TW201329079A

TW201329079A - Ｎ－［４－（１ｈ－吡唑并［３，４－b］吡□－６－基）－苯基］－磺胺類及其作為醫藥品之用途

Info

Publication number: TW201329079A
Application number: TW101134075A
Authority: TW
Inventors: Marc Nazare; Nis Halland; Friedemann Schmidt; Tilo Weiss; Uwe Dietz; Armin Hofmeister
Original assignee: Sanofi Sa
Priority date: 2011-09-19
Filing date: 2012-09-18
Publication date: 2013-07-16
Also published as: AR087907A1; DK2570415T3; WO2013041502A1; PT2570415E; BR112014006207A2; EP2570415A1; HRP20151183T1; MX2014002736A; EA024295B1; TWI577679B; PL2570415T3; MY179987A; MX342869B; US9174993B2; EP2570415A8; EP2758399A1; SI2570415T1; ES2552836T3; US20140357640A1; HUE026072T2

Abstract

本發明係關於式I之N-[4-(1H-吡唑并[3,4-b]吡□-6-基)-苯基]-磺胺類，□其中Ar、R1、R2和n具有申請專利範圍中所示之意義。式I之化合物為調節蛋白質激酶活性，特別是血清和糖皮質素調節激酶(SGK)，特別是血清和糖皮質素調節激酶異構型1(SGK-1,SGK1)之有價值的醫藥活性化合物，並適用於治療其中SGK活性不適當之疾病，例如退化性關節病症或發炎過程，例如骨關節炎或風濕症。本發明進一步係關於製備式I化合物之方法、其用作醫藥品之用途及包含彼等之醫藥組成物。

Description

N-[4-(1H-吡唑并[3,4-B]吡 -6-基)-苯基]-磺胺類及其作為醫藥品之用途

本發明係關於式I之N-[4-(1H-吡唑并[3,4-b]吡-6-基)-苯基]-磺胺類，其中Ar、R1、R2和n具有下文所示之意義。式I之化合物為調節蛋白質激酶活性，特別是血清和糖皮質素調節激酶(SGK)，特別是血清和糖皮質素調節激酶異構型1(SGK-1,SGK1)之有價值的醫藥活性化合物，並適用於治療其中SGK活性不適之疾病，例如退化性關節病症或發炎過程，例如骨關節炎或風濕症。本發明進一步係關於製備式I化合物之方法、其作為醫藥物之用途及包含彼等之醫藥組成物。

由於其生理上的重要性、多樣性和普遍性，蛋白質激酶已成為生化和醫藥研究中最重要及被廣泛研究之酵素家族之一。目前，約有500種已知之不同的蛋白質激酶。然而，因為人類基因體的百分之三至四為形成蛋白質激酶之編碼，所以在人體中可能有數千種不同和獨立的激酶。蛋白質激酶係於各種蛋白質中藉由將ATP-Mg²+複合物之γ-磷酸轉移到胺基酸側鏈，而用來催化該胺基酸側鏈之磷酸化作用。經由蛋白質中絲胺酸、蘇胺酸和酪胺酸殘基的羥基基團之可逆磷酸化作用，這些酵素控制細胞內大多數的訊號傳遞過程，藉此管控細胞功能、生長、分化和破壞(凋亡)。研究已顯示蛋白質激酶為許多細胞功能，包括訊號轉導、轉錄調控、細胞運動和細胞分裂之關鍵調控劑。數種致癌基因已顯示編碼蛋白質激酶，其意味著激酶在癌形成中扮演一個角色。這些過程通常係藉由複合物相互結合的路徑高度調控，其中各激酶本身將藉由一或多種激酶調控。結果，異常或不當的蛋白質激酶活性可造成與此異常的激酶活性有關的疾病產生。

酵素之蛋白質激酶家族典型地係分成二種主要的亞家族，磷酸化酪胺酸殘基之蛋白質酪胺酸激酶，以及磷酸化絲胺酸和蘇胺酸殘基之蛋白質絲胺酸/蘇胺酸激酶(PSTK)。PSTK亞家族包括環狀AMP-和環狀GMP-依賴的蛋白質激酶、鈣和磷脂質依賴的蛋白質激酶、鈣和攜鈣素(calmodulin)依賴的蛋白質激酶、酪蛋白激酶、細胞分裂周期蛋白質激酶及其他。這些激酶通常係含於細胞質中，或可能藉由鑲嵌蛋白與細胞微粒組份結合。在許多的病理，例如類風濕性關節炎、骨流失、許多癌症和其他增生性疾病中，已暗示或懷疑有異常的絲胺酸/酪胺酸激酶活性。因此，絲胺酸/酪胺酸激酶及其相關的訊號轉導路徑為藥物設計之重要目標。

血清和糖皮質素調節激酶，亦稱為血清/糖皮質素調節激酶、血清和糖皮質素誘發激酶、血清和糖皮質素誘導激酶或血清和糖皮質素依賴激酶，形成一絲胺酸/酪胺酸激酶家族。目前已知的三個成員稱為SGK-1、SGK-2和SGK-3。SGK-3亦被稱為SGKL(類SGK)和CISK。SGK-1係於1993年首度係以大鼠乳腺癌細胞株之「早立基因(immediate early gene)」被描述出(Webster等人，1993a；Webster等人，1993b)。在蛋白的層級上，此三種異構型於其催化區中顯示至少80%之同源性。SGK-1幾乎表現在目前所試驗的所有組織中，但表現的mRNA量則大大地依所研究的組織類型之性質而變(Gonzalez-Robayna等人，1999；Waldegger等人，1999；Alliston等人，2000；Klingel等人，2000；Lang等人，2000；Loffing等人，2001；Fillon等人，2002；Warntges等人，2002a)。此外，在數種胚胎組織中發現SGK-1 mRNA。在小鼠胚胎發育期間，SGK-1 mRNA於胚胎的特定組織中(蛻膜、卵黃囊、耳囊)顯示發育-動態變化，並在肺芽、腦、心臟、肝臟、胸腺等器官形成期間可偵測到(Lee等人，2001)。SGK-2係以最大量表現在上皮組織中，例如腎臟、肝臟、胰臟和腦的特定區域(Kobayashi等人，1999)。SGK-3係在所有的試驗組織中偵測到，且特別是成人的心臟和脾臟中發現到(Kobayashi等人，1999；Liu等人，2000)。

SGK有別於許多其他激酶之特性係以分子之轉錄作用、細胞定位和酵素性活化(Firestone等人，2003)之嚴格的刺激物依賴調節為基礎。為了誘導和活化SGK-1，已知有不同的刺激物。這些包括礦物皮質素(Brennan and Fuller,2000；Shigaev等人，2000；Bhargava等人，2001)、促性腺素(Richards等人，1995；Gonzalez-Robayna等人，2000)、1,25(OH)2D3(Akutsu等人，2001)、p53、滲透、低滲和細胞體積改變(Waldegger等人，1997；Klingel等人，2000；Waldegger等人，2000；Rozansky等人，2002；Warntges等人，2002a)、細胞激素例如GM-CSF和TNF-α(Cooper等人，2001)或TGF-β(Kumar等人，1999；Waldegger等人；1999；Lang等人，2000)。在進一步的生長依賴訊號傳遞路徑中SGK係由血清(Webster等人，1993a)、胰島素和IGF-1(Kobayashi及Cohen,1999；Park等人，1999；Perrotti等人，2001)、FSH(Alliston等人，1997)、纖維母細胞和血小板衍生生長因子(Davies等人，2000)、Erk訊號傳遞聯集之活化劑(Hayashi等人，2001)和TPA(Mizuno及Nishida,2001)所活化。SGK-1已知亦在病理變化中被活化，例如缺血性腦損傷(Imaizumi等人，1994)、病毒性肝炎(Fillon等人，2002)、肺纖維化(Warntges等人，2002b)或心纖維化(Funder 2001)。

為了轉變成其功能形式，SGK-1需要藉由磷酸化作用來活化。此作用係由涉及磷脂醯肌醇3(PI-3)激酶和磷酸肌醇3-依賴激酶PDK1和PDK2之訊號傳遞聯集所媒介。經由PI-3激酶訊號傳遞路徑之SGK-1活化已知為對胰島素、IGF和生長因子之反應。就活化而言，二種胺基酸殘基，T-環上之蘇胺酸²⁵⁶和蛋白質疏水模體上之絲胺酸⁴²²的磷酸化為必需。蘇胺酸²⁵⁶之磷酸化係由PDK1所媒介，絲胺酸⁴²²之磷酸化應係由推論的PDK2所催化(尚未知)(Kobayashi及Cohen,1999；Park等人，1999；Biondi等人，2001)。

對於SGK之功能，有一系列的研究顯示SGK-1、SGK-2和SGK-3對細胞膜通道有調節性影響。其顯示上皮Na⁺通道(ENaC)，腎小管中礦物皮質素-調節的Na⁺再吸收之主要轉運子，為SGK-1、SGK-2和SGK-3之目標(Alvarez de la Rosa等人，1999；Böhmer等人，2000；Wagner等人，2001；Wang等人，2001；Faletti等人，2002；Friedrich等人，2003)。ENaC和SGK之交互作用並非藉由直接的磷酸化作用(Lang等人，2000)，而是由於被SGK磷酸而使泛蛋白連接酶Nedd4-2去活化(Debonneville等人，2001；Snyder等人，2002)。因此，ENaC在細胞膜中的量和停留時間增加(Staub等人，1997；Alvarez de la Rosa等人，1999；Wagner等人，2001)。在許多的實驗中亦顯示ROMK1為SGK之分子目標。然而，ROMK1並非直接藉由SGK調控，而是需要「Na⁺/H⁺交換調節因子2」(NHERF2)作為媒介分子(Shenolikar及Weinmann,2001；Yun,2003)。相同的機制適用於另外的SGK之目標分子，Na⁴YH⁺轉運子NHE3(Yun等人，2002)。此外，在爪蟾卵母細胞之實驗中亦顯示SGK影響Kv1.3通道-依賴的K⁺電流(Gamper等人，2002；Warntges等人，2002a)。其亦提出SGK調節了胺基酸轉運子SN1和42F/LAT(Wagner等人，2000；Böhmer等人，2003a,b)。SGK-1亦顯示參與細胞增生和電解質恆定(Loffing等人，2006；McCormick等人，2005；Vallon等人，2005；Vallon及Lang,2005；Lang等人，2003)。SGK-1被認為調控數個促成疾病之細胞機制。例如，SGK-1已顯示媒介糖尿病腎病變中纖連蛋白形成(Feng等人，2005)。SGK1亦顯示媒介了胰島素、IGF-1及腎臟和心血管疾病中醛固酮-誘發的Na⁺滯留(McCormick等人，2005；Vallon等人，2005；Lang等人，2003)。此外，SGK-1已顯示涉及引發組織因子(TF)之轉錄和促凝活性(BelAiba等人，2006)，及涉及調控IGF-1-媒介的細胞增生(Henke等人，2004)。

骨關節炎(OA)為最常見的退化性關節疾病之一，且在晚期導致關節功能喪失。在慢性疾病期間，關節軟骨至其下的骨組織被破壞，使罹病的病患必需進行關節置換手術。除了軟骨破壞外，亦可觀察到滑液膜和韌帶之病理變化。此疾病暫時地會伴隨類似類風濕性關節炎(但與其不同)之發炎過程。此疾病之確切的病因仍未知，然而，有數種原因被討論，例如代謝改變、機械應力、遺傳病症或關節損傷。不論原始的觸發因素為何，關節軟骨退化為OA最常見的病理特徵。OA病理症狀之關鍵特性為膠原蛋白和蛋白聚醣(proteoglycan)之蛋白質裂解。同時發生許多其他的過程，例如細胞之同化性修復機制再分化或細胞死亡。對於潛藏在這些過程之下的確切分子機制了解仍很少。

成人軟骨之健康運作係由其獨特的生物力學特性所致，其提供抗高壓之阻抗性以及組織必需的彈性。決定性的因素為軟骨組織之特別的結構。與大多數其他的組織不同，軟骨細胞並未直接接觸，而是相互個別地嵌入胞外的基質(ECM)中。此ECM之巨大分子保證關節軟骨和關節之活力性。ECM之基本結構係由第II、IX和XI型膠原蛋白纖維所形成的網狀物所組成。蛋白聚醣，主要為蛋白多糖(aggrecan)係嵌入ECM中產生極高的滲透水結合能力。所產生的水壓連同膠原蛋白支架之特性確保了軟骨之特異性。OA發病機制之主要特性為軟骨和關節軟骨組織之ECM流失。罹病關節之功能因為此機制而受限制或喪失。此外，各種癥候參數例如疼痛在疾病癥候進展期間出現。目前對於骨關節炎之治療大部分局限在癥候訴求之減緩。使軟骨退化減輕之以藥物為基礎的病因治療，就目前認知並不可能。因此，就用於預防及/或治療骨關節炎之新穎藥物有相當大的需求。

經由來自健康和已退化/退化中軟骨之總細胞RNA樣本的比較性基因表現分析，已顯示SGK-1係表現在已退化/退化中的骨關節炎軟骨中，而在健康的關節軟骨中並未偵測出(Bartnik等人，2006)。再者，進一步的實驗給予SGK在退化性關節變化的發病機制中病因性意義之證據(Bartnik等人，2006)。這些研究的結論為SGK-1係特定涉及軟骨之病理症狀，例如在類風濕性關節炎或骨關節炎之情況中，特別是骨關節炎之情況，且因此代表引發軟骨降解過程之關鍵分子。由於SGK家族成員間高度的同源性，所以假設此項亦適用於SGK-2和SGK-3。

藉由測定潛在藥物對SGK活性之效應及/或以已知的試驗方法測定SGK的量來鑑別這些關係，而得以開發供預防或治療退化性軟骨改變之藥物。在退化性關節疾病中SGK之病因性意義使研究得以聚焦在以恢復軟骨正常細胞生理之調節機制為目標的治療劑上。在小鼠胚胎的關節中，特定在肥大化軟骨細胞(而非增生性細胞)中偵測到SGK-1 mRNA。在此骨骼發育和軟骨內骨化的模型中SGK-1的角色顯示，軟骨中SGK-1之自然生成係與軟骨的合成和維持無關，而是將其功能運用在轉換(肥大)和降解上。在骨關節炎的軟骨中SGK-1之表現因此為一造成或促進OA病理之過程。由於其調控性質，SGK-1可能為引發軟骨早期病理改變以及晚期退化性行為之關鍵分子。因此，SGK-1為骨關節炎中藥理學干預之非常適切的目標。

就特別研究SGK-1於軟骨分化期間的功能，係將人類SGK-1過度表現在鼠科ATDC5細胞。在這些實驗中，清楚地驗證SGK-1過度表現造成軟骨合成之抑制。愛茜藍(Alcian blue)染色的蛋白聚醣(proteoglycan)以及蛋白多糖(aggrecan)mRNA二者之量顯著降低。然而，缺乏激酶的SGK-1形式對於這些參數並無負面效應。有關SGK-1於罹患OA的關節軟骨中的效應，從這些實驗中可引出數個結論。在一方面，SGK-1表現的軟骨細胞不再能合成足夠的胞外基質，例如組織功能所必需的蛋白聚醣(proteoglycan)。在另一方面，軟骨細胞之補償、修復、藉由增加基因表現(例如蛋白多糖)之降解過程受到抑制。因此，確認SGK-1之功能為OA病理之可能原因和主要因素。因此SGK-1象徵開發新穎藥物供治療退化性軟骨變化，特別是骨關節炎之高度相關的目標分子。

有鑑於SGK-1對於上述各種生理過程之相關性，SGK-1抑制劑，例如本發明化合物，可用於處理(包括治療和預防)各種SGK-1活性參與其中或與不適當的SGK-1活性有關，或其中抑制、調控或調節SGK-1之訊號轉導為醫師所欲的之疾病，例如退化性關節病症和退化性軟骨改變，包括骨關節炎、骨關節病、類風濕性關節炎、椎關節病、關節創傷後之軟骨溶解和半月板或髕骨損傷或韌帶斷裂後之長期關節不活動、結締組織病症例如膠原性疾病、牙周病、創傷癒合障礙、糖尿病包括糖尿病、糖尿病腎病變、糖尿病神經病變、糖尿病血管病變和微血管病變、肥胖症、代謝症候群(血脂異常)、全身性和肺高血壓、腦梗塞、心血管疾病包括心肌梗塞後之心纖維化、心肥大和心衰竭、動脈硬化、腎疾病包括腎絲球硬化、腎硬化、腎炎、腎病變和電解質排泄病症，以及任何類型硬化症和發炎過程包括肝硬化、肺硬化、纖維性胰臟炎、風濕症、關節炎、痛風、克隆氏症、慢性支氣管炎、放射性纖維化、硬化性皮膚炎、囊狀纖維化、疤痕形成和阿茲海默症。SGK-1抑制劑，例如本發明化合物，可用於治療疼痛，包括急性疼痛如受傷後疼痛、術後疼痛、與急性痛風發作有關的疼痛和顎骨手術介入後之急性疼痛，以及慢性疼痛如與慢性肌肉骨骼疾病有關的疼痛、背部疼痛、與骨關節炎或類風濕性關節炎有關的疼痛、與發炎有關的疼痛、截肢疼痛、與多發性硬化症有關的疼痛、與神經炎有關的疼痛、與惡性瘤和惡性肉瘤有關的疼痛、與AIDS有關的疼痛、與化療有關的疼痛、三叉神經痛、頭痛、偏頭痛、神經病變疼痛、帶狀皰疹後神經痛。SGK-1抑制劑，例如本發明化合物，亦可用於腫瘤治療供抑制腫瘤細胞生長和腫瘤轉移。SGK-1抑制劑，例如本發明化合物，亦可用於治療慢性運動系統之疾病，例如發炎、免疫上或代謝上相關的急性和慢性關節炎、關節病變、肌痛、骨骼代謝紊亂。再者，SGK-1抑制劑，例如本發明化合物，可用於治療消化性潰瘍，特別是由壓力引起的形式，用於治療耳鳴，用於治療細菌感染和抗感染治療、用於增加學習能力和注意力、用於抵抗細胞老化和壓力且因此增加壽命和老年的體能、用於神經元興奮狀態包括癲癇、用於治療青光眼和白內障及用於治療凝血病變包括纖維蛋白原不良、低前轉換素血症、B型血友病、史圖爾特缺乏症(Stuart-Prower defect)、前凝血原酶複合物缺乏、消耗性凝血病、纖維蛋白溶解、免疫凝血病變或複合性凝血病變。

有關SGK之生理角色的進一步詳情可參見，例如所提及的文獻文章，其詳情係如下。

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因此，鑑別專一性抑制、調控或調節SGK之訊號轉導的小化合物為所欲的且為本發明之目標。但除了有效的SGK抑制劑外，所欲的為此等抑制劑亦具有另外的有利性質，例如高生物可利用性、血漿和肝臟中之安定性，以及相對不希望抑制或活化其他激酶或受體之選擇性。因此，本發明之目標係提供於生理環境中有效抑制SGK異常活性之SGK抑制劑且其具有另外的有利性質，例如高生物可利用性、血漿和肝臟中之安定性，及相對不希望以促進或拮抗方式影響其他激酶或受體之選擇性。此目標可藉由提供新穎式I化合物來達成，此化合物抑制優良的SGK-1抑制活性且為具有高生物可利用性及血漿和肝臟中安定性之良好藥劑。

因此，本發明之目標為式I化合物，其任何立體異構物形式或任何比例的立體異構物之混合物及其醫藥上可接受鹽類，其中Ar係由苯基和5-員或6-員單環芳香雜環組成之系列中選出，其包括1、2或3個由氮、氧和硫組成之系列中選出之相同或不同的環雜原子並經由一環碳原子鍵結，其為全部未經取代或經一或多個相同或不同的R10取代基取代；n係由0、1和2組成之系列中選出；R1係由氫、-N(R11)-R12、-N(R13)-C(O)-R14、-N(R13)-S(O)₂-R15、-N(R13)-C(O)-NH-R14、-C(O)-N(R16)-R17、-CN、(C₁-C₄)-烷基和-(C₁-C₄)-烷基-O-R18組成之系列中選出；R2係由鹵素、(C₁-C₄)-烷基、-O-(C₁-C₄)-烷基和-CN組成之系列中選出；R10係由鹵素、(C₁-C₄)-烷基、(C₃-C₇)-環烷基、-(C₁-C₄)-烷基-(C₃-C₇)-環烷基、-O-(C₁-C₄)-烷基、-O-(C₃-C₇)-環烷基、-O-(C₁-C₄)-烷基-(C₃-C₇)-環烷基-、-N(R19)-R20、-N(R21)-N(R19)-R20、-N(R21)-C(O)-R22、-NO₂、-C(O)-N(R23)-R24和-CN組成之系列中選出，且二個R10基團係與Ar中相鄰的環碳原子相鍵結，與帶有彼等之碳原子共同可形成一5-員至8-員不飽和環，該環包括0、1或2個由氮、氧和硫組成之系列中選出之相同或不同的環雜原子，且其為未經取代或經一或多個由鹵素、(C₁-C₄)-烷基、-O-(C₁-C₄)-烷基和-CN組成之系列中選出之相同或不同的取代基取代；R11和R12相互獨立地係由氫、(C₁-C₄)-烷基、(C₃-C₇)-環烷基和-(C₁-C₄)-烷基-(C₃-C₇)-環烷基組成之系列中選出，或R11和R12係與帶有彼等之氮原子共同形成一單環4-員至7-員飽和雜環，其除了帶有R11和R12之氮原子外，係包括0或1個由氮、氧和硫組成之系列中選出之另外的環雜原子，且其為未經取代或經一或多個由氟和(C₁-C₄)-烷基組成之系列中選出之相同或不同的取代基取代；R13係由氫、(C₁-C₄)-烷基和(C₃-C₇)-環烷基組成之系列中選出；R14和R15相互獨立地係由(C₁-C₈)-烷基、(C₃-C₇)-環烷基、-(C₁-C₄)-烷基-(C₃-C₇)-環烷基、苯基、-(C₁-C₄)-烷基-苯基、Het和-(C₁-C₄)-烷基-Het組成之系列中選出，其中苯基和Het全部為未經取代或經一或多個相同或不同的R30取代基取代；R16係由氫、(C₁-C₄)-烷基和(C₃-C₇)-環烷基組成之系列中選出；R17係由氫、(C₁-C₈)-烷基、(C₃-C₇)-環烷基、-(C₁-C₄)-烷基-(C₃-C₇)-環烷基、苯基、-(C₁-C₄)-烷基-苯基、Het和-(C₁-C₄)-烷基-Het組成之系列中選出，其中苯基和Het全部為未經取代或經一或多個相同或不同的R30取代基取代，或R16和R17係與帶有彼等之氮原子共同形成一單環4-員至7-員飽和雜環，其除了帶有R16和R17之氮原子外，係包括0或1個由氮、氧和硫組成之系列中選出之另外的環雜原子，且其為未經取代或經一或多個由氟和(C₁-C₄)-烷基組成之系列中選出之相同或不同的取代基取代；R18係由氫和(C₁-C₄)-烷基組成之系列中選出；R19係由氫、(C₁-C₄)-烷基和(C₃-C₇)-環烷基組成之系列中選出；R20係由氫、(C₁-C₈)-烷基、(C₃-C₇)-環烷基、-(C₁-C₄)-烷基-(C₃-C₇)-環烷基、苯基、-(C₁-C₄)-烷基-苯基、Het和-(C₁-C₄)-烷基-Het組成之系列中選出，其中苯基和Het全部為未經取代或經一或多個相同或不同的R30取代基取代，或R19和R20係與帶有彼等之氮原子共同形成一單環4-員至7-員飽和雜環，其除了帶有R19和R20之氮原子外，係包括0或1個由氮、氧和硫組成之系列中選出之另外的環雜原子，且其為未經取代或經一或多個由氟和(C₁-C₄)-烷基組成之系列中選出之相同或不同的取代基取代；R21係由氫、(C₁-C₄)-烷基和(C₃-C₇)-環烷基組成之系列中選出；R22係由(C₁-C₄)-烷基、(C₃-C₇)-環烷基和-(C₁-C₄)-烷基-(C₃-C₇)-環烷基組成之系列中選出；R23和R24相互獨立地係由氫和(C₁-C₄)-烷基組成之系列中選出；R30係由鹵素、(C₁-C₄)-烷基、-O-(C₁-C₄)-烷基和-CN組成之系列中選出；Het為一單環4-員至7-員飽和、部分不飽和或芳香雜環，其包括1或2個由氮、氧和硫組成之系列中選出之相同或不同的環雜原子，且其係經由環碳原子相鍵結；其中所有的環烷基基團可經一或多個由氟和(C₁-C₄)-烷基組成之系列中選出之相同的取代基取代；其中所有的烷基基團，與可出現在烷基基團上的任何其他取代基無關，可經一或多個氟取代基取代。

若結構元素例如基團、取代基或數字，例如可能在式I化合物中出現次數，則其全部係相互獨立的，且在各情況下可能具有任何所指的定義，及其在各情況下可能與任何其他此元素相同或不同。例如，在二烷基胺基基團中，烷基基團可相同或不同。

烷基基團，亦即飽和的烴殘基，可為線性(直鏈)或支鏈。若這些基團為經取代或為另一基團的部分時，亦適用，例如-O-烷基基團(烷基氧基基團、烷氧基基團)或經HO-取代之烷基基團(-烷基-OH，羥基烷基基團)。依照個別的定義，烷基基團中碳原子之數目可為1、2、3、4、5、6、7或8；1、2、3、4、5或6；或1、2、3或4；或1、2或3；或1或2；或1。烷基之實例有甲基、乙基、丙基包括正丙基和異丙基、丁基包括正丁基、第二丁基、異丁基和第三丁基、戊基包括正戊基、1-甲基丁基、異戊基、新戊基和第三戊基、己基包括正己基、2,2,-二甲基己基、3,3-二甲基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基和異己基、庚基包括正庚基以及辛基包括正辛基。-O-烷基基團之實例有甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、第三丁氧基、正戊氧基。

經取代的烷基基團可於任何位置經取代，其限制條件為個別地化合物要夠安定並適合作為醫藥活性化合物。特定基團和式I化合物要夠安定並適用作醫藥活性化合物之先決條件一般係就式I化合物中所有的基團之定義而言。烷基基團，與任何其他的取代基無關，可經一或多個氟取代基取代，可不經氟取代基取代，亦即不帶有氟取代基，或例如經1、2、3、4、5、6、7、8、9、 10或11個氟取代基，或經1、2、3、4或5個氟取代基，或經1、2或3個氟取代基取代，取代基可位於任何位置。例如，在經氟取代的烷基基團中，一或多個甲基基團可各自帶有三個氟取代基並以三氟甲基基團表示，及/或一或多個伸甲基基團(CH₂)可各自帶有二個氟取代基並以二氟伸甲基基團表示。若基團另帶有其他取代基及/或為另外基團的部份，則有關經氟取代之基團的說明同樣適用，例如-O-烷基基團。經氟取代之烷基基團的實例有-CF₃(三氟甲基)、-CHF₂、-CH₂F、-CHF-CF_3、-CHF-CHF₂、-CHF-CH₂F、-CH₂-CF₃、-CH₂-CHF₂、-CH₂-CH₂F、-CF₂-CF₃、-CF_2-CHF₂、-CF₂-CH₂F、-CH₂-CHF-CF₃、-CH₂-CHF-CHF₂、-CH₂-CHF-CH₂F、-CH₂-CH₂-CF₃、-CH₂-CH₂-CHF₂、-CH₂-CH₂-CH₂F、-CH₂-CF₂-CF₃、-CH₂-CF₂-CHF₂、-CH₂-CF₂-CH₂F、-CHF-CHF-CF₃、-CHF-CHF-CHF₂、-CHF-CHF-CH₂F、-CHF-CH₂-CF₃、-CHF-CH₂-CHF₂、-CHF-CH₂-CH₂F、-CHF-CF₂-CF₃、-CHF-CF₂-CHF₂、-CHF-CF₂-CH₂F、-CF_2-CHF-CF₃、-CF₂-CHF-CHF₂、-CF₂-CHF-CH₂F、-CF₂-CH₂-CF₃、-CF₂-CH₂-CHF₂、-CF₂-CH₂-CH₂F、-CF₂-CF₂-CF₃、-CF₂-CF₂-CHF₂或-CF_2-CF₂-CH₂F。經氟取代之-O-烷基基團的實例有三氟甲氧基(-OCF₃)、2,2,2-三氟乙氧基、五氟乙氧基和3,3,3-三氟丙氧基。有關式I化合物中可能為烷基基團之所有的基團或取代基，其一般含有一或多個氟取代基，作為可包括在此基團或取代基定義中之含有經氟取代的烷基基團或取代基之實例，可提及的有CF₃(三氟甲基)基團或各別的基團例如CF₃-O-。

上文有關烷基基團之說明同樣地適用於其在式I化合物之基團定義中與二個相鄰基團鍵結或與二個基團連結且被認為二價烷基基團(亞烷基基團)之烷基基團，如經取代烷基基團之烷基部份的情況。因此，此等基團亦可為直鏈或支鏈，與相鄰基團連接之鍵可位於任何位置並可由相同的碳原子或由不同的碳原子開始，且其可為未經取代或與任何其他取代無關地經氟取代基取代。此等二價烷基基團之實例有-CH₂-、-CH₂-CH₂-、-CH₂-CH₂-CH₂-、-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-、-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-、-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-、-CH(CH₃)-、-C(CH₃)₂-、-CH(CH₃)-CH₂-、-CH₂-CH(CH₃)-、-C(CH₃)₂-CH₂-、-CH₂-C(CH₃)₂-。可含有1、2、3、4、5或6個氟取代基，或1、2、3或4個氟取代基，或1或2個氟取代基之經氟取代的亞烷基基團實例，例如有-CF₂-、-CHF-、-CHF-CHF₂-、-CHF-CHF-、-CH₂-CF₂-、-CH₂-CHF-、-CF₂-CF₂-、-CF₂-CHF-、-CH₂-CHF-CF₂-、-CH₂-CHF-CHF-、-CH₂-CH₂-CF₂-、-CH₂-CH2-CHF、-CH₂-CF₂-CF₂-、-CH₂-CF₂-CHF-、-CHF-CHF-CF₂-、-CHF-CHF-CHF-、-CHF-CH₂-CF₂-、-CHF-CH₂-CHF-、-CHF-CF₂-CF₂-、-CHF-CF₂-CHF-、 -CF₂-CHF-CF₂-、-CF₂-CHF-CHF-、-CF₂-CH₂-CF₂-、-CF₂-CH₂-CHF-、-CF₂-CF₂-CF₂-或-CF₂-CF₂-CHF。

