TW201412727A - 具有鏈狀側鏈之色酮衍生物 - Google Patents
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Abstract
本發明之課題係提供具有骨形成促進作用的化合物。本發明之解決手段係一種具有通式(I)的化合物或其藥理上可容許的鹽。□[式中，R1為甲基等；R2為羥基等；R3為氫原子等；R4為甲基等；A為氫原子等]。
Description
本發明係關於一種具有鏈狀側鏈的化合物或其藥理上可容許的鹽，其有用於與骨代謝有關聯的疾病之預防或治療，例如，骨質疏鬆症、纖維性骨炎(副甲狀腺機能亢進症)、骨軟化症、伯哲德氏症(Paget's disease)及骨折等。
一般而言，正常的骨代謝係為破骨細胞(osteoclast)所致的骨吸收與造骨細胞(osteoblast)所致的骨形成為平衡狀態，恒常性被維持著。於此骨吸收與骨形成之平衡狀態有產生偏向一方的情形，可認為係罹患與骨代謝有關聯的疾病。此疾病包含骨質疏鬆症、纖維性骨炎(副甲狀腺機能亢進症)、骨軟化症、伯哲德氏症等。尤其，骨質疏鬆症多發於停經後之女性或老人，就症狀而言，有腰痛等之疼痛及骨折等，尤其，老人骨折因會引起全身之衰弱或痴呆而為重症。對於此類與骨代謝有關聯的疾病，已使用雌激素等之荷爾蒙補充療法或抑制破骨細胞活動的雙膦酸鹽類及降鈣素(calcitonin)類等之治療劑等。
然而，此等治療劑之大多數，抑制骨吸收的作用等雖已被報告，但未明確顯示有促進骨形成的作用。尤其
已報告老人性骨質疏鬆症係以骨代謝回轉的降低所致的骨形成能力的降低為主要原因(非專利文獻1)，可認為促進骨形成的藥劑對其為有效的。因此，具有高臨床效果的可經口投予的骨形成促進劑之開發正被冀望。
WO2009/101959(專利文獻1)已記載如以下所示的化合物，但本發明之化合物係與其構造相異。
專利文獻1 WO2009/101959
非專利文獻1 New Eng. J. Med. 314, 1976 (1986)
為了減少骨質疏鬆症等之與骨代謝有關聯的疾病中的疼痛及骨折之危險，使骨量及骨強度增加係必要的。就使骨量及骨強度增加的手段而言，可認為效果被認為係確實的造骨細胞所致的骨形成之促進為重要的。因此，本發明之課題係提供顯示骨形成促進作用，且安全性高之經口投予或局部投予為可能的新穎化合物或其藥理上可容許的鹽等。
本發明者們，對於具有骨形成促進作用的治療藥之開發為目的而專心研究的結果，發現顯示強的骨形成促進作用、可成為與骨代謝有關聯的疾病及骨折之預防或治療藥的優異化合物，遂而完成本發明。
即，本發明係：
(1)一種具有通式(I)之化合物或其藥理上可容許的鹽，
[式中之各取代基係如下：R1為選自以下之取代基的基；鹵素原子、氰基、乙烯基、烯丙基、硝基、胺基、C3-C6環烷基；可經選自取代基群a的基取代的C1-C6烷基、可經選自取代基群a的基取代的C1-C6烷氧基、可經選自取代基群a的基取代的C1-C6烷基胺基、可經選自取代基群a的基取代的二C1-C6烷基胺基、可經選自取代基群a的基取代的雜環基：取代基群a：C3-C6環烷基、羥基、鹵素原子、羰基、苯基；R2係可經羥基之保護基保護的羥基；
R3為選自以下之取代基的基：氫原子、鹵素原子、C1-C6烷基；R4為選自以下之取代基的基：氫原子、C1-C6烷基R5及R6為相同或相異的取代基，表示氫原子或C1-C6烷基；或R5及R6表示二個基一起成為側氧基；A表示碳原子或氮原子；X為選自以下之取代基的基：氫原子、羥基、C3-C6環烷基、C1-C6烷基羰氧基、胺基、C1-C6烷基胺基、C1-C6烷基羰基胺基、胺基羰基、C1-C6烷基胺基羰基、二C1-C6烷基胺基羰基、可經選自取代基群b的基取代的雜環基、可經選自取代基群b的基取代的苯基，Y表示碳原子、氮原子或氧原子；取代基群b：C1-C6烷基胺基羰基、二C1-C6烷基胺基羰基、可經選自取代基群c的基取代的C1-C6烷基，取代基群c：嗎啉基，m表示0或1；n表示1-6之整數；惟，R5為氫原子，R6為甲基，n為2，X為羥基的情形除外]。
(2)如(1)記載之化合物或其藥理上可容許的鹽，其中R1為C1-C6烷基。
(3)如(1)記載之化合物或其藥理上可容許的鹽，其中R2為羥基。
(4)如(1)記載之化合物或其藥理上可容許的鹽，其中R3為氫原子。
(5)如(1)記載之化合物或其藥理上可容許的鹽，其中R4為C1-C6烷基。
(6)如(1)記載之化合物或其藥理上可容許的鹽，其中R5及R6為C1-C6烷基。
(7)如(1)記載之化合物或其藥理上可容許的鹽，其中A為碳原子。
(8)如(1)記載之化合物或其藥理上可容許的鹽，其中X為選自以下之取代基的基：氫原子、羥基、C3-C6環烷基、胺基、C1-C6烷基胺基、C1-C6烷基羰基胺基、C1-C6烷基胺基羰基。
(9)如(1)記載之化合物或其藥理上可容許的鹽，其中n為1或2。
(10)如(1)記載之化合物或其藥理上可容許的鹽，其中各取代基為以下記載之取代基：R1：甲基
R2：羥基
R3：氫原子
R4：甲基
R5及R6：甲基
A：碳原子
X：氫原子、羥基、胺基羰基、甲基羰基胺基、乙基羰基胺基、甲基胺基羰基或乙基胺基羰基
m：0
n：1或2。
(11)一種以下記載之化合物或其藥理上可容許的鹽：7-羥基-3,8-二甲基-2-(2-甲基丁-2-基)-4H-色烯(chromene)-4-酮、7-羥基-2-(3-羥基-1,1-二甲基丙基)-3,8-二甲基-4H-色烯-4-酮、3-(7-羥基-3,8-二甲基-4-側氧-4H-色烯-2-基)-3-甲基丁醯胺、3-(7-羥基-3,8-二甲基-4-側氧-4H-色烯-2-基)-N,3-二甲基丁醯胺N-乙基-3-(7-羥基-3,8-二甲基-4-側氧-4H-色烯-2-基)-3-甲基丁醯胺、N-[2-(7-羥基-3,8-二甲基-4-側氧-4H-色烯-2-基)-2-甲基丙基]乙醯胺。
(12)一種醫藥組成物，其含有如(11)記載之化合物或其藥理上可容許的鹽。
(13)如(12)記載之醫藥組成物，其用於促進骨形成。
(14)如(12)記載之醫藥組成物，其用於改善骨代謝。
(15)如(12)記載之醫藥組成物，其用於預防或治療骨折。
(16)如(12)記載之醫藥組成物，其用於預防或治療與骨代謝有關聯的疾病。
(17)如(16)記載之醫藥組成物，其中與骨代謝有關聯的疾病為骨質疏鬆症。
(18)如(12)記載之醫藥組成物，其用於整形外科領域之骨折、骨缺損及變形性關節症等之骨疾病之治癒促進、及齒科領域中的牙周病治療或人工齒根之安定化。
(19)一種骨代謝之改善方法，其特徵為於哺乳動物投予有效量之如(12)記載之醫藥組成物。
(20)一種與骨代謝有關聯的疾病之預防方法或治療方法，其特徵為於哺乳動物投予有效量之如(12)記載之醫藥組成物。
(21)一種骨質疏鬆症或骨折之預防方法或治療方法，其特徵為於哺乳動物投予有效量之如(12)記載之醫藥組成物。
本發明之化合物或其藥理上可容許的鹽係毒性低，具有使骨形成促進的作用，有用於伴隨與骨吸收能相比之骨形成能力低下之代謝性骨疾病之預防或治療。
就此類代謝性骨疾病而言，可舉例骨質疏鬆症、纖維性骨炎(副甲狀腺機能亢進症)、骨軟化症、進一步影響全身性之骨代謝參數的伯哲德氏症。尤其有用於骨形成能力低下的老人性骨質疏鬆症。
又，本發明之化合物或其藥理上可容許的鹽亦可期待於整形外科領域之骨折、骨缺損及變形性關節症等之骨疾病之治癒促進、及齒科領域中的牙周病治療或人工齒根之安定等應用。
以下詳細說明本發明。
於本說明書中使用的取代基等用語之意義如下。
鹵素原子：氟原子、氯原子或溴原子
C3-C6環烷基：碳數3-6個之環狀烷基，適合為環丙基、環丁基、環戊基或環己基；C1-C6烷基：碳數1-6個之直鏈或分枝鏈烷基，適合為甲基、乙基、丙基或異丙基；C1-C6烷氧基：氧原子與C1-C6烷基鍵結的基，適合為甲氧基、乙氧基、丙氧基或異丙氧基；C1-C6烷基胺基：於胺基上鍵結1個上述C1-C6烷基的基，適合為甲基胺基、乙基胺基、丙基胺基或異丙基胺基；
二C1-C6烷基胺基：於胺基鍵結2個上述C1-C6烷基的基，適合為二甲基胺基、二乙基胺基、二丙基胺基或二異丙基胺基；雜環基：飽和或不飽和之環狀基，且形成其環的原子之一個或一個以上含有雜原子的環狀基，亦包含複數之環狀基為縮環的情形。
具體而言，如以下所示的基：
3員環飽和雜環基：吖基、氧基、硫基
3員環不飽和雜環基：1H或2H吖吮基、氧吮基、硫吮基
4員環飽和雜環基：吖呾基、氧呾基、硫呾基
5員環飽和雜環基：吡咯啶基、四氫呋喃基、四氫噻吩基
5員環不飽和雜環基：吡咯基、呋喃基、噻吩基
5員環不飽和雜環基中之含複數個雜原子的基：咪唑基、吡唑基、唑基、噻唑基、咪唑啉基
