與上述相同，但R14、及R15較佳係分別相同或相異地為氫原子、羥基、或C1-6烷氧基，R14更佳為羥基、或C1-6烷氧基，R15更佳為氫原子)、 (此情況時，R14、及R15雖與上述相同，但R14、及R15，較佳為氫原子)、 (此情況時，R14、及R15雖與上述相同，但R14、及R15較佳係分別相同或相異地為氫原子、C1-6烷基、鹵C1-6烷基、或C1-6烷氧基，R14更佳為氫原子、C1-6烷基、鹵C1-6烷基、或C1-6烷氧基，R15更佳為氫原子)、 (此情況時，R14、及R15雖與上述相同，但R14、及R15，較佳為C1-6烷基)等。
上述一般式(I)、(i)、(ii)、(iii)中，取代基之較佳組合，較佳係R4、R5、R6、R7、及R8係分別相同或相異地為氫原子、鹵素原子、C1-6烷基、鹵C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵C1-6烷氧基、氰基、羧基、或C1-6烷氧基羰基，R9為氫原子、或C1-6烷基、鹵C1-6烷基、C3-8環烷基、或C3-8環烷基C1-6烷基，R2、及R3係分別相同或相異地表示氫原子、C1-6烷基、羧基C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基C1-6烷基、C2-6烯基、於環烷基上可具有羧基C1-6烷基、或C1-6烷氧基羰基C1-6烷基作為取代基之C3-8環烷基C1-6烷基、於芳基環上可具有C1-6烷氧基作為取代基之C6-10芳基C1-6烷基，或 R2、及R3一起地與鄰接之氮原子一同形成吡咯啶基、可具有C1-6烷基之哌啶基、或可具有C1-6烷基之嗎啉基，R1為鹵素原子、C1-6烷氧基、C1-6烷基硫基C1-6烷氧基、C1-6烷基亞磺醯基C1-6烷氧基、C1-6烷基磺醯基C1-6烷氧基、C6-10芳基C1-6烷氧基(該C6-10芳基C1-6烷氧基之芳基環上可具有鹵素原子、鹵C1-6烷基、或氰基作為取代基)、羥基、嗎啉基、哌啶基、C1-6烷氧基羰基C1-6烷氧基、羧基C1-6烷氧基、苯基硫基C1-6烷氧基、苯基亞磺醯基C1-6烷氧基、苯基磺醯基C1-6烷氧基、或苯氧基C1-6烷氧基，R10、R11、R12、及R13係分別相同或相異地為氫原子、鹵素原子、C1-6烷基、鹵C1-6烷基、或C1-6烷氧基，R14、及R15係分別相同或相異地為氫原子、鹵素原子、C1-6烷基、鹵C1-6烷基、C1-6烷氧基、或羥基， 為 式(I)中， 表示式(ii)時，更佳為R4、R5、R6、R7、及R8係分別相同或相異地為氫原子、或鹵C1-6烷基，R9為氫原子、或C1-6烷基，R2、及R3係分別相同或相異地表示氫原子、C1-6烷基、C2-6烯基、於環烷基上可具有羧基C1-6烷基、或C1-6烷氧基羰基C1-6烷基作為取代基之C3-8環烷基C1-6烷基、於芳基環上可具有C1-6烷氧基作為取代基之C6-10芳基C1-6烷基，或R2、及R3一起地與鄰接之氮原子一同形成吡咯啶基、可具有C1-6烷基之哌啶基、或可具有C1-6烷基之嗎啉基，R1為C1-6烷氧基、C1-6烷基硫基C1-6烷氧基、C1-6烷基亞磺醯基C1-6烷氧基、C1-6烷基磺醯基C1-6烷氧基、羥基、C1-6烷氧基羰基C1-6烷氧基、羧基C1-6烷氧基、苯基硫基C1-6烷氧基、苯基亞磺醯基C1-6烷氧基、苯基磺醯基C1-6烷氧基、或苯氧基C1-6烷氧基，R10、R11、R12、及R13係分別相同或相異地為氫原子、鹵素原子、C1-6烷基、鹵C1-6烷基、或C1-6烷氧基，或式(I)中， 表示式(iii)時，更佳為R4、R5、R6、R7、及R8係分別相同或相異地為氫原子、鹵素原子、C1-6烷基、鹵C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵C1-6烷氧基、氰基、羧基、或C1-6烷氧基羰基，R9為氫原子、或C1-6烷基，R2、及R3係分別相同或相異地表示氫原子、C1-6烷基、羧基C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基C1-6烷基、C2-6烯基、於環烷基上可具有羧基C1-6烷基、或C1-6烷氧基羰基C1-6烷基作為取代基之C3-8環烷基C1-6烷基、於芳基環上可具有C1-6烷氧基作為取代基之C6-10芳基C1-6烷基，或R2、及R3一起地與鄰接之氮原子一同形成吡咯啶基，R1為鹵素原子、C1-6烷氧基、C1-6烷基硫基C1-6烷氧基、C1-6烷基亞磺醯基C1-6烷氧基、C1-6烷基磺醯基C1-6烷氧基、C6-10芳基C1-6烷氧基(該C6-10芳基C1-6烷氧基之芳基環上可具有鹵素原子、鹵C1-6烷基、或氰基作為取代基)、嗎啉基、哌啶基、C1-6烷氧基羰基C1-6烷氧基、或羧基C1-6烷氧基，R14、及R15係分別相同或相異地為氫原子、鹵素原子、C1-6烷基、鹵C1-6烷基、C1-6烷氧基、或羥基， 為 特佳為 為 (R14、及R15係分別相同或相異地表示氫原子、或C1-6烷基)、 (R14、及R15係分別相同或相異地表示氫原子、C1-6烷氧基、或羥基)、 (R14、及R15為氫原子)、 (R14、及R15係分別相同或相異地為氫原子、C1-6烷基、鹵C1-6烷基、或C1-6烷氧基)、或 (R14、及R15為C1-6烷基)。
本發明之醫藥中，作為較佳之有效成分所使用之化合物、或其鹽、或該等之溶劑合物，可列舉由N-{1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基}-N-{2-[(環戊基甲基)(乙基)胺基]-5-(三氟甲基)苄基}-5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-胺、N-{1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基}-N-{2-[(環戊基甲基)(乙基)胺基]-5-(三氟甲基)苄基}-5-[2-(甲基亞磺醯基)乙氧基]嘧啶-2-胺、N-{1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基}-N-{2-[(環戊基甲基)(乙基)胺基]-5-(三氟甲基)苄基}-5-[2-(甲基磺醯基)乙氧基]嘧啶-2-胺、N-{1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基}-N-{2-[(環戊基甲基)(乙基)胺基]-5-甲氧基苄基}-5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-胺、N-{1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基}-N-{2-[(環戊基甲基)(乙基)胺基]-5-甲氧基苄基}-5-[2-(甲基磺醯基)乙氧基]嘧啶-2-胺、N-{1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基}-N-{2-[(環戊基甲 基)(乙基)胺基]-3,5-二氟苄基}-5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-胺、N-{1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基}-N-{2-[(環戊基甲基)(乙基)胺基]-3,5-二氟苄基}-5-[2-(甲基磺醯基)乙氧基]嘧啶-2-胺、N-{1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基}-N-{2-[(環戊基甲基)(乙基)胺基]-5-甲基苄基}-5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-胺、N-{1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基}-N-{2-[(環戊基甲基)(乙基)胺基]-5-甲基苄基}-5-[2-(甲基磺醯基)乙氧基]嘧啶-2-胺、N-{1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基}-N-{2-[(環戊基甲基)(乙基)胺基]-4-氟苄基}-5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-胺、N-{1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基}-N-{2-[(環戊基甲基)(乙基)胺基]-4-氟苄基}-5-[2-(甲基磺醯基)乙氧基]嘧啶-2-胺、N-{1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基}-N-{2-[(環戊基甲基)(乙基)胺基]-4-甲氧基苄基}-5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-胺、N-{1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基}-N-{2-[(環戊基甲基)(乙基)胺基]-4-甲氧基苄基}-5-[2-(甲基磺醯基)乙氧基]嘧啶-2-胺、N-{1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基}-N-{2-[(環戊基甲 基)(乙基)胺基]-4-(三氟甲基)苄基}-5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-胺、N-{1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基}-N-{2-[(環戊基甲基)(乙基)胺基]-4-(三氟甲基)苄基}-5-[2-(甲基亞磺醯基)乙氧基]嘧啶-2-胺、N-{1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基}-N-{2-[(環戊基甲基)(乙基)胺基]-4-(三氟甲基)苄基}-5-[2-(甲基磺醯基)乙氧基]嘧啶-2-胺、N-{1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基}-N-{2-氯-6-[(環戊基甲基)(乙基)胺基]-3-甲基苄基}-5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-胺、N-{1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基}-N-{2-氯-6-[(環戊基甲基)(乙基)胺基]-3-甲基苄基}-5-[2-(甲基磺醯基)乙氧基]嘧啶-2-胺、N-{1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基}-N-{2-[(環戊基甲基)(乙基)胺基]苄基}-5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-胺、N-{1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基}-N-{2-[(環戊基甲基)(乙基)胺基]苄基}-5-[2-(甲基磺醯基)乙氧基]嘧啶-2-胺、N-{1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基}-N-{2-[(環戊基甲基)(乙基)胺基]-4,5-二氟苄基}-5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-胺、N-{1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基}-N-{2-[(環戊基甲基)(乙基)胺基]-4,5-二氟苄基}-5-[2-(甲基磺醯基)乙氧基] 嘧啶-2-胺、N-{1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基}-N-{4-氯-2-[(環戊基甲基)(乙基)胺基]苄基}-5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-胺、N-{1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基}-N-{4-氯-2-[(環戊基甲基)(乙基)胺基]苄基}-5-[2-(甲基磺醯基)乙氧基]嘧啶-2-胺、N-{1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基}-N-{2-[(環戊基甲基)(乙基)胺基]-5-氟苄基}-5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-胺、N-{1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基}-N-{2-[(環戊基甲基)(乙基)胺基]-5-氟苄基}-5-[2-(甲基磺醯基)乙氧基]嘧啶-2-胺、N-{1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基}-N-{4-溴-2-[(環戊基甲基)(乙基)胺基]苄基}-5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-胺、N-{1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基}-N-{4-溴-2-[(環戊基甲基)(乙基)胺基]苄基}-5-[2-(甲基磺醯基)乙氧基]嘧啶-2-胺、N-{1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基}-N-{5-溴-2-[(環戊基甲基)(乙基)胺基]苄基}-5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-胺、N-{1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基}-N-{5-溴-2-[(環戊基甲基)(乙基)胺基]苄基}-5-[2-(甲基磺醯基)乙氧基]嘧啶- 2-胺、3-[1-({2-[(環戊基甲基)(乙基)胺基]-5-(三氟甲基)苄基}{5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-基}胺基)乙基]-5-(三氟甲基)苄腈、3-[1-({2-[(環戊基甲基)(乙基)胺基]-5-(三氟甲基)苄基}{5-[2-(甲基磺醯基)乙氧基]嘧啶-2-基}胺基)乙基]-5-(三氟甲基)苄腈、N-{1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]丙基}-N-{2-[(環戊基甲基)(乙基)胺基]-5-(三氟甲基)苄基}-5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-胺、N-{1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]丙基}-N-{2-[(環戊基甲基)(乙基)胺基]-5-(三氟甲基)苄基}-5-[2-(甲基磺醯基)乙氧基]嘧啶-2-胺、N-{1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基}-5-[2-(甲硫基)乙氧基]-N-[2-哌啶基-5-(三氟甲基)苄基]嘧啶-2-胺、N-{1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基}-5-[2-(甲基磺醯基)乙氧基]-N-[2-哌啶基-5-(三氟甲基)苄基]嘧啶-2-胺、N-{1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基}-5-[2-(甲硫基)乙氧基]-N-[2-嗎啉基-5-(三氟甲基)苄基]嘧啶-2-胺、N-{1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基}-5-[2-(甲基磺醯基)乙氧基]-N-[2-嗎啉基-5-(三氟甲基)苄基]嘧啶-2-胺、N-{1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基}-N-[2-(4-甲基哌啶基)-5-(三氟甲基)苄基]-5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-胺、N-{1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基}-N-[2-(4-甲基哌啶 基)-5-(三氟甲基)苄基]-5-[2-(甲基磺醯基)乙氧基]嘧啶-2-胺、N-{1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基}-N-[2-(cis-2,6-二甲基嗎啉基)-5-(三氟甲基)苄基]-5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-胺、N-{1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基}-N-[2-(cis-2,6-二甲基嗎啉基)-5-(三氟甲基)苄基]-5-[2-(甲基磺醯基)乙氧基]嘧啶-2-胺、2-(trans-4-{[{2-[({1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基}{5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-基}胺基)甲基]-4-(三氟甲基)苯基}(乙基)胺基]甲基}環己基)乙酸乙酯、2-(trans-4-{[{2-[({1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基}{5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-基}胺基)甲基]-4-(三氟甲基)苯基}(乙基)胺基]甲基}環己基)乙酸、2-(trans-4-{[{2-[({(S)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基}{5-[2-(甲基亞磺醯基)乙氧基]嘧啶-2-基}胺基)甲基]-4-(三氟甲基)苯基}(乙基)胺基]甲基}環己基)乙酸、N-{2-[雙(環丙基甲基)胺基]-5-(三氟甲基)苄基}-N-{1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基}-5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-胺、N-{2-[雙(環丙基甲基)胺基]-5-(三氟甲基)苄基}-N-{1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基}-5-[2-(甲基磺醯基)乙氧基]嘧啶-2-胺、2-(trans-4-{[{2-[({1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基}{5- [2-(甲基磺醯基)乙氧基]嘧啶-2-基}胺基)甲基]-4-(三氟甲基)苯基}(乙基)胺基]甲基}環己基)乙酸乙酯、2-(trans-4-{[{2-[({1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基}[5-(羥基)嘧啶-2-基]胺基)甲基]-4-(三氟甲基)苯基}(乙基)胺基]甲基}環己基)乙酸、(S)-N-{1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基}-N-[2-(二烯丙基胺基)-5-(三氟甲基)苄基]-5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-胺、(S)-N-[2-胺基-5-(三氟甲基)苄基]-N-{1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基}-5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-胺、(S)-N-[2-胺基-5-(三氟甲基)苄基]-N-{1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基}-5-[2-(甲基磺醯基)乙氧基]嘧啶-2-胺、(S)-N-{1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基}-N-{2-[乙基(4-甲氧基苄基)胺基]-5-(三氟甲基)苄基}-5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-胺、(S)-N-{1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基}-N-[2-(乙基胺基)-5-(三氟甲基)苄基]-5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-胺、(S)-N-{1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基}-N-[2-(乙基胺基)-5-(三氟甲基)苄基]-5-[2-(甲基磺醯基)乙氧基]嘧啶-2-胺、2-(trans-4-{[{2-[({(S)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基}{5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-基}胺基)甲基]-4-(三氟甲基)苯基}(4-甲氧基苄基)胺基]甲基}環己基)乙酸乙酯、2-(trans-4-{[{2-[({(S)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙 基}{5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-基}胺基)甲基]-4-(三氟甲基)苯基}(4-甲氧基苄基)胺基]甲基}環己基)乙酸、2-{trans-4-[({2-[({(S)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基}{5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-基}胺基)甲基]-4-(三氟甲基)苯基}胺基)甲基]環己基}乙酸、2-{trans-4-[({2-[({(S)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基}{5-[2-(甲基磺醯基)乙氧基]嘧啶-2-基}胺基)甲基]-4-(三氟甲基)苯基}胺基)甲基]環己基}乙酸、2-(trans-4-{[{2-[({(S)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基}{5-[2-(苯基硫基)乙氧基]嘧啶-2-基}胺基)甲基]-4-(三氟甲基)苯基}(乙基)胺基]甲基}環己基)乙酸乙酯、2-(trans-4-{[{2-[({(S)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基}{5-[2-(苯基硫基)乙氧基]嘧啶-2-基}胺基)甲基]-4-(三氟甲基)苯基}(乙基)胺基]甲基}環己基)乙酸、2-(trans-4-{[{2-[({(S)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基}{5-[2-(苯基磺醯基)乙氧基]嘧啶-2-基}胺基)甲基]-4-(三氟甲基)苯基}(乙基)胺基]甲基}環己基)乙酸、2-(trans-4-{[{2-[({(S)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基}[5-(2-苯氧基乙氧基)嘧啶-2-基]胺基)甲基]-4-(三氟甲基)苯基}(乙基)胺基]甲基}環己基)乙酸乙酯、2-(trans-4-{[{2-[({(S)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基}[5-(2-苯氧基乙氧基)嘧啶-2-基]胺基)甲基]-4-(三氟甲基)苯基}(乙基)胺基]甲基}環己基)乙酸、2-[trans-4-({[2-{[{(S)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙 基}(5-甲氧基嘧啶-2-基)胺基]甲基}-4-(三氟甲基)苯基](乙基)胺基}甲基)環己基]乙酸乙酯、2-[trans-4-({[2-{[{(S)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基}(5-甲氧基嘧啶-2-基)胺基]甲基}-4-(三氟甲基)苯基](乙基)胺基}甲基)環己基]乙酸、2-[trans-4-({[2-{[{(S)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基}(5-乙氧基嘧啶-2-基)胺基]甲基}-4-(三氟甲基)苯基](乙基)胺基}甲基)環己基]乙酸乙酯、2-[trans-4-({[2-{[{(S)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基}(5-乙氧基嘧啶-2-基)胺基]甲基}-4-(三氟甲基)苯基](乙基)胺基}甲基)環己基]乙酸、2-(trans-4-{[{2-[({(S)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基}{5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-基}胺基)甲基]-6-氯-4-(三氟甲基)苯基}(乙基)胺基]甲基}環己基)乙酸乙酯、2-(trans-4-{[{2-[({(S)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基}{5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-基}胺基)甲基]-6-氯-4-(三氟甲基)苯基}(乙基)胺基]甲基}環己基)乙酸、2-(trans-4-{[{2-[({(S)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基}{5-[2-(甲基磺醯基)乙氧基]嘧啶-2-基}胺基)甲基]-6-氯-4-(三氟甲基)苯基}(乙基)胺基]甲基}環己基)乙酸、N-{1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基}-N-{2-[(環戊基甲基)(乙基)胺基]-5-(三氟甲基)苄基}-5-甲氧基嘧啶-2-胺、N-{1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基}-N-{2-[(環戊基甲基)(乙基)胺基]-5-(三氟甲基)苄基}-5-羥基嘧啶-2-胺、 4-({2-[({1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基}{2-[(環戊基甲基)(乙基)胺基]-5-(三氟甲基)苄基})胺基]嘧啶-5-基}氧基)酪酸乙酯、4-({2-[({1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基}{2-[(環戊基甲基)(乙基)胺基]-5-(三氟甲基)苄基})胺基]嘧啶-5-基}氧基)酪酸、N-{1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基}-N-({3-[(環戊基甲基)(乙基)胺基]-6-甲氧基吡啶-2-基}甲基)-5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-胺、N-{1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基}-N-({3-[(環戊基甲基)(乙基)胺基]-6-甲氧基吡啶-2-基}甲基)-5-[2-(甲基亞磺醯基)乙氧基]嘧啶-2-胺、N-{1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基}-N-({3-[(環戊基甲基)(乙基)胺基]-6-甲氧基吡啶-2-基}甲基)-5-[2-(甲基磺醯基)乙氧基]嘧啶-2-胺、5-[({1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基}{5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-基}胺基)甲基]-N-(環戊基甲基)-N-乙基-1,3-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-胺、5-[({1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基}{5-[2-(甲基磺醯基)乙氧基]嘧啶-2-基}胺基)甲基]-N-(環戊基甲基)-N-乙基-1,3-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-胺、3-[({1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基}{5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-基}胺基)甲基]-N-(環戊基甲基)-N-乙基喹啉-2-胺、 3-[({1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基}{5-[2-(甲基磺醯基)乙氧基]嘧啶-2-基}胺基)甲基]-N-(環戊基甲基)-N-乙基喹啉-2-胺、3-[({1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基}{5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-基}胺基)甲基]-N-(環戊基甲基)-N-乙基-6-甲氧基喹啉-2-胺、3-[({1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基}{5-[2-(甲基磺醯基)乙氧基]嘧啶-2-基}胺基)甲基]-N-(環戊基甲基)-N-乙基-6-甲氧基喹啉-2-胺、3-[({1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基}{5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-基}胺基)甲基]-N-(環戊基甲基)-N-乙基-6-(三氟甲基)喹啉-2-胺、3-[({1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基}{5-[2-(甲基磺醯基)乙氧基]嘧啶-2-基}胺基)甲基]-N-(環戊基甲基)-N-乙基-6-(三氟甲基)喹啉-2-胺、3-[({1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基}{5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-基}胺基)甲基]-N-(環戊基甲基)-N-乙基-6-甲基喹啉-2-胺、3-[({1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基}{5-[2-(甲基磺醯基)乙氧基]嘧啶-2-基}胺基)甲基]-N-(環戊基甲基)-N-乙基-6-甲基喹啉-2-胺、N-{1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基}-N-({2-[(環戊基甲基)(乙基)胺基]-6-甲基吡啶-3-基}甲基)-5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-胺、 N-{1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基}-N-({2-[(環戊基甲基)(乙基)胺基]-6-甲基吡啶-3-基}甲基)-5-[2-(甲基磺醯基)乙氧基]嘧啶-2-胺、N-{1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基}-N-({2-[(環戊基甲基)(乙基)胺基]-6-乙基吡啶-3-基}甲基)-5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-胺、N-{1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基}-N-({2-[(環戊基甲基)(乙基)胺基]-6-乙基吡啶-3-基}甲基)-5-[2-(甲基磺醯基)乙氧基]嘧啶-2-胺、N-{1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基}-N-({2-[(環戊基甲基)(乙基)胺基]-5,6-二甲基吡啶-3-基}甲基)-5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-胺、N-{1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基}-N-({2-[(環戊基甲基)(乙基)胺基]-5,6-二甲基吡啶-3-基}甲基)-5-[2-(甲基磺醯基)乙氧基]嘧啶-2-胺、3-[({1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]丙基}{5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-基}胺基)甲基]-N-(環戊基甲基)-N-乙基喹啉-2-胺、3-[({1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]丙基}{5-[2-(甲基磺醯基)乙氧基]嘧啶-2-基}胺基)甲基]-N-(環戊基甲基)-N-乙基喹啉-2-胺、3-{1-[({6-[(環戊基甲基)(乙基)胺基]-1,3-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基}甲基){5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-基}胺基]乙基}-5-(三氟甲基)苄腈、 3-{1-[({6-[(環戊基甲基)(乙基)胺基]-1,3-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基}甲基){5-[2-(甲基磺醯基)乙氧基]嘧啶-2-基}胺基]乙基}-5-(三氟甲基)苄腈、N-{1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基}-N-({3-[(環戊基甲基)(乙基)胺基]吡嗪-2-基}甲基)-5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-胺、N-{1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基}-N-({3-[(環戊基甲基)(乙基)胺基]吡嗪-2-基}甲基)-5-[2-(甲基磺醯基)乙氧基]嘧啶-2-胺、N-({3-[(環戊基甲基)(乙基)胺基]-6-甲氧基吡啶-2-基}甲基)-5-[2-(甲硫基)乙氧基]-N-[3-(三氟甲基)苄基]嘧啶-2-胺)、N-({3-[(環戊基甲基)(乙基)胺基]-6-甲氧基吡啶-2-基}甲基)-5-[2-(甲基亞磺醯基)乙氧基]-N-[3-(三氟甲基)苄基]嘧啶-2-胺、N-({3-[(環戊基甲基)(乙基)胺基]-6-甲氧基吡啶-2-基}甲基)-5-[2-(甲基磺醯基)乙氧基]-N-[3-(三氟甲基)苄基]嘧啶-2-胺、N-苄基-N-({3-[(環戊基甲基)(乙基)胺基]-6-甲氧基吡啶-2-基}甲基)-5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-胺、N-苄基-N-({3-[(環戊基甲基)(乙基)胺基]-6-甲氧基吡啶-2-基}甲基)-5-[2-(甲基亞磺醯基)乙氧基]嘧啶-2-胺、N-苄基-N-({3-[(環戊基甲基)(乙基)胺基]-6-甲氧基吡啶-2-基}甲基)-5-[2-(甲基磺醯基)乙氧基]嘧啶-2-胺、 3-{[({3-[(環戊基甲基)(乙基)胺基]-6-甲氧基吡啶-2-基}甲基){5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-基}胺基]甲基}-5-(三氟甲基)苄腈、3-[({2-[[3-氰基-5-(三氟甲基)苄基]({3-[(環戊基甲基)(乙基)胺基]-6-甲氧基吡啶-2-基}甲基)胺基]嘧啶-5-基}氧基)甲基]-5-(三氟甲基)苄腈、3-{[({3-[(環戊基甲基)(乙基)胺基]-6-甲氧基吡啶-2-基}甲基){5-[2-(甲基亞磺醯基)乙氧基]嘧啶-2-基}胺基]甲基}-5-(三氟甲基)苄腈、3-{[({3-[(環戊基甲基)(乙基)胺基]-6-甲氧基吡啶-2-基}甲基){5-[2-(甲基磺醯基)乙氧基]嘧啶-2-基}胺基]甲基}-5-(三氟甲基)苄腈、N-[3,5-雙(三氟甲基)苄基]-N-({3-[(環戊基甲基)(乙基)胺基]-6-甲氧基吡啶-2-基}甲基)-5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-胺、N-[3,5-雙(三氟甲基)苄基]-N-({3-[(環戊基甲基)(乙基)胺基]-6-甲氧基吡啶-2-基}甲基)-5-[2-(甲基亞磺醯基)乙氧基]嘧啶-2-胺、N-[3,5-雙(三氟甲基)苄基]-N-({3-[(環戊基甲基)(乙基)胺基]-6-甲氧基吡啶-2-基}甲基)-5-[2-(甲基磺醯基)乙氧基]嘧啶-2-胺、3-{[({3-[(環戊基甲基)(乙基)胺基]-6-甲氧基吡啶-2-基}甲基){5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-基}胺基]甲基}苄腈、 3-{[({3-[(環戊基甲基)(乙基)胺基]-6-甲氧基吡啶-2-基}甲基){5-[2-(甲基亞磺醯基)乙氧基]嘧啶-2-基}胺基]甲基}苄腈、N-[2,5-雙(三氟甲基)苄基]-N-({3-[(環戊基甲基)(乙基)胺基]-6-甲氧基吡啶-2-基}甲基)-5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-胺、N-[2,5-雙(三氟甲基)苄基]-N-({3-[(環戊基甲基)(乙基)胺基]-6-甲氧基吡啶-2-基}甲基)-5-[2-(甲基亞磺醯基)乙氧基]嘧啶-2-胺、N-({3-[(環戊基甲基)(乙基)胺基]-6-甲氧基吡啶-2-基}甲基)-N-(3,5-二氟苄基)-5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-胺、N-({3-[(環戊基甲基)(乙基)胺基]-6-甲氧基吡啶-2-基}甲基)-N-(3,5-二氟苄基)-5-[2-(甲基亞磺醯基)乙氧基]嘧啶-2-胺、N-({3-[(環戊基甲基)(乙基)胺基]-6-甲氧基吡啶-2-基}甲基)-N-(3,5-二氟苄基)-5-[2-(甲基磺醯基)乙氧基]嘧啶-2-胺、N-({3-[(環戊基甲基)(乙基)胺基]-6-甲氧基吡啶-2-基}甲基)-N-(3,5-二氯苄基)-5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-胺、N-({3-[(環戊基甲基)(乙基)胺基]-6-甲氧基吡啶-2-基}甲基)-N-(3,5-二氯苄基)-5-[2-(甲基亞磺醯基)乙氧基]嘧啶-2-胺、N-({3-[(環戊基甲基)(乙基)胺基]-6-甲氧基吡啶-2-基}甲基)-N-(3,5-二甲氧基苄基)-5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2- 胺、N-({3-[(環戊基甲基)(乙基)胺基]-6-甲氧基吡啶-2-基}甲基)-N-(3,5-二甲氧基苄基)-5-[2-(甲基亞磺醯基)乙氧基]嘧啶-2-胺、N-({3-[(環戊基甲基)(乙基)胺基]-6-甲氧基吡啶-2-基}甲基)-N-(3,5-二甲氧基苄基)-5-[2-(甲基磺醯基)乙氧基]嘧啶-2-胺、N-({3-[(環戊基甲基)(乙基)胺基]-6-甲氧基吡啶-2-基}甲基)-5-[2-(甲硫基)乙氧基]-N-[3-(三氟甲氧基)苄基]嘧啶-2-胺、N-({3-[(環戊基甲基)(乙基)胺基]-6-甲氧基吡啶-2-基}甲基)-5-[2-(甲基亞磺醯基)乙氧基]-N-[3-(三氟甲氧基)苄基]嘧啶-2-胺、N-({3-[(環戊基甲基)(乙基)胺基]-6-甲氧基吡啶-2-基}甲基)-5-[2-(甲基磺醯基)乙氧基]-N-[3-(三氟甲氧基)苄基]嘧啶-2-胺、N-({3-[(環戊基甲基)(乙基)胺基]-6-甲氧基吡啶-2-基}甲基)-N-(3,5-二甲基苄基)-5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-胺、N-({3-[(環戊基甲基)(乙基)胺基]-6-甲氧基吡啶-2-基}甲基)-N-(3,5-二甲基苄基)-5-[2-(甲基亞磺醯基)乙氧基]嘧啶-2-胺、N-({3-[(環戊基甲基)(乙基)胺基]-6-甲氧基吡啶-2-基}甲基)-N-(3,4-二氟苄基)-5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-胺、 N-({3-[(環戊基甲基)(乙基)胺基]-6-甲氧基吡啶-2-基}甲基)-N-(3,4-二氟苄基)-5-[2-(甲基亞磺醯基)乙氧基]嘧啶-2-胺、N-({3-[(環戊基甲基)(乙基)胺基]-6-甲氧基吡啶-2-基}甲基)-N-(2,5-二氟苄基)-5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-胺、N-({3-[(環戊基甲基)(乙基)胺基]-6-甲氧基吡啶-2-基}甲基)-N-(2,5-二氟苄基)-5-[2-(甲基亞磺醯基)乙氧基]嘧啶-2-胺、N-({3-[(環戊基甲基)(乙基)胺基]-6-甲氧基吡啶-2-基}甲基)-N-(2,6-二氟苄基)-5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-胺、N-({3-[(環戊基甲基)(乙基)胺基]-6-甲氧基吡啶-2-基}甲基)-N-(2,6-二氟苄基)-5-[2-(甲基亞磺醯基)乙氧基]嘧啶-2-胺、N-({3-[(環戊基甲基)(乙基)胺基]-6-甲氧基吡啶-2-基}甲基)-N-(2,3-二氟苄基)-5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-胺、N-({3-[(環戊基甲基)(乙基)胺基]-6-甲氧基吡啶-2-基}甲基)-N-(2,3-二氟苄基)-5-[(2,3-二氟苄基)氧基]嘧啶-2-胺、N-({3-[(環戊基甲基)(乙基)胺基]-6-甲氧基吡啶-2-基}甲基)-N-(2,3-二氟苄基)-5-[2-(甲基亞磺醯基)乙氧基]嘧啶-2-胺、5-{[({3-[(環戊基甲基)(乙基)胺基]-6-甲氧基吡啶-2-基}甲基){5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-基}胺基]甲基}間苯二腈、 5-{[({3-[(環戊基甲基)(乙基)胺基]-6-甲氧基吡啶-2-基}甲基){5-[2-(甲基亞磺醯基)乙氧基]嘧啶-2-基}胺基]甲基}間苯二腈、5-{[({3-[(環戊基甲基)(乙基)胺基]-6-甲氧基吡啶-2-基}甲基){5-[2-(甲基磺醯基)乙氧基]嘧啶-2-基}胺基]甲基}間苯二腈、N-({3-[(環戊基甲基)(乙基)胺基]-6-甲氧基吡啶-2-基}甲基)-5-[2-(甲硫基)乙氧基]-N-[4-(三氟甲基)苄基]嘧啶-2-胺、N-({3-[(環戊基甲基)(乙基)胺基]-6-甲氧基吡啶-2-基}甲基)-5-[2-(甲基亞磺醯基)乙氧基]-N-[4-(三氟甲基)苄基]嘧啶-2-胺、N-({3-[(環戊基甲基)(乙基)胺基]-6-甲氧基吡啶-2-基}甲基)-5-[2-(甲基磺醯基)乙氧基]-N-[4-(三氟甲基)苄基]嘧啶-2-胺、N-[3,5-雙(三氟甲基)苄基]-5-溴-N-({3-[(環戊基甲基)(乙基)胺基]-6-甲氧基吡啶-2-基}甲基)嘧啶-2-胺、N-[3,5-雙(三氟甲基)苄基]-N-({3-[(環戊基甲基)(乙基)胺基]-6-甲氧基吡啶-2-基}甲基)-5-嗎啉基嘧啶-2-胺、N-[3,5-雙(三氟甲基)苄基]-N-({3-[(環戊基甲基)(乙基)胺基]-6-甲氧基吡啶-2-基}甲基)-5-哌啶基嘧啶-2-胺、N-[3,5-雙(三氟甲基)苄基]-N-{[6-甲氧基-3-(吡咯啶-1-基)吡啶-2-基]甲基}-5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-胺、N-[3,5-雙(三氟甲基)苄基]-N-{[6-甲氧基-3-(吡咯啶-1- 