TW201400447A

TW201400447A - ３－（１５－羥基十五烷基）－２，４，４－三甲基－２－環己烯－１－酮之共結晶

Info

Publication number: TW201400447A
Application number: TW102111419A
Authority: TW
Inventors: Daisuke Tanaka
Original assignee: Taiho Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2012-03-29
Filing date: 2013-03-29
Publication date: 2014-01-01
Also published as: WO2013147072A1

Abstract

本發明係3-(15-羥基十五烷基)-2,4,4-三甲基-2-環己烯-1-酮與碳數14~17之脂肪酸的共結晶。

Description

3-(15-羥基十五烷基)-2,4,4-三甲基-2-環己烯-1-酮之共結晶

發明領域

(關聯領域之相互參照)

本案係為主張2012年3月29日申請之日本特許出願2012-075604號說明書(其全部內容均援引至本說明書)之優先權利益者。

本發明係有關在藥學上為有用之3-(15-羥基十五烷基)-2,4,4-三甲基-2-環己烯-1-酮之新型共結晶，其製造方法及含有其之藥學組成物。

發明背景

3-(15-羥基十五烷基)-2,4,4-三甲基-2-環己烯-1-酮，係構造為以下述式(1)所表示的化合物。

在專利文獻1中，記載含有式(1)所表示之化合物的環己烯酮長鏈醇表現有神經成長促進作用，為有效之失智症等腦部疾患的預防‧治療用藥品。此外例如在專利文獻2中，亦已知為有效之以攝護腺肥大症為代表之排尿障礙治療劑。

然而，3-(15-羥基十五烷基)-2,4,4-三甲基-2-環己烯-1-酮本身在常溫下為蠟狀的化合物，由於為低熔點(約30℃)而容易融解的化合物，因此在開發為藥品的情況下，有製劑化相關之困難性等疑慮。

一般所謂共結晶，係定義為主體化合物與室溫下為固體之物質(客體化合物)經過某種作用，例如藉由氫鍵或分子間作用力等進行結晶化者，與藉由離子鍵結而結晶化的鹽類有明確的區隔(例如非專利文獻1)。共結晶的形成，係令僅由單一化合物構成之結晶所無法獲得之功能或物性的表現成為可能，但為了令主體化合物與客體化合物形成共結晶，已知若非在能夠選擇性令例如一方具有酸性部位，另一方具有鹼性部位等不同化合物進行相互作用的情況下則為困難。亦即，關於可用以獲得共結晶之主體化合物與客體化合物之組合，有很高的預測困難性。

上述專利文獻及非專利文獻中，關於3-(15-羥基十五烷基)-2,4,4-三甲基-2-環己烯-1-酮的結晶多型並無具體記載，亦沒有揭示任何關於共結晶的內容。

先行技術文獻專利文獻

專利文獻1：國際公開WO1999/008987號公報

專利文獻2：國際公開WO2002/066024號公報

非專利文獻

非專利文獻1：Chemical & Engineering News, June 18 2007, vol.85, No.25, 17-30

發明概要

本發明之目的在於提供作為藥品為有用，且經口吸收性優良之3-(15-羥基十五烷基)-2,4,4-三甲基-2-環己烯-1-酮之共結晶及其藥學組成物。

本發明人等係針對3-(15-羥基十五烷基)-2,4,4-三甲基-2-環己烯-1-酮，以獲得作為藥品具有優秀物性之新型結晶，尤其以獲得新型共結晶為目的進行檢討。其結果，在關於3-(15-羥基十五烷基)-2,4,4-三甲基-2-環己烯-1-酮與特定脂肪酸的組合上，發現更高熔點的共結晶。而且完全沒有預料到，在後述之使用大鼠的藥品動力實驗(PK實驗)中，與公知之3-(15-羥基十五烷基)-2,4,4-三甲基-2-環己烯-1-酮進行比較，確認到本發明之共結晶有約2倍~23倍之C_max及約2倍~14倍之AUC_0-24hr的改善，而得以完成本發明。

根據本發明之一態樣，提供以式(I)所示之3-(15-羥基十五烷基)-2,4,4-三甲基-2-環己烯-1-酮與碳數14~17之脂肪酸的共結晶。

[化2]

