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TW201321383A - 用於預防及治療非小細胞肺癌之包含吡嗪并三嗪衍生物的組成物 - Google Patents

用於預防及治療非小細胞肺癌之包含吡嗪并三嗪衍生物的組成物 Download PDF

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TW201321383A
TW201321383A TW101128602A TW101128602A TW201321383A TW 201321383 A TW201321383 A TW 201321383A TW 101128602 A TW101128602 A TW 101128602A TW 101128602 A TW101128602 A TW 101128602A TW 201321383 A TW201321383 A TW 201321383A
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Joo-Young Cha
Kwan-Hoo Lee
Ji-Eun Jung
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Jw Pharmaceutical Corp
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Abstract

本發明揭示一種包含吡嗪并三嗪衍生物、其異構體或其醫藥學上可接受之鹽之組成物。其能極有效預防及治療非小細胞肺癌(NON-SMALL CELL LUNG CANCER,NSCLC)。

Description

用於預防及治療非小細胞肺癌之包含吡嗪并三嗪衍生 物的組成物
本發明係關於一種用於預防及治療NSCLC(非小細胞肺癌)之包含吡嗪并三嗪衍生物的組成物。
如術語所暗示之源於肺的原發性肺癌根據組織學類型主要分為小細胞肺癌及非小細胞肺癌(NSCLC)。在美國，佔肺癌之80%以上，NSCLC為與癌症相關之死亡之最主要病因，其治癒率小於15%且平均存活時期為8至10個月。一旦癌症進展超過早期階段，則無手術方法可用，且僅有之手段為化學療法。然而，因為NSCLC為高度異質的，由不同細胞類型組成，所以NSCLC對抗癌劑具有較弱敏感性。
出於此原因，細胞毒素藥物之雙聯療法(double therapy)主要用於治療NSCLC。用於NSCLS雙聯療法之細胞毒素藥物包括卡鉑(carboplatin)、紫杉醇(paclitaxel)、多西紫杉醇(docetaxel)及依託泊苷(etoposide)，其中優選組合為紫杉醇與卡鉑。此外，表皮生長因子受體酪胺酸激酶抑制劑(EGFR TKI)(一種抑制表皮生長因子(EGF)之靶向治療劑)可做為NSCLC之藥物，並可以商標名Tarceva®及Irresa®購得。
由於導致顯著毒性，彼等細胞毒素藥物之雙聯療法對於身體虛弱之患者，諸如老年患者的應用會受到限制。此外，此療法對處於極早期或晚期之NSCLC患者既不可保 證良好抗癌效率，亦不可保證低復發率。因此，仍然需要找到在治療上出色且無毒之抗癌劑為中心之靶向NSCLC的新制定化學療法。
諸如EGFR TKI之靶向治療劑僅可應用於表現特定目標因子之癌症患者。舉例而言，臨床報導稱相較於具有野生型(WT)EGFR之患者，Tarceva®或Irresa®特別對具有表皮生長因子受體突變(活性EGFR突變(L858R，delE746_A750))之一些患者具有較高治療效應。此臨床反應可歸因於EGFR TKI對突變EGFR之親和力增加(Science第304卷，2004年6月4日)。然而，儘管EGFR TKI對具有活性突變之患者具有出色抗癌活性，但在2005年用EGFR TKI治療之許多患者已復發而對EGFR TKI產生化學抗性，且表觀遺傳分析顯示在50%復發患者中EGFR TKI中之看門胺基酸(gatekeeper ramino acid)酥胺酸790變成甲硫胺酸(T790M)(圖1及圖2)。結晶分析顯示T790M突變藉由歸因於在Tarceva®與甲硫胺酸殘基之間的結合位置處之立體位阻使親和力減小來導致藥物抗性(NEJM第352卷，2005年2月8日)。除T790M突變之外，亦報導包括L747S、D761Y及T854A之其他突變，但該等突變佔復發10%以下，因此較不重要(Nature reviewscancer第10卷，2010)。關於何種療法適於具有活性突變與T790M(外顯子20)兩者之NSCLC患者的資料不足(British Journal of Cancer 105(1)，1-8，2011年)。
