TW201313B

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Publication number: TW201313B
Application number: TW079107064A
Authority: TW
Original assignee: Roussel Uclaf
Priority date: 1989-08-08
Filing date: 1990-08-23
Publication date: 1993-03-01
Also published as: FR2650748B1; DE69014012T2; IL95272A; FR2650748A1; IE902839A1; MX21771A; AU633604B2; FI903905A7; ATE113958T1; JPH0377825A; OA09303A; PT94935B; PT94935A; MA21925A1; DE69014012D1; DK0412907T3; CA2022647A1; HU904921D0; JP3056770B2; CN1036521C

Description

201313 A 6 B6 五、發明説明（1 .) 本發明乃有關育機酸和19-去甲類固ϋϋΐ竺之新潁(其鹽，其製法及中間體，以具為藥物之應用及其组成物。本發明乃提供通式I化合物：

式中- 8脂族烴基；1{2及1^3可為相同或不同，係氩原子或Ci - 4烷基；g mci - is烴基，並任意含有1或多個不同或相同之雜原子.以硪原子連接著類固酵核，及 X偽Xa,而Xa係氫原子，Ci - 8烷基，C7 -15芳烷基或Ci - 8酵基；在此場合下，Y偽Ya.而Ya偽

-B-0-C0-A-Z 其中B像飽和或不飽和直鏈或分枝Ci - 8兩價脂族基； A俱飽和或不飽和，直鐽或分枝，Ci - 6兩價脂族基，其可任意介入兩價芳族基，或以兩價芳族基封端.或A 偽兩價芳族基；Z係-C00H或- S〇3 Η,其可任意鹽化成龄金屬鹽或齡土金颶鹽，銨鹽胺鹽之形式；或X偽Χβ ,而Χβ偽 {請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .容. .線. 經濟部中央採準局印裝甲 4 (210X 297 公发） A 6 B6 201313 五、發明説明（2 ) 式中A及Z如前述，在此場合下，Y偽Yb,而Yb偽 -C· C-R 4 , -CH = CH-R 4 ,或-CH2 -CH 2 -R 4 ,其中 R4 偽氫原子，鹵原子，含C3 -12 之三烷矽基，直鍵或分枝（：1 - 6烷基，或苯基.該烷基及苯基可任意被取代； 13位置之波浪線表示Ri可在α -或/3 -位置。

Ri較佳為直鋪或分枝之Ci - 4烷基，如甲基.乙基，丙基，異丙基或丁基。較佳為式中Ri位於/3-位置之化合物。若R2或R3代表烷基，則較佳為甲基，但亦可為乙基，丙基，異丙基或丁基。 G尤指C6 - 14芳基，可任意被一傾或多値下列基取代 {請先«1讀背面之注意事項再填寫本頁) .装. 任甲可基其胺基代族取脂基列 6 下0 1 C 一鏈或直，或子枝原分鹵 , 值和多，飽或，匿不 e 子甲或一原基和被鹵胺飽意

，基基琛胺雜 , 員 0 S 基胺烷子原 0 個 1 少至具其至兩 3 或，魅基一胺蕙烷任二及基胺代 , 取 ) 基 Η 二 0 0 t s6i被 SR-61: 氣-任 1 自 C 可選枝其子分，原或基雜鐽氣傾直苯烷 •線. 經濟部中央揉準局印裂意任 8 及 -子 2 C 原基氮胺饀至 3 或基胺烷二原雜0 兩或個少子至原具硫 ί 或基氣琛自雜選員子 8 甲 4(210X 297 公 «) 201313 A 6 B6 五、發明説明（3 ) 一苯基，其可任意被下列基取代：胺基，Ci - 4 烷胺基，C2 - 8二烷胺基，3至8員雜環基（其具至少一値氮原子及任意一館或兩健雜原子選自氣或硫原子） > -3至8貝雜琛基，其具至少一鴒氮原子及任意一但或兩镳雜原子選自硫或氣原子，可被一倨或多鹤Ci - 4 烷基取代， _ alki alk2 N(0)m allt3 S(0)p _，或 alk4 0_，其中alki , alk2，alks及alk·*相同或不同，各自獨立，偽氫原子，直鐽或分枝Cl - 12烷基，其可任意被下列基取代：胺基.Cl -11烷胺基，C2 - 8二烷胺基，C3 - ^三烷矽基，或3至8員雜環基（其具至少一俚氮原子及任意一傾或兩個雜原子，選自硫或氣原子，其可被一個或多値Ci - 4烷基取代）；m^0 或1 ; P俗0 , 1或2 , —C3 - 12二院砂基； G或是飽和或不飽和，直鏈或分枝Cl· -18 脂族基其可任意被一e或多個下列基取代： —齒原子，一任意被取代之苯基， _ alkialk2N(0)m_， alk3S(0)p _，或 alk4〇_，其 {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝· 經濟部中央橾準局印裝或個 1 意任，及述子前原如氮 P 0 及一 "少 .至 3 k 具 al其 2 基 k 罨 1 頊 3 -Γ,» 雜 ,員 1 k 8 DO 至中 3 甲 4(210X 297公发） 201313 A 6 B6 五、發明説明（4 .) 兩値雜原子選自硫或氣原子，其可被一值或多値 C 1 - 4烷基取代， —C3 - 12二院砂基，或G偽任意被一個或多個下列基取代之雜琛基：一鹵原子， —直鐽或分枝Ci - 6 烷基，其可任意被下列基取代之胺基甲酵，Ci - 4烷胺基，C2 - 8二烷胺基，或3 至8員雜琛基（其具至少一鏔氮原子及任意一艟或兩值雜原子選自氣或硫原子）， —alkialk2N(0)ra-, alk3S(0)p 或 alk4〇-,其中 alki , alk2 , alka , alk4 , a及 P 如前述， —C3 - 12三院砂基，或G是稠合雙琛条，其含1至3掴氮原子，其一可任意氣化，任意被一健或多艟基S自豳原子或Ci- 4 烷基取代，或G是3至8員琛烷基，其可被一俚或多傾下列基取代： {請先M讀背面之注意事項再填寫本页) •訂· 經濟部中央橾準局印裝 ..基一代胺意取烷任基二及列 8 子下-原被 2m 意e催任 · 一 · 基可W少子 -d具硫基4其或烷l-ί m cl基自 -6, US 1-基雜子 cl胺員原枝，oo 雜 , 分匿至掴子，或甲 3 兩原基鍵基或或窗苯直胺，艏甲 4(210X 297 公发） 201313 A 6 B6 五、發明説明（5 ) —alkialk2N(0)m-， alk3S(0)p 或 alk4〇-，其中 alki , alkz ， alk3 ， alk4 ，及 P 如前述，一 C3 -12二院砂基。較佳為G傜芳基。此芳基可在鄰間-或對-位被一餡或多下列基取代：Cl - 4烷基或Cl - 4烷氣基，如甲氣基，乙氣基，丙氣基，異丙氣基，丁氧基，異丁氣基或第三丁氣基；烯氣基，如乙烯氣基或2-丙烯氣基；齒原子，較佳為氱或氰；羥基，2-胺-2-氣乙基，三讓甲基，Ci - 4 烷硫基如甲硫基或乙硫基，其可任意氣化成亞W基或W基；氨基，Ci - 4 烷胺基，如甲胺基或乙胺基，C2 - 8 二烷胺基，其可任意氣化成N -氣化物，如二甲胺基，二乙胺基或（N-甲乙胺基）；酵基，如甲匿，乙匿，丙醯，丁醒或苯酵，較佳為乙匿；必須瞭解的是芳基之取代基本身亦可如前述地任意地被取代 ;同樣地，芳基亦可同時被不同的基取代，如5- (3 -氟 -4-二甲胺苯基）； G亦可為任意被前述不同的基取代之雜琛基，如》基，呋喃基，異喀嚕基，異呋喃基，喀唑基，異咩唑基 ,噁噁基，異噁唑基，喀二唑基，吡啶基，哌啶基，吡咯烷基或眯嗪基，以及行家所知之雜琛基。 G亦為稠合之雙琛基，其中包含苯核及任意被前述基取代之含至少一 «氮原子之雜琛核，例如N -甲基-2, 3- {請先閑讀背面之注意事項再填寫本頁) •装· •打. 經濟部中央標準局印¾. 基 I 5- #* 氫二甲 4(210X 297 公沒） 201313 A 6 B6 五、發明説明（6 ) G亦可為琛烷基，如琛丙基，琿丁基，琛戊基或琛己基，或琛烯基，如環丁烯基或環丙烯基。 G亦可為含芳核之基，核上可任意被一個或兩侮 C 1 - 8 烷基，任意含其他雜原子，如氣，氮或硫之具吡咯烷基胺基之雜琛，如喝淋基，哌啶基，>或4 -甲基哌嗪基所取代。芳基較佳為苯基。做為芳核取代基之胺基取代之烷基亦可為二甲按甲基或二甲胺乙基，或胺基取代之烷氣基，如二甲胺乙氣基 Ο 具矽原子之基有三甲矽苯基，或〔N-甲基-(1-三甲矽）甲胺〕苯基。前述之含氮原子之基可被氣化。 G亦可為飽和或不飽和，直鏈或分枝Ci - is烷基，例如甲基，乙基，丙基，丁基，異丁基或第三丁基，正戊基，2-己基，2 -甲基，戊基，2, 3-二甲基，丁基· 正庚基，2-甲己基，2, 2-二甲戊基，3· 3-二甲戊基. 3-乙戊基.正辛基，2, 2-二甲乙基，3, 3-二甲己基， 3 -甲基-3-乙戊基.壬基.2, 4-二甲庚基或癸基。亦可為乙烯基，異丙烯基，丙播基，2 -甲再烯基或異丁烯基 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝· .線· 經濟部中央標準局印裝基溴甲，硫氛如 · .氣基如烷，硫子有原代鹵取値之多能或可傾 0 1 代被取可被亦可 G 基 .. 之基述乙前硫或甲 4(210X 2971'发） A6 B6 201313 五、發明説明（7 ) ，碘，或被經取代之胺基，如二甲胺基取代。一般而言，較佳之産物為式中G包含雜原子，較佳為氮，氣或硫者。若X傜Χα, Χλ换烷基，則ΧΑ較佳為甲基，乙基或丙基。若X偽Χα, X Α偽芳烷基，則ΧΑ較佳為苄基或苯乙基。若X偽Χα, Χα偽醯基，則ΧΑ較佳為甲匿，乙隹，丙酵，丁匿或苯S。 Β較佳為飽和兩價基，如甲撐，乙掙，三甲撐或四甲撐，或為不飽和兩價基，如乙烯撐，丙烯撐乙炔撐，丙炔搜或丁炔撐。 Α較佳為甲撐，乙撐.三甲撐或四甲撐；若有介入芳琛，則A較佳為 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝· -ch2 CH2—CH2 — -CH2-CH2 或

