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TW201333001A - Ｉａｐ抑制劑 - Google Patents

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TW201333001A
TW201333001A TW102100188A TW102100188A TW201333001A TW 201333001 A TW201333001 A TW 201333001A TW 102100188 A TW102100188 A TW 102100188A TW 102100188 A TW102100188 A TW 102100188A TW 201333001 A TW201333001 A TW 201333001A
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compound
manufacture
iap
medicament
acid
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TW102100188A
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Frederick Cohen
Michael Koehler
Lewis J Gazzard
Vickie Hsiao-Wei Tsui
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Genentech Inc
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Publication date
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Abstract

本發明係關於新穎IAP抑制劑，其可用作治療惡性腫瘤之治療劑，且具有通式I：□其中R1、R2、R3、R4、R5及R6係如本文所述。

Description

IAP抑制劑
本發明係關於可用於治療及/或預防哺乳動物之有機化合物，及特定言之係關於可用於治療癌症之IAP蛋白質抑制劑。
細胞凋亡或程序式細胞死亡為一種受遺傳及生化調節之機制，其在無脊椎動物及脊椎動物之發育及體內平衡中扮演重要角色。已知導致細胞提早死亡之細胞凋亡異常與各種發育障礙相關。已知引起細胞死亡不足之細胞凋亡缺陷與癌症及慢性病毒感染相關(Thompson等人，(1995)Science 267,1456-1462)。
細胞凋亡中之一種關鍵效應分子為卡斯蛋白酶(caspase)(含半胱胺酸之天冬胺酸特異性蛋白酶)。卡斯蛋白酶為強力蛋白酶，其在天冬胺酸殘基裂解後，一旦活化就可消化細胞內之活細胞蛋白質。由於卡斯蛋白酶係如此強力蛋白酶，必需嚴格控制該蛋白質家族以防止細胞提早死亡。一般而言，卡斯蛋白酶係合成為主要無活性之酶原，需要經過蛋白質水解加工後才有活性。該蛋白質水解加工僅係調節卡斯蛋白酶之方式之一。第二種機制係藉由與卡斯蛋白酶結合並加以抑制之蛋白質家族進行。
抑制卡斯蛋白酶之一類分子為細胞凋亡之抑制劑(IAP)(Deveraux等人，J Clin Immunol(1999),19：388-398)。最早在桿狀病毒(baculovirus)中發現IAP具有替代P35蛋白質(一種抗細胞凋亡基因)功能之能力(Crook等人.(1993)J Virology 67,2168-2174)。已經在果蠅(Drosophila)到人類之生物中說明該IAP。不考慮IAP起源如何，IAP在 結構上包含一至三個桿狀病毒(baculovirus)IAP重複序列(BIR)結構域，且其中大多數亦具有羧基-末端RING指基元。BIR結構域本身為具有約70個殘基之鋅結合結構域，其包含4個α-螺旋及3個β鏈，以及與鋅離子配位之半胱胺酸及組胺酸殘基(Hinds等人，(1999)Nat.Struct.Biol.6,648-651)。據信，正是BIR結構域藉由抑制卡斯蛋白酶，並因此抑制細胞凋亡，從而產生抗細胞凋亡作用。例如：人類X-染色體連接之IAP(XIAP)會抑制卡斯蛋白酶3、卡斯蛋白酶7及受Apaf-1-細胞色素C介導之卡斯蛋白酶9活化(Deveraux等人，(1998)EMBO J.17,2215-2223)。卡斯蛋白酶3及7受XIAP之BIR2結構域抑制，而XIAP之BIR3結構域負責抑制卡斯蛋白酶9活性。XIAP普遍表現在大多數成人及胎兒組織中(Liston等人，Nature,1996,379(6563)：349)，且過度表現在NCI 60細胞系名單中之多個腫瘤細胞系中(Fong等人，Genomics,2000,70：113；Tamm等人，Clin.Cancer Res.2000,6(5)：1796)。已證實，腫瘤細胞中XIAP之過度表現可提供對抗各種促細胞凋亡刺激物之保護作用，並促進對化療之耐受(LaCasse等人，Oncogene,1998,17(25)：3247)。與此一致的是，已在患有急性骨髓性白血病之患者中證實XIAP蛋白質濃度與存活率之間具有強力相關性(如上述Tamm等人)。已顯示，無論係在活體外還是活體內，由反義寡核苷酸所引起向下調節之XIAP表現可使腫瘤細胞對眾多促細胞凋亡劑所誘導之死亡敏感化(Sasaki等人，Cancer Res.,2000,60(20)：5659；Lin等人，Biochem J.,2001,353：299；Hu等人，Clin.Cancer Res.,2003,9(7)：2826)。同樣已證實，Smac/DIABLO所衍生之肽可使多種不同腫瘤細胞系對各種促細胞凋亡藥物所誘導之細胞凋亡敏感化(Arnt等人，J.Biol.Chem.,2002,277(46)：44236；Fulda等人，Nature Med.,2002,8(8)：808；Guo等人，Blood,2002,99(9)：3419；Vucic等人，J.Biol.Chem.,2002,277(14)：12275；Yang等人，Cancer Res.,2003,63(4)：831)。
黑色素瘤IAP(ML-IAP)為一種在大多數正常成人組織中無法檢測到，但在黑色素瘤中強烈上調之IAP(Vucic等人，(2000)Current Bio 10：1359-1366)。由蛋白質結構之測定法證明，ML-IAP BIR及RING指結構域與存在於人類XIAP、C-IAP1及C-IAP2中之相關結構域具有顯著同源性。ML-IAP之BIR結構域似乎與XIAP、C-IAP1及C-IAP2之BIR2及BIR3具有最大的相似性，並且如缺失分析(deletional analysis)所確定，似乎負責抑制細胞凋亡。此外，Vucic等人證實，ML-IAP會抑制化療劑所誘導之細胞凋亡。在過度表現ML-IAP之黑色素瘤之細胞培養系統中測試諸如亞德利亞黴素(adriamycin)及4-第三丁基苯酚(4-TBP)之製劑，並且當與正常黑色素細胞對照組比較時，該等化療劑在殺死細胞方面之有效性顯著較低。ML-IAP產生抗細胞凋亡活性之機制係部分經由抑制卡斯蛋白酶3及9。ML-IAP無法有效抑制卡斯蛋白酶1、2、6或8。
由於細胞凋亡為一種具有多種交互作用因素之嚴格控制途徑，因此IAP本身即可進行調節之發現並不尋常。在果蠅(Drosophila)中，Reaper(rpr)、頭退化缺陷(Head Involution Defective)(hid)及GRIM蛋白質與果蠅IAP家族發生物理上交互作用，並抑制其抗細胞凋亡活性。在哺乳動物中，蛋白質SMAC/DIABLO發揮阻斷IAP之作用，並使細胞凋亡得以進行。已顯示，在正常細胞凋亡期間，SMAC加工成為活性形式，並自粒線體釋放至粒線體細胞質中，在細胞質中與IAP發生物理結合，並防止IAP與卡斯蛋白酶結合。此種對IAP之抑制作用使卡斯蛋白酶保持活性，由此繼續進行細胞凋亡。有趣的是，IAP抑制劑之間之序列同源性顯示，在經加工的活性蛋白質之N-端存在一個含四個胺基酸之基元。該四肽似乎結合到BIR結構域之疏水性凹口(hydrophobic pocket)中，並破壞BIR結構域與卡斯蛋白酶之結合(Chai 等人，(2000)Nature 406：855-862，Liu等人，(2000)Nature 408：1004-1008，Wu等人，(2000)Nature 408 1008-1012)。
在本發明之一態樣中，提供IAP蛋白質之新穎抑制劑，其具有通式(I)
其中R1為C3-7環烷基，Ph為苯基，R2、R3、R4、R5及R6在每次出現時各自獨立為H或C1-6烷基；或，其醫藥上可接受之鹽。
化學式I包括所有立體異構體。
在本發明之另一態樣中，提供一種組合物，其包含式I化合物及載劑、稀釋劑或賦形劑。
在本發明之另一態樣中，提供一種在細胞中誘發細胞凋亡之方法，該方法包括將式I化合物引入該細胞中。
