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TW201331178A - 培哚普利（ＰＥＲＩＮＤＯＰＲＩＬ）之精胺酸鹽之δ結晶型式、其製備方法及含有其之醫藥組合物 - Google Patents

培哚普利（ＰＥＲＩＮＤＯＰＲＩＬ）之精胺酸鹽之δ結晶型式、其製備方法及含有其之醫藥組合物 Download PDF

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TW201331178A
TW201331178A TW101150658A TW101150658A TW201331178A TW 201331178 A TW201331178 A TW 201331178A TW 101150658 A TW101150658 A TW 101150658A TW 101150658 A TW101150658 A TW 101150658A TW 201331178 A TW201331178 A TW 201331178A
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Taiwan
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perindopril
dimethyl hydrazine
mixture
acetonitrile
pharmaceutical composition
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TW101150658A
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Julie Linol
Stephane Laurent
Arnaud Grenier
Sebastien Mathieu
Original Assignee
Servier Lab
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Publication date
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First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=47427277&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=TW201331178(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Servier Lab filed Critical Servier Lab
Publication of TW201331178A publication Critical patent/TW201331178A/zh
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Abstract

本發明係關於式(I)之化合物之δ結晶型式：□其特徵在於其X-射線粉末繞射圖。

Description

培哚普利(PERINDOPRIL)之精胺酸鹽之δ結晶型式、其製備方法及含有其之醫藥組合物
本發明係關於式(I)之培哚普利(perindopril)L-精胺酸鹽之δ結晶型式、 其製備方法及含有其之醫藥組合物。
培哚普利及其醫藥上可接受之鹽、且更特定而言其精胺酸鹽具有有價值之藥理學特性。
其主要特性為抑制血管收縮素I轉化酶(或激肽酶II)，此使得一方面可防止十肽血管收縮素I轉化成八肽血管收縮素II(一種血管收縮劑)，且另一方面可防止緩激肽(一種血管舒張劑)降解成無活性肽。
該兩種作用有助於培哚普利在心血管疾病、更特定而言在高動脈壓、心臟衰竭及穩定性冠狀動脈疾病中之有益效應。
培哚普利、其製備及其在治療中之用途已闡述於歐洲專利說明書EP 0 049 658中。
培哚普利之精胺酸鹽首次闡述於歐洲專利說明書EP 1 354 873中。
培哚普利之精胺酸鹽之α及β結晶型式已闡述於歐洲專利說明書EP 1 989 182及EP 2 016 051中。
培哚普利之精胺酸鹽之γ結晶型式已闡述於專利申請案WO 2009/157018中。
獲得培哚普利精胺酸之方法已闡述於專利說明書SI 23001中。
鑒於培哚普利精胺酸之醫藥價值，以極佳穩定性獲得其尤為重要。
更特定而言，本發明係關於式(I)之化合物之δ結晶型式。
本發明培哚普利精胺酸之δ結晶型式之特徵可在於其X-射線繞射圖(圖1)及/或在於其固體NMR光譜(圖3)。
在賦形劑及雜質不存在下，本發明培哚普利精胺酸之δ結晶型式之特徵可在於以下X-射線粉末繞射圖，其係使用具有銅對陰極之繞射計來量測，且以平面間距d、布拉格角度(Bragg's angle)2θ及相對強度(表示為相對於最強譜線之百分比)來表示：
認為每一譜線之2θ精確度為±0.2°。
相對強度係出於資訊目的而給出。
