[go: up one dir, main page]

TW201416364A - 新穎非環化噻吩醯胺 - Google Patents

新穎非環化噻吩醯胺 Download PDF

Info

Publication number
TW201416364A
TW201416364A TW102132840A TW102132840A TW201416364A TW 201416364 A TW201416364 A TW 201416364A TW 102132840 A TW102132840 A TW 102132840A TW 102132840 A TW102132840 A TW 102132840A TW 201416364 A TW201416364 A TW 201416364A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
substituted
group
cyclopropyl
thiophen
methyl
Prior art date
Application number
TW102132840A
Other languages
English (en)
Inventor
Bernd Buettelmann
Simona M Ceccarelli
Holger Kuehne
Bernd Kuhn
Werner Neidhart
Ulrike Obst Sander
Hans Richter
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of TW201416364A publication Critical patent/TW201416364A/zh

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A61K31/381—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having five-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/426—1,3-Thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/433—Thidiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/06—Anti-spasmodics, e.g. drugs for colics, esophagic dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
    • C07D333/36—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)

Abstract

本發明提供具有通式(I)之新穎化合物□其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、A、E及n如本文所述，包括該等化合物之組合物及使用該等化合物之方法。

Description

新穎非環化噻吩醯胺
本發明係關於適用於哺乳動物體內治療或預防之有機化合物，且尤其關於脂肪酸結合蛋白(fatty-acid binding protein，FABP)4及/或5抑制劑，更尤其為用於治療或預防(例如)2型糖尿病、動脈粥樣硬化、慢性腎病、非酒精性脂肪肝炎及癌症之雙重FABP 4/5抑制劑。
本發明提供新穎式(I)化合物
其中R1與R2獨立地選自H、烷基、鹵烷基、烷氧基烷基、鹵烷氧基烷基、環烷基、環烷基烷基、鹵環烷基、鹵環烷基烷基、經取代之芳基、經取代之芳基烷基、經取代之雜環烷基、經取代之雜環烷基烷基、經取代之雜芳基、經取代之雜芳基烷基、經取代之胺基羰基、烷氧羰基、鹵烷氧羰基及羧基，其中經取代之芳基、經取代之芳基烷基、經取代之雜環烷基、經取代之雜環烷基烷基、經取代之雜芳基及經取代之雜芳基烷基經R14、R15及R16取代，且其中經取代之胺基羰基在氮原子上經一至兩個獨立地選自H、烷基、環烷基、鹵烷基、烷基 環烷基、環烷基烷基、烷基環烷基烷基、羥烷基及烷氧基烷基之取代基取代；R3為經取代之芳基、經取代之芳基烷基、經取代之雜環烷基、經取代之雜環烷基烷基、經取代之雜芳基或經取代之雜芳基烷基，其中經取代之芳基、經取代之芳基烷基、經取代之雜環烷基、經取代之雜環烷基烷基、經取代之雜芳基及經取代之雜芳基烷基經R17、R18及R19取代；R4為H或烷基；R5與R6獨立地選自H、烷基及環烷基；R7為H、烷基或環烷基；A為NR8或R9R10；E為NR11或CR12R13；R8與R11獨立地選自H、烷基、鹵烷基、環烷基、鹵環烷基、環烷基烷基或鹵環烷基烷基；R9、R10、R12及R13獨立地選自H、鹵素、烷基、鹵烷基或環烷基；或R5與R12連同其所連接之碳原子一起形成經取代之環烷基、經取代之環烯基、經取代之芳基、經取代之雜環烷基或經取代之雜芳基，其中經取代之環烷基、經取代之環烯基、經取代之芳基、經取代之雜環烷基及經取代之雜芳基經R20取代且可另外經R21及/或R22取代，其中若R5與R12連同其所連接之碳原子一起形成經取代之芳基或經取代之雜芳基，則R6與R13不存在；或R8與R12連同其所連接之氮及碳原子一起形成經取代之雜環烷基或經取代之雜芳基，其中經取代之雜環烷基及經取代之雜芳基經R20取代且可另外經R21及/或R22取代，其中若R8與R12連同其所連接之碳原子一起形成經取代之雜芳基，則R13不存在； 或R9與R11連同其所連接之氮及碳原子一起形成經取代之雜環烷基或經取代之雜芳基，其中經取代之雜環烷基及經取代之雜芳基經R20取代且可另外經R21及/或R22取代，其中若R9與R11連同其所連接之碳原子一起形成經取代之雜芳基，則R10不存在；或R9與R12連同其所連接之碳原子一起形成經取代之環烷基、經取代之環烯基、經取代之芳基、經取代之雜環烷基或經取代之雜芳基，其中經取代之環烷基、經取代之環烯基、經取代之芳基、經取代之雜環烷基及經取代之雜芳基經R20取代且可另外經R21及/或R22取代，其中若R9與R12連同其所連接之碳原子一起形成經取代之芳基或經取代之雜芳基，則R10與R13不存在；或R10與R13連同其所連接之碳原子一起形成經取代之環烷基、經取代之環烯基、經取代之芳基、經取代之雜環烷基或經取代之雜芳基，其中經取代之環烷基、經取代之環烯基、經取代之芳基、經取代之雜環烷基及經取代之雜芳基經R23取代且可另外經R24及/或R25取代，其中若R10與R13連同其所連接之碳原子一起形成經取代之芳基或經取代之雜芳基，則R9與R12不存在；或R10與R13連同其所連接之碳原子一起形成雙鍵；R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R23、R24及R25獨立地選自H、羥基、側氧基、鹵素、烷基、鹵烷基、環烷基、鹵環烷基、烷氧基、鹵烷氧基、烷氧基烷基、鹵烷氧基烷基、烷氧羰基、羧基及在氮原子上經一至兩個獨立地選自H、烷基、環烷基、鹵烷基、烷基環烷基、環烷基烷基、烷基環烷基烷基、羥烷基及烷氧基烷基之取代基取代之胺基；n為0或1；或醫藥學上可接受之鹽。
FABP4(aP2)與FABP5(mall)為脂肪酸結合蛋白家族之成員。 FABP為在水性胞溶質環境中充當脂肪酸之伴隨蛋白且促使脂肪酸在細胞區室間移動之14至15KDa蛋白。迄今已鑑別出此家族之至少九個具有組織特異性表現模式的成員。FABP4主要在脂肪及巨噬細胞中表現，但亦在其他細胞類型中表現，而FABP5在多種組織及器官中表現。FABP負責將脂肪酸轉移至不同細胞區室且因此涉及於重要細胞功能中，諸如脂肪細胞中之脂質儲存、粒線體中之脂肪酸氧化、ER信號傳導、脂肪酸依賴性基因表現、胞溶質酶活性調節、發炎反應調整及白三烯合成。血漿FABP4由小鼠體內之脂肪組織分泌且分泌在肥胖症中失調，且由抗體在活體內阻斷血漿FABP4可改良胰島素敏感性。
人類之若干遺傳證據證實FABP4與FABP5在代謝疾病中之作用。導致基因表現減少50%之FABP4啟動子(SNP T-87C)突變與心血管疾病(cardiovascular disease，CVD)及2型糖尿病(type 2 diabetes，T2D)風險降低及血漿三酸甘油酯(triglyceride，TG)減少相關。FABP5基因之兩種突變(一者在5'UTR(rs454550)中，一者在啟動子(nSNP)中)分別與T2D之風險增加(OR 4.24)及降低(OR 0.48)相關。另外，表明動脈粥樣硬化斑巨噬細胞中之FABP4蛋白及mRNA含量與斑塊不穩定性及CV死亡相關。最後，大量公開案報導FABP4及FABP5血漿含量與代謝疾病嚴重性之間的相關性。FABP4血漿含量升高與致動脈粥樣硬化性血脂異常、內皮細胞功能降低、內膜中膜層(intima-media，IM)厚度增加、代謝症候群、肥胖症及胰島素抗性(insulin resistance，IR)相關。FABP5血漿含量升高與代謝症候群相關。
對小鼠之遺傳學及藥理學研究在很大程度上證實人類證據。表明FABP4與FABP5之功能損失可改良胰島素敏感性、降低葡萄糖且防止動脈粥樣硬化。高脂肪飲食之FABP4基因剔除小鼠展示由脂肪中之FABP5補償性上調而緩和之代謝改良。FABP5基因缺失之高脂肪(high fat，HF)飲食小鼠展示體重減少且葡萄糖與胰島素抗性改良。FABP4/FABP5雙重基因剔除小鼠明顯不會患上高血糖症、胰島素抗性及肝脂肪變性。另外，在ApoE缺乏背景下，FABP4與FABP5缺失明顯不會發展動脈粥樣硬化且壽命增加。特異性FABP4抑制劑(BMS309403)在ob/ob小鼠之夾鉗研究中證實肝葡萄糖產量減少、肌肉與脂肪中之葡萄糖吸收增加且肝脂肪變性減少，但體重及能量消耗無變化。亦證實ApoE KO小鼠之動脈粥樣硬化斑塊形成減少。J.Lipid Res.2011,52,646中所述之雙重FABP4/5抑制劑化合物3在HF飲食小鼠中展示血漿三酸甘油酯及游離脂肪酸減少，但胰島素及葡萄糖耐受性無改良。
本發明之目標為式(I)化合物及其前述鹽與酯以及其作為治療活性物質之用途，一種製造該等化合物、中間物、醫藥組合物、含有該等化合物之藥品、其醫藥學上可接受之鹽或酯之方法，該等化合物、鹽或酯用於治療或預防疾病、尤其用於治療或預防2型糖尿病、代謝症候群、動脈粥樣硬化、血脂異常、涉及發炎、脂肪變性及/或纖維化之肝病(諸如非酒精性脂肪肝疾病、尤其非酒精性脂肪肝炎)、肥胖症、脂質營養不良(諸如遺傳性及醫原性脂質營養不良)、癌症、由內皮細胞增殖及血管生成支撐之眼病(諸如黃斑變性及視網膜病變)、肺病(諸如哮喘、肺支氣管發育不全及慢性阻塞性肺病)、類肉瘤病、慢性腎病(諸如血管炎、局部性腎小球硬化、糖尿病性腎病變、狼瘡性腎炎、多囊性腎病及藥物或毒素誘發之慢性腎小管-間質腎炎)、慢性發炎與自體免疫發炎疾病、子癇前症及多囊性卵巢症候群之用途，及該等化合物、鹽或酯用於製造用以治療或預防2型糖尿病、代謝症候群、動脈粥樣硬化、血脂異常、涉及發炎、脂肪變性及/或纖維化之肝病(諸如非酒精性脂肪肝疾病、尤其非酒精性脂肪肝炎)、肥胖症、脂質營養不良(諸如遺傳性及醫原性脂質營養不良)、癌症、由內皮細 胞增殖及血管生成支撐之眼病(諸如黃斑變性及視網膜病變)、肺病(諸如哮喘、肺支氣管發育不全及慢性阻塞性肺病)、類肉瘤病、慢性腎病(諸如血管炎、局部性腎小球硬化、糖尿病性腎病變、狼瘡性腎炎、多囊性腎病及藥物或毒素誘發之慢性腎小管-間質腎炎)、慢性發炎與自體免疫發炎疾病、子癇前症及多囊性卵巢症候群之藥品的用途。
本發明之化合物為FABP 4及/或5抑制劑，更尤其為雙重FABP 4與5抑制劑。本發明之某些特定式(I)化合物亦為與FABP 3及/或1相比之選擇性FABP 4及/或5抑制劑。
術語「烷氧基」表示式-O-R'之基團，其中R'為烷基。烷氧基之實例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基及第三丁氧基。特定烷氧基包括甲氧基、乙氧基及異丙氧基。更特定烷氧基為甲氧基。
術語「烷氧基烷基」表示其中烷基之至少一個氫原子經烷氧基置換之烷基。例示性烷氧基烷基包括甲氧基甲基、乙氧基甲基、甲氧基乙基、乙氧基乙基、甲氧基丙基及乙氧基丙基。特定烷氧基烷基包括甲氧基甲基及甲氧基乙基。更特定烷氧基烷基為甲氧基乙基。
術語「烷氧羰基」表示式-C(O)-R'之基團，其中R'為烷氧基。烷氧羰基之實例包括其中R'為甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基及第三丁氧基之基團。特定烷氧羰基包括其中R'為甲氧基、乙氧基、異丙氧基及第三丁氧基之基團。在更特定烷氧羰基中，R'為甲氧基或乙氧基。
術語「烷基」表示具有1至12個碳原子、尤其1至7個碳原子、更尤其1至4個碳原子之單價直鏈或分支鏈飽和烴基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基及第三丁基。特定烷基為甲基。
術語「烷基環烷基」表示其中環烷基之至少一個氫原子經烷基置換之環烷基。烷基環烷基之實例包括甲基-環丙基、二甲基-環丙基、甲基-環丁基、二甲基-環丁基、甲基-環戊基、二甲基-環戊基、甲基-環己基及二甲基-環己基。特定烷基環烷基包括甲基-環丙基及二甲基-環丙基。
術語「烷基環烷基烷基」表示其中烷基之至少一個氫原子經烷基環烷基置換之烷基。烷基環烷基烷基之實例包括甲基-環丙基甲基、二甲基-環丙基甲基、甲基-環丙基乙基、二甲基-環丙基乙基、甲基-環丁基甲基、二甲基-環丁基甲基、甲基-環丁基乙基、二甲基-環丁基乙基、甲基-環戊基甲基、二甲基-環戊基甲基、甲基-環戊基乙基、二甲基-環戊基乙基、甲基-環己基甲基、二甲基-環己基甲基、甲基-環己基乙基、二甲基-環己基乙基、甲基-環庚基甲基、二甲基-環庚基甲基、甲基-環庚基乙基、二甲基-環庚基乙基、甲基-環辛基甲基、二甲基-環辛基甲基、甲基-環辛基乙基及二甲基-環辛基乙基。
術語「胺基」表示-NH2基團。
術語「胺基羰基」表示式-C(O)-NH2之基團。
術語「芳基」表示包含6至10個碳環原子之單價芳族碳環單環或雙環系統。芳基部分之實例包括苯基及萘基。特定芳基為苯基。
術語「芳基烷基」表示其中烷基之至少一個氫原子經芳基置換之烷基。芳基烷基之實例包括苯基甲基及苯基乙基。
術語「羰基」表示-C(O)-基團。
術語「羧基」表示-C(O)OH基團。
術語「環烯基」表示具有3至8個環碳原子之單價不飽和非芳族單環或雙環烴基。特定環烯基為單環。環烯基之實例包括環丁烯基、環戊烯基及環己烯基。
術語「環烷基」表示具有3至10個環碳原子之單價飽和單環或雙環 烴基、尤其為具有3至8個環碳原子之單價飽和單環烴基。雙環意謂由具有兩個共用碳原子之兩個飽和或部分飽和碳環組成。特定環烷基為環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚烷基、雙環[2.2.2]庚烷基、雙環[2.2.2]辛烷基、經取代之雙環[2.2.2]庚烷基及經取代之雙環[2.2.2]辛烷基。
在R1、R2、R17、R18及R19之情形下，環烷基之特定實例為環丙基。
在R9與R12連同其所連接之碳原子一起形成之環烷基情形下，環烷基之特定實例為環戊基、環己基及雙環[2.2.2]辛烷基。
術語「環烷基烷基」表示其中烷基之至少一個氫原子經環烷基置換之烷基。環烷基烷基之實例包括環丙基甲基、環丙基乙基、環丁基丙基及環戊基丁基。
術語「鹵烷氧基」表示其中烷氧基之至少一個氫原子經相同或不同鹵素原子置換之烷氧基。術語「全鹵烷氧基」表示其中烷氧基之所有氫原子經相同或不同鹵素原子置換之烷氧基。鹵烷氧基之實例包括氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、三氟乙氧基、三氟甲基乙氧基、三氟二甲基乙氧基及五氟乙氧基。特定鹵烷氧基為三氟甲氧基、三氟乙氧基及三氟甲基乙氧基。
術語「鹵烷氧基烷基」表示其中烷基之至少一個氫原子經鹵烷氧基置換之烷基。鹵烷氧基烷基之實例包括氟甲氧基甲基、二氟甲氧基甲基、三氟甲氧基甲基、氟乙氧基甲基、二氟乙氧基甲基、三氟乙氧基甲基、氟甲氧基乙基、二氟甲氧基乙基、三氟甲氧基乙基、氟乙氧基乙基、二氟乙氧基乙基、三氟乙氧基乙基、氟甲氧基丙基、二氟甲氧基丙基、三氟甲氧基丙基、氟乙氧基丙基、二氟乙氧基丙基及三氟乙氧基丙基。特定鹵烷氧基烷基為2,2-二氟乙氧基乙基。
術語「鹵烷氧羰基」表示式-C(O)-R'之基團，其中R'為鹵烷氧基。 鹵烷氧羰基之實例包括式-C(O)-R'之基團，其中R'為氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、三氟乙氧基、三氟甲基乙氧基、三氟二甲基乙氧基或五氟乙氧基。
