TW201400119A - 含短效性苯二氮平之組成物 - Google Patents
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Abstract
提出一種含苯二氮平及至少一個吸濕性賦形劑，特別為乳糖及/或葡聚醣的組成物。
Description
本發明係有關於含苯二氮平或其醫藥上可接受之鹽之組成物及其用作為藥物之用途。
已知苯二氮平化合物有能力結合至稱作為GABAA受體的一特定受體/氯陰離子通道複體上的位置。苯二氮平化合物的結合加強抑制性神經傳遞物質7-胺基丁酸(GABA)結合至該複體，結果導致正常神經元功能的抑制。使用苯二氮平化合物處理的治療目的特別係於哺乳動物產生鎮靜或催眠、誘導解焦慮、誘導肌肉鬆弛、治療抽搐痙攣或誘導及/或維持麻醉。大致上參考Goodman and Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics,Eighth Edition；Gilman A.G.；Rall,T.W.；Nies,A.S.；Taylor,P.,Eds.；Pergamon Press：New York,1990；pp.303-304,346-358.。
提供較快速復原狀況的短效性苯二氮平已經成為臨床研究的主題(W.Hering et al.,Anesthesiology 1996,189,85(Suppl.)；J.Dingenamse et al.,Br.J.Anaesth 1997,79,567-574)。額外關注的化合物係揭示於WO 96/23790、WO 96/20941及US 5665 718。描述苯二氮平的其它公開文獻包括E.Manghisi and A,Salimbemi,Boll.Chim.Farm.1974,113,642-644,W.A.Khan and P.Singh,Org.Prep.Proc.Int.1978,10,105-111及J.B.Hester,Jr,et al.,J.Med.Chem.1980,23,643-647。
苯二氮平類諸如地西泮(diazepam)、勞拉西泮(lorazepam)、及米拉唑朗(midazolam)全部皆係藉肝臟相依性處理進行代謝。活性代謝產物經常比親代藥物更慢代謝，由此等肝機轉所產生的活性代謝產物實際上延長許多苯二氮平類的作用時間(T.M.Bauer et al,Lancet 1995,346,145-7)。苯二氮平類的使用曾經引起非蓄意的過度鎮定(A.Shafer,Crit Care Med 1998,26,947-956)，特別在加護病房，於該處常使用苯二氮平類，諸如米拉唑朗。
短效性苯二氮平進一步揭示於WO 2000/69836 A1。如此處揭示的苯二氮平類包含羧酸酯部分且係藉非專一性組織酯酶的作用而被去活化。
WO 2008/007071 A1揭示如同WO 2000/69836 A1揭示的含羧酸酯部分的苯二氮平之高度結晶性苯磺酸鹽。WO 2008/007081 A1揭示苯二氮平之乙烷磺酸鹽。
用作為鎮定劑或麻醉劑的產品通常係儲存於室溫。因此有提供短效性苯二氮平其於室溫具有充分安定性的配方之需求。除了要求無菌的產品之外，例如透過各個途徑使用的注射劑，用以製造此等配方的製程必須能夠以確保無菌方式加工，例如無菌性過濾。
特別本發明之目的係找出用於如揭示於WO 2000/69836 A1、WO 2008/007071 A1、及WO 2008/007081 A1之短效性苯二氮平於室溫具有充分安定性之醫藥上可接受之組成物。
使用此等化合物進行的測試確實顯示化合物之水性溶液於室溫不具充分安定性，及在短時間內顯示強力的降解。因此必須找出替代方案。
用來穩定化水不安定性化合物之已如技術為冷凍乾
燥。但單獨冷凍乾燥WO 2008/007071 A1的苯二氮平未能獲得此種苯二氮平之滿意的安定性。
發明人今日發現當苯二氮平與吸濕性賦形劑的混合物配方時及/或當冷凍乾燥配方係至少部分非晶型時，可獲得穩定的冷凍乾燥配方。此外，證實另一種乾燥法，亦即噴乾可用以獲得相同效果。
因此本發明之第一態樣係為一種組成物包括至少一個苯二氮平或其醫藥上可接受之鹽與至少一個醫藥上可接受之吸濕性賦形劑的混合物，其中該苯二氮平係包含至少一個羧酸酯部分。
依據本發明，該苯二氮平較佳為依據式(I)之化合物
其中W為H、C1-C4分支烷基或直鏈烷基；X為CH2、NH、或NCH3；n為1或2；Y為O或CH2；m為0或1；Z為O；p為0或1；R1為C1-C7直鏈烷基、C3-C7分支烷基、C1-C4鹵烷基、C3-C7環烷基、芳基、雜芳基、芳烷基、或雜芳烷基；R2為苯基、2-鹵苯基、或2-吡啶基；R3為H、Cl、Br、F、I、CF3、或NO2；
(1)R4為H、C1-C4烷基、或二烷基胺基烷基，及R5與R6一起表示單一氧原子或硫原子，其係藉雙鍵鏈接至二吖呯環，及p為0或1；或(2)R4與R5一起為二吖呯環中的雙鍵，及R6表示基團NHR7，其中R7為H、C1-4烷基、C1-4羥基烷基、苄基或獨立地以鹵素取代基一取代或二取代的苄基、C1-4烷基吡啶基、或C1-4烷基咪唑基，及p為0；或(3)R4、R5與R6形成基團-CR8=U-V=，其中R8為氫、C1-4烷基、或C1-3羥基烷基，U為N或CR9，其中R9為H、C1-4烷基、C1-3羥基烷基、或C1-4烷氧基-C1-4烷基，V為N或CH，及p為0。
圖1：賦形劑
圖2：活性配方
圖3：安慰劑配方
圖4：於25℃/60%相對濕度(RH)或40℃/75%RH儲存13週後，雷敏唑朗(remimazolam(REM))的水解降解配方，以%表示
圖5A至D：針對WO 2008/007071 A1之式(I)之化合物苯磺酸鹽型1以SHELX檔案形式列表的晶相學座標及其它相關資料
圖6A至C：針對WO 2008/007071 A1之式(I)之化合物苯磺酸鹽型2以SHELX檔案形式列表的晶相學座標及其它相關資料
圖7A及B：針對WO 2008/007071 A1之式(I)之化合物苯磺酸鹽型1的鍵長
圖8A至C：針對WO 2008/007071 A1之式(I)之化合物苯磺酸鹽型1的鍵角
圖9：針對WO 2008/007071 A1之式(I)之化合物苯磺酸鹽型2的鍵長
圖10：針對WO 2008/007071 A1之式(I)之化合物苯磺酸鹽型2的鍵角
圖11：批次A01P310的安定性資料
圖12：批次A01P310的安定性資料，續
圖13：批次A01P310的加速安定性資料
圖14：批次A01P310的加速安定性資料，續
圖15：批次P310-01的長期安定性資料
圖16：批次P310-01的長期安定性資料，續
圖17：批次P310-01的加速安定性資料
圖18：批次P310-01的加速安定性資料，續
圖19：批次026CNS27的長期安定性資料
圖20：批次026CNS27的長期安定性資料，續
圖21：批次026CNS27的加速安定性資料
圖22：批次026CNS27的加速安定性資料，續
圖23：批次G384的長期安定性資料
圖24：批次G384的長期安定性資料，續
圖25：批次G384的加速安定性資料
圖26：批次G384的加速安定性資料，續
圖27：批次P02308的長期安定性資料
圖28：批次P02308的長期安定性資料，續
圖29：批次P02308的加速安定性資料
圖30：批次P02308的加速安定性資料，續
圖31：批次25CNS27的長期安定性資料
圖32：批次25CNS27的長期安定性資料，續
圖33：批次25CNS27的長期安定性資料，續
圖34：批次25CNS27的加速安定性資料
圖35：批次25CNS27的加速安定性資料，續
圖36：批次25CNS27的加速安定性資料，續
圖37：批次P02308的長期安定性資料(T=36M)
圖38：批次P02308的長期安定性資料(T=36M)，續
圖39：於冷凍乾燥的配方中之各個成分的拉曼光譜：各個矩形範圍顯示結晶性及冷凍乾燥的CNS 7056B(L)及冷凍乾燥的乳糖(R)的獨特峰
圖40：CNS 7056B於乳糖的冷凍乾燥的配方中之各個成分的拉曼光譜：結晶性CNS 7056B(頂)及冷凍乾燥的(非晶型)CNS 7056B(中)及冷凍乾燥的乳糖(非晶型)(底)
圖41：在冷凍乾燥的配方之拉曼映射區內部選出結晶性CNS 7056B(頂3)的代表性拉曼光譜，及純質結晶性(型1)CNS 7056B(底)作為參考
圖42：表格摘述於初始時間點t=0批次12PM529-8-1、12PM529-8-2、12PM529-9-1、及PM0232/12的安定性研究結果
圖43：表格摘述於時間點t=4週批次12PM529-8-2、12PM529-9-1、及PM0232/12的安定性研究結果
圖44：表格摘述於時間點t=13週批次12PM529-8-1、12PM529-8-2、12PM529-9-1、及PM0232/12的安定性研究結果
圖45：表格摘述批次L10R5的安定性研究結果
圖46：表格摘述批次L10R10的安定性研究結果
圖47：表格摘述批次L10R5S87的安定性研究結果
圖48：表格摘述批次L20R5的安定性研究結果
圖49：表格摘述批次L4M110R5及L4M110R10的安定性研究結果
圖50：表格摘述批次L2M110R5的安定性研究結果
圖51：表格摘述批次L2M110R10的安定性研究結果
圖52：臨界溫度呈針對CNS7057B：乳糖：葡聚醣配方的葡聚醣含量之函數
圖53：針對CNS 7056B的崩潰時間相對於葡聚醣：乳糖比
「芳基」一詞或單獨或組合使用於此處定義為單環基或多環基，較佳為單環基或雙環基，例如苯基或萘基，其可未經取代或經以例如一或多個及特別一至三個選自於鹵原子、C1-4分支或直鏈烷基、C1-4烷氧基、C1-4鹵烷基、羥基、硝基、胺基等之取代基取代。「雜芳基」一詞於此處定義為5-員或6-員雜環芳香族基其可選擇性地攜帶一個稠合苯環及其中該5-員或6-員雜環芳香族基可未經取代或經以例如一或多個及特別一至三個選自於鹵原子、C1-4分支或直鏈烷基、C1-4烷氧基、C1-4鹵烷基、羥基、硝基、胺基等之取代基取代。「烷氧基」一詞單獨或組合使用於此處定義為包括烷基經由一個氧原子附接至親代分子亞單位。烷氧基之實例包括但非僅限於甲氧基、乙氧基及異丙氧基。「芳烷基」一詞於此處定義為烷基，其中氫原子中之一者係經以芳基置換。「雜芳烷基」一詞於此處定義為烷基，其中氫原子中之一者係經以雜芳基置換。
分支或直鏈C1-4烷基之實施例包括但非僅限於甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基及異丁基。C1-7直鏈烷基之實施例包括但非僅限於甲基、乙基、丙基、正丁基、正己基及正庚基。C3-7分支鏈烷基之
實施例包括但非必要限於異丙基、異丁基、第二丁基、第三丁基、異戊基、新戊基、第三戊基及異己基。C3-7環烷基之實施例包括但非必要限於環丙基、環丁基、環戊基、環己基及環庚基。C1-4鹵烷基之實施例包括但非必要限於甲基、乙基、丙基、異丙基、異丁基及正丁基獨立地經以一或多個鹵原子例如氟、氯、溴及碘取代。
式(I)化合物於該處R4及R5及R6基一起形成-CR8=U-V=及p為0表示本發明之較佳實施例且可方便地以式(II)化合物表示：
其中R1、R2、R3、R8、U、V、W、X、Y、n及m具有式I之定義。
進一步較佳者為式(I)化合物
