TW201402155A - 具有容易服用性與分割性之錠劑 - Google Patents
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Abstract
本發明係關於具有容易服用性之含有500mg之左氧氟沙星(Levofloxacin)之錠劑，質量為570mg~700mg，平面圖上之投影面積為90~125mm2，具有30~300N之硬度之可容易分割之錠劑。
Description
本發明係關於服用性與分割性佳之左氧氟沙星(Levofloxacin)高含量錠。
左氧氟沙星(Levofloxacin)係具有優異的抗菌活性及高安全性的喹諾酮(Quinolone)系合成抗菌藥。雖評價左氧氟沙星(Levofloxacin)難以產生耐性菌，但即使如此，仍確認耐性菌發生增加(非專利文獻1)。
藉由經口投與左氧氟沙星(Levofloxacin)之各種感染症之投藥治療，在日本係1次100mg，1天2次或3次，或1次200mg，1天3次之經口投與之用法及用量係上市以來適用著。近年來，就藉由喹諾酮系合成抗菌藥得到優異的治療效果，且同時抑制耐性菌發生之觀點，關於喹諾酮藥的用法及用量之想法改變，漸漸推薦1天1次投與高用量之用法及用量。左氧氟沙星(Levofloxacin)係除了日本以外，採用1日量為500mg或750mg，1次經口投與之用法、用量，但於日本則修正用法、用量，經臨床試驗，認可1天1次經口投與500mg之左氧氟沙星
(Levofloxacin)之用法、用量。現在，作為含有高含量左氧氟沙星(Levofloxacin)之錠劑，自2009年7月起製造銷售500mg錠或250mg錠之2種錠劑(非專利文獻1、2)。
非專利文獻1：CRAVIT(註冊商標)錠250mg、CRAVIT(註冊商標)錠500mg、CRAVIT(註冊商標)細粒10%、Interviewform，2012年3月改訂版(第8版)[I.概要相關項目(Interviewform第1、2頁)；II.名稱相關項目(同前，第3頁)；IV.製劑相關項目(同前，第8~11頁)]
非專利文獻2：CRAVIT(註冊商標)錠250mg、CRAVIT(註冊商標)錠500mg、CRAVIT(註冊商標)細粒10%，附件，2011年11月改訂(第7版)
高含量之左氧氟沙星(Levofloxacin)含有錠，尤其500mg錠係主藥的摻混量多，錠劑必然地大型化。大型的錠劑容易發生服用變得困難等之問題，尤其高齡者吞嚥能力降低，服用變得困難的頻率比非高齡者高。另外，實際上即使吞嚥並非很困難，但考量到由錠劑外觀所接受印象
之服用困難性，亦即外觀的服用困難性在心理上強烈作用，因患者放棄服用而遵醫性降低或醫師開處方，尤其對高齡者的處方猶豫不決，有損及感染症有效治療機會的情況之虞。
因此，提供含有高含量左氧氟沙星(Levofloxacin)之錠劑，實際服用時並無服用困難性，由外觀亦不給予服用困難之印象之錠劑係本發明之課題。
另外，為調節左氧氟沙星(Levofloxacin)的投與量，提供即使為大型錠劑，仍可容易地分割錠劑，另一方面，於製造時或搬運時不發生破裂或缺損之具有充份硬度之錠劑，亦為本發明之課題。
本發明者係以提供改善自2009年7月所製造銷售的含有高含量之500mg之左氧氟沙星(Levofloxacin)之傳統錠劑之服用困難性，由外觀亦不給予服用困難之印象之錠劑為目的，進行研究。更具體而言，以提供改變錠劑整體的形狀以達成容易服用性，並且具備良好的分割性，同時可抑制製造時或搬運時發生破裂或缺損等之錠劑損傷之錠劑為課題，努力進行檢討(以下，有時簡稱本說明書中含有500mg之左氧氟沙星(Levofloxacin)之錠劑為「500mg錠」)。
為緩和實際服用時及來自外觀印象中任一種之服用困難性，著眼於傳統的500mg錠之橢圓形，認為減少此橢
圓形狀面的面積(投影面積)，有效地緩和服用困難性。使橢圓形的面積減少時，雖然將不可避免地增加錠的厚度，但依據本發明者等之研究，即使隨著錠厚度的增加，使橢圓形的投影面積減少的500mg錠仍緩和了服用困難性。
另一方面，因為生產時或搬運時引起破裂或缺損之錠劑導致生產性降低，作為使流通於市場之製品之形狀安定性將受損，所以作為錠劑需要一定以上的硬度。例如2009年7月所銷售的500mg錠係破裂或缺損等之錠劑損傷少。另外，雖然此傳統錠劑係於錠劑表面的單面上設計有分割線，用手即可分割，藉由用手輕輕施力就可容易地沿著分割線分割錠劑，此時亦無錠劑崩散或錠劑於分割線以外的地方破裂。由如此背景，認為即使提供嶄新的增加錠厚度之錠劑，仍可藉由使與傳統錠劑相同程度的錠劑硬度，或藉由設計與傳統錠劑相同形狀的分割線，提供以手容易地分割之錠劑者。