(C₃-C₇)-環烷基基團中環碳原子之數目可為3、4、5、6或7。環烷基之實例有環丙基、環丁基、環戊基、環己基和環庚基。環烷基，與任何其他取代基無關地，可經一或多個(C₁-C₄)-烷基取代基取代，可不經烷基取代基取代，亦即不帶有烷基取代基，或例如經1、2、3或4個相同或不同的(C₁-C₄)-烷基取代基，例如經甲基基團取代，其取代基可位於任何位置。此等經烷基-取代的環烷基基團之實例有1-甲基環丙基、2,2-二甲基環丙基、1-甲基環戊基、2,3-二甲基環戊基、1-甲基環己基、4-甲基環己基、4-異丙基環己基、4-第三丁基環己基、3,3,5,5-四甲基環己基。環烷基基團，與任何其他取代基無關地，可經一或多個氟取代基取代，可不經氟取代基取代，亦即不帶有氟取代基，或例如經1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或11個氟取代基，或經1、2、3、4、5或6個氟取代基，或經1、2或3個氟取代基取代。氟取代基可位於環烷基基團的任何位置並亦可位於烷基取代基內。經氟取代的環烷基基團之實例有1-氟環丙基、2,2-二氟環丙基、3,3-二氟環丁基、1-氟環己基、4,4-二氟環己基、3,3,4,4,5,5-六氟環己基。環烷基基團亦可同時經氟和烷基取代。-(C₁-C₄)-烷基-(C₃-C₇)-環烷基基團之實例有環丙基甲基-、環丁基甲基-、環戊基甲基-、環己基甲基-、環庚基甲基-、1-環丙基乙基-、 2-環丙基乙基-、1-環丁基乙基-、2-環丁基乙基-、1-環戊基乙基-、2-環戊基乙基-、1-環己基乙基-、2-環己基乙基-、1-環庚基乙基-、2-環庚基乙基-。在本發明一實施例中，-(C₁-C₄)-烷基-(C₃-C₇)-環烷基基團，在任何一或多次此基團出現時，與任何其他取代無關地，為-(C₁-C₂)-烷基-(C₃-C₇)-環烷基基團，在另外的實施例中，為-CH₂-(C₃-C₇)-環烷基基團。在-(C₁-C₄)-烷基-(C₃-C₇)-環烷基基團及同樣在所有其他基團中，末端的連字符號係指經由該鍵與基團相鍵結之游離鍵，且因此係指經由此亞基團與由亞基團所組成的基團相鍵結。

在經取代的苯基基團中，包括代表Ar的苯基基團，取代基可位於任何位置。在單取代的苯基基團中，取代基可位於位置2、位置3或位置4。在雙取代的苯基基團中，取代基可位於位置2和3、位置2和4、位置2和5、位置2和6、位置3和4或位置3和5。在三取代的苯基基團中，取代基可位於位置2、3和4，位置2、3和5，位置2、3和6，位置2、4和5，位置2、4和6，或位置3、4和5。若苯基基團帶有四個取代基，則某些取代基可為氟原子，例如，取代基可位於位置2、3、4和5，位置2、3、4和6或位置2、3、5和6。若經多取代的苯基基團或任何其他經多取代的基團帶有不同的取代基，則各取代基可位於任何適合的位置，且本發明包括所有的位置異構物。在經取代的苯基基團中之取代基數目可為1、2、3、4或5個。在本發明一實施例中，經取代的苯基基團之取代基數目，如任何其他經取代基團中之取代基數目，其可帶有一或多個取代基，例如Het基團為1、2、3或4個，在另外的實施例中為1、2或3個，在另外的實施例中為1或2個，在另外的實施例中為1個，其中任何出現在此經取代基團中之取代基數目與其他出現的取代基數目無關。

在雜環基團中，包括可存在於式I化合物之Het基團、代表Ar的雜環和其他雜環，例如由二個基團與帶有彼等之一或多個原子共同形成的環，雜環成員可以任何組合存在及位於任何適合的環位置，其限制條件為所生成的基團和式I化合物係適合及夠安定作為醫藥活性化合物。在本發明一實施例中，在式I化合物之任何雜環中的二個氧原子不可存在相鄰的環位置上。在本發明另外的實施例中，由氧原子和硫原子組成之系列中選出的二個雜環成員，不可存在於式I化合物之任何雜環中的相鄰環位置。在本發明另外的實施例中，由帶有環外基團如氫原子或取代基之氮原子、硫原子和氧原子組成之系列中選出的二個雜環成員，不可存在於式I化合物之任何雜環中的相鄰環位置。芳香雜環中雜環成員的選擇係受限於該環為芳香系之先決條件，亦即其包括了六個去定域化π電子之環系。單環芳香雜環為5-員或6-員環，且就5-員環的情況，係包括一個由氧、硫、氮組成之系列中選出的環雜原子，其中該環氮帶有環外基團如氫原子或取代基，及視需要一或多個另外環氮原子，而就6-員環的情況，係包括一或多個氮原子作為環雜原子，但無氧原子和硫原子作為環雜原子。式I化合物之雜環基團係經由環碳原子或環氮原子相鍵結，如各別基團定義中所述，其中雜環基團可分別經由環中任何適合的碳原子或氮原子相鍵結。在經取代的雜環基團中，取代基可位於任何位置。

可存在於式I化合物之雜環基團中的環雜原子數目、可存在的環成員數目和飽和度，亦即無論雜環基團為飽和的且環內不含有雙鍵，或無論其為部分不飽和且環內含有一或多個，例如一或二個雙鍵，但不為芳香系，或無論其為芳香系而因此就5-員單環芳香雜環的情況係在環內含有二個雙鍵，就6-員單環芳香雜環的情況係在環內含有三個雙鍵，係說明於式I化合物之個別基團的定義中。就雜環系之實例，式I化合物之雜環基團，包括可與Ar之相鄰的環碳原子鍵結的二個R10基團和帶有彼等之碳原子共同形成一環的情況下而產生的雙環雜環系，可從其衍生，且在本發明一實施例中，式I化合物之任何雜環基團係從其任何一或多個中選出，其限制條件為此環系係包括基團之定義，可提及的有氧呾、硫呾、氮呾、呋喃、四氫呋喃、噻吩、四氫噻吩、吡咯、吡咯啉、吡咯啶、1,3-間二氧雜戊烯、1,3-二氧戊環、異唑([1,2]唑)、異唑啉、異唑啶、唑([1,3]唑)、唑啉、唑啶、異噻唑([1,2]噻唑)、異噻唑啉、異噻唑啶、噻唑([1,3]噻唑)、噻唑啉、噻唑啶、吡唑、吡唑啉、吡唑啶、咪唑、咪唑啉、咪唑啶、[1,2,3]三唑、[1,2,4]三唑、[1,2,4]二唑啉、[1,3,4]二唑、1,2,5-二唑、[1,2,4]噻二唑、哌喃、四氫哌喃、噻哌喃、四氫噻哌喃、2,3-二氫[1,4]二氧己環、1,4-二烷、吡啶、1,2,5,6-四氫吡啶、哌啶、嗎福啉、噻嗎福啉、哌、嗒、嘧啶、吡、[1,2,4]三、庚環、噻庚環、吖庚環、[1,3]二吖庚環、[1,4]二吖庚環、[1,4]庚環、[1,4]噻庚環、苯并呋喃、異苯并呋喃、苯并噻吩(苯并[b]噻吩)、1H-吲哚、2,3-二氫-1H-吲哚、2H-異吲哚、苯并[1,3]間二氧雜戊烯、苯并唑、苯并噻唑、1H-苯并咪唑、唍、異唍、硫唍、苯并[1,4]二烷、3,4-二氫-2H-苯并[1,4]、3,4-二氫-2H-苯并[1,4]噻、喹啉、5,6,7,8-四氫喹啉、異喹啉、5,6,7,8-四氫異喹啉、啉、喹唑啉、喹喏啉、呔、[1,8]啶和3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]二氧雜七環(該環系亦可稱為3,4-二氫-2H-1,5-苯并二氧雜七環)，其全部可為未經取代，或如式I化合物各別的基團定義中所述，於任何適合的位置經取代，其中所給予的不飽和度僅係作為實例，且在個別的基團中可如基團定義中所述，以具有較高或較低飽和度或氫化程度或不飽和度之環系存在。環硫原子，特別是飽和和部分不飽和雜環，一般可帶有一或多個側氧基團，亦即雙鍵氧原子，而在此等雜環中，除了環硫原子外，亦可以S(O)基團(S(=O))和S(O)₂基團(S(=O)₂)存在，作為雜環成員。

如所提及的，雜環基團可如式I化合物各別的基團定義中所述，經由任何適合的環原子相鍵結。例如，其中氧呾和硫呾環可經由位置2和3鍵結，氮呾環經由位置1、2和3，呋喃環、四氫呋喃環、噻吩環和四氫噻吩經由位置2和3，吡咯環和吡咯啶環經由位置1、2和3，異唑環和異噻唑環經由位置3、4和5，吡唑環經由1、3、4和5，唑環和噻唑環經由位置2、4和5，咪唑環和咪唑啶環經由位置1、2、4和5，四氫哌喃和四氫噻哌喃環經由位置2、3和4，1,4-二烷環經由位置2，吡啶環經由位置2、3和4，哌啶環經由位置1、2、3和4，嗎福啉環和噻嗎福啉環經由位置2、3和4，哌環經由位置1和2，嘧啶環經由位置2、4和5，吡環經由位置2，吖庚環經由位置1、2、3和4，苯并呋喃環和苯并噻吩環經由位置2、3、4、5、6和7，1H-吲哚環和2,3-二氫-1H-吲哚環經由位置1、2、3、4、5、6和7，苯并[1,3]間二氧雜戊烯環經由位置4、5、6和7，苯并唑環和苯并噻唑環經由位置2、4、5、6和7，1H-苯并咪唑環經由位置1、2、4、5、6和7，苯并[1,4]二烷環經由位置5、6、7和8，喹啉環經由位置2、3、4、5、6、7和8，5,6,7,8-四氫喹啉經由位置2、3和4，異喹啉環經由位置1、3、4、5、6、7和8，5,6,7,8-四氫異喹啉環經由位置1、3和4，例如，其中所生成的雜環基團之殘基全部可為未經取代，或如式I化合物各別的基團定義中所述，於任何適合的位置經取代。

鹵素為氟、氯、溴或碘。在本發明一實施例中，鹵素在其任何出現時，為氟、氯或溴，在另外的實施例中為氟或氯，在另外的實施例中為氟，在另外的實施例中為氯，其中所有出現的鹵素相互為獨立的。

本發明包括所有式I化合物之立體異構物，例如所有鏡像異構物和非對映異構物，包括順式/反式異構物。本發明同樣地包括二或多種立體異構物形式之混合物，例如鏡像異構物及/或非對映異構物(包括順式/反式異構物)之所有比例的混合物。包含在式I化合物中之不對稱中心皆相互獨立地可具有S組態或R組態。本發明係關於鏡像異構物，左旋和右旋對映體二者，鏡像異構上純形式和基本上鏡像異構上純形式，以及其外消旋物之形式，亦即二種鏡像異構物之1：1莫耳比例的混合物，和二種鏡像異構物之所有比例的混合物形式。本發明同樣地係關於純形式之非對映異構物和基本上純的非對映異構物，以及二或多種非對映異構物之所有比率的混合物形式。本發明亦包括所有純形式和基本上純形式之式I化合物的順式/反式異構物，以及順式異構物和反式異構物之所有比例的混合物形式。順式/反式異構物可出現經取代的環中。製備個別的立體異構物，若需要，可根據習用方法，藉由解析混合物來進行，例如以層析或結晶，或於合成中使用立體化學上均勻的起始化合物，或以立體選擇性反應。視需要，在分離立體異構戊之前可進行衍生化。立體異構物之混合物的分離可於式I化合物階段或於合成期間的中間物階段來進行。例如，式I化合物含有一個不對稱中心之情況下，個別的鏡像異構物可藉由製備式I化合物的外消旋物並將其以高壓液相層析於對掌相上根據標準製程解析來製備，或於合成期間以此層析將任何中間物的外消旋物解析，或藉由將其鹽以光學活性胺或酸結晶，並將中間物之鏡像異構物轉變成最終式I化合物之鏡像異構物形式，或於合成期間藉由進行鏡像選擇性反應來製備。本發明亦包括所有式I化合物之互變異構物形式。

除了式I之游離化合物，亦即其中酸性和鹼性基團並非以鹽形式存在之化合物，本發明亦包括式I化合物之生理上和毒物學上可接受的鹽類，特別是可於式I化合物之一或多個酸性或鹼性基團上，例如於鹼性雜環部分上形成之其醫藥上可接受鹽類。式I化合物因此可於酸性基團上以無機或有機鹼去質子化，並例如以鹼金屬鹽形式來使用。包括至少一個鹼性基團之式I化合物亦可以其酸加成鹽的形式來製備和使用，例如帶有無機酸或有機酸之醫藥上可接受鹽形式，例如帶有鹽酸之鹽類，且因此可以鹽酸鹽的形式存在。一般而言，鹽類可由酸性和鹼性的式I化合物，藉由與酸或鹼在溶劑或稀釋劑中，根據習用的製程來製備。若式I化合物於分子中同時含有一酸性和一鹼性基團，則本發明除了所提的鹽類形式外亦包括內鹽[內鹽(betaine)、兩性離子]。本發明亦包括因為低生理耐受性不適合直接用作為醫藥，但適合用作化學反應之中間物或供例如以陰離子交換或陽離子交換製備生理上可接鹽類之所有式I化合物的鹽類。

在本發明一實施例中，代表Ar基團的芳香雜環係包括1或2個相同或不同的環雜原子，在另外的實施例中，1或2個相同或不同的環雜原子係由氮和硫組成之系列中選出。在另外的實施例中，代表Ar的芳香雜環為5-員雜環，其包括1或2個由氮和硫組成之系列中選出之相同或不同的環雜原子；或其為6-員雜環，包括1或2個氮原子之環雜原子，在另外的實施例中，其為一5-員雜環，包括1或2個由氮和硫組成之系列中選出之相同或不同的環雜原子。在另外的實施例中，代表Ar的芳香雜環係由噻吩、噻唑、吡唑、咪唑、吡啶、嗒、嘧啶和吡組成之系列中選出，在另外的實施例中係由噻吩、噻唑、吡唑、咪唑和吡啶組成之系列中選出，在另外的實施例中係由噻吩、噻唑、吡唑和咪唑組成之系列中選出，在另外的實施例中係由噻吩和吡唑組成之系列中選出，在另外的實施例中其為噻吩，及在另外的實施例中其為吡唑，該雜環為全部未經取代或經一或多個R10取代基取代。在本發明一實施例中，Ar為苯基，其為未經取代或經一或多個相同或不同的R10取代基取代，在另外的實施例中，Ar為苯基，其係經一或多個相同或不同的R10取代基取代，在另外的實施例中Ar為5-員或6-員芳香雜環，其為未經取代或經一或多個相同或不同的R10取代基取代，及在另外的實施例中Ar為5-員或6-員芳香雜環，其係經一或多個相同或不同的R10取代基取代。在本發明一實施例中，可存在Ar基團中之相同或不同的R10取代基數目為1、2、3或4個，在另外的實施例中為1、2或3個，在另外的實施例中為1或2個，在另外的實施例中為1個，在另外的實施例中為2、3或4個，在另外的實施例中為2或3個，在另外的實施例中為3個，在另外的實施例中為2個。在一實施例中，Ar係經一或多個相同或不同的R10取代基取代。

在本發明一實施例中，數字n係由0和1組成之系列中選出，在另外的實施例中係由1和2組成之系列中選出，在另外的實施例中其為1，在另外的實施例中為0。

在本發明一實施例中，R1係由氫、-N(R11)-R12、-N(R13)-C(O)-R14、-N(R13)-S(O)₂-R15、-N(R13)-C(O)-NH-R14、(C₁-C₄)-烷基和-(C₁-C₄)-烷基-O-R18組成之系列中選出，在另外的實施例中係來自氫、-N(R11)-R12、-N(R13)-C(O)-R14、-N(R13)-S(O)₂-R15、-N(R13)-C(O)-NH-R14、-C(O)-N(R16)-R17、-CN和(C₁-C₄)-烷基組成之系列，在另外的實施例中係來自氫、-N(R11)-R12、-N(R13)-C(O)-R14、-N(R13)-S(O)₂-R15、-N(R13)-C(O)-NH-R14和(C₁-C₄)-烷基組成之系列，在另外的實施例中係來自氫、-C(O)-N(R16)-R17、-CN、(C₁-C₄)-烷基和-(C₁-C₄)-烷基-O-R18組成之系列，在另外的實施例中係來自氫和(C₁-C₄)-烷基組成之系列，在另外的實施例中係來自-N(R11)-R12、-N(R13)-C(O)-R14、-N(R13)-S(O)₂-R15和-N(R13)-C(O)-NH-R14組成之系列，在另外的實施例中係來自-N(R11)-R12和-N(R13)-C(O)-R14組成之系列，在另外的實施例中其為-N(R11)-R12，及在另外的實施例中R1係由-N(R11)-R12和(C₁-C₄)-烷基組成之系列中選出。在一實施例中，代表R1的(C₁-C₄)-烷基基團為(C₁-C₂)-烷基，在另外的實施例中其為甲基。

在本發明一實施例中，R2係由鹵素、(C₁-C₄)-烷基和-CN組成之系列中選出，在另外的實施例中係來自鹵素和(C₁-C₄)-烷基組成之系列，在另外的實施例中係來自鹵素和-CN組成之系列，在另外的實施例中係來自鹵素組成之系列。在一實施例中，存在R2中之(C₁-C₄)-烷基基團為甲基基團。在一實施例中，代表R2的鹵素係由氟和氯組成之系列中選出，在另外的實施例中其為氟。式I中所述二價苯基基團之環碳原子，其具有一游離結合位置，亦即不與式I中相鄰的基團相鍵結，且其不帶有R2基團，帶有氫原子，如同樣在式I中所述吡唑并[3,4-b]吡環係之位置5的碳原子。因此，就數字n為0且因而R2基團不存在的情況下，式I中所述二價苯基基團之環位置的所有四個碳原子，其在式I'中定為2'、3'、5'和6'，係帶有氫原子。就數字n為1且因而有一個R2基團存在的情況下，式I中所述二價苯基基團之環位置的四個碳原子，其在式I'中定為2'、3'、5'和6'，其中一個係帶有R2基團，而其他三個該碳原子係帶有氫原子。就數字n為2且因而有二個R2基團存在的情況下，式I中所述二價苯基基團之環位置的四個碳原子，其在式I'中定為2'、3'、5'和6'，其中二個係帶有R2基團，而其他二個該碳原子係帶有氫原子。

R2基團可存在於具有一游離結合位置之式I中所述二價苯基基團的任何位置。若有一個R2基團存在，在本發明一實施例中，R2基團係存在於式I'定為位置2'之位置，其等同於位置6'，及在另外的實施例中其係存在於式I'中定為位置3'之位置，其等同於位置5'。若有二個R2基團存在，在本發明一實施例中，R2基團係存在於式I'中定為位置2'和3'之位置，在另外的實施例中係位於式I'中定為位置2'和5'之位置，在另外的實施例中係位於式I'中定為位置2'和6'之位置，在另外的實施例中係位於式I'中定為位置3'和5'之位置。

若二個與Ar中相鄰的環碳原子鍵結之R10基團和帶有彼等之環碳原子共同形成一5-員至8-員環，則此環為至少單一不飽和，亦即所生成的環在環內含有至少一個雙鍵，該雙鍵係存在芳香環Ar中該二個相鄰的環碳間，其為環Ar所共用且該環係由二個R10基團所形成，及因為稠合環之命名規則被認為是存在二環之雙鍵。由二個R10基團與帶有彼等之碳原子所形成的環在環內可含有1、2或3個雙鍵。在一實施例中，所形成的環含有1或2個雙鍵，在另外的實施例中環內有1個雙鍵。就6-員碳環或雜環，或5-員雜環之情況，所形成的環可為芳香系，及與芳香環Ar共同形成一個雙環芳香環系，例如萘環系、喹啉環系、異喹啉環系或苯并噻吩環系。二個與Ar中相鄰的環碳原子鍵結的R10基團和帶有彼等之碳原子共同形成一5-員至8-員不飽和環之情況，換言之可被認為是二個R10基團共同形成一個包括3至6個原子鏈之二價殘基，其中0、1或2個原子為由氮、氧和硫組成之系列中選出之相同或不同的雜原子，其末端的原子係與Ar中二個相鄰的環碳原子鍵結。此等二價殘基之實例，在本發明一實施例中，二個與Ar中相鄰的環碳原子鍵結之R10基團係從其任何一或多個中選出，有-CH₂-CH₂-CH₂-、-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-、-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-、-CH=CH-CH=CH-、-N=CH-CH=CH-、-CH=CH-CH=N-、-CH=N-CH=CH-、-CH=CH-N=CH-、-O-CH₂-CH₂-,-CH₂-CH₂-O-、-O-CH₂-O-、-O-CH₂-CH₂-O-、-O-CH₂-CH₂-CH₂-O-、 -O-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-O-、-S-CH=CH-、-CH=CH-S-、=CH-S-CH=、-N=CH-S-、-S-CH=N-、-N=CH-O-、-O-CH=N-、-NH-CH₂-CH₂-O-、-O-CH₂-CH₂-NH-、-S-CH₂-CH₂-NH-和-NH-CH₂-CH₂-S-殘基，其全部可經由鹵素、(C₁-C₄)-烷基、-O-(C₁-C₄)-烷基和-CN組成之系列中選出之取代基取代，且因此亦可，例如，以二價殘基-O-CF₂-O-、-O-C(CH₃)₂-O-、-S-C(Cl)=CH-、-CH=C(Cl)-S-、-N(CH₃)-CH₂-CH₂-O-、-O-CH₂-CH₂-N(CH₃)-、-S-CH₂-CH₂-N(CH₃)-和-N(CH₃)-CH₂-CH₂-S-存在。在本發明一實施例中，環雜原子，其係視需要存在於由二個與Ar中相鄰的環碳原子鍵結之R10基團和帶有彼等之碳原子共同形成的環中，係由氮和氧組成之系列中選出，在另外的實施例中係來自氧和硫組成之系列，及在另外的實施例中其為氧原子。在本發明一實施例中，可由二個與Ar中相鄰的環碳原子鍵結之R10基團和帶有彼等之碳原子共同形成的環為5-員至7-員，在另外的實施例中為5-員至6-員，在另外的實施例中為6-員至7-員，在另外的實施例中為5-員，在另外的實施例中為6-員環，在另外的實施例中為7-員環。在本發明一實施例中，可由二個與Ar中相鄰的環碳原子鍵結之R10基團和帶有彼等之碳原子共同形成的環係包括0個環雜原子，亦即其為碳環，及在另外的實施例中其包括1或2個相同或不同的環雜原子。在本發明一實施例中，可存在於由二個與Ar中相鄰的環碳原子鍵結之R10基團和帶有彼等之碳原子共同形成的環中之取代基數目為1、2、3或4個，在另外的實施例中1、2或3個，在另外的實施例中1或2個，在另外的實施例中1個，在另外的實施例中其為0個。在本發明一實施例中，可存在於由二個與Ar中相鄰的環碳原子鍵結之R10基團和帶有彼等之碳原子共同形成的環中之取代基係由鹵素、(C₁-C₄)-烷基和-CN組成之系列中選出，在另外的實施例中係來自鹵素和(C₁-C₄)-烷基組成之系列，及在另外的實施例中，與環氮原子鍵結之此環中的取代基係由(C₁-C₄)-烷基組成之系列中選出。

在本發明一實施例中，R10係由鹵素、(C₁-C₄)-烷基、(C₃-C₇)-環烷基、-(C₁-C₄)-烷基-(C₃-C₇)-環烷基、-O-(C₁-C₄)-烷基、-O-(C₃-C₇)-環烷基、-O-(C₁-C₄)-烷基-(C₃-C₇)-環烷基-、-N(R19)-R20、-N(R21)-N(R19)-R20、-N(R21)-C(O)-R22、-NO₂和-CN組成之系列中選出，在另外的實施例中係來自鹵素、(C₁-C₄)-烷基、-O-(C₁-C₄)-烷基、-N(R19)-R20、-N(R21)-N(R19)-R20、-N(R21)-C(O)-R22、-NO₂、-C(O)-N(R23)-R24和-CN組成之系列，在另外的實施例中係來自鹵素、(C₁-C₄)-烷基、-O-(C₁-C₄)-烷基、-N(R19)-R20、-N(R21)-N(R19)-R20、-N(R21)-C(O)-R22、-NO₂和-CN組成之系列，在另外的實施例中係來自鹵素、(C₁-C₄)-烷基、-O-(C₁-C₄)-烷基、-N(R19)-R20、 -N(R21)-C(O)-R22、-NO₂和-CN組成之系列，在另外的實施例中係來自鹵素、(C₁-C₄)-烷基、-O-(C₁-C₄)-烷基、-N(R19)-R20、-N(R21)-C(O)-R22和-CN組成之系列，在另外的實施例f係來自鹵素、(C₁-C₄)-烷基、-O-(C₁-C₄)-烷基、-N(R21)-C(O)-R22、-NO₂和-CN組成之系列，在另外的實施例中係來自鹵素、(C₁-C₄)-烷基、-O-(C₁-C₄)-烷基、-N(R21)-C(O)-R22和-CN組成之系列，在另外的實施例中係來自鹵素、(C₁-C₄)-烷基、-O-(C₁-C₄)-烷基、-NO₂和-CN組成之系列，在另外的實施例中係來自鹵素、(C₁-C₄)-烷基、-O-(C₁-C₄)-烷基和-CN組成之系列，在另外的實施例中係來自鹵素、(C₁-C₄)-烷基和-CN組成之系列，在另外的實施例中係來自鹵素和(C₁-C₄)-烷基組成之系列，及在另外的實施例中係來自鹵素組成之系列，且在所有這些實施例中，二個與Ar中相鄰的環碳原子鍵結之R10基團和帶有彼等之碳原子可共同形成一5-員至8-員不飽和環，其包括0、1或2個由氮、氧和硫組成之系列中選出的相同或不同環雜原子，且其為未經取代或經一或多個由鹵素、(C₁-C₄)-烷基、-O-(C₁-C₄)-烷基和-CN組成之系列中選出之個相同或不同的取代基取代。

在一實施例中，R10係由鹵素、(C₁-C₄)-烷基、(C₃-C₇)-環烷基、-(C₁-C₄)-烷基-(C₃-C₇)-環烷基、-O-(C₁-C₄)-烷基、-O-(C₃-C₇)-環烷基、-O-(C₁-C₄)-烷基-(C₃-C₇)-環烷基-、-N(R19)-R20、-N(R21)-N(R19)-R20、 -N(R21)-C(O)-R22、-NO₂、-C(O)-N(R23)-R24和-CN組成之系列中選出，在另外的實施例中係來自鹵素、(C₁-C₄)-烷基、(C₃-C₇)-環烷基、-(C₁-C₄)-烷基-(C₃-C₇)-環烷基、-O-(C₁-C₄)-烷基、-O-(C₃-C₇)-環烷基、-O-(C₁-C₄)-烷基-(C₃-C₇)-環烷基-、-N(R19)-R20、-N(R21)-N(R19)-R20、-N(R21)-C(O)-R22、-NO₂和-CN組成之系列，在另外的實施例中係來自鹵素、(C₁-C₄)-烷基、-O-(C₁-C₄)-烷基、-N(R19)-R20、-N(R21)-N(R19)-R20、-N(R21)-C(O)-R22、-NO₂、-C(O)-N(R23)-R24和-CN組成之系列，在另外的實施例中係來自鹵素、(C₁-C₄)-烷基、-O-(C₁-C₄)-烷基、-N(R19)-R20、-N(R21)-N(R19)-R20、-N(R21)-C(O)-R22、-NO₂和-CN組成之系列，在另外的實施例中係來自鹵素、(C₁-C₄)-烷基、-O-(C₁-C₄)-烷基、-N(R19)-R20、-N(R21)-C(O)-R22、-NO₂和-CN組成之系列，在另外的實施例中係來自鹵素、(C₁-C₄)-烷基、-O-(C₁-C₄)-烷基、-N(R19)-R20、-N(R21)-C(O)-R22和-CN組成之系列，在另外的實施例中係來自鹵素、(C₁-C₄)-烷基、-O-(C₁-C₄)-烷基、-N(R21)-C(O)-R22、-NO₂和-CN組成之系列，在另外的實施例中係來自鹵素、(C₁-C₄)-烷基、-O-(C₁-C₄)-烷基、-N(R21)-C(O)-R22和-CN組成之系列，在另外的實施例中係來自鹵素、(C₁-C₄)-烷基、-O-(C₁-C₄)-烷基、-NO₂和-CN組成之系列，在另外的實施例中係來自鹵素、(C₁-C₄)-烷基、 -O-(C₁-C₄)-烷基和-CN組成之系列，在另外的實施例中係來自鹵素、(C₁-C₄)-烷基和-CN組成之系列，在另外的實施例中係來自鹵素和(C₁-C₄)-烷基組成之系列，及在另外的實施例中係來自鹵素組成之系列。

在一實施例中，可與Ar之環氮原子鍵結的R10取代基，例如吡咯、吡唑或咪唑環代表Ar之情況，係由(C₁-C₄)-烷基、(C₃-C₇)-環烷基、-(C₁-C₄)-烷基-(C₃-C₇)-環烷基和-C(O)-N(R23)-R24組成之系列中選出，在另外的實施例中係來自(C₁-C₄)-烷基、(C₃-C₇)-環烷基和-(C₁-C₄)-烷基-(C₃-C₇)-環烷基組成之系列，在另外的實施例中係來自(C₁-C₄)-烷基組成之系列。

在本發明一實施例中，代表R10或存在代表R10之-O-(C₁-C₄)-烷基基團中的(C₁-C₄)-烷基基團為(C₁-C₃)-烷基基團，在另外的實施例中為(C₁-C₂)-烷基基團，在另外的實施例中為甲基基團，其中所有的這些烷基基團可視需要，如一般適用於烷基基團，經氟取代基取代，且例如，亦可以三氟甲基基團出現。在本發明一實施例中，代表R10或存在R10基團中之(C₃-C₇)-環烷基基團為(C₃-C₆)-環烷基基團，在另外的實施例中為(C₃-C₄)-環烷基基團，在另外的實施例中為環丙基基團。在本發明一實施例中，式I化合物中代表R10的-NO₂(硝基)基團總數不大於2，在另外的實施例中不大於1。

Ar基團(包括Ar上視需要的R10取代基)之實例，在本發明一實施例中Ar係從其任何一或多個中選出，有2,3-二氯-苯基、2,5-二氯-苯基、5-氯-2-肼基-苯基、5-氯-2-氰基-苯基、2-氰基-5-甲基-苯基、2-氟-5-甲基-苯基、2-氯-5-甲氧基-苯基、2,5-二氯-噻吩-3-基、8-氯-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]二呯-7-基、5-氯-1,3-二甲基-吡唑-4-基、萘-1-基、2,4,6-三氯-苯基、5-氯-2-氟-苯基、2,4,5-三氟-苯基)、2,4,5-三氯-苯基、5-氯-2,4-二氟-苯基、2,3,4-三氯-苯基、2,3,4-三氟-苯基、2-氯-4-三氟甲基-苯基、5-氰基-2-氟-苯基、2-氰基-5-甲氧基-苯基、2-氰基-5-氟-苯基、2-氟-5-甲氧基-苯基、4-乙醯胺基-2-甲基-苯基、2-甲基-5-硝基-苯基、2-硝基-4-三氟甲基-苯基、2,5-二氟-苯基、2-氟-苯基、2-氯-3,5-二氟-苯基、2-氯-4-氟-苯基、2-氯-4,5-二氟-苯基、2-氯-3-氟-苯基和2-氯-苯基。在另外的實施例中，Ar係由任何一或多個下列基團中選出：2,3-二氯-苯基、2,5-二氯-苯基、5-氯-2-肼基-苯基、5-氯-2-氰基-苯基、2-氰基-5-甲基-苯基、2-氟-5-甲基-苯基、2-氯-5-甲氧基-苯基、2,5-二氯-噻吩-3-基、8-氯-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]二呯-7-基、5-氯-1,3-二甲基-吡唑-4-基、萘-1-基、2,4,6-三氯-苯基、5-氯-2-氟-苯基、2,4,5-三氟-苯基)、2,4,5-三氯-苯基、5-氯-2,4-二氟-苯基、2,3,4-三氯-苯基、2,3,4-三氟-苯基、2-氯-4-三氟甲基-苯基、5-氰基-2-氟-苯基、2-氰基-5-甲氧基-苯基、2-氰基-5-氟-苯基、2-氟-5-甲氧基-苯基、4-乙醯胺基-2-甲基-苯基、2-甲基-5-硝基-苯基和2-硝基-4-三氟甲基-苯基。