基)吡啶-2-基]甲基}-5-[2-(甲基亞磺醯基)乙氧基]嘧啶-2-胺、N-[3,5-雙(三氟甲基)苄基]-N-{[6-甲氧基-3-(吡咯啶-1-基)吡啶-2-基]甲基}-5-[2-(甲基磺醯基)乙氧基]嘧啶-2-胺、6-[([3,5-雙(三氟甲基)苄基]{5-[2-(甲基磺醯基)乙氧基]嘧啶-2-基}胺基)甲基]-5-[(環戊基甲基)(乙基)胺基]吡啶-2-醇、4-{[({3-[(環戊基甲基)(乙基)胺基]-6-甲氧基吡啶-2-基}甲基){5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-基}胺基]甲基}苄腈、4-{[({3-[(環戊基甲基)(乙基)胺基]-6-甲氧基吡啶-2-基}甲基){5-[2-(甲基亞磺醯基)乙氧基]嘧啶-2-基}胺基]甲基}苄腈、N-[3,5-雙(三氟甲基)苄基]-N-({3-[乙基(4-甲氧基苄基)胺基]-6-甲氧基吡啶-2-基}甲基)-5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-胺、N-[3,5-雙(三氟甲基)苄基]-N-{2-[(環戊基甲基)(乙基)胺基]-5-(三氟甲基)苄基}-5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-胺、N-[3,5-雙(三氟甲基)苄基]-N-{2-[(環戊基甲基)(乙基)胺基]-5-(三氟甲基)苄基}-5-[2-(甲基磺醯基)乙氧基]嘧啶-2-胺、2-[trans-4-({[2-({[3,5-雙(三氟甲基)苄基]{5-[2-(甲硫 基)乙氧基]嘧啶-2-基}胺基}甲基)-4-(三氟甲基)苯基](乙基)胺基}甲基)環己基]乙酸乙酯、2-[trans-4-({[2-({[3,5-雙(三氟甲基)苄基]{5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-基}胺基}甲基)-4-(三氟甲基)苯基](乙基)胺基}甲基)環己基]乙酸、2-[trans-4-({[2-({[3,5-雙(三氟甲基)苄基]{5-[2-(甲基磺醯基)乙氧基]嘧啶-2-基}胺基}甲基)-4-(三氟甲基)苯基](乙基)胺基}甲基)環己基]乙酸、N-(環戊基甲基)-N-乙基-1,3-二甲基-5-[(甲基{5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-基}胺基)甲基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-胺、N-(環戊基甲基)-N-乙基-5-{[(5-甲氧基嘧啶-2-基)(甲基)胺基]甲基}-1,3-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-胺、N-(環戊基甲基)-5-{[(5-乙氧基嘧啶-2-基)(甲基)胺基]甲基}-N-乙基-1,3-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-胺、N-(環戊基甲基)-N-乙基-5-[(乙基{5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-基}胺基)甲基]-1,3-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-胺、N-(環戊基甲基)-N-乙基-5-{[乙基(5-甲氧基嘧啶-2-基)胺基]甲基}-1,3-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-胺、N-(環戊基甲基)-5-{[(5-乙氧基嘧啶-2-基)(乙基)胺基]甲基}-N-乙基-1,3-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-胺、2-(trans-4-{[{1,3-二甲基-5-[(甲基{5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-基}胺基)甲基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基}(乙 基)胺基]甲基}環己基)乙酸乙酯、2-(trans-4-{[{1,3-二甲基-5-[(甲基{5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-基}胺基)甲基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基}(乙基)胺基]甲基}環己基)乙酸、4-({2-[({6-[(環戊基甲基)(乙基)胺基]-1,3-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基}甲基)(甲基)胺基]嘧啶-5-基}氧基)丁酸乙酯、4-({2-[({6-[(環戊基甲基)(乙基)胺基]-1,3-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基}甲基)(甲基)胺基]嘧啶-5-基}氧基)丁酸、2-({[6-(二乙基胺基)-1,3-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基]甲基}{5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-基}胺基)乙酸甲酯、2-({[6-(二乙基胺基)-1,3-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基]甲基}{5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-基}胺基)乙酸、3-[(5-{[(5-乙氧基嘧啶-2-基)(甲基)胺基]甲基}-1,3-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基)(甲基)胺基]丙酸甲酯、3-[(5-{[(5-乙氧基嘧啶-2-基)(甲基)胺基]甲基}-1,3-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基)(甲基)胺基]丙酸、3-{[5-({[雙(三氟甲基)苄基](5-乙氧基嘧啶-2-基)胺基}甲基)-1,3-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基](甲基)胺基}丙酸甲酯、3-{[5-({[雙(三氟甲基)苄基](5-乙氧基嘧啶-2-基)胺 基}甲基)-1,3-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基](甲基)胺基}丙酸、3-[(5-{[(5-乙氧基嘧啶-2-基)(甲基)胺基]甲基}-1,3-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基)胺基]丙酸甲酯、5-{[(5-乙氧基嘧啶-2-基)(甲基)胺基]甲基}-N,N-二乙基-1,3-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-胺、3-{[{[6-(二乙基胺基)-1,3-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基]甲基}(5-乙氧基嘧啶-2-基)胺基]甲基}安息香酸甲酯、4-{[{[6-(二乙基胺基)-1,3-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基]甲基}(5-乙氧基嘧啶-2-基)胺基]甲基}安息香酸甲酯、3-{[{[6-(二乙基胺基)-1,3-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基]甲基}(5-乙氧基嘧啶-2-基)胺基]甲基}安息香酸、4-{[{[6-(二乙基胺基)-1,3-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基]甲基}(5-乙氧基嘧啶-2-基)胺基]甲基}安息香酸、5-{[苄基(5-乙氧基嘧啶-2-基)胺基]甲基}-N,N-二乙基-1,3-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-胺、5-{[(5-乙氧基嘧啶-2-基)(4-氟苄基)胺基]甲基}-N,N-二乙基-1,3-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-胺、2-(trans-4-{[{2-[({(S)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基}{5-[2-(甲基磺醯基)乙氧基]嘧啶-2-基}胺基)甲基]-4-(三氟甲基)苯基}(乙基)胺基]甲基}環己基)乙酸異丙酯、2-(trans-4-{[{2-[({(S)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙 基}{5-[2-(甲基磺醯基)乙氧基]嘧啶-2-基}胺基)甲基]-4-(三氟甲基)苯基}(乙基)胺基]甲基}環己基)乙酸甲酯、2-(trans-4-{[{2-[({(S)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基}{5-[2-(苯基亞磺醯基)乙氧基]嘧啶-2-基}胺基)甲基]-4-(三氟甲基)苯基}(乙基)胺基]甲基}環己基)乙酸、5-{[(3,5-二氟苄基)(5-乙氧基嘧啶-2-基)胺基]甲基}-N,N-二乙基-1,3-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-胺、5-{[(5-乙氧基嘧啶-2-基)(2-氟苄基)胺基]甲基}-N,N-二乙基-1,3-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-胺、5-{[(5-乙氧基嘧啶-2-基)(3-氟苄基)胺基]甲基}-N,N-二乙基-1,3-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-胺、5-{[(2-氯苄基)(5-乙氧基嘧啶-2-基)胺基]甲基}-N,N-二乙基-1,3-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-胺、5-{[(3-氯苄基)(5-乙氧基嘧啶-2-基)胺基]甲基}-N,N-二乙基-1,3-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-胺、5-{[(4-氯苄基)(5-乙氧基嘧啶-2-基)胺基]甲基}-N,N-二乙基-1,3-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-胺、5-{[(5-乙氧基嘧啶-2-基)(2-甲基苄基)胺基]甲基}-N,N-二乙基-1,3-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-胺、5-{[(5-乙氧基嘧啶-2-基)(4-甲基苄基)胺基]甲基}-N,N-二乙基-1,3-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-胺、5-{[(5-乙氧基嘧啶-2-基)(3-甲基苄基)胺基]甲基}-N,N-二乙基-1,3-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-胺、5-{[(5-乙氧基嘧啶-2-基)(4-甲氧基苄基)胺基]甲基}- N,N-二乙基-1,3-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-胺、4-{[{[6-(二乙基胺基)-1,3-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基]甲基}(5-乙氧基嘧啶-2-基)胺基]甲基}苄腈、5-{[(環丙基甲基)(5-乙氧基嘧啶-2-基)胺基]甲基}-N,N-二乙基-1,3-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-胺、2-{trans-4-[(乙基{2-[(乙基{5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-基}胺基)甲基]-4-(三氟甲基)苯基}胺基)甲基]環己基}乙酸乙酯、5-{[(5-乙氧基嘧啶-2-基)(3-甲氧基苄基)胺基]甲基}-N,N-二乙基-1,3-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-胺、2-{[{[6-(二乙基胺基)-1,3-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基]甲基}(5-乙氧基嘧啶-2-基)胺基]甲基}苄腈、及3-{[{[6-(二乙基胺基)-1,3-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基]甲基}(5-乙氧基嘧啶-2-基)胺基]甲基}苄腈
所構成群組中選出之化合物或其鹽、或該等之溶劑合物，但作為本發明之醫藥的有效成分所適合使用之化合物或其鹽、或該等之溶劑合物的範圍不限定於該等。
一般式(I)表示之化合物之鹽，可列舉酸加成鹽及鹼加成鹽等，只要係作為醫藥可容許的鹽則無特殊限制。例如，若為酸加成鹽可列舉如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽之與礦酸的酸加成鹽；安息香酸鹽、甲烷磺酸鹽、乙烷磺酸鹽、乙烷二磺酸鹽、苯磺酸鹽、p-甲苯磺酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、乙酸鹽等之與有機酸的酸加成鹽。又，若 為鹼加成鹽則可列舉鈉鹽、鉀鹽、鋰鹽、鈣鹽、鎂鹽等之與金屬的鹼加成鹽；氨、三甲基胺、三乙基胺、吡啶、柯林鹼、二甲基吡啶等之胺鹽；與賴胺酸、精胺酸、組胺酸等之有機鹼的鹼加成鹽等。
構成一般式(I)表示之化合物、或其鹽之溶劑合物之溶劑，例如水之外，可列舉生理學上容許的有機溶劑，例如乙醇、己烷、乙酸乙酯等，但不限定於該等。
再者，本發明之上述一般式(I)表示之化合物，亦包含全部之於生體內會被代謝而轉換為本發明之上述一般式(I)表示之化合物的化合物，即所謂前驅藥。形成本發明化合物之前驅藥的基，可列舉「Progress in Medicine」、Life Science Medica公司、1985年、5卷、2157~2161頁記載之基；或廣川書店1990年刊「醫藥品之開發」第7卷分子設計163~198頁記載之基。
上述一般式(I)表示之化合物、或其鹽、或該等之溶劑合物可藉由各種公知之方法製造，並無特殊限制，例如可遵照以下之反應步驟來製造，但其製造方法並不限定於此。又，進行下述反應時，反應部位以外之官能基可依需要預先予以保護，於適當的階段將其去保護。進一步地，各步驟中，反應只要藉由通常所進行之方法來進行即可，單離精製可適當選擇結晶化、再結晶化、層析等之慣用方法，或組合而進行。
上述一般式(I)表示之化合物當中，R表示 ，且R9為C1-6烷基、鹵C1-6烷基、C3-8環烷基、或C3-8環烷基C1-6烷基者，可藉由公知之專利文獻(國際公開第2008/111604號小冊、國際公開第2008/129951號小冊、日本國公開專利公報2010-077116)等記載之方法來製造。
上述一般式(I)表示之化合物當中，R表示 ，R9表示氫原子、且 表示 之化合物，可藉由公知之專利文獻(國際公開第2008/018529號小冊)等記載之方法來製造。
上述一般式(I)表示之化合物當中，R表示 ，R9表示氫原子、且 表示 之化合物(Ia)，可藉由使一般式(IV)表示之具有脫離基W1之化合物與可藉由國際公開第2008/129951號小冊記載之方法製造之一般式(III)表示之胺化合物於鹼中反應來製造。
將此反應路徑以化學反應式表示時，為如下述。
(式中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R10、R11、R12、及R13，係與前述一般式(I)中者同意義，W1表示鹵素原子、烷基磺醯基氧基、鹵烷基磺醯基氧基或芳基磺醯基氧基)。
一般式(III)表示之胺化合物與具有脫離基W1之化合物(IV)的反應，可在溶劑中、鹼存在下進行。溶劑並無特殊限制，例如可單獨或組合使用N,N-二甲基甲醯胺、N-甲基吡咯啶酮、二甲基亞碸、二噁烷、四氫呋喃、乙腈、丙腈等，鹼並無特殊限制，例如可使用氫化鋰、氫化鈉、氫化鉀等之氫化鹼金屬類；金屬鋰、金屬鈉、金屬鉀等之鹼金屬類；氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀等之氫氧化鹼金屬類；碳酸鋰、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫等之碳酸鹼金屬類；鋰二異丙基醯胺、鈉二異丙基醯胺、鉀二異丙基醯胺、六甲基二矽胺化鋰(lithium hexamethyl disilazide)、六甲基二矽胺化鈉(sodium hexamethyl disilazide)、六甲基二矽胺化鉀(potassium hexamethyl disilazide)、t-丁氧基鈉、t-丁氧基鉀、t-戊氧基鈉、t-戊 氧基鉀、n-丁基鋰、s-丁基鋰、t-丁基鋰等。
又，上述一般式(I)表示之化合物當中，R表示 ，且R9表示氫原子之化合物(Ib)，可藉由使一般式(VI)所示之苄基胺基嘧啶衍生物與可藉由公知之專利文獻(國際公開第2008/111604號小冊、國際公開第2008/129951號小冊)等記載之方法來製造之具有一般式(V)所示脫離基W2之化合物於鹼中反應來製造。
將此反應路徑以化學反應式表示時，為如下述。
(式中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、及 ，係與前述一般式(I)當中者為同意義，W2表示鹵素原子、烷基磺醯基氧基、鹵烷基磺醯基氧基或芳基磺醯基氧基)。
具有脫離基W2之化合物(V)與苄基胺基嘧啶衍生物(VI)之反應，可藉由於溶劑中、鹼之存在下進行。溶劑並無特殊限制，例如可使用N,N-二甲基甲醯胺、N-甲基吡咯啶酮、二甲基亞碸、二噁烷、四氫呋喃、乙腈、丙腈等，鹼並無特殊限制，例如可使用氫化鋰、氫化鈉、氫化鉀等之氫化鹼金屬類；金屬鋰、金屬鈉、金屬鉀等之鹼金屬類；氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀等之氫氧化鹼金屬類；碳酸鋰、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫等之碳酸鹼金屬類；鋰二異丙基醯胺、鈉二異丙基醯胺、鉀二異丙基醯胺、六甲基二矽胺化鋰、六甲基二矽胺化鈉、六甲基二矽胺化鉀、t-丁氧基鈉、t-丁氧基鉀、t-戊氧基鈉、t-戊氧基鉀、n-丁基鋰、s-丁基鋰、t-丁基鋰等。
上述苄基胺基嘧啶衍生物(VI)，可藉由使一般式(IV)所示之具有脫離基W1之化合物與一般式(VII)所示之嘧啶-2-胺衍生物於鹼中反應而製造。又，苄基胺基嘧啶衍生物(VI)可藉由使一般式(VIII)所示之醛衍生物與一般式(VII)所示之嘧啶-2-胺衍生物，使用還原性胺基化之方法反應而製造。
將此反應路徑以化學反應式表示時，為如下 述。
(式中，R1、R4、R5、R6、R7、及R8係與前述一般式(I)當中者為同意義，W1表示鹵素原子、烷基磺醯基氧基、鹵烷基磺醯基氧基或芳基磺醯基氧基)。
嘧啶-2-胺(VII)衍生物與具有脫離基W1之化合物(IV)的反應可藉由在溶劑中、鹼存在下進行。溶劑並無特殊限制，例如可使用N,N-二甲基甲醯胺、N-甲基吡咯啶酮、二甲基亞碸、二噁烷、四氫呋喃、乙腈、丙腈等，鹼並無特殊限制，例如可使用氫化鋰、氫化鈉、氫化鉀等之氫化鹼金屬類；金屬鋰、金屬鈉、金屬鉀等之鹼金屬類；氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀等之氫氧化鹼金屬類；碳酸鋰、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫等之碳酸鹼金屬類；鋰二異丙基醯胺、鈉二異丙基醯胺、鉀二異丙基醯胺、六甲基二矽胺化鋰、六甲基二矽胺化鈉、六甲基二矽胺化鉀、t-丁氧基鈉、t-丁氧基鉀、t-戊氧基鈉、t-戊氧基鉀、n-丁基鋰、s-丁基鋰、t-丁基鋰等。
嘧啶-2-胺(VII)衍生物與醛衍生物(VIII)之反應，可在溶劑中、酸之存在下或非存在下使用還原試藥來進行。此時，亦可使用Dean-Stark裝置等來進行脫水操作。溶劑並無特殊限制，例如可單獨或組合使用1,2-二氯乙烷、氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、甲苯、苯、四氫呋喃、二噁烷、乙腈、丙腈、甲醇、乙醇、異丙醇等。酸並無特殊限制，例如可使用乙酸、三氟乙酸、丙酸、安息香酸等之質子酸；四氯化鈦、三氟化硼、氯化錫(IV)等之路易士酸。還原試藥並無特殊限制，例如可使用三乙醯氧基氫化硼鈉、三乙醯氧基氫化硼四甲基銨、氰基氫化硼鈉、氫化硼鈉、氫化硼鋰、三甲氧基氫化硼鈉、三乙基氫化硼鋰等之氫化硼系試藥；氫化鋁鋰、二異丙基氫化鋁、雙(2-甲氧基乙氧基)氫化鋁鈉等之氫化鋁試藥；使用金屬觸媒及氫源之接觸還原。接觸還原之氫源，例如可使用氫、環己二烯、甲酸、甲酸銨等，金屬觸媒例如可使用鈀碳、鈀黑、氫氧化鈀碳粉末、雷氏鎳、二氧化鉑、鉑黑等。
上述一般式(I)表示之化合物當中，R表示C1-6烷基、羧基C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基C1-6烷基、可具有取代基之胺基C1-6烷基、可具有取代基之胺基甲醯基C1-6烷基、或C3-8環烷基C1-6烷基之化合物(Ic)，可藉由使一般式(X)表示之具有脫離基W3之化合物與可藉由公知專利文獻(國際公開第2008/111604號小冊、國際公開第2008/129951號小冊)等記載之方法製造之一般式(IX)所示 之胺化合物於鹼中反應來製造。
將此反應路徑以化學反應式表示時，為如下述。
(式中，R1、R2、R3、及 係與前述一般式(I)當中者為同意義，W3表示鹵素原子、烷基磺醯基氧基、鹵烷基磺醯基氧基或C6-10芳基磺醯基氧基，R16表示C1-6烷基、羧基C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基C1-6烷基、可具有取代基之胺基C1-6烷基、可具有取代基之胺基甲醯基C1-6烷基、或C3-8環烷基C1-6烷基)。
一般式(IX)表示之胺化合物與具有脫離基W3之化合物(X)的反應可藉由在溶劑中、鹼存在下進行。溶劑並無特殊限制，例如可單獨或組合使用N,N-二甲基甲醯胺、N-甲基吡咯啶酮、二甲基亞碸、二噁烷、四氫呋喃、乙腈、丙腈等，鹼並無特殊限制，例如可使用氫化鋰、氫化鈉、氫化鉀等之氫化鹼金屬類；金屬鋰、金屬鈉、金屬鉀等之鹼金屬類；氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化 鉀等之氫氧化鹼金屬類；碳酸鋰、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫等之碳酸鹼金屬類；鋰二異丙基醯胺、鈉二異丙基醯胺、鉀二異丙基醯胺、六甲基二矽胺化鋰、六甲基二矽胺化鈉、六甲基二矽胺化鉀、t-丁氧基鈉、t-丁氧基鉀、t-戊氧基鈉、t-戊氧基鉀、n-丁基鋰、s-丁基鋰、t-丁基鋰等。
又，上述一般式(I)表示之化合物當中，R表示C1-6烷基、羧基C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基C1-6烷基、可具有取代基之胺基C1-6烷基、可具有取代基之胺基甲醯基C1-6烷基、或C3-8環烷基C1-6烷基之化合物(Ic)，可藉由使一般式(XI)所示之烷基胺基嘧啶衍生物與可藉由公知專利文獻(國際公開第2008/111604號小冊、國際公開第2008/129951號小冊)等記載之方法製造之一般式(V)所示之具有脫離基之化合物於鹼中反應來製造。
將此反應路徑以化學反應式表示時，為如下述。
(式中，R1、R2、R3、及 ，係與前述一般式(I)當中者為同意義，W2表示鹵素原子、烷基磺醯基氧基、鹵烷基磺醯基氧基或芳基磺醯基氧基，R16表示C1-6烷基、羧基C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基C1-6烷基、可具有取代基之胺基C1-6烷基、可具有取代基之胺基甲醯基C1-6烷基、或C3-8環烷基C1-6烷基)。
具有脫離基之化合物(V)與烷基胺基嘧啶衍生物(XI)之反應可藉由在溶劑中、鹼存在下進行。溶劑並無特殊限制，例如可使用N,N-二甲基甲醯胺、N-甲基吡咯啶酮、二甲基亞碸、二噁烷、四氫呋喃、乙腈、丙腈等，鹼並無特殊限制，例如可使用氫化鋰、氫化鈉、氫化鉀等之氫化鹼金屬類；金屬鋰、金屬鈉、金屬鉀等之鹼金屬類；氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀等之氫氧化鹼金屬類；碳酸鋰、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫等之碳酸鹼金屬類；鋰二異丙基醯胺、鈉二異丙基醯胺、鉀二異丙基醯胺、六甲基二矽胺化鋰、六甲基二矽胺化鈉、六甲基二矽胺化鉀、t-丁氧基鈉、t-丁氧基鉀、t-戊氧基鈉、t-戊氧基鉀、n-丁基鋰、s-丁基鋰、t-丁基鋰等。
上述烷基胺基嘧啶衍生物(XI)，可藉由使一般式(X)所示之具有脫離基W3之化合物與一般式(VII)所示之嘧啶-2-胺衍生物於鹼中反應來製造。又，烷基胺基嘧啶衍生物(XI)可藉由使一般式(XII)所示之醛衍生物、或一般式(XIII)所示之酮衍生物，與一般式(VII)所示之嘧啶-2-胺衍生物，使用還原性胺基化之方法反應而製造。
將此反應路徑以化學反應式表示時，為如下 述。
(式中，R1係與前述一般式(I)當中者為同意義，W3表示鹵素原子、烷基磺醯基氧基、鹵烷基磺醯基氧基或C6-10芳基磺醯基氧基，R16表示C1-6烷基、羧基C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基C1-6烷基、可具有取代基之胺基C1-6烷基、可具有取代基之胺基甲醯基C1-6烷基、或C3-8環烷基C1-6烷基，R17表示R17-CH2-為R16之原子團，R18及R19表示(R18)(R19)CH-為R16之原子團)。
嘧啶-2-胺(VII)衍生物與具有脫離基之化合物(X)的反應可藉由在溶劑中、鹼存在下進行。溶劑並無特殊限制，例如可使用N,N-二甲基甲醯胺、N-甲基吡咯啶酮、二甲基亞碸、二噁烷、四氫呋喃、乙腈、丙腈等，鹼並無特殊限制，例如可使用氫化鋰、氫化鈉、氫化鉀等之氫化鹼金屬類；金屬鋰、金屬鈉、金屬鉀等之鹼金屬類；氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀等之氫氧化鹼金屬類；碳酸鋰、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫等之碳酸鹼金屬類；鋰二異丙基醯胺、鈉二異丙基醯胺、鉀二異丙基醯胺、六甲基 二矽胺化鋰、六甲基二矽胺化鈉、六甲基二矽胺化鉀、t-丁氧基鈉、t-丁氧基鉀、t-戊氧基鈉、t-戊氧基鉀、n-丁基鋰、s-丁基鋰、t-丁基鋰等。
嘧啶-2-胺(VII)衍生物與醛衍生物(XII)或酮衍生物(XIII)之反應，可於溶劑中、酸存在下或非存在下使用還原試藥來進行。此時，亦可使用Dean-Stark裝置等來進行脫水操作。溶劑並無特殊限制，例如可單獨或組合使用1,2-二氯乙烷、氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、甲苯、苯、四氫呋喃、二噁烷、乙腈、丙腈、甲醇、乙醇、異丙醇等。酸並無特殊限制，例如可使用乙酸、三氟乙酸、丙酸、安息香酸等之質子酸、四氯化鈦、三氟化硼、氯化錫(IV)等之路易士酸。還原試藥並無特殊限制，例如可使用三乙醯氧基氫化硼鈉、三乙醯氧基氫化硼四甲基銨、氰基氫化硼鈉、氫化硼鈉、氫化硼鋰、三甲氧基氫化硼鈉、三乙基氫化硼鋰等之氫化硼系試藥；氫化鋁鋰、二異丙基氫化鋁、雙(2-甲氧基乙氧基)氫化鋁鈉等之氫化鋁試藥；使用金屬觸媒及氫源之接觸還原。接觸還原之氫源，例如可使用氫、環己二烯、甲酸、甲酸銨等，金屬觸媒例如可使用鈀碳、鈀黑、氫氧化鈀碳粉末、雷氏鎳、二氧化鉑、鉑黑等。
前述各反應中得到之中間體及目的物，可予以進行有機合成化學中常用的精製法，例如過濾、萃取、洗淨、乾燥、濃縮、再結晶、各種層析等，依需要進行單離、精製。又，中間體亦可不經特別精製而供予之後的反 應。
進一步地，各種異構物可應用利用了異構物間物理化學性質之差別的一般方法予以單離。例如消旋混合物，可藉由例如衍生為與酒石酸等之一般的光學活性酸之非鏡像異構物鹽而進行光學分割之方法或使用了光學活性管柱層析之方法等之一般的消旋分割法，而衍生為光學上純粹的異構物。又，非鏡像異構物混合物，可藉由例如區分結晶化或各種層析等來分割。又，亦可藉由使用適當之光學活性的原料，來製造光學活性之化合物。
作為本發明之醫藥，可投與上述有效成分本身，較佳可作為可藉由所屬技術領域中具有通常知識者所周知之方法製造之經口用或非經口用之醫藥組成物來投與。經口投與所適合的醫藥用組成物，可列舉例如錠劑、膠囊劑、散劑、細粒劑、顆粒劑、液劑、及糖漿劑等，非經口投與所適合的醫藥組成物，可列舉例如靜脈內注射劑或肌肉內注射劑等之注射劑；點滴劑、栓劑、吸入劑、點眼劑、點鼻劑、經皮吸收劑、經黏膜吸收劑等，但不限定於該等。
上述醫藥組成物，可添加藥理學上、製劑學上可容許之添加物來製造。藥理學上、製劑學上可容許之添加物的例子，可列舉例如賦形劑、結合劑、增量劑、崩解劑、界面活性劑、潤滑劑、分散劑、緩衝劑、保存劑、矯味劑、香料、被膜劑、稀釋劑等，但不限定於該等。
本發明之醫藥的投與量並無特殊限定，可依 照疾病種類、預防或治療之目的、有效成分之種類等作適當選擇，進一步地可依照患者之體重或年齡、症狀、投與路徑等通常應考慮之各種要因，作適當增減。例如，經口投與的情況時，作為成人每一日之有效成分重量可於0.1~500mg程度之範圍來使用，但投與量係為所屬技術領域中具有通常知識者可適當選擇，不限定於上述範圍。
[實施例]
接著，列舉實施例以進一步說明本發明，但本發明不限定於該等實施例。再者，下述實施例中所使用之略稱係表示下述意思。
s：單重態(singlet)
d：雙重態(doublet)
t：三重態(triplet)
q：四重態(quartet)
m：多重態(multiplet)
br：寬波峰(broad)
J：偶合常數(coupling constant)
Hz：赫茲(Hertz)
CDCl3：重氫氯仿
d6-DMSO：重氫二甲基亞碸
1H-NMR：質子核磁共振
IR：紅外線吸收光譜
MTBE：甲基t-丁基醚
實施例1
N-{1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基}-N-{2-[(環戊基甲基)(乙基)胺基]-5-(三氟甲基)苄基}-5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-胺之製造：
遵照專利文獻(國際公開第2008/129951號小冊)所記載之方法製造。
實施例2
N-{1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基}-N-{2-[(環戊基甲基)(乙基)胺基]-5-(三氟甲基)苄基}-5-[2-(甲基亞磺醯基)乙氧基]嘧啶-2-胺之製造：
遵照專利文獻(國際公開第2008/129951號小冊)所記載之方法製造。
實施例3
N-{1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基}-N-{2-[(環戊基甲基)(乙基)胺基]-5-(三氟甲基)苄基}-5-[2-(甲基磺醯基)乙氧基]嘧啶-2-胺之製造：
遵照專利文獻(國際公開第2008/129951號小冊)所記載之方法製造。
實施例4
N-{1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基}-N-{2-[(環戊基甲 基)(乙基)胺基]-5-甲氧基苄基}-5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-胺之製造：
遵照專利文獻(國際公開第2008/129951號小冊)所記載之方法製造。
實施例5
N-{1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基}-N-{2-[(環戊基甲基)(乙基)胺基]-5-甲氧基苄基}-5-[2-(甲基磺醯基)乙氧基]嘧啶-2-胺之製造：
遵照專利文獻(國際公開第2008/129951號小冊)所記載之方法製造。
實施例6
N-{1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基}-N-{2-[(環戊基甲基)(乙基)胺基]-3,5-二氟苄基}-5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-胺之製造：
遵照專利文獻(國際公開第2008/129951號小冊)所記載之方法製造。
實施例7
N-{1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基}-N-{2-[(環戊基甲基)(乙基)胺基]-3,5-二氟苄基}-5-[2-(甲基磺醯基)乙氧基]嘧啶-2-胺之製造：
遵照專利文獻(國際公開第2008/129951號小冊)所記 載之方法製造。
實施例8
N-{1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基}-N-{2-[(環戊基甲基)(乙基)胺基]-5-甲基苄基}-5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-胺之製造：
遵照專利文獻(國際公開第2008/129951號小冊)所記載之方法製造。
實施例9
N-{1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基}-N-{2-[(環戊基甲基)(乙基)胺基]-5-甲基苄基}-5-[2-(甲基磺醯基)乙氧基]嘧啶-2-胺之製造：
遵照專利文獻(國際公開第2008/129951號小冊)所記載之方法製造。
實施例10
N-{1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基}-N-{2-[(環戊基甲基)(乙基)胺基]-4-氟苄基}-5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-胺之製造：
遵照專利文獻(國際公開第2008/129951號小冊)所記載之方法製造。
實施例11
N-{1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基}-N-{2-[(環戊基甲基)(乙基)胺基]-4-氟苄基}-5-[2-(甲基磺醯基)乙氧基]嘧啶-2-胺之製造：
遵照專利文獻(國際公開第2008/129951號小冊)所記載之方法製造。
實施例12
N-{1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基}-N-{2-[(環戊基甲基)(乙基)胺基]-4-甲氧基苄基}-5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-胺之製造：
遵照專利文獻(國際公開第2008/129951號小冊)所記載之方法製造。
實施例13
N-{1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基}-N-{2-[(環戊基甲基)(乙基)胺基]-4-甲氧基苄基}-5-[2-(甲基磺醯基)乙氧基]嘧啶-2-胺之製造：
遵照專利文獻(國際公開第2008/129951號小冊)所記載之方法製造。
實施例14
N-{1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基}-N-{2-[(環戊基甲基)(乙基)胺基]-4-(三氟甲基)苄基}-5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-胺之製造：
遵照專利文獻(國際公開第2008/129951號小冊)所記載之方法製造。
實施例15
N-{1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基}-N-{2-[(環戊基甲基)(乙基)胺基]-4-(三氟甲基)苄基}-5-[2-(甲基亞磺醯基)乙氧基]嘧啶-2-胺之製造：
遵照專利文獻(國際公開第2008/129951號小冊)所記載之方法製造。
實施例16
N-{1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基}-N-{2-[(環戊基甲基)(乙基)胺基]-4-(三氟甲基)苄基}-5-[2-(甲基磺醯基)乙氧基]嘧啶-2-胺之製造：
遵照專利文獻(國際公開第2008/129951號小冊)所記載之方法製造。
實施例17
N-{1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基}-N-{2-氯-6-[(環戊基甲基)(乙基)胺基]-3-甲基苄基}-5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-胺之製造：
遵照專利文獻(國際公開第2008/129951號小冊)所記載之方法製造。
實施例18
N-{1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基}-N-{2-氯-6-[(環戊基甲基)(乙基)胺基]-3-甲基苄基}-5-[2-(甲基磺醯基)乙氧基]嘧啶-2-胺之製造：
遵照專利文獻(國際公開第2008/129951號小冊)所記載之方法製造。
實施例19
N-{1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基}-N-{2-[(環戊基甲基)(乙基)胺基]苄基}-5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-胺之製造：
遵照專利文獻(國際公開第2008/129951號小冊)所記載之方法製造。
實施例20
N-{1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基}-N-{2-[(環戊基甲基)(乙基)胺基]苄基}-5-[2-(甲基磺醯基)乙氧基]嘧啶-2-胺之製造：
遵照專利文獻(國際公開第2008/129951號小冊)所記載之方法製造。
實施例21
N-{1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基}-N-{2-[(環戊基甲基)(乙基)胺基]-4,5-二氟苄基}-5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶- 2-胺之製造：
遵照專利文獻(國際公開第2008/129951號小冊)所記載之方法製造。
實施例22
N-{1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基}-N-{2-[(環戊基甲基)(乙基)胺基]-4,5-二氟苄基}-5-[2-(甲基磺醯基)乙氧基]嘧啶-2-胺之製造：
遵照專利文獻(國際公開第2008/129951號小冊)所記載之方法製造。
實施例23
N-{1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基}-N-{4-氯-2-[(環戊基甲基)(乙基)胺基]苄基}-5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-胺之製造：
遵照專利文獻(國際公開第2008/129951號小冊)所記載之方法製造。
實施例24
N-{1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基}-N-{4-氯-2-[(環戊基甲基)(乙基)胺基]苄基}-5-[2-(甲基磺醯基)乙氧基]嘧啶-2-胺之製造：
遵照專利文獻(國際公開第2008/129951號小冊)所記載之方法製造。
實施例25
N-{1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基}-N-{2-[(環戊基甲基)(乙基)胺基]-5-氟苄基}-5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-胺之製造：
遵照專利文獻(國際公開第2008/129951號小冊)所記載之方法製造。
實施例26
N-{1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基}-N-{2-[(環戊基甲基)(乙基)胺基]-5-氟苄基}-5-[2-(甲基磺醯基)乙氧基]嘧啶-2-胺之製造：
遵照專利文獻(國際公開第2008/129951號小冊)所記載之方法製造。
實施例27
N-{1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基}-N-{4-溴-2-[(環戊基甲基)(乙基)胺基]苄基}-5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-胺之製造：
遵照專利文獻(國際公開第2008/129951號小冊)所記載之方法製造。
實施例28
N-{1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基}-N-{4-溴-2-[(環戊基甲 基)(乙基)胺基]苄基}-5-[2-(甲基磺醯基)乙氧基]嘧啶-2-胺之製造：
遵照專利文獻(國際公開第2008/129951號小冊)所記載之方法製造。
實施例29
N-{1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基}-N-{5-溴-2-[(環戊基甲基)(乙基)胺基]苄基}-5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-胺之製造：
遵照專利文獻(國際公開第2008/129951號小冊)所記載之方法製造。
實施例30
N-{1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基}-N-{5-溴-2-[(環戊基甲基)(乙基)胺基]苄基}-5-[2-(甲基磺醯基)乙氧基]嘧啶-2-胺之製造：
遵照專利文獻(國際公開第2008/129951號小冊)所記載之方法製造。
實施例31
3-[1-({2-[(環戊基甲基)(乙基)胺基]-5-(三氟甲基)苄基}{5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-基}胺基)乙基]-5-(三氟甲基)苄腈之製造：
遵照專利文獻(國際公開第2008/129951號小冊)所記 載之方法製造。
實施例32
3-[1-({2-[(環戊基甲基)(乙基)胺基]-5-(三氟甲基)苄基}{5-[2-(甲基磺醯基)乙氧基]嘧啶-2-基}胺基)乙基]-5-(三氟甲基)苄腈之製造：
遵照專利文獻(國際公開第2008/129951號小冊)所記載之方法製造。
實施例33
N-{1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]丙基}-N-{2-[(環戊基甲基)(乙基)胺基]-5-(三氟甲基)苄基}-5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-胺之製造：
遵照專利文獻(國際公開第2008/129951號小冊)所記載之方法製造。
實施例34
N-{1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]丙基}-N-{2-[(環戊基甲基)(乙基)胺基]-5-(三氟甲基)苄基}-5-[2-(甲基磺醯基)乙氧基]嘧啶-2-胺之製造：
遵照專利文獻(國際公開第2008/129951號小冊)所記載之方法製造。
實施例35
N-{1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基}-5-[2-(甲硫基)乙氧基]-N-[2-哌啶基-5-(三氟甲基)苄基]嘧啶-2-胺之製造：
遵照專利文獻(國際公開第2008/129951號小冊)所記載之方法製造。
實施例36
N-{1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基}-5-[2-(甲基磺醯基)乙氧基]-N-[2-哌啶基-5-(三氟甲基)苄基]嘧啶-2-胺之製造：
遵照專利文獻(國際公開第2008/129951號小冊)所記載之方法製造。
實施例37
N-{1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基}-5-[2-(甲硫基)乙氧基]-N-[2-嗎啉基-5-(三氟甲基)苄基]嘧啶-2-胺之製造：
遵照專利文獻(國際公開第2008/129951號小冊)所記載之方法製造。
實施例38
N-{1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基}-5-[2-(甲基磺醯基)乙氧基]-N-[2-嗎啉基-5-(三氟甲基)苄基]嘧啶-2-胺之製造：
遵照專利文獻(國際公開第2008/129951號小冊)所記載之方法製造。
實施例39
N-{1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基}-N-[2-(4-甲基哌啶基)-5-(三氟甲基)苄基]-5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-胺之製造：
遵照專利文獻(國際公開第2008/129951號小冊)所記載之方法製造。
實施例40
N-{1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基}-N-[2-(4-甲基哌啶基)-5-(三氟甲基)苄基]-5-[2-(甲基磺醯基)乙氧基]嘧啶-2-胺之製造：
遵照專利文獻(國際公開第2008/129951號小冊)所記載之方法製造。
實施例41
N-{1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基}-N-[2-(cis-2,6-二甲基嗎啉基)-5-(三氟甲基)苄基]-5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-胺之製造：
