TW201408283A

TW201408283A - 含有二甲雙胍（ｍｅｔｆｏｒｍｉｎ）及羅舒伐他汀（ｒｏｓｕｖａｓｔａｔｉｎ）之口服複合調配物

Info

Publication number: TW201408283A
Application number: TW102126262A
Authority: TW
Inventors: Jin-Cheul Kim; Ki-Woo Jeong; Jae-Ho Kim; Yong-Il Kim; Jae-Hyun Park; Jong-Soo Woo
Original assignee: Hanmi Pharm Ind Co Ltd
Priority date: 2012-07-24
Filing date: 2013-07-23
Publication date: 2014-03-01
Also published as: KR20140013436A; TWI573587B; AR092356A1; WO2014017833A1; UY34931A

Abstract

提供含有二甲雙胍及羅舒伐他汀之口服用複合調配物以及製備其之方法。根據本發明之複合調配物對預防和治療血脂異常和高膽固醇血症具有極佳效果以及呈現極佳儲存安定性，而因此可有效地被用於治療糖尿病患者之血脂異常和高膽固醇血症。

Description

含有二甲雙胍(METFORMIN)及羅舒伐他汀(ROSUVASTATIN)之口服複合調配物

發明領域

本發明係關於一種用於口服投與含有二甲雙胍(metformin)及羅舒伐他汀(rosuvastatin)之複合調配物。

發明背景

二甲雙胍，雙胍類抗糖尿病藥物，係一種主要用於治療非胰島素依賴型糖尿病(NIDDM)之口服抗糖尿病劑。

血糖控制機制與胰島素分泌無關，及已知此類機制啟動肝臟內之萄蔔糖輸送。二甲雙胍可導致糖尿病患者體重降低、減少血中三酸甘油酯和低密度脂蛋白之濃度，以及增加高密度脂蛋白之濃度。因此，二甲雙胍可被用作為具有胰島素抗性之非胰島素依賴型糖尿病患者之主要藥物。

目前，市面上已有販售Glucophage^®(莫克)鹽酸鹽錠劑型之二甲雙胍。Glucophage^®錠劑含有250mg、500mg，或1,000mg之二甲雙胍鹽酸鹽，以及在考慮有效性和抵抗性之下，其最大需求量為不超過2,550mg之投藥量。服用二甲雙胍病人中20至30%將產生伴隨服用二甲雙胍之副作用為食慾降低、腹脹、噁心、嘔吐等。大部分副作用通常於短暫服用二甲雙胍後2至3週消除。然而，當無法消除下痢和嚴重腹脹時應立即停止服用二甲雙胍。少數案例中，服用二甲雙胍可能導致皮膚紅疹、蕁麻疹等。藉由降低最低劑量及/或連續劑量或利用能減少投藥次數之持釋調配物可避免發生副作用。

藉由利用聚合物材料或進行依賴滲透壓之控釋作用可製備習知二甲雙胍持釋型調配物。例如，韓國專利案號1043816中揭示一種使用二甲雙胍之二甲雙胍持釋錠劑，其係一種選擇性疏水性持釋載劑及水膨脹性聚合物，其可藉由水可膨脹聚合物及藉由疏水性聚合物阻斷水之滲透而控制藥物釋放速率。此外，韓國專利案號0772980中揭示一種用於口服投藥之含有天然膠和聚氧化乙烯二甲雙胍緩釋調配物，其係一種當用於口服時能藉由限制具有高水溶性之二甲雙胍釋放速率以維持二甲雙胍恒定血中濃度之作為持釋載劑之親水性聚合物。

同時，HMG-CoA還原酶抑制劑例如羅舒伐他汀鈣鹽係一種3-羥基內酯環或對應開環二羥開環酸，以及其通常被稱為”斯他汀(statin)”。通常，利用斯他汀之單一藥物治療已被用於維持膽固醇於正常範圍濃度內。斯他汀係抑制HMG-CoA還原酶，其控制體內膽固醇之生成速率而致使延緩膽固醇之產生，或促進其改善移除血中LDL膽固醇之肝功能，以及因而降低膽固醇濃度，因此可被用於治療血脂異常和高膽固醇血症。