在一實施形態中，提供3-(15-羥基十五烷基)-2,4,4-三甲基-2-環己烯-1-酮與碳數14~17之脂肪酸的共結晶。

在其他實施形態中，提供3-(15-羥基十五烷基)-2,4,4-三甲基-2-環己烯-1-酮與珠光脂酸、棕櫚酸或肉豆蔻酸的共結晶。

在其他實施形態中，提供3-(15-羥基十五烷基)-2,4,4-三甲基-2-環己烯-1-酮與珠光脂酸、棕櫚酸或肉豆蔻酸，以構成莫耳比為1：0.5至1：2的比例所構成的共結晶。

在其他實施形態中，上述共結晶的構成莫耳比係可為1：1。

在其他實施形態中，提供3-(15-羥基十五烷基)-2,4,4-三甲基-2-環己烯-1-酮與棕櫚酸之共結晶，其特徵在於具有下列波峰中之任1個、任2個、任3個、任4個、任5個或更多波峰：7.7、12.5、17.1、18.8、22.0、22.4、24.2。

在其他實施形態中，提供3-(15-羥基十五烷基)-2,4,4-三甲基-2-環己烯-1-酮與棕櫚酸之共結晶，其特徵在於具有7.7、18.8及22.4之波峰。

在其他實施形態中，提供3-(15-羥基十五烷基)-2,4,4-三甲基-2-環己烯-1-酮與碳數14~17之脂肪酸的共結晶，其在DSC測定時之升溫速度為2~10℃/min的情況下，藉由示差掃描熱分析所測定之吸熱波峰的峰頂值在約40~約55℃之間。

在其他實施形態中，提供3-(15-羥基十五烷基)-2,4,4-三甲基-2-環己烯-1-酮與棕櫚酸的共結晶，其在DSC測定時之升溫速度為2℃/min的情況下，藉由示差掃描熱分析所測定之吸熱波峰的峰頂值為約45.9℃。

在其他實施形態中，提供一種藥學組成物，其係含有上述任一者所記載之共結晶作為有效成分。

根據本發明，可提供一種3-(15-羥基十五烷基)-2,4,4-三甲基-2-環己烯-1-酮之共結晶及其藥學組成物，其係為有用之藥品，且於經口吸收性、穩定性等為優良。本發明之共結晶及藥學組成物在製劑化之處理係為容易。

圖1為3-(15-羥基十五烷基)-2,4,4-三甲基-2-環己烯-1-酮與珠光脂酸之共結晶的粉末X光繞射圖。

圖2為3-(15-羥基十五烷基)-2,4,4-三甲基-2-環己烯-1-酮與棕櫚酸之共結晶的粉末X光繞射圖。

圖3為3-(15-羥基十五烷基)-2,4,4-三甲基-2-環己烯-1-酮與肉豆蔻酸之共結晶的粉末X光繞射圖。

圖4為3-(15-羥基十五烷基)-2,4,4-三甲基-2-環己烯-1-酮與珠光脂酸之共結晶的DSC圖。

圖5為3-(15-羥基十五烷基)-2,4,4-三甲基-2-環己烯-1- 酮與棕櫚酸之共結晶的DSC圖。

圖6為3-(15-羥基十五烷基)-2,4,4-三甲基-2-環己烯-1-酮與肉豆蔻酸之共結晶的DSC圖。

圖7為3-(15-羥基十五烷基)-2,4,4-三甲基-2-環己烯-1-酮與棕櫚酸之共結晶的¹H-NMR圖。

圖8為3-(15-羥基十五烷基)-2,4,4-三甲基-2-環己烯-1-酮與肉豆蔻酸之共結晶的¹H-NMR圖。

圖9為3-(15-羥基十五烷基)-2,4,4-三甲基-2-環己烯-1-酮的¹H-NMR圖圖。

圖10為棕櫚酸的¹H-NMR圖。

圖11為肉豆蔻酸的¹H-NMR圖。

用以實施發明之形態

在本發明中，以式(1)所示之3-(15-羥基十五烷基)-2,4,4-三甲基-2-環己烯-1-酮(以下，參考化合物1)，係可藉由前述之專利文獻1所記載的製造方法製造。