遵照專利文獻(國際公開第2008/129951號小冊)所記載之方法製造。
實施例42
N-{1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基}-N-[2-(cis-2,6-二甲基嗎啉基)-5-(三氟甲基)苄基]-5-[2-(甲基磺醯基)乙氧基]嘧啶-2-胺之製造：
遵照專利文獻(國際公開第2008/129951號小冊)所記載之方法製造。
實施例43
2-(trans-4-{[{2-[({1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基}{5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-基}胺基)甲基]-4-(三氟甲基)苯基}(乙基)胺基]甲基}環己基)乙酸乙酯之製造：
遵照專利文獻(國際公開第2008/129951號小冊)所記載之方法製造。
實施例44
2-(trans-4-{[{2-[({1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基}{5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-基}胺基)甲基]-4-(三氟甲基)苯基}(乙基)胺基]甲基}環己基)乙酸之製造：
遵照專利文獻(國際公開第2008/129951號小冊)所記載之方法製造。
實施例45
2-(trans-4-{[{2-[({(S)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基}{5-[2-(甲基亞磺醯基)乙氧基]嘧啶-2-基}胺基)甲基]-4-(三氟甲基)苯基}(乙基)胺基]甲基}環己基)乙酸之製造：
將藉由國際公報第2013/081087號小冊記載之方法所得到之2-(trans-4-{[{2-[({(S)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基}{5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-基}胺基)甲基]-4-(三氟 甲基)苯基}(乙基)胺基]甲基}環己基)乙酸鹽酸鹽(100mg,0.1224mmol)懸浮於異丙醇(1mL)，一邊在冰浴中攪拌，同時添加30%過氧化氫水(13.9μL,0.1346mmol)及五氯化鉭(4.8mg,0.0122mmol)，於室溫攪拌14小時。在冰浴中於反應液中添加飽和亞硫酸鈉水溶液，以氯仿萃取後，將有機層以水及飽和食鹽水依次洗淨，使用無水硫酸鈉乾燥，並減壓濃縮。將所得之殘渣使用二氧化矽凝膠管柱層析(氯仿：甲醇=10：1)精製，得到標題化合物之無色油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.83-1.01(7H,m),1.36(1H,m),1.54(2H,d,J=7.2Hz),1.60-1/82(5H,m),2.13-2.24(2H,m),2.73(3H,s),2.77-2.87(4H,m),3.08,3.10(mixed 1H,each dd,J=4.0,13.2 and 4.8,13.2Hz),3.18,3.20(mixed 1H,dd,J=each 4.8,13.2Hz),4.55,4.56(mixed 1H,each d,J=each 17.2Hz),6.27(1H,q,J=7.2Hz),7.15(1H,d,J=8.0Hz),7.21(1H,s),7.37(1H,d,J=8.0Hz),7.72(1H,s),7.76(2H,s),8.14(2H,s)。
實施例46
N-{2-[雙(環丙基甲基)胺基]-5-(三氟甲基)苄基}-N-{1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基}-5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-胺之製造：
遵照專利文獻(國際公開第2008/129951號小冊)所記載之方法製造。
實施例47
N-{2-[雙(環丙基甲基)胺基]-5-(三氟甲基)苄基}-N-{1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基}-5-[2-(甲基磺醯基)乙氧基]嘧啶-2-胺之製造：
遵照專利文獻(國際公開第2008/129951號小冊)所記載之方法製造。
實施例48
2-(trans-4-{[{2-[({1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基}{5-[2-(甲基磺醯基)乙氧基]嘧啶-2-基}胺基)甲基]-4-(三氟甲基)苯基}(乙基)胺基]甲基}環己基)乙酸乙酯之製造：
遵照專利文獻(日本國公開專利公報2010-077116)所記載之方法製造。
實施例49
2-(trans-4-{[{2-[({1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基}[5-(羥基)嘧啶-2-基]胺基)甲基]-4-(三氟甲基)苯基}(乙基)胺基]甲基}環己基)乙酸之製造：
遵照專利文獻(日本國公開專利公報2010-077116)所記載之方法製造。
實施例50
(S)-N-{1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基}-N-[2-(二烯丙基胺 基)-5-(三氟甲基)苄基]-5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-胺之製造：
步驟1：2-(二烯丙基胺基)-5-(三氟甲基)苄醛之製造
於2-氟-5-(三氟甲基)苄醛(500mg,2.60mmol)之二甲基亞碸-水(2：1混合溶液，15mL)溶液中添加二烯丙基胺(319mg,3.28mmol)及碳酸鈉(828mg,7.81mmol)，於100℃攪拌2小時。追加二烯丙基胺(158mg,1.63mmol)，於同溫度攪拌4小時後，將反應液放冷至室溫後，加水並以甲苯萃取。將有機層以水洗淨後，使用無水硫酸鈉乾燥，並減壓濃縮，將所得之殘渣使用二氧化矽凝膠管柱層析(己烷：乙酸乙酯=24：1→3：2)精製，得到2-(二烯丙基胺基)-5-(三氟甲基)苄醛(567mg,81%)之黃色油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.91(4H,d,J=5.5Hz),5.23-5.26(4H,m),5.27-5.29(2H,m),5.78-5.88(2H,m),7.13(1H,d,J=8.7Hz),7.63(1H,dd,J=2.3,8.7Hz),8.04(1H,d,J=2.3Hz),10.21(1H,s)。
步驟2：N-[2-(二烯丙基胺基)-5-(三氟甲基)苄基]-5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-胺之製造
於步驟1中所得之2-(二烯丙基胺基)-5-(三氟甲基)苄醛(200mg,0.74mmol)及藉由專利文獻(國際公開第2008/129951號小冊)記載之實施例1的方法所合成之5- [2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-胺(165mg,89mmol)之甲苯(5mL)溶液中添加乙酸(45mg,0.75mmol)，使用Dean-Stark裝置進行5小時加熱回流。將反應液放冷至室溫後，一邊在冰浴中攪拌，同時添加三乙醯氧基氫化硼鈉(472mg,2.23mmol)，於室溫攪拌64小時。於反應液中添加飽和碳酸氫鈉水，以乙酸乙酯萃取後，將有機層以飽和食鹽水洗淨，使用無水硫酸鈉乾燥，並減壓濃縮。將所得之殘渣使用二氧化矽凝膠管柱層析(己烷：乙酸乙酯=16：1→1：1)精製，得到N-[2-(二烯丙基胺基)-5-(三氟甲基)苄基]-5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-胺(215mg,66%)之無色固體。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.20(3H,s),2.85(2H,t,J=6.4Hz),3.65(4H,d,J=6.4Hz),4.12(2H,t,J=6.4Hz),4.69(2H,d,J=6.4Hz),5.15(2H,dd,J=1.4,10.1Hz),5.20(2H,dd,J=1.4,17.4Hz),5.79(2H,tdd,J=6.4,10.1,17.4Hz),7.13(1H,d,J=8.7Hz),7.44(1H,dd,J=2.3,8.7Hz),7.63(1H,d,J=2.3Hz),8.07(2H,s)。
步驟3：(S)-N-{1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基}-N-[2-(二烯丙基胺基)-5-(三氟甲基)苄基]-5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-胺之製造：
將N-[2-(二烯丙基胺基)-5-(三氟甲基)苄基]-5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-胺(138mg,0.31mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(4mL)中，於-20℃添加氫化鈉(50% in oil：45 mg,0.94mmol)，於同溫度攪拌1小時。冷卻至-30℃，添加(R)-1-(1-溴乙基)-3,5-雙(三氟甲基)苯(202mg,0.63mmol)，於同溫度攪拌18小時。於冰浴中，於反應液中添加10%氯化銨水溶液，以乙酸乙酯萃取後，將有機層以飽和食鹽水洗淨，使用無水硫酸鈉乾燥，並減壓濃縮。將所得之殘渣使用二氧化矽凝膠管柱層析(己烷：乙酸乙酯=24：1→2：1)精製，得到標題化合物(197mg,92%)之無色油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.46(3H,d,J=7.1Hz),2.22(3H,s),2.88(2H,t,J=6.6Hz),3.54(4H,d,J=5.6Hz),4.17(2H,t,J=6.6Hz),4.68(1H,d,J=17.1Hz),4.82(1H,d,J=17.1Hz),5.12(2H,dd,J=1.5,10.2Hz),5.16(2H,dd,J=1.5,18.8Hz),5.66(2H,tdd,J=5.6,10.2,18,8Hz),6.21(1H,q,J=7.1Hz),7.03(1H,d,J=8.3Hz),7.28(1H,s),7.35(1H,d,J=8.3Hz),7.68(1H,s),7.73(2H,s),8.16(2H,s)。
實施例51
(S)-N-[2-胺基-5-(三氟甲基)苄基]-N-{1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基}-5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-胺之製造：
將(S)-N-{1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基}-N-[2-(二烯丙基胺基)-5-(三氟甲基)苄基]-5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-胺(183mg,0.27mmol)溶解於二氯甲烷(2.5mL)中，於氬環境下添加1,3-二甲基巴比妥酸(253mg,1.62mmol)及 肆(三苯基膦)鈀(6.2mg,0.0054mmol)，於35℃攪拌2小時30分鐘。將使反應液減壓濃縮所得之殘渣使用二氧化矽凝膠管柱層析(己烷：乙酸乙酯=16：1→3：2)精製，得到標題化合物(108mg,67%)之白色油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.75(2H,d,J=7.1Hz),2.20(3H,s),2.86(2H,t,J=6.8Hz),4.13(2H,t,J=6.8Hz),4.73(1H,d,J=15.4Hz),4.84(2H,br),4.85(1H,d,J=15.4Hz),5.66(1H,q,J=7.1Hz),6.54(1H,d,J=8.6Hz),7.01(1H,d,J=1.4Hz),7.20(1H,d,J=1.4,8.6Hz),7.57(2H,s),7.58(1H,s),8.10(2H,s)。
實施例52
(S)-N-[2-胺基-5-(三氟甲基)苄基]-N-{1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基}-5-[2-(甲基磺醯基)乙氧基]嘧啶-2-胺之製造：
將(S)-N-[2-胺基-5-(三氟甲基)苄基]-N-{1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基}-5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-胺(98mg,0.16mmol)溶解於異丙醇(0.6mL)中，於室溫依次添加鎢酸鈉．2水合物(16mg,0.049mmol)及30%過氧化氫水(56mg,1.6mmol)，於同溫度攪拌15小時。於反應液中加水，以氯仿萃取，將有機層以飽和食鹽水洗淨後，使用無水硫酸鈉乾燥，並減壓濃縮。將所得之殘渣使用二氧化矽凝膠管柱層析(氯仿：甲醇=300：1→15：1)分離後，以二氧化矽凝膠區分薄層層析(氯仿：甲醇=25：1)精製，得到標題化合物(103mg,quant.)之無色油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.76(2H,d,J=7.1Hz),3.07(3H,s),3.44(2H,t,J=5.2Hz),4.42(2H,t,J=5.2Hz),4.71(1H,d,J=15.4Hz),4.79(2H,br),4.89(1H,d,J=15.4Hz),5.63(1H,q,J=7.1Hz),6.57(1H,d,J=8.3Hz),7.03(1H,s),7.22(1H,d,J=8.3Hz),7.56(2H,s),7.59(1H,s),8.12(2H,s)。
實施例53
(S)-N-{1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基}-N-{2-[乙基(4-甲氧基苄基)胺基]-5-(三氟甲基)苄基}-5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-胺之製造：
使用N-(4-甲氧基苄基)乙基胺以取代二烯丙基胺，與實施例50同樣地進行反應/處理，得到標題化合物之淡黃色油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.94(3H,t,J=7.1Hz),1.43(3H,d,J=7.1Hz),2.21(3H,s),2.87(2H,t,J=6.6Hz),2.87(2H,t,J=6.6Hz),2.80-2.92(2H,m),3.77(3H,s),3.97(2H,s),4.15(2H,t,J=6.6Hz),4.72(1H,d,J=17.1Hz),4.92(1H,d,J=17.1Hz),6.16(1H,q,J=7.1Hz),6.77(2H,td,J=2.0,8.8Hz),7.07(2H,td,J=2.0,8.8Hz),7.11(1H,d,J=8.3Hz),7.26(1H,d,J=2.0Hz,overlapped with CHCl3),7.38(1H,d,J=2.0,8.3Hz),7.71(1H,s),7.73(2H,s),8.14(2H,s)。
實施例54
(S)-N-{1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基}-N-[2-(乙基胺基)-5-(三氟甲基)苄基]-5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-胺之製造：
將(S)-N-{1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基}-N-{2-[乙基(4-甲氧基苄基)胺基]-5-(三氟甲基)苄基}-5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-胺(6.47mg,8.66mmol)溶解於1,2-二氯乙烷(6.3mL)中，添加苯甲醚(9.31g,86.1mmol)，於冰浴中攪拌的當中添加三氟乙酸(9.89g,86.7mmo；)，於室溫攪拌7小時。冰浴中添加2M氫氧化鈉水溶液使成為鹼性後，以1,2-二氯乙烷萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨，使用無水硫酸鈉乾燥後，將減壓濃縮所得之殘渣使用二氧化矽凝膠管柱層析(己烷：氯仿=3：1→1：3)精製。將所得之淡黃色油狀物於己烷-MTBE(10：1)混合溶劑中攪拌45分鐘後，濾取所產生之析出物，以己烷洗淨。減壓乾燥得到標題化合物(2.90g,53%)之無色固體。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.13(3H,t,J=7.1Hz),1.78(3H,d,J=7.1Hz),2.20(3H,s),2.86(2H,t,J=6.6Hz),3.05-3.14(2H,m),4.12(2H,t,J=6.6Hz),4.68(1H,d,J=15.4Hz),4.98(1H,d,J=15.4Hz),5.45(1H,q,J=7.1Hz),5.81(1H,br),6.48(1H,d,J=8.5Hz),7.07(1H,d,J=1.7Hz),7.31(1H,dd,J=1.7,8.5Hz),7.49(2H,s),7.55(1H,s),8.08(2H,s)。
實施例55
(S)-N-{1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基}-N-[2-(乙基胺基)-5-(三氟甲基)苄基]-5-[2-(甲基磺醯基)乙氧基]嘧啶-2-胺之製造：
使用(S)-N-{1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基}-N-[2-(乙基胺基)-5-(三氟甲基)苄基]-5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-胺以取代(S)-N-[2-胺基-5-(三氟甲基)苄基]-N-{1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基}-5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-胺，與實施例52同樣地進行反應/處理，得到標題化合物之無色非晶質。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.14(3H,t,J=7.1Hz),1.78(3H,d,J=6.8Hz),3.07(3H,s),3.08-3.13(2H,m),3.44(2H,t,J=5.4Hz),4.41(2H,t,J=5.4Hz),4.65(1H,d,J=15.4Hz),5.01(1H,d,J=15.4Hz),5.42(1H,q,J=7.1Hz),5.69(1H,br),6.50(1H,d,J=8.6Hz),7.09(1H,s),7.33(1H,d,J=8.6Hz),7.48(2H,s),7.56(1H,s),8.10(2H,s)。
實施例56
2-(trans-4-{[{2-[({(S)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基}{5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-基}胺基)甲基]-4-(三氟甲基)苯基}(4-甲氧基苄基)胺基]甲基}環己基)乙酸乙酯之製造：
使用2-(trans-4-{[(4-甲氧基苄基)胺基]甲基}環己基)乙酸乙酯以取代二烯丙基胺，與實施例50同樣地進行反 應/處理，得到標題化合物之黃褐色油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.78-0.94(4H,m),1.24(3H,t,J=7.2Hz),1.38(1H,m),1.43(3H,d,J=7.2Hz),1.58-1.73(4H,m),1.81(1H,m),2.12(2H,d,J=6.0Hz),2.20(3H,s),2.66(1H,dd,J=8.0,13.2Hz),2.79(1H,dd,J=6.0,13.2Hz),2.86(2H,t,J=6.8Hz),3.76(3H,s),3.83(1H,d,J=14.4Hz),3.94(1H,d,J=14.4Hz),4.07-4.17(4H,m),4.74(1H,d,J=17.2Hz),4.98(1H,d,J=17.2Hz),6.20(1H,q,J=7.2Hz),6.74(2H,dd,J=2.4,8.8Hz),7.01(2H,dd,J=2.4,8.8Hz),7.13(1H,d,J=8.4Hz),7.22(1H,d,J=2.0Hz),7.39(1H,dd,J=2.0,8.4Hz),7.74(3H,s),8.11(2H,s)。
實施例57
2-(trans-4-{[{2-[({(S)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基}{5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-基}胺基)甲基]-4-(三氟甲基)苯基}(4-甲氧基苄基)胺基]甲基}環己基)乙酸之製造：
將2-(trans-4-{[{2-[({(S)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基}{5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-基}胺基)甲基]-4-(三氟甲基)苯基}(4-甲氧基苄基)胺基]甲基}環己基)乙酸乙酯(42mg,0.047mmol)溶解於乙醇(1mL)中，一邊於冰浴中攪拌，同時添加2M氫氧化鈉水溶液(0.1mL)後，昇溫至50℃，攪拌2小時。冰浴中於反應液中添加2M鹽酸以中和後，以乙酸乙酯萃取，將有機層以飽和食鹽水洗淨。將 有機層以無水硫酸鈉乾燥後，將減壓濃縮而得之殘渣以二氧化矽凝膠區分薄層層析(己烷：乙酸乙酯=1：1)精製，得到標題化合物(31mg,77%)之淡黃色油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.78-0.96(4H,m),1.39(1H,m),1.44(3H,d,J=7.1Hz),1.60-1.83(5H,m),2.17(2H,d,J=6.8Hz),2.20(3H,s),2.65(1H,dd,J=8.0,12.9Hz),2.78(1H,dd,J=5.6,12.9Hz),2.86(2H,t,J=6.0Hz),3.76(3H,s),3.83(1H,d,J=12.4Hz),3.93(1H,d,J=12.4Hz),4.14(2H,t,J=6.0Hz),4.68(1H,d,J=17.3Hz),4.98(1H,d,J=17.3Hz),6.21(1H,q,J=6.8Hz),6.74(2H,d,J=8.5Hz),7.01(2H,d,J=8.5Hz),7.13(1H,d,J=8.3Hz),7.23(1H,s),7.39(1H,d,J=8.3Hz),7.73(2H,s),7.74(1H,s),8.11(2H,s)。
實施例58
2-{trans-4-[({2-[({(S)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基}{5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-基}胺基)甲基]-4-(三氟甲基)苯基}胺基)甲基]環己基}乙酸之製造：
使用2-(trans-4-{[{2-[({(S)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基}{5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-基}胺基)甲基]-4-(三氟甲基)苯基}(4-甲氧基苄基)胺基]甲基}環己基)乙酸以取代(S)-N-{1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基}-N-{2-[乙基(4-甲氧基苄基)胺基]-5-(三氟甲基)苄基}-5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-胺，與實施例54同樣地進行反應/處理，得到標題 化合物之淡黃色非晶質。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.84-0.99(4H,m),1.35(1H,br),1.54-1.80(8H,m),2.21(3H,s),2.22(2H,d,J=6.4Hz),2.84-2.91(4H,m),4.12(2H,t,J=6.4Hz),4.71(1H,d,J=15.6Hz),4.98(1H,d,J=15.6Hz),5.44(1H,q,J=6.8Hz),5.75(1H br),6.46(1H,d,J=8.4Hz),7.06(1H,d,J=1.6Hz),7.30(1H,dd,J=1.6,8.4Hz),7.47(2H,s),7.54(1H,s),8.07(2H,s)。
實施例59
2-{trans-4-[({2-[({(S)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基}{5-[2-(甲基磺醯基)乙氧基]嘧啶-2-基}胺基)甲基]-4-(三氟甲基)苯基}胺基)甲基]環己基}乙酸之製造：
使用2-{trans-4-[({2-[({(S)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基}{5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-基}胺基)甲基]-4-(三氟甲基)苯基}胺基)甲基]環己基}乙酸以取代(S)-N-[2-胺基-5-(三氟甲基)苄基]-N-{1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基}-5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-胺，與實施例52同樣地進行反應/處理，得到標題化合物之無色非晶質。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.84-1.02(4H,m),1.34(1H,br),1.46-1.80(8H,m),2.23(2H,d,J=6.4Hz),2.89(2H,d,J=6.4Hz),3.08(3H,s),3.45(2H,t,J=5.6Hz),4.40(2H,t,J=5.6Hz),4.70(1H,d,J=15.6Hz),5.04(1H,d,J=15.6Hz),5.40(1H,q,J=6.8Hz),5.59(1H br),6.48(1H,d,J=8.8Hz),7.09(1H,d,J=2.0Hz),7.32(1H,dd,J=2.0,8.8Hz),7.46(2H,s),7.55(1H,s),8.10(2H,s)。
實施例60
2-(trans-4-{[{2-[({(S)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基}{5-[2-(苯基硫基)乙氧基]嘧啶-2-基}胺基)甲基]-4-(三氟甲基)苯基}(乙基)胺基]甲基}環己基)乙酸乙酯之製造：
步驟1：N-[5-(氯乙氧基)嘧啶-2-基]己烷醯胺之製造
將藉由專利文獻(國際公開第2008/129951號小冊)記載之實施例1的方法合成之N-(5-羥基嘧啶-2-基)己烷醯胺(3.00g,14.3mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(15mL)中，於室溫添加碳酸鉀(2.97g,21.5mmol)及1-溴-2-氯乙烷(4.12g,28.7mmol)，於60℃攪拌20小時後，將反應液注入冰水中，添加石油醚，攪拌5分鐘。濾取析出物，以水及石油醚洗淨後，減壓乾燥，得到N-[5-(氯乙氧基)嘧啶-2-基]己烷醯胺(2.72g,70%)之無色固體。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.91(3H,t,J=7.2Hz),1.31-1.43(4H,m),1.69-1.78(2H,m),2.63(2H,br),3.83(2H,t,J=5.6Hz),4.30(2H,t,J=5.6Hz),8.36(2H,s),8.44(1H,br)。
步驟2：N-{5-[2-(苯基硫基)乙氧基]嘧啶-2-基}己烷醯胺 之製造
將硫酚(486mg,4.41mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)中，於冰浴中添加氫化鈉(50% in oil：265mg,5.52mmol)，於室溫攪拌15分鐘。於反應液中，冰浴中添加步驟1中得到之N-[5-(氯乙氧基)嘧啶-2-基]己烷醯胺(1.00g,3.68mmol)之N,N-二甲基甲醯胺(2mL)溶液，於室溫攪拌2小時後，冰浴中添加2M氫氧化鈉水溶液。於室溫攪拌5分鐘後，將反應液以乙酸乙酯萃取，將有機層以2M氫氧化鈉水溶液及水洗淨。使用無水硫酸鈉乾燥，並減壓濃縮，將所得之殘渣使用二氧化矽凝膠管柱層析(氯仿→氯仿：甲醇=30：1→10：1)精製，得到N-{5-[2-(苯基硫基)乙氧基]嘧啶-2-基}己烷醯胺(696mg,55%)之無色固體。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.90(3H,t,J=7.2Hz),1.30-1.42(4H,m),1.66-1.77(2H,m),2.61(2H,br),3.29(2H,t,J=6.8Hz),4.19(2H,t,J=6.8Hz),7.25(1H,tt,J=2.0,7.2Hz),7.32(2H,tt,J=2.0,7.2Hz),7.41(2H,dt,J=2.0,7.2Hz),8.22(2H,s),8.27(1H,br)。
步驟3：5-[2-(苯基硫基)乙氧基]嘧啶-2-胺之製造
將步驟2中所得之N-{5-[2-(苯基硫基)乙氧基]嘧啶-2-基}己烷醯胺(400mg,1.16mmol)溶解於甲醇(2.8mL)中，添加甲氧化鈉(25.1mg,2.32mmol)，於50℃攪拌2小時。將反應液以水稀釋後，以氯仿萃取，將有機層使用無 水硫酸鈉乾燥，並減壓濃縮，將所得之殘渣使用二氧化矽凝膠管柱層析(氯仿→氯仿：甲醇=100：1→10：1)精製，得到5-[2-(苯基硫基)乙氧基]嘧啶-2-胺(282mg,99%)之無色固體。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.25(2H,t,J=6.8Hz),4.10(2H,t,J=6.8Hz),4.80(2H,br),7.23(1H,tt,J=0.8,7.2Hz),7.31(2H,tt,J=0.8,7.2Hz),7.40(2H,dt,J=0.8,7.2Hz),7.99(2H,s)。
步驟4：2-{trans-4-[(乙基{2-[({5-[2-(苯基硫基)乙氧基]嘧啶-2-基}胺基)甲基]-4-(三氟甲基)苯基}胺基)甲基]環己基}乙酸乙酯之製造
於步驟3中所得之5-[2-(苯基硫基)乙氧基]嘧啶-2-胺(230mg,0.93mmol)及遵照專利文獻(國際公開第2008/129951號小冊)記載之實施例43之方法所製造之2-[trans-4-({乙基[2-甲醯基-4-(三氟甲基)苯基]胺基}甲基)環己基]乙酸乙酯(414mg,1.02mmol)之甲苯(4mL)溶液中添加乙酸(115mg,1.92mmol)，使用Dean-Stark裝置攪拌3.5小時。將反應液放冷至室溫後，一邊在冰浴中攪拌，同時添加三氟乙酸(108mg,0.95mmol)及三乙醯氧基氫化硼鈉(394mg,1.86mmol)，於室溫攪拌1小時。於反應液中加水，以乙酸乙酯萃取後，將有機層以飽和碳酸氫鈉水及飽和食鹽水洗淨，使用無水硫酸鎂乾燥。將減壓濃縮所得之殘渣使用二氧化矽凝膠管柱層析(己烷：丙酮=20： 1→10：1→6：1→3：1)精製，得到2-{trans-4-[(乙基{2-[({5-[2-(苯基硫基)乙氧基]嘧啶-2-基}胺基)甲基]-4-(三氟甲基)苯基}胺基)甲基]環己基}乙酸乙酯(453g,70%)之淡黃色油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.89-0.97(4H,m),1.01(3H,t,J=7.2Hz),1.24(3H,t,J=7.2Hz),1.40(1H,m),1.64-1.88(5H,m),2.14(2H,d,J=6.8Hz),2.84(2H,d,J=6.8Hz),3.00(2H,q,J=7.2Hz),3.25(2H,t,J=6.8Hz),4.10(2H,t,J=6.8Hz),4.11(2H,q,J=7.2Hz),4.66(2H,d,J=5.6Hz),5.41(1H,t,J=5.6Hz),7.17(1H,d,J=8.4Hz),7.22(1H,tt,J=1.6,8.8Hz),7.30(2H,tt,J=1.6,8.8Hz),7.40(2H,td,J=1.6,8.8Hz),7.43(1H,dd,J=2.0,8.4Hz),7.61(1H,d,J=2.0Hz),8.01(2H,s)。
步驟5：2-(trans-4-{[{2-[({(S)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基}{5-[2-(苯基硫基)乙氧基]嘧啶-2-基}胺基)甲基]-4-(三氟甲基)苯基}(乙基)胺基]甲基}環己基)乙酸乙酯之製造
使用2-{trans-4-[(乙基{2-[({5-[2-(苯基硫基)乙氧基]嘧啶-2-基}胺基)甲基]-4-(三氟甲基)苯基}胺基)甲基]環己基}乙酸乙酯以取代N-[2-(二烯丙基胺基)-5-(三氟甲基)苄基]-5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-胺，與實施例50之步驟3同樣地進行反應/處理，得到標題化合物之淡黃色油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.80-0.97(7H,m),1.24 (3H,t,J=7.2Hz),1.37(1H,m),1.44(3H,d,J=7.6Hz),1.62-1.85(5H,m),2.14(2H,d,J=6.8Hz),2.69(1H,dd,J=7.6,13.2Hz),2.83(1H,dd,J=6.4,13.2Hz),2.88(2H,q,J=7.2Hz),3.28(2H,t,J=6.8Hz),4,10(2H,t,J=6.8Hz),4.13(2H,q,J=7.2Hz),4.62(1H,d,J=17.2Hz),4.85(1H,d,J=17.2Hz),6.19(1H,q,J=6.8Hz),7.11(1H,d,J=8.4Hz),7.21(1H,s),7.22(1H,t,J=7.6Hz),7.30(2H,t,J=7.6Hz),7.37(1H,d,J=7.6Hz),7.41(2H,d,J=7.6Hz),7.70(1H,s),7.72(2H,s),8.08(2H,s)。
實施例61
2-(trans-4-{[{2-[({(S)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基}{5-[2-(苯基硫基)乙氧基]嘧啶-2-基}胺基)甲基]-4-(三氟甲基)苯基}(乙基)胺基]甲基}環己基)乙酸之製造：
使用2-(trans-4-{[{2-[({(S)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基}{5-[2-(苯基硫基)乙氧基]嘧啶-2-基}胺基)甲基]-4-(三氟甲基)苯基}(乙基)胺基]甲基}環己基)乙酸乙酯以取代2-(trans-4-{[{2-[({(S)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基}{5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-基}胺基)甲基]-4-(三氟甲基)苯基}(4-甲氧基苄基)胺基]甲基}環己基)乙酸乙酯，與實施例57同樣地進行反應/處理，得到標題化合物之淡黃色油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.79-0.97(7H,m),1.38(1H,m),1.43(3H,d,J=6.8Hz),1.62-1.82(5H,m),2.19 (2H,d,J=6.8Hz),2.69(1H,dd,J=7.6,13.2Hz),2.83(1H,dd,J=6.4,13.2Hz),2.87(2H,q,J=7.2Hz),3.28(2H,t,J=6.8Hz),4,14(2H,t,J=6.8Hz),4.61(1H,d,J=17.2Hz),4.85(1H,d,J=17.2Hz),6.20(1H,q,J=6.8Hz),7.11(1H,d,J=8.4Hz),7.21(1H,s),7.22(1H,t,J=7.6Hz),7.30(2H,t,J=7.6Hz),7.37(1H,d,J=7.6Hz),7.41(2H,d,J=7.6Hz),7.70(1H,s),7.72(2H,s),8.08(2H,s)。
實施例62
2-(trans-4-{[{2-[({(S)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基}{5-[2-(苯基磺醯基)乙氧基]嘧啶-2-基}胺基)甲基]-4-(三氟甲基)苯基}(乙基)胺基]甲基}環己基)乙酸之製造：
使用2-(trans-4-{[{2-[({(S)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基}{5-[2-(苯基硫基)乙氧基]嘧啶-2-基}胺基)甲基]-4-(三氟甲基)苯基}(乙基)胺基]甲基}環己基)乙酸以取代(S)-N-[2-胺基-5-(三氟甲基)苄基]-N-{1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基}-5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-胺，與實施例52同樣地進行反應/處理，得到標題化合物之無色非晶質。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.82-0.96(7H,m),1.38(1H,m),1.44(3H,d,J=6.8Hz),1.64-1.82(5H,m),2.20(2H,d,J=6.8Hz),2.70(1H,dd,J=8.0,12.8Hz),2.83(1H,dd,J=6.0,12.8Hz),2.88(2H,q,J=7.2Hz),3.60(2H,d,J=6.0Hz),4,35(2H,t,J=6.0Hz),4.60(1H,d,J =17.2Hz),4.82(1H,d,J=17.2Hz),6.17(1H,q,J=6.8Hz),7.12(1H,d,J=8.4Hz),7.17(1H,s),7.38(1H,d,J=8.4Hz),7.57(2H,t,J=7.6Hz),7.66(1H,t,J=7.6Hz),7.71(3H,s),7.88(2H,s),7.94(2H,d,J=7.6Hz)。
實施例63
2-(trans-4-{[{2-[({(S)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基}[5-(2-苯氧基乙氧基)嘧啶-2-基]胺基)甲基]-4-(三氟甲基)苯基}(乙基)胺基]甲基}環己基)乙酸乙酯之製造：
使用酚以取代硫酚，與實施例60同樣地進行反應/處理，得到標題化合物之淡黃色油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.80-0.97(7H,m),1.24(3H,t,J=7.1Hz),1.38(1H,m),1.44(3H,d,J=7.1Hz),1.63-1.85(5H,m),2.14(2H,d,J=6.6Hz),2.69(1H,dd,J=7.8,13.0Hz),2.84(1H,dd,J=6.1,13.0Hz),2.89(2H,q,J=7.1Hz),4.11(2H,q,J=7.1Hz),4.29-4.37(4H,m),4.63(1H,d,J=17.1Hz),4.86(1H,d,J=17.1Hz),6.22(1H,q,J=7.1Hz),6.92-7.01(3H,m),7.12(1H,d,J=8.3Hz),7.24(1H,s),7.28-7.33(2H,m),7.38(1H,d,J=7.8Hz),7.71(1H,s),7.74(2H,s),8.20(2H,s)。
實施例64
2-(trans-4-{[{2-[({(S)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基}[5-(2-苯氧基乙氧基)嘧啶-2-基]胺基)甲基]-4-(三氟甲基)苯 基}(乙基)胺基]甲基}環己基)乙酸之製造：
使用2-(trans-4-{[{2-[({(S)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基}[5-(2-苯氧基乙氧基)嘧啶-2-基]胺基)甲基]-4-(三氟甲基)苯基}(乙基)胺基]甲基}環己基)乙酸乙酯以取代2-(trans-4-{[{2-[({(S)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基}{5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-基}胺基)甲基]-4-(三氟甲基)苯基}(4-甲氧基苄基)胺基]甲基}環己基)乙酸乙酯，與實施例57同樣地進行反應/處理，得到標題化合物之無色非晶質。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.82-0.97(7H,m),1.38(1H,m),1.44(3H,d,J=6.8Hz),1.63-1.85(5H,m),2.19(2H,d,J=6.8Hz),2.69(1H,dd,J=7.8,13.7Hz),2.84(1H,dd,J=6.0,13.7Hz),2.89(2H,q,J=6.9Hz),4.29-4.37(4H,m),4.62(1H,d,J=17.4Hz),4.86(1H,d,J=17.4Hz),6.23(1H,q,J=6.8Hz),6.85-7.00(3H,m),7.12(1H,d,J=8.3Hz),7.24(1H,s),7.28-7.33(2H,m),7.38(1H,d,J=7.8Hz),7.71(1H,s),7.73(2H,s),8.20(2H,s)。
實施例65
2-[trans-4-({[2-{[{(S)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基}(5-甲氧基嘧啶-2-基)胺基]甲基}-4-(三氟甲基)苯基](乙基)胺基}甲基)環己基]乙酸乙酯之製造：
步驟1：2-[trans-4-({乙基[2-{[(5-甲氧基嘧啶-2-基)胺基]甲基}-4-(三氟甲基)苯基]胺基}甲基)環己基]乙酸乙酯之製造
使用5-甲氧基嘧啶-2-胺以取代5-[2-(苯基硫基)乙氧基]嘧啶-2-胺，與實施例60之步驟4同樣地進行反應/處理，得到2-[trans-4-({乙基[2-{[(5-甲氧基嘧啶-2-基)胺基]甲基}-4-(三氟甲基)苯基]胺基}甲基)環己基]乙酸乙酯標題化合物之無色固體。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.89-0.97(4H,m),1.02(3H,t,J=7.2Hz),1.24(3H,t,J=7.2Hz),1.40(1H,m),1.66-1.88(5H,m),2.15(2H,d,J=6.8Hz),2.85(2H,d,J=7.2Hz),3.01(2H,q,J=7.2Hz),3.80(3H,s),4.11(2H,q,J=7.2Hz),4.67(2H,d,J=6.0Hz),5.66(1H,t,J=6.0Hz),7.17(1H,d,J=8.4Hz),7.44(1H,d,J=8.4Hz),7.62(1H,s),8.05(2H,s)。
步驟2：2-[trans-4-({[2-{[{(S)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基}(5-甲氧基嘧啶-2-基)胺基]甲基}-4-(三氟甲基)苯基](乙基)胺基}甲基)環己基]乙酸乙酯之製造
使用2-[trans-4-({乙基[2-{[(5-甲氧基嘧啶-2-基)胺基]甲基}-4-(三氟甲基)苯基]胺基}甲基)環己基]乙酸乙酯以取代N-[2-(二烯丙基胺基)-5-(三氟甲基)苄基]-5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-胺，與實施例50之步驟3同樣地進行反應/處理，得到標題化合物之淡黃色油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.80-0.96(7H,m),1.25(3H,t,J=7.2Hz),1.38(1H,m),1.44(3H,d,J=7.2Hz),1.62-1.80(5H,m),2.14(2H,d,J=6.8Hz),2.69(1H,dd,J=7.6,13.4Hz),2.84(1H,dd,J=6.4,13.4Hz),2.89(2H,q,J=7.2Hz),3.84(3H,s),4.11(2H,q,J=7.2Hz),4.62(1H,d,J=16.8Hz),4.86(1H,d,J=16.8Hz),6.21(1H,q,J=7.2Hz),7.11(1H,d,J=8.0Hz),7.24(1H,d,J=2.0Hz),7.37(1H,dd,J=2.0,8.0Hz),7.70(1H,s),7.74(2H,s),8.13(2H,s)。