其中W為H；X為CH2；n為1；Y為CH2；m為1；Z為O；p為0或1；R1為CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2或CH2CH(CH3)2；R2為2-氟苯基、2-氯苯基、或2-吡啶基；
R3為Cl或Br；(1)R4為H、C1-C4烷基、或二烷基胺基烷基，及R5與R6一起表示單一氧原子或硫原子，其係藉雙鍵鏈接至二吖呯環，及p為0或1；或(2)R4與R5一起為二吖呯環中的雙鍵，及R6表示基團NHR7，其中R7為H、C1-4烷基、C1-4羥基烷基、苄基或獨立地以鹵素取代基單取代或雙取代的苄基、C1-4烷基吡啶基、或C1-4烷基咪唑基，及p為0；或(3)R4、R5與R6形成基團-CR8=U-V=，其中R8為氫、C1-4烷基、或C1-3羥基烷基，U為N或CR9，其中R9為H、C1-4烷基、C1-3羥基烷基、或C1-4烷氧基，V為N或CH，及p為0。
較佳特別於依據式(II)化合物中，W為H、X為CH2、n為1；Y為CH2、m為1；R1為CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2或CH2CH(CH3)2；R2為2-氟苯基、2-氯苯基或2-吡啶基；R3為Cl或Br；R8為H、CH3或CH2OH；R9為H、CH3、CH2OH或CH2O-第三丁基；U為CR9或N；及V為N或CH。
此等化合物中，特佳者為依據式(II)之化合物，其中於各化合物中W為H、X為CH2、n為1、Y為CH2、m為1及其中針對各個化合物的R1、R2、R3、R8、U及V如下：
於此等化合物中最佳為雷敏唑朗(INN)，其中W為H、X為CH2、n為1、Y為CH2、m為1、R1為CH3、R2為2-吡啶基、R3為Br、R8為CH3、U為CH及V為N。依據IUPAC系統雷敏唑朗為3-[(4S)-8-溴-1-甲基-6-(吡啶-2-基)-4H-咪唑并[1,2-a][1,4]苯并二吖呯基-4-基]丙酸甲酯。臨床上由派昂公司(PAION AG)，愛肯(Aachen)以國際編號「CNS7056」臨床開發。CNS7056之苯磺酸鹽也稱做「CNS7056B」(參考後文實驗資料)。
依據式(I)及(II)之化合物具有立體中心。依據本發明可使用映射異構純質形式，其實質上不含其它映射異構物，但也可使用外消旋混合物。
依據本發明之組成物可包含苯二氮平的自由態形式，但於本發明之較佳實施例中，該苯二氮平也可呈鹽形式使用，特別呈無機鹽或有機鹽形式。於極佳實施例中，苯二氮平係呈陽離子形式之鹽使用。
陽離子性苯二氮平之反離子較佳係選自鹵陰離子，特別為氟陰離子、氯陰離子或溴陰離子、硫酸根、有機硫酸根、磺酸根、有機磺酸根、硝酸根、磷酸根、水楊酸根、酒石酸根、檸檬酸根、順丁烯二酸根、甲酸根、丙二酸根、丁二酸根、羥乙磺酸根、乳糖酸根及胺磺酸根。
本發明之鹽類係經由苯二氮平與適當酸反應，特別與下列酸反應獲得：氫氯酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、水楊酸、對甲苯磺酸、酒石酸、檸檬酸、甲烷磺酸、順丁烯二酸、甲酸、丙二酸、丁二酸、羥乙磺酸、乳糖酸、萘-2-磺酸、胺磺酸、乙烷磺酸及苯磺酸。
於一較佳實施例中，反離子係選自有機硫酸根及有機磺酸根，特別係選自芳香族硫酸根及芳香族磺酸根。於極佳實施例中，使用有機磺酸根作為反離子，較佳為芳香族磺酸根，特別為對甲苯磺酸(甲苯磺酸根)、萘-2-磺酸、乙烷磺酸(乙磺酸根)或苯磺酸，其中以苯磺酸(苯磺酸根)為最佳反離子。
依據本發明之最佳鹽類為雷敏唑朗之苯磺酸鹽(揭示於WO 2008/007071 A1)或乙磺酸鹽(揭示於WO 2008/007081 A1)。雷敏唑朗之甲苯磺酸鹽也較佳且為WO 2013029431 A1的主旨。
依據本發明之一個態樣之組成物包含至少一個醫藥上可接受之吸濕性賦形劑。吸濕性賦形劑可為有機或無機物質，但較佳為有機物質。吸濕性賦形劑不包含水，但除了吸濕性賦形劑之外，可存在有水。吸濕性賦形劑較佳為能夠形成穩定水合物之化合物。
吸濕性賦形劑較佳為於正常條件(25℃，1013,25hPa)下可逆地結合水分子之物質，較佳當施加足夠減壓及/或熱時進一步能夠釋放水分子。反之亦然，藉施加減壓及/或熱所獲得的吸濕性賦形劑於脫水後能夠再度結合水分子。於常溫條件(25℃)下，水合吸濕性賦形劑的水蒸氣壓較佳低於23hPa，更佳低於20hPa，較佳低於15hPa，特佳低於10hPa。於特佳實施例中，水合吸濕性賦形劑之水蒸氣壓為2至20hPa，更佳為5至15hPa。脫水吸濕性賦形劑較佳具有結合至少0.01克，更佳至少0.03克，特別至少0.05克或至少1克水/克吸濕性物質的能力。
於較佳實施例中，脫水吸濕性賦形劑可結合高達5克，更佳高達10克，特佳高達20克水/克吸濕性物質。
依據本發明之有機吸濕性賦形劑較佳具有低於400kD，較佳低於350kD，更佳低於100kD，特佳低於20kD及進一步較佳低於1kD的分子量。於最佳實施例中，吸濕性賦形劑具有低於0.1kD之分子量。
依據本發明，「賦形劑」一詞係定義為意圖添加至藥物但於使用量不應具有藥理性質的成分。此種賦形劑可提供其它有利目的，例如輔助加工、溶解度或增溶、輔助透過標靶投藥途徑的藥物傳遞或輔助安定性。
於本發明之上下文中，「醫藥上可接受之」定義表示涵蓋不會干擾活性成分之生物活性功效且對投藥的宿主無毒的任何物質。
於較佳實施例中，有機吸濕性賦形劑係選自碳水化合物及/或有機聚合物。
依據本發明「碳水化合物」為具有實驗式Cm(H2O)n(此處m可與n不同)的有機化合物。結構上碳水化合物可描述為多羥基醛類及酮類。「醣」或「糖」如後文使用為碳水化合物的同義詞。碳水化合物分成四個化學類別：單醣、雙醣、寡醣及多醣。如此處定義之碳水化合物涵蓋碳水化合物之全部改性、衍生物及類似物諸如含有羧基、磷酸基及/或硫酸酯基之酸性醣類。
於極佳實施例中，有機吸濕性賦形劑為碳水化合物或多種至少兩類碳水化合物之混合物。適當碳水化合物例如為澱粉糖、果膠、褐藻酸鹽、葡聚醣類、澱粉以及單醣、雙醣及寡醣。
發明人發現吸濕性碳水化合物或其混合物之用途，特別適合針對苯二氮平類(尤其係雷明唑朗鹽類)製備穩定的固體配方/組成物，例如冷凍乾燥或噴乾組成物，具有有利的重新調製時間。
於較佳實施例中，碳水化合物具有小於150kD，較佳小於100kD，特佳小於80kD，尤其較佳小於20kD及又更佳小於1kD(例如小於0.5kD)之分子量。於較佳實施例中，寡醣鏈或多醣鏈為無環，亦即非為環狀半縮醛或半縮酮。
於特佳實施例中，具有小於150kD，較佳小於100kD，特別小於80kD之分子量的葡聚醣用作為吸濕性賦形劑。極佳為葡聚醣具有5至80kD，特別10至40kD之分子量。
於另一特佳實施例中，單醣或寡醣用作為吸濕性賦形劑，或作為單獨吸濕性賦形劑，或呈與至少另一種吸濕性賦形劑諸如葡聚醣之混合物，其中該寡醣較佳為無環。於本實施例中，碳水化合物較佳係選自單醣及C2-6-寡醣，特別係選自雙醣。雙醣較佳係選自乳糖、麥芽糖、蔗糖、及海藻糖，及最佳為乳糖。於又另一個實施例中，可使用二或更多種雙醣，特別包括乳糖。此等雙醣可組合其它賦形劑，例如葡聚醣。
於另一極佳實施例中，有機吸濕性賦形劑為聚合物，較佳為聚丙烯酸酯或乙烯基聚合物，更佳為聚乙烯基吡咯啶酮。
於較佳實施例中，聚乙烯基吡咯啶酮具有小於150kD，較佳小於100kD，特佳小於50kD之分子量。極佳聚乙烯基吡咯啶酮具有5至40kD，特別10至30kD之分子量。
於本發明之額外實施例中，吸濕性賦形劑為至少兩種不同吸濕性賦形劑之混合物，特別恰為2、3、4、5或更多種賦形劑。至
少兩種不同的賦形劑可具有相同化學性質，例如二者皆為碳水化合物或二者皆為有機聚合物。另外，可具有不同化學性質，例如一或多者為碳水化合物及一或多者為有機聚合物。於本發明之較佳實施例中，組成物包含至少兩種碳水化合物之混合物。
至少兩種碳水化合物可得自同類碳水化合物，例如全部皆表示單醣類、雙醣類、寡醣類或多醣類。另外，碳水化合物可表示不同類別的碳水化合物，例如一或多種單醣組合一或多種雙醣等。較佳為至少一種雙醣與至少一或多種多醣的組合。
特佳為一種雙醣與一種多醣的組合。雙醣較佳為乳糖，多醣較佳為葡聚醣，特別具有80kD或以下之分子量。組成物較佳含有雷敏唑朗，較佳呈苯磺酸鹽、乙磺酸鹽或甲苯磺酸鹽。特別係為苯磺酸鹽。
特佳本發明之碳水化合物混合物包含或由下表列舉之組合組成：
具有前文列舉之雙醣/葡聚醣混合物之組成物較佳包含
雷敏唑朗呈其苯磺酸鹽、乙磺酸鹽或甲苯磺酸鹽。特佳為苯磺酸鹽。
如前文摘述，發明人發現依據本發明之組成物特別為具有至少一種雙醣諸如乳糖與至少一種葡聚醣之混合物之組成物可形成穩定固體，特別為具有可接受的冷凍乾燥時間(又稱「總週期時間」)及/或重新調製時間之冷凍乾燥其噴乾配方。依據本發明，有利的重新調製時間為5分鐘或以下，較佳為3分鐘或以下，更佳為2分鐘或甚至1分鐘。1分鐘的重新調製時間為又更佳，及少於1分鐘的重新調製時間為最佳。
本發明組成物之冷凍乾燥時間有利地係小於120小時，較佳小於100小時，更佳小於80小時及甚至更佳小於70小時，及特別為66小時。
此種冷凍乾燥時間的縮短特別適用於一次乾燥步驟係於-25℃及低於100毫托耳(mTorr)(例如90至100mTorr)或-15℃或以上及350至750mTorr進行時。
發明人已經發現聚合物特別為多醣，更特別為葡聚醣的用量，與冷凍乾燥需要的時間之間的相關性：碳水化合物賦形劑之混合物中多醣用量的增加提高組成物之崩潰溫度及縮短冷凍乾燥所需時間。例如進一步包含乳糖及葡聚醣呈1：1重量比之具有雷敏唑朗鹽的組成物顯示99小時之冷凍乾燥時間，而具有乳糖與葡聚醣重量比1：4之相同組成物只要求66小時或以下之冷凍乾燥時間。
於賦形劑混合物(不同化學性質或不同類別之賦形劑，參見上文)內部，第一賦形劑(例如雙醣)與第二賦形劑(例如葡聚醣)之wt%比可於1：1至1：10，更佳1：1至1：6，又更佳1：1至1：5，及特佳1：1.0至1：4.5之範圍。於特佳實施例中，該wt%比為1：1.5或1：4。第一賦形劑特別為
乳糖，及第二賦形劑較佳為葡聚醣，特別為葡聚醣70或葡聚醣40。
乳糖可呈水合物使用。但除非另行明白陳述，否則此處提供之重量比及濃度係有關乳糖。同等適用於其它適用於本發明之賦形劑。
特佳當混合物中之多醣的相對用量超過其中雙醣的相對用量時。因此碳水化合物混合物之50wt%或以上的多醣，更佳60wt%或以上，又更佳80wt%或以上。於二元混合物中，其餘較佳為雙醣。於本發明之此等實施例中，可能改進冷凍乾燥時間，亦即獲得較高的崩潰溫度。較佳多醣為葡聚醣。
本發明之組成物為苯二氮平，較佳為雷敏唑朗之苯磺酸鹽或甲苯磺酸鹽呈5至50wt%之相對量，更佳為8至25wt%之相對量，又更佳為10至20wt%之相對量，及特佳為10或19wt%之相對量。值得注意，除非另行明白陳述，否則於本發明之組成物中，苯二氮平特別為雷敏唑朗之全部相對量、重量比等皆係針對自由態鹼來計算。
本發明之組成物包含吸濕性賦形劑，較佳為碳水化合物或碳水化合物混合物之總量為50至95wt%之相對量，更佳為75至92wt%之相對量，又更佳為80至90wt%之相對量及特佳為81或90wt%之相對量。