根據韓國糖尿病協會指引，糖尿病患者當發生血脂異常和高膽固醇血症時被建議先服用含有斯他汀之調配物。因此，發展通常含有二甲雙胍和斯他汀之共處方複合調配物中，其可代替共同投藥，而因此可改善病人順從性。同時，與分別服用單獨藥物相比較，使用複合調配物具有經濟上效益。

國際專利公開案號WO 2011/081493中揭示一種含有二甲雙胍和羅舒伐他汀作為活性成分之醫藥組成物。然而，該組成物具有於加速條件下儲存後一個月其調配物內羅舒伐他汀含量急驟降低之缺點。該含有羅舒伐他汀之斯他汀調配物在鹼性條件下最為安定以及在酸性條件下則呈不安定狀態。基於此理由，由於二甲雙胍為酸性，因此當二甲雙胍和羅舒伐他汀物理性相互接觸時，其相互作用之下將造成羅舒伐他汀安定性之劣化。

因此，本發明者已進行通盤研究以製備一種用於口服投與含有二甲雙胍和羅舒伐他汀之具有極佳儲存安定性複合調配物，以及其結果為，發明者已發現藉由含功能性塗佈材料之包覆層包裹二甲雙胍，然後以含有鹼性劑和羅舒伐他汀之包覆層包裹二甲雙胍可避免藥物間之物理性接觸。

發明概要

因此，本發明之目的係提供一種用於口服投與具有極佳儲存安定性之複合調配物，其中該調配物含有二甲雙胍或其醫藥上可接受鹽以及羅舒伐他汀或其醫藥上可接受鹽。

本發明之另一目的係提供一種用於製備該口服用複合調配物之方法。

根據本發明之一態樣，提供一種口服用複合調配物，其含有：(1)含有二甲雙胍或其醫藥上可接受鹽以及一控釋劑；(2)形成於核心表面之第一包覆層，其含有功能性塗佈材料；以及(3)形成於第一包覆層表面之第二包覆層，其含有羅舒伐他汀或其醫藥上可接受鹽以及一鹼化劑。

根據本發明之另一態樣，提供一種用於製備該口服用複合調配物之方法，其步驟包括：(1)製備含有二甲雙胍或其醫藥上可接受鹽及一控釋劑之緩釋核心；(2)於該核心表面形成第一包覆層，其含有功能性塗佈材料；以及(3)於該第一包覆層表面形成第二包覆層，其含有羅舒伐他汀或其醫藥上可接受鹽以及一鹼化劑。

發明之詳細說明

本發明提供一種口服用複合調配物，其包含：(1)含二甲雙胍或其醫藥上可接受鹽以及一控釋劑之緩釋核心；(2)形成於該核心表面之第一包覆層，其含有功能性塗佈材料；以及(3)形成於該第一包覆層表面之第二包覆層，其含有羅舒伐他汀或其醫藥上可接受鹽以及一鹼化劑。

下文中將詳細描述構成本發明口服用複合調配物各種成分之性質和類型。

一、含有二甲雙胍或其醫藥上可接受鹽之緩釋核心

根據本發明之複合調配物，該緩釋核心含有二甲雙胍或其醫藥上可接受鹽以及一控釋劑。

該緩釋核心包含作為第一醫藥上活性材料之二甲雙胍或其醫藥上可接受鹽，其較佳為二甲雙胍鹽酸鹽。每單位劑型內該複合調配物內二甲雙胍或其醫藥上可接受鹽之含量為，但不侷限於250mg至1000mg，較佳為500mg至1000mg。

為控制二甲雙胍之釋放速率，根據本發明之緩釋核心含有膨脹性聚合物之控釋劑，其係選自由羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素、甲基纖維素、乙基纖維素、聚氧乙烯、瓜爾膠、刺槐豆膠，及其混合物所構成之群組，較佳為羥丙基甲基纖維素。

