TW201326139A

TW201326139A - 新穎吡□衍生物

Info

Publication number: TW201326139A
Application number: TW101139557A
Authority: TW
Inventors: Caterina Bissantz; Baledi Dhurwasulu; Uwe Grether; Anindya Hazra; Paul Hebeisen; Stephan Roever; Mark Rogers-Evans
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 2011-10-28
Filing date: 2012-10-25
Publication date: 2013-07-01

Abstract

本發明係關於一種式(I)化合物□其中R1至R4如說明書及申請專利範圍中所定義。該式(I)化合物可用作藥劑。

Description

新穎吡衍生物

本發明係關於適用於治療及/或預防哺乳動物的有機化合物，且尤其係關於作為類大麻酚受體2之較佳促效劑的化合物。式(I)化合物尤其適用於治療或預防例如疼痛(尤其是慢性疼痛)、動脈粥樣硬化、骨質量調節、發炎、局部缺血、再灌注損傷、全身性纖維化、肝纖維化、肺纖維化、腎纖維化、慢性同種異體移植腎病變、充血性心臟衰竭、心肌梗塞、全身性硬化症、腎小球腎病、熱損傷、燒傷、肥厚性疤痕、瘢痕瘤、齒齦炎發熱、肝硬化或腫瘤。

本發明尤其係關於式(I)化合物其中R¹為鹵苯基或環烷基烷氧基；R²為環烷基、氮雜環丁烷基或二氟氮雜環丁烷基；R³與R⁴中之一者為氫且另一者為-(CR⁵R⁶)-R⁷或-A-R⁷；或R²為環烷基且R³及R⁴連同其所連接之氮原子一起形成哌啶基或哌啶胺；R⁵及R⁶獨立地選自氫、烷基、鹵烷基、環烷基、環烷基烷基、苯基、苯烷基及鹵苯基；或R⁵及R⁶連同其所連接之碳原子一起形成環烷基或氧雜環丁烷基；R⁷為氰基、羧基、5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基、5-胺基-[1,2,4]噁二唑-3-基、5-烷氧基-[1,2,4]噁二唑-3-基、噻唑基、烷基噻唑基、吡啶基、烷胺基羰基、羥烷基、烷氧基烷基、胺基羰基、烷氧羰基、二烷胺基羰基、甲磺醯基-烷基、2-[1,2,4]噁二唑-5-基)-烷基、2-甲基-2H-[1,2,4]三唑-3-基、2-(2-甲基-2H-[1,2,4]三唑-3-基)-烷基、2,4-二氫-[1,2,4]三唑-3-酮-5-基、2-(2,4-二氫-[1,2,4]三唑-3-酮-5-基)-烷基、苯基、苯烷基、吡啶基烷基、吡唑基、吡唑基烷基、[1,2,4]三唑-1-基、2-([1,2,4]三唑-1-基)-烷基、烷胺基羰基烷基、羥基烷基胺基羰基、羥基烷基胺基羰基烷基、鹵烷基胺基羰基、5-苯基-2-甲基-噁唑-4-基-烷基、胺基羰基烷基或鹵素；且A為環己基或噻吩基；其限制條件為當R²為氮雜環丁烷基或二氟氮雜環丁烷基且R⁷為羥烷基、鹵烷基、噻唑基、吡啶基、2-([1,2,4]噁二唑-5-基)-烷基、吡啶基烷基、吡唑基烷基、2-([1,2,4]三唑-1-基)-烷基、胺基羰基或烷氧羰基時，則R⁵與R⁶中之一者為環烷基、環烷基烷基、苯基、鹵苯基或苯烷基且另一者為氫或烷基；或則R⁵及R⁶連同其所連接之碳原子一起形成環烷基或氧雜環丁烷基；或其醫藥學上可接受之鹽或酯。

類大麻酚受體為一類屬於G蛋白偶聯受體超家族的細胞膜受體。目前存在兩種已知亞型，稱為類大麻酚受體1(CB1)及類大麻酚受體2(CB2)。CB1受體主要表現於中樞神經(亦即小腦扁桃體、海馬體)系統中且較少量地表現於周邊神經中。由CNR2基因編碼的CB2大部分表現於周邊免疫系統細胞(諸如巨噬細胞及T-細胞)上(Ashton,J.C.等人Curr Neuropharmacol 2007,5(2),73-80；Miller,A.M.等人Br J Pharmacol 2008,153(2),299-308；Centonze,D.等人Curr Pharm Des 2008,14(23),2370-42)及胃腸系統中(Wright,K.L.等人Br J Pharmacol 2008,153(2),263-70)。CB2受體亦廣泛分佈於腦中，在腦中發現其主要在微神經膠質細胞上而非在神經元上(Cabral,G.A.等人Br J Pharmacol 2008,153(2)：240-51)。

近十年來，由於若干早期化合物已在臨床前模型中顯示對許多人類疾病有有利作用這一事實，對CB2受體促效劑之關注正不斷提高(目前每年有30-40份專利申請案)，該等疾病包括慢性疼痛(Beltramo,M.Mini Rev Med Chem 2009,9(1),11-25)、動脈粥樣硬化(Mach,F.等人J Neuroendocrinol 2008,20增刊1,53-7)、骨質量調節(Bab,I.等人Br J Pharmacol 2008,153(2),182-8)、神經發炎(Cabral,G.A.等人J Leukoc Biol 2005,78(6),1192-7)、局部缺血/再灌注損傷(Pacher,P.等人Br J Pharmacol 2008,153(2),252-62)、全身性纖維化(Akhmetshina,A.等人 Arthritis Rheum 2009,60(4),1129-36；Garcia-Gonzalez,E.等人Rheumatology(Oxford)2009,48(9),1050-6)、肝纖維化(Julien,B.等人Gastroenterology 2005,128(3),742-55；Munoz-Luque,J.等人J Pharmacol Exp Ther 2008,324(2),475-83)。

局部缺血/再灌注(I/R)損傷為諸如中風、心肌梗塞、心肺繞通及其他血管手術以及器官移植之病狀中出現之組織損害的主要原因，且為各種病源學之循環性休克過程併發的器官損害之主要機制。所有此等病狀之特徵為正常血液供應中斷導致組織氧合作用不足。再氧合作用(例如再灌注)為恢復正常組織氧合作用的最終處理。然而，血液缺乏氧及養分使得恢復循環會導致進一步組織損害之病狀。再灌注損傷之損害部分歸因於受損害組織的發炎反應。由重新返回之血液攜帶至該區域的白血球回應組織損害而釋放大量發炎因子(諸如介白素)以及自由基。恢復之血流向細胞內再引入氧，該氧破壞細胞蛋白質、DNA及質膜。

遠端缺血預處理(remote ischemic preconditioning，RIPC)表示一種利用身體針對由局部缺血及再灌注所致之損傷的內源性保護能力的策略。其描述令人感興趣之現象，亦即一個器官或組織短暫的非致死性局部缺血及再灌注賦予遠端器官或組織對後續「致死性」局部缺血再灌注損傷事件之抗性。儘管已提出數種假設，但器官或組織的短暫局部缺血及再灌注賦予保護之實際機制目前尚未知曉。

體液假說提出，遠端器官或組織中產生之內源性物質(諸如腺苷、緩激肽、類鴉片、CGRP、內源性類大麻酚、血管收縮素I或一些其他尚未鑑別之體液因子)進入血流且活化其在目標組織中之各別受體，且藉此募集局部缺血預處理中涉及之各種心臟保護細胞內路徑。

近來資料表明，內源性類大麻酚及其受體(尤其是CB2)可能牽涉於預處理中且藉由下調發炎反應有助於防止再灌注損傷(Pacher,P.等人Br J Pharmacol 2008,153(2),252-62)。特定言之，使用CB2工具促效劑之近期研究證明此概念對於減少心臟(Defer,N.等人Faseb J 2009,23(7),2120-30)、腦(Zhang,M.等人J Cereb Blood Flow Metab 2007,27(7),1387-96)、肝(Batkai,S.等人Faseb J 2007,21(8),1788-800)及腎(Feizi,A.等人Exp Toxicol Pathol 2008,60(4-5),405-10)中之I/R損傷的功效。

此外，在過去幾年，越來越多的文獻表明CB2在亞慢性及慢性情形下亦可受到關注。在與纖維化有關之慢性疾病的動物模型(Garcia-Gonzalez,E.等人Rheumatology(Oxford)2009,48(9),1050-6；Yang,Y.Y.等人Liver Int 2009,29(5),678-85)中，已顯示CB1及CB2之特定上調與CB2在肌成纖維細胞(該等細胞引起纖維化進程)中之相關表現有關。

由選擇性CB2促效劑活化CB2受體實際上已顯示在彌漫性全身性硬化症中發揮抗纖維化作用(Garcia-Gonzalez,E.等人Rheumatology(Oxford)2009,48(9),1050-6)，且CB2 受體已作為實驗性真皮纖維化(Akhmetshina,A.等人Arthritis Rheum 2009,60(4),1129-36)及肝病理生理學，包括與慢性肝病有關之纖維生成(Lotersztajn,S.等人Gastroenterol Clin Biol 2007,31(3),255-8；Mallat,A.等人Expert Opin Ther Targets 2007,11(3),403-9；Lotersztajn,S.等人Br J Pharmacol 2008,153(2),286-9)中之關鍵目標出現。

本發明化合物結合並調節CB2受體，且具有較低CB1受體活性。

在本說明書中，術語「烷基」單獨或組合出現時表示具有1至8個碳原子之直鏈或分支鏈烷基，尤其為具有1至6個碳原子之直鏈或分支鏈烷基，且更尤其為具有1至4個碳原子之直鏈或分支鏈烷基。直鏈及分支鏈C₁-C₈烷基之實例為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第三丁基、異構戊基、異構己基、異構庚基及異構辛基，尤其為甲基、乙基、丙基、丁基及戊基，更尤其為甲基、乙基、丙基、異丙基、異丁基、第三丁基及異戊基。烷基之特定實例為甲基、乙基、丙基、異丙基、第三丁基及異丁基。

術語「環烷基」單獨或組合出現時表示具有3至8個碳原子之環烷基環，且尤其為具有3至6個碳原子之環烷基環。環烷基之實例為環丙基、環丁基、環戊基及環己基、環庚基及環辛基。特定環烷基為環丙基、環丁基、環戊基及環己基。特定實例為環丙基及環丁基。

術語「烷氧基」單獨或組合出現時表示式烷基-O-之基團，其中術語「烷基」具有先前所給出之含義，諸如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基及第三丁氧基，尤其為甲氧基及乙氧基。

術語「環烷氧基(cycloalkyloxy或cycloalkyloxy)」單獨或組合出現時表示式環烷基-O-之基團，其中術語「環烷基」具有先前所給出之含義，諸如環丁氧基、環戊氧基或環己氧基。

術語「苯氧基」單獨或組合出現時表示苯基-O-基團。

術語「氧基」單獨或組合出現時表示-O-基團。

術語「鹵素」或「鹵基」單獨或組合出現時表示氟、氯、溴或碘，且尤其為氟、氯或溴，更尤其為氟及氯。術語「鹵基」與另一基團組合時表示該基團經至少一個鹵素取代，尤其經1至5個鹵素、尤其經1至3個鹵素取代。特定鹵素為氟及氯。

術語「鹵烷基」單獨或組合出現時表示經至少一個鹵素取代，尤其經1至5個鹵素、尤其經1至3個鹵素取代之烷基。特定「鹵烷基」為三氟甲基。

術語「羥基(hydroxyl及hydroxy)」單獨或組合出現時表示-OH基團。

術語「羰基」單獨或組合出現時表示-C(O)-基團。

術語「羧基(carboxy或carboxyl)」單獨或組合出現時表示-COOH基團。

術語「胺基」單獨或組合出現時表示一級胺基(-NH₂)、二級胺基(-NH-)或三級胺基(-N-)。

術語「醫藥學上可接受之鹽」係指保留游離鹼或游離酸之生物有效性及性質而在生物學或其他方面無不良反應的鹽。此等鹽係用以下形成：無機酸，諸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸，尤其是鹽酸；及有機酸，諸如乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、順丁烯二酸、丙二酸、丁二酸、反丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、肉桂酸、杏仁酸、甲磺酸、乙磺酸、對甲苯磺酸、水楊酸、N-乙醯基半胱胺酸。另外，此等鹽可藉由將無機鹼或有機鹼添加至游離酸中而製備。衍生自無機鹼之鹽包括(但不限於)鈉鹽、鉀鹽、鋰鹽、銨鹽、鈣鹽、鎂鹽。衍生自有機鹼之鹽包括(但不限於)以下之鹽：一級胺、二級胺及三級胺；經取代之胺，包括天然存在的經取代之胺；環胺及鹼性離子交換樹脂，諸如異丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、離胺酸、精胺酸、N-乙基哌啶、哌啶、多元胺樹脂。式(I)化合物亦可呈兩性離子形式。式(I)化合物之尤其較佳醫藥學上可接受之鹽為以下之鹽：鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸及甲磺酸。

「醫藥學上可接受之酯」意謂式(I)化合物可在官能基處衍生以提供能夠在活體內轉化回母體化合物之衍生物。該等化合物之實例包括生理學上可接受且代謝上不穩定之酯衍生物，諸如甲氧基甲酯、甲硫基甲酯及特戊醯氧基甲酯。另外，式(I)化合物之任何生理學上可接受之等效物與能夠在活體內產生式(I)之母體化合物的代謝上不穩定之酯類似，均在本發明之範疇內。

若起始物質或式(I)化合物中之一者含有在一或多個反應步驟之反應條件下不穩定或反應的一或多個官能基，則在應用此項技術中熟知方法之關鍵步驟前可引入適當保護基(如在例如T.W.Greene及P.G.M.Wutts之「Protective Groups in Organic Chemistry」，第3版，1999,Wiley,New York中所述)。可使用文獻中所述之標準方法在合成稍後時期移除該等保護基。保護基之實例為第三丁氧羰基(Boc)、胺基甲酸9-茀基甲酯(Fmoc)、胺基甲酸2-三甲基矽烷基乙酯(Teoc)、苯甲氧羰基(Cbz)及對甲氧基苯甲氧羰基(Moz)。

式(I)化合物可含有若干不對稱中心且可以光學純對映異構體、對映異構體之混合物(諸如外消旋體)、非對映異構體之混合物、非對映異構外消旋體或非對映異構外消旋體之混合物形式存在。

術語「不對稱碳原子」意謂具有四個不同取代基之碳原子。根據Cahn-Ingold-Prelog公約，不對稱碳原子可具有「R」或「S」組態。

本發明尤其係關於式(I)化合物，其中：R¹為鹵苯基或環烷基烷氧基；R²為環烷基、氮雜環丁烷基或二氟氮雜環丁烷基；R³與R⁴中之一者為氫且另一者為-(CR⁵R⁶)-R⁷；或R²為環烷基且R³及R⁴連同其所連接之氮原子一起形成哌啶基； R⁵及R⁶獨立地選自氫、烷基、鹵烷基、環烷基、環烷基烷基、苯基及苯烷基；或R⁵及R⁶連同其所連接之碳原子一起形成環烷基；R⁷為氰基、羧基、5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基、5-胺基-[1,2,4]噁二唑-3-基、5-烷氧基-[1,2,4]噁二唑-3-基、噻唑基、烷基噻唑基、吡啶基、烷胺基羰基、羥烷基、烷氧基烷基、胺基羰基、烷氧羰基、二烷胺基羰基、甲磺醯基-烷基、2-[1,2,4]噁二唑-5-基)-烷基、2-甲基-2H-[1,2,4]三唑-3-基、2-(2-甲基-2H-[1,2,4]三唑-3-基)-烷基、2,4-二氫-[1,2,4]三唑-3-酮-5-基、2-(2,4-二氫-[1,2,4]三唑-3-酮-5-基)-烷基、苯基、苯烷基、吡啶基烷基、吡唑基、吡唑基烷基、[1,2,4]三唑-1-基、2-([1,2,4]三唑-1-基)-烷基、烷胺基羰基烷基、羥基烷基胺基羰基或羥基烷基胺基羰基烷基；其限制條件為當R²為氮雜環丁烷基或二氟氮雜環丁烷基且R⁷為羥烷基、鹵烷基、噻唑基、吡啶基、2-([1,2,4]噁二唑-5-基)-烷基、吡啶基烷基、吡唑基烷基、2-([1,2,4]三唑-1-基)-烷基、胺基羰基或烷氧羰基時，則R⁵與R⁶中之一者為環烷基、環烷基烷基、苯基或苯烷基且另一者為氫或烷基；或其醫藥學上可接受之鹽或酯。

本發明尤其係關於以下：式(I)化合物，其中R¹為環烷基烷氧基；式(I)化合物，其中R¹為環丙基甲氧基；式(I)化合物，其中R²為環烷基或二氟氮雜環丁烷基；式(I)化合物，其中R²為環丙基或二氟氮雜環丁烷基；式(I)化合物，其中R²為環烷基，尤其為環丙基，且R³及R⁴連同其所連接之氮原子一起形成哌啶基或哌啶胺；式(I)化合物，其中R⁵及R⁶獨立地選自氫、烷基及環烷基烷基；式(I)化合物，其中R⁵及R⁶獨立地選自氫、乙基、第三丁基、異丁基及環丙基甲基；式(I)化合物，其中R⁵及R⁶獨立地選自氫、烷基、環烷基及環烷基烷基；式(I)化合物，其中R⁵及R⁶獨立地選自氫、乙基、第三丁基、異丁基、環丙基、環丙基甲基及環丁基甲基；式(I)化合物，其中R⁵及R⁶同時均為烷基，尤其同時均為甲基；式(I)化合物，其中R⁵與R⁶中之一者為烷基且另一者為環烷基或環烷基烷基；式(I)化合物，其中R⁵與R⁶中之一者為甲基且另一者為環丙基或環丙基甲基；式(I)化合物，其中R⁵與R⁶中之一者係選自乙基、第三丁基、異丁基及環丙基甲基且另一者為氫或乙基；式(I)化合物，其中R⁵與R⁶中之一者係選自乙基、第三丁基、異丁基、環丙基甲基及環丁基甲基且另一者為氫或乙基；式(I)化合物，其中R⁵及R⁶連同其所連接之碳原子一起形成環丁基、環己基或氧雜環丁烷基，尤其為環丁基或環己基；式(I)化合物，其中R⁷為氰基、羧基、5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基、5-胺基-[1,2,4]噁二唑-3-基、噻唑基、烷基噻唑基、吡啶基、烷胺基羰基、羥烷基、烷氧基烷基、胺基羰基、二烷胺基羰基、烷氧羰基、5-甲基-噻唑-2-基、胺基羰基烷基或苯烷基；式(I)化合物，其中R⁷為烷氧基烷基、胺基羰基、二烷胺基羰基、烷氧羰基、5-甲基-噻唑-2-基、胺基羰基烷基、5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基、羥烷基或苯烷基；式(I)化合物，其中R⁷為甲氧羰基、胺基羰基、二甲胺基羰基、5-甲基-噻唑-2-基、5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基、胺基羰基甲基、羥甲基、甲氧基乙基或苯乙基；式(I)化合物，其中R⁷為氰基、羧基、5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基、5-胺基-[1,2,4]噁二唑-3-基、噻唑基、烷基噻唑基、吡啶基、烷胺基羰基、羥烷基、烷氧基烷基、胺基羰基或二烷胺基羰基；式(I)化合物，其中R⁷為氰基、羧基、5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基、5-胺基-[1,2,4]噁二唑-3-基、噻唑基、甲基噻唑基、吡啶基、甲胺基羰基、羥甲基、羥丙基、甲氧基烷基、胺基羰基或二甲胺基羰基；式(I)化合物，其中R⁷為烷氧基烷基、胺基羰基或二烷胺基羰基；式(I)化合物，其中R⁷為甲氧羰基、胺基羰基或二甲胺基羰基；式(I)化合物，其選自6-(3-氯-苯基)-5-環丙基-吡-2-甲酸[1-甲基-1-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-乙基]-醯胺；6-(3-氯-苯基)-5-環丙基-吡-2-甲酸(氰基-二甲基-甲基)-醯胺；6-(3-氯-苯基)-5-環丙基-吡-2-甲酸[1-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-環丁基]-醯胺；6-(3-氯-苯基)-5-(3,3-二氟-氮雜環丁烷-1-基)-吡-2-甲酸[1-甲基-1-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-乙基]-醯胺；5-氮雜環丁烷基-1-基-6-(3-氯-苯基)-吡-2-甲酸[1-甲基-1-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-乙基]-醯胺；6-(3-氯-苯基)-5-環丙基-吡-2-甲酸(1-甲基-1-噻唑-2-基-乙基)-醯胺；6-(3-氯-苯基)-5-環丙基-吡-2-甲酸哌啶-1-基醯胺；6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁烷-1-基)-吡-2-甲酸((S)-2,2-二甲基-1-甲基胺甲醯基-丙基)-醯胺；6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁烷-1-基)-吡-2-甲酸[1-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-環丁基]-醯胺；5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡-2-甲酸(3-羥基-1,1-二甲基-丙基)-醯胺；5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡-2-甲酸(1-羥甲基-環丁基)-醯胺； 5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡-2-甲酸[1-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-環丁基]-醯胺；5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡-2-甲酸(1-羥甲基-1-甲基-丙基)-醯胺；5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡-2-甲酸((S)-2,2-二甲基-1-甲基胺甲醯基-丙基)-醯胺；5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡-2-甲酸((S)-胺甲醯基-苯基-甲基)-醯胺；6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁烷-1-基)-吡-2-甲酸((S)-1-環丙基甲基-2-羥基-2-甲基-丙基)-醯胺；5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡-2-甲酸((S)-1-環丙基甲基-2-羥基-2-甲基-丙基)-醯胺；5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡-2-甲酸哌啶-1-基醯胺；5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡-2-甲酸(1-羥甲基-2,2-二甲基-丙基)-醯胺；6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁烷-1-基)-吡-2-甲酸[(S)-2-環丙基-1-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-乙基]-醯胺；6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁烷-1-基)-吡-2-甲酸(1-環丙基-2-羥基-乙基)-醯胺；6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁烷-1-基)-吡-2-甲酸((S)-胺甲醯基-苯基-甲基)-醯胺；(S)-2-[(5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡-2-羰基)-胺基]-3,3-二甲基-丁酸甲酯； 5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡-2-甲酸((S)-2-環丙基-1-甲基胺甲醯基-乙基)-醯胺；5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡-2-甲酸((S)-2-環丙基-1-二甲基胺甲醯基-乙基)-醯胺；5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡-2-甲酸((S)-3-甲基-1-甲基胺甲醯基-丁基)-醯胺；5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡-2-甲酸((S)-1-二甲基胺甲醯基-3-甲基-丁基)-醯胺；5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡-2-甲酸((S)-1-胺甲醯基-2-環丙基-乙基)-醯胺；5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡-2-甲酸((S)-1-胺甲醯基-3-甲基-丁基)-醯胺；2-[(5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡-2-羰基)-胺基]-2-乙基-丁酸甲酯；6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁烷-1-基)-吡-2-甲酸((S)-2-環丙基-1-甲基胺甲醯基-乙基)-醯胺；6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁烷-1-基)-吡-2-甲酸((S)-2-環丙基-1-二甲基胺甲醯基-乙基)-醯胺；6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁烷-1-基)-吡-2-甲酸((S)-3-甲基-1-甲基胺甲醯基-丁基)-醯胺；6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁烷-1-基)-吡-2-甲酸((S)-1-二甲基胺甲醯基-3-甲基-丁基)-醯胺；(S)-3-環丙基-2-[(5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡-2-羰基)-胺基]-丙酸甲酯； (S)-3-環丙基-2-{[6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁烷-1-基)-吡-2-羰基]-胺基}-丙酸甲酯；5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡-2-甲酸((S)-1-胺甲醯基-2-苯基-乙基)-醯胺；6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁烷-1-基)-吡-2-甲酸((S)-1-胺甲醯基-2-苯基-乙基)-醯胺；6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁烷-1-基)-吡-2-甲酸((S)-1-胺甲醯基-2-環丙基-乙基)-醯胺；5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡-2-甲酸[(S)-環丙基-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-甲基]-醯胺；5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡-2-甲酸[(R)-環丙基-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-甲基]-醯胺；6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁烷-1-基)-吡-2-甲酸[(S)-環丙基-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-甲基]-醯胺；6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁烷-1-基)-吡-2-甲酸[(R)-環丙基-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-甲基]-醯胺；(S)-2-[(5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡-2-羰基)-胺基]-3,3-二甲基-丁酸；5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡-2-甲酸[1-甲基-1-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-乙基]-醯胺；5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡-2-甲酸((S)-1-吡啶-2-基-乙基)-醯胺；6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁烷-1-基)-吡-2-甲酸((R)-2,2,2-三氟-1-吡啶-2-基-乙基)-醯胺； 6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁烷-1-基)-吡-2-甲酸((S)-2,2,2-三氟-1-吡啶-2-基-乙基)-醯胺；5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡-2-甲酸((S)-2,2,2-三氟-1-吡啶-2-基-乙基)-醯胺；6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁烷-1-基)-吡-2-甲酸(1-乙基-1-甲基胺甲醯基-丙基)-醯胺；5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡-2-甲酸((R)-1-羥甲基-1,2-二甲基-丙基)-醯胺；5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡-2-甲酸((S)-1-羥甲基-1,2-二甲基-丙基)-醯胺；5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡-2-甲酸(1-乙基-1-甲基胺甲醯基-丙基)-醯胺；5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡-2-甲酸[1-甲基-1-(4-甲基-噻唑-2-基)-乙基]-醯胺；6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁烷-1-基)-吡-2-甲酸[1-甲基-1-(4-甲基-噻唑-2-基)-乙基]-醯胺；6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁烷-1-基)-吡-2-甲酸[(R)-1-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-乙基]-醯胺；5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡-2-甲酸[1-(5-胺基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-1-甲基-乙基]-醯胺；6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁烷-1-基)-吡-2-甲酸[1-(5-胺基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-1-甲基-乙基]-醯胺；6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁烷-1-基)-吡-2-甲酸((S)-1-胺甲醯基-1-苯基-乙基)-醯胺； 6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁烷-1-基)-吡-2-甲酸[2-環丙基-1-甲基-1-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-乙基]-醯胺；6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁烷-1-基)-吡-2-甲酸[1-環丙基-1-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-乙基]-醯胺；及5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡-2-甲酸[1-環丙基-1-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-乙基]-醯胺。