因此，需要找到對在具有EGFR活性突變之患者以及具有WT EGFR之患者中及對於復發而對EGFR TKI產生 化學抗性之患者展現出色NSCLC治療效應的藥劑。
同時，WO12/050393、WO10/120112、WO09/05197及WO09/148192揭示許多吡嗪并三嗪衍生物形式的化合物，其顯示了抗癌之活性。在先前技術文件中皆未提及以上所述之化合物對NSCLC具有之治療效應。在該等化合物中，本發明者驚人地發現由化學式1表示之化合物衍生物對抗EGFR TKI之NSCLC具有治療效應。
本發明之一目標在於提供一種用於預防及治療非小細胞肺癌(NSCLC)之包含吡嗪并三嗪衍生物的組成物。
本發明之另一目標在於提供一種用於治療NSCLC之方法，其包含向有需要之個體投與治療有效量之組成物。
根據本發明之一態樣，本發明提供一種用於預防或治療NSCLC之組成物，其包含選自藉由以下化學式1表示之化合物、其異構體及其醫藥學上可接受之鹽組成之群組的至少一者。
其中，R1為經取代或未經取代之C3-C10芳基或具有 至少一個氮(N)原子之經取代或未經取代的C3-C10雜芳基；R3為氫、C1~C6烷基、C2~C6烯基、C2~C6炔基、C3~C6芳基、具有至少一個N原子之C3~C10雜芳基、C3~C10芳基烷基或具有至少一個N原子之C3~C10雜芳基烷基；A為氫或C1~C6烷基；B為氫或C1~C6烷基；X為-O-PO3H2或-OH；且Y為氫、C3~C10芳基、具有至少一個N原子之C3~C10雜芳基或C1~C6烷基。
在本發明之一個較佳實施例中，經取代之C3~C10芳基或具有至少一個N原子之經取代的C3~C10雜芳基具有 至少一個選自由C1~C6烷基、 組成之群組的取代基，其中Ra及Rb可獨立地為氫、C1~C6烷基、吡啶基或經胺基取代之吡啶基，且可縮合在一起以形成環。
在本發明之另一較佳實施例中，R1為萘基、喹啉基、吲哚基、經取代之萘基、經取代之喹啉基或經取代之吲哚基，其中該經取代之萘基、該經取代之喹啉基及該經取代 之吲哚基具有至少一個選自C1~C6烷基、 之取代基，其中Ra及Rb可獨立地為氫、C1~C6烷基、吡啶基、經胺基取代之吡啶基，且可縮合在 一起以形成環；R3為甲基或丙烯基；A及B之任一者或兩者為氫；X為-O-PO3H2或-OH；且Y為氫。
在本發明之另一實施例中，經取代之萘基、經取代之喹啉基或經取代之吲哚基可具有至少一個選自←CH3、 取代基。
在本發明之另一實施例中，R1為 ；R3為或甲基；A及B之任一者或 兩者為氫；X為-O-PO3H2或-OH；且Y為氫。
在本發明之另一實施例中，化學式1化合物係選自由藉由以下化學式2至11表示之化合物組成之群組：
在本發明之另一實施例中，化學式1化合物係選自藉由以下化學式1-1及-1-1P表示之化合物組成之群組：
在本發明之另一實施例中，化學式1化合物係選自藉由以下化學式1-2至1-7表示之化合物組成之群組：
在本發明之另一實施例中，化學式1化合物係選自藉由以下化學式2-1至2-8表示之化合物組成之群組：
根據本發明之一個實施例，NSCLC(非小細胞肺癌)可已發生在具有WT(野生型)EGFR(表皮生長因子受體)或具有EGFR活性突變之患者中。
根據本發明之另一實施例，NSCLC可對EGFR TKI具有抗性且癌症可為肺癌。
根據本發明之另一實施例，EGFR TKI抗性癌症已發生在具有突變EGFR之患者中。
根據本發明之另一實施例，突變EGFR可具有L858R及T790M雙重突變。
根據本發明之另一態樣，本發明提供一種用於預防或治療NSCLC(非小細胞肺癌)之方法，其包含向有需要之患者投與治療有效量之藉由以下化學式1表示之化合物、其異構體或其醫藥學上可接受之鹽：
其中R1為經取代或未經取代之C3-C10芳基或具有至少一個氮(N)原子之經取代或未經取代的C3-C10雜芳基；R3為氫、C1~C6烷基、C2~C6烯基、C2~C6炔基、C3~C6芳基、具有至少一個N原子之C3~C10雜芳基、C3~C10芳基烷基或具有至少一個N原子之C3~C10雜芳基烷基；A為氫或C1~C6烷基；B為氫或C1~C6烷基；X為-O-PO3H2或-OH；且Y為氫、C3~C10芳基、具有至少一個N原子之C3~C10雜芳基或C1~C6烷基。
本發明之組成物有效治療NSCLC，且特別有效治療及預防EGFR TKI抗性NSCLC。
本發明陳述一種用於預防或治療NSCLC(非小細胞 肺癌)之包含吡嗪并三嗪衍生物作為活性成分之組成物。
本發明者發現且證明本發明之吡嗪并三嗪衍生物在治療及防治顯示化學抗性之癌症中為有效的，此最終成為本發明。
如本文所用，術語「吡嗪并三嗪衍生物」係指藉由以下化學式1表示之化合物。
詳言之，本發明之吡嗪并三嗪衍生物可選自由藉由以下化學式1表示之化合物、其異構體及其醫藥學上可接受之鹽組成之群組，但不限於此：