本發明之共結晶，係為參考化合物1與碳數14~17之脂肪酸的共結晶。

共結晶係由參考化合物1與碳數14~17之脂肪酸以構成莫耳比為1：0.5至1：2的範圍左右，尤其為1：1左右所構成。

另外，參考化合物1與碳數14~17之脂肪酸的構成莫耳比，係能夠以¹H-NMR之積分比決定。亦即在共結晶的¹H-NMR，可藉由來自參考化合物1之波峰的積分比，與來自脂肪酸之波峰的積分比間的比，算出共結晶之構成莫耳比。¹H-NMR之積分比的誤差範圍，係由於可能成為共結晶之構成莫耳比的誤差範圍，因此在「1：1之構成比」的範圍，包含在¹H-NMR之積分比中可能產生之誤差的範圍。在圖9~圖11，表示參考化合物1、棕櫚酸、肉豆蔻酸的¹H-NMR，藉由比較此等圖與共結晶之圖的方式，可決定共結晶之構成莫耳比。

作為碳數14~17的脂肪酸，可舉出珠光脂酸、棕櫚酸、十五酸、肉豆蔻酸，宜為碳數14~17的直鏈脂肪酸，較宜為珠光脂酸、棕櫚酸及肉豆蔻酸。

本發明之共結晶，係可藉由令參考化合物1與碳數14~17之脂肪酸以特定的構成比，因應必要在溶媒中混合，並析出共結晶的方式獲得。在不使用溶媒的情況下，藉由令參考化合物1與碳數14~17之脂肪酸，以可形成共結晶的構成比(例如參考化合物1與碳數14~17之脂肪酸為1：0.5至1：2的範圍左右)混合，並於加熱後冷卻的方式析出共結晶(熔融法)。在使用溶媒的情況下，可藉由將參考化合物1與碳數14~17之脂肪酸以適當的比率，因應必要在加熱的同時溶解於溶媒，並以令溶媒蒸發，或緩緩加入令參考化合物1之溶解度降低之溶媒(劣溶媒)等的方法，令共結晶析出。作為溶媒，可舉出丙酮、甲基乙基酮等酮類；四氫呋喃(THF)、二乙醚、二異丙醚等醚類；甲醇、乙醇、異丙醇、n-丁醇等低級醇；氯仿、二氯甲烷、四氯化碳等氯化烴；乙酸乙酯等酯類；己烷、環己烷等烴類；苯、甲苯等芳族烴；二氧陸圜等。適合之溶媒為THF、丙酮。溶媒可單獨使用，亦可將2種以上的溶媒混合使用。

本發明之共結晶，藉由示差掃描熱分析(Differential scanning calorimetry，以下記為DSC)所測定之吸熱波峰的峰頂值，在DSC測定時之升溫速度為2~10℃/min的情況下，係檢測出在約40~約55℃之間。

關於這部分，「約」這樣的用語代表±5℃的意思。藉由DSC所測定之吸熱波峰的峰頂值，會因每1分鐘的升溫幅度使測定溫度產生變化，例如參考化合物1與棕櫚酸之1：1共結晶之吸熱波峰的峰頂值，如於後述之實驗例所示，在升溫速度：10℃/min為55℃(共結晶溶媒：丙酮)或53℃(共結晶溶媒：THF)，在升溫速度：2℃/min為45.9℃(共結晶溶媒：THF)。參考化合物1與肉豆蔻酸之1：1共結晶之吸熱波峰的峰頂值，在升溫速度：2℃/min為42.1℃(共結晶溶媒：THF)。參考化合物1與珠光脂酸之1：1共結晶之吸熱波峰的峰頂值，在升溫速度：2℃/min為48.1℃(共結晶溶媒：無)。上述之各共結晶的峰頂值在附有「約」之範圍之峰頂值的共結晶，係包含在本發明之「共結晶」。此外，吸熱波峰的峰頂值，係因析出共結晶之溶媒(例如丙酮與THF)而異，雖然共結晶之結晶形有出現些許不同的可能性，但此等亦包含在本發明之「共結晶」。

