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TW201317240A - 用於治療疾病之組胺受體的雜環抑制劑 - Google Patents

用於治療疾病之組胺受體的雜環抑制劑 Download PDF

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TW201317240A
TW201317240A TW101133225A TW101133225A TW201317240A TW 201317240 A TW201317240 A TW 201317240A TW 101133225 A TW101133225 A TW 101133225A TW 101133225 A TW101133225 A TW 101133225A TW 201317240 A TW201317240 A TW 201317240A
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thiophen
tetrazolo
group
pyrazine
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TW101133225A
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English (en)
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Pingyun Chen
Ricky Wayne Couch
Daniel S Kinder
Stephen A R Carino
Beth A Norton
Original Assignee
Kalypsys Inc
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Abstract

本發明係關於可用作用於治療或預防包括過敏性鼻炎之疾病之H4R抑制劑的雙環雜芳基化合物之鹽、水合物及多晶型物及其醫藥組合物。

Description

用於治療疾病之組胺受體的雜環抑制劑
本文揭示雜環化合物之新穎化合物及其鹽、水合物及多晶型物、以及包含其之組合物、及其作為用於治療疾病之醫藥劑的應用。
組胺(Histamine)(一種低分子量生物胺)為正常及病理生理學之一種強效化學介體。組胺充當免疫及發炎反應中之分泌信號、以及神經傳遞質。組胺之功能經由四種不同細胞表面受體(H1R、H2R、H3R及H4R)介導。組胺受體之表現、信號傳導、功能及組胺親和力不同，且因此具有不同潛在治療應用(Zhang M,Thurmond RL及Dunford PJ Pharmacology & Therapeutics.2007)。
所有四種組胺受體皆為G蛋白偶聯受體(GPCR)。在組胺或其他促效劑結合後，其經由不同雜三聚G蛋白活化不同信號傳導路徑。H1R偶聯於G蛋白之Gq家族，該家族之初級信號傳導級聯誘導第二信使鈣自細胞內儲存庫(store)移動，隨後產生多種下游效應。H1R亦可增加環狀GMP(cGMP)產生且活化NFêB(發炎之一種強效正轉錄調控因子)。H2R偶聯於G蛋白之Gs家族且藉由刺激腺苷酸環化酶來增加環狀AMP(cAMP)形成，但其亦可在一些細胞類型中誘導鈣移動。H3R經由Gi/o蛋白介導其功能且藉由抑制腺苷酸環化酶來降低cAMP形成。與其他Gi/o偶聯 受體類似，H3R亦活化有絲分裂原(mitogen)活化之蛋白/細胞外信號調控之蛋白(MAP/ERK)激酶路徑。亦已證明H4R偶聯於Gi/o蛋白，並產生cAMP形成及MAP激酶活化之典型抑制。然而，H4R亦與某些細胞類型中之鈣移動相關聯。實際上，肥大細胞中之H4R信號傳導主要經由鈣移動達成，而對cAMP形成具有極少影響直至無影響。
H1R表現於許多細胞類型，包括內皮細胞、大多數平滑肌細胞、心肌、中樞神經系統(CNS)神經元及淋巴細胞中。H1R信號傳導導致平滑肌收縮(包括支氣管收縮)、血管舒張及血管滲透性增加，其為過敏性及其他即發性過敏反應之標誌。在CNS中，H1R活化與失眠相關。其活化亦與皮膚及黏膜組織中之瘙癢症及傷害感受(nociception)相關。多年以來，H1R拮抗劑之抗過敏及消炎活性已用於治療急性及慢性過敏性病症及其他組胺介導之病理學，諸如瘙癢及麻疹。
H2R之表現類似於H1R，且亦可見於胃壁細胞及嗜中性白血球中。H2R之最知名之處在於其在胃酸分泌中起主要作用，但亦已報導其涉及於血管滲透性增加及氣道黏液產生中。H2R之拮抗劑廣泛用於治療消化性潰瘍及胃食道逆流疾病(gastroesophageal reflux disease)。此等藥物亦廣泛用於降低住院環境中與嚴重上部胃腸(GI)潰瘍及GI應激相關之GI出血之風險。
H3R主要見於CNS及支配心臟、支氣管及GI組織之周 邊神經中。H3R信號傳導調控多種神經傳遞質，諸如乙醯膽鹼、多巴胺(dopamine)、血清素(serotonin)及組胺自身(其中其充當CNS自體受體)之釋放。在CNS中，H3R參與認知、記憶、睡眠及攝食行為之過程。H3R拮抗劑可潛在用於治療認知病症(諸如阿茲海默氏病(Alzheimer's disease))、睡眠及失眠病症、注意力病症及代謝病症(尤其與肥胖症相關)。
在1990年代早期即預期存在H4R，但直至2000年方才報導多個小組完成其選殖。與其他組胺受體不同，H4R在骨髓中及在某些類型之造血細胞上具有獨特選擇性表現概況。H4R信號傳導調節肥大細胞、嗜伊紅細胞、樹突細胞及T細胞子集之功能。H4R似乎控制此等細胞之多種行為，諸如活化、遷移及細胞激素及趨化激素(chemokine)產生(Zhang M,Thurmond RL及Dunford PJ Pharmacology & Therapeutics.2007)。
在4種已知組胺受體中，H1R、H2R及H4R已明確顯示會影響發炎及其他免疫反應且提出為用於治療免疫及發炎性病症之治療目標(Jutel等人，2002；Akdis及Simons,2006)。H1R為首先描述之組胺受體，且靶向此受體之配位體最初在1930年代開發並在1940年代得到廣泛使用。當前核准使用之常見H1R拮抗劑藥物包括全身性藥劑，諸如苯海拉明(diphenhydramine)((苯那君(Benadryl)，亦局部使用)、西替利嗪(cetirizine)(澤泰克(Zyrtec))、非索非那定(fexofenadine)(阿萊格拉 (Allegra))、氯雷他定(loratadine)(克拉里汀(Claritin))及地氯雷他定(desloratadine)(克拉里勒(Clarinex))；及局部藥劑，諸如奧洛他定(olopatadine)(帕坦洛(Patanol)、帕坦得(Pataday)、帕塔雷斯(Patanase))、酮替芬(ketotifen)、氮卓斯汀(azelastine)(奧普替瓦(Optivar)、阿斯特林(Astelin))及依匹斯汀(epinastine)(艾樂司他(Elestat))。傳統用途已包括過敏性疾病及反應，諸如哮喘、鼻炎及其他慢性阻塞性肺部病症、眼部病症(諸如過敏性結膜炎)及病因不同之瘙癢症。
然而，H1受體拮抗劑在治療組胺為重要介體之疾病中作為治療劑具有某些缺陷。首先，其效應常僅為中等的且僅使過敏性症狀減輕40至50%。特定言之，H1受體拮抗劑(尤其全身性藥劑)在減輕鼻充血方面具有極少效應直至無效應。在過敏性哮喘中，儘管實際上氣道及血漿中之組胺含量快速增加(與疾病嚴重性相關)，但H1受體拮抗劑大部分未能作為治療策略，然而與攻擊階段(challenge phase)相反，在致敏階段(priming phase)期間伴隨投藥觀察到一些效應(Thurmond RL等人，Nat Rev Drug Discov,2008,7：41-53)。另外，儘管H1受體拮抗劑針對與麻疹及昆蟲刺傷相關之急性蕁麻疹、及慢性特發性蕁麻疹中之瘙癢症的功效得到充分證明，但H1R拮抗劑在治療異位性皮炎相關性瘙癢症時基本上無效，僅具有由某些第一代化合物產生之少許益處，此可能為其鎮靜性質之結果(Sharpe,G.R.及Shuster,S.Br.I Dermatol. 1993,129：575-9)。最後，由跨越血腦障壁之H1R拮抗劑引起之鎮靜作用連同其他副作用一起限制許多H1R拮抗劑用於其本來將有效的疾病中。此等缺陷致使H1R拮抗劑須用其他藥劑替換或用其他藥劑補充。
因此，注意力已集中在最近發現之H4受體作為治療目標。鑒於H4R能夠調節嗜伊紅細胞、肥大細胞、樹突細胞及T細胞之細胞功能(M.Zhang等人，Pharmacol Ther 2007)，自然推測H4R可能涉及於各種發炎性疾病中，且H4R拮抗劑將具有治療潛力(Jutel等人，2006)。實際上，活體外證據與活體內證據兩者均已證明H4R拮抗劑在發炎性腸病(IBD)中作為消炎劑之效用(Sander LE等人，Gut 2006；55：498-504)。H4受體拮抗劑在活體外及在活體內抑制組胺誘導之肥大細胞及嗜伊紅細胞(兩者均為過敏反應中之重要效應細胞)遷移的發現結果提高此類化合物可降低在重複暴露於抗原後出現之過敏高反應性的機率，該過敏高反應性之特徵在於鼻及支氣管黏膜中之肥大細胞及其他發炎性細胞之數目增加(Fung-Leung WP等人，Curr Opin Inves Drugs,2004 5：111174-1182)。與一些H1R拮抗劑不同，在小鼠哮喘模型之過敏原攻擊階段期間給與之H4R拮抗劑與在敏化期間給與之H4R拮抗劑同等有效(Thurmond RL等人，Nat Rev Drug Discov,2008,7：41-53)。在兩項新近小鼠研究中，一種選擇性H4R促效劑顯示會誘發瘙癢，而此等反應及組胺之反應藉由用H4R拮抗劑預處理而被阻斷。類似地，缺乏H4受體之動物中 的組胺或H4受體促效劑誘發之瘙癢顯著減弱(Dunford,P.J.等人，J.Allergy Clin.Immunol,2007,119：176-183)。Nakaya等人首先發現在鼻組織中存在H4R(Nakaya,M.等人，Ann Otol Rhinol Laryngol,2004,113：552-557)。此外，一項最近研究結果顯示當與正常鼻黏膜比較時，取自慢性鼻竇炎(鼻及鼻腔感染)患者之人類鼻息肉組織中的H4R含量顯著增加。Jóküti等人提出投與H4R拮抗劑可能為治療鼻息肉及慢性鼻竇炎之一種新方法。投與H4R拮抗劑可防止由於細胞向息肉組織之趨化性削弱所致之嗜伊紅細胞累積(Jóküti,A.等人，Cell Biol int,2007,31：1367)。儘管目前關於H4R在鼻炎中之作用之科學資料有限，但其為在臨床前開發中H4R逆向促效劑(CZC-13788)所報導的唯一適應症(Hale,R.A.等人，Drug News Perspect,2007,20：593-600)。
其他報導已顯示H4R拮抗劑治療以下病症之潛力：代謝病症，諸如肥胖症(Jorgensen E等人，Neuroendocrinology.2007；86(3)：210-4)；血管或心血管疾病，諸如動脈粥樣硬化(Tanihide A等人，TCM 2006：16(8)：280-4)；發炎及疼痛(Coruzzi G等人，Eur J Pharmacol.2007年6月1日；563(1-3)：240-4)；類風濕性關節炎(Grzybowska-Kowalczyk A等人，Inflamm Res.2007年4月；56增刊1：S59-60)；及其他發炎性疾病及自體免疫性疾病，包括全身性紅斑狼瘡(Zhang M,Thurmond RL及Dunford PJ Pharmacology & Therapeutics.2007)。此項 技術中仍然明確存在對用於治療疾病之改良及不同抗組胺劑之需要，且具有H4R拮抗劑活性之化合物可滿足此需要。