可由R11和R12基團與帶有彼等之氮原子共同形成，因此該雜環係經由環氮原子鍵結之單環雜環，可為4-員、5-員、6-員或7-員。在本發明一實施例中，由R11和R12基團與帶有彼等之氮原子共同形成的雜環為4-員至6-員，在另外的實施例中其為5-員或6-員，在另外的實施例中其為6-員。在一實施例中，視需要存在由R11和R12基團與帶有彼等之氮原子所共同形成的雜環中之另外的環雜原子，係由氮和氧組成之系列中選出，在另外的實施例中其為氮原子，及在另外的實施例中其為氧原子，及在另外的實施例中無另外環雜原子存在。在本發明一實施例中，可存在於R11和R12基團與帶有彼等之氮原子所共同形成的環中，其係由氟和(C₁-C₄)-烷基組成之系列中選出的取代基之數目為1、2或3個，在另外的實施例中1或2個，在另外的實施例中1個。在本發明一實施例中，可存在於R11和R12基團與帶有彼等之氮原子所共同形成的環中之取代基為氟取代基，及在另外的實施例中其為(C₁-C₄)-烷基取代基，例如甲基取代基，及在另外的實施例中，與環氮原子鍵結之此環中的取代基係由(C₁-C₄)-烷基組成之系列中選出。雜環基團之實例，在本發明一實施例中，由R11和R12基團與帶有彼等之氮原子所共同形成的雜環基團係從其任何一或多個中選出，有氮呾-1-基、吡咯啶-1-基、哌啶-1-基、嗎福啉-4-基、噻嗎福啉-4-基和4-甲基哌-1-基。

在本發明一實施例中，其中一個R11和R12係由氫和(C₁-C₄)-烷基組成之系列中選出，而另一個係由氫、(C₁-C₄)-烷基、(C₃-C₇)-環烷基和-(C₁-C₄)-烷基-(C₃-C₇)-環烷基組成之系列中選出，在另外的實施例中R11和R12係相互獨立地由氫、(C₁-C₄)-烷基和(C₃-C₇)-環烷基組成之系列中選出，在另外的實施例中係來自氫和(C₁-C₄)-烷基組成之系列，在另外的實施例中係來自(C₁-C₄)-烷基組成之系列，和在另外的實施例中其為氫，亦即在此後者的實施例中，代表R1之-N(R11)-R12基團為-NH₂(胺基)，或在所有的這些實施例中，R11和R12與帶有彼等之氮原子共同形成一單環4-員至7-員飽和雜環，其除了帶有R11和R12之氮原子外，係包括0或1個由氮、氧和硫組成之系列中選出的另外環雜原子，且其為未經取代或經一或多個由氟和(C₁-C₄)-烷基組成之系列中選出之相同或不同的取代基取代。

在本發明一實施例中，其中一個R11和R12係由氫和(C₁-C₄)-烷基組成之系列中選出，而另一個係由氫、(C₁-C₄)-烷基、(C₃-C₇)-環烷基和-(C₁-C₄)-烷基-(C₃-C₇)-環烷基組成之系列中選出，在另外的實施例中，R11和R12相互獨立地係由氫、(C₁-C₄)-烷基和(C₃-C₇)-環烷基組成之系列中選出，在另外的實施例中係來自氫和(C₁-C₄)-烷基組成之系列，在另外的實施例中係來自(C₁-C₄)-烷基組成之系列，及在另外的實施例中R11和R12為氫。

在本發明一實施例中，R13係由氫和(C₁-C₄)-烷基組成之系列中選出，在另外的實施例中係來自氫和(C₁-C₃)-烷基組成之系列，在另外的實施例中係來自氫和甲基組成之系列，和在另外的實施例中R13為氫。

在本發明一實施例中，R14和R15相互獨立地係由(C₃-C₇)-環烷基、苯基、-(C₁-C₄)-烷基-苯基、Het和-(C₁-C₄)-烷基-Het組成之系列中選出，在另外的實施例中係來自(C₃-C₇)-環烷基、苯基、-(C₁-C₄)-烷基-苯基和Het組成之系列，在另外的實施例中係來自(C₁-C₈)-烷基、(C₃-C₇)-環烷基、-(C₁-C₄)-烷基-(C₃-C₇)-環烷基、-(C₁-C₄)-烷基-苯基和-(C₁-C₄)-烷基-Het組成之系列，在另外的實施例中係來自苯基和Het組成之系列，及在另外的實施例中其中一個R14和R15或二者係相互獨立地由(C₁-C₈)-烷基組成之系列中選出，在另外的實施例中係來自(C₃-C₇)-環烷基組成之系列，在另外的實施例中係來自-(C₁-C₄)-烷基-(C₃-C₇)-環烷基組成之系列，在另外的實施例中係來自苯基組成之系列，在另外的實施例中係來自-(C₁-C₄)-烷基-苯基組成之系列，在另外的實施例中係來自Het組成之系列，及在另外的實施例中係來自-(C₁-C₄)-烷基-Het組成之系列，其中在所有的這些實施例中，苯基和Het全部為未經取代或經一或多個相同或不同的R30取代基取代。

上文所給予有關可由R11和R12與帶有彼等之氮原子所共同形成的單環之說明，及上述有關此環之實施例，同樣適用於可由R16和R17與帶有彼等之氮原子所共同形成的單環。例如，可由R16和R17與帶有彼等之氮原子所共同形成，且因此該雜環係經由氮原子相鍵結的環，可為4-員、5-員、6-員或7-員。在一實施例中，可視需要存在於R16和R17與帶有彼等之氮原子所共同形成的雜環中之另外的環雜原子，係由氮和氧組成之系列中選出，在另外的實施例中其為氮原子，及在另外的實施例中其為氧原子，及在另外的實施例中無另外的環雜原子存在。在本發明一實施例中，於R16和R17與帶有彼等之氮原子所共同形成的環中(其係經由環氮原子相鍵結)之取代基，係由(C₁-C₄)-烷基組成之系列中選出。雜環基團之實例，在本發明一實施例中，由R16和R17與帶有彼等之氮原子所共同形成的雜環基團係從其任何一或多個中選出，同樣地有氮呾-1-基、吡咯啶-1-基、哌啶-1-基、嗎福啉-4-基、噻嗎福啉-4-基和4-甲基哌-1-基。

在本發明一實施例中，R16係由氫和(C₁-C₄)-烷基組成之系列中選出，在另外的實施例中係來自氫和(C₁-C₃)-烷基組成之系列，在另外的實施例中係來自氫和甲基組成之系列，及在另外的實施例中R16為氫，及在一實施例中R17係由氫、(C₁-C₈)-烷基、(C₃-C₇)-環烷基、-(C₁-C₄)-烷基-(C₃-C₇)-環烷基、苯基、-(C₁-C₄)-烷基-苯基、Het和-(C₁-C₄)-烷基-Het組成之系列中選出，在另外的實施例中係來自氫、(C₁-C₈)-烷基、(C₃-C₇)-環烷基、-(C₁-C₄)-烷基-(C₃-C₇)-環烷基、-(C₁-C₄)-烷基-苯基和-(C₁-C₄)-烷基-Het組成之系列，在另外的實施例中係來自氫、(C₁-C₈)-烷基、(C₃-C₇)-環烷基、-(C₁-C₄)-烷基-(C₃-C₇)-環烷基、苯基、-(C₁-C₄)-烷基-苯基和-(C₁-C₄)-烷基-Het組成之系列，在另外的實施例中係來自氫、(C₁-C₈)-烷基、(C₃-C₇)-環烷基和-(C₁-C₄)-烷基-(C₃-C₇)-環烷基組成之系列，在另外的實施例中係來自氫、(C₁-C₈)-烷基和(C₃-C₇)-環烷基組成之系列，在另外的實施例中係來自氫和(C₁-C₈)-烷基組成之系列，在另外的實施例中係來自(C₁-C₈)-烷基組成之系列，及在另外的實施例中R17為氫，其中苯基和Het全部為未經取代或經一或多個相同或不同的R30取代基取代，或於這些實施例中R16和R17與帶有彼等之氮原子共同形成一單環4-員至7-員飽和雜環，其除了帶有R16和R17之氮原子外，係包括0或1個由氮、氧和硫組成之系列中選出的另外環雜原子，且其為未經取代或經一或多個由氟和(C₁-C₄)-烷基組成之系列中選出之相同或不同的取代基取代。

在本發明另外的實施例中，R16係由氫和(C₁-C₄)-烷基組成之系列中選出，在另外的實施例中係來自氫和(C₁-C₃)-烷基組成之系列，在另外的實施例中係來自氫和甲基組成之系列，及在另外的實施例中R16為氫，及在一實施例中R17係由氫、(C₁-C₈)-烷基、(C₃-C₇)-環烷基、-(C₁-C₄)-烷基-(C₃-C₇)-環烷基、苯基、-(C₁-C₄)-烷基 -苯基、Het和-(C₁-C₄)-烷基-Het組成之系列中選出，在另外的實施例中係來自氫、(C₁-C₈)-烷基、(C₃-C₇)-環烷基、-(C₁-C₄)-烷基-(C₃-C₇)-環烷基、-(C₁-C₄)-烷基-苯基和-(C₁-C₄)-烷基-Het組成之系列，在另外的實施例中係來自氫、(C₁-C₈)-烷基、(C₃-C₇)-環烷基、-(C₁-C₄)-烷基-(C₃-C₇)-環烷基、苯基、-(C₁-C₄)-烷基-苯基和-(C₁-C₄)-烷基-Het組成之系列，在另外的實施例中係來自氫、(C₁-C₈)-烷基、(C₃-C₇)-環烷基和-(C₁-C₄)-烷基-(C₃-C₇)-環烷基組成之系列，在另外的實施例中係來自氫、(C₁-C₈)-烷基和(C₃-C₇)-環烷基組成之系列，在另外的實施例中係來自氫和(C₁-C₈)-烷基組成之系列，在另外的實施例中係來自(C₁-C₈)-烷基組成之系列，及在另外的實施例中R17為氫，其中苯基和Het全部為未經取代或經一或多個相同或不同的R30取代基取代。

在本發明一實施例中，代表R17之(C₁-C₈)-烷基基團為(C₁-C₄)-烷基，在另外的實施例中為(C₁-C₃)-烷基，在另外的實施例中為(C₁-C₂)-烷基，在另外的實施例中為甲基。

在本發明一實施例中，R18係由氫和(C₁-C₂)-烷基組成之系列中選出，在另外的實施例中係來自氫和甲基組成之系列，在另外的實施例中R18為氫，在另外的實施例中R18係由(C₁-C₄)-烷基組成之系列中選出，在另外的實施例中係來自(C₁-C₂)-烷基組成之系列，及在另外的實施例中R18為甲基。

上文所給予有關可由R11和R12與帶有彼等之氮原子所共同形成的單環之說明，及上述有關此環之實施例，同樣適用於可由R19和R20與帶有彼等之氮原子所共同形成的單環。例如，可由R19和R20與帶有彼等之氮原子所共同形成，且因此該雜環係經由氮原子相鍵結的環，可為4-員、5-員、6-員或7-員。在一實施例中，視需要存在於由R19和R20與帶有彼等之氮原子所共同形成的雜環中之另外的環雜原子，係由氮和氧組成之系列中選出，在另外的實施例中其為氮原子，及在另外的實施例中其為氧原子，及在另外的實施例中無另外的環雜原子存在。在本發明一實施例中，於R19和R20與帶有彼等之氮原子所共同形成的環中(其係經由環氮原子相鍵結)之取代基，係由(C₁-C₄)-烷基組成之系列中選出。雜環基團之實例，在本發明一實施例中，由R19和R20與帶有彼等之氮原子所共同形成的雜環基團係從其任何一或多個中選出，同樣地有氮呾-1-基、吡咯啶-1-基、哌啶-1-基、嗎福啉-4-基、噻嗎福啉-4-基和4-甲基哌-1-基。

在本發明一實施例中，R19係由氫和(C₁-C₄)-烷基組成之系列中選出，在另外的實施例中係來自氫和(C₁-C₃)-烷基組成之系列，在另外的實施例中係來自氫和甲基組成之系列，及在另外的實施例中R19為氫，及在一實施例中R20係由氫、(C₁-C₈)-烷基、(C₃-C₇)-環烷基、-(C₁-C₄)-烷基-(C₃-C₇)-環烷基、苯基、-(C₁-C₄)-烷基 -苯基、Het和-(C₁-C₄)-烷基-Het組成之系列中選出，在另外的實施例中係來自氫、(C₁-C₈)-烷基、(C₃-C₇)-環烷基、-(C₁-C₄)-烷基-(C₃-C₇)-環烷基、-(C₁-C₄)-烷基-苯基和-(C₁-C₄)-烷基-Het組成之系列，在另外的實施例中係來自氫、(C₁-C₈)-烷基、(C₃-C₇)-環烷基、-(C₁-C₄)-烷基-(C₃-C₇)-環烷基、苯基、-(C₁-C₄)-烷基-苯基和-(C₁-C₄)-烷基-Het組成之系列，在另外的實施例中係來自氫、(C₁-C₈)-烷基、(C₃-C₇)-環烷基和-(C₁-C₄)-烷基-(C₃-C₇)-環烷基組成之系列，在另外的實施例中係來自氫、(C₁-C₈)-烷基和(C₃-C₇)-環烷基組成之系列，在另外的實施例中係來自氫和(C₁-C₈)-烷基組成之系列，在另外的實施例中係來自(C₁-C₈)-烷基組成之系列，及在另外的實施例中R20為氫，其中苯基和Het全部為未經取代或經一或多個相同或不同的R30取代基取代，或在這些實施例中R19和R20與帶有彼等之氮原子共同形成一單環4-員至7-員飽和雜環，其除了帶有R19和R20之氮原子外，係包括0或1個由氮、氧和硫組成之系列中選出的另外環雜原子，且其為未經取代或經一或多個由氟和(C₁-C₄)-烷基組成之系列中選出之相同或不同的取代基取代。

在本發明另外的實施例中，R19係由氫和(C₁-C₄)-烷基組成之系列中選出，在另外的實施例中係來自氫和(C₁-C₃)-烷基組成之系列，在另外的實施例中係來自氫和甲基組成之系列，及在另外的實施例中R19為氫，及在一實施例中R20係由氫、(C₁-C₈)-烷基、(C₃-C₇)-環烷基、-(C₁-C₄)-烷基-(C₃-C₇)-環烷基、苯基、-(C₁-C₄)-烷基-苯基、Het和-(C₁-C₄)-烷基-Het組成之系列中選出，在另外的實施例中係來自氫、(C₁-C₈)-烷基、(C₃-C₇)-環烷基、-(C₁-C₄)-烷基-(C₃-C₇)-環烷基、-(C₁-C₄)-烷基-苯基和-(C₁-C₄)-烷基-Het組成之系列，在另外的實施例中係來自氫、(C₁-C₈)-烷基、(C₃-C₇)-環烷基、-(C₁-C₄)-烷基-(C₃-C₇)-環烷基、苯基、-(C₁-C₄)-烷基-苯基和-(C₁-C₄)-烷基-Het組成之系列，在另外的實施例中係來自氫、(C₁-C₈)-烷基、(C₃-C₇)-環烷基和-(C₁-C₄)-烷基-(C₃-C₇)-環烷基組成之系列，在另外的實施例中係來自氫、(C₁-C₈)-烷基和(C₃-C₇)-環烷基組成之系列，在另外的實施例中係來自氫和(C₁-C₈)-烷基組成之系列，在另外的實施例中係來自(C₁-C₈)-烷基組成之系列，及在另外的實施例中R20為氫，其中苯基和Het全部為未經取代或經一或多個相同或不同的R30取代基取代。

在本發明一實施例中，代表R20的(C₁-C₈)-烷基基團為(C₁-C₄)-烷基，在另外的實施例中為(C₁-C₃)-烷基，在另外的實施例中為(C₁-C₂)-烷基，在另外的實施例中為甲基。

在本發明一實施例中，R21係由氫和(C₁-C₄)-烷基組成之系列中選出，在另外的實施例中係來自氫和(C₁-C₃)-烷基組成之系列，在另外的實施例中係來自氫和甲基組成之系列，在另外的實施例中R21為氫，及和在另外的實施例中R21為甲基。

在本發明一實施例中，R22係由(C₁-C₄)-烷基、(C₃-C₆)-環烷基和-(C₁-C₂)-烷基-(C₃-C₆)-環烷基組成之系列中選出，在另外的實施例中係來自(C₁-C₄)-烷基和(C₃-C₆)-環烷基組成之系列，在另外的實施例中係來自(C₁-C₄)-烷基和-(C₁-C₂)-烷基-(C₃-C₆)-環烷基組成之系列，在另外的實施例中係來自(C₁-C₄)-烷基組成之系列，在另外的實施例中係來自(C₁-C₃)-烷基組成之系列，及在另外的實施例中R22為甲基。

在本發明一實施例中，R23和R24相互獨立地係由氫和(C₁-C₃)-烷基組成之系列中選出，在另外的實施例中係來自氫和(C₁-C₂)-烷基組成之系列，在另外的實施例中係來自氫和甲基組成之系列，及在另外的實施例中R23和R24為氫。

在本發明一實施例中，R30，在其任何出現時，與其他出現時無關地係由鹵素、(C₁-C₄)-烷基和-CN組成之系列中選出，在另外的實施例中係來自鹵素、(C₁-C₄)-烷基和-O-(C₁-C₄)-烷基組成之系列，在另外的實施例中係來自鹵素和(C₁-C₄)-烷基組成之系列，在另外的實施例中係來自鹵素和-CN組成之系列，在另外的實施例中係來自鹵素組成之系列。在一實施例中，與Het基團中的環氮原子相鍵結之R30基團係由(C₁-C₄)-烷基組成之系列中選出。在一實施例中，代表R30或出現在R30中之(C₁-C₄)-烷基基團，在任何R30出現時，與其他出現時無關地係選自(C₁-C₃)-烷基，在另外的實施例中係來自(C₁-C₂)-烷基，及在另外的實施例中其為甲基。

單環基團Het可為4-員、5-員、6-員或7-員。在本發明一實施例中，Het在其任何出現時，與其他出現時無關地為4-員、5-員或6-員，在另外的實施例中為5-員或6-員，在另外的實施例中為5-員，在另外的實施例中為6-員，在另外的實施例中為5-員、6-員或7-員。在一實施例中，Het在其任何出現時，與其他出現時無關地為一飽和或部分飽和雜環，在另外的實施例中為飽和雜環，在另外的實施例中為飽和或芳香雜環，在另外的實施例中為芳香雜環。在一實施例中，飽和或部分飽和的雜環Het中之環雜原子係由氮和氧組成之系列中選出，在另外的實施例中係來自氧和硫組成之系列。在一實施例中，芳香系雜環Het之環雜原子係由氮和硫組成之系列中選出。在一實施例中，Het在其任何出現時，與其他出現時無關地係包括1個由氮、氧和硫組成之系列中選出之環雜原子。基團之實例，在本發明一實施例中，Het在其任何出現時，與其他出現時無關地係從其任何一或多個中選出，有氧呾基包括氧呾-2-基和氧呾-3-基，四氫呋喃基包括四氫呋喃-2-基和四氫呋喃-3-基，四氫哌喃基包括四氫哌喃-2-基、四氫哌喃-3-基和四氫哌喃-4-基，庚環-2-基、庚環-3-基和庚環-4-基，氮呾基包括氮呾-2-基和氮呾-3-基，吡咯啶基包括吡咯啶-2-基和吡咯啶-3-基，哌啶基包括哌啶-2-基、哌啶-3-基和哌啶-4-基、吖庚環基包括吖庚環-2-基、吖庚環-3-基和吖庚環-4-基、嗎福啉基包括嗎福啉-2-基和嗎福啉-3-基、噻嗎福啉基包括噻嗎福啉-2-基和噻嗎福啉-3-基，哌基包括哌-2-基，呋喃基包括呋喃-2-基和呋喃-3-基，硫苯基(噻吩基)包括噻吩-2-基和噻吩-3-基，吡咯基包括吡咯-2-基和吡咯-3-基、異唑基包括異唑-3-基、異唑-4-基和異唑-5-基，唑基包括唑-2-基、唑-4-基和唑-5-基，噻唑基包括噻唑-2-基、噻唑-4-基和噻唑-5-基，吡唑基包括吡唑-3-基、吡唑-4-基和吡唑-5-基，咪唑基包括咪唑-2-基、咪唑-4-基和咪唑-5-基、吡啶基包括吡啶-2-基、吡啶-3-基和吡啶-4-基，吡基包括吡-2-基。

本發明之目標為所有其中任何一或多個結構元素例如基團、取代基或數字係如任何所述的實施例或元素定義中所定義，或具有一或多項文中所提及作為元素實例之特定意義的式I化合物，其中所有一或多個化合物或元素及/或特定實施例及/或特定元素定義之組合係為本發明之目標。就所有此等式I化合物而言，所有其立體異構物形式和任何比例的立體異構物形式之混合物，以及其醫藥上可接受鹽類，亦為本發明之目標。

就有關任何結構元素係如本發明所述之實施例或此等元素定義中所定義之本發明化合物的實例，可提及的式I化合物為，其中Ar係由苯基和5-員或6-員單環芳香雜環組成之系列中選出，其包括1或2個由氮、氧和硫組成之系列中選出之相同或不同的環雜原子並經由環碳原子相鍵結，其為全部未經取代或經一或多個相同或不同的R10取代基取代；n係由0、1和2組成之系列中選出，；R1係由氫、-N(R11)-R12、-N(R13)-C(O)-R14、-N(R13)-S(O)₂-R15、-N(R13)-C(O)-NH-R14、(C₁-C₄)-烷基和-(C₁-C₄)-烷基-O-R18組成之系列中選出；R2係由鹵素、(C₁-C₄)-烷基和-CN組成之系列中選出；R10係由鹵素、(C₁-C₄)-烷基、-O-(C₁-C₄)-烷基、-N(R19)-R20、-N(R21)-N(R19)-R20、-N(R21)-C(O)-R22、-NO₂、-C(O)-N(R23)-R24和-CN組成之系列中選出，且二個與Ar中相鄰的環碳原子鍵結之R10基團和帶有彼等之碳原子共同可形成一5-員至7-員不飽和環，其包括0、1或2個由氮、氧和硫組成之系列中選出之相同或不同的環雜原子，且其為未經取代或經一或多個由鹵素、(C₁-C₄)-烷基和-CN組成之系列中選出之相同或不同的取代基取代；R11和R12相互獨立地係由氫和(C₁-C₄)-烷基組成之系列中選出，或R11和R12與帶有彼等之氮原子共同形成一單環4-員至6-員飽和雜環，其除了帶有R11和R12之氮原子外，係包括0或1個由氮、氧和硫組成之系列中選出之另外的環雜原子，且其為未經取代或經一或多個由氟和(C₁-C₄)-烷基組成之系列中選出之相同或不同的取代基取代；R13係由氫和(C₁-C₄)-烷基組成之系列中選出；R14和R15相互獨立地係由(C₃-C₇)-環烷基、苯基、-(C₁-C₄)-烷基-苯基、Het和-(C₁-C₄)-烷基-Het組成之系列中選出，其中苯基和Het全部為未經取代或經一或多個相同或不同的R30取代基取代；R18係由氫和(C₁-C₄)-烷基組成之系列中選出；R19係由氫和(C₁-C₄)-烷基組成之系列中選出；R20係由氫、(C₁-C₈)-烷基、(C₃-C₇)-環烷基和-(C₁-C₄)-烷基-(C₃-C₇)-環烷基組成之系列中選出；或R19和R20與帶有彼等之氮原子共同形成一單環4-員至6-員飽和雜環，其除了帶有R19和R20之氮原子外，係包括0或1個由氮、氧和硫組成之系列中選出之另外的環雜原子，且其為未經取代或經一或多個由氟和(C₁-C₄)-烷基組成之系列中選出之相同或不同的取代基取代；R21係由氫和(C₁-C₄)-烷基組成之系列中選出；R22係由(C₁-C₄)-烷基和(C₃-C₇)-環烷基組成之系列中選出；R23和R24相互獨立地係由氫和(C₁-C₄)-烷基組成之系列中選出； R30係由鹵素、(C₁-C₄)-烷基和-CN組成之系列中選出；Het為單環4-員至7-員飽和、部分不飽和或芳香雜環，其包括1或2個由氮、氧和硫組成之系列中選出之相同或不同的環雜原子，且其係經由環碳原子鍵結；其中所有的環烷基基團可經一或多個由氟和(C₁-C₄)-烷基組成之系列中選出之相同的取代基取代；其中所有的烷基基團，與可存在於烷基基團上之任何其他取代基無關，可經一或多個氟取代基取代；任何其立體異構物形式或任何比例的立體異構物形式之混合物，以及其醫藥上可接受鹽。

如另外此等實例，可提及的式I化合物為其中：Ar係由苯基和5-員或6-員單環芳香雜環組成之系列中選出，其包括1或2個由氮、氧和硫組成之系列中選出之相同或不同的環雜原子並經由環碳原子相鍵結，其為全部未經取代或經一或多個相同或不同的R10取代基取代；n係由0和1組成之系列中選出；R1係由氫、-N(R11)-R12、-N(R13)-C(O)-R14、-N(R13)-S(O)₂-R15、-N(R13)-C(O)-NH-R14和(C₁-C₄)-烷基組成之系列中選出；R2係由鹵素和(C₁-C₄)-烷基組成之系列中選出，；R10係由鹵素、(C₁-C₄)-烷基、-O-(C₁-C₄)-烷基、-N(R19)-R20、-N(R21)-N(R19)-R20、 -N(R21)-C(O)-R22、-NO₂和-CN組成之系列中選出，且二個與Ar中相鄰的環碳原子鍵結之R10基團和帶有彼等之碳原子共同可形成一5-員至7-員不飽和環，其包括0、1或2個由氮、氧和硫組成之系列中選出之相同或不同的環雜原子，且其為未經取代或經一或多個由氟和(C₁-C₄)-烷基組成之系列中選出之相同或不同的取代基取代；R11和R12相互獨立地係由氫和(C₁-C₄)-烷基組成之系列中選出，或R11和R12與帶有彼等之氮原子共同形成一單環狀5-員或6-員飽和雜環，其除了帶有R11和R12之氮原子外，係包括0或1個由氮、氧和硫組成之系列中選出之另外的環雜原子，且其為未經取代或經一或多個由氟和(C₁-C₄)-烷基組成之系列中選出之相同或不同的取代基取代；R13係由氫和(C₁-C₄)-烷基組成之系列中選出；R14和R15相互獨立地係由(C₃-C₇)-環烷基、苯基、-(C₁-C₄)-烷基-苯基、Het和-(C₁-C₄)-烷基-Het組成之系列中選出，其中苯基和Het全部為未經取代或經一或多個相同或不同的R30取代基取代；R19係由氫和(C₁-C₄)-烷基組成之系列中選出，；R20係由氫和(C₁-C₄)-烷基組成之系列中選出，；或R19和R20與帶有彼等之氮原子共同形成一單環4-員至6-員飽和雜環，其除了帶有R19和R20之氮原子外，係包括0或1個由氮、氧和硫組成之系列中選出之另外的環雜原子，且其為未經取代或經一或多個由氟和(C₁-C₄)-烷基組成之系列中選出之相同或不同的取代基取代；R21係由氫和(C₁-C₄)-烷基組成之系列中選出；R22係由(C₁-C₄)-烷基組成之系列中選出；R30係由鹵素、(C₁-C₄)-烷基和-CN組成之系列中選出；Het為單環5-員至6-員飽和、部分不飽和或芳香雜環，其包括1或2個由氮、氧和硫組成之系列中選出之相同或不同的環雜原子，且其係經由環碳原子鍵結；其中所有的環烷基基團可經一或多個由氟和(C₁-C₄)-烷基組成之系列中選出之相同的取代基取代；其中所有的烷基基團，與可存在於烷基基團上之任何其他取代基無關，可經一或多個氟取代基取代；任何其立體異構物形式或任何比例的立體異構物形式之混合物，以及其醫藥上可接受鹽。

作為另外此等實例，可提及的式I化合物為其中：Ar為苯基，其為未經取代或經一或多個相同或不同的R10取代基取代；n係由0和1組成之系列中選出，；R1係由氫、-N(R11)-R12、-N(R13)-C(O)-R14、-N(R13)-S(O)₂-R15、-N(R13)-C(O)-NH-R14和(C₁-C₄)-烷基組成之系列中選出； R2係由鹵素和(C₁-C₄)-烷基組成之系列中選出；R10係由鹵素、(C₁-C₄)-烷基、-O-(C₁-C₄)-烷基、-N(R19)-R20、-N(R21)-N(R19)-R20、-N(R21)-C(O)-R22、-NO₂和-CN組成之系列中選出，且二個與Ar中相鄰的環碳原子鍵結之R10基團和帶有彼等之碳原子可共同形成一5-員至7-員不飽和環，其包括0、1或2個氧原子作為環雜原子，且其為未經取代或經一或多個由鹵素和(C₁-C₄)-烷基組成之系列中選出之相同或不同的取代基取代；R11和R12相互獨立地係由氫和(C₁-C₄)-烷基組成之系列中選出；R13係由氫和(C₁-C₄)-烷基組成之系列中選出；R14和R15相互獨立地係由(C₃-C₇)-環烷基、苯基、-(C₁-C₄)-烷基-苯基、Het和-(C₁-C₄)-烷基-Het組成之系列中選出，其中苯基和Het全部為未經取代或經一或多個相同或不同的R30取代基取代；R19係由氫和(C₁-C₄)-烷基組成之系列中選出；R20係由氫和(C₁-C₄)-烷基組成之系列中選出；R21係由氫和(C₁-C₄)-烷基組成之系列中選出；R22係由(C₁-C₄)-烷基組成之系列中選出；R30係由鹵素和(C₁-C₄)-烷基組成之系列中選出；Het為單環5-員和6-員飽和、部分不飽和或芳香雜環，其包括1個由氮、氧和硫組成之系列中選出之環雜原子，且其係經由環碳原子鍵結；其中所有的環烷基基團可經一或多個由氟和(C₁-C₄)-烷基組成之系列中選出之相同的取代基取代；其中所有的烷基基團，與可存在於烷基基團上之任何其他取代基無關，可經一或多個氟取代基取代；任何其立體異構物形式或任何比例的立體異構物形式之混合物，以及其醫藥上可接受鹽。

如另外此等實例，可提及的式I化合物為其中：Ar係由下列組成之系列中選出：2,3-二氯-苯基、2,5-二氯-苯基、5-氯-2-肼基-苯基、5-氯-2-氰基-苯基、2-氰基-5-甲基-苯基、2-氟-5-甲基-苯基、2-氯-5-甲氧基-苯基、2,5-二氯-噻吩-3-基、8-氯-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]二氧坪-7-基、5-氯-1,3-二甲基-吡唑-4-基、萘-1-基、2,4,6-三氯-苯基、5-氯-2-氟-苯基、2,4,5-三氟-苯基、2,4,5-三氯-苯基、5-氯-2,4-二氟-苯基、2,3,4-三氯-苯基、2,3,4-三氟-苯基、2-氯-4-三氟甲基-苯基、5-氰基-2-氟-苯基、2-氰基-5-甲氧基-苯基、2-氰基-5-氟-苯基、2-氟-5-甲氧基-苯基、4-乙醯胺基-2-甲基-苯基、2-甲基-5-硝基-苯基，和2-硝基-4-三氟甲基-苯基；n係由0和1組成之系列中選出；R1係由氫、-N(R11)-R12、-N(R13)-C(O)-R14、-N(R13)-S(O)₂-R15、-N(R13)-C(O)-NH-R14和(C₁-C₄)-烷基組成之系列中選出；R2係由鹵素和(C₁-C₄)-烷基組成之系列中選出；R11和R12相互獨立地係由氫和(C₁-C₄)-烷基組成之系列中選出，；R13係由氫和(C₁-C₄)-烷基組成之系列中選出；R14和R15相互獨立地係由(C₃-C₇)-環烷基、苯基、-(C₁-C₄)-烷基-苯基、Het和-(C₁-C₄)-烷基-Het組成之系列中選出，其中苯基和Het全部為未經取代或經一或多個相同或不同的R30取代基取代；R30係由鹵素和(C₁-C₄)-烷基組成之系列中選出；Het為單環5-員或6-員飽和、部分不飽和或芳香雜環，其包括1個由氮、氧和硫組成之系列中選出之環雜原子，且其係經由環碳原子鍵結；其中所有的環烷基基團可經一或多個由氟和(C₁-C₄)-烷基組成之系列中選出之相同的取代基取代；其中所有的烷基基團，與可存在於烷基基團上之任何其他取代基無關，可經一或多個氟取代基取代；任何其立體異構物形式或任何比例的立體異構物形式之混合物，以及其醫藥上可接受鹽。