CH2-CH2- .訂· 若以芳琛封端，則A較佳為 -cn2 CH2-ch2- 或 CH2-cn2~cn2' .線. 經濟部中央標準局印裝或 if 苯間撐苯鄰為佳較刖基芳價兩為 A 若甲 4(210X 297公发） 201313 A 6 B6

五、發明説明（8 ) a

N 或、若Z傺鹽化羧基或磺基，較佳為用於製造蕖物之納，鉀，镁，銨或胺鹽，如賴胺酸，精胺酸，半胱按酸 ,甜菜齡，肉齡，膽影《胺，奎寧，肌胺酸.替魯卡因 .組胺酸或H -甲基«萄糖胺之鹽。若R4 僳烷基，刖較佳為甲基，乙基，丙基，丁基，異丙基或異丁基。特別重要之本發明産物為前述之通式I化合物及下列之化合物I ’ ： (請先閲讀背面之注意事項再滇寫本頁)

經濟部中央揉準局印製式中X’像氳原子，在此場合下，Y’^YA ’，而Υλ ’為 -Β'-0-C0-A ' -Z ' 其中Β·偽兩價基- CH = CH-CH2 -或-C = C-CH2 - ; A’俗兩價基_(CH2)n 其中η為2至6 ,或A’偽郯間-或對苯撐；Z’像羧基或磺基或基納鹽；甲 4(210X 297 公发） 201313 A6 B6 五、發明説明（9 ) 或X'俗Xb ’，而Xb僳 -C〇-(CH2 )n -Z' 其中η及Z’如前述.在此場合下，Y’像Yb ’，而Yb ’像 -C = C-R4 ’或-CH = CH-R4 ·,其中R4 '偽氫原子，鹵原子，三甲矽基，或任蕙被一催或多禳下列基取代之甲基；鹵原子，羥基或烷氣基，烷硫基或Ci- 4 烷胺基，或 R4，傜C2 - 8二烷胺基或C3 -12三烷矽基。 η較佳為2至4之數•若R4 ·像三烷矽基，則較佳為三甲矽基。若R4 ’係任意被取代之甲基，則較佳為甲基，氣甲基，三氟甲基，氯甲基，溴甲基，二甲胺甲基，羥甲基，甲《甲基或甲硫甲基。若R4 ’傜鹵原子，則較佳為氛，溴或磺原子。詳而言之，G偽被下列基取代之芳基，鹵原子，芳基 Ci - 8 匿基，-NH2 , -NHR，或-NR’R”，其中 R，及 R” 相同或不同，偽苯基，Ci - 8伯-，之仲-或叔-烷基，其任意含一館雜原子，S自氣，氮及硫原子，或任意被雜琛取代，或R’及R”和其所連接之氮原子一起形成任意含有其他雜原子選自氮、氣及硫原子，及任意被- 0R’’’或 -SR’’’取代之雜環基，其中R’’’偽苯基，或Ci - 8伯- ，仲-或叔-烷基，其可任意含一個或多健雜原子，選自氣，氮或硫原子或任意被雜環取代；或G傜2-, 3 -或4- (請先閱讀tt面之注意事項再填寫本頁} 装. •打· .線· 經濟部中央操準局印製甲 4(210X 297 公发） 201313 A6 B6 五 '發明説明（10 ) 吡啶基。本發明之主題尤指前述之化合物I及I ’，式中G供苯基，其4 -位置可被一雇下列基取代：胺基，甲胺基、二甲胺基，或其氧化物，二乙按基，二丙胺基，N -甲基乙胺基，N-甲基異丙胺基.N-甲基異丁按基，甲基異戊胺基，1-吡咯烷基，〔2-(二甲胺基）-甲基乙胺基〕 ,〔N-甲基-2-(1-1¾咯烷）乙胺基，〔H-甲基-2-(4-嗎啉）乙胺基〕，（4-甲基-1-哌嗪）；甲酵，乙匿，甲氣基，苯氧基，〔2-(二甲胺）乙氣基〕，〔2-(1-毗咯烷）乙氣基〕，〔2-(4 -嗎啉）乙氣基〕.甲硫基 ,乙硫基，異戊硫基，〔2-(二甲胺）乙硫基〕，〔2-(1-吡咯烷）乙硫基〕，〔2- (4 -喝啉）乙硫基〕，三甲矽基，甲基，異丙基，〔（二甲胺）甲基〕，氟，氱或溴。本發明之主題尤指前述之化合物I.式中Ri 傜位於 13/3之甲基，ϋ2及R3各為氫原子者，特別俗2卜氣-11 /3-〔4-(二甲按）苯〕-3-氣-19-去甲-17(1-娠-4，9-二烯-20炔-17/3 -基琥珀酸納， 11冷-〔4-(甲硫）苯]-3-氣-17/3-(1-丙快）雌-4， 9-二烯-17/3 -基琥珀酸納。本發明亦提前述化合物I之製法，包含： A.使化合物E /\或1 b (請先Μ讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝. -線. 經濟部中央標準局印製 -12- 甲 4(210X 297 公发） 201313 A6 B6 五、發明説明（11)