然而，發現新的問題是以手進行分割錠厚度增加之500mg錠明顯困難。此問題係由本發明者最初所認識到的問題點。本發明者等對於解決此新穎課題之錠厚度增加之錠劑之分割容易性，例如對於錠劑上設有的分割線的形狀或深度，努力進行檢討，但用以提供可容易分割且不發生破裂或缺損的大型錠劑的一般法則並未明朗。本發明者進一步進行研究的結果，例如採用施以分割線，沿著分割線分割錠劑時之分割線強度於特定範圍，及因此斷裂面積於
特定範圍等之手段，發現對分割容易性及抑制錠劑破損係極其有效的。藉由適當採取此等手段，可提供具有容易服用性，不易發生破裂或缺損，進而分割性亦佳之500mg錠。本發明係基於此等發現所完成者。
亦即，本發明係關於下述各項者。
[1]含有500mg之左氧氟沙星(Levofloxacin)，質量為570mg~700mg，平面圖上之投影面積為90~125mm2，具有30~300N之硬度之可容易分割之錠劑；[2]橢圓形之[1]記載之錠劑；[3]具有分割線之錠劑之[1]或[2]中任一項記載之錠劑；[4]錠劑之長徑/短徑比係於2.00~2.50之範圍，長徑為14~18mm之[1]至[3]中任一項記載之錠劑；[5]錠劑之長徑/短徑比係於2.00~2.20之範圍，長徑為14~18mm之[1]至[3]中任一項記載之錠劑；[6]長徑係於15.0~18.0mm之範圍之[4]或[5]記載之錠劑；[7]以分割線分割時之錠劑之斷裂面面積為15~33mm2之[1]至[6]中任一項記載之錠劑；[8]以分割線分割時之錠劑之斷裂面面積為20~33mm2之[1]至[6]中任一項記載之錠劑；[9]分割線強度為46N以下之[1]至[8]中任一項記載之錠劑；[10]分割線強度為42N以下之[1]至[8]中任一項記載
之錠劑；[11]分割線強度係於20~46N之範圍之[1]至[8]中任一項記載之錠劑；[12]分割線強度係於20~42N之範圍之[1]至[8]中任一項記載之錠劑；[13]錠劑之硬度為50~280N之[1]至[12]中任一項記載之錠劑；[14]錠劑之硬度為70~250N之[1]至[12]中任一項記載之錠劑；[15]含有500mg之左氧氟沙星(Levofloxacin)，質量為570mg~700mg之橢圓形錠劑，長徑/短徑比於2.00~2.50之範圍，長徑為14~18mm，錠劑之硬度為30~300N，具有分割用之分割線，並且分割線強度為46N以下之錠劑；[16]為含有500mg之左氧氟沙星(Levofloxacin)，質量為570mg~700mg之橢圓形錠劑，長徑/短徑比於2.00~2.20之範圍，長徑為14~18mm，錠劑之硬度為50~280N，具有分割用之分割線，並且分割線強度係於20~42N之範圍之錠劑；[17]含有500mg之左氧氟沙星(Levofloxacin)、8.5~45.5mg之結晶纖維素、38~49mg之羧甲基纖維素(carmellose)、17~20mg之羥丙基纖維素及24~27mg之反丁烯二酸硬脂酸鈉(sodium stearyl fumarate)之[1]至[16]中任一項記載之錠劑；
[18]含有500mg之左氧氟沙星(Levofloxacin)、45.5mg之結晶纖維素、49mg之羧甲基纖維素(carmellose)、20mg之羥丙基纖維素及27mg之反丁烯二酸硬脂酸鈉之[1]至[16]中任一項記載之錠劑；[19]調製含有左氧氟沙星(Levofloxacin)之顆粒，添加滑澤劑於該顆粒，進行打錠，對所得之素錠，施以膜被覆所得之[1]至[18]中任一項記載之錠劑；等。
本發明之左氧氟沙星(Levofloxacin)500mg錠即使是高用量之大型錠劑，但因為與傳統的錠劑相比，視覺上被小型化，所以對患者不會給予服用困難之視覺上不安，有實際上容易吞嚥之特徵。另外，作為用以容易分割之手段，例如藉由設有分割線，進而例如藉由使分割線強度為特定範圍，即使錠厚度增加，仍可達成與傳統的錠劑相同的分割性能。因此，藉由適當地採用此等手段所提供之作為可容易分割之錠劑之本發明錠劑係可以手簡單地分割錠劑，對於錠劑分割，亦有所謂不發生錠劑崩散或分割線以外之破裂或缺損等問題之特徵。進而，因為具有充份的錠劑硬度，所以於保存中或流通階段，亦不發生破裂或缺損等之錠劑破損之問題。
[圖1]表示使用強度試驗機(autograph)之分割線強
度之測定方法。
[圖2]表示切割線強度與官能試驗之分割性的關係。
[圖3]表示斷裂面積及分割線強度之關係。
以下係對於本發明，進行詳細地說明。
