TW201417811A - 脂質異常症治療劑 - Google Patents
脂質異常症治療劑 Download PDFInfo
- Publication number
- TW201417811A TW201417811A TW102134981A TW102134981A TW201417811A TW 201417811 A TW201417811 A TW 201417811A TW 102134981 A TW102134981 A TW 102134981A TW 102134981 A TW102134981 A TW 102134981A TW 201417811 A TW201417811 A TW 201417811A
- Authority
- TW
- Taiwan
- Prior art keywords
- group
- cholesterol
- pharmaceutical composition
- hdl
- compound represented
- Prior art date
Links
- 208000032928 Dyslipidaemia Diseases 0.000 title abstract 3
- 208000017170 Lipid metabolism disease Diseases 0.000 title abstract 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 title description 14
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 title 1
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 claims abstract description 92
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 58
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 claims abstract description 46
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 37
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 29
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims abstract description 26
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 claims description 58
- OLNTVTPDXPETLC-XPWALMASSA-N ezetimibe Chemical compound N1([C@@H]([C@H](C1=O)CC[C@H](O)C=1C=CC(F)=CC=1)C=1C=CC(O)=CC=1)C1=CC=C(F)C=C1 OLNTVTPDXPETLC-XPWALMASSA-N 0.000 claims description 55
- 229960000815 ezetimibe Drugs 0.000 claims description 52
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 claims description 51
- 229940122502 Cholesterol absorption inhibitor Drugs 0.000 claims description 39
- -1 mercaptooxy group Chemical group 0.000 claims description 23
- 239000008280 blood Substances 0.000 claims description 22
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 claims description 22
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 16
- 208000001145 Metabolic Syndrome Diseases 0.000 claims description 13
- 201000000690 abdominal obesity-metabolic syndrome Diseases 0.000 claims description 13
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 13
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 13
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 12
- 208000006575 hypertriglyceridemia Diseases 0.000 claims description 12
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 12
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 11
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 10
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 9
- 125000004769 (C1-C4) alkylsulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 claims description 7
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 5
- 125000004768 (C1-C4) alkylsulfinyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000005196 alkyl carbonyloxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 claims description 4
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 4
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 claims description 4
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 4
- 125000006296 sulfonyl amino group Chemical group [H]N(*)S(*)(=O)=O 0.000 claims description 4
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000008052 alkyl sulfonates Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 3
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 claims 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract description 23
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 abstract description 6
- 238000011282 treatment Methods 0.000 abstract description 6
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 abstract description 4
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 abstract description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 abstract description 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 abstract 2
