TW201402119A - 用於治療阿茲海默症之ｈ３受體拮抗劑 - Google Patents
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Abstract
本發明係有關一種在阿茲海默症、其他tau蛋白質病變及相關神經退化性疾病之疾病改善療法中使用2-(環己基甲基)-N-{2-[(2S)-1-甲基吡咯啶-2-基]乙基}-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-磺醯胺之方法。
Description
本發明係有關一種化合物2-(環己基甲基)-N-{2-[(2S)-1-甲基吡咯啶-2-基]乙基}-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-磺醯胺，其用於阿茲海默症(AD)、其他tau蛋白質病變(tauopathies)及相關神經退化性疾病之疾病改善療法中。
tau蛋白質病變為一種特徵在於腦部tau(τ)蛋白質堆積之神經退化性疾病。AD為最普遍之tau蛋白質病變且為最常見之失智症型態。其他tau蛋白質病變及相關神經退化性疾病包括皮克氏症(Pick’s disease)、進行性核上神經麻痺症、大腦皮質基底核退化症、遺傳性額顳葉失智症及與染色體17相關之巴金森氏症(FTDP-17)。
失智症為一種嚴重影響人體執行正常日常活動能力之腦部病變。AD涉及一部份控制思想、記憶及語言之腦部。儘管全世界已有深入研究，但除了有極少數有關家族性AD基因突變之病例報告以外，AD之肇因仍未知，且仍然無法治癒。
目前已可針對AD之認知力症狀取得數種治療法。目前美國用於治療AD之5種藥物中，有4種為乙醯膽鹼酯酶之抑制劑。另一種藥物則為美金剛(memantine)，係一種NMDA受體拮抗劑，
可用於治療中度至重度AD。目前用於治療AD之認知力症狀之藥物(包括美金剛及乙醯膽鹼酯酶抑制劑)之效果有限，而且未顯現有效減緩或阻止該疾病進展之效力。仍舊需要發展可以阻止AD之病理性發展之療法，因為AD中導致神經退化之病理生理過程遠在出現臨床症候以前就已經開始。因此，極需要可以減緩或阻止AD及其他tau蛋白質病變與神經退化性疾病之病理發展之藥物。
已在中樞及周邊神經系統中發現組織胺H3受體。投與組織胺H3受體配體會影響腦部及周邊之神經遞質分泌，且已視為可用於治療認知力病變，包括AD及其他失智症。Brioni等人注意到H3拮抗劑可能用於AD之疾病改善療法(The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics,Vol.336,No.1,38-46(2011))。
本發明係基於臨床前試驗之新發現，在轉殖基因動物模式中，使用符合人類族群所採用劑量投與2-(環己基甲基)-N-{2-[(2S)-1-甲基吡咯啶-2-基]乙基}-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-磺醯胺治療時，可以減緩tau蛋白質病變之發展。
本發明係有關一種減緩或阻止AD及其他tau蛋白質病變與相關之神經退化性疾病之進展之方法，其包括對有此需要之患者投與2-(環己基甲基)-N-{2-[(2S)-1-甲基吡咯啶-2-基]乙基}-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-磺醯胺或其醫藥上可接受之鹽類。
本發明另一態樣係以2-(環己基甲基)-N-{2-[(2S)-1-甲基吡咯啶-2-基]乙基}-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-磺醯胺或其醫藥上可接受之鹽類於減緩或阻止AD及其他tau蛋白質病變與相關之神經退化
性疾病之疾病進展上之用途。
本發明另一態樣係化合物2-(環己基甲基)-N-{2-[(2S)-1-甲基吡咯啶-2-基]乙基}-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-磺醯胺或其醫藥上可接受之鹽類，其係用於減緩或阻止AD及其他tau蛋白質病變與相關之神經退化性疾病之疾病進展。
如上述及本發明說明全文中，除非另有說明，否則咸了解下列縮寫與代號均如下定義：
AD 阿茲海默症
ADAS 阿茲海默症評量表
BSA 牛血清白蛋白
CSF 腦脊椎液
DSM-IV 心智異常之診斷及統計分析手冊(Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders)(第4版)
MIP-1α 巨噬細胞發炎蛋白質1-α
MRI 磁共振攝影
NFT 神經纖維纏結
PHF 配對螺旋纖維絲
PBS 磷酸鹽緩衝生理食鹽水
ROI 感興趣區域
Tg 轉殖基因
WT 野生型
Veh 媒劑
如上述及本發明說明全文中，除非另有說明，否則咸了解下列術語均如下定義：本文所採用“活性成份”係指2-(環己基甲基)-N-{2-[(2S)-1-甲基吡咯啶-2-基]乙基}-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-磺醯胺或其醫藥上可接受之鹽類、水合物或溶劑合物、或該醫藥上可接受之鹽類之溶劑合物或水合物。
"對潛伏疾病之影響"係指改善與疾病過程有關之生物標記及其他參數之測定值，包括CSF或血漿之生化標記、腦部(或部份腦部)體積之變化、腦功能之變化(由功能性影像測定)、組織病理學或生化學變化、及認知力或失能性變化。可用於AD臨床試驗及治療之典型生物標記包括在CSF中測定之分析物，如：tau蛋白質、磷酸化Tau蛋白質及β-澱粉樣蛋白。
本文所採用"需要治療之患者"或“罹患tau蛋白質病變或相關之神經退化性疾病之患者”包括1)已經診斷罹患處於任何臨床階段之tau蛋白質病變(例如：AD)或相關之神經退化性疾病之患者，包括罹患輕度認知力損傷至重度失智症之患者；及/或2)出現tau蛋白質病變(例如：AD)或相關之神經退化性疾病之早期或前驅症狀及徵兆之患者；及/或3)已經基於年齡、遺傳、可測定之生物標記、或其他因素診斷容易罹患tau蛋白質病變(例如：AD)或相關之神經退化性疾病，而經醫學建議接受治療過程以延緩疾病之症狀或徵兆發作或演進或加重或惡化之患者。
"患者"或"個體"包括任何哺乳動物。基於治療之目的，"哺乳動物"係指任何歸屬於哺乳動物之動物，包括(但不限於)：人類、家畜及農場動物、及動物園動物、運動比賽動物或寵物動物，如：
狗、馬、貓、牛，等等。哺乳動物為人類較佳。