如另外此等實例，可提及的式I化合物為其中Ar係由下列組成之系列中選出：2,3-二氯-苯基、2,5-二氯-苯基、5-氯-2-肼基-苯基、5-氯-2-氰基-苯基、2-氰基-5-甲基-苯基、2-氟-5-甲基-苯基、2-氯-5-甲氧基-苯基、2,5-二氯-噻吩-3-基、8-氯-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]二呯-7-基、5-氯-1,3-二甲基-吡唑-4-基、萘-1-基、5-氰基-2-氟-苯基、2-氰基-5-甲氧基-苯基、2-氰基-5-氟-苯基、2-氟-5-甲氧基-苯基、4-乙醯胺基-2-甲基- 苯基、2-甲基-5-硝基-苯基，和2-硝基-4-三氟甲基-苯基；n係由0和1組成之系列中選出；R1係由氫、-N(R11)-R12、-N(R13)-C(O)-R14、-N(R13)-S(O)₂-R15、-N(R13)-C(O)-NH-R14和(C₁-C₄)-烷基組成之系列中選出；R2係由鹵素和(C₁-C₄)-烷基組成之系列中選出；R11和R12相互獨立地係由氫和(C₁-C₄)-烷基組成之系列中選出；R13係由氫和(C₁-C₄)-烷基組成之系列中選出；R14和R15相互獨立地係由(C₃-C₇)-環烷基、苯基、-(C₁-C₄)-烷基-苯基、Het和-(C₁-C₄)-烷基-Het組成之系列中選出，其中苯基和Het全部為未經取代或經一或多個相同或不同的R30取代基取代；R30係由鹵素和(C₁-C₄)-烷基組成之系列中選出，；Het為單環5-員或6-員飽和、部分不飽和或芳香雜環，其包括1個由氮、氧和硫組成之系列中選出之環雜原子，且其係經由環碳原子鍵結；其中所有的環烷基基團可經一或多個由氟和(C₁-C₄)-烷基組成之系列中選出之相同的取代基取代；其中所有的烷基基團，與可存在於烷基基團上之任何其他取代基無關，可經一或多個氟取代基取代；任何其立體異構物形式或任何比例的立體異構物形式之混合物，以及其醫藥上可接受鹽。

本發明之目標亦為由任何文中所揭示的特定式I化合物中選出之式I化合物，或為任一文中所揭示之特定式I化合物，無論其揭示係為游離化合物及/或為特定鹽或其醫藥上可接受鹽，其中式I化合物之任何其立體異構形式或任何比例之立體異構形式的混合物為本發明之目標。例如，本發明之目標為由下列組成系列中選出之式I化合物：N-[4-(3-胺基-1H-吡唑并[3,4-b]吡-6-基)苯基]-2,3-二氯-苯磺醯胺，2,5-二氯-N-[4-(1H-吡唑并[3,4-b]吡-6-基)苯基]苯磺醯胺，2,5-二氯-N-[2-氟-4-(1H-吡唑并[3,4-b]吡-6-基)苯基]苯磺醯胺，2,3-二氯-N-[2-氟-4-(1H-吡唑并[3,4-b]吡-6-基)-苯基]-苯磺醯胺，N-[4-(3-胺基-1H-吡唑并[3,4-b]吡-6-基)苯基]-2,5-二氯-苯磺醯胺，N-[4-(3-胺基-1H-吡唑并[3,4-b]吡-6-基)苯基]-5-氯-2-肼基-苯磺醯胺，N-[4-(3-胺基-1H-吡唑并[3,4-b]吡-6-基)-2-氟-苯基]-5-氯-2-氟-苯磺醯胺，N-[4-(3-胺基-1H-吡唑并[3,4-b]吡-6-基)-2-氟-苯基]-2,5-二氯-苯磺醯胺，N-[4-(3-胺基-1H-吡唑并[3,4-b]吡-6-基)-2-氟-苯基]-2,3-二氯-苯磺醯胺，2,5-二氯-N-[4-(3-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡-6-基)苯基]苯磺醯胺，2,3-二氯-N-[4-(3-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡-6-基)苯基]苯磺醯胺，5-氯-2-氟-N-[4-(3-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡-6-基)苯基]苯磺醯胺，5-氯-2-氰基-N-[4-(3-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡-6-基)苯基]苯磺醯胺，2-氰基-5-甲基-N-[4-(3-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡-6-基)苯基]苯磺醯胺，2-氟-5-甲基-N-[4-(3-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡-6-基)苯基]苯磺醯胺，2-氯-5-甲氧基-N-[4-(3-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡-6-基)苯基]苯磺醯胺，N-[4-(3-胺基-1H-吡唑并[3,4-b]吡-6-基)苯基]-2-氰基-5-甲基-苯磺醯胺，N-[4-(3-胺基-1H-吡唑并[3,4-b]吡-6-基)苯基]-2-氯-5-甲氧基-苯磺醯胺，N-[4-(3-胺基-1H-吡唑并[3,4-b]吡-6-基)苯基]-2-氟-5-甲基-苯磺醯胺，N-[4-(3-胺基-1H-吡唑并[3,4-b]吡-6-基)-苯基]-5-氯-2-氰基-苯磺醯胺，N-[4-(3-胺基-1H-吡唑并[3,4-b]吡-6-基)苯基]-2,5-二氯-噻吩-3-磺醯胺，N-[4-(3-胺基-1H-吡唑并[3,4-b]吡-6-基)苯基]-8-氯-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]二呯-7-磺醯胺，N-[4-(3-胺基-1H-吡唑并[3,4-b]吡-6-基)苯基]-5-氯-1,3-二甲基-吡唑-4-磺醯胺，N-[6-[4-[(2-氟-5-甲基-苯基)磺醯基胺基]苯基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡-3-基]環丙烷甲醯胺，N-[6-[4-[(2-氟-5-甲基-苯基)磺醯基胺基]苯基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡-3-基]四氫哌喃-4-甲醯胺，N-[6-[4-[(2-氟-5-甲基-苯基)磺醯基胺基]苯基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡-3-基]哌啶-4-甲醯胺，N-[6-[4-[(2-氟-5-甲基-苯基)磺醯基胺基]苯基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡-3-基]環戊烷甲醯胺，2,3-二氯-N-[6-[4-[(2-氟-5-甲基-苯基)磺醯基胺基]苯基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡-3-基]苯甲醯胺，N-[6-[4-[(2-氟-5-甲基-苯基)磺醯基胺基]苯基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡-3-基]環己烷甲醯胺，N-[6-[4-[(2-氟-5-甲基-苯基)磺醯基胺基]苯基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡-3-基]-2-苯基-乙醯胺，N-[6-[4-[(2-氟-5-甲基-苯基)磺醯基胺基]苯基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡-3-基]噻吩-3-甲醯胺，4-氯-N-[6-[4-[(2-氟-5-甲基-苯基)磺醯基胺基]苯基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡-3-基]苯甲醯胺，N-[4-(3-胺基-1H-吡唑并[3,4-b]吡-6-基)苯基]萘 -1-磺醯胺，N-[4-(3-胺基-1H-吡唑并[3,4-b]吡-6-基)苯基]-2,4,6-三氯-苯磺醯胺，N-[4-(3-胺基-1H-吡唑并[3,4-b]吡-6-基)苯基]-5-氯-2-氟-苯磺醯胺，N-[4-(3-胺基-1H-吡唑并[3,4-b]吡-6-基)苯基]-2,4,5-三氟-苯磺醯胺，N-[4-(3-胺基-1H-吡唑并[3,4-b]吡-6-基)苯基]-2,4,5-三氯-苯磺醯胺，N-[4-(3-胺基-1H-吡唑并[3,4-b]吡-6-基)苯基]-5-氯-2,4-二氟-苯磺醯胺，N-[4-(3-胺基-1H-吡唑并[3,4-b]吡-6-基)苯基]-2,3,4-三氯-苯磺醯胺，N-[4-(3-胺基-1H-吡唑并[3,4-b]吡-6-基)苯基]-2,3,4-三氟-苯磺醯胺)，N-[4-(3-胺基-1H-吡唑并[3,4-b]吡-6-基)苯基]-2-氯-4-三氟甲基-苯磺醯胺，5-氯-N-[4-[3-[(5-氯-2,4-二氟-苯基)磺醯基胺基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡-6-基]苯基]-2,4-二氟-苯磺醯胺，5-氯-N-[4-[3-[(5-氯-1,3-二甲基-吡唑-4-基)磺醯基胺基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡-6-基]苯基]-1,3-二甲基-吡唑-4-磺醯胺， 2,4,5-三氟-N-[4-[3-[(2,4,5-三氟苯基)磺醯基胺基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡-6-基]苯基]苯磺醯胺，N-[4-(3-胺基-1H-吡唑并[3,4-b]吡-6-基)-苯基]-5-氰基-2-氟-苯磺醯胺，N-[4-(3-胺基-1H-吡唑并[3,4-b]吡-6-基)-苯基]-2-氰基-5-甲氧基-苯磺醯胺，N-[4-(3-胺基-1H-吡唑并[3,4-b]吡-6-基)-苯基]-2-氰基-5-氟-苯磺醯胺，N-[4-(3-胺基-1H-吡唑并[3,4-b]吡-6-基)-苯基]-2-氟-5-甲氧基-苯磺醯胺，1-[6-[4-[(2-氟-5-甲基-苯基)磺醯基胺基]苯基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡-3-基]-3-(3-吡啶基)脲，1-(4-氯苯基)-3-[6-[4-[(2-氟-5-甲基-苯基)磺醯基胺基]苯基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡-3-基]脲，2-氯-N-[4-[3-[[2-氯-4-三氟甲基-苯基]磺醯基胺基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡-6-基]苯基]-4-三氟甲基-苯磺醯胺，N-[6-[4-(1-萘基磺醯基胺基)苯基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡-3-基]萘-1-磺醯胺，2,4,6-三氯-N-[4-[3-[(2,4,6-三氯苯基)磺醯基胺基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡-6-基]苯基]苯磺醯胺，N-[3-甲基-4-[[4-(3-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡-6-基)苯基]胺磺醯基]苯基]乙醯胺，2-甲基-N-[4-(3-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡-6-基) 苯基]-5-硝基-苯磺醯胺，及N-[4-(3-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡-6-基)苯基]-2-硝基-4-三氟甲基-苯磺醯胺，或任一這些化合物及其醫藥上可接受鹽類。

本發明另外的目標為由下列組成系列中選出之式I化合物：N-[4-(3-胺基-1H-吡唑并[3,4-b]吡-6-基)苯基]-2,3-二氯-苯磺醯胺，2,5-二氯-N-[4-(1H-吡唑并[3,4-b]吡-6-基)苯基]苯磺醯胺，2,5-二氯-N-[2-氟-4-(1H-吡唑并[3,4-b]吡-6-基)苯基]苯磺醯胺，2,3-二氯-N-[2-氟-4-(1H-吡唑并[3,4-b]吡-6-基)-苯基]-苯磺醯胺，N-[4-(3-胺基-1H-吡唑并[3,4-b]吡-6-基)苯基]-2,5-二氯-苯磺醯胺，N-[4-(3-胺基-1H-吡唑并[3,4-b]吡-6-基)苯基]-5-氯-2-肼基-苯磺醯胺，N-[4-(3-胺基-1H-吡唑并[3,4-b]吡-6-基)-2-氟-苯基]-5-氯-2-氟-苯磺醯胺，N-[4-(3-胺基-1H-吡唑并[3,4-b]吡-6-基)-2-氟-苯基]-2,5-二氯-苯磺醯胺，N-[4-(3-胺基-1H-吡唑并[3,4-b]吡-6-基)-2-氟-苯基]-2,3-二氯-苯磺醯胺， 2,5-二氯-N-[4-(3-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡-6-基)苯基]苯磺醯胺，2,3-二氯-N-[4-(3-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡-6-基)苯基]苯磺醯胺，5-氯-2-氟-N-[4-(3-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡-6-基)苯基]苯磺醯胺，5-氯-2-氰基-N-[4-(3-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡-6-基)苯基]苯磺醯胺，2-氰基-5-甲基-N-[4-(3-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡-6-基)苯基]苯磺醯胺，2-氟-5-甲基-N-[4-(3-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡-6-基)苯基]苯磺醯胺，2-氯-5-甲氧基-N-[4-(3-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡-6-基)苯基]苯磺醯胺，N-[4-(3-胺基-1H-吡唑并[3,4-b]吡-6-基)苯基]-2-氰基-5-甲基-苯磺醯胺，N-[4-(3-胺基-1H-吡唑并[3,4-b]吡-6-基)苯基]-2-氯-5-甲氧基-苯磺醯胺，N-[4-(3-胺基-1H-吡唑并[3,4-b]吡-6-基)苯基]-2-氟-5-甲基-苯磺醯胺，N-[4-(3-胺基-1H-吡唑并[3,4-b]吡-6-基)-苯基]-5-氯-2-氰基-苯磺醯胺，N-[4-(3-胺基-1H-吡唑并[3,4-b]吡-6-基)苯基]-2,5-二氯-噻吩-3-磺醯胺， N-[4-(3-胺基-1H-吡唑并[3,4-b]吡-6-基)苯基]-8-氯-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]二呯-7-磺醯胺，N-[4-(3-胺基-1H-吡唑并[3,4-b]吡-6-基)苯基]-5-氯-1,3-二甲基-吡唑-4-磺醯胺，N-[6-[4-[(2-氟-5-甲基-苯基)磺醯基胺基]苯基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡-3-基]環丙烷甲醯胺，N-[6-[4-[(2-氟-5-甲基-苯基)磺醯基胺基]苯基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡-3-基]四氫哌喃-4-甲醯胺，N-[6-[4-[(2-氟-5-甲基-苯基)磺醯基胺基]苯基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡-3-基]哌啶-4-甲醯胺，N-[6-[4-[(2-氟-5-甲基-苯基)磺醯基胺基]苯基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡-3-基]環戊烷甲醯胺，2,3-二氯-N-[6-[4-[(2-氟-5-甲基-苯基)磺醯基胺基]苯基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡-3-基]苯甲醯胺，N-[6-[4-[(2-氟-5-甲基-苯基)磺醯基胺基]苯基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡-3-基]環己烷甲醯胺，N-[6-[4-[(2-氟-5-甲基-苯基)磺醯基胺基]苯基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡-3-基]-2-苯基-乙醯胺，N-[6-[4-[(2-氟-5-甲基-苯基)磺醯基胺基]苯基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡-3-基]噻吩-3-甲醯胺，4-氯-N-[6-[4-[(2-氟-5-甲基-苯基)磺醯基胺基]苯基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡-3-基]苯甲醯胺，N-[4-(3-胺基-1H-吡唑并[3,4-b]吡-6-基)苯基]萘-1-磺醯胺， 5-氯-N-[4-[3-[(5-氯-2,4-二氟-苯基)磺醯基胺基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡-6-基]苯基]-2,4-二氟-苯磺醯胺，5-氯-N-[4-[3-[(5-氯-1,3-二甲基-吡唑-4-基)磺醯基胺基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡-6-基]苯基]-1,3-二甲基-吡唑-4-磺醯胺，2,4,5-三氟-N-[4-[3-[(2,4,5-三氟苯基)磺醯基胺基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡-6-基]苯基]苯磺醯胺，N-[4-(3-胺基-1H-吡唑并[3,4-b]吡-6-基)-苯基]-5-氰基-2-氟-苯磺醯胺，N-[4-(3-胺基-1H-吡唑并[3,4-b]吡-6-基)-苯基]-2-氰基-5-甲氧基-苯磺醯胺，N-[4-(3-胺基-1H-吡唑并[3,4-b]吡-6-基)-苯基]-2-氰基-5-氟-苯磺醯胺，N-[4-(3-胺基-1H-吡唑并[3,4-b]吡-6-基)-苯基]-2-氟-5-甲氧基-苯磺醯胺，1-[6-[4-[(2-氟-5-甲基-苯基)磺醯基胺基]苯基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡-3-基]-3-(3-吡啶基)脲，1-(4-氯苯基)-3-[6-[4-[(2-氟-5-甲基-苯基)磺醯基胺基]苯基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡-3-基]脲，2-氯-N-[4-[3-[[2-氯-4-三氟甲基-苯基]磺醯基胺基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡-6-基]苯基]-4-三氟甲基-苯磺醯胺，N-[6-[4-(1-萘基磺醯基胺基)苯基]-1H-吡唑并[3,4-b] 吡-3-基]萘-1-磺醯胺，2,4,6-三氯-N-[4-[3-[(2,4,6-三氯苯基)磺醯基胺基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡-6-基]苯基]苯磺醯胺，N-[3-甲基-4-[[4-(3-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡-6-基)苯基]胺磺醯基]苯基]乙醯胺，2-甲基-N-[4-(3-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡-6-基)苯基]-5-硝基-苯磺醯胺，及N-[4-(3-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡-6-基)苯基]-2-硝基-4-三氟甲基-苯磺醯胺，或任一這些化合物及其醫藥上可接受鹽類。

本發明另外的目標為由下列組成系列中選出之式I化合物：N-[4-(3-胺基-1H-吡唑并[3,4-b]吡-6-基)-苯基]-2,5-二氟-苯磺醯胺，N-[4-(3-胺基-1H-吡唑并[3,4-b]吡-6-基)-苯基]-2-氟-苯磺醯胺，N-[4-(3-胺基-1H-吡唑并[3,4-b]吡-6-基)-苯基]-2-氯-3,5-二氟-苯磺醯胺，N-[4-(3-胺基-1H-吡唑并[3,4-b]吡-6-基)-苯基]-2-氯-4-氟-苯磺醯胺，N-[4-(3-胺基-1H-吡唑并[3,4-b]吡-6-基)-苯基]-2-氟-4,5-二氟-苯磺醯胺，N-[4-(3-胺基-1H-吡唑并[3,4-b]吡-6-基)-苯基]-2-氯-3-氟-苯磺醯胺，及 N-[4-(3-胺基-1H-吡唑并[3,4-b]吡-6-基)-苯基]-2-氯-苯磺醯胺，或任一這些化合物及其醫藥上可接受鹽類。

在本發明一實施例中，式I化合物係如上述其一般定義或任何更特定定義或實施例中所定義，其限制條件為式I化合物不為任一下列化合物：N-[4-(3-胺基-1H-吡唑并[3,4-b]吡-6-基)苯基]-2,4,6-三氯-苯磺醯胺，N-[4-(3-胺基-1H-吡唑并[3,4-b]吡-6-基)苯基]-5-氯-2-氟-苯磺醯胺，N-[4-(3-胺基-1H-吡唑并[3,4-b]吡-6-基)苯基]-2,4,5-三氟-苯磺醯胺，N-[4-(3-胺基-1H-吡唑并[3,4-b]吡-6-基)苯基]-2,4,5-三氯-苯磺醯胺，N-[4-(3-胺基-1H-吡唑并[3,4-b]吡-6-基)苯基]-5-氟-2,4-二氟-苯磺醯胺，N-[4-(3-胺基-1H-吡唑并[3,4-b]吡-6-基)苯基]-2,3,4-三氯-苯磺醯胺，N-[4-(3-胺基-1H-吡唑并[3,4-b]吡-6-基)苯基]-2,3,4-三氟-苯磺醯胺，及N-[4-(3-胺基-1H-吡唑并[3,4-b]吡-6-基)苯基]-2-氯-4-三氟甲基-苯磺醯胺，且在另外的實施例中，該排除的化合物係排除游離化合物，亦即其不排除帶有酸或鹼之鹽形式。在本發明另外的實施例中，式I化合物係如上述其一般定義或任何更特定定義或實施例中所定義，其限制條件為式I化合物不為其中Ar基團為經三個相同或不同的鹵素取代基取代之苯基基團，同時n為0，及R1為-NH₂基團(胺基)之化合物，且其限制條件為式I化合物不為任一下列化合物：N-[4-(3-胺基-1H-吡唑并[3,4-b]吡-6-基)苯基]-5-氯-2-氟-苯磺醯胺，及N-[4-(3-胺基-1H-吡唑并[3,4-b]吡-6-基)苯基]-2-氯-4-三氟甲基-苯磺醯胺，且在另外的實施例中，該排除的化合物係排除游離化合物，亦即其不排除帶有酸或鹼之鹽形式。

在本發明另外的實施例中，式I化合物係如上述其一般定義或任何更特定定義或實施例中所定義，其限制條件為式I化合物不為其中Ar基團係由2,4,6-三氯-苯基、5-氯-2-氟-苯基、2,4,5-三氯-苯基、2,4,5-三-氟-苯基、5-氯-2,4-二氟-苯基、2,3,4-三氯-苯基、2,3,4-三氟-苯基和2-氯-4-三氟甲基-苯基組成之系列中選出，同時n為0，及R1為-NH₂基團(胺基)之化合物，及在另外的實施例中排除的化合物係排除游離化合物，亦即其不排除帶有酸或鹼之鹽形式。

本發明另外的目標為下述製備式I化合物之方法，且藉由此法可得到式I化合物和中間物及出現在其合成期間和其鹽類。式I化合物可利用熟習本項技術者本身已知之製程和技術來製備。一般而言，式I之1H-吡唑并[3,4-b]吡化合物，例如可於匯集合成期間藉由連接二或多個可從式I逆合成衍生的片段來製備。更特言之，適當經取代的起始1H-吡唑并[3,4-b]吡衍生物可用作製備式I化合物之構件，其可從適合的前驅化合物來合成，讓各種取代基得以導入1H-吡唑并[3,4-b]吡系統之不同位置，且其可進一步經化學修飾以便於最後達到具有所欲取代基模式之式I化合物。對於1H-吡唑并[3,4-b]吡之合成，亦可使用吲唑相關文獻中所述之的製程和轉換。就其中可發現吲唑和其製備的合成製程之許多詳情和參考文獻之評論，可提及的有：J.Eiguero in Comprehensive Heterocyclic Chemistry II,Eds. A. Katritzky,Ch.Rees,E.Scriven,Elsevier 1996,Vol.3；W.Stadlbauer in Houben-Weyl,Methoden der Organischen Chemie(Methods of Organic Chemistry),Georg Thieme Verlag,Stuttgart,Germany 1994,Vol.E8b,Hetarene；W.Stadlbauer in Houben-Weyl,Science of Synthesis,Georg Thieme Verlag,Stuttgart,Germany 2002,Vol.12.2,227-324。用於合成式I化合物之起始物係從市面上購得或可根據文獻或文中所述之製程或類似製程來製備。可用於合成式I化合物之相關合成製程和轉換之文獻實例，可提及的有下列：Brown等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.2010,20,679；Knochel等人，Chem.Commun.2009,37,5615；其係關於由2-醯基-3-氯-吡和肼形成1H-吡唑并[3,4-b]吡；US 2010/0029653；其係關於由2-炔基-3-氯-吡和肼形成1H-吡唑并[3,4-b]吡；Hajos等人，J.Org.Chem.2008,73,3900；Maitte等人，J.Heterocycl.Chem.1983,20,1645；其係關於由2-醯基-吡和肼形成1H-吡唑并[3,4-b]吡；Stanovnik等人，Heterocycles 1982,19,339；Tisler等人，Monatshefte für Chemie,1982,113,731；其係關於由3-胺基-2-[1,2,4]二唑-2-基-吡在鹼的存在下形成3-醯基胺基-1H-吡唑并[3,4-b]吡；Stanovnik等人，Heterocycles 1982,19,339；Tisler等人Monatshefte für Chemie 1982,113,731；Augustynowicz-Kopec等人，Farmaco 2005,60,513；Otomasu等人，Chem.Pharm.Bull.1984,32,3361；其係關於由2-氰基-3-氯-吡和肼形成3-胺基-1H-吡唑并[3,4-b]吡；Guarneri等人，J.Heterocycl.Chem.1986,23,585,其係關於將1H-6-氧雜-1,2,4,7-四氮-茚-5-酮轉變為1H-吡唑并[3,4-b]吡；US 2005/0070542；Sio等人，Farmaco Sci.1982,37,116；Andaluz等人，J.Heterocycl.Chem.1989,26,949；Hofmann等人，Journal fuer Praktische Chemie 1990,332,584；Townsend等人，Tetrahedron Lett.2004,45,4105；其係關於藉由二胺基-吡唑和胺基-硝基-吡唑與2-酮基-羧酸和1,2-二羰基化合物之反應形成1H-吡唑并[3,4-b]吡。

在一製備式I化合物之合成方法中，係將式II化合物與式III化合物反應，得到式IV化合物，其可能已然為最終的式I化合物，或將其轉變為所欲的最終式I化合物。

更特言之，特別是在式I化合物之R1基團為氫或視需要經取代的烷基基團時，根據此方法，藉由將式V化合物與式VI之肼反應得到式II化合物，將得到的式II化合物和式III化合物反應，得到式IV化合物，並將式IV化合物轉變為式I化合物。

在一替代的方法中，藉由先將式V化合物與式III化合物反應，得到式VII化合物，及然後將式VII化合物與式VI之肼反應可得到式IV化合物。

在製備式I化合物之另外的合成方法中，特別是其中R1基團係經由氮原子與1H-吡唑并[3,4-b]吡環系相鍵結之化合物的情況，特言之，就製備其中R1為胺基基團之化合物的情況，式X化合物係藉由將式VIII 化合物與式VI之肼反應，並將得到的式IX化合物與式III化合物反應得到式X化合物，其可能已然為最終的式I化合物，或將其轉變為所欲的最終式I化合物。

在替代的方法中，式V化合物可藉由先將式VIII化合物與式III化合物反應，得到式XI化合物及然後將式XI化合物與式VI之肼反應。

式II、III、IV、V、VII、X和XI化合物之R1和R2基團及數字n係如式I化合物中所定義，且另外，功能性基團可以保護的形式或前驅物基團之形式存在，隨後將其轉變為最終基團。式II、V、VIII和IX化合物之G1基團為離去基團，其可於鈴木-型(Suzuki-type)反應或史提勒-型(Stille-type)反應中被置換，例如鹵素原子，特別是溴或氯，或磺醯基氧基基團，特別是三氟甲磺醯基氧基、甲磺醯基氧基、苯磺醯基氧基或甲苯磺醯基氧基(4-甲基苯磺醯基氧基)。

式V、VII、VIII和XI化合物之G2基團可與G1基團相同或不同，並為一離去基團，例如鹵素原子，特別是溴或氯，或磺醯基氧基基團，特別是三氟甲磺醯基氧基、甲磺醯基氧基、苯磺醯基氧基或甲苯磺醯基氧基。式II、IV、VI、IX和X化合物之G3基團可為氫，且在此情況下式VI化合物因此為肼，或其可為適合保護1H-吡唑并[3,4-b]吡環系或類似環系例如吡唑環系之環氮原子的保護基團，例如，如四氫哌喃-2-基基團、第三丁氧基羰基基團、乙氧基羰基基團、苯甲基基團或經取代的苯甲基基團如4-甲氧基苯甲基基團或2,5-二甲氧基苯甲基基團。式III、IV、VII、X和XI化合物之G4基團可能已經為所欲的式Ar-S(O)₂-NH-之最終磺醯胺基團，其中Ar係如式I化合物中所定義，及另外功能性基團可以保護的形式或前驅物基團之形式存在，隨後將其轉變為最終基團。G4亦可為可在適合的合成階段轉變為所欲的式Ar-S(O)₂-NH-最終磺醯胺基團之基團，例如在式IV和 X化合物中，例如前驅物基團，如可還原成胺基基團之硝基基團，或保護的胺基基團如第三丁氧基羰基胺基基團或苯甲基氧基羰基胺基基團，其可去保護成胺基基團，或游離的胺基基團，及然後將胺基基團藉由於標準條件下與磺醯氯反應，轉變為Ar-S(O)₂-NH-基團。式III化合物之G5基團為三烷基錫烷基，例如三((C₁-C₄)-烷基)錫烷基基團，或硼酸基團(-B(OH)₂)或硼酸酯基團，或環狀硼酸酯基團例如-B(O-(C₁-C₄)-烷基)₂基團或4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼戊環-2-基基團，特別是硼酸基團或硼酸酯基團或環狀硼酸酯基團，其讓鈴木-型反應或史提勒-型反應得以進行，使式II、V、VIII和IX化合物與式III化合物偶合。合成式I化合物之起始物，及所得到及/或所用的中間物亦可以鹽類形式來應用，例如就鹼性化合物的情況為酸加成鹽。中間物可以另外互變異構物形式存在，例如就其中G3為氫之式II或IX化合物的情況，其可以各別的2H-吡唑并[3,4-b]吡衍生物之形式存在，其中流動的氫原子(其在式II化合物中係與吡唑并[3,4-b]吡環系之位置1的環氮原子鍵結)，係與吡唑并[3,4-b]吡環系之位置2的環氮原子鍵結。

式V、VII、VIII和XI化合物與式VI之肼的反應一般係於質子或非質子溶劑例如水，醇如甲醇、乙醇、三氟乙醇、正丙醇、異丙醇、丁醇、異丁醇、第三丁醇、2-甲基丁-2-醇、3-甲基-3-戊醇、3-乙基-3-戊醇，烴如苯、甲苯、二甲苯、三甲苯，腈如乙腈，酯如四氫呋喃或二甘醇二甲醚(diglyme)(二(2-甲氧基乙基)醚)，醯胺如二甲基甲醯胺、N-甲基吡咯啶酮、二甲基乙醯胺，亞碸如二甲基亞碸，或胺如吡啶，或溶劑之混合物中，於從約20℃至約200℃之溫度，例如於從約80℃至約120℃之溫度下進行。依照特定情況之細節和所選的溫度範圍，反應時間一般係從約30分鐘至約48小時，例如從約5小時至約16小時。反應亦可於微波爐中利用微波照射於從約60℃至約200℃之溫度，例如從約80℃至約120℃之溫度，取代習用的加熱來進行。在此情況下，依照特定情況之細節和所選的溫度範圍，反應時間一般係從約5分鐘至約12小時，例如從約10分鐘至約3小時。式VI化合物可應用游離形式，亦即非鹽形式，例如於溶劑如乙醇或異丙醇中之溶液形式，或酸加成鹽之形式，例如帶有鹽酸之酸加成鹽形式。若是使用鹽，則其可在反應前或原位以有機或無機鹼，例如胺如三乙胺、乙基二異丙基胺、N-甲基嗎福啉或1,8-二吖雙環[5.4.0]十一-7-烯，醇鹽如甲醇鈉、乙醇鈉、甲醇鉀、第三丁醇鉀，醯胺如二異丙基醯胺鋰或醯胺鈉，或鹼金屬碳酸鹽如碳酸鈉、碳酸鉀或碳酸銫轉變成游離形式。

