TW201339161A

TW201339161A - 新穎的神經激肽１受體拮抗劑化合物

Info

Publication number: TW201339161A
Application number: TW102106062A
Authority: TW
Inventors: Morten Dahl Sorensen; Romano Di Fabio; Alfonso Pozzan; Maria Pia Catalani; Haakon Bladh; Jakob Felding
Original assignee: Leo Pharma As
Priority date: 2012-02-22
Filing date: 2013-02-21
Publication date: 2013-10-01
Also published as: ES2568909T3; EP2817312B1; AU2013224181A1; ZA201405959B; WO2013124286A1; CN104245702B; KR20140122764A; JP2015511240A; US9181259B2; EP2817312A1; RU2014138032A; SG11201404880UA; RU2631319C2; DK2817312T3; HK1205104A1; US20150018345A1; JP6111274B2; CA2864440A1; MX2014010012A; PL2817312T3

Abstract

本發明係關於一種式A化合物□其中n為1或2；R1及R2獨立地為氫、C1-4烷基、C1-4鹵烷基、C1-4烷氧基、CD3或鹵素；R3為氫、C(=O)OR7或視情況經羥基或NR8R9取代之C1-4烷基；R4為氫或側氧基；R5及R6獨立地為氫、羥基、NR8R9、C(=O)R7、C(=O)OR7、C(=O)NR8R9、C1-4烷基，其中該C1-4烷基視情況經羥基、NR8R9或5員或6員雜環取代，其中該5員或6員雜環視情況經C1-4烷基或C(=O)R7取代；或R5及R6與其所連接之碳原子一起形成=CH2或5員或6員雜環烷基，其中該雜環烷基視情況經C1-4烷基取代；R7為氫或C1-4烷基；R8及R9獨立地為氫或C1-4烷基，或R8及R9與其所連接之氮原子一起形成5員或6員雜環，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。本發明進一步係關於用於製備該等化合物之中間體，用於治療之該等化合物，包含該等化合物之醫藥組合物，用該等化合物治療或改善瘙癢性皮膚疾病或病狀之方法及該等化合物在藥物之製造中之用途。

Description

新穎的神經激肽1受體拮抗劑化合物

本發明係關於作為神經激肽1受體拮抗劑之新穎雜環化合物，用於製備該等化合物之中間體，其在諸如預防或治療瘙癢性皮膚疾病或病狀之治療中之用途及包含該等化合物之醫藥組合物。

瘙癢為皮膚病之常見症狀以及潛在全身性病變之跡象。瘙癢為引起抓癢之需要的皮膚不適感，且可為急性的(持續時間較短)，諸如對昆蟲咬傷之反應；或慢性的(持續超過6週)，諸如在許多發炎性皮膚病中。已熟知發炎性皮膚病患者感到瘙癢嚴重損害其生活品質。

瘙癢係經由表皮中之無髓鞘C-型神經纖維之游離神經末梢介導。已發現此等神經末梢表現神經肽，且表皮角質細胞產生神經肽、神經肽受體、神經生長因子、香草精類受體蛋白酶活化受體類型2(PAR2)及電壓閘控ATP通道(MW Greaves,Curr.Allergy Asthma Rep.10,2010，第236-242頁)。已顯示諸如P物質之神經肽使所培養角質細胞中神經生長因子之產生及釋放增加，表明在包括瘙癢之炎症發展中免疫系統與神經系統之間的相互作用為重要的。諸如異位性皮炎、接觸性皮炎、牛皮癬及蕁麻疹之發炎性皮膚病與可使瘙癢加重之細胞因子、神經營養因子及神經肽之產生增加有關(U.Raap等人，Curr.Opin.Allergy Clin.Immunol.11,2011，第420-427頁)。雖然認為諸如P物質之神經肽對諸如異位性皮炎之發炎性皮膚病之致病機制並不關鍵，但其例如藉由引起抓癢循環在該病狀之發展及嚴重性中起重要作用，在該抓癢循環中抓癢使異位性皮炎之發炎性症狀加重(J.Salomon及E.Baran,JEADV 22,2008，第223-228頁)。此外，已發現相較於不具有搔癢症之牛皮癬患者之皮膚，在具有搔癢症之牛皮癬患者之皮膚中真皮神經增加且神經肽受體(例如神經激肽1受體)上調(S-E.Chang等人，Br.J.Dermatol.156,2007，第1272-1277頁)。

亦已發現皮膚中駐留之其他細胞類型釋放搔癢症之介體。因此，肥大細胞含有大量在細胞活化時所釋放之組織胺，且藉由靶向神經末梢上之組織胺H1受體來誘發搔癢症。在異位性皮炎、蕁麻疹及接觸性皮炎中滲入發炎皮膚中之嗜伊紅血球產生並釋放諸如神經生長因子之神經營養因子。

搔癢症之當前治療性治療包括局部與全身性藥物。局部治療包括潤膚劑及護膚脂，其咸信藉由改良皮膚之防護功能來起作用；皮質類固醇，其本身似乎不止癢但藉由緩解伴隨的皮膚炎症來起作用。對於諸如他克莫司(tacrolimus)之鈣調神經磷酸酶抑制劑而言亦是如此，已顯示其降低異位性皮炎患者之搔癢。組織胺H1拮抗劑亦已顯示針對異位性皮炎患者之搔癢症的作用，但在很大數量患者中展現呈嗜眠形式之全身性副作用。已發現局部麻醉劑(諸如利多卡因(lidocain))展現止癢性質(Patel及Yosipovitch,Expert.Opin.Pharmacother.11(10),2010,1673-1682)。

搔癢症之全身性治療包括口服抗組織胺、抗抑鬱劑、精神安定劑及免疫抑制劑，諸如環孢素。已發現神經激肽-1受體拮抗劑阿瑞匹坦(aprepitant)(其已作為口服止吐藥而被研發用於對抗由化學治療所造成或手術後之噁心及嘔吐)可以藉由口服投藥來減輕罹患塞紮里症候群(Sézary syndrome)之患者(Duval及Dubertret,New Engl.J.Med. 361,2009，第1415-1416頁)及異位性素質、結節性癢疹及全身性搔癢症患者(S.Stander等人，Plos One,2010，第5頁)之搔癢症。

WO01/25219揭示作為速激肽拮抗劑之哌嗪衍生物，包括P物質及其他神經激肽。

WO02/32867揭示作為速激肽拮抗劑之哌啶衍生物，包括P物質及其他神經激肽。

WO02/081457揭示製備1,4-二氮雜環庚烷-1-甲酸衍生物之方法及其作為速激肽拮抗劑之用途。

WO2009002770揭示6.5吡咯并哌啶速激肽受體拮抗劑。

由於目前可用之許多止癢治療具有可能限制其使用之副作用，且由於尤其當病狀具有輕度至中度嚴重性時許多皮膚病狀優先用局部藥物治療，故有必要繼續研發神經激肽1受體(NK1R)拮抗劑，當局部施用時該等拮抗劑可有效治療發癢，但對中樞神經系統具有降低之全身性作用。

在一個方面中，本發明係關於通式A之化合物，

其中 n為1或2；R1及R2獨立地為氫、C_1-4烷基、C_1-4鹵烷基、C_1-4烷氧基、CD₃或鹵素；R3為氫、C(=O)OR7或視情況經羥基或NR8R9取代之C_1-4烷基；R4為氫或側氧基；R5及R6獨立地為氫、羥基、NR8R9、C(=O)R7、C(=O)OR7、C(=O)NR8R9、C_1-4烷基，其中該C_1-4烷基視情況經羥基、NR8R9或5員或6員雜環取代，其中該5員或6員雜環視情況經C_1-4烷基或C(=O)R7取代；或R5及R6與其所連接之碳原子一起形成=CH₂或5員或6員雜環烷基，其中該雜環烷基視情況經C_1-4烷基取代；R7為氫或C_1-4烷基；R8及R9獨立地為氫或C_1-4烷基，或R8及R9與其所連接之氮原子一起形成5員或6員雜環，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。

在另一態樣中，本發明係關於一種用於治療之通式A之化合物。

在另一態樣中，本發明係關於一種通式A之化合物，其係用於預防、治療或改善瘙癢性皮膚病狀，例如任何病狀中之急性搔癢症；患病皮膚上之慢性搔癢症，諸如發炎性、感染性或自體免疫皮膚病、遺傳性皮膚病、藥物反應、妊娠皮膚病及皮膚淋巴瘤、癢疹、扁平苔癬、異位性皮炎、濕疹、接觸性皮炎、過敏性皮炎、錢幣狀皮炎、單純性苔癬、牛皮癬、塞紮里症候群、皮膚淋巴瘤、大皰性類天疱瘡、斑禿、疥瘡、白斑病、蕁麻疹及藥物誘導之搔癢症；因全身、神經或身心官能/精神引起之非患病皮膚上之瘙癢性疾病，包括內分泌及代謝障礙、感染、血液性及淋巴組織增生性疾病、實體贅瘤及藥物誘導之搔癢症；肥大細胞增多症；未知病因之搔癢症；具有慢性繼發性抓癢損傷之搔癢症，諸如結節性癢疹及所有類型之癢疹；或以搔癢症為特徵之任何其他皮膚疾病或病狀。

在另一態樣中，本發明係關於一種醫藥組合物，其包含作為治療活性成分之通式A之化合物及醫藥學上可接受之載劑或媒劑。

在另一態樣中，本發明係關於用於製備通式A之化合物的中間體，諸如通式B之化合物，

其中R10係選自由氫及-C(O)OC₁-C₄烷基組成之群；R11係選自由氫及側氧基組成之群；R12及R13獨立地選自由以下組成之群：氫、C₁-C₄烷基、烯丙基及-C(O)O(C₁-C₄烷基)；R14係選自由C₁-C₄烷基組成之群；n為1或2；或其醫藥學上可接受之鹽。

已發現式A化合物充當NK1R之有效拮抗劑，且因此潛在地適用於治療疾病病理學中涉及P物質之任何疾病或病狀，特定言之適用於預防、治療或改善瘙癢性皮膚疾病或病狀。

已發現當用通式A之化合物局部預處理沙鼠時該等化合物中之一些使NK-1促效劑誘導之抓癢減輕。

已意外發現，當全身投藥時一些式A化合物展現高代謝清除率，即快速降解，此使得其特別適合於以有利安全型態進行局部施用。

已意外發現，一些通式A之化合物展現有利的化合物活體外功效與化合物代謝物活體外功效之間的比率，因此提供化合物之有利安全型態。

已意外發現，一些通式A之化合物展現指示競爭性不可逾越拮抗作用的作用模式，表明為緩慢解離型拮抗劑受體複合物。

已意外發現，一些通式A之化合物展現指示競爭性不可逾越拮抗作用之作用模式且展現有利的化合物活體外功效與化合物代謝物活體外功效之間的比率。

圖1為顯示在沙鼠NK-1促效劑誘導之抓癢模型中局部施用化合物9及化合物44之後抓癢時程的圖。X軸表示時間(分鐘)。Y軸表示抓癢次數(計數)。

圖1a顯示局部施用化合物9及化合物44(劑量1%)在抓癢模型之最初10分鐘觀察時間內的作用。X軸表示化合物。Y軸表示抓癢次數(計數)。

圖2為顯示在沙鼠NK-1促效劑誘導之抓癢模型中局部施用化合物60及化合物54之後抓癢時程的圖。X軸表示時間(分鐘)。Y軸表示抓癢次數(計數)。

圖2a顯示局部施用化合物60及化合物54(劑量1%)在抓癢模型之最初10分鐘觀察時間內的作用。X軸表示化合物。Y軸表示抓癢次數(計數)。

圖3為顯示在沙鼠NK-1促效劑誘導之抓癢模型中局部施用化合物38及化合物55之後抓癢時程的圖。X軸表示時間(分鐘)。Y軸表示抓癢次數(計數)。

圖3a顯示局部施用化合物38及化合物55(劑量1%)在抓癢模型之最初10分鐘觀察時間內的作用。X軸表示化合物。Y軸表示抓癢次數(計數)。

定義

術語「烷基」意欲表示自烴中去除一個氫原子時獲得之基團。該烷基可為分支鏈或直鏈的且可以包含1-20、較佳1-12(諸如1-6，諸如1-4)個碳原子，諸如1-3個碳原子、諸如1-2個碳原子，諸如2-3個碳原子。該術語包括子類正鏈烷基(正烷基)、第二烷基及第三烷基，諸如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、戊基、異戊基、新戊基及己基。

術語「環烷基」意欲表示包含3-6個碳原子(諸如3-5個碳原子，諸如5-6個碳原子或諸如3-4個碳原子)之飽和環烷烴基，例如環丙基、環丁基、環戊基或環己基。

術語「雜環」意欲表示具有1-4個選自O、S及N之雜原子的5員或6員雜環芳族環之基團(亦稱為「雜芳基」)，例如吡啶基、喹啉基、異喹啉基、吲除基、二氫異吲哚基、四唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、異噁唑基、噻吩基、吡嗪基、噠嗪基、異噻唑基，或具有1-4個選自O、S及N之雜原子的雜環烷基，例如哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、吡咯啶基、四氫哌喃基、四氫硫代哌喃基、噻-1-氧化物(thiane-1-oxid)或噻-1-二氧化物或四氫呋喃基。

術語「鹵素」意欲表示來自週期表第7主族之取代基，諸如氟、氯、溴及碘。

術語「鹵烷基」意欲表示經一或多種鹵素原子取代之如上文所定義之烷基，例如三氟甲基、二氟甲基或氟甲基。

術語「雜環烷基」意欲表示一或多個碳原子經雜原子置換之如本文所述之環烷基，其包含1-5個碳原子，例如2-5或2-4個碳原子，進一步包含1-4個雜原子，較佳1、2或3個雜原子，諸如1或2個雜原子，該等雜原子選自O、N或S。

術語「羥烷基」意欲表示經一或多個羥基取代之如上文所定義之烷基，例如羥甲基、羥乙基、羥丙基。

術語「烷氧基」意欲表示式-OR'之基團，其中R'為如上文所示之烷基，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、丁氧基等。

術語「側氧基」意欲表示藉由雙鍵與碳原子連接進而與其所連接之碳原子一起形成羰基之氧原子。

術語「醫藥學上可接受之鹽」意欲表示藉由使式A化合物或式B化合物與適合之無機或有機酸反應而製備之鹽，該適合之無機或有機酸諸如鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、硝酸、磷酸、甲酸、乙酸、2,2-二氯乙酸、己二酸、抗壞血酸、L-天冬胺酸、L-麩胺酸、半乳糖二酸、乳酸、順丁烯二酸、L-蘋果酸、鄰苯二甲酸、檸檬酸、丙酸、苯甲酸、戊二酸、葡萄糖酸、D-葡糖醛酸、甲烷磺酸、柳酸、丁二酸、丙二酸、酒石酸、苯磺酸、乙烷-1,2-二磺酸、2-羥基乙烷磺酸、甲苯磺酸、胺磺酸或反丁烯二酸。

術語「溶劑合物」意欲表示藉由化合物(例如式A化合物)與溶劑(例如酒精、甘油或水)之間的相互作用所形成之物質，其中該物質呈固體形式。當水為溶劑時，該物質稱為水合物。

術語『不可逾越拮抗劑』或『難逾越拮抗劑』意欲表示在拮抗劑濃度增加之情況下促效劑濃度反應曲線產生右移且對促效劑之最大反應降低之拮抗劑(參考Kenakin,T.等人，J.Pharm.Exp.Ther.,(2006),319，第710-723頁)。

術語『可逾越拮抗劑』意欲表示在拮抗劑濃度增加的情況下促效劑濃度反應曲線產生右移而對促效劑之最大反應不同時降低之拮抗劑(參考Kenakin,T.等人，J.Pharm.Exp.Ther.,(2006),319，第710-723頁)。

患病皮膚之慢性搔癢症意欲表示伴隨發癢之皮膚病中之搔癢症，該等皮膚病諸如發炎性、感染性或自體免疫皮膚病、遺傳性皮膚病、藥物反應、妊娠皮膚病及皮膚淋巴瘤。

遺傳性皮膚病意欲包括達里埃氏病(Darier's disease)、海利-海利病(Hailey-Hailey disease)、魚鱗癬、休格連-拉森症候群(Sjögren-Larsson syndrome)、EB癢疹。

妊娠皮膚病意欲包括妊娠多形疹、妊娠性類天疱瘡、妊娠性癢疹。

皮膚淋巴瘤意欲包括皮膚T細胞淋巴瘤、皮膚B細胞淋巴瘤。

因全身引起之瘙癢性疾病意欲包含由除皮膚之外的器官之疾病(諸如肝臟，例如原發性膽汁性肝硬化症；腎臟，例如慢性腎衰竭；血液，例如霍奇金氏病(Hodgkin's disease))及某種多因性(例如代謝性)狀態或藥物而產生的疾病。

瘙癢性全身性內分泌及代謝性疾病意欲包含慢性腎衰竭、存在或不存在膽汁鬱積之肝病、甲狀腺高能症、吸收障礙、圍絕經期搔癢症。

瘙癢性全身性感染性疾病意欲包含HIV感染、蠕蟲病、寄生蟲病。

瘙癢性全身性血液性及淋巴組織增生性疾病意欲包含缺鐵症、真性紅血球增多症、霍奇金氏病、非霍奇金氏淋巴瘤、漿細胞瘤。

慢性繼發性抓癢損傷意欲表示由慢性抓癢誘導之繼發性後天損傷，諸如慢性單純性苔癬、維達爾苔癬(lichen Vidal)、苔蘚類澱粉變性、斑狀類澱粉變性及結節性癢疹。

本發明之實施例

在一實施例中，本發明係關於通式A之化合物，其中n為1或2；R1及R2獨立地為氫、C_1-4烷基、C_1-4鹵烷基、C_1-4烷氧基或鹵素；R3為氫、C(=O)OR7或視情況經羥基或NR8R9取代之C_1-4烷基；R4為氫或側氧基；R5及R6獨立地為氫、羥基、NR8R9、C(=O)R7、C(=O)OR7、C(=O)NR8R9、C_1-4烷基，該C_1-4烷基視情況經羥基、NR8R9或視情況經C_1-4烷基或C(=O)R7取代之5員或6員雜環取代，或R5及R6與其所連接之碳原子一起形成=CH₂或視情況經C_1-4烷基取代之5員或6員雜環；R7為氫或C_1-4烷基；R8及R9獨立地為氫或C_1-4烷基，或R8及R9與其所連接之氮原子一起形成5員或6員雜環，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。

在一實施例中，通式A中之n為1。

在一實施例中，R4為側氧基。

在一實施例中，R4為氫。

在一實施例中，R3為氫、CH₃、CH₂OH、CH₂CH₂OH、COOCH₃或CH₂N(CH₃)₂。

在一實施例中，R5與R6均為氫。

在一實施例中，R5為氫、CH₃、CH₂OH或CH₂CH₂OH，且R6為COOH、COOCH₃、CH₂OH、CH₂CH₂OH、CON(CH₃)₂或CH₂-嗎啉、CH₂-吡咯啶、視情況N經乙醯基取代之CH₂-哌嗪或CH₂-哌啶。

在一實施例中，R5為氫、CH₃、CH₂OH或CH₂CH₂OH，且R6為 COOH、COOCH₃、CH₂OH、CH₂CH₂OH、CON(CH₃)₂或CH₂-嗎啉、CH₂-吡咯啶、視情況N經乙醯基取代之CH₂-哌嗪或CH₂-哌啶。

在一實施例中，R5及R6與其所連接之碳原子一起形成視情況經C_1-4烷基取代之哌啶環。

在一實施例中，R5及R6與其所連接之碳原子一起形成=CH₂、視情況經C_1-4烷基取代之哌啶環或四氫哌喃環。

在一實施例中，化合物為通式A(iii)中之一者

其中n、R1、R2、R3、R4、R5及R6如上文所指示，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。

在一實施例中，R1為氫、CH₃、氟或三氟甲基。

在一實施例中，R2為氫、CH₃或三氟甲基。

在一實施例中，R2為氫、氯、CH₃、CH₂CH₃、異丙基、OCH₃、二氟甲基或三氟甲基。

在一實施例中，R1與R2均為三氟甲基。

在一實施例中，R1為三氟甲基且R2為甲基、乙基或異丙基。

本發明化合物之特定實例選自由以下組成之群：N-[(3,5-二甲基苯基)甲基]-N-甲基-1-(2-甲基苯基)-6-側氧基-八氫吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-甲醯胺

N-[(3,5-二甲基苯基)甲基]-N-甲基-1-(2-甲基苯基)-6-側氧基-八氫吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-甲醯胺

N-{[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]甲基}-N-甲基-1-(2-甲基苯基)-6-側氧基-八氫吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-甲醯胺

N-甲基-1-(2-甲基苯基)-6-側氧基-N-{[3-(三氟甲基)苯基]甲基}-八氫吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-甲醯胺

N-{[3,5-雙(三氟甲基)苯基]甲基}-N-甲基-1-(2-甲基苯基)-7-側氧基-八氫-1H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-2-甲醯胺

2-({[3,5-雙(三氟甲基)苯基]甲基}(甲基)胺甲醯基)-7-甲基-1-(2-甲基苯基)-6-側氧基-八氫吡咯并[1,2-a]哌嗪-7-甲酸

N-[(1R)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基]-N-甲基-1-(2-甲基苯基)-6-側氧基-八氫吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-甲醯胺

2-({[3,5-雙(三氟甲基)苯基]甲基}(甲基)胺甲醯基)-7-甲基-1-(2-甲基苯基)-6-側氧基-八氫吡咯并{1,2-a}哌嗪-7-甲酸甲酯

N-{[3,5-雙(三氟甲基)苯基]甲基}-N-甲基-1-(2-甲基苯基)-6-側氧基-八氫吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-甲醯胺

N-{[3,5-雙(三氟甲基)苯基]甲基}-7-(羥甲基)-N-甲基-1-(2-甲基苯基)-6-側氧基-八氫吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-甲醯胺

N-{[3,5-雙(三氟甲基)苯基]甲基}-N-甲基-1-(2-甲基苯基)-八氫吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-甲醯胺

2-N-{[3,5-雙(三氟甲基)苯基]甲基}-2-N,7-N,7-N,7-四甲基-1-(2-甲基苯基)-6-側氧基-八氫吡咯并[1,2-a]哌嗪-2,7-二甲醯胺

N-{[3,5-雙(三氟甲基)苯基]甲基}-7-(羥甲基)-N-甲基-1-(2-甲基苯基)-八氫吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-甲醯胺甲烷磺酸鹽

N-{[3,5-雙(三氟甲基)苯基]甲基}-N-甲基-1-(2-甲基苯基)-7-(嗎啉-4-基甲基)-6-側氧基-八氫吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-甲醯胺

N-{[3,5-雙(三氟甲基)苯基]甲基}-N-甲基-1-(2-甲基苯基)-6-側氧基-7-(吡咯啶-1-基甲基)-八氫吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-甲醯胺

N-{[3,5-雙(三氟甲基)苯基]甲基}-N-乙基-1-(2-甲基苯基)-6-側氧基-7-(吡咯啶-1-基甲基)-八氫吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-甲醯胺

N-{[3,5-雙(三氟甲基)苯基]甲基}-N-甲基-7-亞甲基-1-(2-甲基苯基)-6-側氧基-八氫吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-甲醯胺

N-{1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-3-羥丙基}-7-(2-羥乙基)-N-甲基-1-(2-甲基苯基)-6-側氧基-八氫吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-甲醯胺

N-{1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-3-羥丙基}-7-(2-羥乙基)-N-甲基-1-(2-甲基苯基)-八氫吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-甲醯胺

7-[(4-乙醯基哌嗪-1-基)甲基]-N-{[3,5-雙(三氟甲基)苯基]甲基}-N-甲基-1-(2-甲基苯基)-6-側氧基-八氫吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-甲醯胺

呈甲烷磺酸鹽形式之N-{[3,4-雙(三氟甲基)苯基]甲基}-N-甲基-1-(2-甲基苯基)-7-(嗎啉-4-基甲基)-6-氧雜-八氫吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-甲醯胺

N-{[3,4-雙(三氟甲基)苯基]甲基}-N-甲基-1-(2-甲基苯基)-7-(嗎啉-4-基甲基)-6-氧雜-八氫吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-甲醯胺甲烷磺酸鹽

N-{[3,5-雙(三氟甲基)苯基]甲基}-7,7-雙(2-羥乙基)-N-甲基-1-(2-甲基苯基)-6-側氧基-八氫吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-甲醯胺

(3'aS,4'S)-N-{[3,5-雙(三氟甲基)苯基]甲基}-N,1-二甲基-4'-(2-甲基苯基)-1'-側氧基-六氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-吡咯并[1,2-a]哌嗪]-5'-甲醯胺

N-{[3,5-雙(三氟甲基)苯基]甲基}-N,1-二甲基-4'-(2-甲基苯基)-1'-側氧基-六氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-吡咯并[1,2-a]哌嗪]-5'-甲醯胺

N-{[3,5-雙(三氟甲基)苯基]甲基}-7-(羥甲基)-N-甲基-1-(2-甲基苯基)-八氫吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-甲醯胺

在一實施例中，本發明化合物之特定實例係選自由以下組成之群：N-[(3,5-二甲基苯基)甲基]-N-甲基-1-(2-甲基苯基)-6-側氧基-八氫吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-甲醯胺，N-[(3,5-二甲基苯基)甲基]-N-甲基-1-(2-甲基苯基)-6-側氧基-八氫吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-甲醯胺， N-{[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]甲基}-N-甲基-1-(2-甲基苯基)-6-側氧基-八氫吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-甲醯胺，N-{[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]甲基}-N-甲基-1-(2-甲基苯基)-6-側氧基-八氫吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-甲醯胺，N-甲基-1-(2-甲基苯基)-6-側氧基-N-{[3-(三氟甲基)苯基]甲基}-八氫吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-甲醯胺，N-甲基-1-(2-甲基苯基)-6-側氧基-N-{[3-(三氟甲基)苯基]甲基}-八氫吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-甲醯胺，(1S,8aS)-N-[(1R)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基]-N-甲基-1-(2-甲基苯基)-6-側氧基-八氫吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-甲醯胺，(1R,8aR)-N-[(1R)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基]-N-甲基-1-(2-甲基苯基)-6-側氧基-八氫吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-甲醯胺，N-{[3,5-雙(三氟甲基)苯基]甲基}-N-甲基-1-(2-甲基苯基)-7-側氧基-八氫-1H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-2-甲醯胺，2-({[3,5-雙(三氟甲基)苯基]甲基}(甲基)胺甲醯基)-7-甲基-1-(2-甲基苯基)-6-側氧基-八氫吡咯并[1,2-a]哌嗪-7-甲酸，N-[(1R)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基]-N-甲基-1-(2-甲基苯基)-6-側氧基-八氫吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-甲醯胺，N-[(1R)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基]-N-甲基-1-(2-甲基苯基)-6-側氧基-八氫吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-甲醯胺，2-({[3,5-雙(三氟甲基)苯基]甲基}(甲基)胺甲醯基)-7-甲基-1-(2-甲基苯基)-6-側氧基-八氫吡咯并{1,2-a}哌嗪-7-甲酸甲酯，2-({[3,5-雙(三氟甲基)苯基]甲基}(甲基)胺甲醯基)-7-甲基-1-(2-甲基苯基)-6-側氧基-八氫吡咯并{1,2-a}哌嗪-7-甲酸甲酯，2-({[3,5-雙(三氟甲基)苯基]甲基}(甲基)胺甲醯基)-7-甲基-1-(2-甲基苯基)-6-側氧基-八氫吡咯并{1,2-a}哌嗪-7-甲酸甲酯， 2-({[3,5-雙(三氟甲基)苯基]甲基}(甲基)胺甲醯基)-7-甲基-1-(2-甲基苯基)-6-側氧基-八氫吡咯并{1,2-a}哌嗪-7-甲酸甲酯，2-({[3,5-雙(三氟甲基)苯基]甲基}(甲基)胺甲醯基)-7-甲基-1-(2-甲基苯基)-6-側氧基-八氫吡咯并{1,2-a}哌嗪-7-甲酸甲酯，N-{[3,5-雙(三氟甲基)苯基]甲基}-N-甲基-1-(2-甲基苯基)-6-側氧基-八氫吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-甲醯胺，N-{[3,5-雙(三氟甲基)苯基]甲基}-N-甲基-1-(2-甲基苯基)-6-側氧基-八氫吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-甲醯胺，N-{[3,5-雙(三氟甲基)苯基]甲基}-N-甲基-1-(2-甲基苯基)-6-側氧基-八氫吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-甲醯胺，N-{[3,5-雙(三氟甲基)苯基]甲基}-7-(羥甲基)-N-甲基-1-(2-甲基苯基)-6-側氧基-八氫吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-甲醯胺，N-{[3,5-雙(三氟甲基)苯基]甲基}-7-(羥甲基)-N-甲基-1-(2-甲基苯基)-6-側氧基-八氫吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-甲醯胺，N-{[3,5-雙(三氟甲基)苯基]甲基}-7-(羥甲基)-N-甲基-1-(2-甲基苯基)-6-側氧基-八氫吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-甲醯胺，N-{[3,5-雙(三氟甲基)苯基]甲基}-7-(羥甲基)-N-甲基-1-(2-甲基苯基)-6-側氧基-八氫吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-甲醯胺，N-{[3,5-雙(三氟甲基)苯基]甲基}-7-(羥甲基)-N-甲基-1-(2-甲基苯基)-6-側氧基-八氫吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-甲醯胺，N-{[3,5-雙(三氟甲基)苯基]甲基}-N-甲基-1-(2-甲基苯基)-八氫吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-甲醯胺，2-N-{[3,5-雙(三氟甲基)苯基]甲基}-2-N,7-N,7-N,7-四甲基-1-(2-甲基苯基)-6-側氧基-八氫吡咯并[1,2-a]哌嗪-2,7-二甲醯胺，2-N-{[3,5-雙(三氟甲基)苯基]甲基}-2-N,7-N,7-N,7-四甲基-1-(2-甲基苯基)-6-側氧基-八氫吡咯并[1,2-a]哌嗪-2,7-二甲醯胺， N-{[3,5-雙(三氟甲基)苯基]甲基}-7-(羥甲基)-N-甲基-1-(2-甲基苯基)-八氫吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-甲醯胺甲烷磺酸鹽，N-{[3,5-雙(三氟甲基)苯基]甲基}-7-(羥甲基)-N-甲基-1-(2-甲基苯基)-八氫吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-甲醯胺甲烷磺酸鹽，N-{[3,5-雙(三氟甲基)苯基]甲基}-N-甲基-1-(2-甲基苯基)-7-(嗎啉-4-基甲基)-6-側氧基-八氫吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-甲醯胺，N-{[3,5-雙(三氟甲基)苯基]甲基}-N-甲基-1-(2-甲基苯基)-6-側氧基-7-(吡咯啶-1-基甲基)-八氫吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-甲醯胺，N-{[3,5-雙(三氟甲基)苯基]甲基}-N-乙基-1-(2-甲基苯基)-6-側氧基-7-(吡咯啶-1-基甲基)-八氫吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-甲醯胺，N-{[3,5-雙(三氟甲基)苯基]甲基}-N-甲基-7-亞甲基-1-(2-甲基苯基)-6-側氧基-八氫吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-甲醯胺，N-{1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-3-羥丙基}-7-(2-羥乙基)-N-甲基-1-(2-甲基苯基)-6-側氧基-八氫吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-甲醯胺，N-{1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-3-羥丙基}-7-(2-羥乙基)-N-甲基-1-(2-甲基苯基)-6-側氧基-八氫吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-甲醯胺，N-{1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-3-羥丙基}-7-(2-羥乙基)-N-甲基-1-(2-甲基苯基)-6-側氧基-八氫吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-甲醯胺，N-{1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-3-羥丙基}-7-(2-羥乙基)-N-甲基-1-(2-甲基苯基)-八氫吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-甲醯胺，7-[(4-乙醯基哌嗪-1-基)甲基]-N-{[3,5-雙(三氟甲基)苯基]甲基}-N-甲基-1-(2-甲基苯基)-6-側氧基-八氫吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-甲醯胺，呈甲烷磺酸鹽形式之N-{[3,4-雙(三氟甲基)苯基]甲基}-N-甲基-1-(2-甲基苯基)-7-(嗎啉-4-基甲基)-6-氧雜-八氫吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-甲醯胺，N-{[3,4-雙(三氟甲基)苯基]甲基}-N-甲基-1-(2-甲基苯基)-7-(嗎啉-4-基甲基)-6-氧雜-八氫吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-甲醯胺甲烷磺酸鹽，N-{[3,4-雙(三氟甲基)苯基]甲基}-N-甲基-1-(2-甲基苯基)-7-(嗎啉-4-基甲基)-6-氧雜-八氫吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-甲醯胺甲烷磺酸鹽，N-{[3,4-雙(三氟甲基)苯基]甲基}-N-甲基-1-(2-甲基苯基)-7-(嗎啉-4-基甲基)-6-氧雜-八氫吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-甲醯胺甲烷磺酸鹽，N-{[3,5-雙(三氟甲基)苯基]甲基}-7,7-雙(2-羥乙基)-N-甲基-1-(2-甲基苯基)-6-側氧基-八氫吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-甲醯胺，N-{[3,5-雙(三氟甲基)苯基]甲基}-7,7-雙(2-羥乙基)-N-甲基-1-(2-甲基苯基)-6-側氧基-八氫吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-甲醯胺，N-{[3,5-雙(三氟甲基)苯基]甲基}-7,7-雙(2-羥乙基)-N-甲基-1-(2-甲基苯基)-6-側氧基-八氫吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-甲醯胺，(3'aS,4'S)-N-{[3,5-雙(三氟甲基)苯基]甲基}-N,1-二甲基-4'-(2-甲基苯基)-1'-側氧基-六氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-吡咯并[1,2-a]哌嗪]-5'-甲醯胺，N-{[3,5-雙(三氟甲基)苯基]甲基}-N,1-二甲基-4'-(2-甲基苯基)-1'-側氧基-六氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-吡咯并[1,2-a]哌嗪]-5'-甲醯胺，N-{[3,5-雙(三氟甲基)苯基]甲基}-N,1-二甲基-4'-(2-甲基苯基)-1'-側氧基-六氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-吡咯并[1,2-a]哌嗪]-5'-甲醯胺，N-{[3,5-雙(三氟甲基)苯基]甲基}-7-(羥甲基)-N-甲基-1-(2-甲基苯基)-八氫吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-甲醯胺，N-{[3,5-雙(三氟甲基)苯基]甲基}-7-(羥甲基)-N-甲基-1-(2-甲基苯基)-八氫吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-甲醯胺，N-[(1R)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基]-7,7-雙(2-羥乙基)-N-甲基-1-(2-甲基苯基)-6-側氧基-八氫吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-甲醯胺，N-[(1R)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基]-7,7-雙(2-羥乙基)-N-甲基-1-2-甲基苯基)-6-側氧基-八氫吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-甲醯胺， N-[(1R)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基]-7-(羥甲基)-N-甲基-1-(2-甲基苯基)-6-側氧基-八氫吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-甲醯胺，N-[(1R)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基]-7-(羥甲基)-N-甲基-1-(2-甲基苯基)-6-側氧基-八氫吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-甲醯胺，N-[(1R)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基]-7-(羥甲基)-N-甲基-1-(2-甲基苯基)-6-側氧基-八氫吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-甲醯胺，N-[(1R)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基]-7-(羥甲基)-N-甲基-1-(2-甲基苯基)-6-側氧基-八氫吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-甲醯胺，N-[(1R)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基]-7,7-雙(2-羥乙基)-N-甲基-1-(2-甲基苯基)-八氫吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-甲醯胺，N-[(1R)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基]-7,7-雙(2-羥乙基)-N-甲基-1-(2-甲基苯基)-八氫吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-甲醯胺，N-{[3,5-雙(三氟甲基)苯基]甲基}-N-甲基-1-(2-甲基苯基)-八氫吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-甲醯胺，N-{[3,5-雙(三氟甲基)苯基]甲基}-N-甲基-1-(2-甲基苯基)-八氫吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-甲醯胺，N-[(1R)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基]-N-甲基-1-(2-甲基苯基)-八氫吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-甲醯胺，N-[(1R)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基]-N-甲基-1-(2-甲基苯基)-八氫吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-甲醯胺，N-{[3,5-雙(三氟甲基)苯基]甲基}-7,7-雙(2-羥乙基)-N-甲基-1-(2-甲基苯基)-八氫吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-甲醯胺，N-{[3,5-雙(三氟甲基)苯基]甲基}-7,7-雙(2-羥乙基)-N-甲基-1-(2-甲基苯基)-八氫吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-甲醯胺，N-[(1R)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基]-7-(羥甲基)-N-甲基-1-(2-甲基苯基)-八氫吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-甲醯胺， N-[(1R)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基]-7-(羥甲基)-N-甲基-1-(2-甲基苯基)-八氫吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-甲醯胺，N-[(1R)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基]-7-(羥甲基)-N-甲基-1-(2-甲基苯基)-八氫吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-甲醯胺，N-[(1R)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基]-7-(羥甲基)-N-甲基-1-(2-甲基苯基)-八氫吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-甲醯胺，N-[(1R)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基]-N-甲基-1-(2-甲基苯基)-7-(嗎啉-4-基甲基)-6-側氧基-八氫吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-甲醯胺，N-[(1R)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基]-N-甲基-1-(2-甲基苯基)-7-(嗎啉-4-基甲基)-6-側氧基-八氫吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-甲醯胺，N-[(1R)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基]-N-甲基-1-(2-甲基苯基)-7-(嗎啉-4-基甲基)-6-側氧基-八氫吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-甲醯胺，N-[(1R)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基]-N-甲基-1-(2-甲基苯基)-7-(嗎啉-4-基甲基)-6-側氧基-八氫吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-甲醯胺，N-[(1R)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基]-N-甲基-1-(2-甲基苯基)-6-側氧基-八氫吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-甲醯胺，(1S,8aS)-N-(3-氟-5-(三氟甲基)苯甲基)-7,7-雙(2-羥乙基)-N-甲基-6-側氧基-1-鄰甲苯基六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲醯胺，(1S,8aS)-7,7-雙(2-羥乙基)-N-甲基-N-(3-甲基-5-(三氟甲基)苯甲基)-6-側氧基-1-鄰甲苯基六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲醯胺，(1S,8aS)-7,7-雙(2-羥乙基)-N-(3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯甲基)-N-甲基-6-側氧基-1-鄰甲苯基六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲醯胺，(1S,8aS)-N-(3-氯-5-(三氟甲基)苯甲基)-7,7-雙(2-羥乙基)-N-甲基-6-側氧基-1-鄰甲苯基六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲醯胺，(1S,8aS)-7,7-雙(2-羥乙基)-N-甲基-6-側氧基-1-鄰甲苯基-N-(3-(三氟甲基)苯甲基)六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲醯胺， (1S,8aS)-N-(1-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-3-羥丙基)-7,7-雙(2-羥乙基)-N-甲基-6-側氧基-1-鄰甲苯基六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲醯胺，(1S,8aS)-N-(1-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)丙基)-7,7-雙(2-羥乙基)-N-甲基-6-側氧基-1-鄰甲苯基六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲醯胺，(1S,8aS)-7,7-雙(2-羥乙基)-N-甲基-N-((S)-1-(3-甲基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-6-側氧基-1-鄰甲苯基六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲醯胺，(1S,8aS)-7,7-雙(2-羥乙基)-N-甲基-N-((R)-1-(3-甲基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-6-側氧基-1-鄰甲苯基六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲醯胺，(1S,8aS)-N-((S)-1-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-2-羥乙基)-7,7-雙(2-羥乙基)-N-甲基-6-側氧基-1-鄰甲苯基六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲醯胺，(1S,8aS)-N-((R)-1-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-2-羥乙基)-7,7-雙(2-羥乙基)-N-甲基-6-側氧基-1-鄰甲苯基六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲醯胺，(1S,8aS)-7,7-雙(2-羥乙基)-N-甲基-6-側氧基-1-鄰甲苯基-N-((R)-1-(3-(三氟甲基)苯基)乙基)六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲醯胺，(1S,8aS)-N-((R)-1-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-7,7-雙(2-羥乙基)-N-甲基-6-側氧基-1-鄰甲苯基六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲醯胺，(1S,8aS)-N-((S)-1-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-7,7-雙(2-羥乙基)-N-甲基-6-側氧基-1-鄰甲苯基六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲醯胺，(1S,8aS)-7,7-雙(2-羥乙基)-N-((R)-1-(3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基) 乙基)-N-甲基-6-側氧基-1-鄰甲苯基六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲醯胺，(1S,8aS)-N-((S)-1-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-7,7-雙(2-羥乙基)-N-甲基-6-側氧基-1-鄰甲苯基六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲醯胺，(1S,8aS)-N-((R)-1-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-7,7-雙(2-羥乙基)-N-甲基-6-側氧基-1-鄰甲苯基六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲醯胺，(1S,8aS)-N-((S)-1-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)-2-羥乙基)-7,7-雙(2-羥乙基)-N-甲基-6-側氧基-1-鄰甲苯基六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲醯胺，(1S,8aS)-N-((S)-2-羥基-1-(3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-7,7-雙(2-羥乙基)-N-甲基-6-側氧基-1-鄰甲苯基六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲醯胺，(1S,8aS)-N-((S)-2-羥基-1-(3-(三氟甲基)苯基)乙基)-7,7-雙(2-羥乙基)-N-甲基-6-側氧基-1-鄰甲苯基六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲醯胺，(1S,8aS)-N-((S)-2-羥基-1-(3-甲基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-7,7-雙(2-羥乙基)-N-甲基-6-側氧基-1-鄰甲苯基六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲醯胺，(1S,8aS)-N-((R)-1-(3-(二氟甲基)-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-7,7-雙(2-羥乙基)-N-甲基-6-側氧基-1-鄰甲苯基六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲醯胺，(1S,8aS)-N-((R)-1-(3-(二氟甲基)-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-7,7-雙(2-羥乙基)-N-甲基-6-側氧基-1-鄰甲苯基六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲醯胺， (1S,8aS)-N-((S)-1-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)乙基)-7,7-雙(2-羥乙基)-N-甲基-6-側氧基-1-鄰甲苯基六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲醯胺，(1'S,8a'S)-N-((R)-1-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)乙基)-N-甲基-6'-側氧基-1'-鄰甲苯基八氫-1'H-螺[哌喃-4,7'-吡咯并[1,2-a]吡嗪]-2'(6'H)-甲醯胺，(1'S,8a'S)-N-((R)-1-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)乙基)-N-甲基-6'-側氧基-1'-鄰甲苯基八氫-1'H-螺[哌喃-4,7'-吡咯并[1,2-a]吡嗪]-2'(6'H)-甲醯胺，(1S,8aS)-7-(羥甲基)-N-甲基-N-((R)-1-(3-甲基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-6-側氧基-1-鄰甲苯基六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲醯胺，(1S,8aS)-7,7-雙(羥甲基)-N-甲基-N-((R)-1-(3-甲基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-6-側氧基-1-鄰甲苯基六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲醯胺，(1S,8aS)-N-((R)-1-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)乙基)-7,7-雙(羥甲基)-N-甲基-6-側氧基-1-鄰甲苯基六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲醯胺，(1'S,8a'S)-N-((R)-1-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)乙基)-N,1-二甲基-6'-側氧基-1'-鄰甲苯基四氫-1'H-螺[哌啶-4,7'-吡咯并[1,2-a]吡嗪]-2'(6'H)-甲醯胺甲酸鹽，(1'S,8a'S)-N-((R)-1-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)乙基)-N-甲基-6'-側氧基-1'-鄰甲苯基四氫-1'H-螺[哌啶-4,7'-吡咯并[1,2-a]吡嗪]-2'(6'H)-甲醯胺甲酸鹽，(1S,8aS)-N-甲基-N-((R)-1-(3-甲基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-6-側氧基-1-鄰甲苯基六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲醯胺，(1S,8aS)-N-((R)-1-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-7,7-雙(羥甲基)-N-甲基-6-側氧基-1-鄰甲苯基六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲醯胺，(1S,8aS)-N-((R)-1-(3-乙基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-N-甲基-6-側氧基-1-鄰甲苯基六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲醯胺，(1S,8aS)-N-((R)-1-(3-乙基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-7,7-雙(2-羥乙基)-N-甲基-6-側氧基-1-鄰甲苯基六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲醯胺，(1S,8aS)-N-((R)-1-(3-異丙基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-N-甲基-6-側氧基-1-鄰甲苯基六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲醯胺，(1S,8aS)-7,7-雙(2-羥乙基)-N-((R)-1-(3-異丙基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-N-甲基-6-側氧基-1-鄰甲苯基六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲醯胺，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。

在一實施例中，本發明化合物之特定實例係選自由以下組成之群：N-[(1R)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基]-7,7-雙(2-羥乙基)-N-甲基-1-(2-甲基苯基)-6-側氧基-八氫吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-甲醯胺，N-[(1R)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基]-7,7-雙(2-羥乙基)-N-甲基-1-2-甲基苯基)-6-側氧基-八氫吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-甲醯胺，N-[(1R)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基]-7-(羥甲基)-N-甲基-1-(2-甲基苯基)-6-側氧基-八氫吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-甲醯胺，N-[(1R)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基]-7-(羥甲基)-N-甲基-1-(2-甲基苯基)-6-側氧基-八氫吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-甲醯胺，N-[(1R)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基]-7-(羥甲基)-N-甲基-1-(2-甲基苯基)-6-側氧基-八氫吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-甲醯胺，N-[(1R)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基]-7-(羥甲基)-N-甲基-1-(2-甲基苯基)-6-側氧基-八氫吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-甲醯胺，N-[(1R)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基]-7,7-雙(2-羥乙基)-N-甲基-1-(2-甲基苯基)-八氫吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-甲醯胺， N-[(1R)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基]-7,7-雙(2-羥乙基)-N-甲基-1-(2-甲基苯基)-八氫吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-甲醯胺，N-{[3,5-雙(三氟甲基)苯基]甲基}-N-甲基-1-(2-甲基苯基)-八氫吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-甲醯胺，N-{[3,5-雙(三氟甲基)苯基]甲基}-N-甲基-1-(2-甲基苯基)-八氫吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-甲醯胺，N-[(1R)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基]-N-甲基-1-(2-甲基苯基)-八氫吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-甲醯胺，N-[(1R)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基]-N-甲基-1-(2-甲基苯基)-八氫吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-甲醯胺，N-{[3,5-雙(三氟甲基)苯基]甲基}-7,7-雙(2-羥乙基)-N-甲基-1-(2-甲基苯基)-八氫吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-甲醯胺，N-{[3,5-雙(三氟甲基)苯基]甲基}-7,7-雙(2-羥乙基)-N-甲基-1-(2-甲基苯基)-八氫吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-甲醯胺，N-[(1R)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基]-7-(羥甲基)-N-甲基-1-(2-甲基苯基)-八氫吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-甲醯胺，N-[(1R)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基]-7-(羥甲基)-N-甲基-1-(2-甲基苯基)-八氫吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-甲醯胺，N-[(1R)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基]-7-(羥甲基)-N-甲基-1-(2-甲基苯基)-八氫吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-甲醯胺，N-[(1R)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基]-7-(羥甲基)-N-甲基-1-(2-甲基苯基)-八氫吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-甲醯胺，N-[(1R)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基]-N-甲基-1-(2-甲基苯基)-7-(嗎啉-4-基甲基)-6-側氧基-八氫吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-甲醯胺，N-[(1R)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基]-N-甲基-1-(2-甲基苯基)-7-(嗎啉-4-基甲基)-6-側氧基-八氫吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-甲醯胺， N-[(1R)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基]-N-甲基-1-(2-甲基苯基)-7-(嗎啉-4-基甲基)-6-側氧基-八氫吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-甲醯胺，N-[(1R)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基]-N-甲基-1-(2-甲基苯基)-7-(嗎啉-4-基甲基)-6-側氧基-八氫吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-甲醯胺，N-[(1R)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基]-N-甲基-1-(2-甲基苯基)-6-側氧基-八氫吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-甲醯胺，(1S,8aS)-N-(3-氟-5-(三氟甲基)苯甲基)-7,7-雙(2-羥乙基)-N-甲基-6-側氧基-1-鄰甲苯基六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲醯胺，(1S,8aS)-7,7-雙(2-羥乙基)-N-甲基-N-(3-甲基-5-(三氟甲基)苯甲基)-6-側氧基-1-鄰甲苯基六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲醯胺，(1S,8aS)-7,7-雙(2-羥乙基)-N-(3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯甲基)-N-甲基-6-側氧基-1-鄰甲苯基六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲醯胺，(1S,8aS)-N-(3-氯-5-(三氟甲基)苯甲基)-7,7-雙(2-羥乙基)-N-甲基-6-側氧基-1-鄰甲苯基六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲醯胺，(1S,8aS)-7,7-雙(2-羥乙基)-N-甲基-6-側氧基-1-鄰甲苯基-N-(3-(三氟甲基)苯甲基)六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲醯胺，(1S,8aS)-N-(1-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-3-羥丙基)-7,7-雙(2-羥乙基)-N-甲基-6-側氧基-1-鄰甲苯基六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲醯胺，(1S,8aS)-N-(1-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)丙基)-7,7-雙(2-羥乙基)-N-甲基-6-側氧基-1-鄰甲苯基六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲醯胺，(1S,8aS)-7,7-雙(2-羥乙基)-N-甲基-N-((S)-1-(3-甲基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-6-側氧基-1-鄰甲苯基六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲醯胺，(1S,8aS)-7,7-雙(2-羥乙基)-N-甲基-N-((R)-1-(3-甲基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-6-側氧基-1-鄰甲苯基六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲醯胺，(1S,8aS)-N-((S)-1-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-2-羥乙基)-7,7-雙(2-羥乙基)-N-甲基-6-側氧基-1-鄰甲苯基六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲醯胺，(1S,8aS)-N-((R)-1-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-2-羥乙基)-7,7-雙(2-羥乙基)-N-甲基-6-側氧基-1-鄰甲苯基六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲醯胺，(1S,8aS)-7,7-雙(2-羥乙基)-N-甲基-6-側氧基-1-鄰甲苯基-N-((R)-1-(3-(三氟甲基)苯基)乙基)六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲醯胺，(1S,8aS)-N-((R)-1-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-7,7-雙(2-羥乙基)-N-甲基-6-側氧基-1-鄰甲苯基六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲醯胺，(1S,8aS)-N-((S)-1-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-7,7-雙(2-羥乙基)-N-甲基-6-側氧基-1-鄰甲苯基六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲醯胺，(1S,8aS)-7,7-雙(2-羥乙基)-N-((R)-1-(3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-N-甲基-6-側氧基-1-鄰甲苯基六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲醯胺，(1S,8aS)-N-((S)-1-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-7,7-雙(2-羥乙基)-N-甲基-6-側氧基-1-鄰甲苯基六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲醯胺，(1S,8aS)-N-((R)-1-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-7,7-雙(2-羥乙基)-N-甲基-6-側氧基-1-鄰甲苯基六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲醯胺，(1S,8aS)-N-((S)-1-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)-2-羥乙基)-7,7-雙(2-羥乙基)-N-甲基-6-側氧基-1-鄰甲苯基六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲醯胺，(1S,8aS)-N-((S)-2-羥基-1-(3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-7,7-雙(2-羥乙基)-N-甲基-6-側氧基-1-鄰甲苯基六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲醯胺，(1S,8aS)-N-((S)-2-羥基-1-(3-(三氟甲基)苯基)乙基)-7,7-雙(2-羥乙基)-N-甲基-6-側氧基-1-鄰甲苯基六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲醯胺，(1S,8aS)-N-((S)-2-羥基-1-(3-甲基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-7,7-雙(2-羥乙基)-N-甲基-6-側氧基-1-鄰甲苯基六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲醯胺，(1S,8aS)-N-((R)-1-(3-(二氟甲基)-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-7,7-雙(2-羥乙基)-N-甲基-6-側氧基-1-鄰甲苯基六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲醯胺，(1S,8aS)-N-((R)-1-(3-(二氟甲基)-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-7,7-雙(2-羥乙基)-N-甲基-6-側氧基-1-鄰甲苯基六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲醯胺，(1S,8aS)-N-((S)-1-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)乙基)-7,7-雙(2-羥乙基)-N-甲基-6-側氧基-1-鄰甲苯基六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲醯胺，(1'S,8a'S)-N-((R)-1-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)乙基)-N-甲基-6'-側氧基-1'-鄰甲苯基八氫-1'H-螺[哌喃-4,7'-吡咯并[1,2-a]吡嗪]-2'(6'H)-甲醯胺，(1'S,8a'S)-N-((R)-1-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)乙基)-N-甲基-6'-側氧基-1'-鄰甲苯基八氫-1'H-螺[哌喃-4,7'-吡咯并[1,2-a]吡嗪]-2'(6'H)-甲醯胺，(1S,8aS)-7-(羥甲基)-N-甲基-N-((R)-1-(3-甲基-5-(三氟甲基)苯基) 乙基)-6-側氧基-1-鄰甲苯基六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲醯胺，(1S,8aS)-7,7-雙(羥甲基)-N-甲基-N-((R)-1-(3-甲基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-6-側氧基-1-鄰甲苯基六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲醯胺，(1S,8aS)-N-((R)-1-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)乙基)-7,7-雙(羥甲基)-N-甲基-6-側氧基-1-鄰甲苯基六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲醯胺，(1'S,8a'S)-N-((R)-1-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)乙基)-N,1-二甲基-6'-側氧基-1'-鄰甲苯基四氫-1'H-螺[哌啶-4,7'-吡咯并[1,2-a]吡嗪]-2'(6'H)-甲醯胺甲酸鹽，(1'S,8a'S)-N-((R)-1-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)乙基)-N-甲基-6'-側氧基-1'-鄰甲苯基四氫-1'H-螺[哌啶-4,7'-吡咯并[1,2-a]吡嗪]-2'(6'H)-甲醯胺甲酸鹽，(1S,8aS)-N-甲基-N-((R)-1-(3-甲基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-6-側氧基-1-鄰甲苯基六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲醯胺，(1S,8aS)-N-((R)-1-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-7,7-雙(羥甲基)-N-甲基-6-側氧基-1-鄰甲苯基六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲醯胺，(1S,8aS)-N-((R)-1-(3-乙基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-N-甲基-6-側氧基-1-鄰甲苯基六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲醯胺，(1S,8aS)-N-((R)-1-(3-乙基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-7,7-雙(2-羥乙基)-N-甲基-6-側氧基-1-鄰甲苯基六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲醯胺，(1S,8aS)-N-((R)-1-(3-異丙基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-N-甲基-6-側氧基-1-鄰甲苯基六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲醯胺，(1S,8aS)-7,7-雙(2-羥乙基)-N-((R)-1-(3-異丙基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-N-甲基-6-側氧基-1-鄰甲苯基六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲醯胺，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。

在本發明之一實施例中，式A之化合物為N-[(1R)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基]-N-甲基-1-(2-甲基苯基)-6-側氧基-八氫吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。

在本發明之一實施例中，式A之化合物為(1S,8aS)-N-[(1R)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基]-N-甲基-1-(2-甲基苯基)-6-側氧基-八氫吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-甲醯胺，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。

在本發明之一實施例中，式A之化合物為(1R,8aR)-N-[(1R)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基]-N-甲基-1-(2-甲基苯基)-6-側氧基-八氫吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-甲醯胺，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。

在本發明之一實施例中，式A之化合物為N-{[3,5-雙(三氟甲基)苯基]甲基}-7,7-雙(2-羥乙基)-N-甲基-1-(2-甲基苯基)-6-側氧基-八氫吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。