實施例66
2-[trans-4-({[2-{[{(S)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基}(5-甲氧基嘧啶-2-基)胺基]甲基}-4-(三氟甲基)苯基](乙基)胺基}甲基)環己基]乙酸之製造：
使用2-[trans-4-({[2-{[{(S)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基}(5-甲氧基嘧啶-2-基)胺基]甲基}-4-(三氟甲基)苯基](乙基)胺基}甲基)環己基]乙酸乙酯以取代2-(trans-4-{[{2-[({(S)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基}{5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-基}胺基)甲基]-4-(三氟甲基)苯基}(4-甲氧基苄基)胺基]甲基}環己基)乙酸乙酯，與實施例57同樣地進行反應/處理，得到標題化合物之無色非晶質。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.80-0.96(7H,m),1.38(1H,m),1.44(3H,d,J=7.2Hz),1.63-1.80(5H,m),2.19(2H,d,J=6.4Hz),2.69(1H,dd,J=8.0,12.8Hz),2.83 (1H,dd,J=6.0,12.8Hz),2.89(2H,q,J=7.2Hz),3.84(3H,s),4.62(1H,d,J=14.8Hz),4.86(1H,d,J=14.8Hz),6.21(1H,q,J=7.2Hz),7.11(1H,d,J=8.0Hz),7.24(1H,d,J=2.0Hz),7.37(1H,dd,J=2.0,8.0Hz),7.70(1H,s),7.73(2H,s),8.13(2H,s)。
實施例67
2-[trans-4-({[2-{[{(S)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基}(5-乙氧基嘧啶-2-基)胺基]甲基}-4-(三氟甲基)苯基](乙基)胺基}甲基)環己基]乙酸乙酯之製造：
步驟1：2-[trans-4-({[2-{[(5-乙氧基嘧啶-2-基)胺基]甲基}-4-(三氟甲基)苯基](乙基)胺基}甲基)環己基]乙酸乙酯之製造
使用5-乙氧基嘧啶-2-胺以取代5-[2-(苯基硫基)乙氧基]嘧啶-2-胺，與實施例60之步驟4同樣地進行反應/處理，得到2-[trans-4-({[2-{[(5-乙氧基嘧啶-2-基)胺基]甲基}-4-(三氟甲基)苯基](乙基)胺基}甲基)環己基]乙酸乙酯之白色固體。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.88-0.97(4H,m),1.02(3H,t,J=7.2Hz),1.24(3H,t,J=7.2Hz),1.39(3H,t,J=6.8Hz),1.40(1H,m),1.64-1.88(5H,m),2.15(2H,d,J=6.8Hz),2.85(2H,d,J=6.8Hz),3.01(2H,q,J=7.2Hz),4.00(2H,q,J=7.2Hz),4.11(2H,q,J=6.8Hz),4.67 (2H,d,J=6.0Hz),5.37(1H,t,J=6.0Hz),7.18(1H,d,J=8.0Hz),7.44(1H,d,J=8.0Hz),7.63(1H,s),8.05(2H,s)。
步驟2：2-[trans-4-({[2-{[{(S)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基}(5-乙氧基嘧啶-2-基)胺基]甲基}-4-(三氟甲基)苯基](乙基)胺基}甲基)環己基]乙酸乙酯之製造
使用2-[trans-4-({[2-{[(5-乙氧基嘧啶-2-基)胺基]甲基}-4-(三氟甲基)苯基](乙基)胺基}甲基)環己基]乙酸乙酯以取代N-[2-(二烯丙基胺基)-5-(三氟甲基)苄基]-5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-胺，與實施例50之步驟3同樣地進行反應/處理，得到標題化合物之淡黃色油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.80-0.96(7H,m),1.24(3H,t,J=6.8Hz),1.39(1H,m),1.41(3H,t,J=7.2Hz),1.44(3H,d,J=7.2Hz),1.62-1.80(5H,m),2.14(2H,d,J=6.8Hz),2.69(1H,dd,J=8.0,12.8Hz),2.84(1H,dd,J=6.0,12.8Hz),2.89(2H,q,J=6.8Hz),4.04(2H,q,J=6.8Hz),4.08-4.16(2H,m),4.62(1H,d,J=12.8Hz),4.85(1H,d,J=12.8Hz),6.21(1H,q,J=7.2Hz),7.11(1H,d,J=8.8Hz),7.24(1H,s),7.37(1H,d,J=8.8Hz),7.70(1H,s),7.74(2H,s),8.12(2H,s)。
實施例68
2-[trans-4-({[2-{[{(S)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基}(5- 乙氧基嘧啶-2-基)胺基]甲基}-4-(三氟甲基)苯基](乙基)胺基}甲基)環己基]乙酸之製造：
使用2-[trans-4-({[2-{[{(S)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基}(5-乙氧基嘧啶-2-基)胺基]甲基}-4-(三氟甲基)苯基](乙基)胺基}甲基)環己基]乙酸乙酯以取代2-(trans-4-{[{2-[({(S)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基}{5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-基}胺基)甲基]-4-(三氟甲基)苯基}(4-甲氧基苄基)胺基]甲基}環己基)乙酸乙酯，與實施例57同樣地進行反應/處理，得到標題化合物之無色非晶質。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.82-0.96(7H,m),1.39(1H,m),1.40(3H,t,J=7.2Hz),1.44(3H,d,J=6.8Hz),1.62-1.80(5H,m),2.19(2H,d,J=6.8Hz),2.69(1H,dd,J=8.0,13.2Hz),2.83(1H,dd,J=6.4,13.2Hz),2.89(2H,q,J=7.2Hz),4.04(2H,q,J=7.2Hz),4.61(1H,d,J=16.8Hz),4.85(1H,d,J=16.8Hz),6.21(1H,q,J=6.8Hz),7.11(1H,d,J=8.4Hz),7.24(1H,s),7.37(1H,d,J=8.4Hz),7.70(1H,s),7.73(2H,s),8.12(2H,s)。
實施例69
2-(trans-4-{[{2-[({(S)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基}{5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-基}胺基)甲基]-6-氯-4-(三氟甲基)苯基}(乙基)胺基]甲基}環己基)乙酸乙酯之製造：
步驟1：2-[trans-4-({[2-氯-6-甲醯基-4-(三氟甲基)苯 基](乙基)胺基}甲基)環己基]乙酸乙酯之製造
於2-氟-5-(三氟甲基)苄醛(1.00g,4.60mmol)之二甲基亞碸-水(4：1混合溶液，6.25mL)溶液中，添加藉由國際公開第2004/020393號小冊記載之方法合成之trans-{4-[(乙基胺基)甲基]環己基}乙酸乙酯(1.334g,5.06mmol)及碳酸鈉(975mg,9.20mmol)，於90℃攪拌10小時。將反應液放冷至室溫後，加水並以甲苯萃取。將有機層以水洗淨後，使用無水硫酸鈉乾燥，並減壓濃縮，將所得之殘渣使用二氧化矽凝膠管柱層析(己烷：乙酸乙酯=16：1→2：3)精製，得到2-[trans-4-({[2-氯-6-甲醯基-4-(三氟甲基)苯基](乙基)胺基}甲基)環己基]乙酸乙酯(1.82g,91%)之黃色油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.82-1.02(4H,m),1.06(3H,t,J=7.1Hz),1.24(3H,t,J=7.1Hz),.45(1H,m),1.62-1.82(5H,m),2.16(2H,d,J=6.8Hz),3.14(1H,d,J=6.6Hz),3.37(2H,q,J=7.1Hz),4.11(2H,q,J=7.1Hz),7.79(1H,d,J=2.2Hz),7.97(1H,d,J=2.2Hz)。
步驟2：2-(trans-4-{[{2-氯-6-[({5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-基}胺基)甲基]-4-(三氟甲基)苯基}(乙基)胺基]甲基}環己基)乙酸乙酯之製造
使用步驟1中得到之2-[trans-4-({[2-氯-6-甲醯基-4-(三氟甲基)苯基](乙基)胺基}甲基)環己基]乙酸乙酯以取代2-(二烯丙基胺基)-5-(三氟甲基)苄醛，與實施例50之步驟 2同樣地進行反應/處理，得到2-(trans-4-{[{2-氯-6-[({5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-基}胺基)甲基]-4-(三氟甲基)苯基}(乙基)胺基]甲基}環己基)乙酸乙酯之淡黃色油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.85-1.01(4H,m),1.03(3H,t,J=7.1Hz),1.25(3H,t,J=7.1Hz),1.42(1H,m),1.58-1.82(3H,m),1.83-1.95(2H,m),2.17(2H,d,J=6.8Hz),2.20(3H,s),2.85(2H,t,J=6.6Hz),2.92(1H,dd,J=7.3,13.4Hz),3.05(1H,dd,J=6.8,13.4Hz),3.15(1H,qd,J=7.1,13.9Hz),3.25(1H,dq,J=7.1,13.9Hz),4.11(2H,q,J=7.1Hz),4.13(2H,t,J=6.6Hz),4.68(1H,dd,J=5.8,16.1Hz),4.77(1H,dd,J=6.1,16.1Hz),5.34(1H,m),7.49(1H,s),7.54(1H,s),8.06(2H,s)。
步驟3：2-(trans-4-{[{2-[({(S)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基}{5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-基}胺基)甲基]-6-氯-4-(三氟甲基)苯基}(乙基)胺基]甲基}環己基)乙酸乙酯之製造
使用步驟2中得到之2-(trans-4-{[{2-氯-6-[({5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-基}胺基)甲基]-4-(三氟甲基)苯基}(乙基)胺基]甲基}環己基)乙酸乙酯以取代N-[2-(二烯丙基胺基)-5-(三氟甲基)苄基]-5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-胺，與實施例50之步驟3同樣地進行反應/處理，得到標題化合物之淡黃色油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.61-1.00(7H,m),1.25(3H,t,J=7.1Hz),1.31,1.41(mixed 1H,each m),1.50- 1.85(8H,m),2.11,2.16(mixed 2H,each d,J=each 6.6Hz),2.21(3H,s),2.73,2.78(mixed 1H,each dd,J=6.4,14.2 and 7.3,13.4Hz),2.87(2H,t,J=6.6Hz),2.96-3.13,3.16-3.25(mixed 3H,each m),4.07-4.18(4H,m),4.61(1H,d,J=16.6Hz),4.84,4.65(mixed 1H,each d,J=each 16.6Hz),6.29,6.31(mixed 1H,each q,J=6.6 and 6.8Hz),7.06,7.09(mixed 1H,each s),7.42,6.43(mixed 1H,each s),7.72(2H,s),7.74,7.75(mixed 1H,each s),8.11(2H,s)。
實施例70
2-(trans-4-{[{2-[({(S)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基}{5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-基}胺基)甲基]-6-氯-4-(三氟甲基)苯基}(乙基)胺基]甲基}環己基)乙酸之製造：
使用2-(trans-4-{[{2-[({(S)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基}{5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-基}胺基)甲基]-6-氯-4-(三氟甲基)苯基}(乙基)胺基]甲基}環己基)乙酸乙酯以取代2-(trans-4-{[{2-[({(S)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基}{5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-基}胺基)甲基]-4-(三氟甲基)苯基}(4-甲氧基苄基)胺基]甲基}環己基)乙酸乙酯，與實施例57同樣地進行反應/處理，得到標題化合物之無色非晶質。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.58-0.72,0.75-1.02(mixed 7H,each m),1.32,1.42(mixed 1H,each m),1.50- 1.85(8H,m),2.17,2.21(mixed 2H,each d,J=6.8 and 7.1Hz),2.20(3H,s),2.72,2.76(mixed 1H,each dd,J=7.8,14.2 and 7.6,13.6Hz),2.87(2H,t,J=6.8Hz),2.97-3.26(3H,m),4.15(2H,t,J=6.8Hz),4.59(1H,d,J=18.1Hz),4.84(1H,d,J=18.1Hz),6.30,6.32(mixed 1H,each q,J=6.1 and 6.3Hz),7.07,7.09(mixed 1H,each s),7.42,7.43(mixed 1H,each s),7.72(2H,s),7.74,7.75(mixed 1H,each s),8.11(2H,s)。
實施例71
2-(trans-4-{[{2-[({(S)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基}{5-[2-(甲基磺醯基)乙氧基]嘧啶-2-基}胺基)甲基]-6-氯-4-(三氟甲基)苯基}(乙基)胺基]甲基}環己基)乙酸之製造：
使用2-(trans-4-{[{2-[({(S)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基}{5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-基}胺基)甲基]-6-氯-4-(三氟甲基)苯基}(乙基)胺基]甲基}環己基)乙酸以取代(S)-N-[2-胺基-5-(三氟甲基)苄基]-N-{1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基}-5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-胺，與實施例52同樣地進行反應/處理，得到標題化合物之無色非晶質。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.60-1.05(7H,m),1.33,1.41(mixed 1H,each m),1.50-1.90(8H,m),2.18,2.22(mixed 2H,each d,J=each 6.6Hz),2.81(1H,dd,J=7.6,13.6Hz),2.95-3.23(6H,m),3.45(2H,t,J=5.2Hz),4.43(2H,t,J=5.2Hz),4.57,4.62(mixed 1H,each d,J=each 17.3Hz),4.82,4.90(mixed 1H,each d,J=each 17.3Hz),6.30,6.32(mixed 1H,each q,J=each 6.8Hz),7.04,7.06(mixed 1H,each s),7.42,7.44(mixed 1H,each s),7.73(2H,s),7.76(1H,s),8.13(2H,s)。
實施例72
N-{1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基}-N-{2-[(環戊基甲基)(乙基)胺基]-5-(三氟甲基)苄基}-5-甲氧基嘧啶-2-胺之製造：
遵照專利文獻(日本國公開專利公報2010-077116)所記載之方法製造。
實施例73
N-{1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基}-N-{2-[(環戊基甲基)(乙基)胺基]-5-(三氟甲基)苄基}-5-羥基嘧啶-2-胺之製造：
遵照專利文獻(日本國公開專利公報2010-077116)所記載之方法製造。
實施例74
4-({2-[({1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基}{2-[(環戊基甲基)(乙基)胺基]-5-(三氟甲基)苄基})胺基]嘧啶-5-基}氧基)酪酸乙酯之製造：
遵照專利文獻(日本國公開專利公報2010-077116)所 記載之方法製造。
實施例75
4-({2-[({1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基}{2-[(環戊基甲基)(乙基)胺基]-5-(三氟甲基)苄基})胺基]嘧啶-5-基}氧基)酪酸之製造：
遵照專利文獻(日本國公開專利公報2010-077116)所記載之方法製造。
實施例76
N-{1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基}-N-({3-[(環戊基甲基)(乙基)胺基]-6-甲氧基吡啶-2-基}甲基)-5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-胺之製造：
步驟1：3-[(環戊基甲基)(乙基)胺基]-6-甲氧基甲吡啶醛之製造
於藉由Organic & Biomolecular Chemistry 1(16)2865-2876(2003)記載之方法所合成之(3-溴-6-甲氧基吡啶-2-基)甲醇(10.6g,48.6mmol)之二氯甲烷(150mL)溶液中，冰冷下依次滴入N,N-二異丙基乙基胺(31.4g,243mmol)及氯甲基甲基醚(13.3g,165mmol)。昇溫至室溫，攪拌16小時後，添加甲醇(30mL)，攪拌30分鐘。將使反應液減壓濃縮所得之殘渣使用二氧化矽凝膠管柱層析(己烷：乙酸乙酯=30：1→20：1)精製，得到3-溴-6-甲 氧基-2-[(甲氧基甲氧基)甲基]吡啶(12.1g,95%)之淡黃色油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.46(3H,s),3.93(3H,s),4.73(2H,s),4.81(2H,s),6.59(1H,d,J=8.7Hz),7.68(1H,d,J=8.7Hz)。
將3-溴-6-甲氧基-2-[(甲氧基甲氧基)甲基]吡啶(1.50g,5.72mmol)、參(二亞苄基丙酮)(氯仿)二鈀(0)(592mg,0.572mmol)、(2-聯苯基)二-t-丁基膦(680mg,2.28mmol)、t-丁氧基鈉(1.65g,17.2mmol)及乙基胺(2.0M四氫呋喃溶液，15mL,30mmol)之四氫呋喃(15mL)溶液，以微波照射條件(500W)花費3分鐘昇溫至135℃。將反應液冷卻後，矽藻土過濾，以乙酸乙酯洗淨。將使反應液減壓濃縮所得之殘渣使用二氧化矽凝膠管柱層析(己烷：乙酸乙酯=8：1)精製，得到N-乙基-6-甲氧基-2-[(甲氧基甲氧基)甲基]吡啶-3-胺(954mg,74%)之黃色油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.27(3H,t,J=7.1Hz),3.12(2H,q,J=7.1Hz),3.43(3H,s),3.86(3H,s),4.23(1H br s),4.68(2H,s),4.71(2H,s),6.64(1H,d,J=8.8Hz),7.03(1H,d,J=8.8Hz)。
於N-乙基-6-甲氧基-2-[(甲氧基甲氧基)甲基]吡啶-3-胺(7.20g,31.8mmol)及環戊烷甲醛(3.75g,38.2mmol)之1,2-二氯乙烷(240mL)溶液中添加三乙醯氧基氫化硼鈉(8.75g,41.3mmol)，於室溫攪拌12小時。於反應 液中加水，以氯仿萃取。合併有機層，以水及飽和食鹽水洗淨，使用無水硫酸鈉乾燥，並減壓濃縮。將所得之殘渣使用二氧化矽凝膠管柱層析(己烷：乙酸乙酯=8：1)精製，得到N-(環戊基甲基)-N-乙基-6-甲氧基-2-[(甲氧基甲氧基)甲基]吡啶-3-胺(8.39g,86%)之淡黃色油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.94(3H,t,J=7.1Hz),1.05-1.23(2H,m),1.34-1.70(6H,m),1.82(1H,m),2.78(2H,d,J=7.5Hz),2.90(2H,q,J=7.1Hz),3.47(3H,s),3.93(3H,s),4.76(2H,s),4.85(2H,s),6.67(1H,d,J=8.8Hz),7.46(1H,d,J=8.8Hz)。
於N-(環戊基甲基)-N-乙基-6-甲氧基-2-[(甲氧基甲氧基)甲基]吡啶-3-胺(8.39g,27.2mmol)之二噁烷(400mL)-水(100mL)混合溶液中滴入濃鹽酸(20mL)，於50℃攪拌19小時。於反應液中添加氫氧化鈉水溶液使成為鹼性，以乙酸乙酯萃取。合併有機層，以水及飽和食鹽水洗淨，使用無水硫酸鈉乾燥，並減壓濃縮。將所得之殘渣使用二氧化矽凝膠管柱層析(己烷：乙酸乙酯=15：1)精製，得到{3-[(環戊基甲基)(乙基)胺基]-6-甲氧基吡啶-2-基}甲醇(6.72g,94%)之淡黃色油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.96(3H,t,J=7.1Hz),1.05-1.23(2H,m),1.33-1.77(6H,m),1.87(1H,m),2.77(2H,d,J=7.5Hz),2.86(2H,q,J=7.1Hz),3.94(3H,s),4.79(2H,s),5.04(1H,br s),6.64(1H,d,J=8.7Hz),7.49(1H,d,J=8.7Hz)。
於{3-[(環戊基甲基)(乙基)胺基]-6-甲氧基吡啶-2-基}甲醇(2.0g,7.57mmol)之氯仿(200mL)溶液中添加二氧化錳(20g,230mmol)，於55℃攪拌16小時。將反應液以矽藻土過濾，以氯仿洗淨後，將濾液減壓濃縮。於所得殘渣中添加氯仿(200mL)及二氧化錳(20g,230mmol)，於55℃攪拌6小時。將反應液以矽藻土過濾，以氯仿洗淨後，將濾液減壓濃縮而得到3-[(環戊基甲基)(乙基)胺基]-6-甲氧基甲吡啶醛(1.68g,85%)之淡黃色油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.02(3H,t,J=7.1Hz),1.05-1.23(2H,m),1.36-1.73(6H,m),1.95(1H,m),2.99(2H,d,J=7.6Hz),3.13(2H,q,J=7.1Hz),3.99(3H,s),6.93(1H,d,J=9.0Hz),7.59(1H,d,J=9.0Hz),10.4(1H,s)。
步驟2：N-({3-[(環戊基甲基)(乙基)胺基]-6-甲氧基吡啶-2-基}甲基)-5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-胺之製造
將5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-胺(1.03g,5.55mmol)及步驟1中所得之3-[(環戊基甲基)(乙基)胺基]-6-甲氧基甲吡啶醛(1.60g,6.10mmol)之1,2-二氯乙烷(60mL)溶液於室溫攪拌10分鐘後，添加三乙醯氧基氫化硼鈉(1.24g,5.83mmol)，於室溫攪拌12小時。於反應液中加水，以氯仿萃取。合併有機層，以水及飽和食鹽水洗淨，使用無水硫酸鈉乾燥，並減壓濃縮。將所得之殘渣使用二氧化矽凝膠管柱層析(己烷：乙酸乙酯=5：1)精製，得 到N-({3-[(環戊基甲基)(乙基)胺基]-6-甲氧基吡啶-2-基}甲基)-5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-胺(1.60g,67%)之淡黃色油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.97(3H,t,J=7.1Hz),1.08-1.25(2H,m),1.34-1.70(6H,m),1.84(1H,m),2.21(3H,s),2.81(2H,d,J=7.5Hz),2.85(2H,t,J=6.7Hz),2.91(2H,q,J=7.1Hz),3.94(3H,s),4.12(2H,t,J=6.7Hz),4.70(2H,d,J=4.6Hz),6.33(1H,t,J=4.6Hz),6.64(1H,d,J=8.6Hz),7.47(1H,d,J=8.6Hz),8.12(2H,s)。
步驟3：N-{1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基}-N-({3-[(環戊基甲基)(乙基)胺基]-6-甲氧基吡啶-2-基}甲基)-5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-胺之製造
將N-({3-[(環戊基甲基)(乙基)胺基]-6-甲氧基吡啶-2-基}甲基)-5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-胺(168mg,0.39mmol)之N,N-二甲基甲醯胺(1mL)溶液於冰冷下攪拌的當中添加氫化鈉(50% in oil,24mg,1.4mmol)，於50℃攪拌30分鐘。將反應液冷卻至-78℃，添加遵照國際公開第2008/018529號小冊記載之方法所製造之1-溴-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙烷(250mg,0.78mmol)之N,N-二甲基甲醯胺(0.5mL)溶液，一邊昇溫至室溫，同時攪拌12小時。於反應液中加水，以乙酸乙酯萃取，將有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後，將減壓濃縮所得之殘渣使 用二氧化矽凝膠管柱層析(己烷：乙酸乙酯=3：1)精製，得到目標化合物之N-{1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基}-N-({3-[(環戊基甲基)(乙基)胺基]-6-甲氧基吡啶-2-基}甲基)-5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-胺(88.1mg,34%)之淡黃色油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.89(3H,t,J=7.1Hz),1.04-1.18(2H,m),1.36-1.69(9H,m),1.86(1H,m),2.19(3H,s),2.66-2.86(6H,m),3.43(3H,s),4.10(2H,t,J=6.6Hz),4.66(1H,d,J=17.6Hz),5.10(1H,d,J=17.6Hz),6.17(1H,q,J=7.1Hz),6.49(1H,d,J=8.8Hz),7.33(1H,d,J=8.8Hz),7.74(1H,s),7.80(2H,s),8.08(2H,s)。
實施例77
N-{1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基}-N-({3-[(環戊基甲基)(乙基)胺基]-6-甲氧基吡啶-2-基}甲基)-5-[2-(甲基亞磺醯基)乙氧基]嘧啶-2-胺之製造：
遵照專利文獻(國際公開第2008/111604號小冊)所記載之方法製造。
實施例78
N-{1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基}-N-({3-[(環戊基甲基)(乙基)胺基]-6-甲氧基吡啶-2-基}甲基)-5-[2-(甲基磺醯基)乙氧基]嘧啶-2-胺之製造：
遵照專利文獻(國際公開第2008/111604號小冊)所記載之方法製造。
實施例79
5-[({1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基}{5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-基}胺基)甲基]-N-(環戊基甲基)-N-乙基-1,3-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-胺之製造：
步驟1：6-[(環戊基甲基)(乙基)胺基]-1,3-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲醛之製造
將6-氯-1,3-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲醛(3.90g,18.6mmol)、及藉由國際公開第2006/073973號小冊記載之方法所製造之N-(環戊基甲基)-N-乙基胺(11.70g,92.0mmol)混合。在氬環境下100℃攪拌8小時。將使反應液減壓濃縮所得之殘渣使用二氧化矽凝膠管柱層析(己烷：乙酸乙酯=10：1→5：1)精製，得到6-[(環戊基甲基)(乙基)胺基]-1,3-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲醛(9.96g,99%)之黃色油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.09-1.18(2H,m),1.21(3H,t,J=7.1Hz),1.46-1.60(4H,m),1.61-1.71(2H,m),2.30(1H,m),2.49(3H,s),3.45(2H,d,J=7.3Hz),3.52(2H,q,J=7.1Hz),3.93(3H,s),8.33(1H,s),10.01(1H,s)。
步驟2：N-(環戊基甲基)-N-乙基-1,3-二甲基-5-[({5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-基}胺基)甲基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-胺之製造
使用6-[(環戊基甲基)(乙基)胺基]-1,3-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲醛以取代3-[(環戊基甲基)(乙基)胺基]-6-甲氧基甲吡啶醛，與實施例76之步驟2同樣地進行反應/處理，得到N-(環戊基甲基)-N-乙基-1,3-二甲基-5-[({5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-基}胺基)甲基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-胺之淡黃色油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.11-1.22(5H,m),1.40-1.75(6H,m),2,16(1H,m),2.19(3H,s),2,45(3H,s),2.84(2H,t,J=6.6Hz),3.26(2H,q,J=7.1Hz),3.27(2H,d,J=7.3Hz),3.96(3H,s),4.08(2H,t,J=6.6Hz),4.65(2H,d,J=5.6Hz),5.92(1H,t,J=5.6Hz),7.85(1H,s),8.05(2H,s)。
步驟3：5-[({1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基}{5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-基}胺基)甲基]-N-(環戊基甲基)-N-乙基-1,3-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-胺之製造
使用N-(環戊基甲基)-N-乙基-1,3-二甲基-5-[({5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-基}胺基)甲基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-胺以取代N-({3-[(環戊基甲基)(乙基)胺基]-6-甲氧基吡啶-2-基}甲基)-5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-胺，與實施例76之步驟3同樣地進行反應/處理，得到標題化合物 之淡黃色油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.07(3H,t,J=7.1Hz),1.14-1.18(2H,m),1.41(3H,d,J=7.3Hz),1.45-1.73(6H,m),2.11(1H,m),2.22(3H,s),2.37(3H,s),2.89(2H,t,J=6.6Hz),2.95(1H,m),3.05-3.17(2H,m),3.40(1H,m),3.95(3H,s),4.18(2H,t,J=6.6Hz),4.55(1H,d,J=16.4Hz),4.87(1H,d,J=16.4Hz),6.20(1H,q,J=7.1Hz),7.50(1H,s),7.69(1H,s),7.77(2H,s),8.19(2H,s)。
實施例80
5-[({1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基}{5-[2-(甲基磺醯基)乙氧基]嘧啶-2-基}胺基)甲基]-N-(環戊基甲基)-N-乙基-1,3-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-胺之製造：
遵照專利文獻(國際公開第2008/111604號小冊)所記載之方法製造。
實施例81
3-[({1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基}{5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-基}胺基)甲基]-N-(環戊基甲基)-N-乙基喹啉-2-胺之製造：
遵照專利文獻(國際公開第2008/111604號小冊)所記載之方法製造。
實施例82
3-[({1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基}{5-[2-(甲基磺醯基)乙氧基]嘧啶-2-基}胺基)甲基]-N-(環戊基甲基)-N-乙基喹啉-2-胺之製造：
遵照專利文獻(國際公開第2008/111604號小冊)所記載之方法製造。
實施例83
3-[({1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基}{5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-基}胺基)甲基]-N-(環戊基甲基)-N-乙基-6-甲氧基喹啉-2-胺之製造：
遵照專利文獻(國際公開第2008/111604號小冊)所記載之方法製造。
實施例84
3-[({1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基}{5-[2-(甲基磺醯基)乙氧基]嘧啶-2-基}胺基)甲基]-N-(環戊基甲基)-N-乙基-6-甲氧基喹啉-2-胺之製造：
遵照專利文獻(國際公開第2008/111604號小冊)所記載之方法製造。
實施例85
3-[({1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基}{5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-基}胺基)甲基]-N-(環戊基甲基)-N-乙基-6-(三氟甲基)喹啉-2-胺之製造：
遵照專利文獻(國際公開第2008/111604號小冊)所記載之方法製造。
實施例86
3-[({1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基}{5-[2-(甲基磺醯基)乙氧基]嘧啶-2-基}胺基)甲基]-N-(環戊基甲基)-N-乙基-6-(三氟甲基)喹啉-2-胺之製造：
遵照專利文獻(國際公開第2008/111604號小冊)所記載之方法製造。
實施例87
3-[({1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基}{5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-基}胺基)甲基]-N-(環戊基甲基)-N-乙基-6-甲基喹啉-2-胺之製造：
遵照專利文獻(國際公開第2008/111604號小冊)所記載之方法製造。
實施例88
3-[({1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基}{5-[2-(甲基磺醯基)乙氧基]嘧啶-2-基}胺基)甲基]-N-(環戊基甲基)-N-乙基-6-甲基喹啉-2-胺之製造：
遵照專利文獻(國際公開第2008/111604號小冊)所記載之方法製造。
實施例89
N-{1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基}-N-({2-[(環戊基甲基)(乙基)胺基]-6-甲基吡啶-3-基}甲基)-5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-胺之製造：
遵照專利文獻(國際公開第2008/111604號小冊)所記載之方法製造。
實施例90
N-{1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基}-N-({2-[(環戊基甲基)(乙基)胺基]-6-甲基吡啶-3-基}甲基)-5-[2-(甲基磺醯基)乙氧基]嘧啶-2-胺之製造：
遵照專利文獻(國際公開第2008/111604號小冊)所記載之方法製造。
實施例91
N-{1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基}-N-({2-[(環戊基甲基)(乙基)胺基]-6-乙基吡啶-3-基}甲基)-5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-胺之製造：
遵照專利文獻(國際公開第2008/111604號小冊)所記載之方法製造。
實施例92
N-{1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基}-N-({2-[(環戊基甲基)(乙基)胺基]-6-乙基吡啶-3-基}甲基)-5-[2-(甲基磺醯基) 乙氧基]嘧啶-2-胺之製造：
遵照專利文獻(國際公開第2008/111604號小冊)所記載之方法製造。
實施例93
N-{1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基}-N-({2-[(環戊基甲基)(乙基)胺基]-5,6-二甲基吡啶-3-基}甲基)-5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-胺之製造：
遵照專利文獻(國際公開第2008/111604號小冊)所記載之方法製造。
實施例94
N-{1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基}-N-({2-[(環戊基甲基)(乙基)胺基]-5,6-二甲基吡啶-3-基}甲基)-5-[2-(甲基磺醯基)乙氧基]嘧啶-2-胺之製造：
遵照專利文獻(國際公開第2008/111604號小冊)所記載之方法製造。
實施例95
3-[({1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]丙基}{5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-基}胺基)甲基]-N-(環戊基甲基)-N-乙基喹啉-2-胺之製造：
遵照專利文獻(國際公開第2008/111604號小冊)所記載之方法製造。
實施例96
3-[({1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]丙基}{5-[2-(甲基磺醯基)乙氧基]嘧啶-2-基}胺基)甲基]-N-(環戊基甲基)-N-乙基喹啉-2-胺之製造：
遵照專利文獻(國際公開第2008/111604號小冊)所記載之方法製造。
實施例97
3-{1-[({6-[(環戊基甲基)(乙基)胺基]-1,3-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基}甲基){5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-基}胺基]乙基}-5-(三氟甲基)苄腈之製造：
遵照專利文獻(國際公開第2008/111604號小冊)所記載之方法製造。
實施例98
3-{1-[({6-[(環戊基甲基)(乙基)胺基]-1,3-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基}甲基){5-[2-(甲基磺醯基)乙氧基]嘧啶-2-基}胺基]乙基}-5-(三氟甲基)苄腈之製造：
遵照專利文獻(國際公開第2008/111604號小冊)所記載之方法製造。
實施例99
N-{1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基}-N-({3-[(環戊基甲 基)(乙基)胺基]吡嗪-2-基}甲基)-5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-胺之製造：
遵照專利文獻(國際公開第2008/111604號小冊)所記載之方法製造。
實施例100
N-{1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基}-N-({3-[(環戊基甲基)(乙基)胺基]吡嗪-2-基}甲基)-5-[2-(甲基磺醯基)乙氧基]嘧啶-2-胺之製造：
遵照專利文獻(國際公開第2008/111604號小冊)所記載之方法製造。
實施例101
N-({3-[(環戊基甲基)(乙基)胺基]-6-甲氧基吡啶-2-基}甲基)-5-[2-(甲硫基)乙氧基]-N-[3-(三氟甲基)苄基]嘧啶-2-胺之製造：
遵照專利文獻(國際公開第2008/018529號小冊)所記載之方法製造。
實施例102
N-({3-[(環戊基甲基)(乙基)胺基]-6-甲氧基吡啶-2-基}甲基)-5-[2-(甲基亞磺醯基)乙氧基]-N-[3-(三氟甲基)苄基]嘧啶-2-胺之製造：
遵照專利文獻(國際公開第2008/018529號小冊)所記 載之方法製造。
實施例103
N-({3-[(環戊基甲基)(乙基)胺基]-6-甲氧基吡啶-2-基}甲基)-5-[2-(甲基磺醯基)乙氧基]-N-[3-(三氟甲基)苄基]嘧啶-2-胺之製造：
遵照專利文獻(國際公開第2008/018529號小冊)所記載之方法製造。
實施例104
N-苄基-N-({3-[(環戊基甲基)(乙基)胺基]-6-甲氧基吡啶-2-基}甲基)-5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-胺之製造：
遵照專利文獻(國際公開第2008/018529號小冊)所記載之方法製造。
實施例105