針對自由態鹼計算，組成物中吸濕性賦形劑之總量及苯二氮平或其鹽之總量間之wt%比，較佳至少為1：1，更佳至少為2：1、3：1或4：1，特別至少為5：1、6：1、7：1或9：1。於特佳實施例中，針對自由態鹼計算，組成物中吸濕性賦形劑之總量及苯二氮平或其鹽之總量間之wt%比為1：1至100：1，特別3：1至50：1，更佳為5：1至25：1，最佳7：1至15：1，及於最佳實施例中為13：1。
於本發明之一個實施例中，組成物只含有吸濕性賦形劑。
於一個態樣中，本發明之組成物具有崩潰溫度高於-20.5℃，較佳高於-18℃及更佳高於-15.5℃。
於又一態樣中，本發明組成物之崩潰溫度藉添加具有高於-20℃之崩潰溫度的至少一種化合物(崩潰溫度改性劑)而增高。
於又一態樣中，本發明組成物進一步包含至少一種具有
崩潰溫度高於-20℃之化合物(後文稱作為「崩潰溫度改性劑」)。此種成分添加至組成物，然後進一步經乾燥(特別藉冷凍乾燥)而形成固體組成物。
依據本發明之崩潰溫度改性劑可選自由蔗糖-表氯醇-共聚物(諸如菲可(Ficoll®))、明膠及羥乙基澱粉(HES)或葡聚醣所組成之組群。於本發明之較佳實施例中，崩潰溫度改性劑為HES。於本發明之又另一較佳實施例中，崩潰溫度改性劑為葡聚醣。
崩潰溫度改性劑可以1至75wt%之相對量，更佳5至50wt%之相對量，又更佳10至40wt%之相對量存在於本發明之組成物。崩潰溫度改性劑可與吸濕性賦形劑相同。
於本發明之上下文中使用的「崩潰溫度」一詞係有關於固體組成物(「餅」)軟化進行至結構「崩潰」的溫度，該現象可藉冷凍乾燥顯微鏡(FDM)觀察。針對於結晶系統，崩潰係出現於超過最低共熔溫度(Teu)時。針對於非結晶系統，崩潰溫度係藉由玻璃轉換溫度(Tg)決定，玻璃轉換溫度例如可使用熱微差掃描分析儀(DSC)測量。崩潰溫度的決定為熟諳技藝人士的一般常識。因此針對非晶形物質，崩潰溫度係以玻璃轉換溫度表示。
因此「崩潰」一詞特別係有關於固體組成物(餅)之完好結構的喪失及/或有關體積減少至少約10%、25%、50%、75%、85%、95%或100%。體積減少或結構完整性的喪失可使用已知方法測量，包括但非限於目測檢查或Brunauer-Emmett-Teller(BET)表面積分析。
於本發明之又一態樣中，反離子可使得鹽變成吸濕性。如此，於本實施例中，苯二氮平鹽也組成賦形劑。
於本發明之另一實施例中，依據本發明之組成物除了至少一種吸濕性賦形劑外，可進一步包含醫藥上可接受之載劑及/或賦形劑。額外的載劑及/或賦形劑若使用時當然就與配方中的其它成分為可相容性而言為可被接受的，且不對病人有害。因此，於又一個實施例中，本發明提供如前文定義之組成物及額外醫藥上可接受之載劑及/或賦形劑。額外載劑及/或賦形劑例如可選自抗壞血酸、甘胺酸、甘胺酸鹽酸鹽、氯化鈉、糖醇類、及其混合物。於較佳實施例中，額外賦形劑係選自糖醇，特別為C3-6糖醇，更佳為C6糖醇。
於本發明之上下文中，糖醇(又稱聚醇、多羥基醇或多元醇)係定義為碳水化合物之氫化形式，其甲醯基(醛或酮、還原糖)已經還原成第一或第二羥基。
本發明之第二態樣為一種包含至少一種苯二氮平或其醫藥上可接受之鹽之組成物，其中該組成物之至少部分為非晶形，及其中該苯二氮平包含至少一個羧酸酯部分。該組成物也含有結晶部分/化合物。
於本發明之又另一態樣中，該組成物包含該苯二氮平與至少一種吸濕性賦形劑之混合物，其中該組成物為至少部分非晶形，但也可含有結晶部分。
依據本發明之組成物於較佳實施例中係為固體組成物，特別係藉由冷凍乾燥或噴乾而獲得。乾燥後組成物含有至少一種呈非晶形之化合物(例如賦形劑)。於較佳實施例中，冷凍乾燥的組成物包含由非晶形與結晶型(特別為微晶型)部分/化合物之混合物。於較佳實施例中，冷凍乾燥的固體之結晶部分包含或偏好實質上由苯二氮平化合物或其鹽所組成。
於本發明之又一實施例中，組成物內之至少50%(w/w)，較佳至少75%(w/w)，更佳至少90%(w/w)及最佳至少95%(w/w)之苯二氮平係呈非晶形狀態。於本發明之較佳實施例中，組成物內部至少96%、97%、88%或99%(w/w)之苯二氮平係呈非晶形狀態。於本發明之較佳實施例中，組成物為至少96%、97%、88%或99%非晶形。
於本發明之一個實施例中，組成物含有結晶型及非晶形苯二氮平或苯二氮平鹽之混合物。於一個實施例中，組成物之全體苯二氮平或苯二氮平鹽中之至少25%、50-75%或大於90%(w/w)為結晶型。
於本發明之最佳實施例中，苯二氮平鹽為雷敏唑朗苯磺酸鹽。當該組成物含有結晶型雷敏唑朗苯磺酸鹽時，於一個實施例中，結晶性多晶型(此種標示為苯磺酸鹽1型)具有X光粉末繞射(XRPD)圖案，其包含特徵峰於約7.3、7.8、9.4、12.1、14.1、14.4、14.7或15.6度2-θ。
較佳雷敏唑朗結晶性多晶型之苯磺酸鹽1型具有XRPD圖案包含特徵峰於約7.3、7.8、9.4、12.1、14.1、14.4、14.7、及15.6度2-θ。
更佳苯磺酸鹽1型結晶性多晶型具有XRPD圖案包含特徵峰於：7.25(10.60)、7.84(72.60)、9.36(12.10)、12.13(32.50)、
14.06(48.50)、14.41(74.30)、14.70(50.70)、15.60(26.90)[角2-θ度(%相對強度)]。
較佳苯磺酸鹽1型結晶性多晶型具有熱微差掃描分析儀(DSC)起始熔點於187-204℃，較佳約191-192℃之範圍。
1型之2-甲氧基乙醇：乙酸戊酯生長的針晶之晶體習性的結構式已經於190K解析(R因數6.3，WO2008/007071 A1之實施例9)。1型具有1：1化合物：苯磺酸鹽之立體化學。其晶相學非對稱單元含有兩個獨立化合物分子及兩個苯磺酸鹽分子。兩個獨立化合物分子在咪唑環上為單一質子化。晶體結構具有單元晶胞尺寸a=7.6868埃，b=29.2607埃，c=12.3756埃，α=90度，β=97.7880度，γ=90度，及P21之空間基團。晶體結構進一步具有下列參數特徵：系統：單斜晶系，體積：2757.86埃，密度：1.439g cm-3，吸收：1.610μ[MoKα](mm-1)，F(000)：1224。夫朗克(Flack)「映射極」參數測定為0.03。晶體結構之進一步細節也描述於WO2008/007071 A1之實施例9。晶相學座標示於圖5A至5D(相對應於WO2008/007071 A1之表17)。1型之鍵長度及鍵角分別示於圖7A-B及8A-C(相對應於WO2008/007071 A1之表19及20)。
依據本發明，組成物可包含雷敏唑朗之苯磺酸鹽，其為結晶性多晶型包含晶體具有a=7.6868埃，b=29.2607埃，c=12.3756埃，α=90度，β=97.7880度，γ=90度之單元晶胞尺寸。
依據本發明也提供一種含雷敏唑朗苯磺酸鹽之組成物，其為結晶性多晶型具有如圖5A-D所示的由結構座標定義的晶體結構。結晶型較佳分別具有如圖7A-B及8A-C所示的鍵長度及鍵角。
於進一步實施例中，依據本發明之組成物包含雷敏唑朗苯磺酸鹽之多晶型(此處標示為苯磺酸鹽2型)具有XRPD圖案包含特徵
峰於約8.6、10.5、12.0、13.1、14.4或15.9度2-θ。較佳苯磺酸鹽2型結晶性多晶型具有XRPD圖案，其包含特徵峰於8.6、10.5、12.0、13.1、14.4、及15.9度2-θ。
更佳苯磺酸鹽2型結晶性多晶型具有XRPD圖案，其包含特徵峰於：8.64(17.60)、10.46(21.00)、12.03(22.80)、13.14(27.70)、14.42(11.20)、15.91(100.00)[角2-θ度(%相對強度)]。
較佳苯磺酸鹽2型結晶性多晶型具有熱微差掃描分析儀(DSC)起始熔點於170-200℃，較佳約180℃之範圍。
2型的乙醇：乙酸乙酯生長板晶晶體習性之結構已經於190K解析(R因數3.8，WO2008/007071 A1之實施例10)。2型具有化合物：苯磺酸鹽為1：1之立體化學。其晶相學非對稱單元含有一個化合物分子及一個苯磺酸鹽分子。該化合物分子於咪唑環上為單一質子化。晶體結構具有單元晶胞尺寸a=8.92130埃，b=11.1536埃，c=25.8345埃，α=90度，β=90度，γ=90度，及P212121之空間基團。晶體結構進一步具有下列參數特徵：系統：斜方晶系，體積：2570.65埃，密度：1.544g cm-3，吸收：1.727μ[MoKα](mm-1)，F(000)：1224。夫朗克(Flack)「映射極」參數測定為0.011。晶體結構之進一步細節也描述於WO2008/007071 A1之實施例10。晶相學座標示於圖6A-C(相對應於WO2008/007071 A1之表18)。2型之鍵長度及鍵角分別示於圖9及10(相對應於WO2008/007071 A1之表21及22)。
依據本發明，組成物可包含雷敏唑朗之苯磺酸鹽，其為結晶性多晶型包含晶體具有a=8.92130埃，b=11.1536埃，c=25.8345埃，α=90度，β=90度，γ=90度之單元晶胞尺寸。
依據本發明也提供一種含雷敏唑朗苯磺酸鹽之組成
物，其為結晶性多晶型具有如圖6A-C所示的由結構座標定義的晶體結構。結晶型較佳分別具有如圖9及10所示的鍵長度及鍵角。
依據本發明進一步提供一種組成物具有雷敏唑朗苯磺酸鹽之結晶性多晶型(後文標示為苯磺酸鹽3型)具有X光粉末繞射(XRPD)圖案包含特徵峰於約7.6、11.2、12.4、14.6、15.2、16.4或17.7度2-θ。較佳苯磺酸鹽3型結晶性多晶型具有XRPD圖案，其包含特徵峰於7.6、11.2、12.4、14.6、15.2、16.4或17.7度2-θ。
更佳苯磺酸鹽3型結晶性多晶型具有XRPD圖案，其包含特徵峰於：7.61(65.70)、11.19(33.20)、12.38(48.70)、14.63(30.60)、15.18(33.20)、16.40(29.60)、17.68(51.30)[角2-θ度(%相對強度)]。
較佳苯磺酸鹽3型結晶性多晶型具有熱微差掃描分析儀(DSC)起始熔點於195-205℃，較佳約200-201℃之範圍。
依據本發明進一步提供一種組成物具有雷敏唑朗苯磺酸鹽之結晶性多晶型(後文標示為苯磺酸鹽4型)具有XRPD圖案，其包含特徵峰於約7.6、10.8、15.2、15.9、或22.0度2-θ。較佳苯磺酸鹽4型結晶性多晶型具有XRPD圖案，其包含特徵峰於7.6、10.8、15.2、15.9、及22.0度2-θ。
更佳苯磺酸鹽4型結晶性多晶型具有XRPD圖案，其包含特徵峰於：7.62(83.50)、10.75(14.70)、15.17(37.80)、15.85(28.70)、22.03(100)[角2-θ度(%相對強度)]。
較佳苯磺酸鹽4型結晶性多晶型具有熱微差掃描分析儀(DSC)起始熔點於180-185℃，較佳約182℃之範圍。
苯磺酸鹽1至4型可使用WO 2008/007071 A1揭示之方法及溶劑製備及結晶化。
根據形成的穩健、產率、純度及化學及固體形式安定性，較佳鹽為苯磺酸鹽1型。
於本發明之一個實施例中，組成物包含1、2、3及4型之混合物。但只有1至4型中之一者的組成物也可能。
於本發明之另一最佳實施例中，苯二氮平鹽為雷敏唑朗乙磺酸鹽。當該組成物含有結晶型雷敏唑朗乙磺酸鹽時，於一個實施例中，結晶性多晶型(此種標示為乙磺酸鹽1型)具有X光粉末繞射(XRPD)圖案，其包含特徵峰於約6.2、9.2、12.3、15.0、17.2、或20.6度2-θ。
較佳雷敏唑朗結晶性多晶型之乙磺酸鹽1型具有XRPD圖案，其包含特徵峰於約6.2、9.2、12.3、15.0、17.2及20.6度2-θ。