在本發明之另一態樣中，提供一種使細胞對細胞凋亡訊號敏感化之方法，該方法包括將式I化合物引入該細胞中。
在本發明之另一態樣中，提供一種抑制IAP蛋白質結合卡斯蛋白酶蛋白質之方法，該方法包括使該IAP蛋白質與式I化合物接觸。
在本發明之另一態樣中，提供一種治療哺乳動物中與IAP蛋白質過度表現相關之疾病或病狀之方法，該方法包括向該哺乳動物投與有效量之式I化合物。
在本發明之另一態樣中，提供一種治療癌症之方法。
如本文所用之片語「一個」或「一種」實體係指一或多個該種實體；例如，一種化合物係指一或多種化合物或至少一種化合物。因此，術語「一」、「一或多」及「至少一」在本文中可互換使用。
如本說明書中所述，無論係在連接詞中或是在技術方案主體中，應將術語「包含」與「包括」理解為具有開放式含義。亦即，該等術語應理解為片語「具有至少」或「包括至少」之同義詞。當用於製程之語境中時，術語「包含」意指該製程至少包括所列舉步驟，但該可包括額外步驟。當用於化合物或組合物之語境中時，術語「包含」意指該化合物或組合物至少包含所列舉特徵或組分，但還可包括其他特徵或組分。
本文使用術語「獨立地」之目的在於暗示，某一變量適用於任何一實例，而無需考慮在相同化合物中存在或不存在具有相同或不同定義之變量。因此，在一種化合物中，R"出現兩次，並將其定義為 「獨立的碳或氮」時，兩個R"皆可為碳，兩個R"皆可為氮，或者一個R"可為碳，而另一個為氮。
如本文所用之術語「視情況的」或「視情況地」意指隨後所述事件或情況可能(但不一定)會出現，且該描述包括出現該事件或情況之實例以及不出現該事件或情況之實例。例如，「視情況經取代」意指該視情況經取代之部分可能包含氫或取代基。
本文使用術語「約」之目的在於表示近似、接近、粗略或大約。當術語「約」與數值範圍連用時，其藉由擴大所列數值範圍之上及下邊界而改變該範圍。一般而言，本文使用術語「約」之目的在於使數值以所述值上下20%之變化率改變。
如本文所用，列舉變量之數值範圍意欲說明可依等於該範圍內之任何值之變量實施本發明。因此，就本身係離散的變量而言，該變量可等於該數值範圍之任何整數值，包括該範圍之端點。類似地，就本身係連續的變量而言，該變量可等於該數值範圍之任何實數值，包括該範圍之端點。例如：描述為具有0至2之間數值之變量，就本身係離散的變量而言，可為0、1或2，而就本身係連續的變量而言，可為0.0、0.1、0.01、0.001或任何實數值。
式I化合物呈現互變異構性。互變異構化合物可呈二種或更多種可相互轉化的類別存在。質子移變互變異構體係由兩個原子間之共價鍵合氫原子之遷移所產生。互變異構體通常係以平衡形式存在，而試圖分離單種互變異構體之嘗試通常產生混合物，其化學及物理性質與化合物之混合物一致。平衡位置取決於分子內之化學特徵。例如，在許多脂族醛及酮(諸如乙醛)中，酮形式佔主導；而在酚類中，烯醇形式佔主導。常見質子移變互變異構體包括酮/烯醇(-C(=O)-CH--C(-OH)=CH-)、醯胺/醯亞胺酸(-C(=O)-NH--C(-OH)=N-)及脒(-C(=NR)-NH--C(-NHR)=N-)互變異構體。後兩者在雜芳基及雜環中尤其常 見。本發明涵蓋本文所述化合物之所有互變異構形式。
除非另有規定，否則「烷基」意指具有至多6個碳原子之具支鏈或無支鏈飽和脂族烴基，當作為另一術語(例如「烷基胺基」)之一部分時亦如此。較佳烷基實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、2-甲基丁基、2,2-二甲基丙基、正己基、2-甲基戊基、2,2-二甲基丁基，諸如此類。術語「低碳數烷基」、「C1-C4烷基」及「具1至4個碳原子之烷基」為同義詞，且可互換地用以表示甲基、乙基、1-丙基、異丙基、環丙基、1-丁基、第二丁基或第三丁基。
環烷基基團可為具有3至7個碳原子之單-、二-或三環脂族環。較佳基團包括環丙基、環丁基、環戊基及環己基基團，而環丙基及環己基係更佳，而環己基係最佳。
「胺基-保護基團」係指當在該化合物之其他官能團上進行反應時常用於封阻或保護胺基之基團之衍生物。此等保護基團之實例包括胺基甲酸酯、醯胺、烷基及芳基基團、亞胺，及可被移除以再生成所需胺基之許多N-雜原子衍生物。較佳胺基保護基團為Boc、Fmoc及Cbz。此等基團之其他實例可見於T.W.Greene與P.G.M.Wuts之「Protective Groups in Organic Synthesis」，第2版，John Wiley & Sons,Inc.,New York,NY,1991，第7章；E.Haslam之「Protective Groups in Organic Chemistry」，J.G.W.McOmie編輯，Plenum Press,New York,NY,1973，第5章，及T.W.Greene之「Protective Groups in Organic Synthesis」,John Wiley and Sons,New York,NY,1981。術語「受保護胺基」係指經以上一種胺基-保護基團取代之胺基。可在合成期間使用此等基團。
「羧基-保護基團」係指在該化合物之其他官能團上進行反應時常用於封阻或保護羧酸基團之羧酸基團之酯類衍生物之一。此等羧酸 保護基團之實例包括4-硝基苄基、4-甲氧基苄基、3,4-二甲氧基苄基、2,4-二甲氧基苄基、2,4,6-三甲氧基苄基、2,4,6-三甲基苄基、五甲基苄基、3,4-亞甲基二氧基苄基、二苯甲基、4,4'-二甲氧基二苯甲基、2,2',4,4'-四甲氧基二苯甲基、烷基(諸如第三丁基或第三戊基)、三苯甲基、4-甲氧基三苯甲基、4,4'-二甲氧基三苯甲基、4,4',4"-三甲氧基三苯甲基、2-苯基丙-2-基、三甲基矽烷基、第三丁基二甲基矽烷基、苯甲醯甲基、2,2,2-三氯乙基、β-(三甲基矽烷基)乙基、β-(二(正丁基)甲基矽烷基)乙基、對甲苯磺醯基乙基、4-硝基苄基磺醯基乙基、烯丙基、肉桂基、1-(三甲基矽烷基甲基)丙-1-烯-3-基及類似基團。所採用羧基-保護基團之類別並不嚴格，只要所衍生之羧酸對該分子其他位置上之後續反應條件穩定，且可在適宜時機移除，而不會破壞該分子之剩餘部分即可。特定言之，重要的是，不要使羧基-保護分子經過強親核鹼(諸如氫氧化鋰或NaOH)或採用高度活化金屬氰化物(諸如LiAlH4)之還原性條件。當移除胺基-保護基團及羥基-保護基團時亦避免此等苛刻的移除條件。較佳羧酸保護基團為烷基(例如甲基、乙基、第三丁基)、烯丙基、苄基及對硝基苄基基團。亦可採用頭孢菌素(cephalosporin)、盤尼西林(penicillin)及肽技術中所使用之類似羧基-保護基團來保護羧基取代基。此等基團之其他實例可見於T.W.Greene與P.G.M.Wuts之「Protective Groups in Organic Synthesis」，第2版，John Wiley & Sons,Inc.,New York,N.Y.,1991，第5章；E.Haslam之「Protective Groups in Organic Chemistry」，J.G.W.McOmie編輯，Plenum Press,New York,N.Y.,1973，第5章，及T.W.Greene之「Protective Groups in Organic Synthesis」，John Wiley and Sons,New York,NY,1981，第5章。術語「受保護之羧基」係指經以上一種羧基-保護基團取代之羧基。可在合成期間使用此等基團。
「羥基-保護基團」係指在該化合物之其他官能團上進行反應時常用於封阻或保護羥基基團之羥基基團之酯類衍生物之一者。此等保護基團之實例包括四氫哌喃基氧基、苯甲醯基、乙醯氧基、胺甲醯氧基、苄基及矽烷基醚(例如TBS、TBDPS)基團。此等基團之其他實例可見於T.W.Greene and P.G.M.Wuts之「Protective Groups in Organic Synthesis」，第2版，John Wiley & Sons,Inc.,New York,NY,1991，第2-3章；E.Haslam之「Protective Groups in Organic Chemistry」，J.G.W.McOmie編輯，Plenum Press,New York,NY,1973，第5章，及T.W.Greene之「Protective Groups in Organic Synthesis」，John Wiley and Sons,New York,NY,1981。術語「受保護之羥基」係指經以上一種羥基-保護基團取代之羥基基團。可在合成期間使用此等基團。
「抑制劑」意指一種減少或防止IAP蛋白質與卡斯蛋白酶蛋白質結合，或者減少或防止IAP蛋白質(例如，c-IAP1、c-IAP2、X-IAP或ML-IAP)抑制細胞凋亡之化合物。或者，「抑制劑」意指一種可防止X-IAP與卡斯蛋白酶之結合交互作用或ML-IAP與SMAC之結合交互作用之化合物。
