TW201311255A - 組成物和方法 - Google Patents
組成物和方法 Download PDFInfo
- Publication number
- TW201311255A TW201311255A TW101115111A TW101115111A TW201311255A TW 201311255 A TW201311255 A TW 201311255A TW 101115111 A TW101115111 A TW 101115111A TW 101115111 A TW101115111 A TW 101115111A TW 201311255 A TW201311255 A TW 201311255A
- Authority
- TW
- Taiwan
- Prior art keywords
- peg
- hnscc
- individual
- composition
- egfr
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 113
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 97
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims abstract description 164
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims abstract description 154
- 208000000102 Squamous Cell Carcinoma of Head and Neck Diseases 0.000 claims abstract description 98
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 49
- 201000000459 head and neck squamous cell carcinoma Diseases 0.000 claims description 95
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 48
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 39
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims description 36
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 24
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 23
- 210000002105 tongue Anatomy 0.000 claims description 23
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims description 17
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 claims description 15
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 claims description 14
- 210000003800 pharynx Anatomy 0.000 claims description 11
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 10
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 10
- 210000004704 glottis Anatomy 0.000 claims description 9
- 230000001055 chewing effect Effects 0.000 claims description 7
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 claims description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 210000005178 buccal mucosa Anatomy 0.000 claims description 5
- 210000000867 larynx Anatomy 0.000 claims description 5
- 239000002324 mouth wash Substances 0.000 claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- 239000006188 syrup Substances 0.000 claims description 5
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 claims description 5
- 244000061176 Nicotiana tabacum Species 0.000 claims description 4
- 235000002637 Nicotiana tabacum Nutrition 0.000 claims description 4
- 208000004179 Oral Leukoplakia Diseases 0.000 claims description 4
- 102000013530 TOR Serine-Threonine Kinases Human genes 0.000 claims description 4
- 108010065917 TOR Serine-Threonine Kinases Proteins 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 4
- 229940051866 mouthwash Drugs 0.000 claims description 4
- 210000003928 nasal cavity Anatomy 0.000 claims description 4
- 201000008557 oral mucosa leukoplakia Diseases 0.000 claims description 4
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 claims description 4
- 230000000391 smoking effect Effects 0.000 claims description 4
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 206010061598 Immunodeficiency Diseases 0.000 claims description 3
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 claims description 3
- 240000008154 Piper betle Species 0.000 claims description 3
- 235000008180 Piper betle Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 3
- 210000001909 alveolar process Anatomy 0.000 claims description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 3
- 210000000845 cartilage Anatomy 0.000 claims description 3
- 239000006071 cream Substances 0.000 claims description 3
- 208000002925 dental caries Diseases 0.000 claims description 3
- 210000002409 epiglottis Anatomy 0.000 claims description 3
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 claims description 3
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 claims description 3
- 210000003026 hypopharynx Anatomy 0.000 claims description 3
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 claims description 3
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 claims description 3
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 claims description 3
- 210000001989 nasopharynx Anatomy 0.000 claims description 3
- 210000003300 oropharynx Anatomy 0.000 claims description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 3
- 210000003079 salivary gland Anatomy 0.000 claims description 3
- 210000001584 soft palate Anatomy 0.000 claims description 3
- 239000007921 spray Substances 0.000 claims description 3
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 claims description 3
- 210000001260 vocal cord Anatomy 0.000 claims description 3
- 206010015150 Erythema Diseases 0.000 claims description 2
- 210000003484 anatomy Anatomy 0.000 claims description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 claims description 2
- 239000007894 caplet Substances 0.000 claims description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 2
- 239000007919 dispersible tablet Substances 0.000 claims description 2
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 claims description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 claims description 2
- 231100000321 erythema Toxicity 0.000 claims description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000006260 foam Substances 0.000 claims description 2
- 239000004052 folic acid antagonist Substances 0.000 claims description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 claims description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 claims description 2
- 239000006072 paste Substances 0.000 claims description 2
- 210000003065 pyriform sinus Anatomy 0.000 claims description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims description 2
- 229940034610 toothpaste Drugs 0.000 claims description 2
- 239000000606 toothpaste Substances 0.000 claims description 2
- 238000005520 cutting process Methods 0.000 claims 2
- 230000000116 mitigating effect Effects 0.000 claims 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 235000007173 Abies balsamea Nutrition 0.000 claims 1
- 239000004857 Balsam Substances 0.000 claims 1
- 244000018716 Impatiens biflora Species 0.000 claims 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 claims 1
- 235000009508 confectionery Nutrition 0.000 claims 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims 1
- 210000003695 paranasal sinus Anatomy 0.000 claims 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 claims 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 claims 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 abstract description 4
- 102000052116 epidermal growth factor receptor activity proteins Human genes 0.000 abstract 1
- 108700015053 epidermal growth factor receptor activity proteins Proteins 0.000 abstract 1
- YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N n-[3-[[6-[3-(trifluoromethyl)anilino]pyrimidin-4-yl]amino]phenyl]cyclopropanecarboxamide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(NC=2N=CN=C(NC=3C=C(NC(=O)C4CC4)C=CC=3)C=2)=C1 YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 69
- 102000001301 EGF receptor Human genes 0.000 description 61
- 108060006698 EGF receptor Proteins 0.000 description 61
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 29
- 241000701806 Human papillomavirus Species 0.000 description 22
- 229920002594 Polyethylene Glycol 8000 Polymers 0.000 description 19
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 18