6員環飽和雜環基：哌啶基、四氫哌喃基、四氫硫哌喃基
6員環飽和雜環基中之含複數個雜原子的基：嗎啉基、哌基
6員環不飽和雜環基：吡啶基、四氫吡啶基
6員環不飽和雜環基中之含複數個雜原子的基：吡基、嘧啶基、噻基
7員環飽和雜環基：吖基、氧基、硫基
7員環不飽和雜環基中之含複數個雜原子的基：1,4-二吖基
7員環不飽和雜環基：吖呯基、氧呯基、硫呯基
就縮環的情形，有如以下所示的基。
吲哚基、異吲哚基、苯并咪唑基、喹啉基、異喹啉基、喹啉基基、色烯基、異色烯基、四氫異喹啉基、十氫異喹啉基
適合為4-7員環之雜環基，吖呾基、吡咯啶基、哌啶基、嗎啉基、哌基、吖基、1、4-二吖基、吡咯基、噻唑基、吡啶基、四氫吡啶基、四氫哌喃基、四氫呋喃基、四氫異喹啉基、十氫異喹啉基等。
C1-C6烷基胺基羰基：C1-C6烷基一個與胺基羰基鍵結的基，適合為甲基胺基羰基或乙基胺基羰基；二C1-C6烷基胺基羰基：C1-C6烷基二個與胺基羰基鍵結的基，適合為二甲基胺基羰基或二乙基胺基羰基；C1-C6烷基羰基：C1-C6烷基與羰基鍵結的基，適合為乙醯基、乙基羰基、丙基羰基、異丙基羰基或丁基羰基；C1-C6烷氧基羰基：羰基與C1-C6烷氧基鍵結的基，適合為乙醯氧基、乙基羰氧基、丙基羰氧基、異丙基羰氧基或丁基羰氧基C1-C6烷氧基-C1-C6烷基羰基：
於C1-C6烷基羰基鍵結C1-C6烷氧基的基，適合為甲氧基乙醯基、乙氧基乙醯基、甲氧基丙醯基、乙氧基丙醯基、丙氧基乙醯基；羥基之保護基：表示T.W.Greene及P.G.Wuts著，「Protective Groups in Organic Synthesis(第3版、1999年)」記載之羥基之保護基，但適合為以下之基：乙醯基、苄醯基、三甲基矽烷基、t-丁基二甲基矽烷基、甲氧基甲基、甲氧基乙氧基甲基、四氫哌喃基或苄基。
就具有通式(I)之化合物而言，適合的取代基之組合如以下所示。
R1為C1-C6烷基(尤其，甲基)。
R2為羥基。
R3為氫原子。
R4為C1-C6烷基(尤其，甲基)。
R5及R6為C1-C6烷基(尤其，甲基)。
A為碳原子。
X為氫原子、羥基、C3-C6環烷基、胺基、C1-C6烷基胺基或C1-C6烷基羰基胺基、C1-C6烷基胺基羰基、二C1-C6烷基胺基羰基。
n為1或2。
m為0。
此外，就具有通式(I)的化合物而言，適合為實施例記載之化合物，特別適合為以下之化合物。
7-羥基-3,8-二甲基-2-(2-甲基丁-2-基)-4H-色烯-4-酮、7-羥基-2-(3-羥基-1,1-二甲基丙基)-3,8-二甲基-4H-色烯-4-酮、3-(7-羥基-3,8-二甲基-4-側氧-4H-色烯-2-基)-3-甲基丁醯胺、3-(7-羥基-3,8-二甲基-4-側氧-4H-色烯-2-基)-N,3-二甲基丁醯胺、N-乙基-3-(7-羥基-3,8-二甲基-4-側氧-4H-色烯-2-基)-3-甲基丁醯胺、N-[2-(7-羥基-3,8-二甲基-4-側氧-4H-色烯-2-基)-2-甲基丙基]乙醯胺
「可經取代」係指無取代或1至3之取代。
「經取代」係指1至3之取代。
「治療」係指使病氣或症狀治癒。
「其藥理上可容許的鹽」係表示可作為醫藥使用的鹽。化合物具有酸性基或鹼性基的情形，藉由與鹼或酸反應，可作成鹼性鹽或酸性鹽，表示其鹽。
就化合物之藥理上可容許的「鹼性鹽」而言，適合為鈉鹽、鉀鹽、鋰鹽之類的鹼金屬鹽；鎂鹽、鈣鹽之類的鹼土類金屬鹽；N-甲基嗎啉鹽、三乙基胺鹽、三丁基胺鹽、二異丙基乙基胺鹽、二環己基胺鹽、N-甲基哌啶鹽、吡啶鹽、4-吡咯啶基吡啶鹽、甲基吡啶鹽之類的有機鹽基鹽類或甘胺酸鹽、離胺酸鹽、精胺酸鹽、鳥胺酸鹽、麩胺酸鹽、天冬胺酸鹽之類的胺基酸鹽，適合為鹼金屬鹽。
就化合物之藥理上可容許的「酸性鹽」而言，適合為氟化氫酸鹽、鹽酸鹽、溴化氫酸鹽、碘化氫酸鹽之類的鹵素化氫酸鹽；硝酸鹽、過氯酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽等之無機酸鹽；甲烷磺酸鹽、三氟甲烷磺酸鹽、乙烷磺酸鹽之類的低級烷磺酸鹽；苯磺酸鹽、p-甲苯磺酸鹽之類的芳磺酸鹽；乙酸鹽、蘋果酸鹽、反丁烯二酸鹽、琥珀酸鹽、檸檬酸鹽、抗壞血酸鹽、酒石酸鹽、草酸鹽、順丁烯二酸鹽等之有機酸鹽；及甘胺酸鹽、離胺酸鹽、精胺酸鹽、鳥胺酸鹽、麩胺酸鹽、天冬胺酸鹽之類的胺基酸鹽，最適合為鹵素化氫酸鹽(尤其，鹽酸鹽)。
本發明之化合物或其藥理上可容許的鹽經由放置於大氣中或再結晶，有吸收水分，附著吸附水、成為水合物的情形，本發明亦包含此類各種之水合物、溶媒合物及結晶多形之化合物。
本發明之化合物、其藥理上可容許的鹽或彼等之溶媒合物藉由取代基之種類或組合，可存有順式體、反式體等之幾何異構物、互變異構物或d體、l體等之光學異構物等之各種異構物，但化合物於未特別限定的情形，包含彼等全部之異構物、立體異構物及任一比率之此等異構物及立體異構物混合物。此等之異構物之混合物可藉由周知分割手段加以分離。
本發明之化合物亦包含標示體，即，化合物之1或2以上之原子經同位素(例如，2H、3H、13C、14C、35S等)取代的化合物。
又，本發明亦包含所謂的前驅藥。前驅藥係指具有藉由水解、或於生理學的條件下，可變換為化合物之胺基、羥基、羧基等的基的化合物，就形成此類前驅藥的基而言，為Prog.Med.、第5卷、2157-2161頁、1985年等記載之基。就該前驅藥而言，更具體而言，於化合物存有胺基的情形，可舉例其胺基經醯基化、烷基化、磷酸化的化合物(例如，其胺基經二十醯基化、丙胺醯基化、戊基胺基羰基化、(5-甲基-2-側氧-1,3-二氧戊環(dioxolen)-4-基)甲氧基羰基化、四氫呋喃基化、吡咯烷基甲基化、三甲基乙醯氧基甲基化、tert-丁基化的化合物等)等；於化合物存有羥基的情形，可舉例其羥基經醯基化、烷基化、磷酸化、硼酸化的化合物(例如，其羥基經乙醯基化、棕櫚醯基化、丙醯基化、三甲基乙醯基化、琥珀醯基化、反丁烯二醯基化、丙胺醯基化、二甲基胺基甲基羰基化的化合物等)等。
又，於化合物存有羧基的情形，可舉例其羧基經酯化、醯胺化的化合物(例如，其羧基經乙基酯化、苯基酯化、羧基甲基酯化、二甲基胺基甲基酯化、三甲基乙醯氧基甲基酯化、乙氧基羰氧基乙基酯化、醯胺化或甲基醯胺化的化合物等。)等。
本發明之化合物或其藥理上可容許的鹽利用基於其基本骨架或取代基之種類之特徵，可適用各種之周知之製造方法來製造。就周知之方法而言，例如，有「ORGANIC FUNCTIONAL GROUP PREPARATIONS」、
第2版、ACADEMIC PRESS,INC.、1989年、「Comprehensive Organic Transformations」、VCH Publishers Inc.、1989年等記載之方法。
此時，依據化合物存有的官能基之種類，該官能基於原料或中間體之階段以適當保護基保護、或置換為可容易轉化為該官能基的基，為製造技術上有效果的情形。
就此類官能基而言，例如，為胺基、羥基、羧基等，就彼等之保護基而言，例如，T.W.Greene及P.G.Wuts著、「Protective Groupsin Organic Synthesis(第3版、1999年)」記載之保護基。
保護基或可容易轉化為該官能基的基係因應化合物製造用之製造方法之各自反應條件而適宜選擇為宜。
依據此類方法，導入該基而進行反應後，因應必要去除保護基，或者藉由轉化成所欲的基，可獲得所欲之化合物。
又，化合物之前驅藥，與上述保護基同樣地，可於原料或中間體階段導入特定之基，或者使用獲得的化合物，進行反應來製造。用以製造前驅藥的反應，可藉由適用之通常之酯化、醯胺化、脫水、氫化等之本項技術領域中具通常知識者周知之方法來進行。
以下描述化合物之製造方法。惟，製造方法並未受下述方法之任何限定。
A法係藉由A-I步驟將化合物(1)醯基化而作成化合物(2)後，藉由A-II步驟使化合物(2)環化而製造化合物(3)的方法。又，藉由將化合物(3)中的側鏈部(Z1及Z2)作各式各樣的變換，而製造化合物(5)-(8)的方法。
(方法A)
A法之式中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、A係與上述定義相同，R7、R8表示氫原子或C1-C6烷基，R9表示氫原子或C1-C6烷基羰基，Z1表示經R5、R6取代的A，Z2表示烯丙基或烷氧基。
A-I步驟係對化合物(1)，使於鹼存在下，與酸鹵化物作用而製造化合物(2)的步驟。
又，對化合物(1)，於適當縮合劑及鹼之存在下，使用與羧酸之縮合，亦可製造化合物(2)，因應必要可添加促進反應的添加劑。
就鹼而言，可舉例吡啶、2,6-二甲基吡啶、N,N-二甲基胺基吡啶、三乙基胺、二異丙基乙基胺等。