在本發明之一實施例中，式A之化合物為N-[(1R)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基]-7,7-雙(2-羥乙基)-N-甲基-1-2-甲基苯基)-6-側氧基-八氫吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。

在本發明之一實施例中，式A之化合物為N-[(1R)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基]-7,7-雙(2-羥乙基)-N-甲基-1-(2-甲基苯基)-八氫吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。

在本發明之一實施例中，式A之化合物為(1S,8aS)-7,7-雙(2-羥乙基)-N-甲基-N-((S)-1-(3-甲基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-6-側氧基-1-鄰甲苯基六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。

在本發明之一實施例中，式A之化合物為(1S,8aS)-7,7-雙(2-羥乙基)-N-甲基-N-((R)-1-(3-甲基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-6-側氧基-1-鄰甲苯基六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。

在本發明之一實施例中，式A之化合物為(1S,8aS)-N-((R)-1-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-7,7-雙(2-羥乙基)-N-甲基-6-側氧基-1-鄰甲苯基六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。

在本發明之一實施例中，式A之化合物為(1S,8aS)-N-((R)-1-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)乙基)-7,7-雙(羥甲基)-N-甲基-6-側氧基-1-鄰甲苯基六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。

在本發明之一實施例中，式A之化合物為(1S,8aS)-N-((R)-1-(3-乙基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-N-甲基-6-側氧基-1-鄰甲苯基六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。

在本發明之一實施例中，式A之化合物為(1S,8aS)-N-((R)-1-(3-乙基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-7,7-雙(2-羥乙基)-N-甲基-6-側氧基-1-鄰甲苯基六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。

在本發明之一實施例中，式A之化合物為(1S,8aS)-N-((R)-1-(3-異丙基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-N-甲基-6-側氧基-1-鄰甲苯基六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。

在本發明之一實施例中，式A之化合物為(1S,8aS)-7,7-雙(2-羥乙基)-N-((R)-1-(3-異丙基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-N-甲基-6-側氧基-1-鄰甲苯基六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲醯胺，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。

在一實施例中，R1為C_1-4鹵烷基且R2為C_1-4鹵烷基、C_1-4烷基或鹵素。

在一實施例中，R1為C_1-4鹵烷基且R2為C_1-4烷基。

在一實施例中，R1及R2為C_1-4鹵烷基。

在一實施例中，R1為三氟甲基或二氟甲基且R2為C_1-4烷基。

在一實施例中，R1為三氟甲基且R2為甲基、乙基或異丙基。

在一實施例中，R3為C_1-4烷基。

在一實施例中，R3為甲基。

在一實施例中，R3為視情況經羥基取代之C_1-4烷基。

在一實施例中，n為1且R4為側氧基。

在一實施例中，n為1且R4為氫。

在一實施例中，R5及R6為氫。

在一實施例中，R5為氫且R6為視情況經羥基取代之C_1-4烷基。

在一實施例中，R5及R6獨立地為視情況經羥基取代之C_1-4烷基。

在一實施例中，R5及R6為羥甲基或羥乙基。

在一實施例中，R5及R6為羥乙基。

在一實施例中，R5及R6與其所連接之碳原子一起形成5員或6員雜環烷基，其中該雜環烷基視情況經C_1-4烷基取代。

在一實施例中，R1為C_1-4鹵烷基，R2為C_1-4烷基且R3為C_1-4烷基。

在一實施例中，R1為C_1-4鹵烷基，R2為C_1-4烷基且R3為視情況經羥基取代之C_1-4烷基。

在一實施例中，R1為C_1-4鹵烷基，R2為C_1-4烷基，R3為視情況經羥基取代之C_1-4烷基且R5及R6為羥基-C_1-4烷基。

在一實施例中，R1為C_1-4鹵烷基，R2為C_1-4烷基且R5及R6為羥基-C_1-4烷基。

在一實施例中，R1為C_1-4鹵烷基，R2為C_1-4烷基且R5及R6為氫。

在一實施例中，R1為C_1-4鹵烷基，R2為C_1-4烷基，且R5為氫且R6為視情況經羥基取代之C_1-4烷基。

在一實施例中，R1為C_1-4鹵烷基，R2為C_1-4烷基且R5及R6獨立地為視情況經羥基取代之C_1-4烷基。

在一實施例中，R1為C_1-4鹵烷基，R2為C_1-4烷基且n為1。

在一實施例中，R1為C_1-4鹵烷基，R2為C_1-4烷基且R4為側氧基。

在一實施例中，R1為C_1-4鹵烷基，R2為C_1-4烷基且R4為氫。

在一實施例中，R1為C_1-4鹵烷基，R2為C_1-4烷基，且R5及R6與其所連接之碳原子一起形成5員或6員雜環烷基，其中該雜環烷基視情況經C_1-4烷基取代。

在一實施例中，R1為C_1-4鹵烷基，R2為C_1-4烷基，R3為C_1-4烷基且n為1。

在一實施例中，R1為C_1-4鹵烷基，R2為C_1-4烷基，R3為視情況經羥基取代之C_1-4烷基且n為1。

在一實施例中，R1為C_1-4鹵烷基，R2為C_1-4烷基，R3為視情況經羥基取代之C_1-4烷基，R5及R6為羥基-C_1-4烷基且n為1。

在一實施例中，R1為C_1-4鹵烷基，R2為C_1-4烷基，R5及R6為羥基-C_1-4烷基且n為1。

在一實施例中，R1為C_1-4鹵烷基，R2為C_1-4烷基，R5及R6為氫且n為1。

在一實施例中，R1為C_1-4鹵烷基，R2為C_1-4烷基，R5為氫且R6為視情況經羥基取代之C_1-4烷基且n為1。

在一實施例中，R1為C_1-4鹵烷基，R2為C_1-4烷基，R5及R6獨立地為視情況經羥基取代之C_1-4烷基且n為1。

在一實施例中，R1為C_1-4鹵烷基，R2為C_1-4烷基，R5及R6與其所連接之碳原子一起形成5員或6員雜環烷基，其中該雜環烷基視情況經C_1-4烷基取代，且n為1。

在一實施例中，R1為C_1-4鹵烷基，R2為C_1-4烷基，R3為C_1-4烷基且R4為側氧基。

在一實施例中，R1為C_1-4鹵烷基，R2為C_1-4烷基，R3為視情況經羥基取代之C_1-4烷基且R4為側氧基。

在一實施例中，R1為C_1-4鹵烷基，R2為C_1-4烷基，R3為視情況經羥基取代之C_1-4烷基，R4為側氧基且R5及R6為羥基-C_1-4烷基。

在一實施例中，R1為C_1-4鹵烷基，R2為C_1-4烷基，R4為側氧基且R5及R6為羥基-C_1-4烷基。

在一實施例中，R1為C_1-4鹵烷基，R2為C_1-4烷基，R4為側氧基且R5及R6為氫。

在一實施例中，R1為C_1-4鹵烷基，R2為C_1-4烷基，R4為側氧基且R5為氫且R6為視情況經羥基取代之C_1-4烷基。

在一實施例中，R1為C_1-4鹵烷基，R2為C_1-4烷基，R4為側氧基且R5及R6獨立地為視情況經羥基取代之C_1-4烷基。

在一實施例中，R1為C_1-4鹵烷基，R2為C_1-4烷基，R4為側氧基且R5及R6與其所連接之碳原子一起形成5員或6員雜環烷基，其中該雜環烷基視情況經C_1-4烷基取代。

在一實施例中，R1為C_1-4鹵烷基，R2為C_1-4烷基，R3為視情況經羥基取代之C_1-4烷基，R5及R6為羥基-C_1-4烷基，n為1且R4為側氧基。

在一實施例中，R1為C_1-4鹵烷基，R2為C_1-4烷基，R3為視情況經羥基取代之C_1-4烷基，R5及R6為羥基-C_1-4烷基，n為1且R4為氫。

本發明之一實施例為通式A(i)之化合物，其中R1為C_1-4鹵烷基，R2為C_1-4烷基，R3為視情況經羥基取代之C_1-4烷基，R5及R6為羥基-C_1-4烷基，n為1且R4為氫，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。

本發明之一實施例為通式A(i)之化合物，其中R1為C_1-4鹵烷基，R2為C_1-4烷基，R3為視情況經羥基取代之C_1-4烷基，R5及R6為羥基-C_1-4烷基，n為1且R4為側氧基，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。

本發明之一實施例為通式A(ii)之化合物，其中R1為C_1-4鹵烷基，R2為C_1-4烷基，R3為視情況經羥基取代之C_1-4烷基，R5及R6為羥基-C_1-4烷基，n為1且R4為氫，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。

本發明之一實施例為通式A(ii)之化合物，其中R1為C_1-4鹵烷基，R2為C_1-4烷基，R3為視情況經羥基取代之C_1-4烷基，R5及R6為羥基-C_1-4烷基，n為1且R4為側氧基，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。

本發明之一實施例為通式A(iii)之化合物，其中R1為C_1-4鹵烷基，R2為C_1-4烷基，R3為視情況經羥基取代之C_1-4烷基，R5及R6為羥基-C_1-4烷基，n為1且R4為氫，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。

本發明之一實施例為通式A(iii)之化合物，其中R1為C_1-4鹵烷基，R2為C_1-4烷基，R3為視情況經羥基取代之C_1-4烷基，R5及R6為羥基-C_1-4烷基，n為1且R4為側氧基，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。

本發明之一實施例為通式A(iv)之化合物，其中R1為C_1-4鹵烷基，R2為C_1-4烷基，R3為視情況經羥基取代之C_1-4烷基，R5及R6為羥基-C_1-4烷基，n為1且R4為氫，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。

本發明之一實施例為通式A(iv)之化合物，其中R1為C_1-4鹵烷基，R2為C_1-4烷基，R3為視情況經羥基取代之C_1-4烷基，R5及R6為羥基-C_1-4烷基，n為1且R4為側氧基，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。

本發明之一實施例為通式A(v)之化合物，其中R1為C_1-4鹵烷基，R2為C_1-4烷基，R3為視情況經羥基取代之C_1-4烷基，R5及R6為羥基-C_1-4烷基，n為1且R4為氫，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。

本發明之一實施例為通式A(v)之化合物，其中R1為C_1-4鹵烷基， R2為C_1-4烷基，R3為視情況經羥基取代之C_1-4烷基，R5及R6為羥基-C_1-4烷基，n為1且R4為側氧基，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。

在一實施例中，R1為C_1-4鹵烷基，R2為C_1-4烷基或C_1-4鹵烷基且R3為C_1-4烷基。

在一實施例中，R1為C_1-4鹵烷基，R2為C_1-4烷基或C_1-4鹵烷基且R3為視情況經羥基取代之C_1-4烷基。

在一實施例中，R1為C_1-4鹵烷基，R2為C_1-4烷基或C_1-4鹵烷基，R3為視情況經羥基取代之C_1-4烷基且R5及R6為羥基-C_1-4烷基。

在一實施例中，R1為C_1-4鹵烷基，R2為C_1-4烷基或C_1-4鹵烷基且R5及R6為羥基-C_1-4烷基。

在一實施例中，R1為C_1-4鹵烷基，R2為C_1-4烷基或C_1-4鹵烷基且R5及R6為氫。

在一實施例中，R1為C_1-4鹵烷基，R2為C_1-4烷基或C_1-4鹵烷基且R5為氫且R6為視情況經羥基取代之C_1-4烷基。

在一實施例中，R1為C_1-4鹵烷基，R2為C_1-4烷基或C_1-4鹵烷基且R5及R6獨立地為視情況經羥基取代之C_1-4烷基。

在一實施例中，R1為C_1-4鹵烷基，R2為C_1-4烷基或C_1-4鹵烷基且n為1。

在一實施例中，R1為C_1-4鹵烷基，R2為C_1-4烷基或C_1-4鹵烷基且R4為側氧基。

在一實施例中，R1為C_1-4鹵烷基，R2為C_1-4烷基或C_1-4鹵烷基且R4為氫。

在一實施例中，R1為C_1-4鹵烷基，R2為C_1-4烷基或C_1-4鹵烷基且R5及R6與其所連接之碳原子一起形成5員或6員雜環烷基，其中該雜環烷基視情況經C_1-4烷基取代。

在一實施例中，R1為C_1-4鹵烷基，R2為C_1-4烷基或C_1-4鹵烷基，R3為C_1-4烷基且n為1。

在一實施例中，R1為C_1-4鹵烷基，R2為C_1-4烷基或C_1-4鹵烷基，R3為視情況經羥基取代之C_1-4烷基且n為1。

在一實施例中，R1為C_1-4鹵烷基，R2為C_1-4烷基或C_1-4鹵烷基，R3為視情況經羥基取代之C_1-4烷基，R5及R6為羥基-C_1-4烷基且n為1。

在一實施例中，R1為C_1-4鹵烷基，R2為C_1-4烷基或C_1-4鹵烷基，R5及R6為羥基-C_1-4烷基且n為1。

在一實施例中，R1為C_1-4鹵烷基，R2為C_1-4烷基或C_1-4鹵烷基，R5及R6為氫且n為1。

在一實施例中，R1為C_1-4鹵烷基，R2為C_1-4烷基或C_1-4鹵烷基，R5為氫且R6為視情況經羥基取代之C_1-4烷基且n為1。

在一實施例中，R1為C_1-4鹵烷基，R2為C_1-4烷基或C_1-4鹵烷基，R5及R6獨立地為視情況經羥基取代之C_1-4烷基且n為1。

在一實施例中，R1為C_1-4鹵烷基，R2為C_1-4烷基或C_1-4鹵烷基，R5及R6與其所連接之碳原子一起形成5員或6員雜環烷基，其中該雜環烷基視情況經C_1-4烷基取代且n為1。

在一實施例中，R1為C_1-4鹵烷基，R2為C_1-4烷基或C_1-4鹵烷基，R3為C_1-4烷基且R4為側氧基。

在一實施例中，R1為C_1-4鹵烷基，R2為C_1-4烷基或C_1-4鹵烷基，C_1-4鹵烷基或鹵素，R3為視情況經羥基取代之C_1-4烷基且R4為側氧基。

在一實施例中，R1為C_1-4鹵烷基，R2為C_1-4烷基或C_1-4鹵烷基，R3為視情況經羥基取代之C_1-4烷基，R4為側氧基且R5及R6為羥基-C_1-4烷基。

在一實施例中，R1為C_1-4鹵烷基，R2為C_1-4烷基或C_1-4鹵烷基， R4為側氧基且R5及R6為羥基-C_1-4烷基。

在一實施例中，R1為C_1-4鹵烷基，R2為C_1-4烷基或C_1-4鹵烷基，R4為側氧基且R5及R6為氫。

在一實施例中，R1為C_1-4鹵烷基，R2為C_1-4烷基或C_1-4鹵烷基，R4為側氧基且R5為氫且R6為視情況經羥基取代之C_1-4烷基。

在一實施例中，R1為C_1-4鹵烷基，R2為C_1-4烷基或C_1-4鹵烷基，R4為側氧基且R5及R6獨立地為視情況經羥基取代之C_1-4烷基。

在一實施例中，R1為C_1-4鹵烷基，R2為C_1-4烷基或C_1-4鹵烷基，R4為側氧基且R5及R6與其所連接之碳原子一起形成5員或6員雜環烷基，其中該雜環烷基視情況經C_1-4烷基取代。

在一實施例中，R1為C_1-4鹵烷基，R2為C_1-4烷基或C_1-4鹵烷基，R3為視情況經羥基取代之C_1-4烷基，R5及R6為羥基-C_1-4烷基，n為1且R4為側氧基。

在一實施例中，R1為C_1-4鹵烷基，R2為C_1-4烷基或C_1-4鹵烷基，R3為視情況經羥基取代之C_1-4烷基，R5及R6為羥基-C_1-4烷基，n為1且R4為氫。

在一實施例中，R1為C_1-4鹵烷基，R2為C_1-4烷基或C_1-4鹵烷基，R3為視情況經羥基取代之C_1-4烷基，R5及R6為氫，n為1且R4為側氧基。

在一實施例中，R1為C_1-4鹵烷基，R2為C_1-4烷基或C_1-4鹵烷基，R3為視情況經羥基取代之C_1-4烷基，R5及R6為氫，n為1且R4為氫。

本發明之一實施例為通式A(i)之化合物，其中R1為C_1-4鹵烷基，R2為C_1-4烷基或C_1-4鹵烷基，R3為視情況經羥基取代之C_1-4烷基，R5及R6為羥基-C_1-4烷基，n為1且R4為氫，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。

本發明之一實施例為通式A(i)之化合物，其中R1為C_1-4鹵烷基， R2為C_1-4烷基或C_1-4鹵烷基，R3為視情況經羥基取代之C_1-4烷基，R5及R6為羥基-C_1-4烷基，n為1且R4為側氧基，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。

本發明之一實施例為通式A(i)之化合物，其中R1為C_1-4鹵烷基，R2為C_1-4烷基或C_1-4鹵烷基，R3為視情況經羥基取代之C_1-4烷基，R5及R6為氫，n為1且R4為氫，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。

本發明之一實施例為通式A(i)之化合物，其中R1為C_1-4鹵烷基，R2為C_1-4烷基或C_1-4鹵烷基，R3為視情況經羥基取代之C_1-4烷基，R5及R6為氫，n為1且R4為側氧基，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。

本發明之一實施例為通式A(ii)之化合物，其中R1為C_1-4鹵烷基，R2為C_1-4烷基或C_1-4鹵烷基，R3為視情況經羥基取代之C_1-4烷基，R5及R6為羥基-C_1-4烷基，n為1且R4為氫，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。

本發明之一實施例為通式A(ii)之化合物，其中R1為C_1-4鹵烷基，R2為C_1-4烷基或C_1-4鹵烷基，R3為視情況經羥基取代之C_1-4烷基，R5及R6為羥基-C_1-4烷基，n為1且R4為側氧基，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。

本發明之一實施例為通式A(ii)之化合物，其中R1為C_1-4鹵烷基，R2為C_1-4烷基或C_1-4鹵烷基，R3為視情況經羥基取代之C_1-4烷基，R5及R6為氫，n為1且R4為氫，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。

本發明之一實施例為通式A(ii)之化合物，其中R1為C_1-4鹵烷基，R2為C_1-4烷基或C_1-4鹵烷基，R3為視情況經羥基取代之C_1-4烷基，R5及R6為氫，n為1且R4為側氧基，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。

本發明之一實施例為通式A(iii)之化合物，其中R1為C_1-4鹵烷基，R2為C_1-4烷基或C_1-4鹵烷基，R3為視情況經羥基取代之C_1-4烷基，R5及R6為羥基-C_1-4烷基，n為1且R4為氫，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。

本發明之一實施例為通式A(iii)之化合物，其中R1為C_1-4鹵烷基，R2為C_1-4烷基或C_1-4鹵烷基，R3為視情況經羥基取代之C_1-4烷基，R5及R6為羥基-C_1-4烷基，n為1且R4為側氧基，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。

本發明之一實施例為通式A(iii)之化合物，其中R1為C_1-4鹵烷基，R2為C_1-4烷基或C_1-4鹵烷基，R3為視情況經羥基取代之C_1-4烷基，R5及R6為氫，n為1且R4為氫，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。

本發明之一實施例為通式A(iii)之化合物，其中R1為C_1-4鹵烷基，R2為C_1-4烷基或C_1-4鹵烷基，R3為視情況經羥基取代之C_1-4烷基，R5及R6為氫，n為1且R4為側氧基，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。

本發明之一實施例為通式A(iv)之化合物，其中R1為C_1-4鹵烷基，R2為C_1-4烷基或C_1-4鹵烷基，R3為視情況經羥基取代之C_1-4烷基，R5及R6為羥基-C_1-4烷基，n為1且R4為氫，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。

本發明之一實施例為通式A(iv)之化合物，其中R1為C_1-4鹵烷基，R2為C_1-4烷基或C_1-4鹵烷基，R3為視情況經羥基取代之C_1-4烷基，R5及R6為羥基-C_1-4烷基，n為1且R4為側氧基，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。

本發明之一實施例為通式A(iv)之化合物，其中R1為C_1-4鹵烷基，R2為C_1-4烷基或C_1-4鹵烷基，R3為視情況經羥基取代之C_1-4烷基，R5及R6為氫，n為1且R4為氫，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。

本發明之一實施例為通式A(iv)之化合物，其中R1為C_1-4鹵烷基，R2為C_1-4烷基或C_1-4鹵烷基，R3為視情況經羥基取代之C_1-4烷基，R5及R6為氫，n為1且R4為側氧基，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。

本發明之一實施例為通式A(v)之化合物，其中R1為C_1-4鹵烷基，R2為C_1-4烷基或C_1-4鹵烷基，R3為視情況經羥基取代之C_1-4烷基，R5及R6為羥基-C_1-4烷基，n為1且R4為氫，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。

本發明之一實施例為通式A(v)之化合物，其中R1為C_1-4鹵烷基，R2為C_1-4烷基或C_1-4鹵烷基，R3為視情況經羥基取代之C_1-4烷基，R5及R6為羥基-C_1-4烷基，n為1且R4為側氧基，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。

本發明之一實施例為通式A(v)之化合物，其中R1為C_1-4鹵烷基，R2為C_1-4烷基或C_1-4鹵烷基，R3為視情況經羥基取代之C_1-4烷基，R5及R6為氫，n為1且R4為氫，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。

本發明之一實施例為通式A(v)之化合物，其中R1為C_1-4鹵烷基，R2為C_1-4烷基或C_1-4鹵烷基，R3為視情況經羥基取代之C_1-4烷基，R5及R6為氫，n為1且R4為側氧基，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。

本發明之一實施例為通式A(i)之化合物，其中R1為C_1-4鹵烷基，R2為C_1-4鹵烷基，R3為視情況經羥基取代之C_1-4烷基，R5及R6為羥基-C_1-4烷基，n為1且R4為氫，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。

本發明之一實施例為通式A(i)之化合物，其中R1為C_1-4鹵烷基，R2為C_1-4鹵烷基，R3為視情況經羥基取代之C_1-4烷基，R5及R6為羥基-C_1-4烷基，n為1且R4為側氧基，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。

本發明之一實施例為通式A(ii)之化合物，其中R1為C_1-4鹵烷基，R2為C_1-4鹵烷基，R3為視情況經羥基取代之C_1-4烷基，R5及R6為羥基-C_1-4烷基，n為1且R4為氫，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。

本發明之一實施例為通式A(ii)之化合物，其中R1為C_1-4鹵烷基，R2為C_1-4鹵烷基，R3為視情況經羥基取代之C_1-4烷基，R5及R6為羥基-C_1-4烷基，n為1且R4為側氧基，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。

本發明之一實施例為通式A(iii)之化合物，其中R1為C_1-4鹵烷基，R2為C_1-4鹵烷基，R3為視情況經羥基取代之C_1-4烷基，R5及R6為羥基-C_1-4烷基，n為1且R4為氫，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。

本發明之一實施例為通式A(iii)之化合物，其中R1為C_1-4鹵烷基，R2為C_1-4鹵烷基，R3為視情況經羥基取代之C_1-4烷基，R5及R6為羥基-C_1-4烷基，n為1且R4為側氧基，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。

本發明之一實施例為通式A(iv)之化合物，其中R1為C_1-4鹵烷基，R2為C_1-4鹵烷基，R3為視情況經羥基取代之C_1-4烷基，R5及R6為羥基-C_1-4烷基，n為1且R4為氫，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。

本發明之一實施例為通式A(iv)之化合物，其中R1為C_1-4鹵烷基，R2為C_1-4鹵烷基，R3為視情況經羥基取代之C_1-4烷基，R5及R6為羥基-C_1-4烷基，n為1且R4為側氧基，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。

本發明之一實施例為通式A(v)之化合物，其中R1為C_1-4鹵烷基，R2為C_1-4鹵烷基，R3為視情況經羥基取代之C_1-4烷基，R5及R6為羥基-C_1-4烷基，n為1且R4為氫，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。

本發明之一實施例為通式A(v)之化合物，其中R1為C_1-4鹵烷基， R2為C_1-4鹵烷基，R3為視情況經羥基取代之C_1-4烷基，R5及R6為羥基-C_1-4烷基，n為1且R4為側氧基，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。

可直接藉由自有機溶劑濃縮或藉由自有機溶劑或該溶劑與共溶劑(可為有機或無機的，諸如水)之混合物結晶或再結晶以結晶形式獲得式A化合物。晶體可以基本上不含溶劑之形式或以溶劑合物(諸如水合物)形式分離。本發明覆蓋所有結晶變體及形式以及其混合物。

式A化合物可以包含經不對稱取代之(對掌性)碳原子，此引起異構體形式之存在，例如對映異構體及可能存在之非對映異構體。本發明係關於呈純形式或其混合物(例如外消旋體)形式之所有此等異構體。本發明之化合物及中間體之純立體異構形式可以藉由應用此項技術中已知之程序來獲得。各種異構體形式可以藉由諸如選擇性結晶及層析技術(例如使用對掌性穩定相之液相層析)之物理分離方法來分離。對映異構體可以藉由其在光學活性酸存在下之非對映異構鹽之選擇性結晶來彼此分離。或者，對映異構體可以藉由使用對掌性穩定相之層析技術來分離。該等純立體異構形式亦可衍生自適當起始物質之相應純立體異構形式，其限制條件為發生立體選擇性或立體特異性反應。較佳地，若需要特定立體異構體，則將藉由立體選擇性或立體特異性製備方法合成該化合物。此等方法將有利地使用對掌性純起始物質。

在一特定實施例中，本發明化合物可為通式A(i)之異構體

在一替代實施例中，該化合物可為通式A(ii)之異構體

在一特定實施例中，本發明化合物可為通式A(iv)之異構體

在一替代實施例中，該化合物可為通式A(v)之異構體

在一實施例中，本發明化合物可為通式B(i)之異構體

其中R10、R11、R12、R13如上文所指示，或其醫藥學上可接受之鹽。

在一實施例中，本發明化合物可為通式B(ii)之異構體

本發明之一實施例為通式B之化合物，其中R10為氫或-C(O)O(第三丁基)；R11係選自由氫及側氧基組成之群； R12及R13獨立地選自由以下組成之群：氫、烯丙基及-C(O)O甲基；n為1或2。

本發明之一實施例為通式B之化合物，其選自由以下組成之群：1-(2-甲基苯基)-八氫-1H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-7-酮；1-(2-甲基苯基)-八氫吡咯并[1,2-a]哌嗪-6-酮N-(2-{2-[(2-甲基苯基)羰基]-5-側氧基吡咯啶-1-基}乙基)胺基甲酸苯甲酯；1-(2-甲基苯基)-6-側氧基-八氫吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-甲酸第三丁酯；1-(2-甲基苯基)-6-側氧基-八氫吡咯并[1,2-a]哌嗪-2,7-二甲酸2-第三丁酯7-甲酯；1-(2-甲基苯基)-6-側氧基六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲酸第三丁酯；7-甲基-1-(2-甲基苯基)-6-側氧基-八氫吡咯并{1,2-a}哌嗪-7-甲酸甲酯；1-(2-甲基苯基)-6-側氧基-八氫吡咯并[1,2-a]哌嗪-7-甲酸甲酯；1-(2-甲基苯基)-八氫吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-甲酸第三丁酯；1-(2-甲基苯基)-八氫吡咯并[1,2-a]哌嗪；1-(2-甲基苯基)-八氫吡咯并[1,2-a]哌嗪-6-酮鹽酸鹽；1-(2-甲基苯基)-6-側氧基-八氫吡咯并[1,2-a]哌嗪-2,7,7-三甲酸2-第三丁酯7,7-二甲酯；1-(2-甲基苯基)-6-側氧基-八氫吡咯并[1,2-a]哌嗪-7,7-二甲酸7,7-二甲酯；1-(2-甲基苯基)-6-側氧基-7,7-雙(丙-2-烯-1-基)-八氫吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-甲酸第三丁酯及1-(2-甲基苯基)-7,7-雙(丙-2-烯-1-基)-八氫吡咯并[1,2-a]哌嗪-6- 酮；或其醫藥學上可接受之鹽。

通式B、B(i)及B(ii)之化合物可在通式A、A(i)及A(ii)之化合物的製備中用作中間體。

本發明化合物視情況與其他活性化合物組合可適用於預防、治療或改善皮膚疾病，例如搔癢症、結節性癢疹、慢性搔癢症、異位性皮炎、濕疹、接觸性皮炎、過敏性皮炎、錢幣狀皮炎、單純性苔癬、蕁麻疹、牛皮癬、塞紮里症候群、斑禿、疥瘡或白斑病，或以搔癢為特徵之任何其他皮膚疾病或病狀。

本發明之一實施例為通式A之化合物，其用於預防、治療或改善癢疹、扁平苔癬、異位性皮炎、濕疹、接觸性皮炎、過敏性皮炎、錢幣狀皮炎、單純性苔癬、牛皮癬、塞紮里症候群、皮膚淋巴瘤、蕁麻疹、肥大細胞增多症及具有慢性繼發性抓癢損傷之搔癢症。

本發明之一實施例為一種醫藥組合物，其包含作為治療活性成分之通式A之化合物及醫藥學上可接受之載劑或媒劑，以及一或多種其他治療活性化合物。

本發明之一實施例為一種適合於局部投藥之醫藥組合物，其包含作為治療活性成分之通式A之化合物及醫藥學上可接受之載劑或媒劑，視情況連同一或多種其他治療活性化合物一起。

本發明之一實施例係關於一種預防、治療或改善涉及皮膚搔癢症之病狀的方法，其中該病狀係選自由以下組成之群：任何病狀中之急性搔癢症；患病皮膚上之慢性搔癢症，諸如發炎、感染性或自體免疫皮膚病、遺傳性皮膚病、藥物反應、妊娠皮膚病及皮膚淋巴瘤、癢疹、扁平苔癬、異位性皮炎、濕疹、接觸性皮炎、過敏性皮炎、錢幣狀皮炎、單純性苔癬、牛皮癬、塞紮里症候群、皮膚淋巴瘤、大皰性類天疱瘡、斑禿、疥瘡、白斑病、蕁麻疹及藥物誘導之搔癢症；因全身、神經或身心官能/精神引起之非患病皮膚上之瘙癢性疾病，包括內分泌及代謝障礙、感染、血液性及淋巴組織增生性疾病、實體贅瘤及藥物誘導之搔癢症；肥大細胞增多症；未知病因之搔癢症；具有慢性繼發性抓癢損傷之搔癢症，諸如結節性癢疹及所有類型之癢疹；或以搔癢為特徵之任何其他皮膚疾病或病狀，該方法包含在有需要之患者的皮膚上施用治療有效量之通式A之化合物，視情況連同醫藥學上可接受之載劑或一或多種賦形劑一起、視情況與其他治療活性化合物組合。

本發明之一實施例係關於通式A化合物之用途，其用於製造用以預防、治療或改善瘙癢性皮膚病狀之藥物，該等皮膚病狀例如任何病狀中之急性搔癢症；患病皮膚上之慢性搔癢症，諸如發炎性、感染性或自體免疫皮膚病、遺傳性皮膚病、藥物反應、妊娠皮膚病及皮膚淋巴瘤、癢疹、扁平苔癬、異位性皮炎、濕疹、接觸性皮炎、過敏性皮炎、錢幣狀皮炎、單純性苔癬、牛皮癬、塞紮里症候群、皮膚淋巴瘤、大皰性類天疱瘡、斑禿、疥瘡、白斑病、蕁麻疹及藥物誘導之搔癢症；因全身、神經或身心官能/精神引起之非患病皮膚上之瘙癢性疾病，包括內分泌及代謝障礙、感染、血液性及淋巴組織增生性疾病、實體贅瘤及藥物誘導之搔癢症；肥大細胞增多症；未知病因之搔癢症；具有慢性繼發性抓癢損傷之搔癢症，諸如結節性癢疹及所有類型之癢疹；或以搔癢為特徵之任何其他皮膚疾病或病狀。

本發明之一實施例係關於一種醫藥組合物，其包含作為治療活性成分之通式A之化合物及醫藥學上可接受之載劑或媒劑。

本發明之一實施例係關於一種適合於局部投藥之醫藥組合物，其包含作為治療活性成分之通式A之化合物及醫藥學上可接受之載劑或媒劑。

本發明之一實施例係關於一種預防、治療或改善涉及皮膚之搔癢症的病狀的方法，該方法包含在有需要之患者的皮膚上施用治療有效量之通式A之化合物。

在一個實施例中，通式A之化合物可適用於預防、治療及改善癢疹。

在一個實施例中，通式A之化合物可適用於預防、治療及改善扁平苔癬。

在一個實施例中，通式A之化合物可適用於預防、治療及改善異位性皮炎。

在一個實施例中，通式A之化合物可適用於預防、治療及改善濕疹。

在一個實施例中，通式A之化合物可適用於預防、治療及改善接觸性性皮炎。

在一個實施例中，通式A之化合物可適用於預防、治療及改善過敏性皮炎。

在一個實施例中，通式A之化合物可適用於預防、治療及改善錢幣狀皮炎。

在一個實施例中，本發明化合物可適用於預防、治療及改善單純性苔癬。

在一個實施例中，通式A之化合物可適用於預防、治療及改善牛皮癬。

在一個實施例中，通式A之化合物可適用於預防、治療及改善塞紮里症候群。

在一個實施例中，通式A之化合物可適用於預防、治療及改善皮膚淋巴瘤。

在一個實施例中，通式A之化合物可適用於預防、治療及改善蕁麻疹。

在一個實施例中，通式A之化合物可適用於預防、治療及改善肥大細胞增多症。

在一個實施例中，通式A之化合物可適用於預防、治療及改善具有慢性繼發性抓癢損傷之搔癢症。

在一個實施例中，通式A之化合物可適用於預防、治療及改善任何病狀中之急性搔癢症。

在一個實施例中，通式A之化合物可適用於預防、治療及改善患病皮膚上之慢性搔癢症。

在一個實施例中，通式A之化合物可適用於預防、治療及改善因全身引起之非患病皮膚上之瘙癢性疾病。

在一個實施例中，通式A之化合物可適用於預防、治療及改善因神經或身心官能/精神引起之非患病皮膚上之瘙癢性疾病。

在一個實施例中，通式A之化合物可適用於預防、治療及改善未知病因之搔癢症。

除適用於人類治療之外，本發明之化合物亦可適用於動物之獸醫治療，該等動物包括哺乳動物，諸如馬、牛、羊、豬、犬及貓。

本發明之醫藥組合物

為用於治療，本發明之化合物通常呈醫藥組合物之形式。因此，本發明係關於一種醫藥組合物，其包含式A化合物，視情況連同一或多種其他治療活性化合物一起、連同醫藥學上可接受之賦形劑或媒劑一起。賦形劑在與組合物之其他成分相容且對其接受者無害之意義上必須為「可接受的」。

活性成分宜構成調配物之0.05-99.9重量%。

化合物可以劑量單位形式以適當時間間隔每日投與一或多次，但始終視患者病況而定且遵照由行醫者開出之處方。調配物之劑量單位宜含有介於0.1 mg與1000 mg之間、較佳1 mg與100 mg之間(諸如5- 50 mg)的式A化合物。

本發明化合物之合適劑量將尤其視患者年齡及病況、欲治療疾病之嚴重程度及其他為從業醫師所熟知之因素而定。可根據不同給藥時程(例如每天或以每週為間隔)經口、非經腸或局部投與該化合物。一般而言，單次劑量將在每公斤體重0.01至400 mg範圍內。該化合物可以大丸劑形式投與(即一次性投與全部每日劑量)或以分次給藥一天投與兩次或兩次以上。

在局部治療之情形下，可能更適合提及「用量單位」，其表示能夠投與患者且可能易於處理及包裝從而保持包含原樣活性物質或活性物質與固體或液體醫藥稀釋劑或載劑之混合物的物理及化學穩定單位劑量形式的單次劑量。

與局部使用有關之術語「用量單位」意謂在施用中能夠向患者局部投與的每平方公分感染面積之單一亦即單次劑量，其為0.1 mg至10 mg且較佳為0.2 mg至1 mg之所述活性成分。

亦設想在某些治療方案中，以較長時間間隔投藥，例如每隔一日、每週或甚至以更長時間間隔投藥可為有益的。

若治療涉及投與另一治療活性化合物，則關於該等化合物之適用劑量，建議參考Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics，第9版，J.G.Hardman及L.E.Limbird(編)，McGraw-Hill 1995。

可同時或依序投與本發明之化合物與一或多種其他活性化合物。

調配物包括例如呈適合於口服(包括持續釋放或定時釋放)、經直腸、非經腸(包括皮下、腹膜內、肌肉內、關節內及靜脈內)、經皮、經眼、局部、經皮膚、經鼻、頰內或皮內投藥之形式的彼等調配物。局部投與所主張之調配物尤其適合。

調配物可以適宜地以劑量單位形式呈現及可以藉由在藥劑學技術中所熟知之任何方法來製備，例如如Remington,The Science and Practice of Pharmacy，第20版，2000中所揭示。所有方法均包括使活性成分與構成一或多種附屬成分之載劑締合的步驟。一般而言，如下製備調配物：藉由使活性成分與液體載劑或細粉狀固體載劑或兩者均勻且緊密地締合，且隨後必要時使該產物成形為所需調配物。

適合於經口投藥之本發明調配物可呈如膠囊、藥囊、錠劑或口含錠之個別單元形式，其各自含有預定量之活性成分；呈粉末或顆粒形式；呈於水性液體或非水性液體(諸如乙醇或甘油)中之溶液或懸浮液形式；或呈水包油乳液或油包水乳液形式。該等油可為食用油，諸如棉籽油、芝麻油、椰子油或花生油。適用於水性懸浮液之分散劑或懸浮劑包括合成或天然膠，諸如黃蓍膠、海藻酸鹽、阿拉伯膠、葡聚糖、羧甲基纖維素鈉、明膠、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、卡波姆(carbomer)及聚乙烯吡咯啶酮。亦可以大丸劑、舐劑或糊劑形式投與活性成分。

可以藉由視情況與一或多種附屬成分一起壓縮或模製活性成分來製備錠劑。壓縮錠劑可以藉由在適合之機器中壓縮呈自由流動形式(諸如粉末或顆粒)之活性成分來製備，該等活性成分視情況與以下物質混合：黏合劑，諸如乳糖、葡萄糖、澱粉、明膠、阿拉伯膠、黃蓍膠、海藻酸鈉、羧甲基纖維素、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚乙二醇、蠟或其類似物；潤滑劑，諸如油酸鈉、硬脂酸鈉、硬脂酸鎂、苯甲酸鈉、乙酸鈉、氯化鈉或其類似物；崩解劑，諸如澱粉、甲基纖維素、瓊脂、膨潤土、交聯羧甲纖維素鈉、澱粉乙醇酸鈉、交聯聚維酮或其類似物；或分散劑，諸如聚山梨醇酯80。模製錠劑可以藉由在適合之機器中模製經惰性液體稀釋劑濕潤之粉末活性成分與適合之載劑的混合物來製備。

用於經直腸投藥之調配物可呈栓劑形式，其中本發明之化合物與諸如可可脂、氫化植物油、聚乙二醇或聚乙二醇之脂肪酸酯的低熔點水溶性或水不溶性固體混合，而酏劑可使用棕櫚酸十四烷基酯來製備。

適合於非經腸投藥之調配物宜包含活性成分之無菌油性或水性製劑，其較佳與接受者之血液等張，例如為等張鹽水、等張葡萄糖溶液或緩衝溶液。調配物可適宜地藉由例如經由細菌截留過濾器過濾、向調配物中添加滅菌劑、輻射調配物或加熱調配物來滅菌。如例如Encyclopedia of Pharmaceutical Technology，第9卷，1994中所揭示之脂質調配物亦適合於非經腸投藥。

或者，式A化合物可以無菌固體製劑(例如冷凍乾燥粉末)形式呈現，該形式易於在即將使用之前溶解於無菌溶劑中。

經皮調配物可呈藥膏、貼片、微針、脂質或奈米粒子傳遞系統或施用於皮膚上之其他皮膚調配物形式。

適合於經眼投藥之調配物可呈活性成分之無菌水性製劑形式，其可呈微晶形式，例如呈水性微晶懸浮液形式。舉例而言，如Encyclopedia of Pharmaceutical Technology，第2卷，1989中所揭示之脂質調配物或可生物降解聚合物系統亦可用於提供用於經眼投藥之活性成分。

適合於局部(諸如經皮膚、皮內或經眼)投藥之調配物包括液體或半液體製劑，諸如擦劑、洗劑、凝膠、噴霧劑、微乳液或奈米乳液、水包油或油包水乳液(諸如乳膏)、軟膏、糊劑、敷劑、泡沫、成膜系統或微針；或溶液或懸浮液，諸如滴劑。用於經眼治療之組合物可以較佳另外含有環糊精。

為進行局部投藥，式A化合物通常可以組合物之0.01重量%至20重量%(諸如0.1%至約10%)之量存在，但亦可以組合物之至多約50% 之量存在。

適合於經鼻或經頰投藥之調配物包括粉末、自推進及噴霧調配物，諸如氣溶膠及噴霧劑。此等調配物更詳細地揭示於例如以下文獻中：Modern Pharmaceutics，第二版，G.S.Banker及C.T.Rhodes(編)，第427-432頁，Marcel Dekker,New York；Modern Pharmaceutics，第三版，G.S.Banker及C.T.Rhodes(編)，第618-619頁及第718-721頁，Marcel Dekker,New York及Encyclopedia of Pharmaceutical Technology，第10卷，J.Swarbrick及J.C.Boylan(編)，第191-221頁，Marcel Dekker,New York。

除上述成分以外，式A化合物之調配物亦可包括一或多種其他成分，諸如稀釋劑、緩衝劑、調味劑、著色劑、表面活性劑、增稠劑、防腐劑(例如羥基苯甲酸甲酯)(包括抗氧化劑)、乳化劑及類似物。

當以醫藥學上可接受之無毒酸之鹽形式投與活性成分時，較佳鹽為例如易溶於水或微溶於水的，以便獲得特定且適當之吸收率。

醫藥組合物可以另外包含一或多種例如選自由以下組成之群的習知用於治療皮膚疾病或病狀之其他活性組分：糖皮質激素、維生素D及維生素D類似物、抗組織胺、磷酸二酯酶4(PDE4)抑制劑、JAK抑制劑、甲基黃嘌呤、β腎上腺素劑、COX-2抑制劑、柳酸鹽、吲哚美辛(indomethacin)、氟芬那酸酯(flufenamate)、萘普生(naproxen)、替美加定(timegadine)、類視黃素、鋅鹽、柳基偶氮磺胺吡啶及鈣調神經磷酸酶抑制劑。

如本文所用之術語「式A化合物」意欲包括式A(i)、式A(ii)、式A(iii)、式A(iv)或式A(v)之化合物。

本發明進一步描述於隨附實例中，該等隨附實例不以任何方式意欲限制如所主張之本發明之範疇。

製備方法

本發明化合物可以熟習合成技術者所熟知之多種方式來製備。式A化合物可例如使用下文與合成有機化學技術中已知之方法一起概述之反應及技術或其如熟習此項技術者所瞭解之變化形式來製備。較佳方法包括(但不限於)以下所述之彼等方法。反應係在對所用試劑及物質適當且適合於實現轉化之溶劑中進行。另外，在下述合成方法中，應瞭解，選擇包括溶劑選擇、反應氛圍、反應溫度、實驗持續時間及處理程序之所有提出之反應條件作為彼反應之標準條件，其應易於由熟習有機合成技術者識別。在一些所述方法中，並非所有屬於既定類別之化合物均可與一些所需反應條件相容。對與反應條件相容之取代基之此等限制對於熟習此項技術者而言應顯而易見且可使用替代方法。

根據熟習有機合成技術之化學工作者已知之標準程序製備通式I之起始物質。在適合之條件(例如RT至50℃)下，在適合之溶劑(例如甲醇)中，用甲胺處理式I之苯甲基鹵化物衍生物持續適合之時段(例如3-5 h)，形成通式II之化合物。

根據熟習有機合成技術之化學工作者已知之標準程序製備式IV之起始物質。根據已公開程序(PCT國際申請案2008090117)可將式III之苯乙酮衍生物轉化成對掌性純之式IV化合物。因此，在適合條件(例如RT至50℃)下，使III與甲胺在適合溶劑(例如甲醇)中反應適合之時段(例如3-5 h)，隨後添加適合之還原劑(例如NaBH₄)，且在適合條件下用適合之對掌性酸(例如L(+)-蘋果酸)處理，且隨後鹼性處理(例如用NaOH)，獲得化合物IV。

可以如流程3中所述製備通式VII之化合物。在適合條件(例如0℃至RT)下，在適合溶劑(例如DCM)中用適合之醯化劑(例如氯甲酸苯甲酯)處理通式V之二胺衍生物持續適合之時段(例如3 h)，形成通式VI之化合物，隨後在適合條件(例如0℃至RT)下，在適合溶劑(例如DCM)中，在適合之鹼(例如TEA)存在下，在適合之偶合劑(例如EDCI、HOBT)存在下用戊炔酸處理通式VI之化合物持續適合之時段(例如12 h)，形成通式VII之化合物。

可以如流程4中所述製備通式VIII之化合物。在適合之溫度(例如RT)下，在適合偶合條件(例如催化量之碘化銅及鈀催化劑諸如PdCl₂(PPh₃)₂)下，在適合之鹼(例如TEA)存在下，在適合溶劑(例如DMF)中用2-碘甲苯處理通式VII之化合物持續適合之時段(例如3 h)，形成通式VIII之化合物。

可以如流程5中所述製備通式IX之化合物。在適合溫度(例如0℃至RT)下，在適合溶劑(例如TFEA)中用適合之氧化劑(例如PIFA)處理通式VIII之化合物持續適合之時段(例如3 h)，形成通式IX之化合物。

可以如流程6中所述製備通式X之化合物。在適合溫度(例如0℃至RT)下，在適合溶劑(例如TFEA)中，在適合之試劑(例如異丙醇鈦)及適合之試劑(例如PIFA)存在下，用適合之酸試劑(例如於乙酸中之氫溴酸)處理通式IX之化合物持續適合之時段(例如3 h)，形成通式IX之化合物。或者，可以在適合之氫化條件(例如5 Atm H₂)下且在適合之催化劑(例如Pd/C5%)存在下，在適合之酸性介質(例如HCl/MeOH)中處理通式IX之化合物持續適合之時段(例如24 h)，得到通式X之化合物。

可以如流程7中所述製備通式XI之化合物。在適合溫度(例如0℃至RT)下，在通式II或IV之化合物及適合之鹼(例如TEA)存在下，在適合溶劑(例如EtOAc)中，用適合之醯化劑(例如三光氣)處理通式X之化合物持續適合之時段(例如3 h)，得到通式XI之化合物。

可以如流程8中所述製備通式XIII之化合物。在適合溫度(例如RT)下，在適合溶劑(例如DCM)中，在適合之鹼(例如TEA)存在下，用適合之醯化劑(例如Boc酸酐)處理通式X之化合物持續適合之時段(例如12 h)，得到式XII化合物，隨後可在適合溫度(例如-78℃至0℃)下，在適合溶劑(例如THF)中，在適合之鹼(例如LHMDS)存在下，用適合之醯化劑或烷化劑(氯甲酸甲酯(隨後可能為MeI)、烯丙基溴化物)處理式XII化合物持續適合之時段(例如3 h)。隨後可在適合溶劑(例如DCM)中用適合之酸(例如TFA)處理所得化合物(XIII，R₄=Boc)，得到通式XIII(R=H)之化合物。

可以如流程9中所述製備通式XIV之化合物。如關於通式XI之化合物所述處理通式XII之化合物，得到通式XIV之脲衍生物。使用充分描述於文獻中且為熟習此項技術者所熟知之標準方法(例如藉由臭氧分解裂解烯丙基雙鍵，形成相應醛且隨後將醛還原，形成相應醇，進行醇之衍生化，形成甲磺酸酯)進一步加工V、V'殘基可產生亦以通式XIV表示之其他衍生物。

可以如流程10中所述製備通式XV之化合物。在適合之還原胺化條件(例如NABH₃(CN)於MeOH中，在RT下，持續12 h)下用甲胺處理通式XIV(其中W=W'=CH₂CHO)之化合物，得到通式XV之化合物。

可以如流程11中所述製備通式XVI之化合物。在適合溫度(例如65℃)下，在適合溶劑(例如THF)中，用適合之鹼(例如吡咯啶)處理通式XIV(其中W=H，W'=CH₂OMs)之化合物持續適合之時段(例如20 h)，得到通式XVI之化合物。

可以如流程12中所述製備通式XVII之化合物。在適合溫度(例如0℃至RT)下，在適合溶劑(例如MeOH)中，用適合之鹽(例如氯化鈣)及適合之還原劑(例如NaBH₄)處理通式XIV(其中W=W'=COOMe)之化合物持續適合之時段(例如0.5 h)，得到通式XVII之化合物。

可以如流程13中所述製備通式XVIII之化合物。在適合溫度(例如65℃)下，在適合溶劑(例如THF)中，用適合之胺(例如吡咯啶、嗎啉、N-甲基哌嗪或N-乙醯基哌嗪)處理通式XIV(其中W=H，W'=CH₂OMs)之化合物持續適合之時段(例如20 h)，得到通式XVIII之化合物。

可以如流程14中所述製備通式XIX之化合物。在適合溫度(例如-78℃至0℃)下，在適合溶劑(例如THF)中，在適合之鹼(例如LHMDS)存在下，用適合之烷化劑(例如氯化烯丙基或溴化烯丙基)處理通式XIV之化合物持續適合之時段(例如3 h)，得到通式XIX(其中Y'=乙烯基)之化合物。使用充分描述於文獻中且為熟習此項技術者所熟知之標準方法(例如藉由臭氧分解裂解烯丙基雙鍵，形成相應醛，且隨後將醛還原，形成相應醇)進一步加工Y'殘基可產生亦以通式XIX表示之其他衍生物。

可以如流程15中所述製備通式XX之化合物。在適合溫度(例如RT)下，在適合溶劑(例如MeOH)中，用適合之還原劑(例如硼烷二甲基硫醚)處理通式XIV之化合物持續適合之時段(例如12 h)，得到通式XX之化合物。

實例

一些化合物係使用ACD/Name PRO 6.02化學命名軟體(Advanced Chemistry Development Inc.,Toronto,Ontario,M5H2L3,Canada)命名。

質磁共振(NMR)光譜係在400、500 MHz(Varian DirectDrive)或600 MHz(INOVA 600 MHz)上記錄於Varian儀器上，或在25℃下在400 MHz光譜儀上記錄於Bruker儀器上。化學位移係以ppm(δ)形式報導，使用殘餘溶劑線作為內標。峰多重性表示如下：s，單峰；d，二重峰；dd，雙二重峰；t，三重峰；dt，雙三重峰；q，四重峰；五重峰(quin)，五重峰；m，多重峰；br s，寬單峰。

總離子流(TIC)及DAD UV層析跡線以及與峰有關之MS及UV光譜亦在UPLC/PDA/MS Acquity^TM系統上獲取，該系統裝備有以正及/或負電噴霧電離模式運作之Waters SQD^TM質譜儀。[LC/MS/ES(+/-)：使用Acquity^TM UPLC BEH C18管柱(50×21 mm，1.7 μm粒徑)進行分析，管柱溫度40℃，移動相：A=用氨水調節至pH 10之10 mM碳酸氫銨水溶液，及B=MeCN，流速：1.0 mL/min，梯度：t=0 min 3%B，t=1.50 min 99.9%B，t=1.90 min 99.9%B，t=2.0 min 3%B。

在室溫下，使用在高pH值層析條件下運作之針對質量之自動純化系統(MDAP)fractionlynx^TM(Waters)進行非對掌性純化，移動相：A=用氨水調節至pH 10之10 mM碳酸氫銨水溶液，及B=MeCN，流速：17 ml/min且管柱為XBridge Prep.C18 5 μm OBD(100 mm×19.0 mm)。

質譜(MS)係在Agilent HP1100泵上獲得，該泵與以ES(+)及ES(-)電離模式運作之Agilent MSD Trap XCT質譜儀耦接：在40℃下使用Waters X-Bridge C18管柱(50 mm×4.6 mm)進行分析：A=用氨水調節至pH 10之10 mM碳酸氫銨水溶液，及B=MeCN，流速：1.0 mL/min，梯度：t=0 min 3%B，t=7.0 min 99%B，t=8.0 min 99%B，8.01 min 3%B，保持2 min，操作後=3 min。

關於對掌性分離及對掌性品質控制，使用兩種不同技術：1)超臨界流體層析(SFC)：分析型層析係在Berger SFC Analytix上進行，而對於製備型SFC，使用Jasco製備型SFC系統；2)高效液相層析(HPLC)：對掌性製備型HPLC係使用Waters 600 HPLC系統及Agilent系列1100儀器進行，而對於分析型層析，使用Agilent系列1100 HPLC。

縮寫：AcOH：乙酸

EtOAc：乙酸乙酯

CH：環己烷

Cy：環己烷

DCM：二氯甲烷

DIBAL-H：氫化二異丁基鋁

DMSO：二甲基亞碸

DMAP：4-二甲基胺基吡啶

DMF：N,N-二甲基甲醯胺

DMPU：1,3-二甲基-3,4,5,6-四氫-2(1H)-嘧啶酮

EDCI.HCl：N-(3-二甲基胺基丙基)-N'-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽

EtOH：乙醇

HOBT.H₂O：羥基苯并三唑單水合物

HPLC：高壓液相層析

LHMDS：雙(三甲基矽烷基)胺基鋰

Me：甲基

MeCN：乙腈

MeOH：甲醇

MS：質譜

Ms：甲磺醯基

NMR：核磁共振

Pd(dppf)Cl₂：[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)

PE：石油醚

iPr：異丙基

PIFA((雙(三氟乙醯氧基)碘)苯

RT：室溫

ee：對映異構體過量

Rt：滯留時間

TEA：三乙胺

TFA：三氟乙酸

TFEA：2,2,2-三氟乙醇

THF：四氫呋喃

TLC：薄層層析

UPLC：超高效液相層析

在以下程序中，在各起始物質之後，通常以數字提及描述或化合物。其僅為輔助熟練化學工作者而提供。實驗部分中所規定之分析實驗(通常為具有對掌性或非對掌性管柱之HPLC)中，往往應用術語對映異構體1、對映異構體2、立體異構體1、立體異構體2、非對映異構體1、非對映異構體2、異構體1、異構體2：數字1及2分別指第一溶離化合物及第二溶離化合物。

中間體1

[(1R)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基](甲基)胺

在25℃下，在氮氣氛圍下，在15 min內，向3,5-雙三氟甲基苯乙酮(5.0 g，19.5 mmol)於MeOH(20 mL)中之溶液中逐滴添加甲胺之8 M EtOH溶液(6.1 mL，48.8 mmol)。攪拌混合物24 h。接著，在0℃下逐份添加NaBH₄(0.46 g，19.92 mmol)。經30 min添加第二數量之NaBH₄(0.29 g)且再攪拌混合物1.5 h且真空蒸發溶劑。添加EtOAc(40 mL)。接著，逐份添加L(+)-蘋果酸(1.96 g，14.6 mmol)。在25℃下攪拌懸浮液2 h，接著在0℃下攪拌3 h。過濾懸浮液並用EtOAc洗滌濾餅且真空移除溶劑，得到白色固體(6.5 g)，將白色固體懸浮於EtOAc(30 mL)中，接著在回流下加熱直至完全溶解且接著冷卻至25℃。過濾懸浮液，用EtOAc洗滌，接著乾燥，得到固體(6.52 g)。將固體在10% NaOH(12 mL)與EtOAc(11 mL)之混合物中攪拌。有機層用水洗滌，接著濃縮，得到呈黃色油狀之標題化合物(4.78 g)。¹H NMR(500 MHz,CDCl ₃)δ ppm 7.81(s,2H),7.77(s,1H),3.80(q,J=6.6 Hz,1H),2.32(s,3H),1.38(d,J=6.6 Hz,3H)。HPLC：管柱：Chiralpak IC(25×0.46 cm)，5 μ。移動相：正己烷/2-丙醇99/1 v/v；流速：1 mL/min；偵測：DAD t 220 nm，Rt=6.0 min。

