[go: up one dir, main page]

TW201406380A - 次發性副甲狀腺機能亢進症治療劑 - Google Patents

次發性副甲狀腺機能亢進症治療劑 Download PDF

Info

Publication number
TW201406380A
TW201406380A TW102114403A TW102114403A TW201406380A TW 201406380 A TW201406380 A TW 201406380A TW 102114403 A TW102114403 A TW 102114403A TW 102114403 A TW102114403 A TW 102114403A TW 201406380 A TW201406380 A TW 201406380A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
group
compound
yne
broken
mmol
Prior art date
Application number
TW102114403A
Other languages
English (en)
Inventor
Yasunori Nakayama
Akira Tanokura
Takayuki Chida
Eiji Ochiai
Miyuki Ishida
Mami Suzuki
Original Assignee
Teijin Pharma Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Teijin Pharma Ltd filed Critical Teijin Pharma Ltd
Publication of TW201406380A publication Critical patent/TW201406380A/zh

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/59—Compounds containing 9, 10- seco- cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems
    • A61K31/593—9,10-Secocholestane derivatives, e.g. cholecalciferol, i.e. vitamin D3
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/18—Drugs for disorders of the endocrine system of the parathyroid hormones
    • A61P5/20—Drugs for disorders of the endocrine system of the parathyroid hormones for decreasing, blocking or antagonising the activity of PTH

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本發明係關於含有將下述式(1)所示維他命D3衍生物或其醫藥上可被許可的溶劑合物作為有效成分之次發性副甲狀腺機能亢進症治療劑。□