先前已揭示至少一些選擇性H4R拮抗劑。然而，仍然存在對具有H4R拮抗劑活性之化合物之需要，該等化合物應具有使其適於開發作為藥物之性質，諸如能夠以固體(較佳結晶)形式分離及具有適於例如以錠劑或膠囊形式或者以鼻內傳遞溶液形式調配並傳遞之溶解性，以用於治療過敏性病症。
本文揭示已發現抑制第4型組胺受體(H4R)之化合物的新穎鹽及多晶型物以及包含其之醫藥組合物；合成、表徵及使用該等鹽及多晶型物之方法，包括藉由投與該等鹽及多晶型物來治療患者之組胺受體介導之疾病之方法。
本文提供包含結構式(I)化合物以及相對離子之鹽及多晶型物： 其中：包含X1-X5之環為芳族；X1及X5係獨立地選自C、CH及N； X2係選自[C(R6)(R7)]、NR8、O及S；X3係選自[C(R9)(R10)]、NR11、O及S；X4係選自[C(R12)(R13)]、NR14、O及S；X6係選自CR18及N；X7係選自CR19及N；Y1係選自化學鍵、低碳烷基、低碳烷氧基、OR15、NR16R17及低碳胺基烷基；Y2係選自化學鍵、低碳烷基、低碳烷氧基、OR20、NR21R22、S、C(O)NH2、C(O)NHR23、C(O)NR23R24及低碳胺基烷基；R1係選自由以下組成之群：當Y1為化學鍵時，芳基、雜環烷基、環烷基及雜芳基，其中任一者皆可視情況經取代；及當Y1係選自OR15、NR16R17、低碳烷基、低碳烷氧基或低碳胺基烷基時，不存在；R2係選自烷基、烯基、炔基、芳基、環烷基、雜環烷基及雜芳基，其中任一者皆可視情況經取代；R6、R7、R9、R10、R12、R13、R18及R19係獨立地選自不存在、氫、烷基、烯基、炔基、雜烷基、烷氧基、鹵素、鹵烷基、全鹵烷基、胺基、胺基烷基、醯胺基、羧基、醯基、羥基、氰基、硝基、芳基、芳烷基、環烷基、環烷基烷基、雜環烷基、雜環烷基烷基、雜芳基及雜芳烷基，其中任一者皆可視情況經取代；R8、R11及R14係獨立地選自不存在、氫、烷基、雜烷 基、烷氧基、鹵烷基、全鹵烷基、胺基烷基、C-醯胺基、羧基、醯基、羥基、芳基、芳烷基、環烷基、環烷基烷基、雜環烷基、雜環烷基烷基、雜芳基及雜芳烷基，其中任一者皆可視情況經取代；R15、R16、R20及R21係獨立地選自胺基烷基、烷胺基烷基、芳基、芳烷基、環烷基、環烷基烷基、醚、雜環烷基、低碳烷胺基雜環烷基、雜環烷基烷基、雜芳基及雜芳烷基，其中任一者皆可視情況經取代；R17及R22係獨立地選自氫、胺基烷基、烷胺基烷基芳基、芳烷基、環烷基、環烷基烷基、醚、雜環烷基、低碳烷胺基雜環烷基、雜環烷基烷基、雜芳基及雜芳烷基，其中任一者皆可視情況經取代；且R23及R24係獨立地選自氫、烷基、烯基、炔基、雜烷基、烷氧基、鹵素、鹵烷基、全鹵烷基、全鹵烷氧基、胺基、胺基烷基、醯胺基、羧基、醯基、羥基、氰基、硝基、芳基、芳烷基、環烷基、環烷基烷基、雜環烷基、雜環烷基烷基、雜芳基及雜芳烷基，其中任一者皆可視情況經取代。
本文揭示之鹽及多晶型物可具有適用組胺受體抑制活性，且可用於治療或預防H4R在其中起積極作用之疾病或病狀。因此，在廣泛態樣中，某些實施例亦提供包含一或多種本文揭示之化合物、鹽、水合物或多晶型物以及醫藥學上可接受之載劑的醫藥組合物、以及製備及使用該等化合物及組合物之方法。某些實施例提供抑制H4R 之方法。其他實施例提供治療需要此治療之患者之H4R介導之病症的方法，其包含向該患者投與治療有效量之化合物、鹽、水合物或多晶型物或包含其之組合物。亦提供本文揭示之某些化合物、鹽、水合物或多晶型物的用途，其係用於製造用於治療藉由抑制H4R加以改善之疾病或病狀之藥劑。
在某些實施例中，本文揭示之化合物、化合物之鹽、水合物及多晶型物為固體。
在其他實施例中，本文揭示之化合物、化合物之鹽、水合物及多晶型物為結晶。
在本文提供之某些實施例中，X1-X7中之至少兩者為環雜原子。
在本文提供之某些實施例中，X7為N；X6為CR18；且Y1及Y2各自獨立地為化學鍵。
本文亦提供包含結構式(II)化合物以及相對離子之鹽及多晶型物
其中： X1及X5係獨立地選自C及N；X2係選自[C(R6)(R7)]及NR8；X3係選自[C(R9)(R10)]及NR11；X4係選自[C(R12)(R13)]及NR14；R1係選自芳基、雜環烷基、環烷基及雜芳基，其中任一者皆可視情況經取代；R2係選自烷基、烯基、炔基、芳基、環烷基、雜環烷基及雜芳基，其中任一者皆可視情況經取代；R6、R7、R9、R10、R12及R13係獨立地選自不存在、氫、烷基、烯基、炔基、雜烷基、烷氧基、鹵素、鹵烷基、全鹵烷基、胺基、胺基烷基、醯胺基、羧基、醯基、羥基、氰基、硝基、芳基、芳烷基、環烷基、環烷基烷基、雜環烷基、雜環烷基烷基、雜芳基及雜芳烷基，其中任一者皆可視情況經取代；且R8、R11及R14係獨立地選自不存在、氫、烷基、雜烷基、烷氧基、鹵烷基、全鹵烷基、胺基烷基、C-醯胺基、羧基、醯基、羥基、芳基、芳烷基、環烷基、環烷基烷基、雜環烷基、雜環烷基烷基、雜芳基及雜芳烷基，其中任一者皆可視情況經取代。
在本文提供之某些實施例中，X7為CR19；X6為N；且 Y1及Y2各自獨立地為化學鍵。
本文亦提供包含結構式(III)化合物以及相對離子之鹽及多晶型物
其中：X1及X5係獨立地選自C及N；X2係選自[C(R6)(R7)]及NR8；X3係選自[C(R9)(R10)]及NR11；X4係選自[C(R12)(R13)]及NR14；R1係選自芳基、雜環烷基、環烷基及雜芳基，其中任一者皆可視情況經取代；R2係選自烷基、烯基、炔基、芳基、環烷基、雜環烷基及雜芳基，其中任一者皆可視情況經取代；R6、R7、R9、R10、R12及R13係獨立地選自不存在、氫、烷基、烯基、炔基、雜烷基、烷氧基、鹵素、鹵烷基、全鹵烷基、胺基、胺基烷基、醯胺基、羧基、醯基、羥基、氰基、硝基、芳基、芳烷基、環烷基、環烷基烷基、雜環烷基、雜環烷基烷基、雜芳基及雜芳烷基，其中任一者皆可視情況經取代；且 R8、R11及R14係獨立地選自不存在、氫、烷基、雜烷基、烷氧基、鹵烷基、全鹵烷基、胺基烷基、C-醯胺基、羧基、醯基、羥基、芳基、芳烷基、環烷基、環烷基烷基、雜環烷基、雜環烷基烷基、雜芳基及雜芳烷基，其中任一者皆可視情況經取代。
在某些實施例中，X7為CR19；X6為CR18；且Y1及Y2各自獨立地為化學鍵。
本文亦提供包含結構式(IV)化合物以及相對離子之鹽及多晶型物
其中：X1及X5係獨立地選自C及N；X2係選自[C(R6)(R7)]及NR8；X3係選自[C(R9)(R10)]及NR11；X4係選自[C(R12)(R13)]及NR14；R1係選自芳基、雜環烷基、環烷基及雜芳基，其中任一者皆可視情況經取代； R2係選自烷基、烯基、炔基、芳基、環烷基、雜環烷基及雜芳基，其中任一者皆可視情況經取代；R6、R7、R9、R10、R12及R13係獨立地選自不存在、氫、烷基、烯基、炔基、雜烷基、烷氧基、鹵素、鹵烷基、全鹵烷基、胺基、胺基烷基、醯胺基、羧基、醯基、羥基、氰基、硝基、芳基、芳烷基、環烷基、環烷基烷基、雜環烷基、雜環烷基烷基、雜芳基及雜芳烷基，其中任一者皆可視情況經取代；且R8、R11及R14係獨立地選自不存在、氫、烷基、雜烷基、烷氧基、鹵烷基、全鹵烷基、胺基烷基、C-醯胺基、羧基、醯基、羥基、芳基、芳烷基、環烷基、環烷基烷基、雜環烷基、雜環烷基烷基、雜芳基及雜芳烷基，其中任一者皆可視情況經取代。
在某些實施例中，X3係選自[C(R9)(R10)]及NR11；R10係選自不存在、氫及低碳烷基；且R18及R19係獨立地選自不存在、低碳烷基及氫。
本文亦提供包含結構式(V)化合物以及相對離子之鹽及多晶型物 (V)
其中：X1及X5係獨立地選自C及N；X2係選自[C(R6)(R7)]及NR8；X3係選自[C(R9)(R10)]及NR11；X4係選自[C(R12)(R13)]及NR14；R1係選自芳基、雜環烷基、環烷基及雜芳基，其中任一者皆可視情況經取代；R2係選自烷基、烯基、炔基、芳基、環烷基、雜環烷基及雜芳基，其中任一者皆可視情況經取代；R6、R7、R9、R10、R12及R13係獨立地選自不存在、氫、烷基、烯基、炔基、雜烷基、烷氧基、鹵素、鹵烷基、全鹵烷基、胺基、胺基烷基、醯胺基、羧基、醯基、羥基、氰基、硝基、芳基、芳烷基、環烷基、環烷基烷基、雜環烷基、雜環烷基烷基、雜芳基及雜芳烷基，其中任一者皆可視情況經取代；且R8、R11及R14係獨立地選自不存在、氫、烷基、雜烷基、烷氧基、鹵烷基、全鹵烷基、胺基烷基、C-醯胺基、羧基、醯基、羥基、芳基、芳烷基、環烷基、環烷基烷基、雜環烷基、雜環烷基烷基、雜芳基及雜芳烷基，其中任一者皆可視情況經取代。
在某些實施例中，化合物具有結構式(Va)：
其中：X1及X5係獨立地選自C及N；X2係選自[C(R6)(R7)]、NR8、O及S；X3係選自[C(R9)(R10)]及NR11；X4係選自[C(R12)(R13)]、NR14、O及S；R1係選自芳基、雜環烷基、環烷基及雜芳基，其中任一者皆可視情況經取代；R2係選自芳基、環烷基、雜環烷基及雜芳基，其中任一者皆可視情況經取代；R6、R7、R9、R12及R13係獨立地選自不存在、氫、烷基、炔基、雜烷基、烷氧基、鹵素、鹵烷基、全鹵烷基、胺基、胺基烷基、醯胺基、羧基、醯基、羥基、氰基、硝基、芳基、芳烷基、環烷基、環烷基烷基、雜環烷基、雜環烷基烷基、雜芳基及雜芳烷基，其中任一者皆可視情況經取代；R10係選自不存在、氫及低碳烷基； R8、R11及R14係獨立地選自不存在、氫、烷基、雜烷基、烷氧基、鹵烷基、全鹵烷基、胺基烷基、C-醯胺基、羧基、醯基、羥基、芳基、芳烷基、環烷基、環烷基烷基、雜環烷基、雜環烷基烷基、雜芳基及雜芳烷基，其中任一者皆可視情況經取代；且R18係選自低碳烷基及氫。
在某些實施例中：R1係選自苯基、單環4至7員雜環烷基、單環4至7員環烷基及單環5至6員雜芳基，其中任一者皆可視情況經取代；R2係選自苯基、單環5至7員環烷基、單環5至7員雜環烷基、單環5至6員雜芳基及雜芳烷基，其中任一者皆可視情況經取代。
在某些實施例中，R6、R8、R11、R12、R13及R14係獨立地選自不存在及氫。
在某些實施例中，式I化合物具有選自以下之結構： 其中：R25係選自氫、烷基、烯基、炔基、雜烷基、烷氧基、鹵素、鹵烷基、全鹵烷基、全鹵烷氧基、胺基、胺基烷基、醯胺基、羧基、醯基、羥基、氰基、硝基、芳基、芳烷基、環烷基、環烷基烷基、雜環烷基、雜環烷基烷基、雜芳基及雜芳烷基，其中任一者皆可視情況經取代；且所有其他基團皆如式I中所揭示。
在某些實施例中，式I化合物具有選自以下之結構： 其中： R1係選自苯基、單環4至7員雜環烷基、單環4至7員環烷基及單環5至6員雜芳基，其中任一者皆可視情況經取代；R2係選自烷基、單環環烷基、單環雜環烷基及單環雜芳基，其中任一者皆可視情況經取代；R7及R9係獨立地選自不存在、氫、烷基、炔基、雜烷基、烷氧基、鹵素、鹵烷基、全鹵烷基、胺基、胺基烷基、醯胺基、羧基、醯基、羥基、氰基、硝基、芳基、芳烷基、環烷基、環烷基烷基、雜環烷基、雜環烷基烷基、雜芳基及雜芳烷基，其中任一者皆可視情況經取代；且R25係選自氫、烷基、烯基、炔基、雜烷基、烷氧基、鹵素、鹵烷基、全鹵烷基、全鹵烷氧基、胺基、胺基烷基、醯胺基、羧基、醯基、羥基、氰基、硝基、芳基、芳烷基、環烷基、環烷基烷基、雜環烷基、雜環烷基烷基、雜芳基及雜芳烷基，其中任一者皆可視情況經取代。