X-射線粉末繞射光譜係在以下測試條件下來量測：˙Panalytical X'Pert Pro繞射計˙X'Celerator檢測器˙銅對陰極，電壓40 kV，電流30 mA；˙照射(Transmission)安裝；固定試樣；˙溫度：環境；˙量測範圍：3°至40°；˙每一量測之間之增量：0.017°；˙量測時間/步：49 s； ˙無內標準；˙用X'Pert Highscore軟體(2.2a版)來處理測試數據
在雜質或賦形劑存在下，尤其在乳糖存在下，可遮蔽本發明δ型培哚普利精胺酸之某些X-射線繞射峰。
端視賦形劑或雜質之性質而定，則本發明培哚普利精胺酸之δ結晶型式之特徵可在於以下X-射線粉末繞射峰，其係使用具有銅對陰極之繞射計來量測，且以如下角度2-θ(°)來表示：4.3、11.0、11.1、13.2、14.6、16.0及21.9；或4.3、11.0、11.1、11.9、13.2、14.6、19.2、21.9及22.6；或4.3、11.0、11.1、11.9、12.5、13.2、14.6、16.0、19.2、19.4、21.9、22.2及22.6。
培哚普利之精胺酸鹽之δ結晶型式之特徵亦在於固態NMR光譜。
固態13C NMR光譜係在環境溫度下使用具有4 mmCP/MAS SB VTN型探針之Bruker SB Avance光譜儀在以下條件下來記錄：- 頻率：125.76 MHz，- 光譜寬度：40 kHz，- 試樣之魔角(Magic Angle)自旋速率：10 kHz，- 利用SPINAL64去耦合(去耦合功率為80 kHz)之CP(交叉極化)脈衝序列，- 重複延遲：10 s，- 採集時間：47 ms，- 接觸時間：4 ms - 掃描次數：4096。
在傅立葉轉換(Fourier Transformation)之前將譜線加寬5 Hz。
由此獲得之光譜係相對於金剛烷試樣(將金剛烷之高頻率峰設置為38.48 ppm)來參考。
已將所觀察之峰於下表中理序(以ppm±0.2 ppm表示)：
本發明亦係關於製備培哚普利之精胺酸鹽之δ結晶型式之方法，其係在高於20℃之溫度下，使培哚普利精胺酸鹽自乙腈、乙酸乙酯或甲基第三丁基醚與二甲基亞碸之二元混合物或乙腈、二甲基亞碸與甲苯之三元混合物中結晶或再結晶。
在結晶方法之情形下，可自另一種培哚普利鹽(例如第三丁基胺鹽)開始來獲得培哚普利之精胺酸鹽，使該另一種培哚普利鹽與酸反應，獲得呈游離酸型式之培哚普利，藉由存於乙腈、乙酸乙酯或甲基第三丁基醚與二甲基亞碸之二元混合物或乙腈、二甲基亞碸與甲苯之三元混合物中 之精胺酸將該呈游離酸型式之培哚普利轉化為鹽。
在再結晶方法之情形下，用作起始材料之培哚普利精胺酸鹽可呈無水或水合型式、呈非晶形型式或呈任一結晶型式。
當使用乙腈、乙酸乙酯或甲基第三丁基醚與二甲基亞碸之二元混合物時，乙腈/二甲基亞碸、乙酸乙酯/二甲基亞碸或甲基第三丁基醚/二甲基亞碸之比率較佳係介於90/10 w/w與10/90 w/w之間，包括其限值。
在結晶或再結晶期間，介質之溫度較佳係介於25℃與80℃之間且包括25℃及80℃，更佳介於60℃與80℃之間且包括60℃及80℃。
有利地，可在冷卻步驟期間在混合物中添加晶種(「加晶種」模式)。
當不在混合物中添加晶種時(「不加晶種」模式)，與溶劑混合物接觸之時間較佳大於6小時。
本發明亦係關於醫藥組合物，其包含作為活性成份的式(I)之化合物之δ結晶型式，及一或多種適當且無毒之惰性賦形劑。在本發明醫藥組合物中，更尤其可提及彼等適於經口、非經腸(靜脈內或經皮下)或經鼻投與者，即錠劑或糖衣丸、舌下錠劑、膠囊、菱形錠劑、栓劑、乳膏、軟膏、皮膚凝膠、可注射之製劑及可飲用之懸浮液。
呈錠劑形式之醫藥組合物較佳係藉由直接壓縮來製備。
有用劑量可根據病症之性質及嚴重程度、投與途徑亦及患者之年齡及體重而變。有用劑量係每天一或多次投與1 mg至20 mg不等，較佳每天一次投與2.5 mg至10 mg不等。
本發明醫藥組合物亦可包含一或多種選自利尿劑(例如吲達帕胺(indapamide))、鈣拮抗劑(例如胺氯地平(amlodipine))及If電流抑制劑(例如依伐佈雷定(ivabradine))之其他活性成份。
當本發明醫藥組合物亦包含吲達帕胺時，吲達帕胺之量較佳係介於0.625 mg與2.5 mg之間，包括限值。
當本發明醫藥組合物亦包含胺氯地平時，胺氯地平之量較佳係介於5 mg與10 mg之間，包括限值。
當本發明醫藥組合物亦包含依伐佈雷定時，依伐佈雷定之量較佳係介於5 mg與30 mg之間，包括限值。
以下實例闡釋本發明。
在下文之實例1至4中，用作起始材料之培哚普利精胺酸鹽之水含量為約3%至4%。
縮寫：
實例1：培哚普利之精胺酸鹽之δ結晶型式(乙腈/二甲基亞碸25/75 w/w之二元混合物，「不加晶種」模式)
將55.32 g培哚普利精胺酸鹽、297.50 g二甲基亞碸及94.49 g乙腈引入至反應器中。
在70℃及攪拌下將混合物加熱7小時，且然後以1℃/min 冷卻至40℃。在40℃下30分鐘之後，經玻璃料過濾混合物。用乙酸乙酯洗滌濾餅，並在風扇循環烘箱中於50℃下乾燥過夜，從而以54%之產率得到培哚普利精胺酸之δ結晶型式。
實例2：培哚普利之精胺酸鹽之δ結晶型式(乙腈/二甲基亞碸25/75 w/w之二元混合物，「加晶種」模式)
將52.2 g培哚普利精胺酸鹽、216 g二甲基亞碸及76 g乙腈引入至反應器中。