根據該核心之總重量，該控釋劑之使用量為25至65%重量比，較佳為35至55%重量比。

根據本發明之緩釋核心較佳為錠劑形式，以及該錠劑型緩釋核心之製備可藉由混合二甲雙胍或其醫藥上可接受鹽、控釋劑和其他醫藥上可接受賦形劑，粒化以及將混合物製成錠劑。

根據本發明一具體實施例，係混合二甲雙胍鹽酸鹽、羥丙基甲基纖維素、乳酸，和聚乙烯吡咯啶酮；加入一定量之純水及混合；然後乾燥該混合物以製成粒化材料。之後，將潤滑劑加入該粒化材料以提高一段時間之潤滑性，然後施予一定製錠壓力以製成緩釋核心。

二、第一包覆層

根據本發明之複合調配物，該第一包覆層係施用於緩釋核心表面上之包覆層，其功能為藉由阻止二甲雙胍與羅舒伐他汀物理性接觸以及避免含於二甲雙胍緩釋核心的控釋劑內之水滲入羅舒伐他汀以減少二甲雙胍與羅舒伐他汀間相互作用所產生羅舒伐他汀相關物質之釋出。該第一包覆層含有功能性(疏水性)塗佈材料。

明確而言，當羅舒伐他汀直接塗佈於含有二甲雙胍鹽酸鹽之緩釋核心表面時，將會造成物理性接觸二甲雙胍與羅舒伐他汀而產生內酯，以及含於二甲雙胍緩釋核心內控釋劑之水將會加速內酯產生之缺點。然而，本發明中含有功能性塗佈材料之第一包覆層係形成於含二甲雙胍之緩釋核心與含羅舒伐他汀之第二包覆層之間，亦即於緩釋核心之表面上，因而可避免儲存期間羅舒伐他汀含量之降低。

該可被用於本發明之功能性塗佈材料係選自由乙基纖維素、乙酸纖維素、(甲基)丙烯酸共聚物(Eudragit)，及其混合物所構成之群組，其較佳為乙基纖維素。

根據該第一包覆層之總重量，該功能性塗佈材料之用量為從16至低於48%，較佳為16至32%重量比。當功能性塗佈材料之用量低於16%重量比時，該功能性塗佈材料(如，乙基纖維素)將無法包覆該緩釋核心之全部表面積，而造成於一定時間之後降低羅舒伐他汀含量。反之，當該功能性塗佈材料之用量超過48%重量比時，將延遲釋出藥物，以及使用更多量時將更加延遲藥物之釋出。

該第一包覆層除了該功能性塗佈材料之外進一步含有技術中習知之一般塗佈材料，例如羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素，以及聚乙烯醇。此外，其在需要時可進一步含有醫藥上可接受添加劑。醫藥上可接受添加劑之實例包括分解劑、稀釋劑、安定劑、黏合劑，及潤滑劑。

本發明中，可藉由施用塗佈溶液於緩釋核心表面上形成第一包覆層，其製備方法係藉由分散或溶解功能性塗佈材料於水、乙醇，或其混合溶劑中，其較佳為水和乙醇之混合溶劑。

根據100份重量比之緩釋核心，施用於緩釋核心表面上之第一包覆層為2份重量比或以上，以及較佳為4份至10份重量比之數量。

三、第二包覆層(羅舒伐他汀包覆層)

本發明之複合調配物中，作為醫藥上活性成分之第二包覆層含有羅舒伐他汀或其醫藥上可接受鹽，以及一鹼化劑。

就根據本發明之羅舒伐他汀或其醫藥上可接受鹽而言，較佳為使用羅舒伐他汀鈣，以及其每單位劑型之用量為，但不侷限於1mg至50mg，較佳為5至40mg。

本發明中，該第二包覆層含有可抑制產生內酯，其係羅舒伐他汀主要分解產物，之鹼化劑。該鹼化劑可被選自由碳酸鎂(MgCO₃)、氫氧化鎂(Mg(OH)₂)、碳酸氫鈉(NaHCO₃)、碳酸鈣(CaCO₃)，及其混合物所構成之群組。

根據該第二包覆層之總重量，該鹼化劑之用量可為2至8%重量比，較佳為4至8%重量比。

當該鹼化劑用量超過8%重量比時，無法進一步產生抑制內酯產生之效應，但是降低塗佈材料之相對含量時，則亦降低該第二包覆層之吸附速率。

此外，本發明之複合調配物中，該第二包覆層可進一步含有一般塗佈材料例如聚乙二醇、聚乙烯醇(PVA)、聚乙烯醇-聚乙二醇接枝聚合物，或其混合物。根據該第二包覆層之總重量，該聚乙二醇、聚乙烯醇、聚乙烯醇-聚乙二醇接枝聚合物或其混合物之用量為25至85%重量比，較佳為25至80%重量比。