本發明亦尤其係關於式(I)化合物，其選自5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡-2-甲酸[(S)-胺甲醯基-(4-氟-苯基)-甲基]-醯胺；6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁烷-1-基)-吡-2-甲酸[(S)-胺甲醯基-(4-氟-苯基)-甲基]-醯胺；5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡-2-甲酸[(S)-2-環丙基-1-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-乙基]-醯胺；(S)-2-{[6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁烷-1-基)-吡-2-羰基]-胺基}-4-甲基-戊酸甲酯；6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁烷-1-基)-吡-2-甲酸[(S)-3-甲基-1-(2,2,2-三氟-乙基胺甲醯基)-丁基]-醯胺；6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁烷-1-基)-吡-2-甲酸[(S)-胺甲醯基-(4-氯-苯基)-甲基]-醯胺；5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡-2-甲酸(4-羥基-1,1-二甲基-丁基)-醯胺；5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡-2-甲酸(1,1-二甲基-3-吡啶- 4-基-丙基)-醯胺；5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡-2-甲酸[1,1-二甲基-2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙基]-醯胺；5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡-2-甲酸(1,1-二甲基-3-吡啶-4-基-丁基)-醯胺；1-{[6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁烷-1-基)-吡-2-羰基]-胺基}-環丁烷甲酸甲酯；5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡-2-甲酸[1-甲基-1-(5-甲基-噻唑-2-基)-乙基]-醯胺；6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁烷-1-基)-吡-2-甲酸[1-甲基-1-(5-甲基-噻唑-2-基)-乙基]-醯胺；5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡-2-甲酸((S)-1-胺甲醯基甲基-2-甲基-丙基)-醯胺；6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁烷-1-基)-吡-2-甲酸((S)-1-胺甲醯基甲基-2-甲基-丙基)-醯胺；(+)-6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁烷-1-基)-吡-2-甲酸[2-環丙基-1-甲基-1-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-乙基]-醯胺；(-)-6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁烷-1-基)-吡-2-甲酸[2-環丙基-1-甲基-1-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-乙基]-醯胺；2-環丙基-2-{[6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁烷-1-基)-吡-2-羰基]-胺基}-丙酸甲酯；(+)-6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁烷-1-基)-吡-2- 甲酸((1R,2S)-rel-2-胺甲醯基-環己基)-醯胺；(-)-5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡-2-甲酸順-2-胺甲醯基-環己基)-醯胺；(+)-5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡-2-甲酸順-2-胺甲醯基-環己基)-醯胺；5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡-2-甲酸(3-胺甲醯基甲基-氧雜環丁烷-3-基)-醯胺；6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁烷-1-基)-吡-2-甲酸(3-胺甲醯基甲基-氧雜環丁烷-3-基)-醯胺；(+)-6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁烷-1-基)-吡-2-甲酸[1-環丙基-1-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-乙基]-醯胺；(-)-6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁烷-1-基)-吡-2-甲酸[1-環丙基-1-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-乙基]-醯胺；6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁烷-1-基)-吡-2-甲酸(1-胺甲醯基-2-甲基-丙基)-醯胺；6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁烷-1-基)-吡-2-甲酸(1-胺甲醯基-環己基)-醯胺；6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁烷-1-基)-吡-2-甲酸(1-羥甲基-環己基)-醯胺；6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁烷-1-基)-吡-2-甲酸(1-二甲基胺甲醯基-2-甲基-丙基)-醯胺；5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡-2-甲酸(1-二甲基胺甲醯基- 2-甲基-丙基)-醯胺；6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁烷-1-基)-吡-2-甲酸(5-氯-噻吩-2-基)-醯胺；5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡-2-甲酸(1-羥甲基-環己基)-醯胺；5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡-2-甲酸(3-甲氧基-1,1-二甲基-丙基)-醯胺；6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁烷-1-基)-吡-2-甲酸(2-環丁基-1-甲基胺甲醯基-乙基)-醯胺；6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁烷-1-基)-吡-2-甲酸(2-環丁基-1-二甲基胺甲醯基-乙基)-醯胺；5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡-2-甲酸(2-環丁基-1-甲基胺甲醯基-乙基)-醯胺；6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁烷-1-基)-吡-2-甲酸(3-甲氧基-1,1-二甲基-丙基)-醯胺；6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁烷-1-基)-吡-2-甲酸(1-環丁基甲基-2-羥基-乙基)-醯胺；6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁烷-1-基)-吡-2-甲酸(1-胺甲醯基-2-環丁基-乙基)-醯胺；6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁烷-1-基)-吡-2-甲酸(1,1-二甲基-3-苯基-丙基)-醯胺；5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡-2-甲酸(2-環丁基-1-二甲基胺甲醯基-乙基)-醯胺；5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡-2-甲酸(1-胺甲醯基-2-環丁基-乙基)-醯胺；5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡-2-甲酸(1-環丁基甲基-2-羥基-乙基)-醯胺；5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡-2-甲酸(2-胺甲醯基-1,1-二甲基-乙基)-醯胺；及6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁烷-1-基)-吡-2-甲酸(2-胺甲醯基-1,1-二甲基-乙基)-醯胺。

本發明尤其係關於式(I)化合物，其選自(S)-2-[(5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡-2-羰基)-胺基]-3,3-二甲基-丁酸甲酯；5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡-2-甲酸((S)-1-二甲基胺甲醯基-3-甲基-丁基)-醯胺；5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡-2-甲酸((S)-1-胺甲醯基-2-環丙基-乙基)-醯胺；5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡-2-甲酸((S)-1-胺甲醯基-3-甲基-丁基)-醯胺；2-[(5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡-2-羰基)-胺基]-2-乙基-丁酸甲酯；及(S)-3-環丙基-2-{[6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁烷-1-基)-吡-2-羰基]-胺基}-丙酸甲酯。

本發明亦尤其係關於式(I)化合物，其選自(S)-2-{[6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁烷-1-基)-吡-2-羰基]-胺基}-4-甲基-戊酸甲酯；6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁烷-1-基)-吡-2-甲酸[1-甲基-1-(5-甲基-噻唑-2-基)-乙基]-醯胺；(-)-6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁烷-1-基)-吡-2-甲酸[2-環丙基-1-甲基-1-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-乙基]-醯胺；2-環丙基-2-{[6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁烷-1-基)-吡-2-羰基]-胺基}-丙酸甲酯；6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁烷-1-基)-吡-2-甲酸(3-胺甲醯基甲基-氧雜環丁烷-3-基)-醯胺；6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁烷-1-基)-吡-2-甲酸(1-羥甲基-環己基)-醯胺；6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁烷-1-基)-吡-2-甲酸(3-甲氧基-1,1-二甲基-丙基)-醯胺；6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁烷-1-基)-吡-2-甲酸(1-環丁基甲基-2-羥基-乙基)-醯胺；及6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁烷-1-基)-吡-2-甲酸(1,1-二甲基-3-苯基-丙基)-醯胺。

式(I)化合物可藉由如下方法製備，該方法包含藉由此項技術中已知之醯胺偶合法，例如在鹼性條件下，藉助於醯胺偶合劑，使式II化合物其中R¹及R²如上文所定義，與式III之胺偶合，其中R³及R⁴如上文所定義，且需要時，將所得式(I)化合物轉化成其醫藥學上可接受之鹽。

式III或式II化合物可含有會干擾醯胺偶合步驟(II至I)所述之偶合程序的官能基。在此情況下，應瞭解，在進行醯胺偶合程序之前需要藉由此項技術中已知之方法適當保護III或II且在偶合步驟之後需要藉由此項技術中已知之方法脫除化合物之保護基以得到式(I)化合物。

用於式II化合物與式III之胺反應的偶合劑為例如N,N'-羰基二咪唑(CDI)、N,N'-二環己基碳化二亞胺(DCC)、1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(EDCI)、六氟磷酸1-[雙(二甲胺基)-亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡錠-3-氧化物(HATU)、1-羥基-1,2,3-苯并三唑(HOBT)、四氟硼酸O-苯并三唑-1-基-N,N,N',N'-四甲(TBTU)或六氟磷酸O-苯并三唑-N,N,N',N'-四甲(HBTU)。特定偶合劑為TBTU及HATU。合適的鹼包括三乙胺、N-甲基嗎啉且尤其為二異丙基乙胺。此項技術中已知之替代方法可藉由自II製備酸氯化物且在合適的鹼存在下與式III之胺偶合開始。

具有通式結構(I)之化合物的合成可例如根據以下流程完成。除非另外指明，否則R¹至R⁴如上文所定義。

遵循根據流程1之程序，可使用化合物AA(3,5-二溴-2-吡胺，CAN 24241-18-7)作為起始物質來合成化合物I-a，其中R¹為鹵苯基(R^1'為鹵苯基)。

在合適的催化劑，尤其是鈀催化劑，且更尤其是肆(三苯基膦)鈀(0)及鹼，諸如三乙胺、磷酸鉀，且尤其是碳酸鈉存在下，在惰性溶劑，諸如二甲基甲醯胺、甲苯、四氫呋喃、乙腈，且尤其在二甲氧基乙烷中，在室溫至溶劑混合物之沸點溫度下，可藉由偶合式AB之經適當取代之芳基金屬物質、尤其是芳基酸或芳基酸酯自AA製備化合物AC。

在合適的鹼，諸如三級胺鹼、尤其是三乙胺存在下，在合適的溶劑，諸如醇、尤其是甲醇中，藉由鈀(II)、尤其是乙酸鈀(II)催化之羰基化反應可由通式AC之化合物獲得通式AD之化合物。

在溴來源，諸如氫溴酸或更尤其在三甲基溴矽烷存在下，在合適的溶劑，諸如鹵化烴、更尤其是二溴甲烷中，藉由與亞硝基化劑，諸如金屬亞硝酸鹽或有機亞硝酸酯、更尤其是亞硝酸異戊酯反應，可自通式AD之化合物獲得通式AE之化合物。

藉由熟習此項技術者所熟知之方法，亦即使用例如LiOH、NaOH或KOH於四氫呋喃/乙醇或另一合適溶劑中之水溶液，在0℃與所採用之溶劑的回流溫度之間的溫度下皂化通式AE之酯，產生通式AF之酸。

化合物AG可自AF及式III之相應胺藉由合適的醯胺鍵形成反應來製備。此等反應在此項技術中已知。舉例而言，可採用如以下之偶合劑來實現該轉化：N,N'-羰基-二咪唑(CDI)、N,N'-二環己基碳化二亞胺(DCC)、1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(EDCI)、六氟磷酸1-[雙(二甲胺基)-亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡錠-3-氧化物(HATU)、1-羥基-1,2,3-苯并三唑(HOBT)、四氟硼酸O-苯并三唑-1-基-N,N,N',N'-四甲(TBTU)及六氟磷酸O-苯并三唑-N,N,N',N'-四甲酯(HBTU)。此項技術中已知之替代方法可藉由自AF製備酸氯化物且在合適的鹼存在下與式III之胺偶合開始。便利方法為在室溫下在惰性溶劑，諸如二甲基甲醯胺中使用例如1-氯-N,N,2-三甲基丙烯胺及例如N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(DIEA)之鹼。

胺III可購得或如文獻中所述可由熟習此項技術者合成或如實驗部分中所述獲得。

在合適的催化劑、尤其是鈀催化劑，如肆-(三苯基-膦) 鈀或[1,3-雙(2,6-二異丙基苯基)咪唑-2-亞基](3-氯吡啶基)-二氯化鈀(II)或乙酸鈀(II)存在下，在惰性溶劑，諸如THF或甲苯中，在室溫至溶劑之回流溫度下，藉由使經適當取代之環烷基或環烯基金屬物質、尤其是環丙基金屬物質，如環丙基氯化鋅(II)或環丙基酸或環丙基三氟-硼酸鹽與AG偶合可自AG製備化合物I-a，其中R²為環烷基。熟習此項技術者應瞭解，為偶合環烷基-或環烯基-硼物質，需要添加合適的鹼，如磷酸鉀以開始反應。在熟習此項技術之從業者選擇與環烯基金屬物質，如環烯基酸酯偶合之情況下，將僅在額外氫化步驟之後獲得化合物I-a，該氫化步驟例如藉由在例如鈀/木炭之鈀催化劑存在下，在例如乙醇之惰性溶劑中，在合適的溫度及壓力下、尤其在環境溫度及壓力下，用氫氣氫化完成。

化合物I-a(其中R²為氮雜環丁烷基或二氟氮雜環丁烷基)可藉由在鹼、尤其是DBU或三乙胺存在下，在惰性溶劑、尤其是DMSO或二噁烷中，在室溫至45℃之範圍內之溫度下與相應氮雜環丁烷反應自AG製備。

若起始物質、式III化合物中之一者含有在一或多個反應步驟之反應條件下不穩定或反應的一或多個官能基，則在應用此項技術中熟知方法之關鍵步驟之前可引入適當保護基(P)(如在例如T.W.Greene等人，Protective Groups in Organic Chemistry,John Wiley and Sons Inc.New York 1999，第3版中所述)。可使用此項技術中已知之標準方法在合成稍後時期移除該等保護基。

若一或多種式III化合物含有對掌性中心，則可以非對映異構體或對映異構體之混合物形式獲得式I-a之吡啶，其可藉由此項技術中熟知之方法(例如(對掌性)HPLC或結晶)分離。外消旋化合物可例如藉由結晶經由非對映異構鹽或藉由利用特定層析法使用對掌性吸附劑或對掌性溶離劑分離對映體來分離成其對映體。

遵循根據流程2之程序，化合物BA(5-氯-吡-2-甲酸甲酯，CAN 33332-25-1)可作為起始物質用於合成化合物I-b，其中R²為氮雜環丁烷基或二氟氮雜環丁烷基(R^2'為氮雜環丁烷基或二氟氮雜環丁烷基)。BA可購得，或如文獻中所述可由熟習此項技術者合成。

可在鹼、尤其是三乙胺存在下，在惰性溶劑、尤其是二噁烷中，在室溫至45℃之範圍內的溫度下，藉由與相應氮雜環丁烷反應，自BA製備化合物BB。

可藉由在高溫下、尤其在60℃下或藉由使用文獻中已知之其他條件，在合適的溶劑中進行親電子芳族溴化、尤其藉由用N-溴代丁二醯亞胺/氯仿進行溴化，實現化合物BB向BC之轉化。

使用例如LiOH、NaOH或KOH於四氫呋喃/乙醇或另一合適溶劑中之水溶液，在0℃與所採用溶劑之回流溫度之間的溫度下藉由熟習此項技術者熟知之方法皂化通式BC之酯，產生通式BD之酸。

藉由在鹼(例如氫氧化鉀)存在下，在存在或不存在惰性溶劑(例如DMSO)之情況下，在室溫至溶劑之回流溫度範圍內的溫度下、尤其在室溫下，與經適當取代之一級或二級醇BE反應，化合物BD可轉化成化合物II-b，其中R¹為環烷基烷氧基(R^a為環烷基烷基)。

或者，在合適的催化劑且更尤其在氯化鈀(II)-dppf(1,1'-雙(二苯基膦基)-二茂鐵)錯合物及鹼、尤其是碳酸鉀存在下，在惰性溶劑(諸如二甲基甲醯胺)中，藉由偶合式AB之經適當取代之芳基-金屬物質、尤其芳基酸或芳基酸酯，化合物BD可轉化成化合物II-b，其中R¹為鹵苯基(R^1'為鹵苯基)。

藉由此項技術中已知之醯胺偶合法，例如在鹼性條件下藉助於醯胺偶合劑，使式II-b化合物與式III之胺偶合，化合物II-b可進一步加工成化合物I-b。舉例而言，可採用以下偶合劑來實現該轉化：如N,N'-羰基-二咪唑(CDI)、N,N'-二環己基碳化二亞胺(DCC)、1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(EDCI)、六氟磷酸1-[雙(二甲胺基)-亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡錠-3-氧化物(HATU)、1-羥基-1,2,3-苯并三唑(HOBT)、四氟硼酸O-苯并三唑-1-基-N,N,N',N'-四甲(TBTU)及六氟磷酸O-苯并三唑-N,N,N',N'-四甲(HBTU)。便利方法為在室溫下在惰性溶劑，諸如二甲基甲醯胺中使用例如六氟磷酸O-苯并三唑-N,N,N',N'-四甲(HBTU)及例如N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(DIEA)之鹼。此項技術中已知之替代方法可藉由自II-b製備酸氯化物且在合適的鹼存在下與式III之胺偶合開始。

若起始物質、式BE或式III之化合物中之一者含有在一或多個反應步驟之反應條件下不穩定或反應的一或多個官能基，則在應用此項技術中熟知方法之關鍵步驟之前可引入適當保護基(P)(如在例如T.W.Greene等人，Protective Groups in Organic Chemistry,John Wiley and Sons Inc.New York 1999，第3版中所述)。可使用此項技術中已知之標準方法在合成稍後時期移除該等保護基。

若一或多種式BE或式III之化合物含有對掌性中心，則可以非對映異構體或對映異構體之混合物形式獲得式I-b之吡啶，其可藉由此項技術中熟知之方法(例如(對掌性) HPLC或結晶)分離。外消旋化合物可例如藉由結晶經由非對映異構鹽或藉由利用特定層析法使用對掌性吸附劑或對掌性溶離劑分離對映體來分離成其對映體。

遵循根據流程3之程序，化合物AA(3,5-二溴-2-吡胺，CAN 24241-18-7)可作為起始物質用於合成化合物I-c，其中R¹為環烷基烷氧基(R^1"為環烷基烷氧基)且R²為環烷基(R^2"為環烷基)。

在鹼(例如氫化鈉)存在下，在存在或不存在惰性溶劑(例如DMF)之情況下，在室溫至溶劑之回流溫度範圍內的溫度下、尤其在室溫下，藉由與經適當取代之一級或二級醇BE反應，化合物AA可轉化成化合物CB，其中R¹為環烷基烷氧基(R^1"為環烷基烷氧基且R^a為環烷基烷基)。