本文所採用罹患“臨床前(preclinical)阿茲海默症”患者係指彼等基於可檢測之阿茲海默症生物標記或檢測微細認知力缺陷證據診斷但尚無功能性損傷之患者。
本文所採用“因阿茲海默症造成輕度認知力損傷”之患者係指其出現認知力缺陷，但其損傷尚不足以造成失智症之患者。
本文所採用罹患“輕度至中度阿茲海默症”之患者係指基於阿茲海默型DSM-IV失智症標準及可能為AD之NINCDS/ADRDA標準(Dementia of Alzheimer Type DSM-IV criteria and NINCDS/ADRDA criteria for Probable AD)(國家神經與溝通病變及中風研究/AD及相關病變學會(National Institute of Neurological and Communicative Disorders and Stroke/AD and Related Disorders Association))，採用簡易智能狀態測驗(MiniMentalState Examination)(MMSE)得分10及25及認知力藥物研究總體得分(Cognitive Drug Research global score)=0.5、1、或2所診斷之患者。
本文所採用罹患“中度至重度阿茲海默症”係指基於阿茲海默型DSM-IV失智症標準及可能為AD之NINCDS/ADRDA標準(國家神經與溝通病變及中風研究/AD及相關病變學會(National Institute of Neurological and Communicative Disorders and Stroke/AD and Relate.d Disorders Association))，採用簡易智能狀態測驗(MMSE)得分低於19及認知力藥物研究總體得分=2或3所診斷之患者。
本文所採用片語“相關之神經退化性疾病”包括(但不限於)：唐氏症候群(Down’s syndrome)、肌強直營養不良及尼曼-皮克(Niemann Pick)C型疾病。
本文所採用術語"tau蛋白質病變"係與tau蛋白質病理學有關之任一種神經退化性疾病。AD及某些型態之額顳葉失智症(皮克症(Pick's disease)、偶發性額顳葉失智症及因第十七對染色體異常導致的額顳葉型失智症伴隨巴金森症)為最常見之tau蛋白質病變型式。其他tau蛋白質病變包括(但不限於)：進行性核上神經麻痺症、拳擊員失智症(慢性創傷腦部病變)、萊克-巴迪症(Lytico-Bodig disease)(關島的複合型巴金森失智症)、纏結主導型失智症、嗜銀顆粒症、神經節膠質細胞瘤及神經節細胞瘤、腦膜血管瘤、亞急性硬化性白質腦炎、鉛腦部病變、硬化性結節症、哈-斯二氏症(Hallervorden-Spatz disease)及脂褐質儲積症。
本文所採用術語"處理"、"治療"，等等係指得到所需之醫藥與生理效力。該效力可為預防或部份預防疾病、其症狀或病症之預防法，及/或可為部份或完全治癒疾病、因疾病造成之症狀或不良反應之治療法。本文所採用術語"治療"涵蓋哺乳動物，特定言之人類疾病之任何治療，且包括：(a)針對有罹患疾病傾向但尚未診斷出疾病之個體預防疾病發生，亦即不讓該有罹患疾病傾向但尚未經歷或出現疾病症狀之個體發展出疾病之臨床症狀；(b)抑制疾病，亦即壓制或降低疾病或其臨床症狀之發展；或(c)緩解疾病，亦即逆轉疾病及/或其症狀或病症。
本文所採用語法“用於...之2-(環己基甲基)-N-{2-[(2S)-1-甲基吡咯啶-2-基]乙基}-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-磺醯胺”應了解係等同術語“以2-(環己基甲基)-N-{2-[(2S)-1-甲基吡咯啶-2-基]乙基}-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-磺醯胺用於...之用途”或“2-(環己基甲基)-N-{2-[(2S)-1-甲基吡咯啶-2-基]乙基}-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-磺醯
胺用於製備供...的醫藥上之用途”。
基於本發明之目的，所提及之2-(環己基甲基)-N-{2-[(2S)-1-甲基吡咯啶-2-基]乙基}-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-磺醯胺包括其醫藥上可接受之鹽類、水合物與溶劑合物，及該醫藥上可接受之鹽類之溶劑合物與水合物。在一態樣中，該2-(環己基甲基)-N-{2-[(2S)-1-甲基吡咯啶-2-基]乙基}-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-磺醯胺為2-(環己基甲基)-N-{2-[(2S)-1-甲基吡咯啶-2-基]乙基}-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-磺醯胺二富馬酸鹽單水合物。
2-(環己基甲基)-N-{2-[(2S)-1-甲基吡咯啶-2-基]乙基}-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-磺醯胺，其如下式(I)之結構：
係一種強力之專一性非咪唑類之組織胺3(H3)受體拮抗劑。2-(環己基甲基)-N-{2-[(2S)-1-甲基吡咯啶-2-基]乙基}-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-磺醯胺之製法及物理性質與有利醫藥效應已說明於例如：WO2005/118547(亦為US2007/0105834)。2-(環己基甲基)-N-{2-[(2S)-1-甲基吡咯啶-2-基]乙基}-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-磺醯胺二富馬酸鹽單水合物鹽說明於WO2010/151611。
Tau蛋白質為一種表現在神經元之微管結合之蛋白質。Tau蛋白質過度磷酸化、神經纖維纏結(NFT)之形成及神經發炎均為
AD及其他tau蛋白質病變(例如：皮克氏症、進行性核上神經麻痺症、大腦皮質基底核退化症、遺傳性額顳葉失智症及與染料體17相關之巴金森氏症(FTDP-17))之腦部病理標記，其會隨著疾病過程累積或進展。
發炎亦為AD之特徵。已在AD患者之腦部中發現T細胞增加。AD患者之周邊T細胞過度表現巨噬細胞炎性蛋白質1-α(MIP-1α)，其會與腦部內皮細胞上之趨化素受體CCR5結合，且MIP-1α-CCR5交互作用促進T細胞通過內皮細胞緊密連接壁移入腦部。CCR5之向上調節亦會影響老年斑中微膠細胞之募集及累積。