中間體2

甲基({[3-(三氟甲基)苯基]甲基})胺

向2 M甲胺於MeOH中之溶液(61.5 mL，123.3 mmol)中添加MeOH(30 mL)。在50℃下在攪拌下加熱混合物且添加溶解於MeOH(10 mL)中之3-(三氟甲基)苯甲基氯化物(1.6 mL，10.3 mmol)。在此溫度下攪拌反應混合物5 h。真空移除溶劑，接著添加1 M NaOH且用DCM萃取水層。經由相分離器過濾有機層且真空濃縮，得到2.19 g無色油狀物。¹H NMR(400 MHz,CDCl ₃)δ ppm 7.69(s,1H),7.57(d,1H),7.49(t,2H),3.88(s,2H),2.56,(s,3H)。UPLC-MS：Rt=0.39；m/z(ES+)：190[M+H]⁺。

中間體3

[(3,5-二甲基苯基)甲基](甲基)胺

向2 M甲胺於MeOH中之溶液(60.2 mL，120.5 mmol)中添加MeOH(30 mL)。在50℃下在攪拌下加熱混合物且添加溴化3,5-(二甲基)苯甲基(2 g，10.05 mmol)。在此溫度下攪拌反應混合物5 h。真空移除溶劑，接著添加1 M NaOH且用DCM萃取水層。經由相分離器過濾有機層且真空濃縮，得到1.58 g粗物質，將其在SP1(快速-NH濾筒，55 g，CH/EtOAc 9：1至7：3作為溶離劑)上純化，得到呈無色油狀之標題化合物(1 g)。¹H NMR(400 MHz,CDCl ₃)δ ppm 7.33(s,1H),7.07(m,2H),6.92(m,1H),3.79(s,2H),2.57,(s,3H)。UPLC-MS：Rt=0.39；m/z(ES+)：150.0[M+H]⁺。

中間體4

{[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]甲基}(甲基)胺

將甲胺之33%MeOH溶液(1.5 mL，46.5 mmol)溶解於MeOH(15 mL)中。在50℃下在攪拌下加熱混合物且添加1-(溴甲基)-3-氟-5-(三氟甲基)苯(1 g，3.88 mmol)。在此溫度下攪拌反應混合物3 h。真空移除溶劑，接著添加1 M NaOH(50 mL)且用DCM(100 mL)萃取水層。有機層經Na₂SO₄乾燥，過濾並真空蒸發，得到呈黃色油狀之標題化合物(0.5 g)。¹H NMR(400 MHz,CDCl ₃)δ ppm 7.50(s,1H),7.30(m,2H),7.25(m,1H),3.88(s,2H),2.54,(s,3H)。UPLC-MS：Rt=0.51；m/z(ES+)：208.1[M+H]⁺。

中間體5

N-[2-(戊-4-基醯胺基)丙基]胺基甲酸苯甲酯

向Z-丙二胺鹽酸鹽(1 g，4 mmol)、EDCI．HCl(767 mg，4 mmol)及HOBt.H₂O(540 mg，4 mmol)於無水DCM(20 mL)中之懸浮液中添加戊炔酸(0.267 g，2.72 mmol)。在0℃下冷卻所得混合物且逐滴添加TEA(1.12 mL，8 mmol)。在25℃下攪拌反應混合物16 h。將DCM溶液用NH₄Cl溶液(20 mL×2)及NaHCO₃溶液洗滌，經由相分離器過濾有機相並蒸發至乾燥，獲得呈白色固體狀之標題化合物(800 mg)。粗產物不經進一步純化即用於下一步驟中。¹H NMR(400 MHz,CDCl ₃)δ 7.41-7.31(m,5H),6.20(br s,1H),5.27(br s,1H),5.12(s,2H),3.34(q,2H),3.27(q,2H),2.59-2.52(m,2H),2.42(t,2H),2.02(br s,1H)。UPLC-MS Rt=0.76；m/z(ES+)：289[M+H]⁺。

中間體6

N-{2-[5-(2-甲基苯基)戊-4-基醯胺基]丙基}胺基甲酸苯甲酯

將中間體5(800 mg，2.77 mmol)及2-碘甲苯(335 μL，2.63 mmol)裝入裝備有真空/氬氣系統之兩頸圓底燒瓶中。將其溶解於DMF(8 mL)中，接著添加TEA(425 μL，3.04 mmol)、CuI(42 mg，0.22 mmol) 及PdCl₂(PPh₃)₂(78 mg，0.11 mmol)，且在25℃下攪拌所得混合物12 h。真空移除DMF，將殘餘物溶解於DCM中且用1 M HCl、NaHCO₃及鹽水洗滌。分離各層且有機層經由相分離器過濾並蒸發至乾，得到粗物質，將粗物質在SP1(快速-SiO₂濾筒，50 g，CH/EtOAc 4：6至0：1作為溶離劑)上純化，得到標題化合物(726 mg)。¹H NMR(400 MHz,CDCl ₃)δ ppm 7.40-7.31(m,6H),7.20-7.16(m,2H),7.13-7.08(m,1H),6.26(br s,1H),5.26(br s,1H),5.10(s,2H),3.35(q,2H),3.23(q,2H),2.81(t,2H),2.51(t,2H),2.40(s,3H),1.66-1.61(m,2H)。UPLC-MS：Rt=1.05；m/z(ES+)：379[M+H]⁺。

中間體7

N-(2-{2-[(2-甲基苯基)羰基]-5-側氧基吡咯啶-1-基}丙基)胺基甲酸苯甲酯(外消旋體)

將中間體6(725 mg，1.515 mmol)於TFEA(25 mL)中之溶液在0℃下冷卻且攪拌，接著逐滴添加PIFA(1.235 g，2.87 mmol)於TFEA(15 mL)中之溶液。使反應物在0℃下保持攪拌2 h。添加1 M Na₂CO₃溶液至反應物中且用DCM萃取混合物若干次。分離各相且有機相經由相分離器過濾並真空移除。將粗物質在SP1(快速-SiO₂濾筒，50 g，CH/EtOAc 5：5至0：1作為溶離劑)上純化，得到標題化合物(677 mg)。 ¹H NMR(400 MHz,CDCl ₃)δ ppm 7.66(d,1H),7.48(t,1H),7.40-7.30(m,7H),5.65(bt,1H),5.15-5.07(m,3H),3.75-3.65(m,1H),3.43-3.34(m,1H),3.19-3.09(m,2H),2.53(s,3H),2.51-2.31(m,3H),2.02-1.93(m,1H),1.75-1.69(m,2H)。UPLC-MS：Rt=0.99；m/z(ES+)：395[M+H]⁺。

中間體8

1-(2-甲基苯基)-八氫-1H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-7-酮

(非對映異構混合物)

將N-(2-{2-[(2-甲基苯基)羰基]-5-側氧基吡咯啶-1-基}丙基)胺基甲酸苯甲酯(中間體7，211 mg)溶解於氫溴酸(33%於乙酸中)(2 mL)中且在室溫下攪拌溶液1 h。真空蒸發溶劑且將殘餘物溶解於乙醇(2 mL)中，添加異丙醇鈦(IV)(1 mL)及TEA(23 mL)至溶液中且攪拌反應混合物6 h。添加NaBH₄(10 mg)至反應混合物中且在室溫下攪拌所得溶液1 h。添加氨水溶液，濾出沈澱且用DCM萃取產物。將粗產物在NH-二氧化矽濾筒(EtOAc作為溶離劑)上純化，得到呈黃色油狀之標題化合物(23 mg)。UPLC-MS：Rt=0.41及1.24；m/z(ES+)：245.18[M+H]⁺ ¹H NMR(500 MHz,CDCl ₃)δ ppm 7.53(d,J=7.6 Hz,1H),7.26(m,3H),4.04(m,2H),3.76(ddd,J=17.4,11.2,6.1 Hz,1H),3.49(br s,1H),3.29(m,1H),2.65(m,1H),2.37(m,4H),2.01(m,2H)。

中間體9

N-(2-胺基乙基)胺基甲酸苯甲酯

經1.5 h向0℃冷卻之1,2-二胺基乙烷(6 mL，90 mmol)於DCM(95 mL)中之溶液中添加氯甲酸苯甲酯(1.3 mL，9 mmol)於DCM(25 mL)中之溶液。在0℃下攪拌溶液2 h，接著用鹽水(40 mL)洗滌溶液。有機相經由相分離器過濾並蒸發至乾，獲得呈白色固體狀之標題化合物(1.85 g)，其未經進一步純化即用於下一步驟。¹H NMR(400 MHz,CDCl ₃)δ ppm 7.42-7.31(m,5H),5.13(br s,3H),3.27(dd,2H),2.85(t,2H)。UPLC-MS：Rt=0.46；m/z(ES+)：195[M+H]⁺。

中間體10

N-[2-(戊-4-基醯胺基)乙基]胺基甲酸苯甲酯

向中間體9(1.8 g，9 mmol)、EDCI．HCl(1.72 g，9 mmol)及HOBt.H₂O(1.21 g，9 mmol)於無水DCM(30 mL)中之懸浮液中添加戊炔酸(0.590 g，6 mmol)。將所得混合物冷卻至0℃且逐滴添加 TEA(1.25 mL，9 mmol)。在25℃下攪拌反應混合物12 h。DCM溶液用NH₄Cl溶液(15 mL)及NaHCO₃溶液(15 mL)洗滌，有機相經由相分離器過濾並蒸發至乾，得到呈白色固體狀之標題化合物(1.97 g)。粗產物不經進一步純化即用於下一步驟中。¹H NMR(400 MHz,CDCl ₃)δ ppm 7.40-7.34(m,5H),6.15(br s,1H),5.17(br s,1H),5.12(s,2H),3.46-3.34(m,4H),2.52(dt 2H),2.38(t,2H),2.0(br s,1H)。UPLC-MS：Rt=0.75；m/z(ES+)：275[M+H]⁺。

中間體11

N-{2-[5-(2-甲基苯基)戊-4-基醯胺基]乙基}胺基甲酸苯甲酯

將中間體10(500 mg，1.52 mmol)及2-碘甲苯(186 μL，1.45 mmol)裝入裝備有真空/氬氣系統之兩頸圓底燒瓶中。將其溶解於DMF(5 mL)中，接著添加TEA(235 μL，1.67 mmol)、CuI(22 mg，0.12 mmol)及PdCl₂(PPh₃)₂(41 mg，0.06 mmol)，且在25℃下攪拌所得混合物3 h。真空移除DMF，將殘餘物溶解於DCM中且用NH₄Cl溶液(15 mL)及NaHCO₃溶液(15 mL)洗滌。有機相經由相分離器過濾並蒸發至乾，獲得黃色粗物質，將該粗物質在SP1(快速-SiO₂濾筒，25 g，CH/EtOAc 9.5：0.5至4：6作為溶離劑)上純化，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(370 mg)。¹H NMR(400 MHz,CDCl ₃)δ ppm 7.40-7.31(m,6H),7.20-7.17(m,2H),7.13-7.09(m,1H),6.22(br s,1H),5.16(m,1H),5.09(s, 2H),3.48-3.40(m,2H),3.40-3.33(m,2H),2.79(t,2H),2.49(t,2H),2.41(s,3H)。UPLC-MS：Rt=1.07；m/z(ES+)：365[M+H]⁺。

中間體12

N-(2-{2-[(2-甲基苯基)羰基]-5-側氧基吡咯啶-1-基}乙基)胺基甲酸苯甲酯

(外消旋體)

將中間體11(370 mg，1.016 mmol)於TFEA(13 mL)中之溶液在0℃下冷卻且攪拌，接著逐滴添加PIFA(656 mg，1.52 mmol)於TFEA(7 mL)中之溶液。使反應物在0℃下保持攪拌3 h。添加1 M Na₂CO₃溶液至反應物中且用DCM萃取混合物若干次。分離各相且有機相經由相分離器過濾並真空移除。將粗物質在SP1(快速-SiO₂濾筒，25 g，CH/EtOAc 7：3至3：7作為溶離劑)上純化，得到呈白色泡沫體狀之標題化合物(300 mg)。¹H NMR(400 MHz,CDCl ₃)δ ppm 7.67(d,1H),7.47(t,1H),7.38-7.29(m,7H),5.28(br s,1H),5.20(bd,1H),5.10(q,2H),3.85-3.78(m,1H),3.61-3.51(m,1H),3.28-3.14(m,2H),2.52(s,3H),2.45-2.35(m,1H),2.32-2.19(m,2H),1.94-1.86(m,1H)。UPLC-MS：Rt=0.99；m/z(ES+)：381[M+H]⁺

中間體13

1-(2-甲基苯基)-八氫吡咯并[1,2-a]哌嗪-6-酮N-(2-{2-[(2-甲基苯基)羰基]-5-側氧基吡咯啶-1-基}乙基)胺基甲酸苯甲酯

(外消旋混合物，C1-C8a處為逆式組態)

向中間體12(790 mg，2.076 mmol)於MeOH(80 mL)中之溶液中添加1 M HCl(5 mL)及Pd/C5%(100 mg)。使反應物在H₂(5 atm)下保持攪拌12 h。接著，再添加1 M HCl(1 mL)及Pd/C5%(100 mg)且使反應物在H₂(5 atm)下保持攪拌，6 h後添加Pd/C 5%(50 mg)且使反應物在H₂(5 atm)下保持攪拌12 h。藉由經由矽藻土墊過濾移除催化劑且真空移除溶劑。添加NaHCO₃飽和溶液及DCM至殘餘物中，分離兩層且有機相經由相分離器過濾並真空移除。粗物質在SP1(快速-NH濾筒，CH/EtOAc 5：5至3：7作為溶離劑)上純化，得到呈無色油狀之標題化合物(240 mg)。¹H NMR(400 MHz,CDCl ₃)δ ppm 7.48(dd,1H),7.27-7.19(m,3H),4.12(dd,1H),3.74-3.66(m,1H),3.62(d,1H),3.15(dd,1H),2.98(dt,1H),2.85(dt,1H),2.43(s,3H),2.40-2.34(m,2H),1.95-1.85(m,1H),1.61-1.52(m,1H)。UPLC-MS：Rt=0.36；m/z(ES+)：231[M+H]⁺。

中間體14

1-(2-甲基苯基)-6-側氧基-八氫吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-甲酸第三丁酯(外消旋混合物，C1-C8a處為逆式組態)

將中間體13(306 mg，1.33 mmol)溶解於15 mL DCM中。向此溶液中添加TEA(445 mL，6 mmol)及Boc₂O(378 mg，1.7 mmol)且在室溫下攪拌反應混合物隔夜。添加水至反應物中且分離兩層，有機層再次用水洗滌，經由相分離器過濾並蒸發。粗物質藉由急驟層析(28 g快速NH濾筒，由CH/EtOAc 9：1至6：4溶離)純化。收集溶離份並移除溶劑，得到356 mg標題化合物。UPLC-MS：m/z(ES+)：331.23[M+H]⁺ Rt=0.98 min。¹H NMR(400 MHz,CDCl ₃)δ ppm 7.23-7.17(m,4H),4.78-4.81(d,1H),4.48-4.44(m,1H),4.08-4.04(m,1H),3.77-3.66(m,2H),3.66-3.56(m,1H),2.50-2.35(m,1H),2.44(s,3H),2.02-1.92(m,1H),2.02-1.92(m,1H),1.83-1.74(m,1H),1.18(s,9H)。

中間體15

1-(2-甲基苯基)-6-側氧基-八氫吡咯并[1,2-a]哌嗪-2,7二甲酸2-第三丁酯7-甲酯

(C1-C8a處為逆式組態之非對映異構混合物)

在N₂下將中間體14(355 mg，1.074 mmol)溶解於THF(15 mL)中且將溶液冷卻至-78℃；添加1 M LHMDS於THF中之溶液(2.68 mL，2.68 mmol)且使反應物在此溫度下攪拌10 min且在-30℃下攪拌15 min，接著添加氯甲酸甲酯(91.5 μL，1.18 mmol)且使反應物在25℃下攪拌20 min。依次添加1 N HCl水溶液及EtOAc。分離各層，水層用EtOAc萃取若干次。有機相經Na₂SO₄乾燥，過濾並濃縮。粗物質在SP1(快速-NH濾筒，28 g，CH/EtOAc 9：1至1：1作為溶離劑)上純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(295 mg)。UPLC-MS，m/z(ES+)：389.26[M+H]⁺ Rt=1.03。¹H NMR(400 MHz,CDCl ₃)δ ppm 7.26-7.15(m),4.95-4.93(d),4.77-4.74(m),4.49-4.43(m),4.25-4.19(m),4.06-4.00(m),3.80(s),3.75(s),3.73-3.62(m),3.60-3.45(m),2,49(s),2,43(s),2.36-2.28(m),2.25-2.17(m),2.04-1.97(m),1.18(s),1.17(s)。

中間體16

1-(2-甲基苯基)-6-側氧基六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲酸第三丁酯

(C1-C8a處為逆式組態之非對映異構混合物)

將中間體15(237 mg，0.610 mmol)溶解於THF(10 mL)中。將溶液冷卻降至-78℃且添加LHMDS，使反應物在此溫度下攪拌20 min且在 0℃下攪拌20 min。添加碘代甲烷(57 μL)且使反應物在25℃下保持1 h。依次添加1 M HCl及EtOAc。分離各相且再用EtOAc萃取水相。有機物經合併，經Na₂SO₄乾燥，過濾並濃縮。粗物質藉由急驟層析(快速管柱)由CH/EtOAc 9：1至EtOAc100%溶離而純化。收集溶離份並真空移除溶劑，獲得85 mg呈白色泡沫體狀之標題化合物。UPLC-MS：m/z(ES+)：403.32[M+H]⁺；Rt=1.08 min ¹H NMR(400 MHz,CDCl ₃)δ ppm 7.26-7.14(m),4.97-4.94(m),4.48-4.45(m),4.05-4.02(m),3.81(s),3.77-3.64(m),3.58-3.49(m),2,45(s),2.43-2.37(m),1.88-1.82(m),1.42(s),1.18(s),1.17(s)。

中間體17

7-甲基-1-(2-甲基苯基)-6-側氧基-八氫吡咯并{1,2-a}哌嗪-7-甲酸甲酯

(C1-C8a處為逆式組態之非對映異構混合物)

將中間體16(80 mg，0.206 mmol)溶解於DCM(8 mL)中且逐滴添加TFA(1 mL)。使反應物在25℃下攪拌2 h，接著真空移除溶劑且將殘餘物溶解於MeOH中並經由以NH₃於MeOH中之2 M溶液溶離之SCX濾筒過濾。真空移除溶劑，得到56 mg標題化合物。UPLC-MS：m/z(ES+)：303.22[M+H]⁺；Rt=0.51。

中間體18

{[3,5-雙(三氟甲基)苯基]甲基}(甲基)胺

將甲胺(3 g，40%水溶液)溶解於30 mL MeOH中。在攪拌下在50℃下加熱反應混合物。添加溶解於10 mL MeOH中之氯化3,5-雙(三氟甲基)-苯甲基(2 g，7.6 mmol)。使溶液在此溫度下攪拌5 h。小心地濃縮溶液以儘可能地移除MeOH，接著添加1 M NaOH水溶液且用DCM萃取水層。分離兩相；有機相經由相分離器過濾並小心地真空移除，獲得呈黃色油狀之標題化合物(0.8 g)。UPLC-MS：m/z(ES+)：258.01[M+H]⁺ Rt=0.60。¹H NMR(400 MHz,CDCl ₃)δ ppm 7.83(s,2H),7.79(s,1H),3.91(s,2H),3.30(m,1H),2.50(s,3H)；UPLC-MS：Rt=1.30；m/z(ES+)：586[M+H]⁺。

中間體19

2-({[3,5-雙(三氟甲基)苯基]甲基}(甲基)胺甲醯基)-7-甲基-1-(2-甲基苯基)-6-側氧基-八氫吡咯并{1,2-a}哌嗪-7-甲酸甲酯

(C1-C8a處為逆式組態之非對映異構混合物)

將三光氣(22.44 mg，0.07 mmol)溶解於EtOAc(1 mL)中，將此溶液在0℃下冷卻且添加中間體17(52 mg，0.172 mmol)及TEA(40 μL，0.46 mmol)於EtOAC(2 mL)中之溶液。使所得混合物在此溫度下攪拌2 h，接著添加TEA(40 μL，0.46 mmol)及中間體18(61.91 mg，0.240 mmol)於EtOAC(2 mL)中之溶液且使混合物攪拌3 h。添加1 M NaOH至混合物中，分離各相且有機層用1 M HCl及鹽水洗滌，經Na₂SO₄乾燥且真空濃縮。將粗物質在SP1(快速-NH濾筒，11 g，CH/EtOAc 9：1至0：1作為溶離劑)上純化，得到呈白色泡沫體狀之標題化合物(70 mg)。¹H NMR(500 MHz,CDCl ₃)δ ppm 7.67(s,1H),7.29(s,2H),7.19(s,2H),7.10(s,2H),4.62(d,1H),4.28(d,1 H),4.17(d,1H),4.13(dt,1H),3.73(s,3H),3.68(m,1H),3.30(m,1H),3.12(m,1H),2.96(m,1H),2.89(s,3H),2.17(m,1H),1.69(m,1H),1.31(s,2 H)。UPLC-MS：Rt=1.30；m/z(ES+)：586[M+H]⁺。

中間體20

1-(2-甲基苯基)-6-側氧基-八氫吡咯并[1,2-a]哌嗪-7-甲酸甲酯

(C1-C8a處為逆式組態之非對映異構混合物)

向0℃冷卻之中間體15(86 mg，0.22 mmol)於DCM(8 mL)中之溶液中添加TFA(2 mL)。在25℃下攪拌反應混合物2 h。真空移除溶劑，得到粗物質，將其在SCX濾筒(2 M氨水於MeOH中之溶液作為溶離劑) 上純化，得到標題化合物(63 mg)。¹H NMR(400 MHz,CDCl ₃)δ ppm 7.51-7.46(m),7.26-7.18(m),4.14-4.08(m),3.93-3.87(m)3.83-3.80(m),3.76-3.69(m),3.60-3.57(m),3.46-3.41(m),3.16-3.02(m),2.91-2.79(m),2.48(s),2.44-2.41(m),2.29-2.22(m),2.17-2.09(m),2.03-1.95(m),1.85-1.72 9m)。UPLC-MS：Rt=0.46；m/z(ES+)：289.18[M+H]⁺。

中間體21

2-({[3,5-雙(三氟甲基)苯基]甲基}(甲基)胺甲醯基)-1-(2-甲基苯基)-6-側氧基-八氫吡咯并[1,2-a]哌嗪-7-甲酸甲酯

(C1-C8a處為逆式組態之非對映異構混合物)

向攪拌下之經0℃冷卻之三光氣(30 mg，0.087 mmol)於EtOAc(1 mL)中之溶液中添加溶解於EtOAc(2 mL)中之中間體20(63 mg，0.22 mmol)及TEA(50 μL，0.59 mmol)。在此溫度下攪拌反應混合物2 h，接著添加TEA(50 μL)及溶解於EtOAc(2 mL)中之中間體18(79 mg，0.3 mmol)。在25℃下攪拌反應物3 h，接著添加1 M NaOH、1 N HCl及鹽水。有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮，得到粗物質，將其在SP1(快速-NH濾筒，11 g，CH/EtOAc 8：2至EtOAc作為溶離劑)上純化，得到標題化合物(60 mg)。¹H NMR(400 MHz,CDCl ₃)δ ppm 7.74(br s),7.37(br s),7.19-7.11(m),4.72-4.67(m),4.36-4.32(m),4.24- 4.20(m),4.18-4.16(m),4.06-4.04(d),3.96-3.90(m),3.82(s),3.77-3.71(m),3.52-3.46(m),3.45-3.43(m),3.41-3.36(m),3.27-3.14(m),3.05-2.92(m),2.58(s),2.52(s),2.24-2.17(m),2.13-2.09(m),1.95-1.87(m)，UPLC-MS：Rt=1.27；m/z(ES+)：572.28[M+H]⁺。

中間體22

1-(2-甲基苯基)-八氫吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-甲酸第三丁酯

(C1-C8a處為逆式組態之外消旋混合物)

向0℃冷卻之如關於中間體14(67 mg，0.2 mmol)所述製備之化合物於THF(5 mL)中之溶液中逐滴添加2 M硼烷二甲基硫醚複合物於THF中之溶液(0.404 mL，0.8 mmol)。在25℃下攪拌反應混合物隔夜，接著添加2 M硼烷二甲基硫醚複合物於THF中之溶液(0.101 mL)且在25℃下攪拌混合物8 h。添加2 M硼烷二甲基硫醚複合物於THF中之溶液(0.101 mL)且在25℃下攪拌混合物隔夜。小心地添加MeOH(6 mL)且在25℃下攪拌反應混合物2 h。添加1 M HCl且攪拌混合物隔夜。依次添加NaHCO₃飽和溶液及EtOAc。有機層經硫酸鈉乾燥、過濾且真空濃縮，得到標題化合物(60 mg)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。UPLC-MS：Rt=0.74；m/z(ES+)：317.27[M+H]⁺。

中間體23

1-(2-甲基苯基)-八氫吡咯并[1,2-a]哌嗪

(C1-C8a處為逆式組態之外消旋混合物)

將中間體22(60 mg，0.19 mmol)溶解於1.25 M HCl於MeOH(8 mL)中之溶液中且在25℃下攪拌反應混合物歷時週末。真空濃縮混合物，接著緩慢添加1 M NaOH，隨後添加DCM。用DCM萃取水層若干次。經合併之有機層經由相分離器過濾且真空濃縮，得到50 mg標題化合物。¹H NMR(400 MHz,CDCl ₃)δ ppm 7.46(d,1H),7.21-7.14(m,3H),3.83(d,1H),3.19-3.06(m,4H),2.41(s,3H),2.37-2.31(m,1H),2.24(q,1H),2.16-2.10(m,1H),1.83-1.34(m,5H)。UPLC-MS：Rt=0.34；m/z(ES+)：217.15[M+H]⁺。

中間體24

1-(2-甲基苯基)-八氫吡咯并[1,2-a]哌嗪-6-酮鹽酸鹽

(C1-C8a處為逆式組態之外消旋混合物)

在室溫下向中間體13(1.9 g，8.26 mmol)於Et₂O(25 mL)中之經攪拌溶液中逐滴添加Et₂O.HCl(5.0 mL)持續5 min且隨後在該溫度下攪拌30 min。在減壓下蒸發溶劑且將形成之鹽用EtOAc洗滌並乾燥，獲得1.9 g標題化合物。¹H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ ppm 9.74(m,2H),7.79(m,1H),7.33(m,3H),4.32(dd,J=11.2,9.5 Hz,1H),4.05(m,2H),3.18(m,1H),2.42(s,3H),2.27(dd,J=8.8,6.4 Hz,1H),1.79(dtd,J=13.4,7.8,7.8,6.6 Hz,1H),1.42(dtd,J=13.0,9.0,9.0,6.6 Hz,1H)。

中間體25

N-{[3,5-雙(三氟甲基)苯基]甲基}-7-(羥甲基)-N-甲基-1-(2-甲基苯基)-6-側氧基-八氫吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-甲醯胺

(C1-C8a處為逆式組態之第一溶離對映異構體對)

向中間體21(950 mg，1.66 mmol)於MeOH(40 mL)中之經攪拌溶液中添加氯化鈣(276 mg，2.49 mmol)。將所得懸浮液冷卻至0℃且逐份添加硼氫化鈉(188 mg，4.98 mmol)。在25℃下攪拌反應混合物2 h，接著添加水(20 mL)。真空蒸發MeOH且用DCM(3×50 mL)萃取水層。有機層經分離，經硫酸鈉乾燥，過濾並蒸發，得到950 mg米色泡沫體，對其進行半製備型HPLC分析。獲得兩種溶離份：中間體25(100 mg，第一溶離對映異構體對)及中間體26(280 mg，下文所述之第二溶離對映異構體對)。中間體25：半製備型HPLC，Rt=11' 08"。管柱：XTerra PREP MS C18 OBD 10 μm 30×150 mm，室溫；注入體積：300 μl(多重注射)；m/z(ES+)：543.00[M+H]⁺。

中間體26

(C1-C8a處為逆式組態之第二溶離對映異構體對)

中間體26：半製備型HPLC：Rt=11' 66"。管柱：XTerra PREP MS C18 OBD 10 μm 30×150 mm，室溫；注入體積：300 μl(多重注射)；溶劑：A=用氨水調節至pH 10之10 mM碳酸氫銨水溶液；B=乙腈。UV條件：UV偵測範圍：210 nm至350 nm；採集速率：每秒1.0張光譜；m/z(ES+)：543.00[M+H]⁺。

中間體27

1-(2-甲基苯基)-6-側氧基-八氫吡咯并[1,2-a]哌嗪-2,7,7-三甲酸2-第三丁酯7,7-二甲酯

(C1-C8a處為逆式組態之外消旋混合物)

將中間體14(400 mg，1.21 mmol)溶解於THF(15 mL)中且將溶液冷卻至-78℃；添加1 M LHMDS於THF中之溶液(2.66 mL，2.66 mmol)且使反應物在此溫度下攪拌10'且在-50℃下攪拌15 min，接著添加氯甲酸甲酯(103 μL，1.33 mmol)且使反應物攪拌45 min同時使溫度逐漸增加至0℃。添加1 N HCl水溶液(2 mL)且將混合物用水(15 mL)稀釋，接著用EtOAc萃取三次。使經合併之有機相經Na₂SO₄乾燥，過濾且真空濃縮。將粗物質在SP1(快速濾筒，50 g，CH/EtOAc 4：6至1：9作為溶離劑)上純化，得到呈淺黃色泡沫體狀之標題化合物(430 mg)。UPLC-MS，m/z(ES+)：447.00[M+H]⁺ Rt=1.06。¹H NMR(400 MHz,CDCl ₃)δ ppm 7.25-7.13(m,4H),4.85-4.81(d,1H),4.48-4.43(m,1H),4.07-4.00(m,1H),3.86(s,3H),3.78(s,3H),2.59-2.48(m,2H),2.45(s,3H),3.72-3.60(m,3H),1.16(s,9H)。

中間體28

1-(2-甲基苯基)-6-側氧基-八氫吡咯并[1,2-a]哌嗪-7,7-二甲酸7,7-二甲酯

(C1-C8a處為逆式組態之外消旋混合物)

向經0℃冷卻之中間體27(380 mg，0.85 mmol)於DCM(20 mL)中之溶液中添加TFA(3 mL)。在25℃下攪拌反應混合物2 h。真空移除溶劑，得到粗物質，將其在SCX濾筒(2 M氨水於MeOH中之溶液作為溶離劑)上純化，得到標題化合物(256 mg)。¹H NMR(400 MHz,CDCl ₃)δ ppm 7.48-7.42(m,1H),7.25-7.18(m,3H),4.14(dd,1H),3.84(s,3H),3.79(s,3H),3.72-3.65(m,2H),3.16(dd,1H),3.06(td,1H),2.88(td,1H),2.55-2.48(m,1H),2.44(s,3H),2.32-2.25(m,1H)。UPLC-MS：Rt=0.53；m/z(ES+)：347.23[M+H]⁺

中間體29

2-({[3,5-雙(三氟甲基)苯基]甲基}(甲基)胺甲醯基)-1-(2-甲基苯基)-6-側氧基-八氫吡咯并[1,2-a]哌嗪-7,7-二甲酸7,7-二甲酯

(C1-C8a處為逆式組態之外消旋混合物)

向攪拌下之經0℃冷卻之三光氣(88 mg，0.30 mmol)於EtOAc(3 mL)中之溶液中添加溶解於EtOAc(4 mL)中之中間體28(256 mg，0.74 mmol)及TEA(150 μL，1.08 mmol)。在0℃下攪拌反應混合物2 h，接著添加溶解於EtOAc(4 mL)中之中間體18(266 mg，1.04 mmol)及TEA(150 μL，1.08 mmol)。在25℃下攪拌反應物3小時，接著用0.5 N NaOH(10 mL)、1 N HCl(10 mL)及鹽水(10 mL)洗滌。有機層經Na₂SO₄乾燥，過濾且真空濃縮，得到482 mg標題化合物，其不經進一步純化即用於下一步驟中。¹H NMR(400 MHz,CDCl ₃)δ ppm 7.75(br s,1H),7.36(br s,2H),7.27-7.23(m,1H),7.21-7.12(m,3H),4.69(d,1H),4.34(d,1H),4.22(d,1H),4.13(d,1H),3.86(s,3H),3.84-3.75(m,4H),3.38(d,1H),3.25(td,1H),3.04-2.94(m,4H),2.55-2.46(m,4H),2.43-2.35(m,1H)。UPLC-MS：Rt=1.28；m/z(ES+)：630.32[M+H]⁺。

製備中間體29之替代程序

(C1-C8a處為逆式組態之對映異構體對)

在Ar下將化合物16(50 mg，0.097 mmol)溶解於THF(3 mL)中，且將溶液冷卻至-78℃；添加1 M LHMDS於THF中之溶液(0.2 mL，0.194 mmol)且使反應物在此溫度下攪拌15 min且在-30℃下攪拌20 min，接著添加DMPU(1,3-二甲基-3,4,5,6-四氫-2(1H)-嘧啶酮)(28 μL，0.232 mmol)及氯甲酸甲酯(10 μL，0.116 mmol)，且使反應物在-30℃下攪拌1 h。接著，將溶液冷卻至-78℃且再添加1 M LHMDS於THF中之溶液(0.200 mL，0.194 mmol)及氯甲酸甲酯(20 μL，0.232 mmol)。1 h後，使反應物到達-10℃，再添加1 M LHMDS於THF中之溶液(0.400 mL，0.388 mmol)及氯甲酸甲酯(100 μL，1.16 mmol)。30 min後依次添加1 N HCl及EtOAc。分離各層，將水層用EtOAc萃取若干次。有機相經由相分離器過濾並濃縮。粗物質藉由急驟層析(快速SiO₂濾筒，10 g，CH/EtOAc 2：8至EtOAc100%作為溶離劑)純化，得到呈淺黃色油狀之標題化合物(36 mg)。¹H NMR(400 MHz,CDCl ₃)δ ppm 7.76(s,1H),7.38(s,2H),7.28-7.12(m,4H),4.70(d,1H),4.35(d,1H),4.27-4.20(m,1H),4.14(d,1H),3.88(s,3H),3.86-3.75(m,4H),3.43-3.37(m,1H),3.30-3.31(m,1H),3.07-2.95(m,4H),2.57-3.48(m,4H),2,44-2.35(m,1H)。UPLC-MS，Rt=1.26，m/z(ES+)：629.9[M+H]⁺。

中間體30

(C1-C8a處為逆式組態之非對映異構混合物)

向中間體29(36 mg，0.057 mmol)於MeOH(5 mL)中之經攪拌溶液中添加氯化鈣(20 mg，0.17 mmol)。將所得懸浮液冷卻至0℃且添加硼氫化鈉(13 mg，0.34 mmol)。在25℃下攪拌反應混合物30 min，接著添加H₂O且真空移除MeOH。用EtOAc萃取水層若干次，且經合併之有機層經由相分離器過濾且真空濃縮，得到粗物質，將其藉由急驟層析(快速NH濾筒，10 g，CH/EtOAc 8：2至EtOAc/MeOH 9：1作為溶離劑)純化，得到呈白色泡沫體狀之標題化合物(30 mg)。¹H NMR(400 MHz,CDCl ₃)δ ppm 7.77(s,1H),7.39(s,2H),7.22(m,4H),4.69(d,1H),4.36(d,1H),4.26-4.07(m,2H),3.96-3.85(m,1H),3.82-3.66(m,2H),3.46-3.34(m,1H),3.19(td,1H),3.06-2.91(m,4H),2.73-2.60(m,1H),2.55(s,3H),2.02-1.93(m,1H),1.55(m,1H)。UPLC-MS：Rt=1.15；m/z(ES+)：544.28[M+H]⁺。

中間體31

N-{1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]丁-3-烯-1-基}-N-甲基-1-(2-甲基苯基)-6-側氧基-7-(丙-2-烯-1-基)-八氫吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-甲醯胺

(C1-C8a處為逆式組態之立體異構體之混合物)

向在氮氣下於-78℃攪拌之中間體13(270 mg，0.526 mmol)於無水THF(10 mL)中之溶液中添加1 M LHMDS於THF中之溶液(1.051 mL，1.051 mmol)，隨後在15 min後添加DMPU(317 μL，2.63 mmol)及烯丙基溴(91.05 μL，1.05 mmol)。在-78℃下攪拌30 min後，使溫度緩慢升高至-30℃且在此溫度下攪拌混合物40 min。將反應物再次冷卻至 -78℃且依次添加另外1 mL之LHMDS 1 M THF溶液及50 μL烯丙基溴。使反應物在此溫度下攪拌15 min且接著升高至-30℃且再攪拌30 min，接著藉由添加NH₄Cl飽和溶液淬滅反應用EtOAc萃取若干次。有機層經Na₂SO₄乾燥，濾出固體且真空移除溶劑。將粗物質藉由FC(快速濾筒25 g，由Cy 9/EtOAc 1至Cy 6/EtOAc 4溶離)純化。收集溶離份且真空移除溶劑，獲得182.7 mg標題化合物。UPLC-MS，m/z(ES+)：594.06[M+H]⁺ Rt=1.43。¹H NMR(400 MHz,CDCl ₃)δ ppm 7.72(br s,1H),7.35(br s,2H),7.21-7.07(m,4H),5.79-5.65(m,2H),5.62-5.56(m,1H),5.21(d,1H),5.15(d,1H),5.05-5.02(m,1H),5.00(br s,1H),4.21-4.16(m,1H),4.03(d,1H),3.67-3.60(m,1H),3.30-3.24(m,1H),3.16-3.08(m,1H),2.85-2.75(m,5H),2.66-2.56(m,2H),2.54-2.46(m,4H),2.20-2.12(m,1H),1.84-1.77(m,1H),1.65-1.58(m,1H)。

中間體32

N-{1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-3-側氧基丙基}-N-甲基-1-(2-甲基苯基)-6-側氧基-7-(2-側氧基乙基)-八氫吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-甲醯胺

(C1-C8a處為逆式組態之立體異構體之混合物)

使O₃於O₂中之緩慢氣流穿過經-78℃冷卻之中間體31(180 mg，0.3 mmol)於DCM(30 mL)中之溶液，直至保持淺藍色。藉由N₂起泡作之溶液。使溶液到達25℃且將其攪拌12 h。真空移除溶劑且粗物質藉由急驟層析(快速-SiO₂濾筒，25 g，由CH/EtOAc 8：2至EtOAc100%溶離)純化。收集溶離份且真空移除溶劑，得到呈白色固體狀之標題化合物(130 mg)。¹H NMR(400 MHz,CDCl ₃)δ ppm 9.84(s),9.78(s),9.73(d),7.77(s),7.35(s),7.22-7.08(m),6.04-5.98(m),4.23-4.05(m),3.76-3.69(m),3.24-3.08(m),3.03-2.93(m),2.90-2.79(m),2.65-2.58(m),2.56(s),2.50(s),2.05-1.96(m),1.57-1.48(m)。

中間體33

甲烷磺酸[2-{[3,5-雙(三氟甲基)苯基]甲基}-(甲基)胺甲醯基)-1-(2-甲基苯基)-6-側氧基-八氫吡咯并[1,2-a]哌嗪-7-基]甲酯

(C1-C8a處為逆式組態之非對映異構混合物)

向經-5℃冷卻之中間體30(30 mg，0.055 mmol)於DCM(2 mL)中之溶液中依次添加TEA(15 μL，0.11 mmol)及甲磺醯氯(5 μL，0.06 mmol)。攪拌混合物30 min，有機相接著用0.5 N HCl(2 mL)洗滌，經由相分離器過濾並真空蒸發，獲得呈淺黃色泡沫體狀之標題化合物(34 mg)，其不經進一步純化即使用。UPLC-MS：Rt=1.20；m/z(ES+)：621.7[M+H]⁺。

中間體34

1-(2-甲基苯基)-6-側氧基-7,7-雙(丙-2-烯-1-基)-八氫吡咯并[1,2-a] 哌嗪-2-甲酸第三丁酯

(外消旋混合物，C1-C8a處為逆式組態)

向在N₂氛圍下於-78℃攪拌之中間體14(1 g，3.027 mmol)於100 mL無水THF中之溶液中添加1 M LHMDS於THF(6.054 mL)中之溶液，隨後在15 min後添加DMPU(1.823 ml，15.13 mmol)及烯丙基溴(524 μL，6.054 mmol)。在-78℃下攪拌30 min後，使溫度緩慢升高至-30℃且在此溫度下再攪拌混合物40 min。將混合物再次冷卻至-78℃且再添加LHMDS(6.054 mL)且使反應維持30 min；再添加另一當量之LHMDS，添加水及EtOAc至反應物中且分離兩層，有機層再次經Na₂SO₄乾燥，濾出固體且真空移除溶劑。粗物質藉由急驟層析(50 g快速濾筒，由Cy/EtOAc 9：1至6：4溶離)純化。收集溶離份且移除溶劑，得到1.021 g標題化合物。UPLC-MS：m/z(ES+)：410.96[M+H]⁺ Rt=1.27 min。¹H NMR(400 MHz,CDCl ₃)δ ppm 7.24-7.12(m,4H),5.83-5.61(m,2H),5.24-5(m,4H),4.65(d,1H),4.46-4.36(m,1H),3.97-3.87(m,1H),3.79-3.51(m,3H),2.52-2.43(m,1H),2.42(s,3H),2.35-2.26(m,1H),2.23-2.07(m,2H),1.82-1.69(m,2H),1.16(s,9H)。

中間體35

1-(2-甲基苯基)-7,7-雙(丙-2-烯-1-基)-八氫吡咯并[1,2-a]哌嗪-6-酮

(C1-C8a處為逆式組態之外消旋混合物)

將中間體34(1.02 g，2.487 mmol)溶解於DCM(60 mL)中且添加TFA(5 mL)。使反應物在室溫下攪拌3 h，接著真空移除溶劑且用DCM及1 M NaOH將殘餘物溶解。分離各相且再用DCM萃取水相。有機物經由相分離器過濾且真空濃縮，獲得780 mg標題化合物。UPLC-MS：m/z(ES+)：312.10[M+H]⁺ Rt=0.66 min。¹H NMR(400 MHz,CDCl ₃)δ ppm 7.46-7.40(m,1H),7.27-7.17(m,3H),5.81-5.65(m,2H),5.18-5.05(m,4H),4.12(dd,1H),3.62-3.47(m,2H),3.14(dd,1H),3.02-2.92(m,1H),2.02-1.92(m,1H),2.87-2.77(m,1H),2.48(dd,1H),2.42(s,3H),2.33(dd,1H),2.20-2.08(m,2H),1.77-1.66(m,2H),1.06-1.52(m,1H)。

中間體36

N-{[3,5-雙(三氟甲基)苯基]甲基}-N-甲基-1-(2-甲基苯基)-6-側氧基-7,7-雙(丙-2-烯-1-基)-八氫吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-甲醯胺

(C1-C8a處為逆式組態之外消旋混合物)

將三光氣(372.6 mg，1.256 mmol)溶解於20 mL EtOAc中，在0℃下添加中間體35(780 mg，2.51 mmol)及TEA(1 mL)於50 mL EtOAc中之溶液。使混合物攪拌1.5 h，接著添加中間體18(968.24 mL，3.765 mmol)於50 mL EtOAc中之溶液及TEA(1 mL)，且使反應物在室溫下攪拌3 h。添加水至混合物中，分離各相，再用EtOAc萃取水相若干次且經合併之有機物用1 M HCl水溶液洗滌。有機層經Na₂SO₄乾燥，濾出固體且真空移除溶劑，獲得1.5 g標題化合物。產物不經進一步純化即用於下一步驟中。MS：m/z(ES+)：594.07[M+H]⁺ Rt=1.44 min。¹H NMR(400 MHz,CDCl ₃)δ ppm 7.75(s,1H),7.37(s,2H),7.27-7.11(m,4H),5.81-5.6(m,2H),5.25-5.01(m,4H),4.68(d,1H),4.38(d,1H),4.23-4.15(m,1H),3.96(d,1H),3.65-3.56(m,1H),3.41-3.33(m,1H),3.19-3.09(m,1H),3.00-2.87(m,4H),2.59-2.46(m,4H),2.36-2.27(m,1H),2.21-2.05(m,2H),1.76-1.66(m,2H)。

中間體37

N-{[3,5-雙(三氟甲基)苯基]甲基}-N-甲基-1-(2-甲基苯基)-6-側氧基-7,7-雙(2-側氧基乙基)-八氫吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-甲醯胺

(外消旋混合物，C1-C8a處為逆式組態)

使O₃於O₂中之緩慢氣流穿過經-78℃冷卻之中間體36(1.5 g，2.53 mmol)於DCM(300 mL)中之溶液，直至保持淺藍色。藉由N₂起泡作用淨化過量之O₃，接著添加PPh₃(995 mg，3.79 mmol)於DCM(10 mL)中之溶液。使溶液到達25℃且將其攪拌12 h。真空移除溶劑且粗物質藉由急驟層析(快速-SiO₂濾筒，50 g，由CH/EtOAc 8：2至EtOAc100%溶離)純化。收集溶離份且真空移除溶劑，得到呈白色固體狀之標題化合物(620 mg)。¹H NMR(400 MHz,CDCl ₃)δ ppm 9.78(s,1H),9.67(s,1H),7.75(s,1H),7.38(s,2H),7.22-7.08(m,3H),4.70(d,2H),4.41-4.30(m,1H),4.27-4.01(m,3H),3.94-3.84(m,1H),3.47-3.37(m,1H),3.29-3.17(m,1H),3.15-3.03(m,1H),2.98(s,3H),2.91(q,1H),2.72(q,1H),2.57-2.47(m,4H),1.96-1.85(m,1H),1.82-1.74(m,1H)。

中間體38

N-{[3,5-雙(三氟甲基)苯基]甲基}-7-(羥甲基)-N-甲基-1-(2-甲基苯基)-八氫吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-甲醯胺

(C1-C8a處為逆式組態之非對映異構混合物)

將中間體30(17 mg，0.032 mmol)溶解於2 mL THF中並在0℃下冷卻。添加BH₃-Me₂S(63 μL)且使反應物在25℃下攪拌8 h，接著添加1 M HCl水溶液及MeOH，且使反應物攪拌隔夜，再添加MeOH且使反應物攪拌6 h。將混合物真空濃縮且用DCM及NaHCO₃飽和溶液溶解。有機相經由相分離器過濾且真空移除，獲得15 mg呈非對映異構混合物形式之標題化合物。UPLC-MS：Rt=1.18 min及1.24 min；m/z(ES+)：530.03[M+H]⁺。

中間體39

N-[(1R)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基]-N-甲基-1-(2-甲基苯基)-6-側氧基-7,7-雙(丙-2-烯-1-基)-八氫吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-甲醯胺

(C1-C8a處為逆式組態之非對映異構混合物)

將三光氣(407 mg，1.37 mmol)溶解於40 mL EtOAc中，在0℃下添加中間體35(850 mg，2.74 mmol)及TEA(1.15 mL)於85 mL EtOAc中之溶液。使混合物攪拌2 h，接著添加中間體1(1.12 μg，4.11 mmol)於 40 mL EtOAc中之溶液及TEA(1.15 mL)，且使反應物在室溫下攪拌12 h，接著加熱至45℃持續48 h。添加1 N NaOH至混合物中，分離各相，用EtOAc萃取水相若干次且經合併之有機物用1 M HCl水溶液洗滌。有機層經Na₂SO₄乾燥，濾出固體且真空移除溶劑，獲得1.5 g標題化合物。粗物質藉由急驟層析(快速濾筒50 g，由CH/EtOAc 9：1至CH/EtOAc 1：1溶離)純化。收集溶離份且真空移除溶劑，得到標題化合物(1.35 g)。UPLC-MS：m/z(ES+)：608.04[M+H]⁺ Rt=1.45,1.48 min。¹H NMR(400 MHz,CDCl ₃)δ ppm 7.80(s),7.74(s),7.56(s),7.36(s),7.29-7.11(m),5.83-5.53(m),5.27-5.01(m),4.24-4.16(m),4.08-3.97(m),3.82-3.54(m),3.36-3.23(m),3.20-3.07(m),2.83(s),2.71(s),2.59-2.45(m),2.37-2.27(m),2.22-2.06(m),1.77-1.64(m),1.53(d),1.40(d)。

中間體40

N-[(1R)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基]-N-甲基-1-(2-甲基苯基)-6-側氧基-7,7-雙(2-側氧基乙基)-八氫吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-甲醯胺

(C1-C8a處為逆式組態之非對映異構混合物)

使O₃於O₂中之緩慢氣流穿過經-78℃冷卻之中間體39(1.35 g，2.22 mmol)於DCM(200 mL)中之溶液，直至保持淺藍色。藉由N₂起泡作用淨化過量之O₃，接著添加PPh₃(875 mg，3.33 mmol)於DCM(3 mL)中之溶液。使溶液到達25℃且接著將其攪拌12 h。真空移除溶劑且粗物質藉由急驟層析(快速-SiO₂濾筒，50 g，由CH/EtOAc 9：1至EtOAc100%溶離)純化。收集溶離份且真空移除溶劑，得到呈白色固體狀之標題化合物(1.1 g)。UPLC-MS：m/z(ES+)：611.99[M+H]⁺ Rt=1.10,1.14 min。

中間體41 N-[(1R)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基]-7,7-雙(2-羥乙基)-N-甲基-1-(2-甲基苯基)-6-側氧基-八氫吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-甲醯胺

(C1-C8a處為逆式組態之非對映異構混合物)

將中間體40(1.1 g)溶解於MeOH(40 mL)中且在0℃下添加NaBH₄(270 mg)。使反應物在此溫度下攪拌30 min，接著添加NH₄Cl飽和水溶液，真空移除MeOH且用DCM萃取水相若干次。有機層經由相分離器過濾且真空濃縮。粗物質藉由急驟層析(25 g快速濾筒，由DCM100%至DCM/MeOH 95：5溶離)純化。收集溶離份且移除溶劑，得到900 mg呈白色泡沫體狀之標題化合物。UPLC/MS：m/z(ES+)：616.03[M+H]⁺，Rt=1.08,1.10 min。¹H NMR(400 MHz,CDCl ₃)δ ppm 7.80(s),7.75(s),7.56(s),7.37(s),7.29-7.11(m),5.65-5.52(m),4.23-4.06(m),3.93-3.71(m),3.71-3.60(m),3.41-3.29(m),3.24-3.12(m),3.09-2.92(m),2.83(s),2.71(s),2.56(s),2.17-1.68(m),1.54(d),1.43(d)。

中間體42

N-[(1R)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基]-7,7-雙(2-羥乙基)-N-甲 基-1-2-甲基苯基)-八氫吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-甲醯胺

(C1-C8a處為逆式組態之非對映異構混合物)

向經0℃冷卻之中間體41(600 mg，0.975 mmol)於THF(40 mL)中之溶液中逐滴添加2 M硼烷二甲基硫醚複合物於THF中之溶液(1.95 mL，3.9 mmol)。在25℃下攪拌反應混合物24 h，接著加熱至50℃持續8 h，接著在25℃下再攪拌12 h。小心地添加MeOH(4 mL)且在25℃下攪拌反應混合物48 h。蒸發溶液且將粗物質溶解於DCM中並用NaHCO₃洗滌。經由相分離器過濾有機相。真空移除溶劑，得到呈白色泡沫體狀之標題化合物(620 mg)。UPLC/MS：m/z(ES+)：602.14[M+H]⁺，Rt=0.88,0.90 min。

中間體43

N-[(1R)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基]-N-甲基-1-(2-甲基苯基)-八氫吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-甲醯胺

(C1-C8a處為逆式組態之非對映異構混合物)

將三光氣(142 mg，0.48 mmol)溶解於25 mL EtOAc中，在0℃下添加中間體23(260 mg，1.2 mmol)及TEA(0.6 mL)於20 mL EtOAc中之溶液。使混合物攪拌2 h，接著添加中間體1(455 mg，1.68 mmol)於20 mL EtOAc中之溶液及TEA(0.6 mL)，且使反應物在室溫下攪拌3天。添加水至混合物中，分離各相，用EtOAc萃取水相若干次，且經合併之有機物經Na₂SO₄乾燥，濾出固體且真空移除溶劑。粗物質藉由急驟層析(快速NH，由Cy/EtOAC 9/1至0/1溶離)純化。收集溶離份且真空移除溶劑，獲得337 mg標題化合物。管柱：Chiralcel OD-H(25×0.46 cm)，5 μm；移動相：正己烷/2-丙醇95/5% v/v；對映異構體1：50% a/a，藉由UV(3.9 min)；對映異構體2：50% a/a，藉由UV(5.3 min)。

中間體44

2-{[(1R)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基](甲基)胺甲醯基}-1-(2-甲基苯基)-6-側氧基-八氫吡咯并[1,2-a]哌嗪-7-甲酸甲酯

(C1-C8a處為逆式組態之非對映異構混合物)

將三光氣(330.8 mg，1.11 mmol)溶解於30 mL EtOAc中，在0℃下添加中間體20(804 mg，2.787 mmol)及TEA(1.2 mL)於40 mL EtOAc中之溶液。使混合物攪拌2 h，接著添加中間體1(1.058 mg，3.9 mmol)於30 mL EtOAc中之溶液及TEA(1.2 mL)，且使反應物在室溫下攪拌3 天。接著，再添加1 eq中間體1於3 mL EtOAc中之溶液，且再使反應物在RT下攪拌4天並在40℃下加熱5 h。冷卻混合物並添加水，分離各層。有機層用1M HCl水溶液洗滌兩次。分離各相且有機物經Na₂SO₄乾燥。濾出固體且真空移除溶劑。粗物質藉由急驟層析(50 g快速濾筒，9/1至0/1之Cy/EtOAc)純化。收集溶離份且真空濃縮，獲得1.075 g標題化合物。UPLC/MS：m/z(ES+)：586.06[M+H]⁺ Rt=1.26 min(異構體1)及Rt=1.28(異構體2)。¹H NMR(400 MHz,CDCl₃)δ ppm 7.80(s),7.73(s),7.56.(s),7.36(s),7.28-7.18(m),5.66-5.52(m),4.27-4.11(m),4.08-4.01(m),4.01-3.87(m),3.84-3.81(m),3.8-3.76(m),3.74(s),3.54-3.39(m),3.38-3.12(m),3.09-2.88(m),2.83(s),2.73-2.70(m),2.6(bs),2.56-2.52(m),2.27-2.16(m),2.16-2.08(m),1.99-1.85(m),1.55-1.49(d),1.45-1.38(m)。

中間體45

(C1-C8a處為逆式組態之混合物1)

1.075 g中間體44藉由對掌性製備型HPLC純化，獲得兩種溶離份。蒸發之後獲得：400 mg中間體45(在此所述之混合物1)及395之中間體46(描述於下一實驗部分中之混合物2)。中間體45：UPLC/MS：m/z(ES+)：586.06[M+H]⁺ Rt=1.26 min。¹H NMR(400 MHz，氯仿-d) δ ppm 7.80(s),7.56(s),7.28-7.11(m),5.61-5.51(m),4.71-4.52(m),4.28-4.14(m),4.09-3.9(m),3.83(s),3.80-3.71(m),3.55-3.38(m),3.34-3.11(m),3.10-2.93(m),2.71(bs),2.60(s),2.54(s),2.26-2.18(m),2.15-2.07(m),1.96-1.85(m),1.67(bs),1.45-1.39(m)。