「醫藥上可接受之鹽」包括酸及鹼加成鹽兩種。「醫藥上可接受之酸加成鹽」係指彼等與無機酸或有機酸所形成且保留游離鹼之生物效應及性質之鹽，且其並非生物學上或其他方面不適宜之鹽，該等無機酸包括諸如氫氯酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、碳酸、磷酸，諸如此類，而有機酸可選自脂族、環脂族、芳族、芳脂族、雜環、羧酸及磺酸類有機酸，諸如甲酸、乙酸、丙酸、乙醇酸、葡萄糖酸、乳酸、丙酮酸、草酸、蘋果酸、馬來酸、丙二酸、琥珀酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、天冬胺酸、抗壞血酸、穀胺酸、鄰胺基苯甲酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、雙羥萘酸、苯乙酸、甲磺酸、乙磺酸、對甲苯磺酸、水楊酸，諸如此類。「醫藥上可接受之鹼加成鹽」包括彼等由無機鹼 所衍生之鹽，諸如鈉鹽、鉀鹽、鋰鹽、銨鹽、鈣鹽、鎂鹽、鐵鹽、鋅鹽、銅鹽、錳鹽、鋁鹽，諸如此類。尤佳為銨鹽、鉀鹽、鈉鹽、鈣鹽及鎂鹽。衍生自醫藥上可接受之有機無毒鹼之鹽包括以下物質之鹽，第一、第二及第三胺類，經取代之胺類(包括天然經取代之胺類)、環狀胺類及鹼性離子交換樹脂，諸如異丙基胺、三甲基胺、二乙基胺、三乙基胺、三丙基胺、乙醇胺、2-二乙基胺基乙醇、胺丁三醇(trimethamine)、二環己基胺、離胺酸、精胺酸、組胺酸、咖啡因(caffeine)、普魯卡因(procaine)、海巴明(hydrabamine)、膽鹼、甜菜鹼(betaine)、乙二胺、葡萄糖胺、甲基葡萄胺、可可鹼、嘌呤、六氫吡嗪、哌啶、N-乙基哌啶、多元胺樹脂，諸如此類。尤佳有機無毒鹼為異丙基胺、二乙基胺、乙醇胺、胺丁三醇、二環己基胺、膽鹼及咖啡因(caffeine)。化學式I亦涵蓋該等化合物之水合物及溶劑化物。
本發明提供新穎化合物，其具有通式I，
在一特定實施例中，R1為環己基。在另一特定實施例中，R1為環戊基。在一特定實施例中，R1之取向使包含其之胺基酸或胺基酸類似物係呈L-組態。
R2與R3獨立為H或C1-6烷基。在一實施例中，R2與R3皆為H。在另一實施例中，R2為甲基，而R3為H。
R4為H或C1-6烷基。在一特定實施例中，R4為H或甲基。在另一實施例中，R4為甲基。在另一實施例中，R4之取向使包含其之胺基酸或 胺基酸類似物係呈L-組態。
R5與R6各自獨立為H或C1-6烷基。在一實施例中，R5與R6為H或甲基。在一實施例中，R5為H，而R6為甲基。在另一實施例中，R5為甲基而R6為H。在另一實施例中，R5與R6皆為甲基。在另一實施例中，R5與R6皆為H。
在本發明之另一態樣中，根據式I之化合物為(S)-1-[(S)-2-環己基-2-((S)-2-甲基胺基-丙醯基胺基)-乙醯基]-吡咯啶-2-羧酸(2-噁唑-2-基-4-苯基-噻唑-5-基)-醯胺(Ia)
本發明化合物包含一或多個不對稱碳原子。因此，該等化合物可呈立體異構體存在，包括非對映異構體、對映異構體或其混合物。該等化合物之合成可採用消旋體、非對映異構體或對映異構體作為起始材料或作為中間產物。可藉由層析或結晶法分離非對映異構化合物。類似地，可利用相同技術或此項技術中所知之其他技術分離對映異構混合物。各不對稱碳原子可呈R或S組態，且此等兩種組態皆係在本發明範圍內。較佳地，本發明化合物具有以下式Ib之立體化學組態，其中R1、R2、R3、R4、R5及R6係如本文所述。
美國公開案第20060014700號中已揭示式II化合物，其中A為一種包含1至4個雜原子之視情況經取代之5-員雜環。在此公開案中所揭示之一些化合物中，A為N-(4-苯基噻唑-5-基)。
現已發現，根據本發明之其中A為2-(噁唑-2-基)-4-苯基噻唑-5-基之化合物意外地提升效力及口服可利用性。另外，本發明化合物通常具有較低副作用，包括(例如)具有比化合物III(一種揭示於美國公開案第20060014700號之化合物)改善之肺毒性。圖1與2顯示在異種移植腫瘤模型中，經靜脈內投與化合物III之活性與口服投與本發明化合物Ia之活性相當。
合成法
本發明化合物係利用標準有機合成技術由市售起始材料及試劑進行製備。WO 98/46576及USP 7,244,851中揭示一般技術，其已以引用的方式併入本文所揭示之製備方法中。應瞭解，在製備本發明化合物中所採用之合成步驟將取決於出現在化合物中之特定取代基，且各種保護法及脫除保護法可能需要遵循有機合成中之標準。在一般合成反應圖中，可利用典型肽化學技術，藉由典型醯胺偶聯步驟，使胺基酸殘基類似物偶聯合成本發明化合物。在反應圖1中，利用肽合成法使胺基-受保護之胺基酸殘基類似物偶聯，隨後再脫除保護基，得到最終化合物。
反應圖1
應瞭解，胺基酸類似物可依任何次序偶聯，且可利用此項技術中之常規固相載體製備。
當本發明化合物包含除H之外之R2或R3取代基時，其亦可藉由所需胺取代包含離去基團之適宜酸中間物來製備。例如，根據反應圖2，利用胺R2-NH2或R2-NH-R3取代Br-CH(R4)-C(O)-OH。
或者，在製備化合物中，引入R2或R3取代基之取代反應可作為最後步驟進行，如反應圖3所示。
在一特定實施例中，2-溴丙酸與溶於DMF之適宜胺反應，並鼓泡吹氣，直至取代作用完成，形成N-經取代之丙胺酸殘基。
作為製備本發明化合物之中間物之經胺取代之環A化合物可來自市售商品，抑或採用標準有機化學技術由市售試劑製備。可藉由使α-胺基苯乙腈鹽酸鹽與噁唑-2-甲醛在硫及TEA存在下縮合，製備2-(噁唑-2-基)-4-苯基噻唑-5-胺(反應圖4)。
用途
本發明化合物抑制IAP蛋白質與卡斯蛋白酶之結合，特定言之X-IAP與卡斯蛋白酶3及7之結合作用。該等化合物亦抑制ML-IAP與Smac蛋白質之結合。因此，本發明化合物可用於在細胞內誘導細胞凋亡，或使細胞對細胞凋亡訊號敏感化，特定言之，癌細胞。本發明化合物可用於在過度表現IAP蛋白質(例如，c-IAP1、c-IAP2、X-IAP或ML-IAP)之細胞中誘導細胞凋亡。或者，本發明化合物可用於在粒線體細胞凋亡途徑受阻以致抑制ML-IAP蛋白質釋放Smac(例如藉由Bcl-2之向上調節或Bax/Bak之向下調節)之細胞中誘導細胞凋亡。更廣而言之，該等化合物可用於治療癌症。
其等尤可用於治療未能經歷細胞凋亡之所有癌症類型。此等癌症類型之實例包括神經胚細胞瘤、腸癌(諸如直腸癌、結腸癌、家族性腺瘤性息肉癌及遺傳性非息肉性結腸直腸癌)、食道癌、唇癌、喉癌、下咽癌、舌癌(tong carcinoma)、唾腺癌、胃癌、腺癌、甲狀腺髓質癌、乳頭狀甲狀腺癌、腎癌、腎實質癌、卵巢癌、子宮頸癌、子宮體癌、子宮內膜癌、絨毛膜癌、胰腺癌、前列腺癌、睪丸癌、乳癌、泌尿系統癌、黑色素瘤、腦腫瘤(諸如：神經膠質母細胞瘤、星形細胞瘤、腦(脊髓)膜瘤、神經管胚細胞瘤及周圍神經外胚層母細胞瘤)、 霍奇金(Hodgkin)淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、巴氏(Burkitt)淋巴瘤、急性淋巴性白血病(ALL)、慢性淋巴性白血病(CLL)、急性骨髓性白血病(AML)、慢性骨髓性白血病(CML)、成人T-細胞白血病淋巴瘤、肝細胞癌、膽囊癌、支氣管癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、多發性骨髓瘤、基底細胞瘤、畸胎瘤、視網膜母細胞瘤、脈絡膜黑色素瘤、精細胞瘤、橫紋肌肉瘤、顱咽管瘤、骨肉瘤、軟骨肉瘤、肌肉瘤、脂肉瘤、纖維肉瘤、尤因(Ewing)肉瘤及漿細胞瘤。可用於治療實體腫瘤。亦可用於治療乳癌、胰腺癌或惡性黑色素瘤。
本發明化合物可用於使細胞對細胞凋亡訊號敏感化。因此，該等化合物可在放射治療或者細胞抑制性化療或抗腫瘤化療之前、同時或之後投與。適宜的細胞抑制性化療化合物包括(但不限於)(i)抗代謝物，諸如阿糖胞苷(cytarabine)、氟達拉濱(fludarabine)、5-氟-2'-脫氧尿苷、吉西他濱(gemcitabine)、羥基脲(hydroxyurea)或甲胺喋呤(methotrexate)；ii)DNA-斷裂劑，諸如博來黴素(bleomycin)；(iii)DNA-交聯劑，諸如苯丁酸氮芥(chlorambucil)、順鉑(cisplatin)、環磷醯胺(cyclosphosphamide)或氮芥(nitrogen mustard)；(iv)嵌入劑(intercalating agent)，諸如亞德利亞黴素(adriamycin)(阿黴素(doxorubicin))或米托蒽醌(mitoxantrone)；(v)蛋白質合成抑制劑，諸如L-天冬醯胺酸酶、環己醯亞胺(cycloheximide)、嘌呤黴素(puromycin)或白喉毒素(diphtheria toxin)；(vi)拓撲異構酶I毒素，諸如喜樹鹼(camptothecin)或拓撲替康(topotecan)；(vii)拓撲異構酶II毒素，諸如依託泊苷(etoposide)(VP-16)或替尼泊苷(teniposide)；(viii)微管導向劑，諸如乙醯甲基秋水仙素(colcemid)、秋水仙鹼(colchicine)、太平洋紫杉醇、長春花鹼(vinblastine)或長春新鹼(vincristine)；(ix)激酶抑制劑，諸如夫拉平度(flavopiridol)、星形孢菌素(staurosporin)、STI571(CPG 57148B)或UCN-01(7-羥基星形孢菌 素)；(x)雜項試驗藥，諸如含硫鉑(thioplatin)、PS-341、苯丁酸鹽、ET-18-OCH3或法呢基(farnesyl)轉移酶抑制劑(L-739749、L-744832)；多元酚，諸如槲皮素(quercetin)、白藜蘆醇(resveratrol)、白皮杉醇(piceatannol)、表沒食子兒茶素沒食子酸酯(epigallocatechin gallate)、茶黃素(theaflavin)、黃烷醇(flavanol)、原花青素(procyanidin)、樺木酸(betulinic acid)及其衍生物；(xi)激素，諸如糖皮質激素(glucocorticoid)或芬維A胺(fenretinide)；(xii)激素拮抗劑，諸如他莫昔芬(tamoxifen)、非那雄胺(finasteride)或LHRH拮抗劑。