在某些實施例中，式I化合物具有選自以下之結構： 其中R2係選自烷基、單環環烷基、單環雜環烷基及單環雜芳基，其中任一者皆可視情況經取代；R25係選自氫、烷基、烯基、炔基、雜烷基、烷氧基、鹵素、鹵烷基、全鹵烷基、全鹵烷氧基、胺基、胺基烷基、醯胺基、羧基、醯基、羥基、氰基、硝基、芳基、芳烷基、環烷基、環烷基烷基、雜環烷基、雜環烷基烷基、雜芳基及雜芳烷基，其中任一者皆可視情況經取代；且R26及R27係獨立地選自氫、烷基、烯基、炔基、雜烷基、烷氧基、鹵素、鹵烷基、全鹵烷基、胺基、胺基烷基、醯胺基、醯基、羥基、氰基、硝基、芳基、芳烷基、環烷基、環烷基烷基、雜環烷基、雜環烷基烷基、雜芳基及雜芳烷基，其中任一者皆可視情況經取代；或R26及R27連同其所連接之氮一起可組合形成雜環烷基或雜芳基，其中任一者皆經由環氮連接於核心且其中任一者皆可視情況經取代。
在某些實施例中，式I化合物具有選自以下之結構： 其中A係選自單環雜環烷基及單環雜芳基，其中任一者皆經由環氮連接於核心且其中任一者皆可視情況經取代；R2係選自烷基、苯基、單環環烷基、單環雜環烷基及單環雜芳基，其中任一者皆可視情況經取代；且R25係選自氫、烷基、烯基、炔基、雜烷基、烷氧基、鹵素、鹵烷基、全鹵烷基、全鹵烷氧基、胺基、胺基烷基、醯胺基、羧基、醯基、羥基、氰基、硝基、芳基、芳烷基、環烷基、環烷基烷基、雜環烷基、雜環烷基烷基、雜芳基及雜芳烷基，其中任一者皆可視情況經取代。
在某些實施例中，A為四至七員。
在某些實施例中，R25係選自氫及甲基。
在某些實施例中：X2係選自[C(R6)(R7)]及NR8； X4係選自[C(R12)(R13)]及NR14；R2係選自單環5至7員雜環烷基、苯基及單環5至6員雜芳基，其中任一者皆可視情況經取代；且R18係選自甲基及氫。
在某些實施例中，R2係選自苯基、呋喃、噻吩、吡咯、吡咯啉、吡咯啶、噁唑、噻唑、咪唑、吡唑、咪唑啉、咪唑啶、吡唑啉、吡唑啶、異噁唑、異噻唑、噁二唑、噻二唑、三唑、哌喃、吡啶、哌啶、嗎啉、硫嗎啉、哌嗪、噠嗪、嘧啶及吡嗪。
在某些實施例中，R1為視情況經取代之單環4至7員雜環烷基。
在某些實施例中，X1為C；X2為NR8；X4為NR14；X5為N；且R9係選自不存在、氫、烷基、烷氧基、鹵素、鹵烷基、醯基、全鹵烷基、胺基、胺基烷基、羥基、氰基，其中任一者皆可視情況經取代。
本文亦提供包含結構式(VI)化合物以及相對離子之鹽及多晶型物
其中：R1為視情況經取代之單環4至7員雜環烷基；且R2係選自單環5至7員雜環烷基、苯基及單環5至6員雜芳基，其中任一者皆可視情況經取代；且R9係選自不存在、氫及低碳烷基。
在某些實施例中，X1為N；X2係選自[C(R6)(R7)]及NR8；X4為NR14；X5為C；R1係選自苯基、單環4至7員雜環烷基、單環4至7員環烷基及單環5至6員雜芳基，其中任一者皆可視情況經取代；R1為視情況經取代之單環4至7員雜環烷基；且R2係選自單環5至7員雜環烷基、苯基及單環5至6員雜芳基，其中任一者皆可視情況經取代。
本文亦提供包含結構式(VII)化合物以及相對離子之鹽及多晶型物
其中：R1係選自苯基、單環4至7員雜環烷基、單環4至7員環烷基及單環5至6員雜芳基，其中任一者皆可視情況經取代；R2係選自苯基、呋喃、噻吩、吡咯、吡咯啉、吡咯啶、噁唑、噻唑、咪唑、吡唑、咪唑啉、咪唑啶、吡唑啉、吡唑啶、異噁唑、異噻唑、噁二唑、噻二唑、三唑、哌喃、吡啶、哌啶、嗎啉、硫嗎啉、哌嗪、噠嗪、嘧啶及吡嗪，其中任一者皆可視情況經取代；且R9係選自氫、低碳烷基、低碳烷氧基、鹵素、低碳鹵烷基、低碳胺基、低碳胺基烷基、羥基、氰基，其中任一者皆可視情況經取代。
在某些實施例中，R1係選自哌嗪及氮雜環丁烷，其中任一者皆可視情況經一至三個選自低碳烷基及低碳胺基之取代基取代；R2係選自苯基、呋喃、噻吩及噻唑，其中任一者皆可視情況經一至三個選自鹵素、低碳烷基、低碳鹵烷基、 低碳烷氧基、低碳鹵烷氧基、氰基、低碳胺基、羥基及硝基之取代基取代。
本文亦提供包含結構式(VIII)化合物以及相對離子之鹽及多晶型物
其中：R1為視情況經取代之單環4至7員雜環烷基；R2係選自單環5至7員雜環烷基、苯基及單環5至6員雜芳基，其中任一者皆可視情況經一至三個選自鹵素、低碳烷基、低碳鹵烷基、低碳烷氧基、低碳鹵烷氧基、氰基、低碳胺基、羥基及硝基之取代基取代；且R7係選自氫、烷基、烷氧基、鹵素、鹵烷基、全鹵烷基、胺基、胺基烷基、羥基、氰基，其中任一者皆可視情況經取代。
本文亦提供包含結構式(IX)化合物以及相對離子之鹽及多晶型物
其中：R1為視情況經取代之單環4至7員雜環烷基；且R2係選自單環5至7員雜環烷基、苯基及單環5至6員雜芳基，其中任一者皆可視情況經一至三個選自鹵素、低碳烷基、低碳鹵烷基、低碳烷氧基、低碳鹵烷氧基、氰基、低碳胺基、羥基及硝基之取代基取代。
本文亦提供包含結構式(X)化合物以及相對離子之鹽及多晶型物
其中：A係選自單環4至7員雜環烷基及單環5至6員雜芳基，其中任一者皆經由環氮連接於核心且其中任一者皆可視情況經取代；且R2係選自苯基、呋喃、噻吩、吡咯、吡咯啉、吡咯啶、噁唑、噻唑、咪唑、吡唑、咪唑啉、咪唑啶、吡唑啉、吡唑啶、異噁唑、異噻唑、噁二唑、噻二唑、三唑、哌喃、吡啶、哌啶、嗎啉、硫嗎啉、哌嗪、噠嗪、嘧啶及吡嗪，其中任一者皆可視情況經取代。
本文亦提供包含結構式(XI)化合物以及相對離子之鹽 及多晶型物
其中：X8係選自CH及N；m及n各自為選自1及2之整數；R2係選自苯基、呋喃、噻吩及噻唑，其中任一者皆可視情況經一至三個選自鹵素、低碳烷基、低碳鹵烷基、低碳烷氧基、低碳鹵烷氧基、氰基、低碳胺基、羥基及硝基之取代基取代；且R24係選自氫、胺基及低碳烷基。
在某些實施例中，X8為CH；m及n各自為1；且R24係選自氫、胺基及低碳烷基。
在某些實施例中，R24為胺基。
在某些實施例中，R24為NHCH3。
在某些實施例中，X8為N；m及n各自為2；且R24係選自氫及低碳烷基。
在某些實施例中，R24係選自氫及甲基。
在某些實施例中，R24為甲基。
在本文提供之某些實施例中，R2係選自苯基、呋喃、噻吩、吡咯、吡咯啉、吡咯啶、噁唑、噻唑、咪唑、吡唑、咪唑啉、咪唑啶、吡唑啉、吡唑啶、異噁唑、異噻唑、噁二唑、噻二唑、三唑、哌喃、吡啶、哌啶、嗎啉、硫嗎啉、哌嗪、噠嗪、嘧啶及吡嗪。
本文亦提供結構式(XII)之化合物或其鹽、水合物或多晶型物
或其鹽、水合物或多晶型物，其中：X8係選自Ch及N；m及n各自為選自1及2之整數；R24係選自低碳胺基、低碳烷胺基及低碳烷基；Y係選自相對離子及不存在；且Z係選自水合物及不存在。
在某些實施例中，本文提供化合物或其鹽、多晶型物或水合物，其中：若式I化合物為鹽，則Y為相對離子，或 若式1化合物為多晶型物，則Y選自相對離子及不存在。
在某些實施例中，本文提供化合物或其鹽、多晶型物或水合物，其中：X8為N；m及n各自為2；且R24為低碳烷基。
在其他實施例中，R24為甲基。
在某些實施例中，化合物為8-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-(噻吩-2-基)四唑并[1,5-a]吡嗪或其鹽、水合物或多晶型物。
在其他實施例中，本文提供化合物或其鹽、多晶型物或水合物，其中：X8為CH；m及n各自為1；R24為低碳烷胺基。
在某些實施例中，R24為低碳烷胺基。
在其他實施例中，R24為低碳甲胺基。
在某些實施例中，化合物為N-甲基-1-(5-(噻吩-2-基)四唑并[1,5-a]吡嗪-8-基)氮雜環丁烷-3-胺或其鹽、水合物或多晶型物。
在某些實施例中，本文提供化合物或其鹽、多晶型物或水合物，其中：若式XII化合物為鹽，則Y為相對離子，或 若式XII化合物為多晶型物，則Y選自相對離子及不存在。
在某些實施例中，Y為相對離子且化合物為鹽或其多晶型物或水合物。
在其他實施例中，Y為選自乙酸根、檸檬酸根、硫酸根、磷酸根、鹽酸鹽、天冬胺酸根、甲磺酸根、蘋果酸根、酒石酸根、硬脂酸根及丁二酸根之相對離子。
在其他實施例中，相對離子係選自酒石酸根、甲磺酸根、檸檬酸根及鹽酸鹽。
在某些實施例中，Z係選自化學計量水合物及非化學計量水合物或其多晶型物。
在其他實施例中，Z係選自單水合物及半水合物。
在某些實施例中，本文提供具有結構式(XIII)之化合物或其鹽、多晶型物或水合物
或其鹽、多晶型物或水合物，其中：Y為選自酒石酸根及甲磺酸根之相對離子；且Z係選自單水合物、半水合物及不存在。
在某些實施例中，本文提供鹽8-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-(噻吩-2-基)四唑并[1,5-a]吡嗪甲磺酸鹽或其水合物或多晶型物。
在某些實施例中，本文提供鹽之水合物，其為8-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-(噻吩-2-基)四唑并[1,5-a]吡嗪甲磺酸鹽單水合物；或其多晶型物。
在某些實施例中，本文提供水合物之多晶型物，其為8-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-(噻吩-2-基)四唑并[1,5-a]吡嗪甲磺酸鹽單水合物形式1。在某些實施例中，多晶型物包含至少75% 8-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-(噻吩-2-基)四唑并[1,5-a]吡嗪甲磺酸鹽單水合物形式1。在某些實施例中，多晶型物包含至少80% 8-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-(噻吩-2-基)四唑并[1,5-a]吡嗪甲磺酸鹽單水合物形式1。在某些實施例中，多晶型物包含至少90% 8-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-(噻吩-2-基)四唑并[1,5-a]吡嗪甲磺酸鹽單水合物形式1。在某些實施例中，多晶型物包含至少95% 8-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-(噻吩-2-基)四唑并[1,5-a]吡嗪甲磺酸鹽單水合物形式1。在某些實施例中，多晶型物包含至少96% 8-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-(噻吩-2-基)四唑并[1,5-a]吡嗪甲磺酸鹽單水合物形式1。在某些實施例中，多晶型物包含至少97% 8-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-(噻吩-2-基)四唑并[1,5-a]吡嗪甲磺酸鹽單水合物形式1。在某些實施例中，多晶型物包含至少98% 8-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-(噻吩-2-基)四唑并[1,5-a]吡嗪甲磺酸鹽單水合物形式1。在某些實施例中，多晶型物包含至少99% 8-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-(噻吩-2-基)四唑并[1,5-a]吡嗪甲磺酸鹽單水合物形式1。
在某些實施例中，多晶型物為8-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-(噻 吩-2-基)四唑并[1,5-a]吡嗪甲磺酸鹽形式3。