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 15
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 14
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 13
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 13
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 13
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 11
- JUJBNYBVVQSIOU-UHFFFAOYSA-M sodium;4-[2-(4-iodophenyl)-3-(4-nitrophenyl)tetrazol-2-ium-5-yl]benzene-1,3-disulfonate Chemical compound [Na+].C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1N1[N+](C=2C=CC(I)=CC=2)=NC(C=2C(=CC(=CC=2)S([O-])(=O)=O)S([O-])(=O)=O)=N1 JUJBNYBVVQSIOU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- 230000000711 cancerogenic effect Effects 0.000 description 10
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 10
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 10
- 108050006400 Cyclin Proteins 0.000 description 9
- 102000009339 Proliferating Cell Nuclear Antigen Human genes 0.000 description 9
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 9
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 9
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 8
- 231100000357 carcinogen Toxicity 0.000 description 8
- 239000003183 carcinogenic agent Substances 0.000 description 8
- 238000011161 development Methods 0.000 description 8
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 8
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 8
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 8
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 7
- -1 poly(oxyethylene) Polymers 0.000 description 7
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 7
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 7
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 6
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 6
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 description 5
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 description 5
- 206010036790 Productive cough Diseases 0.000 description 5
- 238000011888 autopsy Methods 0.000 description 5
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 5
- 201000004101 esophageal cancer Diseases 0.000 description 5
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 5
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 5
- 210000003802 sputum Anatomy 0.000 description 5
- 208000024794 sputum Diseases 0.000 description 5
- YHQDZJICGQWFHK-UHFFFAOYSA-N 4-nitroquinoline N-oxide Chemical compound C1=CC=C2C([N+](=O)[O-])=CC=[N+]([O-])C2=C1 YHQDZJICGQWFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 4
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 4
- WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N Haematoxylin Chemical compound C12=CC(O)=C(O)C=C2CC2(O)C1C1=CC=C(O)C(O)=C1OC2 WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920002562 Polyethylene Glycol 3350 Polymers 0.000 description 4
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002113 chemopreventative effect Effects 0.000 description 4
- 235000020188 drinking water Nutrition 0.000 description 4
- 239000003651 drinking water Substances 0.000 description 4
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 description 4
- 210000003128 head Anatomy 0.000 description 4
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 description 4
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 238000003364 immunohistochemistry Methods 0.000 description 4
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 4
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 4
- 210000000088 lip Anatomy 0.000 description 4
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 4
- 208000025402 neoplasm of esophagus Diseases 0.000 description 4
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 4
- 238000010972 statistical evaluation Methods 0.000 description 4
- 238000012353 t test Methods 0.000 description 4
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 4
- 241000283073 Equus caballus Species 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 3
- 239000000090 biomarker Substances 0.000 description 3
- 229960005395 cetuximab Drugs 0.000 description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 description 3
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 3
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 3
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 3
- 230000036541 health Effects 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 3
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 3
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 3
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 3
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 3
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 3
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 3
- 230000009747 swallowing Effects 0.000 description 3
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- HSTOKWSFWGCZMH-UHFFFAOYSA-N 3,3'-diaminobenzidine Chemical compound C1=C(N)C(N)=CC=C1C1=CC=C(N)C(N)=C1 HSTOKWSFWGCZMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 2
- 208000005623 Carcinogenesis Diseases 0.000 description 2
- 229920000742 Cotton Polymers 0.000 description 2
- 206010058314 Dysplasia Diseases 0.000 description 2
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- 206010061309 Neoplasm progression Diseases 0.000 description 2
- 102000012338 Poly(ADP-ribose) Polymerases Human genes 0.000 description 2
- 108010061844 Poly(ADP-ribose) Polymerases Proteins 0.000 description 2
- 229920000776 Poly(Adenosine diphosphate-ribose) polymerase Polymers 0.000 description 2
- 229920001030 Polyethylene Glycol 4000 Polymers 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 238000003149 assay kit Methods 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 230000036952 cancer formation Effects 0.000 description 2
- 231100000504 carcinogenesis Toxicity 0.000 description 2
- 231100000315 carcinogenic Toxicity 0.000 description 2
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 2
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 2
- 238000001516 cell proliferation assay Methods 0.000 description 2
- 230000034994 death Effects 0.000 description 2
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 238000002405 diagnostic procedure Methods 0.000 description 2
- 230000003828 downregulation Effects 0.000 description 2
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 2
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- 229940039330 glycolax Drugs 0.000 description 2
- 210000001983 hard palate Anatomy 0.000 description 2
- 201000000615 hard palate cancer Diseases 0.000 description 2
- 230000002055 immunohistochemical effect Effects 0.000 description 2
- 238000013388 immunohistochemistry analysis Methods 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 2
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 2
- 208000020082 intraepithelial neoplasia Diseases 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 2
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 2
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 2
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 2
- VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N n'-amino-n-iminomethanimidamide Chemical compound N\N=C\N=N VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N 0.000 description 2
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 2
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 2