已發展一種THY-Tau22轉殖基因小鼠模式來探討tau蛋白質在AD及其他tau蛋白質病變中之角色。(參見Schindowski等人之The American Journal of Pathology,Vol.169,No.2,pp.599-616(2006))。THY-Tau22小鼠顯示tau蛋白質之過度磷酸化及類似神經纖維纏結之包涵體(蓋利染色陽性反應)。此等小鼠亦在6個月大時出現記憶缺陷。THY-Tau22在數個AD-相關之tau蛋白質抗原決定基：AT8、AT100、AT180、AT270、12E8、tau-pSer396、及AP422上顯示tau蛋白質過度磷酸化。
本案申請人現已發現，在THY-Tau22轉殖基因小鼠模式中，在臨床相關劑量下，使用2-(環己基甲基)-N-{2-[(2S)-1-甲基吡咯啶-2-基]乙基}-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-磺醯胺二富馬酸鹽單水合物治療6個月，可降低tau蛋白質之過度磷酸化，降低神經纖維纏結(NFT)數量，降低神經發炎、及降低認知力缺陷，其等係AD及其他tau蛋白質病變與相關之神經退化性疾病之病理標記。
2-(環己基甲基)-N-{2-[(2S)-1-甲基吡咯啶-2-基]乙
基}-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-磺醯胺二富馬酸鹽單水合物對此等AD及tau蛋白質病變之數種病理標記之長效性顯示2-(環己基甲基)-N-{2-[(2S)-1-甲基吡咯啶-2-基]乙基}-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-磺醯胺可用作此等疾病之疾病改善劑。
由海馬迴之AD-2抗原決定基之西方墨點分析所測定，短期投與(2-週，實例2)2-(環己基甲基)-N-{2-[(2S)-1-甲基吡咯啶-2-基]乙基}-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-磺醯胺二富馬酸鹽單水合物對tau蛋白質磷酸化缺乏效應之結果與Bitner等人(Neuropharmacology,60(2011)pp.460-466)在TAPP(tau x APP(β-澱粉樣蛋白前體蛋白質))轉殖基因小鼠之脊柱與海馬迴中，使用不同H3受體拮抗劑(ABT-239)處理2週之組織病理學試驗中，對tau蛋白質過度磷酸化之效應結果相反。此令人意外的結果顯示，2-(環己基甲基)-N-{2-[(2S)-1-甲基吡咯啶-2-基]乙基}-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-磺醯胺之作用機轉不同於使用ABT-239時所觀察及由Bitner(如上述文獻)所提出之效應。
最具體且直接證實治療AD之改善疾病效果之方法為改善疾病之重要病理特徵。由於病理證據本身僅可從屍體解剖或腦活組織檢體取得，因此臨床環境中需要較間接取得此等證據之方法。證明AD藥物之改善疾病效力(亦即對潛伏疾病之影響)之方法包括使用臨床設計(例如：隨機退出試驗設計、隨機開始試驗設計)、生化標記物(例如：β-澱粉樣蛋白肽、tau蛋白質)、腦部攝影測量值(例如：體素磁共振攝影、磁共振光譜、正子放射斷層掃瞄攝影、單光子斷層掃描攝影)及認知力與失能測量值。
本發明之一項態樣係一種為罹患tau蛋白質病變或相關之神經退化性疾病之患者中抑制異常tau蛋白質過度磷酸化或凝集
之方法，其包括對該患者投與有效量之2-(環己基甲基)-N-{2-[(2S)-1-甲基吡咯啶-2-基]乙基}-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-磺醯胺或其醫藥上可接受之鹽類。
本發明之另一項態樣係一種化合物2-(環己基甲基)-N-{2-[(2S)-1-甲基吡咯啶-2-基]乙基}-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-磺醯胺或其醫藥上可接受之鹽類，其用於預防或延緩患者中tau蛋白質病變或相關之神經退化性疾病之疾病進展。
本發明之另一項態樣係一種化合物2-(環己基甲基)-N-{2-[(2S)-1-甲基吡咯啶-2-基]乙基}-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-磺醯胺或其一種醫藥上可接受之鹽類，其用於為罹患tau蛋白質病變或相關之神經退化性疾病之患者中抑制異常tau蛋白質之過度磷酸化或凝集。
本發明之另一項態樣係一種預防或延緩患者之tau蛋白質病變或相關之神經退化性疾病之進展之方法，其包括為該患者投與2-(環己基甲基)-N-{2-[(2S)-1-甲基吡咯啶-2-基]乙基}-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-磺醯胺或其醫藥上可接受之鹽類，以便延緩或預防該tau蛋白質病變或神經退化性疾病之進展。
本發明之另一項態樣係一種為罹患tau蛋白質病變或相關之神經退化性疾病之患者中降低磷酸化tau蛋白質含量之方法，其包括對該患者投與2-(環己基甲基)-N-{2-[(2S)-1-甲基吡咯啶-2-基]乙基}-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-磺醯胺或其醫藥上可接受之鹽類。
本發明之另一項態樣係一種化合物2-(環己基甲基)-N-{2-[(2S)-1-甲基吡咯啶-2-基]乙基}-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-磺醯胺或其一種醫藥上可接受之鹽類，其用於為罹患tau蛋白質病變或相關之神經退化性疾病之患者中降低磷酸化tau蛋白質含量。
本發明之另一項態樣係一種為罹患tau蛋白質病變或相關之神經退化性疾病之患者中抑制神經纖維纏結形成之方法，其包括對該患者投與2-(環己基甲基)-N-{2-[(2S)-1-甲基吡咯啶-2-基]乙基}-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-磺醯胺或其醫藥上可接受之鹽類，以便抑制神經纖維纏結形成。