- 206010021024 Hypolipidaemia Diseases 0.000 abstract 1
- 208000026621 hypolipoproteinemia Diseases 0.000 abstract 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 abstract 1
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 28
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 238000000034 method Methods 0.000 description 18
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 16
- 238000008214 LDL Cholesterol Methods 0.000 description 15
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 11
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 11
- 102000023984 PPAR alpha Human genes 0.000 description 7
- 108010028924 PPAR alpha Proteins 0.000 description 7
- 108010069201 VLDL Cholesterol Proteins 0.000 description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 7
- YMTINGFKWWXKFG-UHFFFAOYSA-N fenofibrate Chemical compound C1=CC(OC(C)(C)C(=O)OC(C)C)=CC=C1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 YMTINGFKWWXKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229960002297 fenofibrate Drugs 0.000 description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- 108091007403 Cholesterol transporters Proteins 0.000 description 6
- 230000001906 cholesterol absorption Effects 0.000 description 6
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 5
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 5
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 3
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 3
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 3
- 102000003728 Peroxisome Proliferator-Activated Receptors Human genes 0.000 description 3
- 108090000029 Peroxisome Proliferator-Activated Receptors Proteins 0.000 description 3
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 3
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 description 3
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 3
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 3
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 235000003642 hunger Nutrition 0.000 description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 210000004731 jugular vein Anatomy 0.000 description 3
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 3
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 3
- 230000036186 satiety Effects 0.000 description 3
- 235000019627 satiety Nutrition 0.000 description 3
- NRHMKIHPTBHXPF-TUJRSCDTSA-M sodium cholate Chemical compound [Na+].C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC([O-])=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 NRHMKIHPTBHXPF-TUJRSCDTSA-M 0.000 description 3
- 235000021055 solid food Nutrition 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- 108010061846 Cholesterol Ester Transfer Proteins Proteins 0.000 description 2
- 102000012336 Cholesterol Ester Transfer Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108010013563 Lipoprotein Lipase Proteins 0.000 description 2
- 102000043296 Lipoprotein lipases Human genes 0.000 description 2
- 108090001030 Lipoproteins Proteins 0.000 description 2
- 102000004895 Lipoproteins Human genes 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 2
- 230000001174 ascending effect Effects 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 2
- 229940125753 fibrate Drugs 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 2
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 2
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N monobenzene Natural products C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- DEMLYXMVPJAVFU-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)oxirane;2-methyl-1h-imidazole Chemical compound ClCC1CO1.CC1=NC=CN1 DEMLYXMVPJAVFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920001268 Cholestyramine Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 208000002249 Diabetes Complications Diseases 0.000 description 1