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 2
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 230000001855 preneoplastic effect Effects 0.000 description 2
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 2
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 2
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 2
- 238000011552 rat model Methods 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N renifolin D Natural products CC(=C)[C@@H]1Cc2c(O)c(O)ccc2[C@H]1CC(=O)c3ccc(O)cc3O BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 210000003296 saliva Anatomy 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 238000002415 sodium dodecyl sulfate polyacrylamide gel electrophoresis Methods 0.000 description 2
- DAEPDZWVDSPTHF-UHFFFAOYSA-M sodium pyruvate Chemical compound [Na+].CC(=O)C([O-])=O DAEPDZWVDSPTHF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 2
- 230000005751 tumor progression Effects 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000037303 wrinkles Effects 0.000 description 2
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000007469 Actins Human genes 0.000 description 1
- 108010085238 Actins Proteins 0.000 description 1
- ULXXDDBFHOBEHA-ONEGZZNKSA-N Afatinib Chemical compound N1=CN=C2C=C(OC3COCC3)C(NC(=O)/C=C/CN(C)C)=CC2=C1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 ULXXDDBFHOBEHA-ONEGZZNKSA-N 0.000 description 1
- 244000144927 Aloe barbadensis Species 0.000 description 1
- 235000002961 Aloe barbadensis Nutrition 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 244000099147 Ananas comosus Species 0.000 description 1
- 235000007119 Ananas comosus Nutrition 0.000 description 1
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 description 1
- MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N BAY-43-9006 Chemical compound C1=NC(C(=O)NC)=CC(OC=2C=CC(NC(=O)NC=3C=C(C(Cl)=CC=3)C(F)(F)F)=CC=2)=C1 MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282465 Canis Species 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 241001466804 Carnivora Species 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 235000005979 Citrus limon Nutrition 0.000 description 1
- 244000131522 Citrus pyriformis Species 0.000 description 1
- 240000000560 Citrus x paradisi Species 0.000 description 1
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 1
- ZBNZXTGUTAYRHI-UHFFFAOYSA-N Dasatinib Chemical compound C=1C(N2CCN(CCO)CC2)=NC(C)=NC=1NC(S1)=NC=C1C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1Cl ZBNZXTGUTAYRHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 1
- 102000009024 Epidermal Growth Factor Human genes 0.000 description 1
- 101800003838 Epidermal growth factor Proteins 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HKVAMNSJSFKALM-GKUWKFKPSA-N Everolimus Chemical compound C1C[C@@H](OCCO)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 HKVAMNSJSFKALM-GKUWKFKPSA-N 0.000 description 1
- 241000282324 Felis Species 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- PNKUSGQVOMIXLU-UHFFFAOYSA-N Formamidine Chemical compound NC=N PNKUSGQVOMIXLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000016623 Fragaria vesca Nutrition 0.000 description 1
- 240000009088 Fragaria x ananassa Species 0.000 description 1
- 235000011363 Fragaria x ananassa Nutrition 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- 241001272567 Hominoidea Species 0.000 description 1
- PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N Isoflurane Chemical compound FC(F)OC(Cl)C(F)(F)F PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005411 L01XE02 - Gefitinib Substances 0.000 description 1
- 239000005551 L01XE03 - Erlotinib Substances 0.000 description 1
- 239000002147 L01XE04 - Sunitinib Substances 0.000 description 1
- 239000005511 L01XE05 - Sorafenib Substances 0.000 description 1
- 239000002067 L01XE06 - Dasatinib Substances 0.000 description 1
- 239000002136 L01XE07 - Lapatinib Substances 0.000 description 1
- 239000002118 L01XE12 - Vandetanib Substances 0.000 description 1
- 241001508691 Martes zibellina Species 0.000 description 1
- 244000062730 Melissa officinalis Species 0.000 description 1
- 235000010654 Melissa officinalis Nutrition 0.000 description 1
- 206010027982 Morphoea Diseases 0.000 description 1
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 239000002033 PVDF binder Substances 0.000 description 1
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 239000004353 Polyethylene glycol 8000 Substances 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- 235000014443 Pyrus communis Nutrition 0.000 description 1
- 240000001890 Ribes hudsonianum Species 0.000 description 1
- 235000016954 Ribes hudsonianum Nutrition 0.000 description 1
- 235000001466 Ribes nigrum Nutrition 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 208000003837 Second Primary Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 1
- 239000004376 Sucralose Substances 0.000 description 1
- 241001493546 Suina Species 0.000 description 1
- 229940123237 Taxane Drugs 0.000 description 1
- CBPNZQVSJQDFBE-FUXHJELOSA-N Temsirolimus Chemical compound C1C[C@@H](OC(=O)C(C)(CO)CO)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 CBPNZQVSJQDFBE-FUXHJELOSA-N 0.000 description 1
- 244000269722 Thea sinensis Species 0.000 description 1
- 108091008605 VEGF receptors Proteins 0.000 description 1
- 244000290333 Vanilla fragrans Species 0.000 description 1
- 235000009499 Vanilla fragrans Nutrition 0.000 description 1
- 235000012036 Vanilla tahitensis Nutrition 0.000 description 1
- 102100033177 Vascular endothelial growth factor receptor 2 Human genes 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 238000009098 adjuvant therapy Methods 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- OENHQHLEOONYIE-UKMVMLAPSA-N all-trans beta-carotene Natural products CC=1CCCC(C)(C)C=1/C=C/C(/C)=C/C=C/C(/C)=C/C=C/C=C(C)C=CC=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C OENHQHLEOONYIE-UKMVMLAPSA-N 0.000 description 1
- SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N all-trans-retinoic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N 0.000 description 1
- 235000011399 aloe vera Nutrition 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 description 1
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 1
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 description 1
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- TUPZEYHYWIEDIH-WAIFQNFQSA-N beta-carotene Natural products CC(=C/C=C/C=C(C)/C=C/C=C(C)/C=C/C1=C(C)CCCC1(C)C)C=CC=C(/C)C=CC2=CCCCC2(C)C TUPZEYHYWIEDIH-WAIFQNFQSA-N 0.000 description 1
- 235000013734 beta-carotene Nutrition 0.000 description 1
- 239000011648 beta-carotene Substances 0.000 description 1
- 229960002747 betacarotene Drugs 0.000 description 1
- 229960000397 bevacizumab Drugs 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N bortezomib Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)B(O)O)NC(=O)C=1N=CC=NC=1)C1=CC=CC=C1 GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N 0.000 description 1
- 229960001467 bortezomib Drugs 0.000 description 1
- 235000020535 bottled fortified water Nutrition 0.000 description 1
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000013592 cell lysate Substances 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 239000007910 chewable tablet Substances 0.000 description 1
- 238000000546 chi-square test Methods 0.000 description 1
- 235000019219 chocolate Nutrition 0.000 description 1