本發明係關於含高含量之左氧氟沙星(Levofloxacin)水合物之錠劑者，尤其係關於含有500mg之左氧氟沙星(Levofloxacin)之錠劑者。左氧氟沙星(Levofloxacin)係化學名稱為：(3S)-9-氟-3-甲基-10-(4-甲基-1-哌嗪基)-7-氧代-2,3-二氫-7H-吡啶并[1,2,3-de][1,4]-苯并噁嗪羧酸((3S)-9-fluoro-3-methyl-10-(4-methylpiperazin-1-yl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[1,2,3-de]-1,4-benzoxazine carboxylic acid)。本說明書中，所謂的「左氧氟沙星(Levofloxacin)」一詞是指非水合物，進而亦不含有水以外之加成物之游離體之化合物，使用與作為INN(International Nonproprietary Name；國際一般名)所規定者相同定義。另外，左氧氟沙星(Levofloxacin)於常態雖以水合物存在，但有時亦將左氧氟沙星(Levofloxacin)水合物或其他溶劑合物等，於總稱上，進一步稱為化合物總稱的名稱「左氧氟沙星(Levofloxacin)」。
現在所製造販售的左氧氟沙星(Levofloxacin)含有
錠所含的主藥係左氧氟沙星(Levofloxacin)水合物，上述化合物之1/2水合物。本發明之錠劑係以含有512.5mg之作為主藥之左氧氟沙星(Levofloxacin)水合物，亦即左氧氟沙星(Levofloxacin)之1/2水合物為宜。本發明之錠劑所含之左氧氟沙星(Levofloxacin)係以結晶形態為宜，但亦可使用非晶形之左氧氟沙星(Levofloxacin)或非晶形與結晶之混合物之左氧氟沙星(Levofloxacin)。可使用左氧氟沙星(Levofloxacin)之1/2水合物之結晶為宜。512.5mg之作為此1/2水合物，以無水物換算，相當於500mg之左氧氟沙星(Levofloxacin)。另外，此含量係於實際製造錠劑時，當然可以於容許範圍內增減，因此，於如此容許範圍之所有左氧氟沙星(Levofloxacin)500mg錠全部成為本發明對象之左氧氟沙星(Levofloxacin)錠。另外，左氧氟沙星(Levofloxacin)於日本中，100mg錠係最早經認可而開始製造銷售，本說明書所謂的「高含量」係指每1錠比100mg高之摻混量。
自2009年7月所銷售的含有500mg之左氧氟沙星(Levofloxacin)之錠劑(以下稱為「傳統品」。)係如附件或Interviewform記載所示，具有平面圖投影形狀為橢圓形，其長徑為18.2mm，短徑為8.2mm，錠厚度約為5.0mm。左氧氟沙星(Levofloxacin)500mg錠大多以可見此橢圓面的形狀的方向，即所謂的收納每1錠於PTP(藥用鋁箔)的狀態，提供給醫師或患者。因此，醫師或患者
首先依據由PTP所見橢圓面的面積大小，形成對錠劑大小的印象。為緩和來自此「橢圓面的大小」接受的印象，縮小最先看到的橢圓面的大小係適用的。例如，因為傳統品的長徑為18.2mm，所以為與傳統品相同的橢圓形時，作為長徑的值，例如於14mm至18.0mm的範圍時，與傳統品相比，可給與小型錠劑之印象。關於短徑，例如可為長徑/短徑比限制於2.00~2.50之範圍，以2.00~2.20之範圍者尤佳。
使橢圓面的面積減少，將對錠厚度造成影響。橢圓面面積縮小係只要不進行更改錠劑的成份組成，錠厚度將增加。所謂錠厚度係錠劑側面圖中錠劑的高度。為給予錠劑小型之印象，所以亦可增厚錠的厚度而使橢圓面的面積縮小。然而，錠厚度極厚的錠劑係實際上的服用性惡化，進而錠劑近於球體狀，亦有外觀上服用性惡化之虞。因此，設定適當的值作為錠厚度係必要的。
就如此觀點，採用作為錠劑形狀之橢圓形時，例如可選擇長徑為16.2mm，而且長徑/短徑比為2.05程度之錠劑以作為長徑與短徑及錠厚度成適當平衡之錠劑。若為此形狀及大小的錠劑時，給予外觀經小型化之錠劑之印象，並且亦可改善實際上的服用性。作為本發明之錠劑形狀係以平面圖的投影形狀為橢圓形為宜，作為長徑的值係於14mm至18.0mm之範圍為宜，以15.0mm至18.0mm之範圍尤佳，進而15.2mm至17.2mm(16.2mm±1mm)之範圍更好，長徑/短徑比係於2.00至2.10之範圍，以2.05程
度為宜。以下，對於具有此形狀及大小之特定錠劑(以下有時稱為「本發明之錠劑」)，更具體地說明，但本發明錠劑之形狀及大小並非局限於前述特定者。另外，關於本發明之錠劑中長徑為16.2mm，且長徑/短徑比為2.05之錠劑與傳統品之2種，製作安慰錠，對於數位試驗者之服用性，實施官能性評估之結果，顯示本發明錠劑之服用性佳，確認若為此形狀及大小，可達成優異的服用性。