式II、V、VIII和IX化合物與式III化合物之反應，其中G5為硼酸基團或硼酸酯基團或環狀硼酸酯基團，為一鈴木-型反應，且一般係在催化的鈀化合物，例如鈀(II)鹽，如乙酸鈀(II)或氯化鈀(II)，其可在膦例如1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵、三環己基膦或三苯基膦，或鈀複合物例如肆(三苯基膦)鈀(0)、1,1'-雙(二苯基膦膦基)二茂鐵-二氯化鈀(II)、鈀(0)雙(三-第三丁基膦)或雙(三苯基膦)氯化鈀(II)之存在下，及有利地在鹼的存在下，例如鹼金屬碳酸鹽或鹼金屬磷酸鹽如碳酸銫、碳酸鈉或磷酸三鉀，於惰性溶劑，例如烴如苯、甲苯或二甲苯，或醚如四氫呋喃(THF)、二烷或1,2-二甲氧基乙烷(DME)，或水，或溶劑之混合物中，於從約20℃至約200℃之溫度，例如於從約80℃至約120℃之溫度下進行。依照特定情況之細節和所選的溫度範圍，反應時間一般係從約30分鐘至約48小時，例如從30分鐘至約16小時。除了使用水作為溶劑外，這些對鈴木-型反應之說明亦適用於與其中G5為三烷基錫烷基之式III化合物的反應，亦即史提勒-型反應。

再者，為了得到所欲的式I之1H-吡唑并[3,4-b]吡化合物，在1H-吡唑并[3,4-b]吡合成期間導入環系的功能性基團可以各種反應做化學修飾，而因此得到此等所欲的基團。例如，在位置3帶有氫原子之1H-吡唑并[3,4-b]吡亦可藉由皂化及隨後將在該位置帶有酯基團的1H-吡唑并[3,4-b]吡去羧酸來製得。鹵素原子，例如可根據文獻中所述的熟知製程導入。式I化合物之芳香性下部結構的氟化，可使用各種試劑，包括，例如N-氟-2,4,6-三甲基吡錠三氟甲磺酸鹽來進行。氯化、溴化或碘化可藉由與鹵素單質，或例如使用N-溴琥珀醯亞胺、N-氯琥珀醯亞胺或N-碘琥珀醯亞胺和許多其他熟習本項技術者熟知的試劑來進行。藉由選擇性鹵素/金屬交換，或選擇性氫/金屬交換之金屬化作用，及隨後與廣範圍的親電子劑反應，使用本身已知的製程可導入各種取代基。其中鹵素原子、羥基基團在轉變成三氟甲磺酸鹽或全氟丁磺酸鹽後，例如一級胺基基團轉變成重氮鹽後，可直接或在轉變為對應的錫烷或硼酸或硼酸酯後，轉變成各種其他基團如，例如-CN、-CF₃、-C₂F₅和醚、酸、醯胺、胺、烷基或芳基基團。就此等轉換，有利地亦可使用由過渡金屬所媒介的反應，例如鈀或鎳催化劑或銅鹽，例如，如F.Diederich,P.Stang,Metal-catalyzed Cross-coupling Reactions,Wiley-VCH,1998；M.Beller,C.Bolm,Transition Metals for Organic Synthesis,Wiley-VCH,1998；J.Tsuji,Palladium Reagents and Catalysts,Wiley,1996；J.Hartwig,Angew.Chem.1998,110,2154；B.Yang,S.Buchwald,J.Organomet.Chem.1999,576,125；T.Sakamoto,K.Ohsawa,J.Chem.Soc.Perkin Trans I,1999,2323；D.Nichols,S.Frescas,D.Marona-Lewicka,X.Huang,B.Roth,G.Gudelsky,J.Nash,J.Med.Chem,1994,37,4347；P.Lam,C.Clark,S.Saubern,J.Adams,M.Winters,D.Chan,A.Combs,Tetrahedron Lett.,1998,39,2941；D.Chan,K.Monaco,R.Wang,M.Winters,Tetrahedron Lett.1998,39,2933；V.Farina,V.Krishnamurthy,W.Scott,The Stille Reaction,Wiley, 1994；F.Qing等人，J.Chem.Soc.Perkin Trans.I 1997,3053；S.Buchwald等人，J.Am.Chem.Soc.2001,123,7727；S.Kang等人Synlett 2002,3,427；S.Buchwald等人，Organic Lett.2002,4,581；T.Fuchikami等人，Tetrahedron Lett.1991,32,91；Q.Chen等人，Tetrahedron Lett.1991,32,7689；M.R.Netherton,G.C.Fu,Topics in Organometallic Chemistry 2005,14,85-108；A.F.Littke,G.F.Fu,Angew.Chem.Int.Ed.2002,41,4176-4211；A.R.Muci,S.L.Buchwald,Topics in Current Chemistry 2002,219,131-209中所描述。硝基基團可以各種還原劑，例如硫化物、二亞硫酸鹽、複合氫化物或以催化性氫化作用還原成胺基基團。硝基基團之還原亦可同時以另外功能基團上進行的反應來達成，例如當一基團(如氰基基團)與硫化氫反應，或當將一基團氫化時。然後胺基可根據標準製程加以修飾，例如藉由與視需要經取代的烷基鹵化物如氯化物、溴化物或碘化物，或磺醯基氧基如甲苯磺醯基氧基、甲磺醯基氧基或三氟甲基磺醯基氧基化合物，較佳地在鹼的存在下如碳酸鉀、碳酸銫、氫化鈉或第三丁醇鉀反應加以烷化，或以羰基化合物之還原性胺化作用，或藉由與活化的羧酸衍生物例如氯酸、酸酐、活化酯類或其他反應，或藉由與羧酸在活化劑之存在下反應，或藉由與磺醯氯反應加以磺醯化。酯基團可水解成對應的羧酸，然後其活化後可於標準條件下與胺反應。再者，酯或酸基團可藉由許多標準製程還原成對應的醇，並將生成的羥基化合物烷化。醚基團，例如苯甲基氧基基團或其他容易可裂解的醚基團，可經裂解得到羥基基團，然後可將其與各種試劑反應，例如醚化劑或活化劑，讓其他基團得以取代羥基基團。羥基基團亦可轉變成離去基並以各種反應模式於熟知的光延反應(Mitsunobu reaction)條件下反應(O.Mitsunobu,Synthesis 1981,1)，或藉由進一步製程反應(參照A.Tunoori,D.Dutta,G.Gunda,Tetrahedron Lett.39(1998)8751；J.Pelletier,S.Kincaid,Tetrahedron Lett.41(2000)797；D.L.Hughes,R.A.Reamer,J.J.Bergan,E.J.J.Grabowski,J.Am.Chem.Soc.110(1998)6487；D.J.Camp,I.D.Jenkins,J.Org.Chem.54(1989)3045；D.Crich,H.Dyker,R.J.Harris,J.Org.Chem.54(1989)257)。

所提及的功能基轉換之反應，一般而言係廣泛地描述於有機化學之教科書中，如M.Smith,J.March,March's Advanced Organic Chemistry,Wiley-VCH,2001和Houben-Weyl,Methoden der Organischen Chemie(Methods of Organic Chemistry),Georg Thieme Verlag,Stuttgart,Germany；Organic Reactions,John Wiley & Sons,New York；R.C.Larock,Comprehensive Organic Transformations,Wiley-VCH,2^nd ed(1999)；B.Trost,I.Fleming(eds.),Comprehensive Organic Synthesis,Pergamon,1991；A.Katritzky,C.Rees,E.Scriven, Comprehensive Heterocyclic Chemistry II,Elsevier Science,1996；例如，於其中可發現反應之詳情和主要來源文獻。由於在目前情況功能基係出現在1H-吡唑并[3,4-b]吡化合物中之事實，其在某些情況下變成必需特定地調適反應條件或從基本上用於轉換反應之各種試劑中選擇特定試劑，或另外採取特定方法來達成所欲的轉換，例如使用保護基團技術，如一般所應用及熟習本項技術者已知。

在製備式I化合物期間，為了降低或防止個別合成步驟中不欲的反應或副反應，以適於特定合成問題的保護基團暫時阻斷功能基團，或使其以前驅物基團之形式存在或將其導入，及之後將其轉變為所欲的功能基，為有利的或必須的。此等策略已為熟習本項技術者所熟知，例如Greene和Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis,Wiley,1991，或P.Kocienski,Protecting Groups,Thieme 1994中。前驅物基團之實例有氰基基團和硝基基團。氰基基團，在後續的步驟中可藉由水解轉變成羧酸衍生物，或還原成胺甲基基團。硝基基團可藉由還原，例如催化性氫化作用轉變成胺基基團。可提及之保護基團的實例有苯甲基保護基，例如羥基化合物之苯甲基醚和羧酸之苯甲基酯，藉由催化性氫化作用在鈀催化劑的存在下可將苯甲基基團從其中移除；第三丁基保護基，例如羧酸之第三丁基酯，藉由以三氟乙酸處理可將第三丁基基團從其中移除；醯基保護基，例如羥基化合物和胺基化合物之酯和醯胺，可藉由酸性或鹼性水解將其再次裂解；或烷氧基羰基保護基，例如胺基化合物之第三丁氧基羰基衍生物，可藉由以三氟乙酸處理將其再次裂解。式I化合物亦可藉由固相技術來製備。在此一合成方法中，固相亦可被認為具有保護基之意義，及從固相裂解，移除保護基。使用此等技術已為熟習本項技術者所知(參照Burgess,K.(Ed.),Solid Phase Organic Synthesis,New York,Wiley,2000)。例如，酚羥基基團可與三苯甲基-具苯乙烯樹脂相連接，其係作為保護基，並於後面合成階段藉由以三氟乙酸或另外的酸楚理，將此分子從樹脂中裂解。

因通常和適用於式I化合物合成期間所進行的所有反應，用於特定製備方法之條件的適當詳情，包括溶劑、鹼或酸、溫度、添加順序、莫耳比率和其他參數係由熟習本項技術者參照起始化合物和目標化合物之特性及特定情況之其他特殊性，例行地作選擇。如熟習本項技術者所知，並非所有文中所述的方法能以同樣的方式適用於製備所有的式I化合物和其中間物，並且必需做調整。在製備式I化合物之所有方法中，反應混合物之後續處理和產物之純化係根據熟習本項技術者已知之習用方法來進行，包括，例如以水使反應混合物驟冷、調整特定pH、沉澱、萃取、乾燥、濃縮、結晶、蒸餾和層析。可用於合成式I化合物之方法的進一步實例，用於加快速度、幫助或使反應發生之微波輔助，可提及的，例如，如P.Lidstrom,J.Tierney,B.Wathey,J.Westman,Tetrahedron,57(2001),9225所述，及現代分離技術如製備式高壓液相層析(HPLC)，可用於分離可能出現在任何反應中之位置異構物的混合物。亦使用定性產物之習用方法，例如NMR、IR和質譜。

本發明另外的目標為出現在式I化合物合成中之新穎的起始化合物和中間物，係包括式II、III、IV、V、VII、VIII、IX、X和XI化合物，其中R1、R2、G1、G2、G3、G4和G5基團以及數字n係如上述之定義，其任何立體異構物形式或任何比例的立體異構物之混合物和其鹽類，以及其作為合成中間物或起始化合物之用途。上文所給予有關式I化合物之所有實施例的通用說明、詳述及數字和基團之定義，係等同適用於該中間物和起始化合物。本發明之一目標為(特別是)文中所述之新穎的特定起始物化合物和中間物。其獨立地，無論其係描述為游離化合物及/或為特定鹽，本發明之目標為游離化合物形式和其鹽類形式二者，且若所描述的為一特定鹽，另外地，為此特定鹽之形式。

本發明化合物為SGK抑制劑，其能抑制病理症狀中過份或不當的SGK活性，且因此適用於預防和治療上文和下文所提及之疾病。特言之，其為高度有效的SGK-1酵素之抑制劑。彼等為選擇性SGK-1抑制劑，因為其實質上無法抑制或促進其他不希望活化或抑制的酵素和受體之活性。式I化合物之活性，例如可以下文所述的分析，或其他熟習本項技術者所知的試管內、活體外或活體內分析來測定。例如，化合物抑制SGK酵素之能力可藉由類似該等描述於D.Perrin等人，Expert Opin.Drug Discov.(2010)5,51-63中之方法及以下文所述之分析來測量。就SGK-1抑制活性而言，本發明一實施例，如下述分析中所測定，係包括對SGK-1抑制具有<1 μM之IC₅₀值，在另外的實施例中<0.1 μM，在另外的實施例中<0.01 μM的化合物，且其在一另外的實施例中實質上不會影響其他不希望活化或抑制的酵素和受體之活性。化合物抑制細胞設定中SGK-1媒介的肝醣合成酶激酶3β(GSK3β)磷酸化之能力，可藉由類似該等H.Sakoda等人J.Biol.Chem.2003,278,25802-25807所述的方法，及以下文所述的方法來測量。化合物抑制單層細胞中上皮Na⁺通道(ENaC)電流之SGK1依賴的活化作用之能力可藉由類似該等D.Alvarez de la Rosa等人，Am.J.Physiol.Cell Physiol.2003,284,404-414；D.Alvarez de la Rosa等人，J.Gen.Physiol.2004,124,395-407所述的方法；及以下文所述的分析來測量。文中所指的不當SGK-1活性為偏離預期正常的SGK-1活性之任何SGK-1活性。不當的SGK-1活性可能為異常增加活性之形式，或SGK-1活性之適時性及/或控制偏差。則此不當的活性可能係因，例如蛋白質激酶之過度表現或突變導致不適當或不受控制的活化所造成。作為SGK-1抑制劑，式I化合物及其醫藥上可接受鹽類一般係適用於預防及/或治療其中不當的SGK-1酵素活性扮演一個角色或具有不欲程度之症狀，或其可有利地受抑制SGK-1酵素或降低活性所影響，或用於預防、減輕或治癒其中抑制SGK-1或降低活性為醫師所希望的症狀。

因為其藥理學性質，本發明化合物適合用於治療所有處於涉及SGK酵素活性提高之進程中的病症。這些包括於導論中所述的適應症。本發明特別係關於式I化合物或其醫藥上可接受鹽於治療退化性關節病症和退化性軟骨改變之用途，其包括骨關節炎、骨關節病、類風濕性關節炎、椎關節病、關節創傷後之軟骨溶解和半月板或髕骨損傷或韌帶斷裂後之長期關節不活動、結締組織病症例如膠原性疾病、牙周病、創傷癒合障礙、糖尿病包括糖尿病、糖尿病腎病變、糖尿病神經病變、糖尿病血管病變和微血管病變、肥胖症、代謝症候群(血脂異常)、全身性和肺高血壓、腦梗塞、心血管疾病包括心肌梗塞後之心纖維化、心肥大和心衰竭、動脈硬化、腎疾病包括腎絲球硬化、腎硬化、腎炎、腎病變和電解質排泄病症，任何硬化症類型和發炎過程包括肝硬化、肺硬化、纖維性胰臟炎、風濕症、關節炎、痛風、克隆氏症、慢性支氣管炎、放射性纖維化、硬化性皮膚炎、囊狀纖維化、疤痕形成和阿茲海默症、疼痛包括急性疼痛如受傷後疼痛、術後疼痛、與急性痛風發作有關的疼痛和顎骨手術介入後之急性疼痛，以及慢性疼痛如與慢性肌肉骨骼疾病有關的疼痛、背部疼痛、與骨關節炎或類風濕性關節炎有關的疼痛、與發炎有關的疼痛、截肢疼痛、與多發性硬化症有關的疼痛、與神經炎有關的疼痛、與惡性瘤和惡性肉瘤有關的疼痛、與AIDS有關的疼痛、與化療有關的疼痛、三叉神經痛、頭痛、偏頭痛、神經病變疼痛、帶狀皰疹後神經痛、慢性運動系統之病症例如發炎、免疫上或代謝上相關的急性和慢性關節炎、關節病變、肌痛和骨骼代謝紊亂、消化性潰瘍，特別是由壓力引起的形式，耳鳴、細菌感染、青光眼、白內障、凝血病變包括纖維蛋白原不良、低前轉換素血症、B型血友病、史圖爾特缺乏症(Stuart-Prower defect)、前凝血原酶複合物缺乏、消耗性凝血病、纖維蛋白溶解、免疫凝血病變或複合性凝血病變，及用於腫瘤治療，包括用於抑制腫瘤生長和腫瘤轉移、用於增加學習能力和注意力、用於抵抗細胞老化和壓力且因此增加壽命和老年的體能，及用於神經元興奮狀態包括癲癇。文中疾病之治療應了解一般而言係指，以紓解、減緩或治癒為目標治療現有的病理改變或生物體功能障礙或現有癥候；及於易受影響和需要此預防和防止的人類或哺乳動物中，以防止和抑制其發生或衰減(就發生的狀況而言)為目標，預防和防止病理改變或生物體功能障礙或癥候。例如，因為其病史為容易心肌梗塞的病患，而藉由預防性或防止性醫藥治療可防止心肌梗塞的發生和再發生，或降低其程度和後遺症。疾病之治療可用於急性情況和慢性情況。

式I化合物及其醫藥上可接受鹽類因此可用於動物特別是哺乳動物及特別是人類，以本身或醫藥組成物之形式作為醫藥或醫藥品。本發明之目標亦為式I化合物及其醫藥上可接受鹽類用作為醫藥。本發明之目標亦為醫藥組成物和醫藥品，其包括至少一種所欲用途之有效劑量的式I化合物及/或其醫藥上可接受鹽作為活性成份，及醫藥上可接受載劑，亦即一或多種醫藥上無害或無危險的媒劑及/或賦形劑，和視需要一或多種其他的醫藥活性化合物。

本發明之目標亦為式I化合物及其醫藥上可接受鹽類供用於治療上文或下文所提及之疾病，其包括治療任一所提及的疾病，例如治療退化性關節病症、退化性軟骨改變、糖尿病、心血管疾病、纖維化、發炎過程、疼痛、腫瘤或腦梗塞，其中疾病的治療，如上述，包括其治療和預防，或用作為血清和糖皮質素調節激酶(SGK)之抑制劑。本發明之目標亦為式I化合物及其醫藥上可接受鹽類用於製造醫藥品供治療上文或下文所提及之疾病之用途，其包括治療任一所提及的疾病，例如治療退化性關節病症、退化性軟骨改變、糖尿病、心血管疾病、纖維化、發炎過程、疼痛、腫瘤或腦梗塞，其中疾病的治療，如上述，包括其治療和預防，或用於抑制血清和糖皮質素調節激酶(SGK)之醫藥品。本發明之目標亦為供治療上文或下文所提及之疾病，其包括治療任一所提及的疾病，例如治療退化性關節病症、退化性軟骨改變、糖尿病、心血管疾病、纖維化、發炎過程、疼痛、腫瘤或腦梗塞之方法，其中疾病的治療，如上述，包括其治療和預防，及用於抑制血清和糖皮質素調節激酶(SGK)之方法，該方法包括將一有效量之至少一種式I化合物及/或其醫藥上可接受鹽投予有此需要之人類或動物中。

式I化合物和其醫藥上可接受鹽類，以及包含彼等之醫藥組成物和醫藥品可經腸給藥，例如以藥片、錠劑、塗膜錠、膜衣錠、顆粒、硬式和軟式明膠膠囊、溶液、糖漿、乳液、懸浮液、氣霧混合物或栓劑經口服或直腸給藥，或非經腸給藥。非經腸給藥可，例如靜脈內、動脈內、腹膜內、肌肉內或皮下，以注射溶液或輸注溶液、微膠囊、植入物或桿棒之形式來給藥，或經皮、透皮或局部給藥，例如以軟膏、溶液或酊劑之形式，或其他方式，例如氣霧或鼻內噴劑之形式。較佳的給藥形式係依照特定情況的細節而定。

適合透皮給藥之醫藥調配物可以膏藥貼布給藥，供長時間緊密與接受者之表皮接觸。就局部給藥，可使用例如軟膏、乳霜、懸浮液、乳液、散劑、溶液、糊膏、凝膠、噴霧、氣霧或油之調配物。就眼睛或其他外部組織，例如嘴巴和皮膚之治療，適合的調配物為，例如局部軟膏或乳霜。就軟膏的情況，活性成份可以石蠟或水混溶性乳霜基底來使用。另一種選擇，活性成份可以水包油乳霜基底或油包水基底調配，得到一乳霜。適合局部施予眼腈的醫藥調配物包括眼睛滴劑，其中活性成份係溶於或懸浮於適合的載劑，特別是水性溶劑中。

本發明之醫藥組成物係以本身已知或熟習本項技術者熟悉的方法，藉由將一或多種醫藥上可接受的惰性無機及/或有機媒劑和賦形劑與一或多種式I化合物及/或其醫藥上可接受鹽類混合所製備，並將其變成適合的劑量和給藥形式，然後將其用於人類藥物或獸藥。就藥片、錠劑、膜衣錠和硬式明膠膠囊之製造，可能使用例如乳糖、玉米澱粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其鹽類。就明膠膠囊和栓劑之製造，可使用，例如油脂、蠟、半固態和液態多醇、天然或硬化油。就溶液，例如注射溶液或乳液或糖漿之製造，可使用例如水、食鹽水、醇類、甘油、多醇、蔗糖、轉化糖、葡萄糖、蔬菜油，及微膠囊、植入物或桿棒共聚物之製造，可使用例如甘醇酸和乳酸。醫藥組成物一般係含有從約0.5%至90%重量比的式I化合物及/或其醫藥上可接受鹽類。醫藥組成物中式I化合物及/或其醫藥上可接受鹽類之活性成份的量一般每單位劑量係從約0.5 mg至約1000 mg，較佳地從約1 mg至約500 mg。依照醫藥組成物的種類和特定案例之其他細節，其量可偏離所指之量。

除了式I化合物及/或其醫藥上可接受鹽類之活性成份和媒劑或載劑物質外，醫藥組成物可含有賦形劑或佐劑或添加劑，例如填充劑、崩解劑、結著劑、潤滑劑、濕潤劑、安定劑、乳化劑、防腐劑、甜味劑、色劑、調味劑、芳香劑、增稠劑、稀釋劑、緩衝物質、溶劑、增溶劑、達到儲存效用之試劑、改變滲透壓之鹽類、塗膜劑或抗氧化劑。其亦可含有二或多種式I化合物及/或其醫藥上可接受鹽類。若醫藥組成物含有二或多種式I化合物，個別化合物之選擇可針對醫藥組成物之特定的整體藥理學性質。例如，具較短作用期之高效力化合物可與較低效力之長作用期化合物組合。有關式I化合物中取代基之選擇所容許的機動性得以就化合物之生物和物理化學性質作大量控制，且因此得以選擇此等所欲的化合物。

當使用式I化合物時，劑量可在廣泛的限制中變化，如醫師所習用和了解的，在各個別的案例中適合個別的狀況。其依照，例如所用的特定化合物、所欲治療的疾病性質和嚴重度，給藥的模式和時程或所治療是否為急性或慢性症狀，或是否進行預防而定。適當的劑量可使用熟習本項技術者已知的臨床方法來建立。一般而言，於重約75 kg的成年人中達到所欲結果之劑量，在各案例中每公斤體重之毫克係從約0.01 mg/kg至約100 mg/kg，較佳地從約0.1 mg/kg至約50 mg/kg，特別是從約0.1 mg/kg至約10 mg/kg。每日劑量，特別是在相當大量給藥的情況下，可細分成數個，例如2、3或4個部份給藥。通常，依照個體的表現，其可能必須上調或下調所指的每日劑量。

本發明化合物亦可用作標準或參照化合物，例如於涉及SGK酵素抑制作用之試驗或分析中作為品質標準或對照。就此用途，例如於涉及SGK酵素之醫藥研究中，化合物可以商業套組來提供。例如，本發明化合物可於分析中用作參照物，將其活性與未知活性之化合物作比較。再者，式I化合物可用作製備其他化合物之合成中間物，特別是其他醫藥活性化合物，其可從式I化合物例如藉由導入取代基或修飾功能基來製得。

下列實例係說明本發明。

實例

當在合成實例化合物之最終步驟中，係使用酸例如三氟乙酸或乙酸，例如當使用三氟乙酸移除含第三丁基基團之酸敏感性保護基，或當化合物係以層析使用含此酸之溶離劑純化時，在某些情況下，依照後續處理的程序，例如冷凍乾燥過程之細節，係部分或完全得到該所用的酸之鹽形式，例如帶有乙酸鹽或三氟乙酸鹽之鹽形式。在實例化合物和結構式之名稱中，此包含的三氟乙酸或乙酸並未指定。

製備的化合物一般係以光譜數據和層析數據來定性，特別是質譜(MS)及/或核磁共振光譜(NMR)。在NMR定性中係給予化學位移δ(以ppm表示)、氫原子(H)數目、偶合常數J(以Hz表示)和波峰之多重性(s：單峰，d：雙重峰，dd：二雙重峰，t：三重峰，m：多重峰；br：廣波峰)。在MS定性中係給與分子離子(M)或相關離子，例如離子(M+1)之質譜，亦即質子化的分子離子(M+H)或離子(M-1)，其係依照所用的離子化方法所形成。一般而言，離子化方法為電噴灑離子化(ES+或ES-)。

縮寫

DCM 二氯甲烷

二烷 [1,4]二烷

DMF N,N-二甲基甲醯胺

DMSO 二甲基亞碸

EtOAc 乙酸乙酯

iPrOH 異丙醇

MeCN 乙腈

RT 溫度(20℃至25℃)

TFA 三氟乙酸

實例1：N-[4-(3-胺基-1H-吡唑并[3,4-b]吡-6-基)苯基]-2,3-二氯-苯磺醯胺

(i)2,3-二氯-N-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼戊環-2-基)-苯基]-苯磺醯胺

標題化合物係藉由將2,3-二氯-苯磺醯氯(11.2 g)和 4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼戊環-2-基)-苯基胺(10.0 g)一起加到含磁性攪拌子之反應容器中，接著加入200 ml無水DCM和4.1 ml吡啶來製備。將反應混合物於RT攪拌20 h，之後於冰浴上冷卻並以1M氫氧化鈉水溶液進行驟冷。將有機層分離並將水層以2M鹽酸水溶液酸化及以EtOAc萃取三次。將組合的有機層以鹽水清洗及以硫酸鈉乾燥並蒸發，得到粗產物。以快速層析於矽膠上使用EtOAc和庚烷混合物作為溶離劑進行純化，於減壓下蒸發溶劑後得到2,3-二氯-N-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼戊環-2-基)-苯基]-苯磺醯胺為無色固體。產率：15.11 g(77%).

MS(ES-)：m/e=426.1(M-H).

(ii)2,3-二氯-N-[4-(6-氯-5-氰基-吡-2-基)苯基]苯磺醯胺

將2,3-二氯-N-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼戊環-2-基)-苯基]-苯磺醯胺(5.78 g)與3,5-二氯-吡-2-甲腈(2.35 g)、1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-氯化鈀(II)(Pd(dppf)₂Cl₂)(791 mg)和碳酸銫(13.2 g)一起加到含磁性攪拌子之反應容器中，接著加入100 ml二烷和10 ml水，並將混合物於攪拌下加熱至100℃。3 h後，將反應混合物冷卻至RT並以飽和的碳酸氫鈉水溶液(100 ml)進行驟冷及以EtOAc(3 x 200 ml)萃取。將組合的水層以硫酸鈉乾燥，過濾並蒸發，得到粗產物為棕色油狀物。以快速層析於矽膠上使用EtOAc和庚烷混合物作為溶離劑進行純化，於減壓下蒸發溶劑後得到2,3-二氯-N-[4-(6-氯-5-氰基-吡-2基)-苯基]-苯磺醯胺為淡棕色泡沫。產率：4.32 g(73%).

MS(ES-)：m/e=436.0(M-H).

(iii)N-[4-(3-胺基-1H-吡唑并[3,4-b]吡-6-基)苯基]-2,3-二氯-苯磺醯胺

將2,3-二氯-N-[4-(6-氯-5-氰基-吡-2yl)-苯基]-苯磺醯胺(1.0 g)於RT懸浮於5 ml iPrOH和5 ml 35%肼於水中之混合物並於密閉容器中以微波照射於攪拌下加熱至120℃歷時20 min。讓反應混合物冷卻至RT。將沉澱濾出並以水清洗，於真空乾燥後得到標題化合物為黃色固體。產率：536 mg(54%).

¹H-NMR(DMSO-d₆)：δ(ppm)=5.67(br s,2H),7.26(d,J=8.8 Hz,2H),7.58(t,J=8.0 Hz,1H),7.93(dd,J=1.4,8.0 Hz,1H),8.06(d,J=8.8 Hz,2H),8.11(dd,J=1.5,8.0 Hz,1H),8.86(s,1H),12.30(s,1H).

MS(ES+)：m/e=435.2(M+H)，氯模式。

實例2：2,5-二氯-N-[4-(1H-吡唑并[3,4-b]吡-6-基)苯基]苯磺醯胺鹽酸鹽

(i)2,5-二氯-N-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼戊環-2-基)-苯基]-苯磺醯胺

於10 g的4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼戊環-2-基)-苯基胺之100 ml DCM和4 ml吡啶之溶液中，加入11.6 g的2,5-二氯-苯磺醯氯，並將反應混合物於RT攪拌16 h。然後，於減壓下移除溶劑並將粗產物以層析於矽膠上以正庚烷/EtOAc之梯度溶離進行純化。將含產物之溶離份組合並於減壓下蒸發溶劑。產率：17.9 g.

(ii)2,5-二氯-N-[4-(6-氯-5-甲醯基-吡-2-基)-苯基]-苯磺醯胺

將100 mg的3,5-二氯-吡-2-甲醛、241 mg 2,5-二氯-N-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼戊環-2-基)-苯基]-苯磺醯胺和552 mg的碳酸銫於3.4 ml二烷和0.6 ml之水中溶液通入氬氣。然後，加入33 mg的1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-氯化鈀(II)並將反應混合物加熱至100℃。40 min後，將反應混合物冷卻至RT並以水稀釋。經由chem elut®匣以EtOAc溶離過濾後，於減壓下移除溶劑。將粗產物以層析於矽膠上以正庚烷/EtOAc之梯度和最後以甲醇溶離進行純化。將含產物之溶離份組合並於減壓下蒸發溶劑。產率：90 mg.

(iii)2,5-二氯-N-[4-(1H-吡唑并[3,4-b]吡-6-基)苯基]苯磺醯胺

於90 mg的2,5-二氯-N-[4-(6-氯-5-甲醯基-吡-2-基)-苯基]-苯磺醯胺之0.7 ml異丙醇的溶液中加入0.7 ml的肼溶液(35%之異丙醇溶液)，並將反應混合物使用微波照射(Biotage Initiator^TM裝置)加熱至120℃歷時20 min。將反應混合物冷卻至RT並以乙酸(20%)稀釋。以過濾收集沉澱的產物並以製備式HPLC純化(C18逆相管柱，以含0.1% TFA之水/MeCN梯度溶離)。將含產物之溶離份冷凍乾燥，得到標題化合物帶有三氟乙酸之鹽形式為一固體，將其溶於1 ml的水/乙腈混合物。加入0.5 ml的1 M鹽酸水溶液並再次將溶液冷凍乾燥，得到標題化合物之2,5-二氯-N-[4-(1H-吡唑并[3,4-b]吡-6-基)苯基]苯磺醯胺鹽酸鹽形式。產率：5.2 mg.

MS(ES+)：m/e=420.2(M+H)，氯模式。

實例3：2,5-二氯-N-[2-氟-4-(1H-吡唑并[3,4-b]吡-6-基)苯基]苯磺醯胺鹽酸鹽

(i)2,5-二氯-N-[2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)苯基]苯磺醯胺

於1.5 g的2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)苯胺之17 ml DCM和0.5 ml吡啶溶液中，加入1.5 g的2,5-二氯-苯磺醯氯並將反應混合物於RT攪拌16 h。然後於減壓下移除溶劑並將粗產物以層析於矽膠上以正庚烷/EtOAc之梯度溶離進行純化。將含產物之溶離份組合並於減壓下蒸發溶劑。產率：2.2 g.