(Hz <IIB) 4 a 係 R 4，以及其反應性官能被保護者）於中性溶劑中•在齡之存在下， a )以化合物H i處理， σ :0 (III!) 必要時，脱除反應性官能基之保護基，及必要時，使羧基進行鹽化，而分別得對應IA1及^1之化合物I :

0 -13 -- f -......................................................¾.................................................................^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 甲 4(210X 297L'发） 201313

B1 A6 B6

(I f鹽化之羧基，） 2 0C-Α-ϋ (置 2 ) 30H或 C00Rs (Rs傜Ci - 6烷基或 )或-SH之此酸之官能衍生物處理，必要 i官能基之保_基，而分別得化合物W a (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁)

<IVA> (IV, B1 .訂. .緣. ,則任意鹽化後，可得化合物

钊得化合物IV C及IV D 201313 A 6 B6 五、發明説明（13 R1 OX；

及 (IVC)

Rl

鼴式I Λ2及I B2之化合物1 : Rl ΟΧΛ

B-0-C0-A-Z2 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝. •訂. .線· 經濟部中央標準局印裝

I r - 甲 4(210Χ 297 公沒）：01313 A 6 B6 五、發明説明（14 ) 式中Z2係任意鹽化之磺基•或 C )以化合物I 3 H00C-A-S0 2 C 1 (霣 3 ) 或此酸之官能衍生物處理，必要時，脱除R4 a上之反慝性官能基之保護基，及必要時.Η化，而分別化合物 ΙΑ2及ΙΒ2 及必要時， Β.使化合物I B1 ， I Β2及IVd a)以反應劑處理，使三鍵進行氫化，分別得化合物I b ，I B 4 及 V D : (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) R1 O-CO-Λ-Ζΐ

(工 B3) (Ib4) 叙· ，訂· 0

(VD) .線. 經濟部中央橾準局印裝及必要時，以反懕劑處理，使雙鍵進行氫化，分別得化合物 I B5 « I B6 及 VID : -16 甲 4(210X 297 公发） 201313 A6 B6 五、發明説明（15 ) η

•^1 O-CO-A-Z 2 CH2*~CH2~R^

(%6> (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁)

(VI •裝. 經濟部中央採準局印裝或以反慝劑處理，使三鍵直接氫化成單鍵，分別得化合物 Ibs， Ib6 及 VIdo b)使化合物V D及VI D水解或鹽化，而分別得化合物 Ib3 及 Ibs。在前述製程之較佳體条中，化合物Κ 1或Π a及E b 之作用係在齡之存在下，於中性溶劑中進行，R4中之羥基可用2, 3 -二氫吡喃處理而呈2 -四氪毗喃氣基之形式。通過酸型之市售磺酸樹脂或以酸«理，可使官能基之保護基脱除。做為反應介質之中性溶劑有氛仿，二氮甲 -17 訂· ，綠. 甲 4(210X 297公发） £01313 A 6 B6 五、發明説明（16) 烷，乙腈或乙醚。所用之齡較佳為含氮齡，如三乙胺，二異丙基乙胺，4 -二甲胺毗啶，吡啶或N -甲基螞啉。魏基之氣化成磺基之反應像以硝酸，硝酸鋇處理，或在齡性介質中自行氣化完成之。使三鍵進行氫化成雙鍵之反應劑為在《媒如把/硫酸鋇存在下之氫氣。使雙鍵或三鍵氫化成單鍵之反應劑可為在觸媒如耙/活性炭，或氛-三（三苯膝）姥存在下之氫氣。酸I 2或1 3之反應性衍生物指在現場受到氣甲酸院酯，如氛甲酸異丁酯，或二環烷磺化二亞胺，如二環己基磺化二亞胺所得之酐。官能基- COORs之水解及皂化，以及羧基或磺基之鹽化均可依常法進行。較佳之化合物I ’之製法包含： a)使化合物E A ’或H b ’ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .訂.

R1 OH

•綠. 經濟部中央操準局印裝

甲 4(210X 297公沒） 201¾13 A 6 B6 五、發明説明（l7) (式中Ri , R2 , R3及G如前述，R’4a俗R4 ’，或其中之羥基被保護者）在中性溶劑中，於齡之存在下，以化合物1 ’ i處理.o=c ^>c=o (III'-,) (式中n傜2至6之值），必要時，脱除R4 ’中羥基之保護基•及必要時，以磺酸氫納溶液處理，使自由羧基進行鹽化，分別得，

R1 OH

B*-〇-CO-{CH2)n-z

C^C-R 1 4 u (請先Μ讀计面之注意事項再填寫本頁) -象. .打. 式中Z’i俗自由羧基或其納鹽；或 b)使前述之化合物π A ’在含氮IS之存在下.以化合物 I · 3處理， •線. 經濟部中央揉準局印裝 nooc

S02C1 (ΙΙΙ·3: 19- 甲 4(210Χ 297 公发） 201313 A 6 B6 五、發明説明（工8 1 必要及需要時，以硪酸氫納溶液進行鹽化，而得化合物