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 1
- 229940099672 clearlax Drugs 0.000 description 1
- 229940105597 colyte Drugs 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 238000009109 curative therapy Methods 0.000 description 1
- 229960002448 dasatinib Drugs 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 238000012631 diagnostic technique Methods 0.000 description 1
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 238000004980 dosimetry Methods 0.000 description 1
- 235000013399 edible fruits Nutrition 0.000 description 1
- 230000002900 effect on cell Effects 0.000 description 1
- 238000001378 electrochemiluminescence detection Methods 0.000 description 1
- YQGOJNYOYNNSMM-UHFFFAOYSA-N eosin Chemical compound [Na+].OC(=O)C1=CC=CC=C1C1=C2C=C(Br)C(=O)C(Br)=C2OC2=C(Br)C(O)=C(Br)C=C21 YQGOJNYOYNNSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940116977 epidermal growth factor Drugs 0.000 description 1
- 229960001433 erlotinib Drugs 0.000 description 1
- AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N erlotinib Chemical compound C=12C=C(OCCOC)C(OCCOC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=CC(C#C)=C1 AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCRZCMUDOWDGOB-UHFFFAOYSA-N ethanesulfonimidic acid Chemical compound CCS(N)(=O)=O ZCRZCMUDOWDGOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005167 everolimus Drugs 0.000 description 1
- 230000001815 facial effect Effects 0.000 description 1
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 1
- 229950008085 figitumumab Drugs 0.000 description 1
- 238000001943 fluorescence-activated cell sorting Methods 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 229940021952 gavilyte-c Drugs 0.000 description 1
- 229960002584 gefitinib Drugs 0.000 description 1
- XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N gefitinib Chemical compound C=12C=C(OCCCN3CCOCC3)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 210000004195 gingiva Anatomy 0.000 description 1
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 1
- 229960002989 glutamic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 229940056944 golytely Drugs 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N hydrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 1
- 238000003119 immunoblot Methods 0.000 description 1
- 238000012744 immunostaining Methods 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 229960002725 isoflurane Drugs 0.000 description 1
- 210000002510 keratinocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229960004891 lapatinib Drugs 0.000 description 1
- BCFGMOOMADDAQU-UHFFFAOYSA-N lapatinib Chemical compound O1C(CNCCS(=O)(=O)C)=CC=C1C1=CC=C(N=CN=C2NC=3C=C(Cl)C(OCC=4C=C(F)C=CC=4)=CC=3)C2=C1 BCFGMOOMADDAQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004393 laryngeal mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 239000008141 laxative Substances 0.000 description 1
- 229940125722 laxative agent Drugs 0.000 description 1
- 235000019223 lemon-lime Nutrition 0.000 description 1
- 239000000865 liniment Substances 0.000 description 1
- XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L lithium carbonate Chemical class [Li+].[Li+].[O-]C([O-])=O XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 229960003511 macrogol Drugs 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 238000001000 micrograph Methods 0.000 description 1
- 238000007431 microscopic evaluation Methods 0.000 description 1
- 229940060946 miralax Drugs 0.000 description 1
- 230000004660 morphological change Effects 0.000 description 1
- 210000002200 mouth mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 229940030786 moviprep Drugs 0.000 description 1
- 238000011228 multimodal treatment Methods 0.000 description 1
- 210000003739 neck Anatomy 0.000 description 1
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 1
- 230000035407 negative regulation of cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 229950010203 nimotuzumab Drugs 0.000 description 1
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 1
- 238000010606 normalization Methods 0.000 description 1
- 229940118092 nulytely Drugs 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 229940127084 other anti-cancer agent Drugs 0.000 description 1
- 125000005702 oxyalkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 1
- 210000002741 palatine tonsil Anatomy 0.000 description 1
- 229960001972 panitumumab Drugs 0.000 description 1
- 230000003071 parasitic effect Effects 0.000 description 1
- 229960005079 pemetrexed Drugs 0.000 description 1
- QOFFJEBXNKRSPX-ZDUSSCGKSA-N pemetrexed Chemical compound C1=N[C]2NC(N)=NC(=O)C2=C1CCC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 QOFFJEBXNKRSPX-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 102000013415 peroxidase activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 108040007629 peroxidase activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 230000000865 phosphorylative effect Effects 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229940050929 polyethylene glycol 3350 Drugs 0.000 description 1
- 229940057838 polyethylene glycol 4000 Drugs 0.000 description 1
- 235000019446 polyethylene glycol 8000 Nutrition 0.000 description 1
- 229940085678 polyethylene glycol 8000 Drugs 0.000 description 1
- 229920000151 polyglycol Polymers 0.000 description 1
- 239000010695 polyglycol Substances 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920002981 polyvinylidene fluoride Polymers 0.000 description 1
- BTAAXEFROUUDIL-UHFFFAOYSA-M potassium;sulfamate Chemical compound [K+].NS([O-])(=O)=O BTAAXEFROUUDIL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000002271 resection Methods 0.000 description 1
- 229930002330 retinoic acid Natural products 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 229940054269 sodium pyruvate Drugs 0.000 description 1
- 229960003787 sorafenib Drugs 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 235000019408 sucralose Nutrition 0.000 description 1
- BAQAVOSOZGMPRM-QBMZZYIRSA-N sucralose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](Cl)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@]1(CCl)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CCl)O1 BAQAVOSOZGMPRM-QBMZZYIRSA-N 0.000 description 1
- 229960001796 sunitinib Drugs 0.000 description 1
- WINHZLLDWRZWRT-ATVHPVEESA-N sunitinib Chemical compound CCN(CC)CCNC(=O)C1=C(C)NC(\C=C/2C3=CC(F)=CC=C3NC\2=O)=C1C WINHZLLDWRZWRT-ATVHPVEESA-N 0.000 description 1
- 230000000153 supplemental effect Effects 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 1
- 235000013616 tea Nutrition 0.000 description 1
- 230000002123 temporal effect Effects 0.000 description 1
- 229960000235 temsirolimus Drugs 0.000 description 1
- QFJCIRLUMZQUOT-UHFFFAOYSA-N temsirolimus Natural products C1CC(O)C(OC)CC1CC(C)C1OC(=O)C2CCCCN2C(=O)C(=O)C(O)(O2)C(C)CCC2CC(OC)C(C)=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)C(OC)C(O)C(C)=CC(C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 1
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- 229960001727 tretinoin Drugs 0.000 description 1
- 229940095330 trilyte Drugs 0.000 description 1
- VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N uroanthelone Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)C(C)C)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CS)NC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O)C(C)C)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N 0.000 description 1