就縮合劑而言，例如，可舉例N,N’-二環己基碳化二亞胺、N,N’-二異丙基碳化二亞胺、1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽等。
就添加劑之代表例而言，可舉例HOAt(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-醇)、HOBt(1H-苯并三唑-1-醇)、HOSu(N-羥基琥珀醯亞胺)等。
反應之溶媒只要反應會進行即可，並未特別限定，但二氯甲烷、氯仿、四氫呋喃、N,N-二甲基甲醯胺等為較佳。
A-II步驟係對化合物(2)以適當鹼處理後，接著以酸處理，而環化的步驟，為製造化合物(3)的步驟。就鹼而言，可舉例氫化鈉、t-丁醇鉀、二異丙基醯胺鋰、1,1,1,3,3,3-六甲基二矽基疊氮化鋰(lithium 1,1,1,3,3,3-hexamethyldisilazide)、1,1,1,3,3,3-六甲基二矽基疊氮化鈉等。就酸而言，可舉例硫酸、鹽酸、硝酸、三氟乙酸、三氟甲烷磺酸等。
A-III步驟係對化合物(3)施予氧化的解裂的步驟，為製造化合物(4)的步驟。
A-IV步驟係對化合物(4)使適當還原劑作用的步驟，製造化合物(5)的步驟。就還原劑而言，可舉例硼酸氫鈉等。
A-V步驟係對化合物(4)使用適當氧化劑作用的步驟，為製造化合物(6)的步驟。就氧化劑而言，可舉例亞氯酸鈉等。
A-VI步驟係對化合物(6)，於適當縮合劑及鹼之存在下，與胺衍生物縮合的步驟，製造化合物(7)的步驟。可使用與A-I步驟中縮合相同的方法。
A-VII步驟係對化合物(6)，使用DPPA(二苯基磷酸醯胺)而轉位後，因應必要而將獲得的胺基醯基化的步驟，為製造化合物(8)的步驟。
B法係藉由B-I步驟將化合物(9)中的羥基保護、或變換為脫離基，作成化合物(10)後，藉由B-II步驟使氮親核劑作用而製造化合物(11)的方法。
(方法B)
B法之式中，R2為與上述定義相同，P2表示羥基之保護基、或與其鍵結的氧原子一起形成脫離基，Z3表示四唑基或咪唑基。
B-I步驟係對化合物(9)，於鹼存在下，使適當酸鹵化物或磺醯基氯作用的步驟，為製造化合物(10)的步驟。可使用與A-I步驟中的酸鹵化物之反應相同的方法。
B-II步驟係對化合物(10)，附加以適當鹼處理的氮親和劑的步驟，為製造化合物(11)的步驟。因應必要，進行R2中的保護基之脫保護的步驟。
就鹼而言，可舉例氫化鈉、t-丁醇鉀、t-丁醇鈉等。
反應之溶媒只要反應會進行即可，並未特別限定，但四氫呋喃、N,N-二甲基甲醯胺等為較佳。
C法係藉由進行C-I步驟之化合物(12)之環化-甲基化，接著藉由C-II步驟之硫化物之氧化、藉由C-III步驟之親和劑之附加，而製造化合物(15)的方法。又，藉由將化合物(15)中的側鏈部(Y1及Y2)作各種變換，而製造化合物(19)的方法。
(方法C)
C法之式中，R1、R2、R3、R4、R5、A與上述定義相同，R10表示氫原子或C1-C6烷基，X1、X2表示由以下之取代基群選擇的取代基取代的C1-C6烷基：羥基、C3-C6環烷基、C1-C6烷基羰氧基、胺基、C1-C6烷基胺基、C1-C6烷基羰基胺基、胺基羰基、C1-C6烷基胺基羰基、二C1-C6烷基胺基羰基、
可經選自取代基群b的基取代的雜環基、可經選自取代基群b的基取代的苯基
Y1及Y2為相同或相異的取代基，表示C1-C6烷氧基羰基，M表示氫原子、鉀、鈉或鋰。
C-I步驟係對化合物(12)，以適當鹼處理後，使與二硫化碳反應而進行環化後，將生成的硫羰基加以甲基化的步驟，為製造化合物(13)的步驟。
就鹼而言，可舉例氫化鈉、t-丁醇鉀等。
就硫羰基之甲基化反應之試藥而言，可舉例甲基鹵化物、二甲基硫酸或磺酸甲酯等。
C-II步驟係對化合物(13)，使氧化劑作用而氧化甲硫基的步驟，為製造化合物(14)的步驟。
就氧化劑而言，可舉例間氯過氧苯甲酸(m-chloroperoxybenzoic acid)等。
反應之溶媒只要反應會進行並未特別限定，但二氯甲烷、氯仿等為較佳。
C-III步驟係對化合物(14)，於鹼存在下，使碳或氮親和劑作用而進行與甲基磺醯基之取代的步驟，為製造化合物(15)的步驟。
反應之溶媒只要反應會進行即可，並未特別限定，但二甲基亞碸、四氫呋喃等為較佳。
C-IV步驟係A為碳原子、且Y1及Y2為C1-C6烷氧基羰基的情形，對化合物(15)，於無機鹽之存在下，進行脫碳酸的步驟，為製造化合物(16)的步驟。
就無機鹽而言，可舉例氯化鎂等。
C-V步驟係對化合物(16)進行烷基化，導入取代基X1的步驟，為製造化合物(17)的步驟。
C-VI步驟係對化合物(17)進行酯基之水解反應及生成的羧基之脫碳酸反應的步驟，為製造化合物(18)的步驟。
C-VII步驟係進行化合物(18)中的取代基X1之修飾的步驟，藉由單獨或組合下列2個以上之反應，可製造化合物(19)：水解反應、醯胺化反應、周知之脫保護反應、氧化反應、醯基化反應、磺醯基化反應、雜環形成反應、氫化反應、烷基化反應、還原反應、碳鏈延長反應、取代基交換反應。
以上述方法製造的化合物藉由周知之方法，例如：萃取、沉澱、蒸餾、層析、分段結晶、再結晶等而可加以單離、純化。
又，於化合物或製造之中間體具有不對稱碳的情形，存有光學異構物。此等光學異構物藉由與適當的鹽再結晶的分段結晶(鹽分割)或管柱層析等之常法，可將各自之異構物加以單離、純化。就由外消旋體分割光學異構物的方法之參考文獻而言，可舉例J.Jacques等之「Enantiomers,Racemates and Resolution,John Wiley And Sons,Inc.」。
本發明之化合物或其藥理上可容許的鹽因毒性低、具有優異的骨形成促進作用，因而可用於骨質疏鬆症、骨伯哲德氏症、變形性關節症等之與骨代謝有關
聯的疾病或骨折之預防或治療(尤其是治療)而為有用的。
將本發明之化合物或其藥理上可容許的鹽投予哺乳動物(尤其是人類)的情形，可全身性或局部性地經口或非經口投予。
本發明之醫藥組成物可因應投予方法選擇適當形態，藉由通常使用的各種製劑之調製法而製造。
就經口用之醫藥組成物之形態而言，可舉例錠劑、丸劑、散劑、顆粒劑、膠囊劑、水劑、懸浮劑、乳劑、糖漿劑、酏劑等。此等形態之醫藥之調製，可因應必要而適宜使用選擇由通常使用作為添加劑之賦形劑、結合劑、崩壞劑、潤滑劑、膨潤劑、膨潤輔助劑、塗覆劑、可塑劑、安定劑、防腐劑、抗氧化劑、著色劑、溶解輔助劑、懸浮劑、乳化劑、甘味劑、保存劑、緩衝劑、稀釋劑、濕潤劑等，依據常法來進行。
就非經口用之醫藥組成物之形態而言，可舉例注射劑、軟膏劑、凝膠劑、乳霜劑、濕布劑、貼附劑、噴霧劑、吸入劑、噴劑、點眼劑、點鼻劑、栓劑、吸入劑等。此等形態之醫藥之調製，可因應必要而適宜使用選擇由通常使用作為添加劑之安定劑、防腐劑、溶解輔助劑、保濕劑、保存劑、抗氧化劑、著香劑、凝膠化劑、中和劑、溶解輔助劑、緩衝劑、等張劑、界面活性劑、著色劑、緩衝劑、增黏劑、濕潤劑、填充劑、吸收促進劑、懸浮劑、結合劑等，依據常法來進行。
具有通式(I)的化合物或其藥理學上可容許的鹽之投予量等，依症狀、年齡、體重、組合投予的藥劑種類或投予量等而異，但通常，以具有通式(I)的化合物之換算量計，成人每一人(體重約60kg)每一次為0.001mg-1000mg之範圍為較佳。
具有通式(I)的化合物或其藥理學上可容許的鹽之投予範圍係全身性或局部性者為較佳。
具有通式(I)的化合物或其藥理學上可容許的鹽之投予次數係：每月一次至數次、或每週一次至數次、或每一日一次至數次為較佳。
具有通式(I)的化合物或其藥理學上可容許的鹽之投予方法為經口或非經口投予，或者於每一日1小時-24小時之範圍內持續投予於靜脈內者為較佳。
本發明之醫藥組成物，於無損本發明效果的範圍，因應必要可併用其他有效成分來使用。
本發明亦包含前述疾病之防止方法及/或治療方法，其特徵為投予本發明化合物或其藥理上可容許的鹽。
再者，本發明亦包含用以製造前述醫藥組成物之本發明化合物、其藥理上可容許的鹽之用途。
藉由將化合物5g、乳糖895g及玉米澱粉100g以混合器混合，可獲得散劑。
將化合物5g、乳糖865g及低取代度羥基丙基纖維素100g混合後，添加10%羥基丙基纖維素水溶液300g而混練。使用擠壓造粒機將其造粒，乾燥而獲得顆粒劑。
將化合物5g、乳糖90g、玉米澱粉34g、結晶纖維素20g及硬脂酸鎂1g以混合器混合後，藉由以打錠機打錠，而獲得錠劑。
使用來自小鼠骨髓之基質細胞之ST2細胞(獲自：理化學研究所)。