在某些實施例中，本文提供鹽，其為8-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-(噻吩-2-基)四唑并[1,5-a]吡嗪酒石酸鹽；或其水合物或多晶型物。
在某些實施例中，本文提供鹽之多晶型物，其為8-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-(噻吩-2-基)四唑并[1,5-a]吡嗪酒石酸鹽半水合物(形式1)。在某些實施例中，多晶型物包含至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99% 8-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-(噻吩-2-基)四唑并[1,5-a]吡嗪甲磺酸鹽酒石酸鹽半水合物(形式1)。
在其他實施例中，本文提供鹽之多晶型物，其為8-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-(噻吩-2-基)四唑并[1,5-a]吡嗪酒石酸鹽單水合物(形式2)。在某些實施例中，多晶型物包含至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99% 8-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-(噻吩-2-基)四唑并[1,5-a]吡嗪甲磺酸鹽酒石酸鹽單水合物(形式2)。
在某些實施例中，本文提供具有結構式(XIV)之化合物或其鹽、多晶型物或水合物 (XIV)或其多晶型物或水合物，其中：Y為選自檸檬酸根、鹽酸鹽、甲磺酸根之相對離子；且Z係選自單水合物、半水合物及不存在。
在某些實施例中，本文提供鹽N-甲基-1-(5-(噻吩-2-基)四唑并[1,5-a]吡嗪-8-基)氮雜環丁烷-3-胺檸檬酸鹽或其水合物或多晶型物。
在其他實施例中，本文提供鹽之多晶型物，其為N-甲基-1-(5-(噻吩-2-基)四唑并[1,5-a]吡嗪-8-基)氮雜環丁烷-3-胺檸檬酸鹽形式1。在某些實施例中，多晶型物包含至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99% N-甲基-1-(5-(噻吩-2-基)四唑并[1,5-a]吡嗪-8-基)氮雜環丁烷-3-胺檸檬酸鹽形式1。
在其他實施例中，本文提供鹽N-甲基-1-(5-(噻吩-2-基)四唑并[1,5-a]吡嗪-8-基)氮雜環丁烷-3-胺鹽酸鹽或其水合物或多晶型物。
在其他實施例中，本文提供鹽之多晶型物，其為N-甲基-1-(5-(噻吩-2-基)四唑并[1,5-a]吡嗪-8-基)氮雜環丁烷-3-胺鹽酸鹽形式1。在某些實施例中，多晶型物包含至少75% N-甲基-1-(5-(噻吩-2-基)四唑并[1,5-a]吡嗪-8-基)氮雜環丁烷-3-胺鹽酸鹽形式1。在某些實施例中，多晶型物包含至少80% N-甲基-1-(5-(噻吩-2-基)四唑并[1,5-a]吡嗪-8-基)氮雜環丁烷-3-胺鹽酸鹽形式1。在某些實施例中，多晶型物包 含至少90% N-甲基-1-(5-(噻吩-2-基)四唑并[1,5-a]吡嗪-8-基)氮雜環丁烷-3-胺鹽酸鹽形式1。在某些實施例中，多晶型物包含至少95% N-甲基-1-(5-(噻吩-2-基)四唑并[1,5-a]吡嗪-8-基)氮雜環丁烷-3-胺鹽酸鹽形式1。在某些實施例中，多晶型物包含至少96% N-甲基-1-(5-(噻吩-2-基)四唑并[1,5-a]吡嗪-8-基)氮雜環丁烷-3-胺鹽酸鹽形式1。在某些實施例中，多晶型物包含至少97% N-甲基-1-(5-(噻吩-2-基)四唑并[1,5-a]吡嗪-8-基)氮雜環丁烷-3-胺鹽酸鹽形式1。在某些實施例中，多晶型物包含至少98% N-甲基-1-(5-(噻吩-2-基)四唑并[1,5-a]吡嗪-8-基)氮雜環丁烷-3-胺鹽酸鹽形式1。在某些實施例中，多晶型物包含至少99% N-甲基-1-(5-(噻吩-2-基)四唑并[1,5-a]吡嗪-8-基)氮雜環丁烷-3-胺鹽酸鹽形式1。
在其他實施例中，本文提供鹽N-甲基-1-(5-(噻吩-2-基)四唑并[1,5-a]吡嗪-8-基)氮雜環丁烷-3-胺甲磺酸鹽或其水合物或多晶型物。
在其他實施例中，本文提供鹽之多晶型物，其為N-甲基-1-(5-(噻吩-2-基)四唑并[1,5-a]吡嗪-8-基)氮雜環丁烷-3-胺甲磺酸鹽形式1。在某些實施例中，本文提供水合物之多晶型物，其為N-甲基-1-(5-(噻吩-2-基)四唑并[1,5-a]吡嗪-8-基)氮雜環丁烷-3-胺甲磺酸鹽形式1。在某些實施例中，多晶型物包含至少75% N-甲基-1-(5-(噻吩-2-基)四唑并[1,5-a]吡嗪-8-基)氮雜環丁烷-3-胺甲磺酸鹽形式1。在某些實施例中，多晶型物包含至少80% N-甲基-1-(5-(噻吩-2-基)四唑并 [1,5-a]吡嗪-8-基)氮雜環丁烷-3-胺甲磺酸鹽形式1。在某些實施例中，多晶型物包含至少90% N-甲基-1-(5-(噻吩-2-基)四唑并[1,5-a]吡嗪-8-基)氮雜環丁烷-3-胺甲磺酸鹽形式1。在某些實施例中，多晶型物包含至少95% N-甲基-1-(5-(噻吩-2-基)四唑并[1,5-a]吡嗪-8-基)氮雜環丁烷-3-胺甲磺酸鹽形式1。在某些實施例中，多晶型物包含至少96% N-甲基-1-(5-(噻吩-2-基)四唑并[1,5-a]吡嗪-8-基)氮雜環丁烷-3-胺甲磺酸鹽形式1。在某些實施例中，多晶型物包含至少97% N-甲基-1-(5-(噻吩-2-基)四唑并[1,5-a]吡嗪-8-基)氮雜環丁烷-3-胺甲磺酸鹽形式1。在某些實施例中，多晶型物包含至少98% N-甲基-1-(5-(噻吩-2-基)四唑并[1,5-a]吡嗪-8-基)氮雜環丁烷-3-胺甲磺酸鹽形式1。在某些實施例中，多晶型物包含至少99% N-甲基-1-(5-(噻吩-2-基)四唑并[1,5-a]吡嗪-8-基)氮雜環丁烷-3-胺甲磺酸鹽形式1。
在某些實施例中，本文提供如上所述之式XII化合物或其鹽、水合物或多晶型物，其形成在約pH 3.5至約pH 5.0的水性介質中之溶解度為至少2.5 mg/mL的結晶固體。
在其他實施例中，如上所述之式XII化合物或其鹽、水合物或多晶型物在約pH 3.5至約pH 5.0的水性介質中之溶解度為至少5.0 mg/mL。
在其他實施例中，如上所述之式XII化合物或其鹽、水合物或多晶型物在約pH 3.5至約pH 5.0的水性介質中之溶解度為至少10.0 mg/mL。
在其他實施例中，如上所述之式XII化合物或其鹽、水合 物或多晶型物在約pH 3.5至約pH 5.0的水性介質中之溶解度為至少20.0 mg/mL。
在其他實施例中，如上所述之式XII化合物或其鹽、水合物或多晶型物在約pH 3.5至約pH 5.0的水性介質中之溶解度為至少30.0 mg/mL。
在某些實施例中，化合物為多晶型物且Y不存在。
在某些實施例中，化合物為8-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-(噻吩-2-基)四唑并[1,5-a]吡嗪之多晶型物。
在某些實施例中，化合物為N-甲基-1-(5-(噻吩-2-基)四唑并[1,5-a]吡嗪-8-基)氮雜環丁烷-3-胺之多晶型物。
在某些實施例中，本文提供具有結構式(XV)的8-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-(噻吩-2-基)四唑并[1,5-a]吡嗪酒石酸鹽半水合物
呈結晶形式。
在某些實施例中，8-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-(噻吩-2-基)四唑并[1,5-a]吡嗪酒石酸鹽半水合物之結晶形式的特徵在於該形式具有至少一種以下特徵：X射線粉末繞射圖在10.2、13.4、17.4、18.1、23.5及26.0度2θ(±0.2度)處具有峰(CuKα λ=1.54059 A)，或X射線粉末繞射圖實質上與第1圖中所示者一致；及 FT-拉曼(Raman)光譜在1339、1356、1524及1589 cm-1處具有條帶或FT-拉曼光譜實質上與第2圖中所示者一致。
在某些實施例中，本文提供具有結構式(XVI)的8-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-(噻吩-2-基)四唑并[1,5-a]吡嗪酒石酸鹽單水合物
呈結晶形式。
在某些實施例中，8-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-(噻吩-2-基)四唑并[1,5-a]吡嗪酒石酸鹽單水合物之結晶形式的特徵在於該形式具有至少一種以下特徵：X射線粉末繞射圖在11.4、16.2、17.1、19.0、23.8及24.1度2θ(±0.2度)處具有峰(CuKα λ=1.54059 A)，或X射線粉末繞射圖實質上與第5圖中所示者一致；及FT-拉曼光譜在1350、1422、1494、1522及1593 cm-1處具有條帶或FT-拉曼光譜實質上與第6圖中所示者一致。
在某些實施例中，本文提供具有結構式(XVII)的8-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-(噻吩-2-基)四唑并[1,5-a]吡嗪甲磺酸鹽單水合物
呈結晶形式。
在某些實施例中，8-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-(噻吩-2-基)四唑并[1,5-a]吡嗪甲磺酸鹽單水合物之結晶形式的特徵在於該形式具有至少一種以下特徵：X射線粉末繞射圖在5.3、10.5、15.1、20.4、21.2、21.8及23.0度2θ(±0.2度)處具有峰(CuKα λ=1.54059 A)，或X射線粉末繞射圖實質上與第9圖中所示者一致；及FT-拉曼光譜在1299、1313、1354、1422、1494、1523及1590 cm-1處具有條帶或FT-拉曼光譜實質上與第10圖中所示者一致。
在某些實施例中，本文提供具有結構式(XVIII)的8-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-(噻吩-2-基)四唑并[1,5-a]吡嗪甲磺酸鹽
呈結晶形式。
在某些實施例中，8-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-(噻吩-2-基)四唑并[1,5-a]吡嗪甲磺酸鹽之結晶形式的特徵在於該形式具有至少一種以下特徵：X射線粉末繞射圖在10.4、16.3、17.2、17.8、22.8、24.0及27.8度2θ(±0.2度)處具有峰(CuKα λ=1.54059 A)，或X射線粉末繞射圖實質上與第17圖中所示者一致；及FT-拉曼光譜在1346、1423、1493、1524及1589 cm-1處 具有條帶或FT-拉曼光譜實質上與第18圖中所示者一致。
在某些實施例中，本文提供具有結構式(XIX)的N-甲基-1-(5-(噻吩-2-基)四唑并[1,5-a]吡嗪-8-基)氮雜環丁烷-3-胺檸檬酸鹽
呈結晶形式。
在某些實施例中，N-甲基-1-(5-(噻吩-2-基)四唑并[1,5-a]吡嗪-8-基)氮雜環丁烷-3-胺檸檬酸鹽之結晶形式的特徵在於該形式具有至少一種以下特徵：X射線粉末繞射圖在9.4、12.4、18.9、19.9、26.2及28.6度2θ(±0.2度)處具有峰(CuKα λ=1.54059 A)，或X射線粉末繞射圖實質上與第20圖中所示者一致；及FTIR光譜在731、844、1110、1199、1209、1310、1448及1564 cm-1處具有條帶或FTIR光譜實質上與第21圖中所示者一致。