- 229960000241 vandetanib Drugs 0.000 description 1
- UHTHHESEBZOYNR-UHFFFAOYSA-N vandetanib Chemical compound COC1=CC(C(/N=CN2)=N/C=3C(=CC(Br)=CC=3)F)=C2C=C1OCC1CCN(C)CC1 UHTHHESEBZOYNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 210000001835 viscera Anatomy 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
- OENHQHLEOONYIE-JLTXGRSLSA-N β-Carotene Chemical compound CC=1CCCC(C)(C)C=1\C=C\C(\C)=C\C=C\C(\C)=C\C=C\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C OENHQHLEOONYIE-JLTXGRSLSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/075—Ethers or acetals
- A61K31/08—Ethers or acetals acyclic, e.g. paraformaldehyde
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/74—Synthetic polymeric materials
- A61K31/765—Polymers containing oxygen
- A61K31/77—Polymers containing oxygen of oxiranes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/337—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having four-membered rings, e.g. taxol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/513—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cytosine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/74—Synthetic polymeric materials
- A61K31/765—Polymers containing oxygen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
- C07C43/02—Ethers
- C07C43/03—Ethers having all ether-oxygen atoms bound to acyclic carbon atoms
- C07C43/04—Saturated ethers
- C07C43/10—Saturated ethers of polyhydroxy compounds
- C07C43/11—Polyethers containing —O—(C—C—O—)n units with ≤ 2 n≤ 10
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08L—COMPOSITIONS OF MACROMOLECULAR COMPOUNDS
- C08L71/00—Compositions of polyethers obtained by reactions forming an ether link in the main chain; Compositions of derivatives of such polymers
- C08L71/02—Polyalkylene oxides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08L—COMPOSITIONS OF MACROMOLECULAR COMPOUNDS
- C08L2203/00—Applications
- C08L2203/02—Applications for biomedical use
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Oncology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
Abstract
本發明揭示用於預防及/或治療頭頸部鱗狀細胞癌(HNSCC)之包含聚乙二醇(PEG)之組成物。亦揭示用於預防及/或治療HNSCC之方法，該方法包含投予有效量之PEG。亦揭示使用PEG抑制EGFR之表面表現的方法及組成物。
Description
本發明係關於適用於預防及/或治療諸如鱗狀細胞癌之上皮癌的組成物。本發明亦關於用於預防及/或治療該等癌瘤之方法。本發明之其他態樣、目的及優勢自以下說明將顯而易見。
2010年在美國，據估計頭頸癌已造成大約7900人死亡。發展此疾病之常見風險因素包括抽菸或咀嚼菸草、飲酒、咀嚼檳榔葉及/或感染人類乳突狀瘤病毒(HPV)。
在美國，頭頸部鱗狀細胞癌(HNSCC)佔所有癌症之約3%。如本文所用，術語「HNSCC」包括開始於鱗狀細胞(形成皮膚、眼睛、各種內臟之表面以及中空器官之內襯及某些腺體之管道的薄扁平細胞)中之任何頭頸部癌症。
HNSCC與高死亡率及發病率有關。此侵襲性上皮惡性疾病牽涉包括口腔、口咽及喉之上呼吸消化道的黏膜內襯。
即使在治癒性治療之後，患者仍有增加的發展新的第二癌之終身風險(lifetime risk)，通常在頭頸部或肺區。發展HNSCC之一種早期風險因素為口腔黏膜白斑病，而大約30%之倖存者發展第二惡性疾病。
由於先前的惡化前癌區域(亦稱為「區域癌化(field cancerization)」)，即使未經歷原發癌復發之患者仍具有發展第二惡性疾病之高風險。
用例如NSAIDS、視黃酸、β-胡蘿蔔素化學預防HNSCC迄今已表明極微功效且受毒性損害。儘管存在廣泛的治療選擇，但在過去的四十至五十年裏，HNSCC之5年存活率尚未取得極大改善。此外，由於疾病嚴重性以及隨後的基本手術處理，HNSCC患者由於面部外觀、言語、吞咽及呼吸之衰弱變化而導致生活品質惡化。
因而，仍存在改良此疾病之預防及/或治療的需要。
本發明係(至少部分地)基於聚乙二醇(PEG)在HNSCC中展現抗增殖活性的觀測結果。
根據本發明提供一種預防及/或治療個體之鱗狀細胞癌(特定言之HNSCC)之方法，該方法包含對該個體投予有效量之聚乙二醇(PEG)。亦提供適用於該方法之組成物。
另一具體實例，本發明提供一種預防及/或治療個體之HNSCC的方法，其包含投予有效量之PEG，其中適用於該方法之PEG之平均分子量較佳地在約100道爾頓(dalton)與10,000道爾頓之間，較佳地在約500道爾頓與9,000道爾頓之間，更佳地在約3000與8000之間，最佳地約3350、4000或8,000。
在另一具體實例中，本發明提供一種適用於預防及/或治療如本文中本發明之各種態樣及具體實例中所述之HNSCC的組成物，該組成物包含(例如作為其唯一的治療活性組分)有效量之PEG。該組成物可包含具有如本文中
所述之平均分子量的PEG。
在一具體實例中，本發明提供一種預防及/或治療個體之HNSCC的方法，其包含對該個體局部投予有效量之PEG。亦提供適用於該方法之組成物。
根據另一具體實例，本發明提供一種降低或抑制個體中之HNSCC增殖的方法，其包含對罹患HNSCC及/或癌前病變及/或口腔黏膜白斑病之個體的區域局部投予有效量之PEG。亦提供適用於該方法之組成物。
根據另一具體實例，本發明提供一種預防及/或治療個體之HNSCC的方法，其包含對該個體局部投予有效量之PEG。亦提供適用於該方法之組成物。
本發明進一步提供一種用於在罹患HNSCC之個體中局部使用以預防及/或治療該疾病的組成物，其中該組成物包含有效量之PEG。
在本發明之一具體實例中，進一步涵蓋一種預防及/或治療個體之HNSCC的方法，其中每天1至5次、較佳每天2至4次、更佳每天3次對該個體投予有效量之PEG。亦提供適用於該方法之組成物。
在一具體實例中，本發明提供一種降低或抑制個體之頭頸部中之HNSCC增殖的方法，其包含對該個體投予有效量之PEG至以下一或多者：個體之唇、口腔(包括舌、頰黏膜、牙槽脊、臼齒後三角、齒齦、口底、硬齶)、唾液腺、鼻腔(包括鼻咽)、鼻副竇、咽(包括諸如舌根、軟齶、扁桃弓(pillar)及窩之口咽)、下咽(包括梨狀竇、咽側壁、咽
後壁、環後區(postcricoid)咽)、及喉(包括上聲門(例如假聲帶、杓狀軟骨、會厭、杓會厭皺襞)、聲門、下聲門)。
本發明進一步提供用於預防及/或治療如本文中本發明之各種態樣及具體實例中所述之個體之HNSCC的方法，其中該HNSCC已侵襲以下一或多者：個體之唇、口腔(包括舌、頰黏膜、牙槽脊、臼齒後三角、齒齦、口底、硬齶)、唾液腺、鼻腔(包括鼻咽)、鼻副竇、咽(包括諸如舌根、軟齶、扁桃弓及窩之口咽)、下咽(包括梨狀竇、咽側壁、咽後壁、環後區咽)、及喉(包括上聲門(例如假聲帶、杓狀軟骨、會厭、杓會厭皺襞)、聲門、下聲門)，該方法包含對該個體之患病區域投予有效量之PEG。亦提供適用於該等方法之組成物。
本發明之一較佳具體實例為一種預防及/或治療個體之HNSCC的方法，其中該HNSCC已侵襲口腔(或其解剖部位)，該方法包含將有效量之PEG投予(例如局部投予)至口腔。亦提供適用於該方法之組成物。
根據另一具體實例，本發明提供一種降低或抑制個體頭頸部之鱗狀細胞中之表皮生長因子受體(Epidermal Growth Factor Receptor，EGFR)表面表現及/或使該受體磷酸化的方法，該方法包含對該個體投予有效量之PEG。亦提供適用於該方法之組成物。
在另一具體實例中，本發明包含一種預防及/或治療個體之HNSCC的方法，該方法包含對該個體共同投予有效量之PEG與有效量之一或多種其他治療劑。亦提供適用於此
方法之組成物，其包含有效量之PEG，視情況進一步包含該一或多種其他治療劑。
在本發明之另一態樣中提供一種預防及/或治療個體之HNSCC的方法，該方法包含：(a)對該個體投予有效量之治療劑，諸如抗EGFR劑(例如抗EGFR抗體，諸如西妥昔單抗(cetixumab))；(b)對該個體投予有效量之PEG。
在本發明之此態樣之一些具體實例中，步驟(a)發生在步驟(b)之前。在本發明之此態樣之其他具體實例中，步驟(a)發生在步驟(b)之後。在本發明之此態樣之其他具體實例中，步驟(a)與步驟(b)同時發生。
在本發明之另一具體實例中，提供一種預防及/或治療處於HNSCC緩解狀態中之個體之HNSCC的方法，該方法包含對該個體投予有效量之PEG。該個體可處於部分或完全緩解狀態。亦提供適用於該方法之組成物。
在本發明之另一具體實例中提供一種改善(諸如預防)處於HNSCC緩解狀態中之個體的HNSCC復發的方法，該方法包含對該個體投予有效量之PEG。亦提供適用於該方法之組成物。
在本發明之另一具體實例中提供一種預防及/或治療個體之轉移性HNSCC的方法，該方法包含對該個體投予有效量之PEG。亦提供適用於該方法之組成物。
在本發明之另一具體實例中提供一種預防及/或治療個體之局部晚期鱗狀細胞癌(特定言之HNSCC)的方法，該
方法包含對該個體投予有效量之PEG。亦提供適用於該方法之組成物。
在本發明之另一態樣中提供一種用於使個體之鱗狀細胞癌消退的方法，該方法包含投予有效量之PEG。亦提供適用於諸如本文所述之該方法之組成物。在本發明之此態樣之一些具體實例中，該癌瘤為HNSCC。較佳地，該鱗狀細胞癌過度表現EGFR。鱗狀細胞癌之表現狀態可根據諸如本文所述之標準診斷方法及技術測定。在本發明之此態樣之一具體實例中，該方法進一步包含割除及/或切除癌瘤及/或投予有效量之治療劑。藉由使癌瘤消退，本發明可降低後續治療程序對個體造成的創傷的程度。
在本發明之另一態樣中，提供一種預防及/或治療個體之HNSCC的方法，其包含：(a)割除及/或切除一或多種HNSCC癌；(b)對該個體投予有效量之PEG。
在本發明之此態樣之一個具體實例中，步驟(a)發生在步驟(b)之前。在另一具體實例中，步驟(b)發生在步驟(a)之前。
本發明進一步提供有效量之PEG在製造適用於治療及/或預防鱗狀細胞癌(特定言之HNSCC)之醫藥品(例如本文所述之組成物)中的用途。
本發明之組成物可包含有效量之PEG作為其唯一治療活性組分或可含有如以下更詳細地描述之一或多種治療劑(特定言之抗癌劑)。術語「聚乙二醇(polyethylene glycol)」(PEG)(另外稱為聚(氧乙烯)或聚(氧化乙烯)(PEO))係指環氧乙烷之聚合物。用於本發明之聚乙二醇(PEG)典型地具有通式H-(OCH2CH2)nOH，但可使用其他聚乙二醇化合物，諸如封端結構及包括少量除氧化乙烯以外的氧化烯單元之聚氧乙烯。
用於本發明之組成物的聚乙二醇(PEG)之平均分子量(例如重量平均分子量)在一個範圍內，其中該範圍之下限係選自由100、200、400、500、1000、2000、3000、4000、6000組成之群；且該範圍之上限係獨立地選自由500、1000、2000、3000、4000、5000、6000、7000、8000、9000、10,000、12,000、15,000、20,000組成之群。較佳範圍為其中下限為3000或4000且上限獨立地選自5000、6000、7000、8000或9000。
舉例而言，PEG可為如在一些國家或地區的藥典中所定義的PEG 3350、PEG 4000或PEG 8000。在一些國家或地區的藥典中認可的合適的PEG之其他實例包括聚乙二醇(Macrogol)，例如聚乙二醇3350、聚乙二醇4000、聚乙二醇8000。
本發明之組成物可進一步包含其他組分，諸如另一種治療劑(參見以下)及一或多種賦形劑。賦形劑之實例包括一或多種電解質，諸如氯化鈉、氯化鉀、碳酸氫鈉。在
一個具體實例中，本發明之組成物包含氯化鈉及氯化鉀且視情況包含碳酸氫鈉。本發明之組成物可包含一或多種甜味劑(諸如阿斯巴甜糖(aspartame)、乙醯磺胺酸鉀(乙醯磺胺酸K)、蔗糖素(sucralose)及糖精及其組合)以及一或多種調味劑(諸如橙、檸檬萊姆(lemon-lime)、檸檬、橘、巧克力、熱帶水果、真蘆薈(aloe vera)、茶、草莓、葡萄柚、黑醋栗、鳳梨及香草)。本發明之組成物可進一步包含防腐劑及其他添加劑，諸如抗微生物劑、抗氧化劑、載劑、螯合劑、以及惰性氣體及如可接受的蓋倫實務(galenic practice)所已知且需要的類似添加劑。較佳地，該載劑為醫藥學上可接受之載劑。該載劑可為任何習知使用之載劑且僅受化學-物理考慮因素(諸如溶解度以及缺乏與PEG及/或其他治療劑(若存在)之反應性)以及投藥途徑限制。醫藥學上可接受之載劑對熟習此項技術者而言為熟知的且容易獲得。較佳地，醫藥學上可接受之載劑為對活性劑呈化學惰性之載劑及在使用條件下無有害副作用或毒性之載劑。
PEG為許多市售輕瀉劑(例如含有聚乙二醇之產品，諸如MOVICOL®或SoftLax®、MiraLAX®或GlycoLax®)及腸道製劑之活性成分。腸道製劑係以GoLYTELY®、GaviLyte-C®、NuLytely®、GlycoLax®、Fortrans®、TriLyte®、Colyte®、Halflytely®、Softlax®、ClearLax®及MOVIPREP®之商標名銷售。其他實例包括在PCT/GB2010/001455及PCT/GB2012/050195中所揭示之組成物。
本發明之組成物可以多種製劑形式呈現。舉例而言，本發明之組成物可製成以下形式：水溶液或懸浮液(例如漱口水)、乳液、糊狀物(例如牙膏)、乳膏、香膏(例如唇膏)、軟膏、發泡體、海綿、凝膠、口嚼錠、噴霧劑、口含錠(lozenge)、糖衣錠(troche)、糖漿(例如黏稠糖漿)、甜漿劑(亦即含有對咽喉之黏膜施加局部作用之治療活性劑的黏性製劑)、漿液、薄膜(例如口腔可分散薄膜)、錠劑(例如口腔可分散錠劑)、膠囊、顆粒、囊片(caplet)、頰貼片(buccal patch)。
視本發明組成物之預期用途而定，某些製劑可能尤其適當。舉例而言，當需要將本發明之組成物投予至唇時，可將該組成物製成唇膏或乳膏。當需要將該組成物投予至頰黏膜區域時，漱口水、噴霧劑或口含錠可為尤其適當的。當製劑為漱口水時，可將其在吞咽或噴出之前在口周圍漱口或打漩。可將本發明之組成物製成氣霧劑製劑，特定針對鼻、頰及口咽投予。亦可將本發明之組成物製成非加壓製劑，諸如在噴霧器或霧化器中。在一些具體實例中，本發明之組成物可為甜漿劑製劑，為熟習此項技術者所熟知之製劑形式。此形式可輔助增加PEG與目標組織(諸如咽及/或喉黏膜)之間的接觸時間且可能尤其適於預防及/或治療此等解剖部位處之HNSCC。
在一個具體實例中，對個體局部投予本發明之組成物。在本發明之情形下，局部投予係指施用本發明之組成物至個體之身體表面。局部投予包括施用至個體之內部表