N-苄基-N-({3-[(環戊基甲基)(乙基)胺基]-6-甲氧基吡啶-2-基}甲基)-5-[2-(甲基亞磺醯基)乙氧基]嘧啶-2-胺之製造：
遵照專利文獻(國際公開第2008/018529號小冊)所記載之方法製造。
實施例106
N-苄基-N-({3-[(環戊基甲基)(乙基)胺基]-6-甲氧基吡啶-2-基}甲基)-5-[2-(甲基磺醯基)乙氧基]嘧啶-2-胺之製造：
遵照專利文獻(國際公開第2008/018529號小冊)所記載之方法製造。
實施例107
3-{[({3-[(環戊基甲基)(乙基)胺基]-6-甲氧基吡啶-2-基}甲基){5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-基}胺基]甲基}-5-(三氟甲基)苄腈之製造：
遵照專利文獻(國際公開第2008/018529號小冊)所記載之方法製造。
實施例108
3-[({2-[[3-氰基-5-(三氟甲基)苄基]({3-[(環戊基甲基)(乙基)胺基]-6-甲氧基吡啶-2-基}甲基)胺基]嘧啶-5-基}氧基)甲基]-5-(三氟甲基)苄腈之製造：
遵照專利文獻(國際公開第2008/018529號小冊)所記載之方法製造。
實施例109
3-{[({3-[(環戊基甲基)(乙基)胺基]-6-甲氧基吡啶-2-基}甲基){5-[2-(甲基亞磺醯基)乙氧基]嘧啶-2-基}胺基]甲基}-5-(三氟甲基)苄腈之製造：
遵照專利文獻(國際公開第2008/018529號小冊)所記載之方法製造。
實施例110
3-{[({3-[(環戊基甲基)(乙基)胺基]-6-甲氧基吡啶-2-基}甲基){5-[2-(甲基磺醯基)乙氧基]嘧啶-2-基}胺基]甲基}-5-(三氟甲基)苄腈之製造：
遵照專利文獻(國際公開第2008/018529號小冊)所記載之方法製造。
實施例111
N-[3,5-雙(三氟甲基)苄基]-N-({3-[(環戊基甲基)(乙基)胺基]-6-甲氧基吡啶-2-基}甲基)-5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-胺之製造：
遵照專利文獻(國際公開第2008/018529號小冊)所記載之方法製造。
實施例112
N-[3,5-雙(三氟甲基)苄基]-N-({3-[(環戊基甲基)(乙基)胺基]-6-甲氧基吡啶-2-基}甲基)-5-[2-(甲基亞磺醯基)乙氧基]嘧啶-2-胺之製造：
遵照專利文獻(國際公開第2008/018529號小冊)所記載之方法製造。
實施例113
N-[3,5-雙(三氟甲基)苄基]-N-({3-[(環戊基甲基)(乙基)胺基]-6-甲氧基吡啶-2-基}甲基)-5-[2-(甲基磺醯基)乙氧基] 嘧啶-2-胺之製造：
遵照專利文獻(國際公開第2008/018529號小冊)所記載之方法製造。
實施例114
3-{[({3-[(環戊基甲基)(乙基)胺基]-6-甲氧基吡啶-2-基}甲基){5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-基}胺基]甲基}苄腈之製造：
遵照專利文獻(國際公開第2008/018529號小冊)所記載之方法製造。
實施例115
3-{[({3-[(環戊基甲基)(乙基)胺基]-6-甲氧基吡啶-2-基}甲基){5-[2-(甲基亞磺醯基)乙氧基]嘧啶-2-基}胺基]甲基}苄腈之製造：
遵照專利文獻(國際公開第2008/018529號小冊)所記載之方法製造。
實施例116
N-[2,5-雙(三氟甲基)苄基]-N-({3-[(環戊基甲基)(乙基)胺基]-6-甲氧基吡啶-2-基}甲基)-5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-胺之製造：
遵照專利文獻(國際公開第2008/018529號小冊)所記載之方法製造。
實施例117
N-[2,5-雙(三氟甲基)苄基]-N-({3-[(環戊基甲基)(乙基)胺基]-6-甲氧基吡啶-2-基}甲基)-5-[2-(甲基亞磺醯基)乙氧基]嘧啶-2-胺之製造：
遵照專利文獻(國際公開第2008/018529號小冊)所記載之方法製造。
實施例118
N-({3-[(環戊基甲基)(乙基)胺基]-6-甲氧基吡啶-2-基}甲基)-N-(3,5-二氟苄基)-5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-胺之製造：
遵照專利文獻(國際公開第2008/018529號小冊)所記載之方法製造。
實施例119
N-({3-[(環戊基甲基)(乙基)胺基]-6-甲氧基吡啶-2-基}甲基)-N-(3,5-二氟苄基)-5-[2-(甲基亞磺醯基)乙氧基]嘧啶-2-胺之製造：
遵照專利文獻(國際公開第2008/018529號小冊)所記載之方法製造。
實施例120
N-({3-[(環戊基甲基)(乙基)胺基]-6-甲氧基吡啶-2-基}甲 基)-N-(3,5-二氟苄基)-5-[2-(甲基磺醯基)乙氧基]嘧啶-2-胺之製造：
遵照專利文獻(國際公開第2008/018529號小冊)所記載之方法製造。
實施例121
N-({3-[(環戊基甲基)(乙基)胺基]-6-甲氧基吡啶-2-基}甲基)-N-(3,5-二氯苄基)-5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-胺之製造：
遵照專利文獻(國際公開第2008/018529號小冊)所記載之方法製造。
實施例122
N-({3-[(環戊基甲基)(乙基)胺基]-6-甲氧基吡啶-2-基}甲基)-N-(3,5-二氯苄基)-5-[2-(甲基亞磺醯基)乙氧基]嘧啶-2-胺之製造：
遵照專利文獻(國際公開第2008/018529號小冊)所記載之方法製造。
實施例123
N-({3-[(環戊基甲基)(乙基)胺基]-6-甲氧基吡啶-2-基}甲基)-N-(3,5-二甲氧基苄基)-5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-胺之製造：
遵照專利文獻(國際公開第2008/018529號小冊)所記 載之方法製造。
實施例124
N-({3-[(環戊基甲基)(乙基)胺基]-6-甲氧基吡啶-2-基}甲基)-N-(3,5-二甲氧基苄基)-5-[2-(甲基亞磺醯基)乙氧基]嘧啶-2-胺之製造：
遵照專利文獻(國際公開第2008/018529號小冊)所記載之方法製造。
實施例125
N-({3-[(環戊基甲基)(乙基)胺基]-6-甲氧基吡啶-2-基}甲基)-N-(3,5-二甲氧基苄基)-5-[2-(甲基磺醯基)乙氧基]嘧啶-2-胺之製造：
遵照專利文獻(國際公開第2008/018529號小冊)所記載之方法製造。
實施例126
N-({3-[(環戊基甲基)(乙基)胺基]-6-甲氧基吡啶-2-基}甲基)-5-[2-(甲硫基)乙氧基]-N-[3-(三氟甲氧基)苄基]嘧啶-2-胺之製造：
遵照專利文獻(國際公開第2008/018529號小冊)所記載之方法製造。
實施例127
N-({3-[(環戊基甲基)(乙基)胺基]-6-甲氧基吡啶-2-基}甲基)-5-[2-(甲基亞磺醯基)乙氧基]-N-[3-(三氟甲氧基)苄基]嘧啶-2-胺之製造：
遵照專利文獻(國際公開第2008/018529號小冊)所記載之方法製造。
實施例128
N-({3-[(環戊基甲基)(乙基)胺基]-6-甲氧基吡啶-2-基}甲基)-5-[2-(甲基磺醯基)乙氧基]-N-[3-(三氟甲氧基)苄基]嘧啶-2-胺之製造：
遵照專利文獻(國際公開第2008/018529號小冊)所記載之方法製造。
實施例129
N-({3-[(環戊基甲基)(乙基)胺基]-6-甲氧基吡啶-2-基}甲基)-N-(3,5-二甲基苄基)-5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-胺之製造：
遵照專利文獻(國際公開第2008/018529號小冊)所記載之方法製造。
實施例130
N-({3-[(環戊基甲基)(乙基)胺基]-6-甲氧基吡啶-2-基}甲基)-N-(3,5-二甲基苄基)-5-[2-(甲基亞磺醯基)乙氧基]嘧啶-2-胺之製造：
遵照專利文獻(國際公開第2008/018529號小冊)所記載之方法製造。
實施例131
N-({3-[(環戊基甲基)(乙基)胺基]-6-甲氧基吡啶-2-基}甲基)-N-(3,4-二氟苄基)-5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-胺之製造：
遵照專利文獻(國際公開第2008/018529號小冊)所記載之方法製造。
實施例132
N-({3-[(環戊基甲基)(乙基)胺基]-6-甲氧基吡啶-2-基}甲基)-N-(3,4-二氟苄基)-5-[2-(甲基亞磺醯基)乙氧基]嘧啶-2-胺之製造：
遵照專利文獻(國際公開第2008/018529號小冊)所記載之方法製造。
實施例133
N-({3-[(環戊基甲基)(乙基)胺基]-6-甲氧基吡啶-2-基}甲基)-N-(2,5-二氟苄基)-5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-胺之製造：
遵照專利文獻(國際公開第2008/018529號小冊)所記載之方法製造。
實施例134
N-({3-[(環戊基甲基)(乙基)胺基]-6-甲氧基吡啶-2-基}甲基)-N-(2,5-二氟苄基)-5-[2-(甲基亞磺醯基)乙氧基]嘧啶-2-胺之製造：
遵照專利文獻(國際公開第2008/018529號小冊)所記載之方法製造。
實施例135
N-({3-[(環戊基甲基)(乙基)胺基]-6-甲氧基吡啶-2-基}甲基)-N-(2,6-二氟苄基)-5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-胺之製造：
遵照專利文獻(國際公開第2008/018529號小冊)所記載之方法製造。
實施例136
N-({3-[(環戊基甲基)(乙基)胺基]-6-甲氧基吡啶-2-基}甲基)-N-(2,6-二氟苄基)-5-[2-(甲基亞磺醯基)乙氧基]嘧啶-2-胺之製造：
遵照專利文獻(國際公開第2008/018529號小冊)所記載之方法製造。
實施例137
N-({3-[(環戊基甲基)(乙基)胺基]-6-甲氧基吡啶-2-基}甲基)-N-(2,3-二氟苄基)-5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-胺之製 造：
遵照專利文獻(國際公開第2008/018529號小冊)所記載之方法製造。
實施例138
N-({3-[(環戊基甲基)(乙基)胺基]-6-甲氧基吡啶-2-基}甲基)-N-(2,3-二氟苄基)-5-[(2,3-二氟苄基)氧基]嘧啶-2-胺之製造：
遵照專利文獻(國際公開第2008/018529號小冊)所記載之方法製造。
實施例139
N-({3-[(環戊基甲基)(乙基)胺基]-6-甲氧基吡啶-2-基}甲基)-N-(2,3-二氟苄基)-5-[2-(甲基亞磺醯基)乙氧基]嘧啶-2-胺之製造：
遵照專利文獻(國際公開第2008/018529號小冊)所記載之方法製造。
實施例140
5-{[({3-[(環戊基甲基)(乙基)胺基]-6-甲氧基吡啶-2-基}甲基){5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-基}胺基]甲基}間苯二腈之製造：
遵照專利文獻(國際公開第2008/018529號小冊)所記載之方法製造。
實施例141
5-{[({3-[(環戊基甲基)(乙基)胺基]-6-甲氧基吡啶-2-基}甲基){5-[2-(甲基亞磺醯基)乙氧基]嘧啶-2-基}胺基]甲基}間苯二腈之製造：
遵照專利文獻(國際公開第2008/018529號小冊)所記載之方法製造。
實施例142
5-{[({3-[(環戊基甲基)(乙基)胺基]-6-甲氧基吡啶-2-基}甲基){5-[2-(甲基磺醯基)乙氧基]嘧啶-2-基}胺基]甲基}間苯二腈之製造：
遵照專利文獻(國際公開第2008/018529號小冊)所記載之方法製造。
實施例143
N-({3-[(環戊基甲基)(乙基)胺基]-6-甲氧基吡啶-2-基}甲基)-5-[2-(甲硫基)乙氧基]-N-[4-(三氟甲基)苄基]嘧啶-2-胺之製造：
遵照專利文獻(國際公開第2008/018529號小冊)所記載之方法製造。
實施例144
N-({3-[(環戊基甲基)(乙基)胺基]-6-甲氧基吡啶-2-基}甲 基)-5-[2-(甲基亞磺醯基)乙氧基]-N-[4-(三氟甲基)苄基]嘧啶-2-胺之製造：
遵照專利文獻(國際公開第2008/018529號小冊)所記載之方法製造。
實施例145
N-({3-[(環戊基甲基)(乙基)胺基]-6-甲氧基吡啶-2-基}甲基)-5-[2-(甲基磺醯基)乙氧基]-N-[4-(三氟甲基)苄基]嘧啶-2-胺之製造：
遵照專利文獻(國際公開第2008/018529號小冊)所記載之方法製造。
實施例146
N-[3,5-雙(三氟甲基)苄基]-5-溴-N-({3-[(環戊基甲基)(乙基)胺基]-6-甲氧基吡啶-2-基}甲基)嘧啶-2-胺之製造：
遵照專利文獻(國際公開第2008/018529號小冊)所記載之方法製造。
實施例147
N-[3,5-雙(三氟甲基)苄基]-N-({3-[(環戊基甲基)(乙基)胺基]-6-甲氧基吡啶-2-基}甲基)-5-嗎啉基嘧啶-2-胺之製造：
遵照專利文獻(國際公開第2008/018529號小冊)所記載之方法製造。
實施例148
N-[3,5-雙(三氟甲基)苄基]-N-({3-[(環戊基甲基)(乙基)胺基]-6-甲氧基吡啶-2-基}甲基)-5-哌啶基嘧啶-2-胺之製造：
遵照專利文獻(國際公開第2008/018529號小冊)所記載之方法製造。
實施例149
N-[3,5-雙(三氟甲基)苄基]-N-{[6-甲氧基-3-(吡咯啶-1-基)吡啶-2-基]甲基}-5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-胺之製造：
遵照專利文獻(國際公開第2008/018529號小冊)所記載之方法製造。
實施例150
N-[3,5-雙(三氟甲基)苄基]-N-{[6-甲氧基-3-(吡咯啶-1-基)吡啶-2-基]甲基}-5-[2-(甲基亞磺醯基)乙氧基]嘧啶-2-胺之製造：
遵照專利文獻(國際公開第2008/018529號小冊)所記載之方法製造。
實施例151
N-[3,5-雙(三氟甲基)苄基]-N-{[6-甲氧基-3-(吡咯啶-1-基)吡啶-2-基]甲基}-5-[2-(甲基磺醯基)乙氧基]嘧啶-2-胺之製造：
遵照專利文獻(國際公開第2008/018529號小冊)所記 載之方法製造。
實施例152
6-[([3,5-雙(三氟甲基)苄基]{5-[2-(甲基磺醯基)乙氧基]嘧啶-2-基}胺基)甲基]-5-[(環戊基甲基)(乙基)胺基]吡啶-2-醇之製造：
遵照專利文獻(國際公開第2008/018529號小冊)所記載之方法製造。
實施例153
4-{[({3-[(環戊基甲基)(乙基)胺基]-6-甲氧基吡啶-2-基}甲基){5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-基}胺基]甲基}苄腈之製造：
遵照專利文獻(國際公開第2008/018529號小冊)所記載之方法製造。
實施例154
4-{[({3-[(環戊基甲基)(乙基)胺基]-6-甲氧基吡啶-2-基}甲基){5-[2-(甲基亞磺醯基)乙氧基]嘧啶-2-基}胺基]甲基}苄腈之製造：
遵照專利文獻(國際公開第2008/018529號小冊)所記載之方法製造。
實施例155
N-[3,5-雙(三氟甲基)苄基]-N-({3-[乙基(4-甲氧基苄基)胺基]-6-甲氧基吡啶-2-基}甲基)-5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-胺之製造：
遵照專利文獻(國際公開第2008/018529號小冊)所記載之方法製造。
實施例156
N-[3,5-雙(三氟甲基)苄基]-N-{2-[(環戊基甲基)(乙基)胺基]-5-(三氟甲基)苄基}-5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-胺之製造：
使用遵照國際公開第2008/129951號小冊記載之方法所製造之N-{2-[(環戊基甲基)(乙基)胺基]-5-(三氟甲基)苄基}-5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-胺以取代N-[2-(二烯丙基胺基)-5-(三氟甲基)苄基]-5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-胺，且使用3,5-雙(三氟甲基)苄基溴化物以取代(R)-1-(1-溴乙基)-3,5-雙(三氟甲基)苯，與實施例50之步驟3同樣地進行反應/處理，得到標題化合物之淡黃色油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.96(3H,t,J=7.1Hz),0.99-1.10(2H,m),1.35-1.65(6H,m),1.96(1H,m),2.22(3H,s),2.88(2H,d,J=7.6Hz),2.89(2H,t,J=6.6Hz),2.95(2H,q,J=7.1Hz),4.17(2H,t,J=6.6Hz),4.81(2H,s),4.99(2H,s),7.18(1H,d,J=8.3Hz),7.27(1H,d,J=2.0Hz),7.42(1H,dd,J=2.0,8.3Hz),7.64(2H,s),7.72(1H,s),8.16(2H,s)。
實施例157
N-[3,5-雙(三氟甲基)苄基]-N-{2-[(環戊基甲基)(乙基)胺基]-5-(三氟甲基)苄基}-5-[2-(甲基磺醯基)乙氧基]嘧啶-2-胺之製造：
使用N-[3,5-雙(三氟甲基)苄基]-N-{2-[(環戊基甲基)(乙基)胺基]-5-(三氟甲基)苄基}-5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-胺以取代(S)-N-[2-胺基-5-(三氟甲基)苄基]-N-{1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基}-5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-胺，與實施例52同樣地進行反應/處理，得到標題化合物之淡黃色非晶質。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.97(3H,t,J=7.1Hz),0.99-1.10(2H,m),1.35-1.65(6H,m),1.96(1H,m),2.89(2H,d,J=7.6Hz),2.95(2H,q,J=7.1Hz),3.10(3H,s),3.46(2H,t,J=5.4Hz),4.46(2H,t,J=5.4Hz),4.82(2H,s),5.00(2H,s),7.19(1H,d,J=8.6Hz),7.25(1H,d,J=2.0Hz),7.43(1H,dd,J=2.0,8.6Hz),7.64(2H,s),7.73(1H,s),8.18(2H,s)。
實施例158
2-[trans-4-({[2-({[3,5-雙(三氟甲基)苄基]{5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-基}胺基}甲基)-4-(三氟甲基)苯基](乙基)胺基}甲基)環己基]乙酸乙酯之製造：
使用遵照國際公開第2008/129951號小冊記載之方法 所製造之2-{trans-4-[(乙基{2-[({5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-基}胺基)甲基]-4-(三氟甲基)苯基}胺基)甲基]環己基}乙酸乙酯以取代N-[2-(二烯丙基胺基)-5-(三氟甲基)苄基]-5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-胺，且使用3,5-雙(三氟甲基)苄基溴化物以取代(R)-1-(1-溴乙基)-3,5-雙(三氟甲基)苯，與實施例50之步驟3同樣地進行反應/處理，得到標題化合物之淡褐色油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.76-0.91(4H,m),0.95(3H,t,J=7.1Hz),1.24(3H,t,J=7.1Hz),1.35(1H,m),1.55-1.73(4H,m),2.11(2H,d,J=6.8Hz),2.22(3H,s),2.79(2H,d,J=6.8Hz),2.89(2H,t,J=6.6Hz),2.92(2H,q,J=7.1Hz),4.11(2H,q,J=7.1Hz),4.17(2H,t,J=6.6Hz),4.80(2H,s),5.00(2H,s),7.16(1H,d,J=8.3Hz),7.25(1H,d,J=2.0Hz),7.41(1H,dd,J=2.0,8.3Hz),7.62(2H,s),7.72(1H,s),8.16(2H,s)。
實施例159
2-[trans-4-({[2-({[3,5-雙(三氟甲基)苄基]{5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-基}胺基}甲基)-4-(三氟甲基)苯基](乙基)胺基}甲基)環己基]乙酸之製造：
使用2-[trans-4-({[2-({[3,5-雙(三氟甲基)苄基]{5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-基}胺基}甲基)-4-(三氟甲基)苯基](乙基)胺基}甲基)環己基]乙酸乙酯以取代2-(trans-4-{[{2-[({(S)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基}{5-[2-(甲硫基) 乙氧基]嘧啶-2-基}胺基)甲基]-4-(三氟甲基)苯基}(4-甲氧基苄基)胺基]甲基}環己基)乙酸乙酯，與實施例57同樣地進行反應/處理，得到標題化合物之淡黃色油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.74-0.90(4H,m),0.95(3H,t,J=7.1Hz),1.35(1H,m),1.57-1.75(4H,m),2.16(2H,d,J=6.6Hz),2.22(3H,s),2.79(2H,d,J=7.1Hz),2.89(2H,t,J=6.6Hz),2.91(2H,q,J=7.1Hz),4.17(2H,t,J=6.6Hz),4.80(2H,s),5.00(2H,s),7.16(1H,d,J=8.6Hz),7.26(1H,d,J=2.0Hz),7.42(1H,dd,J=2.0,8.6Hz),7.61(2H,s),7.72(1H,s),8.16(2H,s)。
實施例160
2-[trans-4-({[2-({[3,5-雙(三氟甲基)苄基]{5-[2-(甲基磺醯基)乙氧基]嘧啶-2-基}胺基}甲基)-4-(三氟甲基)苯基](乙基)胺基}甲基)環己基]乙酸之製造：
使用2-[trans-4-({[2-({[3,5-雙(三氟甲基)苄基]{5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-基}胺基}甲基)-4-(三氟甲基)苯基](乙基)胺基}甲基)環己基]乙酸以取代(S)-N-[2-胺基-5-(三氟甲基)苄基]-N-{1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基}-5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-胺，與實施例52同樣地進行反應/處理，得到標題化合物之無色非晶質。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.75-0.90(4H,m),0.95(3H,t,J=7.1Hz),1.36(1H,m),1.58-1.77(4H,m),2.17(2H,d,J=6.8Hz),2.79(2H,d,J=7.1Hz),2.91(2H,q,J =7.1Hz),3.10(3H,s),3.46(2H,t,J=5.2Hz),4.45(2H,t,J=5.2Hz),4.82(2H,s),5.00(2H,s),7.17(1H,d,J=8.5Hz),7.23(1H,d,J=2.0Hz),7.43(1H,dd,J=2.0,8.5Hz),7.61(2H,s),7.73(1H,s),8.17(2H,s)。
實施例161
N-(環戊基甲基)-N-乙基-1,3-二甲基-5-[(甲基{5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-基}胺基)甲基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-胺之製造：
將N-(環戊基甲基)-N-乙基-1,3-二甲基-5-[({5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-基}胺基)甲基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-胺(25.4mg,0.054mmol)之N,N-二甲基甲醯胺(0.5mL)溶液於-15℃攪拌當中添加氫化鈉(60% in oil,5.2mg,0.13mmol)，於室溫攪拌30分鐘。將反應液冷卻至-15℃，添加碘甲烷(23mg,0.16mmol)，一邊昇溫至室溫同時攪拌4小時。於反應液中加水，以乙酸乙酯萃取，將有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後，將減壓濃縮而得之殘渣以區分薄層層析(己烷：丙酮=1：1)精製，得到標題化合物(10.0mg,38%)之淡黃色油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.11-1.27(5H,m),1.40-1.67(6H,m),2.18(1H,m),2.21(3H,s),2.41(3H,s),2.87(2H,t,J=6.9Hz),3.01(3H,s),3.18(2H,q,J=7.3Hz),3.26(2H,d,J=7.8Hz),3.96(3H,s),4.15(2H,t,J=6.9Hz),4.89(2H,s),7.52(1H,s),8.16(2H,s)。
實施例162
N-(環戊基甲基)-N-乙基-5-{[(5-甲氧基嘧啶-2-基)(甲基)胺基]甲基}-1,3-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-胺之製造：
步驟1：N-(環戊基甲基)-N-乙基-5-{[(5-甲氧基嘧啶-2-基)胺基]甲基}-1,3-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-胺之製造
使用6-[(環戊基甲基)(乙基)胺基]-1,3-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲醛以取代2-(二烯丙基胺基)-5-(三氟甲基)苄醛，且使用5-甲氧基嘧啶-2-胺以取代5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-胺，與實施例50之步驟2同樣地進行反應/處理，得到N-(環戊基甲基)-N-乙基-5-{[(5-甲氧基嘧啶-2-基)胺基]甲基}-1,3-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-胺之淡黃色油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.12-1.23(5H,m),1.40-1.62(4H,m),1.64-1.74(2H,m),2.16(1H,m),2.45(3H,s),3.26(2H,q,J=6.8Hz),3.27(2H,d,J=7.4Hz),3.78(3H,s),3.96(3H,s),4.65(2H,s),5.61(1H,br),7.85(1H,s),8.05(2H,s)。
步驟2：N-(環戊基甲基)-N-乙基-5-{[(5-甲氧基嘧啶-2-基)(甲基)胺基]甲基}-1,3-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-胺之製造
使用N-(環戊基甲基)-N-乙基-5-{[(5-甲氧基嘧啶-2- 基)胺基]甲基}-1,3-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-胺以取代N-(環戊基甲基)-N-乙基-1,3-二甲基-5-[({5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-基}胺基)甲基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-胺，與實施例161同樣地進行反應/處理，得到標題化合物之淡黃色油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.13-1.27(5H,m),1.40-1.77(46,m),2.18(1H,m),2.41(3H,s),3.01(3H,s),3.19(2H,q,J=6.9Hz),3.27(2H,d,J=7.3Hz),3.83(3H,s),3.97(3H,s),4.90(2H,s),7.53(1H,s),8.15(2H,s)。
實施例163
N-(環戊基甲基)-5-{[(5-乙氧基嘧啶-2-基)(甲基)胺基]甲基}-N-乙基-1,3-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-胺之製造：
步驟1：N-(環戊基甲基)-5-{[(5-乙氧基嘧啶-2-基)胺基]甲基}-N-乙基-1,3-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-胺之製造
使用6-[(環戊基甲基)(乙基)胺基]-1,3-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲醛以取代2-(二烯丙基胺基)-5-(三氟甲基)苄醛，且使用5-乙氧基嘧啶-2-胺以取代5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-胺，與實施例50之步驟2同樣地進行反應/處理，得到N-(環戊基甲基)-5-{[(5-乙氧基嘧啶-2-基)胺基]甲基}-N-乙基-1,3-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-胺之淡黃色油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.11-1.23(5H,m),1.39(3H,t,J=6.8Hz),1.40-1.76(6H,m),2.16(1H,m),2.45(3H,s),3.26(2H,q,J=7.1Hz),3.27(2H,d,J=7.3Hz),3.96(3H,s),3.99(2H,q,J=6.8Hz),4.65(2H,d,J=5.8Hz),5.52(1H,t,J=5.8Hz),7.85(1H,s),8.06(2H,s)。
步驟2：N-(環戊基甲基)-5-{[(5-乙氧基嘧啶-2-基)(甲基)胺基]甲基}-N-乙基-1,3-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-胺之製造
使用N-(環戊基甲基)-5-{[(5-乙氧基嘧啶-2-基)胺基]甲基}-N-乙基-1,3-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-胺以取代N-(環戊基甲基)-N-乙基-1,3-二甲基-5-[({5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-基}胺基)甲基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-胺，與實施例161同樣地進行反應/處理，得到標題化合物之淡黃色油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.13-1.30(5H,m),1.41(3H,t,J=6.8Hz),1.42-1.76(6H,m),2.18(1H,m),2.40(3H,s),3.01(3H,s),3.18(2H,q,J=6.8Hz),3.27(2H,d,J=7.3Hz),3.96(3H,s),4.03(2H,q,J=6.8Hz),4.90(2H,s),7.53(1H,s),8.14(2H,s)。
實施例164
N-(環戊基甲基)-N-乙基-5-[(乙基{5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-基}胺基)甲基]-1,3-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6- 胺之製造：
將N-(環戊基甲基)-N-乙基-1,3-二甲基-5-[({5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-基}胺基)甲基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-胺(26.3mg,0.056mmol)之N,N-二甲基甲醯胺(0.5mL)溶液於-15℃攪拌當中添加氫化鈉(60% in oil,5.4mg,0.14mmol)，於室溫攪拌30分鐘。將反應液冷卻至-15℃，添加碘乙烷(26.2mg,0.17mmol)，一邊昇溫至室溫同時攪拌4小時。於反應液中加水，以乙酸乙酯萃取，將有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後，將減壓濃縮而得之殘渣以區分薄層層析(己烷：丙酮=1：1)精製，得到標題化合物(11.1mg,40%)之淡黃色油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.12(3H,t,J=7.1Hz),1.13-1.28(5H,m),1.42-1.76(6H,m),2.18(1H,m),2.21(3H,s),2.40(3H,s),2.87(2H,t,J=6.8Hz),3.19(2H,q,J=7.1Hz),3.27(2H,d,J=7.6Hz),3.48(2H,q,J=7.1Hz),3.96(3H,s),4.15(2H,t,J=6.8Hz),4.86(2H,s),7.57(1H,s),8.15(2H,s)。
實施例165
N-(環戊基甲基)-N-乙基-5-{[乙基(5-甲氧基嘧啶-2-基)胺基]甲基}-1,3-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-胺之製造：
使用N-(環戊基甲基)-N-乙基-5-{[(5-甲氧基嘧啶-2-基)胺基]甲基}-1,3-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-胺以取代N-(環戊基甲基)-N-乙基-1,3-二甲基-5-[({5-[2-(甲硫 基)乙氧基]嘧啶-2-基}胺基)甲基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-胺，與實施例164同樣地進行反應/處理，得到標題化合物之淡黃色油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.12(3H,t,J=6.9Hz),1.13-1.27(8H,m),1.40-1.77(46,m),2.18(1H,m),2.40(3H,s),3.01(3H,s),3.19(2H,q,J=6.9Hz),3.27(2H,d,J=7.3Hz),3.48(2H,q,J=6.9Hz),3.82(3H,s),3.96(3H,s),4.86(2H,s),7.58(1H,s),8.14(2H,s)。
實施例166
N-(環戊基甲基)-5-{[(5-乙氧基嘧啶-2-基)(乙基)胺基]甲基}-N-乙基-1,3-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-胺之製造：
使用N-(環戊基甲基)-5-{[(5-乙氧基嘧啶-2-基)胺基]甲基}-N-乙基-1,3-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-胺以取代N-(環戊基甲基)-N-乙基-1,3-二甲基-5-[({5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-基}胺基)甲基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-胺，與實施例164同樣地進行反應/處理，得到標題化合物之淡黃色油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.12(3H,t,J=6.9Hz),1.13-1.27(5H,m),1.41(3H,t,J=6.9Hz),1.42-1.77(6H,m),2.18(1H,m),2.40(3H,s),3.19(2H,q.J=6.9Hz),3.27(2H,d,J=7.8Hz),3.47(2H,q,J=6.9Hz),3.96(3H,s),4.02(2H,q,J=6.9Hz),4.86(2H,s),7.58(1H, s),8.13(2H,s)。
實施例167
2-(trans-4-{[{1,3-二甲基-5-[(甲基{5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-基}胺基)甲基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基}(乙基)胺基]甲基}環己基)乙酸乙酯之製造：
步驟1：2-(trans-4-{[乙基(5-甲醯基-1,3-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基)胺基]甲基}環己基)乙酸乙酯之製造
使用藉由國際公開第2004/020393號小冊記載之方法所製造之trans-{4-[(乙基胺基)甲基]環己基}乙酸乙酯以取代N-(環戊基甲基)-N-乙基胺，與實施例79之步驟1同樣地進行反應/處理，得到2-(trans-4-{[乙基(5-甲醯基-1,3-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基)胺基]甲基}環己基)乙酸乙酯之淡黃色油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.88-0.96(4H,m),1.19-1.26(6H,m),1.73-1.79(6H,m),2.14(2H,d,J=6.3Hz),2.50(3H,s),3.36(2H,q,J=7.2Hz),3.47(2H,d,J=6.8Hz),3.92(3H,s),4.10(2H,q,J=7.2Hz),8.33(1H,s),9.99(1H,s)。
步驟2：2-(trans-4-{[{1,3-二甲基-5-[({5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-基}胺基)甲基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基}(乙基)胺基]甲基}環己基)乙酸乙酯之製造
使用2-(trans-4-{[乙基(5-甲醯基-1,3-二甲基-1H-吡唑 并[3,4-b]吡啶-6-基)胺基]甲基}環己基)乙酸乙酯以取代3-[(環戊基甲基)(乙基)胺基]-6-甲氧基甲吡啶醛，與實施例76之步驟2同樣地進行反應/處理，得到2-(trans-4-{[{1,3-二甲基-5-[({5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-基}胺基)甲基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基}(乙基)胺基]甲基}環己基)乙酸乙酯之淡黃色油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.88-0.95(4H,m),1.14(3H,t,J=7.2Hz),1.24(3H,t,J=7.2Hz),1.72-1.86(6H,m),2.13(2H,d,J=6.3Hz),2.20(3H,s),2.45(3H,s),2.85(2H,t,J=6.8Hz),3.19-3.23(4H,m),3.95(3H,s),4.08-4.13(4H,m),4.63(2H,d,J=5.9Hz),5.54(1H,br),7.84(1H,s),8.07(2H,s)。
步驟3：2-(trans-4-{[{1,3-二甲基-5-[(甲基{5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-基}胺基)甲基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基}(乙基)胺基]甲基}環己基)乙酸乙酯之製造
使用2-(trans-4-{[{1,3-二甲基-5-[({5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-基}胺基)甲基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基}(乙基)胺基]甲基}環己基)乙酸乙酯以取代N-(環戊基甲基)-N-乙基-1,3-二甲基-5-[({5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-基}胺基)甲基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-胺，與實施例161同樣地進行反應/處理，得到標題化合物之淡黃色油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.87-1.01(4H,m),1.15(3H,t,J=7.2Hz),1.24(3H,t,J=7.2Hz),1.66-1.84(6H, m),2.14(2H,d,J=6.3Hz),2.21(3H,s),2.41(3H,s),2.87(2H,t,J=6.3Hz),3.01(3H,s),3.14(2H,q,J=7.2Hz),3.20(2H,d,J=6.8Hz),3.95(3H,s),4.10(2H,q,J=7.2Hz),4.15(2H,t,J=6.3Hz),4.88(2H,s),7.53(1H,s),8.15(2H,s)。
實施例168
2-(trans-4-{[{1,3-二甲基-5-[(甲基{5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-基}胺基)甲基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基}(乙基)胺基]甲基}環己基)乙酸之製造：
使用2-(trans-4-{[{1,3-二甲基-5-[(甲基{5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-基}胺基)甲基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基}(乙基)胺基]甲基}環己基)乙酸乙酯以取代2-(trans-4-{[{2-[({(S)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基}{5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-基}胺基)甲基]-4-(三氟甲基)苯基}(4-甲氧基苄基)胺基]甲基}環己基)乙酸乙酯，與實施例57同樣地進行反應/處理，得到標題化合物之淡黃色油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.88-0.98(4H,m),1.15(3H,t,J=7.2Hz),1.72-1.84(6H,m),2.18(2H,d,J=6.3Hz),2.21(3H,s),2.41(3H,s),2.87(2H,t,J=6.3Hz),3.00(3H,s),3.14(2H,q,J=7.2Hz),3.20(2H,d,J=6.8Hz),3.96(3H,s),4.14(2H,t,J=6.3Hz),4.87(2H,s),7.52(1H,s),8.16(2H,s)。
實施例169
4-({2-[({6-[(環戊基甲基)(乙基)胺基]-1,3-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基}甲基)(甲基)胺基]嘧啶-5-基}氧基)丁酸乙酯之製造：
步驟1：4-[(2-己烷醯胺嘧啶-5-基)氧基]丁酸乙酯之製造
於N-(5-羥基嘧啶-2-基)己烷酸醯胺(3.0g,14.3mmol)之N,N-二甲基甲醯胺(15mL)溶液中添加4-溴丁酸乙酯(3.35g,17.2mmol)、碳酸鉀(3.0g,21.5mmol)，於60℃攪拌16小時。於反應液中加水，以乙酸乙酯萃取，將有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮，得到4-[(2-己烷醯胺嘧啶-5-基)氧基]丁酸乙酯之殘渣(粗體：5.06g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.91(3H,br),1.25-1.37(7H,m),1.73(2H,br),2.14-2.15(2H,m),2.50-2.62(4H,m),4.09-4.17(4H,m),8.28-8.36(3H,m)。
步驟2：4-[(2-胺基嘧啶-5-基)氧基]丁酸乙酯之製造