F

B'-O-CO-

Ζ·2 (〜） (式中Ζ2 ’係磺基或其納鹽），必要時，使化合物 I ’B1以氫在觸媒存在下處理•而得化合物I ·Β

F

Ο (I，

B3J (請先閱讀背面之注意事項再瑱寫本頁) 經濟部中央標準局印裝用於裂造化合物J之化合物I a及I β通常為已知，其製法記載於法國專利2.377,418, 2,497,807, 2,522,328 及 2,528,434號及歐洲專利 057, 115 及 190,759 號中。某些化合物M i , M 2及B 3可購得，或可依行家所知之方法製備之，例如參閲： -ETAI)(氏，"anneles de Chenie”，（7), 9, 371頁. -L 0 V E N , J .氏，”應用化學期刊"，⑵.2 9 , 3 7 6頁. -UHLEHBR0EK 氏,’’Recueil des Ravaux Chimiques 20- •打· .綠. 甲 4(210X 297公发） 201313 A6 B6 經濟部中央標準局印裝五、發明説明（19 .) des Pays-Bas”， 1957年，76, 129頁，142頁。化合物I具有價值之蕖1性質。研究本化合物對於激素受體之作用發現具有擬黃體的或抗擬黃醱的，雄瀲素的或抗雄激素的活性。本專利申請老_化合物抗類皮黧糖及/或瀕皮質糖，抗增缉的，抗_檄素及/莩雌數素呈桂。於是本化合物主要做為抗類_座_置用之藥物，其亦可治療因類皮質糖分泌過多所引起之疾病，以及抗老 ·' 1 -~~—- 化，尤其是治、療高血S ,青光眼.動脈粥樣硬化，骨質疏鬆，多尿症，肥胖病，減赛免疫症及失眠症。具抗擬黃體性之本化舍物可用來製備避孕蕖或中止妊娠之藥劑。本化合物亦可用為婦女經之誘導劑，對於之雌性動物老茚有同樣的效果。在黃體脂酮為主要的生理要素之時期，亦即在遇期之黃體相.於營m (或胚胎著床）及妊娠時，可服用本化合物。依本發明之_专方法，較佳為在週期之最後1至 ............ 5天，使婦女服用至少一種化合物I。較佳為口服或經陰道，亦可利用腸外途徑服用本化合物。本案之化合物亦可經g内施用。具抗擬黃體性之本化合物亦可用來治療激素失調，以及激索引起之腫瘤。本化合物對於垂睡么分f有作用，故可用於經〇 -21 - ί請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) k. •訂* .線. 甲 4(210Χ 297 父; A 6 B6 201313 五、發明説明（20 ; 本化合物可使農場動物，尤指牛及綿羊之動情期同步化。 {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 此外，本化合物可控制家畜如狗或貓之繁殖力。本案申請之化合物亦具擬黃體性，於是可用來治療月經異常，痛經足。此外，具抗雄檄素性之本化合物可用來治療前列腺之肥大及癌症，男性化，貧血，多毛症及粉刺。本化合物亦可用於男性避孕。最後，具抗增殖性，抗雌瀲素及/或雌激素性之本案化合物可用來治療瀲素有關之癌瘤，如乳癌及其轉移生長物。此種性質亦使本化合物適用於治憲„_良」^乳~恩_ 本化合物因亦具有雌瀲素性，故可用來治療和卵胞素過少有關之疾病.如月經異常，痛經，多次堕胎，行經前之不適，以及治療月經閉止。因此，本發明亦有關含化合物I ,尤指化合物I '之藥物。詳而言之，本發明提供含下列活性成分之藥物 -2卜氣-11θ-〔4-(二甲胺）苯〕-3-氣-19-去甲-17 α -娠-4 , 9 -二烯-2 0 -炔-1 7/3 -基琥珀酸納， -11/9 -〔4-(甲硫）苯〕-3-氣-17α- (1-丙炔）雌-4 ,9 -二烯-17/3基琥珀酸納. 有效劑量端_於病況及服用w途徑而定，例如成人每曰口服量可為0毫克至1克之間。 -22 - 甲 4(210X 297 公沒） 201313 A6 B6 經濟部中央揉準局印裝五、發明説明（21) 本案申請之新穎化合物可做為活性成分，用來製備藥劑組成物。此等化合物可口服，經腸外或局部使用。其可依常法調配成簡單錠片或耱依錠片，睡囊.顆粒，栓劑，針劑 ,軟膏，乳液及乳睡。活性成分可配合常用_劑组成物之賦形剤.如滑石，阿拉伯樹謬，乳耱，澱粉，硬脂酸鎂，椰子油，水性或非水性攜體，動物或植物性脂肪物質，石*衍生物，二醇類，各種豳濃劑，分散劑或乳化劑及防腐爾。此外，式中Z像鹽化羧基或鹽化磺基之通式I化合物及尤其是式中Z’偽-COOHa或- S〇3 Na之化合物I ’頗能溶於水中，在化合物I ’中例18産物在水中之溶解度大於 25克/100毫升水，未受限制，故可配成可飲用，經# 或耳之溶質，洗眼劑，噴蓀劑，肌内或靜脈内可注射之溶液或膠囊。於是本發明之另一目的乃提供含至少一種本發明化合物為活性成分之藥劑组成物。此外.本發明亦有蘭新穎之工業産物：前述之化合物 iv/c.iVD.iVE.rvF, \/0 及 Vi。。茲以非限制本發明範圍之實施例説明本化合物之製法及其藥理實驗。例 1 : (7,)-3-「11/3-「4-(二甲胺）1 -17^ -m 舊.9 -二拢-17α-某1 丙忧酴琥珀酴隳 -23 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .装· •訂· •味. 甲 4(210Χ 297 公发） 201313 A 6 B6 經濟部中央秣準局印仗五、發明説明（22 ) 在裝有磁力攪拌器之燒瓶中.於9毫升氛仿溶解900 毫克 11/3 -〔4-(二甲胺）苯〕-17/3-羥-17α-〔（Z)-3 -羥-1-丙烯〕雌-4, 9-二烯-3-酮，然後加人304毫克琥珀酸酐及1.45毫升三乙胺。在室溫攪拌15小時後，蒸發至乾固，在矽謬鼷柱層析純製1.443克殘餘物，以含3% 醏酸之»酸乙* /琛己烷90: 10洗提。由甲酵-水60: 40混合物中再结晶，得695毫克所欲産物，瑢。薄層層析：Rf =0.60〔載體：KC 18 Whataan® ( — 種矽醪）；洗提劑：甲酵/ 0.05M醴酸銨水溶液80: 20 )〇俐？.：（7.)-3-「11;3-「4-(二甲胺）苯~117/3-挥-3-氰難-4. 9 -二嫌-17nt-某Ί -2-丙忧就拍敌納在裝有磁力播拌器之燒瓶中，於20毫升水中93毫克硪酸氫納，然後滴入639毫克例1産物/ 20毫升乙醇溶液。共沸蒸皤移除乙酵，使所得溶液經0.45微米濾膜 (Millipore®)過濾，凍乾。收集所欲産物，為乳白色粉末，〔a〕 D=+101° 士 2° (C = 196在水中）。薄層層析 =0.62 (載體：KC 18 M/hatman® 矽膠；洗提薄1 : 甲醇- 0.05M醣酸銨水溶液80: 20) 例·？：3-「116-「4-(二申昤）Ί -17β-掷-3-想败 -4 . 9-二烯-1 7 α -甚1 -2-丙炔酴琥珀醅锞在裝有磁力撅拌器之燒瓶中，於9毫升氛仿溶解900 毫克 11/3 -〔4-(二甲胺）苯〕-17/3-羥-17α-(3-羥- -2 4 _ (請先W讀背面之注意事項再填寫本頁) .装· 訂. •線· 甲 4(210Χ 297公«) A 6 B6 201313 五、發明説明（23 ) 卜丙炔）雌-4, 9 -二烯- 3- _,然後加入303毫克琥珀酐 (請先閑讀背面之注意事項再填寫本頁) 及1.4毫升三乙胺，在室溫攪拌所得混合物17小時。蒸發至乾固，經國柱（Bondapack® C18)層析純製粗産物1.685克（洗提劑.甲酵/0.05M醑酸銨溶液60: 40 ) 。得1.104克所欲産物。Rf =0.63 (薄層層析.載鱧： KC 18 Whatnan® ,洗提劑：甲酵/ 0.05H醴酸銨水溶液 q - 80 : 20) 〇例 4· :3-「11厶-「4-(二申胺）1 -17/3-辉- -4. 9 -二嫌-17〇[-某Ί -2-丙换號拍齡納彷例2,使141*克硪酸氫納/29毫升水及964毫克例 3 -産物/ 20毫升乙酵反應.得935毫克所欲産物。〔a〕 D =+55° 土 1.5° ( C=l%,在水中）。 1 \’

Rf =0.63 (薄層層析，載體：KC 18 Whatnan®,洗提劑 :甲醇/ 0.05M醋酸銨水溶液80: 20)。 m R ： 11θ-「4-(二甲 »$)荣 Ί -3-g-17a-(l -丙块 ) 鯰-4 . 9-二烯-1 7 β -¾酴忒琥拍酸獮在 2.15克 11/?-〔4-(二甲胺）苯〕-17 召-羥-17α-(1-丙炔）雌-4, 9 -二烯-3-酮/ 22毫升氛仿溶液中， .線. 經濟部中央標準局印裝