更佳乙磺酸鹽1型結晶性多晶型具有XRPD圖案，其包含特徵峰於：6.17(19.30)、9.21(20.50)、12.28(16.40)、14.97(23.40)、17.18(52.80)、20.63(100.00)[角2-θ度(%相對強度)]。
較佳乙磺酸鹽1型結晶性多晶型具有熱微差掃描分析儀(DSC)起始熔點於195-205℃，較佳約201-202℃之範圍。
於本發明之另一最佳實施例中，苯二氮平鹽為雷敏唑朗乙磺酸鹽。當該組成物含有結晶型雷敏唑朗乙磺酸鹽時，於一個實施例中，結晶性多晶型(此種標示為乙磺酸鹽2型)具有X光粉末繞射(XRPD)圖案，其包含特徵峰於約3.6、6.4、7.1、12.3、14.1、或17.1度2-θ。
較佳雷敏唑朗結晶性多晶型之乙磺酸鹽2型具有XRPD圖案，其包含特徵峰於約3.6、6.4、7.1、12.3、14.1、及17.1度2-θ。
更佳乙磺酸鹽1型結晶性多晶型具有XRPD圖案，其包含
特徵峰於：3.57(15.60)、6.42(21.10)、7.13(58.30)、12.29(51.50)、14.10(58.90)、17.13(68.00)[角2-θ度(%相對強度)]。
較佳乙磺酸鹽2型結晶性多晶型具有熱微差掃描分析儀(DSC)起始熔點於185-195℃，較佳約190-191℃之範圍。
乙磺酸鹽1及2型可使用WO 2008/007081 A1揭示之方法及溶劑製備及結晶化。
根據形成的穩健、產率、純度及化學及固體形式安定性，較佳鹽為乙磺酸鹽1型。
於本發明之一個實施例中，該組成物包含1及2型之混合物。但只有1或2型中之一者的組成物也屬可能。
較佳使用依據本發明之組成物的冷凍乾燥形式用於組成物的儲存。
組成物之固體形式，特別為冷凍乾燥或噴乾的固體，較佳顯示極佳的儲存安定性。於較佳實施例中，其顯示於13週儲存期間，特別於40℃/75%RH之儲存條件下苯二氮平的分解，特別為羧酸酯部分的水解低於1%。
於一較佳實施例中，依據本發明之固體特別為冷凍乾燥或噴乾的組成物維持至少一年，更佳至少兩年，特別至少三年的室溫儲存壽命。於一較佳實施例中，其進一步包含少於5wt%水，較佳少於2wt%水，更佳少於1wt%水。
於依據本發明之固體特別為冷凍乾燥或噴乾的組成物中，苯二氮平或其鹽及吸濕性賦形劑之總含量較佳地加總至占組成物的至少50wt%，更佳至少70wt%，特佳至少90wt%。
於另一較佳實施例中，依據本發明之組成物係呈液體形
式，更佳為水性溶液。該液體形式一方面係用於冷凍乾燥或噴乾的固體之製備，而另一方面，當變換該冷凍乾燥的組成物成適當的醫藥上可施打溶液時，藉由將該冷凍乾燥或噴乾的固體溶解而獲得。
該液體含有經重新調配後呈自由態鹼之固體苯二氮平，較佳為0.5至30毫克/毫升之含量，更佳為1至20毫克/毫升之含量，特佳為2至10毫克/毫升之含量。
本發明之又一主旨係為一種包含依據本發明之組成物的藥物。
因此本發明之主旨也係為一種製造依據本發明之組成物或醫藥組成物之方法，其中該組成物或醫藥組成物係呈固態，該方法包含下列步驟：a)提供一種溶液包含如前文描述的含有至少一個羧酸酯部分的苯二氮平或其醫藥上可接受之鹽(特別為雷敏唑朗鹽)及如前文描述的至少一個吸濕性賦形劑或至少二吸濕性賦形劑之混合物，其中該溶液較佳為水性溶液，及其中該溶液較佳地具有2至7，較佳2至5，及更佳2至4之pH；b)依據(a)之冷凍乾燥溶液。
於一較佳實施例中，步驟b)的冷凍乾燥時間係少於120小時，較佳少於100小時，更佳少於80小時，及又更佳少於70小時，及特佳為66小時或甚至更短。
較佳地，由該步驟b)所得的固體組成物係於一額外步驟c)中經重新調製成液體醫藥組成物。重新調製步驟b)的固體組成物較佳地係少於5分鐘，少於3分鐘，最佳係少於1分鐘。為了重新調製，可使用生理食鹽水(0.9wt%氯化鈉)。
於本發明之又另一個實施例中，步驟b)的冷凍乾燥可以噴乾置換。
因此本發明之又一主旨也係為一種提供依據本發明之組成物或藥物之方法，其中該組成物或藥物係呈固態，該方法包含下列步驟：溶解依據本發明之組成物，其中該起始組成物係呈固體狀態，較佳為冷凍乾燥或噴乾，及其中該起始組成物係為至少部分非晶型。固體較佳為冷凍乾燥或噴乾的組成物之溶解較佳係以水、葡萄糖水溶液或食鹽水溶液進行。
依據本發明之組成物，特別為藥物較佳係包裝成單位劑型，諸如安瓿，或拋棄式注射裝置例如注射器。也可包裝成多劑劑型，諸如瓶裝或小瓶裝，從其中可抽取適當劑量。此等配方皆須為無菌。於本發明之一較佳實施例中，安瓿、注射裝置、及多劑劑型含有依據本發明之組成物，特別藥物呈固體形式，較佳為冷凍乾燥或噴乾，及該等組成物係只在使用前不久藉溶解該等組成物而變成即用藥物。
依據本發明之配方包括適合經口、直腸、局部、經頰(例如舌下)及腸道外(例如皮下、肌肉、皮內或靜脈)投藥之配方。較佳係以腸道外投藥之醫藥配方劑型包裝本發明之組成物，最佳係用於任何型別的注射，特別係用於靜脈、動脈、管腔內、腹內、肌肉、皮內、皮下或骨內注射。
當該醫藥配方係用於腸道外投藥時，該配方可為水性或非水性溶液或液體混合物，其可含有制菌劑、抗氧化劑、緩衝劑或其它醫藥上可接受之添加劑。本發明之組成物的較佳配方係為pH 2-7，較佳2-5，及更佳2-4的水性酸性介質，或為環糊精之水性溶液。可用於此等配方的環糊精為β-CD的帶負電之磺基丁基醚(SBE)衍生物，特別
SBE7-β-CD，以商品名環糊精溶液(Captisol)由西雷公司(CyDex,Inc.)上市(Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems,14(1),1-104(1997))，或羥基丙基CD。較佳配方方法(亦即以酸緩衝液或以CD為主的)可取決於特定組成物的物理化學性質(例如水性溶解度、pKa等)。當組成物係呈固態，特別冷凍乾燥態時，固體相對應地較佳於施用前溶解於水性酸性介質，較佳結果為pH2-4的溶液，或環糊精之水性溶液中。
依據本發明之一態樣，提出一種固體醫藥組成物。該組成物可包含5至25wt%雷敏唑朗鹽，較佳為苯磺酸鹽，較佳8至23wt%，又更佳10至19wt%。
此種組成物可進一步包含75至95wt%一或多個吸濕性賦形劑，較佳77至92wt%，及更佳81至90wt%。吸濕性賦形劑較佳為碳水化合物之混合物，包含至多40%乳糖，38wt%，更佳地至多33wt%雙醣，較佳為乳糖。混合物之其餘部分可為葡聚醣。
於一個實施例中，如前文摘述的固體組成物不同額外賦形劑。於又另一個實施例中，固體組成物只由雷敏唑朗鹽、葡聚醣及雙醣(例如乳糖)組成。於又另一個實施例中，固體組成物只由雷敏唑朗鹽及乳糖(可呈水合物)組成。
於另一個實施例中，該組成物為由雷敏唑朗、葡聚醣、雙醣及溶劑組成的液體組成物，溶劑較佳為生理食鹽水(0.9wt%氯化鈉)。液體(水性)組成物之pH值較佳係從固體組成物重新調製，可從約3至約4，較佳從約3.2至約3.3，及更佳從3.21至3.28。
因此，本發明也提出一種用於哺乳動物產生鎮定或催眠之方法，包含對該哺乳動物投予有效鎮定或催眠用量之如前文定義的
本發明之藥物。本發明也提出一種用於哺乳動物誘使抗焦慮之方法，包含對該哺乳動物投予有效抗焦慮用量之如前文定義的本發明之藥物。本發明也提出一種用於哺乳動物誘使肌肉鬆弛之方法，包含對該哺乳動物投予有效肌肉鬆弛用量之如前文定義的本發明之藥物。本發明也提出一種用於哺乳動物治療痙攣之方法，包含對該哺乳動物投予有效抗痙攣用量之如前文定義的本發明之藥物。本發明也提出一種用於哺乳動物誘導或維持麻醉之方法，包含對該哺乳動物投予有效麻醉用量之如前文定義的本發明之藥物。
本發明也提供鎮定或催眠用量之如前文定義的本發明之組成物用於製造於哺乳動物包括人類產生鎮定或催眠的藥物之用途。本發明也提供抗焦慮用量之如前文定義的本發明之組成物用於製造於哺乳動物包括人類產生抗焦慮的藥物之用途。本發明也提供肌肉鬆弛用量之如前文定義的本發明之組成物用於製造於哺乳動物包括人類產生肌肉鬆弛的藥物之用途。本發明也提供抗痙攣用量之如前文定義的本發明之組成物用於製造於哺乳動物包括人類治療痙攣的藥物之用途。本發明也提供麻醉用量之如前文定義的本發明之組成物用於製造於哺乳動物包括人類誘導或維持麻醉的藥物之用途。
本發明也提出依據本發明之醫藥組成物用於使哺乳動物體產生鎮定或催眠及/或誘使抗焦慮及/或誘使肌肉鬆弛及/或治療痙攣及/或誘導或維持麻醉的用途。
靜脈投藥可呈大劑量注射形式，或更適宜地，採連續輸注。用於各個個體的劑量可各異，但於使哺乳動物獲得鎮定或催眠的本發明化合物的適當靜脈用量或劑量係為0.01至5.0毫克/千克體重，及更特別地0.02至0.5毫克/千克，前述用量係以作為活性成分的化合物重
量(亦即亦即苯二氮平重量)為基準。於哺乳動物獲得抗焦慮的本發明化合物的適當靜脈用量或劑量係為0.01至5.0毫克/千克體重，及更特別地0.02至0.5毫克/千克，前述用量係以作為活性成分的化合物重量為基準。於哺乳動物獲得肌肉鬆弛的本發明化合物的適當靜脈用量或劑量係為0.01至5.0毫克/千克體重，及更特別地0.02至0.5毫克/千克，前述用量係以作為活性成分的化合物重量為基準。於哺乳動物治療痙攣的本發明化合物的適當靜脈用量或劑量係為0.01至5.0毫克/千克體重，及更特別地0.02至0.5毫克/千克，前述用量係以作為活性成分的化合物重量為基準。如此，用於人類投藥的適當醫藥腸道外製劑將較佳含有0.1至20毫克/毫升呈溶液劑的本發明之化合物或其倍數用於多劑量小瓶。
本發明之又另一態樣係有關於至少一個雙醣與至少一個葡聚醣之混合物用於製備一種固體組成物之用途，該固體組成物係包含含有至少一個羧酸酯部分的苯二氮平或其醫藥上可接受之鹽，其較佳為雷敏唑朗鹽(特別為其苯磺酸鹽或甲苯磺酸鹽)。較佳地該混合物含有或其組成為乳糖與葡聚醣，較佳為具有80kD或以下的葡聚醣(例如葡聚醣40或葡聚醣70)。固體組成物具有有利的重新調製時間。
更明確言之，本發明係有關於下列實施例：於實施例1中，本發明係有關於一種組成物，其係包括含有至少一個羧酸酯部分的至少一個苯二氮平或其醫藥上可接受之鹽，其中該組成物a)包括至少一個醫藥上可接受之吸濕性賦形劑，及/或b)該組成物係為至少部分非晶型。
實施例2係有關於依據實施例1之組成物，其中該苯二氮平為依據式(I)之化合物
其中W為H、C1-C4分支烷基或直鏈烷基；X為CH2、NH、或NCH3；n為1或2；Y為O或CH2；m為0或1；Z為O；p為0或1；R1為C1-C7直鏈烷基、C3-C7分支烷基、C1-C4鹵烷基、C3-C7環烷基、芳基、雜芳基、芳烷基、或雜芳烷基；R2為苯基、2-鹵苯基、或2-吡啶基；R3為H、Cl、Br、F、I、CF3、或NO2；(1)R4為H、C1-C4烷基、或二烷基胺基烷基，及R5與R6一起表示單一氧原子或硫原子，其係藉雙鍵鏈接至二吖呯環，及p為0或1；或(2)R4與R5一起為二吖呯環中的雙鍵，及R6表示基團NHR7，其中R7為H、C1-4烷基、C1-4羥基烷基、苄基或獨立地以鹵素取代基單取代或雙取代的苄基、C1-4烷基吡啶基、或C1-4烷基咪唑基，及p為0；或(3)R4、R5與R6形成基團-CR8=U-V=，其中R8為氫、C1-4烷基、或C1-3羥基烷基，U為N或CR9，其中R9為H、C1-4烷基、C1-3羥基烷基、或C1-4烷氧基，V為N或CH，及p為0。