在較佳實施例中，本發明化合物係與一種選自下列組成之群之細胞抑制性化合物共同投與：順鉑(cisplatin)、阿黴素(doxorubicin)、太平洋紫杉醇、多西紫杉醇(docetaxel)及絲裂黴素(mitomycin)C。最佳地，細胞抑制性化合物為阿黴素(doxorubicin)。適用於與5-FU、吉西他濱(gemcitabine)、卡培他濱(capecitabine)、長春瑞濱(vinorelbine)、貝伐單抗(bevacizumab)或紫杉烷(taxane)組合。
另一類可用於本發明之活性化合物為彼等可藉由與死亡受體(「死亡受體激動劑」)結合而對細胞凋亡敏感化或誘發細胞凋亡之化合物。此等死亡受體激動劑包括死亡受體配體，諸如腫瘤壞死因子α(TNF-α)、腫瘤壞死因子ß(TNF-ß，淋巴毒素-α)、LT-ß(淋巴毒素-ß)、TRAIL(Apo2L，DR4配體)、CD95(Fas，APO-1)配體、TRAMP(DR3，Apo-3)配體、DR6配體，及任何該等配體之片段或衍生物。較佳地，死亡受體配體為TNF-α。更佳地，死亡受體配體為Apo2L/TRAIL。此外，死亡受體激動劑包括死亡受體之激動抗體，諸如抗-CD95抗體、抗-TRAIL-R1(DR4)抗體、抗-TRAIL-R2(DR5)抗體、抗-TRAIL-R3抗體、抗-TRAIL-R4抗體、抗-DR6抗體、抗-TNF-R1抗體及抗-TRAMP(DR3)抗體，及該等抗體之任何片段或衍生物。
為使細胞對細胞凋亡敏感之目的，本發明化合物亦可與放射治 療組合使用。片語「放射治療」係指在治療細胞增生中使用電磁波或微粒輻射。放射治療係基於將高劑量輻射遞送至目標區域，將導致腫瘤及正常組織兩者中之繁殖細胞死亡之原理。輻射劑量療程通常係依據輻射吸收劑量(rad)、時間及分段(fractionation)定義，且必須由腫瘤學專家慎重定義。患者所接受之輻射之量將取決於各種考量，但兩個最重要之考量為腫瘤相對於身體之其他重要結構或器官之位置關係，及腫瘤之擴散程度。在放射治療(但不限於放射治療)中提供放射治療劑之實例，並且該等實例係此項技術中已知(Hellman,Principles of Radiation Therapy,Cancer,in Principles I and Practice of Oncology,24875(Devita等人，第4版，第1冊，1993)。放射治療之最新進展包括三維適形體外射線束放射療法(three-dimensional conformal external beam radiation therapy)、強度調控輻射療法(IMRT)、立體定位放射療法及近距離放射療法(組織間隙放射治療)，後者將輻射源直接放入腫瘤中作為植入「種子」。此等較新治療模態將較大劑量之輻射遞送至腫瘤，此結果將比標準體外射線束放射治療更能提高有效性。
在放射治療應用中，使用發射β射線之放射性核素進行電離輻射被認為係最有效，原因在於電離粒子(電子)之線性能量轉移(LET)適度，且其範圍適中(在組織中通常為若干毫米)。γ射線可以在較低劑量下遞送較遠距離。α粒子代表另一極端，其遞送極高LET劑量，但具有極有限之範圍，且因此必須與待治療之組織細胞親密接觸。另外，α發射體通常為重金屬，此限制可行的化學作用，且存在放射性核素自待治療區域洩漏之不適當危害。取決於待治療之腫瘤，所有類型之發射體皆可包括在本發明範圍內。
此外，本發明涵蓋各種類型之非電離輻射，如(例如)紫外線(UV)輻射、高能可見光、微波輻射(高溫療法)、紅外線(IR)輻射及雷射。在本發明之一特定實施例中應用UV輻射。
更一般而言，本發明可用於組合療法。「組合療法」包括以進一步與其他生物活性成份(諸如，但不限於第二及不同抗增生藥物)及非藥物治療(諸如，但不限於手術或輻射處理)組合之方式投與本發明化合物。例如，本發明化合物可與其他醫藥活性化合物組合使用，較佳為可提高本發明化合物功效之化合物。本發明化合物可與其他藥物治療同時投與(成為單一製劑或分開製劑)或相繼投與。一般而言，組合療法計畫在單一週期或療程期間投與二種或更多種藥物。
因此，在本發明之一態樣中，本發明化合物可與一或多種調節涉及各種疾病狀態之蛋白質激酶或其下游標靶之其他藥劑組合投與。此等激酶之實例可包括(但不限於)：絲胺酸/蘇胺酸特異性激酶、受體酪胺酸特異性激酶及非受體酪胺酸特異性激酶。絲胺酸/蘇胺酸激酶包括有絲分裂原活化蛋白質激酶(MAPK)、減數分裂特異性激酶(MEK)、RAF及極光(aurora)激酶。受體激酶家族之實例包括表皮生長因子受體(EGFR)(例如HER2/neu、HER3、HER4、ErbB、ErbB2、ErbB3、ErbB4、Xmrk、DER、Let23)；成纖維細胞成長因子(FGF)受體(例如FGF-R1、GFF-R2/BEK/CEK3、FGF-R3/CEK2、FGF-R4/TKF、KGF-R)；肝細胞增長/分散因子受體(HGFR)(例如，MET、RON、SEA、SEX)；胰島素受體(例如IGFI-R、PI3K、AKT、mTor)；Eph(例如CEK5、CEK8、EBK、ECK、EEK、EHK-1、EHK-2、ELK、EPH、ERK、HEK、MDK2、MDK5、SEK)；Axl(例如Mer/Nyk、Rse)；RET；及血小板源生長因子受體(PDGFR)(例如PDGFα-R、PDGβ-R、CSF1-R/FMS、SCF-R/C-KIT、VEGF-R/FLT、NEK/FLK1、FLT3/FLK2/STK-1)。非受體酪胺酸激酶家族包括(但不限於)BCR-ABL(例如p43abl、ARG)；BTK(例如ITK/EMT、TEC)；CSK、FAK、FPS、JAK、SRC、BMX、FER、CDK及SYK。
在本發明之另一態樣中，本發明化合物可與一或多種調節非激 酶生物標靶或過程之其他藥劑組合投與。此等標靶包括組蛋白脫乙醯基酶(HDAC)、DNA甲基轉移酶(DNMT)、熱衝擊蛋白質(例如HSP90)、刺蝟因子(hedgehog)抑制劑及蛋白體(proteosome)。
在一較佳實施例中，本發明化合物可與抑制一或多種生物標靶之抗癌藥物(例如小分子、單株抗體、反義RNA及融合蛋白質)組合，諸如艾維奇(Erivedge)、伏立諾他(Zolinza)、它賽瓦(Tarceva)、易瑞沙(Iressa)、泰克博(Tykerb)、格列衛(Gleevec)、索坦(Sutent)、達沙替尼(Sprycel)、蕾莎瓦(Nexavar)、CNF2024、RG108、BMS387032、阿非他克(Affinitak)、阿伐司汀(Avastin)、赫賽汀(Herceptin)、爾必得舒(Erbitux)、AG24322、PD325901、ZD6474、PD184322、歐特達斯(Obatodax)、ABT737及AEE788。同樣包括針對特異性激酶及/或受體之單株抗體，例如，彼等本文所提及之受體及其他。此等組合可提高治療效果，其療效超過任何此等藥劑單獨所達到之療效，且可預防或延遲耐藥突變體(resistant mutational variant)之出現。