Description

次發性副甲狀腺機能亢進症治療劑
本發明係關於將23-炔-維他命D3衍生物或其醫藥上可被許可的溶劑合物作為有效成分之次發性副甲狀腺機能亢進症治療劑。
血中之副甲狀腺荷爾蒙(以下簡稱為PTH)的測定值係為副甲狀腺機能之良好指標，故對於慢性腎衰竭患者之次發性副甲狀腺機能亢進症的治療為，將血中PTH濃度之降低作為目標而實施。且，PTH一般以完整PTH(以下簡稱為iPTH)之方式被測定。
活性型維他命D衍生物具有抑制PTH之產生、分泌的作用。因此，活性型維他命D衍生物被認為可治療腎衰竭患者之PTH依賴性骨病變(例如腎性骨病變)，其可作為有用次發性副甲狀腺機能亢進症之治療劑使用。作為代表性者，可舉出活性型維他命D2衍生物之Paricalcitol。
另一方面，次發性副甲狀腺機能亢進症患者不僅使用於多數高齡者，對於腎衰竭之治療上亦常使用副腎皮質類固醇，故被指摘會併發PTH非依賴性骨病變(例如骨質疏 鬆症)。即使為具有腎性骨病變之風險的腎衰竭患者，骨折之原因多數因為停經後骨質疏鬆症或老人性骨質疏鬆症所引起(非專利文獻1)。已知因骨質疏鬆症所造成的骨折會增大死亡率，成為臥床不起之原因。然而，臨床上所使用之骨質疏鬆症治療劑因對腎衰竭患者的臨床證據缺乏等，故無法使用於腎衰竭患者之情況為多(非專利文獻2)。又，對於腎衰竭患者使用骨質疏鬆症治療劑時，對無血中PTH濃度無法控制至目標範圍的患者而言，不應該投與(非專利文獻3)。因此，迫切期待不僅可治療次發性副甲狀腺機能亢進症，亦可同時治療骨質疏鬆症之藥劑，但在現狀幾乎未有令人滿足的治療藥。
先行技術文獻
非專利文獻1：Miller、「Cleve. Clin. J. Med」、2009年、76卷、p.715-723
非專利文獻2：Kansal、「Adv. Chronic. Kidney. Dis」、2010年、17卷、p.e41-e51
非專利文獻3：Miller、「Bone」、2011年、49卷、p.77-81
本發明的目的為提供新穎之次發性副甲狀腺機能亢進症的治療劑。
本發明的其他目的為提供具有骨病變之治療效果的新 穎次發性副甲狀腺機能亢進症之治療劑。
本發明者以上述目的下詳細研究結果，達到以下發明。
即，本發明係以含有下述式(1)所示維他命D3衍生物或其醫藥上可被許可的溶劑合物作為有效成分之次發性副甲狀腺機能亢進症的治療劑。
其中，R1表示氫原子、碳數1~6的烷基、烷基羰基氧基烷基(各烷基的碳數為1~6)、或芳基羰基氧基烷基(芳基的碳數為6~10，烷基的碳數為1~6)。R2表示氫原子或者碳數1~6的烷基，或與其他R2及彼等所結合之碳原子共同可形成碳數3~6的環狀烷基。R3表示碳數1~6的烷基，或與其他R3及彼等所結合之碳原子共同可形成碳數3~6的環狀烷基。X表示氧原子或伸甲基，n表示1或2的整數。
又，本發明為含有下述式(17)所示維他命D3衍生物或其醫藥上可被許可的溶劑合物作為有效成分之次發性副甲狀腺機能亢進症的治療劑。
其中，R1、R2及R3的定義與式(1)相同。
本發明為提供新穎次發性副甲狀腺機能亢進症之治療劑。
圖1表示實施例17之大鼠副甲狀腺器官培養中的PTH分泌抑制作用之試驗結果圖。
圖2表示實施例18之大鼠腎衰竭(5/6腎動脈結紮)模型中的PTH分泌抑制作用之試驗結果圖。
圖3表示實施例19之大鼠腎衰竭模型中的腰椎之骨 密度增加作用的試驗結果圖。
圖4表示實施例19之大鼠腎衰竭模型中的大腿骨之骨密度增加作用的試驗結果圖。
實施發明之形態
本發明中之用語定義如以下所示。
所謂烷基為直鏈、支鏈或環狀脂肪族烴基。作為碳數1~6的烷基，例如可舉出甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、t-丁基、戊基、異戊基、己基、環丙基、環丙基甲基、環己基作為具體基。
作為烷基羰基氧基烷基，可舉出t-丁基羰基氧基甲基作為具體基。
作為芳基羰基氧基烷基，可舉出苯基羰基氧基甲基。
上述式(1)中，R1表示氫原子、碳數1~6的烷基、烷基羰基氧基烷基(各烷基之碳數為1~6)，或芳基羰基氧基烷基(芳基之碳數為6~10，烷基之碳數為1~6)。其中亦以氫原子、甲基、乙基、丙基、異丙基或t-丁基為佳，特佳為氫原子或異丙基。作為烷基羰基氧基烷基，以t-丁基羰基氧基甲基為佳。又作為芳基羰基氧基烷基，以苯基羰基氧基烷基為佳。
上述式(1)中，R2表示氫原子或者碳數1~6的烷基，或與其他R2及彼等所結合之碳原子共同可形成碳數3~6的環狀烷基。其中，亦以R2為氫原子或甲基，或與其他 R2及彼等所結合之碳原子形成環狀烷基時，以環丙基為佳。
上述式(1)中，R3表示碳數1~6的烷基，或與其他R3及彼等所結合的碳原子共同可形成環狀烷基。作為碳數1~6的烷基，以甲基、乙基為佳。又，與其他R3及彼等所結合之碳原子共同形成環狀烷基時，以環戊基為佳。
又，上述式(1)中，X表示氧原子或伸甲基。
又，上述式(1)中，n表示1或2的整數，特別以n=1為佳。
作為本發明的式(1)所示維他命D3衍生物的較佳具體例，可舉出以下表所示化合物。
本發明的維他命D3衍生物視必要可轉換為該醫藥上可被許可的溶劑合物。作為如此溶劑，可舉出水、甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、丁醇、t-丁醇、乙腈、丙酮、甲基乙基酮、氯仿、乙酸乙酯、二乙基醚、t-丁基甲基醚、苯、甲苯、DMF、DMSO等。特別可舉出水、甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、乙腈、丙酮、甲基乙基酮、乙酸乙酯為較佳。
上述式(1)所示維他命D3衍生物的合成可由任意方法進行，例如可進行如下述流程1所示。即，將化合物(2)與化合物(3)進行偶合後，將羥基的保護基脫保護、及視必要將酯基進行水解後可得到目的物(1)。
上述式(2)中，R2、X及n與上述式(1)相同。又，上述式(2)中之R4表示上述式(1)中之R1，或表示甲氧基甲基、甲氧基乙氧基甲基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、或苯甲基氧基甲基。其中亦以甲基、乙基、丙基、異丙基或t-丁基、t-丁基羰基氧基甲基、苯基羰基氧基烷基或苯甲基氧基甲基為佳。
又，上述式(2)中之R5表示羥基的保護基。作為羥基的保護基，可舉出甲氧基甲基、碳數1~3的醯基(碳數中含有羰基碳)、三甲基甲矽烷基、三乙基甲矽烷基、t-丁基二甲基甲矽烷基、t-丁基二苯基甲矽烷基等。其中可舉出三乙基甲矽烷基、t-丁基二甲基甲矽烷基之較佳例子。
又，上述式(2)中，n表示1或者2的整數，特別以n=1為佳。
上述式中化合物(3)的R3與上述式(1)的R3相同。又，化合物(3)中之OPG表示經保護的羥基。具體可舉出三甲基甲矽烷基、三乙基甲矽烷基、甲氧基甲基。
上述流程1中，R2為氫原子時，化合物(2)例如可由 文獻(高山們之Vitamin D Analog in Cancer Prevention and Therapy、Recent Results in Cancer Research、164卷、Springer公司)、289-317頁、2003年等)所記載之烯炔化合物(4)依據下述流程2而合成。即，將(4)的1級羥基之保護基(t-丁基二甲基甲矽烷基；TBS基)以選擇性脫保護後得到化合物(5)，將此羥基經氧化後作為羧基，其次進行酯化後，可得到目的之(2)(R2=TBS)。
另一方面，上述流程1中，R3為甲基時，化合物(3)可由以下流程3合成。
即，將文獻記載(例如美國專利第4804502號說明書)所記載之化合物(6)經二溴甲烷化後可得到。
又，上述式(1)所示維他命D3衍生物中，R2為氫原子的化合物亦可由上述流程1以外之下述流程4所示方法合成。即，將流程2中的化合物(5)以新戊醯基進行保護得到化合物(7)，將此與流程1中的化合物(3)進行偶合後進行A環第2位取代基末端的羥基之脫保護後得到化合物(8)。將所得之化合物的羥基氧化為羧酸，最後將所有羥基保護基經脫保護後而得。
又，上述流程1中，R2被取代時，化合物(2)中，例如R2與其他R2及彼等所結合之碳原子形成環烷基時，與文獻(高山們之Vitamin D Analog in Cancer Prevention and Therapy、Recent Results in Cancer Research、164卷、 Springer公司、289-317頁、2003年等)所記載之烯炔化合物(4)同樣地，將購得之4,6-O-苯亞甲基-α-D-甲基-吡喃葡萄糖苷(9)作為啟始物質，經環氧化後，在鹼條件下，進行環氧化物之開環，得到化合物(10)。經羥基的保護得到化合物(11)後，進行苯亞甲基環之開環，進一步進行葡萄糖第1位還原，得到化合物(12)。繼續藉由二醇形成環氧化物後得到化合物(13)，以環氧化物與乙炔之反應得到導入參鍵結部位之化合物(14)。藉由進行羥基之適切保護，可得到化合物(15)。進行化合物(15)與於上述式流程1所記載之CD環中間體(3)的偶合反應，藉由選擇性脫保護後得到化合物(16)，進一步將1級羥基氧化並成為羧酸後，進行脫保護後可得到目的之化合物(1)。
又，本發明為含有下述式(17)所示維他命D3衍生物或其醫藥上可被許可的溶劑合物作為有效成分的次發性副甲狀腺機能亢進症之治療劑。
其中，R1、R2及R3的定義與式(1)相同。
式(17)所示維他命D3衍生物或其醫藥上可被許可的溶劑合物中，較佳為R1、R2及R3，以及彼等之較佳組合與式(1)相同。
式(17)之合成法可由任意方法進行，例如可進行如下述流程6。即，將流程1記載之化合物(2)與化合物(18)進行偶合反應後，將羥基之保護基脫保護，及視必要將酯基進行水解後可得到目的物(17)。
上述流程6中，化合物(18)例如可由下述流程7進行合成。即，可將文獻記載(例如國際公開WO95/33716號手冊)的化合物(19)於n-丁基鋰存在下，與乙炔化合物(20)產生作用後得到。
本發明中之次發性副甲狀腺機能亢進症中含有併發骨病變之情況。骨病變中含有PTH依賴性骨病變及PTH非依賴性骨病變。作為PTH依賴性骨病變有腎性骨病變，作為腎性骨病變之具體例，可舉出線維性骨炎、無形成骨、骨軟化症PTH高值所引起的骨質疏鬆症。作為PTH非依賴性骨病變，可舉出非依賴腎衰竭之骨質疏鬆症，具體可舉出停經後骨質疏鬆症、老人性骨質疏鬆症、類固醇性骨質疏鬆症。
本發明的含有維他命D3衍生物或其醫藥上可被許可的溶劑合物作為有效成分之次發性副甲狀腺機能亢進症的治療劑，可使用一般使用於製劑化的載體或賦形劑、其他 添加劑而調製。作為製劑用之載體或賦形劑，可為固體或液體任一，例如可舉出乳糖、硬脂酸鎂、澱粉、滑石、明膠、寒天、果膠、阿拉伯樹膠、橄欖油、芝麻油、可可油脂、乙二醇等或其他常用者。投與可為藉由錠劑、丸劑、膠囊劑、顆粒劑、散劑、液劑等之經口投與，或藉由靜注、筋注等注射劑、塞劑、經皮等的非經口投與中任一形態。
本發明的治療劑中之有效成分的治療有效量依據投與途徑、患者年齡、性別、疾病程度而不同，一般為0.01~10μg/日程度，投與次數一般為1~3次/日至1~3次/週，調製成滿足如次條件之製劑為佳。
實施例
以下依據實施例對本發明做更詳細說明，但本發明並未受限於此等。又，本發明中之簡稱如以下所示。
TBS=t-丁基二甲基甲矽烷基
TES=三乙基甲矽烷基
TESCl=氯三乙基矽烷
TMS=三甲基甲矽烷基
TMSCl=氯三甲基矽烷
Piv=新戊醯基
PivCl=新戊醯基氯化物
TBAF=四丁基銨氟化物
CSA=(+/-)-樟腦-10-磺酸
PDC=重鉻酸吡啶
TBSOTf=t-丁基二甲基甲矽烷基三氟甲磺酸酯
DIBAL=氫化二丁基鋁
DMF=N,N-二甲基甲醯胺
THF=四氫呋喃
TsCl=p-甲苯磺醯基氯化物
Ts=p-甲苯磺醯基
[實施例1] (5Z,7E)-(1R,2S,3R,20R)-2-(2-羧基乙氧基)-23-炔-9,10-斷-5,7,10(19)-膽甾三烯-1,3,25-三醇(化合物C-1)之製造
(1)將文獻(例如Kittaka們的The Journal of Organic Chemistry(J.Org.Chem.)、2004年、69卷、第7463-7471頁)已知的化合物A-1(2.29g，4.11mmol)溶解於乙醇(20 mL)，冰冷下加入(+/-)-樟腦-10-磺酸(954mg，4.11mmol)，在0℃進行1小時攪拌。加入飽和碳酸氫鈉水溶液使反應停止，將反應液以乙酸乙酯稀釋。將此以水、飽和食鹽水洗淨後以無水硫酸鈉乾燥。經減壓濃縮後所得之殘渣以矽膠管柱層析法(n-己烷/乙酸乙酯=9/1)進行純化後得到化合物A-2(1.64g，產率90%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：5.96-5.88(1H,m),5.27-5.21(2H,m),4.29(1H,dd,J=6.8,3.9Hz),3.88-3.72(5H,m),3.45(1H,dd,J=5.4,4.1Hz),3.00(1H,t,J=6.0Hz),2.50-2.46(1H,m),2.38-2.33(1H,m),2.01(1H,t,J=2.6Hz),1.85-1.68(2H,m),0.91(9H,s),0.91(9H,s),0.10(9H,s),0.07(3H,s)。
(2)將(1)所得之化合物A-2(1.0g，2.26mmol)溶解於吡啶(10mL)，在0℃加入新戊醯基氯化物(0.69mL，5.65mmol)後，在室溫下進行攪拌。加入無水甲醇(3mL)，在室溫進一步進行30分鐘攪拌。加入甲苯使其減壓濃縮。於所得之殘渣中加入乙酸乙酯，以飽和食鹽水洗淨，並將有機層以無水硫酸鎂乾燥。經減壓濃縮所得之殘渣以矽膠管柱層析法(n-己烷/乙酸乙酯=9/1)進行純化後得到化合物A-3(1.072g，產率90%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：5.95(1H,ddd,J=17.0,11.0,6.0Hz),5.21(1H,ddd,J=17,2.0,1.0Hz),5.14(1H,ddd,J=11.0,2.0,1.0Hz),4.32-4.28(1H,m),4.18-4.10(2H,m),3.86(1H,q,J=5.6Hz),3.81-3.74(1H,m),3.68-3.60(1H,m), 3.39(1H,dd,J=5.4,3.4Hz),2.49(1H,dq,J=17.0,2.7Hz),2.35(1H,dq,J=16.9,2.8Hz),1.96(1H,t,J=2.7Hz),1.87(2H,dt,J=14.0,7.0Hz),1.19(9H,s),0.90(9H,s),0.89(9H,s),0.10(3H,s),0.08(3H,s),0.07(5H,s),0.03(3H,s)。
(3)將(溴甲基)三苯基鏻溴化物(1.25g，2.87mmol)溶解於四氫呋喃(7mL)，氮氣環境下，冷卻至0℃。於此加入鈉雙(三甲基矽烷)醯胺(1.0M四氫呋喃溶液，2.90mL，2.87mmol)，冰冷下進行30分鐘攪拌。將反應液冷卻至-78℃，將文獻(例如Uskokovic們之美國專利第4804502號說明書)已知的化合物B-1(200mg，0.574mmol)溶解於四氫呋喃(1.5mL)並加入。在-78℃進行1小時攪拌後，在0℃進一步進行1小時攪拌。於反應液加入矽膠(2.5g)，在室溫進行10分鐘激烈攪拌後，以矽藻過濾。將所得之濾液經減壓濃縮，將殘渣以矽膠管柱層析法(n-己烷/乙酸乙酯=9/1)進行純化後得到化合物B-2(161mg，產率67%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：5.65(1H,s),2.90-2.86(1H,m),2.28-1.24(20H,m),1.08(3H,d,J=6.3Hz),0.58(3H,s),0.18(9H,s)。
(4)將(3)所得之化合物B-2(1.2g，2.82mmol)溶解於四氫呋喃(10mL)，加入四丁基銨氟化物(1M四氫呋喃溶液，4.23mL，4.23mmol)，在50℃進行30分鐘攪拌。加入乙酸乙酯並以水洗淨，將有機層以無水硫酸鎂乾燥。經 減壓濃縮後所得之殘渣以矽膠層析法(n-己烷/乙酸乙酯=19/1)進行純化。將純化物溶解於無水吡啶(10mL)，在氮氣環境下，冷卻至0℃。於此加入氯三乙基矽烷(0.944mL，5.70mmol)，升溫至室溫，進行2.5小時攪拌。將反應液冷卻至0℃，加入飽和氯化銨水溶液、水，並以甲苯萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥。將經減壓濃縮所得之殘渣以矽膠層析法(n-己烷/乙酸乙酯=99/1)進行純化後得到化合物B-3(783mg，產率88%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：5.65(1H,s),2.92-2.85(1H,m),2.23(1H,dd,J=16.5,3.4Hz),2.07-1.24(19H,m),1.08(3H,d,J=6.6Hz),0.96(9H,t,J=7.9Hz),0.66(6H,q,J=7.9Hz),0.57(3H,s)。