本發明之另一項態樣係-種化合物2-(環己基甲基)-N-{2-[(2S)-1-甲基吡咯啶-2-基]乙基}-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-磺醯胺或其一種醫藥上可接受之鹽類，其用於為罹患tau蛋白質病變或相關之神經退化性疾病之患者中抑制神經纖維纏結形成。
本發明之另一項態樣係一種治療罹患tau蛋白質病變或相關之神經退化性疾病之患者之方法，其係對該患者投與有效抑制該患者神經元細胞中神經纖維纏結含量與/或擴散之用量之2-(環己基甲基)-N-{2-[(2S)-1-甲基吡咯啶-2-基]乙基}-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-磺醯胺或其醫藥上可接受之鹽類。
本發明之另一項態樣係一種化合物2-(環己基甲基)-N-{2-[(2S)-1-甲基吡咯啶-2-基]乙基}-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-磺醯胺或其一種醫藥上可接受之鹽類，其用於為罹患tau蛋白質病變或相關之神經退化性疾病之患者抑制神經元細胞中神經纖維纏結之含量與/或擴散。
在一項特別態樣中，係降低患者腦脊髓液中磷酸化tau蛋白質及tau蛋白質之含量。
本發明另一項態樣係一種治療罹患tau蛋白質病變或相關之神經退化性疾病之患者之方法，其包括對該患者投與有效降低tau蛋白質磷酸化之用量之2-(環己基甲基)-N-{2-[(2S)-1-甲基吡咯啶
-2-基]乙基}-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-磺醯胺或其一種醫藥上可接受之鹽類。本發明特定態樣中，該tau蛋白質病變為阿茲海默症。另一項特定態樣中，該治療法延緩該患者從某一階段之阿茲海默症轉變成更重度階段之阿茲海默症。
本發明之另一項態樣係一種改善患者之tau蛋白質病變或相關之神經退化性疾病之方法，其包括對該患者投與醫療上有效減緩或阻止細胞骨架功能障礙或其他與tau蛋白質相關之功能混亂之用量之2-(環己基甲基)-N-{2-[(2S)-1-甲基吡咯啶-2-基]乙基}-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-磺醯胺或其一種醫藥上可接受之鹽類。
本發明之另一項態樣係一種為罹患tau蛋白質病變或相關之神經退化性疾病之患者干擾tau蛋白質之凝集或使其溶解之方法，其包括對該患者投與醫療有效量之2-(環己基甲基)-N-{2-[(2S)-1-甲基吡咯啶-2-基]乙基}-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-磺醯胺或其醫藥上可接受之鹽類。
本發明之另一項態樣係一種化合物2-(環己基甲基)-N-{2-[(2S)-1-甲基吡咯啶-2-基]乙基}-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-磺醯胺或其一種醫藥上可接受之鹽類，其用於為罹患tau蛋白質病變或相關之神經退化性疾病之患者干擾tau蛋白質之凝集或使其溶解。
本發明之另一項態樣係一種治療tau蛋白質病變或相關之神經退化性疾病之方法，其包括對該患者投與2-(環己基甲基)-N-{2-[(2S)-1-甲基吡咯啶-2-基]乙基}-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-磺醯胺或其醫藥上可接受之鹽類，其中該2-(環己基甲基)-N-{2-[(2S)-1-甲基吡咯啶-2-基]乙基}-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-磺醯胺或其醫藥上可接受之鹽類可在醫療上有效影響該潛伏疾病。
本發明之另一項態樣係一種在神經元、膠質細胞或路易體中抑制或降低tau蛋白質磷酸化之方法，其包括讓神經元、膠質細胞或路易體曝露到有效量之2-(環己基甲基)-N-{2-[(2S)-1-甲基吡咯啶-2-基]乙基}-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-磺醯胺或其醫藥上可接受之鹽類。一項特別態樣中，該tau蛋白質為微管結合之tau蛋白質。另一項特別態樣中，該tau蛋白質為於神經纖維纏結中。另一項態樣中，係抑制或預防tau蛋白質之過度磷酸化。
本發明另一項態樣係一種降低細胞中tau蛋白質含量及tau蛋白質之磷酸化之方法，其包括由細胞曝露到有效量之2-(環己基甲基)-N-{2-[(2S)-1-甲基吡咯啶-2-基]乙基}-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-磺醯胺或其醫藥上可接受之鹽類。一項特別態樣中，該tau蛋白質係異常磷酸化。另一項特別態樣中，該異常磷酸化tau蛋白質係過度磷酸化。
本發明有些具體實施例中，該tau蛋白質病變為阿茲海默症。
本發明其他具體實施例中，該tau蛋白質病變為輕度至中度阿茲海默症。
本發明其他具體實施例中，該tau蛋白質病變為中度至重度阿茲海默症。
本發明其他具體實施例中，該tau蛋白質病變為臨床前阿茲海默症。
本發明其他具體實施例中，該tau蛋白質病變為阿茲海默症造成之輕度認知力損傷。
本發明有些具體實施例中，係在長時間期內每天至少一
次投與2-(環己基甲基)-N-{2-[(2S)-1-甲基吡咯啶-2-基]乙基}-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-磺醯胺或其醫藥上可接受之鹽類。
一項態樣中，AD之治療法進一步包括治療AD之一或多種症狀。例如：AD之治療法包括治療選自下列各物所組成群中之一或多種症狀：記憶障礙、動作障礙、注意力障礙、混亂、易怒及具攻擊性、情緒波動、言語不連續、長期記憶喪失、患者退縮、喪失運動控制力。
另一項態樣中，AD之治療法進一步包括選自下列所組成群中之一或多種因數：認知力維持或降低(其可藉由ADAS-認知力簡式量表測定)；日常活動力維持或降低(其可藉由ADCS-ADL簡式量表測定)；簡易智能狀態測驗(Mini Mental State Examination)(MMSE)總得分維持或降低；來自認知力藥物研究系統(CDR-S)電腦分析之5個因數維持或降低；神經精神病徵量表(the Neuropsychiatric Inventory)(NPI)得分維持或降低；NPI情緒淡漠得分及情緒淡漠評量表-知情者(Apathy Evaluation Scale-Informant)(AES-I)得分維持或降低。
