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TW201332545A - 用於預防或治療大腸急躁症之化合物及包含其之組成物 - Google Patents

用於預防或治療大腸急躁症之化合物及包含其之組成物 Download PDF

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TW201332545A
TW201332545A TW101146349A TW101146349A TW201332545A TW 201332545 A TW201332545 A TW 201332545A TW 101146349 A TW101146349 A TW 101146349A TW 101146349 A TW101146349 A TW 101146349A TW 201332545 A TW201332545 A TW 201332545A
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Yang-Hae Park
Woong-Wik Kim
Do-Seung Kum
Keun-Ho Ryu
Hae-In Rhee
Hyo-Jin Jeon
Dong-Sun Min
Hyun-Joo Son
Eun-Ju Park
Bong-Yong Lee
Min-Seok Park
Min-Seok Kang
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Sk Chemicals Co Ltd
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Abstract

本發明係有關於一種白術內酯III於治療或預防大腸急躁症上之用途。因此本發明提供一種用以治療及/或預防大腸急躁症之組成物，其係包括白術內酯III(atractylenolide III)作為一活性成分。本發明之白術內酯III對於改善臟器過度敏感非常有效，尤其對於因臟器過度敏感所引起的疼痛特別有效果。

Description

用於預防或治療大腸急躁症之化合物及包含其之組成物
本發明係關於一種用以治療或預防大腸急躁症之組成物。本發明亦關於一種用以治療或預防大腸急躁症之方法，該方法包括將一治療有效量的特定化合物施予有其需要之主體。換言之，本發明關於特定化合物於治療或預防大腸急躁症上之醫療用途。
大腸急躁症(IBS)係一種伴隨腹痛、腹部不適(如長期反覆腹脹)、以及腹瀉、便秘等異常傾向，而無任何可偵測的器質性病因(organic cause)的慢性疾病。IBS的症狀可能因心理因素或壓力而惡化。IBS分為腹瀉型IBS(diarrhea-predominant IBS)、便秘型IBS(constipation-predominant IBS)、以及疼痛型IBS(pain-predominant IBS)，且對IBS的治療係根據其症狀進行。30.8%的韓國IBS患者為腹瀉型IBS、24.6%為便秘型IBS、而44.6%則是腹瀉及便秘交替之排便模式。
換言之，IBS顯然有別於單純的腹痛、腹瀉、 或便秘，因為IBS是一種伴隨著不同症狀(譬如腹痛、腹脹等)以及排便異常(如便秘及腹瀉)的慢性疾病。已有對於IBS治療效果進行評估的評估方法，即利用CRD(結直腸擴張)模式，該模式也是評估IBS的代表模式。
用以治療IBS的藥物可分為：用於治療單一症狀之藥物以及用於緩解整體症狀之藥物。用以治療腹痛之藥物包括：平滑肌鬆弛劑、抗抑鬱藥物、鴉片類促進劑等；用以治療便秘型IBS之藥物包括：纖維製劑、緩解劑、5-HT4促進劑等；以及用以治療腹瀉型IBS之藥物包括：止瀉劑、5-HT3促進劑等。然而，因為使用與5-HT相關之習知藥物大多受限於其副作用，導致能用於治療IBS的藥物有限。據此，IBS症狀的治療及紓緩極為仰賴習知的治療藥物，然而該些藥物的效果並不令人滿意。
因此，本發明的目的在於提供一種用於治療或預防大腸急躁症之化合物、一種包含該化合物之醫藥組成物、以及其醫藥用途，並提供利用該化合物治療或預防大腸急躁症之方法。
為了實現上述目的，本發明提供一種用於治療或預防大腸急躁症(IBS)之組成物(較佳為一種醫藥組成物)，其包括如下列式(I)之白術內酯III(atractylenolide III)作為一活性成分。