其中R1為經取代或未經取代之C3-C10芳基或具有至少一個氮(N)原子之經取代或未經取代的C3-C10雜芳基。經取代之C3~C10芳基或具有至少一個N原子之經取代的C3~C10雜芳基可具有至少一個選自由C1~C6烷基、 組成之群組的取代基，其中 Ra及Rb可獨立地為氫、C1~C6烷基、吡啶基、經胺基取代之吡啶基或經胺基取代之吡啶基，且可縮合在一起以形成環。
較佳地，R1為萘基、喹啉基、吲哚基、經取代之萘基、經取代之喹啉基或經取代之吲哚基，其中該經取代之萘基、該經取代之喹啉基及該經取代之吲哚基具有至少一個 選自C1~C6烷基、之取代基，其中Ra及Rb可獨立地為氫、C1~C6烷基、吡啶基或經胺基取代之吡啶基，且可縮合在一起以形成環。此外，經取代之萘基、經取代之喹啉基或經取代之吲哚基可具有至少 一個選自←CH3、 之取代基。
詳言之，R1為
在化學式1中，R3為氫、C1~C6烷基、C2~C6烯基、 C2~C6炔基、C3~C6芳基、具有至少一個N原子之C3~C10雜芳基、C3~C10芳基烷基或具有至少一個N原子之C3~C10雜芳基烷基，且較佳為甲基或丙烯基()。
在化學式1中，A為氫或C1~C6烷基且B為氫或C1~C6烷基。較佳地，A及B之任一者或兩者為氫。
在化學式1中，X為-O-PO3H2或-OH。
在化學式1中，Y為氫、C3~C10芳基、具有至少一個N原子之C3~C10雜芳基或C1~C6烷基，其中較佳為氫。
更詳言之，本發明之吡嗪并三嗪衍生物可選自藉由以下化學式2表示之化合物、其異構體、其醫藥學上可接受之鹽及且組合組成之群組。
本發明之吡嗪并三嗪衍生物可為藉由以下化學式1-1或1-1P表示之化合物：
[化學式1-1P]
此外，本發明之吡嗪并三嗪衍生物可為選自藉由以下化學式1-2至1-7表示之化合物及其醫藥學上可接受之鹽組成之群組的化合物：
此外，本發明之吡嗪并三嗪衍生物可為選自藉由以下化學式2-1至2-8表示之化合物及其醫藥學上可接受之鹽 組成之群組的化合物：
本發明之吡嗪并三嗪衍生物可根據以下反應流程1製備。
其中A、B、R1、R3、X及Y各自如上所定義。
在反應流程1中所見，本發明之吡嗪并三嗪衍生物可用以下依序步驟製備：步驟1：使經取代之胺基乙縮醛(aminoacetal)與醛或烷基鹵素(alkyl halogen)反應；步驟2：使步驟1之所得經取代之胺基乙縮醛與胺基酸偶合以形成肽；步驟3：將步驟2之肽用鹽脫保護；步驟4：使步驟3之脫保護肽與聯胺酸(hydrazine acid)側鏈偶合；步驟5：在酸性條件下使步驟4之所得肽環化以形成吡嗪并三嗪衍生物；步驟6：當X為羥基時將磷酸酯基團引入步驟5之吡嗪并三嗪衍生物中；步驟7：使步驟6中引入之磷酸化基團轉化成單鈉或二鈉鹽。
如本文所用，術語「醫藥學上可接受之鹽」係指通常用於醫藥領域中之鹽。醫藥學上可接受之鹽的實例包括鈉鹽、氯化物、鎂鹽、鈣鹽及鉀鹽，但不限於此。較佳為鈉鹽或氯化物。
本發明之組成物可適用於治療或預防NSCLC(非小細胞肺癌)。
NSCLC可已發生在具有WT(野生型)EGFR或具有EGFR活性突變之患者中。
此外，NSCLC可為發生在具有EGFR活性突變之患者中的癌症。活性突變可選自L858R、E746缺失、A750缺失及其組合。發生在具有該種EGFR活性突變之患者中的癌症可為EGFR TKI敏感性癌症。在本發明中，術語「EGFR TKI」為抑制EGF(表皮生長因子)之活性之表皮生長因子受體酪胺酸激酶抑制劑的縮寫，但涵蓋具有此活性之所有藥劑。在本發明中，術語「EGFR TKI敏感性癌症」意謂EGFR TKI對其展現特別較高治療效應之癌症。
此外，NSCLC可為EGFR TKI抗性癌症。如本文所用，術語「EGFR TKI抗性癌症」意欲涵蓋對EGFR TKI顯示化學抗性之癌症。其可為由EGFR中之突變導致之癌症。除以上活性突變之外，突變可進一步具有選自T790M、L747S、D761Y、T854A及其組合之突變。較佳為L858R及T790M雙重突變。
EGFR TKI抗性癌症亦涵蓋在投與EGFR TKI之後已復發之癌症，及發生在具有抗EGFR TKI之突變EGFR之個體中的癌症。
此外，藉由本發明治療之NSCLC可具有野生型KRAS或突變KRAS。
因此，本發明之組成物對NSCLC患者展現出色治療效應，無論該等患者具有野生型EGFR或EGFR活性突變，抑或對EGFR TKI顯示抗性。
本發明之組成物可在本發明之效應不受損害之範圍內進一步包含醫藥學上可接受之添加劑，諸如稀釋劑、黏合劑、崩解劑、潤滑劑、pH值調節劑、抗氧化劑及增溶劑。
此外，本發明之組成物可與腸溶性聚合物、水不溶性聚合物、疏水性化合物及親水性聚合物一起調配成延遲釋放形式。腸溶性聚合物係指在小於pH 5之酸性條件下不可溶或穩定，且在pH 5或pH 5以上之特定pH值條件下溶解或降解的聚合物。