(ii)2,5-二氯-N-[4-(6-氯-5-甲醯基-吡-2-基)-2-氟-苯基]苯磺醯胺

於100 mg的3,5-二氯-吡-2-甲醛、252 mg 2,5-二氯-N-[2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)苯基]苯磺醯胺和552 mg的碳酸銫之3.4 ml二烷和0.6 ml水中溶液，通入氬氣。然後，加入33 mg的1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-二氯化鈀(II)並將反應混合物加熱至100℃。6h後，將反應混合物冷卻至RT並以水稀釋。經由chem elut®匣以EtOAc溶離過濾後，於減壓下移除溶劑。將粗產物以層析於矽膠上以正庚烷/EtOAc之梯度和最後以甲醇溶離進行純化。將含產物之溶離份組合並於減壓下蒸發溶劑。產率：180 mg.

(iii)2,5-二氯-N-[2-氟-4-(1H-吡唑并[3,4-b]吡-6-基)苯基]苯磺醯胺

於120 mg的2,5-二氯-N-[4-(6-氯-5-甲醯基-吡-2-基)-2-氟-苯基]苯磺醯胺之0.9 ml異丙醇的溶液中加入0.9 ml的肼溶液(35%之異丙醇溶液)，並將反應混合物使用微波照射(Biotage Initiator^TM裝置)加熱至120℃歷時20 min。將反應混合物冷卻至RT並以乙酸稀釋(20%)。以過濾收集沉澱的產物。將粗產物以製備式HPLC純化(C18逆相管柱，以含0.1% TFA之水/MeCN梯度溶離)。將含產物之溶離份冷凍乾燥，得到標題化合物帶有三氟乙酸之鹽形式為一固體，將其溶於1 ml 的水/乙腈混合物。加入0.5 ml的1M鹽酸水溶液並再次將溶液冷凍乾燥，得到標題化合物之2,5-二氯-N-[2-氟-4-(1H-吡唑并[3,4-b]吡-6-基)苯基]苯磺醯胺鹽酸鹽形式。產率：2.2 mg.

MS(ES+)：m/e=438.2(M+H)，氯模式

實例4：2,3-二氯-N-[2-氟-4-(1H-吡唑并[3,4-b]吡-6-基)-苯基]-苯磺醯胺

標題化合物係藉由調整實例3中所述之製程，使用3-二氯苯磺醯氯取代2,5-二氯-苯磺醯濾所製備。

MS(ES+)：m/e=438.1(M+H)，氯模式。

實例5：N-[4-(3-胺基-1H-吡唑并[3,4-b]吡-6-基)苯基]-2,5-二氯-苯磺醯胺

22%產率之標題化合物係根據實例1中所述之製程，使用2,5-二氯-苯磺醯氯取代2,3-二氯-苯磺醯氯作為起始物所製備。進行下列修改。將粗反應混合物蒸發至乾，再溶於DMF並以製備式HPLC純化(C18逆相管柱，以含0.1% TFA之水/MeCN梯度溶離)。將含產物之溶離份冷凍乾燥，得到標題化合物帶有三氟乙酸之鹽形式。

¹H-NMR(DMSO-d₆)：δ(ppm)=7.28(d,J=8.8 Hz,2H),7.70(d,J=8.6 Hz,1H),7.75(dd,J=2.5,8.6 Hz,1H),8.08(d,J=2.5 Hz,1H),8.09(d,J=8.8 Hz,2H),8.89(s,1H),11.13(s,1H).

MS(ES+)：m/e=434.9(M+H)，氯模式。

實例6：N-[4-(3-胺基-1H-吡唑并[3,4-b]吡-6-基)-2-氟-苯基]-5-氯-2-氟-苯磺醯胺

6%產率之標題化合物係根據實例1中所述之製程，使用5-氯-2-氟-苯磺醯氯取代2,3-二氯-苯磺醯氯，及以2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼戊環-2-基)-苯基胺取代4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼戊環-2-基)-苯基胺作為起始物所製備。進行下列修改。將粗反應混合物蒸發至乾，再溶於DMF並以製備式HPLC純化(C18逆相管柱，以含0.1% TFA之水/MeCN梯度溶離)。將含產物之溶離份冷凍乾燥，得到標題化合物帶有三氟乙酸之鹽形式。

MS(ES+)：m/e=437.0(M+H)，氯模式。

實例7：N-[4-(3-胺基-1H-吡唑并[3,4-b]吡-6- 基)-2-氧-苯基]-2,5-二氯-苯磺醯胺

5%產率之標題化合物係根據實例1中所述之製程，使用2,5-二氯-苯磺醯氯取代2,3-二氯-苯磺醯氯，及以2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼戊環-2-基)-苯基胺取代4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼戊環-2-基)-苯基胺作為起始物所製備。進行下列修改。將粗反應混合物蒸發至乾，再溶於DMF並以製備式HPLC純化(C18逆相管柱，以含0.1% TFA之水/MeCN梯度溶離)。將含產物之溶離份冷凍乾燥，得到標題化合物帶有三氟乙酸之鹽形式。

MS(ES+)：m/e=452.9(M+H)，氯模式。

實例8：N-[4-(3-胺基-1H-吡唑并[3,4-b]吡-6-基)苯基]-5-氯-2-肼基-苯磺醯胺

分離標題化合物，為合成N-[4-(3-胺基-1H-吡唑并[3,4-b]吡-6-基)苯基]-5-氯-2-氟-苯磺醯胺中之副產物。

MS(ES+)：m/e=431.0(M+H)，氯模式。

實例9：N-[4-(3-胺基-1H-吡唑并[3,4-b]吡-6-基)-2-氟-苯基]-2,3-二氯-苯磺醯胺

4%產率之標題化合物係根據實例1中所述之製程，使用2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼戊環-2-基)-苯基胺取代4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼戊環-2-基)-苯基胺作為起始物所製備。進行下列修改。將粗反應混合物蒸發至乾，再溶於DMF並以製備式HPLC純化(C18逆相管柱，以含0.1% TFA之水/MeCN梯度溶離)。將含產物之溶離份冷凍乾燥，得到標題化合物帶有三氟乙酸之鹽形式。

MS(ES+)：m/e=452.9(M+H)，氯模式。

實例10：2,3-二氯-N-[4-(3-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡-6-基)苯基]苯磺醯胺

(i)1-(3,5-二氯-吡-2-基)-乙醇

於配置有磁性攪拌子之反應容器中，在氬氣壓下將3,5-二氯-吡-2-甲醛(5.0 g)溶於無水四氫呋喃(100 ml)。將溶液於冰浴上冷卻，之後緩慢加入10.3 ml甲基溴化鎂溶液(3M之四氫呋喃溶液)，將反應容器中之內部溫度保持在5℃以下。添加後將冷卻浴移除並將反應混合物另再攪拌10 min。然後將反應混合物以飽和的碳酸氫鈉水溶液(100 ml)進行驟冷並以EtOAc(3 x 200 ml)萃取。將組合的水層以硫酸鈉乾燥，過濾並蒸發，得到1-(3,5-二氯-吡-2-基)-乙醇為深棕色油狀物。產率：5.23 g(96%).

(ii)1-(3,5-二氯-吡-2-基)-乙酮

於含有磁性攪拌子和80.7 ml戴斯-馬汀過碘烷(1,1,1-叁(乙醯氧基)-1,1-二氫-1,2-苯碘醯-3-(1H)-酮)溶液(15%之DCM溶液)之反應容器中，於RT將步驟(i)中得到的5 g 1-(3,5-二氯-吡-2-基)-乙醇溶於無水DCM(100 ml)，並將混合物攪拌30 min，之後將反應以飽和的碳酸氫鈉水溶液(100 ml)進行驟冷並以EtOAc(3 x 200 ml)萃取。將組合的有機層以硫酸鈉乾燥，過濾並蒸發，得到粗產物為棕色油狀物。以快速層析於矽膠上使用EtOAc和庚烷混合物作為溶離劑進行純化，於減壓下蒸發溶劑後得到1-(3,5-二氯-吡-2-基)-乙酮為無色油狀物。產率：1.9 g(38%).

(iii)N-[4-(5-乙醯基-6-氯-吡-2-基)-苯基]-2,3-二氯-苯磺醯胺

將1-(3,5-二氯-吡-2-基)-乙酮(200 mg)和2,3-二氯-N-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼戊環-2-基)-苯基]- 苯磺醯胺(448.3 mg)(如實例1中所製備)與1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-二氯化鈀(II)(61 mg)和碳酸銫(1.0 g)一起加到含磁性攪拌子之反應容器中，接著加入9 ml二烷和1 ml水，並將混合物於攪拌下加熱至100℃。2 h後，將反應混合物冷卻至RT及以飽和的碳酸氫鈉水溶液(30 ml)進行驟冷並以EtOAc(3 x 30 ml)萃取。將組合的有機層以硫酸鈉乾燥，過濾並蒸發，得到粗產物為棕色油狀物。以快速層析於矽膠上使用EtOAc和庚烷混合物作為溶離劑進行純化，於減壓下蒸發溶劑後得到N-[4-(5-乙醯基-6-氯-吡-2-基)-苯基]-2,3-二氯-苯磺醯胺為無色固體。產率：230 mg(48%).

(iv)2,3-二氯-N-[4-(3-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡-6-基)苯基]苯磺醯胺

將N-[4-(5-乙醯基-6-氯-吡-2-基)-苯基]-2,3-二氯-苯磺醯胺(230 mg)懸浮於2 ml iPrOH和2 ml 35%肼於水中之混合物並於密閉容器中以微波照射(Biotage Initiator^TM裝置)在攪拌下加熱至120℃歷時20 min。讓反應混合物冷卻至RT，以飽和的碳酸氫鈉水溶液(10 ml)進行驟冷並以EtOAc(3 x 30 ml)萃取。將組合的有機層以硫酸鈉乾燥，過濾並蒸發，得到粗產物。藉由從丙酮-水混合物再結晶進行純化，於真空下乾燥後得到標題化合物為淡黃色固體。產率：81.6 mg(38%).

¹H-NMR(DMSO-d₆)：δ(ppm)=2.54(s,3H),7.28(d,J=8.8 Hz,2H),7.59(t,J=8.0 Hz,1H),7.94(dd,J=1.5, 8.1 Hz,1H),8.10(d,J=8.8 Hz,2H),8.13(dd,J=1.5,8.0 Hz,1H),9.07(s,1H),11.18(s,1H),13.57(s,1H).

MS(ES+)：m/e=434.0(M+H)，氯模式。

實例11：2,5-二氯-N-[4-(3-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡-6-基)苯基]苯磺醯胺

5%產率之標題化合物係根據實例10中所述之製程，使用2,5-二氯-苯磺醯氯取代2,3-二氯-苯磺醯氯作為起始物所製備。進行下列修改。將粗反應混合物蒸發至乾，再溶於DMF並以製備式HPLC純化(C18逆相管柱，以含0.1% TFA之水/MeCN梯度溶離)。將含產物之溶離份冷凍乾燥，得到標題化合物帶有三氟乙酸之鹽形式。

¹H-NMR(DMSO-d₆)：δ(ppm)=2.55(s,3H),7.29(d,J=8.8 Hz,2H),7.70(d,J=8.5 Hz,1H),7.76(dd,J=2.5,8.5 Hz,1H),8.09(d,J=2.5 Hz,1H),8.12(d,J=8.8 Hz,2H),9.08(s,1H),11.17(s,1H),13.57(br,1H).

MS(ES+)：m/e=434.1(M+H)，氯模式。

實例12：5-氯-2-氟-N-[4-(3-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡-6-基)苯基]苯磺醯胺

9%產率之標題化合物係根據實例10中所述之製程，使用5-氯-2-氟-苯磺醯氯取代2,3-二氯-苯磺醯氯作為起始物所製備。進行下列修改。將粗反應混合物蒸發至乾，再溶於DMF並以製備式HPLC純化(C18逆相管柱，以含0.1% TFA之水/MeCN梯度溶離)。將含產物之溶離份冷凍乾燥，得到標題化合物帶有三氟乙酸之鹽形式。

¹H-NMR(DMSO-d₆)：δ(ppm)=2.55(s,3H),7.31(d,J=8.6 Hz,2H),7.53(dd,J=8.6,9.2 Hz,1H),7.80(m,1H),7.89(dd,J=2.7,6.0 Hz,1H),8.14(d,J=8.6 Hz,2H),9.09(s,1H),11.15(s,1H),13.58(br,1H).

MS(ES+)：m/e=418.1(M+H)，氯模式。

實例13：5-氯-2-氰基-N-[4-(3-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡-6-基)苯基]苯磺醯胺

(i)[4-(5-乙醯基-6-氯-吡-2-基)-苯基]-胺甲酸第三丁基酯

將1-(3,5-二氯-吡-2-基)-乙酮(2.2 g)(如實例10所述製備)和(4-第三丁氧基羰基-胺基苯基)硼酸(2.7 g)與1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-二氯化鈀(II)(674 mg)和碳酸銫(11.2 g)一起加到含磁性攪拌子之反應容器中，接著加入100 ml二烷和10 ml水，並將混合物於攪拌下加熱至100℃。1 h後，將反應混合物冷卻至RT及以飽和的碳酸氫鈉水溶液(50 ml)進行驟冷並以EtOAc(3 x 100 ml)萃取。將組合的有機層以硫酸鈉乾燥，過濾並蒸發，得到粗產物為深棕色油狀物。以快速層析於矽膠上使用EtOAc和庚烷混合物作為溶離劑進行純化，於減壓下蒸發溶劑後得到[4-(5-乙醯基-6-氯-吡-2-基)-苯基]-胺甲酸第三丁酯為無色固體。產率：2.44 g(61%).

(ii)[4-(3-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡-6-基)-苯基]-胺甲酸第三丁酯

將[4-(5-乙醯基-6-氯-吡-2-基)-苯基]-胺甲酸第三丁酯(2.18 g)於RT懸浮於21 ml iPrOH和21 ml 35%肼於水中之混合物並於密閉容器中以微波照射在攪拌下加熱至120℃歷時20 min。讓反應混合物冷卻至RT，以飽和的碳酸氫鈉水溶液(10 ml)進行驟冷並以EtOAc(3 x 30 ml)萃取。將組合的有機層以硫酸鈉乾燥，過濾並蒸發，得到粗產物。以沸騰的EtOAc濕磨進行純化及隨後過濾，得到[4-(3-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡-6-基)-苯基]-胺甲酸第三丁酯為黃色固體。產率：1.42 g(70%).

(iii)5-氯-2-氰基-N-[4-(3-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡-6-基)苯基]苯磺醯胺

於含磁性攪拌子和179 mg[4-(3-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡-6-基)-苯基]-胺甲酸第三丁酯之反應容器中加入3 ml 4N氯化氫之二烷溶液，並將混合物於RT攪拌。2h後，將反應混合物於減壓下蒸發至乾並將殘餘物再溶解於3 ml吡啶，加入131 mg 5-氯-2-氰基-苯磺醯氯並於密閉容器中將混合物加熱至100℃。30 min後，將反應混合物冷卻並蒸發至乾，再溶解於DMF及以製備式HPLC純化(C18逆相管柱，以含0.1% TFA之水/MeCN梯度溶離)。將含產物的溶離份冷凍乾燥，得到標題化合物帶有三氟乙酸之鹽形式。產率：24 mg(10%).

¹H-NMR(DMSO-d₆)：δ(ppm)=2.55(s,3H),7.31(d,J=8.8 Hz,2H),7.97(dd,J=2.2,8.3 Hz,1H),8.11(d,J=2.2 Hz,1H),8.14(d,J=8.3 Hz,1H),8.16(d,J=8.8 Hz,2H),9.10(s,1H),11.25(s,1H),13.58(br,1H).

MS(ES+)：m/e=425.2(M+H)，氯模式。

實例14：2-氰基-5-甲基-N-[4-(3-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡-6-基)苯基]苯磺醯胺

21%產率之標題化合物係根據實例13中所述之製程，使用2-氰基-5-甲基-苯磺醯氯取代5-氯-2-氰基-苯磺醯氯作為起始物所製備。

¹H-NMR(DMSO-d₆)：δ(ppm)=2.47(s,3H),2.55(s,3H),7.29(d,J=8.7 Hz,2H),7.32(d,J=8.6 Hz,1H),7.46-7.51(m,1H),7.72(dd,J=2.1,7.1 Hz,1H),8.10(d,J=8.7 Hz,2H),9.07(s,1H),10.93(s,1H),13.55(br,1H).

MS(ES+)：m/e=405.3(M+H).

實例15：2-氟-5-甲基-N-[4-(3-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡-6-基)苯基]苯磺醯胺

14%產率之標題化合物係根據實例13中所述之製程，使用2-氟-5-甲基-苯磺醯氯取代5-氯-2-氰基-苯磺醯氯作為起始物所製備。

¹H-NMR(DMSO-d₆)：δ(ppm)=2.34(s,3H),2.55(s,3H),7.31(d,J=8.6 Hz,2H),7.53(dd,J=8.6,9.2 Hz,1H),7.80(m,1H),7.89(dd,J=2.7,6.0 Hz,1H),8.14(d,J=8.6 Hz,2H),9.09(s,1H),11.15(s,1H),13.58(br,1H).

MS(ES+)：m/e=398.2(M+H).

實例16：2-氯-5-甲氧基-N-[4-(3-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡-6-基)苯基]苯磺醯胺

14%產率之標題化合物係根據實例13中所述之製程，使用2-氯-5-甲氧基-苯磺醯氯取代5-氯-2-氰基-苯磺醯氯作為起始物所製備。

¹H-NMR(DMSO-d₆)：δ(ppm)=2.54(s,3H),3.82(s,3H),7.21(dd,J=3.1,8.7 Hz,1H),7.29(d,J=8.8 Hz,2H),7.54(d,J=8.7 Hz,1H),7.59(d,J=3.1 Hz,1H),8.10(d,J=8.8 Hz,2H),9.07(s,1H),10.99(s,1H),13.55(br,1H).

MS(ES+)：m/e=430.2(M+H)，氯模式。

實例17：N-[4-(3-胺基-1H-吡唑并[3,4-b]吡-6-基)苯基]-2-氰基-5-甲基-苯磺醯胺

(i)[4-(6-氯-5-氰基-吡-2-基)-苯基]-胺甲酸第三丁酯

將(4-第三丁氧基羰基-胺基苯基)硼酸頻哪醇酯(8.26 g)與3,5-二氯-吡-2-甲腈(5.0 g)、1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-氯化鈀(II)(1.68 g)和碳酸銫(28.1 g)一起加到含磁性攪拌子之反應容器中，接著加入100 ml二烷和10 ml水，並將混合物於攪拌下加熱至100℃。1 h後，將反應混合物冷卻至RT及以飽和的碳酸氫鈉水溶液(100 ml)進行驟冷並以EtOAc(3 x 200 ml)萃取。將組合的有機層以硫酸鈉乾燥，過濾並蒸發，得到粗產物為棕色油狀物。以快速層析於矽膠上使用EtOAc和庚烷混合物作為溶離劑進行純化。將得到的產物從甲基第三丁基醚再結晶，於真空下乾燥後得到[4-(6-氯-5-氰基-吡-2-基)-苯基]-胺甲酸第三丁酯為淡黃色固體。產率：6.92 g(73%).

(ii)[4-(3-胺基-1H-吡唑并[3,4-b]吡-6-基)-苯基]-胺甲酸第三丁酯

將[4-(6-氯-5-氰基-吡-2-基)-苯基]-胺甲酸第三丁酯(1.0 g)於RT懸浮於10 ml iPrOH和10 ml 35%肼之水中混合物並於密閉容器中以微波照射在攪拌下加熱至120℃歷時70 min。讓反應混合物冷卻至RT。將沉澱濾出並以水清洗，於真空下乾燥後得到[4-(3-胺基-1H-吡唑并[3,4-b]吡-6-基)-苯基]-胺甲酸第三丁酯為黃色固體。產率：815 mg(83%).

(iii)N-[4-(3-胺基-1H-吡唑并[3,4-b]吡-6-基)苯基]-2-氰基-5-甲基-苯磺醯胺

於含磁性攪拌子和180 mg[4-(3-胺基-1H-吡唑并[3,4-b]吡-6-基)-苯基]-胺甲酸第三丁酯之反應容器中加入3 ml 4N氯化氫之二烷溶液，並將混合物於RT攪拌。2h後，將反應混合物於減壓下蒸發至乾並將殘餘物再溶解於3 ml吡啶，及加入131 mg 2-氰基-5-甲基-苯磺醯氯，並於密閉容器中將混合物加熱至100℃。1h後，將反應混合物冷卻並蒸發至乾，再溶解於DMF及以製備式HPLC純化(C18逆相管柱，以含0.1% TFA之水/MeCN梯度溶離)。將含產物的溶離份冷凍乾燥，得到標題化合物帶有三氟乙酸之鹽形式。產率：58 mg(20%).

MS(ES+)：m/e=406.2(M+H).

實例18：N-[4-(3-胺基-1H-吡唑并[3,4-b]吡-6-基)苯基]-2-氯-5-甲氧基-苯磺醯胺

22%產率之標題化合物係根據實例17中所述之製程，使用2-氯-5-甲氧基-苯磺醯氯取代2-氰基-5-甲基-苯磺醯氯作為起始材料所製備。

¹H-NMR(DMSO-d₆)：δ(ppm)=3.82(s,3H),7.22(dd,J=3.0,8.7 Hz,1H),7.27(d,J=8.8 Hz,2H),7.55(d,J=8.7 Hz,1H),7.58(d,J=3.1 Hz,1H),8.07(d,J=8.8 Hz,2H),8.87(s,1H),10.98(s,1H),13.52(br,1H).

MS(ES+)：m/e=431.1(M+H)，氯模式。

實例19：N-[4-(3-胺基-1H-吡唑并[3,4-b]吡-6-基)苯基]-2-氟-5-甲基-苯磺醯胺

於500 mg的6-(4-胺基-苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡-3-基胺鹽酸鹽和397 mg的2-氟-5-甲基-苯磺醯氯之4 ml DCM溶液中加入0.16 ml吡啶，並將反應混合物於RT攪拌16 h。然後，於減壓下移除溶劑及以層析於矽膠上以正庚烷/EtOAc之梯度溶離進行純化。將含產物之溶離份組合並於減壓下蒸發溶劑。產率：220 mg.

MS(ES+)：m/e=399.2(M+H).

實例20：N-[4-(3-胺基-1H-吡唑并[3,4-b]吡-6-基)-苯基]-5-氯-2-氰基-苯磺醯胺

標題化合物係根據實例17中所述之製程，使用5-氯-2-氰基-苯磺醯氯取代2-氰基-5-甲基-苯磺醯氯作為起始材料所製備。

MS(ES⁺)：m/e=426.1(M+H)，氯模式。

實例21：N-[4-(3-胺基-1H-吡唑并[3,4-b]吡-6-基)苯基]-2,5-二氯-噻吩-3-磺醯胺

標題化合物係藉由調整實例19中所述之製程，使用2,5-二氯噻吩-3-磺醯氯取代2-氟-5-甲基-苯磺醯氯所製備。

¹H-NMR(DMSO-d₆)：δ(ppm)=7.30(d,J=8.8 Hz,2H),7.41(s,1H),8.14(d,J=8.8 Hz,2H),8.91(s,1H),11.07(s,1H),12.3(br,1H).

MS(ES+)：m/e=441.1(M+H)，氯模式。

實例22：N-[4-(3-胺基-1H-吡唑并[3,4-b]吡-6-基)苯基]-8-氯-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]二呯-7-磺醯胺

標題化合物係藉由調整實例19中所述之製程，使用8-氯-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]二呯-7-磺醯氯取代2-氟-5-甲基-苯磺醯氯所製備。

¹H-NMR(DMSO-d₆)：δ(ppm)=2.13(t,J=5.6 Hz,2H),4.20(t,J=5.6 Hz,2H),4.25(t,J=5.6 Hz,2H),7.21(s,1H),7.25(d,J=8.8 Hz,2H),7.60(s,1H),8.07(d,J=8.8 Hz,2H),8.87(s,1H),10.89(s,1H),12.33(br,1H).

MS(ES+)：m/e=473.2(M+H)，氯模式。

實例23：N-[4-(3-胺基-1H-吡唑并[3,4-b]吡-6-基)苯基]-5-氯-1,3-二甲基-吡唑-4-磺醯胺

標題化合物係藉由調整實例19中所述之製程，使用5-氯-1,3-二甲基-吡唑-4-磺醯氯取代2-氟-5-甲基-苯磺醯氯所製備。

¹H-NMR(DMSO-d₆)：δ(ppm)=2.30(s,3H),3.72(s,3H),7.25(d,J=8.8 Hz,2H),8.09(d,J=8.8 Hz,2H),8.90(s,1H),10.81(s,1H),12.30(br,1H).

MS(ES+)：m/e=419.1(M+H)，氯模式。

實例24：2,3-二氯-N-[6-[4-[(2-氟-5-甲基-苯基)磺醯基胺基]苯基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡-3-基]苯甲醯胺

(i)N-[4-(3-胺基-1H-吡唑并[3,4-b]吡-6-基)苯基]-2-氟-5-甲基-苯磺醯胺

於500 mg的6-(4-胺基-苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡-3-基胺鹽酸鹽和397 mg的2-氟-5-甲基-苯磺醯基之4 ml DCM溶液中加入0.16 ml吡啶，並將反應混合物於RT攪拌16 h。然後，於減壓下移除溶劑並以層析於矽膠上以正庚烷/EtOAc之梯度溶離進行純化。將含產物之溶離份組合及於減壓下蒸發溶劑。產率：220 mg.

(ii)2,3-二氯-N-[6-[4-[(2-氟-5-甲基-苯基)磺醯基胺基]苯基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡-3-基]苯甲醯胺

於70 mg的N-[4-(3-胺基-1H-吡唑并[3,4-b]吡-6-基)苯基]-2-氟-5-甲基-苯磺醯胺之0.5 ml吡啶溶液中加入13 mg的2,3-二氯-苯甲醯氯，並將反應混合物於RT攪拌16 h。然後，將反應混合物以水稀釋並經由chem elut®匣以EtOAc溶離過濾。於減壓下移除溶劑後將粗產物以製備式HPLC純化(C18逆相管柱，以含0.1% TFA之水/MeCN梯度溶離)。將含產物的溶離份冷凍乾燥，得到標題化合物帶有三氟乙酸之鹽形式。產率：5 mg.

¹H-NMR(DMSO-d₆)：δ(ppm)=2.33(s,3H),7.29(d,J=8.8 Hz,2H),7.32(m,1H),7.48(m,1H),7.62(d,J=8.8 Hz,1H),7.73(m,1H),7.80(d,J=8.8 Hz,1H),7.98(d,J=8.8 Hz,2H),9.29(s,1H),10.95(s,1H),12.40(br,1H).

MS(ES+)：m/e=571.3(M+H)，氯模式。

實例25：N-[6-[4-[(2-氟-5-甲基-苯基)磺醯基胺基]苯基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡-3-基]四氫哌喃-4-甲醯胺

標題化合物係藉由調整實例24中所述之製程，使用四氫哌喃-4-羰基氯取代2,3-二氯-苯甲醯氯所製備。

MS(ES+)：m/e=511.2(M+H).

實例26：N-[6-[4-[(2-氟-5-甲基-苯基)磺醯基胺基]苯基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡-3-基]哌啶-4-甲醯胺

標題化合物係藉由調整實例24中所述之製程，使用哌啶-4-羰氯取代2,3-二氯-苯甲醯氯所製備。

MS(ES+)：m/e=510.3(M+H).

實例27：N-[6-[4-[(2-氟-5-甲基-苯基)磺醯基胺基]苯基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡-3-基]環戊烷甲醯胺

標題化合物係藉由調整實例24中所述之製程，使用環丙烷羰基氯取代2,3-二氯-苯甲醯氯所製備。

MS(ES-)：m/e=493.4(M-H).

實例28：N-[6-[4-[(2-氟-5-甲基-苯基)磺醯基胺基]苯基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡-3-基]環丙烷甲醯胺

MS(ES+)：m/e=467.3(M+H).

實例29：N-[6-[4-[(2-氟-5-甲基-苯基)磺醯基胺基]苯基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡-3-基]環己烷甲醯胺

標題化合物係藉由調整實例24中所述之製程，使用環己烷羰基氯取代2,3-二氯-苯甲醯氯所製備。

MS(ES+)：m/e=509.4(M+H).

實例30：N-[6-[4-[(2-氟-5-甲基-苯基)磺醯基胺基]苯基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡-3-基]-2-苯基-乙醯胺

標題化合物係藉由調整實例24中所述之製程，使用2-苯基乙醯氯取代2,3-二氯-苯甲醯氯所製備。

MS(ES+)：m/e=517.4(M+H).

實例31：N-[6-[4-[(2-氟-5-甲基-苯基)磺醯基胺基]苯基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡-3-基]噻吩-3-甲醯胺

標題化合物係藉由調整實例24中所述之製程，使用噻吩-3-羰基氯取代2,3-二氯-苯甲醯氯所製備。

MS(ES+)：m/e=509.3(M+H).

實例32：4-氯-N-[6-[4-[(2-氟-5-甲基-苯基)磺醯基胺基]苯基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡-3-基]苯甲醯胺

標題化合物係藉由調整實例24中所述之製程，使用4-氯-苯甲醯氯取代2,3-二氯-苯甲醯氯所製備。

MS(ES+)：m/e=537.3(M+H)，氯模式。

實例33：N-[4-(3-胺基-1H-吡唑并[3,4-b]吡-6-基)苯基]萘-1-磺醯胺

標題化合物係藉由調整實例19中所述之製程，使用萘-1-磺醯氯取代2-氟-5-甲基-苯磺醯氯所製備。

MS(ES+)：m/e=417.2(M+H).

實例34：N-[4-(3-胺基-1H-吡唑并[3,4-b]吡-6-基)苯基]-2,4,6-三氯-苯磺醯胺

標題化合物係藉由調整實例19中所述之製程，使用2,4,6-三氯苯磺醯氯取代2-氟-5-甲基-苯磺醯氯所製備。

MS(ES+)：m/e=470.1(M+H)，氯模式。

實例35：N-[4-(3-胺基-1H-吡唑并[3,4-b]吡-6-基)苯基]-5-氯-2-氟-苯磺醯胺

標題化合物係藉由調整實例1中所述之製程，使用5-氯-2-氟-苯磺醯氯取代2,3-二氯-苯磺醯氯作為起始物所製備。進行下列修改。將粗反應混合物蒸發至乾，再溶於DMF並以製備式HPLC純化(C18逆相管柱，以含0.1% TFA之水/MeCN梯度溶離)。將含產物之溶離份冷凍乾燥，得到標題化合物帶有三氟乙酸之鹽形式。

¹H-NMR(DMSO-d₆)：δ(ppm)=7.27(d,J=8.8 Hz,2H),7.55(t,J=8.7 Hz,1H),7.81(m,1H),7.88(m,1H),8.10(d,J=8.8 Hz,2H),8.91(s,1H),11.10(s,1H).

MS(ES+)：m/e=419.0(M+H)，氯模式。

實例36：N-[4-(3-胺基-1H-吡唑并[3,4-b]吡-6-基)苯基]-2-氯-4-三氟甲基-苯磺醯胺

標題化合物係藉由調整實例19中所述之製程，使用2-氯-4-三氟甲基-苯磺醯氯取代2-氟-5-甲基-苯磺醯氯所製備。

MS(ES+)：m/e=469.2(M+H)，氯模式。

實例37：N-[4-(3-胺基-1H-吡唑并[3,4-b]吡-6-基)苯基]-2,4,5-三氟-苯磺醯胺

標題化合物係藉由調整實例19中所述之製程，使用2,4,5-三氟-苯磺醯氯取代2-氟-5-甲基-苯磺醯氯所製備。

MS(ES+)：m/e=421.1(M+H).