在攪拌下將混合物加熱至70℃。在70℃下，添加0.52 g δ型培哚普利精胺酸以引發結晶。
在70℃下將混合物加熱5小時(直至濁度曲線穩定為止)，且然後以0.5℃/min冷卻至40℃。在40℃下30分鐘之後，在1L不銹鋼單元中藉助過濾介質(直徑=5 cm，過濾臨限值=20微米)來過濾混合物。
用乙酸乙酯洗滌濾餅，並在風扇循環烘箱中於50℃下乾燥過夜。
以72%之產率(減去晶種)獲得培哚普利精胺酸之δ結晶型式。
實例3：培哚普利之精胺酸鹽之δ結晶型式(乙腈/二甲基亞碸10/90 w/w之二元混合物，「加晶種」模式)
將280 g培哚普利精胺酸鹽、950 g二甲基亞碸及97 g乙腈引入至2L反應器中。
將懸浮液加熱至80℃且觀察到其逐漸變為溶液。混合物維持在80℃下5分鐘，然後以0.5℃/min之速率冷卻至 70℃。一旦混合物之溫度到達70℃後，即添加乙腈(197 g，傾倒時間=20分鐘)。在添加結束時，混合物依然透明。在溶液中添加6 g δ型培哚普利精胺酸作為晶種。70℃階段為45分鐘。
以0.5℃/min之速率將懸浮液冷卻至25℃。在25℃下之接觸時間為4小時，之後使用2 L單元過濾。用乙酸乙酯洗滌濾餅，並在風扇循環烘箱中於50℃下乾燥過夜。以91%之產率(減去晶種)獲得培哚普利精胺酸之δ結晶型式。
實例4：培哚普利之精胺酸鹽之δ結晶型式(乙腈/二甲基亞碸10/90 w/w之二元混合物，「25℃下」模式)
在機械攪拌下將25 g培哚普利精胺酸鹽及90 g乙腈/二甲基亞碸10/90(w/w)之二元混合物引入至反應器中。在25℃及攪拌下接觸72小時之後，完全轉變成δ型。
然後，過濾反應混合物，從而單離出79%產率之培哚普利精胺酸之δ結晶型式。
實例5：自培哚普利(游離酸)開始，在乙腈/DMSO 25/75之二元混合物中得到培哚普利之精胺酸鹽之δ結晶型式
將培哚普利(12.5 g，1當量)及L-精胺酸(5.32 g-0.9當量)懸浮於乙腈(20 g,d=0.787)與DMSO(61 g,d=1.100)之混合物中。在50℃下將反應混合物加熱過夜。然後，經過玻璃料過濾來分離產物。洗滌並乾燥濾餅。
相對於培哚普利，以79%之產率獲得培哚普利精胺酸之δ結晶型式。
實例6：培哚普利之精胺酸鹽之δ結晶型式(乙酸乙酯/二甲基亞碸70/30 w/w之二元混合物，「加晶種」模式)
將15 g培哚普利精胺酸及43.6 g DMSO引入至0.5 L反應器中。培哚普利精胺酸於混合物中之濃度為25.6%(重量%)。將混合物加熱至約70℃，且然後經20分鐘添加102 g乙酸乙酯(乙酸乙酯/DMSO之比率：70/30 w/w)。
在70℃下在混合物中添加0.3 g δ結晶型式作為晶種。在加晶種之後，在70℃及攪拌下將混合物維持2小時。以0.2℃/min之速率冷卻至20℃，隨後接觸16小時時間。
在單元中經過濾介質(孔隙度0.41 μm)實施產物之分離。用乙酸乙酯/DMSO之混合物將固體洗滌一次且用乙酸乙酯洗滌兩次，並在烘箱中於真空中及50℃下乾燥。
以93%之產率(減去晶種)獲得培哚普利精胺酸之δ結晶型式。
實例7：醫藥組合物
製備1000個各自含有5 mg活性成份之錠劑之配方：δ型培哚普利精胺酸............................................5 g羥丙基纖維素....................................................2 g小麥澱粉.........................................................10 g乳糖..............................................................100 g硬脂酸鎂...........................................................3 g滑石粉..............................................................3 g
實例8：醫藥組合物
含有10 mg培哚普利精胺酸之錠劑，終重量為100 mg：δ型培哚普利精胺酸.......................................10 mg乳糖一水合物.............................................64.2 mg微晶纖維素..................................................25 mg硬脂酸鎂.....................................................0.5 mg無水膠質二氧化矽.......................................0.3 mg
實例9：熱穩定性
比較δ型與先前技術型式在開口燒瓶中在110℃下之熱穩定性。
結果如下：
該等結果展示，培哚普利精胺酸鹽之δ結晶型式與其他已知形式相比具有改良之熱穩定性。
圖1：δ型培哚普利精胺酸之繞射圖。
圖2：δ型培哚普利精胺酸於乙腈/二甲基亞碸之二元混 合物中之相圖。
圖3：δ型培哚普利精胺酸之固體之NMR光譜。