於本試驗，使用將不活化胎牛血清(獲自：Hyclone公司，FBS)成為10%(v/v)、盤尼西林-鏈黴素(Penicillin-Streptomycin,Liquid，獲自：GIBCO BRL Cat.No.15140-122)成為1%(v/v)的方式混合的α-MEM培養基(獲自：GIBCO BRL Cat.No.10370-021)(以下縮寫為10%-FBS-αMEM)。本試驗之培養全部於CO2培養箱內(37℃、95%濕度、5%CO2)進行。
上述細胞以0.25%胰蛋白酶溶液(獲自：GIBCO BRL Cat.No.15050-065)2mL使剝離，添加10%-FBS-αMEM 10mL並使細胞分散後，藉由離心分離(25℃、800rpm、5分鐘)，回收細胞。回收的細胞使用10%-FBS-αMEM，調製成4萬個細胞/毫升之細胞懸浮液。
細胞懸浮液以每孔100μL分注於96孔微量盤(Falcon公司)，使成為4,000個細胞/孔，培養24小時。除去下述對照組的孔中，分注化合物使最終濃度成為0.01、0.03、0.1、0.3μg/ml。
對照組之孔中分注最終濃度0.1%(v/v)之DMSO。培養4日後，對各組進行鹼性磷酸酶(alkaline phosphatase(ALP))活性之測定。
ALP活性之測定係如下方式進行。
即，去除培養盤之各孔培養基全部量後，藉由以100μL分注Dulbecco’s磷酸緩衝液(獲自：GIBCO BRL Cat.No.14190-144)並除去，將各孔洗淨。製作含10mM MgCl2、2%(v/v)TritonX-100(Sigma公司)的細胞溶解液，將細胞溶解液以50μL/孔分注，於室溫攪拌5分鐘。
作成含50mM二乙醇胺(和光純藥Cat.No.099-03112)、20mM p-硝基苯基亞磷酸鹽(和光純藥Cat.No.147-02343)的ALP基質溶液，將ALP基質溶液以50μL/孔分注，於室溫放置10分鐘後，使用微量盤讀數機(Bio-rad公司)來測量吸光度。各盤之對照組之測定值作為100%之際，算出被驗化合物添加組之鹼性磷酸酶活性增加率(%)，作為造骨細胞之分化度來評價。
於本試驗，實施例1至6、7-5、8-3、9-2、10-2、11-3、12-3、13-2a、13-2b、14、15、16-4、17、18-6、19-3、20-4、21-5、22-4之化合物，於0.10μg/mL之濃度顯示200%以上之鹼性磷酸酶活性增加率。
8-12週齡雌性F344大鼠購自Charles River，使用於以下之實驗。以Somnopentyl®(共立製藥股份有限公司)40mg/kg腹腔內投予而麻醉後，施予卵巢摘出或偽手術。手術次日開始，每一日一次、每週6日經口投予懸浮於0.5%甲基纖維素溶液(和光純藥Cat.No.133-14255)的被驗化合物。投予6週後，Somnopentyl®麻醉下由腹部大動脈採全血而使安樂死，摘出左右大腿骨。
摘出的大腿骨去除軟組織後，使用DXA裝置DCS-600R(Aloka股份有限公司)測定骨密度。骨密度係以大腿骨全體、以及將全體三等分而分成近位端、骨幹部及遠位端部分來評價。
於本試驗，實施例9-2之化合物係於50mg/kg之用量為有意義地使骨密度增加。
2-(環己基甲基)-7-羥基-3,8-二甲基-4H-色烯-4-酮
於市售之1-(2,4-二羥基-3-甲基苯基)丙1-酮(180.2mg、1.00mmol)之吡啶溶液(1.4mL)中，添加1,8-二吖雙環[5.4.0]十一-7-烯(275μL、2.20mmol)及環己基乙醯基氯(184μL、1.20mmol)，並於90℃攪拌一晚。於室溫添加2N鹽酸後，以乙酸乙酯萃取後，獲得的殘渣以矽膠管柱層析(乙酸乙酯/n-己烷=10/90→35/65)純化，獲得呈固體之標題化合物104.8mg(產率37%)。
7-羥基-3,8-二甲基-2-丙基-4H-色烯-4-酮
使用市售之1-(2,4-二羥基-3-甲基苯基)丙1-酮(180.2mg、1.00mmol)及市售之丁醯氯(125μL，1.20mmol)，依據實施例1之方法，獲得呈固體之標題化合物83.5mg(產率36%)。
7-羥基-3,8-二甲基-2-(戊3-基)-4H-色烯-4-酮
使用市售之1-(2,4-二羥基-3-甲基苯基)丙1-酮(180mg，1.00mmol)及市售之2-乙基丁醯氯(165μL，1.20mmol)，依據實施例1之方法，獲得呈固體之標題化合物50.2mg(產率19%)。
7-羥基-3,8-二甲基-2-(2-甲基丁-2-基)-4H-色烯-4-酮
於包含2,2-二甲基丁酸(624μL，5.00mmol)及脫水二氯甲烷(8mL)的混合物中，冰冷下，滴加草醯氯(478μL，5.60mmol)後，添加觸媒量之N,N-二甲基甲醯胺，並於0℃攪拌5分鐘，回到室溫攪拌1小時半。
於此反應混合物中，添加市售之1-(2,4-二羥基-3-甲基苯基)丙1-酮(360mg，2.00mmol)後，冰冷下，滴加三乙基胺(836μL，4.50mmol)。回到室溫並攪拌40分鐘後，於反應混合物中添加N,N-二甲基-4-胺基吡啶(12mg，0.10mmol)，於室溫攪拌15分鐘後，於反應混合物中添加氯仿及水而分液。
有機層以水(80mL)洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。減壓下餾除溶媒，於獲得的殘渣中添加脫水N,N-二甲基甲醯胺(4mL)後，冰冷下，一點一點地添加60%氫化鈉(44mg，1.10mmol)。
反應混合物於0℃攪拌20分鐘、於室溫攪拌2小時、於浴溫55℃攪拌一晚。於反應混合物中，冰冷下，滴加乙酸(229μL，4.00mmol)後，添加水，並以乙酸乙酯萃取。有機層以水(50mL)洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥，減壓下餾除溶媒。於獲得的殘渣中添加甲醇(3mL)及濃鹽酸(1.5mL)並於室溫攪拌3小時後，於浴溫50℃加熱攪拌4小時。
於反應混合物中添加水後，以乙酸乙酯萃取。有機層以無水硫酸鈉乾燥，減壓下餾除溶媒。於獲得的殘渣中添加乙醇(4mL)及1N鈉水溶液(0.5mL)，並於室溫攪拌2小時。
於反應混合物中添加2N鹽酸水溶液(5mL)及水(20mL)後，以乙酸乙酯萃取。有機層以無水硫酸鈉乾燥，減壓下餾除溶媒。獲得的殘渣以矽膠管柱層析(n-己烷/乙酸乙酯=9/1→6/4)純化。獲得的純化物以n-己烷洗淨後，經由粉末化，獲得呈固體之標題化合物37mg(產率14%)。
2-(丁-2-基)-7-羥基-8-甲基-4H-色烯-4-酮
使用1-(2,4-二羥基-3-甲基苯基)乙酮(498mg，3mmol)及市售之2-甲基丁醯氯(429μl，3.46mmol)，依據實施例1之方法，獲得呈固體之標題化合物14mg(產率2%)。
2-(丁-2-基)-3-乙基-7-羥基-8-甲基-4H-色烯-4-酮
使用市售之1-(2,4-二羥基-3-甲基苯基)丁-1-酮(360mg，2.00mmol)、及市售之2-甲基丁醯氯(251μL，2.20mmol)，依據實施例1之方法，獲得呈固體之標題化合物101mg(產率19%)。
7-羥基-2-(4-羥基-2-甲基丁-2-基)-3,8-二甲基-4H-色烯-4-酮
7-(苄氧基)-3,8-二甲基-2-(2-甲基戊-4-烯-2-基)-4H-色烯-4-酮
於包含市售之2,2-二甲基戊-4-烯酸(純度95%，1.00g，7.41mmol)及脫水二氯甲烷(20mL)的混合物中，冰冷下，滴加草醯氯(696μL，8.15mmol)後，添加觸媒量之N,N-二甲基甲醯胺，並回到室溫攪拌4小時。
再次冰冷反應混合物後，添加市售之1-[4-(苄氧基)-2-羥基-3-甲基苯基]丙1-酮(1.90g，7.04mmol)，並滴加三乙基胺(2.06mL，14.82mmol)。接著添加N,N-二甲基-4-胺基吡啶(91mg，0.74mmol)，回到室溫並攪拌4小時。於反應混合物中添加二氯甲烷，以水洗淨。
有機層以無水硫酸鈉乾燥，減壓下餾除溶媒。獲得的殘渣以矽膠管柱層析(n-己烷/乙酸乙酯=19/1→7/3)純化，獲得固體2.24g(產率79%)。
於包含獲得的固體(380mg，1.00mmol)及脫水N,N-二甲基甲醯胺(4mL)的混合物中，於室溫一點一點添加60%氫化鈉(80mg，2.00mmol)後，於室溫攪拌1.5小時。冰冷後，於反應混合物中滴加乙酸(12mL)及硫酸(0.5mL)後，於浴溫75℃加熱攪拌1.5小時。於反應混合物中添加水及乙酸乙酯而分液後，有機層以0.2N氫氧化鈉水溶液及水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。