術語「鹵烷基」表示其中烷基之至少一個氫原子經相同或不同鹵素原子置換之烷基。術語「全鹵烷基」表示其中烷基之所有氫原子經相同或不同鹵素原子置換之烷基。鹵烷基之實例包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氟乙基、三氟甲基乙基及五氟乙基。特定鹵烷基為三氟甲基及三氟乙基。
術語「鹵環烷基」表示其中環烷基之至少一個氫原子經相同或不同鹵素原子、尤其氟原子置換之環烷基。鹵環烷基之實例包括氟環丙基、二氟環丙基、氟環丁基及二氟環丁基。
術語「鹵環烷基烷基」表示其中烷基之至少一個氫原子經鹵環烷基置換之烷基。鹵環烷基烷基之實例包括氟環丙基甲基、氟環丙基乙基、二氟環丙基甲基、二氟環丙基乙基、氟環丁基甲基、氟環丁基乙基、二氟環丁基甲基及二氟環丁基乙基。
術語「鹵素」及「鹵基」在本文中可互換使用且表示氟、氯、溴或碘。特定鹵素為氯及氟。更特定鹵素為氟。
術語「雜芳基」表示具有5至12個環原子之單價芳族雜環單環或雙環系統，其包含1、2、3或4個選自N、O及S之雜原子，其餘環原子為碳。雜芳基部分之實例包括吡咯基、呋喃基、噻吩基(thienyl)、咪唑基、噁唑基、噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、吡啶基、吡嗪基、吡唑基、噠嗪基、嘧啶基、三嗪基、氮呯基、二氮呯基、異噁唑基、苯并呋喃基、異噻唑基、苯并噻吩基、吲哚基、異吲哚基、異苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并異噁唑基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、苯并噁二唑基、苯并噻二唑基、苯并三唑基、嘌呤基、喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基或喹喏啉基。特定雜芳基 為噁二唑基、噁唑基、噻唑基、噻二唑基、吡啶基或嘧啶基。其他特定雜芳基為[1,2,4]-噁二唑基、噻唑基及噻二唑基。
在R1與R2之情形下，特定雜芳基為噻二唑基。
在R3之情形下，特定雜芳基為噻唑基、[1,2,4]-噻二唑基及[1,2,4]-噁二唑基。
術語「雜芳基烷基」表示其中烷基之至少一個氫原子經雜芳基置換之烷基。
術語「雜環烷基」表示具有4至9個環原子之單價飽和或部分不飽和單環或雙環系統，其包含1、2或3個選自N、O及S之環雜原子，其餘環原子為碳。雙環意謂由具有兩個共用環原子之兩個環組成，亦即分開兩個環之橋為單鍵或一或兩個環原子之鏈。單環飽和雜環烷基之實例為4,5-二氫-噁唑基、氧雜環丁烷基、氮雜環丁烷基、吡咯啶基、2-側氧基-吡咯啶-3-基、四氫呋喃基、四氫-噻吩基、吡唑啶基、咪唑啶基、噁唑啶基、異噁唑啶基、噻唑啶基、哌啶基、四氫哌喃基、四氫硫哌喃基、哌嗪基、嗎啉基、硫嗎啉基、1,1-二側氧基-硫嗎啉-4-基、氮雜環庚烷基、二氮雜環庚烷基、高哌嗪基或氧氮雜環庚烷基。雙環飽和雜環烷基之實例為8-氮雜-雙環[3.2.1]辛基、啶基、8-氧雜-3-氮雜-雙環[3.2.1]辛基、9-氮雜-雙環[3.3.1]壬基、3-氧雜-9-氮雜-雙環[3.3.1]壬基或3-硫雜-9-氮雜-雙環[3.3.1]壬基。部分不飽和雜環烷基之實例為二氫呋喃基、咪唑啉基、二氫-噁唑基、四氫-吡啶基或二氫哌喃基。雜環烷基之其他特定實例為氧雜環丁烷基。
術語「雜環烷基烷基」表示其中烷基之至少一個氫原子經雜環烷基置換之烷基。
術語「羥基」表示-OH基團。
術語「羥烷基」表示其中烷基之至少一個氫原子經羥基置換之烷基。羥烷基之實例包括羥甲基、羥乙基、羥丙基、羥甲基丙基及二羥 丙基。特定實例為羥甲基及羥乙基。
術語「側氧基」表示=O基團。
術語「醫藥學上可接受之鹽」係指保留游離鹼或游離酸之生物有效性及特性之彼等鹽，其在生物學或其他方面並非不合需要的。該等鹽係由無機酸(諸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸及其類似酸，尤其鹽酸)及有機酸(諸如乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、順丁烯二酸、丙二酸、丁二酸、反丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、肉桂酸、杏仁酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、對甲苯磺酸、水楊酸、N-乙醯基半胱胺酸及其類似酸)形成。另外，該等鹽可藉由向游離酸中添加無機鹼或有機鹼來製備。衍生自無機鹼之鹽包括(但不限於)鈉、鉀、鋰、銨、鈣、鎂鹽及其類似物。衍生自有機鹼之鹽包括(但不限於)以下各物之鹽：一級、二級及三級胺、經取代胺(包括天然存在之經取代胺)、環狀胺及鹼性離子交換樹脂，諸如異丙基胺、三甲基胺、二乙基胺、三乙基胺、三丙基胺、乙醇胺、離胺酸、精胺酸、N-乙基哌啶、哌啶、聚亞胺樹脂及其類似物。式(I)化合物之特定醫藥學上可接受之鹽為鹽酸鹽、甲烷磺酸鹽及檸檬酸鹽。式(I)化合物之特定醫藥學上可接受之鹽亦為鈉及鉀鹽。
「醫藥學上可接受之酯」意謂通式(I)化合物可在官能基處衍生以提供能夠在活體內轉化回母化合物之衍生物。該等化合物之實例包括生理學上可接受且代謝穩定之酯衍生物，諸如甲氧基甲酯、甲硫基甲酯及特戊醯氧基甲酯。另外，類似於代謝穩定之酯，能夠在活體內產生通式(I)之母化合物之通式(I)化合物的任何生理學上可接受之等效物在本發明之範疇內。
術語「保護基(protecting group)」(PG)表示選擇性地阻斷多官能基化合物中之反應性位點以使得可選擇性地在另一未保護反應性位點進行化學反應的基團，含義通常與合成化學中之含義相關。保護基可在 適當點處移除。例示性保護基為胺基保護基、羧基保護基或羥基保護基。特定保護基為第三丁氧羰基(Boc)、苄氧羰基(Cbz)、茀基甲氧羰基(Fmoc)及苄基(Bn)。其他特定保護基為第三丁氧羰基(Boc)及茀基甲氧羰基(Fmoc)。更特定保護基為第三丁氧羰基(Boc)。
式(I)化合物可含有若干個非對稱中心且可呈光學純對映異構體、對映異構體混合物(諸如外消旋體)、光學純非對映異構體、非對映異構體混合物、非對映異構外消旋體或非對映異構外消旋體混合物之形式存在。
根據卡恩-英格爾-普雷洛格慣例(Cahn-Ingold-Prelog Convention)，非對稱碳原子可為「R」或「S」組態。
又，本發明之一實施例為如本文所述之式(I)化合物及其醫藥學上可接受之鹽或酯，尤其如本文所述之式(I)化合物及其醫藥學上可接受之鹽，更尤其如本文所述之式(I)化合物。
本發明之另一實施例為如本文所述之式(I)化合物，其中R1與R2獨立地選自H、烷基、鹵烷基、環烷基、經取代之雜環烷基、經取代之雜芳基、經取代之胺基羰基及烷氧羰基，其中經取代之雜環烷基及經取代之雜芳基經R14、R15及R16取代，且其中經取代之胺基羰基在氮原子上經一至兩個獨立地選自H、烷基、環烷基、鹵烷基、烷基環烷基、環烷基烷基、烷基環烷基烷基、羥烷基及烷氧基烷基之取代基取代。
本發明之一特定實施例為如本文所述之式(I)化合物，其中R1與R2獨立地選自H、烷基、鹵烷基、環烷基、經取代之雜環烷基、經取代之雜芳基、經取代之胺基羰基及烷氧羰基，其中經取代之雜環烷基及經取代之雜芳基經R14、R15及R16取代，且其中經取代之胺基羰基在氮原子上經兩個獨立地選自烷基之取代基取代。
本發明之一特定實施例為如本文所述之式(I)化合物，其中R1為 H、烷基、鹵烷基、環烷基、經取代之雜環烷基、經取代之雜芳基、經取代之胺基羰基及烷氧羰基，其中經取代之雜環烷基及經取代之雜芳基經R14、R15及R16取代，且其中經取代之胺基羰基在氮原子上經兩個獨立地選自H、烷基、環烷基、鹵烷基、烷基環烷基、環烷基烷基、烷基環烷基烷基、羥烷基及烷氧基烷基之取代基取代。
本發明之另一實施例為如本文所述之式(I)化合物，其中R1為烷基或環烷基。
本發明之又一實施例為如本文所述之式(I)化合物，其中R2為H、烷基、鹵烷基或環烷基。
本發明之另一實施例為如本文所述之式(I)化合物，其中R2為烷基或鹵烷基。
本發明之另一特定實施例為如本文所述之式(I)化合物，其中R1與R2獨立地選自H、烷基或環烷基。
本發明亦關於如本文所述之式(I)化合物，其中R1與R2為烷基。
本發明之又一特定實施例為如本文所述之式(I)化合物，其中R3為經取代之芳基或經取代之雜芳基，其中經取代之芳基及經取代之雜芳基經R17、R18及R19取代。
本發明之一更特定實施例為如本文所述之式(I)化合物，其中R3為經R17、R18及R19取代之雜芳基。
又，本發明之一實施例為如本文所述之式(I)化合物，其中R3為吡咯啶基、經取代之[1,2,4]-噁二唑基、噁唑基、經取代之噻唑基、經取代之[1,2,4]噻二唑-5-基或嘧啶基，其中經取代之[1,2,4]-噁二唑基、經取代之[1,2,4]噻二唑-5-基及經取代之噻唑基經R17取代。
又，本發明之一實施例為如本文所述之式(I)化合物，其中R3為吡咯啶基、經取代之[1,2,4]-噁二唑基、噁唑基、經取代之噻唑基或嘧啶基，其中經取代之[1,2,4]-噁二唑基及經取代之噻唑基經R17取 代。
本發明亦關於如本文所述之式(I)化合物，其中R3為經取代之[1,2,4]-噁二唑基或經取代之[1,2,4]噻二唑-5-基，其中經取代之[1,2,4]-噁二唑基及經取代之[1,2,4]噻二唑-5-基經R17取代。
本發明之另一實施例為如本文所述之式(I)化合物，其中R3為經R17取代之[1,2,4]-噁二唑基。
本發明之又一特定實施例為如本文所述之式(I)化合物，其中R4為H。
本發明之一特定實施例為如本文所述之式(I)化合物，其中R7為H。
又，本發明之一實施例為如本文所述之式(I)化合物，其中A為CR9R10。
本發明之又一特定實施例為如本文所述之式(I)化合物，其中E為CR12R13。
本發明之又一特定實施例為如本文所述之式(I)化合物，其中若A為NR8，則E為CR12R13。
本發明之又一特定實施例為如本文所述之式(I)化合物，其中若E為NR11，則A為CR9R10。
本發明亦關於如本文所述之式(I)化合物，其中R9與R12連同其所連接之碳原子一起形成經取代之環烷基、經取代之環烯基、經取代之芳基、經取代之雜環烷基或經取代之雜芳基，其中經取代之環烷基、經取代之環烯基、經取代之芳基、經取代之雜環烷基及經取代之雜芳基經R20取代且可另外經R21及/或R22取代，其中若R9與R12連同其所連接之碳原子一起形成經取代之芳基或經取代之雜芳基，則R10與R13不存在。
本發明之另一實施例為如本文所述之式(I)化合物，其中R9與R12 連同其所連接之碳原子一起形成經R20取代之環烷基。
本發明之另一實施例為如本文所述之式(I)化合物，其中R9與R12連同其所連接之碳原子一起形成環戊基、環己基或雙環[2.2.2]辛基。
本發明亦關於如本文所述之式(I)化合物，其中R9與R12連同其所連接之碳原子一起形成環戊基或環己基。
又，本發明之一實施例為如本文所述之式(I)化合物，其中R10與R13連同其所連接之碳原子一起形成雙鍵。
又，本發明之一實施例為如本文所述之式(I)化合物，其中R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R23、R24及R25獨立地選自H、烷基、鹵烷基及環烷基。
本發明之另一實施例為如本文所述之式(I)化合物，其中R14為環烷基。
本發明之一特定實施例為如本文所述之式(I)化合物，其中R17為H、烷基、鹵烷基或環烷基。
本發明之另一特定實施例為如本文所述之式(I)化合物，其中R17為烷基或環烷基。
本發明之又一特定實施例為如本文所述之式(I)化合物，其中R17為環烷基。
本發明之一更特定實施例為如本文所述之式(I)化合物，其中R18、R19、R20、R21及R23為H。
又，本發明之一特定實施例為如本文所述之式(I)化合物，其中n為0或1。
本發明之又一特定實施例為如本文所述之式(I)化合物，其中R1與R2獨立地選自H、烷基、鹵烷基及環烷基；R3為經R17取代之雜芳基；R4為H； R7為H；A為CR9R10；E為CR12R13；R9與R12連同其所連接之碳原子一起形成環烷基，其經R20取代；R10與R13連同其所連接之碳原子一起形成雙鍵；R17為H、烷基、鹵烷基或環烷基；R20為H；n為0；或醫藥學上可接受之鹽。
如本文所述之式(I)化合物之特定實例係選自2-(3-苯基-噻吩-2-基胺甲醯基)-環戊-1-烯甲酸；5-[(3-羧基-雙環[2.2.2]辛-2-烯-2-羰基)-胺基]-3-甲基-4-(4-甲基-噻唑-2-基)-噻吩-2-甲酸甲酯；2-[4-環丙基-5-甲基-3-(3-甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-噻吩-2-基胺甲醯基]-環戊-1-烯甲酸；3-[4-環丙基-5-甲基-3-(3-三氟甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-噻吩-2-基胺甲醯基]-雙環[2.2.2]辛-2-烯-2-甲酸；2-[3-(3-環丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-4,5-二甲基-噻吩-2-基胺甲醯基]-環己-1-烯甲酸；2-[5-環丙基-3-(3-環丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-4-甲基-噻吩-2-基胺甲醯基]-環戊-1-烯甲酸；3-[5-環丙基-3-(3-環丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-4-甲基-噻吩-2-基胺甲醯基]-雙環[2.2.2]辛-2-烯-2-甲酸；2-[4-環丙基-5-甲基-3-(3-甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-噻吩-2-基胺甲醯基]-環己-1-烯甲酸；3-[4-環丙基-5-甲基-3-(3-甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-噻吩-2-基胺甲 醯基]-雙環[2.2.2]辛-2-烯-2-甲酸；2-[4-環丙基-3-(3-環丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-5-甲基-噻吩-2-基胺甲醯基]-環戊-1-烯甲酸；3-[4-環丙基-3-(3-環丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-5-甲基-噻吩-2-基胺甲醯基]-雙環[2.2.2]辛-2-烯-2-甲酸；3-[3-(3-環丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-4,5-二甲基-噻吩-2-基胺甲醯基]-雙環[2.2.2]辛-2-烯-2-甲酸；2-[3-(3-環丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-4,5-二甲基-噻吩-2-基胺甲醯基]-環戊-1-烯甲酸；2-[4-環丙基-5-甲基-3-(3-三氟甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-噻吩-2-基胺甲醯基]-環戊-1-烯甲酸；2-[3-(3-環丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-5-甲基-噻吩-2-基胺甲醯基]-環戊-1-烯甲酸；2-[3-(3-環丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-噻吩-2-基胺甲醯基]-環戊-1-烯甲酸；2-[3-(3-環丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-4-甲基-5-氧雜環丁烷-3-基-噻吩-2-基胺甲醯基]-環戊-1-烯甲酸；2-[3-(3-環丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-4-甲基-5-氧雜環丁烷-3-基-噻吩-2-基胺甲醯基]-環己-1-烯甲酸；2-[3-(3-環丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-5-甲基-4-三氟甲基-噻吩-2-基胺甲醯基]-環戊-1-烯甲酸；5-[(2-羧基-環戊-1-烯羰基)-胺基]-4-(3-環丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-3-甲基-噻吩-2-甲酸乙酯；2-[3-(3-環丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-5-二甲基胺甲醯基-4-甲基-噻吩-2-基胺甲醯基]-環戊-1-烯甲酸；2-[5-環丙基-3-(3-環丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-噻吩-2-基胺甲醯 基]-環戊-1-烯甲酸；2-[4-環丙基-3-(3-環丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-噻吩-2-基胺甲醯基]-環戊-1-烯甲酸；2-[3-(3-環丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-4-甲基-噻吩-2-基胺甲醯基]-環戊-1-烯甲酸；2-[3-(3-環丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-5-(2,2,2-三氟-乙基)-噻吩-2-基胺甲醯基]-環戊-1-烯甲酸；2-[3-(3-環丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-4-三氟甲基-噻吩-2-基胺甲醯基]-環戊-1-烯甲酸；2-[3-(3-環丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-5-(5-二甲胺基-[1,2,4]噻二唑-3-基)-4-甲基-噻吩-2-基胺甲醯基]-環戊-1-烯甲酸；及其醫藥學上可接受之鹽。