對於本發明之長徑為16.2mm，且長徑/短徑為2.05之橢圓形之錠劑，橢圓形之平面圖之投影形狀之投影面積約為111.2mm2。因此，作為本發明錠劑係該投影形狀之投影面積為90至125mm2之範圍者即可，以100至116mm2之範圍者尤佳，若為具有此等範圍之投影面積之錠劑，可具備良好的服用性。另外，前述的投影面積之計算係可採用後述方法而求出。此「平面圖之投影形狀」，此係由上面(亦可下面)觀察時可把握之形狀，可確認錠劑之橢圓形，所謂「由上面」係可同時僅觀察長徑及短徑之方向。例如，表2係記載著錠劑的3種形狀，其中，表示左端與中央所記載之形狀。同表之錠劑形狀中右端所記載之形狀係由側面觀察錠劑時之形狀，可把握長徑及錠厚度，在此上下之間的距離為「錠厚度」之錠劑厚度，大多依據錠劑最厚部份之值，亦即最大值所記載者。
本說明書中「橢圓形」之用語係指錠劑之平面圖之投影形狀為橢圓形，此橢圓之用語當然包含基於幾何學定義之橢圓形，除了傳統品之形狀或此領域中被稱為橢圓之形
狀之外，亦包含例如改變長方形4個角成圓弧所得之形狀等。因此，關於橢圓之用語，包含範圍比幾何學上定義更廣的形狀，必須最廣義的解釋，即使於任何意義下，仍不可限定解釋。
另外，於本發明之左氧氟沙星(Levofloxacin)500mg含有錠可採用的形狀係不局限如前述之橢圓形，只要不是圓形之形狀，並無特別限制。例如亦可採用菱形。另外，就製造上之問題等，菱形之用語當然亦包含其角度改變成圓弧的形狀。附加如此之相關業者已知更改的形狀亦包含於本發明之錠劑形狀。
進而，談到關於圓形錠劑，以整體來看被稱為圓形之錠劑形狀時，可認知為厚度小之圓筒形或圓盤狀之形狀，若以3面投影圖來看，表示成圓形、長方形(四角形)，通常係指自上面的投影面為圓形者。另外，即使稱為圓筒形，就製造上之觀點，亦有去角之形狀。本說明書中所謂的「非圓形之形狀」係指不具有如前述之圓形之形狀。
本發明之錠劑中，長徑為16.2mm，長徑/短徑比約為2.05之橢圓形錠劑，例如可採用表1所示之配方，以下述配方1特別好，但不局限於此配方，關於成份或摻混量，當然相關業者可進行適當的改變或修飾。例如各成份可於配方1及配方2所示的量之範圍進行適當的增減，進而於不超過合計700mg之範圍，可適當增量各成份。
採用前述配方之錠劑製造雖無特別限定，但例如可以實施先造粒左氧氟沙星(Levofloxacin)含有顆粒，添加滑澤劑於此顆粒進行打錠而得素錠，對此素錠施以薄膜被覆步驟。
亦即，對原藥之左氧氟沙星(Levofloxacin)水合物，添加賦形劑，例如結晶纖維素，接著崩散劑，例如羧甲基纖維素(carmellose)而混合。將此混合物，例如使用流動層造粒乾燥機，添加結合劑進行造粒。作為此結合劑，可舉例如羥丙基纖維素，以此物為水溶液進行噴霧而可造粒。造粒後乾燥，將所得乾燥品整粒而可製造顆粒。
接著，添加滑澤劑，例如反丁烯二酸硬脂酸鈉，例如使用V型混合機進行混合，調製錠用顆粒。之後進行打錠，例如使用迴轉式打錠機，打錠成錠用顆粒，可製造錠劑。進而對所得之錠劑進行被覆，可得到作為薄膜被覆錠之左氧氟沙星(Levofloxacin)500mg錠。
關於以上的顆粒製造步驟、打錠步驟、薄膜被覆步驟之各步驟，除了前述方法之外，可採用此領域中通常所實施之其他方法。例如於顆粒之製造步驟中，亦可採用攪拌造粒、乾式造粒。
另外，關於添加之各成份，可自此領域通常所使用者選擇而摻混。例如作為賦形劑，可列舉結晶纖維素之外，還有乳糖水合物、甘露醇、玉米澱粉等。另外，作為崩散劑，可列舉羧甲基纖維素(carmellose)以外，還有交聯羧甲基纖維素(Crospovidone)、交聯羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素鈣、羧甲基澱粉鈉、低取代度羥丙基纖維素等。作為結合劑，可列舉羥丙基纖維素之外，還有甲基羥丙基纖維素(Hypromellose)、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮等。作為滑澤劑，可列舉反丁烯二酸硬脂酸鈉之外，還有硬脂酸鎂、硬脂酸鈣等。作為被覆劑，可組合甲基羥丙基纖維素(Hypromellose)、氧化鈦、滑石、聚乙二醇(Macrogol)、聚乙烯醇等使用即可。進而，亦可添加作為被覆時之著色劑之黃色三氧化二鐵、三氧化二鐵。
如此操作，可得到本發明之左氧氟沙星(Levofloxacin)500mg含有錠，但作為本發明之錠劑質量係570mg~700mg即可，以600mg~700mg之範圍為宜。作為此重量範圍所包含之適當配方，可列舉前述之配方1及配方2。