- HEMJJKBWTPKOJG-UHFFFAOYSA-N Gemfibrozil Chemical compound CC1=CC=C(C)C(OCCCC(C)(C)C(O)=O)=C1 HEMJJKBWTPKOJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 102000057248 Lipoprotein(a) Human genes 0.000 description 1
- 108010033266 Lipoprotein(a) Proteins 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 108020005497 Nuclear hormone receptor Proteins 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- 229920002565 Polyethylene Glycol 400 Polymers 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229930182558 Sterol Natural products 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005278 alkyl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005530 alkylenedioxy group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229960004543 anhydrous citric acid Drugs 0.000 description 1
- 238000005349 anion exchange Methods 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 229960000516 bezafibrate Drugs 0.000 description 1
- IIBYAHWJQTYFKB-UHFFFAOYSA-N bezafibrate Chemical compound C1=CC(OC(C)(C)C(O)=O)=CC=C1CCNC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 IIBYAHWJQTYFKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000941 bile Anatomy 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 125000004106 butoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 125000001664 diethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000003028 elevating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- HHFAWKCIHAUFRX-UHFFFAOYSA-N ethoxide Chemical compound CC[O-] HHFAWKCIHAUFRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000006125 ethylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004705 ethylthio group Chemical group C(C)S* 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229960003627 gemfibrozil Drugs 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 210000002490 intestinal epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 125000003253 isopropoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(O*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 125000003506 n-propoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 102000006255 nuclear receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020004017 nuclear receptors Proteins 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 125000004287 oxazol-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])N=C(*)O1 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- JLFNLZLINWHATN-UHFFFAOYSA-N pentaethylene glycol Chemical compound OCCOCCOCCOCCOCCO JLFNLZLINWHATN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCPDWSOZIOUXRV-UHFFFAOYSA-N phenoxyacetic acid Chemical class OC(=O)COC1=CC=CC=C1 LCPDWSOZIOUXRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 230000000630 rising effect Effects 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 150000003432 sterols Chemical class 0.000 description 1
- 235000003702 sterols Nutrition 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004670 unsaturated fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000021122 unsaturated fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 1
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 1
- 229940051223 zetia Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/42—Oxazoles
- A61K31/423—Oxazoles condensed with carbocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/397—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having four-membered rings, e.g. azetidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
本發明之課題為提供在包含人類之哺乳動物中，用於預防及/或治療如動脈粥樣硬化症、高膽固醇血症、低HDL血症之脂質異常症狀態之組合醫藥組成物及藥劑之併用。由含有a)下述通式(1)(式中，各符號與說明書中記載者同意義)表示之化合物、其鹽或該等之溶劑合物及b)膽固醇吸收抑制劑組成之脂質異常症等之預防及/或治療用醫藥組成物。□