加入2. 15克琥珀酐，2.2毫升三乙胺及215毫克4-(二甲胺）吡啶，加热回流反匾混合物42小時.加入430¾克4 -(二甲胺）吡啶及4.4毫升二乙胺。纽鑛加熱回流26小時，將溶液倒入水-冰混合物中。傾析有機相，以水洗，乾燥，蒸皤除去氛仿，得乾燥褐色萃取物。以0.5NM -25- 甲 4(210X 297公发） 201313 五、發明說明（24) 氛酸使水相酸化，然後加入醋酸納中和之。又以醋酸乙酯萃取，以水洗新穎有機物，乾燥，蒸皤除去溶劑後，使殘餘物和前述殘餘物放在一起。在矽謬國柱純製，以含3«醋酸之乙醚/醋酸乙酯9: 1洗提，由乙醚及二氯甲烷混合物中再結晶兩次。得1.435克所欲産物.熔點約 165° ,〔a〕 d=+97° (C = 0.8X,在氱仿中）。Rf = 約0.40 (薄層靥析，載體：Si02 ,洗提劑：含3%醋酸之乙醚/醣酸乙酯9: 1)。例 fi : 11 方-「4-(二申 IS)来 Ί -3 -Μ -17α -雌-4 . 9-二烯-1 7 θ -某Μ珀酹納在裝有磁力懺拌器之燒瓶中，加入3克例5産物及94 毫升乙醇，然後倒入43 3毫克硪酸氫納/ 94毫升水溶液。在室溫攪拌30分鐘後，共沸蒸皤去除乙酵，使殘留溶液經濾膜（0.45撖米，Millipore®)過濾，凍乾。得 2.88 克所欲産物。〔a〕 D = +48 . 5° 士 1 . 5° ( C = l% ,

V 在水中）。Rf =0.54 (薄層層析，載體：KC 18 7Whataan®,洗提劑：甲醇/ 0.05M醋酸銨水溶液80: 20 )〇例 7 : 11/3-「4-(二甲胺）荣 Ί -3-^-17α-Γ(Ζ)-1- 丙烯1 雌-4. 9-二忧-17θ-某酚式：琥拍酴嫌經濟部中央標準局印¾. A 6 B6 (請先K1讀背面之注意事項再填寫本頁) •線_ 在裝有磁力《拌器之燒瓶中依序加入2.462克例5産卜λ /物.150毫升含2%吡啶之醋酸乙15毫升水及50¾克 10%氪氣化把/硪酸钼。氫化5. 5小時後，過濾反慝介 -26- 甲 4(210X 297公发） 201313 A 6 B6 經濟部中央採準局印製五、發明説明（25 ) 質，去除吡啶，蒸發殘留溶液至乾固。使殘餘物在圔柱 (Bondapack® C18)曆析兩次純製之，以甲酵/ 〇.〇5M 醋酸銨水溶液65: 35洗提。得576毫克所欲産物，. =0.50 (薄層層析.載醱：KC 18 Vhatnan®,洗提剤：甲醇/ 0.05M醣酸銨水溶液80: 20)。 m ft :11厶-[4-(二田按）茏 1 -3-g-T7a - 拢1 翳-4 . 9-二捅-1 7 θ -某琥珀齣納仿例2,由100毫克硪酸氳銷/21毫升水溶液，及665 毫克例7所得産物/21毫升乙酵反應，可得583毫克所欲産物。〔a〕 D = +56.5° 士 1.5° (C = 1X,在水中）。 w Rf =0.63 (薄層層析，載體：KC 18 Whatman®,洗提 \M .η' 劑：甲醇/ 0.05Μ _酸銨水溶液80: 20)。 m a :2 1- «-11召-「4-(二甲1$)荣 Ί -3-g-19 -去申 -17π -娠-A. 9 -二a-2 0-炔-17θ -某酷式琥珀齡鹽在裝有磁力*拌器之燒瓶中，於18.5毫升氯仿中溶解 1.854 克 21-氣-11/3 -〔4-(二甲肢 > 苯〕17/3-翔-17α -娠-4, 9 -二烯- 20 -炔-3-酮。然後加2497克琥珀酐，7 毫升三乙按及0.936克4-(二甲胺）吡啶。加熱回流混合物42小時。然後倒入31毫升2Ν氫氣酸溶液中，加入醋酸納調pH至6-7 。分離氰仿相，以«仿萃取兩次。收集萃取液，以水洗，以硫酸納乾燥，減壓濃缩。使3.82克褐色殘餘物在矽藻土國柱層析，先以乙81洗提，又以含 3S：醋酸之乙醚洗。使所得1.8克粗産物依序由二氱甲烷 -27 - t請先聞讀背面之注意事項再瑱寫本百) .裝. .訂· -線. 甲 4(210X 297 公发） A 6 B6 2〇l*3i3 五、發明説明（26 ) /乙醚混合物及二氛甲烷/乙醚混合物中再結晶。得 1.21克所欲産物。熔點約1651C。〔a〕 D = +63° 土 1.5° (C = 0.90,在氰仿中）薄層靥析：Rf =0.53 (載體：KC 18 Whatman®，洗提劑：甲酵/ 0.05M醑酸銨水溶液80: 20)。锎10:21-氧-11谷-「4-(二申胺）Ί -3.-氳-19 -去甲 -17α -振- 4·. 9 -二嫌- 20 -块-17iQ -某號拍齡納在裝有磁力攪拌器之燒瓶中，混合817毫克例9産物及25毫升乙醇，然後滴入113毫克磺酸氫銷/ 25毫升水 ,在室溫《拌反應混合物30分鐘。共沸蒸皤去除乙酵，使殘留溶液經0.45撤米濾膜（Mill iP〇「e® )過濾，然後 W1 ? 凍乾。得813毫克凍乾物，乃所欲之産物。〔a〕 D=+16.5° 士 1° ( C = l% ,在水中）， =0.54 (薄層層析；載鳢：KC 18 Whatman® ;洗提劑：甲酵/ 0.05M醋酸銨水溶液80: 20)。俐 ~Μ:11θ-Γ4-(甲碴）Ί -3-氩-17rr-(1-丙快）越-4. 9 -二嫌-17i3 -某敌式號拍敌嫌在裝有磁力攪拌器及冷卻条統之燒瓶中，混合1.5克，17/3-羥-11/3 -〔4-(甲硫）苯〕17α - (1-丙炔）雌-4 VI'丨 r 7 , 9-二烯-3-酮和15.3毫升氛仿，然後加入1.86克琥珀酐，6毫升三乙胺及794 «克4-(二甲胺）批，倒入1N 氛酸中，以氱仿萃取。以水洗氛仿相，以硫酸納乾燥，在40¾減壓除去溶劑。使2.26克粗産物在60H® 矽藻土 -28 - 甲 4(210X 297 公发） {請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •装· .線· 經濟部中央標準局印製 201313 A6 B6 經濟部中央標準局印裝五、發明説明（27 ) 圓柱靥析（洗提劑：二氛甲烷/甲酵/醋酸97.5: 2.5: 1)。由二氱甲烷/異丙醚混合液中再結晶，形成826¾ 克産物之晶體。熔點158*0。=0.61 (薄層靥析，載鼸：KC 18 Whatman®.洗提劑：酵/ 0.05M醣酸銨水溶液 70 : 30) 〇期（12:11θ-Γ4-(甲 tt)茏 Ί -丙炔） tt -4 . 9-二烯-1 7 θ -某Μ拍的納仿例2,由108毫克磺酸氫銷/21.5毫升水及719毫克例11産物/ 21.5毫升乙醇，可得720毫克凍乾物，乃所欲之産物。〔a] D = +74.5° ±1.5° (C = l!«,在水中） =0.61 (薄層靥析，載腥：KC 18 WhatBan®,洗提 7 劑：乙酵/ 0.05M靄酸銨水溶液70: 30)。 0^ 例 13:3-「2-「11;3-「4-(二申》$)茏 Ί -λΊ β -η - 3-〆盘雌-4. 9-二烯-17rr-某1 -2 -丙炔氩锻1 荣礒齡在10毫升氛仿中溶解1克11/9 -〔4-(二甲胺）苯〕_ 17/8-翔-17α _ (3 -翔-1-丙炔）雄_4，9 -二嫌-3 -酮後，依序加入1.5克吡啶-3-(氨磺睡）苯酸錯合物，1.25 毫升三乙胺，然後加熱回流45分鐘，另加入0.5克前述錯合物，又加熱回流回流30分鐘。冷卻後，蒸發溶劑，在水中溶解殘餘物後，在甲苯存在下蒸晡溶液。使所得乾燥萃取物溶於氯仿中，經矽謬圓柱過濾，依序以含5J：乙酵之氮仿及含10%乙醇之氛仿洗提。收集酸性洗提份 -29- 甲 4(210X 297 公沒） (請先聞讀背面之注意事頊再填寫本頁) k. •線· 201313 A6 B6 經濟部中央標準局印製五、發明説明（28 ) ,分離出1.7克所欲之産物.為淡黃色樹脂體。籾14:3-「2-「11厶-「4-(二甲胺）苯]Π B -m - 3 - g « -4 . g-二樣-1 7 α -某1 -2-丙炔氣羰]苯碥酸納在前例所得之酸洗提份中，加入25毫升（0.24毫莫耳毫升）醋酸納/乙酵溶液，蒸發所得溶液至乾固。以含 33%水之甲酵收集乾燥之萃取液，在圔柱（ LICHR0S0RB® KC 18)層析，依序以甲酵/水3: 6,甲醇/水1:1及甲醇/水6:3洗提。收集洗提液，再過濾，蒸發至乾固，乾燥所得粉末得1.35克所欲産物。 V ? 〔 a〕 D = + 1 0 7 ° ( C = 0 · 2 X ,乙醇）。 - 撖量分析：計算值：C66.34. Η5.87, Ν2.25, S4.92S；實測值：66,6 6.30 2.50 4.7 例 15: 1 1 θ - (4-7.酵笼）-3~Μ~17α ~ (Ί -丙块）難-4 .9-二烯-17θ-甚酴式琥拍敌隳在1 8毫升氛仿中溶解1 . 8克1 1/3 - ( 4 -乙酵苯）-1 7/8 -羥-17α-(1-丙炔）雌-4, 9-二烯-3-銅，然後加入2.54 克琥珀酐，7毫升三乙胺及0.95克4 -二甲胺吡啶；加熱回流此溶液，在此溫度放置70小時。冷卻至室溫後，將反應介質倒入2Ν氫氰酸，以氦仿萃取，以水洗有機相，以硫酸納乾燥，宾空蒸發至乾固；在矽藻土 60®圓柱靥析殘餘物，依序以乙含3 %醋酸之乙醚洗提。得 1.37克粗産物，由二氣甲烷及乙醚混合液中結晶.然後 -30- (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝· •訂. •線. 甲 4(210Χ 297 公 «) 201313 A 6 B6 經濟部中央採準局印裂五、發明説明（29) 由相同的混合物液中再結晶純製。得1.027克所欲産物。熔點約168t：, =0.32 (薄層靥析，載醱：Si02F 莫克60® ; 洗提剤：含3X醣酸之乙醚/醑酸乙酯90:10混合物。俐 1β:11θ-(4-7.醣笼）-丙块）難-4 .9-二拢-1 7 θ -甚琥拍_納在30毫升乙酵中溶解例15所製之産物，將所得溶液滴入0.132克磺酸氫銷/ 30毫升水之溶液中，共沸蒸皤去除乙醇，使所得水溶液經0.45撤米濾膜（Millipore®) 過濾，凍乾。得0.908克所欲之納鹽。〔a〕 D=+67° ±1.5° (C = 1SS,在水中）。 =0.73 (薄層層析，載體：KC 18 Vhatman®.洗提劑 :甲酵/ 0.05M醋酸銨80: 20混合液）。俐 17:11θ-「4-(Η-申甚-里丙粧）荣 Ί -3-ffi -17 α -( 1 -丙炔）雌-4 , 9 -二烯-1 7/3 -基酸式琥珀酸鹽加熱回流2.159克11/9 -〔4- (N-甲基異丙胺）苯〕_ 1 7/9 -羥-1 7 α - ( 1 -丙炔）《I - 4 , 9 -二烯-3 -酮，2 2 毫升三乙胺，2.52克琥珀酐，8.1毫升三乙胺及1.07克4-二甲胺吡啶溶液，在此溫度保持24小時。另加入0.339克琥珀酐.又纽鑛回流74小時。冷卻後，將反應介質倒入 36毫升2Ν氫氯酸，並加入_酸納調pH為6 ,傾析有機相，以氛仿再萃取水相。收集氛仿相，以水洗，以硫酸納乾燥，真空蒸發至乾固。在300克矽藻土 60®圓柱層析 -3 1 - t請先閑讀背面之注意事項再填寫本頁) •装· 訂· .線. 甲 4(210X 297 公;%*) 201313 A 6 B6 五、發明説明（3〇) t請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 殘餘物，依序以乙及含3%贿酸之乙醚洗。使1.493 克粗産物由二氛甲烷/乙醚混合液中再結晶。得1.082 克所欲之酸性琥珀酸鹽。熔黏約155 "C。 =0.47 (薄靥靥析，載醱·· KC 18 Whatnan®，洗提劑 :甲酵/ 0.05M醏酸銨80: 20混合液）。例 18:11^-「4-(1<-田甚里丙胺）苯]~3~fi -17 a -(1 -芮炔）lt-4. 9-二扰-17θ-某琥珀齡納仿例16,由0.128克硪酸氫鈉/30毫升水及0.933克例 17産物/30毫升乙酵，可得0.915克所欲之銷鹽。〔a〕 D = +40.5° ±1.5° ( C = l% ,在水中）。