本發明之發明人致力於開發一種能有效地用以治療或預防IBS之物質，並發現白術內酯III於CRD模式(結直腸擴張，係一種IBS的代表性評估模式)中展現了卓越的抑制臟器疼痛的效果，從中可以有效地應用於治療或預防IBS或臟器過度敏感(visceral hypersensitivity)。
根據本發明用於治療或預防IBS之包括式(I)化合物作為活性成分之組成物，可利用本領域習知的化學合成法獲得、或利用本領域習知的萃取及/或純化，從包括白術(Atractylodes macrocephala)、北鮮白術(Atractylodes japonica)等白術屬(Atractylodes genus)植物(較佳為北鮮白術之根莖)中獲得。
此外，本發明包括一種式(I)之白術內酯III之溶劑化物(特別是水合形式)以及非溶劑化物形式。本發明之化合物可以結晶或非晶形式存在，且其所有物理形式均併入本發明之範疇。
此外，本發明提供一種醫藥組成物或健康食品組成物，較佳為一種用於治療及/或預防大腸急躁症及/或臟器過度敏感之醫藥組成物，其包括如式(I)之化合物以及藥學上可接受之賦形劑或添加劑。本發明之化合物可單獨給藥或將其與適當的載體或賦形劑混合，並且，該化合物 可以單次劑量或是多次劑量給藥。
本發明之用於治療/預防IBS或臟器過度敏感之組成物，以所有活性成分的總重量為基準，可包括0.07至100 wt%、較佳為1至80 wt%之白術內酯III(本發明之活性成分)。此外，以所有活性成分的總重量為基準，白術內酯III之含量為10 wt%以上、較佳為20 wt%以上、更佳為30 wt%以上、且最佳為40 wt%以上。
本發明之組成物可調配成固體或液體形式。固體製劑形式可包括，但不限於：粉劑、顆粒劑、片劑、膠囊劑以及栓劑。固體調配物可包括，但不限於：賦形劑、調味劑、黏合劑、防腐劑、崩解劑、助流劑以及填料。液體製劑形式可包括，但不限於：水、溶液(如：丙二醇溶液)、懸浮液、以及乳劑，且該液體製劑形式可與適合的著色劑、調味劑、穩定劑以及增稠劑混合而製備。
例如，粉末製劑的製備，係將本發明之化合物與適合之藥學上可接受的賦形劑(如：蔗糖、澱粉以及微晶纖維素)簡單地混合。顆粒製劑的製備則是將本發明之化合物、適合之藥學上可接受的賦形劑、適合之藥學上可接受的黏結劑(如：聚乙烯基吡咯烷酮(polyvinyl pyrrolidone)、以及羥丙基纖維素)，然後透過利用溶劑(如：水、酒精及異丙醇)之濕式製粒方法製造；或是透過利用壓縮力的乾式製粒方法製造。此外，片劑製劑的製備可將顆粒製劑與適合的藥學上可接受之助流劑(如：硬脂酸鎂)混合，接 著使用壓片機將其壓成片劑製劑。
本發明之醫藥組成物可以取決於待治療的疾病以及該疾病的嚴重程度，以任何形式給藥，譬如：口服、注射(如：肌肉、腹膜內、靜脈或皮下注射、輸液、及植入體)、吸入、經鼻、陰道、直腸、舌下、經皮或局部給藥，但不限於此。本發明之組成物可調配成一合適的劑量，其包括無毒的藥學上可接受之載體、添加劑及溶劑。能夠於一段時間內持續釋放藥物的緩釋型製劑(depot formulation)亦包括於本發明之範疇內。
本發明之組成物，以該組成物的總重量為基準，包括0.00001至50 wt%、較佳為0.001至40 wt%、更佳為0.01至30 wt%、且最佳為0.1至20 wt%之式(I)化合物或其前藥物(prodrug)。
並且，本發明提供一種用以治療或預防大腸急躁症或臟器過度敏感之方法，其包括將一治療或預防有效量之式(I)化合物施予需要治療或預防大腸急躁症或臟器過度敏感主體。
用於治療或預防大腸急躁症或臟器過度敏感之合適的每日劑量為約1 mg/kg至約1,200 mg/kg，較佳為約50 mg/kg至約600 mg/kg之根據本發明之式(I)化合物。然而，上述劑量依下述條件加以調整：患者情況(年齡、性別、體重等)、所欲治療疾病的嚴重程度、以及所使用之化合物，且必要時可於一日內多次給藥。
根據本發明之式(I)化合物、或包括該化合物作為活性成分之組成物可治療、改善或預防IBS，且特別適用於治療、改善或預防臟器過度敏感。
此外，本發明提供一種用於改善及/或預防大腸急躁症及/或臟器過度敏感之健康功能性食品組成物，其包括式(I)化合物以及細胞學上可接受之賦形劑或添加劑。
白術內酯III以及包含同樣化合物之組成物，於腸道急躁及臟器過度敏感方面表現出令人驚奇的抑制效果，且因此能夠有效地用於製備用以治療或預防IBS及臟器過度敏感之醫藥組成物及/或健康功能性食品。本發明並提供一種用於治療或預防大腸急躁症或臟器過度敏感之方法，其包括將一治療或預防有效量之本發明之化合物或組成物施予需要治療或預防大腸急躁症或臟器過度敏感主體。