又，如本文所述之式(I)化合物之特定實例係選自3-[4,5-二甲基-3-(3-甲基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-噻吩-2-基胺甲醯基]-雙環[2.2.2]辛-2-烯-2-甲酸；2-[3-(3-環丙基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-4,5-二甲基-噻吩-2-基胺甲醯基]-環戊-1-烯甲酸；2-[3-(3-環丙基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-4,5-二甲基-噻吩-2-基胺甲醯基]-環己-1-烯甲酸；3-[3-(3-環丙基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-4,5-二甲基-噻吩-2-基胺甲醯基]-雙環[2.2.2]辛-2-烯-2-甲酸；2-[5-環丙基-4-甲基-3-(3-甲基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-噻吩-2-基胺甲醯基]-環戊-1-烯甲酸；2-[5-環丙基-4-甲基-3-(3-甲基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-噻吩-2-基胺甲醯基]-環己-1-烯甲酸；3-[5-環丙基-4-甲基-3-(3-甲基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-噻吩-2-基胺甲 醯基]-雙環[2.2.2]辛-2-烯-2-甲酸；2-[5-環丙基-3-(3-環丙基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-4-甲基-噻吩-2-基胺甲醯基]-環戊-1-烯甲酸；2-[4,5-二甲基-3-(3-甲基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-噻吩-2-基胺甲醯基]-環戊-1-烯甲酸；3-[5-環丙基-3-(3-環丙基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-4-甲基-噻吩-2-基胺甲醯基]-雙環[2.2.2]辛-2-烯-2-甲酸；(1SR,2SR)-2-[3-(3-環丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-4,5-二甲基-噻吩-2-基胺甲醯基]-環己烷甲酸；(1RS,2SR)-2-[3-(3-環丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-4,5-二甲基-噻吩-2-基胺甲醯基]-環己烷甲酸；2-[4,5-二甲基-3-(3-甲基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-噻吩-2-基胺甲醯基]-環己-1-烯甲酸；2-[5-環丙基-3-(3-環丙基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-4-甲基-噻吩-2-基胺甲醯基]-環己-1-烯甲酸；5-[3-(3-環丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-4,5-二甲基-噻吩-2-基胺甲醯基]-3,6-二氫-2H-哌喃-4-甲酸；4-[3-(3-環丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-4,5-二甲基-噻吩-2-基胺甲醯基]-5,6-二氫-2H-哌喃-3-甲酸；(R)-1-[4,5-二甲基-3-(3-三氟甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-噻吩-2-基胺甲醯基]-吡咯啶-2-甲酸；及其醫藥學上可接受之鹽。
如本文所述之式(I)化合物之其他特定實例係選自2-[3-(3-環丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-4,5-二甲基-噻吩-2-基胺甲醯基]-環己-1-烯甲酸；2-[5-環丙基-3-(3-環丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-4-甲基-噻吩-2-基胺 甲醯基]-環戊-1-烯甲酸；2-[3-(3-環丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-5-甲基-4-三氟甲基-噻吩-2-基胺甲醯基]-環戊-1-烯甲酸；2-[4,5-二甲基-3-(3-甲基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-噻吩-2-基胺甲醯基]-環己-1-烯甲酸；及其醫藥學上可接受之鹽。又，如本文所述之式(I)化合物之其他特定實例係選自2-[3-(3-環丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-4,5-二甲基-噻吩-2-基胺甲醯基]-環己-1-烯甲酸；2-[5-環丙基-3-(3-環丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-4-甲基-噻吩-2-基胺甲醯基]-環戊-1-烯甲酸；2-[3-(3-環丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-5-甲基-4-三氟甲基-噻吩-2-基胺甲醯基]-環戊-1-烯甲酸；及其醫藥學上可接受之鹽。
如本文所述之式(I)化合物之製造方法為本發明之一目標。
本發明之式(I)化合物之製備可經依序或彙集合成途徑來進行。下文通用流程中展示本發明之合成。熟習此項技術者已知進行反應與純化所得產物所需之技術。若在反應期間產生對映異構體或非對映異構體之混合物，則該等對映異構體或非對映異構體可由本文所述或熟習此項技術者已知之方法來分離，諸如對掌性層析或結晶。若起始物質之一或式(I)化合物含有一或多個在一或多個反應步驟之反應條件下不穩定或具反應性之官能基，則可在重要步驟之前應用此項技術中熟知之方法引入適當保護基。該等保護基可在合成之後期階段使用文獻中所述之標準方法移除。下文方法描述中所用之取代基及指數具有本文給定之含義。
本文中使用以下縮寫： AcCl=乙醯氯，tert-BuOH=第三丁醇，CDI=N,N'-羰基二咪唑，CHCl3=氯仿，CH2Cl2=二氯甲烷，CH3CN=乙腈，Cs2CO3=碳酸銫，DBU=1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯，DCC=N,N'-二環己基碳化二亞胺，DIPEA=二異丙基乙胺(亨尼格鹼(Huenig's base))，DMAP=4-二甲胺基吡啶，DMA=N,N-二甲基乙醯胺，DME=1,2-二甲氧基乙烷，DMF=N,N-二甲基甲醯胺，DMSO=二甲亞碸，EDCI=1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽，ESI=電噴霧電離，EtOAc=乙酸乙酯，EtOH=乙醇，Et2O=乙醚，h=小時，HATU=六氟磷酸O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基，HCl=鹽酸，H2O=水，HOBt=1-羥基-1,2,3-苯并三唑，HPLC=高效液相層析，K2CO3=碳酸鉀，KF=氟化鉀，KHCO3=碳酸氫鉀，LiHMDS=雙(三甲基矽烷基)胺基鋰，LiOH=氫氧化鋰，MeOH=甲醇，MgSO4=硫酸鎂，min.=分鐘，MPLC=中壓液相層析，MS=質譜，向山試劑(Mukaiyama reagent)=碘化2-氯-或2-溴-1-甲基吡錠，Na2SO4=硫酸鈉，NaClO2=亞氯酸鈉；NaCN=氰化鈉，NaH=氫化鈉，NaHCO3=碳酸氫鈉，NaH2PO4=磷酸二氫鈉，NaOEt=乙醇鈉，NaOH=氫氧化鈉，NaOMe=甲醇鈉，NEt3=三乙胺，NH4Cl=氯化銨，NH4OAc=乙酸銨，Pd(Ph3P)4=肆(三苯基膦)鈀(0)，RT=室溫，TBAF=氟化四丁基銨，TBTU=四氟硼酸O-苯并三唑-1-基-N,N,N',N'-四甲基，THF=四氫呋喃，TBME=第三丁基甲基醚，TFA=三氟乙酸，TLC=薄層層析。
例如，可如流程1中所概述製備通式IA(其中R4為H，R7為烷基或環烷基，A為CR9R10，E為CR12R13且n為0)、IB(其中R4為烷基，R7為烷基或環烷基，A為CR9R10，E為CR12R13且n為0)、IC(其中R4與R7為H，A為CR9R10，E為CR12R13且n為0)及ID(其中R4為烷基，R7為H，A為CR9R10，E為CR12R13且n為0)之化合物。
以市售或根據文獻程序製備之二羧酸單酯1將2-胺基噻吩II(市售 或根據文獻程序或如流程4至6中所述製備)醯化，分別產生化合物IA及IB(步驟a)。此類型之醯胺偶合在文獻中廣泛描述且可藉由視情況在鹼(例如NEt3、DIPEA(亨尼格鹼)或DMAP)存在下在適合溶劑(例如DMF、DMA、CH2Cl2或二噁烷)中使用偶合試劑(諸如CDI、DCC、HATU、HOBT、TBTU或向山試劑)來達成。或者，羧酸1可藉由在無溶劑下或視情況在諸如CH2Cl2之溶劑中以例如亞硫醯氯處理來轉化為其酸氯化物。酸氯化物與2-胺基噻吩II在適當溶劑(諸如CH2Cl2或DMF)及鹼(例如NEt3、亨尼格鹼、吡啶、DMAP或雙(三甲基矽烷基)胺基鋰)中在0℃至溶劑或溶劑混合物之回流溫度範圍內的溫度下反應，分別得到化合物IA及IB(步驟a)。
或者，化合物IB可經由在0℃與溶劑沸騰溫度之間的溫度下，在適當溶劑(例如含氫化鈉之DMF)中使用適合鹼，用R4X型化合物(其中X為適合離去基，諸如氯、溴、碘、-OSO2烷基(例如甲磺酸酯基(甲烷磺酸酯基))、-OSO2氟烷基(例如三氟甲磺酸酯基(三氟甲烷磺酸酯基))或-OSO2芳基(例如甲苯磺酸酯基(對甲苯磺酸酯基)))將化合物IA烷基化來製備(步驟b)。
在適當溶劑(例如Et2O、THF、二噁烷、DMF或CH3CN)中以羧酸酐2(市售或由此項技術中已知之方法可用或可得)將2-胺基噻吩II醯化，產生化合物IC及ID。該反應可在適合鹼(諸如NEt3、亨尼格鹼、DMAP、DBU或雙(三甲基矽烷基)胺基鋰)存在下進行(步驟c)。
對於式IA化合物中之取代基R7為可裂解烷基之彼等情形而言，亦可由化合物IA來製備化合物IC(步驟d)。IA中之酯官能基在鹼性(例如甲酯或乙酯在極性溶劑(諸如甲醇、H2O或THF或該等溶劑之混合物)中以氫氧化鋰或氫氧化鈉裂解)或酸性(例如第三丁酯在適當溶劑(諸如醇類，如異丙醇)中使用含濃鹽酸之四氫呋喃或甲酸裂解)條件下裂解產生化合物IC(步驟d)。其他酯包括(但不限於)例如可由熟習此 項技術者已知之方法裂解之烯丙酯或苄酯。
亦可經由在0℃與溶劑沸騰溫度之間的溫度下，在適當溶劑中使用適合鹼(例如含氫化鈉之DMF)以化合物R7X(其中X為適合離去基，諸如氯、溴、碘、-OSO2烷基(例如甲磺酸酯基(甲烷磺酸酯基))、-OSO2氟烷基(例如三氟甲磺酸酯基(三氟甲烷磺酸酯基))或-OSO2芳基(例如甲苯磺酸酯基(對甲苯磺酸酯基)))將化合物ID烷基化來由ID製備化合物IB(步驟e)。
亦可藉由應用文獻(例如L.Aurelio等人，J.Med.Chem. 2010,53(18),6550-6559)中所述之程序，例如藉由使用適合鹼與溶劑(諸如含NaOH之THF或H2O及EtOH)裂解醯亞胺來由中間物3製備化合物IC(步驟g)。
對於式IB化合物中之取代基R7為可裂解烷基之彼等情形而言，亦可使用先前所述之方法由化合物IB來製備化合物ID(步驟h)。
中間物3又可藉由在上文所述條件下以羧酸酐2醯化將2-胺基噻吩II(其中R4為氫)醯化來獲得(步驟f)。
流程1
流程2中展示化合物IA至ID之替代合成。熟習此項技術者將瞭解該等轉化作用僅適用於帶有在所用反應條件下穩定且不具反應性之基團及取代基(尤其經R7取代之酯官能基)之彼等化合物。
在適合溶劑(如EtOH)中，在鹼(諸如嗎啉)存在下使用α-氰基酯4(其中Ra為可裂解基團，諸如甲基、乙基或第三丁基)、醛(R1或R2=H)或酮5及元素硫之格瓦爾德反應(Gewald reaction)產生噻吩中間物6(步驟a)。
應用此項技術中已知且如文獻(例如Y.Huang等人，Chem Biol.Drug Des. 2010,76,116-129)中所述之方法以適合保護基(諸如乙醯基) 保護胺官能基且隨後裂解酯，得到酸中間物7(步驟b、c)。
根據文獻程序(例如K.Gewald等人，Z.Chem. 1967,7(5),186-187；H.Luetjens等人，J.Med.Chem. 2003,46(10),1870-1877；S.Takada,J.Med.Chem. 1988,31(9),1738-1745；WO2005/044008)，例如在高溫下使用銅及喹啉使中間物7脫羧，得到中間物8(步驟d)。
應用熟習此項技術者已知且如文獻中所述之方法移除8中之保護基，得到2-胺基噻吩9(步驟e)。
使用流程1下所概述之條件，以市售或根據文獻程序製備之二羧酸單酯1將中間物9醯化，得到中間物10(步驟f)。
使用文獻程序(例如WO2005/044008)，例如使用含碘之THF或含一氯化碘之乙酸來碘化中間物10，得到中間物11(步驟g)。
11與例如有機硼、錫或鋅試劑R3M之交叉偶合反應產生化合物IA(步驟h)。此類型反應廣泛描述於文獻(例如N.Miyaura(編)、「Cross-coupling reactions：A practical guide」,Curr.Topics Chem.219)中。舉例而言，在室溫與溶劑或溶劑混合物沸點之間的溫度下，在適當溶劑(例如二噁烷、DME、H2O、甲苯、DMF或其混合物)及適合鹼(例如Na2CO3、NaHCO3、KF、碳酸鉀或NEt3)中，使用適合催化劑(例如二氯[1,1-雙(二苯基膦基)-二茂鐵]鈀(II)CH2Cl2加合物、肆(三苯基膦)鈀(0)或乙酸鈀(II)與三苯基膦)，使11與(經取代之)芳基-或雜芳基-酸R3-B(OH)2或酸酯R3-B(OR')2(例如頻哪醇或丙二醇酯，市售或使用如例如Dennis G.Hall(編)之「Boronic Acids-Preparation and Applications in Organic Synthesis and Medicine」第1版，2005,John Wiley & Sons,New York中所述之文獻程序製備)反應，得到化合物IA(步驟h)。此類型之鈴木反應(Suzuki reaction)廣泛描述於文獻(例如A.Suzuki,N.Miyaura,Chem.Rev. 1979,95,2457-2483；A.Suzuki,J.Organomet.Chem. 1999,576,147-168；V.Polshettiwar等人，Chem. Sus.Chem. 2010,3,502-522)中且為熟習此項技術者所熟知。或者，芳基-或雜芳基-三氟硼酸鹽R3BF3K可用於在室溫與溶劑或溶劑混合物沸點之間的溫度下，在諸如甲苯、THF、二噁烷、H2O或其混合物之溶劑中，在諸如碳酸銫或磷酸鉀之適合鹼存在下應用鈀催化劑(諸如肆-(三苯基膦)鈀(0)、乙酸鈀(II)或二氯[1,1'-雙(二苯基-膦基)二茂鐵]鈀(II)CH2Cl2加合物)之交叉偶合反應中。