減壓下餾除溶媒，獲得的殘渣以矽膠管柱層析(n-己烷/乙酸乙酯=9/1→6/4)純化，獲得呈油狀物之標題化合物131mg(產率36%)。
7-(苄氧基)-2-(4,5-二羥基-2-甲基戊 2-基)-3,8-二甲基-4H-色烯-4-酮
於包含實施例7-1所獲得的7-(苄氧基)-3,8-二甲基-2-(2-甲基戊-4-烯-2-基)-4H-色烯-4-酮(128mg，0.35mmol)、市售之N-甲基嗎啉-N-氧化物(128mg，1.06mmol)、丙酮(3mL)、四氫呋喃(3mL)及水(3mL)的混合物中，冰冷下，添加四氧化鋨(1.8mg，0.01mmol)，回到室溫並攪拌8小時。於反應混合物中添加飽和硫代硫酸鈉水溶液(50mL)，以乙酸乙酯萃取。有機層以水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，減壓下餾除溶媒。獲得的殘渣以矽膠管柱層析(n-己烷/乙酸乙酯=6/4→2/8)純化，獲得呈油狀物之標題化合物106mg(產率76%)。
3-[7-(苄氧基)-3,8-二甲基-4-側氧-4H-色烯-2-基]-3-甲基丁醛
於包含實施例7-2獲得的7-(苄氧基)-2-(4,5-二羥基-2-甲基戊 2-基)-3,8-二甲基-4H-色烯-4-酮(53mg，0.13mmol)、四氫呋喃(1.5mL)、甲醇(1.5mL)及水(1.5mL)的混合物中，冰冷下添加過碘酸鈉(143mg，0.67mmol)後，回到室溫並攪拌2小時。
於反應混合物中添加乙酸乙酯(20mL)，去除不溶物。再添加乙酸乙酯，以水及飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。減壓下餾除溶媒，獲得呈油狀物之標題化合物54mg(產率111%、純度90%)。本化合物不再純化，而使用於下一反應。
7-(苄氧基)-2-(4-羥基-2-甲基丁-2-基)-3,8-二甲基-4H-色烯-4-酮
於包含實施例7-3獲得的3-[7-(苄氧基)-3,8-二甲基-4-側氧-4H-色烯-2-基]-3-甲基丁醛(54mg)及甲醇(2mL)的混合物中，冰冷下，一點一點添加氫化硼鈉(10mg，0.27mmol)後，於0℃攪拌30分鐘。
於反應混合物中添加水後，以乙酸乙酯萃取。有機層以水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。減壓下餾除溶媒，獲得呈固體之標題化合物50mg(產率102%、純度98%)。
7-羥基-2-(4-羥基-2-甲基丁-2-基)-3,8-二甲基-4H-色烯-4-酮
於包含實施例7-4獲得的7-(苄氧基)-2-(4-羥基-2-甲基丁-2-基)-3,8-二甲基-4H-色烯-4-酮(50mg，0.13mmol)
及乙醇(4mL)的混合物中，添加10%鈀碳(50%水分，30mg)後，於氫氣環境下室溫攪拌。
鈀碳經矽藻土(Celite)過濾去除後，減壓下餾除溶媒。獲得的殘渣以薄層矽膠層析(僅乙酸乙酯)純化後，添加二異丙基醚而粉末化，獲得呈固體之標題化合物19mg(產率51%)。
3-(7-羥基-3,8-二甲基-4-側氧-4H-色烯-2-基)-3-甲基丁醯胺
3-[7-(苄氧基)-3,8-二甲基-4-側氧-4H-色烯-2-基]-3-甲基丁酸
於包含實施例7-3獲得的3-[7-(苄氧基)-3,8-二甲基-4-側氧-4H-色烯-2-基]-3-甲基丁醛(255mg，0.66mmol)、tert-丁醇(4mL)、水(4mL)、2-甲基-2-丁烯(4mL)及磷酸二氫鈉(1.04g，6.65mmol)的混合物中，冰冷下，一點一點添加80%亞氯酸鈉(376mg，3.32mmol)，於0℃攪拌30分鐘。
於反應混合物中滴加飽和硫代硫酸鈉(10mL)，接著添加0.2N鹽酸水溶液後，以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。減壓下餾除溶媒，獲得呈油狀物之標題化合物315mg(產率125%、純度80%)。本化合物不再純化，而使用於下一反應。
3-[7-(苄氧基)-3,8-二甲基-4-側氧-4H-色烯-2-基]-3-甲基丁醯胺
將包含實施例8-1獲得的3-[7-(苄氧基)-3,8-二甲基-4-側氧-4H-色烯-2-基]-3-甲基丁酸(純度80%，105mg，0.22mmol)、氯化銨(59mg，1.10mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(339mg，1.77mmol)、1-羥基苯并三唑-水合物(34mg，0.22mmol)、N,N-二異丙基乙基胺(380μL，2.21mmol)及脫水N,N-二甲基甲醯胺(1.5mL)的混合物於室溫攪拌19小時。
於反應混合物中添加0.2N氫氧化鈉水溶液後，以乙酸乙酯萃取。有機層以無水硫酸鈉乾燥，減壓下餾除溶媒。獲得的殘渣以矽膠管柱層析(n-己烷/乙酸乙酯=6/4→0/10)純化，獲得呈固體之標題化合物69mg(產率82%)。
3-(7-羥基-3,8-二甲基-4-側氧-4H-色烯-2-基)-3-甲基丁醯胺
使用實施例8-2獲得的3-[7-(苄氧基)-3,8-二甲基-4-側氧-4H-色烯-2-基]-3-甲基丁醯胺(69mg，0.18mmol)，依據實施例7-5之方法，獲得呈固體之標題化合物36mg(產率47%)。
3-(7-羥基-3,8-二甲基-4-側氧-4H-色烯-2-基)-N,3-二甲基丁醯胺
3-[7-(苄氧基)-3,8-二甲基-4-側氧-4H-色烯-2-基]-N,3-二甲基丁醯胺
使用實施例8-1獲得的3-[7-(苄氧基)-3,8-二甲基-4-側氧-4H-色烯-2-基]-3-甲基丁酸(純度80%，105mg，0.22mmol)及市售之甲基胺鹽酸鹽(78mg，1.10mmol)，依據實施例8-2之方法，獲得呈油狀物之標題化合物80mg(產率92%)。
3-(7-羥基-3,8-二甲基-4-側氧-4H-色烯-2-基)-N,3-二甲基丁醯胺
使用實施例9-1獲得的3-[7-(苄氧基)-3,8-二甲基-4-側氧-4H-色烯-2-基]-N,3-二甲基丁醯胺(80mg，0.20mmol)，依法實施例7-5之方法，獲得呈固體之標題化合物49mg(產率77%)。
N-乙基-3-(7-羥基-3,8-二甲基-4-側氧-4H-色烯-2-基)-3-甲基丁醯胺
3-[7-(苄氧基)-3,8-二甲基-4-側氧-4H-色烯-2-基]-N-乙基-3-甲基丁醯胺
使用實施例8-1獲得的3-[7-(苄氧基)-3,8-二甲基-4-側氧-4H-色烯-2-基]-3-甲基丁酸(純度95%，96mg，0.24mmol)及市售之乙基胺鹽酸鹽(103mg，1.30mmol)，依據實施例8-2之方法，獲得非晶形狀物之標題化合物83mg(產率85%)。
N-乙基-3-(7-羥基-3,8-二甲基-4-側氧-4H-色烯-2-基)-3-甲基丁醯胺
使用實施例10-1獲得的3-[7-(苄氧基)-3,8-二甲基-4-側氧-4H-色烯-2-基]-N-乙基-3-甲基丁醯胺(83mg，0.20mmol)，依據實施例7-5之方法，獲得呈固體之標題化合物9mg(產率14%)。
N-[2-(7-羥基-3,8-二甲基-4-側氧-4H-色烯-2-基)-2-甲基丙基]乙醯胺
2-(1-胺基-2-甲基丙 2-基)-7-(苄氧基)-3,8-二甲基-4H-色烯-4-酮
將包含實施例8-1獲得的3-[7-(苄氧基)-3,8-二甲基-4-側氧-4H-色烯-2-基]-3-甲基丁酸(純度95%，222mg，0.55mmol)、三乙基胺(193μL，1.39mmol)、二苯基磷酸疊氮化物(179μL，0.83mmol)及甲苯(3mL)的混合物於浴溫55℃加熱攪拌18小時。減壓濃縮反應混合物，於獲得的殘渣中添加四氫呋喃(8mL)及1N氫氧化鈉水溶液(4mL)，並於浴溫55℃加熱攪拌26小時。
減壓濃縮反應混合物後，於殘渣添加1N鹽酸水溶液(12mL)、水(30mL)及乙酸乙酯(30mL)，再度減壓濃縮。濾取析出的固體後，使懸浮於1N氫氧化鈉水溶液(30mL)，以二氯甲烷萃取。
有機層以無水硫酸鈉乾燥，減壓下餾除溶媒。獲得的殘渣以矽膠管柱層析(氯仿/甲醇=10/0→9/1)純化，獲得呈油狀物之標題化合物115mg(產率59%)。
2-(1-胺基-2-甲基丙 2-基)-7-羥基-3,8-二甲基-4H-色烯-4-酮 鹽酸鹽
使用實施例11-1獲得的2-(1-胺基-2-甲基丙 2-基)-7-(苄氧基)-3,8-二甲基-4H-色烯-4-酮(136mg，0.39mmol)，依據實施例7-5之方法，獲得呈油狀物之標題化合物之游離體103mg(產率102%，純度98%)。