中間體46

(混合物2，C1-C8a處為逆式組態)

UPLC/MS：m/z(ES+)：586.06[M+H]⁺ Rt=1.28 min。¹H NMR(400 MHz，氯仿-d)δ ppm 7.73(s),7.37(s),7.28-7.10(m),5.66-5.56(m),4.27-4.14(m),4.08-4.01(m),3.96-3.86(m),3.83(s),3.74(s),3.73-3.66(m),3.54-3.39(m),3.40-3.30(m),3.29-3.10(m),3.06-2.89(m),2.83(s),2.60(s),2.54(s),2.26-2.06(m),1.99-1.89(m),1.56-1.50(d)。

中間體47

N-[(1R)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基]-7-(羥甲基)-N-甲基-1-(2-甲基苯基)-6-側氧基-八氫吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-甲醯胺

(非對映異構混合物1，C1-C8a處為逆式組態)

將中間體45(40wmg)溶解於MeOH(20 mL)中。向此溶液中添加CaCl₂(113.2 mg，1.02 mmol)，將懸浮液冷卻至0℃且添加NaBH₄(77.52 mg)。使反應物在室溫下攪拌2 h。接著真空濃縮混合物且將殘餘物用DCM及1 M HCl溶解。分離各層且有機層經由相分離器過濾且真空濃縮，獲得300 mg標題化合物。UPLC/MS：m/z(ES+)：558.02[M+H]⁺ Rt=1.14 min及1.15 min。氯仿-d)δ ppm 7.80(s),7.56(s),7.28-7.11(m),5.61-5.51(m),4.25-4.04(m),3.96-3.65(m),3.36-3.11(m),3.07-2.95(m),2.72(s),2.55(s),2.02-1.91(s),1.88-1.68(m),1.57-1.39(m)。

中間體48

(非對映異構混合物2，C1-C8a處為逆式組態)

將中間體47(395 mg)溶解於MeOH(20 mL)中。向溶液中添加 CaCl₂(112.2 mg，1.011 mmol)，將懸浮液冷卻降至0℃且添加NaBH₄(76.55 mg)。使反應物在室溫下攪拌2 h。接著真空濃縮混合物且將殘餘物用DCM及1 M HCl溶解。分離各層且有機物經由相分離器過濾且真空濃縮，獲得350 mg標題化合物。UPLC/MS：m/z(ES+)：558.02[M+H]⁺ Rt=1.15 min及1.17 min。¹H NMR(400 MHz，氯仿-d)δ ppm 7.73(s),7.37(s),7.32-7.08(m),5.66-5.51(m),4.28-4.00(m),3.99-3.81(m),3.80-3.61(m),3.43-3.25(m),3.25-3.10(m),3.07-2.87(m),2.84(s),2.81-2.59(m),2.55(s),2.01-1.91(m),1.89-1.80(m),1.78-1.66(m),1.56-1.49(m)。

中間體49

N-{[3,5-雙(三氟甲基)苯基]甲基}-7,7-雙(2-羥乙基)-N-甲基-1-(2-甲基苯基)-6-側氧基-八氫吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-甲醯胺

(非對映異構混合物2，C1-C8a處為逆式組態)

添加NaBH₄(28 mg，0.74 mmol)至中間體37(110 mg，0.84 mmol)於MeOH(8 mL)中之冰冷卻溶液中。在0℃下攪拌反應混合物40 min，接著添加NH₄Cl飽和水溶液(5 mL)，蒸發MeOH且用DCM萃取水溶液若干次。DCM經由相分離器過濾並蒸發，得到粗物質，將其在SP1-SiO₂ 10 g濾筒(DCM至DCM/MeOH 85：15作為溶離劑)上純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(20 mg)。UPLC-MS，Rt=1.05，m/z(ES+)：602.1[M+H]⁺。

中間體50 甲烷磺酸(2-{[(1R)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基](甲基)胺甲醯基}-1-(2-甲基苯基)-6-側氧基-八氫吡咯并[1,2-a]哌嗪-7-基)甲酯

(非對映異構混合物，C1-C8a處為逆式組態)

向經-5℃冷卻之中間體47(2.07 g，3.71 mmol)及TEA(1.034 mL，7.42 mmol)於無水DCM(45 mL)中之溶液中逐滴添加甲磺醯氯(0.32 mL，4.08 mmol)於無水DCM(5 mL)中之溶液。在-5℃下攪拌反應混合物30 min，接著用0.5 N HCl水溶液(3×35 mL)洗滌。有機層在Na₂SO₄上乾燥，過濾並濃縮，得到呈淺黃色泡沫體狀之標題化合物(2.3 g)。UPLC-MS，Rt=1.23及1.25，m/z(ES+)：636.0[M+H]⁺。

中間體51

(1S,8aS)-1-鄰甲苯基六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-6(7H)-酮

藉由中間體24之SFC分離獲得中間體51(白色固體，16.6 g)。Rt=5.89 min(對掌性HPLC，Chiralpak AS-H管柱(15×0.46 cm)，3 μ，移動相：乙醇/二乙胺100/0.1 v/v，流速：0.6 mL/min。偵測：DAD，在220 nm下)。

中間體52

(1S,8aS)-6-側氧基-1-鄰甲苯基六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲酸第三丁酯

向中間體51(6 g，26 mmol)於DCM(50 mL)中之溶液中添加TEA(5.3 g，52 mmol)、DMAP(317 mg，2.6 mmol)及Boc₂O(8.6 g，39 mmol)。在40℃下攪拌反應混合物隔夜且用水淬滅。所得混合物用水(2×50 mL)洗滌且經合併之有機層經無水Na₂SO₄乾燥且接著濃縮。藉由矽膠層析(DCM/MeOH=20/1至10/1)純化殘餘物，得到標題化合物(7 g，產率：81%)；m/z(ES+)：331[M+H]⁺。

中間體53

(1S,8aS)-7,7-二烯丙基-6-側氧基-1-鄰甲苯基六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲酸第三丁酯

在-78℃下，向N₂氛圍下之中間體52(2.2 g，6.7 mmol)於無水THF(100 mL)中之溶液中添加LiHMDS(1 M THF溶液，21 mL)。攪拌反應物15 min，隨後添加DMPU(2.7 g，21 mmol)及烯丙基溴(1.8 g， 15 mmol)。在-78℃下攪拌反應混合物30 min且使其升溫至-30℃，且接著在此溫度下再攪拌2 h。用-78℃下之水淬滅後，接著用EtOAc(2×50 mL)萃取混合物。有機層經無水Na₂SO₄乾燥且接著高真空濃縮。藉由矽膠層析(PE/EtOAc=2/1至1/1)純化殘餘物，得到標題化合物(2.3 g，產率：84%)；m/z(ES+)：411[M+H]⁺。

中間體54

(1S,8aS)-7,7-二烯丙基-1-鄰甲苯基六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-6(7H)-酮

向中間體53(2.3 g，5.6 mmol)於DCM(60 mL)中之溶液中添加TFA(5 mL)。使反應物在室溫下攪拌3 h且接著用1 M NaOH水溶液中和至pH=8。用DCM(2×30 mL)萃取所得混合物。有機層經無水Na₂SO₄乾燥，且接著高真空濃縮。藉由矽膠層析(DCM/MeOH=20/1至10/1)純化殘餘物，得到標題化合物(1.4 g，產率：83%)；m/z(ES+)：311[M+H]⁺。

中間體55

1-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)-N-甲基甲胺

向1-(溴甲基)-3-氟-5-(三氟甲基)苯(257 mg，1 mmol)於MeOH(5 mL)中之溶液中添加甲胺之MeOH溶液(5 mL)。在50℃下攪拌反應物16 h且接著高真空濃縮。藉由矽膠層析(DCM/MeOH=20/1至10/1)純化殘餘物，得到標題化合物(200 mg，產率：90%)；m/z(ES+)：222[M+H]⁺。

中間體56

(1S,8aS)-7,7-二烯丙基-N-(3-氟-5-(三氟甲基)苯甲基)-N-甲基-6-側氧基-1-鄰甲苯基六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲醯胺

向0℃下之三光氣(24 mg，0.08 mmol)於EtOAc(2 mL)中之溶液中添加中間體54(50 mg，0.16 mmol)、DMAP(4 mg，0.032 mmol)及TEA(49 mg，0.48 mmol)於EtOAc(2 mL)中之溶液。攪拌混合物1.5 h，隨後添加1-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-N-甲基甲胺(50 mg，0.24 mmol)於EtOAc(2 mL)中之溶液及TEA(49 mg，0.48 mmol)。在50℃下攪拌反應物48 h且用水淬滅。用EtOAc萃取所得混合物且有機層用1 M HCl水溶液洗滌，經無水Na₂SO₄乾燥且接著高真空濃縮。藉由製備型HPLC純化殘餘物，得到標題化合物(20 mg，產率：23%)；m/z(ES+)：544[M+H]⁺。

中間體57

(1S,8aS)-7,7-二烯丙基-N-甲基-N-(3-甲基-5-(三氟甲基)苯甲基)-6-側氧基-1-鄰甲苯基六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲醯胺

向0℃下之三光氣(47 mg，0.16 mmol)於EtOAc(2 mL)中之溶液中添加中間體54(100 mg，0.32 mmol)、DMAP(4 mg，0.032 mmol)及TEA(49 mg，0.48 mmol)於EtOAc(2 mL)中之溶液。攪拌混合物1.5 h，隨後添加N-甲基-1-(3-甲基-5-(三氟甲基)苯基)甲胺(97 mg，0.48 mmol)於EtOAc(2 mL)中之溶液及TEA(49 mg，0.48 mmol)。在50℃下攪拌反應物48 h且用水淬滅。用EtOAc萃取所得混合物且有機層用1 M HCl水溶液洗滌，經無水Na₂SO₄乾燥且接著高真空濃縮。藉由矽膠層析(DCM/MeOH=20/1至10/1)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(130 mg，產率：74.3%)；m/z(ES+)：540[M+H]⁺。

中間體58

(1S,8aS)-7,7-二烯丙基-N-(3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯甲基)-N-甲基-6-側氧基-1-鄰甲苯基六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲醯胺

向0℃下之三光氣(47 mg，0.16 mmol)於EtOAc(2 mL)中之溶液中添加中間體54(100 mg，0.32 mmol)、DMAP(4 mg，0.032 mmol)及 TEA(49 mg，0.48 mmol)於EtOAc(2 mL)中之溶液。攪拌混合物1.5 h，隨後添加1-(3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)-N-甲基甲胺(105 mg，0.48 mmol)於EtOAc(2 mL)中之溶液及TEA(49 mg，0.48 mmol)。在50℃下攪拌反應物48 h且用水淬滅。用EtOAc萃取所得混合物且有機層用1 M HCl水溶液洗滌，經無水Na₂SO₄乾燥且接著高真空濃縮。藉由矽膠層析(DCM/MeOH=20/1至10/1)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(130 mg，產率：73%)；m/z(ES+)：556[M+H]⁺。

中間體59

(1S,8aS)-7,7-二烯丙基-N-(3-氯-5-(三氟甲基)苯甲基)-N-甲基-6-側氧基-1-鄰甲苯基六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲醯胺

向0℃下之三光氣(47 mg，0.16 mmol)於EtOAc(2 mL)中之溶液中添加中間體54(100 mg，0.32 mmol)、DMAP(4 mg，0.032 mmol)及TEA(49 mg，0.48 mmol)於EtOAc(2 mL)中之溶液。攪拌混合物1.5 h，隨後添加1-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-N-甲基甲胺(107 mg，0.48 mmol)於EtOAc(2 mL)中之溶液及TEA(49 mg，0.48 mmol)。在50℃下攪拌反應物48 h且用水淬滅。用EtOAc萃取所得混合物且有機層用1 M HCl水溶液洗滌，經無水Na₂SO₄乾燥且接著高真空濃縮。藉由矽膠層析(DCM/MeOH=20/1至10/1)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(123 mg，產率：68%)；m/z(ES+)：560[M+H]⁺。

中間體60

(1S,8aS)-7,7-二烯丙基-N-甲基-6-側氧基-1-鄰甲苯基-N-(3-(三氟甲基)苯甲基)六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲醯胺

向0℃下之三光氣(47 mg，0.16 mmol)於EtOAc(2 mL)中之溶液中添加中間體54(100 mg，0.32 mmol)、DMAP(4 mg，0.032 mmol)及TEA(49 mg，0.48 mmol)於EtOAc(2 mL)中之溶液。攪拌混合物1.5 h，隨後添加N-甲基-1-(3-(三氟甲基)苯基)甲胺(91 mg，0.48 mmol)於EtOAc(2 mL)中之溶液及TEA(49 mg，0.48 mmol)。在50℃下攪拌反應物48 h且用水淬滅。用EtOAc萃取所得混合物且有機層用1 M HCl水溶液洗滌，經無水Na₂SO₄乾燥且接著高真空濃縮。藉由矽膠層析(DCM/MeOH=20/1至10/1)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(100 mg，產率：59%)；m/z(ES+)：526[M+H]⁺。

中間體61

1-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)丁-3-烯-1-醇

在-40℃下，向3,5-雙(三氟甲基)苯甲醛(10 g，41 mmol)於THF(100 mL)中之溶液中逐滴添加溴化烯丙基鎂(50 mL，1 M THF溶液，50 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物5 h且接著傾入NH₄Cl飽和水溶液中並用EtOAc(2×100 mL)萃取。有機層經無水Na₂SO₄乾燥且接著高真空濃縮。藉由矽膠層析(PE/EtOAc=5/1至2/1)純化殘餘物，得到標題化合物(800 mg，產率：7%)。

中間體62

甲烷磺酸1-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)丁-3-烯酯

在0℃下，向中間體61(0.8 g，2.8 mmol)及TEA(0.75 g，7.4 mmol)於DCM(10 mL)中之溶液中添加MsCl(0.32 g，2.8 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物3 h並傾入水中且接著用EtOAc萃取。有機層經無水Na₂SO₄乾燥且接著高真空濃縮。藉由矽膠層析(PE/EA=10/1至3/1)純化殘餘物，得到標題化合物(691 mg，產率：68%)。

中間體63

1-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-N-甲基丁-3-烯-1-胺

在0℃下，向中間體62(691 mg，1.9 mmol)於THF(10 mL)中之溶液中添加MeNH₂(3 mL，1 M THF溶液，3 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物16 h並傾入水中且接著用EtOAc萃取。有機層經無水Na₂SO₄乾燥且接著高真空濃縮。藉由矽膠層析(DCM/MeOH=10/1)純化殘餘物，得到標題化合物(575 mg，產率：100%)；m/z(ES+)：298[M+H]⁺。

中間體64及65

(1S,8aS)-7,7-二烯丙基-N-(1-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)丁-3-烯基)-N-甲基-6-側氧基-1-鄰甲苯基六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲醯胺

向0℃下之三光氣(47 mg，0.16 mmol)於EtOAc(2 mL)中之溶液中添加中間體54(100 mg，0.32 mmol)、DMAP(4 mg，0.032 mmol)及TEA(49 mg，0.48 mmol)於EtOAc(2 mL)中之溶液。攪拌混合物1.5 h，隨後添加中間體63(144 mg，0.48 mmol)於EtOAc(2 mL)中之溶液及TEA(49 mg，0.48 mmol)。在50℃下攪拌反應物48 h且用水淬滅。用EtOAc萃取所得混合物且有機層用1 M HCl水溶液洗滌，經無水Na₂SO₄乾燥且接著高真空濃縮。藉由製備型TLC純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之中間體64(30 mg，產率：15%)及中間體65(30 mg，產率：15%)；m/z(ES+)：634[M+H]⁺。

中間體66

將N₂氛圍下之1-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)丙-1-酮(2 g，7.4 mmol)於MeNH₂/MeOH(10 mL)中之溶液攪拌16 h。高真空濃縮所得混合物。將殘餘物溶解於EtOAc(20 mL)中，用鹽水(10 mL)洗滌。有機層經無水Na₂SO₄乾燥並濃縮。在0℃下將殘餘物溶解於THF(15 mL)中，隨後添加NaBH₄(400 mg，10.6 mmol)。使反應混合物升溫至室溫且攪拌2 h。添加EtOAc(20 mL)且有機層用鹽水洗滌，經無水Na₂SO₄乾燥且接著高真空濃縮。藉由矽膠層析(DCM/MeOH=20/1至10/1)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之中間體66(750 mg，產率：49%)；m/z(ES+)：286[M+H]⁺。

中間體67及68

(1S,8aS)-7,7-二烯丙基-N-(1-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)丙基)-N-甲基-6-側氧基-1-鄰甲苯基六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲醯胺

向0℃下之三光氣(47 mg，0.16 mmol)於EtOAc(2 mL)中之溶液中添加中間體54(100 mg，0.32 mmol)、DMAP(4 mg，0.032 mmol)及TEA(49 mg，0.48 mmol)於EtOAc(2 mL)中之溶液。攪拌混合物1.5 h，隨後添加中間體66(144 mg，0.48 mmol)於EtOAc(2 mL)中之溶液及 TEA(49 mg，0.48 mmol)。在50℃下攪拌反應物48 h且用水淬滅。用EtOAc萃取所得混合物且有機層用1 M HCl水溶液洗滌，經無水Na₂SO₄乾燥且接著高真空濃縮。藉由製備型TLC純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之中間體67(50 mg，產率：25%)及中間體68(50 mg，產率：25%)；m/z(ES+)：622[M+H]⁺。

中間體69

3-溴-N-甲氧基-N-甲基-5-(三氟甲基)苯甲醯胺

向0℃下之3-溴-5-(三氟甲基)苯甲酸(50 g，186 mmol)於DCM(500 mL)中之溶液中添加乙二醯氯(30.7 g，242 mmol)及催化量之DMF(0.5 mL)。攪拌30 min後濃縮反應混合物。向0℃下之N,O-二甲基羥胺鹽酸鹽(23.5 g，242 mmol)於DCM(300 mL)中之懸浮液中添加TEA(51 g，500 mol)。接著，緩慢添加酸氯化物於DCM(300 mL)中之溶液。攪拌1 h後，在劇烈攪拌下將反應混合物傾入水(200 mL)中，用DCM(2×200 mL)萃取。有機層用鹽水(50 mL)洗滌，經無水MgSO₄乾燥且接著濃縮。藉由矽膠層析(PE/EtOAc=20/1至5/1)純化殘餘物，得到標題化合物(47 g，產率：81%)；m/z(ES+)：312[M+H]⁺。

中間體70

3-溴-5-(三氟甲基)苯甲醛

在-40℃下，向中間體69(47 g，150 mmol)於THF(400 mL)中之溶液中添加DIBAL-H(120 mL，1.5 M甲苯溶液，180 mmol)。使反應物緩慢升溫至室溫且攪拌20 min。在劇烈攪拌下將反應混合物傾入水(200 mL)中。濾出沈澱且用EtOAc(2×300 mL)萃取濾液。經合併之有機層用鹽水(50 mL)洗滌，經無水MgSO₄乾燥且接著濃縮。粗物質不經進一步純化即直接使用。

中間體71

(S)-N-(3-溴-5-(三氟甲基)苯亞甲基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺

在0℃下，向中間體70(43 g，169 mmol)於THF(400 mL)中之溶液中添加(S)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(22 g，180 mmol)及Ti(O-iPr)₄(62 g，220 mmol)。在室溫下攪拌6 h後，在劇烈攪拌下將反應混合物傾入矽藻土於水(200 mL)中之懸浮液中。濾出沈澱且用EtOAc(2×300 mL)萃取濾液。經合併之有機層用鹽水(50 mL)洗滌，藉由無水MgSO₄乾燥且接著濃縮。藉由矽膠層析(PE/EtOAc=10/1至1/1)純化殘餘物，得到標題化合物(40 g，產率：66%)；m/z(ES+)：356[M+H]⁺。

中間體72及63

(S)-N-((R)-1-(3-溴-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺，(S)-N-((S)-1-(3-溴-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺

在-40℃下，向中間體70(8 g，22.5 mmol)於DCM(100 mL)中之溶液中逐滴添加溴化甲基鎂(45 mL，1 M THF溶液，45 mmol)。在室溫下攪拌2 h後，將反應混合物傾入NH₄Cl飽和水溶液中並用DCM(2×100 mL)萃取。經合併之有機層用鹽水(2×100 mL)洗滌，藉由無水MgSO₄乾燥且接著濃縮。藉由矽膠層析(PE/EtOAc=10/1至1/1)純化殘餘物，得到具有(R)-Me之中間體72(R_f=0.30，PE/EtOAc=2/1)(6.1 g，產率：73%)及具有(S)-Me之中間體73(R_f=0.35，PE/EtOAc=2/1)(1.2 g，產率：14%)。m/z(ES+)；372[M+H]⁺。

中間體74

(S)-N-((R)-1-(3-溴-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-N,2-二甲基丙烷-2-亞磺醯胺

在-60℃下，向N₂氛圍下之中間體72(6.1 g，16.4 mmol)於THF(60 mL)中之溶液中添加LHMDS(32 mL，1 M THF溶液，32 mmol)。攪拌反應物15 min，隨後添加MeI(4.5 g，32 mmol)。接著，在室溫下再攪拌反應混合物1 h並用0℃下之水淬滅。接著，用EtOAc(2×100 mL)萃取所得混合物。經合併之有機層經無水Na₂SO₄乾燥且接著高真空濃縮。藉由矽膠層析(PE/EtOAc=10/1至1/1)純化殘餘物，得到標題化合物(5.1 g，產率：80%)；m/z(ES+)：386[M+H]⁺。

中間體75

(S)-N,2-二甲基-N-((R)-1-(3-甲基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)丙烷-2-亞磺醯胺

將N₂氛圍下之中間體74(1 g，2.6 mmol)、三甲基硼氧雜環己烷(328 mg，2.6 mmol)、Pd(PPh₃)₄(300 mg，0.26 mmol)及Cs₂CO₃(1.7 g，5.2 mmol)於DMF(12 mL)中之混合物在110℃下微波處理75 min。將反應物傾入水(15 mL)中且接著用EtOAc(2×30 mL)萃取。有機層經無水Na₂SO₄乾燥且接著濃縮。藉由矽膠層析(PE/EtOAc=10/1至1/1)純化殘餘物，得到標題化合物(591 mg，產率：71%)；m/z(ES+)：322[M+H]⁺。

中間體76

(R)-N-甲基-1-(3-甲基-5-(三氟甲基)苯基)乙胺

在N₂氛圍下，將中間體74(500 mg，1.6 mmol)於HCl/MeOH(10 mL)中之溶液攪拌15 min。反應物用1 M NaOH中和至pH=10-11且接著用EtOAc(2×20 mL)萃取。經合併之有機層經無水Na₂SO₄乾燥且接著濃縮，得到標題化合物(300 mg，產率：86%)。m/z(ES+)：218 [M+H]⁺。

中間體77

(1S,8aS)-7,7-二烯丙基-N-甲基-N-((R)-1-(3-甲基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-6-側氧基-1-鄰甲苯基六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲醯胺

向0℃下之三光氣(129 mg，0.4 mmol)於EtOAc(5 mL)中之溶液中添加中間體54(300 mg，1 mmol)、DMAP(11 mg，0.01 mmol)及TEA(293 mg，2.9 mmol)於EtOAc(15 mL)中之溶液。攪拌混合物1.5 h，隨後添加(R)-N-甲基-1-(3-甲基-5-(三氟甲基)苯基)乙胺(273 mg，1.26 mmol)於EtOAc(10 mL)中之溶液及TEA(293 mg，2.9 mmol)。在50℃下攪拌反應物48 h且用水淬滅。所得混合物用EtOAc(2×30 mL)萃取。經合併之有機層用1 M HCl水溶液洗滌且接著經無水Na₂SO₄乾燥且接著高真空濃縮。藉由矽膠層析(DCM/MeOH=20/1至10/1)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(209 mg，產率：39%)；m/z(ES+)：554[M+H]⁺。

中間體78

(S)-N-((S)-1-(3-溴-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-N,2-二甲基丙烷-2-亞磺醯胺

在-60℃下，向N₂氛圍下之中間體73(1.2 g，3.2 mmol)於THF(60 mL)中之溶液中添加LHMDS(6.4 mL，1 M THF溶液，6.4 mmol)。攪拌反應物15 min且隨後添加MeI(0.69 g，4.8 mmol)，接著在室溫下再攪拌1 h。反應物用0℃下之水淬滅且接著用EtOAc(2×100 mL)萃取。經合併之有機層經無水Na₂SO₄乾燥且接著高真空濃縮。藉由矽膠層析(PE/EtOAc=10/1至1/1)純化殘餘物，得到標題化合物(1.1 g，產率：89%)；m/z(ES+)：386[M+H]⁺。

中間體79

(S)-N,2-二甲基-N-((s)-1-(3-甲基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)丙烷-2-亞磺醯胺

將N₂氛圍下之中間體78(500 mg，1.29 mmol)、三甲基硼氧雜環己烷(328 mg，2.6 mmol)、Pd(PPh₃)₄(142 mg，0.129 mmol)及Cs₂CO₃(844 mg，2.59 mmol)於DMF(12 mL)中之混合物在110℃下微波處理75 min。將反應物傾入水(15 mL)中且接著用EtOAc(2×30 mL)萃取。經合併之有機層經無水Na₂SO₄乾燥且接著濃縮。藉由矽膠層析(PE/EtOAc=10/1至1/1)純化殘餘物，得到標題化合物(380 mg，產率：91%)；m/z(ES+)：322[M+H]⁺。

中間體80

(R)-N-甲基-1-(3-甲基-5-(三氟甲基)苯基)乙胺

在N₂氛圍下，將中間體79(380 mg，1.18 mmol)於HCl/MeOH(10 mL)中之溶液攪拌15 min。反應物用1 M NaOH溶液(15 mL)中和至pH=10-11且接著用EtOAc(2×20 mL)萃取。經合併之有機層藉由無水Na₂SO₄乾燥並濃縮，得到標題化合物(180 mg，產率：70.3%)；m/z(ES+)：218[M+H]⁺。

中間體81

(1S,8aS)-7,7-二烯丙基-N-甲基-N-((S)-1-(3-甲基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-6-側氧基-1-鄰甲苯基六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲醯胺

向0℃下之三光氣(47 mg，0.16 mmol)於EtOAc(2 mL)中之溶液中添加中間體54(100 mg，0.32 mmol)、DMAP(4 mg，0.032 mmol)及TEA(49 mg，0.48 mmol)於EtOAc(2 mL)中之溶液。攪拌混合物1.5 h，隨後添加(R)-N-甲基-1-(3-甲基-5-(三氟甲基)苯基)乙胺(105 mg，0.48 mmol)及TEA(97 mg，0.963 mmol)於EtOAc(2 mL)中之溶液。在50℃下攪拌反應物48 h且用水淬滅。用EtOAc萃取所得混合物。有機層用1 M HCl水溶液洗滌，經無水Na₂SO₄乾燥且接著高真空濃縮。藉由矽膠層析(DCM/MeOH=20/1至10/1)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(100 mg，產率：56.3%)；m/z(ES+)：554[M+H]⁺。

中間體82

(S)-N-(3,5-雙(三氟甲基)苯亞甲基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺

在N₂氛圍下，向0℃下之3,5-雙(三氟甲基)苯甲醛(5 g，20.7 mmol)及(S)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(3 g，24.8 mmol)於DCM(50 ml)中之混合物中逐滴添加Ti(O-iPr)₄(5.9 g，24.8 mmol)。在室溫下攪拌20 h後，在劇烈攪拌下將反應混合物傾入水(100 mL)中。過濾沈澱且用DCM(2×150 mL)萃取濾液。經合併之有機層用鹽水(80 mL)洗滌，經無水MgSO₄乾燥且接著濃縮。藉由矽膠層析(PE/EtOAc=5/1至2/1)純化殘餘物，得到標題化合物(6 g，產率：84%)；m/z(ES+)：346[M+H]⁺。

中間體83及84

(S)-N-((R)-1-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)烯丙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺

(S)-N-((S)-1-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)烯丙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺

在-60℃下，向中間體82(6 g，17.4 mmol)於DCM(100 mL)中之溶液中逐滴添加溴化乙烯基鎂(21 mL，1 M THF溶液，21 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物5 h且傾入NH₄Cl飽和水溶液中。用DCM(2×100 mL)萃取所得混合物。經合併之有機層用鹽水(50 mL)洗滌，經無水MgSO₄乾燥且接著濃縮。藉由矽膠層析(PE/EtOAc=5/1至2/1)純化殘餘物，得到(R)-烯丙基-中間體83(2.6 g，產率：40%)及(S)-烯丙基-中間體84(1.4 g，產率：21%)；m/z(ES+)：374[M+H]⁺。

中間體85

(S)-N-((R)-1-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)烯丙基)-N,2-二甲基丙烷-2-亞磺醯胺

在-60℃下，向N₂氛圍下之中間體83(2.6 g，7 mmol)於THF(60 mL)中之溶液中逐滴添加LiHMDS(10.5 mL，1 M THF溶液，10.5 mmol)。在-60℃下攪拌反應物30 min，隨後添加MeI(1.5 g，10.5 mmol)。接著，在室溫下再攪拌反應物3 h並用0℃下之水淬滅。用EtOAc(2×100 mL)萃取所得混合物。經合併之有機層經無水Na₂SO₄乾燥且接著濃縮。藉由矽膠層析(PE/EtOAc=5/1至2/1)純化殘餘物，得到標題化合物(900 mg，產率：30%)；m/z(ES+)：388[M+H]⁺。

中間體86

(R)-1-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-N-甲基丙-2-烯-1-胺

將N₂氛圍下之中間體85(900 mg，2.3 mmol)於HCl/MeOH(10 mL)中之溶液攪拌15 min。反應物用1 M NaOH溶液(15 mL)中和至pH=10-11且接著用EtOAc(2×20 mL)萃取。有機層經無水Na₂SO₄乾燥並濃縮，得到標題化合物(500 mg，產率：76%)；m/z(ES+)：284[M+H]⁺。

中間體87

(1S,8aS)-7,7-二烯丙基-N-((R)-1-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)烯丙基)-N-甲基-6-側氧基-1-鄰甲苯基六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲醯胺

向0℃下之三光氣(95 mg，0.33 mmol)於EtOAc(2 mL)中之溶液中添加中間體54(200 mg，0.65 mmol)、DMAP(8 mg，0.065 mmol)及TEA(200 mg，1.95 mmol)於EtOAc(5 mL)中之溶液。攪拌混合物1.5 h，隨後添加(R)-1-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-N-甲基丙-2-烯-1-胺(220 mg，0.78 mmol)於EtOAc(5 mL)中之溶液及TEA(200 mg，1.95 mmol)。在50℃下攪拌反應物48 h且用水淬滅。用EtOAc萃取所得混合物。有機層用1 M HCl水溶液洗滌，經無水Na₂SO₄乾燥且接著高真空濃縮。藉由矽膠層析(DCM/MeOH=20/1至10/1)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(100 mg，產率：25%)；m/z(ES+)：620[M+H]⁺。

中間體88

(S)-N-((S)-1-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)烯丙基)-N,2-二甲基丙烷-2-亞磺醯胺

在-60℃下，向N₂氛圍下之中間體84(1.4 g，3.8 mmol)於THF(20 mL)中之溶液中逐滴添加LiHMDS(4.5 mL，1 M THF溶液，4.5 mmol)。在-60℃下攪拌反應物30 min，隨後添加MeI(0.5 g，7.5 mmol)。在室溫下再攪拌混合物3 h並用0℃下之水淬滅。用EtOAc(2×100 mL)萃取所得混合物。經合併之有機層經無水Na₂SO₄乾燥且接著在減壓下濃縮。藉由矽膠層析(PE/EtOAc=5/1至2/1)純化殘餘物，得到標題化合物(726 mg，產率：50%)；m/z(ES+)：388[M+H]⁺。

中間體89

(S)-1-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-N-甲基丙-2-烯-1-胺

在N₂氛圍下，將中間體88(726 mg，1.9 mmol)於HCl/MeOH(10 mL)中之溶液攪拌15 min。反應物用1 M NaOH溶液(15 mL)中和至pH=10-11且接著用EtOAc(2×20 mL)萃取。經合併之有機相用鹽水(10 mL)洗滌，藉由Na₂SO₄乾燥，且接著濃縮，得到標題化合物(400 mg，產率：74%)；m/z(ES+)：284[M+H]⁺。

中間體90

(1S,8aS)-7,7-二烯丙基-N-((S)-1-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)烯丙基)-N-甲基-6-側氧基-1-鄰甲苯基六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲醯胺

向0℃下之三光氣(47 mg，0.16 mmol)於EtOAc(2 mL)中之溶液中添加中間體54(100 mg，0.32 mmol)、DMAP(4 mg，0.032 mmol)及TEA(49 mg，0.48 mmol)於EtOAc(2 mL)中之溶液。攪拌混合物1.5 h，隨後添加(S)-1-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-N-甲基丙-2-烯-1-胺(136 mg，0.48 mmol)於EtOAc(2 mL)中之溶液及TEA(97 mg，0.963 mmol)。在50℃下攪拌反應物48 h且用水淬滅。用EtOAc萃取所得混合物且有機層用1 M HCl水溶液洗滌，經無水Na₂SO₄乾燥且接著高真空濃縮。藉由製備型TLC純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(70 mg，產率：34%)；m/z(ES+)：620[M+H]⁺。

中間體81

(1S,8aS)-7,7-二烯丙基-N-甲基-6-側氧基-1-鄰甲苯基-N-((R)-1-(3-(三氟甲基)苯基)乙基)六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲醯胺

向0℃下之三光氣(47 mg，0.16 mmol)於EtOAc(2 mL)中之溶液中添加中間體54(100 mg，0.32 mmol)、DMAP(4 mg，0.032 mmol)及TEA(49 mg，0.48 mmol)於EtOAc(2 mL)中之溶液。攪拌混合物1.5 h，隨後添加甲基-[1-(3-三氟甲基-苯基)-乙基]-胺(100 mg，0.49 mmol)於EtOAc(2 mL)中之溶液及TEA(97 mg，0.963 mmol)。在50℃下攪拌反應物48 h且用水淬滅。用EtOAc萃取所得混合物且有機層用1 M HCl水溶液洗滌，經無水Na₂SO₄乾燥且接著高真空濃縮。藉由製備型TLC純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(82 mg，產率：41%)；m/z(ES+)：540[M+H]⁺。

中間體92

(S)-N-((R)-1-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-N,2-二甲基丙烷-2-亞磺醯胺

在-60℃下，向N₂氛圍下之(S)-N-((R)-1-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-2-甲基-丙烷-2-亞磺醯胺(1.5 g，4.6 mmol)於無水THF(20 mL)中之溶液中逐滴添加LHMDS(9.2 mL，1 M THF溶液，9.2 mmol)。在-60℃下攪拌反應物30 min，隨後添加MeI(1.04 g，6.9 mmol)。在室溫下再攪拌反應物3 h並用0℃下之水淬滅。用EtOAc(2×100 mL)萃取所得混合物。經合併之有機層經無水Na₂SO₄乾燥且接著在減壓下濃縮。藉由矽膠層析(PE/EtOAc=5/1至2/1)純化殘餘物，得到標題化合物(1.2 g，產率：76.5%)；m/z(ES+)：342[M+H]⁺。

中間體93

(R)-1-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-N-甲基乙胺

將N₂氛圍下之中間體92(1.2 g，3.5 mmol)於HCl/MeOH(10 mL)中之溶液攪拌15 min。反應物用1 M NaOH溶液(15 mL)中和至pH=10-11且接著用EtOAc(2×50 mL)萃取。經合併之有機相用鹽水(10 mL)洗滌，藉由Na₂SO₄乾燥，且接著濃縮，得到標題化合物(750 mg，產率：90%)；m/z(ES+)：238[M+H]⁺。

中間體94

(1S,8aS)-7,7-二烯丙基-N-((S)-1-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-N-甲基-6-側氧基-1-鄰甲苯基六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲醯胺

向0℃下之三光氣(47 mg，0.16 mmol)於EtOAc(2 mL)中之溶液中添加中間體54(100 mg，0.32 mmol)、DMAP(4 mg，0.032 mmol)及TEA(49 mg，0.48 mmol)於EtOAc(2 mL)中之溶液。攪拌混合物1.5 h，隨後添加(S)-1-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-N-甲基乙胺(114 mg，0.48 mmol)於EtOAc(2 mL)中之溶液及TEA(97 mg，0.963 mmol)。在50℃下攪拌反應物48 h且用水淬滅。用EtOAc萃取所得混合物且有機層用1 M HCl水溶液洗滌，經無水Na₂SO₄乾燥且接著高真空濃縮。藉由製備型TLC純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(50 mg，產率：27%)；m/z(ES+)：574[M+H]⁺。

中間體95

(1S,8aS)-7,7-二烯丙基-N-((R)-1-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-N-甲基-6-側氧基-1-鄰甲苯基六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲醯胺

向0℃下之三光氣(47 mg，0.16 mmol)於EtOAc(2 mL)中之溶液中添加中間體54(100 mg，0.32 mmol)、DMAP(4 mg，0.032 mmol)及TEA(49 mg，0.48 mmol)於EtOAc(2 mL)中之溶液。攪拌混合物1.5 h，隨後添加(R)-1-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-N-甲基乙胺(100 mg，0.42 mmol)於EtOAc(2 mL)中之溶液及TEA(97 mg，0.963 mmol)。在50℃下攪拌反應物48 h且用水淬滅。用EtOAc萃取所得混合物且有機層用1 M HCl水溶液洗滌，經無水Na₂SO₄乾燥且接著高真空濃縮。藉由製備型TLC純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(65 mg，產率：35%)；m/z(ES+)：574[M+H]⁺。

中間體96

(S)-N,2-二甲基-N-((R)-1-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼 -2-基)-5-(三氟甲基)苯基)乙基)丙烷-2-亞磺醯胺

向N₂氛圍下之中間體74(2.1 g，5.4 mmol)、雙(頻哪醇根基)二硼(1.5 g，6 mmol)、K₂CO₃(1.38 g，10 mmol)於30 mL THF/H₂O(5：1)中之溶液中添加Pd(dppf)Cl₂(0.4 g，0.5 mmol)。在80℃下攪拌反應物5 h且用水淬滅。用EtOAc(2×100 mL)萃取所得物。有機層經無水Na₂SO₄乾燥且接著在減壓下濃縮。藉由矽膠層析(PE/EtOAc=5/1至2/1)純化殘餘物，得到標題化合物(2 g，產率：85%)；m/z(ES+)：434[M+H]⁺。

中間體97

(S)-N-((R)-1-(3-羥基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-N,2-二甲基丙烷-2-亞磺醯胺

在0℃下，向中間體96(500 mg，1.2 mmol)及NaOH(144 mg，3.6 mmol)於THF(10 mL)中之溶液中添加H₂O₂(122 mg，3.6 mmol)。使反應混合物升溫至室溫且攪拌2 h。反應物用水淬滅且用EtOAc萃取所得混合物。有機層用鹽水洗滌，經無水Na₂SO₄乾燥且接著濃縮，得到標題化合物(500 mg，產率：134%)；m/z(ES+)：324[M+H]⁺。

中間體98

(S)-N-((R)-1-(3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-N,2-二甲基丙烷-2-亞磺醯胺

向N₂氛圍下之中間體97(500 mg，1.54 mmol)於無水THF(10 mL)中之溶液中添加K₂CO₃(414 mg，2.98 mmol)及MeI(317 mg，2.23 mmol)。攪拌反應混合物2 h且用水淬滅。用EtOAc(2×20 mL)萃取所得混合物。經合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na₂SO₄乾燥且接著濃縮，得到標題化合物(500 mg，產率：96%)；m/z(ES+)：338[M+H]⁺。

中間體99

(R)-1-(3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)-N-甲基乙胺

將N₂氛圍下之中間體98(500 mg，1.48 mmol)於HCl/MeOH(10 mL)中之溶液攪拌15 min。反應物用1 M NaOH溶液中和至pH=10-11且接著用EtOAc(2×50 mL)萃取。經合併之有機層用鹽水(10 mL)洗滌，藉由無水Na₂SO₄乾燥，且接著濃縮。藉由矽膠層析(DCM/MeOH=20/1至10/1)純化殘餘物，得到標題化合物(300 mg，產率：87%)；m/z(ES+)：234[M+H]⁺。

中間體100

(1S,8aS)-7,7-二烯丙基-N-((R)-1-(3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-N-甲基-6-側氧基-1-鄰甲苯基六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲醯胺

向0℃下之三光氣(129 mg，0.4 mmol)於EtOAc(5 mL)中之溶液中添加中間體54(300 mg，1 mmol)、DMAP(11 mg，0.01 mmol)及TEA(293 mg，2.9 mmol)於EtOAc(15 mL)中之溶液。攪拌混合物1.5 h，隨後添加(R)-1-(3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)-N-甲基乙胺(300 mg，1.2 mmol)於EtOAc(10 mL)中之溶液及TEA(293 mg，2.9 mmol)。在50℃下攪拌反應物48 h且用水淬滅。用EtOAc萃取所得混合物且有機層用1 M HCl水溶液洗滌，經無水Na₂SO₄乾燥且接著高真空濃縮。藉由矽膠層析(DCM/MeOH=20/1至10/1)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(450 mg，產率：66%)；m/z(ES+)：570[M+H]⁺。

中間體101

(S)-N-((S)-1-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-N,2-二甲基丙烷-2-亞磺醯胺

在-60℃下，向N₂氛圍下之(S)-N-((S)-1-(3-氟基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(350 mg，1.12 mmol)於THF(10 mL)中之溶液中逐滴添加LHMDS(2.24 mL，1 M THF溶液，2.24 mmol)。在-60℃下攪拌反應物30 min，隨後添加MeI(240 mg，1.69 mmol)。在室溫下再攪拌混合物3 h並用0℃下之水淬滅。用EtOAc(2×40 mL)萃取所得混合物。有機層經無水Na₂SO₄乾燥且接著在減壓下濃縮。藉由矽膠層析(PE/EtOAc=5/1至2/1)純化殘餘物，得到標題化合物(270 mg，產率：74%)；m/z(ES+)：326[M+H]⁺。

中間體102

(S)-1-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)-N-甲基乙胺

將N₂氛圍下之中間體101(270 mg，0.83 mmol)於HCl/MeOH(10 mL)中之溶液攪拌15 min。反應物用1 M NaOH溶液中和至pH=10-11且接著用EtOAc(2×50 mL)萃取。經合併之有機層用鹽水(10 mL)洗滌，藉由無水Na₂SO₄乾燥，且接著濃縮，得到標題化合物(100 mg，產率：54.5%)；m/z(ES+)：222[M+H]⁺。

中間體103

(1S,8aS)-7,7-二烯丙基-N-((S)-1-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-N-甲基-6-側氧基-1-鄰甲苯基六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲醯胺

向0℃下之三光氣(47 mg，0.16 mmol)於EtOAc(2 mL)中之溶液中添加中間體54(100 mg，0.32 mmol)、DMAP(4 mg，0.032 mmol)及TEA(49 mg，0.48 mmol)於EtOAc(2 mL)中之溶液。攪拌混合物1.5 h，隨後添加(S)-1-(3-氟基-5-(三氟甲基)苯基)-N-甲基乙胺(100 mg，0.45 mmol)於EtOAc(2 mL)中之溶液及TEA(97 mg，0.963 mmol)。在50℃下攪拌反應物48 h且用水淬滅。用EtOAc萃取所得混合物且有機層用1 M HCl水溶液洗滌，經無水Na₂SO₄乾燥且接著高真空濃縮。藉由製備型TLC純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(70 mg，產率：28%)；m/z(ES+)：558[M+H]⁺。

中間體104

(1S,8aS)-7,7-二烯丙基-N-((R)-1-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-N-甲基-6-側氧基-1-鄰甲苯基六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲醯胺

向0℃下之三光氣(47 mg，0.16 mmol)於EtOAc(2 mL)中之溶液中添加中間體54(100 mg，0.32 mmol)、DMAP(4 mg，0.032 mmol)及TEA(49 mg，0.48 mmol)於EtOAc(2 mL)中之溶液。攪拌混合物1.5 h，隨後添加(R)-1-(3-氟基-5-(三氟甲基)苯基)-N-甲基乙胺(100 mg，0.45 mmol)於EtOAc(2 mL)中之溶液及TEA(97 mg，0.963 mmol)。在50℃下攪拌反應物48 h且用水淬滅。用EtOAc萃取所得混合物且有機層用1 M HCl水溶液洗滌，經無水Na₂SO₄乾燥且接著高真空濃縮。藉由製備型TLC純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(71 mg，產率：29%)；m/z(ES+)：558[M+H]⁺。

中間體105

(1S,8aS)-7,7-二烯丙基-N-((R)-1-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)烯丙基)-N-甲基-6-側氧基-1-鄰甲苯基六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲醯胺

向0℃下之三光氣(47 mg，0.16 mmol)於EtOAc(2 mL)中之溶液中添加中間體54(100 mg，0.32 mmol)、DMAP(4 mg，0.032 mmol)及TEA(49 mg，0.48 mmol)於EtOAc(2 mL)中之溶液。攪拌混合物1.5 h，隨後添加(R)-1-(3-氟基-5-(三氟甲基)苯基)-N-甲基丙-2-烯-1-胺(100 mg，0.43 mmol)於EtOAc(2 mL)中之溶液及TEA(97 mg，0.96 mmol)。在50℃下攪拌反應物48 h且用水淬滅。用EtOAc萃取所得混合物且有機層用1 M HCl水溶液洗滌，經無水Na₂SO₄乾燥且接著高真空濃縮。藉由製備型TLC純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(84 mg，產率：42%)；m/z(ES+)：570[M+H]⁺。

中間體106

(S)-N-((R)-1-(3-羥基-5-(三氟甲基)苯基)烯丙基)-N,2-二甲基丙烷-2-亞磺醯胺

在0℃下，向(S)-N,2-二甲基-N-((R)-1-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-5-(三氟甲基)苯基)烯丙基)丙烷-2-亞磺醯胺(800 mg，1.8 mmol)及NaOH(144 mg，3.6 mmol)於THF(10 mL)中之溶液中添加H₂O₂(122 mg，3.6 mmol)。使反應混合物升溫至室溫且攪拌2 h。用水淬滅後，用EtOAc萃取所得混合物。有機層用鹽水洗滌，經無水Na₂SO₄乾燥，且接著濃縮，得到標題化合物(500 mg，產率：83%)；m/z(ES+)：336[M+H]⁺。

中間體107

(S)-N-((R)-1-(3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)烯丙基)-N,2-二甲基丙烷-2-亞磺醯胺

向N₂氛圍下之中間體106(500 mg，1.49 mmol)於無水THF(10 mL)中之溶液中添加K₂CO₃(414 mg，2.98 mmol)及MeI(317 mg，2.23 mmol)。攪拌反應混合物2 h且接著用水淬滅。用EtOAc萃取所得混合物。有機層用鹽水洗滌，經無水Na₂SO₄乾燥並濃縮，得到標題化合物(400 mg，產率：76.9%)；m/z(ES+)：350[M+H]⁺。

中間體108

(R)-1-(3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)-N-甲基丙-2-烯-1-胺

將N₂氛圍下之中間體107(400 mg，1.15 mmol)於HCl/MeOH(10 mL)中之溶液攪拌15 min。反應物用1 M NaOH溶液中和至pH=10-11且接著用EtOAc(2×50 mL)萃取。經合併之有機層用鹽水(10 mL)洗滌，藉由Na₂SO₄乾燥，且接著濃縮。藉由矽膠層析(DCM/MeOH=20/1至10/1)純化殘餘物，得到標題化合物(200 mg，產率：71%)；m/z(ES+)：246[M+H]⁺。

中間體109

(1S,8aS)-7,7-二烯丙基-N-((R)-1-(3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)烯丙基)-N-甲基-6-側氧基-1-鄰甲苯基六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲醯胺

向0℃下之三光氣(47 mg，0.16 mmol)於EtOAc(2 mL)中之溶液中添加中間體54(100 mg，0.32 mmol)、DMAP(4 mg，0.032 mmol)及TEA(49 mg，0.48 mmol)於EtOAc(2 mL)中之溶液。攪拌混合物1.5 h，隨後添加(R)-1-(3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)-N-甲基丙-2-烯-1-胺(104 mg，0.48 mmol)於EtOAc(2 mL)中之溶液及TEA(97 mg，0.963 mmol)。在50℃下攪拌反應物48 h且用水淬滅。用EtOAc萃取所得混合物且有機層用1 M HCl水溶液洗滌，經無水Na₂SO₄乾燥且接著高真空濃縮。藉由製備型TLC純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(60 mg，產率：32.1%)；m/z(ES+)：582[M+H]⁺。

中間體110

(S)-2-甲基-N-(3-(三氟甲基)苯亞甲基)丙烷-2-亞磺醯胺

在N₂氛圍下，向0℃下之3-(三氟甲基)苯甲醛(5 g，28.7 mmol)及(S)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(4.17 g，34.4 mmol)於DCM(50 ml)中之混合物中逐滴添加Ti(O-iPr)₄(12 g，43 mmol)。在室溫下攪拌20 h後，在劇烈攪拌下將反應混合物傾入水(100 mL)中。濾出沈澱且用DCM(2×150 mL)萃取濾液。經合併之有機層用鹽水(100 mL)洗滌，經無水MgSO₄乾燥且接著濃縮。藉由矽膠層析(PE/EtOAc=5/1至2/1)純化殘餘物，得到標題化合物(7 g，產率：88%)；m/z(ES+)：278[M+H]⁺。

中間體111

(S)-2-甲基-N-((R)-1-(3-(三氟甲基)苯基)烯丙基)丙烷-2-亞磺醯胺

在-60℃下，向中間體110(7 g，25.2 mmol)於DCM(70 mL)中之溶液中逐滴添加溴化乙烯基鎂(50.4 mL，1 M THF溶液，50.4 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物5 h且接著傾入NH₄Cl飽和水溶液中。用DCM(2×100 mL)萃取所得混合物。經合併之有機層用鹽水(50 mL)洗滌，經無水MgSO₄乾燥且接著濃縮。藉由矽膠層析(PE/EtOAc=5/1至2/1)純化殘餘物，得到標題化合物(1.7 g，產率：22%)；m/z(ES+)：306[M+H]⁺。

中間體112

(S)-N,2-二甲基-N-((R)-1-(3-(三氟甲基)苯基)烯丙基)丙烷-2-亞磺醯胺

在-60℃下，向N₂氛圍下之中間體111(1.7 g，5.6 mmol)於THF(20 mL)中之溶液中逐滴添加LiHMDS(11.2 mL，1 M THF溶液，11.2 mmol)。在-60℃下攪拌反應物30 min，隨後添加MeI(1.5 g，10.5 mmol)。在室溫下再攪拌3 h後，反應物用0℃下之水淬滅且接著用EtOAc(2×100 mL)萃取。有機層經無水Na₂SO₄乾燥且接著在減壓下濃縮。藉由矽膠層析(PE/EtOAc=5/1至2/1)純化殘餘物，得到標題化合物(1.5 g，產率：84%)；m/z(ES+)：320[M+H]⁺。

中間體113

(R)-1-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-N-甲基丙-2-烯-1-胺

將N₂氛圍下之中間體112(1.5 g，4.7 mmol)於HCl/MeOH(10 mL)中之溶液攪拌15 min。反應物用1 M NaOH溶液中和至pH=10-11且接著用EtOAc(2×50 mL)萃取。經合併之有機層用鹽水(10 mL)洗滌，藉由Na₂SO₄乾燥，且接著濃縮，得到標題化合物(500 mg，產率：49%)；m/z(ES+)：216[M+H]⁺。

中間體114

(1S,8aS)-7,7-二烯丙基-N-甲基-6-側氧基-1-鄰甲苯基-N-((R)-1-(3-(三氟甲基)苯基)烯丙基)六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲醯胺

向0℃下之三光氣(47 mg，0.16 mmol)於EtOAc(2 mL)中之溶液中添加中間體54(100 mg，0.32 mmol)、DMAP(4 mg，0.032 mmol)及TEA(49 mg，0.48 mmol)於EtOAc(2 mL)中之溶液。攪拌混合物1.5 h，隨後添加(R)-1-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-N-甲基丙-2-烯-1-胺(104 mg，0.48 mmol)於EtOAc(2 mL)中之溶液及TEA(97 mg，0.963 mmol)。在50℃下攪拌反應物48 h且用水淬滅。用EtOAc萃取所得混合物。有機層用1 M HCl水溶液洗滌，經無水Na₂SO₄乾燥且接著高真空濃縮。藉由製備型TLC純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(50 mg，產率：28%)；m/z(ES+)：552[M+H]⁺。

中間體115

(S)-N,2-二甲基-N-((R)-1-(3-甲基-5-(三氟甲基)苯基)烯丙基)丙烷-2-亞磺醯胺

在-60℃下，向N₂氛圍下之(S)-2-甲基-N-((R)-1-(3-甲基-5-(三氟甲基)苯基)烯丙基)丙烷-2-亞磺醯胺(400 mg，1.25 mmol)於THF(10 mL)中之溶液中逐滴添加LiHMDS(1.9 ml，1 M THF溶液，1.9 mmol)。在-60℃下攪拌反應物30 min，隨後添加MeI(712 mg，32 mmol)。在室溫下再攪拌3 h後，反應物用0℃下之水淬滅且接著用EtOAc(2×100 mL)萃取。經合併之有機層經無水Na₂SO₄乾燥且接著在減壓下濃縮。藉由矽膠層析(PE/EtOAc=5/1至2/1)純化殘餘物，得到標題化合物(300 mg，產率：75%)；m/z(ES+)：334[M+H]⁺。

中間體116

(R)-N-甲基-1-(3-甲基-5-(三氟甲基)苯基)丙-2-烯-1-胺

將N₂氛圍下之中間體115(300 mg，0.9 mmol)於HCl/MeOH(10 mL)中之溶液攪拌15 min。反應物用1 M NaOH溶液中和至pH=10-11且接著用EtOAc(2×30 mL)萃取。經合併之有機層用鹽水(10 mL)洗滌，藉由Na₂SO₄乾燥，且接著濃縮，得到標題化合物(176 mg，產率：85%)；m/z(ES+)：230[M+H]⁺。

中間體117

(1S,8aS)-7,7-二烯丙基-N-甲基-N-((R)-1-(3-甲基-5-(三氟甲基)苯基)烯丙基)-6-側氧基-1-鄰甲苯基六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲醯胺

向0℃下之三光氣(47 mg，0.16 mmol)於EtOAc(2 mL)中之溶液中添加中間體54(100 mg，0.32 mmol)、DMAP(4 mg，0.032 mmol)及TEA(49 mg，0.48 mmol)於EtOAc(2 mL)中之溶液。攪拌混合物1.5 h，隨後添加(R)-N-甲基-1-(3-甲基-5-(三氟甲基)苯基)丙-2-烯-1-胺(100 mg，0.44 mmol)於EtOAc(2 mL)中之溶液及TEA(97 mg，0.963 mmol)。在50℃下攪拌反應物48 h且用水淬滅。用EtOAc萃取所得混合物。有機層用1 M HCl水溶液洗滌，經無水Na₂SO₄乾燥且接著高真空濃縮。藉由矽膠層析(DCM/MeOH=20/1至10/1)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(74 mg，產率：37%)；m/z(ES+)：566[M+H]⁺。