面，例如頰黏膜。本發明之組成物可投予至目標區域(例如癌瘤)以及其局部區域中(有時在本文中及此項技術中稱為「局部投予」)。典型地，將本發明之組成物施用至在個體之身體表面可到達的癌瘤區域，例如使已侵襲唇、舌、頰黏膜、鼻腔、咽、喉及其解剖部位之HNSCC表面曝露。局部投予可包括經口投予本發明之組成物。舉例而言，局部投予可包括吞咽本發明之組成物。因此，當本發明之組成物經由咽進入胃時，該組成物與癌瘤(若存在)之表面曝露區域之間的接觸得以實現。
欲採用治療之PEG之有效量將取決於例如治療劑及治療目標(例如預防或治療或兩者)、投藥途徑、經受治療或療法之個體的年齡、身體質量、狀況(例如藉由確定該個體之機能狀態)、癌瘤(若存在)之階段及/或侵襲性(例如TNM評分)、提供至該個體之任何輔佐或輔助療法、及該個體對於用本發明組成物進行治療之先前反應(是否適宜)。藉由目標組織(例如HNSCC癌)中EGFR表面表現的所要降低，可(至少部分地)測定PEG之有效量。目標組織(諸如癌瘤)中之EGFR表面表現的降低可能受PEG與該目標組織之間的接觸時間的影響。一般而言，隨著接觸時間增加可觀測到目標組織中之EGFR表面表現的更大程度降低。因此可相應地滴定PEG之有效量。目標組織之EGFR表現狀態可使用標準診斷方法及套組(例如EGFR pharmDxTM，可獲自Dako Denmark A/S,Glostrup,Denmark)測定。
適用於預防HNSCC之PEG之有效量可能與適用於治療
HNSCC之PEG之有效量不同。在一個具體實例中，在預防情形中，需要比典型地用於治療情形中較低量之PEG。由於PEG已廣泛用於醫學領域且良好耐受，因此認為嚴重不良事件之風險較低。因為本發明人已表明PEG能夠以濃度依賴性方式抑制試管內HNSCC細胞增殖(參見下文)，所以根據上文所述之考慮因素確定PEG之有效量在一般熟習此項技術者之範圍內。
本發明之組成物可包含有效量之PEG。舉例而言，本發明之水溶液(諸如漱口水)可包含7.5% w/v或大於7.5% w/v(例如10% w/v)之PEG。包含有效量之PEG的本發明組成物可每天投予一或多次，例如每天兩次、每天三次、每天四次或每天五次。用本發明組成物進行治療之持續時間部分地取決於以上給出之考慮因素。該等考慮因素在主治醫師或保健專業人員之範圍內。
包含有效量之PEG的本發明組成物可與一或多種治療劑一起使用以預防及/或治療HNSCC。舉例而言，本發明之組成物可與一或多種治療劑共同投予。術語「共同投予」意謂協同投予本發明之組成物與一或多種治療劑以預防及/或治療HNSCC。
可與本發明組成物結合使用之治療劑之實例包括放射療法及抗癌劑。術語「抗癌劑」意謂能夠抑制HNSCC之起始及/或增殖及/或促進上皮細胞癌(諸如鱗狀細胞癌，特定言之頭頸部鱗狀細胞癌)中之細胞死亡(例如藉由細胞凋
亡)之治療劑。該等治療劑包括經政府監管機構批准用於該用途之治療劑。
抗癌劑之實例包括靶向EGFR表現及/或功能(例如藉由抑制EGFR之功能性信號傳遞)之藥劑，本文中稱作「抗EGFR劑」。抗EGFR劑之實例包括抗EGFR抗體，諸如西妥昔單抗、帕尼單抗(panitumumab)、紮魯木單抗(zalutumab)、尼妥珠單抗(nimotuzumab)。其他抗EGFR劑包括埃羅替尼(Erlotinib)、吉非替尼(gefitinib)、拉帕替尼(lapatinib)、BIBW-2992。
抗癌劑之實例包括靶向VEGFR表現及/或功能之藥劑(「抗VEGFR劑」)。抗VEGFR劑之實例包括貝伐單抗(bevacizumab)、索拉非尼(sorafenib)、舒尼替尼(sunitinib)、凡德他尼(vandetanib)。
抗癌劑之實例包括靶向IGF-1R表現及/或功能之藥劑(「抗IGF-1R劑」)。抗IGF-1R劑之實例包括非吉單抗(figitumumab)及西妥木單抗(cixtumumab)。
抗癌劑之實例包括抑制哺乳動物雷帕黴素靶蛋白(mammalian target of rapamycin)之藥劑(「mTOR劑」)。該等mTOR劑之實例包括坦西莫司(Temsirolimus)、依維莫司(Everolimus)。
抗癌劑之其他實例包括鉑類藥劑(platinating agent)，諸如順鉑(cisplatin)及卡鉑(carboplatin)；紫杉烷，諸如太平洋紫杉醇(paclitaxel)及多烯紫杉醇(docetaxel)；葉酸抗代謝物，諸如培美曲塞(pemetrexed)；氟尿嘧啶
(fluorouracil)、甲胺喋呤(methotrexate)。
其他抗癌劑之實例包括達沙替尼(Dasatinib)、愛納法尼(Ionafarnib)及硼替佐米(Bortezomib)。
在一些具體實例中，本發明之組成物包含有效量之PEG以及(例如混合)有效量之一或多種諸如上文所述之抗癌劑。本說明書之讀者可假定PEG與一或多種上文所述之抗癌劑之各組合單獨地且特定地作為本發明之一具體實例而涵蓋。
將顯而易見的是，一或多種治療劑之有效量無需必須與PEG之有效量之重量相同。亦將顯而易見的是，當關於放射療法考慮術語「有效量」時，應採用適當的劑量單位(例如戈瑞(gray(gy))或拉德(rad))。
在本發明之其他具體實例中提供一種套組，其包含本發明之組成物以及諸如上文所述之一或多種抗癌劑之至少一種組成物，視情況連同提供使用說明。
本發明提供一種預防及/或治療個體之HNSCC的方法，其包含投予有效量之PEG。本發明亦提供適用於預防及/或治療個體之HNSCC的組成物。
本發明之組成物及治療方法在治療癌瘤(諸如過度表現EGFR之HNSCC)中可能有特定用途。個體中之癌瘤的EGFR表現狀態可根據標準診斷技術及套組(例如EGFR pharmDxTM，可獲自Dako Denmark A/S,Glostrup,Denmark)測定。
在一個具體實例中，該方法係用於預防HNSCC。在另一具體實例中，該方法係用於治療HNSCC。在另一具體實例中，該方法係用於預防及治療HNSCC。
同義術語「預防(prophylaxis)」及「預防(preventing)」及其語法變體意謂抑制HNSCC(或視情況可為食道癌)之起始及/或抑制上皮細胞之癌前病變(諸如口腔黏膜白斑病)及/或早期癌瘤至晚期癌瘤之進程。
在一些具體實例中，本發明之預防方法在HNSCC之陽性診斷之前進行。
術語「治療(treat)」及其語法變體意謂抑制HNSCC(或視情況可為食道癌)之增殖及/或促進HNSCC(或視情況可為食道癌)中之細胞死亡。在一些具體實例中，治療包括「治癒(curative)」，但術語治癒並不必定意謂關於惡性疾病，健康完全恢復。熟習此項技術者認識到治療可具有不同程度之治癒作用且因而由術語「治療」涵蓋。
本發明進一步提供一種預防處於HNSCC緩解狀態中之個體之HNSCC的方法，其包含對該個體投予本發明之組成物。該緩解可為完全或部分緩解。亦提供適用於該方法之組成物。
本發明進一步提供一種局部治療個體之晚期及/或轉移性HNSCC的方法，其包含對該個體投予本發明之組成物。
在本發明之另一具體實例中提供一種預防及/或治療易發展HNSCC之個體之HNSCC的方法，其包含對該個體投予本發明之組成物。該等個體包括具有病史及/或同時使用
以下之個體：菸草(抽菸及/或咀嚼)、大量酒精攝入、檳榔葉咀嚼。該等個體包括感染HPV(特定言之血清型HPV 16)及/或免疫妥協的及/或具有發展HNSCC之先前病史或家族病史(或易患上HNSCC)的個體。本發明進一步提供一種預防及/或治療HPV陰性個體之HNSCC的方法，其包含對該個體投予本發明之組成物。亦提供適用於該等方法之組成物。
在另一具體實例中，提供一種預防罹患口腔黏膜白斑病及/或紅斑之個體之HNSCC的方法，其包含對該個體投予本發明之組成物。亦提供適用於該方法之組成物。
在另一具體實例中，提供一種預防罹患呼吸消化道之上皮細胞癌前變異之個體之HNSCC的方法，其包含對該個體投予本發明之組成物。癌前變異可由於「區域癌化」而出現。區域癌化係指上皮細胞藉以經歷使上皮細胞轉型之變異(其可為多重的且相互獨立)的過程。此等變異在上皮細胞血管結構之細微變化、細胞發育不良及上皮細胞之其他分子變化中可為明顯的。此具體實例在具有HNSCC之先前病史(或易患上HNSCC)之個體中預防HNSCC可能尤其適當。
在本發明之另一態樣中提供一種預防及/或治療個體之HNSCC的方法，該方法包含：(a)對該個體投予有效量之治療劑，諸如放射療法及/或抗癌劑，例如抗EGFR劑(例如抗EGFR抗體，諸如西妥昔單抗)；
(b)對該個體投予有效量之PEG。
在本發明之此態樣之一個具體實例中，步驟(b)與步驟(a)同時發生。在另一具體實例中，步驟(b)發生在步驟(a)之後。在另一具體實例中，步驟(b)發生在步驟(a)之前。在本發明之此態樣之另一具體實例中，該方法進一步包含投予有效量之治療劑(例如放射療法及/或抗癌劑，諸如抗EGFR劑(例如抗EGFR抗體，諸如西妥昔單抗))之步驟(c)。在此具體實例中，步驟(b)可在步驟(a)之後以及步驟(c)之前發生。因此，有效量之PEG可與其他治療劑(特定言之輻射及/或抗癌劑)一起在治療週期之間投予。步驟(a)及步驟(c)之治療劑無需必須相同。當步驟(a)與步驟(c)之治療劑相同時，在步驟(a)及步驟(c)中所遵循之劑量學無需必須相同。
在本發明之另一態樣中，有效量之PEG可結合割除及/或切除HNSCC癌用於治療及/或預防個體之HNSCC。相應地，提供一種預防及/或治療個體之HNSCC的方法，其包含以下步驟：(a)割除及/或切除至少一種HNSCC癌；(b)投予有效量之PEG。
步驟(a)可發生在步驟(b)之前或在步驟(b)之後。在一些具體實例中，可能存在另一步驟(c)，其包含投予有效量之如本文中所述之治療劑的步驟。典型地，步驟(c)發生在步驟(a)之後及步驟(b)之前(或同時發生)。
在本發明之此態樣之一些具體實例中，有效量之PEG
可能投予在手術割除/切除之部位及局部區域處，例如局部投予。
本發明進一步提供用於多模式治療HNSCC之方法(亦即涉及用於治療HNSCC之至少兩種不同模式(例如外科手術、放射線療法、化學療法)之治療)，該方法包含投予有效量之PEG。
根據另一具體實例，本發明提供一種降低或抑制個體之頭頸部鱗狀細胞中之EGFR表現及/或磷酸化的方法，其係藉由對該個體投予有效量之PEG。使用之劑量及持續時間取決於所希望的EGFR表現或磷酸化之降低量。較佳地，根據本發明之一具體實例，對個體投予PEG至少1至14天，然而PEG可投予持續更長時期，或直至實現鱗狀細胞組織中EGFR之表現及/或磷酸化降低。
根據本發明之一態樣提供一種預防及/或治療個體之食道癌的方法，其包含對該個體投予有效量之PEG的步驟。亦提供適用於該方法之諸如上文所述之組成物。
在本發明方法中所提及之個體可為任何個體。較佳地，該個體為哺乳動物。如本文所用，術語「哺乳動物(mammal)」係指任何哺乳動物，包括(但不限於)嚙齒目(Rodentia)哺乳動物(諸如小鼠及倉鼠)及兔形目(Logomorpha)哺乳動物(諸如兔)。較佳地，該等哺乳動物來自食肉目(Carnivora)，包括貓科動物(貓)及犬科動物(狗)。更佳地，該等哺乳動物來自偶蹄目(Artiodactyla)，包括牛科動物(母牛)及豬科動物(豬)；或奇蹄目
(Perssodactyla)，包括馬科動物(馬)。最佳地，該等哺乳動物為靈長目(Primates)、新世界猴目(Ceboids)或狐猴目(Simoids)(猴)；或類人猿目(Anthropoids)(人類及猿)。尤其較佳的哺乳動物為人類，諸如男性人類。
以下實例進一步說明本發明但不應解釋為以任何方式限制其範疇。
所有動物方案皆經北岸大學健康系統(Northshore University HealthSystems)之機構動物管理及使用委員會(Institutional Animal Care and Use Committee)審查及批准。籠養24隻雄性費雪大鼠(Fisher rat)(F 344；150 g至200 g；Harlan,Indianapolis,IN)，3隻一塑膠籠，處於氣候控制環境(25℃，60%濕度及12小時光照/天週期)中。提供16隻動物使其隨意取食大鼠食物及補充有4-硝基喹啉1-氧化物(4NQO；20 ppm；Sigma Chemicals,St.Louis,MO)之飲用水。將新鮮製備之4NQO強化水分配至有色(不透光)瓶子中的大鼠，其一週補充兩次。向剩餘的8隻大鼠提供清潔的飲用水(對照組)。14週後，用普通水替換4NQO補充水且將大鼠隨機分成兩個治療組。第一組(8隻大鼠)在口腔中每日接受PEG-8000局部施用。此係藉由使用黑貂毫筆(sable brush)(4號)將10% w/v PEG之生理鹽水溶液塗敷至該等大鼠口腔之頰底部/頂部持續至少2至3分鐘來實現。僅用生理鹽水塗敷第二組(8隻大鼠)，充當對照
組。此方案持續額外14週。週期性地檢查該等大鼠在凸出的舌及口腔上是否存在任何總體形態變化。在14週結束時，在經控制的異氟醚/氧麻醉下處死該等動物。屍體解剖時，切離大鼠舌且對其進行宏觀腫瘤評估。將該等舌切片切成薄片，用福馬林固定，石蠟包埋，切片且經受組織學及免疫組織化學處理。
檢查所切割的大鼠舌中明顯的腫瘤之存在。計數每一舌上腫瘤(>0.2 cm)之總數且根據式寬度×長度×高度×π/6(Tomayko M.M.及Reynolds C.P.,Cancer Chemother.Pharmacol.,24：148-154(1989))量測腫瘤體積(尺寸)。在用蘇木素(hematoxylin)及曙紅(eosin)染色之後，針對未涉及的舌組織中之上皮異形型及發育不良之存在進行組織學評估。
組織切片經受IHC分析以測定PEG對增殖標記Ki-67及EGFR之表現的影響。將4微米石蠟包埋切片安裝於Superfrost+蓋玻片(Vector Laboratories,Burlingame,CA)上且首先藉由在55℃至60℃下焙烤1小時去除石蠟，接著在二甲苯中進行兩次5分鐘洗滌。隨後在等級系列乙醇清洗液中水合該等組織切片。藉由在抗原修復液(antigen unmasking solution；Vector Laboratories)中使組織蓋玻片進行壓力微波(NordicWare,Minneapolis,MN)處理來進行抗原決定基修復。藉由用3% H2O2之甲醇溶液處理10分鐘中止內源性過氧化物活性，且藉由在室溫下用5%馬血清培
育組織切片持續2小時來阻斷非特異性結合。隨後在4℃下依次用初級抗體抗Ki-67(1：250)及抗EGFR(1：200)(Santa Cruz Biotechnology,Santa Cruz,CA)以及適當的生物素化二次抗體培育切片4小時。在重複PBS洗滌之後，利用Vectastatin Elite ABC套組(Vector Laboratories)使用3,3'-二胺基聯苯胺(DAB)作為色原體(Invitrogen,CA)來偵測抗原-抗體複合物。對於陰性對照組，在不存在初級抗體之情況下處理切片。在吉爾氏蘇木素溶液(Gill's hematoxylin solution)中複染標本且藉由在飽和碳酸鋰(1 g/100 ml)中洗滌20秒穩定該藍色。由事先不知曉該治療計劃之病理學家進行IHC評分。使用半定量量表來評估基底鱗狀上皮細胞之免疫反應性。將染色程度分級且評分為0，陰性染色；1+，<10%反應性；2+，10%至50%反應性；及3+，>50%陽性反應性。
在補充有400 ng/ml之氫皮質酮(Sigma/Adrich)、10% FBS(ATCC)及0.5%青黴素/鏈黴素(Pen/Strep)(ATCC)之DMEM/F-12培養基(含有2.5 mM L-麩醯胺酸、15 mM HEPES、0.5 mM丙酮酸鈉及1200 mg/l碳酸氫鈉)中培養SCC-25細胞(American Type Tissue Culture,Rockville,MD)。為評估PEG之作用，用PEG-8000或媒劑(PBS)處理此等細胞24小時。隨後收集細胞且進行西方墨點(Western Blot)及流動式細胞量測分析。
使用標準技術應用西方墨點法。簡言之，使30 μg蛋白質經受SDS-PAGE，轉移至聚偏二氟乙烯膜(Amersham Pharmacia,Piscataway,NJ)，用5%牛乳轉移技術優化液(blotto)(5%牛奶、0.05%吐溫(tween)之TBS緩衝液)阻斷且使用標準技術用增殖細胞核抗原(PCNA)、聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)、表皮生長因子受體(EGFR)之特異性抗體探測。用增強化學發光(Santa Cruz Biotechnology)使乾式影印副本(Xerogram)顯影。經由UVP生物成像系統得到影像且使用Labworks 4.6軟體(UVP、LLC、Upland、CA)分析。藉由在用抗β肌動蛋白(1：500)探測膜之後標準化來實現蛋白質負荷之均一性。
根據製造商之說明(Roche Diagnostics,Indianapolis,IN)藉由量測四唑鎓鹽WST-1(4-[3-(4-碘苯基)-2-(4-硝基苯基)-2H-5-四唑]-1,3-苯二磺酸鹽)至甲臢(formazan)之裂解來評估細胞數。簡言之，SCC-25細胞在100 μl最終體積之96孔盤中生長，接著在37℃下在含濕氣5% CO2培育箱中用10 μl WST-1試劑培育30分鐘。在440 nm吸光度下分光光度測定四唑鎓鹽至甲臢之轉化(Molecular Devices,Sunnyvale,CA)。
利用以下技術來量測在用PEG處理之SCC-25細胞中之EGFR的表面表現。用如上文所描述之PEG處理SCC-25細胞(60%至70%匯合)，接著在4%緩衝甲醛中固定30分