(5)將(4)所得之化合物B-3(783mg，1.67mmol)及(2)所得之化合物A-3(733mg，1.39mmol)溶解於無水甲苯/三乙基胺(1/1，11.1mL)，加入肆三苯基膦鈀(289mg，0.25mmol)，在氮氣環境下於105℃進行2小時攪拌。冷卻至室溫後，加入二胺矽膠(富士SILYSIA公司製，6g)、n-己烷(20mL)，在室溫進行1小時攪拌後，使用乙酸乙酯進行過濾。將所得之濾液經減壓濃縮，將殘渣以矽膠層析法(n-己烷/乙酸乙酯=100/0→95/5)進行純化。將所得之純化物溶解於無水四氫呋喃(5.5mL)、無水甲醇(4.6mL)，加入甲氧化鈉、甲醇溶液(0.91mL，5.46mmol)，進行1小時迴流。加入飽和氯化銨水溶液，進行減壓濃 縮。於所得之殘渣中加入乙酸乙酯，以飽和食鹽水洗淨後，將有機層以無水硫酸鎂乾燥。經減壓濃縮後所得之殘渣以矽膠層析法(n-己烷/乙酸乙酯=100/0→50/50)進行純化後得到化合物AB-1(609mg，產率67%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：6.18(1H,d,J=11.2Hz),6.02(1H,d,J=11.2Hz),5.30(1H,brs),5.00(1H,brs),4.46(1H,brs),4.05(1H,m),3.88-3.69(4H,m),3.36(1H,brs),2.94(1H,brs),2.83-2.77(1H,m),2.62-2.56(1H,m),2.24(1H,dd,J=16.5,3.4Hz),2.10(1H,dd,J=13.9,4.4Hz),2.06-1.21(21H,m),1.07(3H,d,J=6.6Hz),0.96(9H,t,J=7.9Hz),0.93(9H,s),0.87(9H,s),0.67(6H,q,J=7.9Hz),0.55(3H,s),0.10(3H,s),0.10(3H,s),0.08(3H,s),0.07(3H,s)。
(6)將(5)所得之化合物AB-1(427mg，0.514mmol)溶解於無水二氯甲烷(5.2mL)，冷卻至0℃後加入Dess-Martin試藥(523mg，1.23mmol)，冰冷下進行2小時攪拌後，升溫至室溫後進行1小時攪拌。加入飽和硫代硫酸鈉水溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液，以二氯甲烷萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥並減壓濃縮。將所得之殘渣溶解於t-丁醇(21mL)，加入四氫呋喃(37mL)與2-甲基-2-丁烯(6.47mL)並使其冰冷。加入次氯酸鈉(純度80%，580mg，5.14mmol)與磷酸2氫鈉．2水合物(400mg，2.57mmol)之水溶液(7.3mL)，冰冷下進行45分鐘攪拌。加入飽和硫代硫酸鈉水溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液， 以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。將減壓濃縮所得之殘渣以矽膠層析法(n-己烷/乙酸乙酯=100/0→80/20)進行純化，得到化合物AB-2(341mg，產率78%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：6.22(1H,d,J=11.2Hz),6.00(1H,d,J=11.2Hz),5.27(1H,brs),4.99(1H,brs),4.45(1H,brs),4.07(1H,m),3.91(2H,t,J=6.1Hz),3.36(1H,brs),2.84-2.77(1H,m),2.64(2H,d,J=6.1,1.5Hz),2.60-2.53(1H,m),2.24(1H,dd,J=16.5,3.4Hz),2.13(1H,dd,J=13.9,5.4Hz),2.07-1.21(19H,m),1.07(3H,d,J=6.3Hz),0.96(9H,t,J=7.9Hz),0.90(9H,s),0.87(9H,s),0.67(6H,q,J=7.9Hz),0.55(3H,s),0.09(3H,s),0.09(6H,s),0.07(3H,s)。
(7)將(6)所得之化合物AB-2(140mg，0.165mmol)溶解於丙酮(1.65mL)，冷卻至0℃後加入鹽酸(6當量，0.332mL)之丙酮稀釋液(1.65mL)，在室溫進行4小時攪拌。加入n-己烷(3.3mL)，以矽膠層析法(n-己烷/丙酮=1/1)、薄層矽膠層析法(n-己烷/丙酮=4/5)進行粗純化，進一步以逆相HPLC(A=0.1%甲酸/1%甲醇/4%乙腈/水；B=0.1%甲酸/5%水/19%甲醇/乙腈；0-2min.：B=20%，2-20min.：B=20%→98%，20-25min.：B=98%，25-30min.：B=20%)進行純化後得到化合物C-1(34.9mg，產率42%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：6.42(1H,d,J=11.2Hz),6.00(1H,d,J=11.2Hz),5.39(1H,d,J=1.9Hz),5.09(1H,d,J=1.9Hz), 4.50(1H,d,J=2.9Hz),4.36-3.58(6H,m),3.35(1H,dd,J=8.1,3.2Hz),2.86-2.79(1H,m),2.72-2.57(3H,m),2.29-2.19(2H,m),2.04-1.20(19H,m),1.06(3H,d,J=6.6Hz),0.54(3H,s)。
[實施例2] (5Z,7E)-(1R,2S,3R,20R)-2-(2-甲氧基羰基乙氧基)-23-炔-9,10-斷-5,7,10(19)-膽甾三烯-1,3,25-三醇(化合物C-2)之製造
(1)將實施例1(1)所得之化合物A-2(1.45g，3.27mmol)溶解於無水二甲基甲醯胺(15mL)，加入重鉻酸吡啶(6.17g，16.4mmol)並進行12小時攪拌。加入水，以二乙基醚萃取，將所得之有機層以無水硫酸鎂乾燥。經減壓濃縮所得之殘渣以矽膠管柱層析法(20%乙酸乙酯/n-己烷)進行純化後得到化合物A-4(0.82g，產率55%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：5.90(1H,ddd,J=17.0,6.0,11.0Hz),5.30-5.20(2H,m),4.33(1H,ddt,J=7.0,3.0,1.0Hz),3.96(2H,td,J=6.0,1.2Hz),3.85-3.75(1H,m),3.55(1H,dd,J=6.3,3.7Hz),2.63(2H,td,J=5.9,1.9Hz),2.50-2.32(2H,m),2.02(1H,t,J=2.7Hz),0.91(9H,s),0.90(9H,s),0.11(3H,s),0.10(3H,s),0.09(3H,s),0.08(3H,s)。
(2)將(1)所得之化合物A-4(0.82g，1.79mmol)溶解於無水甲醇(8mL)，加入濃硫酸(74μL，1.5mmol)後進行2.5小時攪拌。冷卻至室溫後，加入飽和碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取。將所得之有機層以無水硫酸鈉乾燥。經減壓濃縮的殘渣溶解於無水二氯甲烷，冰冷下加入2,6-二甲基吡啶(1.01mL，9mmol)、t-丁基二甲基矽烷基三氟甲磺酸酯(1.65mL，7.2mmol)後，在室溫進行1小時攪拌。加入無水甲醇(1.5mL)並在室溫進一步進行10分鐘攪拌。加入n-己烷/乙酸乙酯(9/1)並以水洗淨，將所得之有機層以無水硫酸鈉乾燥。將經減壓濃縮的殘渣以矽膠管柱層析法(3%乙酸乙酯/n-己烷)進行純化後得到化合物A-5(683.4mg，產率81%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：5.94(1H,ddd,J=10.0,17.2,6.5Hz),5.21(1H,dt,J=17.3,1.3Hz),5.14(1H,dt,J=10.0,1.3Hz),4.30(1H,dd,J=6.8,3.4Hz),4.00-3.97(1H,m),3.88-3.82(2H,m),3.68(3H,s),3.40(1H,dd,J=5.5,3.5Hz),2.57(2H,t,J=6.6Hz),2.48(1H,dq,J=16.8,2.7Hz),2.35(1H,dq,J=17.0,2.8Hz),1.96(1H,t,J=2.6Hz),0.90(9H, s),0.89(9H,s),0.09(3H,s),0.08(3H,s),0.07(3H,s),0.03(3H,s)。
(3)將(2)所得之化合物A-5(47.0mg，0.1mmol)及實施例1(3)所得之化合物B-2(46.2mg，0.11mmol)溶解於甲苯/三乙基胺(1/1，2mL)，加入肆三苯基膦鈀(12.5mg，0.0108mmol)，氮氣環境下，於110℃進行3小時攪拌。冷卻至室溫後減壓濃縮。將殘渣以薄層矽膠層析法(n-己烷/乙酸乙酯=19/1)進行粗純化。將所得之粗純化物溶解於無水二氯甲烷/乙腈(1/1，1mL)，氮氣環境下，於0℃加入鋰四氟硼酸鹽(78mg，0.8mmol)、硫酸(1M乙腈溶液，0.08mL，0.08mmol)並進行30分鐘攪拌。加入飽和碳酸氫鈉水溶液，將此以乙酸乙酯萃取所得之有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉使其乾燥。將經減壓濃縮所得之殘渣以薄層矽膠層析法(n-己烷/乙酸乙酯=1/2)進行粗純化，進一步以逆相HPLC(A=95%水/乙腈；B=0.5%水/40%甲醇/乙腈；B=75%)進行純化後得到化合物C-2(6.8mg，13%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：6.42(1H,d,J=11.2Hz),6.03(1H,d,J=11.2Hz),5.40(1H,d,J=1.2Hz),5.09(1H,d,J=2.2Hz),4.45(1H,t,J=3.3Hz),4.06-3.79(3H,m),3.73(3H,s),3.36(1H,dd,J=7.7,3.3Hz),2.85-2.60(7H,m),2.24(2H,dt,J=18.8,5.9Hz),2.02-1.96(3H,m),1.89-1.82(2H,m),1.72-1.54(6H,m),1.51(6H,s),1.47-1.24(4H,m),1.06(3H,d,J=6.3Hz),0.54(3H,s)。
MS m/z 537.2(M+23)+523.3(M+18)+
[實施例3] (5Z,7E)-(1R,2S,3R,20R)-2-(2-丙氧基羰基乙氧基)-23-炔-9,10-斷-5,7,10(19)-膽甾三烯-1,3,25-三醇(化合物C-4)之製造
(1)將實施例2(1)所得之化合物A-4(240mg，0.525mmol)作為原料，以與實施例2(2)之同樣方法，將甲醇取代為丙醇而進行，得到化合物A-6(18.5mg，產率27%)。
(2)將(1)所得之化合物A-6(40.5mg，0.081mmol)與實施例1(3)所得之化合物B-2(47mg，0.11mmol)作為原料，藉由與實施例2(3)之同樣方法，得到化合物C-4(6.8mg， 15%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：6.42(1H,d,J=11.2Hz),6.03(1H,d,J=11.2Hz),5.39(1H,d,J=1.2Hz),5.09(1H,d,J=2.2Hz),4.45(1H,t,J=3.5Hz),4.08(2H,t,J=6.7Hz),4.06-3.95(2H,m),3.85-3.77(1H,m),3.36(1H,dd,J=7.8,3.2Hz),2.85-2.82(1H,m),2.79(1H,d,J=4.1Hz),2.70-2.62(4H,m),2.26-2.22(2H,m),2.03-1.98(3H,m),1.90-1.80(3H,m),1.70-1.64(7H,m),1.58-1.53(4H,m),1.51(6H,s),1.48-1.45(2H,m),1.40-1.20(4H,m),1.06(3H,d,J=6.6Hz),0.94(4H,t,J=7.4Hz),0.54(3H,s)。
[實施例4] (5Z,7E)-(1R,2S,3R,20R)-2-(2-(1-甲基)乙氧基羰基乙氧基)-23-炔-9,10-斷-5,7,10(19)-膽甾三烯-1,3,25-三醇(化合物C-5)之製造
(1)將實施例2(1)所得之化合物A-4(240mg，0.525mmol)作為原料，以與實施例2(2)之同樣方法，將甲醇取代為異丙醇而進行，得到化合物A-7(157.4mg，產率60%)。
(2)將(1)所得之化合物A-7(35mg，0.07mmol)與實施例1(3)所得之化合物B-2(44mg，0.11mmol)作為原料，藉由與實施例2(3)之同樣方法，得到化合物C-5(6.8mg，17%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：6.42(1H,d,J=11.0Hz),6.03(1H,d,J=11.5Hz),5.39(1H,d,J=1.5Hz),5.09-5.02(2H,m),4.45(1H,t,J=3.5Hz),4.05-3.78(3H,m),3.35(1H,dd,J=7.7,3.3Hz),2.85-2.58(6H,m),2.28-1.53(18H,m),1.51(6H, s),1.46-1.30(5H,m),1.26(3H,d,J=1.7Hz),1.24(3H,d,J=1.5Hz),1.06(3H,d,J=6.3Hz),0.54(3H,s)。
[實施例5] (5Z,7E)-(1S,2S,3R,20R)-2-(2-羧基丙基)-23-炔-9,10-斷-5,7,10(19)-膽甾三烯-1,3,25-三醇(化合物D-1)之製造
(1)自文獻(例如Saito們的四面體(Tetrahedron)、2004 年、60卷、7951-7961頁))之已知化合物(3R,4R,5S)-3,5-雙[(t-丁基二甲基矽烷)氧基]-4-[3-{(t-丁基二甲基矽烷)氧基}丙基]辛-1-烯-7-炔，將與實施例1(1)之同樣方法所得之化合物A-8(0.72g，1.69mmol)溶解於二氯甲烷(6.8mL)，在0℃加入三乙基胺(0.47mL，3.37mmol)、鹽酸三甲基胺(16mg，0.169mmol)、p-甲苯磺醯基氯化物(0.48g，2.53mmol)，在室溫進行1小時攪拌。加入飽和碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取，將有機層以無水硫酸鎂乾燥。將經減壓濃縮所得之殘渣溶解於二甲基甲醯胺(3mL)，加入氰化鈉(199mg，4.06mmol)、碘化鈉(380mg，2.53mmol)，在50℃進行2小時攪拌。加入水後以乙酸乙酯萃取，將有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥，經減壓濃縮後得到粗體之化合物A-9。將此溶解於四氫呋喃(5mL)，加入四丁基銨氟化物(1M四氫呋喃溶液，5.07mL，5.07mmol)，在60℃進行1小時攪拌。加入乙酸乙酯後以水洗淨，將有機層以無水硫酸鎂乾燥。經減壓濃縮後所得之殘渣溶解於二甲基甲醯胺(5mL)，在0℃加入咪唑(460mg，6.76mmol)、二甲基胺吡啶(21mg，0.169mmol)、氯三乙基矽烷(0.851mL，5.07mmol)，在50℃進行40分攪拌。加入飽和碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取，將有機層以無水硫酸鎂乾燥。將經減壓濃縮所得之殘渣以矽膠管柱層析法(1%乙酸乙酯/n-己烷→2%乙酸乙酯/n-己烷→5%乙酸乙酯/n-己烷→10%乙酸乙酯/n-己烷)進行純化，得到化合物A-10(531.3mg，產率 72%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：5.82(1H,ddd,J=17.0,10.0,7.0Hz),5.17(1H,dd,J=17.2,1.1Hz),5.11(1H,ddd,J=10.0,2.0,1.0Hz),4.00-3.95(1H,m),2.42-2.37(2H,m),2.32(2H,t,J=7.8Hz),1.97(1H,t,J=2.6Hz),1.85-1.65(3H,m),1.43-1.29(2H,m),1.26(2H,t,J=7.2Hz),0.89(19H,s),0.09(3H,s),0.06(3H,s),0.06(3H,s),0.03(3H,s)。