本發明之複合調配物中，該第二包覆層之製備可藉由分散或溶解羅舒伐他汀或其醫藥上可接受鹽、聚乙二醇、聚乙烯醇(PVA)、聚乙烯醇-聚乙二醇接枝聚合物或其混合物，和於水、乙醇或其混合物內之鹼化劑，然後塗佈該塗料而形成於第一包覆層之表面上。

根據100份重量比之緩釋核心，施用於第一包覆層表面上之第二包覆層為3份至30份重量比，較佳為5份至 20份重量比之數量。

此外，本發明提供一種用於製備口服用複合調配物之方法，其步驟包含：(1)製備含有二甲雙胍或其醫藥上可接受鹽以及一控釋劑之緩釋核心；(2)於該核心表面形成含有功能性塗佈材料之第一包覆層；以及(3)於第一包覆層上形成含有羅舒伐他汀或其醫藥上可接受鹽以及一鹼化劑之第二包覆層。

明確而言，本發明提供一種用於製備口服用複合調配物之方法，其步驟包含：(1)根據習知方法利用二甲雙胍或其醫藥上可接受鹽以及一控釋劑製備緩釋核心以形成一錠劑；(2)藉由製備溶解一功能性塗佈材料於一適當腸溶包膜溶劑(例如，乙醇和水之混合溶劑)內所製成之塗佈溶液施用於該緩釋核心表面以形成第一包覆層，然後進行乾燥；以及(3)在一適當溶劑(例如乙醇和水之混合溶劑)內藉由溶解一塗佈材料例如聚乙二醇、聚乙烯醇-聚乙二醇接枝聚合物或其混合物、一鹼化劑，以及羅舒伐他汀或其醫藥上可接受鹽，連同任何醫藥上可接受添加劑所製成之塗佈溶液施用於該第一包覆層表面以形成第二包覆層，然後進行乾燥。所獲得之本發明複合調配物可根據習知製備方法被製成包覆錠劑之口服劑型。

於40℃和75%相對濕度之加速儲存條件下儲存6個月之後，根據國際藥品法規協和會(ICH)指南中所說明之要求，本發明方法所製成之口服用複合調配物內羅舒伐他汀之含量為90%以上。該用於口服之複合調配物具有極佳之儲存安定性以及藥物釋放速率，以及可被有效地用作為複合調配物。

本發明之口服用複合調配物在一錠劑內含有兩種藥理活性成分，即二甲雙胍和羅舒伐他汀，以及因此可被用於同時合併治療糖尿病患者之血脂異常和高膽固醇血症。因此，該用於口服投藥之複合調配物可減少病人需分開服用兩顆錠劑之不方便性以及明顯地改善病人之順應性。

圖1和圖2分別顯示比較實例和實施例中所製成調配物在加速儲存條件下羅舒伐他汀含量之變化；以及圖3顯示二甲雙胍之洗提速率需依賴比較實例和實施例中所製成調配物之包覆層內乙烯纖維素(EC)含量。

較佳實施例之詳細說明

下文中，將藉由下列實施例更明確地說明本發明。然而，其僅提供作為說明之用途，以及本發明非僅侷限於這些實施例。

實施例1和2以及比較實例1和2：製備塗佈功能性阻隔劑和羅舒伐他汀之緩釋錠劑步驟1：二甲雙胍緩釋核心

根據列於下表1之組成物預先混合二甲雙胍鹽酸鹽、羥丙基甲基纖維素HPMC 2208(Shin-Etsu化學公司)、乳糖，以及聚乙烯吡咯啶酮PVP K30(BASF，德國)。接著，加入一定量之純水，然後攪拌該混合物，以及乾燥而獲得一粒化產品。將硬脂酸鎂加入該已製成之混合物，進行5分鐘之增強滑性以改善該混合物，然後施加10kN壓力以製備緩釋錠劑。