鐘。該等細胞在PBS(pH 7.4；含有2%胎牛血清、0.2%牛血清白蛋白及0.02%疊氮化鈉)中洗滌兩次，隨後在室溫下用抗EGFR 528(1：200；由Dr.H.Band友情提供)培育1小時。在PBS中洗滌之後，用二次抗體Alexa 488綠色FI1標記的抗小鼠(Invitrogen)培育細胞40分鐘。隨後在PBS中洗滌細胞且使其經受流動式細胞量測分析(Becton Dickinson Labware,Franklin Lakes,NJ)。
藉由史都登氏t檢驗(Student's t-test)分析數據且以平均值±SEM形式表示。在p<0.05下，差異視為顯著。
此實施例表明PEG抑制試管內鱗狀癌細胞中之細胞增殖。
為證明PEG在HNSCC中之抗增殖活性，將SCC-25細胞(2,000個細胞/孔)接種於96孔盤中且接著用不同濃度之PEG-8000[0.62 mM(0.5%至12.5 mM(10%)]處理。24小時後，根據製造商之說明(Roche Diagnostics,Indianpolis,IN)，藉由量測四唑鎓鹽WST-1(4-[3-(4-碘苯基)-2-(4-硝基苯基)-2H-5-四唑]-1,3-苯二磺酸鹽)至甲臢之裂解來檢定細胞增殖(細胞數之變化)。如圖1所示，在SCC-25細胞增殖中存在劑量依賴性減少。因為用10% w/v PEG(所測試之最高濃度)得到生長之最大減少(43%減少)，所以該劑量為用於活體內實驗之劑量。存在或用PEG預處理SCC-25細胞顯著減少細胞增殖。
此實施例表明PEG抑制試管內SCC-9及SCC-25細胞中之EGFR表現。
研究PEG對SCC-9及SCC-25細胞中之膜(亦即表面)EGFR表現量的影響。建立6個實驗組。一對照組對SCC-9及SCC-25細胞均無處理，一組之SCC-9及SCC-25細胞用5% w/v之PEG 3350溶液處理以及一組之SCC-9及SCC-25細胞用5% w/v之PEG 8000溶液處理。使該等細胞胰蛋白酶化且固定在4%緩衝甲醛中30 min且在含有2%胎牛血清、0.2%牛血清白蛋白及0.02%疊氮化鈉之PBS(pH 7.4)中洗滌三次。用抗EGFR抗體(純系528 Alexa488結合物；Santa Cruz)培育該等細胞90分鐘且在FACS緩衝液中洗滌3次且經受流動式細胞量測分析(Becton Dickinson Labware)。隨後用抗EGFR抗體對細胞染色且使用流動式細胞量測術評估EGFR之表面表現。結果表明兩個PEG組顯著降低SCC-9及SCC-25細胞中之膜EGFR表現量(圖2)。
此實施例表明PEG之投予引起大鼠4NQO鱗狀細胞癌模型中之腫瘤進程消退。
此等研究中使用之大鼠4NQO誘發性口腔致癌模型具有許多特徵，其與人類頭頸癌在組織病理學方面類似。藉由在飲用水中系統性投予4NQO，此模型產生一系列瘤前及贅生性病變且已用於許多化學預防研究中。4-NQO處理(20 ppm於飲用水中)14週後，將大鼠隨機分成兩組，每日接
受口腔局部施用(使用4號黑貂毫筆塗敷大鼠口腔之頰底部/頂部持續長達3至4分鐘)(a)媒劑(PBS)或(b)PEG-8000(10% w/v)，再持續14週。在屍體解剖時，移除整個舌、咽以及食道。用於此研究之整個致癌方案對大鼠之一般健康狀況無致衰弱作用。如圖3A所示，在屍體解剖(致癌物處理結束後14週)時，經4NQO處理之大鼠呈現許多起源自舌之較大形態不連續病變或腫瘤。相比之下，4NQO處理後經受口腔局部施用PEG-8000持續14週之大鼠呈現顯著較小腫瘤以及較少腫瘤/荷瘤大鼠(圖3B)。在圖4中提供比較兩個組在屍體解剖時之照片。雖然PEG未顯著減少腫瘤數目，但顯著降低腫瘤負荷。此等結果暗示PEG極有效地嚴重減緩此模型之癌進程。
此實施例描繪PEG如何抑制上皮細胞過度增殖。
對於來自經4NQO處理之大鼠之舌上皮細胞的微觀評估揭示少數定位區域之輕度至中度上皮發育不良。
此外，在經4NQO處理之大鼠之舌上皮細胞中存在一般化的細胞過度增殖，如先前在此模型中已報導。對於擴散細胞增殖之精確的時間及空間調節為瘤前癌症發展之重要早期特徵，且因此可能為評估PEG之化學預防有效性的重要標靶。為理解PEG在經致癌物處理之大鼠中之抗增殖作用，研究Ki-67(一種良好定義的增殖標記)之免疫組織化學表現。在4NQO組中經Ki-67標記之上皮細胞的數目(每光場)相比於無致癌物之對照組顯著較高(分別為30+8對
14+6；p<0.01，數據未示)。然而，當以致癌物誘發之大鼠經受PEG之局部施用時，觀測到Ki-67陽性細胞之數目顯著減少(17+4對30+8；p<0.01)(數據未示)。對於此研究，在400倍放大倍數下在6至7個視區中評估全部1000個上皮細胞且所有值皆用於標記指數。當與對照組相比時，在用致癌物處理之組中，發現在複層鱗狀舌上皮之基底上室中較高百分比之細胞為Ki-67陽性。PEG處理減少基底上室中之Ki-67細胞數目；剩餘Ki-67細胞大部分限制於基底層，如對照組中所見(圖5)。此等結果指示在4NQO誘發口腔致癌期間口腔局部施用PEG可抑制上皮細胞過度增殖。
此實施例說明PEG如何在以致癌物誘發之大鼠舌切片中下調EGFR。
隨後將實施例3中之大鼠之舌切片且用針對EGFR之抗體染色且進行如上文所述之IHC分析。用PEG處理顯著減少EGFR在該等切片上之表現。如圖6中所圖示，對照組及4NQO-PEG切片對於EGFR極少或無染色，而4NQO切片對於EGFR大量地染色。結果顯示，在組織學上，用PEG處理似乎下調大鼠4NQO模型中之EGFR表現。
局部口腔施用PEG-8000對於食道腫瘤發展之化學預防功效。
除研究局部施用PEG對口腔致癌之化學預防益處之
外，研究PEG是否亦可提供針對食道腫瘤發展的二次保護。由於PEG之部分唾液洗液進入食道，故此為可期待的。對於此研究，採用4-NQO(4-硝基喹啉1-氧化物)大鼠之頭頸癌模型作為實施例3、4及5。已知此模型誘發食道腫瘤。極小心地將食道自氣管分離且進行腫瘤計數。結果顯示食道腫瘤/荷瘤大鼠自4NQO(n=6)組中之2.2減少至4NQO-PEG(n=5)組中之1.5(約32%減少)。儘管該等結果不支持統計顯著性(p=0.2397，威爾卡遜雙樣本檢驗(Wilcoxon two sample test)；p=0.225，卡方檢驗(Chi-Square test))，但在PEG與食道之間的接觸僅由於部分唾液洗液而非更直接施用之此實驗的結果顯示PEG針對食道癌發展具有潛在的保護作用。
不同的PEG調配物對於SCC 25細胞中之細胞增殖及EGFR表現之比較作用。
為測定不同的PEG調配物對細胞增殖及EGFR表現之比較作用，將鱗狀癌細胞(SCC-25)接種於96孔盤(WST-1檢定)或60 mm細胞培養皿(西方墨點法)中。隨後用0至10% w/v濃度範圍處理該等細胞(70%至80%匯合)(分別為圖7、圖8及圖9)。在37℃下，在含濕氣5% CO2培育箱中進行培育24小時。使用如實施例1中所述之WST-1檢定法來檢定細胞增殖(細胞數目之變化)。對於西方墨點分析，使約30 μg蛋白質(來自細胞溶解物)經受SDS-PAGE且用針對增殖標記(增殖細胞核抗原；PCNA；SC-56，來
自Santa Cruz，CA)或表皮生長因子(EGFR；SC-03，來自Santa Cruz，CA)之特異性抗體免疫墨點探測。結果顯示，隨著PEG濃度增加，細胞增殖及EGFR表現線性減少，與所用調配物無關。
不同PEG調配物對SCC 9細胞中之EGFR表面表現的作用。
進行此等研究以測定不同PEG調配物對使用鱗狀癌SCC-9細胞之EGFR之表面表現的比較作用。對於此等研究，採用如實施例2中所述之流動式細胞量測技術。用10% PEG(-3350、-4000或-8000)處理SCC-9細胞(70%至80%匯合)24小時，隨後評估EGFR表面表現。結果顯示用所有所測試之PEG調配物處理之細胞中，EGFR表面表現均極顯著地減少(圖10)。此等結果進一步支持PEG之抗增殖特性可能與其抗EGFR活性相關這一假說。
儘管食用菸草及酒精為發展HNSCC之主要風險因素，但近來已表明感染高風險人類乳頭狀瘤病毒(HPV)可能在病因學上與另一子集之HNSCC之發展有關。為了研究PEG在不同病因情形中之作用，利用具有不同HPV狀態之細胞株來研究PEG對EGFR下調及細胞增殖之作用。用於此等實驗之兩個細胞株為惡化前hTERT不朽化細胞(其為HPV陰性[HPV(-)OKF-6；圖11])及惡化前HPV轉染不朽化
人類口腔角質細胞(HOK)(其表現E6，[HPV(+)HOK；圖12])。用不同濃度之PEG-8000處理該等細胞24小時且進行如實施例1及7中所討論之不同生物標記評估。結果顯示PEG 8000有效地顯著降低細胞增殖(WST-1及PCNA)以及下調EGFR，特定言之在HPV(-)細胞中(圖11)但不在HPV(+)細胞中(圖12)。對PEG之不同的反應可歸因於EGFR在HPV(+)子集中之較低表現，因為HPV狀態先前已顯示與HNSCC中之EGFR具有顯著的反相關係。存在強烈的證據表明HPV(+)患者之預後可能有利於HPV(-)。此等結果指示PEG可為預後較為不利之HPV(-)患者(具有抽菸及酒精風險因素)提供更佳的策略。
局部施用PEG 8000對無胸腺小鼠中之原位腫瘤之發展的作用。
為了研究PEG對抑制腫瘤生長之作用，利用一種原位模型，其中將鱗狀癌細胞(大約一百萬個)直接植入靠近無胸腺小鼠(免疫妥協的-B細胞缺陷)之舌區域。接種兩週後，將該等小鼠隨機分成兩組(每組12隻小鼠)且使用Q牌棉花棒使其每日經受口腔局部施用10% w/v PEG 8000(約100 μl)或PBS(媒劑)(2至3分鐘)。在處理期間，相比於對照組，PEG未造成身體重量之任何顯著變化(數據未示)。在屍體解剖(處理後19至20天)時，切離腫瘤且稱重。所有腫瘤之病理組織學皆為鱗狀細胞癌陽性。該等結果顯示，相比於對照組，PEG施用造成腫瘤重量顯著
降低(29.8%；p<0.05；圖13)。為進一步理解PEG在腫瘤消退中是否具有抗增殖及抗EGFR作用，對標記Ki-67及EGFR進行IHC，且觀察到相比於對照組，在經PEG處理之組中增殖指數(31.5%；p<0.002)及EGFR染色(42.4%；p<0.005)均顯著降低(分別為圖14及圖15)。此等結果清楚地表明除預防之外，PEG能夠促使已形成之腫瘤消退。此作用可能係由於其對細胞增殖及EGFR下調之總體作用。此為進一步發展HNSCC治療策略提供極為重要的工具。
圖1：描繪試管內SCC-25細胞(一種針對HNSCC之模型)中PEG之抗增殖活性之圖表。將SCC-25細胞接種於96孔盤中，接著用不同濃度之PEG-8000(0.62 mM(0.5% w/v)至12.5 mM(10% w/v))處理。24小時後，使用WST-1檢定進行增殖量測。
圖2：描繪PEG對SCC-9及SCC-25細胞中之表面表皮生長因子受體(EGFR)表現量之影響的圖表。SCC-9及SCC-25細胞用5% w/v之PEG 3350溶液或用5% w/v之PEG 8000溶液處理。隨後用抗EGFR抗體對細胞染色且使用流動式細胞量測術量測表現。
圖3A：描繪活體內投予PEG引起大鼠4NQO鱗狀細胞癌模型中之腫瘤進程抑制之結果的圖表。當與未給予PEG之對照動物比較時，PEG之投予減少曝露動物中之腫瘤數目。
圖3B：與3A中相同之實驗之結果的圖表，其中例外為量測總腫瘤體積。當與未給予PEG之對照動物比較時，PEG之投予顯著降低曝露動物中之腫瘤體積。
圖4：比較僅曝露於4NQO(上圖，自左至右)或曝露於4NQO與PEG(下圖，自左至右)之動物之齶及舌的一系列照片。
圖5：經4NQO處理之大鼠舌之免疫組織化學染色切片的一系列顯微照片。相比於無致癌物之對照組，在4NQO組中之Ki-67標記的上皮細胞數顯著較高。然而，當以致癌物誘發之大鼠經受局部施用PEG時，觀察到Ki-67陽性細胞數顯著減少。當與對照組相比時，在用致癌物處理之組中，發現在複層鱗狀舌上皮之基底上室中較高百分比之細胞呈Ki-67陽性。PEG處理降低基底上室中之Ki-67陽性細胞數，將表現大部分限制在基底層，如在對照組中所見。
圖6：描繪用PEG處理顯著降低切片上之表面EGFR之表現的顯微照片。對照組及4NQO-PEG切片對於EGFR極少或無染色，而4NQO切片對於EGFR大量地染色。
圖7、圖8及圖9：PEG調配物(3350(圖7)、4000(圖8)以及8000(圖9))在SCC-25細胞中對於細胞增殖及EGFR表現的抑制。該等直方圖以各別生物標記(WST-1、EGFR及PCNA)相較於對照組(無PEG處理)之百分比形式呈現。所有實驗均一式三份地進行。對於WST-1檢定各實驗有12組測定，而對於EGFR及PCNA量測各有3組測定。數據以平均值±S.E.M形式呈現。應用史都登氏t檢驗
進行統計評估；*p<0.05且*p<0.0001。
圖10：PEG調配物(3350、4000及8000)在SCC-9細胞中對於EGFR之表面表現的抑制。該等直方圖以藉由流動式細胞量測術量測之EGFR之表面表現相較於對照組(無PEG處理)的百分比形式呈現。該等實驗係一式三份地進行，每次測定4組。數據以平均值±S.E.M的形式呈現。應用史都登氏t檢驗進行統計評估；*p<0.0001。
圖11及圖12：PEG對HPV(-)及HPV(+)細胞中之增殖及EGFR表現的影響。為研究HPV狀態對於PEG對EGFR表現及增殖之影響的作用，用不同濃度之PEG-8000處理HPV(-)OKF 6細胞(圖12)或HPV(+)HOK細胞(圖13)24小時。該等直方圖以各別生物標記(WST-1、EGFR及PCNA)相較於對照組(無PEG處理)的百分比形式呈現。所有實驗均一式三份地進行。對於WST-1檢定各實驗有12組測定，而對於EGFR及PCNA量測(藉由西方墨點法)各有3組測定。數據以平均值±S.E.M形式呈現。應用史都登氏t檢驗進行統計評估；*p<0.05且*p<0.0001。
圖13、圖14及圖15：為研究PEG對腫瘤生長消退之作用，採用原位模型，其中將1百萬SCC-25細胞直接植入靠近無胸腺小鼠之舌區域。兩週後，將該等小鼠隨機分成兩組，每組12隻動物，且使用Q牌棉花棒(Q-tip)使其經受每日口腔局部施用10% PEG 8000或PBS。在處理之後的19至20天處死小鼠且切離腫瘤並稱重。PEG-8000造成腫瘤重量相比於對照組顯著降低(29.8%；*p<0.05，圖14)。
亦評估舌切片中之Ki-67增殖標記及EGFR免疫染色。相比於對照組，在PEG處理組中，PEG-8000顯著減小增殖指數(31.5%；*p<0.002，圖15)及EGFR染色(42.4%；*p<0.005，圖16)。數據以平均值±S.E.M的形式呈現。應用史都登氏t檢驗進行統計評估。
Claims (43)
- 一種預防及/或治療個體之頭頸部鱗狀細胞癌(HNSCC)的方法，其包含對該個體投予有效量之聚乙二醇(PEG)之步驟。
- 如申請專利範圍第1項之方法，其中該PEG係經局部投予。
- 如申請專利範圍第1項或第2項之方法，其中該PEG係經局部投予至目標組織。
- 如前述申請專利範圍中任一項之方法，其中該HNSCC已侵襲以下一或多者：該個體之唇、口腔(包括舌、頰黏膜、牙槽脊、臼齒後三角、齒齦、口底、硬齶)、唾液腺、鼻腔(包括鼻咽)、鼻副竇、咽(包括諸如舌根、軟齶、扁桃弓(pillar)及窩之口咽)、下咽(包括梨狀竇、咽側壁、咽後壁、環後區(postcricoid)咽)、及喉(包括上聲門(例如假聲帶、杓狀軟骨、會厭、杓會厭(arytenoepiflottic)皺襞)、聲門、下聲門)。
- 如申請專利範圍第4項之方法，其中該HNSCC已侵襲口腔(或其解剖結構)。
- 如前述申請專利範圍中任一項之方法，其中該個體處於HNSCC之緩解狀態中。
- 如申請專利範圍第6項之方法，其中該緩解為完全或部分緩解。
- 如申請專利範圍第6項或第7項之方法，其中該方法係用於預防HNSCC之復發。
- 如前述申請專利範圍中任一項之方法，其中該HNSCC為局部晚期的。
- 如前述申請專利範圍中任一項之方法，其中該HNSCC為轉移性的。
- 如前述申請專利範圍中任一項之方法，其進一步包含割除及/或切除一或多種HNSCC癌之步驟。
- 如申請專利範圍第11項之方法，其包含以下步驟：(a)割除及/或切除一或多種HNSCC癌；(b)投予有效量之PEG。
- 如申請專利範圍第12項之方法，其中步驟(a)發生在步驟(b)之前。
- 如申請專利範圍第12項之方法，其中步驟(b)發生在步驟(a)之前。
- 如前述申請專利範圍中任一項之方法，其中該PEG係與一或多種治療劑共同投予。
- 如申請專利範圍第15項之方法，其中該治療劑為放射療法及/或抗癌劑。
- 如申請專利範圍第15項或第16項之方法，其中該PEG係與該一或多種治療劑同時投予。
- 如申請專利範圍第15項或第16項之方法，其中該PEG係在投予該一或多種治療劑之前投予。
- 如申請專利範圍第15項或第16項之方法，其中該PEG係在投予該一或多種治療劑之後投予。
- 如申請專利範圍第15項或第16項之方法，其中該 PEG係在第一次投予該一或多種治療劑之後及在第二次投予該一或多種治療劑之前投予。
- 如申請專利範圍第20項之方法，其中該第一次投予之一或多種治療劑與該第二次投予之一或多種治療劑相同。
- 如申請專利範圍第20項之方法，其中該第一次投予之一或多種治療劑與該第二次投予之一或多種治療劑不同。
- 如申請專利範圍第15項至第22項中任一項之方法，其中該治療劑為放射療法。
- 如申請專利範圍第15項至第22項中任一項之方法，其中該治療劑為抗癌劑。