本發明之參考化合物1與珠光脂酸的共結晶，其特徵在於具有下列中之任1個、任2個、任3個、任4個、任5個或更多粉末X光繞射之2θ的波峰：13.5、14.9、16.3、19.4、 21.0、22.9、24.0。

本發明之參考化合物1與棕櫚酸的共結晶，其特徵在於具有下列中之任1個、任2個、任3個、任4個、任5個或更多粉末X光繞射之2θ的波峰：7.7、11.1、11.8、12.5、13.3、14.6、17.1、17.8、18.8、19.8、20.5、21.2、22.0、22.4、24.2、29.3。較宜為參考化合物1與棕櫚酸的共結晶，其特徵在於具有下列中之任1個、任2個、任3個、任4個、任5個或更多波峰：7.7、12.5、17.1、18.8、22.0、22.4、24.2。尤宜為參考化合物1與棕櫚酸的共結晶，其特徵在於具有7.7、18.8及22.4的波峰。

本發明之參考化合物1與肉豆蔻酸的共結晶，其特徵在於具有下列中之任1個、任2個、任3個、任4個、任5個或更多粉末X光繞射之2θ的波峰：8.2、12.1、13.2、14.3、16.5、18.7、21.5、22.0、23.1、23.6、24.4。

另外，粉末X光繞射光譜之波峰值，會因測定機器，或者因波峰之讀取條件等測定條件，造成些許誤差。在本說明書中之波峰值，係有±0.2°2θ左右之範圍的測定誤差。

將參考化合物1與珠光脂酸、棕櫚酸及肉豆蔻酸之共結晶的粉末X光繞射圖案的例表示於圖1~3，並將其之DSC圖的例表示於圖4~6。

本發明係提供一種藥學組成物，其係含有本發明之共結晶。

在將本發明之共結晶作為藥品使用時，可與藥學性載體搭配，並因應預防或治療目的採用各種投藥形態，作為該形態，例如可為經口劑、注射劑、栓劑、軟膏、貼劑等任一者，宜為採用口服劑。此等投藥形態，可藉由各具有該專業領域知識者所公知慣用的製劑方法製造。

作為藥學性載體，使用有作為製劑素材所慣用之各種有機或無機載體物質，並調配賦形劑、潤滑劑、固著劑、解裂劑等固形製劑；溶劑、助溶劑、懸浮劑、張力劑、緩衝劑、舒緩劑(soothing agents)等液狀製劑。此外，亦可因應必要使用防腐劑、抗氧化劑、著色劑、甜味劑等製劑添加物。

在調製口服用固形製劑的情況下，可於本發明之共結晶加入賦形劑，並因應必要加入固著劑、解裂劑、潤滑劑、著色劑、矯味‧矯臭劑等後，藉由一般方法製造錠劑、膜衣錠劑、顆粒劑、散劑、膠囊劑等。作為如此之添加劑，可使用該領域一般使用者，例如可例示乳糖、白糖、氯化鈉、葡萄糖、澱粉、碳酸鈣、高嶺土、微結晶纖維素、矽酸等賦形劑；水、乙醇、丙醇、單糖漿、葡萄糖液、澱粉液、明膠液、羧甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙澱粉、甲基纖維素、乙基纖維素、蟲膠、磷酸鈣、聚乙烯吡咯酮等固著劑；乾燥澱粉、褐藻酸鈉、洋菜粉末、碳酸氫鈉、碳酸鈣、月桂基硫酸鈉、硬脂酸單甘油酯、乳糖等解裂劑；精製滑石、硬脂酸鹽、硼砂、聚乙二醇等潤滑劑；氧化鈦、氧化鐵等著色劑；白糖、橙皮、檸檬酸、酒石酸等矯味‧矯臭劑。

在調製口服用液體製劑的情況下，可於本發明之共結晶加入矯味劑、緩衝劑、安定劑、矯臭劑等並藉由一般方法製造內服液劑、糖漿劑、酏劑等。在此情況下矯味‧矯臭劑可為上述所舉出者，緩衝劑可舉出檸檬酸鈉等，安定劑可舉出黃蓍膠、阿拉伯膠、明膠等。