化合物IA亦可藉由在室溫與溶劑或溶劑混合物沸點之間的溫度下，視情況在氯化鋰存在下，在適當溶劑(例如THF、二噁烷、DMF或HMPA或其混合物)中，在適合催化劑(例如肆(三苯基膦)-鈀(0)、氯化苄基雙(三苯基-膦)鈀(II)、二氯化雙(三苯基膦)-鈀(II)或二氯[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]鈀(II)CH2Cl2加合物)存在下，使11與(經取代之)芳基或雜芳基錫試劑R3-SnR3(R=例如Me或n-Bu；市售或根據文獻程序製備)反應來合成。此類型之斯替雷偶合(Stille coupling)廣泛描述於文獻(例如J.K.Stille,Angew.Chem.Int.Ed.Engl. 1986,25,508-524)中且為熟習此項技術者所熟知(步驟h)。
或者，化合物IA可藉由在室溫與溶劑沸點之間的溫度範圍內，在適當溶劑(諸如THF或DMA)中，使用鎳(例如肆(三苯基膦)鎳(0))或鈀催化劑(例如肆(三苯基-膦)鈀(0))，使11與(經取代之)芳基或雜芳基鋅鹵化物R3-ZnX(X=Cl、Br或I)(市售或由文獻中所述之方法合成)反應來合成。此類型之根岸偶合(Negishi coupling)廣泛描述於文獻(例如「Name Reactions for Homologations-Part I：Negishi cross-coupling reaction」，Li.J.J.、Corey,E.J.編；Wiley & Sons,Hoboken,NJ,2009,70-99；G.Organ,Eur.J.Org.Chem. 2010,4343-4354)中且為熟習此項技術者所熟知(步驟h)。
化合物IA隨後可如流程1(步驟i、j、k)下所述進一步轉化為化合物IB至ID。
化合物IB亦可使用上文所述之偶合條件，由中間物12與有機硼、錫或鋅試劑R3M之交叉偶合反應來製備(步驟m)。
中間物12例如可經由在適當溶劑(諸如THF或DMF)中使用適合鹼(例如氫化鈉)，以烷基化劑R4-X(其中X表示適合離去基，諸如氯、溴、碘、-OSO2烷基(例如甲磺酸酯基(甲烷磺酸酯基))、-OSO2氟烷基(例如三氟甲磺酸酯基(三氟甲烷磺酸酯基))或-OSO2芳基(例如甲苯磺酸酯基(對甲苯磺酸酯基)))將中間物11烷基化來獲得(步驟1)。
流程3中展示由中間物9合成化合物IC之替代合成。
在適當溶劑(例如Et2O、THF、二噁烷、DMF或CH3CN)中以羧酸酐2(市售或由參考文獻中所述之方法或由此項技術中已知之方法可得)將如流程2下所述製備之2-胺基噻吩中間物9醯化，產生中間物13。該反應可在適合鹼(諸如NEt3、亨尼格鹼、DMAP、DBU或雙(三甲基矽烷基)胺基鋰)存在下進行(步驟a)。
根據文獻程序(例如WO2005/044008)，例如使用含碘之THF或含一氯化碘之乙酸碘化中間物13，得到中間物14(步驟b)。
使用流程2下所述之偶合條件，中間物14與有機硼、錫或鋅試劑R3M之交叉偶合反應得到中間物3(步驟c)，其可使用流程1下所述之反應條件進一步轉化為化合物IC(步驟d)。
流程4中展示2-胺基噻吩IIa(其中R4為H)、IIb(其中R4為甲基)及IIc(其中R4為烷基或環烷基)之構造實例。
經取代之2-胺基噻吩IIa之合成廣泛描述於文獻中。詳言之，格 瓦爾德反應，α-亞甲基羰基化合物(環狀或非環狀酮或醛)、元素硫、鹼(例如NEt3、嗎啉)及α-活化腈(例如產生其中R3為酯基之化合物的α-氰基酯、產生其中R3為氰基之化合物的丙二腈或產生其中R3為芳基或雜芳基之化合物的芳基-或雜芳基乙腈)之間的一鍋式多組分縮合反應常用於合成經多取代之2-胺基-噻吩(例如K.Gewald等人，Angew.Chem. 1961,73(3),114-114；K.Gewald等人，Chem.Ber. 1965,98,3571-3577；K.Gewald等人，Monatsh.Chem. 1988,119,985-992；R.W.Sabnis等人，J.Het.Chem. 1999,36,333-345；H.Zhang等人，Synthesis 2004,18,3055-3059；M.Sridhar等人，Tetrahedron Lett., 2007,48(18),3171-3172；Z.Puterová等人，Arkivoc 2010(i),209-246；T.Wang等人，Synlett 2010,1351-1354；DE2627935；WO2005/044008；WO2009/033581)。
如上文所述在鹼(諸如嗎啉)存在下使用市售及經適當取代之乙腈16、醛(R1或R2=H)或酮(其中對於本發明而言，R1與R2一起未形成環且R1或R2表示視情況經單取代之甲基)5及元素硫之格瓦爾德反應得到2-胺基噻吩IIa(步驟a)。
在乙腈衍生物16無法購得之情形下，其可藉由在0℃與溶劑沸騰溫度之間的溫度下，在適當溶劑(諸如DMSO或DMF)中，以氰化鈉或氰化鉀進行親核取代，由化合物15(其中X為適合離去基，諸如氯、溴、-OSO2烷基(例如甲磺酸酯基(甲烷磺酸酯基))、-OSO2氟烷基(例如三氟甲磺酸酯基(三氟甲烷磺酸酯基))或-OSO2芳基(例如甲苯磺酸酯基(對甲苯磺酸酯基)))來製備(步驟f)。此類型反應為此項技術中所知且已描述於文獻中(例如M.Katkevics,Synlett 2011,17,2525-2528；R.Gomez等人，Bioorg.Med.Chem.Lett. 2011,21(24),7344-7350；F.Fache等人，Eur.J.Org.Chem. 2011,30,6039-6055；US2012/0015999)。若R3為在3位置(Rb)處帶有例如烷基、環烷基、氯 烷基或視情況經取代之芳基取代基的1,2,4-噁二唑環，則乙腈衍生物16可根據文獻程序(例如I.O.Zhuravel等人，Synthetic Commun. 2008,38(21),3778-3784；A.V.Borisov等人，J.Comb.Chem. 2009,11(6),1023-1029)，由醯胺肟17(市售或例如類似於文獻程序(例如WO2005/082859、WO2005/0076347、WO2008/093960)由烷基、環烷基、氯烷基或芳基腈與羥基胺反應製備)及市售1-氰基乙醯基-3,5-二甲基吡唑18來製備(步驟g)。
使用適合鹼與溶劑(諸如含碳酸鉀(視情況在碘化鉀存在下)之CH3CN或含CsCO3之DMF)，以甲基碘化物或二甲基硫酸鹽將2-胺基噻吩IIa烷基化，產生化合物IIb(其中R4為甲基)(步驟b)。可應用微波輻射以加速反應。或者，化合物IIa可藉由在適當溶劑(諸如EtOH)中使IIa與原甲酸三乙酯反應且隨後以適合還原劑(諸如NaBH4)還原所得乙氧基亞甲胺基-噻吩中間物來轉化為化合物IIb。兩種類型反應均描述於文獻(例如WO2008/154221；WO2011/100838；I.C.Gonzalez等人，Bioorg.Med.Chem.Lett. 2004,14(15),4037-4043)中且為熟習此項技術者所知(步驟b)。
2-胺基噻吩IIb及IIc可由IIa，例如藉由此項技術中已知且如文獻中所述之方法首先以適合保護基(諸如乙醯基或第三丁氧羰基(Boc))保護IIa中之胺官能基以得到中間物19(步驟c)來製備。
在適當溶劑(諸如THF或DMF)中使用適合鹼(例如氫化鈉)，以烷基化劑R4-X(其中X表示適合離去基，諸如氯、溴、碘、-OSO2烷基(例如甲磺酸酯基(甲烷磺酸酯基))、-OSO2氟烷基(例如三氟甲磺酸酯基(三氟甲烷磺酸酯基))或-OSO2芳基(例如甲苯磺酸酯基(對甲苯磺酸酯基)))將中間物19烷基化，產生中間物20(步驟d)。
應用熟習此項技術者已知且如文獻中所述之方法移除中間物20中之保護基分別得到2-胺基噻吩IIb及IIc。此類型反應亦已在文獻中 公開(例如WO2005/044008；P.J.Scammels等人，Org.Biomol.Chem. 2011,9(13),4886-4902)(步驟e)。
或者，2-胺基噻吩IIa至IIc亦可根據流程5由中間物8來製備。
根據文獻程序(例如WO2005/044008)，例如使用含碘之THF或含一氯化碘之乙酸碘化例如如流程2下所述製備之中間物8，得到中間物21(步驟a)。
使用流程2下所述之偶合條件，中間物21與有機硼、錫或鋅試劑R3M之交叉偶合反應產生中間物19(步驟b)。
應用熟習此項技術者已知之方法移除19中之保護基得到2-胺基噻吩IIa(步驟c)，其可根據流程4下所述之程序進一步轉化為化合物IIb(步驟d)。
中間物19可藉由在適當溶劑(諸如THF或DMF)中使用適合鹼(例如氫化鈉)與烷基化劑R4-X(其中X表示適合離去基，諸如氯、溴、碘、-OSO2烷基(例如甲磺酸酯基(甲烷磺酸酯基))、-OSO2氟烷基(例如三氟甲磺酸酯基(三氟甲烷磺酸酯基))或-OSO2芳基(例如甲苯磺酸酯基(對甲苯磺酸酯基)))反應而轉變為中間物20(步驟e)。
應用熟習此項技術者已知且如文獻中所述之方法移除中間物20中之保護基分別得到2-胺基噻吩IIb及IIc。
可由芳基羧酸前驅體建造而成之2-胺基噻吩(其中R3為雜環烷基或雜芳基)亦可由噻吩羧酸中間物(諸如7，其又可例如藉由流程2下所述之方法來合成)來製備。由羧酸合成雜環系統廣泛描述於文獻中且為熟習此項技術中所熟知。流程6中展示其中R3為3-經取代之1,2,4-噁二唑環之一種實例。
應用標準偶合條件，在適合溶劑(諸如DMF)中一起使用例如EDCI與HOBT或HATU，使7與經取代之N'-羥基甲脒22(市售或例如類似於文獻程序(例如WO2005/082859、WO2005/0076347、WO2008/093960)藉由R23CN類型腈與羥基胺反應製備)反應(步驟a)且使用例如含TBAF之THF環化所得中間物23，得到中間物24(步驟b)。
使用熟習此項技術者已知之文獻方法使中間物24中之保護基裂解，得到中間物25(步驟c)。
藉由在適當溶劑(諸如THF或DMF)中使用適合鹼(例如氫化鈉)，與烷基化劑R4-X(其中X表示適合離去基，諸如氯、溴、碘、-OSO2烷基(例如甲磺酸酯基(甲烷磺酸酯基))、-OSO2氟烷基(例如三氟甲磺酸酯基(三氟甲烷磺酸酯基))或-OSO2芳基(例如甲苯磺酸酯基(對甲苯磺酸酯基)))反應將中間物24烷基化，得到中間物26(步驟d)。
可由中間物26，經由使用文獻程序移除保護基來製備中間物27(步驟f)。或者，使用例如流程4下所述之方法將中間物25烷基化，得到中間物27(步驟e)。
可例如根據流程7製備通式I化合物，其中A為NR8，E為CR12R13且n為0或1。尤其為式IE(其中R4為H且R7為烷基或環烷基)、IF(其中R4及R7為H)、IG(其中R4為H，R7為烷基或環烷基且R8為H)、IH(其中R4為烷基，R7為烷基或環烷基且R8為H)、IJ(其中R4、R7及R8為H)、IK(其中R4為烷基且R7及R8為H)、IL(其中R4為H或烷基，R7為烷基或環烷基且R8為烷基)及IM(其中R4及R7為H且R8為烷基)之化合物。
2-胺基噻吩IIa(其中R4為H)中之胺基可例如藉由視情況在鹼(諸 如吡啶或NEt3)存在下，在適當溶劑(諸如THF或CH2Cl2)中使IIa與光氣或其替代物(例如氯甲酸三氯甲酯(「二光氣」)或碳酸雙(三氯甲基)酯(「三光氣」))反應而轉化為異氰酸酯官能基，得到中間物28(步驟a)。此類型之轉化作用在此項技術中熟知且廣泛描述於文獻中(例如G.N.Anilkumar等人，Bioorg.Med.Chem.Lett. 2011,21(18),5336-5341；DE3529247；WO2011/140527；WO2011/123937)。
異氰酸酯28與適當經取代之α-或β-胺基酸(R7為H)或酯(R7為烷基或環烷基)29(n為0及1，市售或由此項技術中已知之方法合成)視情況在適合鹼(諸如NEt3或亨尼格鹼)存在下在適當溶劑(諸如甲苯、DMF或CH2Cl2)中反應，分別得到化合物IE及IF(步驟b)。一級或二級胺與異氰酸酯之加成描述於文獻中(例如W.J.McClellan等人，Bioorg.Med.Chem.Lett. 2011,21(18),5620-5624；J.Regan等人，J.Med.Chem. 2002,45(14),2994-3008；US4314842；WO2006/067385)且為熟習此項技術者所熟知。
或者，對於式IE化合物中之取代基R7為可裂解烷基之彼等情形而言，可使用流程1下所述之方法由化合物IE合成化合物IF(步驟c)。
2-胺基噻吩II可視情況在適合鹼(諸如NEt3或亨尼格鹼)存在下，在適當溶劑(諸如甲苯、DMF或CH2Cl2)中與異氰酸酯30(市售或由此項技術中已知之方法合成)反應，分別得到化合物IG及IH(步驟d)。
若化合物IG及IH中之R7為可裂解酯基，則其可應用此項技術中已知且如所公開之程序裂解，分別得到化合物IJ及IK(步驟e)。
可經由在0℃與溶劑沸騰溫度之間的溫度下，在適當溶劑(例如含氫化鈉之DMF)中使用適合鹼，以R8X類型化合物(其中X為適合離去基，諸如氯、溴、碘、-OSO2烷基(例如甲磺酸酯基(甲烷磺酸酯基))、-OSO2氟烷基(例如三氟甲磺酸酯基(三氟甲烷磺酸酯基))或-OSO2芳基(例如甲苯磺酸酯基(對甲苯磺酸酯基)))將化合物IH烷基化 來合成化合物IL(步驟f)。
若化合物IL中之R7為可裂解酯基，則其可應用熟習此項技術者已知且如文獻中所述之程序裂解，得到化合物IM(步驟g)。
例如可如流程8中所示來製備化合物IN(其中A為CR8R9，E為NR11，n為1且R7為烷基或環烷基)及IO(其中A為CR8R9，E為NR11，n為1且R7為H)。
舉例而言，經由使用文獻程序及流程1下所述之方法以適當經取代之(烷氧羰基甲基-胺基)-乙酸或(環烷氧羰基甲基-胺基)-乙酸衍生物31(市售或由此項技術中已知之方法合成)將2-胺基噻吩II醯化來合成化合物IN。
若化合物IN中之R7為可裂解酯基，則其可採用熟習此項技術者已知且如文獻中所述之程序裂解，得到化合物IO(步驟b)。
又，本發明之一實施例為一種製備如上定義之式(I)化合物之方法，其包含：a)式(II)化合物在式(V)化合物存在下反應；
b)式(II)化合物在式(VI)化合物存在下反應；
c)式(VII)化合物在式(VIII)化合物存在下反應； 或d)式(II)化合物在式(IX)化合物存在下反應；
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6如上文所定義且其中R7為烷基或環烷基且在步驟a)中A為CR9R10，在步驟b)中A為CR9R10，E為CR12R13且n為0，在步驟c)中R4為H且A為NR8且在步驟d)中R4為H，A為NR8，E 為CR12R13且n為1。
又，本發明之又一較佳實施例為一種製備如上定義之式(I)化合物之方法，其包含式(II)化合物在式(VI)化合物存在下反應。
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7及n如上文所定義且其中A為CR9R10且E為CR12R13。尤其，在溶劑(尤其為CH3CN、THF或Et2O)存在下，在鹼存在或不存在下，尤其在DMAP、DIPEA或DBU存在下，在包含在0℃與回流之間、尤其在室溫與回流之間的溫度下。
又，本發明之一目標為一種如本文所述之式(I)化合物，其係用作治療活性物質。
同樣，本發明之一目標為一種醫藥組合物，其包含如本文所述之式(I)化合物與治療惰性載劑。
根據本發明，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽及酯可用於治療或預防2型糖尿病、代謝症候群、動脈粥樣硬化、血脂異常、肝病、肥胖症、脂質營養不良、癌症、眼病、肺病、類肉瘤病、慢性腎病、慢性發炎與自體免疫發炎疾病、子癇前症及多囊性卵巢症候群。
特定肝病為涉及發炎、脂肪變性及/或纖維化之肝病，諸如非酒精性脂肪肝疾病，更尤其為非酒精性脂肪肝炎。
特定脂質營養不良為遺傳性與醫原性脂質營養不良。
特定眼病為由內皮細胞增殖及血管生成支撐之眼病，尤其為黃 斑變性及視網膜病變。
特定肺病為哮喘、肺支氣管發育不全及慢性阻塞性肺病。
特定慢性腎病為血管炎、局部性腎小球硬化、糖尿病性腎病變、狼瘡性腎炎、多囊性腎病及藥物或毒素誘發之慢性腎小管-間質腎炎。