圖1係一顯示CRD模式中的白術內酯III的效果曲線圖。
於下文中，本發明將參照實施例進一步詳細描述。然而，下面所提供的實施例係用以幫助本領域具有通常知識者理解本發明，而非意圖限制本發明之範疇。顯然在不脫離本發明精神及範圍的情況下，可對本發明進行各 種改變。
<實施例1>於CRD模式中評估臟器性疼痛的抑制效果
為了評估白術內酯III抑制內臟痛的效果，通常使用結直腸擴張(CRD)測試以評估藥物對IBS的效果，進行方式如下(參照JH.La et al.,World J.Gastroenterol.,Dec.,9(12)：p 2791-2795,2003)。
使用250至300g的Sprague-Dawley雄性大鼠(Charles River)進行CRD測試。於25℃、濕度50%的房間中，將每兩隻大鼠飼養於一個籠子中，且其週期為日：夜為12：12小時。大鼠可自由地飲水及飲食並適應室內環境條件5日，接著誘導結腸炎。於誘導結腸炎前24小時停止提供飼料，並使該些大鼠吸入乙醚對其麻醉，然後從肛門插入橡膠導管(PE50)貫穿直腸至8公分處。
透過該導管施予1 mL的3.5%醋酸(醋酸於0.9%生理食鹽水中)至結腸的管腔中，並接著拴住肛門阻止該溶液漏出。30秒後，透過同樣的該導管施予1 mL的0.9%生理食鹽水至結腸的管腔中，以洗去該醋酸溶液。
將一2公分長的橡膠氣球插入每隻大鼠的直腸中，並分次填入0.1至1.0 mL的37℃溫水。記錄大鼠出現疼痛的反應。CRD測試動物的具體行為以AWR表示(腹部收縮反射)，透過每個行為的AWR分數可間接並定量分析，且該AWR評分可用以確定腹部疼痛反應。所得到的AWR 評分係如表1顯示(參照E.D.Al-Chaer et al.,Gastroenterology,Nov.,119(5),p 1276-1285.2000)。
誘導結腸炎後第7天，檢查CRD大鼠是否出現臟器過度敏感。經由該檢查篩選出具有類似IBS症狀的模式動物(參照JH.La et al.,World J.Gastroenterol.,Dec.,9(12)：p 2791-2795,2003)。根據本發明之白術內酯III(和光工業)分別溶解於0.5%之羧甲基纖維素(CMC)水溶液中，以獲得10、30、及100 mg/kg的濃度，且分別將其以口服的方式施予該些篩選出的大鼠。以口服方式施予20 mg/kg的正對照組(positive control)-鹽酸阿洛司瓊(Alosetron HCL江陰市永達化工有限公司)。接著，使該些大鼠穩定約1小時，並進行CRD測試以記錄AWR分數。AWR分數係根據腹脹體積(Ml)及其AUC(曲線下面積)計算以量化溶劑組(vehicle-administered group)、正對照組、以及化合物給藥組的反應結果。並利用學生t試驗(t-test，p<0.05(*),p<0.01(**)或p<0.001(***))作為統計方法，且檢測到與顯示溶劑組間之顯著性。該結果如圖1所示(mean±S.E.,n3)。
圖1中，「正常(normal)」指的是未誘導結腸 炎的正常組別；「溶劑(vehicle)」指的是經誘導結腸炎的組別，以口服方式僅施予溶劑；且「AIII 10」、「AIII 30」及「AIII 100」指的是經誘導結腸炎的組別，分別以口服方式施予10、30、及100 mg/kg的本發明之化合物。如圖1所示，本發明之白術內酯III對於臟器過度敏感時發生的臟器痛，於10 mg/kg以上的濃度下與溶劑組相比具有顯著的抑制效果。

Claims (4)

  1. 一種用於治療或預防大腸急躁症之醫藥組成物，其包括如下列式(I)所示之白術內酯III(atractylenolide III)作為一活性成分：
  2. 一種用於治療或預防臟器過度敏感(visceral hypersensitivity)之醫藥組成物，其包括如下列式(I)所示之白術內酯III(atractylenolide III)作為一活性成分：
  3. 一種用於治療或預防大腸急躁症之功能性食品組成物，其包括如下列式(I)所示之白術內酯III(atractylenolide III)作為一活性成分：
  4. 一種用於治療或預防臟器過度敏感之功能性食品組成物，其包括如下列式(I)所示之白術內酯III(atractylenolide III)作為一活性成分：
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