另外，可如此操作而得之本發明錠劑，例如長徑為16.2mm，長徑/短徑約為2.05之橢圓形錠劑，將具有表1
之配方1或配方2之組成之顆粒，進行打錠、被覆而得之錠劑係以具有充份的硬度為宜。作為錠劑之硬度，例如可為30N以上，以50N以上為宜，以30至300N之範圍尤佳，進而以50至280N之範圍更好，進一步為70至250N之範圍。
本發明之錠劑係以提供為可容易分割之錠劑為宜。本說明書中所謂的「分割」係指藉由施加應力以分割1個錠劑，調製複數個，以2個部份錠劑為宜。另外，本說明書中「可容易分割」或其近義詞係指分割錠劑，不使用錠劑之分割用器具或裝置，可僅以人的手(指)分割，即使不施加特別大的應力亦可分割。作為為此之手段，例如可於本發明之錠劑設有分割線。本發明之錠劑中分割線並非必須，但一般而言以設有分割線為宜。
所謂「分割線」係為了容易分割錠劑，因應需要，於錠劑的表面，以橢圓形的表面或背面的單側，或表面及背面的兩側所設有之一般是最深部成直線狀延伸之凹處。作為凹處的斷面形狀，一般是採用三角形，但亦可為其他之正方形、長方形或半圓形等之形狀。另外，凹處的斷面形狀係沿著錠劑的長徑切斷之斷面，作為可分割部份之凹處所觀察到的形狀，三角形之近義詞是可列舉楔形、V字形等。斷面形狀係因應錠劑的表面形狀為一定的情況，或有適當變化的情況，但並無特別限定。
傳統品係可分割成2個之如下述表2(自Interviewform之摘要)所示之設有直線狀且斷面形狀為三
角形之分割線，藉由手持錠劑的兩端，施加應力，沿著此分割線而可容易分割錠劑。其他之橢圓形平面圖之投影形狀之投影面積約為128.8mm2；分割形狀為三角形，其角度為90°，分割線的深度約為0.42mm(表3之E型分割線之1.的形狀)。
然而，依據前述配方1，調製長徑為16.2mm，長徑/短徑比約為2.05之橢圓形錠劑時，調製與傳統品相同的分割線形狀之錠劑(本說明書之實施例中，作為例9所示之比較用錠劑，以下有時稱為「例9」之錠劑)時，就分割性能上有時並不足。亦即，關於如此操作而調製之錠劑之分割性能之官能性評估，幾乎全部的評估係符合「即使用力仍不能分割」或「必須非常用力才能分割」之評分，判定不適宜作為製品(表10)。傳統品係單面上施以「淺且狹窄的分割線」，亦即僅於單面上施以表2中1.型所表示之分割線(表3)，不適宜直接採用此分割線的形狀於本發明之錠劑。
本發明之錠劑中，長徑為16.2mm，長徑/短徑比約為
2.05之橢圓形錠劑，關於具有配方1或配方2之組成之錠劑，調製錠劑之至少一面，或兩面施以表3表示之分割線之錠劑，對其分割性能進行檢討。
其結果係長徑為16.2mm，長徑/短徑比約為2.05之橢圓形錠劑，於配方1組成之錠劑時，若為2.型、3.型之分割線時，兩面皆施加相同或各自組合之錠劑、或4.型之分割線時僅單面、或施加組合4.型與2.型或3.型之分割線之錠劑時，判定成為具有分割特性佳之錠劑。長徑為16.2mm，長徑/短徑比約為2.05之橢圓形錠劑，於配方2組成之錠劑時，即使於單面僅施加1.型之分割線之錠劑，亦判定分割性能佳。
上述所示之分割性能係基於人之官能試驗之結果者。亦即，將施以各種分割線之錠劑，實際上以人手分割，評估容易斷裂或不易斷裂之結果。對此評估，設定6個階段之分數[5：幾乎不用力即可分割；4：些微用力即可分
割；3：稍加用力即可分割；2：用力即可分割；1：必須非常用力才能分割；0：即使用力仍不能分割]，基於此評分，實施分割特性的評估。
著眼於如此之各錠劑之分割性能之狀況，對於分割線部之分割用必須的施力，測定其大小，分割線的種類與施以該分割線之錠劑之必須的施力強度的關係，進行檢討。為測定分割此分割線部用必須的施力強度(以下稱為「分割線強度」)，作為施力裝置，使用試驗力測定裝置之強度試驗機(autograph)(SHIMADZU製)。測定時，設置可重現人分割時之狀況，隔一定的距離放置2個對向的基座。此2個基座的距離係設置錠劑的長徑的邊緣面放在距基座邊緣1mm或1.5mm的地方。放置錠劑橫跨如此操作所設置之2個基座，藉由autograph的杵棒，施以荷重，測定斷裂時間點之施力強度之方法。藉由此方法，基於錠劑上杵棒接觸面與反面所施予的分割線、有複數個分割線時未與杵棒接觸側的分割線，可測定強度。藉由試驗力測定裝置測定時之強度值的單位為牛頓(N)。
由如此操作所得之分割線強度之數據，例9之錠劑，亦即分割性能不足之錠劑之分割線強度為54.2N。相對於此，分割性能佳之本發明之各錠劑，表示分割線強度為30.9N至44.0N的值。亦即，作為具有分割特性佳之分割線之錠劑係判斷於該分割線的強度約成為46N以下的值之錠劑即可。進而，分割線強度若為42N以下尤佳。