本發明有些態樣中，投與活性成份可以延緩患者從某一階段之AD轉移成更重度階段之AD。例如：本發明一項具體實施例包括延緩AD患者之臨床失智量表從1變化至2。另一項具體實施例包括延緩患者從輕度至中度AD轉變成中度至重度AD。另一項具體實施例包括延緩從潛伏期AD轉變成因阿茲海默症造成之輕度認知力損傷。另一項具體實施例包括延緩從因阿茲海默症造成之輕度認知力損傷轉變成輕度至中度AD。
投藥方式包括(但不限於)：經口、非經腸式(例如：經皮
下、硬膜下、靜脈內、肌內、鞘內、腹膜內、顱內、動脈內或病灶內投藥途徑)、表面、局部(例如：手術應用或手術栓劑)、經直腸及肺部(例如：氣霧劑、吸入劑或粉劑)。投藥途徑可依據所投與之組成物、目標組織，等等而定，且係熟悉此相關技術者習知者。投藥途徑可依任何方式變化，依藥物之物理性質及患者與照護者之方便性決定。
本發明活性成份通常呈醫藥組成物型式投藥。該醫藥組成物包含活性成份與一或多種醫藥上可接受之載劑或賦形劑組合。
所利用之賦形劑通常為適合投與人類個體或其他哺乳動物者。醫藥上可接受之賦形劑包括至少一種選自醫藥上可接受之載劑、稀釋劑、包衣劑、輔劑、賦形劑或媒劑所組成群中之組份，如：防腐劑、填料、崩解劑、濕化劑、乳化劑、安定劑、懸浮劑、等滲劑、甜味劑、調味劑、香料、著色劑、抗細菌劑、抗真菌劑、其他醫療劑、潤滑劑、吸附劑或促進劑，及分散劑，依投藥模式及劑量型式而定。
醫藥組成物可採用熟悉此相關技術者習知之技術製備。
本發明一項態樣中，該醫藥組成物包含醫療有效量之活性成份。本文所採用術語"醫療有效量"係指所投與醫藥組成物中活性成份足以誘發所需醫藥或醫療效力時之含量。決定有效量或劑量時，可由參與之醫師考量數個因素，包括(但不限於)：哺乳動物品種、其體型、年齡與性別及一般身體健康狀態；所涉及之特定疾病；所涉及之程度或疾病嚴重性；個別患者之反應；投藥模式；所投與製劑之生體可用性特性；所選用劑量療程；所併用藥物；及其他相關環境條件。
一項態樣中，本發明方法包括每天投與患者約0.25至約10mg之2-(環己基甲基)-N-{2-[(2S)-1-甲基吡咯啶-2-基]乙基}-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-磺醯胺，或每天約0.25至約10mg(以鹼型計)之2-(環己基甲基)-N-{2-[(2S)-1-甲基吡咯啶-2-基]乙基}-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-磺醯胺之醫藥上可接受之鹽。在特定具體實施例中，本發明方法包括每天投與患者約0.5mg至約5mg(例如：約0.5、約1mg、約1.5mg、約2mg、約2.5mg、約3mg、約3.5mg、約4mg、約4.5mg、或約5mg)(以鹼型計)之2-(環己基甲基)-N-{2-[(2S)-1-甲基吡咯啶-2-基]乙基}-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-磺醯胺，或其醫藥上可接受之鹽。另一項具體實施例中，本發明方法包括每天投與患者約0.25mg至約2.5mg(以鹼型計)之2-(環己基甲基)-N-{2-[(2S)-1-甲基吡咯啶-2-基]乙基}-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-磺醯胺或其醫藥上可接受之鹽。
本發明之另一項態樣係以2-(環己基甲基)-N-{2-[(2S)-1-甲基吡咯啶-2-基]乙基}-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-磺醯胺或其醫藥上可接受之鹽類於減緩或阻止AD及其他tau蛋白質病變與相關之神經退化性疾病之疾病進展之上用途。上述所有態樣、具體實施例及特徵亦適用於該用途。
下列實例說明對轉殖基因小鼠THY-Tau22投與2-(環己基甲基)-N-{2-[(2S)-1-甲基吡咯啶-2-基]乙基}-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-磺醯胺二富馬酸鹽單水合物時之效力：- 由西方墨點分析法分析AD-2(pSer396-pSer404)抗原決定基上之tau蛋白質過度磷酸化；
- 由免疫組織化學法分析腦皮質、海馬迴、及杏仁核中AT-8(pSer199-202/Thr205)抗原決定基之tau蛋白質過度磷酸化；- 由蓋利染色法(Gallyas staining)分析腦皮質、海馬迴及杏仁核中NFT之形成；及- 由定量性實時聚合酶鏈反應(QPCR)分析海馬迴中之神經發炎(MIPα之mRNA表現)。
圖1說明THY-Tau22小鼠經過6個月之活性成份治療後，在海馬迴(左圖)及腦皮質(右圖)中AD2抗原決定基(pSer396-pSer404)上tau蛋白質-磷酸化之西方墨點分析結果。
圖2說明THY-Tau22小鼠接受6個月活性成份治療後，其在腦皮質中對抗異常tau蛋白質-過度磷酸化(AT8 IHC)之保護活性。
圖3說明THY-Tau22小鼠經過6個月活性成份治療後，其在腦皮質、CA1海馬迴部份區域、及杏仁核中對抗NFT形成(蓋利染色法(Gallyas staining))之保護活性。
圖4說明THY-Tau22小鼠經過6個月活性成份治療後，其在海馬迴中對抗MIP-1α基因過度表現之保護活性。
對THY-Tau22小鼠(每個處理組9隻小鼠)投與一劑2-(環己基甲基)-N-{2-[(2S)-1-甲基吡咯啶-2-基]乙基}-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-
磺醯胺二富馬酸鹽單水合物(3及10mg/kg之口服液(含於甲基纖維素/Tween 80中之懸浮液))時，由西方墨點分析法顯示，對腦皮質中AD-2抗原決定基之tau蛋白質磷酸化沒有影響。
對THY-Tau22小鼠(每個處理組9隻小鼠)投與2-(環己基甲基)-N-{2-[(2S)-1-甲基吡咯啶-2-基]乙基}-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-磺醯胺二富馬酸鹽單水合物(0.002%及0.02%含於飲水中)持續兩周時，由西方墨點分析法顯示，對海馬迴中AD-2抗原決定基之tau蛋白質磷酸化沒有影響。
含在飲水中之0.002%及0.02%之曝露劑量強度係與實例3之試驗中所採用含在食物中之0.0034%及0.034%之曝露劑量強度相同。