Claims (16)

  1. 一種式(I)之培哚普利(perindopril)L-精胺酸鹽之δ結晶型式， 其特徵在於以下X-射線粉末繞射峰，該等X-射線粉末繞射峰係使用具有銅對陰極之繞射計來量測，且以布拉格角度(Bragg’s angle)2θ(°)來表示：4.3、11.0、11.1、13.2、14.6、16.0及21.9。
  2. 如請求項1之式(I)之化合物之δ結晶型式，其中以下X-射線粉末繞射峰係使用具有銅對陰極之繞射計來量測，且以布拉格角度2θ來表示：4.3、11.0、11.1、11.9、12.5、13.2、14.6、16.0、19.2、19.4、20.0、21.9、22.2及22.6。
  3. 如請求項1之式(I)之化合物之δ結晶型式，其中以下X-射線粉末繞射圖係使用具有銅對陰極之繞射計來量測，且以平面間距d、布拉格角度2θ及以相對於最強譜線之百分比表示之相對強度來表示：
  4. 如請求項1之式(I)之化合物之δ結晶型式，其中固態13C CPMAS NMR光譜具有以下以ppm表示之峰：
  5. 一種製備如請求項1至4中任一項之式(I)之化合物之δ結 晶型式之方法，其係在高於20℃之溫度下，自乙腈、乙酸乙酯或甲基第三丁基醚與二甲基亞碸之二元混合物中或自乙腈、二甲基亞碸與甲苯之三元混合物中結晶或再結晶。
  6. 如請求項5之方法，其中乙腈、乙酸乙酯或甲基第三丁基醚與二甲基亞碸之該二元混合物中乙腈/二甲基亞碸、乙酸乙酯/二甲基亞碸或甲基第三丁基醚/二甲基亞碸之比率係在90/10 w/w至10/90 w/w範圍內。
  7. 如請求項5或6中任一項之方法，其中介質之溫度係介於25℃與80℃之間且包括25℃及80℃。
  8. 如請求項7之方法，其中將該混合物加熱至60℃至80℃之溫度。
  9. 如請求項5之方法，其中該混合物係添加該δ結晶型式作為晶種。
  10. 一種醫藥組合物，其包含作為活性成份的如請求項1至4中任一項之化合物以及一或多種惰性無毒且醫藥上可接受之載劑。
  11. 如請求項10之醫藥組合物，其中其亦包含利尿劑、鈣拮抗劑或If電流抑制劑。
  12. 如請求項11之醫藥組合物，其中該利尿劑係吲達帕胺(indapamide)。
  13. 如請求項11之醫藥組合物，其中該鈣拮抗劑係胺氯地平(amlodipine)。
  14. 如請求項11之醫藥組合物，其中該If電流抑制劑係依伐 佈雷定(ivabradine)。
  15. 如請求項1至4中任一項之化合物，其用於治療心血管疾病。
  16. 如請求項1至4中任一項之化合物，其用於治療高動脈壓、心臟衰竭或穩定性冠狀動脈疾病。
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Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PH12018502155B1 (en) 2016-04-20 2024-03-27 Servier Lab Pharmaceutical composition comprising a beta blocker, a converting enzyme inhibitor and an antihypertensive or an nsaid
CN110283104B (zh) * 2018-08-22 2022-06-14 南京济群医药科技股份有限公司 一种精氨酸培哚普利的制备方法
EP3842035A1 (en) 2019-12-23 2021-06-30 KRKA, d.d., Novo mesto Composition for the preparation of perindopril arginine granules, a method for their preparation and pharmaceutical composition comprising the granules
SI26268A (sl) 2021-11-18 2023-05-31 Zupet Rok Postopek za pripravo hidratirane oblike perindopril l-arginina
CN114149357B (zh) * 2021-12-29 2024-06-25 江苏嘉逸医药有限公司 一种γ晶型培哚普利精氨酸盐的制备方法