(2)將(1)所得之化合物A-10(449.4mg，1.03mmol)溶解於二氯甲烷(5mL)，在-78℃冷卻下加入氫化二異丁基鋁(1M甲苯溶液，2.08mL，2.08mmol)，在-78度進行50分鐘攪拌。加入無水甲醇(0.3mL)，並在室溫進行20分鐘攪拌，進一步加入飽和酒石酸鈉鉀水溶液，進行10分鐘攪拌。加入乙酸乙酯後以飽和食鹽水洗淨，將有機層以無水硫酸鎂乾燥。將經減壓濃縮所得之殘渣溶解於四氫呋喃(6.9mL)，加入t-丁醇(6.9mL)與2-甲基-2丁烯(4.5g)使其冰冷。加入次氯酸鈉(931mg，10.3mmol)與磷酸2氫鈉(803mg，5.15mmol)之水溶液(6.9mL)，進行1小時攪拌。加入飽和硫代硫酸鈉水溶液，再加入飽和碳酸氫鈉水溶液，並以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。將經減壓濃縮所得之殘渣以矽膠層析法(n-己烷/乙酸乙酯=100/1→50/1→20/1→10/1→5/1→2/1)進行純化後得到化合物A-11(220mg，47%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：5.82(1H,ddd,J=17.0,10.0,7.0Hz),5.17(1H,dd,J=17.2,1.1Hz),5.11(1H,ddd,J=10.0,2.0, 1.0Hz),4.00-3.95(1H,m),2.42-2.37(2H,m),2.32(2H,t,J=7.8Hz),1.97(1H,t,J=2.6Hz),1.85-1.65(3H,m),1.43-1.29(2H,m),1.26(2H,t,J=7.2Hz),0.89(19H,s),0.09(3H,s),0.06(3H,s),0.06(3H,s),0.03(3H,s)。
(3)將(2)所得之化合物A-11(126.6mg，0.278mmol)溶解於二甲基甲醯胺(1.2mL)，在0℃冷卻下加入三乙基胺(0.126mL，0.9mmol)，並進行40分鐘攪拌。加入飽和碳酸氫鈉水溶液，再以乙酸乙酯萃取，將有機層以無水硫酸鎂乾燥。將經減壓濃縮所得之殘渣以矽膠層析法(n-己烷/乙酸乙酯=95/5)進行純化後得到化合物A-12(126.5mg，79%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：5.82(1H,ddd,J=17.0,10.0,7.0Hz),5.17(1H,dd,J=17.2,1.1Hz),5.11(1H,ddd,J=10.0,2.0,1.0Hz),4.00-3.95(1H,m),2.42-2.37(2H,m),2.32(2H,t,J=7.8Hz),1.97(1H,t,J=2.6Hz),1.85-1.65(3H,m),1.43-1.29(2H,m),1.26(2H,t,J=7.2Hz),0.89(19H,s),0.09(3H,s),0.06(3H,s),0.06(3H,s),0.03(3H,s)。
(4)將(3)所得之化合物A-12(46mg，0.08mmol)及實施例1(3)所得之化合物B-2(47mg，0.1mmol)溶解於甲苯/三乙基胺(1/1，2mL)，加入肆三苯基膦鈀(12mg，0.01mmol)，在氮氣環境下，於110℃進行3小時攪拌。冷卻至室溫後減壓濃縮。將殘渣以薄層矽膠層析法(n-己烷/乙酸乙酯=19/1)進行粗純化。將所得之粗純化物溶解於丙酮，加入鹽酸(6N，0.1mL，0.6mmol)，在0℃進行50分 攪拌，再加入鹽酸(6N，0.2mL，1.2mmol)並在室溫下進行40分攪拌。加入飽和碳酸氫鈉水溶液後以乙酸乙酯萃取，將有機層以無水硫酸鎂乾燥。將經減壓濃縮所得之殘渣以Bond ElutSI(Varian製n-己烷/乙酸乙酯=1/2→乙酸乙酯→乙酸乙酯/乙酸=99/1)進行粗純化。再將粗純化物以逆相HPLC(A=95%水/乙腈；B=0.5%乙酸/5%水/乙腈；B=65%)進行純化後得到化合物D-1(14.6mg，36%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：6.40(1H,d,J=11.5Hz),6.00(1H,d,J=11.2Hz),5.27(1H,d,J=1.5Hz),4.99(1H,d,J=2.0Hz),4.39(1H,t,J=4.0Hz),3.92-3.84(1H,m),2.86-2.79(1H,m),2.65(1H,dd,J=13.3,4.3Hz),2.30-2.20(4H,m),2.05-1.96(3H,m),1.88(2H,t,J=10.0Hz),1.81-1.64(8H,m),1.56(6H,dt,J=15.3,4.5Hz),1.51(6H,s),1.49-1.46(3H,m),1.45(9H,s),1.40-1.24(5H,m),1.06(3H,d,J=6.6Hz),0.54(3H,s),0.54(3H,s)。
[實施例6] (5Z,7E)-(1S,2S,3R,20R)-2-(2-(1,1-二甲基)乙氧基羰基丙基)-23-炔-9,10-斷-5,7,10(19)-膽甾三烯-1,3,25-三醇(化合物D-6)之製造
(1)將實施例5(1)所得之化合物A-9(565mg，1.29mmol)溶解於二氯甲烷，在-78℃冷卻下，加入氫化二異丁基鋁(1M甲苯溶液，2mL，2mmol)，在-78度進行2小時攪拌。加入無水甲醇(1mL)，在室溫進行20分鐘攪拌，再加入飽和酒石酸鈉鉀水溶液，進行10分鐘攪拌。加入乙酸乙酯，以飽和食鹽水洗淨，將有機層以無水硫酸鎂乾燥。將經減壓濃縮所得之殘渣溶解於四氫呋喃(18.3mL)，加入t-丁醇(18.3mL)與2-甲基-2丁烯(6mL)並使其冰冷。加入次氯酸鈉(1.47g，13mmol)與磷酸2氫鈉(1.01g，6.5mmol)之水溶液(5mL)進行1小時攪拌。加入飽和硫代硫酸鈉水溶液，再加入飽和碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。將經減壓濃縮所得之殘渣以矽膠層析法(n-己烷/乙酸乙酯=9/1→7/1→5/1)進行純化後得到化合物A-13(233.7 mg，38%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：5.82(1H,ddd,J=17.0,10.0,7.0Hz),5.17(1H,dd,J=17.2,1.1Hz),5.11(1H,ddd,J=10.0,2.0,1.0Hz),4.00-3.95(1H,m),2.42-2.37(2H,m),2.32(2H,t,J=7.8Hz),1.97(1H,t,J=2.6Hz),1.85-1.65(3H,m),1.43-1.29(2H,m),1.26(2H,t,J=7.2Hz),0.89(19H,s),0.09(3H,s),0.06(3H,s),0.06(3H,s),0.03(3H,s)。
(2)於(1)所得之化合物A-13(228.4mg，0.5mmol)加入甲苯(5mL)，加入N,N-二甲基甲醯胺二t-丁基乙縮醛(1.1mL，4mmol)，在80℃進行1小時攪拌。加入乙酸乙酯並以飽和食鹽水洗淨後將有機層以硫酸鎂乾燥。經減壓濃縮所得之殘渣以矽膠層析法(3%乙酸乙酯/n-己烷)進行純化後得到化合物A-14(118.5mg，46%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：5.83(1H,ddd,J=17.0,10.0,7.0Hz),5.15(1H,dq,J=17.2,1.0Hz),5.10(1H,dq,J=10.0,1.0Hz),4.12(1H,dd,J=8.0,5.0Hz),4.00(1H,td,J=6.2,3.8Hz),2.39(2H,dd,J=6.1,2.7Hz),2.17(2H,t,J=8.0Hz),1.79-1.63(3H,m),1.44(9H,s),1.40-1.20(4H,m),0.89(18H,s),0.09(3H,s),0.06(3H,s),0.05(3H,s),0.03(3H,s)。
(3)將(2)所得之化合物A-14(59.6mg，0.12mmol)及實施例1(3)所得之化合物B-2(60mg，0.14mmol)溶解於甲苯/三乙基胺(1/1，2mL)，加入肆三苯基膦鈀(17mg，0.0147mmol)，在氮氣環境下，於110℃進行3.5小時攪 拌。冷卻至室溫後減壓濃縮。將殘渣以薄層矽膠層析法(n-己烷/乙酸乙酯=19/1)進行粗純化。將所得之粗純化物溶解於四氫呋喃，加入四丁基銨氟化物(1M四氫呋喃溶液，0.84mL，0.84mmol)，在60℃進行2小時攪拌。加入乙酸乙酯並以水洗淨，將有機層以無水硫酸鎂乾燥。將經減壓濃縮所得之殘渣以薄層矽膠層析法(n-己烷/乙酸乙酯=1/1)進行粗純化，再以逆相HPLC(A=95%水/乙腈；B=0.5%水/40%甲醇/乙腈；B=85%)進行純化後得到化合物D-6(5.0mg，7%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：6.40(1H,d,J=11.5Hz),6.00(1H,d,J=11.2Hz),5.27(1H,d,J=1.5Hz),4.99(1H,d,J=2.0Hz),4.39(1H,t,J=4.0Hz),3.92-3.84(1H,m),2.86-2.79(1H,m),2.65(1H,dd,J=13.3,4.3Hz),2.30-2.20(4H,m),2.05-1.96(3H,m),1.88(2H,t,J=10.0Hz),1.81-1.64(8H,m),1.56(6H,dt,J=15.3,4.5Hz),1.51(6H,s),1.49-1.46(3H,m),1.45(9H,s),1.40-1.24(5H,m),1.06(3H,d,J=6.6Hz),0.54(3H,s),0.54(3H,s)。
[實施例7] (5Z,7E)-(1R,2S,3R,20R)-2-((t-丁基羰基氧基)甲氧基羰基乙氧基)-23-炔-9,10-斷-5,7,10(19)-膽甾三烯-1,3,25-三醇(化合物C-7)之製造
(1)將實施例2(1)所得之化合物A-4(164.3mg，0.360mmol)溶解於無水N,N-二甲基甲醯胺(1.2mL)，於0℃冷卻，加入三乙基胺(0.15mL，1.08mmol)、新戊醯基氧基甲基氯化物(0.104mL，0.719mmol)，在室溫進行1小時攪拌。經1小時後，加入碘化鈉(150mg，1.008mmol)，碳酸鉀(140mg，1.008mmol)，在50℃再進行30分鐘加熱攪拌。冷卻至室溫，以水稀釋後以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥後減壓濃縮。將所得之殘渣以矽膠管柱層析法(n-己烷/乙酸乙酯=5/1)進行純化，得到化合物A-15(158.0mg，產率77%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：5.98-5.90(1H,m),5.76(2H,s),5.21 (1H,dt,J=17.32,1.46Hz),5.14(1H,dt,J=10.37,1.10Hz),4.30(1H,dd,J=8.00,3.00Hz),4.02-3.82(3H,m),3.42(1H,dd,J=5.61,3.41Hz),2.62(2H,t,J=6.71Hz),2.47(1H,ddd,J=16.83,2.68,5.50Hz),2.34(1H,ddd,J=16.83,2.76,5.50Hz),1.96(1H,t,J=2.68Hz),1.21(9 H,s),0.90(9H,s),0.89(9H,s),0.09(3H,s),0.08(3H,s),0.07(3H,s),0.03(3H,s)。
(2)將(1)所得之化合物A-15(40mg，0.07mmol)與實施例1(3)所得之化合物B-2(36mg，0.085mmol)作為原料，藉由與實施例2(3)同樣方法，得到化合物C-7(7.8mg，18%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：6.42(1H,d,J=11.47Hz),6.02(1H,d,J=11.22Hz),5.81-5.76(2H,m),5.39(1H,d,J=1.46Hz),5.09(1H,d,J=2.20Hz),4.44(1H,s),4.04-3.95(2H,m),3.85-3.80(1H,m),3.36(1H,dd,J=7.56,3.17Hz),2.85-2.57(6H,m),2.28-1.81(8H,m),1.59-1.24(16H,m),1.23(9H,s),1.06(3H,d,J=6.59Hz),0.54(3H,s)。
[實施例8] (5Z,7E)-(1R,2S,3R,20R)-2-((苯基羰基氧基)甲氧基羰基乙氧基)-23-炔-9,10-斷-5,7,10(19)-膽甾三烯-1,3,25-三醇(化合物C-8)之製造
將實施例2(1)所得之化合物A-4(175mg，0.383mmol)作為原料，將實施例7(1)中之新戊醯基氧基甲基氯化物取代為苯甲醯基氧基甲基氯化物，進行與實施例7(1)之同樣方法，得到化合物A-16後，將化合物A-16(41.3mg，0.07mmol)與實施例1(3)所得之化合物B-2(34mg，0.08mmol)作為啟始物質，進行與實施例7(2)之同樣方法，得到化合物C-8(4.9mg，11%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.09-8.07(2H,m),7.62-7.44(3H,m),6.41(1H,d,J=10.98Hz),6.05-6.01(3H,m),5.38(1H,d,J=1.46Hz),5.07(1H,d,J=1.95Hz),4.44(1H,d,J=2.93 Hz),4.05-3.97(2H,m),3.87-3.82(1H,m),3.36(1H,dd,J=7.56,3.17Hz),2.85-2.64(4H,m),2.32-2.18(2H,m),2.05-1.53(9H,m),1.49-1.24(4H,m),1.06(3H,d,J=6.34Hz),0.55(3H,s)。
[實施例9] (5Z,7E)-(1R,2S,3R,20R)-2-((2-羧基-2,2-乙醇)乙氧基)-23-炔-9,10-斷-5,7,10(19)-膽甾三烯-1,3,25-三醇(化合物E-1)之製造
(1)將文獻(例如Kittaka們、The Journal of Organic Chemistry(J.Org.Chem.)、2004年、69卷、第7463-7471頁)記載之化合物A-17(6.03g，22.8mmol)溶解於N-甲基吡咯烷酮(60mL)，加入鉀t-丁氧化物(11.88g，114mmol)，在130度進行4小時之加熱攪拌。冷卻至室溫，加入水(240mL)，加入DiaionHP-20SS(三菱化學 製、30g(乾燥重量))，在室溫進行一晚攪拌。過濾後將固體以飽和氯化銨水溶液(100mL)、水(200mL)洗淨，以丙酮(500mL)進行溶離。將溶出液經減壓濃縮後以乙酸乙酯稀釋，再以飽和食鹽水洗淨後以無水硫酸鎂乾燥。將有機層經減壓濃縮所得之殘渣以矽膠管柱層析法(n-己烷/乙酸乙酯=1/4)進行純化後得到化合物A-18(1.78g，21%)。
1H NMR(CDCl3)δ：7.51-7.36(5H,m),5.54(1H,s),4.61(1H,s),4.40-4.29(2H,m),4.08(1H,t,J=4.27Hz),4.01(1H,dd,J=9.27,2.68Hz),3.93(1H,br s),3.83-3.75(3H,m),3.60-3.50(3H,m),3.41(3H,s),0.59-0.41(3H,m)。
(2)將(1)所得之化合物A-18(2.97g，8.10mmol)溶解於無水吡啶(30mL)，並於0℃冷卻，加入新戊醯基氯化物(1.15mL，9.32mmol)，在同溫下進行1小時攪拌。加入無水甲醇(3mL)，在室溫進行5分鐘攪拌，並減壓濃縮。溶解於甲苯後以飽和食鹽水洗淨後，將有機層以無水硫酸鎂乾燥。將有機層經減壓濃縮、乾燥。將此粗體溶解於無水二氯甲烷(20mL)，於0℃冷卻，加入2,6-二甲基吡啶(1.3mL，11.6mmol)、t-丁基二甲基矽烷基三氟甲磺酸酯(2.14mL，9.32mmol)後，在室溫進行1小時攪拌。加入無水甲醇(5mL)後，經減壓濃縮。溶解於甲苯並以水洗淨後，將有機層以無水硫酸鈉乾燥。將經減壓濃縮的殘渣以矽膠管柱層析法(5%乙酸乙酯/n-己烷→10%乙酸乙酯/n-己烷)進行純化後得到化合物A-19(3.19g，產率69%)。