中間體118

1-溴-3-(二氟甲基)-5-(三氟甲基)苯

向0℃下之3-溴-5-(三氟甲基)苯甲醛(5.4 g，21 mmol)於DCM(50 mL)中之溶液中添加DAST(4.8 g，30 mmol)。攪拌混合物1.5 h並用NaHCO₃飽和水溶液淬滅。所得混合物用DCM(2×50 mL)萃取且經無水Na₂SO₄乾燥且接著高真空濃縮。藉由矽膠層析(PE/EtOAc=20/1至5/1)純化殘餘物，得到標題化合物(1.3 g，產率：22%)。

中間體119

1-(二氟甲基)-3-(三氟甲基)-5-乙烯基苯

在110℃下將N₂氛圍下之中間體118(1.3 g，4.7 mmol)、三丁基(乙烯基)錫(1.9 mg，5.2 mmol)及Pd(dppf)Cl₂(342 mg，0.47 mmol)於二噁烷(15 mL)中之混合物攪拌75 min。高真空濃縮反應物。藉由矽膠層析(PE/EtOAc=20/1至5/1)純化殘餘物，得到標題化合物(800 mg，產率：80%)。

中間體120

3-(二氟甲基)-5-(三氟甲基)苯甲醛

在-78℃下，使O₃於O₂中之緩慢氣流穿過中間體119(800 mg，3.6 mmol)於DCM(30 mL)中之冷卻溶液，直至保持淺藍色。用N₂淨化反應物以移除過量之O₃，隨後添加PPh₃(1 g，3.8 mmol)。使反應混合物升溫至室溫且攪拌20 h。用水淬滅後，用DCM(2×30 mL)萃取混合物。有機層用鹽水(2×10 mL)洗滌，經無水Na₂SO₄乾燥且接著真空濃縮。藉由矽膠層析(PE/EtOAc=20/1至5/1)純化殘餘物，得到標題化合物(800 mg，產率：98%)。

中間體121

3-(二氟甲基)-5-(三氟甲基)苯甲醛

在N₂氛圍下，向0℃下之中間體120(800 mg，3.6 mmol)及(S)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(480 mg，4 mmol)於DCM(20 ml)中之混合物中逐滴添加Ti(O-iPr)₄(1.7 g，6 mmol)。在室溫下攪拌20 h後，在劇烈攪拌下將反應混合物傾入水(100 mL)中。濾出沈澱且用DCM(2×50 mL)萃取濾液。經合併之有機層用鹽水(30 mL)洗滌，經無水MgSO₄乾燥且接著濃縮。藉由矽膠層析(PE/EtOAc=5/1至2/1)純化殘餘物，得到標題化合物(800 mg，產率：66%)；m/z(ES+)：328[M+H]⁺。

中間體122

(S)-N-((R)-1-(3-(二氟甲基)-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺

在-60℃下，向中間體121(800 mg，2.4 mmol)於DCM(20 mL)中之溶液中逐滴添加溴化甲基鎂(3.5 mL，1 M THF溶液，3.5 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物5 h且接著傾入NH₄Cl飽和水溶液中。用DCM(2×100 mL)萃取所得混合物。經合併之有機層用鹽水(50 mL)洗滌，經無水MgSO₄乾燥且接著濃縮。藉由矽膠層析(PE/EtOAc=5/1至2/1)純化殘餘物，得到標題化合物(600 mg，產率：71%)；m/z(ES+)：344[M+H]⁺。

中間體123

(S)-N-((R)-1-(3-(二氟甲基)-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-N,2-二甲基丙烷-2-亞磺醯胺

在-60℃下，向N₂氛圍下之中間體122(850 mg，2.5 mmol)於無水THF(20 mL)中之溶液中逐滴添加LHMDS(5 mL，1 M THF溶液，5 mmol)。在-60℃下攪拌反應物30 min，隨後添加MeI(0.62 ml，9.9 mmol)。在室溫下再攪拌3 h後，反應物用0℃下之水淬滅且接著用EtOAc(2×50 mL)萃取。經合併之有機層經無水Na₂SO₄乾燥且接著在減壓下濃縮。藉由矽膠層析(PE/EtOAc=5/1至2/1)純化殘餘物，得到標題化合物(620 mg，產率：73%)；m/z(ES+)：358[M+H]⁺。

中間體124

(R)-1-(3-(二氟甲基)-5-(三氟甲基)苯基)-N-甲基乙胺

將N₂氛圍下之中間體123(620 mg，1.7 mmol)於HCl/MeOH(10 mL)中之溶液攪拌15 min。反應物用1 M NaOH溶液中和至pH=10-11且接著用EtOAc(2×50 mL)萃取。經合併之有機層用鹽水(10 mL)洗滌，經無水Na₂SO₄乾燥，且接著濃縮，得到標題化合物(340 mg，產率：76%)；m/z(ES+)：254[M+H]⁺。

中間體125

(1S,8aS)-7,7-二烯丙基-N-((R)-1-(3-(二氟甲基)-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-N-甲基-6-側氧基-1-鄰甲苯基六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲醯胺

向0℃下之三光氣(47 mg，0.16 mmol)於EtOAc(2 mL)中之溶液中添加中間體54(100 mg，0.32 mmol)、DMAP(4 mg，0.032 mmol)及TEA(49 mg，0.48 mmol)於EtOAc(2 mL)中之溶液。攪拌混合物1.5 h，隨後添加(R)-1-(3-(二氟甲基)-5-(三氟甲基)苯基)-N-甲基乙胺(113 mg，0.42 mmol)於EtOAc(2 mL)中之溶液及TEA(97 mg，0.963 mmol)。在50℃下攪拌反應物48 h且用水淬滅。用EtOAc萃取所得混合物且有機層用1 M HCl水溶液洗滌，經無水Na₂SO₄乾燥且接著高真空濃縮。藉由矽膠層析(DCM/MeOH=20/1至10/1)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(70 mg，產率：32%)；m/z(ES+)：590[M+H]⁺。

中間體126

(S)-N-((R)-1-(3-溴-5-(三氟甲基)苯基)烯丙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺

在-60℃下，向(S)-N-(3-溴-5-(三氟甲基)亞苄基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(20 g，56.1 mmol)於DCM(300 mL)中之溶液中逐滴添加溴化乙烯基鎂(84 mL，1 M THF溶液，84 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物5 h並傾入NH₄Cl水溶液中。用DCM(2×100 mL)萃取所得混合物。經合併之有機層用鹽水(50 mL)洗滌，經無水MgSO₄乾燥且接著濃縮。藉由矽膠層析(PE/EtOAc=5/1至2/1)純化殘餘物，得到標題化合物(12 g，產率：56%)；m/z(ES+)：384[M+H]⁺。

中間體127

(S)-N-((R)-1-(3-溴-5-(三氟甲基)苯基)烯丙基)-N,2-二甲基丙烷-2-亞磺醯胺

在-60℃下，向N₂氛圍下之中間體126(12 g，31.2 mmol)於THF(100 mL)中之溶液中逐滴添加LHMDS(5 mL，1 M THF溶液，50 mmol)。在-60℃下攪拌反應物30 min，隨後添加MeI(670 mg，46.8 mmol)。在室溫下再攪拌3 h後，反應物用0℃下之水淬滅且接著用EtOAc(2×100 mL)萃取。有機層經無水Na₂SO₄乾燥且接著在減壓下濃縮。藉由矽膠層析(PE/EtOAc=5/1至2/1)純化殘餘物，得到標題化合物(7 g，產率：60%)；m/z(ES+)：398[M+H]⁺。

中間體128

(S)-N,2-二甲基-N-((R)-1-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼 -2-基)-5-(三氟甲基)苯基)烯丙基)丙烷-2-亞磺醯胺

向N₂氛圍下之中間體127(5 g，12.5 mmol)、雙(頻哪醇根基)二硼(3.8 g，15 mmol)、K₂CO₃(3.5 g，25 mmol)於60 mL THF/H₂O(5：1)中之溶液中添加Pd(dppf)Cl₂(1 g，1.25 mmol)。在80℃下攪拌反應物5 h。冷卻降至室溫後，反應物用水淬滅且接著用EtOAc(2×50 mL)萃取。經合併之有機層經無水Na₂SO₄乾燥且接著在減壓下濃縮。藉由矽膠層析(PE/EtOAc=5/1至2/1)純化殘餘物，得到標題化合物(900 mg，產率：45%)；m/z(ES+)：446[M+H]⁺。

中間體129

(R)-1-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-N-甲基丙-2-烯-1-胺

向中間體128(800 mg，1.8 mmol)於30 mL MeOH/H₂O(10：1)中之溶液中添加CuCl₂(1.2 g，9 mmol)。在80℃下攪拌反應物10 h且接著用水淬滅。用EtOAc(2×50 mL)萃取所得混合物。經合併之有機層經無水Na₂SO₄乾燥且接著在減壓下濃縮。藉由矽膠層析(PE/EtOAc=5/1至2/1)純化殘餘物，得到標題化合物(200 mg，產率：45%)；m/z(ES+)：250[M+H]⁺。

中間體130

(1S,8aS)-7,7-二烯丙基-N-((R)-1-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)烯丙基)-N-甲基-6-側氧基-1-鄰甲苯基六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲醯胺

向0℃下之三光氣(47 mg，0.16 mmol)於EtOAc(2 mL)中之溶液中添加中間體54(100 mg，0.32 mmol)、DMAP(4 mg，0.032 mmol)及TEA(49 mg，0.48 mmol)於EtOAc(2 mL)中之溶液。攪拌混合物1.5 h，隨後添加(R)-1-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-N-甲基丙-2-烯-1-胺(100 mg，0.40 mmol)於EtOAc(2 mL)中之溶液及TEA(97 mg，0.963 mmol)。在50℃下攪拌反應物48 h且用水淬滅。用EtOAc萃取所得混合物。有機層用1 M HCl水溶液洗滌，經無水Na₂SO₄乾燥且接著高真空濃縮。藉由矽膠層析(DCM/MeOH=20/1至10/1)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(80 mg，產率：40%)；m/z(ES+)：586[M+H]⁺。

中間體131

(R)-N-(3,5-雙(三氟甲基)苯亞甲基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺

在N₂氛圍下，向0℃下之3,5-雙(三氟甲基)苯甲醛(5 g，20.7 mmol)及(R)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(3.3 g，26.9 mmol)於DCM(50 ml)中之混合物中逐滴添加Ti(O-iPr)₄(5.9 g，24.8 mmol)。在室溫下攪拌20 h後，在劇烈攪拌下將反應混合物傾入水(100 mL)中。濾出沈澱且濾液用DCM(2×100 mL)萃取。經合併之有機層用鹽水(100 mL)洗滌，經無水MgSO₄乾燥且接著濃縮。藉由矽膠層析(PE/EtOAc=5/1至2/1)純化殘餘物，得到標題化合物(5.5 g，產率：78%)；m/z(ES+)：346[M+H]⁺。

中間體132

(R)-N-((S)-1-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺

在-60℃下，向中間體131(5.0 g，14.5 mmol)於DCM(50 mL)中之溶液中逐滴添加溴化甲基鎂(6.3 mL，3 M THF溶液，19 mmol)。在室溫下攪拌5 h後，將反應物傾入NH₄Cl飽和水溶液中並用DCM(2×100 mL)萃取。經合併之有機層用鹽水(50 mL)洗滌，經無水MgSO₄乾燥且接著濃縮。藉由矽膠層析(PE/EtOAc=5/1至2/1)純化殘餘物，得到標題化合物(3.5 g，產率：67%)；m/z(ES+)：362[M+H]⁺。

中間體133

(R)-N-((S)-1-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)乙基)-N,2-二甲基丙烷-2-亞磺醯胺

在-60℃下，向N₂氛圍下之中間體132(2.0 g，5.5 mmol)於THF(30 mL)中之溶液中逐滴添加LiHMDS(7.2 mL，1 M THF溶液，7.2 mmol)。在-60℃下攪拌反應物30 min，隨後添加MeI(1.6 g，11 mmol)。在室溫下再攪拌3 h後，反應物用0℃下之水淬滅且接著用EtOAc(2×60 mL)萃取。經合併之有機層經無水Na₂SO₄乾燥且接著在減壓下濃縮。藉由矽膠層析(PE/EtOAc=5/1至2/1)純化殘餘物，得到標題化合物(1.3 g，產率：65%)；m/z(ES+)：376[M+H]⁺。

中間體134

(S)-1-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-N-甲基乙胺

將N₂氛圍下之中間體133(1.3 g，3.47 mmol)於HCl/MeOH(10 mL)中之溶液攪拌15 min。反應物用1 M NaOH溶液中和至pH=10-11且接著用EtOAc(2×50 mL)萃取。經合併之有機層用鹽水(10 mL)洗滌，經無水Na₂SO₄乾燥，且接著濃縮，得到標題化合物(0.7 g，產率：75%)；m/z(ES+)：272[M+H]⁺。

中間體135

(1S,8aS)-7,7-二烯丙基-N-((S)-1-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)乙基)-N-甲基-6-側氧基-1-鄰甲苯基六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲醯胺

向0℃下之三光氣(47 mg，0.16 mmol)於EtOAc(2 mL)中之溶液中添加中間體54(100 mg，0.32 mmol)、DMAP(4 mg，0.032 mmol)及TEA(49 mg，0.48 mmol)於EtOAc(2 mL)中之溶液。攪拌混合物1.5 h，隨後添加(S)-1-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-N-甲基乙胺(147 mg，0.54 mmol)於EtOAc(2 mL)中之溶液及TEA(97 mg，0.963 mmol)。在50℃ 下攪拌反應物48 h且用水淬滅。用EtOAc萃取所得混合物且有機層用1 M HCl水溶液洗滌，經無水Na₂SO₄乾燥且接著高真空濃縮。藉由矽膠層析(DCM/MeOH=20/1至10/1)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(40 mg，產率：17%)；m/z(ES+)：608[M+H]⁺。

中間體136

(1S,8aS)-2-(甲基((R)-1-(3-甲基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)胺甲醯基)-6-側氧基-1-鄰甲苯基六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-7,7(6H)-二甲酸二甲酯

在-60℃下，向N₂氛圍下之(1S,8aS)-N-甲基-N-((R)-1-(3-甲基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-6-側氧基-1-鄰甲苯基六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲醯胺(350 mg，0.74 mmol)於無水THF(20 mL)中之溶液中添加LHMDS(4.43 mL，1 M THF溶液，4.43 mmol)。攪拌反應物30 min，隨後添加氯甲酸甲酯(174 mg，1.85 mmol)。在室溫下再攪拌3 h後，反應物用0℃下之水淬滅且接著用EtOAc(2×30 mL)萃取。經合併之有機層經無水Na₂SO₄乾燥且接著高真空濃縮。藉由矽膠層析(DCM/MeOH=20/1至10/1)純化殘餘物，得到標題化合物(200 mg，產率：46%)；m/z(ES+)：590[M+H]⁺。

中間體137

(1S,8aS)-2-(((R)-1-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)乙基)(甲基)胺甲醯基)-6-側氧基-1-鄰甲苯基六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-7,7(6H)-二甲酸二甲酯

在-60℃下，向N₂氛圍下之(1S,8aS)-N-((R)-1-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)乙基)-N-甲基-6-側氧基-1-鄰甲苯基六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲醯胺(300 mg，0.57 mmol)於無水THF(20 mL)中之溶液中添加LiHMDS(2.3 mL，1 M THF溶液，2.3 mmol)。攪拌反應物30 min，隨後添加氯甲酸甲酯(134 mg，1.43 mmol)。在室溫下再攪拌3 h後，反應物用0℃下之水淬滅且接著用EA(2×50 mL)萃取。經合併之有機層經無水Na₂SO₄乾燥且接著高真空濃縮。藉由矽膠層析(DCM/MeOH=20/1至10/1)純化殘餘物，得到標題化合物(166 mg，產率：45.3%)；m/z(ES+)：644[M+H]⁺。

中間體138

在-60℃下，向N₂氛圍下之(1S,8aS)-N-((R)-1-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-N-甲基-6-側氧基-1-鄰甲苯基六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲醯胺(300 mg，0.61 mmol)於無水THF(20 mL)中之溶液中添加 LiHMDS(2.3 mL，1 M THF溶液，2.3 mmol)。攪拌反應物30 min，隨後添加氯甲酸甲酯(134 mg，1.43 mmol)。在室溫下再攪拌3 h後，反應物用0℃下之水淬滅且接著用EtOAc(2×30 mL)萃取。經合併之有機層經無水Na₂SO₄乾燥且接著高真空濃縮。藉由矽膠層析(DCM/MeOH=20/1至10/1)純化殘餘物，得到標題化合物(220 mg，產率：59%)；m/z(ES+)：610[M+H]⁺。

中間體139

(S)-N-((R)-1-(3-乙基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-N,2-二甲基丙烷-2-亞磺醯胺

將N₂氛圍下之(S)-N-((R)-1-(3-溴-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-N,2-二甲基丙烷-2-亞磺醯胺(1 g，2.6 mmol)、Pd(PPh₃)₂Cl₂(182 mg，0.26 mmol)及Et₂Zn(640 mg，5.2 mmol)於THF(10 mL)中之混合物在6℃下攪拌16 h。將反應物傾入水(15 mL)中且接著用EtOAc(2×30 mL)萃取。經合併之有機層經無水Na₂SO₄乾燥且接著濃縮。藉由矽膠層析(PE/EtOAc=10/1至1/1)純化殘餘物，得到標題化合物(700 mg，產率：80.3%)；m/z(ES+)：336[M+H]⁺。

中間體140

(R)-1-(3-乙基-5-(三氟甲基)苯基)-N-甲基乙胺

將N₂氛圍下之中間體139(700 mg，2.09 mmol)於HCl/MeOH(10 mL)中之溶液攪拌15 min。反應物用1 M NaOH溶液中和至pH=10-11且接著用EtOAc(2×50 mL)萃取。經合併之有機層用鹽水(20 mL)洗滌，經無水Na₂SO₄乾燥，且接著濃縮，得到標題化合物(300 mg，產率：62%)；m/z(ES+)：232[M+H]⁺。

中間體141

向0℃下之三光氣(47 mg，0.16 mmol)於EtOAc(2 mL)中之溶液中添加中間體54(100 mg，0.32 mmol)、DMAP(4 mg，0.032 mmol)及TEA(49 mg，0.48 mmol)於EtOAc(2 mL)中之溶液。攪拌混合物1.5 h，隨後添加(R)-1-(3-乙基-5-(三氟甲基)苯基)-N-甲基乙胺(111 mg，0.48 mmol)於EtOAc(2 mL)中之溶液及TEA(97 mg，0.963 mmol)。在50℃下攪拌反應物48 h且用水淬滅。用EtOAc萃取所得混合物且有機層用1 M HCl水溶液洗滌，經無水Na₂SO₄乾燥且接著高真空濃縮。藉由矽膠層析(DCM/MeOH=20/1至10/1)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(78 mg，產率：43%)；m/z(ES+)：568[M+H]⁺。

中間體142

(S)-N,2-二甲基-N-((R)-1-(3-(丙-1-烯-2-基)-5-(三氟甲基)苯基)乙 基)丙烷-2-亞磺醯胺

向N₂氛圍下之中間體74(1.8 g，4.66 mmol)於THF(20 mL)中之溶液中添加Pd(PPh₃)₄(100 mg，0.1 mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(丙-1-烯-2-基)-1,3,2-二氧硼(1 g，6 mmol)。將反應物回流4 h且接著用水淬滅。用EtOAc(2×100 mL)萃取所得混合物。有機層經無水Na₂SO₄乾燥且接著高真空濃縮。藉由矽膠層析(PE/EtOAc=10/1至1/1)純化殘餘物，得到標題化合物(1.4 g，產率：86%)；m/z(ES+)：348[M+H]⁺。

中間體143

(S)-N-((R)-1-(3-異丙基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-N,2-二甲基丙烷-2-亞磺醯胺

向N₂氛圍下之中間體142(1.4 g，4 mmol)於MeOH(20 mL)中之溶液中添加Pd/C(0.2 g)。所得混合物用N₂淨化兩次且接著在室溫下在氫氣氛圍(50 psi)下攪拌24 h。過濾混合物且高真空濃縮濾液。藉由矽膠層析(PE/EtOAc=5/1至1/1)純化殘餘物，得到標題化合物(1.2 g，產率：85%)；m/z(ES+)：350[M+H]⁺。

中間體144

(R)-1-(3-異丙基-5-(三氟甲基)苯基)-N-甲基乙胺

在N₂氛圍下，將中間體143(1.2 g，3.44 mmol)於HCl/MeOH(2 N，10 mL)中之溶液攪拌1 h。反應物用1 N NaOH中和至pH=10-11且接著用EtOAc(2×20 mL)萃取。有機層經無水Na₂SO₄乾燥且接著高真空濃縮，得到標題化合物(0.8 g，產率：95%)，其直接用於下一步驟中；m/z(ES+)：246[M+H]⁺。

中間體145

(1S,8aS)-7,7-二烯丙基-N-((R)-1-(3-異丙基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-N-甲基-6-側氧基-1-鄰甲苯基六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲醯胺

向0℃下之三光氣(72 mg，0.242 mmol)於EtOAc(2 mL)中之溶液中添加(1S,8aS)-7,7-二烯丙基-1-鄰甲苯基六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-6(7H)-酮(150 mg，0.484 mmol)、DMAP(6.2 mg，0.05 mmol)及TEA(151 mg，1.5 mmol)於EtOAc(15 mL)中之溶液。攪拌混合物1.5 h，隨後添加(R)-1-(3-異丙基-5-(三氟甲基)苯基)-N-甲基乙胺(142 mg，0.58 mmol)於EtOAc(10 mL)中之溶液及TEA(151 mg，1.5 mmol)。在50℃下攪拌反應物48 h且用水淬滅。用EtOAc萃取所得混合物。有機層用1 M HCl水溶液洗滌，經無水Na₂SO₄乾燥且接著高真空濃縮。藉由矽膠層析(DCM/MeOH=20/1至10/1)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(100 mg，產率：36%)；m/z(ES+)：582[M+H]⁺。

描述於以下實例中之化合物係以非晶形化合物形式獲得。

實例1：化合物1

N-[(3,5-二甲基苯基)甲基]-N-甲基-1-(2-甲基苯基)-6-側氧基八氫吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-甲醯胺

(對映異構體1，C1-C8a處為逆式立體化學，單一未知立體異構體)

在0℃下將三光氣(27.3 mg，0.09 mmol)溶解於EtOAc(1 mL)中。添加1-(2-甲基苯基)-八氫吡咯并[1,2-a]哌嗪-6-酮鹽酸鹽(中間體24，60 mg，0.23 mmol)及TEA(110 mL，0.8 mmol)於EtOAc(2 mL)中之溶液。在0℃下攪拌反應混合物1.5 h，接著添加中間體3(43.5 mg，0.32 mmol)及TEA(30 mL)於EtOAc(2 mL)中之溶液。在室溫下攪拌反應混合物2 h。依次添加水(20 mL)及EtOAc(20 mL)。有機層經Na₂SO₄乾燥，過濾且真空蒸發，得到黃色油狀物(110 mg)，對其進行對掌性製備型HPLC分析。獲得兩種溶離份。蒸發之後獲得兩種產物：對映異構體1(化合物1)及對映異構體2(化合物2，參見以下實驗)。對映異構體1(白色固體，19.4 mg)。對掌性HPLC：管柱：Chiralpak AD-H(25×0.46 cm)，5 μ，移動相：正己烷/2-丙醇85/15 v/v，流速：1 mL/min，偵測：DAD，在220 nm下。Rt=10.6 min。¹H NMR(500 MHz,CDCl ₃)δ ppm 7.32(d,J=6.8 Hz,1H),7.18(m,3H),6.86(s,1H),6.52(s,2H),4.39(m,2H),4.15(m,1H),4.08(d,J=9.8 Hz,1H),3.70(m,J=9.5 Hz,1H),3.35(m,1H),3.12(td,J=12.4,3.1 Hz,1H),2.93(td,J=12.0,3.3 Hz,1H),2.83(s,3H),2.55(s,3H),2.41(m,1H),2.34(m,1H),2.22(s,6H),1.84(m,1H),1.70(d,J=7.6 Hz,1H)。

實例2：化合物2

(對映異構體2，C1-C8a處為逆式立體化學，單一未知立體異構體)

將自上述實驗之對掌性製備型HPLC收集到之溶離份蒸發之後獲得化合物2(白色固體，14.8 mg)。對掌性HPLC，Chiralpak AD-H管柱(25×0.46 cm)，5 μ，移動相：正己烷/2-丙醇85/15 v/v，流速：1 mL/min。偵測：DAD，在220 nm下。Rt=21.5 min。¹H NMR(500 MHz,CDCl ₃)δ ppm 7.32(d,J=6.8Hz,1H),7.18(m,3H),6.86(s,1H),6.52(s,2H),4.39(m,2H),4.15(m,1H),4.08(d,J=9.8Hz,1H),3.70(m, J=9.5Hz,1H),3.35(m,1H),3.12(td,J=12.4,3.1Hz,1H),2.93(td,J=12.0,3.3Hz,1H),2.83(s,3H),2.55(s,3H),2.41(m,1H),2.34(m,1H),2.22(s,6H),1.84(m,1H),1.70(d,J=7.6Hz,1H)。

實例3：化合物3

N-{[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]甲基}-N-甲基-1-(2-甲基苯基)-6-側氧基-八氫吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-甲醯胺

在0℃下將三光氣(27.3 mg，0.09 mmol)溶解於EtOAc(1 mL)中。添加1-(2-甲基苯基)-八氫吡咯并[1,2-a]哌嗪-6-酮鹽酸鹽(中間體24，60 mg，0.23 mmol)及TEA(110 mL，0.8 mmol)於EtOAc(2 mL)中之溶液。在0℃下攪拌反應混合物1.5 h，接著添加{[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]甲基}(甲基)胺(中間體4，66.3 mg，0.32 mmol)及TEA(30 mL)於EtOAc(2 mL)中之溶液。在室溫下攪拌反應混合物2 h。依次添加水(20 mL)及EtOAc(20 mL)。有機層經Na₂SO₄乾燥，過濾且真空蒸發，得到黃色油狀物(130 mg)，對其進行對掌性製備型HPLC分析。獲得兩種溶離份。蒸發後獲得兩種產物：對映異構體1(化合物3)及對映異構體2(化合物4，參見以下實驗)。化合物3：白色泡沫體，33.8 mg。對掌性HPLC，Chiralpak AD-H管柱(25×0.46 cm)，5 μ，移動相：正己烷/2-丙醇85/15 v/v，流速：0.8 mL/min；偵測：DAD，在220 nm下。Rt=12.8 min。m/z(ES+)：464.2[M+H]⁺。¹H NMR(500 MHz,CDCl ₃)δ ppm 7.28(m,1H),7.19(m,4H),7.03(s,1H),6.57(d,J=8.8Hz,1H),4.66(d,J=15.4Hz,1H),4.23(d,J=15.7Hz,1H),4.18(dt,J=13.0,2.7Hz,1H),4.08(d,J=10.0Hz,1H),3.73(dt,J=9.7,7.4Hz,1H),3.35(dt,J=12.2,2.8Hz,1H),3.14(td,J=12.5,2.7Hz,1H),2.95(m,4H),2.53(s,3H),2.44(m,1H),2.36(m,1H),1.87(m,1H),1.70(m,1H)。

實例4：化合物4

在蒸發自上述實驗之對掌性製備型HPLC收集到之溶離份之後獲得化合物4(白色泡沫體，34.8 mg)。對掌性HPLC：Chiralpak AD-H管柱(25×0.46 cm)，5 μ，移動相：正己烷/2-丙醇85/15 v/v，流速：0.8 mL/min。偵測：DAD，在220 nm下。Rt=15.8 min。m/z(ES+)：464.2[M+H]⁺。¹H NMR(500 MHz,CDCl ₃)δ ppm 7.28(m,1H),7.19(m,4H),7.03(s,1H),6.57(d,J=8.8Hz,1H),4.66(d,J=15.4Hz,1H),4.23(d,J=15.7Hz,1H),4.18(dt,J=13.0,2.7Hz,1H),4.08(d,J=10.0Hz,1H), 3.73(dt,J=9.7,7.4Hz,1H),3.35(dt,J=12.2,2.8Hz,1H),3.14(td,J=12.5,2.7Hz,1H),2.95(m,4H),2.53(s,3H),2.44(m,1H),2.36(m,1H),1.87(m,1H),1.70(m,1H)。

實例5：化合物5

N-甲基-1-(2-甲基苯基)-6-側氧基-N-{[3-(三氟甲基)苯基]甲基}-八氫吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-甲醯胺

在0℃下將三光氣(27.3 mg，0.09 mmol)溶解於EtOAc(1 mL)中。添加1-(2-甲基苯基)-八氫吡咯并[1,2-a]哌嗪-6-酮鹽酸鹽(中間體24，60 mg，0.23 mmol)及TEA(110 mL，0.8 mmol)於EtOAc(2 mL)中之溶液。在0℃下攪拌反應混合物1.5 h，接著添加甲基({[3-(三氟甲基)苯基]甲基})胺(中間體2，60 mg，0.32 mmol)及TEA(30 mL)於EtOAc(2 mL)中之溶液。在室溫下攪拌反應混合物2 h。依次添加水(20 mL)及EtOAc(20 mL)。有機層經Na₂SO₄乾燥，過濾並真空蒸發，得到黃色油狀物(130 mg)，對其進行對掌性製備型HPLC分析。獲得兩種溶離份。蒸發後獲得兩種產物：對映異構體1(化合物5)及對映異構體2(化合物6，參見以下實驗)。化合物5(白色固體，26 mg)：對掌性HPLC， Chiralpak AD-H管柱(25×0.46 cm)，5 μ，移動相：正己烷/2-丙醇85/15 v/v，流速：0.8 mL/min；偵測：DAD，在220 nm下，Rt=17.9 min。m/z(ES+)：446.2[M+H]^{+ 1}H NMR(500 MHz,CDCl ₃)δ ppm 7.47(d,J=7.6 Hz,1H),7.21(m,6H),6.88(d,J=7.8Hz,1H),4.60(d,J=15.4Hz,1H),4.34(d,J=15.2Hz,1H),4.17(d,J=13.0Hz,1H),4.08(d,J=10.0Hz,1H),3.73(m,1H),3.34(d,J=12.0Hz,1H),3.13(m,1H),2.95(m,4H),2.54(s,3H),2.40(m,2H),1.87(m,1H),1.69(m,1H)。

實例6：化合物6

在蒸發自上述實驗之對掌性製備型HPLC收集到之溶離份之後獲得化合物6(白色固體，33 mg)。對掌性HPLC：Chiralpak AD-H管柱(25×0.46 cm)，5 μ，移動相：正己烷/2-丙醇85/15 v/v，流速：0.8 mL/min。偵測：DAD，在220 nm下。Rt=23.6 min。m/z(ES+)：446.2[M+H]^{+ 1}H NMR(500 MHz,CDCl ₃)δ ppm 7.47(d,J=7.6 Hz,1H),7.21(m,6H),6.88(d,J=7.8Hz,1H),4.60(d,J=15.4Hz,1H),4.34(d,J=15.2Hz,1H),4.17(d,J=13.0Hz,1H),4.08(d,J=10.0Hz,1H),3.73 (m,1H),3.34(d,J=12.0Hz,1H),3.13(m,1H),2.95(m,4H),2.54(s,3H),2.40(m,2H),1.87(m,1H),1.69(m,1H)。

實例7：化合物7

N-{[3,5-雙(三氟甲基)苯基]甲基}-N-甲基-1-(2-甲基苯基)-7-側氧基-八氫-1H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-2-甲醯胺

(非對映異構混合物)

在0℃下將三光氣(12 mg)溶解於ETOAc(0.5 mL)中。添加1-(2-甲基苯基)-八氫-1H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-7-酮(中間體8，20 mg，0.08 mmol)及TEA(15 mL，0.11 mmol)於EtOAc(0.5 mL)中之溶液。在室溫下攪拌反應混合物2 h，接著添加{[3,5-雙(三氟甲基)苯基]甲基}(甲基)胺(中間體18，29 mg，0.1 mmol)及TEA(15 mL，0.11 mmol)於EtOAc(0.5 mL)中之溶液。在室溫下攪拌反應混合物4 h。添加1 M NaOH及EtOAc。有機層經Na₂SO₄乾燥，過濾並真空蒸發，得到黃色油狀物，將其在biotage KP-Sil濾筒(CH/EtOAc且接著DCM/MeOH作為溶離劑)上純化。將收集之溶離份蒸發，得到黃色油狀物(11 mg)。¹H NMR(500 MHz,CDCl ₃)δ ppm 7.78(s,1H),7.64(s,2H),5.33(d,J=3.4 Hz,1H),4.53(m,1H),4.47(s,2H),4.01(ddd,J=13.7,8.3,3.9Hz,1H),3.62(m,1H),3.32(ddd,J=13.9,7.8,3.4 Hz,1H),3.26(ddd,J=14.9,6.8,3.7 Hz,1H),2.77(s,3H),2.38(d,J=6.6 Hz,3H),2.20(m,2H),2.10(m,1H),1.98(m,1H),1.87(m,1H),1.70(m,1H)；UPLC-MS： Rt=1.21 min及1.24 min；m/z(ES+)：528.3[M+H]⁺。

實例8：化合物8

2-({[3,5-雙(三氟甲基)苯基]甲基}(甲基)胺甲醯基)-7-甲基-1-(2-甲基苯基)-6-側氧基-八氫吡咯并[1,2-a]哌嗪-7-甲酸

(C1-C8a處為逆式組態之非對映異構混合物)

將中間體19(6 mg，0.010 mmol)溶解於THF/H₂O/MeOH(各0.2 mL)之混合物中且添加LiOH．H₂O(1.2 mg，0.02 mmol)。在60℃下加熱混合物2 h，接著濃縮溶液且添加DCM及1 M HCl水溶液。分離各相且有機層經由相分離器過濾並濃縮，得到標題化合物(5.8 mg)。¹H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ ppm 12.86(br s,1H),7.95(s,1H),7.58(s,2H),7.34(m,1H),7.09(m,3H),4.58(d,1H),4.48(d,1H),4.12(d,1H),3.88(m,1H),3.76(m,1H),3.48(m,1H),3.23(m,1H),2.87(s,3H),2.75(m,1H),2.00(m,2H),1.60(m,3H),1.23(s,3H)。UPLC-MS：Rt=1.20 min；m/z(ES+)：572[M+H]⁺。

實例9：化合物9及實例10：化合物10

N-[(1R)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基]-N-甲基-1-(2-甲基苯基)-6-側氧基-八氫吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-甲醯胺：

實例9：化合物9

(1S,8aS)-N-[(1R)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基]-N-甲基-1-(2-甲 基苯基)-6-側氧基-八氫吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-甲醯胺

(對映異構體1，C1-C8a處為逆式組態之單一異構體)

將三光氣(204.45 mg，0.6 mmol)溶解於EtOAc(10 mL)中，在0℃下冷卻此溶液且添加中間體13(480 mg，70%純度，1.46 mmol)及TEA(400 μL，2.88 mmol)於EtOAc(20 mL)中之溶液。使所得混合物在此溫度下攪拌2 h，接著添加TEA(400 μL，2.88 mmol)及中間體1(554.27 mg，2.044 mmol)於EtOAc(20 mL)中之溶液且使混合物攪拌3 h。再添加600 mg中間體1於10 mL EtOAc中之溶液且使混合物攪拌36 h。添加1 M NaOH至混合物中，分離各相且用EtOAc萃取水相。有機層經Na₂SO₄乾燥且真空濃縮，獲得1.56 g粗物質，對其進行對掌性製備型HPLC分析。獲得兩種溶離份。蒸發後獲得兩種產物：對映異構體1及對映異構體2(參見以下實驗)。(1S,8aS)-N-[(1R)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基]-N-甲基-1-(2-甲基苯基)-6-側氧基-八氫吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-甲醯胺，(對映異構體1)：(白色固體，47 mg)。對掌性管柱：Chiralpak AS-H(25×0.46 cm)，5 μ，移動相：正己烷/乙醇80/20 v/v，流速：0.8 mL/min，偵測：DAD，在220 nm下，Rt=10.3 min；¹H NMR(400 MHz,CDCl ₃)δ ppm 7.79(s,1H),7.55(s,2H),7.25(d,1H),7.16(m,3H),5.55(q,1H),4.16(dt,1H),4.08(d,1H),3.74(m,1H),3.27(dt,1H),3.12(td,1H),2.98(td,1H),2.71(s,3H),2.54(s,3H),2.43(m,1H),2.34(m,1H),1.86(m,1H),1.68(m,1H),1.41(d,3H)。 Rt=1.24 min；m/z(ES+)528.3[M+H]⁺。

實例10：化合物10

(1R,8aR)-N-[(1R)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基]-N-甲基-1-(2-甲基苯基)-6-側氧基-八氫吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-甲醯胺

(對映異構體2，C1-C8a處為逆式組態之單一異構體)

(1R,8aR)-N-[(1R)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基]-N-甲基-1-(2-甲基苯基)-6-側氧基-八氫吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-甲醯胺(對映異構體2)(50 mg)如下分離並表徵。對掌性HPLC(來自上述實驗)：對掌性管柱：Chiralpak AS-H(25×0.46 cm)，5 μ，移動相：正己烷/乙醇80/20 v/v，流速：0.8 mL/min，偵測：DAD，在220 nm下，Rt=14.7 min。¹H NMR(500 MHz,CDCl ₃)δ ppm 7.72(s,1H),7.36(s,2H),7.24(d,J=7.1 Hz,1H),7.16(m,3H),5.59(q,J=7.1 Hz,1H),4.18(dt,J=12.6,2.8 Hz,1H),4.08(d,=10.0 Hz,1H),3.69(dt,J=9.7,7.4 Hz,1H),3.33(m,1H),3.13(td,J=12.3,2.9 Hz,1H),2.93(td,J=12.0,3.3 Hz,1H),2.83(s,3H),2.53(s,3H),2.44(m,1H),2.34(m,1H),1.85(m,1H),1.71(m,1H),1.51(d,J=7.3 Hz,3H)。

實例11：化合物11

(C1-C8a處為逆式組態之非對映異構混合物)

將三光氣(23.44 mg，0.07 mmol)溶解於EtOAc(1 mL)中，在0℃下冷卻溶液且添加中間體17(52 mg，0.172 mmol)及TEA(40 μL，0.46 mmol)於EtOAC(2 mL)中之溶液。使所得混合物在此溫度下攪拌2 h，接著添加TEA(40 μL，0.46 mmol)及中間體18(61.91 mg，0.240 mmol)於EtOAc(2 mL)中之溶液且使混合物攪拌3 h。添加1 M NaOH至混合物中，分離各相且有機層用1 M HCl及鹽水洗滌，經Na₂SO₄乾燥且真空濃縮。粗物質在SP1(快速-NH濾筒，11 g，CH/EtOAc 9：1至0：1作為溶離劑)上純化，得到呈白色泡沫體狀之標題化合物(70 mg)。¹H NMR(500 MHz,CDCl ₃)δ ppm 7.67(s,1H),7.29(s,2H),7.19(s,2H),7.10(s,2H),4.62(d,1H),4.28(d,1H),4.17(d,1H),4.13(dt,1H),3.73(s,3H),3.68(m,1H),3.30(m,1H),3.12(m,1H),2.96(m,1H),2.89(s,3H),2.17(m,1H),1.69(m,1H),1.31(s,2H)。UPLC-MS：Rt=1.30 min；m/z(ES+)：586[M+H]⁺。

實例12：化合物12

(非對映異構體2之對映異構體1，C1-C8a處為逆式組態之單一異構體)

藉由對掌性製備型層析分離化合物11，獲得標題化合物(化合物12，19.5 mg)。管柱：Chiralpak IC(25×0.46 cm)，5 μ，移動相：正己烷/乙醇70/30 v/v，流速：0.8 mL/min，偵測：DAD，在220 nm下；Rt=10.3 min。¹H NMR(500 MHz,CDCl ₃)δ ppm 7.75(s,1H),7.37(s,2H),7.27(s,1H),7.18(m,3H),4.70(d,J=14.7 Hz,1H),4.36(d,J=16.0 Hz,1H),4.25(d,J=10.0 Hz,1H),4.20(m,1H),3.81(s,3 H),3.76(m,1H),3.38(m,1H),3.20(td,J=13.0,3.5 Hz,1H),3.03(td,J=12.0,3.2 Hz,1H),2.97(s,3H),2.53(s,3H),2.25(dd,J=13.7,6.6 Hz,1H),1.78(dd,J=13.2,8.1 Hz,1H),1.39(s,3 H)。

實例13：化合物13

(非對映異構體1之對映異構體2，C1-C8a處為逆式組態之單一異構體)

藉由對掌性製備型層析分離化合物11，獲得標題化合物(化合物13，5.8 mg)。管柱：Chiralpak IC(25×0.46 cm)，5 μ，移動相：正己烷/乙醇70/30 v/v，流速：0.8 mL/min，偵測：DAD，在220 nm下；Rt=11.8 min。¹H NMR(500 MHz,CDCl ₃)δ ppm 7.75(s,1H),7.37(s,2H),7.27(s,2H),7.17(s,2H),4.69(d,J=14.9 Hz,1H),4.36(d,J=15.9 Hz,1),4.18(m,1H),4.04(d,J=9.8 Hz,1H),3.85(q,J=8.3 Hz,1H),3.68(s,3H),3.41(m,1H),3.24(td,J=10.8,3.4 Hz,1H),3.00(dd,J=12.2,3.7 Hz,1H),2.97(s,3H),2.52(s,3H),2.33(dd,J=13.0,6.4 Hz,1H),1.59(m,1H),1.51(s,3H)。

實例14：化合物14

(非對映異構體2之對映異構體2，C1-C8a處為逆式組態之單一異構體)

藉由對掌性製備型層析分離化合物11，獲得標題化合物(化合物14，19 mg)。管柱：Chiralpak IC(25×0.46 cm)，5 μ，移動相：正己烷/乙醇70/30 v/v，流速：0.8 mL/min，偵測：DAD，在220 nm下；Rt=26.4 min。¹H NMR(500 MHz,CDCl ₃)δ ppm 7.74(m,1H),7.37(s,2H),7.25(m,2H),7.18(s,2H),4.70(d,J=15.4 Hz,1H),4.36(d,J=15.2 Hz,1H),4.25(d,J=10.0 Hz,1H),4.20(m,1H),3.81(s,3H),3.76(m,1H),3.38(m,1H),3.20(td,J=12.4,3.4 Hz,1H),3.03(td,J=12.0,3.2 Hz,1H),2.97(s,3H),2.53(s,3H),2.25(dd,J=13.4,6.8 Hz,1H),1.78(dd,J=13.5,7.2 Hz,1H),1.39(s,3H)。

實例15：化合物15

(非對映異構體1之對映異構體1，C1-C8a處為逆式組態之單一異構體)

藉由對掌性製備型層析分離化合物11，獲得標題化合物(化合物15，2.7 mg)。管柱：Chiralpak IC(25×0.46 cm)，5 μ，移動相：正己烷/乙醇70/30 v/v，流速：0.8 mL/min。偵測：DAD，在220 nm下；Rt=9.1 min。¹H NMR(500 MHz,CDCl ₃)δ ppm 7.75(s,1H),7.37(s,2),7.28(m,2H),7.17(m,2H),4.69(d,J=15.7 Hz,1H),4.36(d,J=15.7 Hz,1H),4.17(m,1H),4.04(d,J=10.0 Hz,1H),3.85(q,J=8.8 Hz,1H),3.68(s,3H),3.40(m,1H),3.24(td,J=12.5,3.2 Hz,1H),3.00(dd,J=13.0,2.9 Hz,2H),2.97(s,3H),2.53(m,3H),2.33(dd,J=13.2,6.8 Hz,1H),1.59(d,J=8.1 Hz,1H),1.51(s,3H)。

實例16：化合物16

N-{[3,5-雙(三氟甲基)苯基]甲基}-N-甲基-1-(2-甲基苯基)-6-側氧基-八氫吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-甲醯胺

(C1-C8a處為逆式組態之外消旋混合物)

將三光氣(30.7 mg，0.09 mmol)溶解於EtOAc(1 mL)中。溶液冷卻至0℃且添加中間體13(51.8 mg，0.22 mmol)於EtOAc(1 mL)中之溶液及TEA(50 μL，0.6 mmol)。在此溫度下攪拌反應混合物2 h，接著添加EtOAc(2 mL)、TEA(50 μL)及中間體18(81 mg，0.31 mmol)。反應物在25℃下攪拌2 h，接著添加1 M NaOH且有機層用水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮，得到粗物質，將其在SP1(快速濾筒，10 g，CH/EtOAc 7：3至DCM/MeOH 9：1作為溶離劑)上純化，得到標題化合物(57 mg)。¹H NMR(600 MHz,DMSO-d6)δ ppm 7.93(s,1H),7.57(s,2H),7.30(dd,1H),7.07(m,3 H),4.55(d,1H),4.46(d,1H),3.96(d,1H),3.85(dt,1H),3.66(dt,1H),3.44(dt,1H),3.12(m,1H),2.86(s,3H),2.73(td,1H),2.40(s,3H),2.20(m,2H),1.62(m,1H),1.52(m,1H)。HPLC-MS：Rt=1.25 min；m/z(ES+)：514.3[M+H]⁺。

實例17：化合物17

(對映異構體1，C1-C8a處為逆式組態之單一異構體)

對掌性層析分離上述實驗之化合物16，提供20.8 mg標題化合物(對映異構體1)。¹H NMR(500 MHz,CDCl ₃)δ ppm 7.74(s,1H),7.37(s,2H),7.26(m,1H),7.15(m,3H),4.69(d,1H),4.36(d,1H),4.18(dt,1H),4.09(d,1H),3.73(m,1H),3.37(m,1H),3.15(m,1H),2.96(s,3H),2.96(m,1H),2.53(s,3H),2.44(m,1H),2.35(m,1H),1.87(dddd,1H),1.69(m,1H)。對掌性HPLC：Rt=15.3 min。

實例18：化合物18

(對映異構體2，C1-C8a處為逆式組態之單一異構體)

對掌性層析分離上述實驗之化合物16，提供19.6 mg標題化合物(對映異構體2)。¹H NMR(500 MHz,CDCl ₃)δ ppm 7.74(s,1H),7.37(s,2H),7.26(m,1H),7.16(m,3H),4.69(d,1H),4.36(d,1H),4.18(dt, 1H),4.09(d,1H),3.73(dt,1H),3.37(dt,1H),3.15(td,1H),2.96(s,3H),2.96(m,1H),2.53(s,3H),2.44(m,1H),2.35(m,1H),1.87(dddd,1H),1.69(m,1H)。對掌性HPLC：Rt=20.8 min。

實例19：化合物19

向中間體21(59 mg，0.1 mmol)於MeOH(3 mL)中之經攪拌溶液中添加氯化鈣(17 mg，0.15 mmol)。將所得懸浮液冷卻至0℃且添加硼氫化鈉(12 mg，0.31 mmol)。在25℃下攪拌反應混合物2 h，接著添加1 M HCl及DCM。用DCM萃取水層若干次且經合併之有機層經由相分離器過濾且真空濃縮，得到粗物質(45 mg)，對其進行對掌性製備型HPLC分析。接著，分離呈單一對映異構體形式之化合物19(13 mg)。管柱：Chiralpak AD-H(25×0.46 cm)，5 μ，移動相：正己烷/2-丙醇90/10 v/v，流速：1 mL/min，偵測：DAD，在220 nm下。Rt=9.4 min。¹H NMR(500 MHz,CDCl ₃)δ ppm 7.75(s,1H),7.37(s,2H),7.22(m,4H),4.69(d,1H),4.36(d,1H),4.17(dt,1H),4.10(d,1H),3.95(br.s,1H),3.73(m,2H),3.40(dt,1H),3.17(td,1H),3.00(td,1H),2.96(s, 3H),2.63(spt,1H),2.53(s,3H),1.96(ddd,1H),1.55(m,1H)。UPLC-MS：Rt=1.15 min；m/z(ES+)：544.28[M+H]⁺。

實例20：化合物20

由描述化合物19之相同製備方法分離呈單一對映異構體形式之化合物20(3.5 mg)。UPLC-MS：Rt=1.14 min；m/z(ES+)：544.30[M+H]⁺。管柱：Chiralpak AD-H(25×0.46 cm)，5 μ，移動相：正己烷/2-丙醇90/10 v/v，流速：1 mL/min，偵測：DAD，在220 nm下。Rt=12.4 min。¹H NMR(500 MHz,CDCl ₃)δ ppm 7.74(s,1H),7.36(s,2H),7.18(m,3H),4.69(d,1H),4.35(d,1H),4.21(ddd,1H),4.08(d,1H),3.87(dd,1H),3.77(ddd,1H),3.67(dd,1H),3.35(ddd,1H),3.21(td,1H),2.97(s,3H),2.95(td,1H),2.76(dtd,1H),2.53(s,3H),1.83(ddd,1H),1.72(ddd,1H)。

實例21：化合物21

N-{[3,5-雙(三氟甲基)苯基]甲基}-7-(羥甲基)-N-甲基-1-(2-甲基苯基)-6-側氧基-八氫吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-甲醯胺非對映異構體之非對映 異構混合物

(非對映異構體1之對映異構體2加上非對映異構體2之對映異構體2之混合物，C1-C8a處為逆式組態之單一異構體)

由描述化合物19之相同製備方法分離化合物21(17.6 mg)。UPLC-MS：Rt=1.13；m/z(ES)：544.33[M+H]⁺；Rt=1.14；m/z(ES+)：544.30[M+H]⁺。管柱：Chiralpak AD-H(25×0.46 cm)，5 μ，移動相：正己烷/2-丙醇90/10 v/v。流速：1 mL/min。偵測：DAD，在220 nm下。Rt=16.1 min及16.8 min。

實例22：化合物22

(單一異構體，化合物21中之非對映異構體1之對映異構體2)

對掌性層析分離化合物21，提供9.5 mg化合物22(對映異構體 1)。¹H NMR(500 MHz,CDCl ₃)δ ppm 7.75(s,1H),7.37(s,2H),7.22(m,4H),4.69(d,1H),4.36(d,1H),4.17(dt,1H),4.11(d,1H),3.73(m,2H),3.40(ddd,1H),3.17(m,1H),3.00(td,4H),2.96(s,3H),2.63(m,1H),2.53(s,3H),1.96(ddd,1H),1.55(m,1H)。管柱：Chiralpak AS-H(25×0.46 cm)，5 μ，移動相：正己烷/乙醇90/10 v/v，流速：1 mL/min，偵測：DAD，在220 nm下。Rt=10.4 min。

實例23：化合物23

(單一異構體，化合物21中之非對映異構體2之對映異構體2)

對掌性層析分離化合物21，提供2.5 mg化合物23(對映異構體2)。管柱：Chiralpak AS-H(25×0.46 cm)，5 μ，移動相：正己烷/乙醇90/10 v/v，流速：1 mL/min，偵測：DAD，在220 nm下。Rt=14.7 min。¹H NMR(500 MHz,CDCl ₃)δ ppm 7.74(s,1H),7.36(s,2H),7.18(m,3H),4.69(d,1H),4.35(d,1H),4.21(ddd,1H),4.08(d,1H),3.87(dd,1H),3.77(ddd,1H),3.67(dd,1H),3.35(ddd,1H),3.21(td,1H),2.97(s,3H),2.95(td,1H),2.76(dtd,1H),2.53(s,3H),1.83(ddd,1H),1.72(ddd,1H)。

實例24：化合物24

N-{[3,5-雙(三氟甲基)苯基]甲基}-N-甲基-1-(2-甲基苯基)-八氫吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-甲醯胺

(C1-C8a處為逆式組態之對映異構體之混合物)

將三光氣(30 mg，0.088 mmol)溶解於EtOAc(1 mL)中。溶液冷卻至0℃且添加中間體23(48 mg，0.22 mmol)於EtOAc(2 mL)中之溶液及TEA(100 μL)。攪拌反應混合物1.5 h，接著添加中間體3(80 mg，0.3 mmol)於EtOAc(2 mL)中之溶液及TEA(50 μL)。在25℃下攪拌反應物2 h。向混合物中添加1 M NaOH且有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮。粗物質藉由SP1(快速-NH濾筒，11 g，CH/EtOAc 9：1至EtOAc作為溶離劑)純化，得到標題化合物(50 mg)。¹H NMR(400 MHz,CDCl ₃)δ ppm 7.73(br,1H),7.41(br,2H),7.26-7.24(m,1H),7.15-7.07(m,3H),4.63(d,1H),4.46(d,1H),4.27(d,1H),3.42-3.36(m,1H),3.20-3.12(m,3H),2.93(s,3H),2.52(s,3H),2.51-2.44(m,1H),2.25-2.10(m,2H),1.88-1.75(m,1H),1.66-1.48(m,2H),1.44-1.34(m,1H)。UPLC-MS：Rt=0.90 min；m/z(ES+)：500.33[M+H]⁺。

實例25：化合物25

2-N-{[3,5-雙(三氟甲基)苯基]甲基}-2-N,7-N,7-N,7-四甲基-1-(2-甲基苯基)-6-側氧基-八氫吡咯并[1,2-a]哌嗪-2,7-二甲醯胺

(C1-C8a處為逆式組態之純對映異構體)

將化合物8(13 mg，0.023 mmol)於DCM(1 mL)中之溶液添加至EDCI.HCl(8.62 mg，0.045 mmol)及HOBT．H₂O(6.1 mg，0.045 mmol)於DCM(2 mL)中之溶液中。向此攪拌混合物中添加(CH₃)₂NH．HCl(3 mg，0.034 mmol)及TEA(12.7 mL，0.091 mmol)於1 mL DCM中之溶液。使反應物在RT下攪拌2 h，接著用DCM稀釋混合物，添加水且分離各相。依次用1 M HCl、NaHCO₃飽和水溶液及鹽水洗滌有機層。有機層經由相分離器過濾且蒸發溶劑。粗物質藉由急驟層析(快速濾筒10 g，由CH/EtOAc 9：1至EtOAc100%溶離)純化。收集溶離份且真空移除溶劑，得到標題化合物(9 mg)。UPLC-MS：管柱：Acquity UPLC BEH C18管柱；m/z(ES+)：599.3[M+H]⁺ Rt=1.2 min。¹H NMR(500 MHz,CDCl ₃)δ ppm 7.75(s,1H),7.37(s,2H),7.29(s,2H),7.18(m,2H),4.69(d,J=15.4Hz,1H),4.38(d,J=15.4 Hz,1H),4.19(m,2H),3.75(q,J=7.8 Hz,1H),3.42(dt,J=11.7,2.9 Hz,1 H),3.18(td,J=12.5,3.7 Hz,1H),3.06(br s,6H),3.00(m,4H),2.53(s,3H),2.13(dd,J=12.7,9.5 Hz,1H),1.77(dd,J=13.4,7.1Hz,1H),1.39(s,3H)。

實例26：化合物26

(C1-C8a處為逆式組態之純對映異構體)