若在反應中採用過量二碳酸二-第三丁酯，則在催化量之鹼、尤其是二甲胺基吡啶存在下，使用例如二碳酸二-第三丁酯，在惰性溶劑、尤其是二氯甲烷中，藉由熟習此項技術者熟知之方法Boc-保護通式CB之化合物，產生通式CC之化合物。

可在合適的鹼，諸如三級胺鹼、尤其是三乙胺存在下，在合適的溶劑，諸如醇、尤其是甲醇中，藉由鈀(II)、尤其是乙酸鈀(II)催化之羰基化反應自通式CC之化合物獲得通式CD之化合物。

使用例如質子溶劑、尤其是甲醇，在高溫下、尤其在回流溫度下，藉由熟習此項技術者所熟知之方法溶劑分解boc-保護之通式CD之化合物，產生通式CE之化合物。

在溴來源，諸如氫溴酸或更尤其在三甲基溴矽烷存在下，在合適的溶劑，諸如鹵化烴、更尤其在二溴甲烷中，藉由與亞硝基化劑，諸如金屬亞硝酸鹽或有機亞硝酸酯、更尤其與亞硝酸第三丁酯反應，可自通式CE之化合物獲得通式CF之化合物。

可在合適的催化劑、尤其是鈀催化劑(如乙酸鈀(II))存在下，在環己基膦存在下，在諸如甲苯之惰性溶劑中，在室溫至溶劑之回流溫度下，在合適的鹼，如磷酸鉀存在下，藉由使經適當取代之環烷基或環烯基金屬物質CG、尤其是環丙基酸或環丙基三氟-硼酸鹽與CF偶合自CF製備化合物CH，其中R²為環烷基(R^2"為環烷基)。在熟習此項技術之從業者選擇與環烯基金屬物質，如環烯基酸酯偶合之情況下，將僅在額外氫化步驟之後獲得化合物CH，該氫化步驟例如藉由在例如鈀/木炭之鈀催化劑存在下，在例如乙醇之惰性溶劑中，在合適的溫度及壓力下、尤其在環境溫度及壓力下，用氫氣氫化完成。

使用例如LiOH、NaOH或KOH在四氫呋喃/乙醇或另一合適溶劑中之水溶液，在0℃與所採用之溶劑的回流溫度之間的溫度下，藉由熟習此項技術者所熟知之方法皂化通式CH之酯，產生通式II-c之酸。

藉由此項技術中已知之醯胺偶合法，例如在鹼性條件下藉助於醯胺偶合劑，使式II-c化合物與式III之胺偶合，化合物II-c可進一步加工成化合物I-c。舉例而言，可採用以下偶合劑實現該轉化：如N,N'-羰基-二咪唑(CDI)、N,N'-二環己基碳化二亞胺(DCC)、1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(EDCI)、六氟磷酸1-[雙(二甲胺基)-亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡錠-3-氧化物(HATU)、1-羥基-1,2,3-苯并三唑(HOBT)、四氟硼酸O-苯并三唑-1-基-N,N,N',N'-四甲(TBTU)及六氟磷酸O-苯并三唑-N,N,N',N'-四甲(HBTU)。便利方法為在室溫下在惰性溶劑，諸如二甲基甲醯胺中使用例如六氟磷酸O-苯并三唑-N,N,N,N'-四甲(HBTU)及例如N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(DIEA)之鹼。此項技術中已知之替代方法可藉由自II-c製備酸氯化物且在合適的鹼存在下與式III之胺偶合開始。

若起始物質、式BE、式CG或式III之化合物中之一者含有在一或多個反應步驟之反應條件下不穩定或反應的一或多個官能基，則在應用此項技術中熟知方法之關鍵步驟之前可引入適當保護基(P)(如在例如T.W.Greene等人，Protective Groups in Organic Chemistry,John Wiley and Sons Inc.New York 1999，第3版中所述)。可使用此項技術中已知之標準方法在合成稍後時期移除該等保護基。

若一或多種式BE、式CG或式III之化合物含有對掌性中心，則可以非對映異構體或對映異構體之混合物形式獲得式I-b之吡啶，其可藉由此項技術中熟知方法(例如(對掌性)HPLC或結晶)分離。外消旋化合物可例如藉由結晶經由非對映異構鹽或藉由利用特定層析法使用對掌性吸附劑或對掌性溶離劑分離對映體來分離成其對映體。

本發明進一步係關於一種製備式(I)化合物之方法，其包含使式(A)化合物與式NHR³R⁴化合物、醯胺鍵形成偶合劑及鹼反應，其中R¹至R⁴如上文所定義。

醯胺鍵形成偶合劑之實例為N,N'-羰基-二咪唑(CDI)、 N,N'-二環己基碳化二亞胺(DCC)、1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(EDCI)、六氟磷酸1-[雙(二甲胺基)-亞甲基]-1H-,2,3-三唑并[4,5-b]吡錠-3-氧化物(HATU)、1-羥基-1,2,3-苯并三唑(HOBT)、四氟硼酸O-苯并三唑-1-基-N,N,N',N'-四甲(TBTU)及六氟磷酸O-苯并三唑-N,N,N',N'-四甲(HBTU)。

適合的鹼之實例為三級胺鹼，如三乙胺、N-甲基嗎啉、N,N-二異丙基乙胺或4-(二甲胺基)-吡啶。

反應溫度為例如室溫。

便利方法為在室溫下，在惰性溶劑，諸如二甲基甲醯胺中使用例如HBTU及例如N-甲基嗎啉之鹼。

本發明進一步係關於式(I)化合物，其用作治療活性物質。

本發明進一步係關於一種醫藥組合物，其包含式(I)化合物及治療惰性載劑。

本發明之另一目標為式(I)化合物之用途，其用於治療或預防疼痛(尤其是慢性疼痛)、動脈粥樣硬化、骨質量調節、發炎、局部缺血、再灌注損傷、全身性纖維化、肝纖維化、肺纖維化、腎纖維化、慢性同種異體移植腎病變、充血性心臟衰竭、心肌梗塞、全身性硬化症、腎小球腎病、熱損傷、燒傷、肥厚性疤痕、瘢痕瘤、齒齦炎發熱、肝硬化或腫瘤。

本發明之另一目標為式(I)化合物之用途，其用於製備用以治療或預防以下之藥劑：慢性疼痛(尤其是慢性疼痛)、動脈粥樣硬化、骨質量調節、發炎、局部缺血、再灌注損傷、全身性纖維化、肝纖維化、肺纖維化、腎纖維化、慢性同種異體移植腎病變、充血性心臟衰竭、心肌梗塞、全身性硬化症、腎小球腎病、熱損傷、燒傷、肥厚性疤痕、瘢痕瘤、齒齦炎發熱、肝硬化或腫瘤。

本發明亦係關於式(I)化合物，其用於治療或預防疼痛(尤其是慢性疼痛)、動脈粥樣硬化、骨質量調節、發炎、局部缺血、再灌注損傷、全身性纖維化、肝纖維化、肺纖維化、腎纖維化、慢性同種異體移植腎病變、充血性心臟衰竭、心肌梗塞、全身性硬化症、腎小球腎病、熱損傷、燒傷、肥厚性疤痕、瘢痕瘤、齒齦炎發熱、肝硬化或腫瘤。

本發明尤其係關於式(I)化合物，其用於治療或預防局部缺血、再灌注損傷、肝纖維化或腎纖維化，尤其是局部缺血或再灌注損傷。

本發明進一步係關於式(I)化合物，其係根據本發明方法製造。

本發明之一個目標亦為治療或預防以下之方法：疼痛(尤其是慢性疼痛)、動脈粥樣硬化、骨質量調節、發炎、局部缺血、再灌注損傷、全身性纖維化、肝纖維化、肺纖維化、腎纖維化、慢性同種異體移植腎病變、充血性心臟衰竭、心肌梗塞、全身性硬化症、腎小球腎病、熱損傷、燒傷、肥厚性疤痕、瘢痕瘤、齒齦炎發熱、肝硬化或腫瘤，該方法包含投與有效量之式(I)化合物。

本發明之另一實施例提供含有本發明化合物及治療惰性載劑、稀釋劑或賦形劑之醫藥組合物或藥劑，以及使用本發明化合物製備該等組合物及藥劑之方法。在一個實例中，可藉由在環境溫度下在適當pH值下，且在所要純度下，與生理學上可接受之載劑(亦即在蓋倫投藥劑型(galenical administration form)中所採用之劑量及濃度下對接受者無毒之載劑)混合來調配式(I)化合物。調配物之pH值主要取決於特定用途及化合物之濃度，但較佳在約3至約8之範圍內。在一個實例中，在pH 5之乙酸鹽緩衝液中調配式(I)化合物。在另一實施例中，式(I)化合物為無菌。化合物可例如呈固體或非晶形組合物形式、凍乾調配物形式或水溶液形式儲存。

組合物係在符合良好醫學實踐之方式下調配、給藥及投與。在此背景下考慮之因素包括所治療之特定病症、所治療之特定哺乳動物、個別患者之臨床病狀、病症之起因、藥劑之傳遞位點、投藥方法、投藥時程及醫學從業者已知之其他因素。

本發明化合物可藉由任何適合方式投與，包括經口、表面局部(包括經頰及舌下)、直腸、陰道、經皮、非經腸、皮下、腹膜內、肺內、皮內、鞘內及硬膜外及鼻內，且若需要局部治療，則可在病灶內投與。非經腸輸液包括肌肉內、靜脈內、動脈內、腹膜內或皮下投藥。

本發明化合物可呈任何便利投藥形式投藥，例如錠劑、散劑、膠囊、溶液、分散液、懸浮液、糖漿、噴霧劑、栓劑、凝膠、乳液、貼片等。該等組合物可含有醫藥製劑中習知之組分，例如稀釋劑、載劑、pH值調節劑、甜味劑、增積劑及其他活性劑。

藉由混合本發明化合物與載劑或賦形劑來製備典型調配物。合適的載劑及賦形劑為熟習此項技術者所熟知且詳細描述於例如Ansel,Howard C.等人，Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems.Philadelphia：Lippincott,Williams & Wilkins,2004；Gennaro,Alfonso R.等人Remington：The Science and Practice of Pharmacy.Philadelphia：Lippincott,Williams & Wilkins,2000；及Rowe,Raymond C.Handbook of Pharmaceutical Excipients.Chicago,Pharmaceutical Press,2005中。調配物亦可包括緩衝劑、穩定劑、界面活性劑、濕潤劑、潤滑劑、乳化劑、懸浮劑、防腐劑、抗氧化劑、避光劑、滑動劑、加工助劑、著色劑、甜味劑、芳香劑、調味劑、稀釋劑及其他已知添加劑中之一或多種，以提供藥物(亦即本發明化合物或其醫藥組合物)之美觀或幫助製造醫藥產品(亦即藥劑)。

現將藉由以下實例說明本發明，該等實例不具有限制特徵。

實例

縮寫

MS=質譜分析；EI=電子離子化；ESI=電噴霧；NMR資料以相對於內部四甲基矽烷每百萬分之份數(δ)形式報告且參考來自樣品溶劑(除非另外表明，否則為d₆-DMSO)之氘鎖信號；耦合常數(J)以赫茲為單位，mp=熔點；bp=沸點；DIEA=N-乙基-N-異丙基丙-2-胺；DBU=1,8-二氮二環[5.4.0]十一-7-烯；DMF=二甲基甲醯胺；DMSO=二甲基-亞碸；dppf=1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵；HATU=六氟磷酸2-(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-1,1,3,3-四甲基異(V)；HBTU=六氟磷酸O-苯并三唑-N,N,N',N'-四甲；HPLC=LC=高效液相層析；m-CPBA=間氯過氧苯甲酸；Rt=滯留時間；TBTU=四氟硼酸O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲；TEMPO=2,2,6,6-四-甲基哌啶1-氧基自由基；TBME=甲基第三丁基醚，THF=四氫呋喃；TFA=三氟乙酸；tlc=薄層層析；CAN=CAS登記號。

實例1

6-(3-氯-苯基)-5-環丙基-吡 -2-甲酸[1-甲基-1-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-乙基]-醯胺

a)5-溴-3-(3-氯-苯基)-吡-2-基胺

將3,5-二溴-2-吡胺(CAN 24241-18-7；45.1 g，0.178 mol)溶解於二甲氧基乙烷(450 mL)中。向此溶液中添加4-氯苯基酸(27.8 g，0.178 mol)、碳酸鈉(37.7 g，0.356 mol)及肆(三苯基膦)-鈀(0)(10.28 g，0.009 mol)。在110℃下攪拌混合物隔夜且隨後冷卻至室溫。添加檸檬酸溶液(10%，200 mL)且用乙酸乙酯萃取混合物。相繼用碳酸氫鈉溶液(10%，300 mL)及鹽水(200 mL)洗滌有機相；合併，用木炭(3.8 g)處理，用Na₂SO₄乾燥且過濾之後濃縮。藉由自經濃縮之溶液結晶分離標題化合物(30.7 g，61%)；MS(EI)：285(M+H)。

b)5-胺基-6-(3-氯-苯基)-吡-2-甲酸甲酯

向5-溴-3-(3-氯-苯基)-吡-2-基胺(5.1 g，18 mmol)於甲醇(30 mL)中之溶液中添加PdCl₂．dppf．CH₂Cl₂(0.51 g，0.6 mmol)及三乙胺(5 mL)，且在70巴一氧化碳之氛圍下，在110℃下攪拌混合物20小時。在膨脹及冷卻之後，添加檸檬酸溶液(10%，150 mL)及乙酸乙酯(300 mL)，且藉由過濾移除固體。分離有機相，用木炭攪拌1小時，用Na₂SO₄乾燥且過濾之後濃縮。藉由自經濃縮之溶液結晶分離標題化合物(1.36 g，27%)；MS(EI)：263.9(M+H)。

c)5-溴-6-(3-氯-苯基)-吡-2-甲酸甲酯

將5-胺基-6-(3-氯-苯基)-吡-2-甲酸甲酯(18.1 g，61 mmol)懸浮於二溴甲烷(190 mL)中。向此懸浮液中添加亞硝酸異戊酯(8.8 g，73 mmol)且在室溫下攪拌混合物15分鐘。逐滴添加三甲基溴矽烷(11.6 g，73 mmol)(放熱反應)且在室溫下攪拌所得溶液1小時。混合物分配於水(190 mL)與乙酸乙酯之間，且用MgSO₄乾燥有機相，過濾且在真空中濃縮。藉由層析(矽膠，550 g，1：1二氯甲烷/正庚烷)純化粗物質，得到呈黃色固體狀之所需產物(11.3 g，54%)；MS(EI)：328.5(M+H)。

d)5-溴-6-(3-氯-苯基)-吡-2-甲酸

向5-溴-6-(3-氯-苯基)-吡-2-甲酸甲酯(11.3 g，35 mmol)於THF(170 mL)中之溶液中添加1 M氫氧化鋰水溶液(40 mL)，且在環境溫度下攪拌混合物1.5小時。添加檸檬酸溶液(10%，90 mL)且分離有機層並在真空中濃縮。自正庚烷再結晶殘餘物，得到呈白色結晶固體狀之標題化合物(12.0 g，定量)；MS(ESI)：312.5(M-H)。

e)5-溴-6-(3-氯-苯基)-吡-2-甲酸[1-甲基-1-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-乙基]-醯胺

將5-溴-6-(3-氯-苯基)-吡-2-甲酸(0.200 g，638 μmol)懸浮於二氯甲烷(1 mL)中且在室溫下逐滴添加1-氯-N,N,2-三甲基丙烯胺(98.0 mg，97.0 μl，734 μmol)。攪拌30分鐘之後，將棕色溶液逐滴添加至α,α,5-三甲基-1,2,4-噁二唑-3-甲胺鹽酸鹽(CAN 1240526-27-5；142 mg，797 μmol)及乙基二異丙胺(206 mg，264 μl，1.59 mmol)於DMF(1 mL)中之溶液中，且在室溫下攪拌反應混合物30分鐘。用乙酸乙酯及1 M檸檬酸溶液萃取混合物；用MgSO4乾燥有機相；過濾且在真空中濃縮。藉由急驟層析(矽膠，20 g，5%至50%乙酸乙酯/正庚烷)純化粗物質，得到呈白色泡沫狀之所需產物(126 mg，45%)；MS(EI)：436.0(M+H)。

f)6-(3-氯-苯基)-5-環丙基-吡-2-甲酸[1-甲基-1-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-乙基]-醯胺

將5-溴-6-(3-氯-苯基)-吡-2-甲酸[1-甲基-1-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-乙基]-醯胺(0.100 g，229 μmol)及肆-(三苯基-膦)鈀(13.2 mg，11.4 μmol)溶解於THF(2.5 mL)中。在0℃下逐滴添加環丙基溴化鋅(II)(0.5 M，於THF中，1800 μl，900 μmol)且在室溫下攪拌反應混合物1.5小時且在回流溫度下隔夜。混合物分配於水與乙酸乙酯之間，且用MgSO₄乾燥有機相，過濾且在真空中濃縮。藉由急驟層析(矽膠，10 g，5%至40%乙酸乙酯/正庚烷)純化粗物質，得到呈白色固體狀之所需產物(24 mg，26%)；MS(EI)：398.2(M+H)。分離出11 mg6-(3-氯-苯基)-5-環丙基-吡-2-甲酸(氰基-二甲基-甲基)-醯胺作為副產物(實例2)。

實例2

6-(3-氯-苯基)-5-環丙基-吡 -2-甲酸(氰基-二甲基-甲基)-醯胺

在製備呈白色固體狀之實例1期間分離標題化合物(11 mg，14%)作為副產物；MS(EI)：341.1(M+H)。

實例3

6-(3-氯-苯基)-5-環丙基-吡 -2-甲酸[1-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-環丁基]-醯胺

a)6-(3-氯-苯基)-5-環丙基-吡-2-甲酸

將5-溴-6-(3-氯-苯基)-吡-2-甲酸(實例1d，0.200 g，638 μmol)及[1,3-雙(2,6-二異丙基苯基)咪唑-2-亞基](3-氯吡啶基)-二氯化鈀(II)(22.2 mg，31.9 μmol)溶解於THF(5 mL)及1,3-二甲基-2-咪唑啶酮(1 mL)中。在室溫下逐滴添加環丙基溴化鋅(II)(0.5 M於THF中，3.83 mL，1.91 mmol)且在回流溫度下攪拌反應混合物2小時。添加更多環丙基溴化鋅(II)(0.5 M於THF中，1.91 mL，957 μmol)且在回流溫度下再繼續攪拌2小時。混合物分配於水與乙酸乙酯之間，且用MgSO₄乾燥有機相，過濾且在真空中濃縮。藉由逆相層析法純化粗物質，得到呈淺黃色油狀之所需產物(52 mg，30%)；MS(ESI)：273.2(M-H)。

b)6-(3-氯-苯基)-5-環丙基-吡-2-甲酸[1-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-環丁基]-醯胺

以類似於實例1e之方式，使用6-(3-氯-苯基)-5-環丙基-吡-2-甲酸及1-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-環丁胺鹽酸鹽(CAN 1170897-128-5)作為起始物質合成標題化合物，且以白色固體狀分離出來(43 mg，58%)；MS(EI)：410.2(M+H)。

實例4

6-(3-氯-苯基)-5-(3,3-二氟-氮雜環丁烷-1-基)-吡 -2-甲酸[1-甲基-1-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-乙基]-醯胺

將5-溴-6-(3-氯-苯基)-吡-2-甲酸[1-甲基-1-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-乙基]-醯胺(實例1e，0.075 g，172 μmol)添加至含有3,3-二氟氮雜環丁烷鹽酸鹽(77.9 mg，601 μmol)及DBU(91.5 mg，89.8 μl，601 μmol)於DMSO(1 mL)中之溶液中。在室溫下攪拌反應混合物2小時且用乙酸乙酯及10%檸檬酸萃取。用MgSO₄乾燥有機相，過濾且在真空中濃縮。藉由逆相層析法純化粗物質，得到呈無色油狀之所需產物(8 mg，10%)；MS(ESI)：449.1(M+H)。

實例5

5-氮雜環丁烷-1-基-6-(3-氯-苯基)-吡 -2-甲酸[1-甲基-1-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-乙基]-醯胺

以類似於實例4之方式，使用5-溴-6-(3-氯-苯基)-吡-2-甲酸[1-甲基-1-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-乙基]-醯胺(實例1e)及氮雜環丁烷作為起始物質合成標題化合物，且以淺黃色油狀分離出來(29 mg，41%)；MS(EI)：413.2(M+H)。

實例6

6-(3-氯-苯基)-5-環丙基-吡 -2-甲酸(1-甲基-1-噻唑-2-基-乙基)-醯胺

將6-(3-氯-苯基)-5-環丙基-吡-2-甲酸三乙胺鹽(1：1)(實例3a，0.077 g，205 μmol)懸浮於DMF(770 μL)中。添加TBTU(78.9 mg，246 μmol)、DIEA(106 mg，136 μl)及α,α-二甲基-2-噻唑甲胺鹽酸鹽(43.9 mg，246 μmol)且在室溫下攪拌反應混合物2小時。用乙酸乙酯及水萃取混合物；且經MgSO₄乾燥有機相，過濾且在真空中濃縮。藉由急驟層析(矽膠，10 g，5%至50%乙酸乙酯/正庚烷)純化粗物質，得到呈白色固體狀之所需產物(48 mg，59%)；LC-MS(UV峰面積，ESI)94%，399.1042(M+H)。

實例7

6-(3-氯-苯基)-5-環丙基-吡 -2-甲酸哌啶-1-基醯胺

以類似於實例6之方式，使用6-(3-氯-苯基)-5-環丙基-吡-2-甲酸(實例3a)及1-胺基-哌啶作為起始物質合成標題化合物，且以白色固體狀分離出來(29 mg，40%)；LC-MS(UV峰面積，ESI)100%，357.1485(M+H)。