此外，本發明之調配物可視情況含有醫藥學上可接受之添加劑，諸如選自著色劑及香料之各種添加劑。
可用於本發明中之添加劑之範圍不限於以上提及之添加劑，且添加劑可以可由熟習此項技術者適合地加以選擇之習知劑量使用。
使用習知方法，本發明之醫藥組成物可調配成經口劑型，諸如散劑、顆粒劑、錠劑、膠囊、懸浮液、乳液、糖漿及氣霧劑；外部敷劑、栓劑或無菌注射液。
根據本發明之另一態樣，本發明提供一種用於預防或治療NSCLC之方法，其包含向包括哺乳動物之個體投與包含本發明之化合物的組成物。
如本文所用之術語「投與」係指以適當方式將本發明之組成物引入個體中以預防及治療NSCLC。可採用任何投與途徑，只要其將本發明之組成物引導至目標組織即可。可投與根據本發明之預防及治療NSCLC之組成物所 經由的途徑之實例包括經口、腹膜內、靜脈內、肌肉內、皮下、皮內、鼻內、肺內、直腸內、囊內及硬膜內途徑，但不限於此。
根據本發明之預防或治療NSCLC之組成物可在規則間隔下一天一次或一天兩次投與。
本發明之化合物之劑量視各種因素而變化，該等因素包括患者之體重、年齡、性別、健康狀況及飲食、投與時間、投與途徑、排泄速率、疾病之嚴重性等。活性成分可在每天0.1至300 mg/kg之劑量下，且較佳在每天0.5至200 mg/kg之劑量下投與，但量可視患者之年齡及性別、疾病之嚴重性等而變化。
根據本發明之另一態樣，本發明陳述一種用於治療NSCLC之方法，其包含向有需要之個體投與治療有效量之本發明化合物。
在本發明之一個較佳實施例中，本發明之治療方法可以是投與一種藥物組合物，而此藥物組合物為本發明之化合物結合一或多種抗癌藥物而形成的要物組合物。
一種已知抗癌劑可為紫杉醇。已知抗癌劑之醫藥有效量在此項技術中亦為已知的且最終給藥方案將由主治醫師根據包括與本發明之組成物一起共投與之各種因素來確定。當與習知抗癌劑一起共投與時，除減小抗癌劑之副作用之外，本發明之組成物亦可賦予治療協同效應。習知抗癌劑可以複合調配物形式或與本發明之組成物同時投與，或在不同於本發明之組成物之投與的時間間隔下單獨 投與。
可經由為說明而闡述但不欲解釋為限制本發明之以下實例獲得對本發明之更佳瞭解。
對於用於本發明中之化合物之製備，可參考反應流程1或WO12/050393、WO10/120112、WO09/051397或WO09/148192。
例示性實例1：化學式1-1對具有EGFR TKI抗性之NSCLC細胞(NCI-H1975)的治療效應
1)目的
此實驗旨在評估本發明之吡嗪并三嗪衍生物(化學式1-1)在移植有NCI-H1975細胞(一種對EGFR靶向藥劑具有抗性之NSCLC細胞)之動物模型中的活體內抗癌活性。
2)方法
源自NSCLC患者之NCI-H1975(ATCC,CRL-5908)為一種具有EGFR L858R及T790M雙重突變的NSCLC細胞株，其對EGFR TKI(Tarceva®、Iressa®)具有高度抗性。此等細胞用於評估本發明之化合物的活體內抗癌活性。在此情形下，大規模培養NCI-H1975細胞，且將其以每頭0.2 mL HBSS中含5×106個細胞之密度皮下移植入小鼠(Balb/c裸鼠)之右腋部區域中。在移植之後3至5天觀測腫瘤塊。在移植之後的第8天(D8)至第22天(D22)向6組移植NCI-H1975之小鼠投與化學式1-1化合物及/ 或紫杉醇，如下表1中所概述。
作為對照，僅一天一次靜脈內注射媒劑以在兩週時期內達到總計10次注射(每週5次，D8~12，15~19)(組1)。
將化學式1-1化合物溶解於鹽水中且在100 mg/kg及150 mg/kg之劑量下一天一次靜脈內注射以在兩週時期內達到總計10次注射(每週5次，D8~12，15~19)(分別為組2及組3)。
在7.5 mg/kg之劑量下一天一次腹膜內注射紫杉醇以在兩週時期內達到總計10次注射(一週一次，D8及D5)(組6)。
在100 mg/kg及150 mg/kg之劑量下以與上述相同之方式向以7.5 mg/kg之劑量投與紫杉醇的小鼠注射化學式1-1化合物(組4及5)。
3)結果
i.體重及腫瘤尺寸之變化及腫瘤生長抑制(TGI)之評估
在實驗期間，每週量測小鼠之體重及腫瘤尺寸2次或 3次。
使用內部隨機化軟體將體重及腫瘤尺寸之量測結果(每組n=7)隨機化。根據以下公式自最長軸(長度，mm)及最短軸(寬度，mm)之量測結果計算腫瘤尺寸：腫瘤尺寸(mm3)：寬度(mm)×寬度(mm)×長度(mm)/2
在第8天，小鼠具有63 mm3(範圍=42~103 mm3)之平均腫瘤尺寸，平均體重為18.6 g。
在第22天，如可於表3中所見，媒劑對照組具有995±131 mm3之最終腫瘤尺寸，而投與化學式1-1(P1)之組中之腫瘤顯著減小。
因此，資料指示本發明之化合物在具有L858R及T790M雙重突變之EGFR TKI抗性NSCLC細胞株中展現出色抗癌活性。