Description
本發明以預防及/或治療例如如動脈粥樣硬化症、高膽固醇血症之脂肪血症狀態為目的，關於含有將過氧化體增生劑活化受體(PPAR；Peroxisome ProLiferator-Activated Receptor)中之α型(PPAR α)選擇性活化之化合物(1)及膽固醇吸收抑制劑之組成物及該等之併用。
近年來，由於飲食歐美化，成為所謂生活習慣病範疇之高膽固醇血症、高三酸甘油酯血症、低HDL膽固醇血症等有增加之傾向。又，最近，具有高膽固醇血症及高三酸甘油酯血症二者之混合型或複合型脂質異常症增加。尤其是混合型脂質異常症病患，LDL膽固醇(LDL-C)及三酸甘油酯(TG)上昇、HDL膽固醇(HDL-C)降低，在該等高TG、低HDL-C狀態，看到病患亦有新陳代謝症候群或糖尿病。已證明高LDL-C血症、低HDL-C血症、高TG血症為冠狀動脈疾患(coronary artery disease：CAD)或腦血管障礙等之危險因子，於日本動脈硬化學會之「動脈硬化性疾病預防指引2012年版」中亦揭示該等脂質異常症管理之
重要性。
脂質異常症，尤其是高膽固醇血症，由於
史他汀(statin)的登場，已成為醫療滿足度相當高之疾病領域，惟，從多數大規模臨床試驗之結果明瞭將血中LDL膽固醇更降低與冠狀動脈疾病之預防有關(越低越好)，更嚴格要求脂質之調控。只以史他汀不能達到目標之血中LDL-C值之病患多，導至要求多劑併用。另一方面，關於高TG血症，經由貝特(fibrate)系藥劑顯示有效果的降低，於低HDL-C血症，已在研究開發膽固醇酯轉移蛋白(CETP)抑制劑或脂蛋白元A-1(apoA-1)上昇劑。尤其是血中HDL-C上昇藥從膽固醇之逆轉送或動脈硬化進展的抑制及退縮之面向而言，期待更增加今後之重要性(非專利文獻1)。
PPAR為屬於核內受體家族之受體之一。該
受體己知有3個亞型(α、γ、δ)存在(非專利文獻2)。其中，PPAR α主要於肝臟表現，若將PPAR α活化，則抑制脂蛋白元C-III產生，接著，脂蛋白脂酶(LPL：lipoprotein lipase)活化，其結果為脂肪被分解。PPAR α激動劑已知有不飽和脂肪酸、菲諾貝特(Fenofibrate)、苯札貝特(Bezafibrate)、健菲布脂(Gemfibrozil)等貝特系藥劑(非專利文獻3)。又，近年來有作用比以往之貝特系強且具有選擇性PPAR α活化作用之化合物之報告(專利文獻1至10)。
膽固醇吸收阻礙劑為抑制從小腸吸收飲食
性膽固醇之藥劑。作為決定血中膽固醇濃度之要因，經由在肝臟de novo合成之膽固醇佔7成，飲食性膽固醇佔3
成，經由史他汀阻礙膽固醇合成為獨立，抑制從小腸吸收飲食性膽固醇，可降低血中膽固醇。膽固醇吸收阻礙劑己知有例如依澤替米貝(Ezetimibe)(Zetia(商標登記))。其作用機轉長且不明白，最近判明以阻礙在小腸上皮細胞表現之膽固醇轉運子(Cholesterol transporter(Niemann-Pick C1-Like 1,NPC1-L1))而抑制膽固醇吸收之作用機轉。除了依澤替米貝之外，亦有複數個具有膽固醇轉運子阻礙作用之化合物之報告(專利文獻11至14)。
以具有血中LDL-C及血中TG上昇、血中
HDL-C降低之特徵之混合型脂質異常症病患為對象，研究上述貝特系藥劑與依澤替米貝之併用(專利文獻15，非專利文獻4、5)。惟，本發明化合物(1)與依澤替米貝併用時，對於脂質異常症呈現何種併用效果尚未知。
專利文獻1：WO2005/023777號說明書
專利文獻2：WO2009/080248號說明書
專利文獻3：WO2009/047240號說明書
專利文獻4：WO2008/006043號說明書
專利文獻5：WO2006/049232號說明書
專利文獻6：WO2006/033891號說明書
專利文獻7：WO2005/009942號說明書
專利文獻8：WO2004/103997號說明書
專利文獻9：WO2005/097784號說明書
專利文獻10：WO2003/043997號說明書
專利文獻11：WO2007/008541號說明書
專利文獻12：WO2007/008529號說明書
專利文獻13：WO2008/033464號說明書
專利文獻14：WO2008/104875號說明書
專利文獻15：WO2002/058732號說明書
非專利文獻1：日藥理誌，129,267-270(2007)
非專利文獻2：J. Lipid Research 37, 907-925(1996)
非專利文獻3：Trends in Endocrinology and Metabolism, 15(7), 324-330(2004)
非專利文獻4：European Heart Journal, 26, 897-905 (2005)
非專利文獻5：Clinical Medicine : Therapeutics, 1, 1703-1713(2009)
本發明之課題為提供用於預防及/或治療如動脈粥樣硬化症、高膽固醇血症、低HDL血症之脂質異常症狀態之組合醫藥組成物及藥劑之併用。
本發明人等以該等實情為借鏡，進行深入
研究之結果發現經由將上述專利文獻1中揭示之具有選擇性PPAR α活化作用，作為在包含人類之哺乳類中未伴隨體重增加或肥胖之脂質異常症、動脈硬化症、糖尿病、糖尿病併發症(糖尿病性腎症等)、炎症、心疾病等之預防及/或治療藥有用之下述式(1)表示之苯氧乙酸衍生物或其鹽與為膽固醇吸收抑制劑之依澤替米貝併用，發揮強力之血中HDL膽固醇上昇作用之事實，因而完成本發明。
亦即，本發明提供由含有a)下述通式(1)表示之化合物、其鹽或該等之溶劑合物
(式中，R1及R2可相同或不同，表示氫原子、甲基或乙基，R3a、R3b、R4a及R4b可相同或不同，表示氫原子、鹵素原子、硝基、羥基、C1-4烷基、三氟甲基、C1-4烷氧基、C1-4烷基羰基氧基、二-C1-4烷基胺基、C1-4烷基磺醯基氧基、C1-4烷基磺醯基、C1-4烷基亞磺醯基或C1-4烷基硫基，R3a與R3b或R4a與R4b結合，表示伸烷基二氧基；X表示氧原子、硫原子或N-R5(R5表示氫原子、C1-4烷基、C1-4
烷基磺醯基、C1-4烷基氧基羰基)；Y表示氧原子、S(O)l基(l表示0至2之數)、羰基、羰基胺基、胺基羰基、磺醯基胺基、胺基磺醯基或NH基；Z表示CH或N；n表示1至6之數；m表示2至6之數)及b)膽固醇吸收抑制劑之脂質異常症之預防及/或治療用醫藥組成物。
更詳言之，提供由含有a)上述通式(1)表示之化合物、其鹽或該等之溶劑合物及b)膽固醇吸收抑制劑之混合型脂質異常症、新陳代謝症候群、併發糖尿病之脂質異常症、低HDL-C血症或高TG血症之預防及/或治療用醫藥組成物。
將本發明作更詳細之說明為如下所述。
(1)一種脂質異常症之預防及/或治療用醫藥組成物，為含有上述通式(1)表示之化合物、其鹽或該等之溶劑合物及膽固醇吸收抑制劑。
(2)如上述(1)所述之醫藥組成物，其中，上述通式(1)表示之化合物為(R)-2-[3-[[N-(苯并噁唑-2-基)-N-3-(4-甲氧基苯氧基)丙基]胺基甲基]苯氧基]丁酸。
(3)如上述(1)或(2)所述之醫藥組成物，其中，膽固醇吸收抑制劑為依澤替米貝。
(4)如上述(1)至(3)中任何一項所述之醫藥組成物，其中，脂質異常症為選自混合型脂質異常症、新陳代謝症候群、併發糖尿病之脂質異常症、低HDL膽固醇(HDL-C)血症或
高三酸甘油酯(TG)血症之疾病。
(5)如上述(1)至(4)中任何一項所述之醫藥組成物，其中，通式(1)表示之化合物與膽固醇吸收抑制劑之質量比為1：200至3：1。
(6)一種用於提昇HDL膽固醇(HDL-C)之醫藥組成物，為含有上述通式(1)表示之化合物、其鹽或該等之溶劑合物及膽固醇吸收抑制劑。
(7)如上述(6)所述之醫藥組成物，其中，上述通式(1)表示之化合物為(R)-2-[3-[[N-(苯并噁唑-2-基)-N-3-(4-甲氧基苯氧基)丙基]胺基甲基]苯氧基]丁酸。
(8)如上述(6)或(7)所述之醫藥組成物，其中，膽固醇吸收抑制劑為依澤替米貝。
(9)如上述(6)至(8)中任何一項所述之醫藥組成物，其中，需要提昇HDL膽固醇(HDL-C)之疾病為選自混合型脂質異常症、新陳代謝症候群、併發糖尿病之脂質異常症、低HDL膽固醇(HDL-C)血症或高三酸甘油酯(TG)血症之疾病。
(10)如上述(6)至(9)中任何一項所述之醫藥組成物，其中，通式(1)表示之化合物與膽固醇吸收抑制劑之質量比為1：200至3：1。
(11)一種預防及/或治療病患脂質異常症之方法，為對脂質異常症之病患或有可能成為脂質異常症之病患投予有效量之含有上述通式(1)表示之化合物、其鹽或該等之溶劑合物及膽固醇吸收抑制劑之醫藥組成物。
(12)如上述(11)所述之預防及/或治療病患脂質異常症之
方法，其中，上述通式(1)表示之化合物為(R)-2-[3-[[N-(苯并噁唑-2-基)-N-3-(4-甲氧基苯氧基)丙基]胺基甲基]苯氧基]丁酸。