於4-[(2-己烷醯胺嘧啶-5-基)氧基]丁酸乙酯(粗體：1g)之乙醇(4mL)溶液中添加乙氧化鈉(421mg,6.19mmol)，加熱回流5小時。放冷後，添加濃硫酸(835mg,8.51mmol)，加熱回流16小時。於反應液中加水，以乙酸乙酯萃取，將有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後，將減壓濃縮而得之殘渣以管柱層析(己烷：乙酸乙酯 =1：2)精製，得到4-[(2-胺基嘧啶-5-基)氧基]丁酸乙酯(862mg，二階段100%)之黃色固體物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.26(3H,t,J=7.1Hz),2.09(2H,tt,J=6.6Hz),2.50(2H,t,J=6.6Hz),3.99(2H,t,J=6.6Hz),4.15(2H,q,J=7.1Hz),4.80(2H,br),8.03(2H,s)。
步驟3：4-({2-[({6-[(環戊基甲基)(乙基)胺基]-1,3-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基}甲基)胺基]嘧啶-5-基}氧基)丁酸乙酯之製造
使用6-[(環戊基甲基)(乙基)胺基]-1,3-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲醛以取代3-[(環戊基甲基)(乙基)胺基]-6-甲氧基甲吡啶醛，且使用4-[(2-胺基吡啶-5-基)氧基]丁酸乙酯以取代5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-胺，與實施例76之步驟2同樣地進行反應/處理，得到4-({2-[({6-[(環戊基甲基)(乙基)胺基]-1,3-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基}甲基)胺基]嘧啶-5-基}氧基)丁酸乙酯之淡黃色油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.13-1.17(5H,m),1.26(3H,t,J=7.1Hz),1.47-1.68(6H,m),2.06-2.17(3H,m),2.45(3H,s),2.50(2H,t,J=6.3Hz),3.24-3.28(4H,m),3.94-3.98(5H,m),4.14(2H,q,J=7.1Hz),4.64(2H,d,J=5.9Hz),5.63(1H,t,J=5.9Hz),7.84(1H,s),8.04(2H,s)。
步驟4：4-({2-[({6-[(環戊基甲基)(乙基)胺基]-1,3-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基}甲基)(甲基)胺基]嘧啶-5-基}氧基)丁酸乙酯之製造
使用4-({2-[({6-[(環戊基甲基)(乙基)胺基]-1,3-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基}甲基)胺基]嘧啶-5-基}氧基)丁酸乙酯以取代N-(環戊基甲基)-N-乙基-1,3-二甲基-5-[({5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-基}胺基)甲基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-胺，與實施例161同樣地進行反應/處理，得到標題化合物之淡黃色油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.14-1.23(5H,m),1.28(3H,t,J=7.1Hz),1.48-1.67(6H,m),2.07-2.22(3H,m),2.41(3H,s),2.52(2H,t,J=6.3Hz),3.01(3H,s),3.18(2H,q,J=7.1Hz),3.26(2H,d,J=7.6Hz),3.97(3H,s),4.01(2H,t,J=6.3Hz),4.15(2H,q,J=7.1Hz),4.89(2H,s),7.53(1H,s),8.13(2H,s)。
實施例170
4-({2-[({6-[(環戊基甲基)(乙基)胺基]-1,3-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基}甲基)(甲基)胺基]嘧啶-5-基}氧基)丁酸之製造：
使用4-({2-[({6-[(環戊基甲基)(乙基)胺基]-1,3-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基}甲基)(甲基)胺基]嘧啶-5-基}氧基)丁酸乙酯以取代2-(trans-4-{[{2-[({(S)-1-[3,5-雙 (三氟甲基)苯基]乙基}{5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-基}胺基)甲基]-4-(三氟甲基)苯基}(4-甲氧基苄基)胺基]甲基}環己基)乙酸乙酯，與實施例57同樣地進行反應/處理，得到標題化合物之淡黃色油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.88-0.96(4H,m),1.15(3H,t,J=6.8Hz),1.72-1.84(5H,m),2.17-2.21(2H,m),2.41(3H,s),2.87(2H,t,J=6.8Hz),3.00(3H,s),3.16(2H,q,J=6.8Hz),3.20(2H,d,J=6.8Hz),3.96(3H,s),4.14(2H,t,J=6.8Hz),4.87(2H,s),7.52(1H,s),8.16(2H,s)。
實施例171
2-({[6-(二乙基胺基)-1,3-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基]甲基}{5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-基}胺基)乙酸甲酯之製造：
步驟1：2-({[6-(二乙基胺基)-1,3-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基]甲基}胺基)乙酸甲酯之製造
將6-(二乙基胺基)-1,3-二甲基-1H-吡唑并[3,4,-b]吡啶-5-甲醛(200mg,0.81mmol)之甲醇(3.2mL)溶液於0℃攪拌當中，添加甘胺酸甲基酯鹽酸鹽(153mg,1.22mmol)、三乙基胺(123mg,1.22mmol)，於室溫攪拌16小時。將反應液冷卻至0℃，添加氫化硼鈉(61.4mg,1.62mmol)，一邊昇溫至室溫，同時攪拌4小時。於反應液中加水，以乙 酸乙酯萃取，將有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後，將減壓濃縮而得之殘渣以管柱層析(己烷：乙酸乙酯=1：1)精製，得到2-({[6-(二乙基胺基)-1,3-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基]甲基}胺基)乙酸甲酯(139mg,53%)之黃色油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.13(6H,t,J=6.9Hz),2.49(3H,s),3.29(4H,q,J=6.9Hz),3.38(2H,s),3.72(3H,s),3.85(2H,s),3.96(3H,s),7.86(1H,s)。
步驟2：2-[(5-溴嘧啶-2-基){[6-(二乙基胺基)-1,3-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基]甲基}胺基]乙酸甲酯之製造
於2-({[6-(二乙基胺基)-1,3-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基]甲基}胺基)乙酸甲酯(130mg,0.41mmol)之甲苯溶液中添加5-溴-2-氯嘧啶(94.5mg,0.49mmol)、二異丙基乙基胺(63mg,0.49mmol)，於110℃攪拌16小時。於反應液中加水，以乙酸乙酯萃取，將有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後，將減壓濃縮而得之殘渣以管柱層析(己烷：乙酸乙酯=1：1)精製，得到2-[(5-溴嘧啶-2-基){[6-(二乙基胺基)-1,3-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基]甲基}胺基]乙酸甲酯(158mg,82%)之無色油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.13(6H,t,J=7.2Hz),2.44(3H,s),3.26(4H,q.J=7.2Hz),3.07(3H,s),3.97(3H,s),4.11(2H,s),4.97(2H,s),7.72(1H,s),8.36(2H,s)。
步驟3：2-({[6-(二乙基胺基)-1,3-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基]甲基}{5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-基}胺基)乙酸甲酯之製造
於2-[(5-溴嘧啶-2-基){[6-(二乙基胺基)-1,3-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基]甲基}胺基]乙酸甲酯(158mg,82%)(150mg,0.32mmol)之二噁烷溶液中添加碘化銅(6.0mg,0.03mmol)、N,N-二甲基乙二胺(6.8μL,0.06mmol)、碘化鈉(94.4mg,0.63mmol)，加熱回流16小時。放冷後，於反應液中加水，以乙酸乙酯萃取，將有機層以飽和食鹽水洗淨。以無水硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮，得到2-[{[6-(二乙基胺基)-1,3-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基]甲基}(5-碘嘧啶-2-基)胺基]乙酸甲酯之殘渣。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.13(6H,t,J=7.2Hz),2.44(3H,s),3.26(4H,q.J=7.2Hz),3.07(3H,s),3.97(3H,s),4.10(2H,s),4.97(2H,s),7.72(1H,s),8.46(2H,s)。
於上述之粗生成物之甲苯溶液中，添加2-(甲硫基)乙醇(146μL,1.56mmol)、碘化銅(24mg,0.13mmol)、1,10-啡啉(45.4mg,0.25mmol)、碳酸銫(167mg,0.47mmol)，於110℃攪拌20小時。將反應液過濾後，將減壓濃縮而得之殘渣以區分薄層層析(己烷：丙酮=3：2)精製，得到標題化合物(12.9mg,8%(2 steps))之無色油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.13(6H,t,J=6.9Hz), 2.11(3H,s),2.21(3H,s),2.43(3H,s),2.67(2H,t,J=6.9Hz),2.87(2H,t,J=6.9Hz),3.27(4H,q,J=6.9Hz),3.96(3H,s),4.12(2H,s),4.14(2H,t,J=6.9Hz),4.27(2H,t,J=6.9Hz),4.97(2H,s),7.76(1H,s),8.15(2H,s)。
實施例172
2-({[6-(二乙基胺基)-1,3-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基]甲基}{5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-基}胺基)乙酸之製造：
使用2-({[6-(二乙基胺基)-1,3-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基]甲基}{5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-基}胺基)乙酸甲酯以取代2-(trans-4-{[{2-[({(S)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基}{5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-基}胺基)甲基]-4-(三氟甲基)苯基}(4-甲氧基苄基)胺基]甲基}環己基)乙酸乙酯，與實施例57同樣地進行反應/處理，得到標題化合物之淡黃色油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.12(6H,t,J=7.1Hz),2.21(3H,s),2.42(3H,s),2.86(2H,t,J=6.8Hz),3.28(4H,q,J=7.1Hz),3.96(3H,s),4.12-4.14(4H,m),4.96(2H,s),7.75(1H,s),8.15(2H,s)。
實施例173
3-[(5-{[(5-乙氧基嘧啶-2-基)(甲基)胺基]甲基}-1,3-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基)(甲基)胺基]丙酸甲酯之製造：
步驟1：3-(甲基胺基)丙酸甲酯之製造
於丙烯酸甲酯(10mL,0.12mmol)之甲醇溶液(50mL)中添加N-甲基苄基胺(17.1mL,0.13mmol)，室溫下攪拌15小時。接著於反應液中添加10%鈀碳(6.43g)及甲酸銨(10.0g,0.16mmol)，加熱回流一小時。放冷後，以矽藻土及二氧化矽凝膠過濾，減壓濃縮而得到3-(甲基胺基)丙酸甲酯(6.7g,47%)之無色油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.44(3H,s),2.52(2H,t,J=6.3Hz),2.86(2H,t,J=6.3Hz),3.69(3H,s)。
步驟2：3-[(5-甲醯基-1,3-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基)(甲基)胺基]丙酸甲酯之製造
使用3-(甲基胺基)丙酸甲酯以取代N-(環戊基甲基)-N-乙基胺，與實施例79之步驟1同樣地進行反應/處理，得到3-[(5-甲醯基-1,3-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基)(甲基)胺基]丙酸甲酯之茶色油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.50(3H,s),2.79(2H,t,J=6.3Hz),3.12(3H,s),3.87(2H,t,J=6.3Hz),3.92(3H,s),8.31(1H,s),9.97(1H,s)。
步驟3：3-[(5-{[(5-乙氧基嘧啶-2-基)胺基]甲基}-1,3-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基)(甲基)胺基]丙酸甲酯之製造
使用3-[(5-甲醯基-1,3-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶- 6-基)(甲基)胺基]丙酸甲酯以取代3-[(環戊基甲基)(乙基)胺基]-6-甲氧基甲吡啶醛，且使用5-乙氧基嘧啶-2-胺以取代5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-胺，與實施例76之步驟2同樣地進行反應/處理，得到3-[(5-{[(5-乙氧基嘧啶-2-基)胺基]甲基}-1,3-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基)(甲基)胺基]丙酸甲酯之黃白色固體。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.39(3H,t,J=7.2Hz),2.46(3H,s),2.67(2H,t,J=6.3Hz),2.95(3H,s),3.66(5H,m),3.98(5H,m),4.64(2H,m),5.46(1H,br),7.87(1H,s),8.04(2H,s)。
步驟4：3-[(5-{[(5-乙氧基嘧啶-2-基)(甲基)胺基]甲基}-1,3-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基)(甲基)胺基]丙酸甲酯之製造
使用3-[(5-{[(5-乙氧基嘧啶-2-基)胺基]甲基}-1,3-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基)(甲基)胺基]丙酸甲酯以取代N-(環戊基甲基)-N-乙基-1,3-二甲基-5-[({5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-基}胺基)甲基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-胺，與實施例161同樣地進行反應/處理，得到標題化合物之淡黃色油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.41(3H,t,J=7.2Hz),2.40(3H,s),2.63-2.75(2H,m),2.94(6H,s),3.59(3H,s),3.72-3.87(2H,m),3.97(3H,s),4.01(2H,q,J=7.2Hz),4.86-4.95(2H,m),7.51(1H.s),8.13(2H,s)。
實施例174
3-[(5-{[(5-乙氧基嘧啶-2-基)(甲基)胺基]甲基}-1,3-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基)(甲基)胺基]丙酸之製造：
使用3-[(5-{[(5-乙氧基嘧啶-2-基)(甲基)胺基]甲基}-1,3-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基)(甲基)胺基]丙酸甲酯以取代2-(trans-4-{[{2-[({(S)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基}{5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-基}胺基)甲基]-4-(三氟甲基)苯基}(4-甲氧基苄基)胺基]甲基}環己基)乙酸乙酯，與實施例57同樣地進行反應/處理，得到標題化合物之淡黃色油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.39(3H,t,J=7.2Hz),2.38(3H,s),2.62-2.75(2H,m),2.92(6H,s),3.72(3H,s),3.94(3H,s),3.97-4.04(2H,m),4.86-4.92(2H,m),7.50(1H.s),8.14(2H,s)。
實施例175
3-{[5-({[雙(三氟甲基)苄基](5-乙氧基嘧啶-2-基)胺基}甲基)-1,3-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基](甲基)胺基}丙酸甲酯之製造：
將3-[(5-{[(5-乙氧基嘧啶-2-基)胺基]甲基}-1,3-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基)(甲基)胺基]丙酸甲酯(156mg,0.38mmol)之DMF(1.5mL)溶液冷卻至-60℃，添加氫化鈉(30.4mg,0.76mmol)，攪拌15分鐘後，添加碘化四 丁基銨(140mg,0.38mmol)及3,5-雙(三氟甲基)苄基溴化物(174μL,0.95mmol)，慢慢昇溫至0℃，同時攪拌3小時。將反應液以乙酸乙酯-水來萃取，將有機層以飽和食鹽水洗淨後、將使用無水硫酸鈉乾燥，並減壓濃縮所得之殘渣以二氧化矽凝膠區分薄層層析(己烷：乙酸乙酯=1：2)精製，得到標題化合物(183.8mg,76%)之黃色油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.43(3H,t,J=7.2Hz),2.37(3H,s),2.59(2H,t,J=7.2Hz),2.85(3H,s),3.54-3.61(5H,m),3.96(3H,s),4.06(2H,q,J=7.2Hz),4.79(3H,s),4.95(3H,s),7.55(1H,s),7.66(2H,s),7.68(1H,s),8.17(2H,s)。
實施例176
3-{[5-({[雙(三氟甲基)苄基](5-乙氧基嘧啶-2-基)胺基}甲基)-1,3-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基](甲基)胺基}丙酸之製造：
使用3-{[5-({[雙(三氟甲基)苄基](5-乙氧基嘧啶-2-基)胺基}甲基)-1,3-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基](甲基)胺基}丙酸甲酯以取代2-(trans-4-{[{2-[({(S)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基}{5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-基}胺基)甲基]-4-(三氟甲基)苯基}(4-甲氧基苄基)胺基]甲基}環己基)乙酸乙酯，與實施例57同樣地進行反應/處理，得到標題化合物之無色油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.42(3H,t,J=7.2Hz),2.35(3H,s),2.62(2H,t,J=7.2Hz),2.86(3H,s),3.58(2H,t,J=7.2Hz),3.94(3H,s),4.05(2H,q,J=7.2Hz),4.78(3H,s),4.94(3H,s),7.53(1H,s),7.62(2H,s),7.66(1H,s),8.15(2H,s)。
實施例177
3-[(5-{[(5-乙氧基嘧啶-2-基)(甲基)胺基]甲基}-1,3-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基)胺基]丙酸甲酯之製造：
將3-[(5-{[(5-乙氧基嘧啶-2-基)胺基]甲基}-1,3-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基)(甲基)胺基]丙酸甲酯(157mg,0.38mmol)溶解於DMF(2mL)及甲苯(1mL)之混合溶劑中，於-40℃添加t-戊氧化鈉(83.4mg,0.76mmol)，攪拌3小時。將反應液以乙酸乙酯-水來萃取，將有機層以飽和食鹽水洗淨後，將使用無水硫酸鈉乾燥，並減壓濃縮所得之殘渣以二氧化矽凝膠區分薄層層析(己烷：乙酸乙酯=1：2)精製，得到標題化合物(34.7mg,22%)之黃色油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.42(3H,t,J=7.2Hz),2.46(3H,s),2.59(2H,t,J=7.2Hz),2.95(3H,d,J=4.6Hz),3.63(3H,s),3.72(2H,t,J=7.2Hz),3.91(3H,s),4.03(2H,q,J=7.2Hz),4.71(2H,s),6.82(1H,s),7.54(1H,s),8.13(2H,s)。
實施例178
5-{[(5-乙氧基嘧啶-2-基)(甲基)胺基]甲基}-N,N-二乙基-1,3-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-胺之製造：
步驟1：6-(二乙基胺基)-1,3-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲醛之製造
使用二乙基胺以取代N-(環戊基甲基)-N-乙基胺，與實施例79之步驟1同樣地進行反應/處理，得到6-(二乙基胺基)-1,3-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲醛之淡黃色油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.25(6H,t,J=6.8Hz),2.49(3H,s),3.32(4H,q,J=6.8Hz),3.93(3H,s),8.34(1H,s),10.0(1H,s)。
步驟2：5-{[(5-乙氧基嘧啶-2-基)胺基]甲基}-N,N-二乙基-1,3-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-胺之製造
使用6-(二乙基胺基)-1,3-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲醛以取代3-[(環戊基甲基)(乙基)胺基]-6-甲氧基甲吡啶醛，且使用5-乙氧基嘧啶-2-胺以取代5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-胺，與實施例76之步驟2同樣地進行反應/處理，得到5-{[(5-乙氧基嘧啶-2-基)胺基]甲基}-N,N-二乙基-1,3-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-胺之淡黃色油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.16(6H,t,J=6.8Hz),1.40(3H,t,J=7.2Hz),2.46(3H,s),3.32(4H,q,J=6.8Hz), 3.96(3H,s),4.0(2H,q,J=7.2Hz),4.64(2H,d,J=5.4Hz),5.55(1H,br),7.84(1H,s),8.06(2H,s)。
步驟3：5-{[(5-乙氧基嘧啶-2-基)(甲基)胺基]甲基}-N,N-二乙基-1,3-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-胺之製造
將5-{[(5-乙氧基嘧啶-2-基)胺基]甲基}-N,N-二乙基-1,3-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-胺(30mg,0.08mmol)之DMF(1.5mL)溶液冷卻至-15℃，添加氫化鈉(6.5mg,0.16mmol)，攪拌30分鐘後，添加碘甲烷(15.2μL,0.24mmol)，慢慢昇溫至室溫，同時攪拌24小時。將反應液以乙酸乙酯-水來萃取，將有機層以飽和食鹽水洗淨後，將使用無水硫酸鈉乾燥，並減壓濃縮所得之殘渣以二氧化矽凝膠層析(己烷：乙酸乙酯=2：1)精製，得到標題化合物(30.1mg,97%)之無色油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.16(6H,t,J=6.8Hz),1.41(3H,t,J=7.2Hz),2.41(3H,s),3.02(3H,s),3.28(4H,q,J=6.8Hz),3.97(3H,s),4.02(2H,q,J=7.2Hz),4.89(2H,s),7.55(1H,s),8.15(2H,s)。
實施例179
3-{[{[6-(二乙基胺基)-1,3-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基]甲基}(5-乙氧基嘧啶-2-基)胺基]甲基}安息香酸甲酯之製造：
使用3-(溴甲基)安息香酸甲酯以取代碘甲烷，與實施 例178同樣地進行反應/處理，得到標題化合物之無色油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.06(6H,t,J=6.8Hz),1.42(3H,t,J=7.2Hz),2.40(3H,s),3.21(4H,q,J=6.8Hz),3.87(3H,s),3.96(3H,s),4.04(2H,q,J=7.2Hz),4.74(2H,s),4.86(2H,s),7.32(1H,dd,J=7.6Hz),7.41(1H,d,J=7.6Hz),7.58(1H,s),7.86(1H,s),7.88(1H,d,J=7.6Hz),8.16(2H,s)。
實施例180
4-{[{[6-(二乙基胺基)-1,3-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基]甲基}(5-乙氧基嘧啶-2-基)胺基]甲基}安息香酸甲酯之製造：
使用4-(溴甲基)安息香酸甲酯以取代碘甲烷，與實施例178同樣地進行反應/處理，得到標題化合物之白色固體。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.05(6H,t,J=6.8Hz),1.42(3H,t,J=7.2Hz),2.40(3H,s),3.20(4H,q,J=6.8Hz),3.90(3H,s),3.96(3H,s),4.04(2H,q,J=7.2Hz),4.74(2H,s),4.86(2H,s),7.25(2H,d,J=8.2Hz),7.59(1H,s),7.92(2H,d,J=8.2Hz),8.16(2H,s)。
實施例181
3-{[{[6-(二乙基胺基)-1,3-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶- 5-基]甲基}(5-乙氧基嘧啶-2-基)胺基]甲基}安息香酸之製造：
使用3-{[{[6-(二乙基胺基)-1,3-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基]甲基}(5-乙氧基嘧啶-2-基)胺基]甲基}安息香酸甲酯以取代2-(trans-4-{[{2-[({(S)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基}{5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-基}胺基)甲基]-4-(三氟甲基)苯基}(4-甲氧基苄基)胺基]甲基}環己基)乙酸乙酯，與實施例57同樣地進行反應/處理，得到標題化合物之無色油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.06(6H,t,J=6.8Hz),1.42(3H,t,J=7.2Hz),2.41(3H,s),3.21(4H,q,J=6.8Hz),3.97(3H,s),4.05(2H,q,J=7.2Hz),4.75(2H,s),4.87(2H,s),7.33(1H,dd,J=7.7Hz),7.43(1H,d,J=7.7Hz),7.60(1H,s),7.89(1H,s),7.93(1H,d,J=7.7Hz),8.18(2H,s)。
實施例182
4-{[{[6-(二乙基胺基)-1,3-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基]甲基}(5-乙氧基嘧啶-2-基)胺基]甲基}安息香酸之製造：
使用4-{[{[6-(二乙基胺基)-1,3-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基]甲基}(5-乙氧基嘧啶-2-基)胺基]甲基}安息香酸甲酯以取代2-(trans-4-{[{2-[({(S)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基}{5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-基}胺基)甲 基]-4-(三氟甲基)苯基}(4-甲氧基苄基)胺基]甲基}環己基)乙酸乙酯，與實施例57同樣地進行反應/處理，得到標題化合物之無色油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.06(6H,t,J=6.8Hz),1.43(3H,t,J=7.2Hz),2.41(3H,s),3.21(4H,q,J=6.8Hz),3.98(3H,s),4.05(2H,q,J=7.2Hz),4.76(2H,s),4.87(2H,s),7.25(2H,d,J=8.2Hz),7.56(1H,s),7.96(2H,d,J=8.2Hz),8.17(2H,s)。
實施例183
5-{[苄基(5-乙氧基嘧啶-2-基)胺基]甲基}-N,N-二乙基-1,3-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-胺之製造：
使用溴化苄基以取代碘甲烷，與實施例178同樣地進行反應/處理，得到標題化合物之無色油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.06(6H,t,J=6.8Hz),1.41(3H,t,J=7.2Hz),2.40(3H,s),3.21(4H,q,J=6.8Hz),3.96(3H,s),4.05(2H,q,J=7.2Hz),4.71(2H,s),4.84(2H,s),7.21-7.26(5H,m),7.58(1H,s),8.15(2H,s)。
實施例184
5-{[(5-乙氧基嘧啶-2-基)(4-氟苄基)胺基]甲基}-N,N-二乙基-1,3-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-胺之製造：
使用4-氟苄基溴化物以取代碘甲烷，與實施例178同樣地進行反應/處理，得到標題化合物之無色油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.07(6H,t,J=6.8Hz),1.42(3H,t,J=7.2Hz),2.41(3H,s),3.22(4H,q,J=6.8Hz),3.97(3H,s),4.04(2H,q,J=7.2Hz),4.65(2H,s),4.82(2H,s),6.94(2H,dd,J=8.6,8.6Hz),7.18(2H,dd,J=8.6,8.6Hz),7.58(1H,s),8.16(2H,s)。
實施例185
2-(trans-4-{[{2-[({(S)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基}{5-[2-(甲基磺醯基)乙氧基]嘧啶-2-基}胺基)甲基]-4-(三氟甲基)苯基}(乙基)胺基]甲基}環己基)乙酸異丙酯之製造：
氬環境下，於藉由專利文獻(國際公開第2011/152508號小冊)記載之方法所合成之2-(trans-4-{[{2-[({(S)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基}{5-[2-(甲基磺醯基)乙氧基]嘧啶-2-基}胺基)甲基]-4-(三氟甲基)苯基}(乙基)胺基]甲基}環己基)乙酸(500mg,0.62mmol)之2-丙醇(5mL)溶液中，添加濃硫酸(20μL)，加熱回流23小時。將反應液冷卻後，以飽和碳酸氫鈉水溶液(5mL)中和，以乙酸乙酯萃取，將有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮。將所得之殘渣使用二氧化矽凝膠管柱層析(己烷：乙酸乙酯=10：1→1：2)精製，得到標題化合物(202mg,38%)之白色非晶質。
1H-NMR(CDCl3)：0.87-0.96(7H,m),1.21(6H,d,J=6.3Hz),1.38(1H,m),1.45(3H,d,J=7.1Hz),1.67-1.80(5H,m),2.11(2H,d,J=6.6Hz),2.72(1H,m),2.87 (1H,m),2.89(2H,q,J=7.1Hz),3.09(3H,s),3.45(2H,t,J=5.2Hz),4.45(2H,t,J=5.4Hz),4.65(1H,d,J=16.6Hz),4.87(1H,d,J=17.1Hz),4.99(1H,quintet,J=6.3Hz),6.19(1H,q,J=7.1Hz),7.12(1H,d,J=8.3Hz),7.19(1H,s),7.38(1H,d,J=8.1Hz),7.71(1H,s),7.73(2H,s),8.16(2H,s)。
實施例186
2-(trans-4-{[{2-[({(S)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基}{5-[2-(甲基磺醯基)乙氧基]嘧啶-2-基}胺基)甲基]-4-(三氟甲基)苯基}(乙基)胺基]甲基}環己基)乙酸甲酯之製造：
使用甲醇以取代2-丙醇，與實施例185同樣地進行反應處理，得到標題化合物之白色非晶質。
1H-NMR(CDCl3)：0.84-0.96(7H,m),1.38(1H.m),1.45(3H,d,J=7.3Hz),1.67-1.80(5H,m),2.16(2H,d,J=6.6Hz),2.72(1H,m),2.86(1H,m),2.89(2H,q,J=7.1Hz),3.09(3H,s),3.45(2H,t,J=5.2Hz),3.65(3H,s),4.45(2H,t,J=5.4Hz),4.64(1H,d,J=17.3Hz),4.87(1H,d,J=17.1Hz),6.20(1H,q,J=7.1Hz),7.12(1H,d,J=8.3Hz),7.19(1H,s),7.38(1H,d,J=8.3Hz),7.72(3H,s),8.16(2H,s)。
實施例187
2-(trans-4-{[{2-[({(S)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基}{5- [2-(苯基亞磺醯基)乙氧基]嘧啶-2-基}胺基)甲基]-4-(三氟甲基)苯基}(乙基)胺基]甲基}環己基)乙酸之製造：
氬環境下，於2-(trans-4-{[{2-[({(S)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基}{5-[2-(苯基硫基)乙氧基]嘧啶-2-基}胺基)甲基]-4-(三氟甲基)苯基}(乙基)胺基]甲基}環己基)乙酸(200mg,0.237mmol)之2-丙醇(2mL)溶液中添加鎢酸鈉二水合物(7.8mg,0.0237mmol)及30%過氧化氫水(0.074mL,0.74mmol)，於室溫攪拌10.5小時。以10%亞硫酸氫鈉水溶液(1mL)使過剩之過氧化氫失活後，將反應液以氯仿萃取，以無水硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮。將所得之殘渣以二氧化矽凝膠區分薄層層析(己烷：乙酸乙酯=1：1)精製，得到標題化合物(123mg,61%)之白色非晶質。
1H-NMR(CDCl3)：0.82-1.05(7H,m),1.37(1H.brs),1.53(3H,d,J=5.6Hz),1.65-1.84(6H,m),2.10-2.30(2H,m),2.70-2.95(4H,m),3.12-3.28(2H,m),4.15-4.30(1H,m),4.45-4.52(1H,m),4.53-4.66(1H,m),4.75-4.88(1H,m),6.22-6.32(1H,m),7.15(1H,d,J=8.4Hz),7.21(1H,s),7.38(1H,d,J=8.4Hz),7.48-7.60(3H,m),7.62-7.73(3H,m),7.76(2H,s),8.08(1H,s),8.09(1H,s)。
實施例188
5-{[(3,5-二氟苄基)(5-乙氧基嘧啶-2-基)胺基]甲基}-N,N-二乙基-1,3-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-胺之製造：
使用3,5-二氟苄基溴化物以取代碘甲烷，與實施例 178同樣地進行反應/處理，得到標題化合物之無色油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.08(6H,t,J=6.8Hz),1.43(3H,t,J=7.2Hz),2.40(3H,s),3.22(4H,q,J=6.8Hz),3.97(3H,s),4.05(2H,q,J=7.2Hz),4.64(2H,s),4.87(2H,s),6.63-6.73(3H,m),7.58(1H,s),8.16(2H,s)。
實施例189
5-{[(5-乙氧基嘧啶-2-基)(2-氟苄基)胺基]甲基}-N,N-二乙基-1,3-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-胺之製造：
使用2-氟苄基溴化物以取代碘甲烷，與實施例178同樣地進行反應/處理，得到標題化合物之無色油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.07(6H,t,J=6.8Hz),1.41(3H,t,J=7.2Hz),2.39(3H,s),3.21(4H,q,J=6.8Hz),3.95(3H,s),4.03(2H,q,J=7.2Hz),4.81(2H,s),4.88(2H,s),6.91-7.23(4H,m),7.55(1H,s),8.15(2H,s)。
實施例190
5-{[(5-乙氧基嘧啶-2-基)(3-氟苄基)胺基]甲基}-N,N-二乙基-1,3-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-胺之製造：
使用3-氟苄基溴化物以取代碘甲烷，與實施例178同樣地進行反應/處理，得到標題化合物之無色油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.07(6H,t,J=6.8Hz),1.42(3H,t,J=7.2Hz),2.40(3H,s),3.22(4H,q,J=6.8Hz), 3.96(3H,s),4.04(2H,q,J=7.2Hz),4.68(2H,s),4.85(2H,s),6.89-6.96(3H,m),7.17-7.21(1H,m),7.58(1H,s),8.16(2H,s)。
實施例191
5-{[(2-氯苄基)(5-乙氧基嘧啶-2-基)胺基]甲基}-N,N-二乙基-1,3-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-胺之製造：
使用2-氯苄基溴化物以取代碘甲烷，與實施例178同樣地進行反應/處理，得到標題化合物之無色油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.05(6H,t,J=6.8Hz),1.41(3H,t,J=7.2Hz),2.41(3H,s),3.20(4H,q,J=6.8Hz),3.95(3H,s),4.02(2H,q,J=7.2Hz),4.83(2H,s),4.88(2H,s),7.12-7.16(3H,m),7.28-7.30(1H,m),7.60(1H,s),8.14(2H,s)。
實施例192
5-{[(3-氯苄基)(5-乙氧基嘧啶-2-基)胺基]甲基}-N,N-二乙基-1,3-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-胺之製造：
使用3-氯苄基溴化物以取代碘甲烷，與實施例178同樣地進行反應/處理，得到標題化合物之無色油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.07(6H,t,J=6.8Hz),1.41(3H,t,J=7.2Hz),2.40(3H,s),3.22(4H,q,J=6.8Hz),3.96(3H,s),4.05(2H,q,J=7.2Hz),4.65(2H,s),4.85(2H,s),7.06-7.08(1H,m),7.16-7.18(3H,m),7.57(1H,s), 8.16(2H,s)。
實施例193
5-{[(4-氯苄基)(5-乙氧基嘧啶-2-基)胺基]甲基}-N,N-二乙基-1,3-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-胺之製造：
使用4-氯苄基溴化物以取代碘甲烷，與實施例178同樣地進行反應/處理，得到標題化合物之無色油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.07(6H,t,J=6.8Hz),1.42(3H,t,J=7.2Hz),2.40(3H,s),3.22(4H,q,J=6.8Hz),3.96(3H,s),4.04(2H,q,J=7.2Hz),4.64(2H,s),4.83(2H,s),7.12(2H,d,J=8.6Hz),7.21(2H,d,J=8.6Hz),7.57(1H,s),8.15(2H,s)。
實施例194
5-{[(5-乙氧基嘧啶-2-基)(2-甲基苄基)胺基]甲基}-N,N-二乙基-1,3-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-胺之製造：
使用2-甲基苄基溴化物以取代碘甲烷，與實施例178同樣地進行反應/處理，得到標題化合物之無色油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.03(6H,t,J=6.8Hz),1.41(3H,t,J=7.2Hz),2.17(3H,s),2.41(3H,s),3.19(4H,q,J=6.8Hz),3.96(3H,s),4.02(2H,q,J=7.2Hz),4.72(2H,s),4.83(2H,s),7.02-7.11(4H,m),7.56(1H,s),8.14(2H,s)。
實施例195
5-{[(5-乙氧基嘧啶-2-基)(4-甲基苄基)胺基]甲基}-N,N-二乙基-1,3-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-胺之製造：
使用4-甲基苄基溴化物以取代碘甲烷，與實施例178同樣地進行反應/處理，得到標題化合物之無色油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.06(6H,t,J=6.8Hz),1.41(3H,t,J=7.2Hz),2.30(3H,s),2.40(3H,s),3.22(4H,q,J=6.8Hz),3.96(3H,s),4.03(2H,q,J=7.2Hz),4.66(2H,s),4.84(2H,s),7.04-7.11(4H,m),7.56(1H,s),8.14(2H,s)。