視投與而定之抗癌活性藉由根據以下公式計算之腫瘤生長抑制(TGI，%)來評估。
當投與藥物之組之腫瘤尺寸大於初始腫瘤尺寸時：% TGI=100*(1-(腫瘤體積第X天-腫瘤體積治療組初始時)/(腫瘤體積第X天-腫瘤體積媒劑組初始時))
當投與藥物之組之腫瘤尺寸小於初始腫瘤尺寸時：% TGI=100+100*(1-(治療組腫瘤體積第X天/(治療組腫瘤體積初始時))
在投與化學式1-1，100 mg/kg之劑量後引發TGI 74%，且在投與化學式1-1，150 mg/kg之劑量後引發TGI 109%，從而顯示抗癌活性呈劑量依賴性方式。
此等結果遠大於藉由紫杉醇獲得之結果，藉由紫杉醇獲得之量測為在7.5 mg/kg之劑量下引發TGI 28%。
此外，在投與化學式1-1(100、150 mg/kg)與紫杉醇(7.5 mg/kg)之組合之組中，TGI分別量測為94%及175%，從而說明藉由其組合投與達成之協同效應。
結果概述於表2及表3中且描述於圖3至圖6中。
ii.死亡率及最大體重減輕(MBL)
在本文中，死亡率指示由藥物投與導致之死亡。在此實驗期間及之後，在任何組中皆未觀測到死亡案例。
在本文中，最大體重減輕(MBL)意謂由藥物投與導致之最大體重減輕且為用於確定最大耐受劑量(MTD)之重要因素。體重之變化表示為就在藥物投與之前(D1)的體重百分比。通常，減輕10%或10%以上之體重所使用之劑量即為MTD。
量測結果概述於下表2中。
例示性實例2：化學式1-1對具有EGFR TKI抗性之NSCLC細胞(NCI-H460)的治療效應
1)目的
此實驗旨在評估本發明之吡嗪并三嗪衍生物(化學式1-1)在移植有NCI-H460細胞(一種對EGFR靶向藥劑具有抗性之NSCLC細胞)之動物模型中的活體內抗癌活性。
2)方法
源自NSCLC患者之NCI-H460(ATCC，HTB-177)為一種具有野生型EGFR及突變KRAS之NSCLC細胞株，其對EGFR TKI(Tarceva®、Iressa®)具有高度抗性。此等細胞用於評估本發明之化合物的活體內抗癌活性。就此而言，大規模培養NCI-H460細胞，且將其以每頭0.2 mL HBSS中含5×106個細胞之密度皮下移植入小鼠(Balb/c裸鼠)之右腋部區域中。在移植之後3至5天觀測腫瘤塊。在移植之後的第6天(D1)至第18天(D12)，對3組移植NCI-H460之小鼠投與化學式1-1化合物或紫杉醇，如下表3中所概述。
作為對照，僅一天一次靜脈內注射鹽水以在兩週時期內達到總計6次注射(每週3次，第1、3、5、8、10、12天)(組1)。
將化學式1-1化合物溶解於鹽水中且在150 mg/kg之劑量下一天一次靜脈內注射以在兩週時期內達到總計6次注射(每週3次，第1、3、5、8、10、12天)(組2)。
在20 mg/kg之劑量下一天一次腹膜內注射紫杉醇以在兩週時期內達到總計2次注射(每週3次，第1、3、5、8、10、12天)(組3)。
3)結果
i.體重及腫瘤尺寸之變化及腫瘤生長抑制(TGI)之評估
以與例示性實例1中相同之方式量測小鼠之體重及腫瘤尺寸，且亦計算腫瘤生長抑制(TGI，%)。在實驗之前 的平均腫瘤體積(平均起始腫瘤體積)為136 mm3。
量測結果概述於表4中且描述於圖1及圖8中。
ii.死亡率及最大體重減輕(MBL)
以與例示性實例1中相同之方式評估死亡率及MBL，且結果概述於下表4中。
例示性實例3：化學式1-1對EGFR TKI敏感性NSCLC細胞(HCC827)之治療效應
1)目的
此實驗旨在評估本發明之吡嗪并三嗪衍生物(化學式1-1)在移植有HCC827細胞(一種對EGFR靶向藥劑過度敏感之NSCLC細胞)之動物模型中的活體內抗癌活性。
2)方法
源自NSCLC患者之HCC827(ATCC，CRL-2868)為一種具有外顯子19缺失突變之NSCLC細胞株，其對EGFR TKI(Tarceva®、Iressa®)敏感。此等細胞用於評估本發明之化合物的活體內抗癌活性。就此而言，大規模培養HCC827細胞，且將其以每頭0.2 mL HBSS中含5×106個細胞之密度皮下移植入小鼠(Balb/c裸鼠)之右腋部區域中。在移植之後3至5天觀測腫瘤塊。在移植之後的第8天至第32天，對6組移植HCC827之小鼠投與化學式1-1化合物及/或紫杉醇，如下表5中所概述。
作為對照，僅一天一次靜脈內注射鹽水以在四週時期內達到總計20次注射(每週5次，第8-12天、第15-19天、第22-26天、及第29-32天)(組1)。
將化學式1-1化合物溶解於鹽水中且在100 mg/kg及150 mg/kg之劑量下一天一次靜脈內注射以在四週時期內達到總計20次注射(每週5次，第8-12天、第15-19天、第22-26天及第29-32天)(分別為組2及組3)。