實施例3係有關於依據實施例2之組成物，其中p為0及R4、R5與R6形成基團-CR8=U-V=其中R8為氫、C1-4烷基、或C1-3羥基烷
基，U為N或CR9其中R9為H、C1-4烷基、C1-3羥基烷基、或C1-4烷氧基，V為N或CH。
實施例4係有關於依據實施例2或3之組成物，其中W為H；X為CH2，n為1；Y為CH2，m為1；R1為CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH2CH(CH3)2或CH2CH(CH3)2；R2為2-氟苯基、2-氯苯基、或2-吡啶基；R3為Cl或Br。
實施例5係有關於依據實施例2至4中之任一者之組成物，其中p為0及R4、R5與R6形成基團-CR8=U-V=，其中R8為甲基，U為CH2，V為N；W為H；X為CH2，n為1；Y為CH2，m為1；R1為CH3；R2為2-吡啶基；R3為Br。
實施例6係有關於依據實施例1至5中之任一者之組成物，其中該苯二氮平係呈醫藥上可接受之鹽形式。
實施例7係有關於依據實施例1至6中之任一者之組成物，其中於該醫藥上可接受之鹽中該苯二氮平係調配成陽離子形式，及該反離子係選自鹵陰離子，特別為氟陰離子、氯陰離子、或溴陰離子、硫酸根、有機硫酸根、磺酸根、有機磺酸根、硝酸根、磷酸根、水楊酸根、酒石酸根、檸檬酸根、順丁烯二酸根、甲酸根、丙二酸根、丁二酸根、羥乙磺酸根、乳糖酸根、胺基磺酸根。
實施例8係有關於依據實施例7之組成物，其中該反離子係選自有機磺酸根及磺酸根，特別為芳香族磺酸根及磺酸根。
實施例9係有關於依據實施例8之組成物，其中該反離子係為苯磺酸根(besylate)。
實施例10係有關於依據實施例9之組成物，其中該苯二氮平鹽係為結晶性雷敏唑朗苯磺酸鹽。
實施例11係有關於依據實施例1至10中之任一者之組成物，其中該吸濕性賦形劑係為能夠形成穩定水合物之化合物。
實施例12係有關於依據實施例1至11中之任一者之組成物，其中該吸濕性賦形劑係為有機物質，較佳係選自碳水化合物及/或有機聚合物。
實施例13係有關於依據實施例12之組成物，其中該吸濕性賦形劑係具有少於150kD之分子量。
實施例14係有關於依據實施例12或13之組成物，其中該碳水化合物係為葡聚醣分子。
實施例15係有關於依據實施例12或13之組成物，其中該碳水化合物係選自單醣類及C2-6-寡醣類。
實施例16係有關於依據實施例15之組成物，其中該碳水化合物係為雙醣，較佳係選自由乳糖、麥芽糖、蔗糖及海藻糖所組成之組群。
實施例17係有關於依據實施例12之組成物，其中該有機聚合物係為聚乙烯基吡咯啶酮及較佳具有5至40kD的分子量。
實施例18係有關於依據實施例1至17中之任一者之組成物，其中於該組成物中吸濕性賦形劑總量與苯二氮平或其鹽總量間之重量百分比(wt%)比例係為至少1：1，較佳地至少2：1，最佳地至少5：1。
實施例19係有關於依據實施例1至18中之任一者之組成物，其中該組成物係呈固態且係較佳為冷凍乾燥的固體。
I. CNS 7056之安定性；含有擇定的賦形劑之配方
1.配方
含有如圖1及圖2詳細說明之擇定的適當賦形劑的雷敏唑朗苯磺酸鹽之配方共11個經冷凍乾燥。此外，也製備單獨含有雷敏唑朗苯磺酸鹽之配方及針對各種配方之匹配的安慰劑(參考圖3)。後文中，縮寫「REM」係用於雷敏唑朗之苯磺酸鹽。
各種配方係如後述製備，及於冷凍乾燥前填充入小瓶內：賦形劑係溶解於約50毫升水。加入REM及攪拌至溶解。一旦溶解，溶液之pH以0.5M鹽酸/2M氫氧化鈉調整至3.10±0.05。安慰劑溶液及單含REM之溶液係以相同方式製備。各溶液調整至100毫升，各1.2毫升整份溶液分裝入2毫升小瓶內。配方係根據如下週期使用維蒂斯(Virtis)創始(Genesis)25 EL冷凍乾燥機冷凍乾燥。
冷凍步驟
乾燥步驟
冷凍乾燥後，試樣係於儲存櫃內於25℃/60%RH及於40℃/75%RH分別儲存13週(「RH」表示相對濕度)。
分析
a)重新調製時間
儲存13週後，小瓶以1.2毫升灌洗用水/注射用水重複重新調製，及溫和渦旋混合。記錄完全溶解所需的時間。
b)HPLC
用於HPLC，各小瓶係使用試樣溶劑(50/50% v/v乙腈/水)重新調製，及內容物以數次清洗移轉至25毫升容量瓶(只有REM小瓶例外，移轉至50毫升容量瓶)。葡聚醣配方係不可溶於試樣溶劑，稀釋於100%水。針對各配方，安慰劑也以相同方式分析。除非另行陳明否則分析係重複進行。
結果
a)重新調製時間
重新調製時間針對全部試樣皆為可接受。
b)HPLC
研究REM的水解產物的出現(結果摘述於圖4)(係由酯鍵的水解產生)，顯示只含REM的試樣以及含甘露糖醇(此乃常用的藥物冷凍乾燥之賦形劑)的試樣只具有REM的不良安定性，於40℃/75%RH之儲存條件儲存13週後的降解大於8%。
含甘胺酸的試樣顯示中度降解，而含吸濕性賦形劑(碳水化合物或聚乙烯基吡咯啶酮)的試樣皆顯示良好或優異的安定性。尤其含碳水化合物(雙醣或葡聚醣)的試樣顯示優異的安定性，亦即於40℃/75%RH之儲存條件儲存13週後的降解少於1%。
含不等量乳糖的試樣顯示碳水化合物含量相對REM含量愈大，則REM的安定性愈佳。進一步藉摻混碳水化合物(例如乳糖)作為本質上不安定的CNS 7056例如甘露糖醇的配方成分，其可能改良
此種配方的安定性。
2. CNS 7056之安定性資料：儲存長達36個月後以乳糖為主的配方批料
2.1引言
CNS 7056包裝成適合靜脈注射的具有溴丁基瓶塞的20毫升小瓶內，供重新調製的無菌冷凍乾燥的粉末以作為臨床使用。每小瓶含有26毫克CNS 7056。開發期間，準備含25、23及26毫克CNS 7056的額外批次。當使用經界定的體積的注射用水重新調製時，劑量溶液之濃度為5毫克/毫升CNS 7056。全部此等產品於冷凍乾燥的產物內含有相同的CNS 7056對乳糖比(亦即1：13 CNS 7056：乳糖單水合物)。針對下表1以粗體印刷顯示該月全部時間間隔所收集的安定性資料：
2.1.1 CNS 7056批料組成
表2 不同CNS 7056批料的組成
qs=足量加至
2.1.2冷凍乾燥條件
批料之冷凍乾燥條件示於下表3至表7：
2.2分析方法
2.2.1冷凍乾燥的產物外觀
相同的CNS 7056小瓶(各個儲存條件各有6個)經目測檢查。記錄外觀，小瓶置回儲存。也對已經於2℃至8℃儲存於相同二次包裝的小瓶集合作比較，以評估對照組與儲存於升溫組間是否有任何差異(特別為顏色)。
2.2.2 CNS 7056小瓶含量、重新調製之濃度及相關物質
CNS 7056檢定分析及相關物質的測定係藉HPLC進行。為了達成此項目的，將適量的WFI添加至各個小瓶及打漩直至達成完成
溶解。小心移除密封及瓶塞，瓶塞徹底清洗入100毫升容量瓶內。小瓶內容物連同稀釋劑的洗液移至容量瓶內。添加稀釋劑至達到100毫升容量(分別等於0.23、0.25或0.26毫克/毫升濃度)。使用下列條件藉HPLC來分析試樣：
管柱：YMC ODS-AQ，250×4.6毫米，3微米粒徑
動相：Res A：0.01%三氟乙酸於水Res B：0.01%三氟乙酸於乙腈
梯度：
流速：1.0毫升/分鐘
管柱溫度：40℃
自動取樣器：周圍
檢測：UV於230奈米
注入體積：10微升
跑時間：40分鐘
CNS 7056的滯留時間約為15分鐘。CNS 7056含量係藉比較類似層析的參考溶液而檢定分析。相關物質係藉標準化面積%決定。
經重新調製的溶液濃度係藉如下方程式計算：
其中Wt std 1為用於製備標準品1的CNS 7056B參考材料重量(毫克)MWt CNS 7056鹼基為CNS 7056之自由鹼基之分子量=439.3 MWt CNS 7056B為CNS 7056苯磺酸鹽之分子量=597.5 P為針對參考標準的A之C本身宣稱的檢定分析DF為稀釋因數
小瓶含量係依據下式計算：
其中Wt std 1為用於製備標準品1的CNS 7056B參考材料重量(毫克)MWt CNS 7056鹼基為CNS 7056之自由鹼基之分子量=439.3 MWt CNS 7056B為CNS 7056苯磺酸鹽之分子量=597.5 P為針對參考標準的A之C本身宣稱的檢定分析DF為稀釋因數
為了測定相關物質，藉比較滯留時間與參考標準品層析圖中CNS 7056的滯留時間識別CNS 7056。
其中，A=相關物質峰面積T=層析圖中的全部峰總面積
2.2.3對掌性純度
CNS 7056的對掌性純度係使用下列條件藉HPLC測定：
管柱：Chiralpak IC，250×4.6毫米，5微米粒徑
動相：磷酸鹽緩衝液pH 7.0/水/乙腈10/40/50，v/v/v
試樣溶劑：水/乙腈50/50，v/v
流速：0.7毫升/分鐘
管柱溫度：40℃
自動取樣器：周圍
檢測：UV於250奈米
注入體積：10微升
跑時間：35分鐘
CNS 7056 S-鏡像異構物的滯留時間為約21.3分鐘，而CNS 7056 R-鏡像異構物的滯留時間為約17.8分鐘(RRT=0.84)。對掌性純度係依據下式計算
其中，A=R-CNS 7056峰面積T=CNS 7056及R-CNS 7056峰的總面積
2.2.4重新調製後小瓶內的溶液體積(歐洲藥典2.9.17)
單一小瓶使用5毫升BD注射器附有適當針頭以5.0毫升注射用水(WFI)(歐洲藥典)重新調製。當完全重新調製時，使用注射器及21號針頭移出內容物及移至經校準的10毫升量筒。
2.2.5重新調製之外觀
記錄重新調製後溶液之外觀。
2.2.6重新調製時間
兩個小瓶使用5毫升BD注射器附有適當針頭以5.0毫升注射用水(WFI)(歐洲藥典)重新調製，及記錄完全溶解所耗的時間。
2.2.7 pH值
使用5毫升BD注射器附有適當針頭添加5.0毫升注射用水(WFI)(歐洲藥典)後，測定二重新調製溶液的pH。pH係對得自二小瓶的各一整份測量。
2.2.8滲透壓
使用5毫升BD注射器附有適當針頭添加5.0毫升注射用水(WFI)(歐洲藥典)後，測定二重新調製溶液的滲透壓。滲透壓係對得自二小瓶的各一整份，藉冰點下降參考具有已知滲透壓之溶液測量。為了達成此項目的，100微升已重新調製的CNS 7056溶液係於冰點下降滲透壓計內測量。
2.2.9水含量
水含量係藉庫侖法卡爾費雪滴定測定。CNS 7056藥品小瓶的水含量之測量方式係藉將CNS 7056冷凍乾燥的粉末之小瓶的全體內容物溶解於無水二甲基甲醯胺(DMF)，及將已知體積之溶液注入庫侖法卡爾費雪裝置的陽極電解液內。於卡爾費雪反應中，水係以1：1比例與碘反應。藉測量針對卡爾費雪反應所需將碘陰離子氧化成碘所需電量的庫侖數，測定水含量。庫侖數用以計算滴定水含量，以微克表示，由裝置所顯示。
使用下列設備及試劑：
卡爾費雪滴定裝置：三菱(Mitusubishi)CA-100
陽極電解液：Hydranal Coulomat AG
陰極電解液：Hydranal Coulomat CG
CNS 7056冷凍乾燥的粉末之水含量係根據下式求出：
水分，
其中：Msample=添加至滴定容器的試樣溶液中的水含量(微克)Msolvent=添加至滴定容器的溶劑空白組中的平均水含量(微克)Wsolvent=添加至小瓶的DMF重量(克)Dsolvent=溶劑之密度(克/毫升)針對DMF d=0.944克/毫升，來源CRC手冊第81版Vtitration=添加至滴定容器的溶液體積(毫升)Svial=計算得每小瓶固體總重，含水(毫克)
2.2.10藉UV識別
在單一小瓶上重複進行分析。藉UV識別係藉比較藥品光譜與參考光譜驗證。