在某些實施例中，本文提供具有結構式(XX)的N-甲基-1-(5-(噻吩-2-基)四唑并[1,5-a]吡嗪-8-基)氮雜環丁烷-3-胺鹽酸鹽 (XX)
呈結晶形式。
在某些實施例中，N-甲基-1-(5-(噻吩-2-基)四唑并[1,5-a]吡嗪-8-基)氮雜環丁烷-3-胺鹽酸鹽之結晶形式的特徵在於該形式具有至少一種以下特徵：X射線粉末繞射圖在6.0、10.8、12.7、18.1、20.2、25.1及25.4度2θ(±0.2度)處具有峰(CuKα λ=1.54059 A)，或X射線粉末繞射圖實質上與第24圖中所示者一致；及FTIR光譜在632、715、850、1196、1421、1551及2689 cm-1處具有條帶或FTIR光譜實質上與第25圖中所示者一致。
在某些實施例中，本文提供具有結構式(XXI)的N-甲基-1-(5-(噻吩-2-基)四唑并[1,5-a]吡嗪-8-基)氮雜環丁烷-3-胺甲磺酸鹽
呈結晶形式。
在某些實施例中，N-甲基-1-(5-(噻吩-2-基)四唑并[1,5-a]吡嗪-8-基)氮雜環丁烷-3-胺甲磺酸鹽之結晶形式的特徵在於該形式具有至少一種以下特徵：X射線粉末繞射圖在11.6、15.0、17.7、21.0、24.3及25.2度2θ(±0.2度)處具有峰(CuKα λ=1.54059 A)，或X射線粉 末繞射圖實質上與第29圖中所示者一致；及FTIR光譜在733、781、1038、1140、1199及1557 cm-1處具有條帶或FTIR光譜實質上與第30圖中所示者一致。
在某些實施例中，本文提供包含如本文揭示之化合物或其鹽、多晶型物或水合物以及醫藥學上可接受之載劑的醫藥組合物。
在某些實施例中，化合物具有以上揭示之結構式XII，以及醫藥學上可接受之載劑。
本文亦提供包含選自8-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-(噻吩-2-基)四唑并[1,5-a]吡嗪及N-甲基-1-(5-(噻吩-2-基)四唑并[1,5-a]吡嗪-8-基)氮雜環丁烷-3-胺或其鹽、多晶型物或水合物之化合物的醫藥組合物。
在某些實施例中，化合物為鹽且Y選自酒石酸根、甲磺酸根、檸檬酸根及鹽酸鹽。
本文亦提供包含選自以下之鹽或其多晶型物8-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-(噻吩-2-基)四唑并[1,5-a]吡嗪酒石酸鹽半水合物；8-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-(噻吩-2-基)四唑并[1,5-a]吡嗪酒石酸鹽單水合物；8-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-(噻吩-2-基)四唑并[1,5-a]吡嗪甲磺酸鹽單水合物；N-甲基-1-(5-(噻吩-2-基)四唑并[1,5-a]吡嗪-8-基)氮雜環丁烷-3-胺檸檬酸鹽； N-甲基-1-(5-(噻吩-2-基)四唑并[1,5-a]吡嗪-8-基)氮雜環丁烷-3-胺鹽酸鹽；及N-甲基-1-(5-(噻吩-2-基)四唑并[1,5-a]吡嗪-8-基)氮雜環丁烷-3-胺甲磺酸鹽；以及醫藥學上可接受之載劑的醫藥組合物。
在某些實施例中，醫藥組合物包含8-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-(噻吩-2-基)四唑并[1,5-a]吡嗪甲磺酸鹽單水合物或其多晶型物以及醫藥學上可接受之載劑。
在其他實施例中，醫藥組合物包含8-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-(噻吩-2-基)四唑并[1,5-a]吡嗪甲磺酸鹽單水合物形式1以及醫藥學上可接受之載劑。
在某些實施例中，醫藥組合物包含N-甲基-1-(5-(噻吩-2-基)四唑并[1,5-a]吡嗪-8-基)氮雜環丁烷-3-胺鹽酸鹽以及醫藥學上可接受之載劑。
在其他實施例中，醫藥組合物包含N-甲基-1-(5-(噻吩-2-基)四唑并[1,5-a]吡嗪-8-基)氮雜環丁烷-3-胺鹽酸鹽形式1以及醫藥學上可接受之載劑。
在某些實施例中，醫藥組合物包含N-甲基-1-(5-(噻吩-2-基)四唑并[1,5-a]吡嗪-8-基)氮雜環丁烷-3-胺甲磺酸鹽或其多晶型物以及醫藥學上可接受之載劑。
在其他實施例中，醫藥組合物包含N-甲基-1-(5-(噻吩-2-基)四唑并[1,5-a]吡嗪-8-基)氮雜環丁烷-3-胺甲磺酸鹽形式1以及醫藥學上可接受之載劑。
本文亦提供一種治療H4R介導之疾病之方法，其包含向有需要之患者投與治療有效量之如本文揭示之化合物。在其他實施例中，方法包含向有需要之患者投與治療有效量之以上揭示之式XII化合物。下文揭示之所有方法亦涵蓋該等化合物之等效醫學用途，包括該等化合物用於製造用於治療疾病之藥劑。
在本文提供之某些實施例中，該治療為全身性治療。
在某些實施例中，該投藥為局部投藥。
在某些實施例中，該疾病係選自發炎性疾病、自體免疫性疾病、過敏性病症及眼部病症。
在某些實施例中，疾病係選自瘙癢症、濕疹、異位性皮炎、哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、過敏性鼻炎、非過敏性鼻炎、鼻竇炎、鼻發炎、鼻充血、竇充血、耳發炎、乾眼症、眼發炎、過敏性結膜炎、春季結膜炎、春季角膜結膜炎及巨乳頭狀結膜炎。
在其他實施例中，疾病係選自瘙癢症、過敏性鼻炎、非過敏性鼻炎、鼻竇炎、鼻發炎、鼻充血、竇充血、鼻息肉、哮喘、COPD、過敏性結膜炎、乾眼症及耳發炎。
在某些實施例中，式XII化合物為鹽且Y選自酒石酸根、甲磺酸根、檸檬酸根及鹽酸鹽。
在某些實施例中，式XII化合物為選自以下之鹽或其多晶型物：8-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-(噻吩-2-基)四唑并[1,5-a]吡嗪酒石酸鹽半水合物； 8-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-(噻吩-2-基)四唑并[1,5-a]吡嗪酒石酸鹽單水合物；8-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-(噻吩-2-基)四唑并[1,5-a]吡嗪甲磺酸鹽單水合物；N-甲基-1-(5-(噻吩-2-基)四唑并[1,5-a]吡嗪-8-基)氮雜環丁烷-3-胺檸檬酸鹽；N-甲基-1-(5-(噻吩-2-基)四唑并[1,5-a]吡嗪-8-基)氮雜環丁烷-3-胺鹽酸鹽；及N-甲基-1-(5-(噻吩-2-基)四唑并[1,5-a]吡嗪-8-基)氮雜環丁烷-3-胺甲磺酸鹽。
在某些實施例中，方法包含投與式XII化合物，其選自8-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-(噻吩-2-基)四唑并[1,5-a]吡嗪甲磺酸鹽單水合物形式1、N-甲基-1-(5-(噻吩-2-基)四唑并[1,5-a]吡嗪-8-基)氮雜環丁烷-3-胺鹽酸鹽形式1及N-甲基-1-(5-(噻吩-2-基)四唑并[1,5-a]吡嗪-8-基)氮雜環丁烷-3-胺甲磺酸鹽形式1。
在某些實施例中，投藥為經口投藥。
在某些實施例中，投藥為靜脈內投藥。
在某些實施例中，投藥為局部投藥。
在某些實施例中，局部投藥為鼻內、經耳、經皮膚、經眼或藉由吸入投藥。
在某些實施例中，該局部投藥係投向皮膚。
在某些實施例中，該局部投藥係投向眼睛。
在某些實施例中，局部投藥為鼻內投藥。
在某些實施例中，局部投藥為鼻內投藥且化合物係選自8-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-(噻吩-2-基)四唑并[1,5-a]吡嗪甲磺酸鹽單水合物形式1、N-甲基-1-(5-(噻吩-2-基)四唑并[1,5-a]吡嗪-8-基)氮雜環丁烷-3-胺鹽酸鹽形式1及N-甲基-1-(5-(噻吩-2-基)四唑并[1,5-a]吡嗪-8-基)氮雜環丁烷-3-胺甲磺酸鹽形式1。
本文另外提供一種治療過敏性鼻炎之方法，其包含向有需要之患者局部鼻內投與治療有效量之8-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-(噻吩-2-基)四唑并[1,5-a]吡嗪甲磺酸鹽單水合物或其多晶型物。
在其他實施例中，8-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-(噻吩-2-基)四唑并[1,5-a]吡嗪甲磺酸鹽單水合物為形式1多晶型物。
本文亦提供一種治療過敏性鼻炎之方法，其包含向有需要之患者局部鼻內投與治療有效量之N-甲基-1-(5-(噻吩-2-基)四唑并[1,5-a]吡嗪-8-基)氮雜環丁烷-3-胺鹽酸鹽或其多晶型物。
在其他實施例中，N-甲基-1-(5-(噻吩-2-基)四唑并[1,5-a]吡嗪-8-基)氮雜環丁烷-3-胺鹽酸鹽為形式1多晶型物。
本文亦提供一種治療由眼部手術所致之疼痛或發炎之方法，其包含向需要此治療之患者傳遞治療有效量之如本文揭示之鹽或多晶型物。在某些實施例中，眼部手術係選自白內障手術及屈光矯正手術(包括例如雷射輔助原位屈光性角膜成形術(LASIK)、雷射輔助表皮下屈光性角膜成形術 (LASEK)、光折射角膜切除術及各種類型之角膜切開術及角膜成形術)。在其他實施例中，疾病為過敏性病症。在其他實施例中，方法包含向有需要之患者投與治療有效量之以上揭示之式XII化合物。
本文亦提供一種抑制H4R信號傳導之方法，其包含使H4R與如本文揭示之化合物或其鹽、水合物或多晶型物接觸。
本文亦提供一種如技術方案1中所述之化合物或其鹽、水合物或多晶型物，其係用作藥劑。在某些實施例中，化合物具有以上揭示之結構式XII。
本文亦提供如本文揭示之化合物或其鹽、水合物或多晶型物的用途，其係製造用於預防或治療藉由抑制H4R加以改善之疾病或病狀之藥劑。在某些實施例中，化合物具有以上揭示之結構式XII。
本文亦提供一種醫藥組合物，其包含：a.如本文所述之化合物或其鹽、水合物或多晶型物；b.另一治療劑；及c.一或多種醫藥學上可接受之載劑或佐劑。
在某些實施例中，另一治療劑為H1R拮抗劑。
在某些實施例中，H1R拮抗劑係選自阿伐斯汀(acrivastine)、阿卡他定(alcaftadine)、安他唑啉(antazoline)、氮卓斯汀(azelastine)、溴苯海拉明(bromazine)、溴非尼臘明(brompheniramine)、西替利嗪(cetirizine)、氯芬胺(chlorpheniramine)、氯馬斯汀(clemastine)、地氯雷他定(desloratidine)、苯海拉明 (diphenhydramine)、二苯拉林(diphenylpyraline)、依巴斯汀(ebastine)、依美斯汀(emedastine)、依匹斯汀(epinastine)、非索非那定(fexofenadine)、羥嗪(hydroxyzine)、酮替芬(ketotifen)、左卡巴斯汀(levocabastine)、左西替利嗪(levocetirizine)、氯雷他定(loratidine)、甲吡咯嗪(methdilazine)、咪唑斯汀(mizolastine)、異丙嗪(promethazine)、奧洛他定(olopatadine)及曲普利啶(triprolidine)。