實例38：N-[4-(3-胺基-1H-吡唑并[3,4-b]吡-6-基)苯基]-2,4,5-三氯-苯磺醯胺

標題化合物係藉由調整實例19中所述之製程，使用2,4,5-三氯-苯磺醯氯取代2-氟-5-甲基-苯磺醯氯所製備。

¹H-NMR(DMSO-d₆)：δ(ppm)=7.28(d,J=8.6 Hz,2H),8.09(d,J=8.6 Hz,2H),8.24(s,1H),8.87(s,1H),11.18(s,1H),12.30(br,1H).

MS(ES+)：m/e=469.0(M+H)，氯模式。

實例39：N-[4-(3-胺基-1H-吡唑并[3,4-b]吡-6-基)苯基]-5-氯-2,4-二氟-苯磺醯胺

標題化合物係藉由調整實例19中所述之製程，使用5-氯-2,4-二氟-苯磺醯氯取代2-氟-5-甲基-苯磺醯氯所製備。

¹H-NMR(DMSO-d₆)：δ(ppm)=7.29(d,J=8.6 Hz,2H),7.84(t,J=9.4 Hz,1H),8.10(d,J=8.8 Hz,2H),8.90(s,1H),11.14(s,1H),12.30(br,1H).

MS(ES+)：m/e=437.1(M+H)，氯模式。

實例40：N-[4-(3-胺基-1H-吡唑并[3,4-b]吡-6-基)苯基]-2,3,4-三氯-苯磺醯胺)

標題化合物係藉由調整實例19中所述之製程，使用2,3,4-三氯-苯磺醯氯取代2-氟-5-甲基-苯磺醯氯所製備。

MS(ES+)：m/e=470.9(M+H)，氯模式。

實例41：N-[4-(3-胺基-1H-吡唑并[3,4-b]吡-6-基)苯基]-2,3,4-三氟-苯磺醯胺

標題化合物係藉由調整實例19中所述之製程，使用2,3,4-三氟-苯磺醯氯取代2-氟-5-甲基-苯磺醯氯所製備。

MS(ES+)：m/e=421.2(M+H).

實例42：5-氯-N-[4-[3-[(5-氯-2,4-二氟-苯基)磺醯基胺基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡-6-基]苯基]-2,4-二氟-苯磺醯胺

分離標題產物，為合成N-[4-(3-胺基-1H-吡唑并[3,4-b]吡-6-基)-苯基]-5-氯-2,4-二氟-苯磺醯胺中之副產物。

MS(ES+)：m/e=647.1(M+H)，氯模式。

實例43：5-氯-N-[4-[3-[(5-氯-1,3-di甲基-吡唑-4-基)磺醯基胺基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡-6-基]苯基]-1,3-di甲基-吡唑-4-磺醯胺

分離標題產物，為合成5-氯-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-磺酸[4-(3-胺基-1H-吡唑并[3,4-b]吡-6-基)-苯基]-醯胺中之副產物。

MS(ES+)：m/e=611.1(M+H)，氯模式。

實例44：2,4,5-三氟-N-[4-[3-[(2,4,5-三氟苯基)磺醯基胺基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡-6-基]苯基]苯磺醯胺

分離標題化合物，為合成N-[4-(3-胺基-1H-吡唑并[3,4-b]吡-6-基)-苯基]-2,4,5-三氟-苯磺醯胺中之副產物。

MS(ES+)：m/e=615.1(M+H).

實例45：N-[4-(3-胺基-1H-吡唑并[3,4-b]吡-6-基)-苯基]-5-氰基-2-氟-苯磺醯胺

11%產率之標題化合物係根據實例17中所述之製程，使用5-氰基-2-氟-苯磺醯氯取代2-氰基-5-甲基-苯磺醯氯作為起始物所製備。

¹H-NMR(DMSO-d₆)：δ(ppm)=5.70(br s,3H),7.29 (d,J=8.7 Hz,2H),7.71(m,1H),8.07(d,J=8.7 Hz,2H),8.25(m,1H),8.40(dd,J=1.9,6.5 Hz,1H),8.88(s,1H),11.22(s,1H),12.32(s,1H).

MS(ES+)：m/e=410.2(M+H).

實例46：N-[4-(3-胺基-1H-吡唑并[3,4-b]吡-6-基)-苯基]-2-氰基-5-甲氧基-苯磺醯胺

15%產率之標題化合物係根據實例17中所述之製程，使用2-氰基-5-甲氧基-苯磺醯氯取代2-氰基-5-甲基-苯磺醯氯作為起始物所製備。

¹H-NMR(DMSO-d₆)：δ(ppm)=3.89(s,3H),5.70(br s,3H),7.29(d,J=8.8 Hz,2H),7.36(dd,J=2.5,8.6 Hz,1H),7.54(d,J=2.5 Hz,1H),8.02(d,J=8.6 Hz,1H),8.10(d,J=8.8 Hz,2H),8.88(s,1H),11.13(s,1H),12.32(s,1H).

MS(ES+)：m/e=422.3(M+H).

實例47：N-[4-(3-胺基-1H-吡唑并[3,4-b]吡-6-基)-苯基]-2-氰基-5-氟-苯磺醯胺

15%產率之標題化合物係根據實例17中所述之製程，使用2-氰基-5-氟-苯磺醯氯取代2-氰基-5-甲基-苯磺醯氯作為起始物所製備。

¹H-NMR(DMSO-d₆)：δ(ppm)=5.71(br s,3H),7.29(d,J=8.7 Hz,2H),7.76(m,1H),7.96(dd,J=2.6,8.2 Hz,1H),8.11(d,J=8.7 Hz,2H),8.22(dd,J=5.1,8.6 Hz,1H),8.89(s,1H),11.27(s,1H),12.33(s,1H).

MS(ES+)：m/e=410.2(M+H).

實例48：N-[4-(3-胺基-1H-吡唑并[3,4-b]吡-6-基)-苯基]-2-氟-5-甲氧基-苯磺醯胺

11%產率之標題化合物係根據實例17中所述之製程，使用2-氟-5-甲氧基-苯磺醯氯取代2-氰基-5-甲基-苯磺醯氯作為起始物所製備。

¹H-NMR(DMSO-d₆)：δ(ppm)=3.79(s,3H),5.68(br s,3H),7.21-7.26(m,1H),7.28(d,J=8.7 Hz,2H),7.32-7.39(m,2H),8.06(d,J=8.7 Hz,2H),8.87(s,1H),10.97(s,1H),12.30(s,1H).

MS(ES+)：m/e=415.2(M+H).

實例49：1-[6-[4-[(2-氟-5-甲基-苯基)磺醯基胺基]苯基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡-3-基]-3-(3-吡啶基)-脲

於25 mg的N-[4-(3-胺基-1H-吡唑并[3,4-b]吡-6-基)苯基]-2-氟-5-甲基-苯磺醯胺之0.5 ml二烷溶液中加入9 mg的3-異氰酸基-吡啶和7 mg的1,3-二甲基咪唑啶-2-酮，並將反應混合物於RT攪拌16 h。然後將反應混合物於減壓下濃縮並將粗產物以製備式HPLC純化(C18逆相管柱，以含0.1% TFA之水/MeCN梯度溶離)。將含產物的溶離份冷凍乾燥，得到標題化合物帶有三氟乙酸之鹽形式。產率：2 mg.

MS(ES+)：m/e=519.3(M+H).

實例50：1-(4-氯苯基)-3-[6-[4-[(2-氟-5-甲基-苯基)磺醯基胺基]苯基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡-3-基]-脲

標題化合物係藉由調整實例49中所述之製程，使用1-氯-4-異氰酸基-苯取代3-異氰酸基-吡啶所製備。

MS(ES+)：m/e=552.2(M+H)，氯模式。

實例51：2-氯-N-[4-[3-[[2-氯-4-三氟甲基-苯基]磺醯基胺基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡-6-基]苯基]-4-三氟甲基-苯磺醯胺

分離標題產物，為合成N-[4-(3-胺基-1H-吡唑并[3,4-b]吡-6-基)苯基]-2-氯-4-三氟甲基-苯磺醯胺中之副產物。

MS(ES+)：m/e=711.1(M+H)，氯模式。

實例52：N-[6-[4-(1-萘基磺醯基胺基)苯基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡-3-基]萘-1-磺醯胺

分離標題產物，為合成N-[4-(3-胺基-1H-吡唑并[3,4-b]吡-6-基)苯基]萘-1-磺醯胺中之副產物。

MS(ES+)：m/e=607.3(M+H).

實例53：2,4,6-三氯-N-[4-[3-[(2,4,6-三氯苯基)磺醯基胺基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡-6-基]苯基]苯磺醯胺

分離標題產物，為合成N-[4-(3-胺基-1H-吡唑并[3,4-b]吡-6-基)苯基]-2,4,6-三氯-苯磺醯胺中之副產物。

MS(ES+)：m/e=710.1(M+H)，氯模式。

實例54：N-[3-甲基-4-[[4-(3-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡-6-基)苯基]胺磺醯基]苯基]乙醯胺

1%產率之標題化合物係根據實例10中所述之製程，使用4-乙醯胺基-2-甲基-苯磺醯氯取代2,3-二氯-苯磺醯氯作為起始物所製備。進行下列修改。將粗反應混合物蒸發至乾，再溶於DMF並以製備式HPLC純化(C18逆相管柱，以含0.1% TFA之水/MeCN梯度溶離)。將含產物之溶離份冷凍乾燥，得到標題化合物帶有三氟乙酸之鹽形式。

MS(ES+)：m/e=437.2(M+H).

實例55：2-甲基-N-[4-(3-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡-6-基)苯基]-5-硝基-苯磺醯胺

18%產率之標題化合物係根據實例10中所述之製程，使用2-甲基-5-硝基-苯磺醯氯取代2,3-二氯-苯磺醯氯作為起始物所製備。進行下列修改。將粗反應混合物蒸發至乾，再溶於DMF並以製備式HPLC純化(C18逆相管柱，以含0.1% TFA之水/MeCN梯度溶離)。將含產物之溶離份冷凍乾燥，得到標題化合物帶有三氟乙酸之鹽形式。

MS(ES+)：m/e=425.2(M+H).

實例56：N-[4-(3-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡-6-基)苯基]-2-硝基-4-三氟甲基-苯磺醯胺

5%產率之標題化合物係根據實例10中所述之製程，使用2-硝基-4-三氟甲基-苯磺醯氯取代2,3-二氯-苯磺醯氯作為起始物所製備。進行下列修改。將粗反應混合物蒸發至乾，再溶於DMF並以製備式HPLC純化(C18逆相管柱，以含0.1% TFA之水/MeCN梯度溶離)。將含產物之溶離份冷凍乾燥，得到標題化合物帶有三氟乙酸之鹽形式。

MS(ES+)：m/e=479.1(M+H).

實例57：N-[4-(3-胺基-1H-吡唑并[3,4-b]吡-6-基)苯基]-5-氯-2-氟-苯磺醯胺鹽酸鹽

(i)5-氯-2-氟-N-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼戊環-2-基)-苯基]-苯磺醯胺

將5-氯-2-氟-苯磺醯氯(10.5 g)和4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼戊環-2-基)-苯基胺(10.0 g)加到含磁性攪拌子之反應容器中，接著加入200 ml無水DCM和4.1 ml吡啶。將反應混合物於RT攪拌20 h，之後於冰浴中冷卻並以1M氫氧化鈉水溶液進行驟冷。將有機層分離並將水層以2M鹽酸水溶液酸化及以EtOAc萃取三次。將組合的有機層以鹽水清洗及以硫酸鈉乾燥並蒸發，得到粗產物。以快速層析於矽膠上使用EtOAc和庚烷混合物作為溶離劑進行純化，於減壓下蒸發溶劑後得到標題化合物為無色固體。產率：14.14 g(75%).

MS(ES-)：m/e=410.2(M-H).

(ii)5-氯-N-[4-(6-氯-5-氰基-吡-2-基)-苯基]-2-氟-苯磺醯胺

將5-氯-2-氟-N-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼戊環-2-基)-苯基]-苯磺醯胺(709 mg)與3,5-二氯-吡-2-甲腈(300 mg)、1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-氯化鈀(II)(Pd(dppf)₂Cl₂)(100 mg)和碳酸銫(1.69 g)一起加到含磁性攪拌子之反應容器中，接著加入6 ml二烷和1 ml 水，並將混合物於攪拌下加熱至100℃。3 h後，將反應混合物冷卻至RT並以飽和的碳酸氫鈉水溶液(40 ml)進行驟冷及以EtOAc(3 x 80 ml)萃取。將組合的有機層以硫酸鈉乾燥，過濾並蒸發，得到粗產物為棕色油狀物。以快速層析於矽膠上使用EtOAc和庚烷混合物作為溶離劑進行純化，於減壓下蒸發溶劑後得到5-氯-N-[4-(6-氯-5-氰基-吡-2-基)-苯基]-2-氟-苯磺醯胺為棕色泡沫。產率：160 mg(22%).

MS(ES-)：m/e=421.0(M-H).

(iii)N-[4-(3-胺基-1H-吡唑并[3,4-b]吡-6-基)苯基]-5-氯-2-氟-苯磺醯胺

將5-氯-N-[4-(6-氯-5-氰基-吡-2-基)-苯基]-2-氟-苯磺醯胺(160 mg)於RT懸浮於1 ml iPrOH和1 ml 35%肼之水中混合物並於密閉容器中以微波照射於攪拌下加熱至120℃歷時20 min。讓反應混合物冷卻至RT並將粗反應混合物蒸發至乾，再溶於DMF及以製備式HPLC純化(C18逆相管柱，以含0.1% TFA之水/MeCN梯度溶離)。將含產物的溶離份冷凍乾燥，以鹽酸水溶液凍乾後得到38 mg(22%)的標題化合物之N-[4-(3-胺基-1H-吡唑并[3,4-b]吡-6-基)苯基]-5-氯-2-氟-苯磺醯胺鹽酸鹽形式。

MS(ES+)：m/e=419.0(M+H)，氯模式。

實例58：N-[4-(3-胺基-1H-吡唑并[3,4-b]吡-6-基)-苯基]-2,5-二氟-苯磺醯胺

標題化合物係藉由調整實例19中所述之製程，使用2,5-二氟-苯磺醯氯取代2-氟-5-甲基-苯磺醯氯所製備。

MS(ES+)：m/e=403.2(M+H).

實例59：N-[4-(3-胺基-1H-吡唑并[3,4-b]吡-6-基)-苯基]-2-氟-苯磺醯胺

標題化合物係藉由調整實例19中所述之製程，使用2-氟-苯磺醯氯取代2-氟-5-甲基-苯磺醯基氯所製備。

MS(ES+)：m/e=385.1(M+H).

實例60：N-[4-(3-胺基-1H-吡唑并[3,4-b]吡-6-基)-苯基]-2-氯-3,5-二氟-苯磺醯胺

標題化合物係藉由調整實例19中所述之製程，使用2-氯-3,5-二氟-苯磺醯氯取代2-氟-5-甲基-苯磺醯氯所製備。

MS(ES+)：m/e=437.1(M+H)，氯模式。

實例61：N-[4-(3-胺基-1H-吡唑并[3,4-b]吡-6-基)-苯基]-2-氯-4-氟-苯磺醯胺

標題化合物係藉由調整實例19中所述之製程，使用2-氯-4-氟-苯磺醯氯取代2-氟-5-甲基-苯磺醯氯所製備。

MS(ES+)：m/e=419.1(M+H)，氯模式。

實例62：N-[4-(3-胺基-1H-吡唑并[3,4-b]吡-6-基)-苯基]-2-氯-4,5-二氟-苯磺醯胺

標題化合物係藉由調整實例19中所述之製程，使用2-氯-4,5-二氟-苯磺醯氯取代2-氟-5-甲基-苯磺醯氯所製備。

MS(ES+)：m/e=437.0(M+H)，氯模式。

實例63：N-[4-(3-胺基-1H-吡唑并[3,4-b]吡-6-基)-苯基]-2-氯-3-氟-苯磺醯胺

標題化合物係藉由調整實例19中所述之製程，使用2-氯-3-氟-苯磺醯氯取代2-氟-5-甲基-苯磺醯氯所製備。

MS(ES+)：m/e=419.0(M+H)，氯模式。

實例64：N-[4-(3-胺基-1H-吡唑并[3,4-b]吡-6-基)-苯基]-2-氯-苯磺醯胺

標題化合物係藉由調整實例19中所述之製程，使用2-氯-苯磺醯氯取代2-氟-5-甲基-苯磺醯氯所製備。

MS(ES+)：m/e=401.1(M+H)，氯模式。

藥理學試驗

本發明化合物抑制SGK-1之能力係以酵素活性分析藉由測定其於分離的SGK酵素對催化將磷酸從ATP轉移到經標定胜肽的絲胺酸/蘇胺酸殘基上之能力之效應，及以細胞分析藉由測定其對細胞功能的效應來加以分析。在一細胞分析中，係於U2OS細胞中測量SGK-1 依賴的肝醣合成酶激酶3β(GSK3β)的磷酸化，在另一分析，功能性電生理分析中，係於A6單層細胞中測量SGK-1依賴的上皮Na⁺通道(ENaC)電流之活化，及在另一分析中，係於小鼠的軟骨ATDC5細胞中測量軟骨細胞肥大分化。

A)酵素活性分析

以設計用來測量分離酵素對催化將磷酸從ATP轉移到經螢光標定基質胜肽的絲胺酸/蘇胺酸殘基上之能力的基質磷酸化分析中，使用桿狀病毒系統所產生的重組人類SGK-1酵素(德國漢堡Biomol公司，型號4-331)，試驗化合物對血清和糖皮質素調節激酶1(SGK-1)的抑制活性。合成的螢光標定胜肽基質含有(5(6)-羧基螢光素)-RPRAATF-NH₂。磷酸化基質胜肽和非磷酸化基質胜肽係以微流體法為基礎之caliper life science公司的lab-chip技術來分離。所有的液流係建立在晶片上，藉由將數個psi之真空施予廢液井，經由連通通道傳送各種來源之液體。因為磷酸化基團帶有雙負性電荷，在壓力驅動的流體動力流和磁場內電壓驅動的液流下，螢光標定的胜肽基質及其磷酸化產物於不同的時間顯現出在偵測點的偵測窗口。因此基質週轉率可以產物波峰面積與基質波峰和產物波峰之面積總合的比例來測定。酵素反應係於含25 mM Tris-HCl(pH 7.4)、5 mM MgCl₂、2 mM MnCl₂、2 mM DTT和0.03%牛血清白蛋白之緩衝液中進行。酵素係於24℃以試驗化合物預培養30 min。激酶反應係藉由添加含胜肽基質(最終濃度1 μM)和ATP(最終濃度10 μM)之基質混合物開始。於37℃培養60 min後，藉由添加含100 mM Hepes(pH 7.4)和35 mM EDTA之緩衝液終止酵素反應。

就測定化合物的劑量反應，係將10 mM DMSO儲存溶液稀釋並以10-點、三倍連續稀釋液以雙重複由30 μM最終濃度開始進行試驗。使用與各測定盤上固定最小和最大實驗上定義為平均正性和負性對照擬合之四-參數曲線來分析數據。此分析中所測定的SGK-1抑制作用之IC₅₀值(以μM表示(微莫耳/公升))係如表1所示。

B)測定U2OS細胞中對SGK-1依賴的GSK3β磷酸化作用之效應

已顯示，肝醣合成酶激酶3β(GSK3β)為SGK-1之磷酸化目標(Sakoda,H.,Gotoh,Y.,Katagiri,H.,Kurokawa,M.,Ono,H.,Onishi,Y.,Anai,M.,Ogihara,T.,Fujishiro,M.,Fukushima,Y.,Abe,M.,Shojima,N.,Kikuchi,M.,Oka,Y.,Hirai,H.,Asano,T.；Differing roles of Akt and serum-and glucocorticoid-regulated kinase in glucose metabolism,DNA synthesis,and oncogenic activity.J.Biol.Chem.278(2003),25802-25807)。本發明化合物抑制血清和糖皮質素調節激酶1(SGK-1)酵素活性之能力係於一細胞分析中所測定，該分析係測量經重組的BacMam病毒轉染後，過度表現重組的SGK-1和GSK3β之U2OS細胞(ATCC HTB-96)中，SGK-1依賴的GSK3β磷酸化作用。

將U2OS細胞於1：1的杜氏修飾伊格爾培養基(Dulbecco modified Eagle medium)/漢氏(Ham’s)F12和10%熱滅活胎牛血清(FCS Gold)中以37℃、7% CO₂和95%相對濕度培養。收取細胞並與含50 MOI(感染複數)之人類SGK-1表現結構(胺基酸S61-L431，其中絲胺酸422係被天門冬胺酸取代)的BacMam病毒以及含125 MOI之人類GSK3β表現結構的BacMam病毒混合。將混合的BacMam病毒之細胞懸浮液以每孔3x10⁴個細胞250 μL培養基植入96孔μCLEAR盤(Greiner)。為了降低AKT之GSK3β的背景磷酸化，係加入1 μL的選擇性Akt-抑制劑(最終濃度2 μM)。加入250 x最終濃度之1 μL的試驗化合物溶液。將細胞於37℃、7% CO₂和95%相對濕度培養。6 h後，將培養基吸出並加入50 μl的固定溶液(3.7%多聚甲醛之磷酸緩衝食鹽水溶液(PBS))歷時10 min。移除固定溶液後，於每孔加入200 μl PBT(0.2% Triton X-100之PBS溶液)使細胞通透化，歷時5 min。移除PBT後，於每孔添加200 μl的阻斷溶液(1%牛血清白蛋白之PBS溶液)阻斷細胞。移除阻斷溶液並加入50 μl的初級抗體(兔抗-磷酸-GSK-3β(Ser9)和小鼠抗-GSK-3β)歷時1 h。以PBS清洗細胞3次後，加入50 μl的二級抗體(Alexa Fluor 594山羊抗-兔IgG和Alexa Fluor 488山羊抗-小鼠IgG)，並於黑暗中培養1 h。以PBS清洗細胞3次後，加入200 μl的PBS。以ImageXpress MICRO(Molecular Devices)測量螢光訊號。使用磷酸化GSK3β與總GSK3β比例補償非專一性效應計算IC₅₀值並如表2所示。

表2.實例化合物於U2OS細胞中抑制SGK-1依賴的GSK3β磷酸化作用之IC₅₀值

C)於A6單層細胞中測量SGK-1依賴的ENaC電流活化作用之功能性電生理分析

A6細胞對於誘發低滲休克之反應係上調SGK-1(Alvarez de la Rosa等人；J.Gen.Physiol.124(2004),395-407)。因為SGK-1誘發，質膜中的ENaC功能上調並可以尤斯灌流室(Ussing chamber)技術評估SGK-1抑制劑對功能性ENaC表面表現之效應。

用於A6細胞之尤斯灌流室的材料和方法：使用非洲爪蟾腎細胞株A6(Rafferty,K.A.；Mass culture of amphibia cells：methods and observations concerning stability of cell type.In：Biology of Amphibian Tumors,edited by M.Mizell.New York：Springer-Verlag,1969,p.52-81)進行實驗。將細胞置於細胞培養瓶(Nunc)中於28℃、含4% CO₂之濕化大氣中生長。培養基含有添加10%胎牛血清(PAA)、20%無菌水、25 mM NaHCO₃ Sigma-Aldrich)、100 U/ml青黴素(PAA)和100 μg/ml鏈黴素(PAA)之7：3的Leibovitz’s L-15(Sigma-Aldrich)/Coon's(Sigma-Aldrich)培養基混合物。培養基之滲透壓為270 mOsml/kg H₂O)。將細胞以細胞剝離劑(accutase)(PAA)分離並以0.4x10⁶個細胞/過濾器之密度植入轉孔過濾芯(聚酯孔徑0.4 μm,Corning)。將細胞培養7-10天，並藉由重複電阻測量法於細胞培養基中使用EVOM²歐姆表(World Precision Instruments)鑑定長滿的A6單層細胞。單層之電阻>10 kOhm係視為長滿。將長滿A6細胞的過濾器轉置於連續灌流尤斯灌流室中，並於開路條件下使用跨膜箝增幅器(EP Design)測量電生理參數。以歐姆定律計算短路電流(I'sc)。尤斯灌流室實驗之林格氏溶液(Ringer-solution)係含有NaCl：122 mmol/l(等滲壓=260 mOsml/kg H₂O)或82 mmol/l(低滲壓=180 mOsml/kg H₂O)；KHCO₃：2.5 mmol/l；CaCl₂：1 mmol/l；MgCl₂：1 mmol/l；葡萄糖：5 mmol/l。pH係調整至8.2。所有的測量係於室溫下進行。阿米洛利(Amiloride)，一種上皮Na⁺通道(ENaC)-依賴的離子運輸之抑制劑，係使用25 μM之濃度。

就評估SGK抑制劑對ENaC-媒介的跨膜電流之效應，係將來自細胞層之腔內和基底側的A9單層先以等滲壓的格林氏溶液平衡5 min。將阿米洛利施予腔內位置建立基礎的ENaC-依賴電流(I'sc_基礎)。然後從基底側以溶於等張緩衝液之化合物或對照的等張緩衝液灌流10 min。藉由於A6細胞之二側施予低滲壓林格氏溶液45 min，刺激SGK訊號傳導使ENaC活性增加及隨後增加I'sc。低滲壓休克(I'sc_低滲)後ENaC-依賴的I'sc係藉由於實驗結束時施予阿米洛利來測定。阿米洛利-敏感的Isc之總變化量係計算為△I'sc=I'sc_低滲-I'sc_基礎。此實驗法可偵測和排除原本對ENaC具有效應之化合物，然而在研究中化合物對ENaC並無直接效應。試驗化合物之△I'sc抑制作用係相對於未以試驗化合物處理的對照組單層所測量之△I'sc來測定。IC₅₀值係藉由將數據與通用的劑量反應方程式擬合所測定。

就實例1化合物，於此試驗中所測定的IC₅₀值為2.1 μM。

D)於小鼠軟骨ATDC5細胞中測定對軟骨細胞肥大分化之效用

ATDC5細胞分析係藉由監測第X型膠原蛋白(Col10a1)之表現量作為軟骨細胞肥大化之特定指標，用於活體外模型測定本發明化合物對軟骨細胞肥大化分化之效應。

背景：ATDC5細胞為衍生自多能AT805畸胎癌細胞之單株小鼠胚胎細胞株(Atsumi T,Miwa Y,Kimata K,Ikawa Y.；A chondrogenic cell line derived from a differentiating culture of AT805 teratocarcinoma cells.Cell Differ.Dev.30(1990),109-116)。細胞可經歷胰島素依賴的軟骨原細胞分化，於活體外培養的45天內從未分化、未全滿期、凝集期、軟骨節形成和鈣化期開始，需要不同分化階段。軟骨原分化可藉由於胰島素引發分化後二星期內測量以愛茜藍(Alcian Blue)染色的軟骨主要膠原蛋白(Col2a1)和蛋白多糖(AGC1)和糖胺聚多糖來顯示，及肥大化分化可於體外培養的21天內藉由軟骨細胞肥大化特定標記第X型膠原蛋白(Col10a1)之表現來監測(Shukunami C,Shigeno C,Atsumi T,Ishizeki K,Suzuki F,Hiraki Y.；Chondrogenic differentiation of clonal mouse embryonic cell line ATDC5 in vitro：differentiation-dependent gene expression of parathyroid hormone(PTH)/PTH-related peptide receptor.J.Cell.Biol.133(1996)：457-468)。生長因子BMP-2已知刺激細胞分化，並可刺激早期和晚期ATDC5分化(Shukunami C,Ohta Y,Sakuda M,Hiraki Y.；Sequential progression of the differentiation program by bone morphogenetic protein-2 in chondrogenic cell line ATDC5.Exp.Cell Res.241(1998),1-11)。甲狀腺激素三碘甲狀腺胺酸(T3)促進生長板軟骨細胞之肥大化分化(Robson H,Siebler T,Stevens DA,Shalet SM,Williams GR；Thyroid hormone acts directly on growth plate chondrocytes to promote hypertrophic differentiation and inhibit clonal expansion and cell proliferation.Endocrinology.141(2000)：3887-3897)。添加BMP2和T3可加速ATDC5肥大化分化，在第10-14天間導致強力的誘發Col10a1表現。將SGK-抑制劑加至分化中的 ATDC5細胞歷經14天並定量Col10a1基因表現用以測定對軟骨細胞肥大化分化之效應。

細胞分析說明：將ATDC5細胞置於300 cm2組織培養瓶中以DMEM/Ham's F12+5% FCS添加10 μg/ml人類運鐵蛋白、30 nM亞硒酸鈉、50 μg/ml康寧黴素(kanamycin)培養及於37℃、5% CO₂之95%空氣中生長。將9.9 x 10⁴個細胞植入24孔盤並生長2天，讓細胞開始分化。以DMEM/Ham's F12+5% FCS添加10 μg/ml人類運鐵蛋白、30 nM亞硒酸鈉、50 μg/ml抗壞血酸和1 μg/ml BMP2置換培養基。此分析係以三重複來進行，將化合物加入10% DMSO，及每2-3天置換培養基，包括化合物補充。在細胞開始分化後的第7天，使用1 μM T3作為細胞培養的另外補充物。

細胞培養二星期後，將RNA分離並轉變為cDNA，以定量即時PCR測定基因表現。將細胞於600 μl的RLT-緩衝液(Qiagen)中溶離並使用RNA-簡易Mini RNA分離套組(Qiagen)分離總RNA，其係於Qiacube系統(Qiagen)上根據供應商之說明來進行。將RNA分離於30 μl的純水中並以UV-光譜(Nanodrop,Peqlab)測量RNA含量。就cDNA合成，係將50 ng總RNA使用高容量cDNA反轉錄套組(Applied Biosystems，產品編號4368813)，根據製造商說明進行反轉錄。簡言之，設定一20 μl含4 mM dNTP、隨機引子、RNA酶抑制劑和1μl MultiScribe反轉錄酶之反應，並於25℃培養10 min，37℃培養120 min，85℃培養5 min。

定量即時PCR：Taqman Fast PCR反應係以20 μl體積使用Taqman Fast Advanced Master Mix(Applied Biosystems，產品編號4444965)和Taqman基因表現分析對RPL37a(Applied Biosystems，產品編號Mm01253851_g1)作為管家基因及以Col10a1(Applied Biosystems，產品編號Mm00487041_m1)對第X型膠原蛋白表現來進行。簡言之，將2 μl的cDNA-反應與10 μl2x Taqman Fast Advanced Master Mix、1 μl含引子和經5'-Fam-標定的小凹槽結合Taqman探針之Taqman基因表現分析，根據製造商說明於快速熱循環96孔盤中組合。於Viaa7即時PCR系統(Applied Biosystems)中，以95℃變性1秒和60℃黏合/延伸20秒進行40回合的增幅。收集螢光數據並轉變為Ct-值，及以比較性Ct法為基準計算所表現的值(Nat.Protoc.3(2008),1101-1108)；Analyzing real-time PCR data by the comparative C(T)method)。