在調製注射劑的情況下，可於本發明之共結晶添加pH調節劑、緩衝劑、安定劑、張力劑、局部麻醉劑等，並藉由一般方法製造皮下、肌肉及靜脈用注射劑。在此情況下之pH調節劑及緩衝劑，可舉出檸檬酸鈉、醋酸鈉、磷酸鈉等。作為安定劑，可舉出焦亞硫酸鈉、EDTA、硫代乙醇酸(thioglycolic acid)、硫代乳酸等。作為局部麻醉劑，可舉出普羅卡因鹽酸鹽(procaine hydrochloride)、利度卡因鹽酸鹽(lidocaine hydrochloride)等。作為張力劑，可例示出氯化鈉、葡萄糖等。

在調製栓劑的情況下，可於本發明之共結晶加入該領域公知之製劑用載體，例如聚乙二醇、羊毛脂、可可脂、脂肪酸三甘油酯等，並進一步因應必要加入如TWEEN(登陸商標)之界面活性劑等後，藉由一般方法製造。

在調製軟膏的情況下，可因應必要於本發明之共結晶調配一般使用的基劑、安定劑、保濕劑、保存劑等，藉由一般方法混合並進行製劑化。作為基劑，可舉出液體石蠟、白色凡士林、白蜜蠟、辛基十二醇、石蠟等。作為保存劑，可舉出對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸乙酯、對羥基苯甲酸丙酯等。

在調製貼劑的情況下，藉由一般方法在一般的支撐體塗布前述軟膏、乳霜、凝膠、糊等即可。作為支撐體，適合使用棉、短纖(staple fiber)、化學纖維構成之織布、不織布或彈性聚氯乙烯、聚乙烯、聚氨基甲酸酯等薄膜或者發泡體薄片。

在上述之各投藥單位形態中應調配之本發明共結晶的量，係依據應適用之患者的症狀，或者依據其劑形而非為固定，一般每一投藥單位形態，參考化合物1之量在口服劑係期望為0.01~200mg。此外，具有上述投藥形態之藥劑的單日投藥量，係依據患者的症狀、體重、年齡、性別等不同而無法統一決定，但一般成人每日以約0.01~2000mg，宜為以0.01~200mg即可，以將此以1日1次或分為2~4次左右進行投藥為佳。另外，在本發明中，本發明之共結晶，係可一種單獨使用或將複數種組合使用。

作為藉由投藥含有本發明共結晶之藥劑的方式可治療的疾病，可舉出排尿障礙：例如，無抑制型神經性膀胱障礙、反射型神經性膀胱障礙、1型糖尿病型神經性膀胱障礙、2型糖尿病型神經性膀胱障礙、糖尿病型神經性膀胱障礙、自律神經性膀胱障礙、弛緩型神經性膀胱障礙、低張力性膀胱障礙、其他神經性膀胱障礙、術後膀胱功能降低、膀胱過動症、非神經性膀胱過動症、逼尿肌外括約肌共濟失調、膀胱收縮不良、尿道弛緩不良、膀胱功能障礙、尿道功能障礙、應力性尿失禁、溢流性尿失禁、急迫性尿失禁、反射性尿失禁等；及神經性疾患：例如，脊髓損傷、椎管狹窄症、神經性疼痛、神經性感覺障礙、糖尿病性疼痛、糖尿病性感覺障礙、自律神經障礙、自律神經障礙、重症肌無力症等。

實施例

以下，根據實施例及比較例更詳細說明本發明。

實施例1~3、比較例1~11藉由熔融法進行共結晶化篩選

參考化合物1與表1所示之客體化合物係分別以成為1：1之莫耳比的方式混合兩化合物，在加熱熔解後，確認藉由放冷的方式形成共結晶。在生成物形成固形化合物，且在示差掃描熱分析(Differential scanning calorimetry，以下記為DSC)之來自參考化合物1之吸熱波峰的減少，及確認被認為來自共結晶之新吸熱波峰的情況下，判斷有形成共結晶的可能性。

在以下的表1中，表示所使用之客體化合物及其熔點，在判斷與參考化合物1共結晶化的情況標示為￮，在無法獲得固形化合物的情況標示為×，暗示有部分結晶化之可能性的情況標示為△。

DSC測定方法

裝置：DSC8230(Rigaku股份有限公司製)