將化合物8(12 mg，0.021 mmol)於DCM(1 mL)中之溶液添加至EDCI．HCl(8 mg，0.042 mmol)及HOBT．H₂O(5.6 mg，0.042 mmol)於DCM(2 mL)中之溶液中。向此攪拌混合物中添加(CH₃)₂NH．HCl(2.6 mg，0.031 mmol)及TEA(11.7 mL，0.083 mmol)於1 mL DCM中之溶液。使反應物在RT下攪拌2 h，接著用DCM稀釋混合物，添加水且分離各相。依次用1 M HCl、NaHCO₃飽和水溶液及鹽水洗滌有機層。有機層經由相分離器過濾且蒸發溶劑。粗物質藉由急驟層析(快速濾筒10 g，由CH/EtOAc 9：1至EtOAc100%至DCM/EtOAc 9：1溶離)純化。收集溶離份且真空移除溶劑，得到標題化合物(9 mg)。UPLC-MS：管柱：Acquity UPLC BEH C18管柱；m/z(ES+)：599.3[M+H]⁺ Rt=1.19 min。¹H NMR(500 MHz,CDCl ₃))δ ppm 7.75(s,1H),7.37(s,2H),7.28(m,2H),7.18(m,2H),4.69(d,J=15.4 Hz,1H),4.37(d,J=14.9 Hz,1H),4.19(m,2H),3.75(q,J=7.8 Hz,1H),3.42(dt,J=11.0,0.5 Hz,1H),3.18(td,J=11.5,2.9 Hz,1H),3.06(br s,6H),3.00(m,4H),2.52(s,3H),2.13(dd,J=12.7,8.8 Hz,1H),1.77(dd,J=13.2,6.8 Hz,1H),1.39(s,3H)。

實例27：化合物27

N-{[3,5-雙(三氟甲基)苯基]甲基}-7-(羥甲基)-N-甲基-1-(2-甲基苯基)-八氫吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-甲醯胺甲烷磺酸鹽

(對映異構體1，C1-C8a處為逆式組態之單一對映異構體)

在0℃下將中間體26(270 mg，0.5 mmol)溶解於無水THF(20 mL)中，逐滴添加BH₃.Me₂S(2 M THF溶液(1 mL)。在RT下攪拌反應混合物16 h。再次添加BH₃.Me₂S(2 M THF溶液)(1 mL)且使反應物在RT下再攪拌8 h。接著，添加HCl(1 M)(2 mL)及MeOH(2 mL)且攪拌反應混合物隔夜。真空濃縮反應混合物，依次添加DCM(20 mL)及NaHCO₃飽和水溶液(30 mL)。有機層經硫酸鈉乾燥，過濾並真空蒸發，得到無色油狀物(210 mg)，對其進行對掌性製備型HPLC分析。管柱：Chiralpak AD-H(25×0.46 cm)，5 μm；移動相：正己烷/2-丙醇90/10% v/v；流速(ml/min)：1.0；DAD偵測：220 nm；環：20 μL；對映異構體1：50% a/a，藉由UV(5.9 min)；對映異構體2：50% a/a，藉由UV(12.2 min)。因此，回收到兩種溶離份(含有第一溶離對映異構體之溶離份1，對映異構體1，95 mg)及溶離份2(含有第二溶離對映異構體：以下所述之對映異構體2，105 mg)。將溶離份1(95 mg，0.18 mmol)溶解於THF(3 mL)中且在0℃下添加甲烷磺酸(11.7 mL，0.18 mmol)於無水THF(1 mL)中之溶液，且在此溫度下攪拌反應混合物30'。真空蒸發溶劑，得到102 mg白色固體。UPLC/MS(ES+/ES-)2.0分鐘；方法：LC/MS系統：與SQD質譜儀耦接之Acquity UPLC： LC/MS條件：管柱Acquity UPLC BEH C18管柱。MS條件：電離模式：交替正/負電噴霧(ES+/ES-)；Rt=1.22 min a/a。m/z(ES+)：530[M+H]⁺。¹H NMR(500 MHz,CDCl ₃)δ ppm 10.59(br.s,1H),7.67(s,1H),7.27(s,2H),7.09(m,4H),4.70(m,J=10.3 Hz,2H),4.14(m,J=14.2 Hz,2H),4.02(d,J=11.2 Hz,1H),3.61(m,3H),3.46(d,J=13.7 Hz,1H),3.23(m,1H),2.99(m,2H),2.87(s,3H),2.81(s,3H),2.49(m,1H),2.46(s,3H),1.75(m,J=8.3,2.9 Hz,2H)。

實例28：化合物28

(對映異構體2，C1-C8a處為逆式組態之單一對映異構體)

將含有第二溶離對映異構體(對映異構體2)之溶離份2(來自上述實驗)(105 mg，0.2 mmol)溶解於THF(3 mL)中且在0℃下添加甲烷磺酸(13 mL，0.18 mmol)於無水THF(1 mL)中之溶液且在此溫度下攪拌反應混合物30'。真空蒸發溶劑，得到98 mg白色固體。¹H NMR(500 MHz，氯仿-d)δ ppm 10.66(br.s,1H),7.74(s,1H),7.34(s,2H),7.17(m,4H),4.77(m,J=10.3 Hz,2H),4.22(m,J=14.2 Hz,2H),4.10(d,J=11.2 Hz,1H),3.69(m,3H),3.54(d,J=13.7 Hz,1H),3.31(m,1H), 3.07(m,2H),2.94(s,3H),2.89(s,3H),2.57(m,1H),2.54(s,3H),1.83(m,J=8.3,2.9 Hz,2H)UPLC/MS電噴霧(ES+/ES-)；Rt=1.22 min a/a。(ES+)：530.2[M+H]⁺。

實例29：化合物29

N-{[3,5-雙(三氟甲基)苯基]甲基}-N-甲基-1-(2-甲基苯基)-7-(嗎啉-4-基甲基)-6-側氧基-八氫吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-甲醯胺

(非對映異構體1之對映異構體2加上非對映異構體2之對映異構體2之混合物，C1-C8a處為逆式組態之單一立體異構體)

將中間體33(68 mg，0.109 mmol)及嗎啉(96 μL，1.09 mmol)於無水THF(1.5 mL)中之溶液在攪拌下在65℃下加熱48 h。真空移除溶劑且將殘餘物溶解於EtOAc(10 mL)中且用飽和NaHCO₃(3×5 mL)洗滌。有機層經Na₂SO₄乾燥，過濾且真空濃縮。將殘餘物溶解於1 mL MeOH中且經由SCX濾筒(Strata-SCX，100 mg，Phenomenex，以2 M氨水於MeOH中之溶液溶離)過濾。適當溶離份之濃縮提供29 mg粗物質，將其藉由製備型HPLC純化。LC/MS系統：具有ZQ MS偵測器之Fractionlynx(Waters)。UV條件：UV偵測範圍：210 nm至350 nm；採集速率：每秒1.0張光譜；MS條件：電離模式：正電噴霧(ES+)；掃描範圍：ES+ 100至900 AMU：掃描持續時間：0.50秒；管柱：XBridge Prep.C18 5 μm OBD(100 mm×19.0 mm)，在RT下；所回收之9 mg標題化合物呈非對映異構體之75：25混合物形式。¹H NMR(400 MHz,CDCl ₃)δ ppm 7.74(br s),7.37(br s),7.27-7.10(m),4.68(d),4.40-4.33(m),4.22-4.15(m),4.06(d),3.80-3.60(m),3.40-3.30(m),3.20-3.10(m),3.00-2.90(m),2.88-2.80(m),2.75-2.30(m),2.05-1.95(m),1.92-1.75(m),1.70-1.60(m)UPLC-MS：Rt=1.22；m/z(ES+)：613[M+H]⁺；Rt=1.23；m/z(ES+)：613[M+H]⁺；Rt=1.24 min；m/z(ES+)：613[M+H]⁺。

實例30：化合物30

N-{[3,5-雙(三氟甲基)苯基]甲基}-N-甲基-1-(2-甲基苯基)-6-側氧基-7-(吡咯啶-1-基甲基)-八氫吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-甲醯胺

(非對映異構體1，C1-C8a處為逆式立體化學，C1-C7處為逆式立體化學)

將中間體33(97 mg，0.156 mmol)及吡咯啶(130 μL，1.56 mmol)於無水THF(2 mL)中之溶液在攪拌下在65℃下加熱20 h。真空移除溶劑且將殘餘物溶解於EtOAc中且用飽和NaHCO₃溶液(3×5 mL)洗滌。有機層經Na₂SO₄乾燥，過濾且真空濃縮。將殘餘物溶解於1 mL MeOH中且經由SCX(Phenomenex，2000 mg)過濾。僅用MeOH溶離提供第一溶離份，對第一溶離份進行製備型HPLC分析：管柱：X-Bridge Prep C-18(19×100 mm)，5 μ；移動相：碳酸氫銨(pH=10)/乙腈 (Acn)65/35% v/v->25/75，在10 min內；流速(ml/min)：17 mL/min；DAD偵測：220 nm；環：1000 μl；總量：40 mg；溶解：40 mg/mL於3 mL Acn中=13.3 mg/mL；Rt=9.36 min，提供粗物質，將其如下進行進一步純化：以2 M氨水於MeOH中之溶液溶離，得到溶離份，其藉由製備型HPLC進一步純化。管柱：BEH C-18(2.1×50 mm)，1.7 μm；移動相：碳酸氫銨(pH=10)/Acn 97/3% v/v->0/100，在1.5 min內；流速(mL/min)：1.0；DAD偵測：210-350 nm；環：20 μL；非對映異構體1，21.8% ee(1.33 min)；非對映異構體2，41% ee(1.38 min)。將所獲得之兩種溶離份蒸發之後，獲得兩種產物：異構體1(化合物30)及異構體2(以下所述之化合物31)。化合物30(16 mg)：¹H NMR(400 MHz,CDCl ₃)δ ppm 7.66(s,1H),7.29(s,2H),7.07(m,3H),4.60(d,J=15.3 Hz,1H),4.29(d,J=15.3 Hz,1H),4.08(dt,J=12.9,2.7 Hz,1H),3.99(d,J=9.8 Hz,1H),3.58(dt,J=9.8,7.8 Hz,1H),3.30(dt,J=11.7,2.7 Hz,1H),3.07(td,J=12.3,3.1 Hz,1H),2.89(m,5H),2.48(m,9H),1.99(dt,J=13.1,7.7 Hz,1H),1.62(m,5 H)。UPLC-MS：Rt=1.31 min；m/z(ES+)：597.3[M+H]⁺

實例31：化合物31

(非對映異構體2，C1-C8a處為逆式立體化學，C1-C7處為同式立體化學)

在蒸發根據上述實驗藉由製備型HPLC收集到之溶離份之後獲得化合物31(5 mg)。¹H NMR(400 MHz,CDCl ₃)δ ppm 7.74(s,1H),7.37(s,2H),7.15(m,3H),4.67(d,J=15.7 Hz,1H),4.36(d,J=15.7 Hz,1H),4.20(dt,J=12.9,2.7 Hz,1H),4.06(d,J=10.2 Hz,1H),3.74(ddd,J=9.4,8.2,5.9 Hz,1H),3.33(dt,J=12.1,2.3 Hz,1H),3.15(td,J=12.9,3.5 Hz,1H),2.95(m,4H),2.73(m,2H),2.52(m,8H),1.87(m,2H),1.74(m,4H)。UPLC-MS：Rt=1.33 min；m/z(ES+)：597.3[M+H]⁺。

實例32：化合物32

N-{[3,5-雙(三氟甲基)苯基]甲基}-N-甲基-7-亞甲基-1-(2-甲基苯基)-6-側氧基-八氫吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-甲醯胺

(C1-C8a處為逆式組態之純對映異構體)

在蒸發藉由製備型HPLC收集到之溶離份之後獲得化合物32(5 mg)。¹H NMR(400 MHz,CDCl ₃)δ ppm 7.66(s,1H),7.29(s,2H),7.10(m,3H),5.96(t,1H),5.26(t,1H),4.62(d,1H),4.27(d,1H),4.23(dt, 1H),3.97(d,1H),3.71(m,1H),3.31(m,1H),3.17(td,1H),2.92(td,1H),2.89(s,3H),2.51(m,1H),2.44(s,3 H),2.29(m,1H)。UPLC-MS：Rt=1.28 min；m/z(ES+)：526.2[M+H]⁺

實例33：化合物33

N-{1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-3-羥丙基}-7-(2-羥乙基)-N-甲基-1-(2-甲基苯基)-6-側氧基-八氫吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-甲醯胺

(C1-C8a處為逆式組態及C1-C7處為同式組態之立體異構體的混合物)

添加NaBH₄(10 mg，0.268 mmol)至中間體32(80 mg，0.134 mmol)於MeOH(5 mL)中之冰冷卻溶液中，攪拌所得溶液30 min。真空蒸發MeOH，殘餘物用DCM溶解且用NH₄Cl飽和溶液洗滌。有機相經由相分離器過濾且蒸發溶劑。粗物質藉由急驟層析(快速濾筒10 g，由DCM100%至DCM/MeOH 85：15溶離)純化。收集溶離份且真空移除溶劑，得到呈白色固體狀之標題化合物(50 mg)。¹H NMR(400 MHz,CDCl ₃)δ ppm 7.68(s,1H),7.29(s,2H),7.12(m,5H),5.57(dd,J=11.3,3.5 Hz,1H),4.13(ddd,J=13.3,3.1,2.0 Hz,1H),3.98(d,J=10.2 Hz,1H),3.70(m,4H),3.38(m,1H),3.43(dd,J=6.7,4.7 Hz,1H),3.22(ddd,J=12.1,3.5,1.6 Hz,1H),3.10(td,J=12.5,3.9 Hz,1H),2.85(td,.J=12.1,3.1 Hz,1H),2.69(s,3H),2.64(m,1H),2.43(s,3H),2.08(m, 1H),1.95(m,1H),1.80(m,2H),1.59(m,2H)UPLC-MS：Rt=1.07 min；m/z(ES+)：602.3[M+H]⁺。

實例34：化合物34

(C1-C8a處為逆式組態且C1-C7處為同式組態之對映異構體對)

對掌性層析分離22 mg化合物33，提供5.3 mg化合物34，管柱：Chiralcel OD-H(25×0.46 cm)，5 μ，移動相：正己烷/乙醇90/10 v/v，流速：1 mL/min，偵測：DAD，在220 nm下。Rt=25.1 min。¹H NMR(400 MHz,CDCl ₃)δ ppm 7.68(s,1H),7.29(s,2H),7.12(m,5H),5.57(dd,J=11.3,3.5 Hz,1H),4.13(ddd,J=13.3,3.1,2.0 Hz,1H),3.98(d,J=10.2 Hz,1H),3.70(m,4H),3.38(m,1H),3.43(dd,J=6.7,4.7 Hz,1H),3.22(ddd,J=12.1,3.5,1.6 Hz,1H),3.10(td,J=12.5,3.9 Hz,1H),2.85(td,J=12.1,3.1 Hz,1H),2.69(s,3H),2.64(m,1H),2.43(s,3H),2.08(m,1H),1.95(m,1H),1.80(m,2H),1.59(m,2H)。

實例35：化合物35

(C1-C8a處為逆式組態且C1-C7處為同式組態之對映異構體對)

對掌性層析分離22 mg化合物33，提供7.2 mg化合物35。管柱：Chiralcel OD-H(25×0.46 cm)，5 μ，移動相：正己烷/乙醇90/10 v/v，流速：1 mL/min，偵測：DAD，在220 nm下。Rt=32.8 min。¹H NMR(400 MHz,CDCl ₃)δ ppm 7.68(s,1H),7.29(s,2H),7.12(m,5H),5.57(dd,J=11.3,3.5 Hz,1H),4.13(ddd,J=13.3,3.1,2.0 Hz,1H),3.98(d,J=10.2 Hz,1H),3.70(m,4H),3.38(m,1H),3.43(dd,J=6.7,4.7 Hz,1H),3.22(ddd,J=12.1,3.5,1.6 Hz,1H),3.10(td,J=12.5,3.9 Hz,1H),2.85(td,J=12.1,3.1 Hz,1 H),2.69(s,3 H),2.64(m,1 H),2.43(s,3 H),2.08(m,1 H),1.95(m,1 H),1.80(m,2 H),1.59(m,2 H)。

實例36：化合物36

N-{1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-3-羥丙基}-7-(2-羥乙基)-N-甲基-1-(2-甲基苯基)-八氫吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-甲醯胺

向經0℃冷卻之化合物33(30 mg，0.05 mmol)於THF(3 mL)中之溶液中逐滴添加2 M硼烷二甲基硫醚複合物於THF(0.100 mL，0.2 mmol)中之溶液。在25℃下攪拌反應混合物隔夜。小心地添加MeOH(1 mL)及1 N HCl(1 ml)且在25℃下攪拌反應混合物2 h。添加1 M HCl且攪拌混合物6 h。蒸發溶液且裝入粗物質，將殘餘物經由以NH₃於MeOH中之2 M溶液溶離之SCX濾筒過濾。真空移除溶劑，得到呈白色固體狀之標題化合物(15 mg)。¹H NMR(400 MHz,CD ₃ OD)δ ppm 7.78(s,1H),7.55(s,2H),7.23(d,J=7.0 Hz,1H),7.05(m,3H),5.50(t,J=7.4 Hz,1H),4.30(d,J=9.8 Hz,1H),3.53(m,6H),3.08(t,J=12.5 Hz,1H),2.90(s,3H),2.74(m,1H),2.59(m,1H),2.48(s,3H),2.34(m,1H),2.17(m,3H),1.81(q,J=11.0 Hz,1H),1.50(五重峰，J=6.7 Hz,2H),1.09(m,1H)。HPLC-MS：Rt=1.14 min；m/z(ES+)：588.3[M+H]⁺。

實例37：化合物37

7-[(4-乙醯基哌嗪-1-基)甲基]-N-{[3,5-雙(三氟甲基)苯基]甲基}-N-甲基-1-(2-甲基苯基)-6-側氧基-八氫吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-甲醯胺

(C1-C8a處為逆式組態之非對映異構混合物)

將中間體33(34 mg，0.055 mmol)及N-乙醯基哌嗪(70 mg，0.55 mmol)於THF(3 mL)中之溶液在回流下加熱72 h。真空移除溶劑且在酸條件下藉由HPLC製備型管柱純化殘餘物，獲得呈淺黃色固體狀之標題化合物(9 mg)：¹H NMR(400 MHz,CDCl ₃)δ ppm 7.67(s,1H),7.29(s,2H),7.09(m,3H),4.61(d,J=15.7 Hz,1H),4.28(d,J=14.1 Hz,1H),4.08(dt,J=13.3,2.7 Hz,1H),3.98(d,J=10.2 Hz,1H),3.63(m,2H),3.37(m,4H),3.08(td,J=12.3,3.1 Hz,1H),2.88(s,3H),2.84(m,2H),2.48(s,3H),2.50(m,2H),2.32(m,4H),2.00(s,3H),1.97(m,1H)。HPLC-MS：Rt=1.14 min；m/z(ES+)：654[M+H]⁺。

實例38：化合物38

N-{[3,4-雙(三氟甲基)苯基]甲基}-N-甲基-1-(2-甲基苯基)-7-(嗎啉-4-基甲基)-6-氧雜-八氫吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-甲醯胺甲烷磺酸鹽

對化合物29進行對掌性製備型HPLC分析且回收到四種溶離份：在此所述之化合物38及下文描述之化合物39、40及41。化合物38：管柱：Chiralpak AD-H(25×0.46 cm)，5 μ，移動相：正己烷/2-丙醇88/12 v/v，流速：1 mL/min，偵測：DAD，在220 nm下。Rt=10.6 min。將所回收之樣品(150 mg，0.245 mmol)溶解於THF(3 ml)中，且在0℃下冷卻溶液，接著逐滴添加甲烷磺酸(16 μL，0.245 mmol)於THF(1 mL)中之溶液。攪拌所得溶液30 min，接著蒸發溶劑，將固體用Et₂O濕磨並在真空泵中在50℃下乾燥隔夜，獲得呈淺黃色-白色固體狀之標題化合物(163 mg)。¹H NMR(500 MHz,DMSO-d ₆)δ ppm 9.41(br s,1H),7.96(s,1H),7.60(s,2H),7.34(m,1H),7.11(m,3H),4.58(d,J=15.7 Hz,1 H),4.48(d,J=15.7 Hz,1H),4.02(d,J=10.3 Hz,1H),3.94(br.d,J=12.2 Hz,2H),3.86(dt,J=13.2,2.9 Hz,1H),3.70(td,J=9.4,6.6 Hz,1H),3.55(m,5H),3.37(m,1H),3.23(m,2H),3.13(m,1H),3.02(m,1H),2.88(s,3H),2.87(m,2H),2.47(s,3H),2.30(s,3H),2.03(ddd,J=12.2,7.8,6.4 Hz,1H),1.52(q,J=10.7 Hz,1H)。HPLC-MS：Rt=1.23 min；m/z(ES+)：613[M+H]⁺。

實例39：化合物39

呈甲烷磺酸鹽形式之N-{[3,4-雙(三氟甲基)苯基]甲基}-N-甲基-1-(2-甲基苯基)-7-(嗎啉-4-基甲基)-6-氧雜-八氫吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-甲醯胺

由上述對化合物29對掌性製備型層析亦獲得化合物39。管柱：Chiralpak AD-H(25×0.46 cm)，5 μ，移動相：正己烷/2-丙醇88/12 v/v，流速：1 mL/min，偵測：DAD，在220 nm下。Rt=18.9。將所回收之樣品(150 mg，0.245 mmol)溶解於THF(3 mL)中，且在0℃下冷卻溶液，接著逐滴添加甲烷磺酸(16 μL，0.245 mmol)於THF(1 mL)中之溶液。攪拌所得溶液30 min，接著蒸發溶劑，將固體用Et₂O濕磨並在真空泵中在50℃下乾燥隔夜，獲得呈淺黃色-白色固體狀之標題化合物(156 mg)。¹H NMR(500 MHz,DMSO-d ₆)δ ppm 9.41(br s,1H),7.96(s,1H),7.59(s,2H),7.34(m,1H),7.10(m,3H),4.58(d,J=15.7 Hz,1H),4.48(d,J=15.7 Hz,1H),4.02(d,J=9.8 Hz,1H),3.94(d,J=12.7 Hz,2H),3.86(dt,J=12.7,2.5 Hz,1H),3.70(m,1H),3.55(m,5H),3.36(m,1H),3.23(m,2H),3.15(m,1H),3.03(m,1H),2.88(s,3H),2.84(m,2H),2.47(s,3H),2.29(s,3H),2.03(m,1H),1.52(m,1H)。HPLC-MS：Rt=1.23；m/z(ES+)：613[M+H]⁺。

實例40：化合物40

由上述對化合物29對掌性製備型層析亦獲得化合物40。管柱：Chiralpak AD-H(25×0.46 cm)，5 μ，移動相：正己烷/2-丙醇88/12 v/v，流速：1 mL/min，偵測：DAD，在220 nm下。Rt=13.8 min。將回收之樣品(62 mg，0.101 mmol)溶解於THF(3 ml)中且在0℃下冷卻溶液，接著逐滴添加甲烷磺酸(6.5 μL，0.101 mmol)於THF(1 mL)中之溶液。攪拌所得溶液30 min，接著蒸發溶劑，固體用Et₂O濕磨並在真空泵中在50℃下乾燥隔夜，獲得呈淺黃色-白色固體狀之標題化合物(73 mg)。¹H NMR(500 MHz,DMSO-d ₆)δ ppm 9.31(br s,1H),7.96(s,1H),7.59(s,2H),7.34(m,1H),7.11(m,3H),4.57(d,J=15.7 Hz,1H),4.47(d,J=15.7 Hz,1H),4.04(d,J=10.3 Hz,1H),3.94(m,3H),3.80(td,J=9.2,4.6 Hz,1H),3.63(m,2H),3.47(m,2H),3.38(m,2H),3.25(m,1H),3.17(m,3H),3.04(m,J=12.2 Hz,1H),2.89(s,3H),2.76(td,J=11.7,2.9 Hz,1H),2.45(s,3H),2.30(s,3H),1.82(ddd,J=13.6,9.2,4.6 Hz,1H),1.72(m,1H)。HPLC-MS：Rt=1.24 min；m/z(ES+)：613[M+H]⁺。

實例41：化合物41

由上述對化合物29對掌性製備型層析亦獲得化合物39。管柱：Chiralpak AD-H(25×0.46 cm)，5 μ，移動相：正己烷/2-丙醇88/12 v/v，流速：1 mL/min，偵測：DAD，在220 nm下。Rt=15.4 min。將回收之樣品(62 mg，0.101 mmol)溶解於THF(3 ml)中且在0℃下冷卻溶液，接著逐滴添加甲烷磺酸(6.5 μL，0.101 mmol)於THF(1 mL)中之溶液。攪拌所得溶液30'，接著蒸發溶劑，將固體用Et₂O濕磨並在真空泵中在50℃下乾燥隔夜，獲得呈淺黃色-白色固體狀之標題化合物(67 mg)。¹H NMR(500 MHz,DMSO-d ₆)δ ppm 9.30(br s,1H),7.96(s,1H),7.59(s,2H),7.34(m,1H),7.11(m,3H),4.57(d,J=15.7 Hz,1H),4.47(d,J=15.7 Hz,1H),4.04(d,J=10.3 Hz,1H),3.95(m,3H),3.80(td,J=9.0,4.9 Hz,2H),3.63(m,2H),3.46(m,2H),3.37(m,J=10.8 Hz,2H),3.25(m,1H),3.15(m,3H),3.04(m,1H),2.89(s,3H),2.76(td,J=11.6,3.2 Hz,1H),2.46(s,3H),2.29(s,3H),1.82(ddd,J=13.6,9.2,4.6 Hz,1H),1.72(m,1H)。HPLC-MS：Rt=1.24 min；m/z(ES+)：613[M+H]⁺。

實例42：化合物42

(C1-C8a處為逆式組態之外消旋混合物)

將中間體37(43 mg)溶解於MeOH(5 mL)中且在0℃下添加NaBH₄(10 mg)。使反應物在此溫度下攪拌30 min，接著真空移除溶劑且殘餘物用1 N HCl及DCM溶解。有機層經由相分離器過濾且真空濃縮。粗物質藉由急驟層析(10 g快速濾筒，由Cy/EtOAc 8：2至0：1及DCM/MeOH 9：1溶離)純化。收集溶離份且移除溶劑，得到35 mg標題化合物。UPLC/MS：m/z(ES+)：601.92[M+H]⁺ Rt=1.05 min。¹H NMR(400 MHz,CDCl₃)δ ppm 7.73(s,1H),7.36(s,2H),7.16(m,3H),4.67(d,J=15.3 Hz,1H),4.34(d,J=15.3 Hz,1H),4.14(d,J=13.3Hz,1H),4.07(d,J=9.8 Hz,1H),3.72(m,5H),3.38(d,J=12.1 Hz,1H),3.15(td,J=12.7,4.1 Hz,1H),2.95(s,3H),2.98(td,J=12.1,2.7 Hz,1H),2.91(m,1H),2.52(s,3H),2.04(m,1H),1.81(m,6H)。

實例43：化合物43

35 mg化合物42藉由對掌性製備型HPLC純化，獲得兩種溶離份。蒸發後獲得兩種產物：對映異構體1(在此所述之化合物43)及對映異構體2(以下所述之化合物44)。化合物43：白色泡沫體，12.3 mg。對掌性HPLC，Chiralpak AD-H管柱(25×0.46 cm)，5 μm，移動相：正己烷/2-丙醇85/15 v/v，流速：1 mL/min；偵測：DAD，在 220 nm下。Rt=6.5 min ¹H NMR(400 MHz,CDCl₃)δ ppm 7.73(s,1H),7.36(s,2H),7.16(m,3H),4.67(d,J=15.3 Hz,1H),4.34(d,J=15.3 Hz,1H),4.14(d,J=13.3Hz,1H),4.07(d,J=9.8 Hz,1H),3.72(m,5H),3.38(d,J=12.1 Hz,1H),3.15(td,J=12.7,4.1 Hz,1H),2.95(s,3H),2.98(td,J=12.1,2.7 Hz,1H),2.91(m,1H),2.52(s,3H),2.04(m,1H),1.81(m,6H)。

實例44：化合物44

在蒸發上述實驗自對掌性製備型HPLC收集到之溶離份之後，獲得化合物44(白色泡沫體，11.3 mg)。對掌性HPLC：Chiralpak AD-H管柱(25×0.46 cm)，5 μm。移動相：正己烷/2-丙醇85/15 v/v，流速：1 mL/min。偵測：DAD，在220 nm下。Rt=11.4 min。¹H NMR(400 MHz,CDCl₃)δ ppm 7.73(s,1H),7.36(s,2H),7.16(m,3H),4.67(d,J=15.3 Hz,1H),4.34(d,J=15.3 Hz,1H),4.14(d,J=13.3Hz,1H),4.07(d,J=9.8 Hz,1H),3.72(m,5H),3.38(d,J=12.1 Hz,1H),3.15(td,J=12.7,4.1 Hz,1H),2.95(s,3H),2.98(td,J=12.1,2.7 Hz,1H),2.91(m, 1H),2.52(s,3H),2.04(m,1H),1.81(m,6H)。[M+H]+計算值：602.2454；觀測值：602.2450。

實例45：化合物45

N-{[3,5-雙(三氟甲基)苯基]甲基}-N,1-二甲基-4'-(2-甲基苯基)-1'-側氧基-六氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-吡咯并[1,2-a]哌嗪]-5'-甲醯胺(C1-C8a處為逆式組態之外消旋混合物)

將中間體37(16 mg，0.027 mmol)溶解於MeOH(1 mL)中。將MeNH₂．HCl(1.8 mg，0.027 mmol)及AcOH(1滴)添加至溶液中，且使反應物在RT下攪拌10 min，接著添加NaBH₃(CN)，且使反應物在RT下攪拌隔夜。溶液經由用2 M NH₃於MeOH中之溶液溶離之SCX濾筒過濾。真空移除溶劑，獲得11.6 mg殘餘物，將其溶解於DCM中且用1 M NaOH洗滌。有機相經由相分離器過濾且濃縮，獲得7.8 mg標題化合物。UPLC-MS，m/z(ES+)：596.98[M+H]⁺ Rt=0.94 min。¹H NMR(400 MHz,CDCl ₃)δ ppm 7.73(s,1H),7.36(s,2H),7.20(m,3H),4.68(d,J=15.7 Hz,1H),4.34(d,J=15.7 Hz,1H),4.17(dt,J=13.7,2.7 Hz,1H),4.02(d,J=9.8 Hz,1H),3.67(dt,J=9.4,7.4 Hz,1H),3.36(dt,J=11.7,2.7 Hz,1H),3.14(td,J=11.7,3.1 Hz,1H),2.95(td,J=11.7,3.5 Hz,1H),2.95(s,3H),2.83(m,1H),2.69(m,1H),2.52(s,3H),2.24(s,3H),2.20(m,1H),1.91(m,4H),1.46(m,2H),1.33(m,1H)。

實例46：化合物46

N-{[3,5-雙(三氟甲基)苯基]甲基}-N,1-二甲基-4'-(2-甲基苯基)-1'-側氧基-六氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-吡咯并[1,2-a]哌嗪]-5'-甲醯胺

藉由對掌性層析分離呈相應異構體形式之化合物45，獲得兩種溶離份，化合物46(在此所述)及化合物47(以下所述)。在蒸發自對掌性製備型HPLC收集到之溶離份之後，獲得化合物46(異構體1，68 mg)。對掌性HPLC：Chiralpak AD-H管柱(25×0.46 cm)，5 μm，正己烷/(乙醇+0.1%異丙胺)90/10%v/v，流速：0.8 mL/min。偵測：DAD，在220 nm下，圓二色性偵測器：230 nm，Rt=9.0 min。¹H NMR(400 MHz,CDCl₃)δ ppm 7.73(s,1H),7.36(s,2H),7.20(m,3H),4.68(d,J=15.7 Hz,1H),4.34(d,J=15.7 Hz,1H),4.17(dt,J=13.7,2.7 Hz,1H),4.02(d,J=9.8 Hz,1H),3.67(dt,J=9.4,7.4 Hz,1H),3.36(dt,J=11.7,2.7 Hz,1H),3.14(td,J=11.7,3.1 Hz,1H),2.95(td,J=11.7,3.5 Hz,1H),2.95(s,3H),2.83(m,1H),2.69(m,1H),2.52(s,3H),2.24(s,3H),2.20(m,1H),1.91(m,4H),1.46(m,2H),1.33(m,1H)。

實例47：化合物47

N-{[3,5-雙(三氟甲基)苯基]甲基}-N,1-二甲基-4'-(2-甲基苯基)-1'- 側氧基-六氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-吡咯并[1,2-a]哌嗪]-5'-甲醯胺

在蒸發自上述實驗對掌性製備型HPLC收集到之第二溶離份之後，獲得化合物47(異構體2，73 mg)。對掌性HPLC：Chiralpak AD-H管柱(25×0.46 cm)，5 μm，正己烷/(乙醇+0.1%異丙胺)90/10%v/v，流速：0.8 mL/min。偵測：DAD，在220 nm下，圓二色性偵測器：230 nm，Rt=12.5 min。¹H NMR(400 MHz,CDCl₃)δ ppm 7.73(s,1H),7.36(s,2H),7.20(m,3H),4.68(d,J=15.7 Hz,1H),4.34(d,J=15.7 Hz,1H),4.17(dt,J=13.7,2.7 Hz,1H),4.02(d,J=9.8 Hz,1H),3.67(dt,J=9.4,7.4 Hz,1H),3.36(dt,J=11.7,2.7 Hz,1H),3.14(td,J=11.7,3.1 Hz,1H),2.95(td,J=11.7,3.5 Hz,1H),2.95(s,3H),2.83(m,1H),2.69(m,1H),2.52(s,3H),2.24(s,3H),2.20(m,1H),1.91(m,4H),1.46(m,2H),1.33(m,1H)。

實例48：化合物48

(對映異構體對，C2-C8a處為逆式，非對映異構體1)

HPLC層析分離中間體38提供兩種溶離份，在此所述之化合物48及以下所述之化合物49。化合物48：4.5 mg，異構體1：管柱：X Bridge C-18 BOD(19×100 mm)，5 μ，移動相：碳酸氫銨，pH+10，10 mM/ACN 80/20% v/v->25/75，在10 min內，->0/100，在1 min內。流速：17 mL/min，偵測：DAD，在225 nm下。¹H NMR(400 MHz,CDCl ₃)δ ppm 7.66(s,1H),7.32(s,2 H),7.16(m,1 H),7.05(m,3 H),4.55(d,J=15.3 Hz,1 H),4.37(m,1 H),4.18(d,J=9.0 Hz,1 H),3.38(m,2 H),3.27(m,2H),3.08(m,2H),2.85(s,3 H),2.44(s,3 H),2.41(m,2 H),2.16(m,1 H),1.97(m,1 H),1.65(q,J=11.0 Hz,1 H),1.10(m,1 H)。HPLC-MS：Rt=1.16 min，m/z(ES+)：530.03[M+H]⁺。

實例49：化合物49

(對映異構體對，C1-C8a處為逆式，非對映異構體2)

HPLC層析分離中間體38提供9.8 mg標題化合物。管柱：X Bridge C-18 BOD(19×100 mm)，5 μ，移動相：碳酸氫銨，pH+10，10 mM/ACN 80/20% v/v->25/75，在10 min內，->0/100，在1 min內。流速：17 mL/min，偵測：DAD，在225 nm下。¹H NMR(400 MHz,CDCl ₃)δ ppm 7.65(s,1H),7.32(s,2H),7.16(d,J=2.0 Hz,1H),7.05(s,3H),4.55(d,J=14.9 Hz,1H),4.37(m,1H),4.20(d,J=9.4 Hz,1H),3.59(dd,J=10.6,4.3 Hz,1H),3.46(dd,J=11.0,6.3 Hz,1H),3.28(m,1H),3.07(m,2H),2.97(d,J=10.5 Hz,1H),2.85(s,3H),2.46(s,3H),2.34(m,2H),2.13(m,2H),1.53(br s,1H),1.28(m,1H)。HPLC-MS：Rt=1.22 min，m/z(ES+)：530.03[M+H]⁺。

實例50：化合物50

N-{[3,4-雙(三氟甲基)苯基]甲基}-N-甲基-1-(2-甲基苯基)-7-(嗎啉-4-基甲基)-6-氧雜-八氫吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-甲醯胺

(非對映異構體2之對映異構體2，單一異構體)

化合物41(67 mg)用1 N NaOH處理且用DCM萃取游離鹼若干次。蒸發有機相之後獲得60 mg淺黃色泡沫體。對掌性層析分離提供33 mg標題化合物(亦添加6 mg先前所製備批次之相同化合物)，獲得39 mg呈白色固體狀之化合物50。管柱：Chiralpak AD-H(25×0.46 cm)，5 μ，移動相：正己烷/乙醇70/30% v/v，流速：0.8 mL/min，偵測： DAD，在220 nm下。Rt=9.2。¹H NMR(400 MHz,CDCl ₃)δ ppm 7.74(s,1H),7.36(s,2H),7.28(m,1H),7.17(m,3H),4.69(d,J=15.7 Hz,1H),4.35(d,J=15.7 Hz,1H),4.21(m,1H),4.06(d,J=9.8 Hz,1H),3.77(m,1H),3.64(m,4H),3.34(m,1H),3.15(td,J=12.3,3.7 Hz,1H),2.94(m,4H),2.71(m,2H),2.52(s,3H),2.41(m,5H),1.89(m,1H),1.79(m,1H)。HPLC-MS：Rt=1.22；m/z(ES+)：613[M+H]⁺。

實例51：化合物51

(非對映異構體1之對映異構體1，單一異構體)

HPLC層析分離化合物38提供35 mg呈白色固體狀之標題化合物。¹H NMR(400 MHz,CDCl ₃)δ ppm 7.74(s,1H),7.37(s,2H),7.18(m,4H),4.68(d,J=15.7 Hz,1H),4.36(d,J=15.7 Hz,1H),4.16(d,J=13.2 Hz,1H),4.06(d,J=9.8 Hz,1H),3.67(m,5H),3.39(d,J=11.7 Hz,1H),3.15(td,J=1.0 Hz,1H),2.94(m,1H),2.94(s,3H),2.85(dd,J=12.2,3.4 Hz,1H),2.56(s,3H),2.49(m,6H),2.02(m,J=13.0,7.9,7.9 Hz,1H),1.67(m,J=13.0,8.7,8.7 Hz,1H)。HPLC-MS：Rt=1.22；m/z(ES+)：613[M+H]⁺。管柱：Chiralpak AD-H(25×0.46 cm)，5 μ，移動相：正己烷/2-丙醇88/12 v/v，流速：1 mL/min，偵測：DAD，在220 nm下。Rt=11.9。

實例52：化合物52

(C1-C8a處為逆式組態之單一對映異構體)

化合物28(96 mg)用DCM(20 mL)及NaHCO₃飽和水溶液(20 mL)處理。有機層經分離，經硫酸鈉乾燥，過濾並真空蒸發，得到呈白色固體狀之標題化合物(75 mg)。對掌性製備型HPLC：管柱：Chiralpak AD-H(25×0.46 cm)，5 μm；移動相：正己烷/2-丙醇90/10% v/v；流速(mL/min)：1.0；DAD：220 nm；100% e.e.UV(Rt=14.87 min)。¹H NMR(500 MHz，氯仿-d)δ ppm 7.73(s,1H),7.40(s,2H),7.15(m,4H),4.63(d,J=15.2 Hz,1H),4.44(m,1H),4.28(d,J=9.3 Hz,1H),3.66(dd,J=10.3,4.4 Hz,1H),3.54(dd,J=10.0,5.6 Hz,1H),3.35(m,1H),3.14(m,2H),3.05(dd,J=8.8,1.0 Hz,1H),2.93(s,3H),2.54(s,3H),2.42(m,2H),2.22(m,2H),1.61(m,1H),1.36(m,1H)。UPLC/MS電噴霧(ES+/ES-)；Rt=1.21 min a/a。(ES+)：530.2[M+H]⁺。

實例53：化合物53

N-[(1R)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基]-7,7-雙(2-羥乙基)-N-甲基-1-(2-甲基苯基)-6-側氧基-八氫吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-甲醯胺

(C1-C8a處為逆式組態之純對映異構體)

將300 mg化合物中間體41藉由對掌性製備型HPLC純化，獲得兩種溶離份。蒸發後獲得兩種產物：非對映異構體1(在此所述之化合物53)及非對映異構體2(以下所述之化合物54)。化合物53：白色泡沫體，160 mg。Chiralpak IC管柱(25×0.46 cm)，5 μm。移動相：正己烷/乙醇；73/27 v/v，流速：0.8 mL/min。偵測：DAD，在220 nm下。Rt=13.3 min。¹H NMR(500 MHz,CDCl₃)δ ppm 7.64(s,1H),7.27(s,2H),7.16(d,J=7.3 Hz,1H),7.07(m,3H),5.51(q,J=7.3 Hz,1H),4.07(d,J=12.7 Hz,1H),3.99(d,J=9.8 Hz,1H),3.71(m,4H),3.53(m,1H),3.27(m,1H),3.07(td,J=12.7,5.9 Hz,1H),2.88(td,J=12.2,3.4 Hz,1H),2.88(br.s,1H),2.74(s,3H),2.46(s,3H),2.00(br.s,1H),1.74(m,6H),1.43(d,J=6.8 Hz,3H)。

實例54：化合物54

N-[(1R)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基]-7,7-雙(2-羥乙基)-N-甲基-1-2-甲基苯基)-6-側氧基-八氫吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-甲醯胺

(C1-C8a處為逆式組態之純對映異構體)

化合物54：白色泡沫體，120 mg。Chiralpak IC管柱(25×0.46 cm)，5 μm。移動相：正己烷/乙醇；73/27 v/v，流速：0.8 mL/min。偵測：DAD，在220 nm下。Rt=16.2 min。¹H NMR(500 MHz,CDCl₃)δ ppm 7.70(s,1H),7.46(s,2H),7.17(d,J=8.3 Hz,1H),7.10(m,3H),5.47(五重峰，J=5.0 Hz,1H),4.06(d,J=12.7 Hz,1H),3.99(d,J=9.8 Hz,1H),3.75(m,3H),3.64(m,1H),3.52(m,1H),3.22(d,J=10.8 Hz,1H),3.06(td,J=13.7,2.9 Hz,1H),2.94(td,J=12.2,2.0 Hz,1H),2.86(m,1H),2.62(s,3H),2.46(s,3H),1.99(m,1H),1.75(m,6H),1.33(d,J=6.8 Hz,3H)。[M+H]+計算值：616.2610；觀測值：616.2601

實例55：化合物55

(C1-C8a處為逆式組態之純對映異構體)

藉由對掌性層析分離呈相應異構體形式之中間體47(300 mg)。蒸發自對掌性製備型HPLC收集到之溶離份之後，獲得化合物55(異構體1，56 mg)。對掌性HPLC：Chiralpak AD-H管柱(25×0.46 cm)，5 μm，正己烷/乙醇85/15%v/v，流速：0.8 mL/min。偵測：DAD，在220 nm下，Rt=22.5 min。¹H NMR(500 MHz，氯仿-d)δ ppm 7.71(s,1H),7.47(s,2H),7.16(d,J=7.8 Hz,1H),7.08(m,3H),5.47(q,J=6.8 Hz,1H),4.11(d,J=12.2Hz,1H),3.99(d,J=9.8 Hz,1H),3.78(m,1H),3.70(m,1H),3.59(m,1H),3.16(d,J=11.7 Hz,1H),3.09(td,J=13.2,3.9 Hz,1H),2.88(td,J=12.2,3.4Hz,1H),2.68(m,1H),2.63(s,3H),2.46(s,3H),2.44(dd,J=7.8,3.9 Hz,1H),1.74(m,1H),1.65(m,J=5.9 Hz,1H),1.32(q,J=6.8 Hz,3H)。

實例56：化合物56

(C1-C8a處為逆式組態之純對映異構體)

蒸發自對掌性製備型HPLC收集到之第二溶離份之後，獲得化合物56(異構體2，172 mg)。對掌性HPLC：Chiralpak AD-H管柱(25×0.46 cm)，5 μm，正己烷/乙醇85/15%v/v，流速：0.8 mL/min。偵測：DAD，在220 nm下，99.4% a/a，藉由UV，Rt=24.5 min。¹H NMR(500 MHz，氯仿-d)δ ppm 7.70(s,1H),7.47(s,2H),7.17(d,J=7.8 Hz,1H),7.09(m,3H),5.47(q,J=6.7 Hz,1H),4.07(d,J=12.7Hz,1H),4.01(d,J=9.8 Hz,1H),3.83(m,1H),3.67(m,2H),3.22(d,J=10.8 Hz,1H),3.06(t,J=12.7 Hz,1H),2.90(m,2H),2.62(s,3H),2.55(m,1H),2.46(s,3H),1.88(m,1H),1.43(m,1H),1.33(d,J=7.3 Hz,3H)。

實例57：化合物57

(C1-C8a處為逆式組態之純對映異構體)

藉由對掌性層析分離呈相應異構體形式之中間體48(350 mg)。蒸發自對掌性製備型HPLC收集到之溶離份之後，獲得化合物57(異構體1，199 mg)。對掌性HPLC：Chiralpak AD-H管柱(25×0.46 cm)，5 μm，正己烷/2-丙醇90/10%v/v，流速：1 mL/min。偵測：DAD，在220 nm下，Rt=7 min ¹H NMR(500 MHz，氯仿-d)δ ppm 7.72(br s,1H),7.36(br s,2H),7.23(d,J=7.3 Hz,1H),7.15(m,3H),5.58(m,1H),4.17(d,J=12.7 Hz,1H),4.09(d,J=9.8 Hz,1H),3.91(m,1H),3.74(m,1H),3.69(q,J=7.3 Hz,1H),3.35(d,J=12.2 Hz,1H),3.15(m,1H),2.97(m,2H),2.82(s,3H),2.64(m,1H),2.53(s,3H),1.94(m,1H),1.55(m,1H),1.51(d,J=6.8 Hz,3H)。

實例58：化合物58 N-[(1R)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基]-7-(羥甲基)-N-甲基-1-(2-甲基苯基)-6-側氧基-八氫吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-甲醯胺

(C1-C8a處為逆式組態之純對映異構體)

蒸發自對掌性製備型HPLC收集到之第二溶離份之後，獲得化合物58(異構體2，49.5 mg)。對掌性HPLC：Chiralpak AD-H管柱(25×0.46 cm)，5 μm，正己烷/2-丙醇90/10%v/v，流速：1 mL/min。偵測：DAD，在220 nm下，Rt=8.6 min。¹H NMR(500 MHz，氯仿-d)δ ppm 7.72(br s,1H),7.35(s,2H),7.23(d,J=7.3 Hz,1H),7.16(m,3H),5.58(m,1H),4.21(d,J=13.2 Hz,1H),4.06(d,J=10.3 Hz,1H),3.86(m,1H),3.74(m,1H),3.67(m,1H),3.30(d,J=12.2 Hz,1H),3.19(m,1H),2.91(m,1H),2.82(s,3H),2.76(m,1H),2.52(m,4H),1.83(m,1H),1.71(m,1H),1.51(d,J=6.8 Hz,3H)。

實例59：化合物59 N-[(1R)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基]-7,7-雙(2-羥乙基)-N-甲基-1-(2-甲基苯基)-八氫吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-甲醯胺

(純對映異構體，C1-C8a處為逆式組態之異構體1)

將620 mg中間體42藉由對掌性製備型HPLC純化，獲得兩種溶離份。蒸發後，獲得兩種產物：非對映異構體1(在此所述之化合物59) 及非對映異構體2(以下所述之化合物60)。化合物59：白色泡沫體，166 mg。對掌性HPLC：Chiralpak IC管柱(25×0.46 cm)，5 μm。移動相：正己烷/乙醇85/15 v/v，流速：0.8 mL/min。偵測：DAD，在220 nm下。Rt=14.3 min。¹H NMR(500 MHz,CDCl₃)δ ppm 7.62(s,1H),7.29(s,2H),7.13(m,1H),7.04(m,3H),5.51(q,J=7.3 Hz,1H),4.97(br s,2H),4.27(d,J=10.8 Hz,1H),3.83(td,J=9.8,2.4 Hz,1H),3.68(s,1H),3.57(d,J=4.4 Hz,2H),3.26(d,J=12.7 Hz,1H),3.04(m,3H),2.70(s,3H),2.48(s,3H),2.39(m,2H),2.13(d,J=9.3 Hz,1H),1.73(m,1H),1.64(t,J=12.2 Hz,1H),1.55(t,J=7.8 Hz,2H),1.42(d,J=6.8 Hz,3H),1.36(m,1H),1.16(dd,J=13.7,5.4 Hz,1H)。

實例60：化合物60 N-[(1R)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基]-7,7-雙(2-羥乙基)-N-甲基-1-(2-甲基苯基)-八氫吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-甲醯胺

(純對映異構體，C1-C8a處為逆式組態之異構體2)

化合物60：白色泡沫體，160 mg。對掌性HPLC：Chiralpak IC管柱(25×0.46 cm)，5 μm。移動相：正己烷/乙醇85/15 v/v，流速：0.8 mL/min。偵測：DAD，在220 nm下。Rt=17.3 min。¹H NMR(500 MHz,CDCl₃)δ ppm 7.77(s,1H),7.56(s,2H),7.21(d,J=7.8 Hz,1H),7.13(m,3H),5.53(q,J=6.8 Hz,1H),4.95(br s,2H),4.35(d,J=8.8 Hz,1H),3.91(m,1H),3.75(m,1H),3.64(d,J=3.9 Hz,2H),3.28(d,J=12.2 Hz,1H),3.11(d,J=8.8 Hz,3H),2.67(br s,3H),2.58(s,3H),2.45(m,2H),2.20(d,J=8.3 Hz,1H),1.81(m,1H),1.70(dd,J=13.7,10.5 Hz,1H),1.63(t,J=7.3 Hz,2H),1.41(br s,4H),1.23(dd,J=12.7,8.3 Hz,1H)。[M+H]+計算值：602.2812；觀測值：602.2814。

實例61：化合物61

(C1-C8a處為逆式組態之純對映異構體)

藉由對掌性層析分離呈相應異構體形式之化合物24。蒸發自對掌性製備型HPLC收集到之溶離份之後，獲得兩種異構體(在此所述之異構體1及下一實驗部分中所述之異構體2)。異構體1(15.5 mg)：對掌性HPLC：Chiralpak AD-H管柱(25×0.46 cm)，5 μm，正己烷/2-丙醇90/10%v/v，流速：1 mL/min。偵測：DAD，在220 nm下，圓二色性偵測器：230 nm，Rt=3.9 min ¹H NMR(500 MHz，氯仿-d)δ ppm 7.73(s,1H),7.41(s,2H),7.15(m,4H),4.63(d,J=15.7 Hz,1H),4.46(m,1H),4.26(d,J=9.3 Hz,1H),3.38(m,1H),3.18(m,3H),2.93(s,3H),2.52(s,3H),2.47(m,1H),2.22(q,J=9.1 Hz,1H),2.14(m,1H),1.82(m,1H),1.58(m,2H),1.39(m,1H)。

實例62：化合物62

(C1-C8a處為逆式組態之純對映異構體)

蒸發如先前實驗中所述自對掌性製備型HPLC收集到之第二溶離份之後，獲得化合物62(異構體2，16.7 mg)。對掌性HPLC：Chiralpak AD-H管柱(25×0.46 cm)，5 μm，正己烷/2-丙醇90/10%v/v，流速：1 mL/min。偵測：DAD，在220 nm下，圓二色性偵測器：230 nm，Rt=5.4 min ¹H NMR(500 MHz，氯仿-d)δ ppm 7.73(s,1H),7.41(s,2H),7.15(m,4H),4.63(d,J=15.7 Hz,1H),4.46(m,1H),4.26(d,J=9.3 Hz,1H),3.38(m,1H),3.18(m,3H),2.93(s,3H),2.52(s,3H),2.47(m,1H),2.22(q,J=9.1 Hz,1H),2.14(m,1H),1.82(m,1H),1.58(m,2H),1.39(m,1H)。

實例63：化合物63

(純對映異構體，C1-C8a處為逆式組態之異構體1)

將中間體43藉由對掌性製備型HPLC純化。蒸發自對掌性製備型HPLC收集到之溶離份之後，獲得化合物63(異構體1，101.1 mg)。對掌性HPLC：Chiralpak AD-H管柱(25×0.46 cm)，5 μm，正己烷/2-丙醇90/10%v/v，流速：1 mL/min。偵測：DAD，在220 nm下，圓二色性偵測器：230 nm，Rt=3.9 min。¹H NMR(400 MHz，氯仿-d)δ ppm 7.73(s,1H),7.36(s,2 H),7.20(m,3H),4.68(d,J=15.7 Hz,1H),4.34(d,J=15.7 Hz,1H),4.17(dt,J=13.7,2.7 Hz,1H),4.02(d,J=9.8 Hz,1H),3.67(dt,J=9.4,7.4 Hz,1H),3.36(dt,J=11.7,2.7 Hz,1H),3.14(td,J=11.7,3.1 Hz,1H),2.95(td,J=11.7,3.5 Hz,1H),2.95(s,3H),2.83(m,1H),2.69(m,1H),2.52(s,3H),2.24(s,3H),2.20(m,1H),1.91(m,4H),1.46(m,2H),1.33(m,1H)。

實例64：化合物64

(純對映異構體，C1-C8a處為逆式組態之異構體2)

蒸發自對掌性製備型HPLC收集到之第二溶離份之後，獲得化合物64(異構體2，150 mg)。對掌性HPLC：Chiralpak AD-H管柱(25×0.46 cm)，5 μm，正己烷/2-丙醇90/10%v/v；流速：1 mL/min。偵測：DAD，在220 nm下，圓二色性偵測器：230 nm，Rt=3.9 min。¹H NMR(400 MHz，氯仿-d)δ ppm 7.73(s,1H),7.36(s,2H),7.20(m,3H),4.68(d,J=15.7 Hz,1H),4.34(d,J=15.7 Hz,1H),4.17(dt,J=13.7,2.7 Hz,1H),4.02(d,J=9.8 Hz,1H),3.67(dt,J=9.4,7.4 Hz,1H),3.36(dt,J=11.7,2.7 Hz,1H),3.14(td,J=11.7,3.1 Hz,1H),2.95(td,J=11.7,3.5 Hz,1H),2.95(s,3H),2.83(m,1H),2.69(m,1H),2.52(s,3H),2.24(s,3H),2.20(m,1H),1.91(m,4H),1.46(m,2H),1.33(m,1H)。

實例65：化合物65

N-{[3,5-雙(三氟甲基)苯基]甲基}-7,7-雙(2-羥乙基)-N-甲基-1-(2-甲基苯基)-八氫吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-甲醯胺

(C1-C8a處為逆式組態之純對映異構體)

向氮氣下之經0℃冷卻之中間體49(2.09 g，3.47 mmol)於無水THF(30 mL)中之溶液中添加BH₃.SMe₂(2 M THF溶液)之溶液(6.94 mL，13.88 mmol)且在RT下攪拌所得混合物17 h。在0℃下再次冷卻混合物且逐滴添加第二量之BH₃.SMe₂(2 M，THF溶液)(3.47 mL，6.94 mmol)且在RT下攪拌混合物6 h，接著藉由添加1 M HCl(15 mL)及MeOH(15 mL)將其淬滅。在RT下攪拌所得混合物17 h，接著將其真空濃縮。殘餘物用水(50 mL)稀釋且藉由添加NaHCO₃飽和水溶液將pH值調節至9，隨後用DCM(3×50 mL)萃取。經合併之有機層經Na₂SO₄乾燥，過濾且真空濃縮。將殘餘物溶解於15 mL MeOH中接著裝載於SCX濾筒(Strata 20 g，Phenomenex)上。濾筒用MeOH洗滌，接著用2 M氨水於MeOH中之溶液稀釋。蒸發溶離份之後，獲得1.63 g白色固體。將此物質藉由對掌性製備型HPLC(管柱：Chiralpak IC(25×3.0 cm)，5 μ；移動相：正己烷/2-丙醇90/10%v/v；流速(ml/min)：32 ml/min；DAD偵測220 nm)純化，得到兩種溶離份，將其蒸發之後得到兩種產物：對映異構體1(在此所述之化合物65)及對映異構體2(以下所述之化合物66)。化合物(529 mg)：(管柱：Chiralpak IC(25×0.46 cm)，5 μm；移動相：正己烷/乙醇85/15% v/v；流速(ml/min)：0.8；DAD 220 nm；CD 230 nm；)Rt=13.973 min，m/z(ES+)：588.3[M+H]⁺；¹H NMR(400 MHz，氯仿-d)δ ppm 7.73(s,2H),7.38(s,3H),7.24(m,2H),7.13(m,4H),5.02(br s,2H),4.66(m,2H),4.43(br s,2H),4.35(d,2H),3.91(td,2H),3.75(m,2H),7.65(m,3H),3.37(m,2H),3.14(m,5H),2.92(s,4H),2.56(s,4H),2.46(m,4H),2.20(d,2H),1.81(m,2H),1.71(dd,2H),1.63(t,3H),1.44(m,3H)。