本發明亦關於如本文所述之式(I)化合物之用途，其係用於治療或預防2型糖尿病、代謝症候群、動脈粥樣硬化、血脂異常、肝病、肥胖症、脂質營養不良、癌症、眼病、肺病、類肉瘤病、慢性腎病、慢性發炎與自體免疫發炎疾病、子癇前症及多囊性卵巢症候群。
本發明尤其關於如本文所述之式(I)化合物之用途，其係用於治療或預防2型糖尿病、動脈粥樣硬化、癌症、慢性腎病及非酒精性脂肪肝炎。
本發明亦關於如本文所述之式(I)化合物之用途，其係用於治療或預防非酒精性脂肪肝炎。
本發明之一特定實施例為如本文所述之式(I)化合物，其係用於治療或預防2型糖尿病、代謝症候群、動脈粥樣硬化、血脂異常、肝病、肥胖症、脂質營養不良、癌症、眼病、肺病、類肉瘤病、慢性腎病、慢性發炎與自體免疫發炎疾病、子癇前症及多囊性卵巢症候群。
本發明之另一特定實施例為如本文所述之式(I)化合物，其係用於治療或預防2型糖尿病、動脈粥樣硬化、癌症、慢性腎病及非酒精性脂肪肝炎。
又，本發明之一特定實施例為如本文所述之式(I)化合物，其係用於治療或預防非酒精性脂肪肝炎。
本發明亦關於如本文所述之式(I)化合物之用途，其係用於製備用以治療或預防2型糖尿病、代謝症候群、動脈粥樣硬化、血脂異常、肝病、肥胖症、脂質營養不良、癌症、眼病、肺病、類肉瘤病、 慢性腎病、慢性發炎與自體免疫發炎疾病、子癇前症及多囊性卵巢症候群之藥品。
本發明尤其關於如本文所述之式(I)化合物之用途，其係用於製備用以治療或預防2型糖尿病、動脈粥樣硬化、癌症、慢性腎病及非酒精性脂肪肝炎之藥品。
又，本發明之一實施例為如本文所述之式(I)化合物之用途，其係用於製備用以治療或預防非酒精性脂肪肝炎之藥品。
又，本發明之一目標為一種用於治療或預防2型糖尿病、代謝症候群、動脈粥樣硬化、血脂異常、肝病、肥胖症、脂質營養不良、癌症、眼病、肺病、類肉瘤病、慢性腎病、慢性發炎與自體免疫發炎疾病、子癇前症及多囊性卵巢症候群之方法，該方法包含投與有效量之如本文所述之式(I)化合物。
本發明之另一目標為一種用於治療或預防2型糖尿病、動脈粥樣硬化、癌症、慢性腎病及非酒精性脂肪肝炎之方法，該方法包含投與有效量之如本文所述之式(I)化合物。
又，本發明之一實施例為一種用於治療或預防非酒精性脂肪肝炎之方法，該方法包含投與有效量之如本文所述之式(I)化合物。
又，本發明之一實施例為一種用於治療或預防脂質營養不良之方法，該方法包含投與有效量之如本文所述之式(I)化合物。
又，本發明之一特定實施例為一種如本文所述之式(I)化合物，其根據任一種所述方法製造。
分析程序
在監測Bodipy標記之脂肪酸與結合於鋱標記之抗His6標籤抗體的帶His6標籤之FABP蛋白的直接結合性之鋱(Tb)時差式螢光能量轉移(time resolved-fluorescence energy transfer，TR-FRET)分析中分析化合物針對人類FABP4(huFABP4)及/或人類FABP5(huFABP5)之活性型 態(huFABP4係依自家程序於大腸桿菌中表現且純化，huFABP5購自Cayman Chemical Co.，目錄號10010364)。當配位體與FABP蛋白結合時，即可從分析讀數反映自鋱供體分子至受體Bodipy部分之能量轉移。最終配位體濃度(125nM)接近每一蛋白質之Kd。
將化合物之儲備DMSO溶液(1.8mM)使用100% DMSO連續稀釋3倍，達成十種濃度(50μM至0.003μM最終化合物濃度)。取1μl該等化合物稀釋液及1μl含4.5μM Bodipy標記之脂肪酸的100% DMSO(Bodipy FL C11，目錄號D3862，Invitrogen)相繼移液至384孔黑色聚丙烯盤(Thermo Matrix目錄號4344)之孔中。隨後添加FABP4或FABP5蛋白(28μl含64nM蛋白質之25mM Tris(pH 7.5)、0.4mg/ml γ-球蛋白、1mM DTT、0.012% NP40，最終蛋白濃度：50nM)。分析空白孔含有配位體，但無蛋白質。中性對照孔含有配位體，但無化合物。在添加偵測試劑(Tb抗His6抗體，Columbia Biosciences，TB-110，6μl之含24nM Ab之25mM Tris溶液(pH 7.5)、0.4mg/ml γ-球蛋白，最終Tb抗His6 Ab濃度：4nM)之後，將培養盤以1000rpm旋轉一分鐘。在室溫下伴隨震盪培育30分鐘後，使用Envision讀取器讀取培養盤(Perkin Elmer，消光波長：340nm，發射：490nm及520nm，時間延遲：100μs；時間窗：200μs，50次閃光)。
最終分析條件為：50nM FABP蛋白、125nM Bodipy標記之脂肪酸、0.009%(vol/vol)NP40、5.5%(vol/vol)DMSO含於36μl最終分析總體積中。分析重複進行三次。
使用相對螢光單位(relative fluorescence unit，RFU)比率(520nm*10000/488nm)來計算抑制百分比：100-(RFU比率化合物-空白)/中性對照-空白)*100。隨後使用4參數邏輯模型(希爾S型劑量-反應模型，Hill sigmoidal dose-response model)，使該等抑制百分比值與劑量反應曲線擬合。IC50反映相對於中性對照組抑制50%蛋白質活性 時之化合物濃度。
如本文所述之式(I)化合物及其醫藥學上可接受之鹽或酯具有在0.000001μM與1000μM之間的IC50(FABP4抑制)值，特定化合物具有在0.000005μM與500μM之間的IC50值，更特定化合物具有在0.00005μM與5μM之間的IC50值。
如本文所述之式(I)化合物及其醫藥學上可接受之鹽或酯具有在0.000001μM與1000μM之間的IC50(FABP5抑制)值，特定化合物具有在0.000005μM與500μM之間的IC50值，更特定化合物具有在0.00005μM與50μM之間的IC50值。
式(I)化合物及其醫藥學上可接受之鹽可以藥品形式(例如以醫藥製劑之形式)使用。醫藥製劑可內部投與，諸如經口(例如以錠劑、包衣錠劑、糖衣藥丸、硬明膠膠囊及軟明膠膠囊、溶液、乳液或懸浮液 之形式)、經鼻(例如以鼻用噴霧之形式)或經直腸(例如以栓劑之形式)。然而，投藥亦可經諸如肌肉內或靜脈內之非經腸方式(例如以注射溶液之形式)實現。
式(I)化合物及其醫藥學上可接受之鹽可經醫藥學上惰性之無機或有機佐劑處理以產生錠劑、包衣錠劑、糖衣藥丸及硬明膠膠囊。可使用例如乳糖、玉米澱粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其鹽等作為該等用於錠劑、糖衣藥丸及硬明膠膠囊之佐劑。
適用於軟明膠膠囊之佐劑為例如植物油、蠟、脂肪、半固體物質及液體多元醇等。
適用於產生溶液及糖漿之佐劑為例如水、多元醇、蔗糖、轉化糖、葡萄糖等。
適用於注射溶液之佐劑為例如水、醇、多元醇、甘油、植物油等。
適用於栓劑之佐劑為例如天然油或硬化油、蠟、脂肪、半固體多元醇或液體多元醇等。
此外，醫藥製劑可含有防腐劑、增溶劑、增加黏度之物質、穩定劑、濕潤劑、乳化劑、甜味劑、著色劑、調味劑、用於改變滲透壓之鹽、緩衝液、掩蔽劑或抗氧化劑。其亦可含有其他治療學上有價值之物質。
劑量可在廣泛限度內變化且當然將適於各特定狀況下之個別需求。一般而言，在經口投藥之情形下，每公斤體重約0.1mg至20mg、較佳每公斤體重約0.5mg至4mg(例如每人約300mg)的日劑量應為適當的，其分成較佳1至3次可由例如相同量組成之個別劑量。然而，顯然當顯示指示時，可超過本文給出之上限。
根據本發明，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽及酯可用於治療或預防2型糖尿病相關之微血管併發症(諸如(但不限於)糖尿病性 視網膜病變、糖尿病性神經病及糖尿病性腎病變)、冠狀動脈疾病、肥胖症及潛在性發炎疾病、慢性發炎及自體免疫/發炎疾病。
本發明在下文中由不具有限制特徵之實例來說明。
若製備實例以對映異構體混合物之形式獲得，則可藉由本文所述之方法或藉由熟習此項技術者已知之方法(諸如對掌性層析或結晶)來分離純對映異構體。
若未另外說明，則所有實例及中間物均在氬氣氛圍下製備。
實例1 2-(3-苯基-噻吩-2-基胺甲醯基)-環戊-1-烯甲酸
將3-苯基-噻吩-2-基胺(73mg，417μmol，Int1.1)、NEt3(84.3mg，116μL，833μmol)及1-環戊烯-1,2-二甲酸酐(144mg，1.04mmol)溶解於無水THF(3mL)中。在室溫下攪拌黃綠色懸浮液歷經週末且過濾。在真空下濃縮濾液且藉由製備型HPLC(MeOH/H2O(具有0.1%甲酸))純化殘餘物，得到呈黃色油狀之標題化合物(47mg，32%，純度估計為90%)。MS(ESI)：m/z=312.2[M-H]-。
實例2 5-[(3-羧基-雙環[2.2.2]辛-2-烯-2-羰基)-胺基]-3-甲基-4-(4-甲基-噻唑-2-基)-噻吩-2-甲酸甲酯
向5-胺基-3-甲基-4-(4-甲基噻唑-2-基)噻吩-2-甲酸甲酯(61mg，227μmol，Int1.2)於CH3CN(7mL)中之溶液中添加DMAP(55.5mg，455μmol)及雙環[2.2.2]辛-2-烯-2,3-二甲酸酐(40.5mg，227μmol，CAS RN 151813-29-5)。在室溫下攪拌3小時之後，將反應混合物在65℃下攪拌隔夜。以EtOAc及1M HCl水溶液萃取反應混合物，將有機層經Na2SO4乾燥、過濾且蒸發。藉由使用CH2Cl2：MeOH(20：1v/v)之混合物作為溶離劑的矽膠層析來純化化合物。棕色固體。MS(ESI)：m/z=447.1[M+H]+。
實例3 2-[4-環丙基-5-甲基-3-(3-甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-噻吩-2-基胺甲醯基]-環戊-1-烯甲酸
向4-環丙基-5-甲基-3-(3-甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-噻吩-2-基胺(100mg，425μmol，Int1.3)於CH3CN(8mL)中之溶液中添加DBU(129mg，127μL，850μmol)及1-環戊烯-1,2-二甲酸酐(64.6mg，467μmol，CAS RN 3205-94-5)且將暗色溶液在65℃下攪拌18小時。在真空下濃縮反應混合物且藉由具有一定梯度MeOH：H2O(含有0.1%甲酸)(80：20至98：2)之製備型HPLC(Gemini NX管柱)純化殘餘物。黃色 固體(69mg，44%)。MS(ESI)：m/z=374.117[M+H]+。
根據實例3中所用之方法，使用如表1中所列之2-胺基噻吩及羧酸酐試劑製備表1中之實例。
實例4 2-[4-環丙基-5-甲基-3-(3-甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-噻吩-2-基胺甲醯基]-環己-1-烯甲酸
向4-環丙基-5-甲基-3-(3-甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-噻吩-2-基胺(85mg，361μmol，Int1.3)於Et2O(3mL)中之溶液中添加1-環己烯-1,2-二甲酸酐(55.0mg，361μmol，CAS RN 2426-02-0)及DMAP(2.21 mg，18.1μmol)。將反應混合物在室溫下攪拌18小時且隨後在真空下濃縮。藉由具有一定梯度MeOH：H2O(含有0.1%甲酸)(80：20至98：2)之製備型HPLC(Gemini NX管柱)純化殘餘物。淺黃色固體(17mg，12.1%)。MS(ESI)：m/z=388.133[M+H]+。
根據實例4中所用之方法，使用如表2中所列之2-胺基噻吩及羧酸酐試劑，製備表2中之實例。
實例5 2-[4-環丙基-5-甲基-3-(3-三氟甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-噻吩-2-基胺甲醯基]-環戊-1-烯甲酸
向2-[4-環丙基-5-甲基-3-(3-三氟甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-噻吩-2-基胺甲醯基]-環戊-1-烯甲酸甲酯(80mg，181μmol，中間物7)於二噁烷(3mL)中之溶液中添加H2O(3mL)及LiOH單水合物(9.51mg，227μmol)且將所得透明溶液在室溫下攪拌8小時。將反應混合物傾至100mL 1M HCl水溶液及100mL EtOAc上且分離各層。以100mL EtOAc二次萃取水層。將有機層以100mL鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且在真空下濃縮。藉由在20g管柱上使用以一定梯度CH2Cl2：MeOH(100：0至80：20)溶離之MPLC(Flashmaster)系統的矽膠層析來純化化合物。黃色固體(57mg，74%)。MS(ESI)：m/z=428.088[M+H]+。
實例6 2-[3-(3-環丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-5-甲基-噻吩-2-基胺甲醯基]-環戊-1-烯甲酸
在-78℃下，向3-(3-環丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-5-甲基-噻吩-2-基胺(75mg，339μmol，Int1.8)於THF(2.5mL)中之溶液中添加LiHMDS(678μL，678μmol，1M THF溶液)且將所得反應混合物在-78℃下攪拌30分鐘。隨後，在-78℃下添加1-環戊烯-1,2-二甲酸酐(46.8mg， 339μmol，CAS RN 3205-94-5)。使反應混合物升溫至20℃且在此溫度下攪拌2小時。將反應混合物傾至30mL 1M HCl水溶液及30mL EtOAc上且分離各層。以30mL EtOAc二次萃取水層。將有機層以30mL鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且在真空下濃縮。藉由具有一定梯度MeOH：H2O(含有0.1%甲酸)(80：20至98：2)之製備型HPLC(Gemini NX管柱)純化產物。黃色固體(52mg，42.7%)。MS(ESI)：m/z=360.101[M+H]+。
根據實例6中所用之方法，使用如表3中所列之2-胺基噻吩及羧酸酐試劑，應用以下純化方法之一來製備表3中之實例：方法P1：製備型HPLC，溶離劑MeOH：H2O(含有0.1%甲酸)(梯度80：20至98：2)；方法P2：MPLC，溶離劑CH2Cl2：MeOH(梯度100：0至95：5)；方法P3：製備型HPLC，溶離劑CH3CN：H2O(梯度50：50至95：5)；方法P4：製備型HPLC，溶離劑CH3CN：H2O(梯度20：80至98：2)；方法P5：蒸發有機層後沈澱。
中間物 通用程序A：製備2-胺基噻吩 方法A1：裂解經Boc保護之2-胺基噻吩
將經Boc保護之2-胺基噻吩(0.5mmol)溶解於二噁烷(5%溶液)中且添加4M HCl之二噁烷溶液(10mmol)。將溶液在室溫下攪拌直至TLC指示反應完成。在真空下濃縮粗反應混合物，得到所要化合物，其不經進一步純化即用於下一步驟中。
方法A2：一鍋式格瓦爾德反應
向醛或酮(5mmol)於MeOH中之溶液(5%溶液)中添加雜環乙腈衍生物(5mmol)、嗎啉(12.5mmol)及元素硫(5.5mmol)且將反應混合物在65℃下攪拌隔夜。冷卻至室溫後，以EtOAc及半飽和NH4Cl溶液萃 取反應混合物。將有機層經Na2SO4及活性碳乾燥，蒸發且藉由在50g管柱上使用一定梯度正庚烷：EtOAc作為溶離劑之矽膠層析來純化化合物。
方法A3：諾文葛爾加合物(Knoevenagel adduct)之環閉合
向諾文葛爾加合物(1.5mmol)於EtOH(20mL)中之溶液中添加DBU(3.75mmol)及硫(1.5mmol)。將反應混合物在65℃下攪拌2小時且隨後傾至10% NaHCO3水溶液(30mL)及EtOAc(30mL)上。分離各層且以EtOAc(30mL)二次萃取水層。將有機層以30mL鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且在真空下濃縮。藉由在20g管柱上使用以一定梯度正庚烷：EtOAc溶離之MPLC系統(CombiFlash Companion，Isco Inc.)的矽膠層析來純化化合物。
方法A4：基於2-胺基噻吩，酯轉化為噁二唑