- 如申請專利範圍第24項之方法，其中該抗癌劑係選自由以下組成之群：抗EGFR劑、抗VEGFR劑、抗IGF-1R劑、mTOR劑、鉑類藥劑(platinating agent)、紫杉烷、葉酸抗代謝物、氟尿嘧啶、甲胺喋呤(methotrexate)。
- 如申請專利範圍第25項之方法，其中該抗EGFR劑為抗EGFR抗體，諸如西妥昔單抗(cetixumab)。
- 如前述申請專利範圍中任一項之方法，其中該個體易罹患HNSCC。
- 如申請專利範圍第27項之方法，其中該易患病之個體具有病史及/或同時使用以下一或多者：菸草(抽菸及/或咀嚼)、大量酒精攝入、檳榔葉咀嚼。
- 如申請專利範圍第27項或第28項之方法，其中該 個體已感染HPV及/或免疫妥協的及/或具有發展HNSCC之家族病史或先前病史。
- 如申請專利範圍第27項至第29項中任一項之方法，其中該患者罹患口腔白斑及/或紅斑。
- 如前述申請專利範圍中任一項之方法，其中該個體為哺乳動物。
- 如申請專利範圍第31項之方法，其中該哺乳動物為人類。
- 一種適用於如前述申請專利範圍中任一項之方法的組成物。
- 如申請專利範圍第33項之組成物，其中該PEG之平均分子量(例如重量平均分子量)在一個範圍內，其中該範圍之下限係選自由100、200、400、500、1000、2000、3000、4000、6000組成之群；且該範圍之上限係獨立地選自由500、1000、2000、3000、4000、5000、6000、7000、8000、9000、10,000、12,000、15,000、20,000組成之群。
- 如申請專利範圍第34項之組成物，其中該下限為3000或4000且該上限係獨立地選自5000、6000、7000、8000或9000。
- 如申請專利範圍第34項或第35項之組成物，其中該PEG具有3350、4000、8000之重量平均分子量。
- 如申請專利範圍第33項至第36項中任一項之組成物，其包含有效量之PEG。
- 如申請專利範圍第33項至第36項中任一項之組成 物，其中PEG為其唯一的治療活性組分。
- 如申請專利範圍第33項至第37項中任一項之組成物，其進一步包含有效量之根據申請專利範圍第25項或第26項之一或多種治療劑。
- 如申請專利範圍第33項至第39項中任一項之組成物，其進一步包含至少一種選自以下之群的賦形劑：至少一種電解質、一或多種甜味劑、一或多種調味劑、醫藥學上可接受之載劑。
- 如申請專利範圍第33項至第40項中任一項之組成物，其中該組成物製成以下形式：水溶液或懸浮液(例如漱口水)、乳液、糊狀物(例如牙膏)、乳膏、香膏(例如唇膏)、軟膏、發泡體、海綿、凝膠、口嚼錠、噴霧劑、口含錠(lozenge)、糖衣錠(troche)、糖漿(例如黏稠糖漿)、甜漿劑(亦即含有對咽喉之黏膜施加局部作用之治療活性劑的黏性製劑)、漿液、薄膜(例如口腔可分散薄膜)、錠劑(例如口腔可分散錠劑)、膠囊、囊片(caplet)、頰貼片(buccal patch)、顆粒。
- 一種PEG之用途，其係用於製造係用於預防及/或治療HNSCC的醫藥品。
- 如申請專利範圍第42項之用途，其中該醫藥品為如申請專利範圍第33項至第41項中任一項之組成物。
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201161479493P | 2011-04-27 | 2011-04-27 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| TW201311255A true TW201311255A (zh) | 2013-03-16 |
Family
ID=47072771
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| TW101115111A TW201311255A (zh) | 2011-04-27 | 2012-04-27 | 組成物和方法 |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20140050724A1 (zh) |
| EP (1) | EP2702030A4 (zh) |
| JP (1) | JP2014513103A (zh) |
| KR (1) | KR20140033370A (zh) |
| CN (1) | CN103619792A (zh) |
| AR (1) | AR086207A1 (zh) |
| AU (1) | AU2012249494A1 (zh) |
| BR (1) | BR112013027369A2 (zh) |
| CA (1) | CA2834395A1 (zh) |
| EA (1) | EA201301205A1 (zh) |
| MX (1) | MX2013012337A (zh) |
| TW (1) | TW201311255A (zh) |
| WO (1) | WO2012149302A1 (zh) |
| ZA (1) | ZA201308892B (zh) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP2753933B1 (en) * | 2011-09-09 | 2017-08-09 | Amgen Inc. | Use of human papillomavirus status in establishing use of an agent that binds egfr in the treatment of cancer |
| US20200323811A1 (en) * | 2016-05-24 | 2020-10-15 | Industry-University Cooperation Foundation Hanyang University | Intranasal pharmaceutical composition comprising anticancer drugcontaining nanoparticles for treating brain diseases |
| WO2018106456A1 (en) * | 2016-12-07 | 2018-06-14 | The Board Of Regents Of The University Of Texas System | Mouthwash for treating oral cancers |
| SG11202008669YA (en) * | 2018-03-13 | 2020-10-29 | Innate Pharma | Treatment of head and neck cancer |
| EP3934663B1 (en) | 2019-03-05 | 2024-06-26 | Dow Global Technologies LLC | Polyethyleneglycol derivatives for use in treating cancer and/or inducing caspase activity |
| CN112400801B (zh) * | 2020-12-07 | 2022-07-22 | 天津医科大学第二医院 | 一种喉癌前病变动物模型及其构建方法和应用 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPWO2006085517A1 (ja) * | 2005-02-08 | 2008-06-26 | 株式会社光ケミカル研究所 | クロリン類及びポルフィリン類のｐｄｔ用軟膏製剤及び坐剤 |
| US9173835B2 (en) * | 2005-05-10 | 2015-11-03 | Dermipsor Ltd. | Compositions and methods for treating hyperproliferative epidermal diseases |
| CU23432B6 (es) * | 2005-11-02 | 2009-10-16 | Ct Ingenieria Genetica Biotech | Formulaciones estabilizadas que contienen a los interferones gamma y alfa en proporciones potenciadoras |
| CN101147725B (zh) * | 2006-09-21 | 2012-05-16 | 杨立新 | 一种用于阴道给药的酮康唑栓剂组合物 |
| NO346530B1 (no) * | 2006-09-28 | 2022-09-26 | Merck Sharp & Dohme | Anvendelser av pegylert interleukin-10 (PEG-IL-10) for å forebygge metastaser av kreft eller tumor i lungene. |
| US20110077263A1 (en) * | 2009-09-29 | 2011-03-31 | University Of Southern California | Methods and Compositions of Toll-Like Receptor (TLR) Agonists |
-
2012
- 2012-04-27 CN CN201280031174.3A patent/CN103619792A/zh active Pending
- 2012-04-27 EP EP12777417.2A patent/EP2702030A4/en not_active Withdrawn
- 2012-04-27 KR KR1020137031103A patent/KR20140033370A/ko not_active Ceased
- 2012-04-27 AU AU2012249494A patent/AU2012249494A1/en not_active Abandoned
- 2012-04-27 JP JP2014508595A patent/JP2014513103A/ja active Pending
- 2012-04-27 MX MX2013012337A patent/MX2013012337A/es unknown
- 2012-04-27 CA CA2834395A patent/CA2834395A1/en not_active Abandoned
- 2012-04-27 AR ARP120101505A patent/AR086207A1/es unknown
- 2012-04-27 WO PCT/US2012/035434 patent/WO2012149302A1/en not_active Ceased
- 2012-04-27 US US14/114,205 patent/US20140050724A1/en not_active Abandoned
- 2012-04-27 EA EA201301205A patent/EA201301205A1/ru unknown
- 2012-04-27 BR BR112013027369A patent/BR112013027369A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2012-04-27 TW TW101115111A patent/TW201311255A/zh unknown
-
2013
- 2013-11-26 ZA ZA2013/08892A patent/ZA201308892B/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ZA201308892B (en) | 2016-08-31 |
| KR20140033370A (ko) | 2014-03-18 |
| WO2012149302A1 (en) | 2012-11-01 |
| MX2013012337A (es) | 2014-04-16 |
| CN103619792A (zh) | 2014-03-05 |
| CA2834395A1 (en) | 2012-11-01 |
| EP2702030A1 (en) | 2014-03-05 |
| US20140050724A1 (en) | 2014-02-20 |
| EA201301205A1 (ru) | 2014-04-30 |
| JP2014513103A (ja) | 2014-05-29 |
| AU2012249494A1 (en) | 2013-05-02 |
| BR112013027369A2 (pt) | 2017-01-17 |
| EP2702030A4 (en) | 2014-09-10 |
| AR086207A1 (es) | 2013-11-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US10786531B2 (en) | Mineral salt-sulfonic acid compositions and methods of use | |
| EP2370069B1 (en) | Antioxidant compositions for soft oral tissue and methods of formulation and use thereof | |
| TW201311255A (zh) | 組成物和方法 | |
| Ferreiro et al. | A Clincopathologic Study | |
| Solomon et al. | Plasma cell mucositis of the oral cavity: report of a case and review of the literature | |
| ES2538265T3 (es) | Anticuerpos contra TGF-beta para uso en el tratamiento de lactantes con riesgo de desarrollar displasia broncopulmonar | |
| Dong et al. | Melatonin inhibits fibroblast cell functions and hypertrophic scar formation by enhancing autophagy through the MT2 receptor-inhibited PI3K/Akt/mTOR signaling | |
| CN112584866A (zh) | 亚砜类化合物在预防放射性口腔黏膜炎及相关放疗并发症中的用途 | |
| EA030611B1 (ru) | Способы и композиции для модуляции гамма-глутамилового цикла | |
| JP2024509309A (ja) | 三環式ヘテロアリール基を有する化合物の用途 | |
| US6339088B1 (en) | Composition for treatment of external secretion disorders except hypol acrimation | |
| US20180296646A1 (en) | Treatment of epithelial layer lesions | |
| TW201431556A (zh) | 用於頭部和頸部鱗狀細胞癌之療法的包含聚乙二醇之組成物 | |
| CN115429780A (zh) | 双硫仑防护电离辐射所致胃肠组织损伤的用途 | |
| Murray-Brown | A case of possible glossitis in a patient with non small cell carcinoma of the lung secondary to levomepromazine | |
| US20210145741A1 (en) | Antifibrotic composition | |
| Abdul-Wasay et al. | Dental Management of Patients Undergoing Head and Neck Cancer Treatment. | |
| KR20240143978A (ko) | 메틸셀룰로오스 및 n-아세틸시스테인을 유효성분으로 포함하는 창상 또는 구강질환 치료용 약학조성물 | |
| Wardley | Oral Mucositis Following Cytotoxic Treatments: Clinical and Laboratory Aspects | |
| Oyler | Fragile hair and seizures in a child | |
| Nagore et al. | A long-standing keratotic papular eruption | |
| TW201436799A (zh) | 用於ｅｇｆｒ依賴性癌症之療法的包含聚乙二醇之組成物 | |
| Chen et al. | Painful Erythematous Ear |