實例8

6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁烷-1-基)-吡 -2-甲 酸((S)-2,2-二甲基-1-甲基胺甲醯基-丙基)-醯胺

a)5-(3,3-二氟-氮雜環丁烷-1-基)-吡-2-甲酸甲酯

將5-氯-吡-2-甲酸甲酯(CAN 33332-25-1；15 g，86.92 mmol)溶解於二噁烷(100 mL)中。向此溶液中添加3,3-二氟氮雜環丁烷鹽酸鹽(CAN 288315-03-7；13.51 g，104.31 mmol)及三乙胺(31.3 mL，226 mmol)。在45℃下攪拌混合物22小時且隨後冷卻至室溫。添加鹽水溶液(100 mL)且用乙酸乙酯萃取混合物。相繼用碳酸氫鈉溶液(10%，300 mL)及鹽水(200 mL)洗滌有機相；用Na₂SO₄乾燥且過濾並在真空中濃縮。藉由急驟層析(矽膠，200 g，30%至50%乙酸乙酯/己烷)純化粗物質，得到呈白色固體狀之所需產物(15 g，75.3%)；LC-MS(UV峰面積，ESI)98.6%，230.4(M+H)。

b)6-溴-5-(3,3-二氟-氮雜環丁烷-1-基)-吡-2-甲酸甲酯

在60℃下，向5-(3,3-二氟-氮雜環丁烷-1-基)-吡-2-甲酸甲酯(16.5 g，72.05 mmol)於氯仿(200 mL)中之溶液中逐份添加N-溴代丁二醯亞胺(25.64 g，151.34 mmol)，且在 60℃下攪拌混合物20小時。冷卻之後，添加水(400 mL)且分離有機相，相繼用水(200 mL)、鹽水(200 mL)洗滌有機相；用Na₂SO₄乾燥，過濾且在真空中濃縮。藉由急驟層析(矽膠，200 g，50%乙酸乙酯/己烷)純化粗物質，得到呈淺黃色固體狀之所需產物(17 g，77.2%)；LC-MS(UV峰面積，ESI)97.84%，308.0(M+H)。

c)6-溴-5-(3,3-二氟-氮雜環丁烷-1-基)-吡-2-甲酸

向6-溴-5-(3,3-二氟-氮雜環丁烷-1-基)-吡-2-甲酸甲酯(6.0 g，19.48 mmol)於THF(20 mL)及H₂O(10 mL)中之溶液中添加氫氧化鋰(1.06 g，25.32 mmol)且在環境溫度下攪拌混合物5小時。在真空中濃縮溶劑且用H₂O(30 mL)稀釋殘餘物。用鹽酸(1 M，pH值為約2-3)酸化水相且分離固體。用甲苯(25 mL)濕磨固體且在真空中乾燥以得到呈白色結晶固體狀之標題化合物(4.0 g，70.17%)；LC-MS(UV峰面積，ESI)100%，294.2(M+H)。

d)6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁烷-1-基)-吡-2-甲酸

在環境溫度下，向環丙基-甲醇(4.96 mL，61.21 mmol) 於無水二甲亞碸(90 mL)中之溶液中逐份添加氫氧化鉀(5.89 g，107.12 mmol)。向此混合物中添加6-溴-5-(3,3-二氟-氮雜環丁烷-1-基)-吡-2-甲酸(9.0 g，30.61 mmol)於二甲亞碸(10 mL)中之溶液。在環境溫度下攪拌反應混合物3小時。添加水(100 mL)且用鹽酸水溶液(10%，pH值為約3-4)酸化水溶液，且過濾固體。用甲苯(50 mL)濕磨固體且在真空中乾燥以得到呈白色結晶固體狀之標題化合物(8.0 g，91.64%)；LC-MS(UV峰面積，ESI)100%，286.2(M+H)。

e)6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁烷-1-基)-吡-2-甲酸((S)-2,2-二甲基-1-甲基胺甲醯基-丙基)-醯胺

將6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁烷-1-基)-吡-2-甲酸(實例8d，0.1 g，35 mmol)懸浮於DMF(3 mL)中。添加HBTU(266.14 mg，0.7 mmol)、DIEA(0.31 mL，1.75 mmol)及(S)-2-胺基-3,3,N-三甲基-丁醯胺(CAN 89226-12-0，52.82 mg，0.42 mmol)且在環境溫度下攪拌反應混合物12小時。用乙酸乙酯及水萃取混合物；且經Na₂SO₄乾燥有機相，過濾且在真空中濃縮。藉由逆相製備型HPLC(Gemini-NX-C18，5 μ，30×100 mm/乙腈/0.1%氨於水中)純化粗物質，得到呈白色固體狀之所需產物(15 mg， 10.39%)；LC-MS(UV峰面積，ESI)96.48%，412.6(M+H)。

實例9

6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁烷-1-基)-吡 -2-甲酸[1-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-環丁基]-醯胺

以類似於實例8e之方式，使用6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁烷-1-基)-吡-2-甲酸(實例8d，100 mg，0.35 mmol)及1-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-環丁胺(CAN 1170897-128-5，64.42 mg，0.42 mmol)作為起始物質合成標題化合物，且以灰白色固體狀分離出來(25 mg，16.95%)；LC-MS(UV峰面積，ESI)99.10%，421.4(M+H)。

實例10

5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡 -2-甲酸(3-羥基-1,1-二甲基-丙基)-醯胺

a)5-溴-3-環丙基甲氧基-吡-2-基胺

在0℃下，向環丙基-甲醇(16.47 mL，205.62 mmol)於二甲亞碸(200 mL)中之溶液中添加氫化鈉(60%於油中，4.93 g，205.62 mmol)，且在0℃下攪拌反應混合物2小時。向此懸浮液中添加二甲亞碸(40 mL)中之3,5-二溴-吡-2-基胺 (20 g，79.09 mmol)，且在環境溫度下攪拌混合物12小時。混合物分配於水(300 mL)與乙酸乙酯之間，且用Na₂SO₄乾燥有機相，過濾且在真空中濃縮。藉由層析(矽膠，500 g，10%乙酸乙酯/己烷)純化粗物質，得到呈黃色固體狀之所需產物(14 g，72.52%)；LC-MS(UV峰面積，ESI)94.69%，244.0(M+H)。

b)[5-溴-3-(環丙基甲氧基)吡-2-基]醯亞胺基二甲酸二-第三丁酯

向5-溴-3-環丙基甲氧基-吡-2-基胺(30 g，122.91 mmol)於二氯甲烷(200 mL)中之溶液中添加二碳酸二-第三丁酯(67.7 mL，307.26 mmol)及4-二甲胺基吡啶(1.49 g，12.29 mmol)。在環境溫度下攪拌反應混合物18小時。混合物分配於水(300 mL)與二氯甲烷之間，且分離有機相，用鹽水洗滌，用Na₂SO₄乾燥，過濾且在真空中濃縮。藉由層析(矽膠，600 g，5%-7%乙酸乙酯/己烷)純化粗物質，得到呈黃色油狀之所需產物(45 g，82.77%)；LC-MS(UV峰面積，ESI)94.69%，445.0(M+H)。

c)5-[雙(第三丁氧羰基)胺基]-6-(環丙基甲氧基)吡-2-甲酸甲酯

向[5-溴-3-(環丙基甲氧基)吡-2-基]醯亞胺基二碳酸二-第三丁酯(20 g，45.05 mmol)於甲醇(200 mL)中之溶液中添加PdCl₂．dppf．CH₂Cl₂(4.04 g，4.95 mmol)及三乙胺(9.5 mL，67.57 mmol)，且在32巴一氧化碳之氛圍下在80℃下攪拌混合物5小時。在膨脹及冷卻之後，藉由過濾移除固體。分離有機相，用鹽水洗滌(300 mL)，用Na₂SO₄乾燥，過濾且在真空中濃縮。藉由層析(Combi-Flash，120 g，15%-20%乙酸乙酯/己烷)純化粗物質，得到呈黃色半固體狀之所需產物(14 g，73.68%)；LC-MS(UV峰面積，ESI)96.14%，424.4(M+H)。

d)5-胺基-6-環丙基甲氧基-吡-2-甲酸甲酯

將5-[雙(第三丁氧羰基)胺基]-6-(環丙基甲氧基)吡-2-甲酸甲酯(15 g，35.46 mmol)懸浮於甲醇(150 mL)及水(225 mL)中，且在100℃下加熱混合物12小時。冷卻之後，形成白色固體，過濾且在真空中乾燥，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(5.7 g，72.15%)；LC-MS(UV峰面積，ESI)99.68%，224.2(M+H)。

e)5-溴-6-環丙基甲氧基-吡-2-甲酸甲酯

將5-胺基-6-環丙基甲氧基-吡-2-甲酸甲酯(10 g，44.84 mmol)懸浮於二溴甲烷(150 mL)中。在0℃下，向此懸浮液中添加三甲基溴矽烷(14.8 mL，112.11 mmol)，接著添加亞硝酸第三丁酯(57.5 mL，448.43 mmol)，且在該溫度下攪拌混合物3小時。混合物分配於水(190 mL)與乙酸乙酯之間，且用鹽水(200 mL)洗滌有機相，用Na₂SO₄乾燥，過濾且在真空中濃縮。藉由層析(Combi-Flash，80 g，20%乙酸乙酯/己烷)純化粗物質，得到呈白色固體狀之所需產物(6.3 g，46.6%)；LC-MS(UV峰面積，ESI)90.68%，287.2(M+H)。

f)5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡-2-甲酸甲酯

將5-溴-6-環丙基甲氧基-吡-2-甲酸甲酯(5 g，17.42 mmol)、磷酸三鉀(12.9 g，60.98 mmol)及乙酸鈀(II)(389 mg，1.74 μmol)溶解於甲苯(45 mL)及水(5 mL)中，且用氬氣使反應混合物脫氣15分鐘。添加環丙基酸(2.9 g，34.84 mmol)及三環己基膦(0.487 g，1.74 mmol)，且在60℃下攪拌反應混合物16小時。混合物分配於水與乙酸乙酯之間，且用鹽水(100 mL)洗滌有機相，用Na₂SO₄乾燥，過濾且在真空中濃縮。藉由層析(Combi-Flash，80 g，10%-15%乙酸乙酯/己烷)純化粗物質，得到呈白色固體狀之所需產物(2.6 g，60.11%)；LC-MS(UV峰面積，ESI)98.87%，249.2(M+H)。

g)5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡-2-甲酸

向5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡-2-甲酸甲酯(7 g，28.23 mmol)於THF(20 mL)及H₂O(10 mL)中之溶液中添加氫氧化鋰(1.54 g，26.69 mmol)，且在環境溫度下攪拌混合物4.5小時。在真空中濃縮溶劑且用H₂O(20 mL)稀釋殘餘物。用鹽酸(1 M，pH值為約2-3)酸化水相且分離固體。用甲苯(25 ml)濕磨固體且在真空中乾燥以得到呈白色結晶固體狀之標題化合物(5.3 g，86.6%)；LC-MS(UV峰面積，ESI)93.2%，233.2(M-H)。

h)5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡-2-甲酸(3-羥基-1,1-二甲基-丙基)-醯胺

以類似於實例8e之方式，使用5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡-2-甲酸(實例10g，100 mg，0.43 mmol)及3-胺基-3-甲基-1-丁醇(CAN 42514-50-1；58.46 mg，0.51 mmol)作為起始物質合成標題化合物，且以灰白色固體狀分離出來(15 mg，10.9%)；LC-MS(UV峰面積，ESI)100%，320.4(M+H)。

實例11

5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡 -2-甲酸(1-羥甲基-環丁基)-醯胺

以類似於實例8e之方式，使用5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡-2-甲酸(實例10g，100 mg，0.43 mmol)及1-胺基-環丁烷甲醇(CAN 180205-34-9，66.02 mg，0.64 mmol)作為起始物質合成標題化合物，且以灰白色固體狀分離出來(50 mg，36.86%)；LC-MS(UV峰面積，ESI)97.56%，318.4(M+H)。

實例12

5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡 -2-甲酸[1-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-環丁基]-醯胺

以類似於實例8e之方式，使用5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡-2-甲酸(實例10g，100 mg，0.43 mmol)及1-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-環丁胺(CAN 1170897-128-5，98.07 mg，0.64 mmol)作為起始物質合成標題化合物，且以灰白色固體狀分離出來(50 mg，31.67%)；LC-MS(UV峰面積，ESI)99.91%，370.0(M+H)。

實例13

5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡 -2-甲酸(1-羥甲基-1-甲基-丙基)-醯胺

以類似於實例8e之方式，使用5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡-2-甲酸(實例10g，100 mg，0.43 mmol)及2-胺基-2-甲基-1-丁醇(CAN 10196-30-2，64.74 mg，0.64 mmol)作為起始物質合成標題化合物，且以灰白色固體狀分離出來(12 mg，8.79%)，LC-MS(UV峰面積，ESI)100%，320.4(M+H)。

實例14

5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡 -2-甲酸((S)-2,2-二甲基-1-甲基胺甲醯基-丙基)-醯胺

以類似於實例8e之方式，使用5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡-2-甲酸(實例10g，100 mg，0.43 mmol)及(S)-2-胺基-3,3,N-三甲基-丁醯胺(CAN 89226-12-0，106.7 mg， 0.64 mmol)作為起始物質合成標題化合物，且以灰白色固體狀分離出來(45 mg，29.4%)，LC-MS(UV峰面積，ESI)100%，361.4(M+H)。

實例15

5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡 -2-甲酸((S)-胺甲醯基-苯基-甲基)-醯胺

將5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡-2-甲酸(實例10g，100 mg，0.43 mmol)懸浮於DMF(3 mL)中。添加TBTU(224.14 mg，0.85 mmol)、DIEA(0.31 mL，2.24 mmol)及(αS)-α-胺基-苯乙醯胺(CAN 6485-52-5，51.2 mg，0.51 mmol)且在室溫下攪拌反應混合物12小時。用乙酸乙酯及水萃取混合物；經Na₂SO₄乾燥有機相，過濾且在真空中濃縮。藉由逆相製備型HPLC(Xbridge-C18，5 μ，19×250 mm/乙腈/0.1%氨於水中)純化粗物質，得到呈白色固體狀之所需產物(15 mg，9.58%)；LC-MS(UV峰面積，ESI)93.20%，367.4(M+H)。

實例16

6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁烷-1-基)-吡 -2-甲酸((S)-1-環丙基甲基-2-羥基-2-甲基-丙基)-醯胺

a)(S)-2-(第三丁氧羰基胺基)-3-環丙基丙酸甲酯

向(S)-2-(第三丁氧羰基胺基)-3-環丙基丙酸(CAN 89483-06-7，6.792 g，30 mmol)及K₂CO₃(8.173 g，59 mmol)於DMF(100 mL)中之混合物中添加MeI(10.37 g，73 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物隔夜。過濾後，濃縮濾液以得到呈黃色油狀之標題化合物(6.44 g，89%)；MS(EI)：=266.2[M+Na]⁺。

b)(S)-1-環丙基-3-羥基-3-甲基丁-2-基胺基甲酸第三丁酯

在0℃下，向(S)-2-(第三丁氧羰基胺基)-3-環丙基丙酸甲酯(0.972 g，4 mmol)於THF(20 mL)中之溶液中添加MeMgBr於乙醚(3 M，3.34 mL，10 mmol)中之溶液。在0℃下攪拌所得混合物3小時。隨後用水淬滅。用乙酸乙酯(20 mL)及鹽水(20 mL)稀釋混合物。再用鹽水(20 mL)洗滌有機層，經無水硫酸鈉乾燥且濃縮，得到呈白色固體狀之標題化合物(0.8 g，82%)；MS(EI)：=266.2[M+Na]⁺。

c)(S)-3-胺基-4-環丙基-2-甲基-丁-2-醇

用鹽酸鹽(10 mL)使(S)-1-環丙基-3-羥基-3-甲基丁-2-基胺基甲酸第三丁酯(0.8 g，3 mmol)於乙酸乙酯中之溶液飽和且在室溫下攪拌1小時。用水(20 mL)稀釋後，分離各層且用乙酸乙酯(20 mL)洗滌水相。隨後用1 N NaOH調節至pH值=8至9且用二氯甲烷(3×20 mL)萃取。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥且濃縮，得到呈黃色油狀之標題化合物(0.3 g，64%)；MS(EI)：=144.2[M+Na]⁺。

d)6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁烷-1-基)-吡-2-甲酸((S)-1-環丙基甲基-2-羥基-2-甲基-丙基)-醯胺

以類似於實例15之方式，使用6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁烷-1-基)-吡-2-甲酸(實例8d，100 mg，0.35 mmol)及(S)-3-胺基-4-環丙基-2-甲基-丁-2-醇(60.21 mg，0.42 mmol)作為起始物質合成標題化合物，且以白色固體狀分離出來(50 mg，34.72%)，LC-MS(UV峰面積，ESI)96.42%，410.8(M+H)。

實例17

5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡 -2-甲酸((S)-1-環丙基甲基-2-羥基-2-甲基-丙基)-醯胺

以類似於實例15之方式，使用5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡-2-甲酸(實例10g，100 mg，0.43 mmol)及(S)-3-胺基-4-環丙基-2-甲基-丁-2-醇(87.83 mg，0.64 mmol)作為起始物質合成標題化合物，且以灰白色固體狀分離出來(20 mg，13.03%)，LC-MS(UV峰面積，ESI)98.68%，360.8(M+H)。

實例18

5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡 -2-甲酸哌啶-1-基醯胺

以類似於實例15之方式，使用5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡-2-甲酸(實例10g，100 mg，0.43 mmol)及1-胺基-哌啶(CAN 2213-43-6；76.9 mg，0.51 mmol)作為起始物質合成標題化合物，且以白色固體狀分離出來(17 mg，12.57%)；(UV峰面積，ESI)100%，316.6(M+H)。

實例19

5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡 -2-甲酸(1-羥甲基-2,2-二甲基-丙基)-醯胺

以類似於實例15之方式，使用5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡-2-甲酸(實例10g，100 mg，0.43 mmol)及2-胺基- 3,3-二甲基-1-丁醇(CAN 3907-02-6，74.8 mg，0.64 mmol)作為起始物質合成標題化合物，且以淺黃色黏性固體狀分離出來(40 mg，28.16%)；LC-MS(UV峰面積，ESI)89.43%，334.2(M+H)。

實例20

6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁烷-1-基)-吡 -2-甲酸[(S)-2-環丙基-1-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-乙基]-醯胺

a)(S)-1-胺基-3-環丙基-1-側氧基丙-2-基胺基甲酸第三丁酯

在室溫下攪拌(S)-2-(第三丁氧羰基胺基)-3-環丙基丙酸(CAN 89483-06-7，10 g，44 mmol)、二碳酸二-第三丁酯(CAN：24424-99-5，14.28 g，66 mmol)及吡啶(2.4 mL)於乙腈(200 mL)中之混合物20分鐘。經20分鐘逐滴添加氨(10 mL)。攪拌所得反應混合物4小時。在減壓下移除大部分溶劑期間，產物沈澱且濾出固體並用乙腈(20 mL)洗滌。在減壓下乾燥固體，得到呈白色固體狀之標題化合物(7.73 g，78%)；MS(EI)：251.2[M+Na]⁺。

b)(S)-1-氰基-2-環丙基乙基胺基甲酸第三丁酯

在0℃下，向(S)-1-胺基-3-環丙基-1-側氧基丙-2-基胺基甲酸第三丁酯(3.7 g，16 mmol)及三乙胺(6.55 g，65 mmol)於二氯甲烷(50 mL)中之溶液中逐滴添加三氟乙酸酐(6.81 g，32 mmol)。使所得混合物升溫至室溫且攪拌4小時。用水(150 mL)、檸檬酸(150 mL，5 M)及鹽水(150 mL)洗滌混合物。有機相經無水硫酸鈉乾燥且濃縮以得到呈黃色固體狀之產物(3.31 g，97%)；MS(EI)：233.1[M+Na]⁺。

c)(S,Z)-1-胺基-3-環丙基-1-(羥亞胺基)丙-2-基胺基甲酸第三丁酯

將碳酸鉀(2.18 g，16 mmol)溶解於水(8 mL)中且添加羥胺鹽酸鹽(1.1 g，16 mmol)。向其中添加(S)-1-氰基-2-環丙基乙基胺基甲酸第三丁酯(3.31 g，16 mmol)於乙醇(24 mL)中之溶液且攪拌所得反應混合物72小時。在蒸發溶劑之後，用乙酸乙酯(20 mL)溶解殘餘物，隨後過濾。濃縮濾液以得到呈黃色固體狀之粗產物(3.61 g，94%)；MS(EI)：244.2[M+H]⁺。

d)(S)-2-環丙基-1-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)乙基胺基甲酸第三丁酯

向乙酸(0.224 g，4 mmol)於DMF(5 mL)中之溶液中添加N,N'-羰基二咪唑(0.6 g，4 mmol)且在室溫下攪拌混合物0.5小時。添加(S,Z)-1-胺基-3-環丙基-1-(羥亞胺基)丙-2-基胺基甲酸第三丁酯(0.84 g，3 mmol)且加熱混合物至120℃並攪拌4小時。在蒸發溶劑之後，藉由管柱層析(矽膠，20 g，用10%乙酸乙酯/石油醚溶離)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(0.5 g；54%)；MS(EI)：290.1[M+Na]⁺。

e)(S)-2-環丙基-1-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-乙胺

在室溫下攪拌(S)-2-環丙基-1-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)乙基胺基甲酸第三丁酯(0.5 g，2 mmol)於飽和鹽酸(10 mL)中之溶液1小時。隨後添加水(20 mL)。用乙酸乙酯(2×20 mL)洗滌水相且用2 M氫氧化鈉溶液調節至pH值=9至10。隨後用乙酸乙酯(2×20 mL)萃取。有機層用鹽水(20 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且濃縮以得到呈白色固體狀之粗產物(0.25 g，80%)；MS(EI)：168.2[M+H]⁺。

f)6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁烷-1-基)-吡-2-甲酸[(S)-2-環丙基-1-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-乙基]-醯胺

以類似於實例15之方式，使用6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁烷-1-基)-吡-2-甲酸(實例8d，100 mg，0.35 mmol)及(S)-2-環丙基-1-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-乙胺(88.51 mg，0.53 mmol)作為起始物質合成標題化合物，且以白色固體狀分離出來(12 mg，7.8%)，LC-MS(UV峰面積，ESI)97.53%，435.51(M+H)。

實例21

6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁烷-1-基)-吡 -2-甲酸(1-環丙基-2-羥基-乙基)-醯胺