2.2.11次可見粒子(EP 2.9.19)
十個小瓶使用適當無菌注射器及針頭以5毫升注射用水重新調製。該等小瓶在無菌條件下匯聚在一起及依據歐洲藥典2.9.19分析。
2.2.12次可見粒子(EP 2.9.19)
十個小瓶使用適當無菌注射器及針頭以5毫升注射用水重新調製。該等小瓶在無菌條件下匯聚在一起及依據歐洲藥典2.9.19分析。
2.2.13細菌性內毒素
細菌性內毒素係藉鱟變形血球溶解產物(LAL)凝膠-凝固法作為極限測試測定，極值小於0.5EU/mg。為了達成此項目的，使
用宣稱具有靈敏度等於0.03EU/ml的LAL。內毒素係使用下式定量：試樣中的內毒素濃度(EU/mg)=(溶解產物敏感度(λ)×測試稀釋因數)/(試樣濃度)
式中：溶解產物敏感度=0.03EU/ml試樣濃度=5mg/ml
2.2.14無菌
無菌狀態之測定係藉將冷凍乾燥的CNS 7056各自使用5毫升無菌蛋白腖酸鹽水(0.1%)重新調製，及將試樣於30℃至35℃於100毫升硫代乙醇酸鹽培養基(THG)及於20℃至25℃於100毫升胰蛋白酶大豆醪(TSB)中培養。培養係歷時不少於14日。每二至三日目測檢查培養基是否存在有微生物增殖。若無微生物生長，則檢驗試樣滿足測試要求(無菌)。
2.3結果
前述批次於25℃/60%相對濕度(RH)或40℃/75%RH(所謂「加速安定性分析」)儲存後的安定性分析結果係摘述於圖11至36。
2.4摘要
測試的CNS 7056配方具有優異的長期安定性，已經證實藥品的36個月的儲存壽命。
3.儲存36個月後之安定性資料
CNS 7056批次P02308接受安定性研究，藉此小瓶於25℃/60%RH儲存36個月。
有關批料組成及冷凍乾燥條件請參見章節2.1。有關分析方法的描述請參見章節2.2。
3.1結果
批次P02308於25℃/60%相對濕度(RH)儲存長達且含36個月的安定性分析結果摘述於圖27-30。
3.2摘要
於25℃/60%RH儲存(T=36個月)後對批次P02308進行的全部測試皆係落入於載明的可接受標準以內。於T=36個月時，全部試樣之冷凍乾燥的產品外觀、溶液的完整性、重新調製時間、pH、滲透壓皆係明確符合規格。
於25℃/60%RH CNS 7056小瓶含量為23.4毫克/小瓶，係符合全部先前結果。此等結果皆係明確符合規格。主要的CNS 7056水解產物CNS 7054X(RRT 0.59)於25℃/60%RH已經從初始月份的0.07%增至0.29%。
於T=36個月時間點，觀察得0.80%的總雜質結果，比較初始的0.65%。此等結果連同得自於40℃/75%RH加速安定性儲存條件儲存超過12個月的證實資料，只反映出在此有意義的時間週期的降解略增，驗證CNS 7056組合乳糖的安定效果。
於T=36個月25℃/60%RH的水含量顯示從初始增加0.27%。此種增加相信係由於水從瓶塞解吸附，隨著時間而發生。此等結果係明確符合規格。
3.3結論
全部參數皆係符合規格，唯一值得注意的趨勢為水解產物CNS 7054X及水含量預期增高。CNS 7054X的增加速率係類似先前實驗室非GMP發展用於生產/測試的注射用CNS 7056批次。
4.藉由拉曼映射評估於CNS 7056冷凍乾燥的乳糖配方中的結晶
性材料
4.1引言
XRPD研究顯示CNS 7056冷凍乾燥的配方為非晶型，但當材料於偏光顯微鏡下檢查時，有結晶性材料存在於非晶型基體的證據。為了顯示此種結晶性材料是否因CNS 7056或若干其它成分例如乳糖單水合物所致，進行拉曼映射分析。本研究使用共焦拉曼色散顯微鏡，運用拉曼映射研究在冷凍乾燥乳糖配方內部的CNS 7056的物理晶型。於拉曼映射實驗中，一旦從聚焦試樣主面完成第一拉曼光譜的收集，試樣平台以預定階(通常數微米至數十微米)移動及收集另一光譜。如此持續至所選分析面積已經被涵蓋及已經組成超光譜資料集為止。試樣製備時確保其表面平坦，如此避免於資料收集期間從一點至另一點顯微鏡需要重新對焦。然後，超光譜資料立方體經處理以根據所研究的試樣的各個成分的可區別的特定拉曼峰(指紋)而產生化學影像。然後，如此產生的化學影像可在所研究試樣的擇定區確立各個成分的變異。結晶性(型I多晶型)、非晶型(冷凍乾燥)CNS 7056B、及冷凍乾燥(非晶型)乳糖係藉拉曼特徵化，及結晶性CNS 7056B的特性拉曼峰用以產生結晶性CNS 7056B的化學影像。乳糖的化學影像也係根據其本身的特徵峰產生。映射CNS 7056B之冷凍乾燥的配方的一區，以決定(若存在)在冷凍乾燥的乳糖配方的映射區內部的結晶性(型I)CNS 7056B的含量(基於未經校準的面積比)及分散。本研究目的係確立在乳糖配方內部的結晶性材料是否係由於CNS 7056B或若干其它成分，例如乳糖單水合物。
4.2.材料及方法
下列試樣於拉曼映射研究中測試：
CNS 7056B(型I)
-項號/批號：SOL 12621/5
-外觀：白色粉末
-藥品參考號碼：PMO553/08
注射用CNS 7056(接收自帕愛恩(Paion))
-項號/批號：PO2308
-外觀：白色冷凍乾燥的粉末
-藥品參考號碼：PM0554/08
冷凍乾燥CNS 7056(非晶型)
-項號/批號：05/CNS/06
-外觀：白色冷凍乾燥的粉末
-藥品參考號碼：PM0555/O8
冷凍乾燥乳糖(接收自帕愛恩)
-項號/批號：O28/CNS/27
-外觀：白色冷凍乾燥的粉末
-藥品參考號碼：PM0548/08
供給材料的拉曼光譜
如所供給的結晶性(型I)及非晶型(冷凍乾燥)CNS 7056B及非晶型乳糖(冷凍乾燥)的拉曼光譜術係使用共焦尼古拉雅米加(Nicolet Almega)XR色散拉曼顯微鏡進行。結晶性(型I)CNS 7056B與非晶型乳糖(冷凍乾燥)的可區別的拉曼峰係選擇用以產生化學影像，及確立在冷凍乾燥的配方的檢驗區之各個變異顯示如後。
使用共焦色散拉曼顯微鏡之拉曼映射
拉曼映射係在冷凍乾燥配方的一個區進行。針對各個量
測，拉曼映射係在一個面積進行(例如300×300平方微米)。然後，根據結晶性CNS 7056B與非晶型乳糖(冷凍乾燥)的可區別的拉曼峰係分別地產生化學影像。此等操作許可識別在該試樣的擇定區之結晶性CNS 7056B(可能從冷凍乾燥的乳糖配方再結晶)與非晶型乳糖(冷凍乾燥)。隨後，如此產生的化學影像用以分別地指示在映射區中結晶性CNS 7056B與乳糖(冷凍乾燥)的分散。
拉曼技術
拉曼光譜
試樣係使用下列條件，藉共焦尼古拉雅米加XR色散拉曼顯微鏡分析其拉曼光譜：
-曝光時間：1.0秒
-各光譜的曝光次數：10
-針孔大小：100微米
-光譜範圍：全部(單一光柵)
-雷射：氦氖633奈米於100%功率
-物鏡：50x/0.75(放大倍率/數值孔徑值)
隨後，測得的拉曼光譜係使用軟體OMNICTM v7.3藉基準線減法(BS)校正。
拉曼映射
各試樣以手輕壓，讓映射區為約略平坦表面。用於映射的拉曼光譜係使用下列條件收集：
-曝光時間：5.0秒
-曝光次數：10
-針孔大小：100皮米
-波長範圍：1700~300cm-1(多光柵)
-雷射：氦氖633奈米(100%功率)
-物鏡：50x/0.75
-面積：約300×300微米
掃描階：10皮米
然後，從映射測得的拉曼光譜資料係使用軟體OMNICTM v7.3藉基準線校正及標準化修正。
4.3結果與討論
4.3.1於冷凍乾燥的配方中各成分的拉曼光譜
如所供給的結晶性(型I多晶型)及非晶型(冷凍乾燥)CNS 7056B及非晶型乳糖(冷凍乾燥)的拉曼光譜術係使用材料及方法章節所述程序收集。如圖39可知，然後分別選擇拉曼峰：針對結晶性CNS 7056B為約1620cm-1及針對冷凍乾燥的乳糖為約365cm-1。此等峰針對兩種材料皆為獨特，故可分別產生結晶性CNS 7056B及乳糖(冷凍乾燥)的化學影像。包含在冷凍乾燥的配方中的各個成分的拉曼光譜之全體範圍示於圖40及圖41。
4.4摘要
所得資料證實包含大部分非晶型CNS 7056B的此種冷凍乾燥的配方中存在有結晶性CNS 7056B。此外，可顯示CNS 7056B及賦形劑於此冷凍乾燥的配方內之均勻分布。
於所測試的冷凍乾燥的產品中，約9%資料點含有相對應於結晶性CNS 7056B的信號。但因未進行校準，故結晶性CNS 7056B於非晶型乳糖基體中的實際存在w/w(%)無法獲知結論。
II.冷凍乾燥及噴乾的配方之製備及安定性評估分析
製備具有相同配方的冷凍乾燥及噴乾的配方及測試其安定性。
1.噴乾的CNS 7056B配方(含乳糖)之製造
CNS 7056B(型2 bn 10201126，5.1克)及安普夫(Emprove)乳糖單水合物(139.2克)藉加熱至約50℃而溶解於750毫升去離子(DI)水中，然後過濾及冷卻至室溫。檢查pH，當pH 3.1則不調整。本溶液使用下列參數噴乾：進氣口溫度150℃。泵浦速率=10%(7分鐘20毫升)。風扇設定=50%。產量59.5克。水含量係透過卡爾費雪測量，用以計算每個小瓶的裝填重量(997毫克)。58個小瓶充填997毫克噴乾的配方。30個小瓶置於真空烤爐內，蓋子微開。此等小瓶於減壓(約250psi)以氮氣流於50℃乾燥24小時。然後隔間以氮氣沖洗，然後快速於氮氣下封閉小瓶。此等試樣稱作12PM529-8-2。28個小瓶未經乾燥即關閉。此等試樣稱作12PM529-8-1。全部小瓶皆以鋁封捲邊封閉。
2.噴乾的API(CNS 7056B)之放大
CNS 7056B(型2 bn 10201126，20克)溶解於2900毫升去離子(DI)水中。此溶液經過濾然後使用下列參數噴乾：進氣口溫度130℃，出氣口溫度82-79℃。泵浦速率=10%(7分鐘20毫升)。風扇設定=30%。產量未註記。此處理程序經重複，CNS 7056B(型2 bn 10201126，5.6克)溶解於812毫升去離子(DI)水中，並獲得2.2克白色粉末總產量(得自兩回合)。此等試樣稱作12PM529-9-1。
3.凍乾(冷凍乾燥)的API(CNS 7056B)之製造
製備CNS 7056B(2.2克，bn 10201126，型2，PM0232/12於230毫升水)於水之溶液。此溶液置於圓底對(rbf)內，及於液態氮中「貨架冷凍」及然後冷凍乾燥5日。刮出結果所形成的白色固體及破碎之(約
2克)。此等試樣標示為12PM529-10-1。
4.冷凍乾燥及噴乾的配方及噴乾的API之加速安定性研究
噴乾的CNS 7056B配方包括乾燥(12PM529-8-2)及未經乾燥(12PM529-8-1)儲存於鋁蓋捲邊小瓶內，置於加速安定性研究，連同冷凍乾燥的CNS 7056B配方(CNS2501A)及噴乾的非晶型API(12PM529-9-1)作為參考。試樣於40℃/75%RH儲存4週及13週，及於55℃儲存4週，及分析外觀、檢定分析、相關物質、水分、XRPD、重新調製時間、及重新調製後的外觀。
4.1結果
安定性研究所得結果示於圖42至圖44，及摘述如下：
噴乾的配方(於額外乾燥前密封)於t=0具有比冷凍乾燥的配方CNS 2501A(亦即批次)略高的初始總雜度含量(約0.73/0.67%相較於0.48%)。此點可能係由於涉及較高溫的製程，且可最佳化以放大。
減壓乾燥噴乾的配方試樣(12PM529-8-2)具有與所供應的冷凍乾燥的試樣相似的水含量(0.24%相較於0.34%)。如同非晶型噴乾的API(CNS 7056B，12PM529-9-1)般，未經乾燥的噴乾配方試樣(12PM529-8-1)具有顯著較高的水含量(2.87%)。