實例66：化合物66

(C1-C8a處為逆式組態之純對映異構體)

化合物66(對映異構體2)：(管柱：Chiralpak IC(25×0.46 cm)，5 μm；移動相：正己烷/乙醇85/15%v/v；流速(ml/min)：0.8；DAD 220 nm；CD 230 nm；)Rt=19.318 min，m/z(ES+)：588.2[M+H]⁺；¹H NMR(400 MHz，氯仿-d)δ ppm 7.73(m,1H),7.38(s,2H),7.27(s,2H),7.15(d,3H),5.02(m,1H),4.64(d,1H),4.39(m,1H),4.38(m,1H),4.35(d,2H),3.91(m,1H),3.76(m,1H),3.63(m,2H),3.37(m,1H),3.14(s,3H),2.92(s,3H),2.56(s,3H),2.46(m,2H),2.20(d,1H),1.81(m,1H),1.70(m,1H),1.63(t,2H),1.44(m,2H).1.23(m,1H)。

實例67：化合物67

N-[(1R)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基]-7-(羥甲基)-N-甲基-1-(2-甲基苯基)-八氫吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-甲醯胺

(異構體1，C1-C8a處為逆式組態之純對映異構體)

將CaCl₂(226.4 mg，2.04 mmol)添加至中間體44(0.8 g，1.36 mmol)於MeOH(40 mL)中之溶液中，接著將其在0℃下冷卻且逐份添加 NaBH₄(154.3 mg，4.08 mmol)。在25℃下攪拌0.5 h後，添加水(20 mL)，蒸發MeOH且用DCM(3×50 mL)萃取水層。有機層經分離，經Na₂SO₄乾燥，過濾並蒸發，得到0.7 g黃色油狀物。對不同批次之起始物質重複相同反應，得到另外0.5 g之黃色油狀物。兩種粗物質藉由製備型HPLC(具有ZQ MS偵測器之Fractionlynx(Waters)；LC/MS條件：管柱：Phenomenex Luna C18(2)250×21.2 mm 10 μm；在RT下；溶劑：H₂O+0.1%HCOOH；乙腈；UV偵測範圍：210 nm至350 nm；採集速率：每秒1.0張光譜)純化，分別得到三種溶離份：Rt=13.98 min(溶離份A)，Rt=14.32 min(溶離份B)，Rt=15.22 min(溶離份C)。兩種層析圖顯示具有相同Rt之峰，因此相應溶離份合併在一起。溶離份A(95 mg，主要含有一種異構體)。溶離份B(200 mg，主要含有兩種異構體)及溶離份C(120 mg，主要含有一種異構體)。以下三個實驗部分將描述溶離份B及C之加工。將溶離份A(95 mg)溶解於無水THF(10 mL)中且在0℃下逐滴添加BH₃.Me₂S(2 M THF溶液)(0.34 mL，0.68 mmol)。在RT下攪拌反應混合物16 h。再次添加BH₃.Me₂S(2 M THF溶液)(0.34 mL，0.68 mmol)且使反應物在RT下攪拌8 h。依次逐滴添加MeOH(2 mL)及1 N HCl(2 mL)且在RT下攪拌反應混合物隔夜，接著將其真空濃縮，用DCM(30 mL)稀釋且用NaHCO₃飽和水溶液(20 mL)洗滌。有機層經分離，經Na₂SO₄乾燥，過濾且真空濃縮，得到85 mg無色油狀物，將其藉由製備型HPLC(Rt=1.9 min)純化。蒸發溶離份之後，獲得呈白色固體狀之標題化合物(33.9 mg)。HPLC-MS：Rt=1.20 min，m/z(ES+)：544.2[M+H]⁺。¹H NMR(500 MHz，氯仿-d)δ ppm 7.78(s,1H),7.58(s,2H),7.13(m,4H),5.56(d,J=6.8 Hz,1H),4.26(d,J=9.3 Hz,1H),3.46(m,2H),3.32(m,2H),3.15(m,2H),2.68(s,3H),2.54(s,3H),2.47(m,2H),2.24(d,J=5.9 Hz,1H),2.04(t,J=8.6 Hz,1H),1.73(m,1H),1.41(d,J=6.4 Hz,3H),1.17(td,J=6.4,2.9 Hz, 1H)。

實例68：化合物68

(異構體2，C1-C8a處為逆式組態之純對映異構體)

將實例67中提及之溶離份B(200 mg)溶解於無水THF(25 mL)中且在0℃下逐滴添加BH₃.Me₂S(2 M THF溶液)(0.7 mL，1.4 mmol)。在RT下攪拌反應混合物16 h。再次添加BH₃.Me₂S(2 M THF溶液)(0.7 mL，1.4 mmol)且使反應物在RT下攪拌8 h。依次逐滴添加MeOH(2 mL)及1 N HCl(2 mL)且在RT下攪拌反應混合物隔夜，接著將其真空濃縮，用DCM(30 mL)稀釋且用NaHCO₃飽和水溶液(20 mL)洗滌。有機層經分離，經Na₂SO₄乾燥，過濾且真空濃縮，得到180 mg無色油狀物，將其藉由製備型HPLC(LC/MS系統：具有ZQ MS偵測器之Fractionlynx(Waters)，LC/MS條件：管柱：Gemini 5 μm C18 110A AXIA 100×30 mm；注入環：1 ml；溶劑：用氨水調節至pH 10之碳酸氫銨水溶液，乙腈；UV偵測範圍：210 nm至350 nm；Rt=10.86 min及11.95 min)純化。蒸發溶離份之後分離到兩種異構體。異構體2(在此所述)及異構體3(以下所述)。獲得呈白色固體狀之標題化合物(24 mg)。HPLC-MS：Rt=1.22 min，m/z(ES+)：544.2[M+H]⁺。¹H NMR (500 MHz，氯仿-d)δ ppm 7.71(s,1H),7.39(s,2H),7.14(m,4H),5.61(d,J=6.8 Hz,1H),4.25(d,J=9.8 Hz,1H),3.47(dd,J=10.3,6.8 Hz,2H),3.35(m,2H),3.15(m,2H),2.79(s,3H),2.48(m,5H),2.24(m,1H),2.05(t,J=8.6 Hz,1H),1.75(m,1H),1.51(d,J=6.8 Hz,3H),1.18(m,1H)。

實例69：化合物69

(異構體3，C1-C8a處為逆式組態之純對映異構體)

獲得呈白色固體狀之化合物69(化合物68之實驗中所提及之異構體3)(45.7 mg)。HPLC-MS：Rt=1.26 min，m/z(ES+)：544.0[M+H]⁺。1H NMR(500 MHz，氯仿-d)δ ppm 7.74(s,1H),7.37(s,2H),7.26(m,1H),7.16(m,3H),4.69(d,J=15.7 Hz,1H),4.36(d,J=15.4 Hz,1H),4.18(dt,J=12.8,2.8 Hz,1H),4.09(d,J=10.0 Hz,1H),3.73(dt,J=9.7,7.4 Hz,1H),3.37(dt,J=12.2,2.8 Hz,1H),3.15(td,J=12.5,2.7 Hz,1H),2.96(s,3H),2.96(m,1H),2.53(s,3H),2.44(m,1H),2.35(m,1H),1.87(dddd,J=13.2,9.6,7.3,3.9 Hz,1H),1.69(m,1H)。

實例70：化合物70

N-[(1R)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基]-7-(羥甲基)-N-甲基-1-(2- 甲基苯基)-八氫吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-甲醯胺

(異構體4，C1-C8a處為逆式組態之純對映異構體)

將實例67中所提及之溶離份C(120 mg)溶解於無水THF(15 mL)中，且在0℃下逐滴添加BH₃.Me₂S(2 M THF溶液)(0.42 mL，0.84 mmol)。在RT下攪拌反應混合物16 h。再次添加BH₃.Me₂S(2 M THF溶液)(0.42 mL，0.84 mmol)且使反應物在RT下攪拌8 h。依次逐滴添加MeOH(2 mL)及1 N HCl(2 mL)且在RT下攪拌反應混合物隔夜，接著將其真空濃縮，用DCM(30 mL)稀釋且用NaHCO₃飽和水溶液(20 mL)洗滌。有機層經分離，經Na₂SO₄乾燥，過濾且真空濃縮，得到120 mg無色油狀物，其藉由對掌性製備型HPLC(管柱：Chiralpak IC(25×3.0 cm)，5 μ；移動相：正己烷/2-丙醇90/10% v/v；流速(ml/min)：40 ml/min；DAD偵測：220 nm，Rt=10.86 min)純化。蒸發溶離份之後，獲得呈白色固體狀之標題化合物(48.6 mg)。管柱：Chiralpak IC(25×0.46 cm)，5 μm；移動相：正己烷/2-丙醇90/10% v/v；流速(ml/min)：1.0；DAD：220 nm；Rt=12.83；Rt=1.28 min，m/z(ES+)：544.5[M+H]⁺。¹H NMR(500 MHz，氯仿-d)δ ppm 7.70(s,1H),7.38(s,2H),7.13(m,4H),5.61(q,J=6.8 Hz,1H),4.28(d,J=9.3 Hz,1H),3.67(dd,J=10.0,4.6 Hz,1H),3.54(dd,J=10.0,5.6 Hz,1H),3.32(m,1H),3.09(m,3H),2.79(s,3H),2.54(s,3H),2.42(m,2H),2.22(m, 2H),1.60(m,1H),1.51(d,J=7.3 Hz,3H),1.37(ddd,J=12.5,10.5,5.9 Hz,1H)。

實例71：化合物71

N-[(1R)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基]-N-甲基-1-(2-甲基苯基)-7-(嗎啉-4-基甲基)-6-側氧基-八氫吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-甲醯胺

(C1-C8a處為逆式組態之純對映異構體)

向中間體50(2.31 g，3.64 mmol)於無水THF(60 mL)中之溶液中添加嗎啉(3.18 mL，36.4 mmol)且在65℃下攪拌反應混合物4天。使混合物冷卻至RT且真空移除溶劑。將殘餘物分配於EtOAc(50 mL)與NaHCO₃飽和水溶液(40 mL)之間，接著經Na₂SO₄乾燥，過濾且真空濃縮。將殘餘物溶解於8 mL MeOH中並裝載於SCX濾筒(Strata 20 g，Phenomenex)上。用2 M氨水於MeOH中之溶液溶離且蒸發溶離份提供呈淺橙色油狀之1.7 g粗物質。此粗物質經由對掌性製備型HPLC(管柱：Chiralpak AD-H(25×3.0 cm)，5 μ，移動相：正己烷/2-丙醇90/10% v/v，流速(ml/min)：40 ml/min，DAD偵測：220 nm，環：1000 μL，總量：1743 mg，溶解：1743 mg於58 ml EtOH/正己烷7/3中=30 mg/ml)分離，提供3種溶離份。所收集到之第一溶離份產生兩種異構體之混合物，而第二溶離份及第三溶離份含有純異構體。蒸發第二溶離份，提供220 mg呈白色固體狀之標題化合物。¹H NMR(500 MHz,CDCl ₃)δ ppm 7.72(s,1H),7.35(s,2H),7.18(m,4H),5.58(q, J=7.2 Hz,1H),4.21(d,J=13.2 Hz,1H),4.04(d,J=10.3 Hz,1H),3.74(m,1H),3.64(m,4H),3.29(d,J=12.2 Hz,1H),3.14(td,J=12.5,3.9 Hz,1H),2.90(td,J=12.0,2.9 Hz,1H),2.82(s,3H),2.73(dt,J=9.3,4.6 Hz,1H),2.69(m,1H),2.52(s,3H),2.47(m,2H),2.41(m,1H),2.37(m,2H),1.88(m,1H),1.80(m,1H),1.51(d,J=7.3 Hz,3H)。對掌性HPLC：18.7 min，管柱：Chiralpak AD-H(25×0.46 cm)，5 μm，移動相：正己烷/2-丙醇90/10% v/v，流速(ml/min)：1.0，DAD：220 nm，CD-nm，環：20 μL。UPLC-MS：Rt=1.27；m/z(ES+)：627.2[M+H]⁺。

實例72：化合物72

(C1-C8a處為逆式組態之純對映異構體)

蒸發第三溶離份提供411 mg呈白色固體狀之化合物72。¹H NMR(500 MHz,CDCl ₃)δ ppm 7.72(s,1H),7.35(s,2H),7.18(m,4H),5.59(q,J=7.3 Hz,1H),4.15(m,1H),4.05(d,J=9.8 Hz,1H),3.66(m,5H),3.34(m,1H),3.14(td,J=12.5,2.9 Hz,1H),2.91(td,J=12.1,3.2 Hz,1H),2.85(dd,J=12.0,3.7 Hz,1H),2.82(s,3H),2.58(m,4H),2.52(m,1H),2.47(m,2H),2.42(m,2H),2.01(m,1H),1.68(dt,J=13.1,8.6 Hz,1H),1.51(d,J=7.3 Hz,3H)。對掌性HPLC：27.1 min，管柱： Chiralpak AD-H(25×0.46 cm)，5 μm，移動相：正己烷/2-丙醇90/10% v/v，流速(ml/min)：1.0，DAD：220 nm，CD-nm，環：20 μL。UPLC-MS：Rt=1.26；m/z(ES+)：627.2[M+H]⁺。

實例73：化合物73

(C1-C8a處為逆式組態之純對映異構體)

藉由製備型對掌性HPLC(管柱：Chiralpak AD-H(25×3.0 cm)，5 μ，移動相：正己烷/2-丙醇90/10% v/v，流速(ml/min)：40 ml/min，DAD偵測：220 nm，環：1000 μL，總量：600 mg，溶解：600 mg於30 ml EtOH/正己烷2/1中=20 mg/ml)對第一溶離份進一步進行純化，提供兩種溶離份。將所溶離出之第一溶離份蒸發，提供157 mg呈白色固體狀之化合物73。¹H NMR(500 MHz,CDCl ₃)δ ppm 7.78(s,1H),7.55(s,2H),7.18(m,4H),5.56(q,J=7.8 Hz,1H),4.14(m,1H),4.06(d,J=9.8 Hz,1H),3.68(m,5H),3.28(d,J=12.7 Hz,1H),3.12(td,J=11.2,5.4 Hz,1H),2.97(td,J=13.7,2.4 Hz,1H),2.85(dd,J=13.7,3.0 Hz,1H),2.70(s,3H),2.57(m,4H),2.52(d,J=13.7 Hz,1H),2.44(m,4H),2.02(m,1H),1.65(m,1H),1.40(d,J=6.8 Hz,3H)。對掌性HPLC：管柱：Chiralpak AD-H(25×0.46 cm)，5 μ，移動相：正己烷/2-丙醇90/10% v/v，流速(ml/min)：1.0，DAD：220 nm，環：20 μL，100% e.e.(11.2 min)。UPLC-MS：Rt=1.26；m/z(ES+)：627.2[M+H]⁺。

實例74：化合物74

(C1-C8a處為逆式組態之純對映異構體)

由相同純化，將所溶離之第二溶離份蒸發，提供34 mg呈白色固體狀之化合物74。¹H NMR(500 MHz,CDCl ₃)δ ppm 7.71(m,1H),7.46(s,2H),7.12(m,4H),5.46(q,J=7.3 Hz,1H),4.11(d,J=12.7 Hz,1H),3.97(d,J=10.3 Hz,1H),3.71(m,1H),3.56(d,J=3.4 Hz,4H),3.16(d,J=10.8 Hz,1H),3.04(td,J=11.7,4.4 Hz,1H),2.88(td,J=13.0,2.8 Hz,1H),2.66(m,1H),2.62(s,3H),2.60(m,1H),2.45(s,3H),2.39(m,2H),2.33(dd,J=12.7,9.8 Hz,1H),2.28(m,1H),1.81(m,1H),1.70(m,1H),1.32(d,J=6.8 Hz,3H)。對掌性HPLC：管柱：Chiralpak AD-H(25×0.46 cm)，5 μ，移動相：正己烷/2-丙醇90/10% v/v，流速(ml/min)：1.0，DAD：220 nm，環：20 μL，93.6% e.e.(13.0 min)。UPLC-MS：Rt=1.27；m/z(ES+)：627.2[M+H]⁺。

實例75：化合物75

N-[(1R)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基]-N-甲基-1-(2-甲基苯基)-6-側氧基-八氫吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-甲醯胺

(對映異構體1，C1-C8a處為同式組態之單一異構體)

向0℃下之三光氣(63.6 mg，0.22 mmol)於EtOAc(2 mL)中之溶液中添加1-(2-甲基苯基)-八氫吡咯并[1,2-a]哌嗪-6-酮鹽酸鹽(C1-C8a處為同式組態之外消旋混合物，100 mg，0.43 mmol)、DMAP(10.4 mg，0.09 mmol)及TEA(90 mg，0.86 mmol)於EtOAc(2 mL)中之溶液。攪拌混合物1.5 h，隨後添加1-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-N-甲基甲胺(163 mg，0.6 mmol)於EtOAc(2 mL)中之溶液及TEA(90 mg，0.86 mmol)。在50℃下攪拌反應物48 h且用水淬滅。用EtOAc萃取所得混合物且有機層用1 M HCl水溶液洗滌，經無水Na₂SO₄乾燥且接著高真空濃縮。藉由製備型HPLC純化殘餘物，得到化合物75(20 mg，產率：9%)。¹H NMR(400 MHz,CDCl ₃)δ ppm 7.80(s,1H),7.68(s,2H),7.37(d,J=7.6 Hz,1H),7.22(m,3H),5.54(d,J=4.8 Hz,1H),5.11(m,1H),4.30(m,1H),4.20(m,1H),3.45(m,2H),3.02(m,1H),2.51(s,3H),2.38(m,2H),2.29(s,3H),1.74(m,1H),1.70(m,3H)；m/z(ES+)：528[M+H]⁺。另一對映異構體(C1-C8a處為同式組態之單一異構體，12 mg，產率：5%)。

實例76：化合物76

(1S,8aS)-N-(3-氟-5-(三氟甲基)苯甲基)-7,7-雙(2-羥乙基)-N-甲基-6-側氧基-1-鄰甲苯基六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲醯胺

在-78℃下，使O₃於O₂中之緩慢氣流穿過中間體56(20 mg，0.037 mmol)於DCM(10 mL)中之冷卻溶液，直至保持淺藍色。用N₂淨化反應物以移除過量之O₃，隨後添加NaBH₄(20 mg，0.53 mmol)。使反應混合物升溫至室溫且攪拌20 h。用水淬滅之後，用DCM萃取所得混合物。有機層用鹽水洗滌，經無水Na₂SO₄乾燥且接著高真空濃縮。藉由製備型HPLC純化殘餘物，得到化合物76(4 mg，產率：20%)。¹H NMR(400 MHz,CDCl ₃)δ ppm 7.28(s,1H),7.21(m,4H),7.04(s,1H),6.56(d,J=8.8 Hz,1H),4.66(d,J=15.6 Hz,1H),4.20(m,1H),4.17(m,1H),4.06(m,1H),3.80(m,4H),3.60(m,1H),3.38(m,1H),3.16(m,1H),2.96(m,4H),2.55(s,3H),1.74(m,1H),1.80(m,7H)。m/z(ES+)：552[M+H]⁺。

實例77：化合物77

(1S,8aS)-7,7-雙(2-羥乙基)-N-甲基-N-(3-甲基-5-(三氟甲基)苯甲基)-6-側氧基-1-鄰甲苯基六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲醯胺

在-78℃下，使O₃於O₂中之緩慢氣流穿過中間體57(130 mg，0.22 mmol)於DCM(10 mL)中之冷卻溶液，直至保持淺藍色。用N₂淨化反應物以移除過量之O₃，隨後添加NaBH₄(114 mg，3.0 mmol)。使反應混合物升溫至室溫且攪拌20 h。用水淬滅之後，用水萃取所得混合物且用DCM萃取所得混合物。有機層用鹽水洗滌，經無水Na₂SO₄乾燥且接著高真空濃縮。藉由製備型HPLC純化殘餘物，得到化合物77(15 mg，產率：18.3%)。¹H NMR(400 MHz,DMSO)δ ppm 7.40(m,2H),7.15(m,4H),6.87(s,1H),4.35(m,4H),3.88(dd,J=9.8,5.9 Hz,2H),3.63(d,J=9.3 Hz,1H),3.50(m,3H),3.28(m,2H),3.10(m,1H),2.78(m,4H),2.45(s,3H),2.27(s,3H),1.60(m,6H)。m/z(ES+)：548[M+H]⁺。

實例78：化合物78

(1S,8aS)-7,7-雙(2-羥乙基)-N-(3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯甲基)-N-甲基-6-側氧基-1-鄰甲苯基六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲醯胺

在-78℃下，使O₃於O₂中之緩慢氣流穿過中間體58(100 mg，0.18 mmol)於DCM(10 mL)中之冷卻溶液，直至保持淺藍色。用N₂淨化反應物以移除過量之O₃，隨後添加NaBH₄(137 mg，3.6 mmol)。使反應混合物升溫至室溫且攪拌20 h。用水淬滅之後，用DCM萃取所得混合物。有機層用鹽水洗滌，經無水Na₂SO₄乾燥且接著高真空濃縮。藉由製備型HPLC純化殘餘物，得到化合物78(40 mg，產率：39.5%)。¹H NMR(400 MHz,DMSO)δ ppm 7.40(m,1H),7.10(dd,J=7.4,4.8 Hz, 4H),6.82(d,J=17.5 Hz,2H),4.41(m,4H),3.88(t,J=11.9 Hz,2H),3.70(m,4H),3.50(m,4H),3.25(m,1H),3.13(t,J=10.3 Hz,1H),2.81(m,4H),2.44(s,3H),1.52(m,6H)。m/z(ES+)：564[M+H]⁺。

實例79：化合物79

(1S,8aS)-N-(3-氯-5-(三氟甲基)苯甲基)-7,7-雙(2-羥乙基)-N-甲基-6-側氧基-1-鄰甲苯基六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲醯胺

在-78℃下，使O₃於O₂中之緩慢氣流穿過中間體58(100 mg，0.18 mmol)於DCM(10 mL)中之冷卻溶液，直至保持淺藍色。用N₂淨化反應物以移除過量之O₃，隨後添加NaBH₄(137 mg，3.6 mmol)。使反應混合物升溫至室溫且攪拌20 h。用水淬滅之後，用DCM萃取所得混合物。有機層用鹽水洗滌，經無水Na₂SO₄乾燥且接著高真空濃縮。藉由製備型HPLC純化殘餘物，得到化合物79(15 mg，產率：15%)。¹H NMR(400 MHz,CDCl ₃)δ ppm 7.47(s,1H),7.28(s,2H),7.21(s,3H),7.11(s,1H),7.00(s,1H),4.62(d,J=15.2 Hz,1H),4.30(m,1H),4.16(m,1H),4.07(m,1H),3.76(m,4H),3.62(m,1H),3.40(m,1H),3.17(m,1H),3.02(m,1H),2.99(s,3H),2.52(s,3H),1.85(m,6H)。m/z(ES+)：568[M+H]⁺。

實例80：化合物80

(1S,8aS)-7,7-雙(2-羥乙基)-N-甲基-6-側氧基-1-鄰甲苯基-N-(3-(三氟甲基)苯甲基)六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲醯胺

在-78℃下，使O₃於O₂中之緩慢氣流穿過中間體58(90 mg，0.17 mmol)於DCM(10 mL)中之冷卻溶液，直至保持淺藍色。用N₂淨化反應物以移除過量之O₃，隨後添加NaBH₄(194 mg，5.1 mmol)。使反應混合物升溫至室溫且攪拌20 h。用水淬滅之後，用DCM萃取所得混合物。有機層用鹽水洗滌，經無水Na₂SO₄乾燥且接著高真空濃縮。藉由製備型HPLC純化殘餘物，得到化合物80(10 mg，產率：11%)。¹H NMR(400 MHz,CDCl ₃)δ ppm 7.48(d,J=7.6 Hz,1H),7.30(m,2H),7.21(m,4H),6.88(d,J=8.0 Hz,1H),4.62(d,J=15.2 Hz,1H),4.35(m,1H),4.10(m,2H),3.78(m,4H),3.62(m,1H),3.30(m,1H),3.15(m,2H),2.96(m,1H),2.92(s,3H),2.56(s,3H),2.28(s,1H),1.85(m,6H)。m/z(ES+)：534[M+H]⁺。

實例81及實例82：化合物81及化合物82

(1S,8aS)-N-(1-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-3-羥丙基)-7,7-雙(2-羥乙基)-N-甲基-6-側氧基-1-鄰甲苯基六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲醯胺

在-78℃下，使O₃於O₂中之緩慢氣流穿過中間體64(30 mg，0.05 mmol)於DCM(10 mL)中之冷卻溶液，直至保持淺藍色。用N₂淨化反應物以移除過量之O₃，隨後添加NaBH₄(53 mg，1.4 mmol)。使反應混合物升溫至室溫且攪拌20 h。用水淬滅之後，用DCM萃取所得混合物。有機層用鹽水洗滌，經無水Na₂SO₄乾燥且接著高真空濃縮。藉由製備型HPLC純化殘餘物，得到化合物81(4 mg，產率：11%)及化合物82(4 mg，產率：11%)。

¹H NMR(400 MHz,CDCl ₃)δ ppm 7.83(s,1H),7.63(s,2H),7.40(m,1H),7.20(m,1H),5.58(dd,J=15.2,2.8 Hz,1H),4.15(m,2H),4.12(m,1H),3.83(m,3H),3.64(m,1H),3.31(m,2H),3.14(m,1H),3.06(m,3H),2.68(s,3H),2.56(s,3H),2.47(m,1H),2.21(m,6H),1.90(m,6H)。m/z(ES+)：646[M+H]⁺。

¹H NMR(400 MHz,CDCl ₃)δ ppm 7.80(s,1H),7.41(m,2H),7.28(s,1H),7.21(m,1H),7.15(m,3H),6.88(dd,J=11.2,2.4 Hz,1H),4.16(m,2H),4.07(m,6H),3.83(m,2H),3.14(m,1H),3.03(m,2H),2.15(s,3H),2.00(m,10H)。m/z(ES+)：646[M+H]⁺。

實例83：化合物83

(1S,8aS)-N-(1-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)丙基)-7,7-雙(2-羥乙基)-N-甲基-6-側氧基-1-鄰甲苯基六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲醯胺

在-78℃下，使O₃於O₂中之緩慢氣流穿過中間體67(50 mg，0.08 mmol)於DCM(10 mL)中之冷卻溶液，直至保持淺藍色。用N₂淨化反應物以移除過量之O₃，隨後添加NaBH₄(61 mg，1.6 mmol)。使反應混合物升溫至室溫且攪拌20 h。用水淬滅之後，用DCM萃取所得混合物。有機層用鹽水洗滌，經無水Na₂SO₄乾燥且接著高真空濃縮。藉由製備型HPLC純化殘餘物，得到化合物83(12 mg，產率：23.8%)。¹H NMR(400 MHz,CDCl ₃)δ ppm 7.72(s,1H),7.37(s,2H),7.18(m,3H),7.10(dd,J=9.7,4.2 Hz,1H),5.36(dd,J=10.9,4.9 Hz,1H),4.12(dd,J=28.4,11.2 Hz,2H),3.93(m,2H),3.76(m,2H),3.64(m,1H),3.39(d,J=10.8 Hz,1H),3.17(td,J=12.5,3.6 Hz,1H),2.98(td,J=12.0,3.2 Hz,1H),2.81(s,3H),2.54(d,J=7.8 Hz,3H),2.06(m,1H),1.92(dd,J=12.2,6.1 Hz,2H),1.90(m,4H),1.78(m,3H),0.97(t,J=7.2 Hz,3H)。m/z(ES+)：630[M+H]⁺。

實例84：化合物84

(1S,8aS)-7,7-雙(2-羥乙基)-N-甲基-N-((S)-1-(3-甲基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-6-側氧基-1-鄰甲苯基六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲醯胺

在-78℃下，使O₃於O₂中之緩慢氣流穿過中間體81(100 mg，0.18 mmol)於DCM(30 mL)中之冷卻溶液，直至保持淺藍色。用N₂淨化反應物以移除過量之O₃，隨後添加NaBH₄(137 mg，3.6 mmol)。使反應混合物升溫至室溫且攪拌20 h。用水淬滅之後，用DCM萃取所得混合物。有機層用鹽水洗滌，經無水Na₂SO₄乾燥且接著高真空濃縮。藉由製備型HPLC純化殘餘物，得到化合物84(12 mg，產率：23.8%)。¹H NMR(400 MHz,CDCl ₃)δ ppm 7.32(m,2H),7.22(m,3H),7.05(s,1H),6.73(s,1H),5.53(d,J=7.1 Hz,1H),4.10(dd,J=25.2,11.1 Hz,2H),3.89(m,1H),3.76(qd,J=11.4,5.4 Hz,3H),3.64(m,1H),3.33(d,J=10.8 Hz,1H),3.14(td,J=12.6,3.6 Hz,1H),2.95(td,J=12.1,3.2 Hz,1H),2.77(s,3H),2.55(d,J=10.5 Hz,3H),2.25(s,3H),1.92(t,J=5.9 Hz,2H),1.89(m,3H),1.78(m,3H),1.46(d,J=7.1 Hz,3H)。m/z(ES+)：562[M+H]⁺。

實例85：化合物85

(1S,8aS)-7,7-雙(2-羥乙基)-N-甲基-N-((R)-1-(3-甲基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-6-側氧基-1-鄰甲苯基六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲醯胺

在-78℃下，使O₃於O₂中之緩慢氣流穿過中間體77(100 mg，0.18 mmol)於DCM(30 mL)中之冷卻溶液，直至保持淺藍色。用N₂淨化反應物以移除過量之O₃，隨後添加NaBH₄(137 mg，3.6 mmol)。使反應混合物升溫至室溫且攪拌20 h。用水淬滅之後，用DCM萃取所得混合物。有機層用鹽水洗滌，經無水Na₂SO₄乾燥且接著高真空濃縮。藉由製備型-HPLC純化殘餘物，得到化合物85(10 mg，產率：20%)。¹H NMR(400 MHz,CDCl ₃)δ ppm 7.33(s,1H),7.28(m,1H),7.20(m,3H),7.14(m,1H),7.00(s,1H),5.49(d,J=7.8 Hz,1H),4.10(m,2H),3.82(m,4H),3.59(m,1H),3.33(m,1H),3.15(m,1H),3.00(m,1H),2.64(s,3H),2.56(s,3H),2.35(s,3H),1.76(m,8H),1.40(m,3H)。m/z(ES+)：562[M+H]⁺。

實例86：化合物86

(1S,8aS)-N-((S)-1-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-2-羥乙基)-7,7-雙(2-羥乙基)-N-甲基-6-側氧基-1-鄰甲苯基六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲醯胺

在-78℃下，使O₃於O₂中之緩慢氣流穿過中間體87(100 mg，0.16 mmol)於DCM(10 mL)中之冷卻溶液，直至保持淺藍色。用N₂淨化反應物以移除過量之O₃，隨後添加NaBH₄(62 mg，1.6 mmol)。使反應混合物升溫至室溫且攪拌20 h。用水淬滅之後，用DCM萃取所得混合物。有機層用鹽水洗滌，經無水Na₂SO₄乾燥且接著高真空濃縮。藉由製備型HPLC純化殘餘物，得到化合物86(20 mg，產率：51%)。¹H NMR(400 MHz,CDCl ₃)δ ppm 7.71(s,1H),7.31(s,2H),7.26(s,1H),7.15(s,2H),5.37(q,1H),4.06(m,3H),3.71(m,5H),3.47(m,3H),3.15(m,2H),2.93(s,3H),2.52(s,4H),1.93(m,1H),1.77(m,6H)。m/z(ES+)：632[M+H]⁺。

實例87：化合物87

(1S,8aS)-N-((R)-1-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-2-羥乙基)-7,7-雙(2-羥乙基)-N-甲基-6-側氧基-1-鄰甲苯基六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲醯胺

在-78℃下，使O₃於O₂中之緩慢氣流穿過中間體90(70 mg，0.11 mmol)於DCM(10 mL)中之冷卻溶液，直至保持淺藍色。用N₂淨化反應物以移除過量之O₃，隨後添加NaBH₄(125 mg，3.3 mmol)。使反應混合物升溫至室溫且攪拌20 h。用水淬滅之後，用DCM萃取所得混合物。有機層用鹽水洗滌，經無水Na₂SO₄乾燥且接著高真空濃縮。藉由製備型HPLC純化殘餘物，得到化合物87(20 mg，產率：51%)。¹H NMR(400 MHz,CDCl ₃)δ ppm 7.79(s,1H),7.51(s,2H),7.26(m,1H),7.18(m,2H),7.15(m,1H),5.22(m,1H),4.10(m,3H),3.97(m,2H),3.87(m,2H),3.60(m,4H),3.20(m,3H),2.70(s,3H),2.65(m,1H),2.52(s,3H),1.88(m,4H)。m/z(ES+)：632[M+H]⁺。

實例88：化合物88

(1S,8aS)-7,7-雙(2-羥乙基)-N-甲基-6-側氧基-1-鄰甲苯基-N-((R)-1-(3-(三氟甲基)苯基)乙基)六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲醯胺

在-78℃下，使O₃於O₂中之緩慢氣流穿過中間體91(82 mg，0.15 mmol)於DCM(10 mL)中之冷卻溶液，直至保持淺藍色。用N₂淨化反應物以移除過量之O₃，隨後添加NaBH₄(60 mg，1.5 mmol)。使反應混合物升溫至室溫且攪拌20 h。用水淬滅之後，用DCM萃取所得混合物。有機層用鹽水洗滌，經無水Na₂SO₄乾燥且接著高真空濃縮。藉由製備型HPLC純化殘餘物，得到標題化合物(33 mg，產率：40%)。¹H NMR(400 MHz,CDCl ₃)δ ppm 7.54(d,J=7.7 Hz,1H),7.45(m,2H),7.28(m,5H),5.52(d,J=6.8 Hz,1H),4.10(t,J=12.4 Hz,2H),3.79(dtt,J=28.9,11.4,5.8 Hz,4H),3.65(m,1H),3.32(d,J=11.7 Hz,1H),3.15(t,J=12.3 Hz,1H),3.00(dd,J=11.8,9.0 Hz,1H),2.67(s,3H),2.57(s,3H),1.92(t,J=5.8 Hz,2H),1.88(m,2H),1.71(s,4H),1.38(d,J=6.7 Hz,3H)；m/z(ES+)：548[M+H]⁺。

實例89：化合物89

(1S,8aS)-N-((R)-1-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-7,7-雙(2-羥乙基)-N-甲基-6-側氧基-1-鄰甲苯基六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲醯胺

在-78℃下，使O₃於O₂中之緩慢氣流穿過中間體95(65 mg，0.11 mmol)於DCM(10 mL)中之冷卻溶液，直至保持淺藍色。用N₂淨化反應物以移除過量之O₃，隨後添加NaBH₄(44 mg，1.1 mmol)。使反應混合物升溫至室溫且攪拌20 h。用水淬滅之後，用DCM萃取所得混合物。有機層用鹽水洗滌，經無水Na₂SO₄乾燥且接著高真空濃縮。藉由製備型HPLC純化殘餘物，得到標題化合物(16.4 mg，產率：25%)。¹H NMR(400 MHz,CDCl ₃)δ ppm 7.52(s,1H),7.26(s,2H),7.23(s,1H),7.19(dd,J=3.9,2.0 Hz,2H),7.18(m,1H),5.49(q,J=6.8 Hz,1H),4.10(dd,J=18.9,11.3 Hz,2H),3.80(ddt,J=23.3,11.3,6.0 Hz,4H),3.64(m,1H),3.32(d,J=11.9 Hz,1H),3.18(m,1H),3.04(m,1H),2.68(s,3H),2.55(s,3H),1.91(t,J=5.7 Hz,2H),1.83(dd,J=6.2,3.9 Hz,3H),1.75(m,2H),1.38(d,J=6.9 Hz,3H)；m/z(ES+)：582[M+H]⁺。

實例90：化合物90

(1S,8aS)-N-((S)-1-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-7,7-雙(2-羥乙基)-N-甲基-6-側氧基-1-鄰甲苯基六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲醯胺

在-78℃下，使O₃於O₂中之緩慢氣流穿過中間體96(50 mg，0.088 mmol)於DCM(10 mL)中之冷卻溶液，直至保持淺藍色。用N₂淨化反應物以移除過量之O₃，隨後添加NaBH₄(67 mg，1.75 mmol)。使反應混合物升溫至室溫且攪拌20 h。用水淬滅之後，用DCM萃取所得混合物。有機層用鹽水洗滌，經無水Na₂SO₄乾燥且接著高真空濃縮。藉由製備型HPLC純化殘餘物，得到標題化合物(10 mg，產率：20%)。¹H NMR(400 MHz,CDCl ₃)δ ppm 7.45(s,1H),7.26(d,J=3.5 Hz,1H), 7.20(d,J=2.8 Hz,3H),7.08(s,1H),6.94(s,1H),5.52(q,J=7.0 Hz,1H),4.19(m,1H),4.06(d,J=9.7 Hz,1H),3.90(m,1H),3.74(ddd,J=16.3,10.8,5.8 Hz,3H),3.64(m,1H),3.33(d,J=11.5 Hz,1H),3.15(td,J=12.5,3.3 Hz,1H),2.95(td,J=12.0,2.9 Hz,1H),2.81(s,3H),2.55(s,3H),1.92(t,J=6.1 Hz,2H),1.85(dd,J=13.4,7.3 Hz,2H),1.74(ddd,J=26.5,13.8,7.1 Hz,2H),1.47(d,J=7.1 Hz,3H),1.27(m,J=8.5,5.7 Hz,1H)；m/z(ES+)：582[M+H]⁺。

實例91：化合物91

(1S,8aS)-7,7-雙(2-羥乙基)-N-((R)-1-(3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-N-甲基-6-側氧基-1-鄰甲苯基六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲醯胺

在-78℃下，使O₃於O₂中之緩慢氣流穿過中間體100(100 mg，0.18 mmol)於DCM(10 mL)中之冷卻溶液，直至保持淺藍色。用N₂淨化反應物以移除過量之O₃，隨後添加NaBH₄(137 mg，3.6 mmol)。使反應混合物升溫至室溫且攪拌20 h。用水淬滅之後，用DCM萃取所得混合物。有機層用鹽水洗滌，經無水Na₂SO₄乾燥且接著高真空濃縮。藉由製備型HPLC純化殘餘物，得到標題化合物(10 mg，產率：9.6%)。¹H NMR(400 MHz,CDCl ₃)δ ppm 7.27(d,J=6.9 Hz,1H),7.23(m,3H),7.00(d,J=18.1 Hz,2H),6.81(s,1H),5.47(q,J=6.8 Hz,1H),4.09(dd,J=16.7,11.4 Hz,2H),3.91(m,7H),3.60(dt,J=11.8,6.0 Hz, 1H),3.43(m,4H),2.68(s,3H),2.56(s,4H),1.98(m,6H),1.32(t,J=13.3 Hz,3H)；m/z(ES+)：578[M+H]⁺。

實例92：化合物92

(1S,8aS)-N-((S)-1-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-7,7-雙(2-羥乙基)-N-甲基-6-側氧基-1-鄰甲苯基六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲醯胺

在-78℃下，使O₃於O₂中之緩慢氣流穿過中間體103(70 mg，0.126 mmol)於DCM(10 mL)中之冷卻溶液，直至保持淺藍色。用N₂淨化反應物以移除過量之O₃，隨後添加NaBH₄(96 mg，2.52 mmol)。使反應混合物升溫至室溫且攪拌20 h。用水淬滅之後，用DCM萃取所得混合物。有機層用鹽水洗滌，經無水Na₂SO₄乾燥且接著高真空濃縮。藉由製備型HPLC純化殘餘物，得到標題化合物(20 mg，產率：28%)。¹H NMR(400 MHz,CDCl ₃)δ ppm 7.29(s,1H),7.20(s,2H),7.20(m,2H),7.03(s,1H),6.55(d,J=9.4 Hz,1H),5.52(q,J=7.0 Hz,1H),4.15(d,J=12.7 Hz,1H),4.07(d,J=9.7 Hz,1H),3.87(dd,J=11.6,5.9 Hz,1H),3.83(m,3H),3.66(m,1H),3.33(d,J=11.8 Hz,1H),3.16(t,J=12.4 Hz,1H),2.96(dd,J=12.1,9.4 Hz,1H),2.82(s,3H),2.55(s,3H),1.93(t,J=5.8 Hz,2H),1.90(m,3H),1.80(m,3H),1.48(d,J=7.1 Hz,3H)；m/z(ES+)：566[M+H]⁺。

實例93：化合物93

(1S,8aS)-N-((R)-1-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-7,7-雙(2-羥乙基)-N-甲基-6-側氧基-1-鄰甲苯基六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲醯胺

在-78℃下，使O₃於O₂中之緩慢氣流穿過中間體104(65 mg，0.11 mmol)於DCM(10 mL)中之冷卻溶液，直至保持淺藍色。用N₂淨化反應物以移除過量之O₃，隨後添加NaBH₄(44 mg，1.1 mmol)。使反應混合物升溫至室溫且攪拌20 h。用水淬滅之後，用DCM萃取所得混合物。有機層用鹽水洗滌，經無水Na₂SO₄乾燥且接著高真空濃縮。藉由製備型HPLC純化殘餘物，得到標題化合物(20 mg，產率：28%)。¹H NMR(400 MHz,CDCl ₃)δ ppm 7.29(s,1H),7.25(t,J=9.2 Hz,2H),7.20(m,2H),7.14(dd,J=9.4,3.6 Hz,1H),6.94(d,J=9.4 Hz,1H),5.61(m,1H),4.10(dd,J=19.0,11.3 Hz,2H),3.86(m,4H),3.64(m,1H),3.32(d,J=11.8 Hz,1H),3.18(m,1H),3.02(td,J=11.9,3.1 Hz,1H),2.69(s,3H),2.56(s,3H),1.92(d,J=5.8 Hz,2H),1.84(dd,J=12.6,5.6 Hz,3H),1.75(m,3H),1.38(d,J=6.9 Hz,3H)；m/z(ES+)：566[M+H]⁺。

實例94：化合物94

(1S,8aS)-N-((S)-1-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)-2-羥乙基)-7,7-雙(2-羥乙基)-N-甲基-6-側氧基-1-鄰甲苯基六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲醯胺

在-78℃下，使O₃於O₂中之緩慢氣流穿過中間體105(65 mg，0.11 mmol)於DCM(10 mL)中之冷卻溶液，直至保持淺藍色。用N₂淨化反應物以移除過量之O₃，隨後添加NaBH₄(44 mg，1.1 mmol)。使反應混合物升溫至室溫且攪拌20 h。用水淬滅之後，用DCM萃取所得混合物。有機層用鹽水洗滌，經無水Na₂SO₄乾燥且接著高真空濃縮。藉由製備型HPLC純化殘餘物，得到標題化合物(28.8 mg，產率：35%)。¹H NMR(400 MHz,CDCl ₃)δ ppm 7.29(s,2H),7.19(t,J=7.6 Hz,4H),6.96(s,1H),6.63(d,J=9.1 Hz,1H),5.37(s,1H),4.13(s,1H),4.11(s,1H),3.94(m,1H),3.84(m,3H),3.61(s,1H),3.48(d,J=12.1 Hz,1H),3.16(d,J=11.5 Hz,1H),2.94(s,3H),2.55(s,3H),1.95(s,1H),1.85(d,J=4.6 Hz,3H),1.84(s,4H),1.73(d,J=13.9 Hz,1H),1.28(s,1H)；m/z(ES+)：582[M+H]⁺。

實例95：化合物95

(1S,8aS)-N-((S)-2-羥基-1-(3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-7,7-雙(2-羥乙基)-N-甲基-6-側氧基-1-鄰甲苯基六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲醯胺

在-78℃下，使O₃於O₂中之緩慢氣流穿過中間體109(60 mg，0.103 mmol)於DCM(10 mL)中之冷卻溶液，直至保持淺藍色。用N₂淨化反應物以移除過量之O₃，隨後添加NaBH₄(78 mg，2.06 mmol)。使反應混合物升溫至室溫且攪拌20 h。用水淬滅之後，用DCM萃取所得混合物。有機層用鹽水洗滌，經無水Na₂SO₄乾燥且接著高真空濃縮。藉由製備型HPLC純化殘餘物，得到標題化合物(20 mg，產率：32.7%)。¹H NMR(400 MHz,CDCl ₃)δ ppm 7.30(d,J=7.0 Hz,1H),7.16(d,J=2.9 Hz,3H),6.96(s,1H),6.73(d,J=12.6 Hz,1H),6.59(s,1H),5.33(dd,J=10.0,4.9 Hz,1H),4.10(dd,J=17.0,7.1 Hz,3H),3.85(dd,J=20.8,9.4 Hz,2H),3.81(m,4H),3.66(s,3H),3.62(m,3H),3.16(t,J=10.8 Hz,1H),2.95(d,J=12.2 Hz,1H),2.91(s,3H),2.54(s,3H),1.96(dd,J=13.4,4.8 Hz,1H),1.94(m,5H),1.75(m,1H)；m/z(ES+)：594[M+H]⁺。

實例96：化合物96

(1S,8aS)-N-((S)-2-羥基-1-(3-(三氟甲基)苯基)乙基)-7,7-雙(2-羥乙基)-N-甲基-6-側氧基-1-鄰甲苯基六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲醯胺

在-78℃下，使O₃於O₂中之緩慢氣流穿過中間體114(50 mg，0.09 mmol)於DCM(10 mL)中之冷卻溶液，直至保持淺藍色。用N₂淨化反應物以移除過量之O₃，隨後添加NaBH₄(70 mg，1.8 mmol)。使反應混合物升溫至室溫且攪拌20 h。用水淬滅之後，用DCM萃取所得混合物。有機層用鹽水洗滌，經無水Na₂SO₄乾燥且接著高真空濃縮。藉由製備型HPLC純化殘餘物，得到標題化合物(10 mg，產率：20%)。¹H NMR(400 MHz,DMSO)δ ppm 7.54(d,J=7.8 Hz,1H),7.36(dd,J=9.9,5.1 Hz,2H),7.22(s,1H),7.12(t,J=5.7 Hz,3H),6.99(d,J=7.6 Hz,1H),5.20-5.11(m,1H),5.02(t,J=5.3 Hz,1H),4.50(t,J=5.0 Hz,1H),4.37(t,J=5.1 Hz,1H),3.95(dt,J=11.3,5.6 Hz,1H),3.87(dd,J=16.7,11.4 Hz,2H),3.77-3.68(m,1H),3.63(dd,J=16.9,7.8 Hz,1H),3.48(dd,J=19.0,10.2 Hz,3H),3.32(s,2H),3.12(t,J=10.5 Hz,1H),2.86(s,3H),2.68(t,J=10.5 Hz,1H),2.43(s,3H),1.70(dd,J=15.0,7.3 Hz,2H),1.50(dt,J=20.3,10.3 Hz,2H),1.24(s,1H),0.93-0.83(m,1H)；m/z(ES+)：564[M+H]⁺。

實例111：化合物111

(1S,8aS)-N-((S)-2-羥基-1-(3-甲基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-7,7-雙(2-羥乙基)-N-甲基-6-側氧基-1-鄰甲苯基六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲醯胺

在-78℃下，使O₃於O₂中之緩慢氣流穿過中間體117(74 mg，0.11 mmol)於DCM(10 mL)中之冷卻溶液，直至保持淺藍色。用N₂淨化反應物以移除過量之O₃，隨後添加NaBH₄(70 mg，1.8 mmol)。使反應混合物升溫至室溫且攪拌20 h。用水淬滅之後，用DCM萃取所得混合物。有機層用鹽水洗滌，經無水Na₂SO₄乾燥且接著高真空濃縮。藉由製備型HPLC純化殘餘物，得到標題化合物(17 mg，產率：23%)。¹H NMR(400 MHz,CDCl ₃)δ ppm 7.30(dd,J=15.0,3.9 Hz,3H),7.18(d,J=9.7 Hz,3H),6.95(s,1H),6.74(s,1H),5.36(dd,J=9.9,4.8 Hz,1H),4.13(t,J=10.2 Hz,3H),3.93(m,2H),3.76(dd,J=15.1,10.3 Hz,3H),3.65(m,1H),3.48(d,J=11.8 Hz,1H),3.15(d,J=12.3 Hz,1H),2.95(d,J=12.3 Hz,1H),2.91(s,3H),2.56(s,3H),2.27(s,3H),2.01(m,2H),1.86(m,4H),1.77(m,1H),1.27(s,1H)；m/z(ES+)：578[M+H]⁺。

實例97：化合物97

(1S,8aS)-N-((R)-1-(3-(二氟甲基)-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-7,7-雙(2-羥乙基)-N-甲基-6-側氧基-1-鄰甲苯基六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲醯胺

在-78℃下，使O₃於O₂中之緩慢氣穿過中間體125(70 mg，0.12 mmol)於DCM(10 mL)中之冷卻溶液，直至保持淺藍色。用N₂淨化反應物以移除過量之O₃，隨後添加NaBH₄(44 mg，1.1 mmol)。使反應混合物升溫至室溫且攪拌20 h。用水淬滅之後，用DCM萃取所得混合物。有機層用鹽水洗滌，經無水Na₂SO₄乾燥且接著高真空濃縮。藉由製備型HPLC純化殘餘物，得到標題化合物(14 mg，產率：20%)。¹H NMR(400 MHz,CDCl ₃)δ ppm 7.67(d,J=12.9 Hz,1H),7.48(s,1H), 7.35(s,1H),7.25(dd,J=20.3,12.9 Hz,2H),7.22(m,2H),7.17(m,1H),6.59(t,J=55.9 Hz,1H),5.53(q,J=6.8 Hz,1H),4.10(t,J=10.4 Hz,2H),3.89(m,4H),3.64(m,1H),3.32(d,J=11.8 Hz,1H),3.15(td,J=12.3,3.2 Hz,1H),3.02(dd,J=11.8,9.0 Hz,1H),2.68(s,3H),2.55(s,3H),1.97(m,3H),1.83(dd,J=13.3,6.3 Hz,2H),1.76(m,2H),1.42(d,J=6.8 Hz,3H)；m/z(ES+)：598[M+H]⁺。

實例98：化合物98

在-78℃下，使O₃於O₂中之緩慢氣流穿過中間體130(80 mg，0.14 mmol)於DCM(10 mL)中之冷卻溶液，直至保持淺藍色。用N₂淨化反應物以移除過量之O₃，隨後添加NaBH₄(44 mg，1.1 mmol)。使反應混合物升溫至室溫且攪拌20 h。用水淬滅之後，用DCM萃取所得混合物。有機層用鹽水洗滌，經無水Na₂SO₄乾燥且接著高真空濃縮。藉由製備型HPLC純化殘餘物，得到標題化合物(14 mg，產率：18%)。¹H NMR(400 MHz,CDCl3)δ ppm 7.47(s,1H),7.28(s,2H),7.20(s,2H),7.02(d,J=17.5 Hz,1H),6.98(s,1H),5.43(m,1H),4.17(m,2H),3.94(m,4H),3.61(s,1H),3.48(d,J=11.8 Hz,1H),3.17(t,J=10.9 Hz,1H),2.97(d,J=9.8 Hz,1H),2.95(s,3H),2.55(s,3H),2.05(m,1H),1.82 (dd,J=19.9,7.1 Hz,4H),1.75(s,4H),1.29(s,2H)；m/z(ES+)：598[M+H]⁺。

實例99：化合物99

(1S,8aS)-N-((S)-1-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)乙基)-7,7-雙(2-羥乙基)-N-甲基-6-側氧基-1-鄰甲苯基六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲醯胺

在-78℃下，使O₃於O₂中之緩慢氣流穿過中間體135(40 mg，0.066 mmol)於DCM(10 mL)中之冷卻溶液，直至保持淺藍色。用N₂淨化反應物以移除過量之O₃，隨後添加NaBH₄(76 mg，1.98 mmol)。使反應混合物升溫至室溫且攪拌20 h。用水淬滅之後，用DCM萃取所得混合物。有機層用鹽水洗滌，經無水Na₂SO₄乾燥且接著高真空濃縮。藉由製備型HPLC純化殘餘物，得到標題化合物(14 mg，產率：35%)。¹H NMR(400 MHz,CDCl ₃)δ ppm 7.73(s,1H),7.36(s,2H),7.28(s,1H),7.25(m,1H),7.17(m,2H),5.60(q,J=7.2 Hz,1H),4.17(m,2H),3.87(m,4H),3.61(m,1H),3.37(d,J=11.6 Hz,1H),3.19(m,2H),3.00(m,1H),2.82(s,3H),2.54(s,3H),2.32(m,1H),1.87(m,6H),1.29(m,3H)；m/z(ES+)：616[M+H]⁺。

實例100：化合物100

(1'S,8a'S)-N-((R)-1-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)乙基)-N-甲基-6'-側氧基-1'-鄰甲苯基八氫-1'H-螺[哌喃-4,7'-吡咯并[1,2-a]吡嗪]-2'(6'H)-甲 醯胺

在0℃下，向(1S,8aS)-N-((R)-1-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)乙基)-7,7-雙(2-羥乙基)-N-甲基-6-側氧基-1-鄰甲苯基六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲醯胺(70 mg，0.11 mmol)於5 mL DCM中之溶液中添加MsCl(38 mg，0.33 mmol)。攪拌混合物1.5 h且高真空濃縮。殘餘物用H₂O(5 mL)與TEA(0.5 mL)之混合物處理且接著加熱至65℃，直至反應完成。用DCM(2×15 mL)萃取反應混合物且有機層經無水Na₂SO₄乾燥且接著高真空濃縮。藉由製備型HPLC純化殘餘物，得到標題化合物(15 mg，產率：23%)。¹H NMR(400 MHz,CDCl ₃)δ ppm 7.71(s,1H),7.46(s,2H),7.22(m,4H),5.47(d,J=7.0 Hz,1H),4.08(d,J=12.8 Hz,1H),3.95(d,J=9.7 Hz,2H),3.81(dd,J=7.6,4.0 Hz,1H),3.65(d,J=9.1 Hz,1H),3.36(dd,J=13.4,6.3 Hz,2H),3.20(d,J=11.6 Hz,1H),3.05(td,J=12.3,3.4 Hz,1H),2.91(dt,J=11.8,5.9 Hz,1H),2.63(s,3H),2.46(s,3H),2.11(dd,J=17.6,6.9 Hz,1H),1.89(dd,J=13.1,7.2 Hz,1H),1.79(dd,J=17.0,7.0 Hz,1H),1.49(s,2H),1.31(t,J=8.1 Hz,6H),1.18(s,3H),0.86(s,2H)；m/z(ES+)：598[M+H]⁺。