1H NMR(CDCl3)δ：7.49-7.34(5H,m),5.56(1H,s),4.45(1H,s),4.29-4.25(2H,m),4.18(1H,d,J=11.22Hz),3.98-3.92(3H,m),3.75(1H,t,J=12.08Hz),3.65(1H,t,J=2.68Hz),3.56(2H,dd,J=29.76,9.51Hz),3.35(3H,s),1.19(9H,s),0.91(9H,s),0.61-0.51(4H,m),0.10(3H,s),0.10(3H,s)。
(3)將(2)所得之A-19(3.17g，5.61mmol)溶解於環己烷(63mL)，加入碳酸鋇(775mg，3.92mmol)、過氧化苯甲醯基(136mg，0.56mmol)、N-溴琥珀醯亞胺(1.21g，6.73mmol)，進行1小時加熱迴流。冷卻後以矽藻過濾，將有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水之順序洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。將有機層經減壓濃縮後得到粗體(4.0g)。將該粗體溶解於1-丙醇(36mL)與水(4mL)的混合溶劑，加入經活化之鋅(7.38g，112.2mmol)與氰基氫化硼鈉(1.42g，22.4mmol)並進行1小時加熱迴流。冷卻後以矽藻過濾，將固體以1-丙醇洗淨後，將液體進行減壓濃縮。將所得之殘渣以乙酸乙酯稀釋並以飽和食鹽水洗淨，將有機層以無水硫酸鎂乾燥。將有機層經減壓濃縮所得之殘渣以矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯=90/10→80/20)進行純化後得到化合物A-20(1.50g，產率50%)。
1H NMR(CDCl3)δ：8.05-8.02(2H,m),7.59-7.43(3H,m),6.11(1H,ddd,J=11.00,17.32,6.00Hz),5.78-5.75(1H,m),5.41(1H,dt,J=17.32,1.34Hz),5.30(1H,dt,J=10.49,1.22Hz),4.17(1H,d,J=11.47Hz),3.96-3.93(2H,m), 3.81(1H,dd,J=11.47,5.12Hz),3.73-3.68(2H,m),3.64(1H,d,J=9.76Hz),3.50(1H,d,J=9.76Hz),1.18(9H,s),0.90(9H,s),0.55(4H,t,J=1.95Hz),0.09(3H,s),0.07(3H,s)。
(4)將(3)所得之A-20(2.41g，4.5mmol)溶解於乙腈(25mL)，以三乙基胺(1.26mL，9mmol)、三甲基胺鹽酸鹽(86mg，0.9mmol)、p-甲苯磺醯基氯化物(1.30g，6.8mmol)之順序加入，並在室溫下進行1小時攪拌。加入飽和碳酸氫鈉水溶液並減壓濃縮，以乙酸乙酯稀釋後，以飽和食鹽水洗淨。將有機層以無水硫酸鎂乾燥，經減壓濃縮。將該粗體(3.31g)溶解於四氫呋喃(18mL)，加入四丁基銨氟化物(1M四氫呋喃溶液，13.5mL，13.5mmol)，進行1.5小時加熱迴流。冷卻後經減壓濃縮後，以甲苯稀釋，以飽和食鹽水洗淨，將有機層以無水硫酸鎂乾燥並減壓濃縮。將所得之殘渣以矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯=90/10)進行純化後得到化合物A-21(851mg，產率47%)。
1H NMR(CDCl3)δ：8.06-8.02(2H,m),7.61-7.44(3H,m),6.10-6.01(1H,m),5.67-5.64(1H,m),5.42(1H,dt,J=17.24,1.34Hz),5.32(1H,dt,J=10.57,1.22Hz),4.04(2H,dd,J=27.32,11.22Hz),3.65(1H,d,J=10.24Hz),3.53(1H,d,J=10.24Hz),3.17(1H,dd,J=7.32,5.37Hz),3.10-3.06(1H,m),2.75(1H,t,J=4.39Hz),2.60(1H,dd,J=4.88,2.93Hz),1.19(9H,s),0.55(4H,s)。
(5)將三甲基矽烷基乙炔(1.62mL，11.5mmol)的四氫呋喃溶液(3mL)在氮氣環境下，將溶液以乾冰-丙酮冷卻。於此加入、n-丁基鋰己烷溶液(2.64M，3.97mL，10.5mmol)並進行45分攪拌。於此加入(4)所得之化合物A-21(846mg，2.1mmol)的四氫呋喃溶液(6mL)、三氟硼-二乙基醚錯體(0.343mL，2.73mmol)，在乾冰-丙酮冷卻下進行2小時，在0℃進行1小時攪拌。加入飽和氯化銨水溶液並恢復至室溫，以乙酸乙酯稀釋。將溶液以飽和碳酸氫鈉、飽和食鹽水之順序洗淨，將有機層以無水硫酸鎂乾燥。將有機層經減壓濃縮。將所得之殘渣溶解於無水甲醇(10mL)，加入甲氧化鈉(870mg，6.3mmol)，在50℃進行1小時加熱攪拌。冷卻後減壓濃縮。將殘渣以乙酸乙酯稀釋後，以飽和食鹽水洗淨，將有機層以無水硫酸鎂乾燥。將有機層經減壓濃縮，將所得之殘渣以矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯=60/40→50/50→35/65)進行純化後得到化合物A-22(311.5mg，產率62%)。
1H NMR(CDCl3)δ：5.57(1H,ddd,J=17.00,11.00,6.00Hz),4.88(1H,dt,J=17.00,1.70Hz),4.73(1H,dt,J=11.00,1.70Hz),3.85-3.81(1H,m),3.51(1H,ddd,J=8.42,5.73,2.07Hz),3.16(1H,d,J=9.50Hz),3.05(1H,d,J=9.50Hz),2.85(2H,dd,J=4.63,2.20Hz),2.12-1.92(2H,m),1.85(1H,t,J=2.68Hz)。
(6)將(5)所得之化合物A-22(534.4mg，2.26mmol)溶解於無水吡啶(7.5mL)，在0℃加入新戊醯基氯化物(0.276 mL，2.26mmol)，在同溫進行45分鐘攪拌。加入飽和碳酸氫鈉水溶液。以甲苯稀釋，以飽和食鹽水洗淨後，將有機層以無水硫酸鎂乾燥並減壓濃縮。將所得之殘渣溶解於無水二氯甲烷(10mL)，在0℃加入2,6-二甲基吡啶(1.1mL，9.22mmol)、t-丁基二甲基矽烷基三氟甲磺酸酯(1.7mL，7.55mmol)，在同溫下進行1.5小時攪拌。加入乙酸乙酯並以飽和食鹽水洗淨，將有機層以無水硫酸鎂乾燥、減壓濃縮。將所得之殘渣以矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯=99/1→85/15)進行純化，得到化合物A-23(1.08g，產率91%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：6.00-5.91(1H,m),5.21(1H,d,J=17.32Hz),5.13(1H,d,J=11.00Hz),4.32(1H,dd,J=7.07,3.90Hz),4.03(2H,dd,J=19.03,11.22Hz),3.94(1H,dd,J=10.73,5.85Hz),3.64(1H,d,J=9.76Hz),3.45(1H,d,J=9.76Hz),3.39(1H,t,J=4.27Hz),2.51(1H,ddd,J=16.83,6.00,3.00Hz),2.36(1H,ddd,J=16.71,6.10,2.56Hz),1.95(1H,t,J=2.56Hz),1.19(9H,s),0.90(9H,s),0.88(9H,s),0.55-0.483H,m),0.11(3H,s),0.09(3H,s),0.06(3H,s),0.03(3H,s)。
(7)將(6)所得之化合物A-23(70mg，0.15mmol)與實施例1(4)所得之化合物B-3(69mg，0.16mmol)作為啟始物質，進行與實施例1(5)之同樣反應後得到化合物AB-3(48.1mg，37.4%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：6.18(1H,d,J=10.98Hz),6.02(1H,d, J=11.47Hz),5.32(1H,s),5.01(1H,s),4.47(1H,s),4.03(1H,q,J=4.15Hz),3.91(1H,d,J=9.03Hz),3.58(1H,dd,J=11.10,4.03Hz),3.46-3.39(2H,m),3.32(1H,d,J=9.51Hz),3.21(1H,br s),2.80(1H,t,J=7.81Hz),2.61(1H,d,J=13.42Hz),2.24(1H,dd,J=16.34,3.42Hz),2.10(1H,dd,J=13.66,4.15Hz),2.05-1.84(4H,m),1.66-1.49(12H,m),1.43-1.30(4H,m),1.07(4H,d,J=6.59Hz),0.98-0.83(36H,m),0.82-0.81(2H,m),0.70-0.64(9H,m),0.57-0.54(6H,m),0.51-0.36(6H,m),0.11(3H,s),0.10(3H,s),0.08(3H,s),0.07(3H,s)。
(8)將(7)所得之化合物AB-3(48.1mg，0.056mmol)作為原料，以與實施例1(6)之同樣方法進行處理。將該反應物(28.5mg，0.0327mmol)溶解於無水二氯甲烷/乙腈(1/11mL)之混合溶劑，與0℃冷卻後，加入對甲苯磺酸一水合物(31mg，0.163mmol)、鋰四氟硼酸鹽(30mg，0.327mmol)，進行30分鐘之同溫下攪拌。加入飽和碳酸氫鈉水溶液並以乙酸乙酯萃取，以無水硫酸鎂乾燥。將經減壓濃縮所得之殘渣以薄層矽膠層析法(乙酸乙酯/丙酮=9/1+0.5%乙酸)進行粗純化，再以逆相HPLC(A=95%水/乙腈；B=0.5%水/40%甲醇/乙腈；B=85%)進行純化後得到化合物E-1(4.9mg，16.6%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：6.41(1H,d,J=11.22Hz),6.01(1H,d,J=10.98Hz),5.37(1H,s),5.08(1H,d,J=1.46Hz),4.48(1H,d,J=2.68Hz),4.06-3.82(2H,m),3.55-3.25(2H,m), 2.88-2.60(2H,m),2.28-1.54(13H,m),1.42-1.20(10H,m),1.10-1.08(1H,m),1.06(3H,d,J=6.59Hz),0.91(3H,d,J=4.88Hz),0.54(3H,s)。
[實施例10] (5Z,7E)-(1R,2S,3R,20R)-2-(2-羧基乙氧基)-26,27-二甲基-23-炔-9,10-斷-5,7,10(19)-膽甾三烯-1,3,25-三醇(化合物F-1)之製造
(1)將三甲基矽烷基乙炔(1.84mL，13.0mmol)溶解於1,4-二噁烷(15mL)，在氬氣環境下冰浴中一邊冷卻一邊以10分鐘滴入n-丁基鋰(1.59M n-己烷溶液，8.18mL，13.0mmol)。於此將Tanaka們的方法(國際公開WO98/58909說明書)所合成之化合物B-4(1.91g，4.33mmol)溶解於 1,4-二噁烷(10mL)並加入，在110℃進行24小時加熱迴流。冷卻至室溫後，加入飽和氯化銨水溶液並攪拌後，以n-己烷萃取。將所得之有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥，將此減壓濃縮。將殘渣溶解於四氫呋喃-甲醇(1：1，20mL)，加入碳酸鉀(718mg，5.20mmol)後在室溫進行一晚攪拌。於反應液加入水後，以n-己烷萃取，將所得之有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。將經減壓濃縮所得之殘渣以矽膠管柱層析法(n-己烷)進行純化後得到化合物B-5(1.14g，產率89%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：5.65(1H,s),2.90-2.86(1H,m),2.25(1H,dt,J=16.6,3.0Hz),2.10-1.88(5H,m),1.72-1.25(9H,m),1.11(3H,d,J=6.6Hz),0.58(3H,s)ppm。
(2)將(1)所得之化合物B-5(301mg，1.02mmol)溶解於四氫呋喃(10mL)，在氬氣環境下，於-78℃一邊冷卻一邊一滴入n-丁基鋰(1.59M n-己烷溶液，0.673mL，1.02mmol)，並進行30分鐘攪拌。於此加入3-戊酮(0.216mL，2.04mmol)，於-78℃下直接進行1小時攪拌。於反應液加入飽和氯化銨水溶液並升溫至室溫。將反應液以乙酸乙酯萃取，將所得之有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。將經減壓濃縮所得之殘渣以矽膠管柱層析法(n-己烷/乙酸乙酯=9/1)進行純化後得到化合物B-6(205mg，產率53%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：6.42(1H,d,J=11.2Hz),6.02(1H,d,J=11.2Hz),5.39(1H,s),5.10(1H,s),4.44(1H,t,J=3.9 Hz),4.11-4.07(1H,m),3.84-3.81(1H,m),3.75-3.68(2H,m),3.39(1H,dd,J=7.4,3.3Hz),2.84-2.81(1H,m),2.68(1H,dd,J=13.7,4.4Hz),2.52(2H,t,J=6.8Hz),2.29-2.20(3H,m),2.15-1.83(6H,m),1.70-1.22(14H,m),1.08-1.01(9H,m),0.55(3H,s)ppm。
(3)將(2)所得之化合物B-6(396mg，1.04mmol)溶解於無水N,N-二甲基甲醯胺(4mL)，加入氯三乙基矽烷(0.283mL，1.68mmol)、咪唑(152mg，2.23mmol)、4-二甲基胺基吡啶(27mg，0.22mmol)，在50℃進行1小時加熱攪拌。冷卻至室溫，加入無水甲醇(1mL)，並進行30分鐘攪拌。以甲苯稀釋，以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。將有機層經減壓濃縮所得之殘渣以矽膠管柱層析法(n-己烷/乙酸乙酯=90/10)進行純化後得到化合物B-7(454.8mg，產率88%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：5.65(1H,s),2.91-2.85(1H,m),2.24(1H,dd,J=16.46,3.54Hz),2.10(1H,dd,J=16.58,6.83Hz),2.02-1.88(4H,m),1.71-1.58(9H,m),1.54-1.24(7H,m),1.08(3H,d,J=8.00Hz),0.98-0.91(22H,m),0.73-0.64(9H,m),0.58(3H,s),0.52(2H,q,J=7.97Hz)。
(4)將實施例2(1)所得之化合物A-4(457mg，1mmol)溶解於無水N,N-二甲基甲醯胺(5mL)，加入三乙基胺(0.421mL，3mmol)、氯甲基苯甲基醚(0.276mL，2mmol)，在0℃進行1小時45分鐘的攪拌。加入飽和碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取，以飽和食鹽水洗淨。將有 機層以無水硫酸鎂乾燥後減壓濃縮。將所得之殘渣以矽膠管柱層析法(n-己烷/乙酸乙酯=95/5)進行純化後得到化合物A-24(485mg，產率84%)。
(5)將(3)所得之化合物B-7(44mg，0.09mmol)與(4)所得之化合物A-24(43mg，0.075mmol)作為啟始原料，依據實施例5(4)記載之方法，進行偶合反應與脫保護反應。將所得之反應粗體以薄層矽膠層析法(乙酸乙酯/丙酮=4/1+乙酸(1.5v/v%))進行粗純化後，再以逆相HPLC(A=95%水/乙腈；B=0.5%水/40%甲醇/乙腈；B=75%)進行純化後得到化合物F-1(4.7mg，12%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：6.42(1H,d,J=10.98Hz),6.00(1H,d,J=10.98Hz),5.37(1H,d,J=1.46Hz),5.08(1H,d,J=1.95Hz),4.47(1H,d,J=2.93Hz),4.08-3.94(2H,m),3.82-3.74(1H,m),3.33(1H,dd,J=8.17,3.05Hz),2.83(1H,d,J=12.20Hz),2.69-2.60(3H,m),2.30-2.20(2H,m),1.98(2H,d,J=11.71Hz),1.91-1.80(1H,m),1.72-1.24(16H,m),1.07(3H,d,J=6.34Hz),1.03(8H,t,J=7.44Hz),0.54(3H,s)。