將獲得的油狀物(純度98%，51mg，0.19mmol)溶解於二甲基亞碸(3mL)，以逆相高速液體層析純化。
於獲得的純化物中添加1N鹽酸水溶液(2mL)後，減壓下餾除溶媒。於獲得的殘渣中添加二乙基醚而粉末化，獲得呈固體之標題化合物30mg(產率53%)。
N-[2-(7-羥基-3,8-二甲基-4-側氧-4H-色烯-2-基)-2-甲基丙基]乙醯胺
於包含實施例11-2獲得的2-(1-胺基-2-甲基丙 2-基)-7-羥基-3,8-二甲基-4H-色烯-4-酮(純度98%，51mg，0.19mmol)、吡啶(23μL，0.29mmol)及脫水N,N-二甲基甲醯胺(1mL)的混合物中，冰冷下，滴加乙酸酐(18μL，0.19mmol)後，回到室溫並攪拌19小時。
濃縮反應混合物而於獲得的殘渣中，添加甲醇(2mL)及碳酸鉀(26mg，0.19mmol)，於室溫攪拌1.5小時。再將反應混合物濃縮，於獲得的殘渣中添加0.2N鹽酸水溶液(5mL)，以乙酸乙酯萃取。
有機層以無水硫酸鈉乾燥，減壓下餾除溶媒。獲得的殘渣以薄層矽膠層析(氯仿/甲醇=10/1)純化，於獲得的純化物中添加二乙基醚而粉末化，獲得呈固體之標題化合物43mg(產率74%)。
7-羥基-2-[(2S)-4-(1H-咪唑-1-基)丁-2-基]-3,8-二甲基-4H-色烯-4-酮 鹽酸鹽
(3S)-3-[7-(苄氧基)-3,8-二甲基-4-側氧-4H-色烯-2-基]丁基 甲烷磺酸酯
於WO2009/101959記載之7-羥基-2-[(2S)-4-羥基丁-2-基)-3,8-二甲基-4H-色烯-4-酮(1.50g，5.71mmol)之丙酮(20mL)溶液中，於室溫添加碳酸鉀(860mg)及苄基溴(747μL，6.28mmol)，於50℃攪拌1小時。過濾反應混合物後，減壓下餾除溶媒。
獲得的殘渣以醚洗淨，獲得固體1.86g。於獲得的固體(882mg)及三乙基胺(1.05mL，7.53mmol)之二氯甲烷(10mL)溶液中，冰冷下，添加甲烷磺醯基氯(291μL，3.76mmol)，攪拌1小時。回到室溫並攪拌20分鐘後，反應混合物以1N鹽酸水溶液洗淨。
有機層以無水硫酸鈉乾燥後，減壓下餾除溶媒。獲得的殘渣以矽膠管柱層析(n-己烷/乙酸乙酯=3/1→1/2)純化，獲得呈固體之標題化合物942mg(產率87%)。
7-(苄氧基)-2-[(2S)-4-(1H-咪唑-1-基)丁-2-基]-3,8-二甲基-4H-色烯-4-酮
於市售之咪唑(49.8mg，0.731mmol)之N,N-二甲基甲醯胺(2mL)溶液中，冰冷下，添加氫化鈉(>55%，26.9mg)，攪拌20分鐘。於獲得的混合物中添加實施例12-1獲得的(3S)-3-[7-(苄氧基)-3,8-二甲基-4-側氧-4H-色烯-2-基]丁基甲烷磺酸酯(200mg，0.465mmol)，並於80℃攪拌3小時。於反應混合物中添加水後，以醚洗淨。
於水層中添加1N氫氧化鈉水溶液後，以乙酸乙酯萃取。有機層以水及飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。減壓下餾除溶媒，獲得呈非晶形狀物之標題化合物124mg(產率66%)。
7-羥基-2-[(2S)-4-(1H-咪唑-1-基)丁-2-基]-3,8-二甲基-4H-色烯-4-酮 鹽酸鹽
使用實施例12-2獲得的7-(苄氧基)-2-[(2S)-4-(1H-咪唑-1-基)丁-2-基]-3,8-二甲基-4H-色烯-4-酮(121mg，0.301mmol)，依據實施例7-5之方法獲得油狀物。
於獲得的油狀物之甲醇(1mL)溶液中添加2N鹽酸甲醇溶液(0.3mL)，於室溫攪拌1.2小時。減壓下餾除溶媒，獲得呈固體之標題化合物99.1mg(產率94%)。
7-羥基-3,8-二甲基-2-[(2S)-4-(1H-四唑 1-基)丁-2-基]-4H-色烯-4-酮
7-(苄氧基)-3,8-二甲基-2-[(2S)-4-(1H-四唑 1-基)丁-2-基]-4H-色烯-4-酮(高極性體)
7-(苄氧基)-3,8-二甲基-2-[(2S)-4-(2H-四唑 2-基)丁-2-基]-4H-色烯-4-酮(低極性體)
使用實施例12-1獲得的(3S)-3-[7-(苄氧基)-3,8-二甲基-4-側氧-4H-色烯-2-基]丁基 甲烷磺酸酯(199mg，0.463mmol)及市售之1H-四唑(114mg，1.62mmol)，依據實施例12-2之方法，獲得呈非晶形狀物之標題化合物(13-1a)64.8mg(高極性體、產率35%)。又，獲得呈油狀物之標題化合物(13-1b)114mg(低極性體、產率61%)。
7-羥基-3,8-二甲基-2-[(2S)-4-(1H-四唑 1-基)丁-2-基]-4H-色烯-4-酮
使用實施例13-1a獲得的7-(苄氧基)-3,8-二甲基-2-[(2S)-4-(1H-四唑 1-基)丁-2-基]-4H-色烯-4-酮(63.1mg，0.156mmol)，依據實施例7-5之方法，獲得呈非晶形狀物之標題化合物36.9mg(產率75%)。
7-羥基-3,8-二甲基-2-[(2S)-4-(2H-四唑 2-基)丁-2-基]-4H-色烯-4-酮
使用實施例13-1b獲得的7-(苄氧基)-3,8-二甲基-2-[(2S)-4-(2H-四唑 2-基)丁-2-基]-4H-色烯-4-酮(112mg，0.277mmol)，依據實施例7-5之方法，獲得呈固體之標題化合物76.9mg(產率88%)。
2-[(2S)-4-羥基丁-2-基)-3,8-二甲基-4-側氧-4H-色烯-7-基乙酸酯
於WO2009/101959記載之7-羥基-2-[(2S)-4-羥基丁-2-基)-3,8-二甲基-4H-色烯-4-酮(55mg、0.20mmol)中，添加6.5M氫氧化鉀(46μL、0.30mmol)、冰、乙酸酐(24μL、0.25mmol)，並於室溫攪拌1.5小時。
於反應混合物中添加水，以二氯甲烷萃取。減壓下餾除溶媒，獲得的殘渣以矽膠管柱層析(乙酸乙酯/n-己烷=10/90→60/40)純化，獲得呈固體之標題化合物50.7mg(產率83%)。
(3S)-3-(7-羥基-3,8-二甲基-4-側氧-4H-色烯-2-基)丁基 乙酸酯
於實施例14獲得的2-[(2S)-4-羥基丁-2-基)-3,8-二甲基-4-側氧-4H-色烯-7-基 乙酸酯(109mg、0.358mmol)之四氫呋喃溶液(1.1mL)中，於0℃添加氫化鈉(31mg、0.716mmol)及碘甲烷(45μL、0.716mmol)，於室溫攪拌7小時。
於反應混合物中添加飽和氯化銨水溶液，並以乙酸乙酯萃取。減壓下餾除溶媒，獲得的殘渣以矽膠管柱層析(乙酸乙酯/n-己烷=10/90→40/60→70/30)純化，獲得呈固體之標題化合物46.7mg(產率43%)。
7-羥基-2-[(3-羥基丙基)(甲基)胺基]-3,8-二甲基-4H-色烯-4-酮
7-(苄氧基)-3,8-二甲基-2-(甲基硫烷基)-4H-色烯-4-酮
將tert-丁醇鉀(7.04g，62.7mmol)加至四氫呋喃(25mL)中，冰冷下，滴加市售之1-(2,4-二羥基-3-甲基苯基)丙1-酮(1.26mL，20.9mmol)之四氫呋喃溶液(25mL)及二硫化碳(5.65g，20.9mmol)之四氫呋喃溶液(15mL)後，於室溫攪拌23小時。
於反應混合物中添加水後，以2N鹽酸將液性作成pH5並以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後，減壓下餾除溶媒。獲得的殘渣使用異丙基醚與少量之乙酸乙酯之混合溶媒而作成固體，獲得固體5.00g(產率77%)。
於獲得的固體(5.00g，16.0mmol)之丙酮(100mL)溶液中添加碳酸鉀(2.76g，20mmol)及碘甲烷(3.98mL，48.0mmol)後，加熱回流30分鐘。減壓下濃縮反應混合物並添加乙酸乙酯。有機層以水及飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後，減壓下餾除溶媒。獲得的殘渣使用異丙基醚與少量之乙酸乙酯之混合溶媒而固化，獲得呈固體之標題化合物3.38g(產率65%)。
7-(苄氧基)-3,8-二甲基-2-(甲烷磺醯基)-4H-色烯-4-酮
於實施例16-1獲得的7-(苄氧基)-3,8-二甲基-2-(甲基硫烷基)-4H-色烯-4-酮(2.30g，7.03mmol)之二氯甲烷
(20mL)溶液中，冰冷下，緩緩添加間氯過氧苯甲酸(純度約69%，4.4g，17.6mmol)，於室溫攪拌一晚。減壓下餾除溶媒，獲得的固體以醚洗淨，獲得呈固體之標題化合物2.41g(產率66%)。