Rf =0.47 (薄層層析，載醱：KC 18 Whatman®.洗提劑 :甲醇/ 0.05M醋酸銨水溶液80: 20)。例1 9 :藥Μ姐成物由下列成分可配製錠Η : 例丄50毫克適合製造錠片之賦形劑（滑石，澱粉，硬脂酸鎂）加至 120毫克俐？. 0 : 由下列成分製備洗眼劑：例10産物 2 克賦形劑（蒸皤水，氛化納，甲基繼維素，硼酸納）加至 100毫升經濟部中央標準局印裂 -32- 甲 4(210X 297公发） A6 B6 201313 五、發明説明（31) 雈理研究： 1)類固酵瀲素受體相對结合親和力之測定：老窗.豳睇夕涯皮轚鐮夸艚使體重160至200克之雄鼠切除腎上腺。4至8天後，殺死之，取出胸腺，在〇〇於”波特"（Potter)雄氬龍燒瓶之TSD: 10毫升三羥甲胺甲烷（Tris), 0.25M蔗糖，2 毫升二硫蘇糖醇，鹽酸pH 7.4緩衝液（10毫升TSD/1克组鐵）中均化。在Ot；使均化物超離心（105,000克X90 分鐘）。使所得上層清液”細胞溶質”在〇它孕育4小時 ,然後在逐漸增加濃度（0-2500nM)之冷”氟美松" (dexamethasone)或冷之試驗産物之存在下，於恆定濃度（T=2.5nM)氚化氣美松中24小時。對於毎一孕育物利用硪-»聚糖吸收技術測定結合之氚化氟美松（B)之濃度。免芊芊宮夕苜艚脂aa夸勝使醱重約1公斤之雌性幼兔由皮*注入25撤克雌二酵。處理五天後，殺死該雌兔，取出子宮，稱重，在〇 t 於被待鐵氰龍燒瓶中之TS: ΙΟβΜ三羥甲胺甲烷，0.25M 蔗糖，鹽酸ΡΗ7.4级衝液（50毫升TS/1克組鏃）中均化。在0<^,使均化物超離心（105,000克父90分鐘）。在〇〇孕育上靥清液”細胞溶質”2小時，並在增加港度（0-2500ηΜ)之冷黃髅脂酮或試驗産物之存在下，以恆定醆度（Τ=5ηΜ)骶化 R5020 ( 17, 21-二甲基-19-去甲-4， -33- 甲 4(210X 297公发） .................................(................¾..............................^…：.…：f ................^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局印製 201313 A 6 B6 五、發明説明（32 ) 9 -娠二烯-3, 20 -二酮）對於黃體脂酮受體有強親和力之強擬黃體性化合物進行孕育24小時。利用磺-«聚糖吸收技術對每一孕育物測定結合之氚化R5020 (B)之濃度。去留前别脯：>雄潲宏夸勝閜割體重160至200克雄鼠，24小時後，殺死之，割取前列腺，稱重，在波特鐵氟龍燒瓶中之TSDPM: ΙΟηΜ三羥甲胺甲烷，0.25M蔗糖.O.IbM苯甲磺酵氟，20·Μ鉬酸鹽，2«^二硫蘇糖醇，鹽酸？[17.4缓衝液（5奄升750?>( /1克組鏃）中均化。使均化物40 t超離心（105,000 车克X60分鐘）。使上層清液”细胞溶質”在〇 C孕育Λ小時 ,並以恆定濃度（Ο-ΙΟΟΟηΜ)冷睪酮或試驗産物孕育24 小時後，以磺-蕕聚糖吸收技術測定结合物之濃度。本目對结会銪和力夕計笪：就所有受醱而言，相對結合親和力（RBA)之計算方法是相同。畫出下列兩條曲線：結合之氚化瀲素百分率B為對照之冷激素濃度對數之函數，而B為試驗之冷産物濃度對 t請先閱讀背面之注意事项再瑱寫本頁) .装. .打· 經濟部中央標準局印製之函數。直線方程式： I ς 〇 = (B max + B min) /2 -34 甲 4(210X 297公发） 201313 A6 B6 五、發明説明（33 )式中立nax,乃在濃度T孕育此氚化檄素時，結合氚化激 T 素之百分率， j_Bin乃在大為遇量之冷檄素（2500X 10 — 9 M)之存在 T 合下，在濃度T孕W此氚化激素時，結 >之氚化激素百分率〇由直線ιΒ〇及曲線之交點可求得抑制50% m化激素在受體之結合量之對照冷激素（CH)濃度和試驗之冷産物 (CX)之量。試驗産物之相對結合親和力UBA)之算法如下式所示 RBA = 100 結果如下： {請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .¾. 經濟部中央抹準局印焚例黃體脂酮類皮質耱雄激素號 2小時 24小時 4小時 24小時 0 . 5小時 5小時 5 2 8 28 77 0.6 1 12 1 . 2 3.6 9.5 24 0.8 0.3 4 14 26 3 1.5 27 5.1 2.8 2 2 1 88 62 48 12 39 10 3 12 37 77 1 . 9 8.6 6 2 6 26 54 2.2 4 . 1 -35- .訂· .線. 甲 4(210X 297公发）經濟部中央橾準局印裝 201313 A6 B6 五、發明説明（34 .) 例12及10之産物顯示良好的抗黃體脂酮活性。 2)和氬笔松屮》抗額皮S耱活袢活鶄外研究宑砮菌豳睇细晩中引人尿核甘類皮質糖會抑制核甘進入淋巴組鐵中。在試驗産物之在下，測定放射尿核甘在胸腺細胞中之引入量，可評估其類皮質糖活性。方法：依照Dausse及Coll等氏所述之方法進行。割取龌重 160至180克之已切除醫上腺之老鼠之胸腺，利用嫌氟龍燒瓶均化器，於”漢克斯” （Hanks)溶液打碎及均化。使所得细胞懸浮經纱布過濾，離心分離（800克X10分鐘 )。又離心分離一次（800克X 10分鐘）。使所得沉積物放在營養介質（H.E.M. Gibco)中形成懸浮液，調整細胞濃度，不在或在逐漸提高濃度（ΙΟ — 8 Μ至ΙΟ — e M) :産物存在下，於37¾之硪氣混合氣下，以5X10 — 8 Μ 之氟美松孕育3小時。在毎一孕育物中加入0.1 MCi氚化尿核甘，曲鑛孕育1小時。冷卻孕育物，加入1毫升 5%重量/體積之三氰醋酸（TCA)冷溶液。以濾器 (Whatman® GF/C)收集沉澱，以4X2毫升5%冰冷之三氣醋酸洗。利用液體閃爍光箝儀測定殘留在濾器上之放射性（表示氚化尿核甘引入胸腺細胞中）。結果列於下表： -36- {請先W讀背面之注意事項再填寫本頁) .装. ，訂* .蛛，甲 4(210X 297公;%*) A6 B6 五、發明説明（35 .) 尿核甘引入胸腺細胞中之抑制率％産物例號試驗産物之莫耳濃度 10 - 6 Μ 1 0 - 7 Μ 10 - 8 Μ 5 135 100 28 12 104 62 8 4 22 2 . 5 0 2 68 1 0 10 78 19 0 6 78 27 0 (請先«1讀背面之注意事項再填寫本頁) .装· 由表中數據可知例5及12産物顯示良好的抗類皮質糖活性。訂· 經濟部中央標準局印裝甲 4(210X 297公尨） -37-