[實施例11] (5Z,7E)-(1R,2S,3R,20R)-2-(2-羧基乙氧基)-26,27-nor-25-環戊基-23-炔-9,10-斷-5,7,10(19)-膽甾三烯-1,3,25-三醇(化合物F-2)之製造
(1)將實施例10(1)所得之化合物B-5(442mg，1.5mmol)作為啟始物質，依據與實施例10(2)之同樣方法，得到化合物B-8與環戊酮之混合物(427.2mg)。將該粗體作為啟始物質，使用無水N,N-二甲基甲醯胺(4.5mL)、氯三乙基矽烷(0.283mL，1.68mmol)、咪唑(152mg，2.23mmol)、4-二甲基胺基吡啶(27mg，0.22mmol)，藉由與實施例10(3)之同樣方法，得到化合物B-9(506.2mg，產率68%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：5.65(1H,s),2.92-2.85(1H,m),2.24(1H,dd,J=16.46,3.29Hz),2.08(1H,dd,J=16.10,6.83Hz),2.02-1.57(19H,m),1.54-1.26(7H,m),1.07(4H,d,J=7.56Hz),0.98-0.91(15H,m),0.73-0.63(8H,m),0.57(3H,s),0.52(3H,q,J=7.97Hz)。
(2)將(1)所得之化合物B-9(44mg，0.09mmol)與實施 例10(4)所得之化合物A-24(43mg，0.075mmol)作為啟始物質，藉由與實施例10(5)之同樣方法，得到化合物F-2(2.0mg，產率5%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：6.41(1H,d,J=10.98Hz),6.00(1H,d,J=10.98Hz),5.36(1H,s),5.07(1H,s),4.46(1H,s),4.10-3.93(2H,m),3.78(1H,br s),3.30(1H,d,J=6.59Hz),3.07-2.62(9H,m),2.30-2.19(2H,m),2.05-1.24(25H,m),1.06(3H,d,J=6.59Hz),0.54(3H,s)。
[實施例12](5Z,7E)-(1R,2S,3R,20R)-2-(2-羧基乙氧基)-23-炔-9,10-斷-5,7,10(19)-膽甾三烯-1,3-二醇(化合物G-1)之製造
(1)將3-甲基-1-丁炔(2.14mL、21mmol)溶解於1,4-二噁烷(20mL)，在氬氣環境下，在冰浴一邊冷卻一邊以15分鐘滴入n-丁基鋰(2.64M n-己烷溶液、7.95mL、21.0mmol)。於此將藉由Tanaka們的方法(國際公開WO98/58909說明書)所合成之化合物B-9(3.19g、7.00mmol)溶解於1,4-二噁烷(10mL)並加入，在110℃進行24小時加熱迴流。冷卻至室溫後，加入飽和氯化銨水溶液並攪拌後，以n-己烷萃取。將所得之有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥，通過矽膠過濾。將經減壓濃縮所得之殘渣以矽膠管柱層析法(n-己烷→3%乙酸乙酯/n-己烷)進行純化後得到化合物B-10(1.66g、產率70%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：5.65(1H,s),2.89-2.86(1H,m),2.54-2.52(1H,m),2.22(1H,ddd,J=16.4,3.4,2.4Hz),2.02-1.86(4H,m),1.71-1.26(9H,m),1.11(9H,ddd,J=21.3,11.7,4.9Hz),0.57(3H,s)ppm。
(2)將(1)所得之化合物B-10(236mg，0.7mmol)與實施例1(2)所得之化合物A-3(262.0mg，0.496mmol)作為原料，藉由與實施例1(5)之同樣方法，得到化合物AB-4(199.4mg，57%)之後，將此AB-4(191.0mg，0.273mmol)作為原料，藉由與實施例2(1)之同樣方法得到化合物AB-5(34.6mg，17.7%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：6.21(1H,d,J=11.5Hz),6.00(1H,d,J=11.5Hz),5.28(1H,s),5.00(1H,s),4.46(1H,s),4.07 (1H,dd,J=9.0,5.1Hz),3.90(2H,t,J=6.0Hz),3.38(1H,s),2.80(1H,dd,J=10.0,4.0Hz),2.65-2.62(3H,m),2.58-2.50(3H,m),2.22(1H,dt,J=15.0,2.0Hz),2.14(1H,dd,J=14.1,5.1Hz),2.01-1.29(26H,m),1.15(9H,d,J=6.8Hz),1.07(3H,d,J=6.3Hz),0.90(9H,s),0.87(9H,s),0.55(3H,s),0.10(3H,s),0.09(6H,s),0.07(3H,s)。
(3)將(2)所得之AB-5(34.6mg，0.0485mmol)溶解於二氯甲烷(1mL)與無水乙腈(1mL)之混合溶劑，在0℃攪拌下加入四氟硼酸鋰鹽(46.9mg，0.5mmol)、1M硫酸/乙腈溶液(0.039mL，0.039mmol)，在0℃進行1小時攪拌。以飽和碳酸氫鈉水溶液中和後以乙酸乙酯萃取，將有機層以無水硫酸鎂乾燥後濃縮。將所得之殘渣以薄層矽膠層析法(乙酸乙酯/丙酮=4/1+乙酸(1.5v/v%))進行粗純化後，再以逆相HPLC(A=95%水/乙腈；B=0.5%水/40%甲醇/乙腈；B=85%)進行純化後得到化合物G-1(4.5mg，19%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：6.42(1H,d,J=11.0Hz),6.00(1H,d,J=11.7Hz),5.38(1H,d,J=1.5Hz),5.09(1H,d,J=2.0Hz),4.48(1H,d,J=2.9Hz),4.08-3.96(2H,m),3.82-3.76(1H,m),3.34(1H,dd,J=8.1,3.2Hz),2.83(1H,d,J=12.9Hz),2.68-2.48(4H,m),2.27-2.19(2H,m),2.01-1.21(16H,m),1.15(8H,d,J=6.8Hz),1.06(4H,d,J=6.6Hz),0.54(3H,s)。
[實施例13] VDR親和性評估
VDR之評估為藉由購得之測定評估套組，例如使用Invitrogen公司所販賣的POLARSCREEN VITAMIN D RECEPTOR COMPETITOR ASSAY,RED(invitrogen)Cat.No.PV4569，以以下順序進行評估。
於384格黑色板每2格加入化合物溶液10μL。將含於套組之VDR/Fluoromone VDR Complex各加入於各格10μL，在室溫進行2小時反應。2小時後測定螢光偏光後評估親和性。
且，親和性係將1,25-(OH)2-維他命D3之親和性作為1時的相對值(1/X)而評估。
確認本發明所得之化合物具有強VDR親和性。特別為確認到化合物C-1、化合物D-1具有非常強之VDR親和性。
[實施例14] 於人類骨芽細胞(HOS細胞)中之VDR轉錄活性
(1)訊息載體使用pGL3載體(promega公司)，於螢光素酶基因之上游將文獻已知的方法(Ozono們之The Journal of Biological Chemistry、265卷、第21881-21888頁、1990年)所得之人骨鈣素基因啟動子部分的序列，藉由HOS細胞(由ATCC入手)所取得之cDNA進行選殖，經插入而構築。表現載體於pCDNA3載體(Invitrogen公司)插入編碼人類VDR及人類RXR之DNA序列而所構築。HOS細胞在含有10%FBS之DMEM培養基以37℃，5%CO2的條件下進行培養，每2天或3天進行傳代培養。
(2)將經傳代培養的細胞經離心回收，於無血清且不含酚紅之DMEM培養基中以4×105cells/ml的密度下使其分散，於96格盤播種0.1mL/格。於此系統中，將(1)所記載之各種載體使用Lipofectamine2000(Invitrogen公司)試藥，對每格添加0.05mL。於37℃下進行3小時恆溫培養後，於各格添加各種濃度的被驗化合物乙醇溶液或對照組的乙醇各2μL。在37℃進行24小時恆溫培養後，取出培養基，以PBS(-)進行一次洗淨後，使用DualGlo-Luciferase Assay kit(Promega公司)，藉由光度計(Berthold’s公司)測定螢光素酶活性。
其結果，得知本發明的化合物皆具有EC50值為20nM以下的轉錄活性。且，對於化合物C-1、C-2、D-1、E-1、F-1、F-2，得知EC50值為具有0.2nM以下之轉錄活性。特別對於化合物D-1、F-1、F-2，得知具有EC50值為 0.02nM以下之轉錄活性。
[實施例15] 於骨質疏鬆症模型(卵巢摘出)大鼠中之骨密度增強作用(比較試驗)
摘出12週齡的SD系雌性大鼠(Nippon Charles River公司)之兩側卵巢，放置4週後，將本發明的化合物以及國際公開WO01/62723號手冊所記載之2α-(3-羥基丙基)氧基-1α,25-二羥基維他命D3以一週5次經4週對各別進行經口投與。最終投與24小時後在醚麻醉下進行採血，使其安樂死。於麻醉下將第4第5腰椎之骨密度使用二重X線骨鹽量測定裝置(QDR-2000，HOLOGIC)進行測定。欲比較，對於假手術(sham)群(雖進行開腹手術但未摘出卵巢，不進行試驗化合物之投與)與卵巢摘出(OVX)群(雖摘出卵巢但不進行試驗化合物之投與)，亦在解剖時測定腰椎之骨密度。又，對於各群之血清中的鈣濃度之測定亦進行。
藉由施予手術，OVX群的骨密度與假手術群(sham)群相比，確認到降低。藉由投與維他命D衍生物，確認到骨密度之回復。然而，國際公開WO01/62723號手冊所記載之2α-(3-羥基丙基)氧基-1α,25-二羥基維他命D3投與群為隨著骨密度之增加，血中鈣值亦上昇，欲使骨密度成為sham群以上，對於必要投與量(25ng/kg)，確認血清鈣值上昇幅度大大上升為1mg/dL以上。
另一方面，本發明的化合物被確認為血清鈣值之上昇範圍比OVX之血清鈣值在1mg/dL以下的範圍內，增加骨密度至與sham群之同等以上的骨密度。
由以上結果得知，本發明的維他命D3衍生物或其醫藥上可被許可的溶劑合物比過去所報告之維他命D3衍生物具有更優良的對骨作用。
[實施例16] 於腺嘌呤腎臟病模型大鼠中之PTH分泌濃度抑制作用
對於8週齡之Wistar系雄性大鼠(Nippon Charles River公司)，將1日1次經14日之160mg/kg/日用量之腺嘌呤溶液進行經口投與，使腎臟病發病。將本發明的化合物溶液自腺嘌呤投與第8天進行以1日1次經7日之經口投與。於腺嘌呤投與第7天與腺嘌呤最終投與日之第二天，自尾靜脈採血，實施血清iPTH濃度、血清鈣濃度、血清磷濃度之測定。所得之數據為將腺嘌呤投與第7天的測定值作為化合物C-1投與前之測定值，將腺嘌呤最終投與日的第二天之測定值作為化合物C-1投與後之測定值而表示。作為比較，對於正常群(投與腺嘌呤溶液的溶劑與本發明的化合物溶液之溶劑)與腎臟病群(投與腺嘌呤溶液與本發明的化合物溶液之溶劑投與)，亦進行血清iPTH濃度、血清鈣濃度、血清磷濃度之測定。
藉由將腺嘌呤溶液之經口投與，腎臟病群之血清iPTH濃度與正常群相比較確認上昇。在腎臟病群中，在腺嘌呤投與第7天與腺嘌呤最終投與日的第二天，雖未見到血清iPTH濃度差，但在投與本發明的化合物溶液之群中，見到血清iPTH濃度之降低。另一方面，取決於本發明的化合物溶液之投與的血清鈣濃度之上昇與血清磷濃度之上昇並未觀察到。
[實施例17] 於大鼠副甲狀腺器官培養中之PTH分泌抑制作用
由12週齡之SD系雌性大鼠(Nippon Charles River公司)採取副甲狀腺，在皿上使用高磷濃度之培養基實施器官培養。作為前培養進行21小時培養，以培養液中之PTH濃度為準分群組。進行培養基交換後，將本發明之化合物添加於培養基中至10pM、100pM、1nM，進行48小時培養。添加化合物進行培養開始後24小時的時點時進行培養基交換，再經24小時後的培養開始後48小時的時點，採取培養開始後24小時~48小時的培養液。使用分泌於培養液中之PTH量算出PTH分泌抑制率。
經副甲狀腺採取後，在高磷濃度之培養基中進行21小時前培養時的各副甲狀腺之PTH分泌量作為化合物添加前之PTH值(pre)。添加化合物之培養開始後24小時~48小時的24小時之PTH分泌量作為化合物添加後的PTH值(post)。藉由下式，算出對於添加化合物之培養開始後 24小時~48小時的24小時之化合物添加前的PTH值之PTH分泌抑制率，以平均值±標準誤差做表示。
PTH%(post/pre)=(添加化合物C-1之培養開始後24小時~48小時的24小時所分泌之PTH量)×100/化合物C-1添加前之培養基中PTH量
結果如圖1所示。藉由在高磷條件之培養，在未添加化合物之(vehicle)群中，經48小時培養後，確認到PTH之上昇。在添加本發明的化合物之群中，於用量依賴性上見到PTH分泌之抑制，該抑制率為100pM、1nM之顯著值(Kruskal-Wallis檢定)。
[實施例18] 於大鼠腎衰竭(5/6腎動脈結紮)模型中之PTH分泌抑制作用
將12週齡之SD系雌性大鼠(Nippon Charles River公司)的左腎之腎動脈結紮，將2/3區域呈現缺血現像後，摘出全右腎，製作成5/6腎動脈結紮模型。經4週飼育後，將本發明的化合物C-1以每週3次進行每1週漸增投與量至4倍的漸增法，進行4週，合計12次的尾靜脈內投與。本發明的化合物之投與用量自0.005nmol/kg開始進行。每週自1週的最終投與24小時後進行採血，測定血清iPTH濃度。又，作為比較，對於假手術(sham)群(開腹手術後並未進行左腎動脈結紮、右腎摘出，而投與投與液溶劑)與5/6腎動脈結紮(vehicle)群(進行5/6腎動脈結紮手術並進行投與液溶劑之投與)，亦進行每週1週之最終 投與24小時後的採血，測定血清iPTH濃度。
對於大鼠腎衰竭模型，化合物C-1投與前之PTH分泌量對於sham群上升約2.6倍。將各個體之投與前的PTH分泌量作為100%，算出化合物C-1投與後之PTH分泌量%，以平均值±標準誤差表示。如結果圖2所示，本發明的化合物中，確認到投與第1週之顯著PTH分泌抑制作用，在投與第2以後亦顯著抑制PTH分泌(Student‘s t test)。
由以上結果得知，本發明的維他命D3衍生物或其醫藥上可被許可的溶劑合物具有優良的PTH分泌抑制作用。
[實施例19] 於大鼠腎衰竭模型中之骨密度增加作用
將12週齡的SD系雌性大鼠(Nippon Charles River公司)之左腎的腎動脈進行結紮，使2/3區域呈現缺血現像後，摘出全右腎，製作出5/6腎動脈結紮模型。經4週飼育後，將本發明的化合物C-1以一週投與3次，每1週期間將投與量增加至4倍的漸增法，進行4週，合計進行12次的尾靜脈內投與。本發明的化合物C-1之投與用量自0.005nmol/kg開始。自最終投與至24小時後在戊巴比妥麻醉下進行採血，使其安樂死。於剖檢時採取腰椎與大腿骨，將第4第5腰椎之骨密度及大腿骨遠位的骨密度使用小動物用骨密度測定裝置(PIXImus2)進行測定。又，作為比較，對於sham群與vehicle群亦進行第4第5腰椎的 骨密度及大腿骨遠位的骨密度之測定。
將vehicle群的骨密度(BMD)作為100%，算出假手術(sham)群及化合物C-1投與群之骨密度%，以平均值±標準誤差表示。結果如圖3及圖4所示。對於大鼠腎衰竭模型，vehicle群之骨密度與假手術(sham)群相比較，確認不會降低。即使對於與如OVX模型之骨質疏鬆症模型為相異的病態，確認到本發明的化合物為可顯著增加骨密度(Student‘s t test)。
由以上結果得知，本發明的維他命D3衍生物或其醫藥上可被許可的溶劑合物具有對骨之優良作用。
本發明所使用的維他命D3衍生物不僅可提高血清鈣濃度，亦可快速降低因腎衰竭而顯示異常的血清PTH濃度，同時可抑制血清鈣濃度的上昇下，具有增強於腎衰竭非依賴性減少之骨密度的效果。此為本發明所使用的維他命D3衍生物可作為以PTH分泌亢進為準的次發性副甲狀腺機能亢進症的治療藥，特別為併發PTH依賴性骨病變或PTH非依賴性骨病變之次發性副甲狀腺機能亢進症的治療上顯示有用。
產業上可利用性
含有本發明的維他命D3衍生物或其醫藥上可被許可的溶劑合物作為有效成分之藥劑可作為次發性副甲狀腺機能亢進症之治療劑使用。