對於使分割線強度於上述範圍，因為錠劑之硬度本身
低時則錠劑整體的強度降低，所以分割性能有時提升。然而，硬度低之錠劑於製造中或搬運中容發生易破裂或缺損等之錠劑破損，使製造效率降低，有導致製品形狀安定性降低之虞。因此，本發明之錠劑必須具備充份的硬度。通常，認為錠劑的硬度若為30N以上時，不易發生如此問題，以50N以上尤佳。錠劑硬度一般係可使用錠劑硬度計測定，但本發明之錠劑硬度若為30N以上即可，以50N以上為宜，以30至300N之範圍尤佳，進而以50至280N之範圍更好。此範圍中，以70至250N尤佳。
就以上觀點，本發明之錠劑中分割線強度係與錠劑硬度一同設定，但作為錠劑硬度，選擇上述範圍時，分割線強度係以20N以上為宜，適合之範圍為20~46N，以20~42N之範圍尤佳。
作為分割線強度與錠劑硬度之組合，可舉例如以下之組合：分割線強度為20N以上，且錠劑硬度為30N以上，以分割線強度為20N以上，且錠劑硬度為30至300N之範圍為宜，進而，分割線強度為20N以上，且錠劑硬度為50至280N之範圍，接著，分割線強度為20N以上，且錠劑硬度為70至250N之範圍時；以分割線強度為20~46N之範圍，且錠劑硬度為30至300N之範圍尤佳，
進而，分割線強度為20~46N之範圍，且錠劑硬度為50至280N之範圍，進而，分割線強度為20~46N之範圍，且錠劑硬度為70至250N之範圍時；及以分割線強度為20~42N之範圍，且錠劑硬度為30至300N之範圍特佳，進而，分割線強度為20~42N之範圍，且錠劑硬度為50至280N之範圍，進而，分割線強度為20~42N之範圍，且錠劑硬度為70至250N之範圍，但不局限於此等。
另外，錠劑的分割線強度，認為沿著此分割線分割時之斷裂面的面積(以下稱為「斷裂面積」。)係重要的。此斷裂面係結合2個分割片的部份，此面積於特定值時，可得到優異的分割性能。賦予良好的分割性能之本發明之錠劑之斷裂面積，例如為15~33mm2，以斷裂面的面積於之20~33mm2範圍尤佳。分割性能不良之例9錠劑之斷裂面的面積為35.40mm2。斷裂面的面積係基於所分割錠劑之實測的各部份尺寸，依據CAD(電腦輔助設計)製作斷裂面的圖，藉由顯微鏡輸入電腦，進行該面積測定而可算出。
另一方面，不具有分割線形狀的錠劑，亦即長徑為16.2mm，長徑/短徑比約為2.05之橢圓形錠劑，配方1組成之錠劑時之無分割線錠劑時，長徑中心點之短徑方向之
斷面面積約為36.7mm2。因此，斷裂面積相對於無分割線錠劑之斷面面積約為55%至89%。亦即，附分割線錠劑之斷裂面積係相同形狀之無分割線錠劑之斷面積的50至90%之範圍即可。將此以斷面面積的減少率表示時，為10至50%之範圍。
尋求分割線強度與官能試驗中的評分，接著斷裂面積與分割線強度之相關性時，認為有良好的相關關係，所以為提供具有分割特性佳之本發明之錠劑，所以設定以分割線分割時之錠劑的斷裂面積於上述範圍即可。因此，關於為得到此範圍之斷裂面積所施加的分割線，關於所謂的斷面形狀或長度、或於錠劑的任一面施以分割線之分割線的形狀等，並無特別考慮限制的必要。亦即，關於分割線之設計之自由度高，可採用多樣的分割線。
例如，表3所示之分割線，分割線的設計圖案係採用美國藥劑師協會(American Pharmacists Association)的分類方法(TABLETING SPECIFICATION MANUAL,2006年，第7版，p.69；美國藥劑師協會發行)中分類於E型或D型之設計圖案。分割線的狀態係設定構成分割線的面相交的角度為90°，分割線的深度係採用自錠劑的邊緣面的圖所示的值，如表3所示。另外，此分割線的角度就錠劑之分割性能上，若於30°~120°之範圍，判定可得到分割性能之錠劑，但以30°~90°之範圍為宜。另外，分割線的深度係0.4mm至2mm之範圍即可。以0.7mm至1.5mm之範圍為宜。
此等分割線的具體形狀，亦即設計圖案、角度、深度雖對錠劑的分割性能造成影響，但亦必須考慮分割性能以外之錠劑製造上的要素等。
具有本發明之表1的配方1之組成，形狀為橢圓形之錠劑，長徑約為16.2mm，短徑約為7.9mm，錠厚度約為5.6mm時，例如賦予兩面分割線，斷裂面積係以約為24mm2為宜。如此錠劑的一例如下述表4所示。關於此錠劑，橢圓形之平面圖之投影形狀之投影面積約為111.2mm2；分割線形狀為三角形，其角度為90°(直角等邊三角形)，賦予兩面分割線的深度約為1.2mm。進而，錠劑硬度為225N，分割線強度為40.7N，斷裂面積約為23.97mm2。