以類似於實例15之方式，使用6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁烷-1-基)-吡-2-甲酸(實例8d，100 mg，0.35 mmol)及β-胺基-環丙基乙醇(CAN 776315-67-4，78.94 mg，0.53 mmol)作為起始物質合成標題化合物，且以淺棕色固體狀分離出來(20 mg，14.91%)；LC-MS(UV峰面積，ESI)97.84%，368.9(M+H)。

實例22

6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁烷-1-基)-吡 -2-甲酸((S)-胺甲醯基-苯基-甲基)-醯胺

以類似於實例15之方式，使用6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁烷-1-基)-吡-2-甲酸(實例8d，100 mg，0.35 mmol)及(S)-2-胺基-2-苯基-乙醯胺(CAN 6485-52-5，52.6 mg，0.53 mmol)作為起始物質合成標題化合物，且以淺棕色固體狀分離出來(25 mg，17.07%)；LC-MS(UV峰面積，ESI)98.31%，418.0(M+H)。

實例23

(S)-2-[(5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡 -2-羰基)-胺基]-3,3-二甲基-丁酸甲酯

以類似於實例6之方式，使用5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡-2-甲酸(實例10g)及3-甲基-L-纈胺酸甲酯鹽酸鹽(1：1)(CAN 63038-27-7)作為起始物質合成標題化合物，且以淺黃色油狀分離出來(98 mg，91%)；LC-MS(UV峰面積，ESI)100%,362.2081(M+H)。

實例24

5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡 -2-甲酸((S)-2-環丙基-1-甲基胺甲醯基-乙基)-醯胺

a)((S)-2-環丙基-1-甲基胺甲醯基-乙基)-胺基甲酸第三丁酯

將(S)-2-(第三丁氧羰基胺基)-3-環丙基丙酸(2.0 g，8.72 mmol)與DMF(30 mL)合併以獲得白色懸浮液。在室溫下添加TBTU(3.08 g，9.6 mmol)及DIEA(5.64 g，7.47 ml，43.6 mmol)，接著添加甲胺鹽酸鹽(648 mg，9.6 mmol)。在室溫下攪拌懸浮液16小時且在真空中濃縮以得到8.7 g淺粉色殘餘物，將其懸浮於乙酸乙酯(150 mL)及甲醇(5 mL)中。添加冰水及2 N氫氧化鈉溶液(35 mL)且攪拌混合物1分鐘。分離各相，水相用乙酸乙酯(70 mL)萃取，且合併有機相，用MgSO₄乾燥並在真空中濃縮。藉由層析(矽膠0.063-0.200 mm，100 g，乙酸乙酯/正庚烷3：1)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之所需產物(1.2 g，56%)；MS(ESI)：243.1707(M+H)。

b)(S)-2-胺基-3-環丙基-N-甲基-丙醯胺鹽酸鹽(1：1)

將((S)-2-環丙基-1-甲基胺甲醯基-乙基)-胺基甲酸第三丁酯(1.15 g，4.75 mmol)溶解於乙醇(10 mL)中。在室溫下添加4 M-HCl於二噁烷(4.75 mL，19.0 mmol)中之溶液且在室溫下攪拌混合物16小時。在真空中移除溶劑，且用乙醚(10 mL)攪拌殘餘物1小時。過濾且乾燥沈澱物得到呈白色固體狀之所需產物(0.79 g，93%)；MS(ESI)：143.1173(M+H)。

c)5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡-2-甲酸((S)-2-環丙基-1-甲基胺甲醯基-乙基)-醯胺

以類似於實例6之方式，使用5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡-2-甲酸(實例10g)及(S)-2-胺基-3-環丙基-N-甲基-丙醯胺鹽酸鹽(1：1)(實例24b)作為起始物質合成標題化合物，且以淺黃色油狀分離出來(77 mg，89%)；LC-MS(UV峰面積，ESI)100%，359.2081(M+H)。

實例25

5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡 -2-甲酸((S)-2-環丙基-1-二甲基胺甲醯基-乙基)-醯胺

a)((S)-2-環丙基-1-二甲基胺甲醯基-乙基)-胺基甲酸第三丁酯

將(S)-2-(第三丁氧羰基胺基)-3-環丙基丙酸(2.0 g，8.72 mmol)與DMF(30 mL)合併，得到白色懸浮液。在室溫下添加TBTU(3.08 g，9.6 mmol)及DIEA(5.64 g，7.47 ml，43.6 mmol)，接著添加二甲胺鹽酸鹽(782 mg，9.6 mmol)。在室溫下攪拌懸浮液16小時且在真空中濃縮，得到8.7 g淺粉色殘餘物，將其懸浮於乙酸乙酯(150 mL)及甲醇(5 mL)中。添加冰水及2 N氫氧化鈉溶液(35 mL)且攪拌混合物1分鐘。分離各相，水相用乙酸乙酯(70 mL)萃取，且合併有機相，用MgSO₄乾燥並在真空中濃縮。藉由層析(矽膠0.063-0.200 mm，100 g，乙酸乙酯/正庚烷3：1)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之所需產物(1.24 g，56%)；GC-MS(EI)：256(M)。

b)(S)-2-胺基-3-環丙基-N,N-二甲基-丙醯胺鹽酸鹽(1：1)

將((S)-2-環丙基-1-二甲基胺甲醯基-乙基)-胺基甲酸第三丁酯(1.20 g，4.68 mmol)溶解於乙醇(10 mL)中。在室溫下添加4 M HCl於二噁烷(4.68 mL，19.0 mmol)中之溶液且在室溫下攪拌混合物16小時。在真空中移除溶劑，且用乙醚(10 mL)攪拌殘餘物1小時。過濾且乾燥沈澱物得到呈白色固體狀之所需產物(0.82 g，91%)；MS(ESI)：157.1337 (M+H)。

c)5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡-2-甲酸((S)-2-環丙基-1-二甲基胺甲醯基-乙基)-醯胺

以類似於實例6之方式，使用5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡-2-甲酸(實例10g)及(S)-2-胺基-3-環丙基-N,N-二甲基-丙醯胺鹽酸鹽(1：1)(實例25b)作為起始物質合成標題化合物，且以淺黃色油狀分離出來(80 mg，86%)；LC-MS(UV峰面積，ESI)100%，373.2231(M+H)。

實例26

5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡 -2-甲酸((S)-3-甲基-1-甲基胺甲醯基-丁基)-醯胺

以類似於實例6之方式，使用5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡-2-甲酸(實例10g)及(2S)-2-胺基-N,4-二甲基-戊醯胺單鹽酸鹽(CAN 99145-71-8)作為起始物質合成標題化合物，且以灰白色固體狀分離出來(67 mg，87%)；LC-MS(UV峰面積，ESI)100%，361.2232(M+H)。

實例27

5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡 -2-甲酸((S)-1-二甲基胺甲醯基-3-甲基-丁基)-醯胺

以類似於實例6之方式，使用5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡-2-甲酸(實例10g)及(2S)-2-胺基-N,N,4-三甲基-戊醯胺鹽酸鹽(1：1)(CAN 207595-81-1)作為起始物質合成標題化合物，且以黃色固體狀分離出來(68 mg，85%)；LC-MS(UV峰面積，ESI)100%，375.2387(M+H)。

實例28

5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡 -2-甲酸((S)-1-胺甲醯基-2-環丙基-乙基)-醯胺

以類似於實例6之方式，使用5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡-2-甲酸(實例10g)及(S)-α-胺基-環丙烷丙醯胺(CAN 156077-93-9)作為起始物質合成標題化合物，且以淺黃色油狀分離出來(22 mg，30%)；LC-MS(UV峰面積，ESI)100%，345.1929(M+H)。

實例29

5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡 -2-甲酸((S)-1-胺甲醯基-3-甲基-丁基)-醯胺

以類似於實例6之方式，使用5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡-2-甲酸(實例10g)及(2S)-2-胺基-4-甲基-戊醯胺鹽酸鹽(1：1)(CAN 10466-61-2)作為起始物質合成標題化合物，且以淺黃色膠狀分離出來(46 mg，62%)；LC-MS(UV峰面積，ESI)100%，347.2081(M+H)。

實例30

2-[(5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡 -2-羰基)-胺基]-2-乙基-丁酸甲酯

以類似於實例6之方式，使用5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡-2-甲酸(實例10g)及2-胺基-2-乙基-丁酸甲酯鹽酸鹽(1：1)(CAN 92398-54-4)作為起始物質合成標題化合物，且以黃色油狀分離出來(86 mg，93%)；LC-MS(UV峰面積，ESI)100%，362.2071(M+H)。

實例31

6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁烷-1-基)-吡 -2-甲酸((S)-2-環丙基-1-甲基胺甲醯基-乙基)-醯胺

以類似於實例6之方式，使用6-環丙基-甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁烷-1-基)-吡-2-甲酸(實例8d)及(S)-2-胺基-3-環丙基-N-甲基-丙醯胺鹽酸鹽(1：1)(實例24b)作為起始物質合成標題化合物，且以白色固體狀分離出來(64 mg，89%)；LC-MS(UV峰面積，ESI)100%，410.2001(M+H)。

實例32

6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁烷-1-基)-吡 -2-甲酸((S)-2-環丙基-1-二甲基胺甲醯基-乙基)-醯胺

以類似於實例6之方式，使用6-環丙基-甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁烷-1-基)-吡-2-甲酸(實例8d)及(S)-2-胺基-3-環丙基-N,N-二甲基-丙醯胺鹽酸鹽(1：1)(實例25b)作為起始物質合成標題化合物，且以白色固體狀分離出來(63 mg， 85%)；LC-MS(UV峰面積，ESI)100%，424.2155(M+H)。

實例33

6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁烷-1-基)-吡 -2-甲酸((S)-3-甲基-1-甲基胺甲醯基-丁基)-醯胺

以類似於實例6之方式，使用6-環丙基-甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁烷-1-基)-吡-2-甲酸(實例8d)及(2S)-2-胺基-N,4-二甲基-戊醯胺單鹽酸鹽(CAN 99145-71-8)作為起始物質合成標題化合物，且以白色固體狀分離出來(59 mg，82%)；LC-MS(UV峰面積，ESI)100%，412.2155(M+H)。

實例34

6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁烷-1-基)-吡 -2-甲酸((S)-1-二甲基胺甲醯基-3-甲基-丁基)-醯胺

以類似於實例6之方式，使用6-環丙基-甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁烷-1-基)-吡-2-甲酸(實例8d)及(2S)-2-胺基-N,N,4-三甲基-戊醯胺鹽酸鹽(1：1)(CAN 207595-81-1)作為起始物質合成標題化合物，且以白色固體狀分離出來(63 mg，85%)；LC-MS(UV峰面積，ESI)100%，426.2311(M+H)。

實例35

(S)-3-環丙基-2-[(5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡 -2-羰基)-胺基]-丙酸甲酯

以類似於實例6之方式，使用5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡-2-甲酸(實例10g)及(αS)-α-胺基-環丙烷丙酸甲酯鹽酸鹽(1：1)(CAN 206438-31-5)作為起始物質合成標題化合物，且以黃色油狀分離出來(80 mg，75%)；LC-MS(UV峰面積，ESI)100%，360.1920(M+H)。

實例36

(S)-3-環丙基-2-{[6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁烷-1-基)-吡 -2-羰基]-胺基}-丙酸甲酯

以類似於實例6之方式，使用6-環丙基-甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁烷-1-基)-吡-2-甲酸(實例8d)及(αS)-α-胺基- 環丙烷丙酸甲酯鹽酸鹽(1：1)(CAN 206438-31-5)作為起始物質合成標題化合物，且以淺黃色油狀分離出來(83 mg，82%)；LC-MS(UV峰面積，ESI)100%，411.1836(M+H)。

實例37

5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡 -2-甲酸((S)-1-胺甲醯基-2-苯基-乙基)-醯胺

以類似於實例15之方式，使用5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡-2-甲酸(實例10g，100 mg，0.43 mmol)及(S)-2-胺基-3-苯基-丙醯胺鹽酸鹽(1：1)(CAN 5241-58-7，118.84 mg，0.64 mmol)作為起始物質合成標題化合物，且以無色黏性固體狀分離出來(60 mg，37.03%)；LC-MS(UV峰面積，ESI)100%，381.4(M+H)。

實例38

6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁烷-1-基)-吡 -2-甲酸((S)-1-胺甲醯基-2-苯基-乙基)-醯胺

以類似於實例15之方式，使用6-環丙基-甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁烷-1-基)-吡-2-甲酸(實例8d，100 mg，0.35 mmol)及(S)-2-胺基-3-苯基-丙醯胺鹽酸鹽(1：1)(CAN 5241-58-7，87.84 mg，0.53 mmol)作為起始物質合成標題化合物，且以無色黏性固體狀分離出來(75 mg，49.6%)；LC-MS(UV峰面積，ESI)100%，432.2(M+H)。

實例39

6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁烷-1-基)-吡 -2-甲酸((S)-1-胺甲醯基-2-環丙基-乙基)-醯胺

以類似於實例6之方式，使用6-環丙基-甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁烷-1-基)-吡-2-甲酸(實例8d)及(S)-α-胺基-環丙烷丙醯胺(CAN 156077-93-9)作為起始物質合成標題化合物，且以白色固體狀分離出來(40 mg，57%)；LC-MS(UV峰面積，ESI)100%，396.1845(M+H)。

實例40

5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡 -2-甲酸[(SR)-環丙基-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-甲基]-醯胺

a)5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡-2-甲酸[(環丙基-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-甲基]-醯胺

以類似於實例6之方式，使用5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡-2-甲酸(實例10g)及α-環丙基-5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-甲胺(CAN 1291557-80-6)作為起始物質合成標題化合物，且以淺黃色固體狀分離出來(95 mg，86%)；LC-MS(UV峰面積，ESI)100%，370.1876(M+H)。

b)5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡-2-甲酸[(SR)-(環丙基-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-甲基]-醯胺

藉由對掌性HPLC(ChiralPak AD，10% 2-丙醇/正庚烷)分離5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡-2-甲酸[(環丙基-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-甲基]-醯胺(實例40a)之對映異構體。分離呈無色黏稠油狀之(+)對映異構體；LC-MS(UV峰面積/ESI)100%，370.1874(M+H)；(+)對映異構體，(MeOH)=31.0°。

實例41

5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡 -2-甲酸[(RS)-環丙基-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-甲基]-醯胺

藉由對掌性HPLC(ChiralPak AD，10% 2-丙醇/正庚烷)分離5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡-2-甲酸[(環丙基-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-甲基]-醯胺(實例40a)之對映異構體。分離呈無色黏稠油狀之(-)對映異構體；LC-MS(UV峰面積/ESI)100%，370.1874(M+H)；(-)對映異構體，(MeOH)=-26.0.0°。

實例42

6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁烷-1-基)-吡 -2-甲酸[(SR)-環丙基-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-甲基]-醯胺

a)6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁烷-1-基)-吡-2-甲酸[(環丙基-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-甲基]-醯胺

以類似於實例6之方式，使用6-環丙基-甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁烷-1-基)-吡-2-甲酸(實例8d)及α-環丙基-5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-甲胺(CAN 1291557-80-6)作為起始物質合成標題化合物，且以白色固體狀分離出來(86 mg，83%)；LC-MS(UV峰面積，ESI)100%，421.1792(M+H)。

b)6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁烷-1-基)-吡-2- 甲酸[(SR)-環丙基-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-甲基]-醯胺

藉由對掌性HPLC(ChiralPak AD，20%乙醇/正庚烷)分離6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁烷-1-基)-吡-2-甲酸[(環丙基-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-甲基]-醯胺(實例42a)之對映異構體。分離呈白色固體狀之(+)對映異構體；LC-MS(UV峰面積/ESI)100%，421.1794(M+H)；(MeOH)=+55.4°。

實例43

6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁烷-1-基)-吡 -2-甲酸[(RS)-環丙基-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-甲基]-醯胺

藉由對掌性HPLC(ChiralPak AD，20%乙醇/正庚烷)分離6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁烷-1-基)-吡-2-甲酸[(環丙基-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-甲基]-醯胺(實例42a)之對映異構體。分離呈白色固體狀之(-)對映異構體；LC-MS(UV峰面積/ESI)100%，421.1794(M+H)；(MeOH)=-52.2°。

實例44

(S)-2-[(5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡 -2-羰基)-胺基]-3,3-二甲基-丁酸

向(S)-2-[(5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡-2-羰基)-胺基]-3,3-二甲基-丁酸甲酯(58 mg，160 μmol)於THF(3 mL)中之溶液中添加於水(1 mL)中之氫氧化鋰(30 mg，715 μmol)且在回流溫度下攪拌混合物3小時。冷卻之後，將混合物傾入水(10 mL)中，用1 N HCl(1 mL)酸化且用TBME萃取。合併有機相，用Na2SO4乾燥，過濾且在真空中濃縮，得到呈白色固體狀之標題化合物(61 mg，定量)；LC-MS(UV峰面積/ESI)100%，348.1920(M+H)。

實例45

5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡 -2-甲酸[1-甲基-1-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-乙基]-醯胺

以類似於實例6之方式，使用5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡-2-甲酸(實例10g)及α,α,5-三甲基-1,2,4-噁二唑-3-甲胺鹽酸鹽(CAN 1240526-27-5)作為起始物質合成標題化合物，且以淺黃色固體狀分離出來(64 mg，84%)；LC-MS (UV峰面積，ESI)100%，358.1869(M+H)。

實例46

5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡 -2-甲酸((S)-1-吡啶-2-基-乙基)-醯胺

以類似於實例15之方式，使用5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡-2-甲酸(實例10g，100 mg，0.43 mmol)及(αS)-α-甲基-2-吡啶甲胺鹽酸鹽(1：1)(100.0 mg，0.64 mmol)作為起始物質合成標題化合物，且以灰白色固體狀分離出來(15 mg，13.03%)，LC-MS(UV峰面積，ESI)97.58%，339.0(M+H)。

實例47

6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁烷-1-基)-吡 -2-甲酸((R)-2,2,2-三氟-1-吡啶-2-基-乙基)-醯胺

a)(2,2,2-三氟-1-吡啶-2-基-乙基)-胺基甲酸(1R,2S,5R)-2-異丙基-5-甲基-環己酯

將α-(三氟甲基)-2-吡啶甲胺(CAN 503173-14-6，2.0 g，11.4 mmol)及DIEA(2.94 g，3.97 ml，22.7 mmol)與THF(20 mL)合併，用冰冷卻，得到淺黃色溶液。在0℃下，在30分鐘期間，逐滴添加於THF(20 mL)中之(-)-氯甲酸薄荷酯(2.73 g，12.5 mmol)。在0℃下攪拌反應混合物4小時。隨後將混合物傾入乙酸乙酯(50 mL)中且用水(2×25 mL)洗滌。水層用乙酸乙酯(50 mL)反萃取。合併有機相，用Na2SO4乾燥且在真空中濃縮。藉由製備型HPLC純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(4.1 g，定量)，其未經進一步純化即用於下一步驟；MS：(EI)359.2(M+H)。

b)((R)-2,2,2-三氟-1-吡啶-2-基-乙基)-胺基甲酸(1R,2S,5R)-2-異丙基-5-甲基-環己酯

藉由對掌性HPLC(ChiralPak AD，乙醇/正庚烷)分離標題化合物(1.42 g)。分離(-)-對映異構體；MS：(EI)359.2(M+H)。

c)(R)-2,2,2-三氟-1-吡啶-2-基-乙胺

將((R)-2,2,2-三氟-1-吡啶-2-基-乙基)-胺基甲酸(1R,2S,5R)-2-異丙基-5-甲基-環己酯(1200 mg，3.35 mmol)溶解於二氯甲烷(20 mL)中且冷卻至0℃。在0℃下，向此溶液中添加TFA(4.44 g，3 ml，38.9 mmol)，接著添加三氟甲磺酸(1.69 g，1000 μl，11.3 mmol)。在0℃下攪拌黃色反應混合物8小時且在室溫下維持18小時，隨後在真空中濃縮。將殘餘物傾入乙酸乙酯(100 mL)中且用1 M NaOH(1×20 mL)萃取。水相用乙酸乙酯(100 mL)萃取，合併有機相，用Na2SO4乾燥且在真空中濃縮。藉由急驟層析(矽膠，20 g，0%至100%乙酸乙酯/正庚烷)純化殘餘物(黃色油狀物)，得到呈無色油狀之標題化合物(0.38 g，65%)；LC-MS(ESI)177.0635(M+H)；(-)對映異構體。

d)6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁烷-1-基)-吡-2-甲酸((R)-2,2,2-三氟-1-吡啶-2-基-乙基)-醯胺

以類似於實例6之方式，使用6-環丙基-甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁烷-1-基)-吡-2-甲酸(實例8d)及(R)-2,2,2-三氟-1-吡啶-2-基-乙胺(實例47c)作為起始物質合成標題化合物，且以白色固體狀分離出來(78 mg，86%)；LC-MS(UV峰面積，ESI)100%，444.1447(M+H)。

實例48

6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁烷-1-基)-吡 -2-甲酸((S)-2,2,2-三氟-1-吡啶-2-基-乙基)-醯胺

a)((S)-2,2,2-三氟-1-吡啶-2-基-乙基)-胺基甲酸(1R,2S,5R)-2-異丙基-5-甲基-環己酯

藉由對掌性HPLC，藉由對掌性HPLC(ChiralPak AD，乙醇/正庚烷)分離標題化合物(1.50 g)。分離(+)-對映異構體；MS：(EI)359.2(M+H)。

b)(S)-2,2,2-三氟-1-吡啶-2-基-乙胺

將((S)-2,2,2-三氟-1-吡啶-2-基-乙基)-胺基甲酸(1R,2S,5R)-2-異丙基-5-甲基-環己酯(1200 mg，3.35 mmol)溶解於二氯甲烷(20 mL)中且冷卻至0℃。在0℃下，向此溶液中添加TFA(4.44 g，3 ml，38.9 mmol)，接著添加三氟甲磺酸(1.69 g，1000 μl，11.3 mmol)。在0℃下攪拌黃色反應混合物8小時且在室溫下維持23小時，隨後在真空中濃縮。將殘餘物傾入乙酸乙酯(100 mL)中且用1 M NaOH(1×20 mL)萃取。水相用乙酸乙酯(100 mL)萃取，合併有機相，用Na2SO4乾燥且在真空中濃縮。藉由急驟層析(矽膠，20 g，0%至100%乙酸乙酯/正庚烷)純化殘餘物(黃色油狀物)，得到呈無色油狀之標題化合物(0.37 g，63%)；MS(EI)177.1(M+H)；(MeOH)=+10.5°。

c)6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁烷-1-基)-吡-2-甲酸((S)-2,2,2-三氟-1-吡啶-2-基-乙基)-醯胺