(13)如上述(11)或(12)所述之預防及/或治療病患脂質異常症之方法，其中，膽固醇吸收抑制劑為依澤替米貝。
(14)如上述(11)至(13)中任何一項所述之預防及/或治療病患脂質異常症之方法，其中，脂質異常症為混合型脂質異常症、新陳代謝症候群、併發糖尿病之脂質異常症、低HDL膽固醇(HDL-C)血症或高三酸甘油酯(TG)血症。
(15)如上述(11)至(14)中任何一項所述之預防及/或治療病患脂質異常症之方法，其中，醫藥組成物中通式(1)表示之化合物與膽固醇吸收抑制劑之質量比為1：200至3：1。
(16)一種提昇病患HDL膽固醇(HDL-C)之方法，為在需要提昇HDL膽固醇(HDL-C)之病患投予有效量之含有上述通式(1)表示之化合物、其鹽或該等之溶劑合物及膽固醇吸收抑制劑之醫藥組成物。
(17)如上述(16)所述之方法，其中，上述通式(1)表示之化合物為(R)-2-[3-[[N-(苯并噁唑-2-基)-N-3-(4-甲氧基苯氧基)丙基]胺基甲基]苯氧基]丁酸。
(18)如上述(16)或(17)所述之方法，其中，膽固醇吸收抑制劑為依澤替米貝。
(19)如上述(16)至(18)中任何一項所述之方法，其中，需要提昇HDL膽固醇(HDL-C)之疾病為混合型脂質異常症、新陳代謝症候群、併發糖尿病之脂質異常症、低HDL膽固醇
(HDL-C)血症或高三酸甘油酯(TG)血症。
(20)如上述(16)至(19)中任何一項所述之方法，其中，醫藥組成物中通式(1)表示之化合物與膽固醇吸收抑制劑之質量比為1：200至3：1。
(21)一種上述通式(1)表示之化合物、其鹽或該等之溶劑合物，為與膽固醇吸收抑制劑組合，作為預防及/或治療脂質異常症之醫藥組成物使用。
(22)如上述(21)所述之化合物、其鹽或該等之溶劑合物，其中，上述通式(1)表示之化合物為(R)-2-[3-[[N-(苯并噁唑-2-基)-N-3-(4-甲氧基苯氧基)丙基]胺基甲基]苯氧基]丁酸。
(23)如上述(21)或(22)所述之化合物、其鹽或該等之溶劑合物，其中，膽固醇吸收抑制劑為依澤替米貝。
(24)如上述(21)至(23)中任何一項所述之化合物、其鹽或該等之溶劑合物，其中，脂質異常症為混合型脂質異常症、新陳代謝症候群、併發糖尿病之脂質異常症、低HDL膽固醇(HDL-C)血症或高三酸甘油酯(TG)血症。
(25)如上述(21)至(24)中任何一項所述之化合物、其鹽或該等之溶劑合物，其中，醫藥組成物中通式(1)表示之化合物與膽固醇吸收抑制劑之質量比為1：200至3：1。
(26)一種上述通式(1)表示之化合物、其鹽或該等之溶劑合物，為與膽固醇吸收抑制劑組合，作為提昇HDL膽固醇(HDL-C)之醫藥組成物使用。
(27)如上述(26)所述之化合物、其鹽或該等之溶劑合物，其中，上述通式(1)表示之化合物為(R)-2-[3-[[N-(苯并噁唑
-2-基)-N-3-(4-甲氧基苯氧基)丙基]胺基甲基]苯氧基]丁酸。
(28)如上述(26)或(27)所述之化合物、其鹽或該等之溶劑合物，其中，膽固醇吸收抑制劑為依澤替米貝。
(29)如上述(26)至(28)中任何一項所述之化合物、其鹽或該等之溶劑合物，其中，需要提昇HDL膽固醇(HDL-C)之疾病為混合型脂質異常症、新陳代謝症候群、併發糖尿病之脂質異常症、低HDL膽固醇(HDL-C)血症或高三酸甘油酯(TG)血症。
(30)如上述(26)至(29)中任何一項所述之化合物、其鹽或該等之溶劑合物，其中，醫藥組成物中通式(1)表示之化合物與膽固醇吸收抑制劑之質量比為1：200至3：1。
本發明之藥劑及醫藥組成物具有優越之提昇血中HDL膽固醇之作用，在預防及/或治療脂質異常症，尤其是混合型脂質異常症、新陳代謝症候群、併發糖尿病之脂質異常症、低HDL-C血症或高TG血症有用。
第1圖為表示化合物A及依澤替米貝之單獨及併用投予時之血漿中HDL-C之圖。
第2圖為表示化合物A及依澤替米貝之單獨及併用投予時之血漿中TC之圖。
第3圖為表示化合物A及依澤替米貝之單獨及併用投予時之血漿中VLDL-C之圖。
第4圖為表示化合物A及依澤替米貝之單獨及併用投予時之血漿中LDL-C之圖。
第5圖為表示化合物A及依澤替米貝之單獨及併用投予時之血漿中HDL-C之圖。
第6圖為表示菲諾貝特及依澤替米貝之單獨及併用投予時之血漿中HDL-C之圖。
通式(1)中，作為R3a、R3b、R4a及R4b之鹵素原子可列舉氟原子、氯原子、溴原子等。其中，較好為氟原子及氯原子。
R3a、R3b、R4a、R4b及R5之C1-4烷基可列舉甲基、乙基、正丙基、異丙基、丁基等。其中，較好為甲基。
R3a、R3b、R4a及R4b之C1-4烷氧基可列舉甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、丁氧基等。其中，較好為甲氧基。
R3a、R3b、R4a及R4b之C1-4烷基羰基氧基可列舉甲基羰基氧基、乙基羰基氧基、正丙基羰基氧基、異丙基羰基氧基、丁基羰基氧基等。其中，較好為甲基羰基氧基。
R3a、R3b、R4a及R4b之二-C1-4烷基胺基可列舉二甲胺基、二乙胺基、二異丙胺基等。其中，較好為二甲胺基。
R3a、R3b、R4a及R4b之C1-4烷基磺醯基氧基可列舉甲磺醯基氧基、乙磺醯基氧基等。其中，較好為甲
磺醯基氧基。
R3a、R3b、R4a、R4b及R5之C1-4烷基磺醯基可列舉甲磺醯基、乙磺醯基等。其中，較好為甲磺醯基。
R3a、R3b、R4a及R4b之C1-4烷基亞磺醯基可列舉甲亞磺醯基、乙亞磺醯基等。其中，較好為甲亞磺醯基。
R3a、R3b、R4a及R4b之C1-4烷基硫基可列舉甲硫基、乙硫基等。其中，較好為甲硫基。
可與R3a及R3b或R4a及R4b結合之伸烷基二氧基可列舉亞甲二氧基、伸乙二氧基等。其中，較好為亞甲二氧基。
R5之C1-4烷基氧基羰基可列舉甲基氧基羰基、乙基氧基羰基等。其中，較好為甲基氧基羰基。
R1及R2以同時為氫原子或同時為甲基之情況或各為甲基及氫原子、乙基及氫原子之情況較佳。
X表示氧原子、硫原子或N-R5，較好為氧原子。又，Y表示氧原子、S(O)l、羰基、羰基胺基、胺基羰基、磺醯基胺基、胺基磺醯基或NH基，較好為氧原子。Z表示CH或N，較好為CH。l表示0至2之數，較好為2。n表示1至6之數，較好為1至3之數。m表示2至6之數，較好為2至4，更好為2或3。
本發明通式(1)表示之化合物之較佳例可列舉X及Y為氧原子、Z為CH、n為1、m為3之化合物。更佳之化合物可列舉X及Y為氧原子；Z為CH；n為1；
m為3；R3a及R3b可相同或不同，為氫原子、鹵素原子、羥基、C1-4烷基、三氟甲基或C1-4烷氧基；R4a及R4b可相同或不同，為鹵素原子、羥基、C1-4烷基、三氟甲基或C1-4烷氧基之化合物。本發明通式(1)表示之化合物之最佳例可列舉(R)-2-[3-[[N-(苯并噁唑-2-基)-N-3-(4-甲氧基苯氧基)丙基]胺基甲基]苯氧基]丁酸(以下，以「化合物A」表示)。
通常膽固醇每日從飲食中約400至500mg、
源自膽汁者約800至2000mg進入小腸，進入小腸之該等膽固醇約50%被吸收。於本發明中，膽固醇吸收抑制劑只要是可阻礙該等進入小腸之膽固醇吸收之藥劑即可，並無特別限制，可列舉例如消膽胺(cholestyramine)、考來替麥(Colestimide)等陰離子交換樹脂、依澤替米貝或上述專利文獻11至14中記載之化合物等以阻礙膽固醇轉運子(NPC1-L1)而抑制膽固醇吸收之藥劑等。本發明中較佳之膽固醇吸收抑制劑可列舉例如以阻礙膽固醇轉運子(NPC1-L1)而抑制膽固醇吸收之藥劑等，其中，較好為依澤替米貝。
本發明通式(1)表示之化合物可根據例如專
利文獻1中記載之方法製造。
又，於本發明可使用通式(1)表示之化合物之鹽或溶劑合物。鹽及溶劑合物可依照常法製造。
本發明通式(1)表示之化合物之鹽只要是藥
學上可容許之鹽即可，並無特別限制，可列舉例如鈉鹽、鉀鹽等鹼金屬鹽；鈣鹽、鎂鹽等鹼土金屬鹽；銨鹽、三烷基胺鹽等有機鹼鹽；鹽酸鹽、硫酸鹽等無機酸鹽；乙酸鹽
等有機酸鹽等。
本發明通式(1)表示之化合物或其鹽之溶劑合物可列舉水合物、醇合物(例如乙醇合物)等。
本發明通式(1)表示之化合物由於具有不對稱碳，所以有R體及S體之光學異構體存在，該等均包含於本發明中。
依澤替米貝(Ezetimibe)(化學名：(3R,4S)-1-(4-氟苯基)-3-{(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羥基丙基}-4-(4-羥基苯基)吖丁啶-2-酮((3R,4S)-1-(4-fluorophenyl)-3-{(3S)-3-(4-fluorophenyl)-3-hydroxypropyl}-4-(4-hydroxyphenyl)azetidin-2-one(IUPAC)))可根據J.Org.Chem.,64(10),3714-3718(1999)、Tetrahedron Lett.,44(4),801-804(2003)等記載之方法製造。又，亦可使用市售之醫藥品。