在特定較佳實施例中，本發明化合物係與一種化療劑組合投與。化療劑涵蓋眾多腫瘤領域之治療處理。此等藥劑係在疾病之不同階段投與，目的在於使腫瘤萎縮、摧毀術後遺留之癌細胞、誘導緩和、維持緩和及/或減輕與癌症或其治療相關之症狀。此等藥劑之實例(上文亦論述了其中一些)包括(但不限於)烷化劑，諸如芥氣衍生物(甲氮芥(Mechlorethamine)、環磷醯胺(cyclosphosphamide)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、美法侖(melphalan)、異環磷醯胺(ifosfamide))、伸乙亞胺(噻替哌(thiotepa)、六甲基三聚氰胺(hexamethylmelamine))、烷基磺酸鹽(白消安(Busulfan))、肼及三嗪(六甲蜜胺(Altretamine)、丙卡巴肼(Procarbazine)、達卡巴口井(Dacarbazine)及替莫唑胺(Temozolomide))、亞硝基脲(卡莫司汀(Carmustine)、洛莫司汀(Lomustine)及鏈脲黴素(Streptozocin))、異環磷醯胺(Ifosfamide)及金 屬鹽(卡鉑(Carboplatin)、順鉑(Cisplatin)及奧沙利鉑(Oxaliplatin))；植物鹼，諸如鬼臼素(Podophyllotoxins)(依託泊苷(Etoposide)及替尼泊苷(Tenisopide))、紫杉烷(Taxane)(太平洋紫杉醇及多西紫杉醇(Docetaxel))、長春花生物鹼(長春新鹼(Vincristine)、長春花鹼(Vinblastine)、長春地辛(Vindesine)及長春瑞濱(Vinorelbine))及喜樹鹼衍生物(Camptothecan)類似物(伊立替康(Irinotecan)及拓撲替康(Topotecan))；抗腫瘤抗生素，諸如色黴素(Chromomycinis)(放線菌素D(dactinomycin)及光輝黴素(Plicamycin))、蒽環類抗生素(阿黴素(Doxorubicin)、柔紅黴素(Daunorubicin)、表柔比星(Epirubicin)、米托蒽醌(Mitoxantrone)、伐蘆比星(Valrubicin)及伊達比星(Idarubicin))，及雜項抗生素，諸如絲裂黴素(Mitomycin)、放線菌素(Actinomycin)及博來黴素(Bleomycin)；抗代謝物，諸如葉酸拮抗劑(甲胺喋呤(Methotrexate)、培美曲唑(Pemetrexed)、雷替曲塞(Raltitrexed)、胺基蝶呤(Aminopterin))、嘧啶拮抗劑(5-氟尿嘧啶、氟尿苷(Floxuridine)、阿糖胞苷(Cytarabine)、卡培他濱(Capecitabine)及吉西他濱(Gemcitabine))，嘌呤拮抗劑(6-巰基嘌呤及6-硫烏嘌呤)及腺苷脫胺酶抑制劑(克拉屈濱(Cladribine)、氟達拉濱(Fludarabine)、巰基嘌呤、氯苯吩嗪(Clofarabine)、硫鳥嘌呤、耐拉濱(Nelarabine)及噴托他丁(Pentostatin))；拓撲異構酶抑制劑，諸如拓撲異構酶I抑制劑(伊立替康(Ironotecan)、拓撲替康(topotecan))及拓撲異構酶II抑制劑(安吖啶(Amsacrine)、依託泊苷(etoposide)、依託泊苷(etoposide)磷酸鹽、替尼泊苷(teniposide))；單株抗體(阿來組單抗(Alemtuzumab)、吉妥單抗(Gemtuzumabozogamicin)、利妥昔單抗(Rituximab)、曲妥單抗(Trastuzumab)、替坦異貝莫單抗(IbritumomabTioxetan)、西妥昔單抗(Cetuximab)、盤尼圖單抗(Panitumumab)、托西莫單抗(Tositumomab)、貝伐單抗(Bevacizumab))；及雜項抗腫瘤藥(neoplastics)，諸如核糖核 苷酸還原酶抑制劑(羥基脲(Hydroxyurea))；腎上腺皮質類固醇抑制劑(米托坦(Mitotane))；酵素類(天冬醯胺酸酶及培加帕酶(Pegaspargase))；微小管抑制劑(雌氮芥(Estramustine))；及視黃醛(貝沙羅汀(Bexarotene)、異維甲酸(Isotretinoin)、維生素A酸(Tretinoin)(ATRA)等。
本發明亦包括含本發明化合物及治療性惰性載劑、稀釋劑或賦形劑之醫藥組合物或藥劑，以及利用本發明化合物製備此等組合物及藥劑之方法。通常，本發明方法中所使用之式I化合物之調配法係在環境溫度、適宜pH及所需純度下，由所述式I化合物與生理上可接受之載劑(即對接受者不具毒性之載劑)依所使用劑量及濃度混合，調配成蓋倫投藥形式(galenical administration form)。調配物之pH主要取決於特定用途及化合物濃度，但較佳範圍為約3至約8。含於pH為5之乙酸鹽緩衝液之調配物為適宜實施例。
用於本文之抑制性化合物較佳係無菌。所述化合物通常將呈固體組合物形式儲存，但亦可接受冷凍乾燥調配物或水溶液。
本發明組合物將以符合良好醫療操作之方式進行調配、定量及投與。在此範圍內供考量之因素包括所治療之特定病症、所治療之特定哺乳動物、個體患者之臨床狀態、病症之起因、遞送藥劑之位置、投與方法、投與時間表及其他醫療操作者所知之因素。待投與之化合物之「有效量」將受此等考量控制，且係治療目標疾病所必需之最小量，例如，抑制IAP與卡斯蛋白酶之交互作用、誘導細胞凋亡或使惡性腫瘤細胞對細胞凋亡訊號敏感化。此種用量較佳係低於對正常細胞或整體哺乳動物具毒性之量。
一般而言，本發明組合物可每日用藥一次或多次。其亦可在無治療間隔(treatment break)下以連續日程表用藥。其亦可在治療間隔下以此方式用藥。當與其他製劑或模態(modalities)一起使用時，亦可選 擇該等方式。非經腸投與之本發明化合物之最初醫藥有效量為每日每劑包含約0.01-100 mg/kg之範圍，較佳約0.1至20 mg/kg患者體重/日，其中所用化合物之典型最初範圍為0.3至15 mg/kg/日。口服單位劑型(諸如錠劑及膠囊)較佳包含約25至約1000 mg本發明化合物。以口服投藥法較佳。可採用癌症治療常用的開/關(On/Off)投藥療程，例如，每日口服投藥持續1、2、3、4週等，繼以1、2週之治療間隔，接著口服投藥持續1、2、3、4週，等等。在較佳選擇中，本發明化合物係每日投藥，範圍為約25至約3000 mg化合物/日，更佳約300至約1500 mg化合物/日。
可依任何適宜方式投與本發明化合物，包括經口、局部、經皮、非經腸、皮下、腹膜腔內、肺內及鼻內，及病竈內(若需進行局部治療)投與。非經腸輸注包括肌肉內、靜脈內、動脈內、腹膜腔內或皮下投與。適宜口服劑型之實例為錠劑，其包含約25 mg、50 mg、100 mg、250 mg或500mg本發明化合物，以及約90-30 mg無水乳糖、約5-40 mg交聯羧甲基纖維素納、約5-30 mg聚乙烯吡咯啶酮(PVP)K30及約1-10 mg硬脂酸鎂。先將粉末狀成份混合在一起，接著與PVP溶液混合。所得組合物可經乾燥、粒化、與硬脂酸鎂混合，並利用習知設備壓成錠劑形式。氣溶膠調配物之製法為將本發明化合物(例如5-400 mg)溶解於適宜緩衝液(例如磷酸鹽緩衝液)中，若需要，添加等滲劑，例如，諸如氯化鈉之鹽。該溶液通常經過濾(例如利用0.2微米過濾器)，以移除雜質及污染物。
更一般而言，可按照WO 98/46576及USP 7,244,851中所給定之揭示內容使用本發明化合物，其中關於如何使用該等化合物之通用指南之揭示內容已以引用方式併入本文中。
圖1顯示在利用Calu-6肺腺癌細胞之異種移植模型中，單獨使用Ia及其與阿普單抗(Apomab)組合之療效，以及單獨使用先前技術化合物III及其與阿普單抗組合之療效等等數據。Ia係經口投與。III係經靜脈內投與。所選擇之劑量在於產生該藥物之最大耐受劑量。
圖2顯示在利用Colo205結腸直腸腺癌細胞之異種移植模型中，單獨使用Ia及其與阿普單抗組合之療效，以及單獨使用先前技術化合物III及其與阿普單抗組合之療效等等數據。Ia係經口投與。III係經靜脈內投與。所選擇之劑量在於產生該藥物之最大耐受劑量。
藉由參考以下實例將更全面理解本發明。然而，不應將其視為 限制本發明範圍。本文所使用之縮寫詞如下：ACN：乙腈；Chg：環己基甘胺酸；DCM：二氯甲烷；DIPEA：二異丙基乙胺；DMAP：4-二甲基胺基吡啶；DME：1,2-二甲氧基乙烷；DMF：二甲基甲醯胺；DMSO：二甲基亞碸；EDC：1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳化二亞胺；EEDQ：2-乙氧基-1-乙氧基羰基-1,2-二氫喹啉；LCMS：液相層析法偶聯質譜儀；HATU：O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽；HOBt：N-羥基苯并三唑；HBTU：2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基-脲鎓六氟磷酸鹽；HPLC：高效液相層析法；NBS：N-溴琥珀醯亞胺；TASF：參(二甲基胺基)鋶二氟三甲基矽酸鹽；TEA：三乙基胺；TFA：三氟乙酸鹽；THF：四氫呋喃。
參考實例1 1-[2-環己基-2-(2-甲基胺基-丙醯基胺基)-乙醯基]-吡咯啶-2-羧酸(2-苯基-2H-吡唑-3-基)-醯胺G-025914