就實例6化合物，於此抑制第X型膠原蛋白表現之試驗中，IC₅₀值經測定為0.559 μM。

Claims

一種式I化合物、任何其立體異構物形式或任何比例的立體異構物形式之混合物或其醫藥上可接受鹽，其中Ar係由苯基和5-員或6-員單環芳香雜環組成之系列中選出，其包括1、2或3個由氮、氧和硫組成之系列中選出之相同或不同的環雜原子及經由一環碳原子鍵結，其全部為未經取代或經一或多個相同或不同的R10取代基取代；n係由0、1和2組成之系列中選出；R1係由氫、-N(R11)-R12、-N(R13)-C(O)-R14、-N(R13)-S(O)₂-R15、-N(R13)-C(O)-NH-R14、-C(O)-N(R16)-R17、-CN、(C₁-C₄)-烷基和-(C₁-C₄)-烷基-O-R18組成之系列中選出；R2係由鹵素、(C₁-C₄)-烷基、-O-(C₁-C₄)-烷基和-CN組成之系列中選出；R10係由鹵素、(C₁-C₄)-烷基、(C₃-C₇)-環烷基、-(C₁-C₄)-烷基-(C₃-C₇)-環烷基、-O-(C₁-C₄)-烷基、-O-(C₃-C₇)-環烷基、-O-(C₁-C₄)-烷基-(C₃-C₇)-環烷基-、-N(R19)-R20、 -N(R21)-N(R19)-R20、-N(R21)-C(O)-R22、-NO₂、-C(O)-N(R23)-R24和-CN組成之系列中選出，且二個R10基團係與Ar中相鄰的環碳原子相鍵結，與帶有彼等之碳原子共同可形成一5-員至8-員不飽和環，該環包括0、1或2個由氮、氧和硫組成之系列中選出之相同或不同的環雜原子，且其為未經取代或經一或多個由鹵素、(C₁-C₄)-烷基、-O-(C₁-C₄)-烷基和-CN組成之系列中選出之相同或不同的取代基取代；R11和R12相互獨立地係由氫、(C₁-C₄)-烷基、(C₃-C₇)-環烷基和-(C₁-C₄)-烷基-(C₃-C₇)-環烷基組成之系列中選出，或R11和R12係與帶有彼等之氮原子共同形成一單環4-員至7-員飽和雜環，其除了帶有R11和R12之氮原子外，係包括0或1個由氮、氧和硫組成之系列中選出之另外的環雜原子，且其為未經取代或經一或多個由氟和(C₁-C₄)-烷基組成之系列中選出之相同或不同的取代基取代；R13係由氫、(C₁-C₄)-烷基和(C₃-C₇)-環烷基組成之系列中選出；R14和R15相互獨立地係由(C₁-C₈)-烷基、(C₃-C₇)-環烷基、-(C₁-C₄)-烷基-(C₃-C₇)-環烷基、苯基、-(C₁-C₄)-烷基-苯基、Het和-(C₁-C₄)-烷基-Het組成之系列中選出，其中苯基和Het全部為未經取代或經一或多個相同或不同的R30取代基取代； R16係由氫、(C₁-C₄)-烷基和(C₃-C₇)-環烷基組成之系列中選出；R17係由氫、(C₁-C₈)-烷基、(C₃-C₇)-環烷基、-(C₁-C₄)-烷基-(C₃-C₇)-環烷基、苯基、-(C₁-C₄)-烷基-苯基、Het和-(C₁-C₄)-烷基-Het組成之系列中選出，其中苯基和Het全部為未經取代或經一或多個相同或不同的R30取代基取代，或R16和R17係與帶有彼等之氮原子共同形成一單環4-員至7-員飽和雜環，其除了帶有R16和R17之氮原子外，係包括0或1個由氮、氧和硫組成之系列中選出之另外的環雜原子，且其為未經取代或經一或多個由氟和(C₁-C₄)-烷基組成之系列中選出之相同或不同的取代基取代；R18係由氫和(C₁-C₄)-烷基組成之系列中選出；R19係由氫、(C₁-C₄)-烷基和(C₃-C₇)-環烷基組成之系列中選出；R20係由氫、(C₁-C₈)-烷基、(C₃-C₇)-環烷基、-(C₁-C₄)-烷基-(C₃-C₇)-環烷基、苯基、-(C₁-C₄)-烷基-苯基、Het和-(C₁-C₄)-烷基-Het組成之系列中選出，其中苯基和Het全部為未經取代或經一或多個相同或不同的R30取代基取代，或R19和R20係與帶有彼等之氮原子共同形成一單環4-員至7-員飽和雜環，其除了帶有R19和R20之氮原子外，係包括0或1個由氮、氧和硫組成之系列中選出之另外的環雜原子，且為未經取代或經一或多個由氟和(C₁-C₄)-烷基組成之系列中選出之相同或不同的取代基取代；R21係由氫、(C₁-C₄)-烷基和(C₃-C₇)-環烷基組成之系列中選出；R22係由(C₁-C₄)-烷基、(C₃-C₇)-環烷基和-(C₁-C₄)-烷基-(C₃-C₇)-環烷基組成之系列中選出；R23和R24相互獨立地係由氫和(C₁-C₄)-烷基組成之系列中選出；R30係由鹵素、(C₁-C₄)-烷基、-O-(C₁-C₄)-烷基和-CN組成之系列中選出；Het為一單環4-員至7-員飽和、部分不飽和或芳香雜環，其包括1或2個由氮、氧和硫組成之系列中選出之相同或不同的環雜原子，且係經由環碳原子相鍵結；其中所有的環烷基基團可經一或多個由氟和(C₁-C₄)-烷基組成之系列中選出之相同的取代基取代；其中所有的烷基基團，與可出現在烷基基團上的任何其他取代基無關，可經一或多個氟取代基取代。
如申請專利範圍第1項之式I化合物、任何其立體異構物形式或任何比例的立體異構物形式之混合物或其醫藥上可接受鹽，其中Ar係由苯基和5-員或6-員單環芳香雜環組成之系列中選出，其包括1或2個由氮、氧和硫組成之系列中選出之相同或不同的環雜原子並經由一環碳原子鍵結，其為全部未經取代或經一或多個相同或不同的R10取代基取代；n係由0、1和2組成之系列中選出；R1係由氫、-N(R11)-R12、-N(R13)-C(O)-R14、-N(R13)-S(O)₂-R15、-N(R13)-C(O)-NH-R14、(C₁-C₄)-烷基和-(C₁-C₄)-烷基-O-R18組成之系列中選出；R2係由鹵素、(C₁-C₄)-烷基和-CN組成之系列中選出；R10係由鹵素、(C₁-C₄)-烷基、-O-(C₁-C₄)-烷基、-N(R19)-R20、-N(R21)-N(R19)-R20、-N(R21)-C(O)-R22、-NO₂、-C(O)-N(R23)-R24和-CN組成之系列中選出，且二個R10基團係與Ar中相鄰的環碳原子相鍵結，與帶有彼等之碳原子可共同形成一5-員至7-員不飽和環，該環包括0、1或2個由氮、氧和硫組成之系列中選出之相同或不同的環雜原子，且其為未經取代或經一或多個由鹵素、(C₁-C₄)-烷基和-CN組成之系列中選出之相同或不同的取代基取代；R11和R12相互獨立地係由氫和(C₁-C₄)-烷基組成之系列中選出，或R11和R12係與帶有彼等之氮原子共同形成一單環4-員至6-員飽和雜環，其除了帶有R11和R12之氮原子外，係包括0或1個由氮、氧和硫組成之系列中選出之另外的環雜原子，且其為未經取代或經一或多個由氟和(C₁-C₄)-烷基組成之系列中選出之相同或不同的取代基取代；R13係由氫和(C₁-C₄)-烷基組成之系列中選出；R14和R15相互獨立地係由(C₃-C₇)-環烷基、苯基、-(C₁-C₄)-烷基-苯基、Het和-(C₁-C₄)-烷基-Het組成之系列中選出，其中苯基和Het全部為未經取代或經一或多個相同或不同的R30取代基取代；R18係由氫和(C₁-C₄)-烷基組成之系列中選出；R19係由氫和(C₁-C₄)-烷基組成之系列中選出；R20係由氫、(C₁-C₈)-烷基、(C₃-C₇)-環烷基和-(C₁-C₄)-烷基-(C₃-C₇)-環烷基組成之系列中選出；或R19和R20係與帶有彼等之氮原子共同形成一單環4-員至6-員飽和雜環，其除了帶有R19和R20之氮原子外，係包括0或1個由氮、氧和硫組成之系列中選出之另外的環雜原子，且其為未經取代或經一或多個由氟和(C₁-C₄)-烷基組成之系列中選出之相同或不同的取代基取代；R21係由氫和(C₁-C₄)-烷基組成之系列中選出；R22係由(C₁-C₄)-烷基和(C₃-C₇)-環烷基組成之系列中選出；R23和R24相互獨立地係由氫和(C₁-C₄)-烷基組成之系列中選出；R30係由鹵素、(C₁-C₄)-烷基和-CN組成之系列中選出；Het為一單環、4-員至7-員飽和、部分不飽和或芳香雜環，其包括1或2個由氮、氧和硫組成之系列中選出之相同或不同的環雜原子，且其係經由環碳原子相鍵結；其中所有的環烷基基團可經一或多個由氟和(C₁-C₄)-烷基組成之系列中選出之相同的取代基取代；其中所有的烷基基團，與可出現在烷基基團上的任何其他取代基無關，可經一或多個氟取代基取代。
如申請專利範圍第1或2項中任一項之式I化合物、任何其立體異構物形式或任何比例的立體異構物形式之混合物或其醫藥上可接受鹽，其中Ar係由苯基和5-員或6-員單環芳香雜環組成之系列中選出，其包括1或2個由氮、氧和硫組成之系列中選出之相同或不同的環雜原子並經由一環碳原子鍵結，其為全部未經取代或經一或多個相同或不同的R10取代基取代；n係由0和1組成之系列中選出；R1係由氫、-N(R11)-R12、-N(R13)-C(O)-R14、-N(R13)-S(O)₂-R15、-N(R13)-C(O)-NH-R14和(C₁-C₄)-烷基組成之系列中選出；R2係由鹵素和(C₁-C₄)-烷基組成之系列中選出；R10係由鹵素、(C₁-C₄)-烷基、-O-(C₁-C₄)-烷基、-N(R19)-R20、-N(R21)-N(R19)-R20、-N(R21)-C(O)-R22、-NO₂和-CN組成之系列中選出，且二個R10基團係與Ar中相鄰的環碳原子相鍵結，與帶有彼等之碳原子共同可形成一5-員至7-員不飽和環，該環包括0、1或2個由氮、氧和硫組成之系列中選出之相同或不同的環雜原子，且其為未經取代或經一或多個由鹵素和(C₁-C₄)-烷基組成之系列中選出之相同或不同的取代基取代；R11和R12相互獨立地係由氫和(C₁-C₄)-烷基組成之系列中選出，或R11和R12係與帶有彼等之氮原子共同形成一單環5-員或6-員飽和雜環，其除了帶有R11和R12之氮原子外，係包括0或1個由氮、氧和硫組成之系列中選出之另外的環雜原子，且其為未經取代或經一或多個由氟和(C₁-C₄)-烷基組成之系列中選出之相同或不同的取代基取代；R13係由氫和(C₁-C₄)-烷基組成之系列中選出；R14和R15相互獨立地係由(C₃-C₇)-環烷基、苯基、-(C₁-C₄)-烷基-苯基、Het和-(C₁-C₄)-烷基-Het組成之系列中選出，其中苯基和Het全部為未經取代或經一或多個相同或不同的R30取代基取代；R19係由氫和(C₁-C₄)-烷基組成之系列中選出；R20係由氫和(C₁-C₄)-烷基組成之系列中選出；或R19和R20係與帶有彼等之氮原子共同形成一單環4-員至6-員飽和雜環，其除了帶有R19和R20之氮原子外，係包括0或1個由氮、氧和硫組成之系列中選出之另外的環雜原子，且其為未經取代或經一或多個由氟和(C₁-C₄)-烷基組成之系列中選出之相同或不同的取代基取代；R21係由氫和(C₁-C₄)-烷基組成之系列中選出；R22係由(C₁-C₄)-烷基組成之系列中選出，；R30係由鹵素、(C₁-C₄)-烷基和-CN組成之系列中選出；Het為一單環、5-員或6-員飽和、部分不飽和或芳香雜環，其包括1或2個由氮、氧和硫組成之系列中選出之相同或不同的環雜原子，且其係經由環碳原子相鍵結；其中所有的環烷基基團可經一或多個由氟和(C₁-C₄)-烷基組成之系列中選出之相同的取代基取代；其中所有的烷基基團，與可出現在烷基基團上的任何其他取代基無關，可經一或多個氟取代基取代。
如申請專利範圍第1至3項中任一項之式I化合物、任何其立體異構物形式或任何比例的立體異構物形式之混合物或其醫藥上可接受鹽，其中Ar為苯基，其為未經取代或經一或多個相同或不同的R10取代基取代；n係由0和1組成之系列中選出；R1係由氫、-N(R11)-R12、-N(R13)-C(O)-R14、-N(R13)-S(O)₂-R15、-N(R13)-C(O)-NH-R14和(C₁-C₄)-烷基組成之系列中選出；R2係由鹵素和(C₁-C₄)-烷基組成之系列中選出； R10係由鹵素、(C₁-C₄)-烷基、-O-(C₁-C₄)-烷基、-N(R19)-R20、-N(R21)-N(R19)-R20、-N(R21)-C(O)-R22、-NO₂和-CN組成之系列中選出，且二個R10基團係與Ar中相鄰的環碳原子相鍵結，與帶有彼等之碳原子共同可形成一5-員至7-員不飽和環，該環包括0、1或2個氧原子作為環雜原子，且其為未經取代或經一或多個由鹵素和(C₁-C₄)-烷基組成之系列中選出之相同或不同的取代基取代；R11和R12相互獨立地係由氫和(C₁-C₄)-烷基組成之系列中選出；R13係由氫和(C₁-C₄)-烷基組成之系列中選出；R14和R15相互獨立地係由(C₃-C₇)-環烷基、苯基、-(C₁-C₄)-烷基-苯基、Het和-(C₁-C₄)-烷基-Het組成之系列中選出，其中苯基和Het全部為未經取代或經一或多個相同或不同的R30取代基取代；R19係由氫和(C₁-C₄)-烷基組成之系列中選出；R20係由氫和(C₁-C₄)-烷基組成之系列中選出；R21係由氫和(C₁-C₄)-烷基組成之系列中選出；R22係由(C₁-C₄)-烷基組成之系列中選出；R30係由鹵素和(C₁-C₄)-烷基組成之系列中選出；Het為一單環、5-員或6-員飽和、部分不飽和或芳香雜環，其包括1個由氮、氧和硫組成之系列中選出之環雜原子，且其係經由環碳原子相鍵結；其中所有的環烷基基團可經一或多個由氟和(C₁-C₄)-烷基組成之系列中選出之相同的取代基取代；其中所有的烷基基團，與可出現在烷基基團上的任何其他取代基無關，可經一或多個氟取代基取代。
如申請專利範圍第1至4項中任一項之式I化合物、任何其立體異構物形式或任何比例的立體異構物形式之混合物或其醫藥上可接受鹽，其中Ar係由下列組成之系列中選出：2,3-二氯-苯基、2,5-二氯-苯基、5-氯-2-肼基-苯基、5-氯-2-氰基-苯基、2-氰基-5-甲基-苯基、2-氟-5-甲基-苯基、2-氯-5-甲氧基-苯基、2,5-二氯-噻吩-3-基、8-氯-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]二呯-7-基、5-氯-1,3-二甲基-吡唑-4-基、萘-1-基、2,4,6-三氯-苯基、5-氯-2-氟-苯基、2,4,5-三氟-苯基、2,4,5-三氯-苯基、5-氯-2,4-二氟-苯基、2,3,4-三氯-苯基、2,3,4-三氟-苯基、2-氯-4-三氟甲基-苯基、5-氰基-2-氟-苯基、2-氰基-5-甲氧基-苯基、2-氰基-5-氟-苯基、2-氟-5-甲氧基-苯基、4-乙醯胺基-2-甲基-苯基、2-甲基-5-硝基-苯基，和2-硝基-4-三氟甲基-苯基；n係由0和1組成之系列中選出；R1係由氫、-N(R11)-R12、-N(R13)-C(O)-R14、-N(R13)-S(O)₂-R15、-N(R13)-C(O)-NH-R14和(C₁-C₄)-烷基組成之系列中選出，；R2係由鹵素和(C₁-C₄)-烷基組成之系列中選出； R11和R12相互獨立地係由氫和(C₁-C₄)-烷基組成之系列中選出；R13係由氫和(C₁-C₄)-烷基組成之系列中選出；R14和R15相互獨立地係由(C₃-C₇)-環烷基、苯基、-(C₁-C₄)-烷基-苯基、Het和-(C₁-C₄)-烷基-Het組成之系列中選出，其中苯基和Het全部為未經取代或經一或多個相同或不同的R30取代基取代；R30係由鹵素和(C₁-C₄)-烷基組成之系列中選出；Het為一單環、5-員或6-員飽和、部分不飽和或芳香雜環，其包括1個由氮、氧和硫組成之系列中選出之環雜原子，且其係經由環碳原子相鍵結；其中所有的環烷基基團可經一或多個由氟和(C₁-C₄)-烷基組成之系列中選出之相同的取代基取代；其中所有的烷基基團，與可出現在烷基基團上的任何其他取代基無關，可經一或多個氟取代基取代。
如申請專利範圍第1至5項中任一項之式I化合物、任何其立體異構物形式或任何比例的立體異構物形式之混合物或其醫藥上可接受鹽，其中Ar係由下列組成之系列中選出：2,3-二氯-苯基、2,5-二氯-苯基、5-氯-2-肼基-苯基、5-氯-2-氰基-苯基、2-氰基-5-甲基-苯基、2-氟-5-甲基-苯基、2-氯-5-甲氧基-苯基、2,5-二氯-噻吩-3-基、8-氯-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]二呯-7-基、5-氯-1,3-二甲基-吡唑-4-基、萘-1-基、5-氰基-2-氟-苯基、2-氰基-5-甲氧基- 苯基、2-氰基-5-氟-苯基、2-氟-5-甲氧基-苯基、4-乙醯胺基-2-甲基-苯基、2-甲基-5-硝基-苯基，和2-硝基-4-三氟甲基-苯基；n係由0和1組成之系列中選出；R1係由氫、-N(R11)-R12、-N(R13)-C(O)-R14、-N(R13)-S(O)₂-R15、-N(R13)-C(O)-NH-R14和(C₁-C₄)-烷基組成之系列中選出；R2係由鹵素和(C₁-C₄)-烷基組成之系列中選出；R11和R12相互獨立地係由氫和(C₁-C₄)-烷基組成之系列中選出；R13係由氫和(C₁-C₄)-烷基組成之系列中選出；R14和R15相互獨立地係由(C₃-C₇)-環烷基、苯基、-(C₁-C₄)-烷基-苯基、Het和-(C₁-C₄)-烷基-Het組成之系列中選出，其中苯基和Het全部為未經取代或經一或多個相同或不同的R30取代基取代；R30係由鹵素和(C₁-C₄)-烷基組成之系列中選出；Het為一單環5-員或6-員飽和、部分不飽和或芳香雜環，其包括1個由氮、氧和硫組成之系列中選出之環雜原子，且其係經由環碳原子相鍵結；其中所有的環烷基基團可經一或多個由氟和(C₁-C₄)-烷基組成之系列中選出之相同的取代基取代；其中所有的烷基基團，與可出現在烷基基團上的任何其他取代基無關，可經一或多個氟取代基取代。
如申請專利範圍第1至6項中任一項之式I化合物、任何其立體異構物形式或任何比例的立體異構物形式之混合物或其醫藥上可接受鹽，其中R1係由氫和(C₁-C₄)-烷基組成之系列中選出。
如申請專利範圍第1至6項中任一項之式I化合物、任何其立體異構物形式或任何比例的立體異構物形式之混合物或其醫藥上可接受鹽，其中R1係由-N(R11)-R12、-N(R13)-C(O)-R14、-N(R13)-S(O)₂-R15和-N(R13)-C(O)-NH-R14組成之系列中選出。
如申請專利範圍第1至8項中任一項之式I化合物或其醫藥上可接受鹽，其係由下列組成之系列中選出：N-[4-(3-胺基-1H-吡唑并[3,4-b]吡-6-基)苯基]-2,3-二氯-苯磺醯胺，2,5-二氯-N-[4-(1H-吡唑并[3,4-b]吡-6-基)苯基]苯磺醯胺，2,5-二氯-N-[2-氟-4-(1H-吡唑并[3,4-b]吡-6-基)苯基]苯磺醯胺，2,3-二氯-N-[2-氟-4-(1H-吡唑并[3,4-b]吡-6-基)-苯基]-苯磺醯胺，N-[4-(3-胺基-1H-吡唑并[3,4-b]吡-6-基)苯基]-2,5-二氯-苯磺醯胺，N-[4-(3-胺基-1H-吡唑并[3,4-b]吡-6-基)苯基]-5-氯-2-肼基-苯磺醯胺， N-[4-(3-胺基-1H-吡唑并[3,4-b]吡-6-基)-2-氟-苯基]-5-氯-2-氟-苯磺醯胺，N-[4-(3-胺基-1H-吡唑并[3,4-b]吡-6-基)-2-氟-苯基]-2,5-二氯-苯磺醯胺，N-[4-(3-胺基-1H-吡唑并[3,4-b]吡-6-基)-2-氟-苯基]-2,3-二氯-苯磺醯胺，2,5-二氯-N-[4-(3-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡-6-基)苯基]苯磺醯胺，2,3-二氯-N-[4-(3-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡-6-基)苯基]苯磺醯胺，5-氯-2-氟-N-[4-(3-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡-6-基)苯基]苯磺醯胺，5-氯-2-氰基-N-[4-(3-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡-6-基)苯基]苯磺醯胺，2-氰基-5-甲基-N-[4-(3-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡-6-基)苯基]苯磺醯胺，2-氟-5-甲基-N-[4-(3-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡-6-基)苯基]苯磺醯胺，2-氯-5-甲氧基-N-[4-(3-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡-6-基)苯基]苯磺醯胺，N-[4-(3-胺基-1H-吡唑并[3,4-b]吡-6-基)苯基]-2-氰基-5-甲基-苯磺醯胺，N-[4-(3-胺基-1H-吡唑并[3,4-b]吡-6-基)苯基]-2-氯-5-甲氧基-苯磺醯胺， N-[4-(3-胺基-1H-吡唑并[3,4-b]吡-6-基)苯基]-2-氟-5-甲基-苯磺醯胺，N-[4-(3-胺基-1H-吡唑并[3,4-b]吡-6-基)-苯基]-5-氯-2-氰基-苯磺醯胺，N-[4-(3-胺基-1H-吡唑并[3,4-b]吡-6-基)苯基]-2,5-二氯-噻吩-3-磺醯胺，N-[4-(3-胺基-1H-吡唑并[3,4-b]吡-6-基)苯基]-8-氯-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]二呯-7-磺醯胺，N-[4-(3-胺基-1H-吡唑并[3,4-b]吡-6-基)苯基]-5-氯-1,3-二甲基-吡唑-4-磺醯胺，N-[6-[4-[(2-氟-5-甲基-苯基)磺醯基胺基]苯基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡-3-基]環丙烷甲醯胺，N-[6-[4-[(2-氟-5-甲基-苯基)磺醯基胺基]苯基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡-3-基]四氫哌喃-4-甲醯胺，N-[6-[4-[(2-氟-5-甲基-苯基)磺醯基胺基]苯基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡-3-基]哌啶-4-甲醯胺，N-[6-[4-[(2-氟-5-甲基-苯基)磺醯基胺基]苯基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡-3-基]環戊烷甲醯胺，2,3-二氯-N-[6-[4-[(2-氟-5-甲基-苯基)磺醯基胺基]苯基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡-3-基]苯甲醯胺，N-[6-[4-[(2-氟-5-甲基-苯基)磺醯基胺基]苯基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡-3-基]環己烷甲醯胺，N-[6-[4-[(2-氟-5-甲基-苯基)磺醯基胺基]苯基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡-3-基]-2-苯基-乙醯胺， N-[6-[4-[(2-氟-5-甲基-苯基)磺醯基胺基]苯基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡-3-基]噻吩-3-甲醯胺，4-氯-N-[6-[4-[(2-氟-5-甲基-苯基)磺醯基胺基]苯基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡-3-基]苯甲醯胺，N-[4-(3-胺基-1H-吡唑并[3,4-b]吡-6-基)苯基]萘-1-磺醯胺，N-[4-(3-胺基-1H-吡唑并[3,4-b]吡-6-基)苯基]-2,4,6-三氯-苯磺醯胺，N-[4-(3-胺基-1H-吡唑并[3,4-b]吡-6-基)苯基]-5-氯-2-氟-苯磺醯胺，N-[4-(3-胺基-1H-吡唑并[3,4-b]吡-6-基)苯基]-2,4,5-三氟-苯磺醯胺，N-[4-(3-胺基-1H-吡唑并[3,4-b]吡-6-基)苯基]-2,4,5-三氯-苯磺醯胺，N-[4-(3-胺基-1H-吡唑并[3,4-b]吡-6-基)苯基]-5-氯-2,4-二氟-苯磺醯胺，N-[4-(3-胺基-1H-吡唑并[3,4-b]吡-6-基)苯基]-2,3,4-三氯-苯磺醯胺，N-[4-(3-胺基-1H-吡唑并[3,4-b]吡-6-基)苯基]-2,3,4-三氟-苯磺醯胺，N-[4-(3-胺基-1H-吡唑并[3,4-b]吡-6-基)苯基]-2-氯-4-三氟甲基-苯磺醯胺，5-氯-N-[4-[3-[(5-氯-2,4-二氟-苯基)磺醯基胺基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡-6-基]苯基]-2,4-二氟-苯磺醯胺， 5-氯-N-[4-[3-[(5-氯-1,3-二甲基-吡唑-4-基)磺醯基胺基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡-6-基]苯基]-1,3-二甲基-吡唑-4-磺醯胺，2,4,5-三氟-N-[4-[3-[(2,4,5-三氟苯基)磺醯基胺基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡-6-基]苯基]苯磺醯胺，N-[4-(3-胺基-1H-吡唑并[3,4-b]吡-6-基)-苯基]-5-氰基-2-氟-苯磺醯胺，N-[4-(3-胺基-1H-吡唑并[3,4-b]吡-6-基)-苯基]-2-氰基-5-甲氧基-苯磺醯胺，N-[4-(3-胺基-1H-吡唑并[3,4-b]吡-6-基)-苯基]-2-氰基-5-氟-苯磺醯胺，N-[4-(3-胺基-1H-吡唑并[3,4-b]吡-6-基)-苯基]-2-氟-5-甲氧基-苯磺醯胺，1-[6-[4-[(2-氟-5-甲基-苯基)磺醯基胺基]苯基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡-3-基]-3-(3-吡啶基)脲，1-(4-氯苯基)-3-[6-[4-[(2-氟-5-甲基-苯基)磺醯基胺基]苯基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡-3-基]脲，2-氯-N-[4-[3-[[2-氯-4-三氟甲基-苯基]磺醯基胺基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡-6-基]苯基]-4-三氟甲基-苯磺醯胺，N-[6-[4-(1-萘基磺醯基胺基)苯基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡-3-基]萘-1-磺醯胺，2,4,6-三氯-N-[4-[3-[(2,4,6-三氯苯基)磺醯基胺基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡-6-基]苯基]苯磺醯胺， N-[3-甲基-4-[[4-(3-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡-6-基)苯基]胺磺醯基]苯基]乙醯胺，2-甲基-N-[4-(3-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡-6-基)苯基]-5-硝基-苯磺醯胺，及N-[4-(3-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡-6-基)苯基]-2-硝基-4-三氟甲基-苯磺醯胺。
如申請專利範圍第1至4、7和8項中任一項之式I化合物或其醫藥上可接受鹽，其係由下列組成之系列中選出：N-[4-(3-胺基-1H-吡唑并[3,4-b]吡-6-基)-苯基]-2,5-二氟-苯磺醯胺，N-[4-(3-胺基-1H-吡唑并[3,4-b]吡-6-基)-苯基]-2-氟-苯磺醯胺，N-[4-(3-胺基-1H-吡唑并[3,4-b]吡-6-基)-苯基]-2-氯-3,5-二氟-苯磺醯胺，N-[4-(3-胺基-1H-吡唑并[3,4-b]吡-6-基)-苯基]-2-氯-4-氟-苯磺醯胺，N-[4-(3-胺基-1H-吡唑并[3,4-b]吡-6-基)-苯基]-2-氯-4,5-二氟-苯磺醯胺，N-[4-(3-胺基-1H-吡唑并[3,4-b]吡-6-基)-苯基]-2-氯-3-氟-苯磺醯胺，及N-[4-(3-胺基-1H-吡唑并[3,4-b]吡-6-基)-苯基]-2-氯-苯磺醯胺。
如申請專利範圍第1至9項中任一項之式I化合物、任何其立體異構物形式或任何比例的立體異構物形式之混合物或其醫藥上可接受鹽，其限制條件為該式I化合物不為任一下列化合物：N-[4-(3-胺基-1H-吡唑并[3,4-b]吡-6-基)苯基]-2,4,6-三氯-苯磺醯胺，N-[4-(3-胺基-1H-吡唑并[3,4-b]吡-6-基)苯基]-5-氯-2-氟-苯磺醯胺，N-[4-(3-胺基-1H-吡唑并[3,4-b]吡-6-基)苯基]-2,4,5-三氟-苯磺醯胺，N-[4-(3-胺基-1H-吡唑并[3,4-b]吡-6-基)苯基]-2,4,5-三氯-苯磺醯胺，N-[4-(3-胺基-1H-吡唑并[3,4-b]吡-6-基)苯基]-5-氯-2,4-二氟-苯磺醯胺，N-[4-(3-胺基-1H-吡唑并[3,4-b]吡-6-基)苯基]-2,3,4-三氯-苯磺醯胺，N-[4-(3-胺基-1H-吡唑并[3,4-b]吡-6-基)苯基]-2,3,4-三氟-苯磺醯胺，及N-[4-(3-胺基-1H-吡唑并[3,4-b]吡-6-基)苯基]-2-氯-4-三氟甲基-苯磺醯胺，其中排除的化合物係排除游離化合物。
一種製備如申請專利範圍第1至11項中任一項之式I化合物之方法，其包括將式II化合物與式III化合物反應，得到式IV化合物，並將式IV化合物轉變為式I化合物，其中式II、III和IV化合物之R1、R2及n係如式I化合物中所定義，或官能基係以保護的形式或前藥的形式存在，式II化合物中的G1基團為鹵素或磺醯基氧基基團，式II和IV化合物中的G3基團為氫或保護基，式III和IV化合物中的G4基團為式Ar-S(O)₂-NH之基團-，其中Ar係如式I化合物中所定義，或官能基係以保護的形式或前藥的形式存在，或G4為胺基基團、保護的胺基基團或胺基基團之前藥基團，及式III化合物中的G5基團為三烷基錫烷基基團或硼酸基團、硼酸酯基團或環狀硼酸酯基團。
如申請專利範圍第1至11項中任一項之式I化合物、任何其立體異構物形式或任何比例的立體異構物形式之混合物或其醫藥上可接受鹽，係用作為醫藥。
一種醫藥組成物，其包括如申請專利範圍第1至11 項中任一項之式I化合物、任何其立體異構物形式或任何比例的立體異構物形式之混合物或其醫藥上可接受鹽，以及醫藥上可接受載劑。
如申請專利範圍第1至11項中任一項之式I化合物、任何其立體異構物形式或任何比例的立體異構物形式之混合物或其醫藥上可接受鹽，係用作血清和糖皮質素調節激酶(SGK)之抑制劑，或用於治療治療退化性關節病症、退化性軟骨改變、糖尿病、心血管疾病、纖維化、發炎過程、疼痛、腫瘤或腦梗塞。
一種如申請專利範圍第1至11中項任一項之式I化合物、任何其立體異構物形式或任何比例的立體異構物形式之混合物或其醫藥上可接受鹽之用途，係用於製造醫藥品供抑制血清和糖皮質素調節激酶(SGK)，或用於治療退化性關節病症、退化性軟骨改變、糖尿病、心血管疾病、纖維化、發炎過程、疼痛、腫瘤或腦梗塞。