如後述之實施例中所示，將上述通式(1)表示之化合物與膽固醇吸收抑制劑併用，在使用高膽固醇飲食負荷的老鼠之評估系中顯示改善血漿中各脂質之參數，尤其是強力之提昇HDL-C作用。因此，本發明之藥劑可用於預防及/或治療混合型脂質異常症、新陳代謝症候群、併發糖尿病之脂質異常症、低HDL-C血症、高TG血症。
本發明中之脂質異常症為血液中總三酸甘油酯(TG)量、總膽固醇(TC)量、VLDL膽固醇(VLDL-C)量、LDL膽固醇(LDL-C)量或HDL膽固醇(HDL-C)量中之一種或2種以上脫離正常值範圍之情況。
又，本發明中必需提昇HDL膽固醇(HDL-C)之疾病為
血液中HDL-C之量比正常值低之情況。
本發明通式(1)表示之化合物、其鹽或該等
之溶劑合物可單獨或使用藥學上容許之載體作成錠劑、膠囊劑、顆粒劑、粉末劑、洗劑、軟膏劑、注射劑、栓劑等劑型。該等之製造可以公知之方法製造。例如，作成經口投予用製劑時可經由將西黃蓍膠、阿拉伯樹膠、蔗糖脂肪酸酯、卵磷脂、橄欖油、大豆油、PEG400等溶解劑；澱粉、甘露糖醇、乳糖等賦形劑；甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥丙基纖維素等黏合劑；結晶纖維素、羧甲基纖維素鈣等崩解劑；滑石粉、硬脂酸鎂等潤滑劑、輕質無水矽酸等流動性提昇劑等適當組合作成處方製造。
本發明醫藥組成物之使用形態可作成將a)
上述通式(1)表示之化合物、其鹽或該等之溶劑合物與b)膽固醇吸收抑制劑組合使用，除了藥劑各個之作用外，經由兩藥劑投予之相乘性的血中HDL-C提昇作用，可獲得預防及/或治療混合型脂質異常症、新陳代謝症候群、併發糖尿病之脂質異常症、低HDL-C血症、高TG血症等脂質異常症效果之形態使用，惟，不只限於該等使用形態。通式(1)表示之化合物及膽固醇吸收抑制劑可同時投予，亦可間隔分別投予。
通式(1)表示之化合物及膽固醇吸收抑制劑
可單一製劑化使用，亦可將兩藥劑各個製劑化，作成套組使用。亦即，本發明之醫藥組成物可為含有至少一種選自通式(1)表示之化合物、其鹽或該等之溶劑合物作為有效成
分之藥劑及與含有至少一種膽固醇吸收抑制劑之藥劑組合之套組。
於本發明中，將兩藥劑作成單一製劑投予時，通式(1)表示之化合物與膽固醇吸收抑制劑之調配比可在各個有效成分之有效投予量範圍內適當選擇決定，通常質量比較好在5：1至1：30000之範圍，更好在5：1至1：1000之範圍。尤其是膽固醇吸收抑制劑為依澤替米貝等以阻礙膽固醇轉運子(NPC1-L1)而抑制膽固醇吸收之藥劑時，質量比在5：1至1：300，更好在3：1至1：200之範圍，尤其是從獲得優越相乘效果之點而言最佳。
通式(1)表示之化合物及膽固醇吸收抑制劑
各自製劑化時，兩藥劑之劑型可相同亦可不同。又，各成分之投予次數亦可不同。
本發明通式(1)表示之化合物、其鹽或該等
之溶劑合物經由經口投予或非經口投予而投予。本發明醫藥之投予量依病患之體重、年齡、性別、症狀等而異，為成人時以通式(1)之一日量0.001至100mg，較好0.01至10mg分1至3次投予較佳。又，膽固醇吸收抑制劑以依澤替米貝0.01mg至1000mg，較好1至100mg分1至3次投予較佳。
以下，列舉實施例、比較例、製劑例對本發明作更詳細之說明，惟，本發明不只限於該等例。
實施例1對於高膽固醇飲食負荷之老鼠，
化合物A與依澤替米貝併用之效果
將SD老鼠(6週齡，雄性，日本Charles River(股)公司製造)供給實驗用。在飽食下從頸靜脈採血，根據血漿中TG、TC及體重分為4群(N=8)。從隔日起對老鼠以含有2%膽固醇及0.5%膽酸鈉之固體食物(MF Base,Oriental酵母)負荷一週。與該高膽固醇飲食負荷平行，1日1次經口投予溶劑(0.5%甲基纖維素水溶液：MC)、(R)-2-[3-[[N-(苯并噁唑-2-基)-N-3-(4-甲氧基苯氧基)丙基]胺基甲基]苯氧基]丁酸(化合物A)及/或依澤替米貝。最終投予日之午後在絶食4小時之條件下，在戊巴比妥麻醉下採血，測定血漿中之HDL-C。相乘效果根據膨脹之式(只要併用群之相對值比單劑A之相對值與單劑B之相對值之積大者即為有相乘效果)判定。
第1群：對照組
第2群：化合物A 0.1mg/kg
第3群：依澤替米貝0.003mg/kg
第4群：化合物A 0.1mg/kg及依澤替米貝0.003mg/kg
結果以平均值±標準偏差表示。對照群與藥物投予群之比較以丹內特(Dunnett)之多重比較檢定進行，危險率未達5%即判定為顯著差異。
結果表示於第1圖及表1。又，HDL-C各群之平均值表示於表1。於化合物A或依澤替米貝之單獨投予，對於HDL-C未看到有明顯的影響，於化合物A 0.1mg/kg與依澤替米貝0.003mg/kg之併用投予群看到顯著(＊：p<0.05，對於對照群)且相乘的HDL-C上昇(於併用群之相對值(1.167)比對於對照群，單劑A投予群之相對值與單劑B投予群之相對值之積(1.010 X 1.022=1.032)大)(第1圖、表1)。
實施例2對於高膽固醇飲食負荷之老鼠，化合物A與依澤替米貝併用之效果
將SD老鼠(6週齡，雄性，日本Charles River(股)公司製造)供給實驗用。在飽食下從頸靜脈採血，根據血漿中TG、TC及體重分為6群(N=6,8)。從隔日起在老鼠以含有2%膽固醇及0.5%膽酸鈉之固體食物(MF Base,Oriental酵母)負荷一週。與該高膽固醇飲食負荷平行，1日1次經口投予溶劑(0.5%MC)、化合物A及/或依澤替米貝。最終投
予日之午後在絶食4小時之條件下，在戊巴比妥麻醉下採血，測定血漿中之TG、TC、脂蛋白中之脂質(VDLD-C、LDL-C及HLDL-C)。相乘效果根據膨脹之式(與對照組相比，藥物投予群顯示低值時，亦即對於TC、VLDL-C、LDL-C進行藥劑評估時，只要併用群之相對值比單劑A之相對值與單劑B之相對值之積小者即為有相乘效果。藥物投予群顯示比對照群高值時，亦即對於HDL-C進行藥劑評估時，只要併用群之相對值比單劑A之相對值與單劑B之相對值之積大者即為有相乘效果)判定。
第1群：對照組
第2群：化合物A 0.1mg/kg
第3群：依澤替米貝0.01mg/kg
第4群：化合物A 0.1mg/kg與依澤替米貝0.01mg/kg併用
第5群：依澤替米貝0.1mg/kg
第6群：化合物A 0.1mg/kg與依澤替米貝0.1mg/kg併用
結果以平均值±標準偏差表示。對照群與藥物投予群之比較以丹內特(Dunnett)之多重比較檢定進行，危險率未達5%即判定為顯著差異。
結果表示於表2及第2圖至第5圖。第2圖表示總膽
固醇(TC)量之結果，第3圖表示VLDL膽固醇(VLDL-C)量之結果，第4圖表示LDL膽固醇(LDL-C)量之結果，第5圖表示HDL膽固醇(HDL-C)量之結果。圖中之符號，＊：為p<0.05、＊ ＊：為p<0.01、＊ ＊ ＊：為p<0.001。
於高膽固醇飲食的老鼠，化合物A與依澤替米貝併用之相乘作用。
各數值，上段表示對於對照群之相對值，
下段表示根據膨脹之式，在化合物A及依澤替米貝之單劑投予群中之相對值之積。粗體部分之值表示看到相乘作用。
首先，若著眼於TC(表2及第2圖)，則化
合物A單劑投予群之相對值為0.956，依澤替米貝0.01mg/kg
單劑投予群之相對值為0.898，兩者之積為0.859。相對的，化合物A與依澤替米貝0.01mg/kg併用投予群之相對值為0.635，與單劑投予群之積相比，顯著的降低，確認相乘的TC降低作用。
另，依澤替米貝0.1mg/kg單劑投予群之相對值為0.555，由於對於與化合物A投予群之相對值0.956之積為0.530，化合物A與依澤替米貝0.1m/kg併用投予群之相對值為0.462，在依澤替米貝高用量群中亦確認有相乘的TC降低作用。
同樣的，經由化合物A與依澤替米貝併用投予，確認對於VLDL-C及LDL-C有相乘的降低作用且對於HDL-C具有相乘的上昇作用。
比較例 對於高膽固醇飲食負荷之老鼠，菲諾貝特與依澤替米貝併用之效果
將SD老鼠(6週齡，雄性，日本Charles River(股)公司製造)供給實驗用。在飽食下從頸靜脈採血，根據血漿中TG、TC及體重分為4群(N=8)。從隔日起在老鼠以含有2%膽固醇及0.5%膽酸鈉之固體食物(MF Base，天然酵母)負荷一週。與該高膽固醇飲食負荷平行，1日1次經口投予溶劑(0.5%MC)、菲諾貝特(FF)及/或依澤替米貝(依澤替(Ezeti))。最終投予日之午後在絶食4小時之條件下，在戊巴比妥麻醉下採血，測定血漿中之HDL-C。
第1群：對照組
第2群：菲諾貝特10mg/kg
第3群：依澤替0.1mg/kg
第4群：菲諾貝特10mg/kg與依澤替米貝0.1mg/kg併用
結果以平均值±標準偏差表示。對照群與藥物投予群之比較以丹內特(Dunnett)之多重比較檢定進行，危險率未達5%即判定為顯著差異。