將Boc-MeAla-Chg-Pro-OH(47.0 mg,0.107 mmol)與吡啶(26 μL,0.32 mmol)含於無水二氯甲烷(300 μL)之溶液冷卻至0℃，並在10分鐘內逐滴添加草醯氯含於二氯甲烷(54 μL,2.0 M,0.11 mmol)之溶液。在0℃下攪拌該混合物15分鐘，接著在環境溫度下攪拌45分鐘，並添加5-胺基-1-苯基吡唑(15.9 mg,0.100 mmol；TCI America目錄編號A0174)及吡啶、(15.5 μL,0.191 mmol)含於二氯甲烷(0.5 mL)之溶液。在環境溫度下攪拌所得混合物16小時，以二氯甲烷稀釋至20 mL，並使用0.2 N氫氧化鈉水溶液(20 mL)進行清洗。有機相經乾燥(MgSO4)，並在減壓下濃縮。利用管柱層析法(矽膠，含於己烷之60%乙酸乙酯，接著100%乙酸乙酯)純化粗產物，得到黃色油：m/z 581(M+H+)。利用含於二氯甲烷(2 mL)之5%三氟乙酸處理該油狀物，並在18小時後於真空中移除溶劑。藉由逆相HPLC進一步純化所得油狀物(29.3 mg，在2步驟內之產率為57%)，得到產物(TFA鹽，9.6 mg，產率15%)：m/z 481(M+H+),503(M+Na+)。
參考實例2 醯基氟偶聯步驟
將Boc-MeAla-Chg-Pro-OH(2.3 mmol)及吡啶(6.9 umol)含於無水DCM(23 ml)之溶液冷卻至0℃，並在30秒內逐滴添加三聚氰氟(2.3 mmol)。在0℃下攪拌混合物15 min，在RT下攪拌5 h，接著加水中止反應。利用DCM(總共100 ml)萃取混合物三次，並以鹽水清洗經合併的有機相，並乾燥(Na2SO4)。過濾，並在真空中濃縮，得到呈透明、無色油狀之肽酸氟，無需進一步純化即直接使用。
將粗製醯基氟(0.50 mmol)及吡啶(1.5 mmol)含於DCM(2.5 ml)之溶液添加至固體胺(14,0.50 mmol)，並在RT或50℃下攪拌所得混合物(密封容器)。將混合物傾倒於NaHCO3水溶液中，接著利用二氯甲烷(總共100 ml)萃取三次。經合併的有機相經鹽水清洗、乾燥(Na2SO4)、過濾並在真空中進行濃縮。無需進一步純化即直接使用粗製肽醯胺。
參考實例3 1-[2-環己基-2-(2-甲基胺基-丙醯基胺基)-乙醯基]-吡咯啶-2-羧酸(4-苯基-[1,2,3]噻二唑-5-基)-醯胺G-024592
步驟1：向Boc-L-Pro-OH(2eq)、HOBt(1.9eq)、EDC-HCl(1.9eq)與DIPEA(5eq)含於DMF(10-15份體積)之溶液添加4-苯基-1,2,3-噻二 唑-5-胺(16)。將起初溫和放熱之反應加熱至75℃，並攪拌隔夜，冷卻至RT，並在真空中部份移除DMF。利用EtOAc(10-15份體積)稀釋該溶液，接著使用1M HCl(2x)、NaHCO3(1 x)及鹽水(1x)(1：1 aq/org)清洗。在真空中濃縮有機層，並使所得固體於回流之MeCN(為便於攪拌所需之最小體積)中形成漿物30 min，接著冷卻至RT。抽吸過濾得到呈灰白色結晶固體之受Boc保護之共軛產物，產率約為77%。將受Boc保護之產物懸浮於4M HCl/二噁烷(4-5eq酸)與MeCN(相當於二噁烷溶液之1份體積當量)之溶液中，並在RT下攪拌，直至LCMS指示已完全脫除保護基(約1 h)。在真空中濃縮反應混合物，並使所得固體於回流之MeCN(為便於攪拌所需之最小體積)中劇烈攪拌形成漿物，冷卻至RT，並抽吸過濾收集固體，及使用冷MeCN進行清洗，直至脫除濾餅之殘餘顏色，得到呈灰白色固體之(S)-N-(4-苯基-1,2,3-噻二唑-5-基)吡咯啶-2-甲醯胺之鹽酸鹽(17)，產率為接近全收量。
步驟2：向17及DIPEA(5 eq)含於DMF(10-15份體積)之溶液添加Boc-L-Chg(1.5 eq)、HOBt(1.4 eq)及EDC-HCl(1.4 eq)。反應攪拌約2 h，接著以EtOAc(15份體積)稀釋，並使用1M HCl(2x)、NaHCO3(1x)及鹽水(1x)(1：1 aq/org)清洗。有機萃取物經乾燥(Na2SO4)、過濾，並在真空中濃縮。使所得固體於EtOH/己烷(20：80)(為便於攪拌所需之最小體積)中形成漿物，並過濾，得到呈絮狀白色固體之受Boc保護之共軛產物，產率為約80%。將受Boc保護之產物溶解於4M HCl/二噁烷(4-5 eq酸)與MeCN(相當於二噁烷溶液之0.25體積當量)之溶液中，並在RT攪拌約1 hr。反應使用甲苯(2x)(與脫除保護基溶液體積相同)濃縮至乾，得到呈白色結晶固體之(S)-1-((S)-2-胺基-2-環己基乙醯基)-N-(4-苯基-1,2,3-噻二唑-5-基)吡咯啶-2-甲醯胺之鹽酸鹽(18)，產率為接近全收量。
步驟3：向18及DIPEA(5 eq.)含於DMF(10-15份體積)之溶液添加 Boc-L-N-甲基Ala(1.5 eq)、HOBt(1.4eq)及EDC-HCl(1.4eq)。反應攪拌1 h，經EtOAc(15份體積)稀釋，並使用1M HCl(2x)、NaHCO3(1x)及鹽水(1x)(1：1 aq/org)進行清洗。有機萃取物經乾燥(Na2SO4)、過濾，並在真空中濃縮，以得到呈米黃色、泡沫固體之受Boc保護之共軛產物，產率約為85%。將受Boc保護之產物溶解於4M HCl/二噁烷(4-5 eq酸)與MeCN(相當於二噁烷溶液之0.25份體積)之溶液中，並在RT下攪拌約1 hr。反應使用甲苯(2x)(與脫除保護基溶液體積相同)濃縮至乾，並使所得固體在MTBE/EtOAc(70：30)(為便於攪拌所需之最小體積)溶液中形成漿物，過濾並收集，得到呈灰白色自由流動固體之粗製(S)-1-((S)-2-環己基-2-((S)-2-(甲基胺基)丙醯胺基)乙醯基)-N-(4-苯基-1,2,3-噻二唑-5-基)吡咯啶-2-甲醯胺(d)。將粗製鹽酸鹽懸浮於MeOH(4份體積最少量)中，並在65℃下攪拌溶解。分兩部分添加溫熱的乙酸異丙酯(6-8份體積)，同時溫度保持在約60℃下，接著使該溶液在攪拌下冷卻。立即發生結晶作用，在RT下攪拌懸浮液數小時，接著在0℃下攪拌一小時，然後抽吸過濾收集固體。使用MeOH/iPrOAc(1：4，2份體積)清洗粗產物，並乾燥得到呈白色/灰白色結晶固體之19，產率約為80%。
參考實例4 5-胺基-2-(噁唑-2-基)-4-苯基噻唑
利用TEA(1.88 mL,13.5 mmol)處理α-胺基苯乙腈鹽酸鹽(1.52 g,8.99 mmol)、粉末狀硫(289 mg,9.01 mmol)及噁唑-2-甲醛(873 mg,8.99 mmol)含於EtOH(18 mL)之懸浮液，並在50℃下攪拌混合物60 min。在RT下利用羥胺水溶液(1.00 ml,50% wt,15 mmol)處理冷卻之混合物隔夜，過濾並在真空中濃縮。將殘餘物分配在EtOAc與NaHCO3水溶液之間，並以鹽水清洗所分離之有機相、乾燥(Na2SO4)、過濾，並在真空中濃縮，得到深棕色油。將粗製油狀物先 吸附於SiO2上，並藉由自動急驟層析法利用含於己烷之5-70%乙酸乙酯之梯度溶離而純化，得到5-胺基-2-(噁唑-2-基)-4-苯基噻唑(20,159 mg,7.3%)。
實例1 (S)-1-[(S)-2-環己基-2-((S)-2-甲基胺基-丙醯基胺基)-乙醯基]-吡咯啶-2-羧酸(2-噁唑-2-基-4-苯基-噻唑-5-基)-醯胺(Ia)
步驟1：向Boc-L-脯胺酸(4.5 g,0.02 mmol)與吡啶(8.45 mL,0.104 mmol)含於DCM(20 mL)且在冰浴中冷卻之溶液逐滴添加三聚氰氟(5.35 mL,0.0627 mmol)。添加後，反應變成乳白色。在0℃下攪拌該溶液10分鐘，接著回溫至RT，並攪拌4 h。加水中止反應，並用DCM萃取三次。利用鹽水清洗經合併的有機萃取物，乾燥，並在真空中濃縮，得到2-(氟羰基)吡咯啶-1-羧酸第三丁基酯。該粗製醯基氟立即用於下一個偶聯反應。
將新鮮製備之醯基氟(4.55 g,0.02 mmol)溶解於MeCN(20 mL)中，並使用20(1.7 g,0.007 mmol)與吡啶(2.82 mL,0.035 mmol)處理。將反應加熱至50°隔夜。利用飽和NaHCO3中止反應混合物之反應，並用EtOAc萃取三次。利用鹽水清洗經合併的有機層，乾燥，並濃縮。藉由SiO2層析法利用EtOAc/己烷梯度(50至80% EtOAc)溶離純化粗產物，得到(S)-2-(2-(噁唑-2-基)-4-苯基噻唑-5-基胺甲醯基)吡咯啶-1-羧酸第三丁基酯(21)。
按照參考實例3之步驟2及3中製程移除Boc保護基團，並依次與BocHN-Chg-OH及H(Me)N-Ala-OH偶聯。亦藉由SiO2層析法，利用EtOAc/己烷梯度(50至80% EtOAc)溶離來純化Chg偶聯產物。藉由ISCO(50-80% EtOAc/己烷)純化受Boc保護之粗製三肽產物。移除Boc基團後，藉由製備型HPLC純化最終產物，以得到純Ia：(M+H)+=ms 565.3
實例2