步驟2：功能性阻隔塗層

根據列於下表2之組成物於乙醇和水之混合溶劑內混合乙基纖維素(Dow氏化學，美國)、羥丙基甲基纖維素HPMC 2910(Shin-Etsu，日本)、聚乙二醇PEG 6000(SANYO化學，日本)，以及聚乙烯吡咯啶酮PVP K-30(BASF，德國)。接著，利用塗佈機(SEJONG，SFC-30)將該混合物塗佈於步驟1所製成緩釋核心之表面上，然後乾燥而獲得功能性阻隔包覆錠劑。塗佈過程中，將供氣溫度控制在45℃以及產品溫度被控制在30℃。完成塗佈過程之後，將錠劑乾燥30分鐘以移除殘留乙醇和水。

步驟3：羅舒伐他汀藥物層

根據列於下表3之組成物於乙醇和水之混合溶劑內混合羅舒伐他汀鈣、聚乙烯醇-聚乙二醇接枝聚合物(Kollicoat^® IR，BASF，德國)、碳酸鎂和Povidone K30(BASF，德國)。利用塗佈機(SEJONG，SFC-30)將該混合物第二次塗佈於以上述步驟2中所製造功能性阻隔層之塗佈緩釋錠劑表面上，然後乾燥以製備本發明之複合調配物。於塗佈過程中，將供氣溫度控制於45℃以及產品溫度控制於30℃。完成塗佈過程之後，將該錠劑乾燥30分鐘以移除殘留乙醇和水。

實施例3和4以及比較實例3和4：製備塗佈功能性阻隔劑(利用不同功能性塗佈材料)和羅舒伐他汀之緩釋錠劑功能性阻隔塗層

根據列於下表4之組成物於乙醇和水之混合溶劑內混合羥丙基甲基纖維素HPMC 2910(Shin-Etsu，日本)、聚乙二醇PEG 6000(SANYO化學，日本)，以及聚乙烯吡咯啶酮PVP K-30(BASF，德國)連同乙基纖維素、乙酸纖維素(Eastmal，美國)、(甲基)丙烯酸共聚物(Evonik，德國)、聚乙烯醇(Astro，美國)或白糖(CJ，韓國)。除了利用塗佈機(SEJONG，SFC-30)藉由塗佈混合物製備功能性阻隔包覆錠劑之外，重複實施例1之程序以製備緩釋錠劑。

實施例5至7以及比較實例5：利用不同種類之鹼化劑製備塗佈羅舒伐他汀之緩釋錠劑羅舒伐他汀藥物層

根據列於下表5之組成物於乙醇和水之混合溶劑內混合羅舒伐他汀鈣、聚乙烯醇-聚乙二醇接枝聚合物(Kollicoat IR，BASF，德國)以及Povidone K30(BASF，德國)連同氫氧化鎂(Ilyang製藥有限公司，LTD，韓國)、碳酸氫鈉(Duksan公司，韓國)或碳酸鈣(Sankyo，日本)。除了利用塗佈機(SEJONG，SFC-30)藉由二次塗佈混合物於步驟2中所製備塗佈以功能性阻隔層之緩釋錠劑上然後乾燥以製備本發明之複合調配物之外，重複實施例1之程序以製備緩釋錠劑。

實施例8至10以及比較實例6至8：利用不同數量鹼化劑製備塗佈羅舒伐他汀之緩釋錠劑

除了實施例1之步驟3中所述羅舒伐他汀藥物層之外，藉由利用實施例1之相同方法製備緩釋錠劑，依照下列表6所列改變碳酸鎂(BASF，德國)含量以製備複合調配物。

比較實例9：製備含二甲雙胍之緩釋錠劑

重複實施例1步驟1之程序以製備含二甲雙胍之緩釋錠劑，然後如實施例1之步驟3中所述無功能性阻隔層形成含有羅舒伐他汀包覆層以製備緩釋錠劑。

比較實例10：製備塗佈功能性阻隔層和羅舒伐他汀之緩釋錠劑

除了使用下列表7所列功能性阻隔層之組成物外，重複實施例1之程序以製備緩釋錠劑。

實驗例1：存在藥物隔離層之羅舒伐他汀安定性

將比較實例9和10製成之調配物封裝於高密度聚乙烯(HDPE)瓶內，然後在加速條件下儲存於50℃和75%相對濕度。於儲存1、3和6個月之後，取出樣本以及參考Suvast(Hanmi製藥有限公司)標準和測試法之羅舒伐他汀對照調配物進行測試比較。明確而言，將100mg羅舒伐他汀樣本加入500mL-燒瓶內，然後混合均勻。接著，使該液體通過0.45μm濾器之後進行HPLC以及測定於242nm之吸光度以測量羅舒伐他汀之濃度。其結果示於表8(單位：%)以及圖1。