向3-(甲基或乙基)酯取代之2-胺基噻吩(3.0mmol)於EtOH(5mL)中之溶液中添加N'-羥基-烷基-或-環烷基-甲脒(3.0mmol)及NaOEt溶液(於EtOH中之21wt%溶液，3.0mmol)且將反應混合物在70℃下攪拌直至如由TLC或LC-MS指示反應完成。視反應進展而定，可添加另一批N'-羥基環丙烷甲脒及乙醇鈉溶液。將反應混合物傾至30mL 10% NaHCO3水溶液及30mL EtOAc上且分離各層。以30mL EtOAc二次萃取水層且將有機層以30mL鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且在真空下濃縮。藉由具有一定梯度MeOH：H2O(含有0.1%甲酸)之製備型HPLC(Gemini NX管柱)純化產物。
方法A5：使用微波，基於2-胺基噻吩，酯轉化為噁二唑
向3-(甲基或乙基)酯取代之2-胺基噻吩(2mmol)於EtOH(4mL)中之溶液中添加N'-羥基-烷基-或-環烷基-甲脒(2mmol)及NaOEt(於EtOH中之21wt%溶液(2mmol))。對反應混合物應用微波加熱(120℃)直至LC-MS指示轉化完成(通常為30分鐘)。將反應混合物傾至30mL 10% NaHCO3水溶液及30mL EtOAc上且分離各層。以30mL EtOAc二次萃取水層且將有機層以30mL鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且在真空下濃縮。藉由在20g管柱上使用以一定梯度正庚烷：EtOAc(100：0至60：40)溶離之MPLC(Flashmaster)系統的矽膠層析來純化化合物。
方法A6：使用微波條件之一鍋式格瓦爾德反應
向醛或酮(1mmol)於EtOH(1.5mL)中之溶液中添加雜環乙腈衍生物(1mmol)、硫(1mmol)及N-甲基嗎啉(1mmol)，將反應混合物在120至150℃微波烘箱中加熱30分鐘，且隨後傾至30mL 10% NaHCO3水溶液及30mL EtOAc上且分離各層。以30mL EtOAc二次萃取水層。將有機層以30mL鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且蒸發。藉由在20g管柱上使用以一定梯度正庚烷：EtOAc溶離之MPLC系統(CombiFlash Companion，Isco Inc.)的矽膠層析來純化化合物。
方法A7：修改之一鍋式格瓦爾德反應
向醛或酮(3mmol)於EtOH(7mL)中之溶液中添加雜環乙腈衍生物(3mmol)及元素硫(3mmol)，且將反應混合物在50℃下攪拌30分鐘。隨後經10分鐘逐滴添加嗎啉(180mmol)。將反應混合物在50℃下攪拌1.5小時且隨後傾至30mL 10% NaHCO3水溶液及30mL EtOAc上且分離各層。以30mL EtOAc二次萃取水層且將有機層以30mL鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且在真空下濃縮。藉由在20g管柱上使用以一定梯度正庚烷：EtOAc溶離之MPLC系統(CombiFlash Companion，Isco Inc.)的矽膠層析來純化化合物。
根據上述方法且使用如表4中所列之起始物質來製備表4中之中間物：
通用程序B：製備諾文葛爾加合物
方法B1：向酮或醛(3mmol)於甲苯(9mL)中之懸浮液中添加雜環基-乙腈及NH4OAc(6mmol)。將反應混合物在100℃下攪拌18小時，隨後傾至10% NaHCO3水溶液(30mL)及EtOAc(30mL)上且分離各層。以EtOAc(30mL)二次萃取水層且將有機層以鹽水(30mL)洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且在真空下濃縮。藉由在20g管柱上使用以一定梯度正庚烷：EtOAc溶離之MPLC(Flashmaster)系統的矽膠層析來純化化合物。
根據上述方法且使用如表5中所列之起始物質來製備表5中之中間物：
通用程序C：製備氰基甲基-噁二唑
方法C1：向N'-羥基-烷基-或-環烷基-甲脒(50mmol)於二噁烷(150mL)中之溶液中添加3-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-3-側氧基丙腈(55mmol)。將反應混合物在回流溫度下攪拌3小時且隨後在真空下濃縮。藉由在330g管柱上使用以一定梯度正庚烷：EtOAc溶離之MPLC系統(CombiFlash Companion XL，Isco Inc.)的矽膠層析來純化化合物。
方法C2：向NaCN(30mmol)於CH3CN(10mL)中之懸浮液中添加15-冠-5(10mmol，CAS RN 33100-27-5)且將懸浮液在室溫下攪拌45分鐘。經30分鐘向此混合物中逐滴添加5-(氯甲基)-3-取代之1,2,4-噁二唑(5mmol)於CH3CN(5mL)中之溶液。將淺黃色懸浮液在室溫下攪拌3小時且隨後傾至100mL H2O及100mL EtOAc上且分離各層。以100mL EtOAc二次萃取水層且將有機層以100mL鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且在真空下濃縮。藉由在50g管柱上使用以一定梯 度正庚烷：EtOAc溶離之MPLC系統(CombiFlash Companion，Isco Inc.)的矽膠層析來純化化合物。
根據上述方法且使用如表6中所列之起始物質來製備表6中之中間物。
中間物4 (3-苯基-噻吩-2-基)-胺基甲酸第三丁酯
將3-苯基-噻吩-2-甲酸(200mg，979μmol)、NEt3(99.1mg，136μL，979μmol)及二苯基磷醯基疊氮化物(275mg，215μL，999μmol)溶解於tert-BuOH中。將溶液在85℃下攪拌5小時，繼而在室溫下攪拌 隔夜。過濾所形成之懸浮液且以少量tert-BuOH洗滌濾餅。以EtOAc稀釋濾液，以H2O及鹽水洗滌。有機層經Na2SO4乾燥且在真空下濃縮。藉由急驟層析(正庚烷中0%至18% EtOAc)來純化粗物質，得到呈黃色固體狀之標題化合物(0.122g，45%)。MS(ESI)：m/z=276.2[M+H]+。
中間物5 3-苯基-噻吩-2-甲酸
將3-苯基-噻吩-2-甲醛(0.527g，2.8mmol)於CH3CN(12.4mL)中稀釋且使溶液冷卻至10℃。經5分鐘添加NaH2PO4(47mg，0.392mmol)於H2O(0.54mL)中之溶液及過氧化氫(1.36g，1.2mL，14.0mmol，35wt%水溶液)，接著添加NaClO2(0.166g，1.83mmol)於H2O(1.89mL)中之溶液。將所得兩相系統在10℃下劇烈攪拌2小時。在室溫下繼續攪拌隔夜。藉由冷卻至10℃且添加Na2SO3淬滅反應。隨後將反應混合物傾至Na2SO3水溶液上。藉由添加一些H2O產生透明兩相系統。在以5M HCl水溶液酸化至pH 1之後，形成懸浮液，將其過濾。以H2O洗滌固體且在高真空下乾燥，得到呈白色固體狀之標題化合物(0.532g，92%)。MS(ESI)：m/z=203.1[M-H]-。
中間物6 3-苯基-噻吩-2-甲醛
將3-溴噻吩-2-甲醛(3g，1.67ml，14.8mmol，CAS RN 930-96-1)溶解於DME(180mL)中且將所得溶液抽真空且以氬氣淨化三次。添 加Pd(Ph3P)4(512mg，443μmol)，以氬氣再次淨化反應燒瓶且在室溫下繼續攪拌15分鐘。隨後添加2M Na2CO3水溶液(14.8ml，29.5mmol)，接著添加苯基酸(1.98g，16.2mmol)。再次以氬氣淨化反應燒瓶且將反應混合物加熱至80℃且攪拌6.5小時。蒸發溶劑後，殘餘物溶於Et2O及H2O中且分離各層。有機層經Na2SO4乾燥，過濾且蒸發。將粗殘餘物懸浮於CH2Cl2與正庚烷中且濾除固體。蒸發濾液且藉由在矽膠上急驟層析(梯度EtOAc/正庚烷，0%至10%)來純化粗產物。收集含產物之溶離份且藉由製備型HPLC進一步純化，得到呈黃色油狀之標題化合物(0.939g，34%)。MS(ESI)：m/z=189.2[M+H]+。
中間物7 2-[4-環丙基-5-甲基-3-(3-三氟甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-噻吩-2-基胺甲醯基]-環戊-1-烯甲酸甲酯
向環戊-1-烯-1,2-二甲酸單甲酯(50.0mg，294μmol，類似於T.Yoshimutsu,T.Tanaka等人，Heterocycles 2009,77(1),179-186製備)中添加DMF(2.15mg，2.28μL，29.4μmol)及亞硫醯氯(699mg，429μL，5.88mmol)且將溶液加熱至回流30分鐘。在真空下濃縮反應混合物且以甲苯將殘餘物稀釋三次，接著蒸發以完全移除亞硫醯氯。將殘餘物溶解於CH2Cl2(2mL)中且將溶液添加至4-環丙基-5-甲基-3-(3-三氟甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-噻吩-2-基胺(85mg，294μmol，Int1.4)及DIPEA(76.0mg，103μL，588μmol)於CH2Cl2(3mL)中之溶液中且將 淺棕色溶液在室溫下攪拌18小時。將反應混合物傾至30mL 10% NaHCO3水溶液及30mL EtOAc上且分離各層。再以30mL EtOAc第二次萃取水層。將有機層以30mL鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且在真空下濃縮。採用20g管柱矽膠層析法，使用MPLC(Flashmaster)系統，以正庚烷：EtOAc梯度(100：0至75：25)溶離純化化合物。淺黃色固體(88mg，67.8%)。MS(ESI)：m/z=442.104[M+H]+。
根據中間物7下所述之方法且使用如表7中所列之起始物質來製備表7中之中間物。
實例7 反-2-[3-(3-環丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-4,5-二甲基-噻吩-2-基胺甲醯基]-環己烷甲酸
向3-(3-環丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)-4,5-二甲基噻吩-2-胺(0.08g，340μmol，Int1.5)於第三丁基甲基醚(2mL)中之溶液中添加反1,2-環己烷二甲酸酐(62.9mg，408μmol，CAS RN 14166-21-3)且將透明溶液加熱至回流，歷時19h。蒸發反應混合物且藉由使用一定梯度MeOH：H2O(含有0.1%甲酸)(20：80至98：2)之製備型HPLC(Gemini NX管柱)純化產物。無色固體(0.1g；75.5%)。MS(ESI)：m/z=390.15[M+H]+。
根據實例7中所用之方法，使用如表8中所列之2-胺基噻吩及羧酸衍生物試劑來製備表8中之實例。
實例8及9 5-[3-(3-環丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-4,5-二甲基-噻吩-2-基胺甲醯基]-3,6-二氫-2H-哌喃-4-甲酸及4-[3-(3-環丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-4,5-二甲基-噻吩-2-基胺甲醯基]-5,6-二氫-2H-哌喃-3-甲酸
向5-(3-(3-環丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)-4,5-二甲基噻吩-2-基胺甲醯基)-3,6-二氫-2H-哌喃-4-甲酸乙酯(272mg，652μmol，Int7.1)於二噁烷(3mL)及H2O(3mL)中之懸浮液中添加LiOH單水合物(15.6mg，652μmol)且將反應混合物在室溫下攪拌6小時。隨後添加另一批LiOH單水合物(7.8mg，326μmol)。蒸發濃稠黃色懸浮液。將殘餘物懸浮於H2O(約3.5mL)中且以1M HCl水溶液(3mL)處理。將此混合物以EtOAc萃取兩次。將有機層以鹽水洗滌一次，經MgSO4乾燥，過濾且蒸發。藉由在50g管柱上使用以一定梯度CH2Cl2：MeOH(100：0至90：10)溶離之MPLC系統(CombiFlash Companion XL，Isco Inc.)的雙矽膠層析來純化殘餘物。使用(EtOH+0.5%甲酸)：正庚烷(40：60)等位溶劑混合物之製備型HPLC(Chiralpak-AD對掌性管柱)得到所要異構體。
第一溶離異構體(實例8)：淺黃色固體(44mg，17.3%)。MS(ESI)：m/z=390.11[M+H]+。
第二溶離異構體(實例9)：蠟狀黃色固體(80mg，31.5%產率)。MS(ESI)：m/z=390.11[M+H]+。
中間物8 4-(乙氧羰基)-5,6-二氫-2H-哌喃-3-甲酸
將乙酸酐(5.19g，4.8mL，50.9mmol)、DIPEA(6.58g，8.89mL，50.9mmol)及甲酸鈉(5.19g，76.3mmol)之混合物在室溫下攪拌1小時。逐滴添加5-(三氟甲基磺醯基氧基)-3,6-二氫-2H-哌喃-4-甲酸 乙酯(8.6g，25.4mmol；根據WO2010038167製備)於DMF(50mL)中之溶液，接著添加乙酸鈀(II)(286mg，1.27mmol)及LiCl(3.24g，76.3mmol)。在室溫下攪拌1.5小時之後，將黑色懸浮液傾至2M HCl水溶液(100mL)及EtOAc(100mL)上且分離各層。以EtOAc(100mL)將水層萃取兩次。將有機層以H2O洗滌兩次且以鹽水洗滌一次，經MgSO4乾燥，過濾，經矽膠處理且蒸發。藉由在120g管柱上使用以一定梯度CH2Cl2：MeOH(100：0至80：20)溶離之MPLC系統的矽膠層析來純化化合物。淺棕色油狀物(4.14g；81.3%)。MS(ESI)：m/z=199.06[M-H]-。
實例10 (R)-1-[4,5-二甲基-3-(3-三氟甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-噻吩-2-基胺甲醯基]-吡咯啶-2-甲酸
在25℃下，向5-(2-異氰酸酯基-4,5-二甲基-噻吩-3-基)-3-三氟甲基-[1,2,4]-噁二唑(178mg，0.615mmol)於CH2Cl2(10mL)中之溶液中添加D-脯胺酸(142mg，1.23mmol)及三乙胺(0.128mL，0.923mmol)且將反應混合物在25℃下攪拌12小時。將反應混合物以CH2Cl2(20mL)稀釋且以2N HCl水溶液(15mL)洗滌，接著以H2O(20mL)洗滌。將有機層經Na2SO4乾燥，過濾且蒸發。使用利用一定梯度CH2Cl2：MeOH(100：0至95：5)之矽膠管柱層析來純化殘餘物，產生呈奶白色固體狀之所要化合物(120mg，48%)。MS(ESI)：m/z=403.4(M- H)-。
中間物9 5-(2-異氰酸酯基-4,5-二甲基-噻吩-3-基)-3-三氟甲基-[1,2,4]-噁二唑
向4,5-二甲基-3-(3-三氟甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-噻吩-2-基胺(165mg，0.627mmol，Int1.22)於THF(4mL)中之溶液中添加三光氣(149mg，0.501mmol)且將反應混合物在25℃下攪拌2小時。蒸發溶劑，得到呈無色固體狀之所要化合物(178mg，98%)，其不經純化即用於下一步驟中。
根據實例4中所用之方法，使用如表9中所列之2-胺基噻吩及羧酸酐試劑來製備表9中之實例。
分別根據如前文所述之方法A7及A3且使用如表10中所列之起始 物質來製備表10中之中間物。
根據前文所述之方法B1且使用如表11中所列之起始物質來製備表11中之中間物。
通用程序D：製備氰基甲基-噻二唑
向5-氯-3-烷基-[1.2.4]噻二唑(6mmol)於無水THF(15mL)中之溶液中添加無水CH3CN(12mmol)且將溶液冷卻至0℃。隨後在此溫度下逐滴添加LiHMDS(12mmol，1M THF溶液)且將反應混合物在25℃下攪拌5小時。以飽和NH4Cl水溶液(20mL)淬滅反應且以EtOAc萃取三次(每次30mL)。將經合併之有機層以鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且蒸發。藉由以一定梯度EtOAC：正庚烷溶離之矽膠管柱層析來純化殘餘物，得到所要產物，其不經進一步純化即用於下一步驟中。
根據上述方法且使用如表12中所列之起始物質來製備表12中之中間物。
實例A
式(I)化合物可以本身已知之方式作為活性成分用於製備具有以下組成之錠劑：
實例B
式(I)化合物可以本身已知之方式作為活性成分用於製備具有以下組成之膠囊：