Λ6 B6 五、發明説明（36) 例1 II 只之櫺痛π会他的始·式例 1 : (7-)-3-「11/5-「4-(二田胺）‘荣1 -MB ~m -2 g雌-4 . 9-二烯-1 7 η -甚1 丙忧酴掳泊醏皤

俐？_ ： (7.)-2-「11厶-「4-(二甲昤）笨 ί \Ί β -m. - 3-m m - A . 9 -二忧-17ff-gl -?·-丙忧琥珀敌納 (¾ (請先閲*::?背而之注念#項再塡寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印契

i. i? 本紙張尺度適用中國Η家標準（CNS)甲4現格（210 X 297公釐〉 201313 A 6 B6 五、發明説明（37)

-4. 9-二樣-1 7 rr -甚Ί -2-丙炔掳拍敢納裝

m -4 訂泉經濟部中央標準居負工消費合作社印製忧-17i3 -甚酴式：琥珀醅鹽

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） Λ6 B6 201313 五、發明説明（38 例 6 :11厶-「4-(二甲昤）荣~| -3-S-17rr-(1-丙接雌-4. 9-二烯-17θ-某琥拍醏納

例 7 : 1 1 θ - r 4 丙烯1 雌-4. 二烯-17θ-甚酴式：琥拍酚锞 (請先閲-λ·'!背而之注-"項再堝寫本頁)

ϋ m R :11尺-「4-(二田按）Ί -3-g-17rr-(7. )-1-丙忧1 tt-Ί- 9 -二忧-17/3-基號拍酸納經濟部中央標準局員工消費合作社印-

CA 本紙張尺度適用中國0家標準（CN—S)甲!規格（210 X 297公竑）五、發明説明< 39 ) Λ 6 Β6 例Q :21-氛-11召-「4-(-二申粽）荣Ί -3-氛-19-关田 -17a -m. -4 9-二烯-20-炔-1 7 θ -¾醅式琥拍酴彌

(請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁)

本紙張尺度適用中阀國家桴準（CNS)甲4現格（21» X 297公釐） .装. 丨訂. Λ 6 Β6 五、發明説明（40) 例 12:~Πθ-Γ4-(甲碴）荃 Ί -.?-ffi-17a - (1-W#·) 雌-4 . 9-二垅-17召-甚琥拍酴納

例 13:3-ί3-Γΐ1θ-Γ4-(二甲胺）笼 1 -17θ-卸- 氣雌-4. 9-二烯-17rr-甚1 丙炔铕锥1 荣磋敌

.0 Μ 14 ·· 3- r .^-「11/3 - r 4-(二珥胺）Ί 1 7 β -卸-3-親故-4 . 9-二烯-1 7 α -某1 -；>-丙炔領撖1 笼庙酚纳 (請先閲·:"背面之注意事項再填寫本頁) |裝‘ •1T. ! . 經濟部中央標準局員工消費合作社印" 9%