另外，本說明書中所提及之各種尺寸，尤其關於錠劑大小的尺寸係打錠時，依所使用的杵臼所規定者，對於所製造的錠劑，一般發生的尺寸誤差小，所容許的誤差為0.1~0.2mm程度，以0.1mm以下為宜，以0.05mm以下尤佳。
以下係列舉實施例，更詳細地說明本發明，但本發明並非局限於此等者。
(1)調製500mg錠之安慰錠：
關於左氧氟沙星(Levofloxacin)500mg錠，除了摻混乳糖水合物(512.5mg)以取代有效成份之左氧氟沙星(Levofloxacin)水合物(512.5mg)以外，藉由相同的配方及製造方法，調製傳統品形狀(長徑：18.2mm，短徑：8.2mm，錠厚度：約5.0mm)及本發明之錠劑中適合的形狀(長徑：16.2mm，短徑：7.9mm，錠厚度：約5.6mm)之2種形狀之安慰錠。
(2)使4位男性、2位女性之合計6位的試驗者服用上述2種安慰錠，對於各錠劑之服用性，調查符合以下評分之任一種。括弧內分別表示的數字係評分。
可服用無問題[3]
服用稍微困難，但可服用[2]
服用相當困難，但可服用[1]
不能服用[0]
其結果，本錠劑形狀之安慰錠得到結果是可服用無問題：3人
服用稍微困難，但可服用：2人
服用相當困難，但可服用：1人
另一方面，傳統品形狀之安慰錠的結果是可服用無問題：1人
服用稍微困難，但可服用：4人
服用相當困難，但可服用：1人
亦即，「服用稍微困難，但可服用」之評價以上之評估者係任一種皆為相同數量的5人。另一方面，最高階段之評價之「可服用無問題」之評估者係傳統品形狀之安慰錠為1人，但本錠劑之形狀之安慰錠大幅增加為3人。進而，「服用稍微困難，但可服用」係傳統品形狀之安慰錠為4人，但本錠劑之形狀之安慰錠減少為2人，「難以服用」之評價減少。
由上述結果，顯示本發明之錠劑具有良好的服用性。
另外，評分的平均值係傳統品形狀「2.0」，本發明錠劑之形狀為「2.4」，為較高的評分值。
基於表5所示之例1~7之配方，調製具有表6所示之分割線之含有500mg之左氧氟沙星(Levofloxacin)之錠劑。亦即，放入左氧氟沙星(Levofloxacin)水合物(第一三共propharma(股)製)、結晶纖維素(CEOLUS PH-101，旭化成chemicals)、羧甲基纖維素(carmellose)(NS-300，Nichirin化學工業)於流動層
造粒乾燥機(FLO-120，Freund產業)，噴霧另外調製之6%羥丙基纖維素(日本曹達)水溶液，進行造粒。造粒後充份乾燥，將所得之乾燥品以Sanitary Dresser(淺野鐵工所)進行整粒以製造顆粒。對此顆粒，添加反丁烯二酸硬脂酸鈉(日生化學工業所)，以V型混合機(V-600)混合，調製錠用顆粒。之後，以具有表6所示之分割線的杵棒之迴轉式打錠機，將錠用顆粒打錠，製造錠劑。將所得之錠劑，以OPADRY 01F43013(日本colorcon)之分散液，使用Hicoater-mini(Freund產業)進行薄膜被覆，調製例1~7之錠劑。例7之錠劑與表2所示之傳統品的錠劑為相同形狀。
依照表5之例8之配方，與例1~7同樣地操作，以具有表6所示之分割線的杵棒，進行打錠，製造錠劑。將所得之錠劑，以OPADRY 01F430001(日本colorcon)之分散液，使用Hicoater-mini(Freund產業)進行薄膜被覆，調製例8之錠劑。
依照表5之例9之配方，與例1~7同樣地操作，以具有表6所示之杵棒，進行打錠，製造錠劑。將所得之錠劑，以OPADRY 01F43013(日本colorcon)之分散液，使用Hicoater-mini(Freund產業)進行薄膜被覆，調製例
9之錠劑。
檢討使用之分割線形狀如表6所示。分別製作本表所示之分割線形狀之杵棒(市橋精機股份有限公司)，組合各種上下杵棒，分別製作斷裂面積不同的錠劑。
沿著分割線分割製成的錠劑，定義所得之斷面的面積為斷裂面積。對於所分割的錠劑，基於實測的各部份尺寸，藉由CAD製作斷裂面圖，將此斷裂面藉由顯微鏡輸入電腦，進行面積測定而可算出斷裂面積。對於具有表6所示之分割線形狀組合之各錠劑，於分割線部進行分割時之斷裂面積之測定結果，例1~8如表7，例9如表8所示。
分割性係試驗者以拇指按著分割線的相反側，施壓分割線以分開，分割時的容易分割度係依據如下所示之基準(評分)選擇而評估。錠劑的兩面存在分割線時，對兩面進行檢討，依分割線形狀的差異評估分割性。另外，於兩面施以相同分割線時，僅評估單面。試驗者為男性5位(試驗者No.A~E)、女性5位(試驗者No.F~J)，計10位。
5：幾乎不用力即可分割