2-(環己基甲基)-N-{2-[(2S)-1-甲基吡咯啶-2-基]乙基}-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-磺醯胺二富馬酸鹽單水合物係作為食物補充劑，依下列之0.00034%、0.0034%及0.034%之劑量投與THY-Tau22及野生型小鼠6個月：
Tg Veh(n=17)
Tg活性成份-0.034%(n=17)
Tg活性成份-0.0034%(n=17)
Tg活性成份-0.00034%(n=17)
WT Veh(n=17)
WT活性成份-0.034%(n=17)
WT活性成份-0.0034%(n=17)
WT活性成份-0.00034%(n=17)
接受活性成份處理之WT組並未用於生化學及組織學試驗。
與接受媒劑(亦即無補充劑之食物)處理之THY-Tau22小鼠比較時，觀察到下列效應：- 在0.0034%劑量下，海馬迴中AD-2抗原決定基上之tau蛋白質磷酸化在統計上顯著下降(圖1)；- 在0.0034%及0.034%劑量下，腦皮質中AT-8抗原決定基上tau蛋白質磷酸化在統計上顯著下降(n=9)(圖2)；- 在0.0034%及0.034%劑量下之腦皮質、CA1海馬迴部份區域及0.034%劑量下之杏仁核之NFT形成量在統計上顯著下降(n=9)(圖3)；- 在0.00034%及0.0034%劑量下，海馬迴中之MIP-1α基因表現在統計上顯著下降(圖4)。
使用2-(環己基甲基)-N-{2-[(2S)-1-甲基吡咯啶-2-基]乙基}-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-磺醯胺二富馬酸鹽單水合物處理THY-Tau22轉殖基因小鼠6個月後，觀察到腦皮質中病理性神經元[亦即由蓋利銀沉積法證實之神經纖維纏結(NFT)]之數量顯著減少(0.0034%下之-48%及0.034%下之-41%)。CA1海馬迴部份區域中亦觀察到纖維纏結數量顯著減少(0.0034%下之-25%及0.034%下之-22%)。在杏仁核中，NFT在最高劑量(0.034%)下顯著減少(-31%)，但在0.0034%劑量下則沒有觀察到統計上顯著減少(-19%)。在最低劑量(0.00034%)下，所有分析之腦ROI中，均未在病理神經元(亦即纖維纏結數量)上觀察到保護效應。
在腦皮質中，在兩種最高劑量下，均觀察到AT8-陽性神
經元細胞數量(TAU蛋白質之異常過度磷酸化之指標)顯著減少(0.0034%下之-47%及0.034%下之-32%)。此外，在接受0.0034%劑量處理之小鼠腦皮質中，由定性分析結果觀察到神經元細胞體與纖維中AT8-免疫染色強度下降。在其他分析之ROI(亦即杏仁核及CA1與齒狀迴海馬迴兩個部份區域)中均未觀察到AT8-陽性神經元細胞顯著減少。
由在食物中接受2-(環己基甲基)-N-{2-[(2S)-1-甲基吡咯啶-2-基]乙基}-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-磺醯胺二富馬酸鹽單水合物投藥6個月之小鼠之曝露結果與彼等接受口服投藥6個月後應該處於穩定狀態之AD患者之結果比較，發現接受0.00034%及0.0034%劑量小鼠相當於患者之安全劑量(分別為人類之約0.25及約2.5mg劑量)。
小鼠接受斷頭處理後，取出腦部，取半腦(用於組織病理學試驗)浸入4℃之4%甲醛(Carlo Erba/code 415691)中進行後固定7天。另一半腦則用於測定生化定量值。
取經過後固定之半腦於磷酸鹽緩衝生理食鹽水(PBS，P 3813-10PAK,Sigma)中培養，移至4℃之20%蔗糖溶液(代碼27480.294-Prolabo)中48小時，以確保組織在後續冷凍過程中良好地低溫保存。冷凍時，取半腦浸入使用乾冰冷卻至-25℃與-30℃之間之異戊烷溶液(參考編號24872-323-Prolabo)中1分鐘，然後存放在-25℃下。
使用低溫恆溫器切割整個半腦(Microm,HM560)。在加裝顯微鏡載玻片之Superfrost(VWR)上收集連續之矢狀腦組織切片，然
後存放在-20℃(切片厚度20μm)，或置入含有PBS-疊氮化鈉0.1%(S-2002,Sigma)之孔中，以避免任何污染，並存放在4℃下(切片厚度30μm)。
NFT為AD中tau蛋白質病理學之主要鑑定神經病理特徵。其包括成束之配對螺旋纖維絲及直纖維絲，其主要成份為過度磷酸化微管結合tau蛋白質。通常採用蓋利染色法來染色神經纖維纏結病理學(Sun A.等人之J.Histochem Cytochem,2002,50,4,pp.463-472)。
每隻小鼠使用連續20μm半腦切片(直接架在載玻片上)進行蓋利染色法(Braak及Braak之1991,Brain Pathology,1,pp.213-216)。其詳細製程如下：採用下列試劑：過碘酸Sigma參考編號P 7875)；氫氧化鈉(Prolabo參考編號1737-1000)；碘化鉀(Merck參考編號1.05043.1000)；硝酸銀(Sigma參考編號S.8157)；100%乙酸(Prolabo參考編號20 104.298)；無水碳酸鈉(Merck參考編號1.06392-0500)；硝酸銨(Prolabo參考編號21280-293)；矽鎢酸(Sigma參考編號T 2786)；40%甲醛(Carlo Erba參考編號415661)；硫代硫酸鈉(Sigma參考編號21724-500g)。
第一母液(No.1)之製法為取50g無水碳酸鈉溶解於1000ml去離子水中。第二母液(No.II)之製法為取2g硝酸銨、2g硝酸銀及10g矽鎢酸溶解於1000ml去離子水中。第三母液(No.III)之製法為取2g硝酸銨、2g硝酸銀、10g矽鎢酸及7.3ml市售37%甲醛溶液商品溶解於1000ml去離子水中。該等母液可穩定存放在不透明容器
中。
本方法中以下每個步驟均在攪拌下進行。
1.前處理：將載玻片上之切片浸入5%過碘酸水溶液中5分鐘，然後於去離子水中潤洗5分鐘2次。
2.銀染法：新鮮製備碘化銀溶液，取4g氫氧化鈉溶解於50ml蒸餾水中，添加10g碘化鉀，混合，使其完全溶解。攪拌添加3.5ml1%硝酸銀之水溶液。添加蒸餾水至最終體積100ml，激烈攪拌溶液至澄清為止。取半腦切片浸入鹼性碘化銀溶液中1分鐘。再以0.5%乙酸水溶液潤洗約10分鐘。
3.檢測法：新鮮製備檢測劑，取10份體積(50ml)母液I、3份體積(15ml)母液II、7份體積(35ml)母液III激烈混合，直到溶液澄清為止。檢測5至30分鐘。若出現淡褐色，則表示充份檢測。在顯微鏡下觀察載玻片，檢查檢測程度。