在10 mg/kg之劑量下一天一次腹膜內注射紫杉醇以在四週時期內達到總計4次注射(每週1次，第8天、第15天、第22天及第29天)(組6)。
在100 mg/kg及150 mg/kg之劑量下以與上述相同之方式向以10 mg/kg之劑量投與紫杉醇的小鼠注射化學式1-1化合物(組4及5)。
3)結果
i.體重及腫瘤尺寸之變化及腫瘤生長抑制(TGI)之評估
以與例示性實例1中相同之方式量測小鼠之體重及腫瘤尺寸，且亦計算腫瘤生長抑制(TGI，%)。在實驗之前的平均腫瘤體積(平均起始腫瘤體積)為121 mm3。
量測結果概述於表6中且描述於圖9及圖10中。
ii.死亡率及最大體重減輕(MBL)
以與例示性實例1中相同之方式評估死亡率及MBL，且結果概述於下表6中。
於例示性實例1至3中評估之化合物1-1對各種NSCLC細胞株的治療效應就腫瘤生長抑制(TGI)而言概述於下表7中。
相較於標準藥劑紫杉醇，化學式1-1化合物在移植有NSCLC細胞株之動物模型中展現較高抗癌活性，存在針對具有EGFR T790M突變(其為對EFGR TKI具有抗性之原因)之NCI-H1975的抑制活性峰值及與紫杉醇之針對NCI- H1975的協同峰值，從而說明對於具有EGFR TKI抗性NSCLC之患者，其為潛在的治療劑。
例示性實例4：化合物1-1P針對各種NSCLC細胞株之活體外抗癌活性
1)目的
此實驗旨在評估本發明之吡嗪并三嗪衍生物(化學式1-1P)在各種NSCLC細胞株中之活體外抗癌活性。
2)方法
將NSCLC細胞株在以5×103個細胞/孔之密度下接種入96孔盤中。將化合物1-1P及對照藥物多柔比星(doxorubicin)在0.001 μM至1 μM之濃度範圍內連續稀釋1倍。之後，將上述稀釋液以兩重複的方式添加到各孔細胞中。接著，將細胞置於37℃、5% CO2培育箱中培養72小時。將CellTiter-Glo®(發光細胞活力分析，#G7573，Promega)以100 μL之量添加至各孔中且振盪2分鐘以溶解細胞。在室溫(25℃)下培育10分鐘之後，在光度計上(Envision(Perkinelmer)測定各孔之發光。
3)結果
藉由細胞生長抑制50(GI50)來評估七個不同NSCLC細胞株，可以得到以化合物1-1P之投與而定的抗癌活性，該細胞生長抑制50為使經處理細胞之生長降低至未處理細胞之生長之一半所需的濃度，根據以下公式計算。結果概述於下表8中。
GI50=(50-(y1-((y1-y2)/(x1-x2))*x1)/((y1-y2)/(x1-x2))
x1，x2=50%細胞殺死濃度或致死濃度
y1，y2=在50%細胞殺死濃度或致死濃度下之細胞密度
作為具有野生型EGFR及突變KRAS之NSCLC細胞株的NCI-H460、NCI-H23及A549細胞分別在272、67及372 nM化合物下有50%停止生長。
HCC827為一種NSCLC細胞株，其具有EGFR外顯子19缺失突變(E746-A750)及突變KRAS基因且對EGFR TKI過度敏感。發現化合物1-1P針對HCC827之GI50為115 nM。
NCI-H1650為一種NSCLC細胞株，其具有EGFR外顯子19缺失突變(E746-A750)及KRAS突變且對EGFR TKI具有抗性。發現化合物1-1P針對NCI-H1650之GI50為156 nM。
NCI-H1975為一種NSCLC細胞株，其具有T790M突變且對EGFR TKI具有抗性。在化合物1-1P之濃度111 nM下，其有50%停止生長。
例示性實例5：化學物2-2之二鈉鹽對具有EGFR TKI抗性之NSCLC細胞(NCI-H1975)的治療效應
1)目的
此實驗旨在評估本發明之吡嗪并三嗪衍生物(化學式2-2之二鈉鹽)在移植有NCI-H1975細胞(一種對EGFR靶向藥劑具有抗性之NSCLC細胞)之動物模型中的活體內抗癌活性。
2)方法
源自NSCLC患者之NCI-H1975(ATCC，CRL-5908)為一種具有EGFR L858R及T790M雙重突變之NSCLC細胞株，其對EGFR TKI(Tarceva®、Iressa®)具有過度抗性。此等細胞用於評估本發明之化合物的活體內抗癌活性。在此情形下，大規模培養NCI-H1975細胞，且將其以每頭0.2 mL HBSS中含5×106個細胞之密度皮下移植入小鼠(Balb/c裸鼠)之右腋部區域中。在移植之後3至5天觀測腫瘤塊。在移植之後的第11天(D11)至第22天(D12)，對3組移植NCI-H1975之小鼠投與化學式2-2化合物之二鈉鹽或順鉑，如下表9中所概述。
3)結果
i.體重及腫瘤尺寸之變化及腫瘤生長抑制(TGI)之評估
以與例示性實例1中相同之方式量測小鼠之體重及腫瘤尺寸，且亦計算腫瘤生長抑制(TGI，%)。在實驗之前的平均腫瘤體積(平均起始腫瘤體積)為118 mm3。