7-羥基-2-[(3-羥基丙基)(甲基)胺基]-3,8-二甲基-4H-色烯-4-酮
於實施例16-3獲得的7-(苄氧基)-3,8-二甲基-2-(甲烷磺醯基)-4H-色烯-4-酮(218mg，0.608mmol)之二甲基亞碸(5mL)溶液中添加市售之3-(甲基胺基)丙1-醇(119mg，1.34mmol)及三乙基胺(1mL，7.2mmol)，於90℃攪拌1小時。
於反應混合物中添加乙酸乙酯後，以水及飽和食鹽水洗淨。有機層以無水硫酸鈉乾燥後，減壓下餾除溶媒。獲得的殘渣以矽膠管柱層析(氯仿/甲醇=19/1)純化，獲得加成體94mg。使用獲得的化合物，依據實施例7-5之方法，獲得呈固體之標題化合物23mg(產率14%)。
7-羥基-2-[(2-羥基乙基)(甲基)胺基]-3,8-二甲基-4H-色烯-4-酮
使用實施例16-3獲得的7-(苄氧基)-3,8-二甲基-2-(甲烷磺醯基)-4H-色烯-4-酮(210mg，0.586mmol)及2-(甲基胺基)乙醇(97mg，1.3mmol)，依據實施例16-4之方法而獲得加成體163mg。使用獲得的化合物，依據實施例7-5之方法，獲得呈固體之標題化合物65mg(產率2.2%)。
7-羥基-2-(3-羥基丙基)-3,8-二甲基-4H-色烯-4-酮
[7-(苄氧基)-3,8-二甲基-4-側氧-4H-色烯-2-基]丙二酸二甲酯
於市售之丙二酸二甲酯(2.9mL，25.4mmo)之四氫呋喃(100mL)溶液中添加tert-丁醇鉀(2.11g，18.8mmol)，並於室溫攪拌20分鐘。於反應混合物中添加實施例16-3獲得的7-(苄氧基)-3,8-二甲基-2-(甲烷磺醯基)-4H-色烯-4-酮(4.47g，12.5mmol)，於80℃攪拌17小時。
減壓下濃縮反應混合物，添加1N鹽酸水溶液後，以乙酸乙酯萃取。有機層以水及飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後，減壓下餾除溶媒。獲得的殘渣以矽膠管柱層析(n-己烷/乙酸乙酯=4/1→1/1)純化，獲得呈固體之標題化合物4.35g(產率85%)。
[7-(苄氧基)-3,8-二甲基-4-側氧-4H-色烯-2-基]乙酸甲酯
於實施例18-1獲得的[7-(苄氧基)-3,8-二甲基-4-側氧-4H-色烯-2-基]丙二酸二甲酯(4.34g，10.6mmol)之二甲基亞碸(54mL)及水(6mL)之混合物中，添加氯化鎂(II)(3.02g，31.7mmol)，並於80℃攪拌16小時。
於反應混合物中添加水後，以乙酸乙酯萃取。有機層以水及飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後，減壓下餾除溶媒。獲得的殘渣以矽膠管柱層析(n-己烷/乙酸乙
酯=4/1→1/1)純化後，以醚洗淨，獲得呈固體之標題化合物2.53g(產率68%)。
2-[7-(苄氧基)-3,8-二甲基-4-側氧-4H-色烯-2-基]-4-{[tert-丁基(二甲基)矽烷基]氧基}丁酸甲酯
於實施例18-2獲得的[7-(苄氧基)-3,8-二甲基-4-側氧-4H-色烯-2-基]乙酸甲酯(196mg，0.555mmol)之四氫呋喃(10mL)溶液中，添加tert-丁醇鉀(71.0mg，0.633mmol)，於室溫攪拌24分鐘。
於反應混合物中添加市售之(2-溴乙氧基)(tert-丁基)二甲基矽烷(357μL，1.66mmol)，加熱回流25小時。於反應混合物中添加1N鹽酸水溶液後，以乙酸乙酯萃取。有機層以水及飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後，減壓下餾除溶媒。獲得的殘渣以矽膠管柱層析(n-己烷/乙酸乙酯=6/1→2/1)純化，獲得呈油狀物之標題化合物78.1mg(產率28%)。
7-(苄氧基)-2-(3-{[tert-丁基(二甲基)矽烷基]氧基}丙基)-3,8-二甲基-4H-色烯-4-酮
於實施例18-3獲得的2-[7-(苄氧基)-3,8-二甲基-4-側氧-4H-色烯-2-基]-4-{[tert-丁基(二甲基)矽烷基]氧基}丁酸甲酯(135mg，0.265mmol)之甲醇(2mL)溶液中，添加8N氫氧化鈉水溶液(0.1mL)，於室溫攪拌19小時。
於反應混合物中添加1N鹽酸水溶液後，以乙酸乙酯萃取。有機層以水及飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾
燥後，減壓下餾除溶媒。將獲得的殘渣之甲苯(4mL)溶液加熱回流3小時後，減壓下餾除溶媒。獲得的殘渣以矽膠管柱層析(n-己烷/乙酸乙酯=5/1→2/1)純化，獲得呈油狀物之標題化合物98.4mg(產率82%)。
7-(苄氧基)-2-(3-羥基丙基)-3,8-二甲基-4H-色烯-4-酮
於實施例18-4獲得的7-(苄氧基)-2-(3-{[tert-丁基(二甲基)矽烷基]氧基}丙基)-3,8-二甲基-4H-色烯-4-酮(98.3mg，0.217mmol)之四氫呋喃(1mL)溶液中，添加乙酸(124μL，2.17mmol)及氟化四丁基銨(1.0M四氫呋喃溶液、1.1mL，1.1mmol)，於室溫攪拌19小時。
反應混合物以乙酸乙酯稀釋後，以1N鹽酸水溶液及飽和食鹽水洗淨。以無水硫酸鈉乾燥後，減壓下餾除溶媒。獲得的殘渣使用醚而粉末化，獲得呈固體之標題化合物68.6mg(產率93%)。
7-羥基-2-(3-羥基丙基)-3,8-二甲基-4H-色烯-4-酮
使用實施例18-5獲得的7-(苄氧基)-2-(3-羥基丙基)-3,8-二甲基-4H-色烯-4-酮(65.7mg，0.194mmol)，依據實施例7-5之方法，獲得呈固體之標題化合物42.0mg(產率87%)。
7-羥基-2-(4-羥基丁基)-3,8-二甲基-4H-色烯-4-酮
5-(苄氧基)-2-[7-(苄氧基)-3,8-二甲基-4-側氧-4H-色烯-2-基]戊酸甲酯
使用實施例18-2獲得的[7-(苄氧基)-3,8-二甲基-4-側氧-4H-色烯-2-基]乙酸甲酯(152mg，0.432mmol)及市售之[(3-溴丙氧基)甲基]苯(181μl，1.03mmol)，依據實施例18-3之方法，獲得呈油狀物之標題化合物169mg(產率78%)。
7-(苄氧基)-2-[4-(苄氧基)丁基]-3,8-二甲基-4H-色烯-4-酮
使用實施例19-1獲得的5-(苄氧基)-2-[7-(苄氧基)-3,8-二甲基-4-側氧-4H-色烯-2-基]戊酸甲酯(169mg，0.338mmol)，依據實施例18-4之方法，獲得呈固體之標題化合物133mg(產率89%)。
7-羥基-2-(4-羥基丁基)-3,8-二甲基-4H-色烯-4-酮
使用實施例19-2獲得的7-(苄氧基)-2-[4-(苄氧基)丁基]-3,8-二甲基-4H-色烯-4-酮(130mg，0.294mmol)，依據實施例7-5之方法，獲得呈固體之標題化合物57.8mg(產率75%)。
3-[2-(7-羥基-3,8-二甲基-4-側氧-4H-色烯-2-基)乙基]-N,N-二甲基苯甲醯胺
3-{2-[7-(苄氧基)-3,8-二甲基-4-側氧-4H-色烯-2-基]-3-甲氧基-3-側氧丙基}苯甲酸甲酯
使用實施例18-2獲得的[7-(苄氧基)-3,8-二甲基-4-側氧-4H-色烯-2-基]乙酸甲酯(400mg，1.13mmol)及市售之3-(溴甲基)苯甲酸甲酯(521mg，2.27mmol)，依據實施例18-3之方法，獲得呈油狀物之標題化合物562mg(產率99%)。
3-{2-[7-(苄氧基)-3,8-二甲基-4-側氧-4H-色烯-2-基]乙基}苯甲酸
使用實施例20-1獲得的3-{2-[7-(苄氧基)-3,8-二甲基-4-側氧-4H-色烯-2-基]-3-甲氧基-3-側氧丙基}苯甲酸甲酯(558mg，1.11mmol)，依據實施例18-4之方法，獲得呈固體之標題化合物413mg(產率87%)。
3-{2-[7-(苄氧基)-3,8-二甲基-4-側氧-4H-色烯-2-基]乙基}-N,N-二甲基苯甲醯胺
使用實施例20-2獲得的3-{2-[7-(苄氧基)-3,8-二甲基-4-側氧-4H-色烯-2-基]乙基}苯甲酸(159mg，0.372mmol)、市售之二甲基胺鹽酸鹽(303mg，3.72mmol)，依據實施例8-2之方法，獲得呈固體之標題化合物116mg(產率68%)。
3-[2-(7-羥基-3,8-二甲基-4-側氧-4H-色烯-2-基)乙基]-N,N-二甲基苯甲醯胺
使用實施例20-3獲得的3-{2-[7-(苄氧基)-3,8-二甲基-4-側氧-4H-色烯-2-基]乙基}-N,N-二甲基苯甲醯胺(108mg，0.237mmol)，依據實施例7-5之方法，獲得呈固體之標題化合物72.3mg(產率84%)。