4.於去離子水中迅速潤洗切片。
5.固定法：取切片在1%硫代硫酸鈉中固定5分鐘後，於去離子水中迅速潤洗。
6.切片於加熱板上脫水。
7.加一滴封片膠(Pertex®封片膠)至載玻片上，輕輕覆上蓋玻片。
過度磷酸化微管結合tau蛋白質為配對螺旋纖維絲之主要成份。與磷酸化有關之抗-tau蛋白質抗體可用來判斷來自正常腦部及AD腦部之tau蛋白質中出現磷酸化之特定胺基酸。例如：廣泛使用單株抗AT8。該抗體可檢測磷酸化tau蛋白質之磷酸化絲胺
酸202及磷酸化蘇胺酸205抗原決定基(AT8抗原決定基(M.Goedert等人之Neuroscience Letters,(1995)189,3,pp.167-169))。
在30μm浮動切片上使用AT8抗體，並依據親和素-生物素辣根過氧化物酶方法，進行免疫組織化學法。詳細製程如下：採用下列試劑：0.1M PBS緩衝劑含於1升H20中(2.23g NaH2PO4,2H2O(Prolabo參考編號33 616.262)，29g Na2HPO4,12H2O(Prolabo參考編號28 028.298)，9g NaCl(Prolabo參考編號27 810.295))；PBS-Triton(0.15%)緩衝劑Triton x 100(Sigma參考編號23 479-9)(PBS-T)(1升0.1M PBS緩衝劑，1.5ml Triton)；0.2M PBS緩衝劑含於1升H20中(4.46g NaH2PO4,2H2O，58g Na2HPO4,12H2O，18g NaCl)；30% H2O2(Sigma參考編號H 1009)；3,3'-二胺基聯苯胺四鹽酸鹽(Sigma參考編號D9015，100mg，存放在-20℃)；Vectastain® ABC套組(參考編號PK 4000,Vector)；BSA：牛血清白蛋白(Sigma參考編號A8022)。
切片於0.1M-PBS-0.15% triton溶液中預培養3 x 10分鐘後，於室溫之0.1M-PBS-1.5%過氧化氫-50%甲醇中培養30分鐘。於0.1M-PBS-0.15% triton中洗滌3次後，再於封阻緩衝劑[亦即BSA於0.01M PBS中稀釋成10%]中培養30分鐘。於室溫下與小鼠抗-人類PHF-Tau蛋白質單株抗體(純系AT8，Thermo Science,MN1020，於0.1M PBS-0.05% Triton中稀釋1/500)培養一夜後，與二級抗體(來自山羊之抗小鼠IgG生物素基化全抗體，Amersham,RPN1177，於0.1M PBS-0.05% Triton中稀釋1/500)培養1小時30分鐘。最後於與過氧化物酶偶聯之親和素複合物(Vectastain ABC套組，Vector Laboratories，於0.1M PBS中稀釋1/400)中培養30分鐘。切片於過
氧化物酶受質溶液(含0.003%過氧化氫、0.05%二胺基聯苯胺四鹽酸鹽之0.1M PBS)中短暫培養，於NaCl 0.9%溶液中潤洗。最後架在載玻片上，於室溫下乾燥，脫水及使用Eukitt覆蓋蓋玻片。
採用影像分析系統定量tau蛋白質病理學之兩種標記物(亦即蓋利染色法及AT8免疫染色法)。採用虛擬顯微鏡(Microscopic virtual slide)技術(利用Olympus全玻片數位掃描系統(dotslide scanner system))在高度放大倍數(亦即10倍物鏡)及解析度下取得全染色之半腦切片影像。此等切片係沿著不同之感興趣區域(ROI)之內外軸，在不同位置取得。
所有影像均在電腦化工作平台(Mercator system/Explora Nova，使用Dotslide軟體)上定量分析。每張影像先利用手動界定不同ROI之輪廓。進行蓋利染色法時，分析三個ROI：(腦皮質、海馬迴之CA1部份區域、及杏仁核)。進行AT8-免疫染色法時，分析四個ROI：腦皮質、杏仁核、海馬迴之CA1與齒狀迴部份區域、及齒狀迴。
在來自半腦(其中可在THY-TAU22動物死亡時之年齡(亦即8個月大)發現tau蛋白質病變)之內外軸之8個切片中不同ROI估算蓋利染色法-陽性或AT8-陽性細胞總數。採用此參數計算指定組中蓋利染色-或AT8-陽性細胞總數之平均值±SEM。
所有數據均利用軟體儲存，並從Excel試算表中選取。
1. RNA製法：取來自每隻小鼠之半海馬迴置入包含50個1.4mm磁珠與0.5ml Applied Biosystems核酸純化溶胞液(1X)之
Precellys CK14管中。使用均質器Precellys24(Bertin technology)均勻研磨組織2次，每次10秒。使用6100 PrepStation(Applied Biosystems)，根據製造商之指示，包括DNase酵素處理法(從植物與動物組織單離總RNA之方法(protocol Isolation of Total RNA from Plant and Animal Tissue))單離總RNA。採用2100 Bioanalyser(Agilent Technologies)，取1μl於RNA LabChip(Agilent)上分析總RNA之品質與濃度。
2. 實時PCR
從每隻小鼠取2μg總RNA利用寡(dT)16及隨機引子，使用高容量cDNA Archive套組(High-Capacity cDNA Archive Kit)(Applied Biosystems)，依據製造商之指示進行逆轉錄。最終逆轉錄反應包括之模板為100μl。樣本在25℃下培養10分鐘後，在37℃下120分鐘，然後在95℃下加熱，使酵素變性並停止反應。進行實時PCR時，使用來自Qiagen之quantitect引子分析法(quantitect primer assay)(QT00252266)擴增管家基因R.L37A，及使用下列引子擴增MIP1α：(5’-TGCCCTTGCTGTTCTTCTCT-3’)；(5’-GTGGAATCTTCCGGCTGTAG-3’)。依據製造商之指示，使用ABI Prism 7900序列檢測器(Applied Biosystems)進行擴增。
3. 表現結果
進行qPCR時，採用方程式：每個海馬迴樣本之2(Ct(L37a)-Ct(MIP1α))除以參考總腦樣本之2(Ct(L37a)-Ct(MIP1α))，將閥值循環數(Ct)換算成相對量(RQ)。
進行墨點分析時，取冷凍之小鼠組織(海馬迴或腦皮質)