以類似於實例6之方式，使用6-環丙基-甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁烷-1-基)-吡-2-甲酸(實例8d)及(R)-2,2,2-三氟-1-吡啶-2-基-乙胺(實例48b)作為起始物質合成標題化合物，且以白色固體狀分離出來(66 mg，85%)；LC-MS(UV峰面積，ESI)100%，444.1448(M+H)。

實例49

5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡 -2-甲酸((S)-2,2,2-三氟-1-吡啶-2-基-乙基)-醯胺

以類似於實例6之方式，使用5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡-2-甲酸(實例10g)及(S)-2,2,2-三氟-1-吡啶-2-基-乙胺(實例48b)作為起始物質合成標題化合物，且以淺黃色膠狀分離出來(71 mg，85%)；LC-MS(UV峰面積，ESI)100%，393.1524(M+H)。

實例50

6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁烷-1-基)-吡 -2-甲酸(1-乙基-1-甲基胺甲醯基-丙基)-醯胺

以類似於實例15之方式，使用6-環丙基-甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁烷-1-基)-吡-2-甲酸(實例8d，100 mg，0.35 mmol)及2-胺基-2-乙基-N-甲基-丁醯胺鹽酸鹽(1：1)(61.6 mg，0.53 mmol)作為起始物質合成標題化合物，且以無色黏性固體狀分離出來(30 mg，19.33%)，LC-MS(UV峰面積，ESI)96.50%，412.4(M+H)。

實例51

5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡 -2-甲酸((R)-1-羥甲基-1,2-二甲基-丙基)-醯胺

以類似於實例15之方式，使用5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡-2-甲酸(實例10g；100 mg，0.42 mmol)及(2R)-2-胺基-2,3-二甲基-1-丁醇(CAN 155158-75-1，107.06 mg，0.64 mmol)作為起始物質合成標題化合物，且以灰白色黏性固體狀分離出來(20 mg，14.04%)，LC-MS(UV峰面積，ESI)100%，334.4(M+H)。

實例52

5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡 -2-甲酸((S)-1-羥甲基-1,2- 二甲基-丙基)-醯胺

以類似於實例15之方式，使用5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡-2-甲酸(實例10g；100 mg，0.42 mmol)及(2S)-2-胺基-2,3-二甲基-1-丁醇(CAN 956102-64-0，107.06 mg，0.64 mmol)作為起始物質合成標題化合物，且以灰白色黏性固體狀分離出來(25 mg，16.04%)，LC-MS(UV峰面積，ESI)90.02%，334.4(M+H)。

實例53

5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡 -2-甲酸(1-乙基-1-甲基胺甲醯基-丙基)-醯胺

以類似於實例15之方式，使用5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡-2-甲酸(實例10g；100 mg，0.42 mmol)及2-胺基-2-乙基-N-甲基-丁醯胺(78.2 mg，0.64 mmol)作為起始物質合成標題化合物，且以無色黏性固體狀分離出來(12 mg，9.44%)，LC-MS(UV峰面積，ESI)97.47%，361.4(M+H)。

實例54

5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡 -2-甲酸[1-甲基-1-(4-甲基- 噻唑-2-基)-乙基]-醯胺

以類似於實例15之方式，使用5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡-2-甲酸(實例10g；100 mg，0.42 mmol)及α,α,4-三甲基-2-噻唑甲胺(CAN 859466-62-9，78.2 mg，0.64 mmol)作為起始物質合成標題化合物，且以無色黏性固體狀分離出來(12 mg，9.22%)，LC-MS(UV峰面積，ESI)99.24%，373.4(M+H)。

實例55

6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁烷-1-基)-吡 -2-甲酸[1-甲基-1-(4-甲基-噻唑-2-基)-乙基]-醯胺

以類似於實例15之方式，使用6-環丙基-甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁烷-1-基)-吡-2-甲酸(實例8d，100 mg，0.35 mmol)及α,α,4-三甲基-2-噻唑甲胺(87.28 mg，0.53 mmol)作為起始物質合成標題化合物，且以無色黏性固體狀分離出來(20 mg，13.47%)，LC-MS(UV峰面積，ESI)97.93%，424.0(M+H)。

實例56

6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁烷-1-基)-吡 -2-甲 酸[(R)-1-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-乙基]-醯胺

以類似於實例15之方式，使用6-環丙基-甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁烷-1-基)-吡-2-甲酸(實例8d，100 mg，0.35 mmol)及(αR)-α,5-二甲基-1,2,4-噁二唑-3-甲胺(CAN 1150339-59-5，66.7 mg，0.52 mmol)作為起始物質合成標題化合物，且以灰白色固體狀分離出來(55 mg，39.78%)，LC-MS(UV峰面積，ESI)95.17%，395.4(M+H)。

實例57

5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡 -2-甲酸[1-(5-胺基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-1-甲基-乙基]-醯胺

a)[1-(5-胺基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-1-甲基-乙基]-胺基甲酸第三丁酯

將(Z)-[1-(N-羥基甲脒基)-1-甲基-乙基]-胺基甲酸第三丁酯(CAN 1251430-04-2，5.9 g，27.2 mmol)溶解於DMF(11.8 mL)中。在室溫下，向此溶液中添加哌啶-1-甲腈(3.29 g，3.46 ml)且在130℃下攪拌反應混合物2.5小時。冷卻之後，混合物添加至冰水(400 mL)中且用乙酸乙酯(3×200 mL)萃取。有機相用冰水洗滌，合併，用Na₂SO₄乾燥且在真空中濃縮。藉由層析(矽膠，200 g，1：1乙酸乙酯/正庚烷)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(5.0 g，76%)；LC-MS(UV峰面積，ESI)83%，243.1453(M+H)。

b)3-(1-胺基-1-甲基-乙基)-[1,2,4]噁二唑-5-基胺鹽酸鹽(1：1)

將[1-(5-胺基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-1-甲基-乙基]-胺基甲酸第三丁酯(1.6 g，6.6 mmol)溶解於乙醇(30 mL)中。添加4 M HCl/二噁烷(6.6 mL，26.4 mmol)且在室溫下攪拌反應混合物16小時。混合物於真空中且乾燥，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(1.2 g，定量)；MS(ESI)143.0927(M+H)。

c)5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡-2-甲酸[1-(5-胺基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-1-甲基-乙基]-醯胺

以類似於實例6之方式，使用5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡-2-甲酸(實例10g)及3-(1-胺基-1-甲基-乙基)-[1,2,4]噁二唑-5-基胺鹽酸鹽(1：1)(實例57b)作為起始物質合成標題化合物，且以灰白色固體狀分離出來(57 mg，75%)；LC-MS(UV峰面積，ESI)100%，359.1825(M+H)。

實例58

6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁烷-1-基)-吡 -2-甲酸[1-(5-胺基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-1-甲基-乙基]-醯胺

以類似於實例6之方式，使用6-環丙基-甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁烷-1-基)-吡-2-甲酸(實例8d)及3-(1-胺基-1-甲基-乙基)-[1,2,4]噁二唑-5-基胺鹽酸鹽(1：1)(實例57b)作為起始物質合成標題化合物，且以白色固體狀分離出來(40 mg，56%)；LC-MS(UV峰面積，ESI)100%，410.1744(M+H)。

實例59

6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁烷-1-基)-吡 -2-甲酸((S)-1-胺甲醯基-1-苯基-乙基)-醯胺

以類似於實例15之方式，使用6-環丙基-甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁烷-1-基)-吡-2-甲酸(實例8d，100 mg，0.35 mmol)及(S)-α-胺基-α-甲基-苯乙醯胺(CAN 30358-55-5，88.42 mg，0.52 mmol)作為起始物質合成標題化合物，且以白色固體狀分離出來(85 mg，56%)；LC-MS(UV峰面積，ESI)94.87%，432.4(M+H)。

實例60

6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁烷-1-基)-吡 -2-甲酸[2-環丙基-1-甲基-1-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-乙基]-醯胺

a)2-胺基-3-環丙基-2-甲基-丙腈

向1-環丙基-丙-2-酮(CAN 4160-75-2；1.0 g，10.2 mmol)及氨水(25%於水中，10 mL)於乙醇(10 mL)中之溶液中添加氯化銨(1.63 g，30.6 mmol)。在環境溫度下攪拌反應混合物1小時。向其中逐份添加氰化鉀(1 g，15.30 mmol)，且在環境溫度下攪拌反應混合物12小時。添加冰水(50 mL)且用乙酸乙酯(3×50 mL)萃取。有機相用冰水洗滌，合併，用Na₂SO₄乾燥且在真空中濃縮，得到呈黃色油狀之標題化合物(0.8 g，62.99%)；NMR(400 MHz,DMSO)δ=2.52(bds,2H)；1.6-1.5(m,1H)；1.49-1.4(m,1H)；1.39(S,3H)；0.85-0.75(m,1H)；0.49-0.44(m,2H)；0.16-0.14(m,2H)。

b)(1-氰基-2-環丙基-1-甲基-乙基)-胺基甲酸第三丁酯

向2-胺基-3-環丙基-2-甲基-丙腈(1.0 g，6.4 mmol)及三乙胺(3.36 mL，19.8 mmol)於二氯甲烷(20 mL)中之溶液中添加二碳酸二-第三丁酯(CAN 24424-99-5，2.38 mL，9.47 mmol)。在環境溫度下攪拌反應混合物12小時。有機相用冰水、鹽水洗滌，用Na₂SO₄乾燥且在真空中濃縮。藉由層析(矽膠，50 g，1：9乙酸乙酯/正己烷)純化殘餘物，得到呈淺黃色液體狀之標題化合物(1.2 g，66%)；LC-MS(UV峰面積，ESI)83%，225.14(M+H)。

c)[2-環丙基-1-(N-羥基甲脒基)-1-甲基-乙基]-胺基甲酸第三丁酯

將碳酸氫鈉(247.52 mg，2.94 mmol)溶解於水(2 mL)中且添加羥胺鹽酸鹽(204.747 mg，2.94 mmol)。將(1-氰基-2-環丙基-1-甲基-乙基)-胺基甲酸第三丁酯(600 mg，2.69 mmol)於乙醇(10 mL)中之溶液添加至其中且在80℃下加熱所得反應混合物12小時。在蒸發溶劑之後，用乙酸乙酯(20 mL)溶解殘餘物，且隨後過濾。在真空中濃縮濾液。藉由層析(矽膠，25 g，3：7乙酸乙酯/正己烷)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(450 mg，66%)；LC-MS(UV峰面積，ESI)100%，258.4(M+H)。

d)2-環丙基-1-甲基-1-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-乙基]-胺基甲酸第三丁酯

將[2-環丙基-1-(N-羥基甲脒基)-1-甲基-乙基]-胺基甲酸第三丁酯(300 mg，1.16 mmol)於乙酸酐(10 mL)中之溶液加熱至120℃且攪拌4小時。在蒸發溶劑之後，藉由管柱層析(矽膠，20 g，用20%乙酸乙酯/石油醚溶離)純化殘餘物，得到呈無色黏性液體狀之標題化合物(0.2 g；61%)；LC-MS(UV峰面積，ESI)90%，282.2(M+H)。

e)2-環丙基-1-甲基-1-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-乙胺

向2-環丙基-1-甲基-1-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-乙基]-胺基甲酸第三丁酯(0.2 g，0.7 mmol)於甲醇(5 mL)中之溶液中添加鹽酸(4 N於二氧雜環己烯中，0.87 mL，3.5 mmol)且在環境溫度下攪拌反應混合物4小時。隨後添加水(20 mL)。用乙酸乙酯(2×20 mL)洗滌水相且用2 M氫氧化鈉溶液調節至pH值=9至10。隨後用乙酸乙酯(2×20 mL)萃取。有機層用鹽水(20 mL)洗滌，經無水Na₂SO₄乾燥且濃縮，得到呈白色固體狀之粗產物(0.1 g，78%)；LC-MS(UV峰面積，ESI)80%，182.0(M+H)。

f)6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁烷-1-基)-吡-2-甲酸[2-環丙基-1-甲基-1-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-乙基]-醯胺

以類似於實例15之方式，使用6-環丙基-甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁烷-1-基)-吡-2-甲酸(實例8d，100 mg，0.35 mmol)及2-環丙基-1-甲基-1-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-乙胺(86.42 mg，0.52 mmol)作為起始物質合成標題化合物，且以白色固體狀分離出來(60 mg，38.2%)；LC-MS(UV峰面積，ESI)98.77%，449.4(M+H)。

實例61

6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁烷-1-基)-吡 -2-甲酸[1-環丙基-1-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-乙基]-醯胺

以類似於實例15之方式，使用6-環丙基-甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁烷-1-基)-吡-2-甲酸(實例8d，100 mg，0.35 mmol)及1-環丙基-1-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-乙胺(88.42 mg，0.52 mmol)作為起始物質合成標題化合物，且以白色固體狀分離出來(50 mg，32.8%)；LC-MS(UV峰面積，ESI)97.16%，435.2(M+H)。

實例62

5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡 -2-甲酸[1-環丙基-1-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-乙基]-醯胺

以類似於實例15之方式，使用5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡-2-甲酸(實例10g，100 mg，0.42 mmol)及α-環丙基-α,5-二甲基-1,2,4-噁二唑-3-甲胺(CAN 1155536-64-3，106.88 mg，0.64 mmol)作為起始物質合成標題化合物，且以白色固體狀分離出來(12 mg，7.3%)；LC-MS(UV峰面積，ESI)83.46%，384.0(M+H)。

實例63

5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡 -2-甲酸[(S)-胺甲醯基-(4-氟-苯基)-甲基]-醯胺

以類似於實例15之方式，使用5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡-2-甲酸(實例10g，100 mg，0.42 mmol)及(S)-2-胺基-2-(4-氟-苯基)-乙醯胺(119.2 mg，0.64 mmol)作為起始物質合成標題化合物，且以白色固體狀分離出來(10 mg，6.3%)；LC-MS(UV峰面積，ESI)95.12%，384.8(M+H)。

實例64

6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁烷-1-基)-吡 -2-甲酸[(S)-胺甲醯基-(4-氟-苯基)-甲基]-醯胺

以類似於實例15之方式，使用6-環丙基-甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁烷-1-基)-吡-2-甲酸(實例8d，100 mg，0.35 mmol)及(S)-2-胺基-2-(4-氟-苯基)-乙醯胺(88.4 mg，0.52 mmol)作為起始物質合成標題化合物且以白色固體狀分離出來(20 mg，13.15%)；LC-MS(UV峰面積，ESI)99.73%，436.0(M+H)⁺。

實例65

5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡 -2-甲酸[(S)-2-環丙基-1-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-乙基]-醯胺

將5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡-2-甲酸(實例10g，100 mg，0.43 mmol)懸浮於DME(3 mL)中。添加二乙氧基-磷醯基甲腈(226.0 mg，0.80 mmol)、DIEA(0.63 mL，4.2 mmol)及(S)-2-環丙基-1-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-乙胺(實例 20e，82.2 mg，0.64 mmol)且在微波條件下，在100℃下，加熱反應混合物10分鐘。用乙酸乙酯及水萃取混合物；經Na₂SO₄乾燥有機相，過濾且在真空中濃縮。藉由逆相製備型HPLC(Xterra-RP18，10 μ，19×250 mm/乙腈/10 mM乙酸銨於水中)純化粗物質，得到呈白色固體狀之所需產物(20 mg，11.72%)；LC-MS(UV峰面積，ESI)96.20%，384.2(M+H)。

實例66

(S)-2-{[6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁烷-1-基)-吡 -2-羰基]-胺基}-4-甲基-戊酸甲酯

以類似於實例6之方式，使用6-環丙基-甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁烷-1-基)-吡-2-甲酸(實例8d，300 mg，1.05 mmol)及L-白胺酸甲酯鹽酸鹽(1：1)(CAN 7517-19-3，210 mg，1.16 mmol)作為起始物質合成標題化合物且以淺黃色固體狀分離出來(390 mg，90%)；LC-MS(UV峰面積，ESI)100%，413.1997(M+H)⁺。

實例67

6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁烷-1-基)-吡 -2-甲酸[(S)-3-甲基-1-(2,2,2-三氟-乙基胺甲醯基)-丁基]-醯胺

a)(S)-2-{[6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁烷-1-基)-吡-2-羰基]-胺基}-4-甲基-戊酸

向(S)-2-{[6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁烷-1-基)-吡-2-羰基]-胺基}-4-甲基-戊酸甲酯(355 mg，0.86 mmol)於THF(18 mL)及H2O(6 mL)中之溶液中添加單水合氫氧化鋰(163 mg，3.87 mmol)且在回流溫度下攪拌混合物2小時。用H2O(10 mL)稀釋混合物，用鹽酸(1 N，5 mL)酸化，且用乙酸乙酯(2×25 mL)萃取。合併有機相，用Na2SO4乾燥且在真空中濃縮，得到呈白色固體狀之標題化合物(334 mg，97%)；LC-MS(UV峰面積，ESI)100%，399.1842(M+H)⁺。

b)6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁烷-1-基)-吡-2-甲酸[(S)-3-甲基-1-(2,2,2-三氟-乙基胺甲醯基)-丁基]-醯胺

將(S)-2-{[6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁烷-1-基)-吡-2-羰基]-胺基}-4-甲基-戊酸(40 mg，100 μmol)懸浮於DMF(2 mL)中。添加TBTU(35.5 mg，110 μmol)、DIEA(85.9 μl，0.5 mmol)及2,2,2-三氟-乙胺鹽酸鹽 (1：1)(CAN 373-88-6，15 mg，135 μmol)且在室溫下攪拌反應混合物16小時。在真空中濃縮混合物；添加乙酸乙酯(3 mL)及2 N NaOH溶液(2 mL)，隨後經由ChemElut(10 g)用乙酸乙酯溶離。在真空中濃縮濾液且藉由急驟層析(矽膠，10 g，0%至100%乙酸乙酯/正庚烷)純化，得到呈白色固體狀之所需產物(36 mg，75%)；LC-MS(UV峰面積，ESI)100%，480.2035(M+H)。

實例68

6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁烷-1-基)-吡 -2-甲酸[(S)-胺甲醯基-(4-氯-苯基)-甲基]-醯胺

以類似於實例15之方式，使用6-環丙基-甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁烷-1-基)-吡-2-甲酸(實例8d，100 mg，0.35 mmol)及(S)-2-胺基-2-(4-氯-苯基)-乙醯胺(67.3 mg，0.52 mmol)作為起始物質合成標題化合物且以白色固體狀分離出來(20 mg，12.6%)；LC-MS(UV峰面積，ESI)100%，452.2(M+H)⁺。

實例69

5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡 -2-甲酸(4-羥基-1,1-二甲基-丁基)-醯胺

將5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡-2-甲酸(實例10g，100 mg，0.43 mmol)懸浮於DMF(3 mL)中。添加木凱亞瑪試劑(Mukaiyama Reagent)(CAN 878-23-9，233.8 mg，0.85 mmol)、DIEA(0.31 mL，2.24 mmol)及4-胺基-4-甲基-戊-1-醇(CAN 85054-53-1，101.33 mg，0.64 mmol)且在室溫下攪拌反應混合物12小時。用乙酸乙酯及水萃取混合物；經Na₂SO₄乾燥有機相，過濾且在真空中濃縮。藉由逆相製備型HPLC(Xterra-RP18，10 μ，19×250 mm/乙腈/10 mM乙酸銨於水中)純化粗物質，得到呈無色黏性液體狀之所需產物(100 mg，70.26%)；LC-MS(UV峰面積，ESI)96.12%，334.0(M+H)。

實例70

5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡 -2-甲酸(1,1-二甲基-3-吡啶-4-基-丙基)-醯胺

以類似於實例69之方式，使用5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡-2-甲酸(實例10g，50 mg，0.21 mmol)及1,1-二甲基-3-吡啶-4-基-丙胺(55 mg，0.32 mmol)作為起始物質合成標題化合物且以白色固體狀分離出來(60.0 mg，74%)；LC-MS(UV峰面積，ESI)94.93%，380.0(M+H)⁺。

實例71

5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡 -2-甲酸[1,1-二甲基-2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙基]-醯胺

以類似於實例69之方式，使用5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡-2-甲酸(實例10g，50 mg，0.21 mmol)及1,1-二甲基-2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙胺(57.2 mg，0.32 mmol)作為起始物質合成標題化合物且以白色固體狀分離出來(75 mg，73.6%)；LC-MS(UV峰面積，ESI)92.82%，446.8(M+H)⁺。

實例72

5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡 -2-甲酸(1,1-二甲基-3-吡啶-4-基-丁基)-醯胺

以類似於實例69之方式，使用5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡-2-甲酸(實例10g，10 mg，0.043 mmol)及1,1-二甲基-3-吡啶-4-基-丁胺(12 mg，0.064 mmol)作為起始物質合成標題化合物且以白色固體狀分離出來(10 mg，59.38%)；LC-MS(UV峰面積，ESI)99.2%，395.2(M+H)⁺。

實例73

1-{[6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁烷-1-基)-吡 -2- 羰基]-胺基}-環丁烷甲酸甲酯

以類似於實例6之方式，使用6-環丙基-甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁烷-1-基)-吡-2-甲酸(實例8d，100 mg，0.35 mmol)及1-胺基-環丁烷甲酸甲酯鹽酸鹽(1：1)(CAN 92398-47-5，64 mg，0.39 mmol)作為起始物質合成標題化合物且以白色固體狀分離出來(111 mg，80%)；LC-MS(UV峰面積，ESI)100%，397.1683(M+H)⁺。

實例74

5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡 -2-甲酸[1-甲基-1-(5-甲基-噻唑-2-基)-乙基]-醯胺