在某些實施例中，另一治療劑為H3R拮抗劑。
在某些實施例中，其他治療劑為H3R拮抗劑及H1R拮抗劑。
在某些實施例中，另一治療劑為鼻內皮質類固醇。
在某些實施例中，鼻內皮質類固醇係選自氟替卡松(fluticasone)、布地縮松(budesonide)、倍氯米松(beclomethasone)、莫米松(mometasone)及環索奈德(ciclesonide)。
本文亦提供一種治療H4R介導之疾病之方法，其包含向有需要之患者投與治療有效量之如本文所述之化合物或其鹽、水合物或多晶型物。
本文亦提供一種治療H4R介導之疾病之方法，其包含投與：a)治療有效量之如本文所述之鹽或多晶型物；及b)另一治療劑。
其他治療劑及組合之實例在本文中揭示。
本文亦提供一種在患者中達成某一效應之方法，其包含向患者投與治療有效量之如本文所述之鹽或多晶型物，其中該效應係選自肥大細胞之數目減少；抑制發炎性細胞(例如顆粒球，包括嗜伊紅細胞、嗜鹼性球及嗜中性球；肥大細胞；淋巴細胞及樹突細胞)視情況向鼻黏膜、耳、眼或傷口部位之遷移；發炎性標記減少；發炎性細胞激素減少；刮傷減弱；減輕過敏性及非過敏性病因所導致之鼻充血之症狀及/或徵象；眼睛充水(watering)或發紅減少；及眼部疼痛減輕。
如本文所用，以下術語具有所指示之含義。
化合物8-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-(噻吩-2-基)四唑并[1,5-a]吡嗪單甲烷磺酸鹽 亦稱為化合物1單甲烷磺酸鹽及化合物1甲磺酸鹽。
化合物8-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-(噻吩-2-基)四唑并[1,5-a]吡嗪單甲烷磺酸鹽單水合物 亦稱為化合物1單甲烷磺酸鹽單水合物及化合物1甲磺酸鹽單水合物。
化合物8-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-(噻吩-2-基)四唑并[1,5-a]吡嗪酒石酸鹽 亦稱為化合物1酒石酸鹽。
化合物8-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-(噻吩-2-基)四唑并[1,5-a]吡嗪酒石酸鹽單水合物 亦稱為化合物1酒石酸鹽單水合物。
化合物8-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-(噻吩-2-基)四唑并[1,5-a]吡嗪酒石酸鹽半水合物 亦稱為化合物1酒石酸鹽半水合物。
化合物N-甲基-1-(5-(噻吩-2-基)四唑并[1,5-a]吡嗪-8-基)氮雜環丁烷-3-胺鹽酸鹽 亦稱為化合物2鹽酸鹽。
化合物N-甲基-1-(5-(噻吩-2-基)四唑并[1,5-a]吡嗪-8-基)氮雜環丁烷-3-胺單甲烷磺酸鹽 亦稱為化合物2單甲烷磺酸鹽及化合物2甲烷磺酸鹽。
化合物N-甲基-1-(5-(噻吩-2-基)四唑并[1,5-a]吡嗪-8-基)氮雜環丁烷-3-胺檸檬酸鹽 亦稱為化合物2檸檬酸鹽。
所揭示之化合物
當揭示數值範圍，且使用記法「自n1...至n2」，其中n1及n2為數值時，則除非另外規定，否則此記法意欲包括數值本身及介於其間的範圍。此範圍可為其間的整數或連續數且包括端值。舉例而言，範圍「自2至6個碳」意欲包括兩個、三個、四個、五個及六個碳，因為碳以整數單位出現。相比之下，例如範圍「自1至3 μM(微莫耳濃度)」，該範圍意欲包括1 μM、3 μM及其間任何數量有效數字的一切值(例如1.255 μM、2.1 μM、2.9999 μM等)。
如本文所用之術語「約」意欲限定其所修飾之數值，表示該種值為某一誤差界限內之變數。當未敘述特定誤差界限，諸如資料之圖或表中給出之平均值之標準偏差時，術語「約」應理解成意謂彼範圍將包括所述值、以及將在考慮有效數字之情況下藉由上入或下舍至彼數字而包括的範 圍。
如本文單獨或組合使用之術語「醯基」係指羰基連接於烯基、烷基、芳基、環烷基、雜芳基、雜環或任何其他部分，其中連接於該羰基之原子為碳。「乙醯基」係指-C(O)CH3基團。「烷基羰基」或「烷醯基」係指烷基經由羰基連接於母分子部分。此等基團之實例包括甲基羰基及乙基羰基。醯基之實例包括甲醯基、烷醯基及芳醯基。
如本文單獨或組合使用之術語「烯基」係指具有一或多個雙鍵且含有2至20個碳原子之直鏈或分支鏈烴基。在某些實施例中，該烯基將包含2至6個碳原子。術語「伸烯基」係指在兩個或兩個以上位置處連接之碳-碳雙鍵系統，諸如伸乙烯基[(-CH=CH-)，(-C：：C-)]。適合烯基之實例包括乙烯基、丙烯基、2-甲基丙烯基、1,4-丁二烯基及其類似基團。除非另外規定，否則術語「烯基」可包括「伸烯基」。
如本文單獨或組合使用之術語「烷氧基」係指烷基醚基，其中術語烷基係如以下所定義。適合烷基醚基之實例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基、第三丁氧基及其類似基團。
如本文單獨或組合使用之術語「烷基」係指含有1至20個碳原子之直鏈或分支鏈烷基。在某些實施例中，該烷基將包含1至10個碳原子。在其他實施例中，該烷基將包含1至6個碳原子。烷基可如本文所定義視情況經取代。烷基之實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、戊基、異戊基、己基、辛基、 壬基及其類似基團。如本文單獨或組合使用之術語「伸烷基」係指衍生自直鏈或分支鏈飽和烴之在兩個或兩個以上位置處連接的飽和脂族基團，諸如亞甲基(-CH2-)。除非另外規定，否則術語「烷基」可包括「伸烷基」。
如本文單獨或組合使用之術語「烷胺基」係指烷基經由胺基連接於母分子部分。適合烷胺基可經單烷基化或二烷基化，從而形成諸如N-甲胺基、N-乙胺基、N,N-二甲胺基、N,N-乙基甲胺基及其類似基團之基團。
如本文單獨或組合使用之術語「亞烷基」係指碳-碳雙鍵之一個碳原子屬於烯基所連接之部分的烯基。
如本文單獨或組合使用之術語「烷硫基」係指烷基硫醚(R-S-)基團，其中術語烷基係如上文所定義且其中硫可經單一或雙重氧化。適合烷基硫醚基團之實例包括甲硫基、乙硫基、正丙硫基、異丙硫基、正丁硫基、異丁硫基、第二丁硫基、第三丁硫基、甲烷磺醯基、乙烷亞磺醯基及其類似基團。
如本文單獨或組合使用之術語「炔基」係指具有一或多個參鍵且含有2至20個碳原子之直鏈或分支鏈烴基。在某些實施例中，該炔基包含2至6個碳原子。在其他實施例中，該炔基包含2至4個碳原子。術語「伸炔基」係指在兩個位置處連接之碳-碳參鍵，諸如伸乙炔基(-C：：：C-，-C≡C-)。炔基之實例包括乙炔基、丙炔基、羥基丙炔基、丁炔-1-基、丁炔-2-基、戊炔-1-基、3-甲基丁炔-1-基、己炔-2-基及其類似基團。除非另外規定，否則術語「炔基」可包 括「伸炔基」。
如本文單獨或組合使用之術語「醯胺基」及「胺甲醯基」係指如下所述之胺基經由羰基連接於母分子部分之或反之亦然。如本文單獨或組合使用之術語「C-醯胺基」係指-C(=O)-NR2基團，其中R如本文所定義。如本文單獨或組合使用之術語「N-醯胺基」係指RC(=O)NH-基團，其中R如本文所定義。如本文單獨或組合使用之術語「醯基胺基」涵蓋醯基經由胺基連接於母部分。「醯基胺基」之一實例為乙醯胺基(CH3C(O)NH-)。
如本文單獨或組合使用之術語「胺基」係指-NRR’，其中R及R’係獨立地選自氫、烷基、醯基、雜烷基、芳基、環烷基、雜芳基及雜環烷基，其中任一者皆可本身視情況經取代。另外，R及R’可組合形成雜環烷基，其中任一者皆可視情況經取代。
如本文單獨或組合使用之術語「芳基」意謂含有一個、兩個或三個環之碳環芳族系統，其中此等多環系統稠合在一起。術語「芳基」包括芳族基團，諸如苯基、萘基、蒽基及菲基。
如本文單獨或組合使用之術語「芳基烯基」或「芳烯基」係指芳基經由烯基連接於母分子部分。
如本文單獨或組合使用之術語「芳基烷氧基」或「芳烷氧基」係指芳基經由烷氧基連接於母分子部分。
如本文單獨或組合使用之術語「芳基烷基」或「芳烷基」係指芳基經由烷基連接於母分子部分。
如本文單獨或組合使用之術語「芳基炔基」或「芳炔基」係指芳基經由炔基連接於母分子部分。
如本文單獨或組合使用之術語「芳基烷醯基」或「芳烷醯基」係指衍生自經芳基取代之烷羧酸之醯基，諸如苯甲醯基、萘甲醯基、苯乙醯基、3-苯丙醯基(氫桂皮醯基)、4-苯丁醯基、(2-萘基)乙醯基、4-氯氫桂皮醯基及其類似基團。
如本文單獨或組合使用之術語芳氧基係指芳基經由氧基連接於母分子部分。
如本文單獨或組合使用之術語「苯并(benzo/benz)」係指衍生自苯之二價基團C6H4=。實例包括苯并噻吩及苯并咪唑。
如本文單獨或組合使用之術語「胺基甲酸酯」係指胺基甲酸(-NHCOO-)之酯，其可自氮或酸端連接於母分子部分，且其可如本文所定義視情況經取代。
如本文單獨或組合使用之術語「O-胺甲醯基」係指-OC(O)NRR’基團，其中R及R’如本文所定義。
如本文單獨或組合使用之術語「N-胺甲醯基」係指ROC(O)NR’-基團，其中R及R’如本文所定義。
如本文所用之術語「羰基」在單獨時包括甲醯基[-C(O)H]且在組合時為-C(O)-基團。
如本文所用之術語「羧基(carboxyl/carboxy)」係指-C(O)OH或相應「羧酸根」陰離子，諸如在羧酸鹽中。「O-羧基」係指RC(O)O-基團，其中R係如本文所定義。「C-羧基」係指-C(O)OR基團，其中R係如本文所定義。
如本文單獨或組合使用之術語「氰基」係指-CN。
如本文單獨或組合使用之術語「環烷基」或者「碳環」係指飽和或部分飽和單環、雙環或三環烷基，其中各環狀部分含有3至12個碳原子環成員且其可視情況為如本文所定義視情況經取代之苯并稠合環系統。在某些實施例中，該環烷基將包含5至7個碳原子。此等環烷基之實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、四氫萘基、茚滿基、八氫萘基、2,3-二氫-1H-茚基、金剛烷基及其類似基團。如本文所用之「雙環」及「三環」意欲包括稠合環系統(諸如十氫萘、八氫萘)以及多環(多中心)飽和或部分不飽和類型兩者。後述類型之異構體一般由雙環[1,1,1]戊烷、樟腦、金剛烷及雙環[3,2,1]辛烷例示。
如本文單獨或組合使用之術語「酯」係指羧基橋接在碳原子處連接之兩個部分。
如本文單獨或組合使用之術語「醚」係指氧基橋接在碳原子處連接之兩個部分。
如本文單獨或組合使用之術語「鹵基」或「鹵素」係指氟、氯、溴或碘。
如本文單獨或組合使用之術語「鹵烷氧基」係指鹵烷基經由氧原子連接於母分子部分。
如本文單獨或組合使用之術語「鹵烷基」係指具有如上所定義之含義之烷基，其中一或多個氫經鹵素置換。詳言之，包括單鹵烷基、二鹵烷基及多鹵烷基。作為一個實例，單鹵烷基可在基團內具有碘、溴、氯或氟原子。二鹵烷基 及多鹵烷基可具有兩個或兩個以上相同鹵原子或不同鹵基之組合。鹵烷基之實例包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、五氟乙基、七氟丙基、二氟氯甲基、二氯氟甲基、二氟乙基、二氟丙基、二氯乙基及二氯丙基。「伸鹵烷基」係指在兩個或兩個以上位置處連接之鹵烷基。實例包括亞氟甲基(-CFH-)、亞二氟甲基(-CF2-)、亞氯甲基(-CHCl-)及其類似基團。
如本文單獨或組合使用之術語「雜烷基」係指穩定直鏈或分支鏈或環狀烴基或其組合，完全飽和或含有1至3個不飽和度，由規定數目之碳原子及一至三個選自O、N及S之雜原子組成，且其中氮及硫原子可視情況經氧化且氮雜原子可視情況經四級銨化。雜原子O、N及S可位於雜烷基之任何內部位置處。至多兩個雜原子可為連續的，諸如-CH2-NH-OCH3。