Claims (13)

  1. 一種次發性副甲狀腺機能亢進症治療劑，其特徵為含有下述式(1)所示維他命D3衍生物或其醫藥上可被許可的溶劑合物作為有效成分者； 其中，R1表示氫原子、碳數1~6的烷基、烷基羰基氧基烷基(各烷基的碳數為1~6)、或芳基羰基氧基烷基(芳基之碳數為6~10，烷基的碳數為1~6)；R2表示氫原子或者碳數1~6的烷基，或與其他R2及彼等所結合之碳原子共同可形成碳數3~6的環狀烷基；R3表示碳數1~6的烷基，或與其他R3及彼等所結合之碳原子共同可形成碳數3~6的環狀烷基；X表示氧原子或伸甲基，n表示1或2的整數。
  2. 如請求項1之次發性副甲狀腺機能亢進症治療劑，其中X表示氧原子。
  3. 如請求項1之次發性副甲狀腺機能亢進症治療劑，其中X表示伸甲基。
  4. 如請求項1至3中任1項之次發性副甲狀腺機能亢進症治療劑，其中n為1。
  5. 如請求項1至4中任1項之次發性副甲狀腺機能亢進症治療劑，其中R2表示氫原子。
  6. 如請求項1至5中任1項之次發性副甲狀腺機能亢進症治療劑，其中R1表示氫原子、甲基、乙基、丙基、異丙基、t-丁基、t-丁基羰基氧基甲基或苯基羰基氧基甲基。
  7. 如請求項1至6中任1項之次發性副甲狀腺機能亢進症治療劑，其中R2表示氫原子，n為1。
  8. 如請求項1之次發性副甲狀腺機能亢進症治療劑，其中R1表示氫原子、甲基、乙基、丙基、異丙基、t-丁基、t-丁基羰基氧基甲基或苯基羰基氧基甲基，R2表示氫原子或與其他R2及彼等所結合之碳原子形成環丙基，R3表示甲基、乙基或與其他R3及彼等所結合之碳原子形成環丙基，X表示氧原子或伸甲基，n=1。
  9. 一種次發性副甲狀腺機能亢進症治療劑，其特徵為含有將下述任一維他命D3衍生物或其醫藥上可被許可的溶劑合物作為有效成分者；(5Z,7E)-(1R,2S,3R,20R)-2-(2-羧基乙氧基)-23-炔-9,10-斷-5,7,10(19)-膽甾三烯-1,3,25-三醇(5Z,7E)-(1R,2S,3R,20R)-2-(2-甲氧基羰基乙氧基)-23- 炔-9,10-斷-5,7,10(19)-膽甾三烯-1,3,25-三醇(5Z,7E)-(1R,2S,3R,20R)-2-(2-乙氧基羰基乙氧基)-23-炔-9,10-斷-5,7,10(19)-膽甾三烯-1,3,25-三醇(5Z,7E)-(1R,2S,3R,20R)-2-(2-丙氧基羰基乙氧基)-23-炔-9,10-斷-5,7,10(19)-膽甾三烯-1,3,25-三醇(5Z,7E)-(1R,2S,3R,20R)-2-(2-(1-甲基)乙氧基羰基乙氧基)-23-炔-9,10-斷-5,7,10(19)-膽甾三烯-1,3,25-三醇(5Z,7E)-(1R,2S,3R,20R)-2-(2-(1,1-二甲基)乙氧基羰基乙氧基)-23-炔-9,10-斷-5,7,10(19)-膽甾三烯-1,3,25-三醇(5Z,7E)-(1R,2S,3R,20R)-2-((t-丁基羰基氧基)甲氧基羰基乙氧基)-23-炔-9,10-斷-5,7,10(19)-膽甾三烯-1,3,25-三醇(5Z,7E)-(1R,2S,3R,20R)-2-((苯基羰基氧基)甲氧基羰基乙氧基)-23-炔-9,10-斷-5,7,10(19)-膽甾三烯-1,3,25-三醇(5Z,7E)-(1S,2S,3R,20R)-2-(2-羧基丙基)-23-炔-9,10-斷-5,7,10(19)-膽甾三烯-1,3,25-三醇(5Z,7E)-(1S,2S,3R,20R)-2-(2-甲氧基羰基丙基)-23-炔-9,10-斷-5,7,10(19)-膽甾三烯-1,3,25-三醇(5Z,7E)-(1S,2S,3R,20R)-2-(2-乙氧基羰基丙基)-23-炔-9,10-斷-5,7,10(19)-膽甾三烯-1,3,25-三醇(5Z,7E)-(1S,2S,3R,20R)-2-(2-丙氧基羰基丙基)-23-炔-9,10-斷-5,7,10(19)-膽甾三烯-1,3,25-三醇(5Z,7E)-(1S,2S,3R,20R)-2-(2-(1-甲基)乙氧基羰基丙基)-23-炔-9,10-斷-5,7,10(19)-膽甾三烯-1,3,25-三醇 (5Z,7E)-(1S,2S,3R,20R)-2-(2-(1,1-二甲基)乙氧基羰基丙基)-23-炔-9,10-斷-5,7,10(19)-膽甾三烯-1,3,25-三醇(5Z,7E)-(1R,2S,3R,20R)-2-((2-羧基-2,2-乙醇)乙氧基)-23-炔-9,10-斷-5,7,10(19)-膽甾三烯-1,3,25-三醇(5Z,7E)-(1R,2S,3R,20R)-2-((2-羧基-2,2-二甲基)乙氧基)-23-炔-9,10-斷-5,7,10(19)-膽甾三烯-1,3,25-三醇(5Z,7E)-(1R,2S,3R,20R)-2-(2-羧基乙氧基)-26,27-二甲基-23-炔-9,10-斷-5,7,10(19)-膽甾三烯-1,3,25-三醇(5Z,7E)-(1R,2S,3R,20R)-2-(2-羧基乙氧基)-26,27-nor-25-環戊基-23-炔-9,10-斷-5,7,10(19)-膽甾三烯-1,3,25-三醇。
  10. 一種次發性副甲狀腺機能亢進症治療劑，其特徵為含有將下述式(17)所示維他命D3衍生物或其醫藥上可被許可的溶劑合物作為有效成分者； 其中R1、R2及R3的定義與式(1)相同。
  11. 如請求項1至10中任1項之次發性副甲狀腺機能亢進症治療劑，其中該次發性副甲狀腺機能亢進症係為併發骨病變者。
  12. 如請求項11之次發性副甲狀腺機能亢進症治療劑，其中骨病變為骨質疏鬆症。
  13. 如請求項12之次發性副甲狀腺機能亢進症治療劑，其中骨質疏鬆症並未依賴於腎衰竭。
TW102114403A 2012-04-24 2013-04-23 次發性副甲狀腺機能亢進症治療劑 TW201406380A (zh)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2012098694 2012-04-24