如表8和圖1所述，比較實例9和10中調配物內全部羅舒伐他汀含量均按照儲存時間而降低。不含有功能性隔隔包覆層之比較實例9中調配物，於最初儲存期後3個月無法符合ICH指引之要求，同時比較實例10之調配物，於最初儲存期後6個月亦無法為ICH指引所接受。

可預期羅舒伐他汀分解原因為羅舒伐他汀間之物理性接觸，其在鹼性環境以及二甲雙胍鹽酸鹽中具有安定性。明確而言，可預期比較實例10中羅舒伐他汀之分解將受二甲雙胍緩釋核心內含有大量水分之HPMC 2208的影響。依據上述結果，可證明僅藉由物理性地阻隔該活性成分無法挽救羅舒伐他汀之安定性。

實驗例2：功能性阻隔包覆層內EC含量之羅舒伐他汀安定性

利用實施例1和2以及比較實例1和2中所製備調配物確認根據用於實驗例1相同方法之羅舒伐他汀含量。其結果列於表9(單位：%)以及圖2。

與比較實例9和10中以無EC所製備之調配物比較，實施例1和2以及比較實例1和2中藉由加入功能性塗佈材料之EC所製備調配物可明顯地改善其含量安定性。然而，比較實例1(含8%重量比)中，其於加速條件下儲存6個月後羅舒伐他汀含量為最初量之91.6%，其並未在市售二甲雙胍緩釋錠劑含量標準之95至105%範圍內，因此並未確保其安定性。另一方面，當功能性阻隔層質量內EC含量為16%重量比以上時，其安定性在加速條件下可維持直至6個月。

根據上述結果，可確認當功能性塗佈材料之含量為16%重量比以上時，其由於水含於二甲雙胍緩釋核心內而可有效地阻止羅舒伐他汀含量之降低。

實驗例3：功能性阻隔包覆層內EC含量之二甲雙胍洗提速率

當功能性阻隔包覆層內含有高EC含量時，該EC含量可影響二甲雙胍之洗提速率。因此，利用實施例1和2以及比較實例1和2中所獲得調配物進行二甲雙胍之洗提試驗。

明確而言，根據韓國藥典之解離試驗中用於根據韓國藥典解離試驗中於37℃之第二方法(槳式法)溶液利用900mL第二液體(人工腸道分泌)進行洗提試驗。開始收集洗提後以時間為主之洗提溶液，然後以高效液相層析以測量其洗提速率。其結果示於表10(單位：%)以及圖3。

比較實例2中可確認當功能性阻隔包覆層之EC含量為48%時，可延遲二甲雙胍之洗提速率。然而，當EC含量為32%或更低時，由於存在功能性阻隔包覆層而無洗提延遲之現象。

已證實非商標產品Megaformin SR錠(Hanmi製藥股份有限公司)係一種與Glucophage XR錠(莫克)具有生物等效性並且已於市面上販售之產品，以及其標準洗提速率被設定在於1小時為20至40%，於3小時為40至60%，以及於12小時為80%或更高。比較實例12之洗提速率於基準時間並未落於該標準洗提速率，因此可輕易地預期其不易保持生物等效性並且以產品標準而言並不適用。

因此，根據實驗例2和3之結果，可斷定功能性阻隔包覆層內較佳EC量在16至32%時為用於藉由阻斷水維持羅舒伐他汀安定性以及亦不影響二甲雙胍藥物釋出之含量。

實驗例4：羅舒伐他汀安定性需依賴功能性包覆層之塗佈材料類型

藉由利用實施例3和4以及比較實例3和4所製備調配物，根據實驗例1之相同方法確認羅舒伐他汀之含量。其結果示於表11(單位：%)。

與分別含有聚乙烯醇和白糖之比較實例3和4所製備之調配物比較，實施例1、3和4中分別含有乙基纖維素、乙酸纖維素，和(甲基)丙烯酸共聚物作為功能性塗佈材料所製備調配物在含量安定性上則具有明顯地改善。