「乾」的噴乾的配方(12PM529-8-2)顯示與冷凍乾燥的配方相似的安定性。4週後，二試樣的總雜質增加約0.2%(於55℃比40/75略多)，針對二試樣於40/75經13週後，實質上只增加約0.05%。
「濕」的噴乾的配方(12PM529-8-1)顯示比其它配方試樣略差的安定性，但於40/75經13週後，雜質仍係符合規格(總雜質從t=0的0.67%增至t=13週的1.33%)。
噴乾的API(CNS 7056B，12PM529-9-1)顯示顯著不安
定，總雜質增至1.94%(於55℃ 4週)，2.56%(於40/75 4週)，3.35%(於40/75 13週)。如此證實於安定性試驗期間乳糖配方顯著穩定化API，即便有相似水含量存在於API試樣配方亦復如此。
如所預期，觀察到的主要雜質為水解產物CNS 7054X。
5.使用拉曼映射研究於噴乾及冷凍乾燥的配方中的API分散及形式
開啟一小瓶冷凍乾燥的配方產品(CNS 7056B於乳糖，批號CNS2501A)及隨機取樣四次。然後各個取樣部分顯示在顯微鏡載玻片上，於配方試樣表面上的一小面積(約300×300微米)進行拉曼映射。資料經處理且與冷凍乾燥(非晶型)及結晶性API(CNS 7056B，型1及型2)及冷凍乾燥(非晶型)及結晶性(水合物)乳糖作比較。映射經分析以決定API在配方內部的分散，然後若檢測得任何相分離(API區)，則將分析以評估API的物理形式。進行第二實驗，於該處開啟一新小瓶的冷凍乾燥的配方產品(CNS 7056B於乳糖，批號CNS2501A)，及從餅的頂、中及底取樣。此三試樣再度如前述藉拉曼映射分析。又，得自頂及底試樣的兩區以進一步細節映射更小區(約20×20微米)。另外三批次冷凍乾燥的配方產品(CNS 7056B於乳糖)也藉拉曼映射分析：P02308、A01P301及P301-02N。此等實驗中映射的區大小為約120×100微米。
5.1批次CNS2501A的結果
拉曼映射資料係經處理以獲得「化學影像」，顯示在映射圖上各點檢測得的拉曼光譜的相似性：
a)賦形劑主峰在355cm-1(亦即乳糖)
b)API(CNS 7056B)主峰在1580cm-1
c)與整個賦形劑光譜(乳糖)的相關性。
在分析得自兩個不同小瓶的7個不同定時採集樣本後，資料顯示無相分離，如所供應的批次CNS2501A出現API再結晶。API與乳糖的分散一致，未見API的分開區或分開粒子。如此提示在冷凍乾燥的配方批次CNS2501A內形成API於乳糖的真分子分散液。
5.2批次P02308、A01P301及P301-02N的結果
拉曼映射資料係如章節5.1所述處理。
資料顯示無相分離，根據各批次的一個集合的映射資料，如所供應的批次P02308、A01P301及P301-02N出現API再結晶。API與乳糖的分散一致，未見API的分開區或分開粒子。如此提示在冷凍乾燥的配方批次P02308、A01P301及P301-02N內形成API於乳糖的分子分散液。(註：在批次P02308進行的先前映射發現若干相分離。如此提示本批次分離的(結晶性)API的分散不均勻。
6.摘要
目前冷凍乾燥(凍乾)的產品之相當於噴乾的配方可成功地發展與測試。
噴乾及冷凍乾燥配方藉XRPD及拉曼分析皆顯示為全然非晶型及單相(亦即並無可檢測的分開的結晶性API)。噴乾的配方具有略較高的雜質含量(約0.7%總雜質VS.約0.5%冷凍乾燥的產物)。此點推定係在噴乾製造期間形成，可以製程最佳化予以減少。
於40℃/75%RH 13週及於55℃ 4週，全乾的噴乾的配方顯示與冷凍乾燥的產物相等的安定性。未乾的噴乾的配方(3%水)顯示略差的安定性，但維持符合40℃/75%RH歷時13週的規格。
於光安定性試驗中，噴乾的配方顯示與冷凍乾燥的產物相似的顏色變化，皆轉成灰/藍。API及配方的光應力試樣的物理分析
顯示水的若干再結晶及吸收，但並無任何可歸因於顏色改變的物理形式變化之證據。
配方產品的目前冷凍乾燥的批次(CNS2501A)與先前冷凍乾燥的批次(P02308、A01P301及P301-02N)的拉曼映射分析顯示API與乳糖的均勻分散，並無API分離及隨後結晶化之證據。
III.含雙醣二元賦形劑之配方的製備及安定性分析
1.目的及研究摘要
本研究目的係評估所選配方的安定性。CNS 7056的數個冷凍乾燥的配方經製備含有乳糖單水合物及pH調整至3.1，API係呈苯磺酸鹽。研究CNS 7056的兩種填充濃度：5毫克/毫升及10毫克/毫升。配方填充於ISO 10R及ISO 6R透明玻璃小瓶內。填充量減至4毫升/小瓶(目前填充量為5.2毫升)。既有配方填充於ISO 10R小瓶，小瓶皆加塞West 4023/50 art.1346瓶塞及West S87 J 4416/50瓶塞。於ISO 10R小瓶製造的新配方之安定性係連同既有配方一起評估。此外，在最末臨床批次製造的框架中冷凍乾燥的既有配方(批號A01P310，填充體積5.2毫升，ISO 20R透明玻璃小瓶)經測試以產生安定性資料。
2.方法
對安定性試樣進行下列測試：
●冷凍乾燥的產物外觀
●重新調製時間
●重新調製溶液之外觀
●藉卡爾費雪滴定的水含量
●HPLC檢定分析/相關物質
●滲透壓(只在時間0)
3.批次描述
接受安定性分析的批次之產品組成摘述如下。
4.安定性計畫
安定性計畫摘述於下表：
5.安定性時程
安定性時程摘述於下表：
6.安定性結果
於本研究框架收集的結果係呈示於圖45至圖51且可摘述如下：
試樣儲存於40℃ 75% RH(1個月)
●配方L2M110R5及L2M110R10的冷凍乾燥的餅之外觀略變。
L20R5的若干小瓶(目測檢查後臨床批次小瓶剔除)顯示不同的冷凍乾燥的餅之外觀。
●預期水含量增加(於L20R5；L2M110R10未觀察得)。
●總雜質小量增加(於L10R10；L10R5S87；L20R5未觀察得)。HPLC檢定分析維持實質恆定。
●已知雜質CNS 7054X增加。
於40℃ 75% RH儲存3個月後的試樣(只有L10R5；L10R5S87及L20R5配方)
餅及重新調製溶液二者的外觀並無任何變化(發現L20R5的部分餅收縮)。檢定分析維持不變。
L10R5
●水含量更增加(總而言之%H2O<1.0%)。
●因CNS 7054X導致雜質進一步微增。
L10R5S87
●水含量更增加(總而言之%H2O<1.0%)。
●因CNS 7054X導致雜質含量進一步微增。
L20R5(目測檢查)
●水含量更增加(總而言之%H2O<1.0%)。
●主要因CNS 7054X導致雜質含量增加。
試樣儲存於55℃(1個月)
●發現配方L2M110R5、L2M110R10、L4M110R5及L4M110R10的冷凍乾燥的餅收縮及變黃。L20R5的若干小瓶(目測檢查後剔除的臨床批次小瓶)顯示焦化的(不溶性)冷凍乾燥的餅。
●水含量增加(於L20R5未觀察得)。
●總雜質增加(於L10R5；L10R10的總雜質低於1.00%)。HPLC檢定分析同時可忽視地減低。
●已知雜質CNS 7054X增加。
●於L20R5、L4M110R5、L4M110R10、L2M110R5、L2M110R10的超過LOQ的額外雜質。
●重新調製時略有泡沫(不持久)。
●L10R5、L10R5S87及L20R5配方於25℃/60%RH儲存一個月後。
●餅及重新調製溶液二者的外觀並無任何變化。
●檢定分析維持不變。
L10R5
水含量微增(總而言之%H2O<1.0%)。
因CNS 7054X導致雜質進一步微增。
L10R5S87
水含量未增加。
雜質含量實際上未有變化。
L20R5(目測檢查)
水含量增加(總而言之%H2O<1.0%)。
主要因CNS 7054X導致雜質含量增加。
IV.含雙醣/葡聚醣之配方的製備及安定性分析作為縮短冷凍乾燥時間的手段
1.目的
於本研究中，研究含乳糖及葡聚醣的數種CNS 7056冷凍
乾燥的產物配方。雙醣對葡聚醣之比改變以操控玻璃變換溫度(Tg’)及崩潰溫度Tc，及因而縮短冷凍乾燥時間。比起雙醣乳糖，葡聚醣具有較高Tg’，因而可作為崩潰時間改性劑。
於不同冷凍乾燥方案製備與測試10種配方。
2.配方
2.1配方組成
製備兩種CNS 7056配方只含葡聚醣(001/PAN/13)或乳糖與葡聚醣之混合物(002/PAN/13)，摘述於下表：
2.2.配方製備
2.2.1溶液之製備
含12毫克/毫升CNS 7056的溶液係依據如下方案製備：
●API(CNS 7056苯磺酸鹽)以磁力攪拌添加至85%終體積
●於周圍條件避光攪拌3小時
●檢查pH，全部配方標稱pH 3.2，及調整至pH 3.0
●又攪拌20分鐘：外觀無顯著改變
●調整至90%終體積
●又攪拌20分鐘
●配方1-2顯得微黃，略微混濁
●檢查pH，全部標稱pH 3
●調整至終體積及又攪拌20分鐘
●配方1-2外觀不變，濃縮配方中較少未溶解材料
●過濾(0.22微米PVDF)配方1-2
●濃縮配方又攪拌25分鐘過濾(0.22微米PVDF)濃縮配方
●全部濾液透明，淺黃，不含可見粒子
●濾液填充入4.2毫升體積及以2.1.2所述方案冷凍乾燥
2.2.2.冷凍乾燥方案
試樣係依據如下方案冷凍乾燥：
2.3.冷凍乾燥的試樣之分析
冷凍乾燥的產物顯示含碳水化合物：葡聚醣之冷凍乾燥產物的良好外觀及快速重新調製時間。二配方皆具有高於99.72%的純度。
2.3.1外觀
決定冷凍乾燥的試樣之外觀。結果列舉於下表：
2.3.2水分
決定冷凍乾燥的試樣之水含量。結果列舉於下表：
2.3.3重新調製時間及重新調製溶液的pH
各小瓶使用10毫升0.9%食鹽水重新調製。有關重新調製時間及pH的結果示於下表：
2.3.4小瓶含量
各小瓶使用10毫升0.9%食鹽水重新調製後，於T=1個月
40℃/75%RH測定試樣的小瓶含量。結果示於下表：
2.3.5雜質
決定於T=1個月40℃/75%RH不同配方的雜質。結果示於下表：
001/PAN/13：
＊1全部雜質和0.03%面積比
＊2得自冷凍乾燥後試樣之雜質
雜質為兩次測定的平均值
n.d.=未測定
002/PAN/13：
＊全部雜質和0.03%面積比
雜質為兩次測定的平均值
n.d.=未測定
3.配方-使用以葡聚醣40為主的配方之潛在製程改進
3.1.配方組成
製備含有葡聚醣(007/PAN/13)或乳糖與葡聚醣40之混合物(009/PAN/13)的兩種CNS 7056配方，摘述於下表：
3.2.配方之製備
3.2.1溶液之製備
CNS 7056B的溶解係借助於周圍實驗室條件下避光架空攪拌。各配方製備之顯要點呈示如下。
007/PAN/13
●API添加(小於5分鐘)至約85%終體積
●攪拌始於500rpm及至120分鐘時增至700rpm
●70分鐘後調整至pH 3.0
●120分鐘後增至約90%
●150分鐘後調整至pH 2.8
●180分鐘後，檢查pH(2.9)，調整至pH 3.0，及調整至終體積
009/PAN/13
●API添加(小於5分鐘)至約95%終體積
●API之後(500rpm)攪拌即刻增至700rpm及然後
●至30分鐘時增至約800rpm
●10分鐘後調整至pH 3.0
●75分鐘後，檢查pH(pH 3.1)，調整至pH 3.0，及調整至終體積
製備後，全部配方皆係透過0.22微米PVDF膜過濾器過濾。
3.2.2.冷凍乾燥方案
濾液以4.2毫升體積填裝入20毫升透明型玻璃小瓶內及直接從貨架冷凍乾燥，使用的週期示於下表：