N-{3-[2-(7-羥基-3,8-二甲基-4-側氧-4H-色烯-2-基)乙基]苯基}乙醯胺
2-[7-(苄氧基)-3,8-二甲基-4-側氧-4H-色烯-2-基]-3-(3-硝基苯基)丙酸甲酯
使用實施例18-2獲得的[7-(苄氧基)-3,8-二甲基-4-側氧-4H-色烯-2-基]乙酸甲酯(400mg，1.14mmol)及市售之1-(溴甲基)-3-硝基苯(378mg，1.75mmol)，依據實施例18-3之方法，獲得呈非晶形狀物之標題化合物535mg(產率97%)。
7-(苄氧基)-3,8-二甲基-2-[2-(3-硝基苯基)乙基]-4H-色烯-4-酮
使用實施例21-1獲得的2-[7-(苄氧基)-3,8-二甲基-4-側氧-4H-色烯-2-基]-3-(3-硝基苯基)丙酸甲酯(516mg，1.06mmol)，依據實施例18-4之方法，獲得呈固體之標題化合物407mg(產率90%)。
2-[2-(3-胺基苯基)乙基]-7-(苄氧基)-3,8-二甲基-4H-色烯-4-酮
於實施例21-2獲得的7-(苄氧基)-3,8-二甲基-2-[2-(3-硝基苯基)乙基]-4H-色烯-4-酮(393mg，0.914mmol)之甲醇(5mL)溶液中，添加鋅粉末(597mg，9.13mmol)，冰冷下，滴加乙酸(1.05mL，18.3mmol)而攪拌20分鍾後，於70℃攪拌5小時。
添加1N氫氧化鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取。有機層以水及飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後，減壓下餾除溶媒。獲得的殘渣以矽膠管柱層析(n-己烷/乙酸乙酯=4/1→1/1)純化，獲得呈固體之標題化合物268mg(產率73%)。
N-(3-{2-[7-(苄氧基)-3,8-二甲基-4-側氧-4H-色烯-2-基]乙基}苯基)乙醯胺
使用實施例21-3獲得的2-[2-(3-胺基苯基)乙基]-7-(苄氧基)-3,8-二甲基-4H-色烯-4-酮(119mg，0.299mmol)，依據實施例11-3之方法，獲得呈固體之標題化合物131mg(產率99%)。
N-{3-[2-(7-羥基-3,8-二甲基-4-側氧-4H-色烯-2-基)乙基]苯基}乙醯胺
使用實施例21-4獲得的N-(3-{2-[7-(苄氧基)-3,8-二甲基-4-側氧-4H-色烯-2-基]乙基}苯基)乙醯胺(119mg，0.268mmol)，依據實施例7-5之方法，獲得呈固體之標題化合物59.8mg(產率63%)。
7-羥基-3,8-二甲基-N-[4-(嗎啉-4-基甲基)苯基]-4-側氧-4H-色烯-2-甲醯胺 鹽酸鹽
7-羥基-3,8-二甲基-4-側氧-4H-色烯-2-甲酸乙酯
使用市售之1-(2,4-二羥基-3-甲基苯基)丙1-酮(360mg，2.00mmol)及市售之氯(側氧)乙酸乙酯(492μL，4.40mmol)，依據實施例1之方法，獲得呈固體之標題化合物266mg(51%)。
7-(甲氧基甲氧基)-3,8-二甲基-4-側氧-4H-色烯-2-甲酸乙酯
於實施例22-1獲得的7-羥基-3,8-二甲基-4-側氧-4H-色烯-2-甲酸乙酯(1.33g，5.09mmol)之二氯甲烷(8mL)懸浮液中，添加N,N-二異丙基乙基胺(1.05mL，6.03mmol)及市售之氯甲基甲基醚(425μL，5.60mmol)後，於室溫攪拌4小時。反應混合物以水及飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後，減壓下餾除溶媒。獲得的殘渣以乙醇-異丙基醚洗淨後，濾取，獲得呈固體之標題化合物1.22g(產率78%)。
7-(甲氧基甲氧基)-3,8-二甲基-4-側氧-4H-色烯-2-甲酸
將實施例22-2獲得的7-(甲氧基甲氧基)-3,8-二甲基-4-側氧-4H-色烯-2-甲酸乙酯(240mg，0.78mmol)溶解於
乙醇(4mL)與四氫呋喃(4mL)之混合溶媒，添加1N氫氧化鈉水溶液(1mL)，並於室溫攪拌15分鐘。減壓濃縮反應混合物，並添加2N鹽酸。水洗析出的固體，獲得呈固體之標題化合物165mg(產率76%)。
7-羥基-3,8-二甲基-N-[4-(嗎啉-4-基甲基)苯基]-4-側氧-4H-色烯-2-甲醯胺 鹽酸鹽
於實施例22-3獲得的7-(甲氧基甲氧基)-3,8-二甲基-4-側氧-4H-色烯-2-甲酸(161mg，0.58mmol)之N,N-二甲基甲醯胺(5mL)之懸浮液中添加市售之4-(嗎啉-4-基甲基)苯胺(145mg，0.75mmol)，其次添加市售之4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三-2-基)-4-甲基嗎啉鎓(morpholinium)氯n水合物(240mg，0.87mmol)後，於室溫攪拌15小時。
於反應混合物中添加水，濾取析出物而獲得固體。將獲得的固體溶解於二烷(3mL)，於60℃添加4N鹽酸二烷溶液(2mL)後，於同溫度下攪拌。因析出物產生，濾取析出物。將經濾取的固體懸浮於乙醇-甲醇之混合溶媒，濾取不溶物，獲得呈固體之標題化合物52mg。再者，由濾液獲得呈固體之標題化合物103mg(合計產率60%)。
以下，呈示實施例之化合物之構造式及其物理化學的數據。又，以下之表中，「Ex.No.」表示實施例編號，「結構」表示實施例化合物之構造式，「資料」表示實施例化合物之物理化學數據。
Claims (21)
- 一種具有通式(I)之化合物或其藥理上可容許的鹽，
- 如請求項1記載之化合物或其藥理上可容許的鹽，其中R1為C1-C6烷基。
- 如請求項1記載之化合物或其藥理上可容許的鹽，其中R2為羥基。
- 如請求項1記載之化合物或其藥理上可容許的鹽，其中R3為氫原子。
- 如請求項1記載之化合物或其藥理上可容許的鹽，其中R4為C1-C6烷基。
- 如請求項1記載之化合物或其藥理上可容許的鹽，其中R5及R6為C1-C6烷基。
- 如請求項1記載之化合物或其藥理上可容許的鹽，其中A為碳原子。
- 如請求項1記載之化合物或其藥理上可容許的鹽，其中X為選自以下之取代基的基：氫原子、羥基、C3-C6環烷基、胺基、胺基羰基、C1-C6烷基胺基、C1-C6烷基羰基胺基、C1-C6烷基胺基羰基。
- 如請求項1記載之化合物或其藥理上可容許的鹽，其中n為1或2。
- 如請求項1記載之化合物或其藥理上可容許的鹽，其中各取代基為以下記載之取代基：R1：甲基R2：羥基R3：氫原子R4：甲基R5及R6：甲基A：碳原子X：氫原子、羥基、胺基羰基、甲基羰基胺基、乙基羰基胺基、甲基胺基羰基或乙基胺基羰基m：0 n：1或2。
- 一種以下記載之化合物或其藥理上可容許的鹽， 7-羥基-3,8-二甲基-2-(2-甲基丁-2-基)-4H-色烯(chromene)-4-酮、7-羥基-2-(3-羥基-1,1-二甲基丙基)-3,8-二甲基-4H-色烯-4-酮、3-(7-羥基-3,8-二甲基-4-側氧-4H-色烯-2-基)-3-甲基丁醯胺、3-(7-羥基-3,8-二甲基-4-側氧-4H-色烯-2-基)-N,3-二甲基丁醯胺、N-乙基-3-(7-羥基-3,8-二甲基-4-側氧-4H-色烯-2-基)-3-甲基丁醯胺、N-[2-(7-羥基-3,8-二甲基-4-側氧-4H-色烯-2-基)-2-甲基丙基]乙醯胺。
- 一種醫藥組成物，其含有如請求項11記載之化合物或其藥理上可容許的鹽。
- 如請求項12記載之醫藥組成物，其係用以促進骨形成。
- 如請求項12記載之醫藥組成物，其係用以改善骨代謝。
- 如請求項12記載之醫藥組成物，其係用以預防或治療骨折。
- 如請求項12記載之醫藥組成物，其係用以預防或治療與骨代謝有關聯的疾病。
- 如請求項16記載之醫藥組成物，其中與骨代謝有關聯的疾病為骨質疏鬆症。
- 如請求項12記載之醫藥組成物，其係用於整形外科領域之骨折、骨缺損及變形性關節症等之骨疾病之治癒促進、及齒科領域中的齒周病治療或人工牙根之安定化。
- 一種骨代謝之改善方法，其特徵為於哺乳動物投予有效量之如請求項12記載之醫藥組成物。
- 一種與骨代謝有關聯的疾病之預防方法或治療方法，其特徵為於哺乳動物投予有效量之如請求項12記載之醫藥組成物。
- 一種骨質疏鬆症或骨折之預防方法或治療方法，其特徵為於哺乳動物投予有效量之如請求項12記載之醫藥組成物。
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