本發明之其他化合物，例如，1.(S)-1-[(S)-2-環丙基-2-((S)-2-甲基胺基-丙醯基胺基)-乙醯基]-吡咯啶-2-羧酸(2-噁唑-2-基-4-苯基-噻唑-5-基)-醯胺；2.(S)-1-[(S)-2-環戊基-2-((S)-2-甲基胺基-丙醯基胺基)-乙醯基]-吡咯啶-2-羧酸(2-噁唑-2-基-4-苯基-噻唑-5-基)-醯胺；3.(S)-1-[(S)-2-環庚基-2-((S)-2-甲基胺基-丙醯基胺基)-乙醯基]-吡咯啶-2-羧酸(2-噁唑-2-基-4-苯基-噻唑-5-基)-醯胺；4.(S)-1-[(S)-2-環己基-2-((S)-2-乙基胺基-丙醯基胺基)-乙醯基]-吡咯啶-2-羧酸(2-噁唑-2-基-4-苯基-噻唑-5-基)-醯胺；5.(S)-1-[(S)-2-環己基-2-((S)-2-甲基胺基-丙醯基胺基)-乙醯基]-吡咯啶-2-羧酸(2-噁唑-2-基-4-苯基-噻唑-5-基)-N-甲基-醯胺；及6.(S)-1-[(S)-2-環己基-2-((S)-2-甲基胺基-丙醯基胺基)-2-甲基-乙醯基]-吡咯啶-2-羧酸(2-噁唑-2-基-4-苯基-噻唑-5-基)-醯胺，可以利用實例1之步驟中之對應類似起始材料，類似實例1之化合物製備該等化合物。
實例3 IAP抑制分析法
在下列實驗中採用稱為MLXBIR3SG之嵌合型BIR結構域，其中110個殘基中有11個與XIAP-BIR3中所發現的相對應，而剩餘部份與ML-IAP-BIR相對應。顯示，嵌合蛋白質MLXBIR3SG明顯比原始BIR結構域之任一者更能結合並抑制卡斯蛋白酶(caspase)-9，但與基於Smac之肽及成熟Smac之結合親和力與彼等原始ML-IAP-BIR類似。當轉染至MCF7細胞時，嵌合型BIR結構域MLXBIR3SG對卡斯蛋白酶-9之改良抑制性已與阿黴素(doxorubicin)-誘導之細胞凋亡之抑制性增加具有相關性。
MLXBIR3SG序列：
(SEQ ID NO.：1)
TR-FRET肽結合分析法
根據Kolb等人(Journal of Biomolecular Screening,1996,1(4)：203)之步驟，於Wallac Victor 2多標記計數讀取器(Perkin Elmer Life and Analytical Sciences,Inc.)上進行時差式螢光共振能量轉移競爭實驗。於試劑緩衝劑(50 mM Tris[pH 7.2]，120 mM NaCl，0.1%牛源球蛋白，5mM DTT及0.05%辛基葡萄糖苷)中製備含300 nM經his-標記之MLXBIR3SG；200 nM生物素基化的SMAC肽(AVPI)；5 μg/mL抗-his別藻藍蛋白(allophycocyanin)(XL665)(CISBio International)；及200 ng/mL鏈黴抗生物素蛋白-銪(Perkin Elmer)之試劑混合劑。(或者，可利用濃度分別為6.5 nM與25nM之經銪標記之抗-His(Perkin Elmer)與鏈黴抗生物素蛋白-別藻藍蛋白(Perkin Elmer)製得此混合劑)。在室溫下培養該試劑混合劑30分鐘。培養後，將混合劑添加至384-孔黑色FIA盤(Greiner Bio-One,Inc.)中之拮抗劑化合物之1：3連續稀釋液(起始濃度為50 μM)。在室溫下培養90分鐘後，以濾波器讀取銪(340 nm)激發及銪(615 nm)與別藻藍蛋白(665 nm)之發射波長之螢光。拮抗劑數據係計算別藻藍蛋白在665 nm下之發射訊號對銪在615 nm下之發射訊號之比例(為方便數據處理，此等比例乘以10,000之係數)。根據拮抗劑濃度繪製所得數值，並利用Kaleidograph軟體(Synergy Software,Reading,PA)擬合為4-參數方程式。由IC50決定拮抗劑效力。發現本發明化合物具有IAP抑制活性，此結論在本分析法中證實。
螢光偏光肽結合分析法
根據Keating,S.M.,Marsters,J,Beresini,M.,Ladner,C.,Zioncheck,K.,Clark,K.,Arellano,F.,and Bodary.,S.(2000)於SPIE會議(Proceedings of SPIE)中發表之：In Vitro Diagnostic Instrumentation(Cohn,G.E.編輯，pp 128-137,Bellingham,WA)中之步驟，於Analyst HT 96-384(Molecular Devices Corp.)上進行偏光實驗。將含於偏光緩衝劑(50 mM Tris[pH 7.2]，120 mM NaCl，1%牛源球蛋白，5mM DTT及0.05%辛基葡萄糖苷)之1：2連續稀釋液(以最終濃度為5μM之MLXBIR3SG開始)添加至與5-羧基螢光素-共軛之AVPdi-Phe-NH2(AVP-diPhe-FAM)(最終濃度為5 nM)，製備用於螢光偏光親和力測試之樣品。
在室溫下培養10分鐘後，以標準截止濾波器於96-孔黑色HE96盤(Molecular Devices Corp.)中讀取反應之螢光素螢光團(λex=485 nm；λem=530 nm)。根據蛋白質濃度繪製螢光值，並利用Kaleidograph軟體(Synergy software,Reading,PA)將該等資料擬合為4-參數方程式，得到IC50。將30 nM之MLXBIR3SG添加至含5 nM AVP-diPhe-FAM探針以及含於偏光緩衝劑之拮抗劑化合物之1：3連續稀釋液(以300 μM之濃度開始)之孔中，進行競爭實驗。在培養10分鐘後讀取樣品。根據拮抗劑濃度繪製螢光偏光值，並利用Kaleidograph軟體(Synergy software,Reading,PA)將該等資料擬合為4-參數方程式，得到IC50值。由IC50值確定拮抗劑之抑制常數(Ki)。本分析法中證實發現本發明化 合物具有IAP抑制活性。例如，化合物Ia之Ki值為0.014(ML-IAP-BIR)。
實例4 腫瘤異種移植研究(圖1與2)
所有涉及動物之步驟皆按照基因泰克機構動物護理及使用委員會(Genentech Institutional Animal Care and Use Committee)之指導原則進行。由美國典型菌種保存中心(American Type Culture Collection)(Manassas,VA)獲得癌細胞，諸如人類乳房MDA-MB-231、結腸直腸Colo205、或NSCLC、Calu6癌細胞。將該等細胞懸浮於HBSS(Colo205)中，或將細胞懸浮液與基質膠(Matrigel)(BD Biosciences；MDA-MB-231，Calu6)進行1：1混合。接著將該等細胞(MDA-MB-231為1.5×107；Colo205、Calu6為5.0×107)經皮下植入6-8週大之雌性裸小鼠之右脅腹(Charles River Laboratories,Hollister,CA)。利用以游標卡尺測量平均直徑，利用公式v=0.5×a×b2計算腫瘤體積，其中a與b分別為最大及最小垂直腫瘤直徑。將具有適宜平均腫瘤體積之十隻小鼠隨機分配至各六個小組。在治療開始時(第0天)，所有六個小組之平均腫瘤體積±平均數標準誤差(SEM)為168±3 mm3。在研究中，每天對小鼠進行觀察，每週測量腫瘤體積及體重。利用公式TGI%=100×(1-腫瘤體積劑量/腫瘤體積媒劑)計算腫瘤生長抑制%。
在該利用人類乳房MDA-MB-231‧X1細胞之分析法中，本發明化合物Ia具有3.4 mg/kg之MED值(iv Qwk)。該值比先前技術化合物III在相同條件下之相同分析法中之所需量減少五倍(MED=18.6 mg/kg)。Ia之AUC比相同功效之III小四倍。
在上述描述或下列申請專利範圍中，該等以其特定形式或以完成所揭示功能之裝置、或以達到所揭示結果之方法或製程表示之所揭 示特徵若適當時可分開或呈此等特徵之任意組合用於實現本發明之多樣形式。
以上本發明已經相當詳細地藉由列舉及實例的方式進行描述，以供闡明及理解。熟習此項技術者將明瞭，可在隨附申請專利範圍內進行改變及修改。因此，應瞭解，以上描述旨在說明而非限制。因此，本發明範圍不應參考以上描述來決定，而應參考下列隨附申請專利範圍及此等申請專利範圍所賦予之等效項之完整範圍。
本文所引用之專利案、公開申請案及科學文獻構成熟習此項技術者之見聞，並以全文引用的方式併入本文中，其引用程度就如同已特定地及個別地將各者以引用的方式併入一般。若本文所引用之任何參考文獻與本說明書之明確教義間出現任何衝突，則應以後者為準。同樣，若單字或片語之技術上所理解之定義與單字或片語之本說明書中明確教示之定義間出現任何衝突，則應以後者為準。

Claims (22)

  1. 一種式I化合物 其中Ph為苯基；R1為C3-7環烷基；R2、R3、R4、R5與R6在每次出現時各自獨立為H或C1-6烷基；或其醫藥上可接受之鹽。
  2. 如請求項1之化合物，其為(S)-1-[(S)-2-環己基-2-((S)-2-甲基胺基-丙醯基胺基)-乙醯基]-吡咯啶-2-羧酸(2-噁唑-2-基-4-苯基-噻唑-5-基)-醯胺(Ia)或其醫藥上可接受之鹽。
  3. 如請求項1之化合物，其中R2-R6各自獨立為H或甲基。
  4. 如請求項1之化合物，其中R1為環己基。