本纸張尺度適用中國國家標準（CN\S)甲4規格（210 X 297公穿）

Λ 6 B6 五、發明説明（41 ) 例 15: 1 1 θ - (4-7*.睡 -3 -氛-17nt-(]-丙快）_雌 _ 4 Q-二忧-17θ -甚酴忒琥拍醅镅 0 例 16:116 -(4 -7.酵荣）-?-親-17rr-(1-丙块）m -ά .9-二烯-17θ-甚琥拍敌钠 (請先閱·ίτ背面之注-事噌再塡寫本頁)

經濟部中央標準局員工消費合作社印製俐 17:11θ-Γ4-(Κ -田甚-里丙胺）茏 1 -.?--g-17fT -( 1-丙炔）雌-4 , 9-二烯-17/3 -基酸式琥珀醚鹽

衣紙張尺茂適用t國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公延） Λβ Β6 五、發明説明（42) 例 1_8:11)3-「4-(料-甲基基丙胺）3£ 1 -λ-·Μ -17 a -(1 -丙钱·）¢¢-4, 9 -二烯-17θ-某號珀S&納

(請先閱冶背面之注-事項再塡寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國S家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐）

Claims

六，巾Ύ办H iil IS 第79107064號「新穎缺19甲基類固醇衍生物的有機酸酯及其鹽，其製法及中間産物其使用作為發藥品之用途及其組成物」專利案（82年丨月修正） 1. 一種具通式（I)之化合物： 0Χ

其中 G偽苯基，可S擇地被官能基- ΝΗ3 、-NHR’或 -NR'R”之一所替代，其中及R”可為相同或不同之烷基其念有1至8値磺原子或甲硫基或乙醱基；X係氳原子或基-C〇-(CH3\-Z^ ，其中η為2至6而Ζ· 為羧或磺官能基或其之納鹽；Υ偽基- B_-〇-C〇-A'-Z' 其中Λ '代表二價基-(GH 2 ) η -之一者，n如上所定莪 ,Β·代表二價基-C丨丨= CH-CHa -或-C5C-CH3 -之一者，而"如上所定義。 -1、叭.X Λ π崤川十闷i κ γ· (C.NS)，丨，，1从丨儿v ::丨丨）X 公v ) f^先閱請背面之：¾意事β再填"本頁 .¾. •訂…| -線.

A7 B7 C7 D7 六、申請專利範圓 2 .如槭申諳專利範圍第1項之化合物，其中G代表苯基，此苯基之4位置被一個下列基取代··胺基，甲胺基或二甲胺基，二乙胺基，二丙胺基，N-甲基乙胺基，N-甲基異丙胺基，N -甲基異丁胺基，N -甲基異戊按基，[2-(二甲胺基）-N -甲基乙胺基];甲醯，乙醯甲氣基，苯氣基， [2 -(二甲胺）乙氣基]，甲硫基，乙硫基，異戊硫基，[2 -(二甲胺）乙硫基]，甲基，異丙基，[(二甲胺）甲基]。 3. 如申請專利範圍第1項之化合物，其包括： 21-氛-11/?-〔4-(二甲胺）苯]-3-氧-19-去甲-17(3-媚-4 , 9 -二烯-2 0炔-1 7 -基琥珀酸銷， 11/3 -C4-(甲硫）苯〕-3-氣-170-(1-丙块）雌-4, 9 -二烯-17/3 -基琥珀酸納。 4. 一種製備如申請專利範圍第1項之化合物的方法，包括：使化合物（I I A )於中性溶劑中及鐮存在下 ---------------^--------裝------ΤΓ----< I線 (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) 嫌濟部中央楳苹局员工消费合作社印製 0X

-2- 本紙張尺度適用中K國家標準（CNS)甲规格（210 X 297公釐） 201313 A7 B7 C7 D7 六、申請專利範a (其中G ftX偽如申諳專利範圍第1項中定義，B代表二價基-(C Η 2 ) π 之一，其中 a 1受到化合物（HI，）作用，η偽2至6 ,而其反應性官能可被保護） A \ (III-I ) 〇: A \〇' ,c=o (其中A代表二價基-(CHJn-之一，其中η傜2至6) (必要時，脱除反應性官能基之保護基，及必要時，使羧基進行鹽化）而得到對醮（I Α 1 )之化合物（I), ΟΧ

Β-〇—CO-Λ-Ζι (½ ---------------1--------裝------.玎----—線 (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 經濟部中央播準属*：工消費合作杜印製 (式中Zi傜視需要鹽化之羧基） b丨或受到化合物（I 2 )或此酸之官能衍生物的作用 H00C - A - U ( I 2 ) (其中U偽-C 0 0 Η或-C 0 0 5 ,其中R 5保f C ! - β烷基或 C 7- a 2芳烷基或-S Η > (必要時，脱除反應性官能基之保護基）而得到化合物（W a > , -3 本紙張又度適用中國國家襻準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐〉 - 一 β濟部中央櫺準场Λ工消费合作社印f 六、申請專利範圍 0X

A7 B7 C7 D7 (rv A1 在化合物（ινΑ )中一若u偽自由羧基，刖視需要鹽化後，得到化合物（ιΑ: 一若U偽-C 0 0 R 5則得到化合物（IV C ) 0X

(IVC) 然後化合物（IV C )被水解或鹽化，而得到産物（IA1 ), 一若U偽-SH ,則得化合物（ΐνΕ )， G

ox . 8-O-CO-A-SH (IVE) 化合物（wE丨被氣化（及必要時鹽化），而得到對應式 (U* )之化合物（I): -4 - 本紙張尺度適硐中國國家標準（CNS)甲4現格（210 X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝‘ 訂. -線. 201313 A7 B7 C7 D7 申請專利範圍 OX

B-O-CO-A-Z (¾) (其中z2偽視需要鹽化之磺基）)或此酸之官能衍生物的作用， (I 3 ) )或受，化合物（I到 H00C-A-S02 C1 鹽時要必及基護保之基能官性應反物除合脱化，到時得要而必 ( t IA 之 § 喃 Ψ ^ 毗 R 氣於四念 2 要#成需保視被中而其用 , 作法之方喃之毗項氫 4 二第 3 圍 2 範藉利倦 0 專能式請官形申基基如羥氣 5. 之中去而 4 m-l R 理於處含酸要被需或視上中 } 其式 , 形法酸方 ί 之脂項樹 4酸第磺圍在範基利羥專之。請護護申保保如被除 6. (請先閲讀背面之注意事項再碭寫本頁) —裝. .ΤΓ. tt濟部中央螵準场員工消费合作杜印製法方之項 4 第?1仿用範自之利 h 選專 A 偽 Ifcn劑申物溶如合性物合化中其化對中該成完中劑溶性中及下在存0 在偽用作之烷甲氛 0 乙或贈法方之 Μ 胺中項-¾匸第？異用圍：.二範利U胺專 IA乙請(1三申物為如合可 8. 物合化中其化對鹼該成完下在存及中0 溶性中在倦用作之 4 啶 ^ 啶 4 胺甲本紙張尺度適用中《«家標準（CNS>甲4規_格（210 X 297 X* ) ^01313六、申請專利範園 A7 B7 Cl D7 «濟部t央嫖筚着貝工消费合作社印製氣 0 之成基完磺化成氣變行基自巯中中質其介，性 -法 -6 方在之或項鉗 4 酸第硝圍，範酸。利硝呦專用嗎Is利基申乃甲如化 9. ----------------1 -------裝------#-----?線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張又度適用中《«家標毕（CNS>甲4規_格（210 X 297公釐〉