結果表示於第6圖。已知菲諾貝特亦為PPAR α激動劑，惟，菲諾貝特與依澤替米貝併用，在HDL-C未看到相乘之增加作用。
製劑例 含有化合物A及依澤替米貝之投
含有化合物A及依澤替米貝之投予用錠劑可以下述之方法製造。
將化合物A與依澤替米貝(質量比1：200)全部及纖維素、玉米澱粉一部分混合，顆粒化，獲得10%玉米澱粉糊。將獲得之顆粒過篩、乾燥，與剩餘之玉米澱粉及硬脂酸鎂混合。接著，將獲得之顆粒壓縮成每顆錠劑含有化合物A0.05mg及依澤替米貝10mg之錠劑。
本發明之藥劑及醫藥組成物具有優越之血中HDL膽固醇上昇作用，可用於預防及/或治療脂質異常症，尤其是混合型脂質異常症、新陳代謝症候群、併發糖尿病之脂質異常症、低HDL-C血症或高TG血症，具有產業上可利用性。
由於本案的圖為試驗數據圖，並非本案的代表圖。故本案無指定代表圖。
Claims (10)
- 一種脂質異常症之預防及/或治療用醫藥組成物，含有：a)下述通式(1)表示之化合物、其鹽或此等之溶劑合物
- 如申請專利範圍第1項所述之醫藥組成物，其中，通式(1)表示之化合物為(R)-2-[3-[[N-(苯并噁唑-2-基)-N-3-(4-甲氧基苯氧基)丙基]胺基甲基]苯氧基]丁酸。
- 如申請專利範圍第1項或第2項所述之醫藥組成物，其中，膽固醇吸收抑制劑為依澤替米貝(Ezetimibe)。
- 如申請專利範圍第1項至第3項中任一項所述之醫藥組成物，其中，脂質異常症為選自混合型脂質異常症、新陳代謝症候群、併發糖尿病之脂質異常症、低HDL膽固醇(HDL-C)血症或高三酸甘油酯(TG)血症之疾病。
- 如申請專利範圍第1項至第4項中任一項所述之醫藥組成物，其中，通式(1)表示之化合物與膽固醇吸收抑制劑之質量比為1：200至3：1。
- 一種用於提昇HDL膽固醇(HDL-C)之醫藥組成物，含有：a)下述通式(1)表示之化合物、其鹽或此等之溶劑合物
- 如申請專利範圍第6項所述之醫藥組成物，其中，通式(1)表示之化合物為(R)-2-[3-[[N-(苯并噁唑-2-基)-N-3-(4-甲氧基苯氧基)丙基]胺基甲基]苯氧基]丁酸。
- 如申請專利範圍第6項或第7項所述之醫藥組成物，其中，膽固醇吸收抑制劑為依澤替米貝。
- 如申請專利範圍第6項至第8項中任一項所述之醫藥組成物，其中，需要提昇HDL膽固醇(HDL-C)之疾病為選自混合型脂質異常症、新陳代謝症候群、併發糖尿病之脂質異常症、低HDL膽固醇(HDL-C)血症或高三酸甘油酯(TG)血症之疾病。
- 如申請專利範圍第6項至第9項中任一項所述之醫藥組成物，其中，通式(1)表示之化合物與膽固醇吸收抑制劑之質量比為1：200至3：1。
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2012214635 | 2012-09-27 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| TW201417811A true TW201417811A (zh) | 2014-05-16 |
| TWI598098B TWI598098B (zh) | 2017-09-11 |
Family
ID=50387566
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| TW102134981A TWI598098B (zh) | 2012-09-27 | 2013-09-27 | 脂質異常症治療劑 |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (4) | US9572798B2 (zh) |
| EP (1) | EP2902025B1 (zh) |
| JP (1) | JP6238460B2 (zh) |
| KR (1) | KR102098032B1 (zh) |
| CN (1) | CN104640544B (zh) |
| AU (1) | AU2013321918B2 (zh) |
| BR (1) | BR112015006305B1 (zh) |
| CA (1) | CA2901650C (zh) |
| EA (1) | EA024873B1 (zh) |
| ES (1) | ES2752039T3 (zh) |
| IL (1) | IL237981B (zh) |
| IN (1) | IN2015DN02966A (zh) |
| MX (1) | MX357446B (zh) |
| MY (1) | MY177686A (zh) |
| PH (1) | PH12015500471B1 (zh) |
| PL (1) | PL2902025T3 (zh) |
| PT (1) | PT2902025T (zh) |
| SG (1) | SG11201501740XA (zh) |
| TW (1) | TWI598098B (zh) |
| WO (1) | WO2014050134A1 (zh) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TWI691331B (zh) * | 2014-09-26 | 2020-04-21 | 日商興和股份有限公司 | 脂質異常症治療劑 |
| US11298340B2 (en) | 2017-06-30 | 2022-04-12 | Kowa Company, Ltd. | Pharmaceutical composition |
| CN110831590A (zh) * | 2017-06-30 | 2020-02-21 | 兴和株式会社 | 含有培马贝特的医药 |
| SMT202400478T1 (it) * | 2017-06-30 | 2025-01-14 | Kowa Co | Composizione farmaceutica |
| US20200129483A1 (en) * | 2017-06-30 | 2020-04-30 | Kowa Company, Ltd. | Pharmaceutical composition |
| EP3646866A4 (en) * | 2017-06-30 | 2021-03-24 | Kowa Company, Ltd. | PHARMACEUTICAL PREPARATION |
| JPWO2019004447A1 (ja) * | 2017-06-30 | 2020-04-30 | 興和株式会社 | 医薬組成物 |
| US11759456B2 (en) * | 2017-06-30 | 2023-09-19 | Kowa Company, Ltd. | Pharmaceutical composition |
| US20200121648A1 (en) * | 2017-06-30 | 2020-04-23 | Kowa Company, Ltd. | Pharmaceutical composition |
| US11446282B2 (en) | 2017-12-21 | 2022-09-20 | Kowa Company, Ltd. | Methods of treating mixed dyslipidemia and hypertriglycertdemia |
| CA3085951C (en) * | 2017-12-21 | 2022-10-11 | Kowa Company, Ltd. | Methods of treatment of hypertriglyceridemia |
| JP2020105174A (ja) * | 2018-12-27 | 2020-07-09 | 興和株式会社 | 医薬組成物 |
| TWI891619B (zh) * | 2018-12-27 | 2025-08-01 | 日商興和股份有限公司 | 醫藥品 |
| JP7071538B2 (ja) * | 2018-12-27 | 2022-05-19 | 興和株式会社 | 医薬組成物 |
Family Cites Families (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| MEP27808A (en) | 2001-01-26 | 2010-10-10 | Schering Corp | Combinations of peroxisome proliferator-activated receptor (ppar) activator(s) and sterol absorption inhibitor(s) and treatments for vascular indications |