3.3試樣分析
批次007/PAN/13與009/PAN/13間的冷凍乾燥插塞外觀並無顯著差異。冷凍乾燥插塞顯示白色/灰白色，均質且良好成形。
各個產品的重複小瓶用於初始T=0測試，分析結果的摘要呈示如下。
3.3.1重新調製溶液後分析
10毫升生理食鹽水添加至冷凍乾燥試樣，小瓶經打漩及觀察。測定重新調製時間、重新調製溶液外觀、pH及純度(HPLC)。結果顯示於下表：
3.3.2外觀
測定冷凍乾燥試樣的外觀。結果列舉於下表：
3.3.3水分
測定冷凍乾燥的試樣之水含量。結果列舉於下表：
3.3.4重新調製時間及重新調製溶液之pH
各小瓶使用10毫升0.9%食鹽水重新調製。有關重新調製時間及pH的結果示於下表：
3.3.5小瓶含量
各小瓶使用10毫升0.9%食鹽水重新調製後，於T=1個月40℃/75%RH測定試樣的小瓶含量。結果示於下表：
1回收率係以T=0的結果之百分比表示。
3.3.6雜質
測定於T=1個月40℃/75%RH不同配方的雜質。結果示於下表：
007/PAN/13：
＊全部雜質和0.03%面積比
雜質為兩次測定的平均值
n.d.=未測定
009/PAN/13：
＊全部雜質和0.03%面積比
雜質為兩次測定的平均值
n.d.=未測定
4.其它配方
4.1參數：
●CNS 7056鹼基的填充濃度=12毫克/毫升
●小瓶尺寸=20R(30毫米直徑)
●填充溶液體積4.2毫升
●製備各產品約50小瓶
●也製備安慰劑
4.2配方組成(小瓶當量)
4.3參數
●冷凍至-30℃@0.2℃/min.維持
●一次乾燥-7℃@700-750mTorr
●二次乾燥30℃
4.4用於冷凍乾燥的試樣分析之測試標準
●外觀
●重新調製時間-添加10毫升食鹽水
●水分
●相關物質
●安定性-1m 55C+1,3m 40C/75%RH
4.4.1外觀
冷凍乾燥的試樣的外觀經測定。結果列舉於下表：
4.4.2水分
測定冷凍乾燥的試樣的水含量。結果列舉於下表：
4.4.3重新調製時間及重新調製溶液的pH
各小瓶使用10毫升0.9%食鹽水重新調製。有關重新調製時間及pH的結果示於下表：
4.4.4小瓶含量
各小瓶使用10毫升0.9%食鹽水重新調製後，於T=1個月40℃/75%RH測定試樣的小瓶含量。結果示於下表：
4.4.5雜質
測定於T=1個月40℃/75%RH不同配方的雜質。結果示於下表：
010/PAN/13：
＊全部雜質和0.03%面積比
雜質為兩次測定的平均值
n.d.=未測定
011/PAN/13：
＊全部雜質和0.03%面積比
雜質為兩次測定的平均值
n.d.=未測定
012/PAN/13：
＊全部雜質和0.03%面積比
雜質為兩次測定的平均值
n.d.=未測定
5.其它配方
5.1參數：
●CNS 7056鹼基的填充濃度=12毫克/毫升
●小瓶尺寸=20R(30毫米直徑)
●填充溶液體積4.2毫升
●製備各產品約50小瓶
●也製備安慰劑
5.2配方組成(小瓶當量)
5.3參數
●冷凍至-30℃@0.2℃/min.維持
●一次乾燥-15℃@400mTorr
●二次乾燥30℃
5.4用於冷凍乾燥的試樣分析之測試標準
●外觀
●重新調製時間-添加10毫升食鹽水
●水分
●相關物質
●安定性-1m 55C+1,3m 40C/75%RH
5.4.1外觀
冷凍乾燥的試樣的外觀經測定。結果列舉於下表：
5.4.2水分
測定冷凍乾燥的試樣之水含量。結果列舉於下表：
5.4.3重新調製時間及重新調製溶液的pH
各小瓶使用10毫升0.9%食鹽水重新調製。有關重新調製時間及pH的結果示於下表：
5.4.4小瓶含量
各小瓶使用10毫升0.9%食鹽水重新調製後，於T=1個月40℃/75%RH測定試樣的小瓶含量。結果示於下表：
5.4.5雜質
測定於T=1個月40℃/75%RH不同配方的雜質。結果示於下表：
013/PAN/13：
＊全部雜質和0.03%面積比
雜質為兩次測定的平均值
n.d.=未測定
014/PAN/13：
＊全部雜質和0.03%面積比
雜質為兩次測定的平均值
n.d.=未測定
015/PAN/13：
＊全部雜質和0.03%面積比
雜質為兩次測定的平均值
n.d.=未測定
V.雷敏唑朗配方之熱分析
1.研究目的
為了升高冷凍乾燥溫度，增加乳糖：葡聚醣混合物中的葡聚醣之相對含量，針對CNS 7056B配方1-6的臨界溫度係藉熱微差掃描分析儀(DSC)及冷凍乾燥顯微術(FDM)測定，如下表所示。
臨界溫度係相對於葡聚醣、相對於總配方溶質含量作圖及顯示於圖52。
針對特定臨界溫度，從線性方程式(圖52)可計算CNS 7056B配方的理論值葡聚醣含量。如下表所示，針對含乳糖配方間產生的資料有良好相關性。
表達崩潰溫度相對於各個配方中的葡聚醣：乳糖比的資料之另一項呈現係顯示於圖53。第I/II期鎮定配方用以表示不含葡聚醣的配方(橫座標為零)。此種配方的崩潰溫度起點已報告為-31℃。
同理，得自圖53的線性方程式可用以針對特定崩潰溫度，計算CNS 7056B配方的理論值葡聚醣：乳糖組成，顯示於下表：
Claims (39)
- 一種組成物，其係包括含有至少一個羧酸酯部分的至少一個苯二氮平或其醫藥上可接受之鹽，其中該組成物a)包括至少一個醫藥上可接受之吸濕性賦形劑，及/或b)該組成物係為至少部分非晶型。
- 如申請專利範圍第1項之組成物，其中，該苯二氮平為依據式(I)之化合物
- 如申請專利範圍第2項之組成物，其中，p為0及R4、R5與R6形成基團-CR8=U-V=，其中R8為氫、C1-4烷基、或C1-3羥基烷基，U為N或CR9，其中R9為H、C1-4烷基、C1-3羥基烷基、或C1-4烷氧基，V為N或CH。
- 如申請專利範圍第2或3項之組成物，其中，W為H；X為CH2，n為1；Y為CH2，m為1；R1為CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2或CH2CH(CH3)2；R2為2-氟苯基、2-氯苯基、或2-吡啶基；R3為Cl或Br。
- 如申請專利範圍第1項之組成物，其中，該苯二氮平為依據式(I)之化合物
- 如申請專利範圍第2至4項中任一項之組成物，其中，p為0及R4、R5與R6形成基團-CR8=U-V=，其中R8為甲基，U為CH2，V為N；W為H；X為CH2，n為1；Y為CH2，m為1；R1為CH3；R2為2-吡啶基；R3為Br。
- 如前述申請專利範圍中任一項之組成物，其中，該苯二氮平係呈醫藥上可接受之鹽形式。
- 如前述申請專利範圍中任一項之組成物，其中，於該醫藥上可接受之鹽中該苯二氮平係調配成陽離子形式，及該反離子係選自鹵陰離子，特別為氟陰離子、氯陰離子、或溴陰離子、硫酸根、有機硫酸根、磺酸根、有機磺酸根、硝酸根、磷酸根、水楊酸根、酒石酸根、檸檬酸根、順丁烯二酸根、甲酸根、丙二酸根、丁二酸根、羥乙磺酸根、乳糖酸根、胺基磺酸根。
- 如申請專利範圍第7項之組成物，其中，該反離子係選自有機硫酸根 及磺酸根，特別為芳香族硫酸根及磺酸根。
- 如申請專利範圍第8項之組成物，其中，該反離子係為苯磺酸根(besylate)。
- 如申請專利範圍第9項之組成物，其中，該苯二氮平鹽係為雷敏唑朗(remimazolam)苯磺酸鹽。
- 如申請專利範圍第8項之組成物，其中，該苯二氮平鹽係為甲苯磺酸鹽，特別為雷敏唑朗甲苯磺酸鹽。
- 如申請專利範圍第8項之組成物，其中，該苯二氮平鹽係為乙苯磺酸鹽，特別為雷敏唑朗乙苯磺酸鹽。
- 如前述申請專利範圍中任一項之組成物，其中，該吸濕性賦形劑係為能夠形成穩定水合物之化合物。
- 如前述申請專利範圍中任一項之組成物，其中，該吸濕性賦形劑係為有機物質，較佳係選自碳水化合物及/或有機聚合物。
- 如申請專利範圍第14或15項之組成物，其中，該吸濕性賦形劑係具有少於150kD之分子量。
- 如申請專利範圍第15或16項之組成物，其中，該碳水化合物係為葡聚醣分子。
- 如申請專利範圍第15或16項之組成物，其中，該碳水化合物係選自單醣類及C2-6-寡醣類。
- 如申請專利範圍第18項之組成物，其中，該碳水化合物係為雙醣，較佳係選自由乳糖、麥芽糖、蔗糖及海藻糖所組成之組群。
- 如申請專利範圍第16或17項之組成物，其中，該有機聚合物係為聚乙烯基吡咯啶酮及較佳具有5至40kD的分子量。
- 如前述申請專利範圍中任一項之組成物，其中，該組成物係包含第 一吸濕性賦形劑與第二吸濕性賦形劑之混合物。
- 如申請專利範圍第21項之組成物，其中，該第一賦形劑係為雙醣。
- 如申請專利範圍第22項之組成物，其中，該雙醣係選自由乳糖、麥芽糖、蔗糖及海藻糖所組成之列表。
- 如申請專利範圍第21至23項中任一項之組成物，其中，該第二賦形劑係為聚合物，較佳為多醣或有機聚合物。
- 如申請專利範圍第24項之組成物，其中，該多醣為葡聚醣，較佳具有80kD或以下之分子量。
- 如申請專利範圍第21至25項中任一項之組成物，其中，該第一賦形劑對第二賦形劑之重量百分比(wt%)比例係為20：1至1：10，較佳為5：1至1：5，及更佳為1：1.5或1：4。
- 如前述申請專利範圍中任一項之組成物，其中，該組成物為固體，較佳係經冷凍乾燥及包含乳糖與葡聚醣之混合物。
- 如申請專利範圍第27項之組成物，其中，乳糖與葡聚醣間之重量百分比(wt%)比例係為1：1.0至1：10，較佳為1：1.2至1：5，及更佳為1：1.5或1：4。
- 如前述申請專利範圍中任一項之組成物，其中，於該組成物中賦形劑總量與苯二氮平或其鹽(以鹼基計算)總量間之重量百分比(wt%)比例係為至少1：1，較佳為9：1至4.5：1，最佳為6：1。
- 如申請專利範圍第29項之組成物，其中，該等賦形劑係為碳水化合物及該苯二氮平係為雷敏唑朗(remimazolam)。
- 如前述申請專利範圍中任一項之組成物，其中，於該組成物中吸濕性賦形劑總量與苯二氮平或其鹽(以鹼基計算)總量間之重量百分比(wt%)比例係為20：1至1：1，較佳為12：1至3：1，最佳為9：1至3：1。
- 如前述申請專利範圍中任一項之組成物，其中，該組成物係呈固態且係較佳為冷凍乾燥的固體。
- 如前述申請專利範圍中任一項之組成物，其中，該組成物係包括具有高於-20℃的崩潰溫度之化合物(崩潰溫度改性劑)。
- 如申請專利範圍第33項之組成物，其中，該崩潰溫度改性劑係選自由蔗糖-表氯醇-共聚物，較佳為飛可(Ficoll®)、明膠及羥乙基澱粉(HES)所組成之群，較佳為HES。
- 如前述申請專利範圍中任一項之組成物，其中，該苯二氮平或其鹽有至少50%，較佳至少75%，更佳至少90%及最佳至少95%係為非晶型。
- 如前述申請專利範圍中任一項之組成物，其係為醫藥配方。
- 如申請專利範圍第36項之醫藥組成物，其係包含5%至50%含量之前述申請專利範圍中任一項之苯二氮平或其鹽及50%至95%含量之至少一個吸濕性碳水化合物。
- 一種至少一個雙醣及至少一個葡聚醣之混合物用於製備醫藥組成物之用途，該醫藥組成物係包括含有羧酸酯部分的苯二氮平或其醫藥上可接受之鹽，特別為雷敏唑朗(remimazolam)。
- 一種製備醫藥組成物之方法，該方法係包含下列步驟a)提供包含苯二氮平之溶液；b)添加至少一個吸濕性賦形劑或至少二個吸濕性賦形劑之混合物；c)藉由冷凍乾燥或噴乾而乾燥得自步驟b)之溶液。
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