實施例196
5-{[(5-乙氧基嘧啶-2-基)(3-甲基苄基)胺基]甲基}-N,N-二乙基-1,3-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-胺之製造：
使用3-甲基苄基溴化物以取代碘甲烷，與實施例178同樣地進行反應/處理，得到標題化合物之無色油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.07(6H,t,J=6.8Hz),1.41(3H,t,J=7.2Hz),2.26(3H,s),2.40(3H,s),3.22(4H,q,J=6.8Hz),3.96(3H,s),4.03(2H,q,J=7.2Hz),4.67(2H,s),4.84(2H,s),6.80-7.16(4H,m),7.56(1H,s),8.15(2H,s)。
實施例197
5-{[(5-乙氧基嘧啶-2-基)(4-甲氧基苄基)胺基]甲基}-N,N- 二乙基-1,3-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-胺之製造：
使用4-甲氧基苄基溴化物以取代碘甲烷，與實施例178同樣地進行反應/處理，得到標題化合物之無色油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.08(6H,t,J=6.8Hz),1.42(3H,t,J=7.2Hz),2.40(3H,s),3.22(4H,q,J=6.8Hz),3.76(3H,s),3.97(3H,s),4.03(2H,q,J=7.2Hz),4.63(2H,s),4.82(2H,s),6.78(2H,d,J=8.6Hz),7.13(2H,d,J=8.6Hz),7.56(1H,s),8.15(2H,s)。
實施例198
4-{[{[6-(二乙基胺基)-1,3-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基]甲基}(5-乙氧基嘧啶-2-基)胺基]甲基}苄腈之製造：
使用4-氰基苄基溴化物以取代碘甲烷，與實施例178同樣地進行反應/處理，得到標題化合物之白色固體。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.05(6H,t,J=6.8Hz),1.42(3H,t,J=7.2Hz),2.41(3H,s),3.20(4H,q,J=6.8Hz),3.97(3H,s),4.04(2H,q,J=7.2Hz),4.71(2H,s),4.86(2H,s),7.28(2H,d,J=8.2Hz),7.54(2H,d,J=8.2Hz),7.60(1H,s),8.15(2H,s)。
實施例199
5-{[(環丙基甲基)(5-乙氧基嘧啶-2-基)胺基]甲基}-N,N-二乙基-1,3-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-胺之製造：
使用(溴甲基)環丙烷以取代碘甲烷，與實施例178同樣地進行反應/處理，得到標題化合物之無色油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.11(2H,m),0.38(2H,m),0.99(1H,m),1.17(6H,t,J=6.8Hz),1.41(3H,t,J=7.2Hz),2.39(3H,s),3.27-3.34(6H,m),3.96(3H,s),4.03(2H,q,J=7.2Hz),4.99(2H,s),7.57(1H,s),8.14(2H,s)。
實施例200
2-{trans-4-[(乙基{2-[(乙基{5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-基}胺基)甲基]-4-(三氟甲基)苯基}胺基)甲基]環己基}乙酸乙酯之製造：
使用遵照國際公開第2008/129951號小冊記載之方法所製造之2-{trans-4-[(乙基{2-[({5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-基}胺基)甲基]-4-(三氟甲基)苯基}胺基)甲基]環己基}乙酸乙酯以取代N-(環戊基甲基)-N-乙基-5-[(乙基{5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-基}胺基)甲基]-1,3-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-胺，與實施例164同樣地進行反應/處理，得到標題化合物之淡黃色油狀物。
1H-NMR(CDCl3)：0.96-0.98(4H,m),1.02(3H,t,J=7.0Hz),1.11(3H,t,J=7.0Hz),1.24(3H,t,J=7.1Hz),1.40(1H,m),1.70-1.90(5H,m),2.15(2H,d,J=6.6Hz),2.21(3H,t),2.85-2.89(4H,m),2.97(2H,q,J=7.1Hz),3.47(2H,q,J=7.0Hz),4.09-4.15(4H,m),4.90(2H, s),7.16(1H,d,J=8.3Hz),7.34(1H,s),7.40(1H,d,J=8.6Hz),8.12(2H,s)。
實施例201
5-{[(5-乙氧基嘧啶-2-基)(3-甲氧基苄基)胺基]甲基}-N,N-二乙基-1,3-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-胺之製造：
使用3-甲氧基苄基溴化物以取代碘甲烷，與實施例178同樣地進行反應/處理，得到標題化合物之無色油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.07(6H,t,J=6.8Hz),1.41(3H,t,J=7.2Hz),2.40(3H,s),3.21(4H,q,J=6.8Hz),3.73(3H,s),3.96(3H,s),4.02(2H,q,J=7.2Hz),4.68(2H,s),4.85(2H,s),6.77(2H,d,J=8.6Hz),7.17(2H,d,J=8.6Hz),7.57(1H,s),8.15(2H,s)。
實施例202
2-{[{[6-(二乙基胺基)-1,3-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基]甲基}(5-乙氧基嘧啶-2-基)胺基]甲基}苄腈之製造：
使用2-氰基苄基溴化物以取代碘甲烷，與實施例178同樣地進行反應/處理，得到標題化合物之白色固體。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.06(6H,t,J=6.8Hz),1.41(3H,t,J=7.2Hz),2.41(3H,s),3.21(4H,q,J=6.8Hz),3.95(3H,s),4.03(2H,q,J=7.2Hz),4.92(2H,s),4.96(2H,s),7.27-7.29(2H,m),7.44(1H,dd,J=7.7,7.7Hz), 7.56(1H,d,J=7.7Hz),7.59(1H,s),8.14(2H,s)。
實施例203
3-{[{[6-(二乙基胺基)-1,3-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基]甲基}(5-乙氧基嘧啶-2-基)胺基]甲基}苄腈之製造：
使用3-氰基苄基溴化物以取代碘甲烷，與實施例178同樣地進行反應/處理，得到標題化合物之白色固體。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.08(6H,t,J=6.8Hz),1.43(3H,t,J=7.2Hz),2.40(3H,s),3.22(4H,q,J=6.8Hz),3.97(3H,s),4.06(2H,q,J=7.2Hz),4.68(2H,s),4.86(2H,s),7.33(1H,dd,J=7.7,7.7Hz),7.41(1H,d,J=7.7Hz),7.47-7.49(2H,m),7.57(1H,s),8.16(2H,s)。
藉由上述實施例而得之化合物係如表1所示。該等之中，實施例45、50-71、及156-203之化合物為新穎化合物。因此，藉由本發明，係提供由實施例45、50-71、及156-203之化合物所構成群組中選出之化合物、或其鹽、或該等之溶劑合物。
試驗例1
於人類肝癌細胞株之HcpG2細胞中添加受試化合物，以定量即時PCR來測定24小時培養後之PCSK9 mRNA表現量。亦即，將HepG2細胞以3×105cells/well之濃度播種於24孔盤，培養3晚後，添加相對於培養液為1000分之1倍量之溶解於二甲基亞碸(DMSO)之受試化合物。於CO2培養箱37℃培養24小時後，添加500μL之ISOGEN(Nippon Gene公司、型錄編號31-02501)，進行total RNA之萃取。使用High Capacity cDNA Reverse Transcription kit(Applied Biosystems公司、型錄編號4368813)由萃取之total RNA合成cDNA。人類PCSK9 mRNA表現量係使用人類PCSK9特異性引子(Kourimate S.et.al.,J Biol Chem.Vol.283,p9666)及Fast SYBR Green master mix(Applied Biosystems公司、型錄編號4385614)來測定。測定機器係使用7900HT Fast Realtime PCR system。
測定值係以β-Actin mRNA之表現量來修正，以僅添加DMSO之細胞的PCSK9 mRNA表現量為1，以相對值算出添加受試化合物之細胞的PCSK9 mRNA表現量。結果示於表2。由表2得知，確認了本發明之化合物會抑制PCSK9 mRNA表現量。
試驗例2：化合物對HepG2細胞之PCSK9蛋白產生量的測定
將受試化合物添加至人類肝癌細胞株之HepG2細胞，藉由以Enzyme-Linked ImmunoSorbent Assay(ELISA) 法測定48小時培養後培養上清中之PCSK9蛋白量，確認受試化合物對PCSK9產生蛋白量的影響。
亦即，將HepG2細胞以7×105cells/well之濃度播種至6孔盤，培養三晚後，將溶解於二甲基亞碸(DMSO)之受試化合物、或僅DMSO，以相對於培養液為終濃度10μM的方式添加。將細胞於CO2培養箱中37℃培養48小時後，回收細胞培養上清。將回收之細胞培養上清以3000×g離心後，回收上清，將其作為細胞培養上清樣品來使用。
藉由Human PCSK9 ELISA kit(R&D：DY3888)，將Capture Antibody溶解於Phosphate Buffered Saline(PBS)使成為2.0μg/mL，於96孔盤各添加100μL後，於室溫靜置一晚。丟棄靜置後之Plate的上清，以Wash buffer(0.05% Tween20 in PBS,pH 7.2-7.4)400μL洗淨3次。添加Reagent Diluent Buffer(1% Bovine serum albumin(BSA)in PBS,pH 7.2-7.4,0.2μm filtered)300μL，於室溫靜置1小時後，以Wash buffer洗淨3次。將製成之細胞培養上清樣品以Reagent Diluent Buffer稀釋50倍~100倍，於96孔盤各添加100μL後，於室溫靜置2小時。以Wash buffer洗淨3次後，各添加100μL之以Reagent Diluent稀釋之Detection antibody，4℃靜置18小時。以Wash buffer洗淨3次後，各添加100μL之以Reagent Diluent稀釋50倍之Streptavidin-Horseradish peroxidase(HRP)，室溫靜置20分鐘。以Wash buffer洗淨 3次後，各添加100μL之Substrate Solution，室溫避光靜置20分鐘。接著各添加50μL之Stop solution(2N H2SO4)，輕輕攪拌試驗盤，測定450nm之光學密度。再者，測定570nm之光學密度作為補正值。所產生之PCSK9蛋白量，係由Kit所附屬之使用純化PCSK9蛋白之校準曲線算出。又，數據係表示以對照組(於培養液僅添加DMSO之培養上清樣品)為1時的相對值。
由以上之藥理試驗結果，明確可知本發明之化合物、或其鹽、或該等之溶劑合物，具有強力之PCSK9 mRNA表現抑制作用、及PCSK9蛋白產生抑制作用，可適合使用作為PCSK9 mRNA表現、PCSK9蛋白相關聯之疾病(例如脂質異常症(高脂血症)、動脈硬化症、動脈粥狀硬化症、末梢血管疾病、高LDL血症、低HDL血症、高膽固醇血症、高三酸甘油酯血症、家族性高膽固醇血症、心血管障礙、狹心症、缺血、心缺血、血栓症、心肌梗塞、再灌流損傷、血管形成性再狹窄、高血壓、癌、肥胖、糖尿病、阿茲海默症或病毒感染症等之治療或預防劑之有效成分。
[產業上之可利用性]
本發明之一般式(I)表示之化合物，具有PCSK9 mRNA表現抑制作用、及PCSK9蛋白產生抑制作用及增加LDL受體量之作用，可使用作為用以降低LDL之醫藥的有效成分，且可適合使用作為PCSK9 mRNA表現抑制劑、PCSK9蛋白產生抑制劑、增加LDL受體量之藥劑等之有效成分。進一步地，可增強士他汀系藥劑之LDL膽固醇降低作用，因此藉由與士他汀系藥劑之組合，可達成高的LDL膽固醇降低作用。

Claims (9)

  1. 一種醫藥，其係用以降低血中LDL之醫藥，且含有下述一般式(I)表示之化合物、或其鹽、或該等之溶劑合物，作為有效成分： (式中，R1表示氫原子、鹵素原子、C1-6烷氧基、C1-6烷基硫基C1-6烷氧基、C1-6烷基亞磺醯基C1-6烷氧基、C1-6烷基磺醯基C1-6烷氧基、可具有取代基之C6-10芳基C1-6烷氧基、羥基、C1-6烷基胺基、二C1-6烷基胺基、C1-6烷基硫基C1-6烷基胺基、C1-6烷基亞磺醯基C1-6烷基胺基、C1-6烷基磺醯基C1-6烷基胺基、C6-10芳基胺基、於構成環的原子中可具有雜原子之環狀胺基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基胺基、羥基C1-6烷氧基、羥基C1-6烷基胺基、C1-6醯基胺基、C1-6烷基磺醯基胺基、C1-6烷氧基羰基C1-6烷氧基、羧基C1-6烷氧基、胺基C1-6烷氧基、C1-6烷基胺基C1-6烷氧基、二C1-6烷基胺基C1-6烷氧基、苯基硫基C1-6烷氧基、苯基亞磺醯基C1-6烷氧基、苯基磺醯基C1-6烷氧基、及苯氧基C1-6烷氧基，R2、及R3係分別相同或相異地表示氫原子、C1-6烷基、羧基C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基C1-6烷基、可具有取代基之胺基C1-6烷基、可具有取代基之胺基甲醯基C1-6烷基、C2-6烯基、可具有取代基之C3-8環烷基C1-6烷基、C6-10芳基、可具有取代基之C6-10芳基C1-6烷基、或C3-8環烷基，或R2、 及R3亦可一起地與鄰接的氮原子一同形成可具有取代基且於構成環的原子中可具有雜原子之環狀胺基，R表示C1-6烷基、羧基C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基C1-6烷基、可具有取代基之胺基C1-6烷基、可具有取代基之胺基甲醯基C1-6烷基、C3-8環烷基C1-6烷基或下式(i)： (此處R4、R5、R6、R7、及R8係分別相同或相異地表示氫原子、鹵素原子、C1-6烷基、鹵C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵C1-6烷氧基、羥基、氰基、硝基、C1-6烷基硫基、C1-6烷基亞磺醯基、C1-6烷基磺醯基、C1-6烷基磺醯基胺基、鹵C1-6烷基磺醯基胺基、C6-10芳基磺醯基胺基、可具有取代基之胺基、羧基、C1-6烷基羰基、或C1-6烷氧基羰基，R9表示氫原子、C1-6烷基、鹵C1-6烷基、C3-8環烷基、或C3-8環烷基C1-6烷基)，式(I)中， 表示下式(ii)： (此處R10、R11、R12、及R13係分別相同或相異地表示氫 原子、鹵素原子、C1-6烷基、C3-8環烷基、C3-8環烷基C1-6烷基、鹵C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、羥基、氰基、硝基、C1-6烷基硫基、C1-6烷基亞磺醯基、C1-6烷基磺醯基、C1-6烷基磺醯基胺基、鹵C1-6烷基磺醯基胺基、C6-10芳基磺醯基胺基、可具有取代基之胺基、羧基、C1-6烷基羰基、或C1-6烷氧基羰基)或下式(iii)： (此處R14及R15係相同或相異地表示氫原子、鹵素原子、C1-6烷基、C3-8環烷基、C3-8環烷基C1-6烷基、鹵C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、羥基、氰基、硝基、C1-6烷基硫基、C1-6烷基亞磺醯基、C1-6烷基磺醯基、磺醯胺基、可具有取代基之胺基、羧基、C1-6烷基羰基、或C1-6烷氧基羰基， 表示構成環的原子為6~10個，且構成環的原子之至少一者為氮原子之單環性或二環性之雜環)，且一般式(I)係表示各自之鏡像異構物、及其混合物之兩者，惟，2-(trans-4-{[{2-[({1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基}{5-[2-(甲基磺醯基)乙氧基]嘧啶-2-基}胺基)甲基]-4-(三氟甲基)苯基}(乙 基)胺基]甲基}環己基)乙酸(II) 之各自的鏡像異構物、及其混合物除外)。
  2. 如請求項1之醫藥，其中一般式(I)表示之化合物，係N-{1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基}-N-{2-[(環戊基甲基)(乙基)胺基]-5-(三氟甲基)苄基}-5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-胺、N-{1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基}-N-{2-[(環戊基甲基)(乙基)胺基]-5-(三氟甲基)苄基}-5-[2-(甲基亞磺醯基)乙氧基]嘧啶-2-胺、N-{1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基}-N-{2-[(環戊基甲基)(乙基)胺基]-5-(三氟甲基)苄基}-5-[2-(甲基磺醯基)乙氧基]嘧啶-2-胺、N-{1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基}-N-{2-[(環戊基甲基)(乙基)胺基]-5-甲氧基苄基}-5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-胺、N-{1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基}-N-{2-[(環戊基甲基)(乙基)胺基]-5-甲氧基苄基}-5-[2-(甲基磺醯基)乙氧基]嘧啶-2-胺、 N-{1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基}-N-{2-[(環戊基甲基)(乙基)胺基]-3,5-二氟苄基}-5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-胺、N-{1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基}-N-{2-[(環戊基甲基)(乙基)胺基]-3,5-二氟苄基}-5-[2-(甲基磺醯基)乙氧基]嘧啶-2-胺、N-{1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基}-N-{2-[(環戊基甲基)(乙基)胺基]-5-甲基苄基}-5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-胺、N-{1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基}-N-{2-[(環戊基甲基)(乙基)胺基]-5-甲基苄基}-5-[2-(甲基磺醯基)乙氧基]嘧啶-2-胺、N-{1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基}-N-{2-[(環戊基甲基)(乙基)胺基]-4-氟苄基}-5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-胺、N-{1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基}-N-{2-[(環戊基甲基)(乙基)胺基]-4-氟苄基}-5-[2-(甲基磺醯基)乙氧基]嘧啶-2-胺、N-{1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基}-N-{2-[(環戊基甲基)(乙基)胺基]-4-甲氧基苄基}-5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-胺、N-{1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基}-N-{2-[(環戊基甲基)(乙基)胺基]-4-甲氧基苄基}-5-[2-(甲基磺醯基)乙氧基]嘧啶-2-胺、N-{1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基}-N-{2-[(環戊基甲 基)(乙基)胺基]-4-(三氟甲基)苄基}-5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-胺、N-{1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基}-N-{2-[(環戊基甲基)(乙基)胺基]-4-(三氟甲基)苄基}-5-[2-(甲基亞磺醯基)乙氧基]嘧啶-2-胺、N-{1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基}-N-{2-[(環戊基甲基)(乙基)胺基]-4-(三氟甲基)苄基}-5-[2-(甲基磺醯基)乙氧基]嘧啶-2-胺、N-{1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基}-N-{2-氯-6-[(環戊基甲基)(乙基)胺基]-3-甲基苄基}-5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-胺、N-{1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基}-N-{2-氯-6-[(環戊基甲基)(乙基)胺基]-3-甲基苄基}-5-[2-(甲基磺醯基)乙氧基]嘧啶-2-胺、N-{1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基}-N-{2-[(環戊基甲基)(乙基)胺基]苄基}-5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-胺、N-{1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基}-N-{2-[(環戊基甲基)(乙基)胺基]苄基}-5-[2-(甲基磺醯基)乙氧基]嘧啶-2-胺、N-{1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基}-N-{2-[(環戊基甲基)(乙基)胺基]-4,5-二氟苄基}-5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-胺、N-{1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基}-N-{2-[(環戊基甲基)(乙基)胺基]-4,5-二氟苄基}-5-[2-(甲基磺醯基)乙氧基] 嘧啶-2-胺、N-{1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基}-N-{4-氯-2-[(環戊基甲基)(乙基)胺基]苄基}-5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-胺、N-{1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基}-N-{4-氯-2-[(環戊基甲基)(乙基)胺基]苄基}-5-[2-(甲基磺醯基)乙氧基]嘧啶-2-胺、N-{1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基}-N-{2-[(環戊基甲基)(乙基)胺基]-5-氟苄基}-5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-胺、N-{1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基}-N-{2-[(環戊基甲基)(乙基)胺基]-5-氟苄基}-5-[2-(甲基磺醯基)乙氧基]嘧啶-2-胺、N-{1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基}-N-{4-溴-2-[(環戊基甲基)(乙基)胺基]苄基}-5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-胺、N-{1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基}-N-{4-溴-2-[(環戊基甲基)(乙基)胺基]苄基}-5-[2-(甲基磺醯基)乙氧基]嘧啶-2-胺、N-{1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基}-N-{5-溴-2-[(環戊基甲基)(乙基)胺基]苄基}-5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-胺、N-{1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基}-N-{5-溴-2-[(環戊基甲基)(乙基)胺基]苄基}-5-[2-(甲基磺醯基)乙氧基]嘧啶-2-胺、3-[1-({2-[(環戊基甲基)(乙基)胺基]-5-(三氟甲基)苄基}{5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-基}胺基)乙基]-5-(三氟甲基)苄腈、 3-[1-({2-[(環戊基甲基)(乙基)胺基]-5-(三氟甲基)苄基}{5-[2-(甲基磺醯基)乙氧基]嘧啶-2-基}胺基)乙基]-5-(三氟甲基)苄腈、N-{1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]丙基}-N-{2-[(環戊基甲基)(乙基)胺基]-5-(三氟甲基)苄基}-5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-胺、N-{1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]丙基}-N-{2-[(環戊基甲基)(乙基)胺基]-5-(三氟甲基)苄基}-5-[2-(甲基磺醯基)乙氧基]嘧啶-2-胺、N-{1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基}-5-[2-(甲硫基)乙氧基]-N-[2-哌啶基-5-(三氟甲基)苄基]嘧啶-2-胺、N-{1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基}-5-[2-(甲基磺醯基)乙氧基]-N-[2-哌啶基-5-(三氟甲基)苄基]嘧啶-2-胺、N-{1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基}-5-[2-(甲硫基)乙氧基]-N-[2-嗎啉基-5-(三氟甲基)苄基]嘧啶-2-胺、N-{1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基}-5-[2-(甲基磺醯基)乙氧基]-N-[2-嗎啉基-5-(三氟甲基)苄基]嘧啶-2-胺、N-{1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基}-N-[2-(4-甲基哌啶基)-5-(三氟甲基)苄基]-5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-胺、N-{1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基}-N-[2-(4-甲基哌啶基)-5-(三氟甲基)苄基]-5-[2-(甲基磺醯基)乙氧基]嘧啶-2-胺、N-{1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基}-N-[2-(cis-2,6-二甲基嗎啉基)-5-(三氟甲基)苄基]-5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-胺、 N-{1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基}-N-[2-(cis-2,6-二甲基嗎啉基)-5-(三氟甲基)苄基]-5-[2-(甲基磺醯基)乙氧基]嘧啶-2-胺、2-(trans-4-{[{2-[({1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基}{5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-基}胺基)甲基]-4-(三氟甲基)苯基}(乙基)胺基]甲基}環己基)乙酸乙酯、2-(trans-4-{[{2-[({1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基}{5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-基}胺基)甲基]-4-(三氟甲基)苯基}(乙基)胺基]甲基}環己基)乙酸、2-(trans-4-{[{2-[({(S)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基}{5-[2-(甲基亞磺醯基)乙氧基]嘧啶-2-基}胺基)甲基]-4-(三氟甲基)苯基}(乙基)胺基]甲基}環己基)乙酸、N-{2-[雙(環丙基甲基)胺基]-5-(三氟甲基)苄基}-N-{1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基}-5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-胺、N-{2-[雙(環丙基甲基)胺基]-5-(三氟甲基)苄基}-N-{1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基}-5-[2-(甲基磺醯基)乙氧基]嘧啶-2-胺、2-(trans-4-{[{2-[({1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基}{5-[2-(甲基磺醯基)乙氧基]嘧啶-2-基}胺基)甲基]-4-(三氟甲基)苯基}(乙基)胺基]甲基}環己基)乙酸乙酯、2-(trans-4-{[{2-[({1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基}[5-(羥基)嘧啶-2-基]胺基)甲基]-4-(三氟甲基)苯基}(乙基)胺基]甲基}環己基)乙酸、 (S)-N-{1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基}-N-[2-(二烯丙基胺基)-5-(三氟甲基)苄基]-5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-胺、(S)-N-[2-胺基-5-(三氟甲基)苄基]-N-{1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基}-5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-胺、(S)-N-[2-胺基-5-(三氟甲基)苄基]-N-{1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基}-5-[2-(甲基磺醯基)乙氧基]嘧啶-2-胺、(S)-N-{1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基}-N-{2-[乙基(4-甲氧基苄基)胺基]-5-(三氟甲基)苄基}-5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-胺、(S)-N-{1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基}-N-[2-(乙基胺基)-5-(三氟甲基)苄基]-5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-胺、(S)-N-{1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基}-N-[2-(乙基胺基)-5-(三氟甲基)苄基]-5-[2-(甲基磺醯基)乙氧基]嘧啶-2-胺、2-(trans-4-{[{2-[({(S)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基}{5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-基}胺基)甲基]-4-(三氟甲基)苯基}(4-甲氧基苄基)胺基]甲基}環己基)乙酸乙酯、2-(trans-4-{[{2-[({(S)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基}{5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-基}胺基)甲基]-4-(三氟甲基)苯基}(4-甲氧基苄基)胺基]甲基}環己基)乙酸、2-{trans-4-[({2-[({(S)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基}{5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-基}胺基)甲基]-4-(三氟甲基)苯基}胺基)甲基]環己基}乙酸、2-{trans-4-[({2-[({(S)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙 基}{5-[2-(甲基磺醯基)乙氧基]嘧啶-2-基}胺基)甲基]-4-(三氟甲基)苯基}胺基)甲基]環己基}乙酸、2-(trans-4-{[{2-[({(S)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基}{5-[2-(苯基硫基)乙氧基]嘧啶-2-基}胺基)甲基]-4-(三氟甲基)苯基}(乙基)胺基]甲基}環己基)乙酸乙酯、2-(trans-4-{[{2-[({(S)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基}{5-[2-(苯基硫基)乙氧基]嘧啶-2-基}胺基)甲基]-4-(三氟甲基)苯基}(乙基)胺基]甲基}環己基)乙酸、2-(trans-4-{[{2-[({(S)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基}{5-[2-(苯基磺醯基)乙氧基]嘧啶-2-基}胺基)甲基]-4-(三氟甲基)苯基}(乙基)胺基]甲基}環己基)乙酸、2-(trans-4-{[{2-[({(S)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基}[5-(2-苯氧基乙氧基)嘧啶-2-基]胺基)甲基]-4-(三氟甲基)苯基}(乙基)胺基]甲基}環己基)乙酸乙酯、2-(trans-4-{[{2-[({(S)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基}[5-(2-苯氧基乙氧基)嘧啶-2-基]胺基)甲基]-4-(三氟甲基)苯基}(乙基)胺基]甲基}環己基)乙酸、2-[trans-4-({[2-{[{(S)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基}(5-甲氧基嘧啶-2-基)胺基]甲基}-4-(三氟甲基)苯基](乙基)胺基}甲基)環己基]乙酸乙酯、2-[trans-4-({[2-{[{(S)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基}(5-甲氧基嘧啶-2-基)胺基]甲基}-4-(三氟甲基)苯基](乙基)胺基}甲基)環己基]乙酸、2-[trans-4-({[2-{[{(S)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙 基}(5-乙氧基嘧啶-2-基)胺基]甲基}-4-(三氟甲基)苯基](乙基)胺基}甲基)環己基]乙酸乙酯、2-[trans-4-({[2-{[{(S)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基}(5-乙氧基嘧啶-2-基)胺基]甲基}-4-(三氟甲基)苯基](乙基)胺基}甲基)環己基]乙酸、2-(trans-4-{[{2-[({(S)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基}{5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-基}胺基)甲基]-6-氯-4-(三氟甲基)苯基}(乙基)胺基]甲基}環己基)乙酸乙酯、2-(trans-4-{[{2-[({(S)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基}{5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-基}胺基)甲基]-6-氯-4-(三氟甲基)苯基}(乙基)胺基]甲基}環己基)乙酸、2-(trans-4-{[{2-[({(S)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基}{5-[2-(甲基磺醯基)乙氧基]嘧啶-2-基}胺基)甲基]-6-氯-4-(三氟甲基)苯基}(乙基)胺基]甲基}環己基)乙酸、N-{1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基}-N-{2-[(環戊基甲基)(乙基)胺基]-5-(三氟甲基)苄基}-5-甲氧基嘧啶-2-胺、N-{1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基}-N-{2-[(環戊基甲基)(乙基)胺基]-5-(三氟甲基)苄基}-5-羥基嘧啶-2-胺、4-({2-[({1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基}{2-[(環戊基甲基)(乙基)胺基]-5-(三氟甲基)苄基})胺基]嘧啶-5-基}氧基)酪酸乙酯、4-({2-[({1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基}{2-[(環戊基甲基)(乙基)胺基]-5-(三氟甲基)苄基})胺基]嘧啶-5-基}氧基)酪酸、 N-{1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基}-N-({3-[(環戊基甲基)(乙基)胺基]-6-甲氧基吡啶-2-基}甲基)-5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-胺、N-{1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基}-N-({3-[(環戊基甲基)(乙基)胺基]-6-甲氧基吡啶-2-基}甲基)-5-[2-(甲基亞磺醯基)乙氧基]嘧啶-2-胺、N-{1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基}-N-({3-[(環戊基甲基)(乙基)胺基]-6-甲氧基吡啶-2-基}甲基)-5-[2-(甲基磺醯基)乙氧基]嘧啶-2-胺、5-[({1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基}{5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-基}胺基)甲基]-N-(環戊基甲基)-N-乙基-1,3-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-胺、5-[({1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基}{5-[2-(甲基磺醯基)乙氧基]嘧啶-2-基}胺基)甲基]-N-(環戊基甲基)-N-乙基-1,3-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-胺、3-[({1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基}{5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-基}胺基)甲基]-N-(環戊基甲基)-N-乙基喹啉-2-胺、3-[({1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基}{5-[2-(甲基磺醯基)乙氧基]嘧啶-2-基}胺基)甲基]-N-(環戊基甲基)-N-乙基喹啉-2-胺、3-[({1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基}{5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-基}胺基)甲基]-N-(環戊基甲基)-N-乙基-6-甲氧基喹啉-2-胺、 3-[({1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基}{5-[2-(甲基磺醯基)乙氧基]嘧啶-2-基}胺基)甲基]-N-(環戊基甲基)-N-乙基-6-甲氧基喹啉-2-胺、3-[({1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基}{5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-基}胺基)甲基]-N-(環戊基甲基)-N-乙基-6-(三氟甲基)喹啉-2-胺、3-[({1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基}{5-[2-(甲基磺醯基)乙氧基]嘧啶-2-基}胺基)甲基]-N-(環戊基甲基)-N-乙基-6-(三氟甲基)喹啉-2-胺、3-[({1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基}{5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-基}胺基)甲基]-N-(環戊基甲基)-N-乙基-6-甲基喹啉-2-胺、3-[({1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基}{5-[2-(甲基磺醯基)乙氧基]嘧啶-2-基}胺基)甲基]-N-(環戊基甲基)-N-乙基-6-甲基喹啉-2-胺、N-{1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基}-N-({2-[(環戊基甲基)(乙基)胺基]-6-甲基吡啶-3-基}甲基)-5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-胺、N-{1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基}-N-({2-[(環戊基甲基)(乙基)胺基]-6-甲基吡啶-3-基}甲基)-5-[2-(甲基磺醯基)乙氧基]嘧啶-2-胺、N-{1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基}-N-({2-[(環戊基甲基)(乙基)胺基]-6-乙基吡啶-3-基}甲基)-5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-胺、 