如本文單獨或組合使用之術語「雜芳基」係指3至7員不飽和雜單環或至少一個稠合環為芳族之稠合單環、雙環或三環系統，其含有至少一個選自O、S及N之原子。在某些實施例中，該雜芳基將包含5至7個碳原子。該術語亦包括稠合多環基團，其中雜環與芳基環稠合，其中雜芳基環與其他雜芳基環稠合，其中雜芳基環與雜環烷基環稠合，或其中雜芳基環與環烷基環稠合。雜芳基之實例包括吡咯基、吡咯啉基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、三唑基、哌喃基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、異噁唑基、噁二唑基、噻唑基、噻二唑基、異噻唑 基、吲哚基、異吲哚基、吲哚嗪基、苯并咪唑基、喹啉基、異喹啉基、喹喏啉基、喹唑啉基、吲唑基、苯并三唑基、苯并二噁唑基、苯并哌喃基、苯并噁唑基、苯并噁二唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、色酮基、香豆素基、苯并哌喃基、四氫喹啉基、四唑并噠嗪基、四氫異喹啉基、噻吩并吡啶基、呋喃并吡啶基、吡咯并吡啶基及其類似基團。例示性三環雜環基團包括哢唑基、苯并吲哚基、啡啉基、二苯并呋喃基、吖啶基、啡啶基、基及其類似基團。
如本文單獨或組合使用之術語「雜環烷基」及可互換使用之「雜環」各自指含有至少一個雜原子作為環成員之飽和、部分不飽和或完全不飽和單環、雙環或三環雜環基團，其中各該雜原子可獨立地選自氮、氧及硫。在某些實施例中，該雜環烷基將包含1至4個雜原子作為環成員。在其他實施例中，該雜環烷基將包含1至2個雜原子作為環成員。在某些實施例中，該雜環烷基將在各環中包含3至8個環成員。在其他實施例中，該雜環烷基將在各環中包含3至7個環成員。在其他實施例中，該雜環烷基將在各環中包含5至6個環成員。「雜環烷基」及「雜環」意欲包括碸、亞碸、第三氮環成員之N-氧化物、以及碳環稠合環及苯并稠合環系統；另外，兩個術語亦均包括雜環與如本文所定義之芳基、或另一雜環基團稠合的系統。雜環基團之實例包括氮丙啶基、氮雜環丁烷基、1,3-苯并二噁唑基、二氫異吲哚基、二氫異喹啉基、二氫啉基、二氫苯并二氧 雜環己二烯基、二氫[1,3]噁唑并[4,5-b]吡啶基、苯并噻唑基、二氫吲哚基、二氫吡啶基、1,3-二氧雜環己烷基、1,4-二氧雜環己烷基、1,3-二氧雜環戊烷基、異吲哚啉基、嗎啉基、哌嗪基、吡咯啶基、四氫吡啶基、哌啶基、硫嗎啉基及其類似基團。除非明確禁止，否則雜環基團可視情況經取代。
如本文單獨或組合使用之術語「肼基」係指由單鍵接合之兩個胺基，亦即-N-N-。
如本文單獨或組合使用之術語「羥基」係指-OH。
如本文單獨或組合使用之術語「羥基烷基」係指羥基經由烷基連接於母分子部分。
如本文單獨或組合使用之術語「亞胺基」係指=N-。
如本文單獨或組合使用之術語「亞胺基羥基」係指=N(OH)及=N-O-。
術語「異氰酸酯基」係指-NCO基團。
術語「異硫氰酸酯基」係指-NCS基團。
如本文單獨或組合使用之術語「低碳」在不另外明確定義時意謂含有1至(且包括)6個碳原子。
如本文單獨或組合使用之術語「低碳芳基」意謂苯基或萘基，其可如所提供視情況經取代。
如本文單獨或組合使用之術語「低碳雜烷基」係指穩定直鏈或分支鏈或環狀烴基或其組合，完全飽和或含有1至3個不飽和度，由一至六個原子組成，其中一至三個可為選自O、N及S之雜原子，且剩餘原子為碳。氮及硫原子 可視情況經氧化且氮雜原子可視情況經四級銨化。雜原子O、N及S可位於雜烷基之任何內部或末端位置處。至多兩個雜原子可為連續的，諸如-CH2-NH-OCH3。
如本文單獨或組合使用之術語「低碳雜芳基」意謂1)單環雜芳基，其包含五個或六個環成員，其中介於一個與四個之間的該等成員可為選自O、S及N之雜原子，或2)雙環雜芳基，其中各稠合環包含五個或六個環成員，於其間包含一至四個選自O、S及N之雜原子。
如本文單獨或組合使用之術語「低碳環烷基」意謂具有介於三個與六個之間的環成員之單環環烷基。低碳環烷基可為不飽和的。低碳環烷基之實例包括環丙基、環丁基、環戊基及環己基。
如本文單獨或組合使用之術語「低碳雜環烷基」意謂具有介於三個與六個之間的環成員之單環雜環烷基，其中介於一個與四個之間可為選自O、S及N之雜原子。低碳雜環烷基之實例包括吡咯啶基、咪唑啶基、吡唑啶基、哌啶基、哌嗪基及嗎啉基。低碳雜環烷基可為不飽和的。
如本文單獨或組合使用之術語「低碳胺基」係指-NRR’，其中R及R’係獨立地選自氫、低碳烷基及低碳雜烷基，其中任一者皆可視情況經取代。另外，低碳胺基之R及R’可組合形成五或六員雜環烷基，其中任一者皆可視情況經取代。
如本文單獨或組合使用之術語「烷基硫基(mercaptyl)」係指RS-基團，其中R係如本文所定義。
如本文單獨或組合使用之術語「硝基」係指-NO2。
如本文單獨或組合使用之術語「氧基」或「氧雜」係指-O-。
如本文單獨或組合使用之術語「側氧基」係指=O。
術語「全鹵烷氧基」係指所有氫原子皆經鹵素原子置換之烷氧基。
如本文單獨或組合使用之術語「全鹵烷基」係指所有氫原子皆經鹵素原子置換之烷基。
如本文單獨或組合使用之術語「磺酸根」、「磺酸」及「磺酸基」係指-SO3H基團及在磺酸用於鹽形成中時之其陰離子。
如本文單獨或組合使用之術語「硫基」係指-S-。
如本文單獨或組合使用之術語「亞磺醯基」係指-S(O)-。
如本文單獨或組合使用之術語「磺醯基」係指-S(O)2-。
術語「N-磺醯胺基」係指RS(=O)2NR’-基團，其中R及R’如本文所定義。
術語「S-磺醯胺基」係指-S(=O)2NRR’基團，其中R及R’如本文所定義。
如本文單獨或組合使用之術語「硫雜(thia)」及「硫基(thio)」係指-S-基團或氧經硫置換之醚。硫基之氧化衍生物(亦即亞磺醯基及磺醯基)包括在硫雜及硫基之定義中。
如本文單獨或組合使用之術語「硫醇」係指-SH基團。
如本文所用之術語「硫羰基」在單獨時包括硫甲醯基-C(S)H且在組合時為-C(S)-基團。
術語「N-硫胺甲醯基」係指ROC(S)NR’-基團，其中R及R’如本文所定義。
術語「O-硫胺甲醯基」係指-OC(S)NRR’基團，其中R及R’如本文所定義。
術語「硫氰酸酯基」係指-CNS基團。
本文中之任何定義皆可與任何其他定義組合使用以描述複合結構基團。按照慣例，任何此定義之結尾組成部分為連接於母部分之組成部分。舉例而言，複合基團烷基醯胺基將表示烷基經由醯胺基連接於母分子，而術語烷氧基烷基將表示烷氧基經由烷基連接於母分子。
當基團定義為「不存在」時，意謂該基團不存在。
術語「視情況經取代」意謂先前基團可經取代或未經取代。當經取代時，「視情況經取代之」基團之取代基可包括(但不限於)一或多個獨立地選自單獨或組合之下列基團或一組特別指定基團的取代基：低碳烷基、低碳烯基、低碳炔基、低碳烷醯基、低碳雜烷基、低碳雜環烷基、低碳鹵烷基、低碳鹵烯基、低碳鹵炔基、低碳全鹵烷基、低碳全鹵烷氧基、低碳環烷基、苯基、芳基、芳氧基、低碳烷氧基、低碳鹵烷氧基、側氧基、低碳醯氧基、羰基、羧基、低碳烷基羰基、低碳羧基酯、低碳羧醯胺基、氰基、氫、鹵素、羥基、胺基、低碳烷胺基、芳基胺基、醯胺基、硝基、硫醇、低碳烷硫基、低碳鹵烷硫基、低碳全鹵烷硫基、芳硫基、磺酸酯基、磺酸、三取代矽烷基、N3、SH、SCH3、C(O)CH3、CO2CH3、CO2H、吡啶基、噻吩、呋喃基、低碳胺 基甲酸酯基及低碳脲。兩個取代基可接合在一起形成稠合五、六或七員碳環或由零至三個雜原子組成之雜環，例如形成亞甲基二氧基或伸乙基二氧基。視情況經取代之基團可未經取代(例如-CH2CH3)、經完全取代(例如-CF2CF3)、經單取代(例如-CH2CH2F)或在介於經完全取代與經單取代之間的任何程度上經取代(例如-CH2CF3)。當在關於取代未進行限定之情況下敘述取代基時，則涵蓋經取代形式與未經取代形式兩者。當取代基限定為「經取代」時，則明確意指經取代形式。另外，可根據需要定義特定部分之不同組視情況選用之取代基；在此等情況下，視情況選用之取代將如所定義，常直接跟隨在片語「視情況經...取代」之後。
術語R或術語R’在單獨且在無數字標號之情況下出現時，除非另外定義，否則指選自以下之部分：氫、烷基、環烷基、雜烷基、芳基、雜芳基及雜環烷基，其中任一者皆可視情況經取代。此等R及R’基團應理解為如本文所定義視情況經取代。無論R基團是否具有數字標號，就自一組進行選擇而言，每個R基團(包括R、R’及Rn，其中n=(1、2、3、...n))、每個取代基及每個術語皆應理解為與所有其他基團、取代基及術語無關。若任何變數、取代基或術語(例如芳基、雜環、R等)在式或通用結構中出現一次以上，則其在每次出現時之定義與在所有其他出現時之定義無關。熟習此項技術者將進一步認識到某些基團可連接於母分子或可佔據來自如所書寫之任一端之一系列組成部分中的某一位置。因此，僅舉例而言，諸如-C(O)N(R)-之不對稱基團 可在碳或氮處連接於母部分。
不對稱中心存在於本文揭示之化合物中。視圍繞對掌性碳原子之取代基之組態而定，此等中心由符號「R」或「S」指定。應瞭解本發明涵蓋所有立體化學異構形式，包括非對映異構、對映異構及差向異構形式以及d-異構體及1-異構體及其混合物。化合物之個別立體異構體可自含有對掌性中心之市售起始物質以合成方式製備，或藉由製備對映異構產物之混合物，隨後進行分離來製備，諸如轉化成非對映異構體之混合物，隨後分離或再結晶、層析技術、在對掌性層析管柱上直接分離對映異構體、或此項技術中已知之任何其他適當方法。具有特定立體化學之起始化合物可購得或可藉由此項技術中已知之技術製備及解析。另外，本文揭示之化合物可以幾何異構體形式存在。本發明包括所有順式(cis)、反式(trans)、順(syn)、反(anti)、反式(entgegen)(E)及順式(zusammen)(Z)異構體以及其適當混合物。另外，化合物可以互變異構體形式存在；所有互變異構異構體皆由本發明提供。另外，本文揭示之化合物可以未溶劑化形式以及以經醫藥學上可接受之溶劑(諸如水、乙醇及其類似物)溶劑化之形式存在。一般而言，溶劑化形式視為等效於未溶劑化形式。
術語「化學鍵」係指兩個原子或兩個部分之間的共價鍵聯，此時由化學鍵接合之原子視為較大次結構之一部分。除非另外規定，否則化學鍵可為單鍵、雙鍵或參鍵。在分子繪圖中之兩個原子之間的虛線指示在彼位置處可存在或 不存在另一化學鍵。
如本文所用之術語「疾病」意欲與術語「病症」及「病狀」(如在醫學病狀中)通常同義且可互換使用，因為全部反映人類或動物身體或其一個部分之異常狀況，其削弱正常功能，通常表現為區別性徵象及症狀，且導致人類或動物之生命持續時間或生活品質降低。
術語「組合療法」意謂投與兩種或兩種以上治療劑以治療本發明中所述之治療性病狀或病症。此投藥涵蓋以基本上同時之方式共投與此等治療劑，諸如以活性成分之比率固定之單一膠囊形式或以各活性成分之多個單獨膠囊形式。此外，此投藥亦涵蓋以依序方式使用各類型之治療劑。在任一情況下，治療方案將提供藥物組合在治療本文所述之病狀或病症方面之有益效應。
如本文所用之術語「抑制」(及引申而言，「抑制劑」)涵蓋功能蛋白(例如酶、激酶、受體、通道等)抑制之所有形式，包括中性拮抗作用、逆向促效作用、競爭性抑制及非競爭性抑制(諸如異位抑制)。抑制可用以下定義之IC50表示。本文揭示之化合物可為不與組胺競爭之H4R異位拮抗劑。另外，本文揭示之化合物在一個物種中可為促效劑且在另一物種中可為拮抗劑。方法在此項技術中為已知的，且在本文中加以揭示且可由熟習此項技術者修改以確定化合物在相關物種中是否為例如適合H4R拮抗劑。