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2503155A2 (fr) * 1980-10-02 1982-10-08 Science Union & Cie Nouveaux imino diacides substitues, leurs procedes de preparation et leur emploi comme inhibiteur d'enzyme
FR2620703B1 (fr) * 1987-09-17 1991-10-04 Adir Procede de synthese industrielle de l'acide perhydroindole carboxylique - 2(2s, 3as, 7as). application a la synthese de carboxyalkyl dipeptides
JPH04352788A (ja) * 1990-08-30 1992-12-07 Kanebo Ltd 新規キノリンカルボン酸誘導体、該化合物を有効成分とする抗菌剤および該化合物の製造方法
AU3784997A (en) * 1996-08-09 1998-03-06 Eisai Co. Ltd. Benzopiperidine derivatives
FR2838648B1 (fr) * 2002-04-18 2004-05-21 Servier Lab Nouveau sel de perindopril et les compositions pharmaceutiques qui le contiennent
JP4402361B2 (ja) * 2003-03-31 2010-01-20 大日本印刷株式会社 塩酸エピナスチンの結晶多形
US20090099370A1 (en) * 2005-08-12 2009-04-16 Sandoz Ag Crystalline Form of Perindopril Erbumine
FR2897866B1 (fr) * 2006-02-28 2008-04-18 Servier Lab Forme cristalline alpha du sel d'arginine du perindopril, son procede de preparation, et les compositions pharmaceutiques qui la contiennent
FR2897865B1 (fr) * 2006-02-28 2008-04-18 Servier Lab Forme cristalline beta du sel d'arginine du perindopril, son procede de preparation, et les compositions pharmaceutiques qui la contiennent
EP1864973A1 (en) * 2006-06-09 2007-12-12 Sochinaz SA Process for the preparation of perindopril and salts thereof
CA2718357C (en) * 2008-04-01 2017-03-07 Lumavita Ag Highly pure pentamycin
EP2682388B1 (en) * 2008-06-24 2018-01-10 Mylan Laboratories Limited Novel polymorphic forms of perindopril (l)-arginine and process for the preparation thereof
AU2009212902A1 (en) * 2008-09-03 2010-03-18 Apotex Pharmachem Inc. Amorphous form of an L-arginine salt of perindopril and processes of preparation thereof
SI23001A (sl) * 2009-03-20 2010-09-30 Diagen@d@o@o Nove soli perindoprila nov postopek za njihovo pripravo in njihova uporaba za zdravljenje kardiovaskularnih bolezni
CN102114017A (zh) * 2011-01-05 2011-07-06 王定豪 包含氨氯地平和培哚普利的药物组合物及其应用

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