以類似於實例69之方式，使用5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡-2-甲酸(實例10g，100 mg，0.42 mmol)及1-甲基-1-(5-甲基-噻唑-2-基)-乙胺(100 mg，0.64 mmol)作為起始物質合成標題化合物且以白色固體狀分離出來(29 mg，18.3%)；LC-MS(UV峰面積，ESI)94.85%，372.8(M+H)⁺。

實例75

6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁烷-1-基)-吡 -2-甲酸[1-甲基-1-(5-甲基-噻唑-2-基)-乙基]-醯胺

以類似於實例15之方式，使用6-環丙基-甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁烷-1-基)-吡-2-甲酸(實例8d，100 mg，0.35 mmol)及1-甲基-1-(5-甲基-噻唑-2-基)-乙胺(82.3 mg，0.526 mmol)作為起始物質合成標題化合物且以白色固體狀分離出來(26 mg，17.5%)；LC-MS(UV峰面積，ESI)86.27%，423.8(M+H)⁺。

實例76

5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡 -2-甲酸((S)-1-胺甲醯基甲基-2-甲基-丙基)-醯胺

以類似於實例6之方式，使用5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡-2-甲酸(實例10g，50 mg，0.21 mmol)及(3S)-3-胺基-4-甲基-戊醯胺單鹽酸鹽(CAN 173336-51-1，39 mg，0.24 mmol)作為起始物質合成標題化合物且以淺黃色固體狀分離出來(55 mg，74%)；LC-MS(UV峰面積，ESI)98%，347.2082(M+H)⁺。

實例77

6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁烷-1-基)-吡 -2-甲酸((S)-1-胺甲醯基甲基-2-甲基-丙基)-醯胺

以類似於實例6之方式，使用6-環丙基-甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁烷-1-基)-吡-2-甲酸(實例8d，50 mg，0.21 mmol)及(3S)-3-胺基-4-甲基-戊醯胺單鹽酸鹽(CAN 173336-51-1，39 mg，0.24 mmol)作為起始物質合成標題化合物且以白色固體狀分離出來(52 mg，74%)；LC-MS(UV峰面積，ESI)100%，398.1998(M+H)⁺。

實例78

(+)-6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁烷-1-基)-吡 -2-甲酸[2-環丙基-1-甲基-1-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-乙基]-醯胺

藉由在ChiralPak AD上使用庚烷/5%2-丙醇作為溶離劑對6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁烷-1-基)-吡-2-甲酸[2-環丙基-1-甲基-1-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-乙基]-醯胺(實例60f)進行對掌性層析來分離標題化合物。分離(+)-對映異構體。LC-MS(UV峰面積/ESI)94%，449.2112(M+H)⁺，(MeOH)=+36.8°。

實例79

(-)-6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁烷-1-基)-吡 -2- 甲酸[2-環丙基-1-甲基-1-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-乙基]-醯胺

藉由在ChiralPak AD上使用庚烷/5% 2-丙醇作為溶離劑對6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁烷-1-基)-吡-2-甲酸[2-環丙基-1-甲基-1-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-乙基]-醯胺(實例60f)進行對掌性層析來分離標題化合物。分離(-)-對映異構體。LC-MS(UV峰面積/ESI)96%，449.2113(M+H)⁺，(MeOH)=-27.7°。

實例80

2-環丙基-2-{[6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁烷-1-基)-吡 -2-羰基]-胺基}-丙酸甲酯

以類似於實例6之方式，使用6-環丙基-甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁烷-1-基)-吡-2-甲酸(實例8d，200 mg，0.70 mmol)及α-胺基-α-甲基-環丙烷乙酸甲酯鹽酸鹽(1：1)(CAN 1333675-34-5，139 mg，0.77 mmol)作為起始物質合成標題化合物且以淺黃色油狀分離出來(256 mg，89%)；LC-MS(UV峰面積，ESI)100%，411.1838(M+H)⁺。

實例81

(+)-6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁烷-1-基)-吡 -2-甲酸((1R,2S)-rel-2-胺甲醯基-環己基)-醯胺

a)6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁烷-1-基)-吡-2-甲酸(1R,2S)-rel-2-胺甲醯基-環己基)-醯胺

以類似於實例6之方式，使用6-環丙基-甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁烷-1-基)-吡-2-甲酸(實例8d，100 mg，0.35 mmol)及(1R,2S)-rel-2-胺基-環己烷甲醯胺(CAN 24717-01-9，55 mg，0.39 mmol)作為起始物質合成標題化合物且以白色固體狀分離出來(122 mg，85%)；LC-MS(UV峰面積，ESI)100%，410.1998(M+H)⁺。

b)(+)-6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁烷-1-基)-吡-2-甲酸(1R,2S)-rel-2-胺甲醯基-環己基)-醯胺

藉由在ChiralPak AD上使用庚烷/20%乙醇作為溶離劑對6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁烷-1-基)-吡-2-甲酸(1R,2S)-rel-2-胺甲醯基-環己基)-醯胺(實例81a)進行對掌性層析來分離標題化合物。分離(+)-對映異構體。LC- MS(UV峰面積/ESI)100%，410.1996(M+H)⁺，(MeOH)=+73.5°。

實例82

(-)-5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡 -2-甲酸順-2-胺甲醯基-環己基)-醯胺

a)5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡-2-甲酸((1S,2R)-rel-2-胺甲醯基-環己基)-醯胺

以類似於實例6之方式，使用5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡-2-甲酸(實例10g，100 mg，0.43 mmol)及(1R,2S)-rel-2-胺基-環己烷甲醯胺(CAN 24717-01-9，67 mg，0.47 mmol)作為起始物質合成標題化合物且以灰白色固體狀分離出來(155 mg，定量)；LC-MS(UV峰面積，ESI)97%，359.2078(M+H)⁺。

b)(-)-5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡-2-甲酸順-2-胺甲醯基-環己基)-醯胺

藉由在ChiralPak AD上使用庚烷/20%乙醇作為溶離劑對5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡-2-甲酸((1S,2R)-rel-2-胺甲醯基-環己基)-醯胺(實例82a)進行對掌性層析來分離標題化合物。分離(-)-對映異構體。LC-MS(UV峰面積/ESI) 100%，359.2077(M+H)⁺，(MeOH)=-60.6°。

實例83

(+)-5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡 -2-甲酸順-2-胺甲醯基-環己基)-醯胺

藉由在ChiralPak AD上使用庚烷/20%乙醇作為溶離劑對5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡-2-甲酸((1S,2R)-rel-2-胺甲醯基-環己基)-醯胺(實例82a)進行對掌性層析來分離標題化合物。分離(+)-對映異構體。LC-MS(UV峰面積/ESI)100%，359.2084(M+H)⁺，(MeOH)=+57.8°。

實例84

5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡 -2-甲酸(3-胺甲醯基甲基-氧雜環丁烷-3-基)-醯胺

a)2-(3-胺基-氧雜環丁烷-3-基)-乙醯胺

向3-胺基-3-氧雜環丁烷乙酸乙酯(400 mg，2.51 mmol)於甲苯(8.0 mL)中之溶液中添加氫氧化銨水溶液(25%，8.0 mL，51.4 mmol)。在封閉管中在室溫下攪拌混合物6天。在真空中移除溶劑且藉由與甲苯共沸蒸餾移除剩餘的水。在高真空中在40℃下乾燥殘餘物，得到呈白色固體狀之所需產物(290 mg，89%)；GC-MS(ESI)，131.0817(M+H)。

b)5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡-2-甲酸(3-胺甲醯基甲基-氧雜環丁烷-3-基)-醯胺

以類似於實例6之方式，使用5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡-2-甲酸(實例10g，50 mg，0.21 mmol)及2-(3-胺基-氧雜環丁烷-3-基)-乙醯胺(31 mg，0.24 mmol)作為起始物質合成標題化合物且以白色固體狀分離出來(30 mg，41%)；LC-MS(UV峰面積，ESI)100%，347.1710(M+H)⁺。

實例85

6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁烷-1-基)-吡 -2-甲酸(3-胺甲醯基甲基-氧雜環丁烷-3-基)-醯胺

以類似於實例6之方式，使用6-環丙基-甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁烷-1-基)-吡-2-甲酸(實例8d，50 mg，0.18 mmol)及2-(3-胺基-氧雜環丁烷-3-基)-乙醯胺(實例85a，25 mg，0.19 mmol)作為起始物質合成標題化合物且以白色固體狀分離出來(37 mg，53%)；LC-MS(UV峰面積，ESI)100%，398.1641(M+H)⁺。

實例86

(+)-6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁烷-1-基)-吡 - 2-甲酸[1-環丙基-1-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-乙基]-醯胺

藉由在ChiralPak AD上使用庚烷/15%2-丙醇作為溶離劑對6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁烷-1-基)-吡-2-甲酸[1-環丙基-1-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-乙基]-醯胺(實例61)進行對掌性層析來分離標題化合物。分離(+)-對映異構體。LC-MS(UV峰面積/ESI)100%，435.1945(M+H)⁺，(MeOH)=+70.4°。

實例87

(-)-6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁烷-1-基)-吡 -2-甲酸[1-環丙基-1-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-乙基]-醯胺

藉由在ChiralPak AD上使用庚烷/15%2-丙醇作為溶離劑對6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁烷-1-基)-吡-2-甲酸[1-環丙基-1-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-乙基]-醯胺(實例61)進行對掌性層析來分離標題化合物。分離(-)-對映異構體。LC-MS(UV峰面積/ESI)100%，435.1945(M+H)⁺，(MeOH)=-68.8°。

實例88

6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁烷-1-基)-吡 -2-甲酸(1-胺甲醯基-2-甲基-丙基)-醯胺

以類似於實例69之方式，使用6-環丙基-甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁烷-1-基)-吡-2-甲酸(實例8d，100 mg，0.35 mmol)及2-胺基-3-甲基-丁醯胺(CAN 13474-14-1，61.2 mg，0.52 mmol)作為起始物質合成標題化合物且以白色固體狀分離出來(40 mg，49.73%)；LC-MS(UV峰面積，ESI)97.95%，384.0(M+H)⁺。

實例89

6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁烷-1-基)-吡 -2-甲酸(1-胺甲醯基-環己基)-醯胺

以類似於實例69之方式，使用6-環丙基-甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁烷-1-基)-吡-2-甲酸(實例8d，100 mg，0.35 mmol)及1-胺基-環己烷甲酸醯胺鹽酸鹽(CAN 17704-77-7，74.73 mg，0.52 mmol)作為起始物質合成標題化合物且以白色固體狀分離出來(100 mg，69.9%)；LC-MS(UV 峰面積，ESI)95.07%，410.0(M+H)⁺。

實例90

6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁烷-1-基)-吡 -2-甲酸(1-羥甲基-環己基)-醯胺

以類似於實例69之方式，使用6-環丙基-甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁烷-1-基)-吡-2-甲酸(實例8d，100 mg，0.35 mmol)及1-胺基-環己烷甲酸醯胺鹽酸鹽(CAN 17704-77-7，74.73 mg，0.52 mmol)作為起始物質合成標題化合物且以白色固體狀分離出來(100 mg，69.9%)；LC-MS(UV峰面積，ESI)95.07%，410.0(M+H)⁺。

實例91

6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁烷-1-基)-吡 -2-甲酸(1-二甲基胺甲醯基-2-甲基-丙基)-醯胺

以類似於實例69之方式，使用6-環丙基-甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁烷-1-基)-吡-2-甲酸(實例8d，100 mg，0.35 mmol)及2-胺基-3,N,N-三甲基-丁醯胺鹽酸鹽(CAN 1257848-66-0，75.7 mg，0.52 mmol)作為起始物質合成標題化合物且以白色固體狀分離出來(50.6 mg，34.63%)；LC-MS(UV峰面積，ESI)98.97%，412.0(M+H)⁺。

實例92

5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡 -2-甲酸(1-二甲基胺甲醯基-2-甲基-丙基)-醯胺

以類似於實例69之方式，使用5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡-2-甲酸(實例10g，80 mg，0.34 mmol)及2-胺基-3,N,N-三甲基-丁醯胺鹽酸鹽(CAN 1257848-66-0，40.1 mg，0.27 mmol)作為起始物質合成標題化合物且以白色固體狀分離出來(35 mg，28.4%)；LC-MS(UV峰面積，ESI)93.77%，361.0(M+H)⁺。

實例93

6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁烷-1-基)-吡 -2-甲酸(5-氯-噻吩-2-基)-醯胺

以類似於實例69之方式，使用6-環丙基-甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁烷--基)-吡-2-甲酸(實例8d，100 mg，0.35 mmol)及5-氯-噻吩-2-基胺(CAN 63806-78-0，18.6 mg，0.14 mmol)作為起始物質合成標題化合物且以白色固體狀分離出來(12 mg，17.06%)；LC-MS(UV峰面積，ESI)95.2%，401.2(M+H)⁺。

實例94

5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡 -2-甲酸(1-羥甲基-環己基)-醯胺

以類似於實例69之方式，使用5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡-2-甲酸(實例10g，50 mg，0.214 mmol)及(1-胺基-環己基)-甲醇鹽酸鹽(CAN 5460-68-4，22.8 mg，0.17 mmol)作為起始物質合成標題化合物且以白色固體狀分離出來(46 mg，62.32%)；LC-MS(UV峰面積，ESI)96.49%，346.0(M+H)⁺。

實例95

5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡 -2-甲酸(3-甲氧基-1,1-二甲基-丙基)-醯胺

以類似於實例69之方式，使用5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡-2-甲酸(實例10g，50 mg，0.214 mmol)及3-甲氧基-1,1-二甲基-丙胺(CAN 889765-21-3，50 mg，0.32 mmol)作為起始物質合成標題化合物且以白色固體狀分離出來(40 mg，56.14%)；LC-MS(UV峰面積，ESI)99.87%，333.8(M+H)⁺。

實例96

6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁烷-1-基)-吡 -2-甲酸(2-環丁基-1-甲基胺甲醯基-乙基)-醯胺

以類似於實例69之方式，使用6-環丙基-甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁烷-1-基)-吡-2-甲酸(實例8d，50 mg，0.17 mmol)及2-胺基-3-環丁基-N-甲基-丙醯胺(34 mg，01.7 mmol)作為起始物質合成標題化合物且以白色固體狀分離出來(12 mg，16.15%)；LC-MS(UV峰面積，ESI)99.07%，422.4(M+H)⁺。

實例97

6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁烷-1-基)-吡 -2-甲酸(2-環丁基-1-二甲基胺甲醯基-乙基)-醯胺

以類似於實例69之方式，使用6-環丙基-甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁烷-1-基)-吡-2-甲酸(實例8d，50 mg，01.7 mmol)及2-胺基-3-環丁基-N,N-二甲基-丙醯胺(36.3 mg，0.17 mmol)作為起始物質合成標題化合物且以白色固體狀分離出來(12 mg，15.63%)；LC-MS(UV峰面積，ESI) 99.52%，438.2(M+H)⁺。

實例98

5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡 -2-甲酸(2-環丁基-1-甲基胺甲醯基-乙基)-醯胺

以類似於實例69之方式，使用5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡-2-甲酸(實例10g，50 mg，0.21 mmol)及2-胺基-3-環丁基-N-甲基-丙醯胺(41.2 mg，0.32 mmol)作為起始物質合成標題化合物且以白色固體狀分離出來(20 mg，25.16%)；LC-MS(UV峰面積，ESI)99.32%，373.2(M+H)⁺。

實例99

6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁烷-1-基)-吡 -2-甲酸(3-甲氧基-1,1-二甲基-丙基)-醯胺

以類似於實例69之方式，使用6-環丙基-甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁烷-1-基)-吡-2-甲酸(實例8d，50 mg，0.17 mmol)及3-甲氧基-1,1-二甲基-丙胺(CAN 889765-21-3，27.28 mg，0.175 mmol)作為起始物質合成標題化合物且以白色固體狀分離出來(55.3 mg，67.4%)；LC-MS(UV峰面積，ESI)99.69%，385.2(M+H)⁺。

實例100

6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁烷-1-基)-吡 -2-甲酸(1-環丁基甲基-2-羥基-乙基)-醯胺

以類似於實例69之方式，使用6-環丙基-甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁烷-1-基)-吡-2-甲酸(實例8d，50 mg，0.17 mmol)及2-胺基-3-環丁基-丙-1-醇(27.2 mg，0.17 mmol)作為起始物質合成標題化合物且以白色固體狀分離出來(35 mg，50.32%)；LC-MS(UV峰面積，ESI)99.21%，397.2(M+H)⁺。

實例101

6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁烷-1-基)-吡 -2-甲酸(1-胺甲醯基-2-環丁基-乙基)-醯胺

以類似於實例69之方式，使用6-環丙基-甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁烷-1-基)-吡-2-甲酸(實例8d，100 mg，0.35 mmol)及2-胺基-3-環丁基-丙醯胺(105.1 mg，0.52 mmol)作為起始物質合成標題化合物且以白色固體狀分離出來(30 mg，21%)；LC-MS(UV峰面積，ESI)98.96%，410.4(M+H)⁺。

實例102

6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁烷-1-基)-吡 -2-甲酸(1,1-二甲基-3-苯基-丙基)-醯胺

以類似於實例69之方式，使用6-環丙基-甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁烷-1-基)-吡-2-甲酸(實例8d，50 mg，0.17 mmol)及1,1-二甲基-3-苯基-丙胺(52.88 mg，0.32 mmol)作為起始物質合成標題化合物且以白色固體狀分離出來(50 mg，54.9%)；LC-MS(UV峰面積，ESI)91.57%，431.0(M+H)⁺。

實例103

5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡 -2-甲酸(2-環丁基-1-二甲基胺甲醯基-乙基)-醯胺

以類似於實例69之方式，使用5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡-2-甲酸(實例10g，50 mg，0.21 mmol)及2-胺基-3-環丁基-N,N-二甲基-丙醯胺(54.48 mg，0.32 mmol)作為起始物質合成標題化合物且以白色固體狀分離出來(20 mg， 24.3%)；LC-MS(UV峰面積，ESI)100%，387.2(M+H)⁺。

實例104

5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡 -2-甲酸(1-胺甲醯基-2-環丁基-乙基)-醯胺

以類似於實例69之方式，使用5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡-2-甲酸(實例10g，50 mg，0.21 mmol)及2-胺基-3-環丁基-丙醯胺(52.5 mg，0.26 mmol)作為起始物質合成標題化合物且以白色固體狀分離出來(30 mg，39.4%)；LC-MS(UV峰面積，ESI)99.04%%，357.4(M-H)⁺。

實例105

5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡 -2-甲酸(1-環丁基甲基-2-羥基-乙基)-醯胺

以類似於實例69之方式，使用5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡-2-甲酸(實例10g，50 mg，0.21 mmol)及2-胺基-3-環丁基-丙-1-醇(38.7 mg，0.3 mmol)作為起始物質合成標題化合物且以白色固體狀分離出來(30 mg，41%)；LC-MS(UV峰面積，ESI)99.69%，346.2(M+H)⁺。

實例106

(5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡 -2-甲酸(2-胺甲醯基-1,1-二甲基-乙基)-醯胺

以類似於實例6之方式，使用5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡-2-甲酸(實例10g，50 mg，0.21 mmol)及3-胺基-3-甲基-丁醯胺鹽酸鹽(1：1)(CAN 173336-86-2，35.8 mg，0.235 mmol)作為起始物質合成標題化合物且以淺黃色固體狀分離出來(56 mg，79%)；LC-MS(UV峰面積，ESI)100%，333.1926(M+H)⁺。

實例107

6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁烷-1-基)-吡 -2-甲酸(2-胺甲醯基-1,1-二甲基-乙基)-醯胺

以類似於實例6之方式，使用6-環丙基-甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁烷-1-基)-吡-2-甲酸(實例8d，50 mg，0.175 mmol)及3-胺基-3-甲基-丁醯胺鹽酸鹽(1：1)(CAN 173336-86-2，29.4 mg，0.193 mmol)作為起始物質合成標題化合物且以白色固體狀分離出來(38 mg，57%)；LC-MS(UV峰面積，ESI)100%，384.1849(M+H)⁺。

實例108

藥理學測試

為測定式I化合物之活性而進行以下測試。

放射性配位體結合分析

分別使用推薦量之表現人類CNR1或CNR2受體之人類胚胎腎臟(HEK)細胞的膜製劑(PerkinElmer)，與作為放射性配位體之1.5 nM或2.6 nM[3H]-CP-55,940(Perkin Elmer)組合，測定本發明化合物對類大麻酚CB1受體之親和力。在總體積為0.2 ml之結合緩衝液(CB1受體使用50 mM Tris、5 mM MgCl2、2.5 mM EDTA及0.5%(wt/vol)不含脂肪酸之BSA，pH 7.4，且CB2受體使用50 mM Tris、5 mM MgCl₂、2.5 mM EGTA及0.1%(wt/vol)不含脂肪酸之BSA，pH 7.4)中，在30℃下振盪1小時，進行結合作用。藉由已塗佈0.5%聚乙烯亞胺(UniFilter GF/B過濾板；Packard)之微過濾板快速過濾來終止反應。使用非線性回歸分析(Activity Base,ID Business Solution,Limited)分析結合放射活性之Ki，由飽和實驗測定[3H]CP55,940之Kd值。式(I)化合物顯示對CB2受體有極佳親和力，親和力低於10 μM，更尤其為1 nM至3 μM，且最尤其為1 nM至100 nM。

在上述分析中，根據式I之化合物之活性(Ki)尤其為0.5 nM至10 μM，更尤其為0.5 nM至3 μM，且最尤其為0.5 nM至100 nM。

cAMP分析

在實驗之前17-24小時，取表現人類CB1或CB2受體之 CHO細胞接種至透明平底之黑色96孔板(Corning Costar #3904)中含10%胎牛血清之DMEM(Invitrogen No.31331)(1×HT補充劑)中，每孔有50.000個細胞，且在5% CO₂及37℃下在濕潤的培育箱中培育。用含有1 mM IBMX之Krebs Ringer碳酸氫鹽緩衝液更換生長培養基且在30℃下培育30分鐘。添加化合物直至100 μl之最終分析體積且在30℃下培育30分鐘。使用cAMP-Nano-TRF偵測套組，藉由添加50 μl溶解試劑(Tris，NaCl，1.5% Triton X100，2.5% NP40，10% NaN₃)及50 μl偵測溶液(20 μM mAb Alexa700-cAMP 1：1及48 μM釕-2-AHA-cAMP)中止分析(Roche Diagnostics)且在室溫下振盪2小時。藉由配備有ND：YAG雷射作為激勵源之TRF讀取器(Evotec Technologies GmbH)量測時差式能量轉移。量測板兩次，在355 nm下激勵且在100 ns延遲及100 ns閘極下發射，總曝露時間分別在730(帶寬30 nm)或645 nm(帶寬75 nm)下為10秒。FRET信號計算如下：FRET=T730-Alexa730-P(T645-B645)，P=Ru730-B730/Ru645-B645，其中T730為在730 nM下量測之測試孔，T645為在645 nm下量測之測試孔，B730及B645分別為在730 nm下及在645 nm下之緩衝液對照。自標準曲線之函數(跨度自10 μM至0.13 nM cAMP)測定cAMP含量。