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TW201406380A true TW201406380A (zh) 2014-02-16

Family

ID=49483338

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW102114403A TW201406380A (zh) 2012-04-24 2013-04-23 次發性副甲狀腺機能亢進症治療劑

Country Status (2)

Country Link
TW (1) TW201406380A (zh)
WO (1) WO2013162047A1 (zh)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB202016614D0 (en) 2020-10-20 2020-12-02 King S College London Compounds

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5939406A (en) * 1997-07-21 1999-08-17 Wisconsin Alumni Research Foundation 18-substituted-19-nor-vitamin D compounds
AU2549099A (en) * 1998-02-24 1999-09-15 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha 24-hydroxyvitamin d derivatives
WO1999052863A1 (fr) * 1998-04-10 1999-10-21 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha DERIVES DE LA VITAMINE D SUBSTITUES A LA POSITION 2$g(b)
WO2001062723A1 (en) * 2000-02-28 2001-08-30 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha VITAMIN D DERIVATIVES HAVING SUBSTITUENTS AT THE 2α-POSITION
WO2006019169A1 (ja) * 2004-08-17 2006-02-23 Teijin Pharma Limited ３－エピビタミンｄ３誘導体およびそれを用いる治療剤
DK2634171T3 (en) * 2010-10-25 2015-07-13 Teijin Pharma Ltd 23-yne-vitamin D 3 DERIVATIVE

Also Published As

Publication number Publication date
WO2013162047A1 (ja) 2013-10-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN100438877C (zh) (20S)－1α－羟基－2α－甲基和2β－甲基－19－去甲－维生素D3及它们的用途
EP2454227B1 (en) Synthesis of prostanoids
AU707942B2 (en) New vitamin D derivatives with substituents at C-25, process for their production, intermediate products and use for the production of pharmaceutical agents
CN104211626A (zh) 新型维生素d受体活化剂及制造方法
TW201204347A (en) 6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulene derivatives, methods of production thereof, pharmaceutical preparations containing them, and use thereof for the production of medicinal products
JPH07504903A (ja) 新規ビタミンｄ類似体
IL291898A (en) Quinone-, hydroquinone- and naphthoquinone-analogues of vatiquinone for treatment of mitochondrial disorder diseases
JP2016515585A (ja) 癌、神経障害及び線維性障害の治療のための、脂質フラン、ピロール及びチオフェン化合物
CN104829510B (zh) 23-炔-维生素d3衍生物
TW201406380A (zh) 次發性副甲狀腺機能亢進症治療劑
WO2019099457A1 (en) Benzodioxinone compounds
US8809395B2 (en) Methods for making valerenic acid derivatives and their use
HUP9904603A2 (hu) D3-vitamin-származékok, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás előállításukra
CN116178350A (zh) 一种天然来源大环内酯衍生物及其制备方法和作为抗肿瘤药物的应用
KR20200034723A (ko) 신규 스피로락톤 화합물
Wang et al. Synthesis of 1α, 25-dihydroxyvitamin D3 analogues with α, α-difluorocycloketone at the CD-ring side chains and their biological properties in ovariectomized rats
CA2602464A1 (en) Methods of treating osteoporosis and secondary hyperparathyroidism using 20-methyl, gemini vitamin d3 compounds
JP4345311B2 (ja) 抗酸化剤
CN1771239B (zh) 维生素d3内酯衍生物
WO2005005433A1 (ja) 高カルシウム血症および骨疾患治療剤
JP2011510088A (ja) １α，２５−ジヒドロキシ−１９−ノル−ビタミンＤ３化合物の１３，１３−ジメチル−ｄｅｓ−Ｃ，Ｄ類似体並びにその局所組成物剤形及びそれによる皮膚状態の治療方法
PT117825B (pt) Sila-análogos da vitamina d, método de produção dos referidos compostos, usos dos mesmos e composição farmacêutica compreendendo os compostos
JP2025539852A (ja) ４（ｒｓ）－４－ｆ４－ニューロプロスタン誘導体（４－ｆ４ｔ－ｎｅｕｒｏｐ）並びに人工呼吸器誘発性横隔膜機能不全及び他の疾患の処置におけるそれらの使用
TW201302233A (zh) 黑色素生成抑制劑
WO2003087120A1 (en) Estrone derivative and process for producing the same