4：些微用力即可分割
3：稍加用力即可分割
2：用力即可分割
1：必須非常用力才能分割
0：即使用力仍不能分割
官能試驗中測定之分割性結果，例1~7如表9，例9如表10所示。
如圖1所示，使用強度試驗機(autograph)(SHIMADZU製)，以壓縮速度10mm/min施加荷重，錠劑斷裂時之最大荷重為分割線強度(3錠之平均值)。從錠劑邊緣至基座邊緣的距離係例1~6、例8及例9為1mm，例7為1.5mm(此距離係依據測定時錠劑之安定性而定，採用錠劑可安定地固定之最短距離。)。另外，錠劑表裡之分割線形狀不同時，配置評估對象分割線面於下，對兩面實施測定。結果如表11所示。
錠劑硬度係藉由錠劑硬度計(ERWEKA TBH20)測定
(3錠之平均值)。測定係施加壓縮力於錠劑的長徑(長軸)方向而實施。對於本發明之例1~8之錠劑之結果如表11所示。另外，對於例9之結果如表12所示。本發明之製劑硬度為206~235N，確認任一種錠劑具有於流通上亦無問題之硬度。
例1~7及例9之錠劑之分割線強度與官能試驗之分割性的關係如圖2所示。認為兩者有良好的相關性，分割線強度若為46N以下，顯示為可分割之錠劑。
接著，相對於斷裂面積，標繪分割線強度，結果如圖3所示。斷裂面積為33mm2以下時，分割線強度低於
46N，顯示分割性良好。
例1至8之錠劑之不具有此等分割線形狀之錠劑，亦即，長徑為16.2mm，長徑/短徑比約為2.05之橢圓形錠劑，配方1組成之錠劑時之無分割線錠劑時，藉由電腦算出長徑中心點之短徑方向的斷面面積時，約為36.73mm2。以此為基礎，關於例1至8之錠劑的斷裂面積，附分割線錠劑之斷裂面積對無分割線錠劑的斷面積之比率如表13所示。
即使本發明之錠劑係高含量的大型錠劑，與傳統的錠劑相比較，視覺上被小型化，對患者不會造成服用困難之視覺上的不安，因為實際上容易吞嚥，所以可提升患者遵醫性。另外，因為可容易分割錠劑，所以用量的調節容易，另一方面，因為具有充份的硬度而不發生製造時或搬運時之破裂或缺損，所以亦可避免製造上之問題點。
Claims (17)
- 一種可容易分割之錠劑，其特徵係含有500mg之左氧氟沙星(Levofloxacin)，質量為570mg~700mg，平面圖上之投影面積為90~125mm2，具有30~300N之硬度。
- 如申請專利範圍第1項之錠劑，其為橢圓形。
- 如申請專利範圍第1項或第2項之錠劑，其為具有分割線之錠劑。
- 如申請專利範圍第1項至第3項中任一項之錠劑，其中錠劑之長徑/短徑比係於2.00~2.50之範圍，長徑為14~18mm。
- 如申請專利範圍第1項至第3項中任一項之錠劑，其中錠劑之長徑/短徑比係於2.00~2.20之範圍，長徑為14~18mm。
- 如申請專利範圍第4項或第5項之錠劑，其中長徑係於15.0~18.0mm之範圍。
- 如申請專利範圍第1項至第6項中任一項之錠劑，其中以分割線分割時之錠劑之斷裂面面積為15~33mm2。
- 如申請專利範圍第1項至第6項中任一項之錠劑，其中以分割線分割時之錠劑之斷裂面面積為20~33mm2。
- 如申請專利範圍第1項至第8項中任一項之錠劑，其中分割線強度為46N以下。
- 如申請專利範圍第1項至第8項中任一項之錠劑，其中分割線強度為42N以下。
- 如申請專利範圍第1項至第8項中任一項之錠劑，其中分割線強度係於20~46N之範圍。
- 如申請專利範圍第1項至第8項中任一項之錠劑，其中分割線強度係於20~42N之範圍。
- 如申請專利範圍第1項至第12項中任一項之錠劑，其中錠劑之硬度為50~280N。
- 如申請專利範圍第1項至第12項中任一項之錠劑，其中錠劑之硬度為70~250N。
- 一種錠劑，為含有500mg之左氧氟沙星(Levofloxacin)，質量為570mg~700mg之橢圓形錠劑，其特徵係長徑/短徑比於2.00~2.50之範圍，長徑為14~18mm，錠劑之硬度為30~300N，具有分割用之分割線，並且分割線強度為46N以下。
- 一種錠劑，為含有500mg之左氧氟沙星(Levofloxacin)，質量為570mg~700mg之橢圓形錠劑，其特徵係長徑/短徑比於2.00~2.20之範圍，長徑為14~18mm，錠劑之硬度為50~280N，具有分割用之分割線，並且分割線強度係於20~42N之範圍。
- 如申請專利範圍第1項至第16項中任一項之錠劑，其中調製含有左氧氟沙星(Levofloxacin)之顆粒，添加滑澤劑於該顆粒，進行打錠，對所得之素錠，施以膜被覆所得。
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