化合物量：5~20mg

升溫速度：2或者10℃/min

測定溫度範圍：從20℃至客體化合物之熔點+10℃為止

參考對象：氧化鋁

如表1所示僅在碳數14~17之直鏈脂肪酸的珠光脂酸、棕櫚酸及肉豆蔻酸檢測出來自參考化合物1的吸熱波峰，暗示有均勻之結晶化的可能性。珠光脂酸共結晶的粉末X光繞射圖表示於圖1，DSC圖表示於圖4。

另一方面，在碳數20、18之脂肪酸的花生酸、硬脂酸或棕櫚酸抗壞血酸酯、1-十六醇及16-羥基十六酸，同時檢測出新吸熱波峰與來自參考化合物1的吸熱波峰，暗示有部分共結晶化的可能性。

在碳數12、10的月桂酸、癸酸等其他脂肪酸，或其酯，未確認共結晶化。

實驗例1 藉由溶媒蒸發進行共結晶化篩選

在實施例2、比較例2、5中，關於暗示形成有均勻之共結晶或部分之共結晶的棕櫚酸、硬脂酸及棕櫚酸抗壞血酸酯，檢討藉由溶媒蒸發進行與參考化合物1的共結晶化。

檢討將參考化合物1及客體化合物(棕櫚酸、硬脂酸、棕櫚酸抗壞血酸酯)以1：0.5~1：2.0的莫耳比在溶媒中混合溶解後，藉由在攪拌的同時令溶媒自然揮發的方式進行共結晶化。作為溶媒，使用乙醇、異丙醇、丙酮、乙酸乙酯、乙腈、四氫呋喃(THF)、異丙醚、氯仿及二氯甲烷。

其結果，在參考化合物1及棕櫚酸(構成莫耳比為1：1)，與THF或丙酮溶媒的組合時固化。從在固化之生成物的DSC測定未檢測出來自參考化合物1的波峰，而檢測出新吸熱波峰的事實，暗示為均勻進行共結晶化的組合。另一方面，在與其他客體化合物的組合或溶媒條件下，未獲得均勻之共結晶。

實驗例2 共結晶化之驗證實驗

在實施例2、3、比較例2、5中，將暗示與參考化合物1共結晶化之棕櫚酸、肉豆蔻酸、硬脂酸及棕櫚酸抗壞血酸酯作為客體化合物，更詳細檢討經使用實驗例1之溶媒的共結晶化。

令參考化合物1(100mg，0.274mmol)與客體化合物(0.274mmol)以1：1的莫耳比溶解於THF，藉由在攪拌下緩緩滴入精製水的方式獲得共結晶。

關於所獲得之共結晶分別測定粉末X光、DSC，並藉由¹H-NMR之質子比算出參考化合物1與客體化合物的莫耳比，表示於表3。將棕櫚酸共結晶、肉豆蔻酸共結晶的粉末X光繞射圖表示於圖2~圖3，將棕櫚酸共結晶、肉豆蔻酸共結晶的DSC圖表示於圖5~圖6，將棕櫚酸共結晶、肉豆蔻酸共結晶、參考化合物1、棕櫚酸及肉豆蔻酸的¹H-NMR圖分別表示於圖7~圖11。

測定裝置：JNM-EX270(日本電子股份有限公司製)

測定溶媒：DMSO-d6

將結果表示於表3。

如表3所示，在令棕櫚酸或肉豆蔻酸作為客體化合物時，可獲得構成莫耳比1：1之均勻的共結晶。在本說明書中，所謂「均勻的共結晶」，係指在如圖所示之DSC、粉末X光繞射的圖中，無法用肉眼看出來自參考化合物1及客體化合物的波峰，可用肉眼看出來自共結晶的波峰，並且在¹H-NMR的圖中，來自參考化合物1之波峰與來自客體化合物之波峰的積分比為1：1。

另外關於莫耳比，例如在棕櫚酸共結晶的情況下，係藉由分別比較圖7之¹H-NMR圖中2.15ppm~2.20ppm附近之波峰的積分比、圖9之¹H-NMR圖中2.16ppm附近之波峰的積分比及圖10之¹H-NMR圖中2.15ppm~2.20ppm附近之波峰的積分比後算出。