| AU2002347985A1 (en) | 2001-11-15 | 2003-06-10 | Eli Lilly And Company | Peroxisome proliferator activated receptor alpha agonists |
| US6987118B2 (en) | 2003-05-21 | 2006-01-17 | Pfizer Inc. | Tetrahydroisoquinoline derivatives as PPAR-alpha activators |
| JPWO2005009942A1 (ja) | 2003-07-28 | 2006-09-07 | 杏林製薬株式会社 | 光学活性置換フェニルプロピオン酸誘導体 |
| CN100425594C (zh) * | 2003-09-03 | 2008-10-15 | 兴和株式会社 | Ppar活性化化合物及含该化合物的医药组合物 |
| PL1661890T3 (pl) * | 2003-09-03 | 2011-06-30 | Kowa Co | Związek aktywujący PPAR oraz kompozycja farmaceutyczna zawierająca ten związek |
| DE102004016845A1 (de) | 2004-04-07 | 2005-10-27 | Bayer Healthcare Ag | Phenylthioessigsäure-Derivate und ihre Verwendung |
| WO2006033891A2 (en) | 2004-09-16 | 2006-03-30 | Merck & Co., Inc. | Compounds for the treatment of dyslipidemia and other lipid disorders |
| TWI359810B (en) | 2004-11-04 | 2012-03-11 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corp | Carboxylic acid derivative containing thiazole rin |
| WO2007008529A2 (en) | 2005-07-08 | 2007-01-18 | Kalypsys, Inc | Celullar cholesterol absorption modifiers |
| WO2007008541A2 (en) | 2005-07-08 | 2007-01-18 | Kalypsys, Inc. | Cellular cholesterol absorption modifiers |
| US7795291B2 (en) | 2006-07-07 | 2010-09-14 | Bristol-Myers Squibb Company | Substituted acid derivatives useful as anti-atherosclerotic, anti-dyslipidemic, anti-diabetic and anti-obesity agents and method |
| US7884080B2 (en) | 2006-09-15 | 2011-02-08 | Schering Plough Corporation | Azetidinone derivatives and methods of use thereof |
| WO2008104875A1 (en) | 2007-03-01 | 2008-09-04 | Pfizer Products Inc. | Oxazolidinones as cholesterol absorption inhibitors |
| TWI407955B (zh) | 2007-03-29 | 2013-09-11 | Kowa Co | 高脂血症之預防及／或治療劑 |
| WO2009047240A1 (en) | 2007-10-09 | 2009-04-16 | Smithkline Beecham Corporation | Indole derivatives useful as ppar activators |
| DE102007061757A1 (de) | 2007-12-20 | 2009-06-25 | Bayer Healthcare Ag | Substituierte 2-Phenylpyrimidin-5-carbonsäuren und ihre Verwendung |
-
2013
- 2013-09-27 US US14/429,449 patent/US9572798B2/en active Active
- 2013-09-27 TW TW102134981A patent/TWI598098B/zh active
- 2013-09-27 MY MYPI2015700727A patent/MY177686A/en unknown
- 2013-09-27 AU AU2013321918A patent/AU2013321918B2/en not_active Ceased
- 2013-09-27 PT PT138423819T patent/PT2902025T/pt unknown
- 2013-09-27 ES ES13842381T patent/ES2752039T3/es active Active
- 2013-09-27 EP EP13842381.9A patent/EP2902025B1/en active Active
- 2013-09-27 PL PL13842381T patent/PL2902025T3/pl unknown
- 2013-09-27 IN IN2966DEN2015 patent/IN2015DN02966A/en unknown
- 2013-09-27 KR KR1020157005248A patent/KR102098032B1/ko active Active
- 2013-09-27 EA EA201590653A patent/EA024873B1/ru unknown
- 2013-09-27 CA CA2901650A patent/CA2901650C/en active Active
- 2013-09-27 SG SG11201501740XA patent/SG11201501740XA/en unknown
- 2013-09-27 JP JP2014538198A patent/JP6238460B2/ja active Active
- 2013-09-27 CN CN201380047997.XA patent/CN104640544B/zh active Active
- 2013-09-27 BR BR112015006305-5A patent/BR112015006305B1/pt active IP Right Grant
- 2013-09-27 MX MX2015003705A patent/MX357446B/es active IP Right Grant
- 2013-09-27 WO PCT/JP2013/005756 patent/WO2014050134A1/ja not_active Ceased
-
2015
- 2015-03-04 PH PH12015500471A patent/PH12015500471B1/en unknown
- 2015-03-26 IL IL237981A patent/IL237981B/en active IP Right Grant
-
2017
- 2017-01-06 US US15/399,856 patent/US9931321B2/en active Active
-
2018
- 2018-02-26 US US15/904,922 patent/US10258609B2/en active Active
-
2019
- 2019-02-11 US US16/272,050 patent/US11013722B2/en active Active
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| TWI598098B (zh) | 脂質異常症治療劑 | |
| JP6761346B2 (ja) | 脂質異常症治療剤 | |
| CN106714798B (zh) | 血脂异常症治疗剂 | |
| HK1206620B (zh) | 血脂异常症治疗剂 | |
| WO2024010030A1 (ja) | 血中マイオスタチン低下剤 | |
| HK40073361A (zh) | 非酒精性脂肪性肝病治疗剂 |