ii.死亡率及最大體重減輕(MBL)
以與例示性實例1中相同之方式評估死亡率及MBL，且結果概述於表10中且描述於圖11及圖12中。
例示性實例6：化合物1-3及1-5對具有EGFR TKI抗性之NSCLC細胞(NCI-H1975)的治療效應
1)目的
此實驗旨在評估本發明之吡嗪并三嗪衍生物(化合物1-3及1-5)在移植有NCI-H1975細胞(一種對EGFR靶向藥劑具有抗性之NSCLC細胞)之動物模型中的活體內抗癌活性。
2)方法
源自NSCLC患者之NCI-H1975(ATCC，CRL-5908)為一種具有EGFR L858R及T790M雙重突變之NSCLC細胞株，其對EGFR TKI(Tarceva®、Iressa®)具有過度抗性。此等細胞用於評估本發明之化合物的活體內抗癌活性。在此情形下，大規模培養NCI-H1975細胞，且將其以每頭0.2 mL HBSS中含5×106個細胞之密度皮下移植入小鼠(Balb/c裸鼠)之右腋部區域中。在移植之後3至5天觀測腫瘤塊。在移植之後的第11天(D11)至第22天(D22)對5組移植NCI-H1975之小鼠投與化合物1-3及1-5，如下表11中所概述。
表11
3)結果
i.體重及腫瘤尺寸之變化及腫瘤生長抑制(TGI)之評估
以與例示性實例1中相同之方式量測小鼠之體重及腫瘤尺寸，且亦計算腫瘤生長抑制(TGI，%)。在實驗之前的平均腫瘤體積(平均起始腫瘤體積)為142 mm3。
ii.死亡率及最大體重減輕(MBL)
以與例示性實例1中相同之方式評估死亡率及MBL，且結果概述於表12中且描述於圖13及圖14中。
例示性實例8：化合物1-7對具有EGFR TKI抗性之NSCLC細胞(NCI-H1975)的治療效應
1)目的
此實驗旨在評估本發明之吡嗪并三嗪衍生物(化合物1-7)在移植有NCI-H1975細胞(一種對EGFR靶向藥劑具有抗性之NSCLC細胞)之動物模型中的活體內抗癌活性。
2)方法
源自NSCLC患者之NCI-H1975(ATCC，CRL-5908)為一種具有EGFR L858R及T790M雙重突變之NSCLC細胞株，其對EGFR TKI(Tarceva®、Iressa®)具有過度抗性。此等細胞用於評估本發明之化合物的活體內抗癌活性。在此情形下，大規模培養NCI-H1975細胞，且將其以每頭0.2 mL HBSS中含5×106個細胞之密度皮下移植入小鼠(Balb/c裸鼠)之右腋部區域中。在移植之後3至5天觀測腫瘤塊。在移植之後的第11天(D11)至第22天(D22)對2組移植NCI-H1975之小鼠投與化合物1-7，如下表13中所概述。
3)結果
i.體重及腫瘤尺寸之變化及腫瘤生長抑制(TGI)之評估
以與例示性實例1中相同之方式量測小鼠之體重及腫瘤尺寸，且亦計算腫瘤生長抑制(TGI，%)。在實驗之前的平均腫瘤體積(平均起始腫瘤體積)為86 mm3。
ii.死亡率
以與例示性實例1中相同之方式評估死亡率，且結果概述於表14中且描述於圖15中。
工業適用性
如迄今所述，本發明之吡嗪并三嗪衍生物在活體外及在活體內有效抑制涉及於NSCLC(非小細胞肺癌)中之各種細胞株之生長，且因此適用作治療及防治NSCLC之藥劑。
儘管本發明之較佳實施例已出於說明目的加以揭示，但熟習此項技術者將瞭解在不脫離如隨附申請專利範圍中揭示之本發明之範疇及精神下，各種修改、添加及替代為 可能的。
根據連同隨附圖式進行之以下詳細描述，本發明之以上及其他目標、特徵及其他優勢將更明確地得以瞭解，其中：圖1為EGFR基因之結構及突變基因座之示意圖；圖2展示其中已發生繼發突變之EFGR之三維結構，及EFGR基因中之繼發突變率；圖3為以低劑量(100 mg/kg)投與吡嗪并三嗪衍生物(化學式1-1)之組的平均腫瘤體積(垂直軸)相對於細胞接種後之天數(水平軸)繪製之圖；圖4為相較於第8天之體重，以低劑量(100 mg/kg)投與吡嗪并三嗪衍生物(化學式1-1)之組的體重(垂直軸)相對於細胞接種後之天數(水平軸)繪製之圖；圖5為以高劑量(150 mg/kg)投與吡嗪并三嗪衍生物(化學式1-1)之組的平均腫瘤體積(垂直軸)相對於細胞接種後之天數(水平軸)繪製之圖；圖6為相較於第8天之體重，以高劑量(150 mg/kg)投與吡嗪并三嗪衍生物(化學式1-1)之組的體重(垂直軸)相對於細胞接種後之天數(水平軸)繪製之圖；圖7為投與吡嗪并三嗪衍生物(化學式1-1)之組的腫瘤尺寸(垂直軸)相對於治療後之天數(水平軸)繪製之圖； 圖8為投與吡嗪并三嗪衍生物(化學式1-1)之組的體重(垂直軸)相對於治療後之天數(水平軸)繪製之圖；圖9為投與吡嗪并三嗪衍生物(化學式1-1)之組的腫瘤尺寸(垂直軸)相對於接種後之天數(水平軸)繪製之圖；圖10為投與吡嗪并三嗪衍生物(化學式1-1)之組的腫瘤尺寸(垂直軸)相對於接種後之天數(水平軸)繪製之圖；圖11為投與吡嗪并三嗪衍生物(化學式2-2之二鈉鹽)之組的腫瘤尺寸(垂直軸)相對於接種後之天數(水平軸)繪製之圖；圖12為投與吡嗪并三嗪衍生物(化學式2-2之二鈉鹽)之組的體重(垂直軸)相對於治療後之天數(水平軸)繪製之圖；圖13為投與吡嗪并三嗪衍生物(化學式1-3及1-5)之組的腫瘤尺寸(垂直軸)相對於接種後之天數(水平軸)繪製之圖；圖14為投與吡嗪并三嗪衍生物(化學式1-3及1-5)之組的體重(垂直軸)相對於治療後之天數(水平軸)繪製之圖；及圖15為投與吡嗪并三嗪衍生物(化學式1-7)之組的腫瘤尺寸(垂直軸)相對於接種後之天數(水平軸)繪製之圖。