N-{1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基}-N-({2-[(環戊基甲基)(乙基)胺基]-6-乙基吡啶-3-基}甲基)-5-[2-(甲基磺醯基)乙氧基]嘧啶-2-胺、N-{1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基}-N-({2-[(環戊基甲基)(乙基)胺基]-5,6-二甲基吡啶-3-基}甲基)-5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-胺、N-{1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基}-N-({2-[(環戊基甲基)(乙基)胺基]-5,6-二甲基吡啶-3-基}甲基)-5-[2-(甲基磺醯基)乙氧基]嘧啶-2-胺、3-[({1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]丙基}{5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-基}胺基)甲基]-N-(環戊基甲基)-N-乙基喹啉-2-胺、3-[({1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]丙基}{5-[2-(甲基磺醯基)乙氧基]嘧啶-2-基}胺基)甲基]-N-(環戊基甲基)-N-乙基喹啉-2-胺、3-{1-[({6-[(環戊基甲基)(乙基)胺基]-1,3-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基}甲基){5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-基}胺基]乙基}-5-(三氟甲基)苄腈、3-{1-[({6-[(環戊基甲基)(乙基)胺基]-1,3-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基}甲基){5-[2-(甲基磺醯基)乙氧基]嘧啶-2-基}胺基]乙基}-5-(三氟甲基)苄腈、N-{1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基}-N-({3-[(環戊基甲基)(乙基)胺基]吡嗪-2-基}甲基)-5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-胺、 N-{1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基}-N-({3-[(環戊基甲基)(乙基)胺基]吡嗪-2-基}甲基)-5-[2-(甲基磺醯基)乙氧基]嘧啶-2-胺、N-({3-[(環戊基甲基)(乙基)胺基]-6-甲氧基吡啶-2-基}甲基)-5-[2-(甲硫基)乙氧基]-N-[3-(三氟甲基)苄基]嘧啶-2-胺、N-({3-[(環戊基甲基)(乙基)胺基]-6-甲氧基吡啶-2-基}甲基)-5-[2-(甲基亞磺醯基)乙氧基]-N-[3-(三氟甲基)苄基]嘧啶-2-胺、N-({3-[(環戊基甲基)(乙基)胺基]-6-甲氧基吡啶-2-基}甲基)-5-[2-(甲基磺醯基)乙氧基]-N-[3-(三氟甲基)苄基]嘧啶-2-胺、N-苄基-N-({3-[(環戊基甲基)(乙基)胺基]-6-甲氧基吡啶-2-基}甲基)-5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-胺、N-苄基-N-({3-[(環戊基甲基)(乙基)胺基]-6-甲氧基吡啶-2-基}甲基)-5-[2-(甲基亞磺醯基)乙氧基]嘧啶-2-胺、N-苄基-N-({3-[(環戊基甲基)(乙基)胺基]-6-甲氧基吡啶-2-基}甲基)-5-[2-(甲基磺醯基)乙氧基]嘧啶-2-胺、3-{[({3-[(環戊基甲基)(乙基)胺基]-6-甲氧基吡啶-2-基}甲基){5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-基}胺基]甲基}-5-(三氟甲基)苄腈、3-[({2-[[3-氰基-5-(三氟甲基)苄基]({3-[(環戊基甲基)(乙基)胺基]-6-甲氧基吡啶-2-基}甲基)胺基]嘧啶-5-基}氧基)甲基]-5-(三氟甲基)苄腈、 3-{[({3-[(環戊基甲基)(乙基)胺基]-6-甲氧基吡啶-2-基}甲基){5-[2-(甲基亞磺醯基)乙氧基]嘧啶-2-基}胺基]甲基}-5-(三氟甲基)苄腈、3-{[({3-[(環戊基甲基)(乙基)胺基]-6-甲氧基吡啶-2-基}甲基){5-[2-(甲基磺醯基)乙氧基]嘧啶-2-基}胺基]甲基}-5-(三氟甲基)苄腈、N-[3,5-雙(三氟甲基)苄基]-N-({3-[(環戊基甲基)(乙基)胺基]-6-甲氧基吡啶-2-基}甲基)-5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-胺、N-[3,5-雙(三氟甲基)苄基]-N-({3-[(環戊基甲基)(乙基)胺基]-6-甲氧基吡啶-2-基}甲基)-5-[2-(甲基亞磺醯基)乙氧基]嘧啶-2-胺、N-[3,5-雙(三氟甲基)苄基]-N-({3-[(環戊基甲基)(乙基)胺基]-6-甲氧基吡啶-2-基}甲基)-5-[2-(甲基磺醯基)乙氧基]嘧啶-2-胺、3-{[({3-[(環戊基甲基)(乙基)胺基]-6-甲氧基吡啶-2-基}甲基){5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-基}胺基]甲基}苄腈、3-{[({3-[(環戊基甲基)(乙基)胺基]-6-甲氧基吡啶-2-基}甲基){5-[2-(甲基亞磺醯基)乙氧基]嘧啶-2-基}胺基]甲基}苄腈、N-[2,5-雙(三氟甲基)苄基]-N-({3-[(環戊基甲基)(乙基)胺基]-6-甲氧基吡啶-2-基}甲基)-5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-胺、 N-[2,5-雙(三氟甲基)苄基]-N-({3-[(環戊基甲基)(乙基)胺基]-6-甲氧基吡啶-2-基}甲基)-5-[2-(甲基亞磺醯基)乙氧基]嘧啶-2-胺、N-({3-[(環戊基甲基)(乙基)胺基]-6-甲氧基吡啶-2-基}甲基)-N-(3,5-二氟苄基)-5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-胺、N-({3-[(環戊基甲基)(乙基)胺基]-6-甲氧基吡啶-2-基}甲基)-N-(3,5-二氟苄基)-5-[2-(甲基亞磺醯基)乙氧基]嘧啶-2-胺、N-({3-[(環戊基甲基)(乙基)胺基]-6-甲氧基吡啶-2-基}甲基)-N-(3,5-二氟苄基)-5-[2-(甲基磺醯基)乙氧基]嘧啶-2-胺、N-({3-[(環戊基甲基)(乙基)胺基]-6-甲氧基吡啶-2-基}甲基)-N-(3,5-二氯苄基)-5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-胺、N-({3-[(環戊基甲基)(乙基)胺基]-6-甲氧基吡啶-2-基}甲基)-N-(3,5-二氯苄基)-5-[2-(甲基亞磺醯基)乙氧基]嘧啶-2-胺、N-({3-[(環戊基甲基)(乙基)胺基]-6-甲氧基吡啶-2-基}甲基)-N-(3,5-二甲氧基苄基)-5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-胺、N-({3-[(環戊基甲基)(乙基)胺基]-6-甲氧基吡啶-2-基}甲基)-N-(3,5-二甲氧基苄基)-5-[2-(甲基亞磺醯基)乙氧基]嘧啶-2-胺、N-({3-[(環戊基甲基)(乙基)胺基]-6-甲氧基吡啶-2-基}甲基)-N-(3,5-二甲氧基苄基)-5-[2-(甲基磺醯基)乙氧基]嘧 啶-2-胺、N-({3-[(環戊基甲基)(乙基)胺基]-6-甲氧基吡啶-2-基}甲基)-5-[2-(甲硫基)乙氧基]-N-[3-(三氟甲氧基)苄基]嘧啶-2-胺、N-({3-[(環戊基甲基)(乙基)胺基]-6-甲氧基吡啶-2-基}甲基)-5-[2-(甲基亞磺醯基)乙氧基]-N-[3-(三氟甲氧基)苄基]嘧啶-2-胺、N-({3-[(環戊基甲基)(乙基)胺基]-6-甲氧基吡啶-2-基}甲基)-5-[2-(甲基磺醯基)乙氧基]-N-[3-(三氟甲氧基)苄基]嘧啶-2-胺、N-({3-[(環戊基甲基)(乙基)胺基]-6-甲氧基吡啶-2-基}甲基)-N-(3,5-二甲基苄基)-5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-胺、N-({3-[(環戊基甲基)(乙基)胺基]-6-甲氧基吡啶-2-基}甲基)-N-(3,5-二甲基苄基)-5-[2-(甲基亞磺醯基)乙氧基]嘧啶-2-胺、N-({3-[(環戊基甲基)(乙基)胺基]-6-甲氧基吡啶-2-基}甲基)-N-(3,4-二氟苄基)-5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-胺、N-({3-[(環戊基甲基)(乙基)胺基]-6-甲氧基吡啶-2-基}甲基)-N-(3,4-二氟苄基)-5-[2-(甲基亞磺醯基)乙氧基]嘧啶-2-胺、N-({3-[(環戊基甲基)(乙基)胺基]-6-甲氧基吡啶-2-基}甲基)-N-(2,5-二氟苄基)-5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-胺、N-({3-[(環戊基甲基)(乙基)胺基]-6-甲氧基吡啶-2-基} 甲基)-N-(2,5-二氟苄基)-5-[2-(甲基亞磺醯基)乙氧基]嘧啶-2-胺、N-({3-[(環戊基甲基)(乙基)胺基]-6-甲氧基吡啶-2-基}甲基)-N-(2,6-二氟苄基)-5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-胺、N-({3-[(環戊基甲基)(乙基)胺基]-6-甲氧基吡啶-2-基}甲基)-N-(2,6-二氟苄基)-5-[2-(甲基亞磺醯基)乙氧基]嘧啶-2-胺、N-({3-[(環戊基甲基)(乙基)胺基]-6-甲氧基吡啶-2-基}甲基)-N-(2,3-二氟苄基)-5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-胺、N-({3-[(環戊基甲基)(乙基)胺基]-6-甲氧基吡啶-2-基}甲基)-N-(2,3-二氟苄基)-5-[(2,3-二氟苄基)氧基]嘧啶-2-胺、N-({3-[(環戊基甲基)(乙基)胺基]-6-甲氧基吡啶-2-基}甲基)-N-(2,3-二氟苄基)-5-[2-(甲基亞磺醯基)乙氧基]嘧啶-2-胺、5-{[({3-[(環戊基甲基)(乙基)胺基]-6-甲氧基吡啶-2-基}甲基){5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-基}胺基]甲基}間苯二腈、5-{[({3-[(環戊基甲基)(乙基)胺基]-6-甲氧基吡啶-2-基}甲基){5-[2-(甲基亞磺醯基)乙氧基]嘧啶-2-基}胺基]甲基}間苯二腈、5-{[({3-[(環戊基甲基)(乙基)胺基]-6-甲氧基吡啶-2-基}甲基){5-[2-(甲基磺醯基)乙氧基]嘧啶-2-基}胺基]甲基}間苯二腈、 N-({3-[(環戊基甲基)(乙基)胺基]-6-甲氧基吡啶-2-基}甲基)-5-[2-(甲硫基)乙氧基]-N-[4-(三氟甲基)苄基]嘧啶-2-胺、N-({3-[(環戊基甲基)(乙基)胺基]-6-甲氧基吡啶-2-基}甲基)-5-[2-(甲基亞磺醯基)乙氧基]-N-[4-(三氟甲基)苄基]嘧啶-2-胺、N-({3-[(環戊基甲基)(乙基)胺基]-6-甲氧基吡啶-2-基}甲基)-5-[2-(甲基磺醯基)乙氧基]-N-[4-(三氟甲基)苄基]嘧啶-2-胺、N-[3,5-雙(三氟甲基)苄基]-5-溴-N-({3-[(環戊基甲基)(乙基)胺基]-6-甲氧基吡啶-2-基}甲基)嘧啶-2-胺、N-[3,5-雙(三氟甲基)苄基]-N-({3-[(環戊基甲基)(乙基)胺基]-6-甲氧基吡啶-2-基}甲基)-5-嗎啉基嘧啶-2-胺、N-[3,5-雙(三氟甲基)苄基]-N-({3-[(環戊基甲基)(乙基)胺基]-6-甲氧基吡啶-2-基}甲基)-5-哌啶基嘧啶-2-胺、N-[3,5-雙(三氟甲基)苄基]-N-{[6-甲氧基-3-(吡咯啶-1-基)吡啶-2-基]甲基}-5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-胺、N-[3,5-雙(三氟甲基)苄基]-N-{[6-甲氧基-3-(吡咯啶-1-基)吡啶-2-基]甲基}-5-[2-(甲基亞磺醯基)乙氧基]嘧啶-2-胺、N-[3,5-雙(三氟甲基)苄基]-N-{[6-甲氧基-3-(吡咯啶-1-基)吡啶-2-基]甲基}-5-[2-(甲基磺醯基)乙氧基]嘧啶-2-胺、6-[([3,5-雙(三氟甲基)苄基]{5-[2-(甲基磺醯基)乙氧 基]嘧啶-2-基}胺基)甲基]-5-[(環戊基甲基)(乙基)胺基]吡啶-2-醇、4-{[({3-[(環戊基甲基)(乙基)胺基]-6-甲氧基吡啶-2-基}甲基){5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-基}胺基]甲基}苄腈、4-{[({3-[(環戊基甲基)(乙基)胺基]-6-甲氧基吡啶-2-基}甲基){5-[2-(甲基亞磺醯基)乙氧基]嘧啶-2-基}胺基]甲基}苄腈、N-[3,5-雙(三氟甲基)苄基]-N-({3-[乙基(4-甲氧基苄基)胺基]-6-甲氧基吡啶-2-基}甲基)-5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-胺、N-[3,5-雙(三氟甲基)苄基]-N-{2-[(環戊基甲基)(乙基)胺基]-5-(三氟甲基)苄基}-5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-胺、N-[3,5-雙(三氟甲基)苄基]-N-{2-[(環戊基甲基)(乙基)胺基]-5-(三氟甲基)苄基}-5-[2-(甲基磺醯基)乙氧基]嘧啶-2-胺、2-[trans-4-({[2-({[3,5-雙(三氟甲基)苄基]{5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-基}胺基}甲基)-4-(三氟甲基)苯基](乙基)胺基}甲基)環己基]乙酸乙酯、2-[trans-4-({[2-({[3,5-雙(三氟甲基)苄基]{5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-基}胺基}甲基)-4-(三氟甲基)苯基](乙基)胺基}甲基)環己基]乙酸、2-[trans-4-({[2-({[3,5-雙(三氟甲基)苄基]{5-[2-(甲基 磺醯基)乙氧基]嘧啶-2-基}胺基}甲基)-4-(三氟甲基)苯基](乙基)胺基}甲基)環己基]乙酸、N-(環戊基甲基)-N-乙基-1,3-二甲基-5-[(甲基{5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-基}胺基)甲基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-胺、N-(環戊基甲基)-N-乙基-5-{[(5-甲氧基嘧啶-2-基)(甲基)胺基]甲基}-1,3-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-胺、N-(環戊基甲基)-5-{[(5-乙氧基嘧啶-2-基)(甲基)胺基]甲基}-N-乙基-1,3-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-胺、N-(環戊基甲基)-N-乙基-5-[(乙基{5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-基}胺基)甲基]-1,3-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-胺、N-(環戊基甲基)-N-乙基-5-{[乙基(5-甲氧基嘧啶-2-基)胺基]甲基}-1,3-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-胺、N-(環戊基甲基)-5-{[(5-乙氧基嘧啶-2-基)(乙基)胺基]甲基}-N-乙基-1,3-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-胺、2-(trans-4-{[{1,3-二甲基-5-[(甲基{5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-基}胺基)甲基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基}(乙基)胺基]甲基}環己基)乙酸乙酯、2-(trans-4-{[{1,3-二甲基-5-[(甲基{5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-基}胺基)甲基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基}(乙基)胺基]甲基}環己基)乙酸、4-({2-[({6-[(環戊基甲基)(乙基)胺基]-1,3-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基}甲基)(甲基)胺基]嘧啶-5-基}氧 基)丁酸乙酯、4-({2-[({6-[(環戊基甲基)(乙基)胺基]-1,3-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基}甲基)(甲基)胺基]嘧啶-5-基}氧基)丁酸、2-({[6-(二乙基胺基)-1,3-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基]甲基}{5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-基}胺基)乙酸甲酯、2-({[6-(二乙基胺基)-1,3-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基]甲基}{5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-基}胺基)乙酸、3-[(5-{[(5-乙氧基嘧啶-2-基)(甲基)胺基]甲基}-1,3-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基)(甲基)胺基]丙酸甲酯、3-[(5-{[(5-乙氧基嘧啶-2-基)(甲基)胺基]甲基}-1,3-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基)(甲基)胺基]丙酸、3-{[5-({[雙(三氟甲基)苄基](5-乙氧基嘧啶-2-基)胺基}甲基)-1,3-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基](甲基)胺基}丙酸甲酯、3-{[5-({[雙(三氟甲基)苄基](5-乙氧基嘧啶-2-基)胺基}甲基)-1,3-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基](甲基)胺基}丙酸、3-[(5-{[(5-乙氧基嘧啶-2-基)(甲基)胺基]甲基}-1,3-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基)胺基]丙酸甲酯、5-{[(5-乙氧基嘧啶-2-基)(甲基)胺基]甲基}-N,N-二乙基-1,3-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-胺、 3-{[{[6-(二乙基胺基)-1,3-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基]甲基}(5-乙氧基嘧啶-2-基)胺基]甲基}安息香酸甲酯、4-{[{[6-(二乙基胺基)-1,3-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基]甲基}(5-乙氧基嘧啶-2-基)胺基]甲基}安息香酸甲酯、3-{[{[6-(二乙基胺基)-1,3-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基]甲基}(5-乙氧基嘧啶-2-基)胺基]甲基}安息香酸、4-{[{[6-(二乙基胺基)-1,3-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基]甲基}(5-乙氧基嘧啶-2-基)胺基]甲基}安息香酸、5-{[苄基(5-乙氧基嘧啶-2-基)胺基]甲基}-N,N-二乙基-1,3-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-胺、5-{[(5-乙氧基嘧啶-2-基)(4-氟苄基)胺基]甲基}-N,N-二乙基-1,3-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-胺、2-(trans-4-{[{2-[({(S)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基}{5-[2-(甲基磺醯基)乙氧基]嘧啶-2-基}胺基)甲基]-4-(三氟甲基)苯基}(乙基)胺基]甲基}環己基)乙酸異丙酯、2-(trans-4-{[{2-[({(S)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基}{5-[2-(甲基磺醯基)乙氧基]嘧啶-2-基}胺基)甲基]-4-(三氟甲基)苯基}(乙基)胺基]甲基}環己基)乙酸甲酯、2-(trans-4-{[{2-[({(S)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基}{5-[2-(苯基亞磺醯基)乙氧基]嘧啶-2-基}胺基)甲基]-4-(三氟甲基)苯基}(乙基)胺基]甲基}環己基)乙酸、5-{[(3,5-二氟苄基)(5-乙氧基嘧啶-2-基)胺基]甲基}- N,N-二乙基-1,3-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-胺、5-{[(5-乙氧基嘧啶-2-基)(2-氟苄基)胺基]甲基}-N,N-二乙基-1,3-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-胺、5-{[(5-乙氧基嘧啶-2-基)(3-氟苄基)胺基]甲基}-N,N-二乙基-1,3-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-胺、5-{[(2-氯苄基)(5-乙氧基嘧啶-2-基)胺基]甲基}-N,N-二乙基-1,3-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-胺、5-{[(3-氯苄基)(5-乙氧基嘧啶-2-基)胺基]甲基}-N,N-二乙基-1,3-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-胺、5-{[(4-氯苄基)(5-乙氧基嘧啶-2-基)胺基]甲基}-N,N-二乙基-1,3-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-胺、5-{[(5-乙氧基嘧啶-2-基)(2-甲基苄基)胺基]甲基}-N,N-二乙基-1,3-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-胺、5-{[(5-乙氧基嘧啶-2-基)(4-甲基苄基)胺基]甲基}-N,N-二乙基-1,3-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-胺、5-{[(5-乙氧基嘧啶-2-基)(3-甲基苄基)胺基]甲基}-N,N-二乙基-1,3-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-胺、5-{[(5-乙氧基嘧啶-2-基)(4-甲氧基苄基)胺基]甲基}-N,N-二乙基-1,3-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-胺、4-{[{[6-(二乙基胺基)-1,3-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基]甲基}(5-乙氧基嘧啶-2-基)胺基]甲基}苄腈、5-{[(環丙基甲基)(5-乙氧基嘧啶-2-基)胺基]甲基}-N,N-二乙基-1,3-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-胺、2-{trans-4-[(乙基{2-[(乙基{5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧 啶-2-基}胺基)甲基]-4-(三氟甲基)苯基}胺基)甲基]環己基}乙酸乙酯、5-{[(5-乙氧基嘧啶-2-基)(3-甲氧基苄基)胺基]甲基}-N,N-二乙基-1,3-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-胺、2-{[{[6-(二乙基胺基)-1,3-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基]甲基}(5-乙氧基嘧啶-2-基)胺基]甲基}苄腈、或3-{[{[6-(二乙基胺基)-1,3-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基]甲基}(5-乙氧基嘧啶-2-基)胺基]甲基}苄腈。
  3. 一種PCSK9 mRNA表現抑制劑，其係含有如請求項1或2之一般式(I)表示之化合物、或其鹽、或該等之溶劑合物，作為有效成分。
  4. 一種PCSK9蛋白產生抑制劑，其係含有如請求項1或2之一般式(I)表示之化合物、或其鹽、或該等之溶劑合物，作為有效成分。
  5. 一種LDL受體量之增加劑，其係含有如請求項1或2之一般式(I)表示之化合物、或其鹽、或該等之溶劑合物，作為有效成分。
  6. 如請求項1或2之醫藥，其係使用於高LDL血症之預防及/或治療。
  7. 一種醫藥，其係用以增強士他汀系藥劑所致LDL膽固醇降低作用之醫藥，且含有如請求項1或2之一般式(I)表示之化合物、或其鹽、或該等之溶劑合物，作為有效成分。
  8. 一種醫藥，其係用以預防及/或治療動脈硬化症、動 脈粥狀硬化症、末梢血管疾病、心血管障礙、狹心症、缺血、心缺血、血栓症、心肌梗塞、再灌流損傷、血管形成性再狹窄、高血壓、癌、肥胖、糖尿病、阿茲海默症、病毒感染症、發炎、骨質疏鬆症、攝護腺肥大、絲球體疾病、寄生蟲感染症、乾癬或黃斑部病變之醫藥，且含有如請求項1或2之一般式(I)表示之化合物、或其鹽、或該等之溶劑合物，作為有效成分。
  9. 一種化合物、或其鹽、或該等之溶劑合物，其係選自由2-(trans-4-{[{2-[({(S)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基}{5-[2-(甲基亞磺醯基)乙氧基]嘧啶-2-基}胺基)甲基]-4-(三氟甲基)苯基}(乙基)胺基]甲基}環己基)乙酸、(S)-N-{1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基}-N-[2-(二烯丙基胺基)-5-(三氟甲基)苄基]-5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-胺、(S)-N-[2-胺基-5-(三氟甲基)苄基]-N-{1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基}-5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-胺、(S)-N-[2-胺基-5-(三氟甲基)苄基]-N-{1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基}-5-[2-(甲基磺醯基)乙氧基]嘧啶-2-胺、(S)-N-{1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基}-N-{2-[乙基(4-甲氧基苄基)胺基]-5-(三氟甲基)苄基}-5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-胺、(S)-N-{1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基}-N-[2-(乙基胺基)-5-(三氟甲基)苄基]-5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-胺、(S)-N-{1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基}-N-[2-(乙基胺 基)-5-(三氟甲基)苄基]-5-[2-(甲基磺醯基)乙氧基]嘧啶-2-胺、2-(trans-4-{[{2-[({(S)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基}{5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-基}胺基)甲基]-4-(三氟甲基)苯基}(4-甲氧基苄基)胺基]甲基}環己基)乙酸乙酯、2-(trans-4-{[{2-[({(S)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基}{5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-基}胺基)甲基]-4-(三氟甲基)苯基}(4-甲氧基苄基)胺基]甲基}環己基)乙酸、2-{trans-4-[({2-[({(S)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基}{5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-基}胺基)甲基]-4-(三氟甲基)苯基}胺基)甲基]環己基}乙酸、2-{trans-4-[({2-[({(S)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基}{5-[2-(甲基磺醯基)乙氧基]嘧啶-2-基}胺基)甲基]-4-(三氟甲基)苯基}胺基)甲基]環己基}乙酸、2-(trans-4-{[{2-[({(S)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基}{5-[2-(苯基硫基)乙氧基]嘧啶-2-基}胺基)甲基]-4-(三氟甲基)苯基}(乙基)胺基]甲基}環己基)乙酸乙酯、2-(trans-4-{[{2-[({(S)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基}{5-[2-(苯基硫基)乙氧基]嘧啶-2-基}胺基)甲基]-4-(三氟甲基)苯基}(乙基)胺基]甲基}環己基)乙酸、2-(trans-4-{[{2-[({(S)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基}{5-[2-(苯基磺醯基)乙氧基]嘧啶-2-基}胺基)甲基]-4-(三氟甲基)苯基}(乙基)胺基]甲基}環己基)乙酸、2-(trans-4-{[{2-[({(S)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙 基}[5-(2-苯氧基乙氧基)嘧啶-2-基]胺基)甲基]-4-(三氟甲基)苯基}(乙基)胺基]甲基}環己基)乙酸乙酯、2-(trans-4-{[{2-[({(S)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基}[5-(2-苯氧基乙氧基)嘧啶-2-基]胺基)甲基]-4-(三氟甲基)苯基}(乙基)胺基]甲基}環己基)乙酸、2-[trans-4-({[2-{[{(S)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基}(5-甲氧基嘧啶-2-基)胺基]甲基}-4-(三氟甲基)苯基](乙基)胺基}甲基)環己基]乙酸乙酯、2-[trans-4-({[2-{[{(S)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基}(5-甲氧基嘧啶-2-基)胺基]甲基}-4-(三氟甲基)苯基](乙基)胺基}甲基)環己基]乙酸、2-[trans-4-({[2-{[{(S)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基}(5-乙氧基嘧啶-2-基)胺基]甲基}-4-(三氟甲基)苯基](乙基)胺基}甲基)環己基]乙酸乙酯、2-[trans-4-({[2-{[{(S)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基}(5-乙氧基嘧啶-2-基)胺基]甲基}-4-(三氟甲基)苯基](乙基)胺基}甲基)環己基]乙酸、2-(trans-4-{[{2-[({(S)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基}{5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-基}胺基)甲基]-6-氯-4-(三氟甲基)苯基}(乙基)胺基]甲基}環己基)乙酸乙酯、2-(trans-4-{[{2-[({(S)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基}{5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-基}胺基)甲基]-6-氯-4-(三氟甲基)苯基}(乙基)胺基]甲基}環己基)乙酸、2-(trans-4-{[{2-[({(S)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙 基}{5-[2-(甲基磺醯基)乙氧基]嘧啶-2-基}胺基)甲基]-6-氯-4-(三氟甲基)苯基}(乙基)胺基]甲基}環己基)乙酸、N-[3,5-雙(三氟甲基)苄基]-N-{2-[(環戊基甲基)(乙基)胺基]-5-(三氟甲基)苄基}-5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-胺、N-[3,5-雙(三氟甲基)苄基]-N-{2-[(環戊基甲基)(乙基)胺基]-5-(三氟甲基)苄基}-5-[2-(甲基磺醯基)乙氧基]嘧啶-2-胺、2-[trans-4-({[2-({[3,5-雙(三氟甲基)苄基]{5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-基}胺基}甲基)-4-(三氟甲基)苯基](乙基)胺基}甲基)環己基]乙酸乙酯、2-[trans-4-({[2-({[3,5-雙(三氟甲基)苄基]{5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-基}胺基}甲基)-4-(三氟甲基)苯基](乙基)胺基}甲基)環己基]乙酸、2-[trans-4-({[2-({[3,5-雙(三氟甲基)苄基]{5-[2-(甲基磺醯基)乙氧基]嘧啶-2-基}胺基}甲基)-4-(三氟甲基)苯基](乙基)胺基}甲基)環己基]乙酸、N-(環戊基甲基)-N-乙基-1,3-二甲基-5-[(甲基{5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-基}胺基)甲基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-胺、N-(環戊基甲基)-N-乙基-5-{[(5-甲氧基嘧啶-2-基)(甲基)胺基]甲基}-1,3-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-胺、N-(環戊基甲基)-5-{[(5-乙氧基嘧啶-2-基)(甲基)胺基]甲基}-N-乙基-1,3-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-胺、 N-(環戊基甲基)-N-乙基-5-[(乙基{5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-基}胺基)甲基]-1,3-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-胺、N-(環戊基甲基)-N-乙基-5-{[乙基(5-甲氧基嘧啶-2-基)胺基]甲基}-1,3-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-胺、N-(環戊基甲基)-5-{[(5-乙氧基嘧啶-2-基)(乙基)胺基]甲基}-N-乙基-1,3-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-胺、2-(trans-4-{[{1,3-二甲基-5-[(甲基{5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-基}胺基)甲基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基}(乙基)胺基]甲基}環己基)乙酸乙酯、2-(trans-4-{[{1,3-二甲基-5-[(甲基{5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-基}胺基)甲基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基}(乙基)胺基]甲基}環己基)乙酸、4-({2-[({6-[(環戊基甲基)(乙基)胺基]-1,3-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基}甲基)(甲基)胺基]嘧啶-5-基}氧基)丁酸乙酯、4-({2-[({6-[(環戊基甲基)(乙基)胺基]-1,3-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基}甲基)(甲基)胺基]嘧啶-5-基}氧基)丁酸、2-({[6-(二乙基胺基)-1,3-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基]甲基}{5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-基}胺基)乙酸甲酯、2-({[6-(二乙基胺基)-1,3-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基]甲基}{5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-基}胺基)乙 酸、3-[(5-{[(5-乙氧基嘧啶-2-基)(甲基)胺基]甲基}-1,3-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基)(甲基)胺基]丙酸甲酯、3-[(5-{[(5-乙氧基嘧啶-2-基)(甲基)胺基]甲基}-1,3-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基)(甲基)胺基]丙酸、3-{[5-({[雙(三氟甲基)苄基](5-乙氧基嘧啶-2-基)胺基}甲基)-1,3-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基](甲基)胺基}丙酸甲酯、3-{[5-({[雙(三氟甲基)苄基](5-乙氧基嘧啶-2-基)胺基}甲基)-1,3-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基](甲基)胺基}丙酸、3-[(5-{[(5-乙氧基嘧啶-2-基)(甲基)胺基]甲基}-1,3-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基)胺基]丙酸甲酯、5-{[(5-乙氧基嘧啶-2-基)(甲基)胺基]甲基}-N,N-二乙基-1,3-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-胺、3-{[{[6-(二乙基胺基)-1,3-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基]甲基}(5-乙氧基嘧啶-2-基)胺基]甲基}安息香酸甲酯、4-{[{[6-(二乙基胺基)-1,3-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基]甲基}(5-乙氧基嘧啶-2-基)胺基]甲基}安息香酸甲酯、3-{[{[6-(二乙基胺基)-1,3-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基]甲基}(5-乙氧基嘧啶-2-基)胺基]甲基}安息香酸、4-{[{[6-(二乙基胺基)-1,3-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡 啶-5-基]甲基}(5-乙氧基嘧啶-2-基)胺基]甲基}安息香酸、5-{[苄基(5-乙氧基嘧啶-2-基)胺基]甲基}-N,N-二乙基-1,3-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-胺、5-{[(5-乙氧基嘧啶-2-基)(4-氟苄基)胺基]甲基}-N,N-二乙基-1,3-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-胺、2-(trans-4-{[{2-[({(S)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基}{5-[2-(甲基磺醯基)乙氧基]嘧啶-2-基}胺基)甲基]-4-(三氟甲基)苯基}(乙基)胺基]甲基}環己基)乙酸異丙酯、2-(trans-4-{[{2-[({(S)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基}{5-[2-(甲基磺醯基)乙氧基]嘧啶-2-基}胺基)甲基]-4-(三氟甲基)苯基}(乙基)胺基]甲基}環己基)乙酸甲酯、2-(trans-4-{[{2-[({(S)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基}{5-[2-(苯基亞磺醯基)乙氧基]嘧啶-2-基}胺基)甲基]-4-(三氟甲基)苯基}(乙基)胺基]甲基}環己基)乙酸、5-{[(3,5-二氟苄基)(5-乙氧基嘧啶-2-基)胺基]甲基}-N,N-二乙基-1,3-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-胺、5-{[(5-乙氧基嘧啶-2-基)(2-氟苄基)胺基]甲基}-N,N-二乙基-1,3-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-胺、5-{[(5-乙氧基嘧啶-2-基)(3-氟苄基)胺基]甲基}-N,N-二乙基-1,3-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-胺、5-{[(2-氯苄基)(5-乙氧基嘧啶-2-基)胺基]甲基}-N,N-二乙基-1,3-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-胺、5-{[(3-氯苄基)(5-乙氧基嘧啶-2-基)胺基]甲基}-N,N-二乙基-1,3-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-胺、 5-{[(4-氯苄基)(5-乙氧基嘧啶-2-基)胺基]甲基}-N,N-二乙基-1,3-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-胺、5-{[(5-乙氧基嘧啶-2-基)(2-甲基苄基)胺基]甲基}-N,N-二乙基-1,3-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-胺、5-{[(5-乙氧基嘧啶-2-基)(4-甲基苄基)胺基]甲基}-N,N-二乙基-1,3-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-胺、5-{[(5-乙氧基嘧啶-2-基)(3-甲基苄基)胺基]甲基}-N,N-二乙基-1,3-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-胺、5-{[(5-乙氧基嘧啶-2-基)(4-甲氧基苄基)胺基]甲基}-N,N-二乙基-1,3-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-胺、4-{[{[6-(二乙基胺基)-1,3-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基]甲基}(5-乙氧基嘧啶-2-基)胺基]甲基}苄腈、5-{[(環丙基甲基)(5-乙氧基嘧啶-2-基)胺基]甲基}-N,N-二乙基-1,3-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-胺、2-{trans-4-[(乙基{2-[(乙基{5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-基}胺基)甲基]-4-(三氟甲基)苯基}胺基)甲基]環己基}乙酸乙酯、5-{[(5-乙氧基嘧啶-2-基)(3-甲氧基苄基)胺基]甲基}-N,N-二乙基-1,3-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-胺、2-{[{[6-(二乙基胺基)-1,3-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基]甲基}(5-乙氧基嘧啶-2-基)胺基]甲基}苄腈、及3-{[{[6-(二乙基胺基)-1,3-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基]甲基}(5-乙氧基嘧啶-2-基)胺基]甲基}苄腈所構成之群組。
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