實驗例5：羅舒伐他汀安定性需依賴鹼化劑之類型

藉由利用實施例5和7以及比較實例5所製備調配物，根據實驗例1之相同方法確認羅舒伐他汀之含量。其結果示於表12(單位：%)。

與不含任何鹼化劑，其可抑制產生羅舒伐他汀主要分解產物之內酯，之比較實例5所製備調配物比較，分別含有碳酸鎂、氫氧化鎂、碳酸氫鈉和碳酸鈣作為鹼化劑之實施例1，以及5至7所製備之調配物則明顯地改善含量安定性。

實驗例6：根據鹼化劑之調配物安定性試驗

將實施例8至10以及比較實例6至8所製成之調配物封裝於高密度聚乙烯(HDPE)瓶內，然後在加速條件下儲存於50℃和75%相對濕度。於儲存1個月之後，取出樣本以及測定羅舒伐他汀之主要分解產物之內酯的相關化合物數量。其結果示於下表13。

當不含任何，或僅含少量鹼化劑之比較實例6和 7的調配物與實施例8至10之調配物比較時，具有相對低的安定性，而因此含有大量內酯相關之物質。同時，含有比實例10之調配物更大量鹼化劑之比較實例8內調配物產生更大量之內酯相關物質。因此，可推論根據該第二包覆層之總重量，鹼化劑之較佳數量範圍為在4至8%重量比。

Claims

一種口服複合調配物，其含有：1)一含有二甲雙胍或其醫藥上可接受鹽，以及一控釋劑之緩釋核心；2)一形成於該核心表面之第一包覆層，其含有一功能性塗佈材料；以及3)一形成於該第一包覆層表面之第二包覆層，其含有羅舒伐他汀或其醫藥上可接受鹽，以及一鹼化劑。
如請求項1之複合調配物，其中該控釋劑係選自由羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素、甲基纖維素、乙基纖維素、聚氧乙烯、瓜爾膠、刺槐豆膠，及其混合物所構成之群組。
如請求項1之複合調配物，其中該二甲雙胍或其醫藥上可接受鹽之含量為250mg至1000mg。
如請求項1之複合調配物，其中該功能性塗佈材料係選自由乙基纖維素、乙酸纖維素、(甲基)丙烯酸共聚物，及其混合物所構成之群組。
如請求項1之複合調配物，其中以該第一包覆層之總重量為基礎，該功能性塗佈材料之含量係介於16至低於48%重量比之間。
如請求項5之複合調配物，其中以該第一包覆層之總重量為基礎，該功能性塗佈材料之含量係介於16%至32%重量比之間。
如請求項1之複合調配物，其中該鹼性劑係選自由碳酸鎂(MgCO₃)、氫氧化鎂(Mg(OH)₂)、碳酸氫鈉(NaHCO₃)、碳酸鈣(CaCO₃)，及其混合物所構成之群組。
如請求項1之複合調配物，其中以該第二包覆層之總重量為基礎，該鹼化劑之含量為4%至8%重量比。
如請求項1之複合調配物，其中每單位劑型該羅舒伐他汀或其醫藥上可接受鹽之含量為1mg至50mg。
如請求項1之複合調配物，其中以100份重量比之緩釋核心為基礎，該第一包覆層之用量為4份至10份重量比。
如請求項1之複合調配物，其中以100份重量比之緩釋核心為基礎，該第二包覆層之用量為3份至30份重量比。
一種用於製備如請求項1之複合調配物之方法，其包括下列步驟：1)製備一含有二甲雙胍或其醫藥上可接受鹽以及一控釋劑之緩釋核心；2)於該核心表面形成一第一包覆層，其含有功能性塗佈材料；以及3)於該第一包覆層表面形成一第二包覆層，其含有羅舒伐他汀或其醫藥上可接受鹽以及一鹼化劑。