使用Activity Base分析(ID Business Solution,Limited)測定EC₅₀值。自此分析所產生之寬範圍類大麻酚促效劑之EC₅₀值與科學文獻中所公開之值一致。

EC₅₀低於3 μM且在相應分析中相對於CB1之選擇性為至少10倍的所有化合物皆為CB2促效劑。

舉例而言，以下化合物在上述功能性cAMP分析中顯示以下人類EC₅₀值(ND：未測到)：

β-抑制蛋白易位分析-PathHunter ^TM (DiscoveRx)

自DiscoveRx Corporation購買PathHunter^TM β-抑制蛋白CHO-K1 CNR1細胞株(目錄編號#93-0200C2)及β-抑制蛋白CHO-K1 CNR2細胞株(目錄編號#93-0706C2)。細胞株經工程改造以表現融合至β-抑制蛋白之β-半乳糖苷酶EA片段及融合至目標受體之ProLink互補肽。根據製造商方案執行PathHunter^TM蛋白質互補分析(DiscoveRx Corporation #93-0001)。接種分析板，在20 μL細胞平板接種試劑2(Discoverx #93-0563R2A)之384孔板(Corning Costar #3707，白色，透明底部)中含有7500個(CNR1)及10000個(CNR2)細胞。在37℃(5% CO₂，95%相對濕度)下培育隔夜之後，添加5 μl 測試化合物(最終DMSO濃度為1%)且在30℃下繼續培育90分鐘。隨後添加偵測試劑(12 μl)且在室溫下繼續培育60分鐘。隨後使用Victor ³V讀取器(Perkin Elmer)分析板之化學發光信號。

實例A

可以習知方式製造含有以下成分之薄膜衣錠劑：

篩分活性成分且與微晶纖維素混合並用聚乙烯吡咯啶酮於水中之溶液使混合物粒化。顆粒接著與羥基乙酸澱粉鈉及硬脂酸鎂混合，且分別壓縮產生120 mg或350 mg之核。用上文所提及之薄膜衣之水溶液/懸浮液對該等核上漆。

實例B

可以習知方式製造含有以下成分之膠囊：

篩分組分，且混合並填充至尺寸為2之膠囊中。

實例C

注射溶液可具有以下組成：

將活性成分溶解於聚乙二醇400與注射用水(部分)之混合物中。藉由添加乙酸將pH值調節至5.0。藉由添加剩餘量之水將體積調節至1.0 ml。過濾溶液，在適當過量下填充至小瓶中且滅菌。

Claims

一種式(I)化合物其中R¹為鹵苯基或環烷基烷氧基；R²為環烷基、氮雜環丁烷基或二氟氮雜環丁烷基；R³與R⁴中之一者為氫且另一者為-(CR⁵R⁶)-R⁷或-A-R⁷；或R²為環烷基且R³及R⁴連同其所連接之氮原子一起形成哌啶基或哌啶胺；R⁵及R⁶獨立地選自氫、烷基、鹵烷基、環烷基、環烷基烷基、苯基、苯烷基及鹵苯基；或R⁵及R⁶連同其所連接之碳原子一起形成環烷基或氧雜環丁烷基；R⁷為氰基、羧基、5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基、5-胺基-[1,2,4]噁二唑-3-基、5-烷氧基-[1,2,4]噁二唑-3-基、噻唑基、烷基噻唑基、吡啶基、烷胺基羰基、羥烷基、烷氧基烷基、胺基羰基、烷氧羰基、二烷胺基羰基、甲磺醯基-烷基、2-[1,2,4]噁二唑-5-基)-烷基、2-甲基-2H-[1,2,4]三唑-3-基、2-(2-甲基-2H-[1,2,4]三唑-3-基)-烷基、2,4-二氫-[1,2,4]三唑-3-酮-5-基、2-(2,4-二氫-[1,2,4]三唑-3-酮-5-基)-烷基、苯基、苯烷基、吡啶基烷基、吡唑基、吡唑基烷基、 [1,2,4]三唑-1-基、2-([1,2,4]三唑-1-基)-烷基、烷胺基羰基烷基、羥基烷基胺基羰基、羥基烷基胺基羰基烷基、鹵烷基胺基羰基、5-苯基-2-甲基-噁唑-4-基-烷基、胺基羰基烷基或鹵素；及A為環己基或噻吩基；其限制條件為當R²為氮雜環丁烷基或二氟氮雜環丁烷基且R⁷為羥烷基、鹵烷基、噻唑基、吡啶基、2-([1,2,4]噁二唑-5-基)-烷基、吡啶基烷基、吡唑基烷基、2-([1,2,4]三唑-1-基)-烷基、胺基羰基或烷氧基羰基時，則R⁵與R⁶中之一者為環烷基、環烷基烷基、苯基、鹵苯基或苯烷基且另一者為氫或烷基；或，則R⁵及R⁶連同其所連接之碳原子一起形成環烷基或氧雜環丁烷基；或其醫藥學上可接受之鹽或酯。
如請求項1之式(I)化合物，其中R¹為環烷基烷氧基。
如請求項1或2之式(I)化合物，其中R¹為環丙基甲氧基。
如請求項1或2之式(I)化合物，其中R²為環烷基或二氟氮雜環丁烷基。
如請求項1或2之式(I)化合物，其中R²為環丙基或二氟氮雜環丁烷基。
如請求項1或2之式(I)化合物，其中R⁵及R⁶獨立地選自氫、烷基、環烷基及環烷基烷基。
如請求項1或2之式(I)化合物，其中R⁵及R⁶獨立地選自氫、乙基、第三丁基、異丁基、環丙基、環丙基甲基及環丁基甲基。
如請求項1或2之式(I)化合物，其中R⁵與R⁶中之一者係選自乙基、第三丁基、異丁基、環丙基甲基及環丁基甲基且另一者為氫或乙基。
如請求項1或2之式(I)化合物，其中R⁷為氰基、羧基、5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基、5-胺基-[1,2,4]噁二唑-3-基、噻唑基、烷基噻唑基、吡啶基、烷基胺基羰基、羥烷基、烷氧基烷基、胺基羰基、二烷基胺基羰基、烷氧羰基、5-甲基-噻唑-2-基、胺基羰基烷基或苯烷基。
如請求項1或2之式(I)化合物，其中R⁷為烷氧基烷基、胺基羰基、二烷基胺基羰基、烷氧羰基、5-甲基-噻唑-2-基、胺基羰基烷基、5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基、羥烷基或苯烷基。
如請求項1或2之式(I)化合物，其中R⁷為甲氧羰基、胺基羰基、二甲胺基羰基、5-甲基-噻唑-2-基、5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基、胺基羰基甲基、羥甲基、甲氧基乙基或苯乙基。
如請求項1或2之式(I)化合物，其選自6-(3-氯-苯基)-5-環丙基-吡-2-甲酸[1-甲基-1-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-乙基]-醯胺；6-(3-氯-苯基)-5-環丙基-吡-2-甲酸(氰基-二甲基-甲基)-醯胺；6-(3-氯-苯基)-5-環丙基-吡-2-甲酸[1-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-環丁基]-醯胺； 6-(3-氯-苯基)-5-(3,3-二氟-氮雜環丁烷-1-基)-吡-2-甲酸[1-甲基-1-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-乙基]-醯胺；5-氮雜環丁烷-1-基-6-(3-氯-苯基)-吡-2-甲酸[1-甲基-1-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-乙基]-醯胺；6-(3-氯-苯基)-5-環丙基-吡-2-甲酸(1-甲基-1-噻唑-2-基-乙基)-醯胺；6-(3-氯-苯基)-5-環丙基-吡-2-甲酸哌啶-1-基醯胺；6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁烷-1-基)-吡-2-甲酸((S)-2,2-二甲基-1-甲基胺甲醯基-丙基)-醯胺；6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁烷-1-基)-吡-2-甲酸[1-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-環丁基]-醯胺；5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡-2-甲酸(3-羥基-1,1-二甲基-丙基)-醯胺；5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡-2-甲酸(1-羥甲基-環丁基)-醯胺；5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡-2-甲酸[1-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-環丁基]-醯胺；5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡-2-甲酸(1-羥甲基-1-甲基-丙基)-醯胺；5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡-2-甲酸((S)-2,2-二甲基-1-甲基胺甲醯基-丙基)-醯胺；5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡-2-甲酸((S)-胺甲醯基-苯基-甲基)-醯胺；6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁烷-1-基)-吡-2- 甲酸((S)-1-環丙基甲基-2-羥基-2-甲基-丙基)-醯胺；5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡-2-甲酸((S)-1-環丙基甲基-2-羥基-2-甲基-丙基)-醯胺；5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡-2-甲酸哌啶-1-基醯胺；5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡-2-甲酸(1-羥甲基-2,2-二甲基-丙基)-醯胺；6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁烷-1-基)-吡-2-甲酸[(S)-2-環丙基-1-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-乙基]-醯胺；6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁烷-1-基)-吡-2-甲酸(1-環丙基-2-羥基-乙基)-醯胺；6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁烷-1-基)-吡-2-甲酸((S)-胺甲醯基-苯基-甲基)-醯胺；(S)-2-[(5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡-2-羰基)-胺基]-3,3-二甲基-丁酸甲酯；5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡-2-甲酸((S)-2-環丙基-1-甲基胺甲醯基-乙基)-醯胺；5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡-2-甲酸((S)-2-環丙基-1-二甲基胺甲醯基-乙基)-醯胺；5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡-2-甲酸((S)-3-甲基-1-甲基胺甲醯基-丁基)-醯胺；5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡-2-甲酸((S)-1-二甲基胺甲醯基-3-甲基-丁基)-醯胺；5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡-2-甲酸((S)-1-胺甲醯基- 2-環丙基-乙基)-醯胺；5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡-2-甲酸((S)-1-胺甲醯基-3-甲基-丁基)-醯胺；2-[(5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡-2-羰基)-胺基]-2-乙基-丁酸甲酯；6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁烷-1-基)-吡-2-甲酸((S)-2-環丙基-1-甲基胺甲醯基-乙基)-醯胺；6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁烷-1-基)-吡-2-甲酸((S)-2-環丙基-1-二甲基胺甲醯基-乙基)-醯胺；6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁烷-1-基)-吡-2-甲酸((S)-3-甲基-1-甲基胺甲醯基-丁基)-醯胺；6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁烷-1-基)-吡-2-甲酸((S)-1-二甲基胺甲醯基-3-甲基-丁基)-醯胺；(S)-3-環丙基-2-[(5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡-2-羰基)-胺基]-丙酸甲酯；(S)-3-環丙基-2-{[6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁烷-1-基)-吡-2-羰基]-胺基}-丙酸甲酯；5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡-2-甲酸((S)-1-胺甲醯基-2-苯基-乙基)-醯胺；6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁烷-1-基)-吡-2-甲酸((S)-1-胺甲醯基-2-苯基-乙基)-醯胺；6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁烷-1-基)-吡-2-甲酸((S)-1-胺甲醯基-2-環丙基-乙基)-醯胺；5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡-2-甲酸[(S)-環丙基-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-甲基]-醯胺；5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡-2-甲酸[(R)-環丙基-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-甲基]-醯胺；6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁烷-1-基)-吡-2-甲酸[(S)-環丙基-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-甲基]-醯胺；6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁烷-1-基)-吡-2-甲酸[(R)-環丙基-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-甲基]-醯胺；(S)-2-[(5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡-2-羰基)-胺基]-3,3-二甲基-丁酸；5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡-2-甲酸[1-甲基-1-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-乙基]-醯胺；5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡-2-甲酸((S)-1-吡啶-2-基-乙基)-醯胺；6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁烷-1-基)-吡-2-甲酸((R)-2,2,2-三氟-1-吡啶-2-基-乙基)-醯胺；6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁烷-1-基)-吡-2-甲酸((S)-2,2,2-三氟-1-吡啶-2-基-乙基)-醯胺；5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡-2-甲酸((S)-2,2,2-三氟-1-吡啶-2-基-乙基)-醯胺；6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁烷-1-基)-吡-2-甲酸(1-乙基-1-甲基胺甲醯基-丙基)-醯胺；5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡-2-甲酸((R)-1-羥甲基- 1,2-二甲基-丙基)-醯胺；5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡-2-甲酸((S)-1-羥甲基-1,2-二甲基-丙基)-醯胺；5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡-2-甲酸(1-乙基-1-甲基胺甲醯基-丙基)-醯胺；5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡-2-甲酸[1-甲基-1-(4-甲基-噻唑-2-基)-乙基]-醯胺；6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁烷-1-基)-吡-2-甲酸[1-甲基-1-(4-甲基-噻唑-2-基)-乙基]-醯胺；6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁烷-1-基)-吡-2-甲酸[(R)-1-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-乙基]-醯胺；5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡-2-甲酸[1-(5-胺基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-1-甲基-乙基]-醯胺；6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁烷-1-基)-吡-2-甲酸[1-(5-胺基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-1-甲基-乙基]-醯胺；6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁烷-1-基)-吡-2-甲酸((S)-1-胺甲醯基-1-苯基-乙基)-醯胺；6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁烷-1-基)-吡-2-甲酸[2-環丙基-1-甲基-1-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-乙基]-醯胺；6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁烷-1-基)-吡-2-甲酸[1-環丙基-1-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-乙基]-醯胺； 5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡-2-甲酸[1-環丙基-1-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-乙基]-醯胺；5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡-2-甲酸[(S)-胺甲醯基-(4-氟-苯基)-甲基]-醯胺；6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁烷-1-基)-吡-2-甲酸[(S)-胺甲醯基-(4-氟-苯基)-甲基]-醯胺；5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡-2-甲酸[(S)-2-環丙基-1-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-乙基]-醯胺；(S)-2-{[6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁烷-1-基)-吡-2-羰基]-胺基}-4-甲基-戊酸甲酯；6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁烷-1-基)-吡-2-甲酸[(S)-3-甲基-1-(2,2,2-三氟-乙基胺甲醯基)-丁基]-醯胺；6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁烷-1-基)-吡-2-甲酸[(S)-胺甲醯基-(4-氯-苯基)-甲基]-醯胺；5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡-2-甲酸(4-羥基-1,1-二甲基-丁基)-醯胺；5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡-2-甲酸(1,1-二甲基-3-吡啶-4-基-丙基)-醯胺；5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡-2-甲酸[1,1-二甲基-2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙基]-醯胺；5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡-2-甲酸(1,1-二甲基-3-吡啶-4-基-丁基)-醯胺；1-{[6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁烷-1-基)-吡 -2-羰基]-胺基}-環丁烷甲酸甲酯；5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡-2-甲酸[1-甲基-1-(5-甲基-噻唑-2-基)-乙基]-醯胺；6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁烷-1-基)-吡-2-甲酸[1-甲基-1-(5-甲基-噻唑-2-基)-乙基]-醯胺；5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡-2-甲酸((S)-1-胺甲醯基甲基-2-甲基-丙基)-醯胺；6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁烷-1-基)-吡-2-甲酸((S)-1-胺甲醯基甲基-2-甲基-丙基)-醯胺；(+)-6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁烷-1-基)-吡-2-甲酸[2-環丙基-1-甲基-1-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-乙基]-醯胺；(-)-6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁烷-1-基)-吡-2-甲酸[2-環丙基-1-甲基-1-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-乙基]-醯胺；2-環丙基-2-{[6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁烷-1-基)-吡-2-羰基]-胺基}-丙酸甲酯；(+)-6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁烷-1-基)-吡-2-甲酸((1R,2S)-rel-2-胺甲醯基-環己基)-醯胺；(-)-5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡-2-甲酸順-2-胺甲醯基-環己基)-醯胺；(+)-5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡-2-甲酸順-2-胺甲醯基-環己基)-醯胺；5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡-2-甲酸(3-胺甲醯基甲基- 氧雜環丁烷-3-基)-醯胺；6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁烷-1-基)-吡-2-甲酸(3-胺甲醯基甲基-氧雜環丁烷-3-基)-醯胺；(+)-6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁烷-1-基)-吡-2-甲酸[1-環丙基-1-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-乙基]-醯胺；(-)-6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁烷-1-基)-吡-2-甲酸[1-環丙基-1-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-乙基]-醯胺；6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁烷-1-基)-吡-2-甲酸(1-胺甲醯基-2-甲基-丙基)-醯胺；6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁烷-1-基)-吡-2-甲酸(1-胺甲醯基-環己基)-醯胺；6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁烷-1-基)-吡-2-甲酸(1-羥甲基-環己基)-醯胺；6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁烷-1-基)-吡-2-甲酸(1-二甲基胺甲醯基-2-甲基-丙基)-醯胺；5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡-2-甲酸(1-二甲基胺甲醯基-2-甲基-丙基)-醯胺；6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁烷-1-基)-吡-2-甲酸(5-氯-噻吩-2-基)-醯胺；5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡-2-甲酸(1-羥甲基-環己基)-醯胺；5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡-2-甲酸(3-甲氧基-1,1-二甲基-丙基)-醯胺；6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁烷-1-基)-吡-2-甲酸(2-環丁基-1-甲基胺甲醯基-乙基)-醯胺；6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁烷-1-基)-吡-2-甲酸(2-環丁基-1-二甲基胺甲醯基-乙基)-醯胺；5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡-2-甲酸(2-環丁基-1-甲基胺甲醯基-乙基)-醯胺；6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁烷-1-基)-吡-2-甲酸(3-甲氧基-1,1-二甲基-丙基)-醯胺；6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁烷-1-基)-吡-2-甲酸(1-環丁基甲基-2-羥基-乙基)-醯胺；6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁烷-1-基)-吡-2-甲酸(1-胺甲醯基-2-環丁基-乙基)-醯胺；6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁烷-1-基)-吡-2-甲酸(1,1-二甲基-3-苯基-丙基)-醯胺；5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡-2-甲酸(2-環丁基-1-二甲基胺甲醯基-乙基)-醯胺；5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡-2-甲酸(1-胺甲醯基-2-環丁基-乙基)-醯胺；5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡-2-甲酸(1-環丁基甲基-2-羥基-乙基)-醯胺；5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡-2-甲酸(2-胺甲醯基-1,1-二甲基-乙基)-醯胺；及6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁烷-1-基)-吡-2- 甲酸(2-胺甲醯基-1,1-二甲基-乙基)-醯胺。
如請求項1或2之式(I)化合物，其選自(S)-2-[(5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡-2-羰基)-胺基]-3,3-二甲基-丁酸甲酯；5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡-2-甲酸((S)-1-二甲基胺甲醯基-3-甲基-丁基)-醯胺；5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡-2-甲酸((S)-1-胺甲醯基-2-環丙基-乙基)-醯胺；5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡-2-甲酸((S)-1-胺甲醯基-3-甲基-丁基)-醯胺；2-[(5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡-2-羰基)-胺基]-2-乙基-丁酸甲酯；(S)-3-環丙基-2-{[6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁烷-1-基)-吡-2-羰基]-胺基}-丙酸甲酯；(S)-2-{[6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁烷-1-基)-吡-2-羰基]-胺基}-4-甲基-戊酸甲酯；6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁烷-1-基)-吡-2-甲酸[1-甲基-1-(5-甲基-噻唑-2-基)-乙基]-醯胺；(-)-6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁烷-1-基)-吡-2-甲酸[2-環丙基-1-甲基-1-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-乙基]-醯胺；2-環丙基-2-{[6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁烷-1-基)-吡-2-羰基]-胺基}-丙酸甲酯；6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁烷-1-基)-吡-2- 甲酸(3-胺甲醯基甲基-氧雜環丁烷-3-基)-醯胺；6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁烷-1-基)-吡-2-甲酸(1-羥甲基-環己基)-醯胺；6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁烷-1-基)-吡-2-甲酸(3-甲氧基-1,1-二甲基-丙基)-醯胺；6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁烷-1-基)-吡-2-甲酸(1-環丁基甲基-2-羥基-乙基)-醯胺；及6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁烷-1-基)-吡-2-甲酸(1,1-二甲基-3-苯基-丙基)-醯胺。
一種用於製備如請求項1至13中任一項之化合物的方法，其包含使式(A)化合物與式NHR³R⁴化合物、醯胺鍵形成偶合劑及鹼反應，其中R¹至R⁴如請求項1至11中任一項所定義。
如請求項1或2之式(I)化合物，其係根據請求項14之方法製造。
如請求項1或2之式(I)化合物，其係用作治療活性物質。
一種醫藥組合物，其包含如請求項1至13中任一項之化合物及治療惰性載劑。
一種如請求項1至13中任一項之化合物的用途，其係用於製備用以治療或預防以下之藥劑：疼痛、動脈粥樣硬化、骨質量調節、發炎、局部缺血、再灌注損傷、全身性纖維化、肝纖維化、肺纖維化、腎纖維化、慢性同種異體移植腎病變、充血性心臟衰竭、心肌梗塞、全身性硬化症、腎小球腎病、熱損傷、燒傷、肥厚性疤痕、瘢痕瘤、齒齦炎發熱、肝硬化或腫瘤。
如請求項1或2之式(I)化合物，其係用於治療或預防疼痛、動脈粥樣硬化、骨質量調節、發炎、局部缺血、再灌注損傷、全身性纖維化、肝纖維化、肺纖維化、腎纖維化、慢性同種異體移植腎病變、充血性心臟衰竭、心肌梗塞、全身性硬化症、腎小球腎病、熱損傷、燒傷、肥厚性疤痕、瘢痕瘤、齒齦炎發熱、肝硬化或腫瘤。