  5. 如請求項3之化合物，其中R1為環己基。
  6. 如請求項3之化合物，其中R2與R3之一者為H，而另一者為甲基；或者R4為甲基；或R5與R6各自為H。
  7. 一種如請求項1之化合物之用途，其係用於製造抑制IAP蛋白質與卡斯蛋白酶蛋白質結合之藥劑。
  8. 一種如請求項1之化合物之用途，其係用於製造治療哺乳動物中與IAP之過度表現相關之疾病或病狀之藥劑。
  9. 一種如請求項1之化合物之用途，其係用於製造在細胞中誘導細胞凋亡之藥劑。
  10. 一種如請求項1之化合物之用途，其係用於製造使細胞對細胞凋亡訊號敏感化之藥劑。
  11. 如請求項10之用途，其中該細胞凋亡訊號係藉由使該細胞與一種選自下列組成之群之化合物接觸而誘發：阿糖胞苷(cytarabine)、氟達拉濱(fludarabine)、5-氟-2'-脫氧尿苷、吉西他濱(gemcitabine)、甲胺喋呤(methotrexate)、博來黴素(bleomycin)、順鉑(cisplatin)、環磷醯胺(cyclosphosphamide)、亞德利亞黴素(adriamycin)(阿黴素(doxorubicin))、米托蒽醌(mitoxantrone)、喜樹鹼(camptothecin)、拓撲替康(topotecan)、乙醯甲基秋水仙素(colcemid)、秋水仙鹼(colchicine)、太平洋紫杉醇、長春花鹼(vinblastine)、長春新鹼(vincristine)、他莫昔芬(tamoxifen)、非那雄胺(finasteride)、多西紫杉醇(docetaxel)及絲裂黴素(mitomycin)C。
  12. 如請求項10之用途，其中該細胞凋亡訊號係藉由使該細胞與Apo2L/TRAIL接觸而誘發。
  13. 一種如請求項1之化合物之用途，其係用於製造治療癌症之藥劑。
  14. 一種如請求項2之化合物之用途，其係用於製造抑制IAP蛋白質與卡斯蛋白酶蛋白質結合之藥劑。
  15. 一種如請求項2之化合物之用途，其係用於製造治療哺乳動物中與IAP之過度表現相關之疾病或病狀之藥劑。
  16. 一種如請求項2之化合物之用途，其係用於製造在細胞中誘導細胞凋亡之藥劑。
  17. 一種如請求項2之化合物之用途，其係用於製造使細胞對細胞凋 亡訊號敏感化之藥劑。
  18. 如請求項17之用途，其中該細胞凋亡訊號係藉由使該細胞與一種選自下列組成之群之化合物接觸而誘發：阿糖胞苷(cytarabine)、氟達拉濱(fludarabine)、5-氟-2'-脫氧尿苷、吉西他濱(gemcitabine)、甲胺喋呤(methotrexate)、博來黴素(bleomycin)、順鉑(cisplatin)、環磷醯胺(cyclosphosphamide)、亞德利亞黴素(adriamycin)(阿黴素(doxorubicin))、米托蒽醌(mitoxantrone)、喜樹鹼(camptothecin)、拓撲替康(topotecan)、乙醯甲基秋水仙素(colcemid)、秋水仙鹼(colchicine)、太平洋紫杉醇、長春花鹼(vinblastine)、長春新鹼(vincristine)、他莫昔芬(tamoxifen)、非那雄胺(finasteride)、多西紫杉醇(docetaxel)及絲裂黴素(mitomycin)C。
  19. 如請求項17之用途，其中該細胞凋亡訊號係藉由使該細胞與Apo2L/TRAIL接觸而誘發。
  20. 一種如請求項2之化合物之用途，其係用於製造治療癌症之藥劑。
  21. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1之化合物及至少一種醫藥上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑。
  22. 一種醫藥組合物，其包含如請求項2之化合物及至少一種醫藥上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑。
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Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NO2755614T3 (zh) 2012-01-03 2018-03-31
WO2016079527A1 (en) 2014-11-19 2016-05-26 Tetralogic Birinapant Uk Ltd Combination therapy
WO2016097773A1 (en) 2014-12-19 2016-06-23 Children's Cancer Institute Therapeutic iap antagonists for treating proliferative disorders
CN109705191B (zh) * 2017-10-25 2022-04-29 广东东阳光药业有限公司 Iap抑制剂及其在药物中的应用
AU2018364218B2 (en) 2017-11-13 2023-03-02 Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co., Ltd. SMAC mimetics used as IAP inhibitors and use thereof
JP7515175B2 (ja) 2018-07-31 2024-07-12 ファイメクス株式会社 複素環化合物
US20220402935A1 (en) 2019-07-31 2022-12-22 Fimecs, Inc. Heterocyclic compound
US20230029259A1 (en) * 2019-12-02 2023-01-26 Ascentage Pharma (Suzhou) Co., Ltd. Combination of iap inhibitors and parp or mek inhibitors or other chemotherapeutic agents
AU2021211871A1 (en) 2020-01-20 2022-09-08 Astrazeneca Ab Epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors for the treatment of cancer
US20230233691A1 (en) 2021-10-22 2023-07-27 University Of Houston System Methods and compositions for treating chronic inflammatory injury, metaplasia, dysplasia and cancers of epithelial tissues
CN117110469B (zh) * 2023-08-18 2025-12-09 中国检验检疫科学研究院 一种测定防脱发类化妆品中禁用组分的方法

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4526988A (en) 1983-03-10 1985-07-02 Eli Lilly And Company Difluoro antivirals and intermediate therefor
JP2001521522A (ja) 1997-04-15 2001-11-06 ジェネンテック，インコーポレーテッド 新規なハロ−アルコキシカルボニルプロドラッグ
RS53734B1 (sr) * 2004-07-02 2015-06-30 Genentech Inc. Inhibitori iap
KR20120127754A (ko) * 2004-12-20 2012-11-23 제넨테크, 인크. Ｉａｐ의 피롤리딘 억제제
AU2007307763A1 (en) * 2006-10-12 2008-04-17 Novartis Ag Pyrrolydine derivatives as IAP inhibitors
RU2491276C2 (ru) 2007-04-30 2013-08-27 Дженентек, Инк. Ингибиторы iap
NO2755614T3 (zh) 2012-01-03 2018-03-31
USD690416S1 (en) 2012-12-12 2013-09-24 Pharmajet, Inc. Needle-free syringe

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Publication number Publication date
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