另一方面，關於硬脂酸、棕櫚酸、抗壞血酸酯，係在DSC圖中表示出複雜的吸熱波峰，沒有形成均勻的共結晶。

粉末X光測定條件

測定裝置：X'Pert PRO MPD(PANalytical公司製)

掃描範圍(2θ)：2~40°

掃描速度：0.2°/s

管電壓：40kV

管電流：30mA

實驗例3 藥品動力實驗(大鼠)

秤量參考化合物1及本發明之共結晶(參考化合物1與棕櫚酸之共結晶、參考化合物1與肉豆蔻酸之共結晶及參考化合物1與珠光脂酸之共結晶，共結晶之構成莫耳比分別為1：1)，以0.5%HPMC調製藥劑懸浮液(參考化合物1換算濃度為3mg/mL)。令各群大鼠的數量為4隻，將各別之藥劑懸浮液，使用餵食針經口投藥(參考化合物1換算量為30mg/kg)至大鼠(Wistar，雌性，6週齡)。在各採血點(0.5、1、2、4、6、8、24hr)使用經肝素處置之注射器從頸靜脈採血。將採取之血液離心(13000rpm，2min，4℃)後，於LC/MS/MS測定血漿中之參考化合物1濃度。將測定結果表示於表4。

如表4所示，本發明之共結晶，係與參考化合物1比較，確認C_max及AUC_0~24hr的改善分別為約2倍~23倍及約2倍~14倍。尤其與棕櫚酸之共結晶的C_max及AUC_0~24hr分別有意義地增加20倍以上及10倍以上，與肉豆蔻酸之共結晶的C_max及AUC_0~24hr亦相對於參考化合物1為有意義之增加，與珠光脂酸之共結晶的AUC_0~24hr亦相對於參考化合物1為有意義之增加，本發明之共結晶可大幅改善藥品動力為顯而異見的事實。

Claims

一種3-(15-羥基十五烷基)-2,4,4-三甲基-2-環己烯-1-酮與碳數14~17之脂肪酸的共結晶。
一種3-(15-羥基十五烷基)-2,4,4-三甲基-2-環己烯-1-酮與碳數14~17之直鏈脂肪酸的共結晶。
一種3-(15-羥基十五烷基)-2,4,4-三甲基-2-環己烯-1-酮與珠光脂酸、棕櫚酸或肉豆蔻酸的共結晶。
一種3-(15-羥基十五烷基)-2,4,4-三甲基-2-環己烯-1-酮與珠光脂酸、棕櫚酸或肉豆蔻酸的共結晶，係由3-(15-羥基十五烷基)-2,4,4-三甲基-2-環己烯-1-酮與珠光脂酸、棕櫚酸或肉豆蔻酸以構成莫耳比為1：0.5至1：2的比例所構成者。
如請求項4之3-(15-羥基十五烷基)-2,4,4-三甲基-2-環己烯-1-酮與珠光脂酸、棕櫚酸或肉豆蔻酸的共結晶，其構成莫耳比為1：1。
一種3-(15-羥基十五烷基)-2,4,4-三甲基-2-環己烯-1-酮與棕櫚酸之共結晶，其特徵在於具有7.7、12.5、17.1、18.8、22.0、22.4、24.2之中的任1個、任2個、任3個、任4個、任5個或更多波峰。
一種3-(15-羥基十五烷基)-2,4,4-三甲基-2-環己烯-1-酮與棕櫚酸之共結晶，其特徵在於具有7.7、18.8及22.4之波峰。
一種3-(15-羥基十五烷基)-2,4,4-三甲基-2-環己烯-1-酮與碳數14~17之脂肪酸的共結晶，係在DSC測定時之升溫速度為2~10℃/min的情況下，藉由示差掃描熱分析所測定之吸熱波峰的峰頂值在約40~約55℃之間。
一種3-(15-羥基十五烷基)-2,4,4-三甲基-2-環己烯-1-酮與棕櫚酸的共結晶，係在DSC測定時之升溫速度為2℃/min的情況下，藉由示差掃描熱分析所測定之吸熱波峰的峰頂值在約45.9℃。
一種藥學組成物，係含有請求項1至9中任一項之共結晶作為有效成分。