Claims (26)

  1. 一種式(I)化合物， 其中R1與R2獨立地選自H、烷基、鹵烷基、烷氧基烷基、鹵烷氧基烷基、環烷基、環烷基烷基、鹵環烷基、鹵環烷基烷基、經取代之芳基、經取代之芳基烷基、經取代之雜環烷基、經取代之雜環烷基烷基、經取代之雜芳基、經取代之雜芳基烷基、經取代之胺基羰基、烷氧羰基、鹵烷氧羰基及羧基，其中經取代之芳基、經取代之芳基烷基、經取代之雜環烷基、經取代之雜環烷基烷基、經取代之雜芳基及經取代之雜芳基烷基經R14、R15及R16取代，且其中經取代之胺基羰基在氮原子上經一至兩個獨立地選自H、烷基、環烷基、鹵烷基、烷基環烷基、環烷基烷基、烷基環烷基烷基、羥烷基及烷氧基烷基之取代基取代；R3為經取代之芳基、經取代之芳基烷基、經取代之雜環烷基、經取代之雜環烷基烷基、經取代之雜芳基或經取代之雜芳基烷基，其中經取代之芳基、經取代之芳基烷基、經取代之雜環烷基、經取代之雜環烷基烷基、經取代之雜芳基及經取代之雜芳基烷基經R17、R18及R19取代；R4為H或烷基； R5與R6獨立地選自H、烷基及環烷基；R7為H、烷基或環烷基；A為NR8或CR9R10；E為NR11或CR12R13；R8與R11獨立地選自H、烷基、鹵烷基、環烷基、鹵環烷基、環烷基烷基或鹵環烷基烷基；R9、R10、R12及R13獨立地選自H、鹵素、烷基、鹵烷基或環烷基；或R5與R12連同其所連接之碳原子一起形成經取代之環烷基、經取代之環烯基、經取代之芳基、經取代之雜環烷基或經取代之雜芳基，其中經取代之環烷基、經取代之環烯基、經取代之芳基、經取代之雜環烷基及經取代之雜芳基經R20取代且可另外經R21及/或R22取代，其中若R5與R12連同其所連接之碳原子一起形成經取代之芳基或經取代之雜芳基，則R6與R13不存在；或R8與R12連同其所連接之氮及碳原子一起形成經取代之雜環烷基或經取代之雜芳基，其中經取代之雜環烷基及經取代之雜芳基經R20取代且可另外經R21及/或R22取代，其中若R8與R12連同其所連接之碳原子一起形成經取代之雜芳基，則R13不存在；或R9與R11連同其所連接之氮及碳原子一起形成經取代之雜環烷基或經取代之雜芳基，其中經取代之雜環烷基及經取代之雜芳基經R20取代且可另外經R21及/或R22取代，其中若R9與R11連同其所連接之碳原子一起形成經取代之雜芳基，則R10不存在；或R9與R12連同其所連接之碳原子一起形成經取代之環烷基、經取代之環烯基、經取代之芳基、經取代之雜環烷基或經取代之雜芳基，其中經取代之環烷基、經取代之環烯基、經取代之芳基、經取代之雜環烷基及經取代之雜芳基經R20取代且可另外 經R21及/或R22取代，其中若R9與R12連同其所連接之碳原子一起形成經取代之芳基或經取代之雜芳基，則R10與R13不存在；或R10與R13連同其所連接之碳原子一起形成經取代之環烷基、經取代之環烯基、經取代之芳基、經取代之雜環烷基或經取代之雜芳基，其中經取代之環烷基、經取代之環烯基、經取代之芳基、經取代之雜環烷基及經取代之雜芳基經R23取代且可另外經R24及/或R25取代，其中若R10與R13連同其所連接之碳原子一起形成經取代之芳基或經取代之雜芳基，則R9與R12不存在；或R10與R13連同其所連接之碳原子一起形成雙鍵；R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R23、R24及R25獨立地選自H、羥基、側氧基、鹵素、烷基、鹵烷基、環烷基、鹵環烷基、烷氧基、鹵烷氧基、烷氧基烷基、鹵烷氧基烷基、烷氧羰基、羧基及在氮原子上經一至兩個獨立地選自H、烷基、環烷基、鹵烷基、烷基環烷基、環烷基烷基、烷基環烷基烷基、羥烷基及烷氧基烷基之取代基取代之胺基；n為0或1；或醫藥學上可接受之鹽。
  2. 如請求項1之化合物，其中R1為H、烷基、鹵烷基、環烷基、經取代之雜環烷基、經取代之雜芳基、經取代之胺基羰基及烷氧羰基，其中經取代之雜環烷基及經取代之雜芳基經R14、R15及R16取代，且其中經取代之胺基羰基在氮原子上經兩個獨立地選自H、烷基、環烷基、鹵烷基、烷基環烷基、環烷基烷基、烷基環烷基烷基、羥烷基及烷氧基烷基之取代基取代。
  3. 如請求項1或2之化合物，其中R1為烷基或環烷基。
  4. 如請求項1或2之化合物，其中R2為H、烷基、鹵烷基或環烷基。
  5. 如請求項1或2之化合物，其中R2為烷基或鹵烷基。
  6. 如請求項1或2之化合物，其中R3為經取代之芳基或經取代之雜芳基，其中經取代之芳基及經取代之雜芳基經R17、R18及R19取代。
  7. 如請求項1或2之化合物，其中R3為吡咯啶基、經取代之[1,2,4]-噁二唑基、噁唑基、經取代之噻唑基、經取代之[1,2,4]噻二唑-5-基或嘧啶基，其中經取代之[1,2,4]-噁二唑基、經取代之[1,2,4]噻二唑-5-基及經取代之噻唑基經R17取代。
  8. 如請求項1或2之化合物，其中R3為經R17取代之[1,2,4]-噁二唑基。
  9. 如請求項1或2之化合物，其中R4為H。
  10. 如請求項1或2之化合物，其中R7為H。
  11. 如請求項1或2之化合物，其中A為CR9R10。
  12. 如請求項1或2之化合物，其中E為CR12R13。
  13. 如請求項1或2之化合物，其中R9與R12連同其所連接之碳原子一起形成經取代之環烷基、經取代之環烯基、經取代之芳基、經取代之雜環烷基或經取代之雜芳基，其中經取代之環烷基、經取代之環烯基、經取代之芳基、經取代之雜環烷基及經取代之雜芳基經R20取代且可另外經R21及/或R22取代，其中若R9與R12連同其所連接之碳原子一起形成經取代之芳基或經取代之雜芳基，則R10與R13不存在。
  14. 如請求項1或2之化合物，其中R9與R12連同其所連接之碳原子一起形成環戊基、環己基或雙環[2.2.2]辛基。
  15. 如請求項1或2之化合物，其中R10與R13連同其所連接之碳原子一起形成雙鍵。
  16. 如請求項1或2之化合物，其中R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R23、R24及R25獨立地選自H、烷基、鹵烷基及環烷 基。
  17. 如請求項1或2之化合物，其係選自2-(3-苯基-噻吩-2-基胺甲醯基)-環戊-1-烯甲酸；5-[(3-羧基-雙環[2.2.2]辛-2-烯-2-羰基)-胺基]-3-甲基-4-(4-甲基-噻唑-2-基)-噻吩-2-甲酸甲酯；2-[4-環丙基-5-甲基-3-(3-甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-噻吩-2-基胺甲醯基]-環戊-1-烯甲酸；3-[4-環丙基-5-甲基-3-(3-三氟甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-噻吩-2-基胺甲醯基]-雙環[2.2.2]辛-2-烯-2-甲酸；2-[3-(3-環丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-4,5-二甲基-噻吩-2-基胺甲醯基]-環己-1-烯甲酸；2-[5-環丙基-3-(3-環丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-4-甲基-噻吩-2-基胺甲醯基]-環戊-1-烯甲酸；3-[5-環丙基-3-(3-環丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-4-甲基-噻吩-2-基胺甲醯基]-雙環[2.2.2]辛-2-烯-2-甲酸；2-[4-環丙基-5-甲基-3-(3-甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-噻吩-2-基胺甲醯基]-環己-1-烯甲酸；3-[4-環丙基-5-甲基-3-(3-甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-噻吩-2-基胺甲醯基]-雙環[2.2.2]辛-2-烯-2-甲酸；2-[4-環丙基-3-(3-環丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-5-甲基-噻吩-2-基胺甲醯基]-環戊-1-烯甲酸；3-[4-環丙基-3-(3-環丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-5-甲基-噻吩-2-基胺甲醯基]-雙環[2.2.2]辛-2-烯-2-甲酸；3-[3-(3-環丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-4,5-二甲基-噻吩-2-基胺甲醯基]-雙環[2.2.2]辛-2-烯-2-甲酸；2-[3-(3-環丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-4,5-二甲基-噻吩-2-基胺甲 醯基]-環戊-1-烯甲酸；2-[4-環丙基-5-甲基-3-(3-三氟甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-噻吩-2-基胺甲醯基]-環戊-1-烯甲酸；2-[3-(3-環丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-5-甲基-噻吩-2-基胺甲醯基]-環戊-1-烯甲酸；2-[3-(3-環丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-噻吩-2-基胺甲醯基]-環戊-1-烯甲酸；2-[3-(3-環丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-4-甲基-5-氧雜環丁烷-3-基-噻吩-2-基胺甲醯基]-環戊-1-烯甲酸；2-[3-(3-環丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-4-甲基-5-氧雜環丁烷-3-基-噻吩-2-基胺甲醯基]-環己-1-烯甲酸；2-[3-(3-環丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-5-甲基-4-三氟甲基-噻吩-2-基胺甲醯基]-環戊-1-烯甲酸；5-[(2-羧基-環戊-1-烯羰基)-胺基]-4-(3-環丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-3-甲基-噻吩-2-甲酸乙酯；2-[3-(3-環丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-5-二甲基胺甲醯基-4-甲基-噻吩-2-基胺甲醯基]-環戊-1-烯甲酸；2-[5-環丙基-3-(3-環丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-噻吩-2-基胺甲醯基]-環戊-1-烯甲酸；2-[4-環丙基-3-(3-環丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-噻吩-2-基胺甲醯基]-環戊-1-烯甲酸；2-[3-(3-環丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-4-甲基-噻吩-2-基胺甲醯基]-環戊-1-烯甲酸；2-[3-(3-環丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-5-(2,2,2-三氟-乙基)-噻吩-2-基胺甲醯基]-環戊-1-烯甲酸；2-[3-(3-環丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-4-三氟甲基-噻吩-2-基胺甲 醯基]-環戊-1-烯甲酸；2-[3-(3-環丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-5-(5-二甲胺基-[1,2,4]噻二唑-3-基)-4-甲基-噻吩-2-基胺甲醯基]-環戊-1-烯甲酸；及其醫藥學上可接受之鹽。
  18. 如請求項1或2之化合物，其係選自3-[4,5-二甲基-3-(3-甲基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-噻吩-2-基胺甲醯基]-雙環[2.2.2]辛-2-烯-2-甲酸；2-[3-(3-環丙基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-4,5-二甲基-噻吩-2-基胺甲醯基]-環戊-1-烯甲酸；2-[3-(3-環丙基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-4,5-二甲基-噻吩-2-基胺甲醯基]-環己-1-烯甲酸；3-[3-(3-環丙基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-4,5-二甲基-噻吩-2-基胺甲醯基]-雙環[2.2.2]辛-2-烯-2-甲酸；2-[5-環丙基-4-甲基-3-(3-甲基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-噻吩-2-基胺甲醯基]-環戊-1-烯甲酸；2-[5-環丙基-4-甲基-3-(3-甲基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-噻吩-2-基胺甲醯基]-環己-1-烯甲酸；3-[5-環丙基-4-甲基-3-(3-甲基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-噻吩-2-基胺甲醯基]-雙環[2.2.2]辛-2-烯-2-甲酸；2-[5-環丙基-3-(3-環丙基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-4-甲基-噻吩-2-基胺甲醯基]-環戊-1-烯甲酸；2-[4,5-二甲基-3-(3-甲基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-噻吩-2-基胺甲醯基]-環戊-1-烯甲酸；3-[5-環丙基-3-(3-環丙基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-4-甲基-噻吩-2-基胺甲醯基]-雙環[2.2.2]辛-2-烯-2-甲酸；(1SR,2SR)-2-[3-(3-環丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-4,5-二甲基-噻 吩-2-基胺甲醯基]-環己烷甲酸；(1RS,2SR)-2-[3-(3-環丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-4,5-二甲基-噻吩-2-基胺甲醯基]-環己烷甲酸；2-[4,5-二甲基-3-(3-甲基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-噻吩-2-基胺甲醯基]-環己-1-烯甲酸；2-[5-環丙基-3-(3-環丙基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-4-甲基-噻吩-2-基胺甲醯基]-環己-1-烯甲酸；5-[3-(3-環丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-4,5-二甲基-噻吩-2-基胺甲醯基]-3,6-二氫-2H-哌喃-4-甲酸；4-[3-(3-環丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-4,5-二甲基-噻吩-2-基胺甲醯基]-5,6-二氫-2H-哌喃-3-甲酸；(R)-1-[4,5-二甲基-3-(3-三氟甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-噻吩-2-基胺甲醯基]-吡咯啶-2-甲酸；及其醫藥學上可接受之鹽。
  19. 如請求項1或2之化合物，其係選自2-[3-(3-環丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-4,5-二甲基-噻吩-2-基胺甲醯基]-環己-1-烯甲酸；2-[5-環丙基-3-(3-環丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-4-甲基-噻吩-2-基胺甲醯基]-環戊-1-烯甲酸；2-[3-(3-環丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-5-甲基-4-三氟甲基-噻吩-2-基胺甲醯基]-環戊-1-烯甲酸；2-[4,5-二甲基-3-(3-甲基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-噻吩-2-基胺甲醯基]-環己-1-烯甲酸；及其醫藥學上可接受之鹽。
  20. 如請求項1或2之化合物，其係選自2-[3-(3-環丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-4,5-二甲基-噻吩-2-基胺甲 醯基]-環己-1-烯甲酸；2-[5-環丙基-3-(3-環丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-4-甲基-噻吩-2-基胺甲醯基]-環戊-1-烯甲酸；2-[3-(3-環丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-5-甲基-4-三氟甲基-噻吩-2-基胺甲醯基]-環戊-1-烯甲酸；及其醫藥學上可接受之鹽。
  21. 如請求項1或2之化合物，其係用作治療活性物質。
  22. 如請求項1或2之化合物，其係用於治療或預防2型糖尿病、動脈粥樣硬化、癌症、慢性腎病及非酒精性脂肪肝炎。
  23. 一種製備如請求項1至20中任一項之化合物的方法，其包括由式(II)化合物在式(VI)化合物存在下反應， 其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7係如請求項1中所定義且其中n為0，A為CR9R10且E為CR12R13。
  24. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至20中任一項之化合物及治療惰性載劑。
  25. 一種如請求項1至20中任一項之化合物之用途，其係用於製備用以治療或預防2型糖尿病、動脈粥樣硬化、癌症、慢性腎病及非酒精性脂肪肝炎之藥品。
  26. 如請求項1至20中任一項之化合物，其係根據如請求項23之方法製造。
TW102132840A 2012-09-12 2013-09-11 新穎非環化噻吩醯胺 TW201416364A (zh)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP12184125 2012-09-12