Claims (14)

  1. 一種用於預防或治療NSCLC(非小細胞肺癌)之組成物，其包含選自藉由以下化學式1表示之化合物、其異構體及其醫藥學上可接受之鹽組成之群組的至少一者： 其中R1為經取代或未經取代之C3-C10芳基或具有至少一個氮(N)原子之經取代或未經取代的C3-C10雜芳基；R3為氫、C1~C6烷基、C2~C6烯基、C2~C6炔基、C3~C6芳基、具有至少一個N原子之C3~C10雜芳基、C3~C10芳基烷基或具有至少一個N原子之C3~C10雜芳基烷基；A為氫或C1~C6烷基；B為氫或C1~C6烷基；X為-O-PO3H2或-OH；且Y為氫、C3~C10芳基、具有至少一個N原子之C3~C10雜芳基或C1~C6烷基。
  2. 如申請專利範圍第1項所述之組成物，其中該經取代之C3~C10芳基或具有至少一個N原子之該經取代的C3~C10雜芳基具有至少一個選自由C1~C6烷基、 組成之群組的取代基，其 中Ra及Rb可獨立地為氫、C1~C6烷基、吡啶基或經胺基取代之吡啶基，且可縮合在一起以形成環。
  3. 如申請專利範圍第1項所述之組成物，其中，R1為萘基、喹啉基、吲哚基、經取代之萘基、經取代之喹啉基或經取代之吲哚基，其中該經取代之萘基、該經取代之喹啉基及該經取代之 吲哚基具有至少一個選自C1~C6烷基、 之取代基， 其中Ra及Rb可獨立地為氫、C1~C6烷基、吡啶基或經胺基取代之吡啶基，且可縮合在一起以形成環；R3為甲基或丙烯基；A及B之任一者或兩者為氫；X為-O-PO3H2或-OH；且Y為氫。
  4. 如申請專利範圍第3項所述之組成物，其中該經取代之萘基、該經取代之喹啉基或該經取代之吲哚基具有至少 一個選自←CH3、 或之取代基。
  5. 如申請專利範圍第1項所述之組成物，其中，R1為 R3為或甲基；A及B之任一者或兩者為氫；X為-O-PO3H2或-OH；且Y為氫。
  6. 如申請專利範圍第1項所述之組成物，其中該化學式1化合物係選自藉由以下化學式2至11中之一者表示之化合物，其異構體及其醫藥學上可接受之鹽組成之群組：
  7. 如申請專利範圍第1項所述之組成物，其中該化學式1化合物係選自藉由以下化學式1-1或1-1P表示之化合物，其異構體及其醫藥學上可接受之鹽組成之群組：
  8. 如申請專利範圍第1項所述之組成物，其中該化學式1化合物係選自藉由以下化學式1-2至1-7中之一者表示之化合物，其異構體及其醫藥學上可接受之鹽組成之群組：
  9. 如申請專利範圍第1項所述之組成物，其中該化學式1化合物係選自藉由以下化學式2-1至2-8中之一者表示之化合物，其異構體及其醫藥學上可接受之鹽組成之群組：
  10. 如申請專利範圍第1項所述之組成物，其中該NSCLC為發生在具有野生型EGFR(表皮生長因子受體)或EGFR活性突變之患者中之癌症。
  11. 如申請專利範圍第1項所述之組成物，其中該NSCLC為EGFR TKI(表皮生長因子受體酪胺酸激酶抑制劑)抗性癌症。
  12. 如申請專利範圍第11項所述之組成物，其中該EGFR TKI抗性癌症為發生在具有突變EGFR之患者中之癌症。
  13. 如申請專利範圍第12項所述之組成物，其中該突變EGFR具有L858R及T790M雙重突變。
  14. 一種用於治療NSCLC(非小細胞肺癌)之方法，其包含向有需要之患者投與治療有效量之藉由以下化學式1表示之化合物、其異構體或其醫藥學上可接受之鹽： 其中R1為經取代或未經取代之C3-C10芳基或具有至少一個氮(N)原子之經取代或未經取代的C3-C10雜芳基；R3為氫、C1~C6烷基、C2~C6烯基、C2~C6炔基、C3~C6芳基、具有至少一個N原子之C3~C10雜芳基、C3~C10芳基烷基或具有至少一個N原子之C3~C10雜芳基烷基；A為氫或C1~C6烷基；B為氫或C1~C6烷基；X為-O-PO3H2或-OH；且Y為氫、C3~C10芳基、具有至少一個N原子之C3~C10雜芳基或C1~C6烷基。
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