使用Precellys 24組織均質器，於已添加蛋白酶抑制劑(Sigma混合液1% v/v)及磷酸酶抑制劑(岡田酸(okadaic acid)1μM、氟化鈉100mM)之350μl RIPA緩衝劑(來自Cell Signaling)(20mM Tris-HCl(pH 7.5)、150mM NaCl、1mM Na2EDTA、1mM EGTA、1% NP-40、1%去氧膽酸鈉、2.5mM焦磷酸鈉、1mM β-甘油磷酸酯、1mM Na3VO4、1μg/ml亮抑酶肽(leupeptin))中均質化。離心後(16000 x g 4℃下10分鐘)，利用BioRad DC蛋白質分析特套組，使用BSA作為標準物，測定上清液蛋白質含量。取等量蛋白質(5μg)加至15孔4-12% Bis-Tris凝膠(NuPAGE,Invitrogen)中，於200V下，在MOPS緩衝劑中，依據製造商指示進行電泳50分鐘。然後取蛋白質在30V下，於包含20%甲醇之轉印緩衝劑(Invitrogen)中2小時，轉印至聚偏二氟乙烯(PVDF)膜(Invitrogen)上。於含5%無脂奶粉之TBS Tween 0.1%中阻斷後，取墨點與經過含5% BSA之TBS Tween 0.1%稀釋之一級抗體於4℃下培養一夜。使用下列小鼠抗體檢測Tau蛋白質：AD-2 1/20.000e(Biorad,56484)，其辨識Ser396及Ser404上之tau蛋白質磷酸化。每一個墨點再使用抗β-肌動蛋白抗體1/5.000e(Sigma,A-5316)為探針，校正蛋白質總量。
與一級抗體培養後，於TBS Tween 0.1%中潤洗墨點，於室溫下，在經過含5%無脂奶粉之TBS Tween 0.1%中稀釋之抗小鼠IgG辣根過氧化物酶(HRP)-偶聯二級抗體1/10,000e(GE healthcare,NA9310)培養1小時。洗滌後，使用加強發光劑(ECL advance,GE Healthcare)使墨點顯影，並利用冷光影像分析儀(luminescent image analyzer)LAS 3000(FUJIFILM)取得影像。利用Multigauge V3.0軟體(FUJIFILM)定量免疫反應訊號。每個訊號均利用β-肌動蛋白校正
(相同凝膠，同一個孔)。進行統計分析時，採用非參數試驗法(與媒劑比較之Kruskal-Wallis雙尾試驗法)。
活性成份在THY-Tau22小鼠海馬迴中對抗異常tau蛋白質過度磷酸化之西方墨點分析結果示於圖1。
在0.0034%劑量下，顯著抑制AD-2抗原決定基上之tau蛋白質磷酸化(-37%，p=0.0229)，但對AT-8抗原決定基僅出現抑制傾向(-22%，不顯著)。亦在腦皮質中證實小幅但不顯著之效應(-57%，p=0.1807)。
Claims (19)
- 一種化合物2-(環己基甲基)-N-{2-[(2S)-1-甲基吡咯啶-2-基]乙基}-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-磺醯胺或其醫藥上可接受之鹽類，其係用於預防或延緩患者中tau蛋白質病變(tauopathy)或相關之神經退化性疾病之疾病進展。
- 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中抑制患者中異常tau蛋白質過度磷酸化或凝集。
- 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中降低該罹患tau蛋白質病變或相關之神經退化性疾病之患者中磷酸化tau蛋白質之含量。
- 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中抑制該患者中神經纖維纏結(neurofibrillary tangle)之形成。
- 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中抑制該患者中神經元細胞之神經纖維纏結含量。
- 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中減緩或阻止細胞骨架功能障礙或其他與tau蛋白質有關之功能混亂。
- 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中降低患者之腦脊髓液中磷酸化tau蛋白質及tau蛋白質之含量。
- 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中干擾或溶解該患者中tau蛋白質凝集物。
- 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中抑制或降低該患者之神經元、膠質細胞或路易體中tau蛋白質之磷酸化。
- 根據申請專利範圍第9項之化合物，其中該tau蛋白質係微管結合之tau蛋白質。
- 根據申請專利範圍第10項之化合物，其中該tau蛋白質為於神經纖維纏結中。
- 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中抑制或預防tau蛋白質之過度磷酸化。
- 根據申請專利範圍第1至12項中任一項之化合物，其中tau蛋白質病變為阿茲海默症。
- 根據申請專利範圍第13項之化合物，其中該阿茲海默症為輕度至中度阿茲海默症。
- 根據申請專利範圍第13項之化合物，其中該阿茲海默症為中度至重度阿茲海默症。
- 根據申請專利範圍第13項之化合物，其中該阿茲海默症為臨床前之阿茲海默症。
- 根據申請專利範圍第13項之化合物，其中該阿茲海默症為因阿茲海默症造成之輕度認知力損傷。
- 根據申請專利範圍第1至17項中任一項之化合物，其中2-(環己基甲基)-N-{2-[(2S)-1-甲基吡咯啶-2-基]乙基}-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-磺醯胺或其醫藥上可接受之鹽在長時間期內至少一天投藥一次。
- 根據申請專利範圍第1至18項中任一項之化合物，其中2-(環己基甲基)-N-{2-[(2S)-1-甲基吡咯啶-2-基]乙基}-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-磺醯胺或其醫藥上可接受之鹽係為2-(環己基甲基)-N-{2-[(2S)-1-甲基吡咯啶-2-基]乙基}-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-磺醯胺二富馬酸鹽單水合物。
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