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TW201416364A true TW201416364A (zh) 2014-05-01

Family

ID=46967985

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW102132840A TW201416364A (zh) 2012-09-12 2013-09-11 新穎非環化噻吩醯胺

Country Status (12)

Country Link
US (1) US9353102B2 (zh)
EP (1) EP2895481B1 (zh)
JP (1) JP6383357B2 (zh)
KR (1) KR20150054821A (zh)
CN (1) CN104619705B (zh)
AR (1) AR092496A1 (zh)
BR (1) BR112015004008A8 (zh)
CA (1) CA2878804A1 (zh)
MX (1) MX2015002624A (zh)
RU (1) RU2647587C2 (zh)
TW (1) TW201416364A (zh)
WO (1) WO2014040938A1 (zh)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101834857B1 (ko) * 2015-01-05 2018-03-07 서울대학교산학협력단 제2형 당뇨병의 조기 진단을 위한 단백질 바이오 마커
BR112018068414B1 (pt) * 2016-03-11 2022-08-23 The Research Foundation For The State University Of New York Derivados de ácido a-truxílico e composições farmacêuticas dos mesmos
CN111690727A (zh) * 2019-03-12 2020-09-22 南方医科大学南方医院 Fabp5作为新型生物标志物用于诊断动脉粥样硬化
MX2023000036A (es) 2020-06-27 2023-02-01 Crescenta Biosciences Composicion de compuestos que modulan el metabolismo celular y metodos de uso.
US12138243B2 (en) 2021-12-31 2024-11-12 Crescenta Biosciences Antiviral use of FABP4 modulating compounds
AU2024284676A1 (en) * 2023-06-05 2026-01-08 Celloram Inc. Inhibitors of fatty acid binding proteins (fabps), methods of use and methods of making
US20250325529A1 (en) * 2024-04-23 2025-10-23 Celloram, Inc. INHIBITORS OF FATTY ACID BINDING PROTEINS (FABPs), METHODS OF USE AND METHODS OF MAKING

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1676834A1 (en) * 2004-12-30 2006-07-05 Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Fused bicyclic carboxamide derivates for use as CXCR2 inhibitors in the treatment of inflammation
US20100063065A1 (en) * 2005-09-29 2010-03-11 Inpharmatica Limited Thiophene derivatives as ppar agonists i
WO2008109856A2 (en) * 2007-03-07 2008-09-12 Xenon Pharmaceuticals Inc. Methods of using diazepinone compounds in treating sodium channel-mediated diseases or conditions
US20100168084A1 (en) * 2008-05-08 2010-07-01 Huber L Julie Therapeutic compounds and related methods of use

Also Published As

Publication number Publication date
WO2014040938A1 (en) 2014-03-20
RU2647587C2 (ru) 2018-03-16
RU2015110644A (ru) 2016-11-10
CN104619705A (zh) 2015-05-13
BR112015004008A8 (pt) 2018-01-23
US20150183778A1 (en) 2015-07-02
HK1206771A1 (zh) 2016-01-15
BR112015004008A2 (pt) 2017-07-04
CA2878804A1 (en) 2014-03-20
AR092496A1 (es) 2015-04-22
CN104619705B (zh) 2018-01-02
US9353102B2 (en) 2016-05-31
JP2015527384A (ja) 2015-09-17
EP2895481A1 (en) 2015-07-22
KR20150054821A (ko) 2015-05-20
JP6383357B2 (ja) 2018-08-29
EP2895481B1 (en) 2019-12-11
MX2015002624A (es) 2015-06-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US10479784B2 (en) Substituted pyrazin-2-amines as inhibitors of ATR kinase
TW201416364A (zh) 新穎非環化噻吩醯胺
ES2605388T3 (es) Compuesto inhibidor de Trk
US9604977B2 (en) Bicyclic thiophenylamide compounds
JP2019001806A (ja) 新規アルキレン誘導体
TW201105664A (en) Cyclopenta[c]pyrrole-2-carboxylate derivatives, preparation and therapeutic use thereof
WO2014061693A1 (ja) 新規非芳香族炭素環又は非芳香族複素環誘導体
US20140256740A1 (en) Compounds and methods
CA2751481A1 (fr) Derives d'azaspiranyl-alkylcarbamates d'heterocycles a 5 chainons, leur preparation et leur application en therapeutique
WO2009081782A1 (ja) Ｎ－ピラゾール－２－ピリジンカルボキサミド誘導体
JP2020502129A (ja) Ｎｒｆ２アクチベーターとしての３−オキソ−１，４−ジアゼピニル化合物
KR20100124771A (ko) 신규 테트라하이드로이소퀴놀린 유도체
US20200071310A1 (en) N-aryl pyrazoles as nrf2 regulators
US20200031820A1 (en) 3-carboxylic acid pyrroles as nrf2 regulators
TW202412772A (zh) 作為選擇性組蛋白去乙醯酶６抑制劑之１，３，４－㗁二唑衍生物
HK1206771B (zh) 作为脂肪酸结合蛋白(fabp) 4和/或5的抑制剂的非成环噻吩基酰胺
TW202409010A (zh) 人類呼吸道融合病毒及人類間質肺炎病毒之抑制劑