實例101：化合物101

(1'S,8a'S)-N-((R)-1-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)乙基)-N-甲基-6'-側氧基-1'-鄰甲苯基八氫-1'H-螺[哌喃-4,7'-吡咯并[1,2-a]吡嗪]-2'(6'H)-甲醯胺

在0℃下，向(1S,8aS)-7,7-雙(2-羥乙基)-N-甲基-N-((R)-1-(3-甲基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-6-側氧基-1-鄰甲苯基六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲醯胺(56 mg，0.1 mmol)於5 mL DCM中之溶液中添加MsCl(38 mg，0.33 mmol)。攪拌混合物1.5 h且高真空濃縮。殘餘物用H₂O(5 mL)與TEA(0.5 mL)之混合物處理且接著加熱至65℃，直至反應完成。用DCM(2×15 mL)萃取反應混合物且有機層經無水Na₂SO₄乾燥且接著高真空濃縮。藉由製備型HPLC純化殘餘物，得到標題化合物(16 mg，產率：29%)。¹H NMR(400 MHz,CDCl ₃)δ ppm 7.31(s,1H),7.26(s,1H),7.20(m,4H),6.99(s,1H),5.47(d,J=7.2 Hz,1H),4.14(d,J=13.2 Hz,1H),4.02(m,2H),3.69(q,J=8.0 Hz,1H),3.45(m,1H),3.38(m,1H),3.12(m,1H),2.98(m,1H),2.63(s,3H),2.54(s,3H),2.33(s,3H),2.21(m,1H),1.89(m,2H),1.49(m,7H)；m/z(ES+)：544[M+H]⁺。

實例102及103：化合物102及103

(1S,8aS)-7-(羥甲基)-N-甲基-N-((R)-1-(3-甲基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-6-側氧基-1-鄰甲苯基六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲醯胺

(1S,8aS)-7,7-雙(羥甲基)-N-甲基-N-((R)-1-(3-甲基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-6-側氧基-1-鄰甲苯基六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲醯胺

向0℃下之中間體136(200 mg，0.375 mmol)於THF(4 mL)中之溶液中添加LiBH₄(16 mg，0.75 mmol)。使反應混合物升溫至室溫且攪拌2 h。用水淬滅後，用EtOAc萃取所得混合物。有機層用鹽水洗滌，經無水Na₂SO₄乾燥且接著高真空濃縮。藉由製備型HPLC純化殘餘物，得到經單羥甲基取代之化合物102(15 mg，產率：8%)及經雙羥甲基取代之化合物103(8 mg，產率：4%)。

化合物102：¹H NMR(400 MHz,CDCl ₃)δ ppm 7.24(s,1H),7.21(m,1H),7.09(d,J=5.8 Hz,3H),7.07(m,1H),6.92(s,1H),5.40(q,J=6.8 Hz,1H),4.11(m,2H),3.81(dt,J=12.0,6.0 Hz,1H),3.64(dt,J=15.4,7.7 Hz,2H),3.21(t,J=16.7 Hz,1H),3.06(t,J=12.3 Hz,1H),2.91(td,J=11.8,3.0 Hz,1H),2.55(s,3H),2.51(d,J=9.8 Hz,1H),2.47(s,3H),2.26(s,3H),1.85(ddd,J=12.8,9.0,7.0 Hz,1H),1.50(m,1H),1.29(d,J=6.4 Hz,3H)；m/z(ES+)：504[M+H]⁺。

化合物103：¹H NMR(400 MHz,CDCl ₃)δ ppm 7.24(s,1H),7.17(s,1H),7.10(s,2H),7.09(m,2H),6.92(s,1H),5.41(d,J=7.0 Hz,1H),4.06(t,J=12.0 Hz,2H),3.83-3.69(m,2H),3.68(m,3H),3.22(d,J=12.0 Hz,1H),3.09(dd,J=20.2,7.9 Hz,1H),2.90(dd,J=11.9,8.8 Hz,1H),2.73(s,1H),2.56(s,3H),2.48(d,J=14.3 Hz,3H),2.26(s,3H),2.22(m,1H),1.75(dd,J=13.6,7.9 Hz,1H),1.60(m,1H),1.29(d,J=6.3 Hz,3H)；m/z(ES+)：534[M+H]⁺。

實例104：化合物104

(1S,8aS)-N-((R)-1-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)乙基)-7,7-雙(羥甲基)-N-甲基-6-側氧基-1-鄰甲苯基六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲醯胺

向0℃下之中間體137(166 mg，0.26 mmol)於MeOH(5 mL)中之溶液中添加LiBH₄(11 mg，0.52 mmol)。使反應混合物升溫至室溫且攪拌2 h。用水淬滅後，用EtOAc萃取所得混合物。有機層用鹽水洗滌，經無水Na₂SO₄乾燥且接著高真空濃縮。藉由製備型HPLC純化殘餘物，得到標題化合物(6 mg，產率：3.9%)。¹H NMR(400 MHz,CDCl ₃)δ ppm 7.70(s,3H),7.47(s,6H),7.19(m,13H),5.47(d,J=6.8 Hz,3H),4.06(dd,J=20.7,11.4 Hz,6H),3.92(m,15H),3.30(m,10H),2.65(d,J=24.4 Hz,11H),2.46(d,J=14.0 Hz,9H),2.15(s,3H),1.77(dd,J=13.5,7.9 Hz,4H),1.62(m,3H),1.32(d,J=6.9 Hz,10H)；m/z(ES+)：588[M+H]⁺。

實例105：化合物105

(1'S,8a'S)-N-((R)-1-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)乙基)-N,1-二甲基-6'-側氧基-1'-鄰甲苯基四氫-1'H-螺[哌啶-4,7'-吡咯并[1,2-a]吡嗪]-2'(6'H)-甲醯胺甲酸鹽

在0℃下，向(1S,8aS)-N-((R)-1-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)乙基)-7,7-雙(2-羥乙基)-N-甲基-6-側氧基-1-鄰甲苯基六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲醯胺(70 mg，0.11 mmol)於DCM(5 mL)中之溶液中添加MsCl(38 mg，0.33 mmol)。攪拌混合物1.5 h且高真空濃縮。將殘餘物用甲胺鹽酸鹽(10 mg，0.15 mmol)於TEA(0.5 mL)中之混合物處理且接著加熱至65℃，直至反應完成。用DCM(2×15 mL)萃取反應混合物且有機層經無水Na₂SO₄乾燥且接著高真空濃縮。藉由製備型HPLC純化殘餘物，得到標題化合物(13 mg，產率：20%)。¹H NMR(400 MHz,CDCl ₃)δ ppm 7.79(s,1H),7.55(s,2H),7.28(s,1H),7.19(ddd,J=19.6,11.8,7.5 Hz,4H),5.56(d,J=6.9 Hz,1H),4.11(d,J=12.9 Hz,1H),4.03(d,J=9.8 Hz,1H),3.76(d,J=8.1 Hz,2H),3.39(m,2H),3.20(m,2H),2.99(t,J=10.6 Hz,1H),2.72(s,6H),2.52(s,3H),2.24(s,1H),2.06(d,J=14.9 Hz,2H),1.87(d,J=12.8 Hz,1H),1.84(m,1H),1.60(dd,J=13.5,7.9 Hz,1H),1.40(d,J=6.9 Hz,3H)；m/z(ES+)：611[M-HCOOH+H]⁺。

實例106：化合物106

(1'S,8a'S)-N-((R)-1-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)乙基)-N-甲基-6'-側氧基-1'-鄰甲苯基四氫-1'H-螺[哌啶-4,7'-吡咯并[1,2-a]吡嗪]-2'(6'H)-甲醯胺甲酸鹽

在0℃下，向(1S,8aS)-N-((R)-1-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)乙基)-7,7-雙(2-羥乙基)-N-甲基-6-側氧基-1-鄰甲苯基六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲醯胺(70 mg，0.11 mmol)於DCM(5 mL)中之溶液中添加MsCl(38 mg，0.33 mmol)。攪拌混合物1.5 h且高真空濃縮。殘餘物用NH₄OH(19 mg，0.15 mmol)處理且接著加熱至65℃，直至反應完成。用DCM(2×20 mL)萃取反應混合物且有機層經無水Na₂SO₄乾燥且接著高真空濃縮。藉由製備型HPLC純化殘餘物，得到標題化合物(13 mg，產率：20%)。¹H NMR(400 MHz,CD ₃ OD)δ ppm 8.51(s,1H),7.87(s,1H),7.67(s,2H),7.35(d,J=7.3 Hz,1H),7.19(m,3H),5.44(d,J=6.8 Hz,1H),4.15(d,J=10.0 Hz,1H),4.05(m,2H),3.54(dd,J=23.4,8.7 Hz,2H),3.10(m,3H),2.76(s,3H),2.51(s,3H),2.23(m,1H),1.91(dd,J=13.1,5.4 Hz,1H),1.74(m,3H),1.50(d,J=7.0 Hz,3H),1.29(s,3H),0.95(dt,J=14.7,7.3 Hz,1H)；m/z(ES+)：597[M-HCOOH+H]⁺。

實例107：化合物107

(1S,8aS)-N-甲基-N-((R)-1-(3-甲基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-6-側氧基-1-鄰甲苯基六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲醯胺

向0℃下之三光氣(254 mg，0.87 mmol)於EtOAc(5 mL)中之溶液中添加(1S,8aS)-1-鄰甲苯基六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-6(7H)-酮(400 mg，1.73 mmol)、DMAP(21 mg，0.173 mmol)及TEA(524 mg，5.19 mmol)於EtOAc(5 mL)中之溶液。攪拌混合物1.5 h，隨後添加(R)-N-甲基-1-(3-甲基-5-(三氟甲基)苯基)乙胺(563 mg，2.6 mmol)於EtOAc(2 mL)中之溶液及TEA(524 mg，5.19 mmol)。在50℃下攪拌反應物48 h且用水淬滅。用EtOAc萃取所得混合物且有機層用1 M HCl水溶液洗滌，經無水Na₂SO₄乾燥且接著高真空濃縮。藉由矽膠層析(DCM/MeOH=20/1至10/1)純化殘餘物，得到標題化合物(350 mg，產率：85%)。¹H NMR(400 MHz,CDCl ₃)δ ppm 7.32(s,1H),7.25(d,J=8.0 Hz,1H),7.19(d,J=7.4 Hz,2H),7.14(ddd,J=17.5,10.0,4.2 Hz,2H),7.00(s,1H),5.48(q,J=6.9 Hz,1H),4.22(m,2H),3.71(dd,J=17.0,7.3 Hz,1H),3.29(d,J=11.8 Hz,1H),3.11(td,J=12.4,2.7 Hz,1H),2.95(td,J=11.9,3.2 Hz,1H),2.64(s,3H),2.54(s,3H),2.48(m,2H),2.34(s,3H),1.87(m,1H),1.67(ddd,J=17.1,13.1,9.4 Hz,1H),1.37(d,J=6.7 Hz,3H)；m/z(ES+)：474[M+H]⁺。

實例108：化合物108

(1S,8aS)-N-((R)-1-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-7,7-雙(羥甲基)-N-甲基-6-側氧基-1-鄰甲苯基六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲醯胺

在0℃下，向中間體138(220 mg，0.36 mmol)於MeOH(5 mL)中之溶液中添加LiBH₄(16 mg，0.72 mmol)。使反應混合物升溫至室溫且攪拌2 h。用水淬滅後，用EtOAc萃取所得混合物。有機層用鹽水洗滌，經無水Na₂SO₄乾燥且接著高真空濃縮。藉由製備型HPLC純化殘餘物，得到標題化合物(10 mg，產率：5%)。¹H NMR(400 MHz,CDCl ₃)δ ppm 7.50(s,1H),7.26(m,6H),5.48(d,J=6.0 Hz,1H),4.13(dd,J=18.0,11.7 Hz,2H),3.73(ddd,J=31.7,29.7,10.8 Hz,5H),3.37(m,4H),2.66(s,3H),2.55(s,3H),1.88(m,1H),1.66(d,J=6.2 Hz,2H),1.36(d,J=4.8 Hz,3H)；m/z(ES+)：554[M+H]⁺。

實例109：化合物109

(1S,8aS)-N-((R)-1-(3-乙基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-N-甲基-6-側氧基-1-鄰甲苯基六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲醯胺

向0℃下之三光氣(47 mg，0.16 mmol)於EtOAc(2 mL)中之溶液中添加(1S,8aS)-1-鄰甲苯基六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-6(7H)-酮(74 mg，0.32 mmol)、DMAP(4 mg，0.032 mmol)及TEA(49 mg，0.48 mmol)於EtOAc(2 mL)中之溶液。攪拌混合物1.5 h，隨後添加(R)-1-(3-乙基-5- (三氟甲基)苯基)-N-甲基乙胺(111 mg，0.48 mmol)於EtOAc(2 mL)中之溶液及TEA(97 mg，0.963 mmol)。在50℃下攪拌反應物48 h且用水淬滅。用EtOAc萃取所得混合物且有機層用1 M HCl水溶液洗滌，經無水Na₂SO₄乾燥且接著高真空濃縮。藉由製備型HPLC純化殘餘物，得到標題化合物(25 mg，產率：17%)。¹H NMR(400 MHz,CDCl ₃)δ ppm 7.34(s,1H),7.26(d,J=7.8 Hz,1H),7.20(s,1H),7.17(d,J=4.8 Hz,1H),7.13(dd,J=14.9,7.3 Hz,2H),7.06(s,1H),5.49(q,J=6.8 Hz,1H),4.11(dd,J=20.6,11.3 Hz,2H),3.71(dd,J=16.8,7.4 Hz,1H),3.28(d,J=11.9 Hz,1H),3.11(t,J=12.3 Hz,1H),2.95(td,J=11.8,2.9 Hz,1H),2.66(d,J=10.2 Hz,4H),2.61(d,J=7.6 Hz,1H),2.55(s,3H),2.47(m,1H),2.38-2.26(m,1H),1.84(ddd,J=16.7,13.0,3.9 Hz,1H),1.67(ddd,J=17.3,13.1,9.3 Hz,1H),1.36(d,J=6.6 Hz,3H),1.21(t,J=7.6 Hz,3H)；m/z(ES+)：488[M+H]⁺。

實例110：化合物110

(1S,8aS)-N-((R)-1-(3-乙基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-7,7-雙(2-羥乙基)-N-甲基-6-側氧基-1-鄰甲苯基六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲醯胺

在-78℃下，使O₃於O₂中之緩慢氣流穿過中間體141(78 mg，0.14 mmol)於DCM(10 mL)中之冷卻溶液，直至保持淺藍色。用N₂淨化反應物以移除過量之O₃，隨後添加NaBH₄(76 mg，1.98 mmol)。使反應混合物升溫至室溫且攪拌20 h。用水淬滅之後，用DCM萃取所得混合物。有機層用鹽水洗滌，經無水Na₂SO₄乾燥且接著高真空濃縮。藉由製備型HPLC純化殘餘物，得到標題化合物(13 mg，產率：16%)。¹H NMR(400 MHz,CDCl ₃)δ ppm 7.34(s,1H),7.25(m,5H),7.04(s,1H),7.25(m,1H),5.50(q,J=6.8 Hz,1H),4.10(m,2H),3.80(m,4H),3.72(m,1H),3.30(d,J=4.4 Hz,1H),3.12(m,1H),3.00(m,1H),2.70(m,5H),2.54(s,3H),1.84(m,7H),1.35(m,2H),1.20(m,3H)；m/z(ES+)：576[M+H]⁺。

實例112：化合物112

(1S,8aS)-N-((R)-1-(3-異丙基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-N-甲基-6-側氧基-1-鄰甲苯基六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲醯胺

向0℃下之三光氣(72 mg，0.242 mmol)於EtOAc(5 mL)中之溶液中添加(1S,8aS)-1-鄰甲苯基六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-6(7H)-酮(112 mg，0.484 mmol)、DMAP(6.2 mg，0.05 mmol)及TEA(151 mg，1.5 mmol)於EtOAc(15 mL)中之溶液。攪拌混合物1.5 h，隨後添加(R)-1-(3-異丙基-5-(三氟甲基)苯基)-N-甲基乙胺(142 mg，0.58 mmol)於EtOAc(10 mL)中之溶液及TEA(151 mg，1.5 mmol)。接著，在50℃下攪拌反應物48 h且用水淬滅。用EtOAc萃取所得混合物。經合併之有機層用1 N HCl水溶液洗滌，經無水Na₂SO₄乾燥且接著高真空濃縮。藉由矽膠層析(DCM/MeOH=20/1至10/1)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(60 mg，產率：25%)。¹H-NMR(400 MHz,CDCl ₃)δ ppm 7.37(s,1H),7.27(d,J=6 Hz,2H),7.15(m,5H),5.48(m,1H),4.08(m,2H),3.71(m,1H),2.87(m,4H),2.67(s,3H),2.56(s,3H),2.37(m,2H),1.82(m,1H),1.64(m,1H),1.35(d,3H),1.22(m,3H)；m/z(ES+)：502[M+H]⁺。

實例113：化合物113

(1S,8aS)-7,7-雙(2-羥乙基)-N-((R)-1-(3-異丙基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-N-甲基-6-側氧基-1-鄰甲苯基六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲醯胺

在-78℃下，使O₃於O₂中之緩慢氣流穿過中間體145(100 mg，0.172 mmol)於DCM(10 mL)中之冷卻溶液，直至保持淺藍色。用N₂淨化反應物以移除過量之O₃，隨後添加NaBH₄(65 mg，1.72 mmol)。使反應混合物升溫至室溫且攪拌20 h。用水淬滅反應物且用DCM萃取所得混合物。有機層用鹽水洗滌，經無水Na₂SO₄乾燥且接著高真空濃縮。藉由製備型HPLC純化殘餘物，得到所需化合物(20 mg，產率：20%)。¹H-NMR(400 MHz,CDCl ₃)δ ppm 7.35(s,1H),7.26(s,2H),7.10(m,5H),5.46(m,1H),4.05(m,2H),3.68(m,4H),3.56(m,1H),2.85(m,4H),2.65(s,3H),2.55(s,3H),1.66(m,7H),1.33(m,3H),1.20(m,3H)；m/z(ES+)：590[M+H]⁺。

實例120

使用FLIPR量測U251 MG細胞中NK1受體介導之細胞內[Ca ²⁺ ]移動

將U251 MG細胞以50 μl培養基中每孔15,000個細胞之密度接種於黑色壁透明底384孔板(Greiner Bio-One GmbH，Frickenhausen，Germany)中，且在37℃5% CO₂培育箱中培養隔夜。接著，在5%CO₂之潮濕氛圍中，使細胞負載有1 μM於緩衝液(含有0.04%Pluronic F-127(Sigma-Aldrich))中之鈣敏感性染料Fluo-4(Invitrogen)及2.5 mM丙磺舒(Sigma-Aldrich)持續60 min。此後，在含有20 mM HEPES及2.5 mM丙磺舒之洗滌緩衝液(pH 7.3)中洗滌細胞三次。接著，用移液管將測試化合物於含有2%二甲亞碸(細胞板中之最終濃度為0.5%DMSO)之分析緩衝液中之一系列稀釋液及/或促效劑自動地移至各測試孔中，且藉由FLIPR儀器(Molecular Devices)記錄峰值螢光強度(I_ex，488 nm；I_em，540 nm)持續約5 min。為量測拮抗劑效能，首先在測試化合物存在下培育細胞板且記錄細胞內螢光5分鐘，以檢驗測試化合物之潛在促效作用。將細胞板自FLIPR儀器中快速移出並在37℃下再培育10分鐘，隨後移回FLIPR儀器中以便添加P物質(EC₈₀)。以添加促效劑之後的峰值相對螢光變化形式量測反應。

將化合物相對作用百分比校正為在EC₈₀之P物質存在下由100 nM阿瑞匹坦引起之最大反應，且使用GraphPad Prism(版本5)或用於微軟試算表軟體(Microsoft Excel)(Microsoft，Redmond，WA)之XL f it(IDBS，Guilford，UK)之四參數對數模型藉由非線性回歸判定拮抗劑效能。IC50值定義為測試化合物產生擬合最高值與擬合最低值之間的中間位置之反應的莫耳濃度。pIC₅₀=-logIC₅₀

公式列舉如下：Fit(作用百分比計算值)=(A+((B-A)/(1+((C/X)^D))))

A：最低值

B：最高值

C：測試化合物濃度

X：相對IC₅₀

D：斜率係數

參考文獻：Sullivan E, Tucker EM及Dale IL. Measurement of [Ca²⁺] using the Fluorometric Imaging Plate Reader (FLIPR). Methods Mol Biol 114:125-133, 1999。

根據實例120測試本發明之化合物。

結果報告於表1中。

實例121

來自在人類肝臟微粒體中培育之後的肝內在消除率之肝提取率

一般程序係由自動培育系統及用人類肝臟微粒體進行之LC-MS/MS分析組成。將人類肝臟微粒體在37℃下之水浴中快速解凍並保持於冰上直至使用。將人類肝臟微粒體用50 mM磷酸鉀緩衝液(pH 7.4)稀釋至蛋白質濃度為0.55 mg/mL。將測試化合物及陽性對照物(維拉帕米及右甲嗎喃，分別為用於CYP3A4、CYP2D6同功異型物之陽性對照物)溶解於甲醇(或必要時為其他適當溶劑)中，以便獲得5 mM溶液，其進一步稀釋至50 μM之濃度。在即將測試之前製備儲備溶液。

將5 μL之50 μM測試化合物及對照物加至445 μL之0.55 mg/mL微粒體溶液中且將培育混合物在37℃下預升溫5分鐘。藉由添加50 μL之預升溫NADPH再生系統至培育混合物中來引發培育反應。在0、3、6、9、15及30分鐘時自培育混合物中獲取50 μL等分試樣且藉由添加含有洛利普南(Rolipram)之100 μL ACN(用作一般內標(IS))停止反應。接著，將樣品用120 μL Milli-Q水稀釋並在3000 rpm下離心10分鐘，隨後進行LC-MS/MS分析。

內在消除率。

將測試化合物在所選時間點處之積分峰面積除以IS之相應峰面積，且藉由校正0 min時母料與IS之峰面積比來計算剩餘母料之百分比。所觀測之母料降解之速率常數(k_obs)係藉由測定剩餘母料百分比之自然對數相較於培育時間之圖的直線斜率來計算。由消除速率(min^-1)及培育體積(mL)評估消除率。對於所有物種而言，培育中之蛋白質係相對於完整肝臟中之蛋白質按比例縮放(每公克肝臟每分鐘之毫升數)。

人類活體外Clint之值係以每公克肝臟每分鐘之毫升數表示。

假定肝臟重量為25.7 g/kg且肝臟血流量為20.7 mL/min/kg，可由人類活體外Clint導出肝提取率Eh：

舉例而言，每公克肝臟每分鐘2.4毫升之人類活體外Clint對應於75%之肝提取率。

根據實例121測試本發明之一些化合物。

結果報告於表1中。

實例122 沙鼠抓癢模型

在沙鼠抓癢模型中測試一些本發明之化合物，以評估該等化合物在沙鼠中由投與GR73632(5-胺基戊醯基-L-苯丙胺醯基-L-苯丙胺醯基-L-脯胺醯基-L-(N-甲基)白胺醯基-L-甲硫胺醯胺，一種選擇性NK-1受體促效劑)誘導之抓癢行為中之作用。對於此研究，所選擇之沙鼠為就NK-1受體藥理學而言與其他實驗室齧齒動物相比與人類共有較高同源性之物種。

實驗程序

在測試前一天，將動物(雄性蒙古沙鼠)之後背嘴側部分(約與肩胛骨齊平處)刮毛，以使GR73632注射區域周圍之皮膚暴露。

對11或12個動物測試每種測試化合物。測試當天，將沙鼠(四個動物同時)置於由四個區室(20.5×20.5×35 cm)構成之Plexiglas籠(42×42×35 cm)中使其適應10分鐘。此時段之後，將測試化合物(1%w/v於丙酮及二乙二醇單乙醚9：1中)以20 μL之體積局部施用於刮毛區域上。使用Hamilton注射器(25 μL)及方形非浸透性紙板(1.5×1.5 cm)進行局部施用，以使得在所規定皮膚面積(2.25 cm²)上進行施用。20分鐘後，使動物在預處理區域之中心處接受GR73632(100 nmol/100 μL，於NaCl中0.9%)之皮內(i.d.)注射，且個別地供養以防止動物擦傷彼此之皮膚。使用與27號針連接之Hamilton注射器(250 μL)進行I.d.注射。注射之後立即將動物置放回與先前其所適應相同之Plexiglas籠區室中，且通過遠端視訊記錄其行為30分鐘。實驗者保持在觀察房間之外，以便將對動物之干擾減到最少。

隨後分析視訊以評估抓癢行為。對後爪對注射部位之抓癢進行計數，同時忽略對其他部位(諸如耳朵及鼻子)之抓癢。以10分鐘之時間間隔量測抓癢事件，持續總共30分鐘。

結果以平均值±SEM表示。除進行針對重複量測ANOVA隨後LSD事後測試之時程分析外，亦藉由單因素ANOVA隨後LSD事後測試進行統計分析。

結果

圖1及圖1a顯示局部施用化合物9及化合物44能夠使沙鼠中由NK-1選擇性促效劑(GR73632)誘導之抓癢減少。

皮內注射GR73632(100 nmol/100 μL)之後歷時30分鐘之抓癢行為之時程顯示於圖1中。重複量測ANOVA顯示GR73632誘導抓癢次數增加[處理：F(1,3)=15.36，p<0.001；時間：F(1,2)=57.79，p<0.001；時間×處理：F(1,6)=10.30，p<0.001]。特定言之，LSD之事後分析顯示在最初10分鐘內GR73632之峰值作用且在第二個10分鐘時間間隔內維持此作用。

化合物9及化合物44在抓癢模型之最初10分鐘期間之作用顯示於圖1a中。單因素ANOVA分析顯示處理組之間的顯著差異[F(1,3)=13.33，p<0.001]。事後測試顯示化合物9(p<0.05)及化合物44(p<0.001)在統計學上之顯著作用。

圖2及圖2a顯示局部施用化合物54及化合物60能夠使沙鼠中由NK-1選擇性促效劑(GR73632)誘導之抓癢減少。

皮內注射GR73632(100 nmol/100 μL)之後歷時30分鐘之抓癢行為之時程顯示於圖2中。重複量測ANOVA統計分析顯示GR73632誘導抓癢之增加[處理：F(1,4)=12.54，p<0.001；時間：F(1,2)=80.77，p<0.001；時間×處理：F(1,8)=5.58，p<0.001]。特定言之，LSD事後分析顯示最初10分鐘內之GR73632之峰值作用，其在第二個10分鐘時間間隔期間得以維持。

化合物54及化合物60在抓癢模型之最初10分鐘期間之作用顯示於圖2a中。單因素ANOVA分析顯示處理組之間的顯著差異 [F(1,4)=7.57，p<0.001]。事後測試顯示化合物60(p<0.01)、化合物54(p<0.01)及參考化合物阿瑞匹坦(p<0.01)在統計學上之顯著作用。

圖3及圖3a顯示局部施用化合物38及化合物55不能使沙鼠中由NK-1選擇性促效劑(GR73632)誘導之抓癢減少。

皮內注射GR73632(100 nmol/100 μL)之後歷時30分鐘之抓癢行為之時程顯示於圖3中。重複量測ANOVA統計分析顯示GR73632誘導抓癢之增加[處理：F(1,3)=7.47，p<0.001；時間：F(1,2)=79.22，p<0.001；時間×處理：F(1,6)=6.47，p<0.001]。特定言之，LSD事後分析顯示最初10分鐘內之GR73632之最大作用。

化合物38及化合物55在抓癢模型之最初10分鐘內之作用顯示於圖3a中。單因素ANOVA統計分析顯示處理組之間的顯著差異[F(1,3)=7.43，p<0.001]。事後測試僅顯示與媒劑相比由GR73632誘導抓癢行為之顯著作用(p<0.001)。然而，化合物38與化合物55在減少由GR73632誘導之抓癢行為方面均未顯示任何統計學上之顯著作用。

Claims

一種通式A之化合物，其中n為1或2；R1及R2獨立地為氫、C_1-4烷基、C_1-4鹵烷基、C_1-4烷氧基、CD₃或鹵素；R3為氫、C(=O)OR7或視情況經羥基或NR8R9取代之C_1-4烷基；R4為氫或側氧基；R5及R6獨立地為氫、羥基、NR8R9、C(=O)R7、C(=O)OR7、C(=O)NR8R9、C_1-4烷基，其中該C_1-4烷基視情況經羥基、NR8R9或5員或6員雜環取代，其中該5員或6員雜環視情況經C_1-4烷基或C(=O)R7取代；或R5及R6與其所連接之碳原子一起形成=CH₂或5員或6員雜環烷基，其中該雜環烷基視情況經C_1-4烷基取代；R7為氫或C_1-4烷基；R8及R9獨立地為氫或C_1-4烷基，或R8及R9與其所連接之氮原子一起形成5員或6員雜環，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。
如請求項1之化合物，其具有通式A(i)，其中n、R1、R2、R3、R4、R5及R6如請求項1中所指示，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。
如請求項1之化合物，其具有通式A(ii)，其中n、R1、R2、R3、R4、R5及R6如請求項1中所指示，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。
如請求項1至3中任一項之化合物，其中n為1。
如請求項1至4中任一項之化合物，其中R4為側氧基。
如請求項1至4中任一項之化合物，其中R4為氫。
如請求項1至6中任一項之化合物，其中R3為氫、CH₃、CH₂CH₃、CH₂OH、CH₂CH₂OH、COOCH₃或CH₂N(CH₃)₂。
如請求項1至7中任一項之化合物，其中R5與R6均為氫。
如請求項1至7之化合物，其中R5為氫、CH₃、CH₂OH或CH₂CH₂OH，且R6為COOH、COOCH₃、CH₂OH、CH₂CH₂OH、 CON(CH₃)₂或CH₂-嗎啉、CH₂-吡咯啶、視情況N經乙醯基取代之CH₂-哌嗪或CH₂-哌啶。
如請求項1至7中任一項之化合物，其中R5及R6與其所連接之碳原子一起形成=CH₂、視情況經C_1-4烷基取代之哌啶環或四氫哌喃環。
如請求項1至10中任一項之化合物，其具有通式A(iii)，其中n、R1、R2、R3、R4、R5及R6如請求項1中所指示，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。
如請求項11之化合物，其中R1為氫、CH₃、氟或三氟甲基。
如請求項11或12之化合物，其中R2為氫、氯、CH₃、CH₂CH₃、異丙基、OCH₃、二氟甲基或三氟甲基。
如請求項11至13中任一項之化合物，其中R1與R2均為三氟甲基。
如請求項11至13中任一項之化合物，其中R1為三氟甲基且R2為甲基、乙基或異丙基。
如請求項1至15中任一項之化合物，其係選自由以下組成之群：N-[(3,5-二甲基苯基)甲基]-N-甲基-1-(2-甲基苯基)-6-側氧基-八氫吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-甲醯胺，N-[(3,5-二甲基苯基)甲基]-N-甲基-1-(2-甲基苯基)-6-側氧基-八氫吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-甲醯胺， N-{[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]甲基}-N-甲基-1-(2-甲基苯基)-6-側氧基-八氫吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-甲醯胺，N-{[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]甲基}-N-甲基-1-(2-甲基苯基)-6-側氧基-八氫吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-甲醯胺，N-甲基-1-(2-甲基苯基)-6-側氧基-N-{[3-(三氟甲基)苯基]甲基}-八氫吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-甲醯胺，N-甲基-1-(2-甲基苯基)-6-側氧基-N-{[3-(三氟甲基)苯基]甲基}-八氫吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-甲醯胺，N-{[3,5-雙(三氟甲基)苯基]甲基}-N-甲基-1-(2-甲基苯基)-7-側氧基-八氫-1H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-2-甲醯胺，2-({[3,5-雙(三氟甲基)苯基]甲基}(甲基)胺甲醯基)-7-甲基-1-(2-甲基苯基)-6-側氧基-八氫吡咯并[1,2-a]哌嗪-7-甲酸，N-[(1R)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基]-N-甲基-1-(2-甲基苯基)-6-側氧基-八氫吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-甲醯胺，N-[(1R)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基]-N-甲基-1-(2-甲基苯基)-6-側氧基-八氫吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-甲醯胺，(1S,8aS)-N-[(1R)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基]-N-甲基-1-(2-甲基苯基)-6-側氧基-八氫吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-甲醯胺，(1R,8aR)-N-[(1R)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基]-N-甲基-1-(2-甲基苯基)-6-側氧基-八氫吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-甲醯胺，2-({[3,5-雙(三氟甲基)苯基]甲基}(甲基)胺甲醯基)-7-甲基-1-(2-甲基苯基)-6-側氧基-八氫吡咯并{1,2-a}哌嗪-7-甲酸甲酯，2-({[3,5-雙(三氟甲基)苯基]甲基}(甲基)胺甲醯基)-7-甲基-1-(2-甲基苯基)-6-側氧基-八氫吡咯并{1,2-a}哌嗪-7-甲酸甲酯，2-({[3,5-雙(三氟甲基)苯基]甲基}(甲基)胺甲醯基)-7-甲基-1-(2-甲基苯基)-6-側氧基-八氫吡咯并{1,2-a}哌嗪-7-甲酸甲酯， 2-({[3,5-雙(三氟甲基)苯基]甲基}(甲基)胺甲醯基)-7-甲基-1-(2-甲基苯基)-6-側氧基-八氫吡咯并{1,2-a}哌嗪-7-甲酸甲酯，2-({[3,5-雙(三氟甲基)苯基]甲基}(甲基)胺甲醯基)-7-甲基-1-(2-甲基苯基)-6-側氧基-八氫吡咯并{1,2-a}哌嗪-7-甲酸甲酯，N-{[3,5-雙(三氟甲基)苯基]甲基}-N-甲基-1-(2-甲基苯基)-6-側氧基-八氫吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-甲醯胺，N-{[3,5-雙(三氟甲基)苯基]甲基}-N-甲基-1-(2-甲基苯基)-6-側氧基-八氫吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-甲醯胺，N-{[3,5-雙(三氟甲基)苯基]甲基}-N-甲基-1-(2-甲基苯基)-6-側氧基-八氫吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-甲醯胺，N-{[3,5-雙(三氟甲基)苯基]甲基}-7-(羥甲基)-N-甲基-1-(2-甲基苯基)-6-側氧基-八氫吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-甲醯胺，N-{[3,5-雙(三氟甲基)苯基]甲基}-7-(羥甲基)-N-甲基-1-(2-甲基苯基)-6-側氧基-八氫吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-甲醯胺，N-{[3,5-雙(三氟甲基)苯基]甲基}-7-(羥甲基)-N-甲基-1-(2-甲基苯基)-6-側氧基-八氫吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-甲醯胺，N-{[3,5-雙(三氟甲基)苯基]甲基}-7-(羥甲基)-N-甲基-1-(2-甲基苯基)-6-側氧基-八氫吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-甲醯胺，N-{[3,5-雙(三氟甲基)苯基]甲基}-7-(羥甲基)-N-甲基-1-(2-甲基苯基)-6-側氧基-八氫吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-甲醯胺，N-{[3,5-雙(三氟甲基)苯基]甲基}-N-甲基-1-(2-甲基苯基)-八氫吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-甲醯胺，2-N-{[3,5-雙(三氟甲基)苯基]甲基}-2-N,7-N,7-N,7-四甲基-1-(2-甲基苯基)-6-側氧基-八氫吡咯并[1,2-a]哌嗪-2,7-二甲醯胺，2-N-{[3,5-雙(三氟甲基)苯基]甲基}-2-N,7-N,7-N,7-四甲基-1-(2-甲基苯基)-6-側氧基-八氫吡咯并[1,2-a]哌嗪-2,7-二甲醯胺， N-{[3,5-雙(三氟甲基)苯基]甲基}-7-(羥甲基)-N-甲基-1-(2-甲基苯基)-八氫吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-甲醯胺甲烷磺酸鹽，N-{[3,5-雙(三氟甲基)苯基]甲基}-7-(羥甲基)-N-甲基-1-(2-甲基苯基)-八氫吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-甲醯胺甲烷磺酸鹽，N-{[3,5-雙(三氟甲基)苯基]甲基}-N-甲基-1-(2-甲基苯基)-7-(嗎啉-4-基甲基)-6-側氧基-八氫吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-甲醯胺，N-{[3,5-雙(三氟甲基)苯基]甲基}-N-甲基-1-(2-甲基苯基)-6-側氧基-7-(吡咯啶-1-基甲基)-八氫吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-甲醯胺，N-{[3,5-雙(三氟甲基)苯基]甲基}-N-乙基-1-(2-甲基苯基)-6-側氧基-7-(吡咯啶-1-基甲基)-八氫吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-甲醯胺，N-{[3,5-雙(三氟甲基)苯基]甲基}-N-甲基-7-亞甲基-1-(2-甲基苯基)-6-側氧基-八氫吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-甲醯胺，N-{1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-3-羥丙基}-7-(2-羥乙基)-N-甲基-1-(2-甲基苯基)-6-側氧基-八氫吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-甲醯胺，N-{1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-3-羥丙基}-7-(2-羥乙基)-N-甲基-1-(2-甲基苯基)-6-側氧基-八氫吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-甲醯胺，N-{1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-3-羥丙基}-7-(2-羥乙基)-N-甲基-1-(2-甲基苯基)-6-側氧基-八氫吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-甲醯胺，N-{1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-3-羥丙基}-7-(2-羥乙基)-N-甲基-1-(2-甲基苯基)-八氫吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-甲醯胺，7-[(4-乙醯基哌嗪-1-基)甲基]-N-{[3,5-雙(三氟甲基)苯基]甲基}-N-甲基-1-(2-甲基苯基)-6-側氧基-八氫吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-甲醯胺，呈甲烷磺酸鹽形式之N-{[3,4-雙(三氟甲基)苯基]甲基}-N-甲基-1-(2-甲基苯基)-7-(嗎啉-4-基甲基)-6-氧雜-八氫吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-甲醯胺， N-{[3,4-雙(三氟甲基)苯基]甲基}-N-甲基-1-(2-甲基苯基)-7-(嗎啉-4-基甲基)-6-氧雜-八氫吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-甲醯胺甲烷磺酸鹽，N-{[3,4-雙(三氟甲基)苯基]甲基}-N-甲基-1-(2-甲基苯基)-7-(嗎啉-4-基甲基)-6-氧雜-八氫吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-甲醯胺甲烷磺酸鹽，N-{[3,4-雙(三氟甲基)苯基]甲基}-N-甲基-1-(2-甲基苯基)-7-(嗎啉-4-基甲基)-6-氧雜-八氫吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-甲醯胺甲烷磺酸鹽，N-{[3,5-雙(三氟甲基)苯基]甲基}-7,7-雙(2-羥乙基)-N-甲基-1-(2-甲基苯基)-6-側氧基-八氫吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-甲醯胺，N-{[3,5-雙(三氟甲基)苯基]甲基}-7,7-雙(2-羥乙基)-N-甲基-1-(2-甲基苯基)-6-側氧基-八氫吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-甲醯胺，N-{[3,5-雙(三氟甲基)苯基]甲基}-7,7-雙(2-羥乙基)-N-甲基-1-(2-甲基苯基)-6-側氧基-八氫吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-甲醯胺，(3'aS,4'S)-N-{[3,5-雙(三氟甲基)苯基]甲基}-N,1-二甲基-4'-(2-甲基苯基)-1'-側氧基-六氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-吡咯并[1,2-a]哌嗪]-5'-甲醯胺，N-{[3,5-雙(三氟甲基)苯基]甲基}-N,1-二甲基-4'-(2-甲基苯基)-1'-側氧基-六氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-吡咯并[1,2-a]哌嗪]-5'-甲醯胺，N-{[3,5-雙(三氟甲基)苯基]甲基}-N,1-二甲基-4'-(2-甲基苯基)-1'-側氧基-六氫-1'H-螺[哌啶-4,2'-吡咯并[1,2-a]哌嗪]-5'-甲醯胺，N-{[3,5-雙(三氟甲基)苯基]甲基}-7-(羥甲基)-N-甲基-1-(2-甲基苯基)-八氫吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-甲醯胺，N-{[3,5-雙(三氟甲基)苯基]甲基}-7-(羥甲基)-N-甲基-1-(2-甲基苯基)-八氫吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-甲醯胺， N-[(1R)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基]-7,7-雙(2-羥乙基)-N-甲基-1-(2-甲基苯基)-6-側氧基-八氫吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-甲醯胺，N-[(1R)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基]-7,7-雙(2-羥乙基)-N-甲基-1-2-甲基苯基)-6-側氧基-八氫吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-甲醯胺，N-[(1R)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基]-7-(羥甲基)-N-甲基-1-(2-甲基苯基)-6-側氧基-八氫吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-甲醯胺，N-[(1R)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基]-7-(羥甲基)-N-甲基-1-(2-甲基苯基)-6-側氧基-八氫吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-甲醯胺，N-[(1R)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基]-7-(羥甲基)-N-甲基-1-(2-甲基苯基)-6-側氧基-八氫吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-甲醯胺，N-[(1R)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基]-7-(羥甲基)-N-甲基-1-(2-甲基苯基)-6-側氧基-八氫吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-甲醯胺，N-[(1R)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基]-7,7-雙(2-羥乙基)-N-甲基-1-(2-甲基苯基)-八氫吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-甲醯胺，N-[(1R)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基]-7,7-雙(2-羥乙基)-N-甲基-1-(2-甲基苯基)-八氫吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-甲醯胺，N-{[3,5-雙(三氟甲基)苯基]甲基}-N-甲基-1-(2-甲基苯基)-八氫吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-甲醯胺，N-{[3,5-雙(三氟甲基)苯基]甲基}-N-甲基-1-(2-甲基苯基)-八氫吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-甲醯胺，N-[(1R)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基]-N-甲基-1-(2-甲基苯基)-八氫吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-甲醯胺，N-[(1R)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基]-N-甲基-1-(2-甲基苯基)-八氫吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-甲醯胺，N-{[3,5-雙(三氟甲基)苯基]甲基}-7,7-雙(2-羥乙基)-N-甲基-1-(2-甲基苯基)-八氫吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-甲醯胺， N-{[3,5-雙(三氟甲基)苯基]甲基}-7,7-雙(2-羥乙基)-N-甲基-1-(2-甲基苯基)-八氫吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-甲醯胺，N-[(1R)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基]-7-(羥甲基)-N-甲基-1-(2-甲基苯基)-八氫吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-甲醯胺，N-[(1R)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基]-7-(羥甲基)-N-甲基-1-(2-甲基苯基)-八氫吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-甲醯胺，N-[(1R)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基]-7-(羥甲基)-N-甲基-1-(2-甲基苯基)-八氫吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-甲醯胺，N-[(1R)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基]-7-(羥甲基)-N-甲基-1-(2-甲基苯基)-八氫吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-甲醯胺，N-[(1R)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基]-N-甲基-1-(2-甲基苯基)-7-(嗎啉-4-基甲基)-6-側氧基-八氫吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-甲醯胺，N-[(1R)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基]-N-甲基-1-(2-甲基苯基)-7-(嗎啉-4-基甲基)-6-側氧基-八氫吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-甲醯胺，N-[(1R)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基]-N-甲基-1-(2-甲基苯基)-7-(嗎啉-4-基甲基)-6-側氧基-八氫吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-甲醯胺，N-[(1R)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基]-N-甲基-1-(2-甲基苯基)-7-(嗎啉-4-基甲基)-6-側氧基-八氫吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-甲醯胺，N-[(1R)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基]-N-甲基-1-(2-甲基苯基)-6-側氧基-八氫吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-甲醯胺，(1S,8aS)-N-(3-氟-5-(三氟甲基)苯甲基)-7,7-雙(2-羥乙基)-N-甲基-6-側氧基-1-鄰甲苯基六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲醯胺， (1S,8aS)-7,7-雙(2-羥乙基)-N-甲基-N-(3-甲基-5-(三氟甲基)苯甲基)-6-側氧基-1-鄰甲苯基六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲醯胺，(1S,8aS)-7,7-雙(2-羥乙基)-N-(3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯甲基)-N-甲基-6-側氧基-1-鄰甲苯基六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲醯胺，(1S,8aS)-N-(3-氯-5-(三氟甲基)苯甲基)-7,7-雙(2-羥乙基)-N-甲基-6-側氧基-1-鄰甲苯基六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲醯胺，(1S,8aS)-7,7-雙(2-羥乙基)-N-甲基-6-側氧基-1-鄰甲苯基-N-(3-(三氟甲基)苯甲基)六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲醯胺，(1S,8aS)-N-(1-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-3-羥丙基)-7,7-雙(2-羥乙基)-N-甲基-6-側氧基-1-鄰甲苯基六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲醯胺，(1S,8aS)-N-(1-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)丙基)-7,7-雙(2-羥乙基)-N-甲基-6-側氧基-1-鄰甲苯基六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲醯胺，(1S,8aS)-7,7-雙(2-羥乙基)-N-甲基-N-((S)-1-(3-甲基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-6-側氧基-1-鄰甲苯基六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲醯胺，(1S,8aS)-7,7-雙(2-羥乙基)-N-甲基-N-((R)-1-(3-甲基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-6-側氧基-1-鄰甲苯基六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲醯胺，(1S,8aS)-N-((S)-1-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-2-羥乙基)-7,7-雙(2-羥乙基)-N-甲基-6-側氧基-1-鄰甲苯基六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲醯胺，(1S,8aS)-N-((R)-1-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-2-羥乙基)-7,7-雙(2-羥乙基)-N-甲基-6-側氧基-1-鄰甲苯基六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪- 2(1H)-甲醯胺，(1S,8aS)-7,7-雙(2-羥乙基)-N-甲基-6-側氧基-1-鄰甲苯基-N-((R)-1-(3-(三氟甲基)苯基)乙基)六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲醯胺，(1S,8aS)-N-((R)-1-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-7,7-雙(2-羥乙基)-N-甲基-6-側氧基-1-鄰甲苯基六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲醯胺，(1S,8aS)-N-((S)-1-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-7,7-雙(2-羥乙基)-N-甲基-6-側氧基-1-鄰甲苯基六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲醯胺，(1S,8aS)-7,7-雙(2-羥乙基)-N-((R)-1-(3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-N-甲基-6-側氧基-1-鄰甲苯基六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲醯胺，(1S,8aS)-N-((S)-1-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-7,7-雙(2-羥乙基)-N-甲基-6-側氧基-1-鄰甲苯基六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲醯胺，(1S,8aS)-N-((R)-1-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-7,7-雙(2-羥乙基)-N-甲基-6-側氧基-1-鄰甲苯基六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲醯胺，(1S,8aS)-N-((S)-1-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)-2-羥乙基)-7,7-雙(2-羥乙基)-N-甲基-6-側氧基-1-鄰甲苯基六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲醯胺，(1S,8aS)-N-((S)-2-羥基-1-(3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-7,7-雙(2-羥乙基)-N-甲基-6-側氧基-1-鄰甲苯基六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲醯胺，(1S,8aS)-N-((S)-2-羥基-1-(3-(三氟甲基)苯基)乙基)-7,7-雙(2-羥乙基)-N-甲基-6-側氧基-1-鄰甲苯基六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲醯胺，(1S,8aS)-N-((S)-2-羥基-1-(3-甲基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-7,7-雙(2-羥乙基)-N-甲基-6-側氧基-1-鄰甲苯基六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲醯胺，(1S,8aS)-N-((R)-1-(3-(二氟甲基)-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-7,7-雙(2-羥乙基)-N-甲基-6-側氧基-1-鄰甲苯基六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲醯胺，(1S,8aS)-N-((R)-1-(3-(二氟甲基)-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-7,7-雙(2-羥乙基)-N-甲基-6-側氧基-1-鄰甲苯基六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲醯胺，(1S,8aS)-N-((S)-1-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)乙基)-7,7-雙(2-羥乙基)-N-甲基-6-側氧基-1-鄰甲苯基六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲醯胺，(1'S,8a'S)-N-((R)-1-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)乙基)-N-甲基-6'-側氧基-1'-鄰甲苯基八氫-1'H-螺[哌喃-4,7'-吡咯并[1,2-a]吡嗪]-2'(6'H)-甲醯胺，(1'S,8a'S)-N-((R)-1-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)乙基)-N-甲基-6'-側氧基-1'-鄰甲苯基八氫-1'H-螺[哌喃-4,7'-吡咯并[1,2-a]吡嗪]-2'(6'H)-甲醯胺，(1S,8aS)-7-(羥甲基)-N-甲基-N-((R)-1-(3-甲基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-6-側氧基-1-鄰甲苯基六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲醯胺，(1S,8aS)-7,7-雙(羥甲基)-N-甲基-N-((R)-1-(3-甲基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-6-側氧基-1-鄰甲苯基六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲醯胺， (1S,8aS)-N-((R)-1-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)乙基)-7,7-雙(羥甲基)-N-甲基-6-側氧基-1-鄰甲苯基六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲醯胺，(1'S,8a'S)-N-((R)-1-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)乙基)-N,1-二甲基-6'-側氧基-1'-鄰甲苯基四氫-1'H-螺[哌啶-4,7'-吡咯并[1,2-a]吡嗪]-2'(6'H)-甲醯胺甲酸鹽，(1'S,8a'S)-N-((R)-1-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)乙基)-N-甲基-6'-側氧基-1'-鄰甲苯基四氫-1'H-螺[哌啶-4,7'-吡咯并[1,2-a]吡嗪]-2'(6'H)-甲醯胺甲酸鹽，(1S,8aS)-N-甲基-N-((R)-1-(3-甲基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-6-側氧基-1-鄰甲苯基六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲醯胺，(1S,8aS)-N-((R)-1-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-7,7-雙(羥甲基)-N-甲基-6-側氧基-1-鄰甲苯基六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲醯胺，(1S,8aS)-N-((R)-1-(3-乙基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-N-甲基-6-側氧基-1-鄰甲苯基六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲醯胺，(1S,8aS)-N-((R)-1-(3-乙基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-7,7-雙(2-羥乙基)-N-甲基-6-側氧基-1-鄰甲苯基六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲醯胺，(1S,8aS)-N-((R)-1-(3-異丙基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-N-甲基-6-側氧基-1-鄰甲苯基六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲醯胺，(1S,8aS)-7,7-雙(2-羥乙基)-N-((R)-1-(3-異丙基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-N-甲基-6-側氧基-1-鄰甲苯基六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲醯胺，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。
如請求項1至16中任一項之化合物，其係用於治療。
如請求項1至16之化合物，其係用於預防、治療或改善瘙癢性皮膚病狀，例如任何病狀中之急性搔癢症；患病皮膚上之慢性搔癢症，諸如發炎性、感染性或自體免疫皮膚病、遺傳性皮膚病、藥物反應、妊娠皮膚病及皮膚淋巴瘤、癢疹、扁平苔癬、異位性皮炎、濕疹、接觸性皮炎、過敏性皮炎、錢幣狀皮炎、單純性苔癬、牛皮癬、塞紮里症候群(Sézary syndrome)、皮膚淋巴瘤、大皰性類天疱瘡、斑禿、疥瘡、白斑病、蕁麻疹及藥物誘導之搔癢症；因全身、神經或身心官能/精神引起之非患病皮膚上之瘙癢性疾病，包括內分泌及代謝障礙、感染、血液性及淋巴組織增生性疾病、實體贅瘤及藥物誘導之搔癢症；肥大細胞增多症；未知病因之搔癢症；具有慢性繼發性抓癢損傷之搔癢症，諸如結節性癢疹及所有類型之癢疹；或以搔癢為特徵之任何其他皮膚疾病或病狀。
如請求項18之化合物，其中該瘙癢性皮膚病狀係選自癢疹、扁平苔癬、異位性皮炎、濕疹、接觸性皮炎、過敏性皮炎、錢幣狀皮炎、單純性苔癬、牛皮癬、塞紮里症候群、皮膚淋巴瘤、蕁麻疹、肥大細胞增多症及具有慢性繼發性抓癢損傷之搔癢症。
一種醫藥組合物，其包含作為治療活性成分之如請求項1至16中任一項之化合物及醫藥學上可接受之載劑或媒劑。
如請求項20之醫藥組合物，其係與一或多種其他治療活性化合物一起。
如請求項20至21之醫藥組合物，其適合於局部投藥。
一種如請求項1至16中任一項之化合物的用途，其用於製造用以預防、治療或改善涉及皮膚搔癢之病狀的藥物，其中該藥物視情況與其他治療活性化合物組合投與。
如請求項23之用途，其中該病狀係選自由以下組成之群：任何病狀中之急性搔癢症；患病皮膚上之慢性搔癢症，諸如發炎性、感染性或自體免疫皮膚病、遺傳性皮膚病、藥物反應、妊娠皮膚病及皮膚淋巴瘤、癢疹、扁平苔癬、異位性皮炎、濕疹、接觸性皮炎、過敏性皮炎、錢幣狀皮炎、單純性苔癬、牛皮癬、塞紮里症候群、皮膚淋巴瘤、大皰性類天疱瘡、斑禿、疥瘡、白斑病、蕁麻疹及藥物誘導之搔癢症；因全身、神經或身心官能/精神引起之非患病皮膚上之瘙癢性疾病，包括內分泌及代謝障礙、感染、血液性及淋巴組織增生性疾病、實體贅瘤及藥物誘導之搔癢症；肥大細胞增多症；未知病因之搔癢症；具有慢性繼發性抓癢損傷之搔癢症，諸如結節性癢疹及所有類型之癢疹；或以搔癢為特徵之任何其他皮膚疾病或病狀。
一種通式B之化合物，其中R10係選自由氫及-C(O)OR14組成之群；R11係選自由氫及側氧基組成之群；R12及R13獨立地選自由以下組成之群：氫、C₁-C₄烷基、烯丙基及-C(O)O(C₁-C₄烷基)；R14係選自由C₁-C₄烷基組成之群； n為1或2；或其醫藥學上可接受之鹽。
如請求項25之化合物，其係選自由以下組成之群：1-(2-甲基苯基)-八氫-1H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-7-酮；1-(2-甲基苯基)-八氫吡咯并[1,2-a]哌嗪-6-酮N-(2-{2-[(2-甲基苯基)羰基]-5-側氧基吡咯啶-1-基}乙基)胺基甲酸苯甲酯；1-(2-甲基苯基)-6-側氧基-八氫吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-甲酸第三丁酯；1-(2-甲基苯基)-6-側氧基-八氫吡咯并[1,2-a]哌嗪-2,7二甲酸2-第三丁酯7-甲酯；1-(2-甲基苯基)-6-側氧基六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲酸第三丁酯；7-甲基-1-(2-甲基苯基)-6-側氧基-八氫吡咯并{1,2-a}哌嗪-7-甲酸甲酯；1-(2-甲基苯基)-6-側氧基-八氫吡咯并[1,2-a]哌嗪-7-甲酸甲酯；1-(2-甲基苯基)-八氫吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-甲酸第三丁酯；1-(2-甲基苯基)-八氫吡咯并[1,2-a]哌嗪；1-(2-甲基苯基)-八氫吡咯并[1,2-a]哌嗪-6-酮鹽酸鹽；1-(2-甲基苯基)-6-側氧基-八氫吡咯并[1,2-a]哌嗪-2,7,7-三甲酸2-第三丁酯7,7-二甲酯；1-(2-甲基苯基)-6-側氧基-八氫吡咯并[1,2-a]哌嗪-7,7-二甲酸7,7-二甲酯；1-(2-甲基苯基)-6-側氧基-7,7-雙(丙-2-烯-1-基)-八氫吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-甲酸第三丁酯及1-(2-甲基苯基)-7,7-雙(丙-2-烯-1-基)-八氫吡咯并[1,2-a]哌嗪-6- 酮；或其醫藥學上可接受之鹽。