在某些實施例中，「H1R抑制劑」在本文中用於指展現關於第1型組胺受體之IC50不超過約100 μM且更通常不超過 約50 μM的化合物，該IC50如在下文一般性描述之活體外組胺受體細胞基分析中所量測。
類似地，「H3R抑制劑」在本文中用於指展現關於第3型組胺受體之IC50不超過約100 μM且更通常不超過約50 μM的化合物，該IC50如在下文一般性描述之活體外組胺受體細胞基分析中所量測。
亦類似地，「H4R抑制劑」在本文中用於指展現關於第4型組胺受體之IC50不超過約100 μM且更通常不超過約50 μM的化合物，該IC50如在下文一般性描述之活體外組胺受體細胞基分析中所量測。
「H1/H4抑制劑」在本文中用於指展現關於第1型組胺受體與第4型組胺受體兩者之IC50不超過約100 μM且更通常不超過約50 μM的化合物，該IC50如在下文一般性描述之活體外組胺受體細胞基分析中所量測；對各受體之抑制量無需相等，但不應可忽略。
在某些實施例中，諸如在活體外配位體結合分析方案之情況下，「IC50」為在半數最大程度上置換天然配位體或參照標準物所需之彼化合物濃度。在其他實施例中，諸如在具有功能讀數之某些細胞或活體內方案之情況下，「IC50」為在半數最大程度上降低功能蛋白(例如H1R及/或H4R)之活性的彼化合物濃度。在此等方案中之任一者中，亦可使用術語「EC50」。在活體外或活體內，「EC50」係指在分析或方案中，通常相較於參照標準物，達成半數最大效應所需的化合物濃度。
已發現本文揭示之某些化合物會展現針對H4R之抑制活性。在某些實施例中，化合物將展現關於H4R之IC50不超過約10 μM；在其他實施例中，化合物將展現關於H4R之IC50不超過約5 μM；在其他實施例中，化合物將展現關於H4R之IC50不超過約1 μM；在其他實施例中，化合物將展現關於H4R之IC50不超過約200 nM，如在H4R分析，諸如本文所述之H4R分析中所量測。
片語「治療有效」意欲限定用於治療疾病或病症之活性成分之量。此量將達成減輕或消除該疾病或病症之目標。
術語「治療上可接受」係指彼等化合物(或鹽、前藥、互變異構體、兩性離子形式等)適於與患者組織接觸使用而無不當毒性、刺激及過敏反應，與合理效益/風險比相稱且有效達成其預定用途。
如本文所用，提及「治療」患者意欲包括預防。術語「患者」意謂所有哺乳動物，包括人類。患者之實例包括人類、母牛、狗、貓、山羊、綿羊、豬及兔。患者較佳為人類。
如本文所用之術語「化合物」包括化合物之鹽、溶劑合物及多晶型物以及游離鹼。在某些實施例中，溶劑合物為水合物。溶劑合物為化合物的包含非化學計量或化學計量當量之溶劑之穩定固體或半固體形式。若溶劑為水，則溶劑合物為水合物。在某些實施例中，水合物具有選自約0、約0.5及約1個H2O之化學計量當量之水；亦即水合物為無水、半水合物或單水合物。涵蓋非化學計量水合物與化學計量水合物兩者。如以下進一步論述，多晶型物為化合 物之獨特結晶形式。化合物可為例如游離鹼之多晶型物、鹽之多晶型物、水合物之多晶型物、或化合物之鹽之水合物的多晶型物等。
術語「前藥」係指使得在活體內更具活性之化合物。本文揭示之某些化合物亦可以前藥形式存在，如Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism：Chemistry,Biochemistry,and Enzymology(Testa,Bernard及Mayer,Joachim M.Wiley-VHCA,Zurich,Switzerland 2003)中所述。本文所述之化合物之前藥為化合物之結構改質形式，其在生理條件下容易經歷化學變化以提供化合物。另外，前藥可藉由化學或生物化學方法在離體環境中轉化成化合物。舉例而言，當置放在具有適合酶或化學試劑之經皮貼片儲積器中時，前藥可緩慢轉化成化合物。前藥常為適用的，因為在一些情形下，其可能比化合物或母體藥物更易於投與。其可例如藉由經口投藥達成生物可用性而母體藥物並非如此。前藥在醫藥組合物中亦可具有優於母體藥物之改良之溶解性。廣泛多種前藥衍生物在此項技術中為已知的，諸如依賴前藥之水解裂解或氧化活化之前藥衍生物。前藥之一實例(不加限制)為以酯形式(亦即「前藥」)投與，但接著代謝水解成羧酸(亦即活性實體)之化合物。其他實例包括化合物之肽基衍生物。
適合鹽包括與來源於有機酸與無機酸兩者以及金屬之相對離子形成的醫藥學上可接受之鹽。此等酸加成鹽將通常為醫藥學上可接受的。然而，非醫藥學上可接受之鹽之鹽 可適用於製備及純化所述化合物。鹼性加成鹽亦可形成且為醫藥學上可接受的。對於鹽之製備及選擇之更完全論述，參考Pharmaceutical Salts：Properties,Selection,and Use(Stahl,P.Heinrich.Wiley-VCHA,Zurich,Switzerland,2002)。
如本文所用之術語「治療上可接受之鹽」表示本文揭示之化合物之鹽或兩性離子形式，其可溶於或可分散於水或油中且如本文所定義為治療上可接受的。鹽可在化合物之最終分離及純化期間製備或藉由使呈游離鹼形式之適當化合物與適合酸反應來單獨製備。代表性酸加成鹽包括乙酸鹽、己二酸鹽、海藻酸鹽、L-抗壞血酸鹽、天冬胺酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽(benzenesulfonate/besylate)、硫酸氫鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、二葡萄糖酸鹽、甲酸鹽、反丁烯二酸鹽、龍膽酸鹽、戊二酸鹽、甘油磷酸鹽、乙醇酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、馬尿酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基乙烷磺酸鹽(羥乙基磺酸鹽)、乳酸鹽、順丁烯二酸鹽、丙二酸鹽、DL-杏仁酸鹽、均三甲苯磺酸鹽、甲烷磺酸鹽(包括單甲烷磺酸鹽或甲磺酸鹽)、萘磺酸鹽、菸鹼酸鹽、2-萘磺酸鹽、草酸鹽、雙羥萘酸鹽、果膠酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、膦酸鹽、苦味酸鹽、特戊酸鹽、丙酸鹽、焦麩胺酸鹽、丁二酸鹽、磺酸鹽、酒石酸鹽、L-酒石酸鹽、三氯乙酸鹽、三氟乙酸鹽、磷酸鹽、麩胺酸鹽、碳酸氫鹽、對甲苯磺酸鹽(para-toluenesulfonate/p-tosylate)及十一酸鹽。此外，本 文揭示之化合物中之鹼性基團可用以下四級銨化：甲基、乙基、丙基及丁基之氯化物、溴化物及碘化物；硫酸二甲酯、硫酸二乙酯、硫酸二丁酯及硫酸二戊酯；癸基、月桂基、十四烷基及甾基之氯化物、溴化物及碘化物；及苯甲基及苯乙基溴化物。可用於形成治療上可接受之加成鹽之酸的實例包括無機酸，諸如鹽酸、氫溴酸、硫酸及磷酸；及有機酸，諸如草酸、順丁烯二酸、丁二酸及檸檬酸。鹽亦可藉由使化合物與鹼金屬或鹼土金屬離子配位來形成。因此，本發明涵蓋本文揭示之化合物之鈉鹽、鉀鹽、鎂鹽及鈣鹽等。
本文揭示之鹽可以1：1莫耳比組合，且實際上此常為其最初合成之方式。然而，熟習此項技術者應認識到鹽中一種離子與另一離子之化學計量可為其他情況。為記錄方便起見，本文所示之鹽可以1：1比率顯示；所有可能之化學計量配置由本發明之範疇涵蓋。
當片語「Y為相對離子」用於本文之結構式中，且化合物與相對離子兩者均在未顯示明確離子符號之情況下繪製時，可推斷此離子符號且各部分上之相應電荷可假定為存在或不存在。舉例而言，若X為諸如Mg(OH)+之單價陽離子，則可推斷所偶合之化合物已喪失一個質子以與X形成離子鍵，儘管所繪製之式I明確顯示在適當位置之所有質子。類似地，當X為陰離子時，所偶合之化合物採用陽離子符號。因為在未進行廣泛物理表徵(諸如X射線晶體繞射)之情況下，常難以確定地瞭解相對離子已結合在化合物上 何處，所以故意使記法關於電荷之位於及比率而言不明確。另外，相對離子與化合物可以不均勻莫耳比組合以形成固體鹽。
本文中之術語「多晶型物」及「多晶型形式」及相關術語係指相同分子之晶體形式。多晶型物可由化合物之游離鹼或游離酸、或化合物之鹽、或化合物或其鹽之水合物形成。不同多晶型物可由於分子在晶格中之排列或構形而具有不同物理性質，例如熔融溫度、熔化熱、溶解性、溶解速率及/或振動光譜。由多晶型物展現之物理性質差異會影響醫藥參數，例如儲存穩定性、可壓縮性及密度(在調配及產品製造方面重要)及溶解速率(生物可用性之一個重要因素)。穩定性差異可由化學反應性之變化(例如氧化有差異，使得劑型在包含一種多晶型物時比在包含另一多晶型物時更快速褪色)或機械變化(例如隨動力學上有利之多晶型物轉化成熱力學上更穩定之多晶型物，錠劑在儲存時破碎)或兩者(例如一種多晶型物之錠劑在高濕度下更易破壞)所致。由於溶解性/溶解差異，在極端情況下，一些多晶型轉變可導致效能缺乏，或在另一極端下，產生毒性。此外，晶體之物理性質在加工中可為重要的，例如一種多晶型物也許更可能形成溶劑合物或也許難以過濾及洗除雜質(亦即多晶型物之間的粒子形狀及尺寸分佈可能不同)。
本文所述之多晶型形式可包括諸如形式1、形式2、形式3、非晶形及其類似形式之形式。此等術語涵蓋實質上類似於本文所述之多晶型物的多晶型物。在此情形下，「實質上 類似」意謂熟習此項技術者將認識到多晶型物並不顯著不同於如本文物理表徵之彼等多晶型物、或具有一或多種本文所述之性質之彼等多晶型物。舉例而言，由術語形式1涵蓋之多晶型物之X射線粉末繞射(PXRD)光譜可與形式1之PXRD中所示之光譜至少70%、至少80%、至少90%或至少95%一致。舉例而言，所涵蓋之多晶型物可能與揭示之形式1共同具有至少80%的峰。或者，若PXRD光譜僅由數個主峰鑒別，則所涵蓋之多晶型物之主峰可能與PXRD光譜中所示之主峰至少80%一致。或者，所涵蓋之多晶型物之水溶性可能在本文所示水溶性之80至120%以內。
分子之多晶型物可藉由如此項技術中已知之許多方法獲得。此等方法包括(但不限於)熔融再結晶、熔融冷卻、溶劑再結晶、去溶劑化、快速蒸發、快速冷卻、緩慢冷卻、蒸氣擴散及昇華。
表徵多晶型物之技術包括(但不限於)微差掃描熱量測定法(DSC)、X射線粉末繞射術(PXRD)、熱解重量分析(TGA)、動態蒸氣吸附/解吸(DVS)、單晶體X射線繞射術、振動光譜術(例如IR及拉曼光譜術)、固態NMR、熱載台光學顯微術、掃描電子顯微術(SEM)、電子結晶術及定量分析、粒度分析(PSA)、表面積分析、溶解性研究及溶解研究。
如本文所用之術語「溶劑合物」係指含有溶劑之物質晶體形式。術語「水合物」係指溶劑為水之溶劑合物。
如本文所用之術語「去溶劑化溶劑合物」係指僅可藉由自溶劑合物移除溶劑製備之物質晶體形式。
如本文所用之術語「非晶形式」係指物質之非結晶形式。
術語「溶解性」通常意欲與術語「水溶性」同義且指如可在生理條件下所發現的化合物溶解於水或水性溶劑或緩衝液中之能力及能力程度。水溶性本身為一種適用定量量度，但其具有作為經口生物可用性之關聯參數及預測參數之附加效用，其中一些限制對於熟習此項技術者而言將顯而易見。在實踐中，可溶性化合物通常合乎需要，且可溶性愈大愈佳。存在顯著例外；舉例而言，若意欲以儲積式注射形式投與之某些化合物隨時間穩定，則可實際上受益於低溶解性，因為此可有助於自注射部位向血漿中緩慢釋放。溶解度通常以mg/mL報導，但可使用其他量度，諸如g/g。通常視為可接受之溶解度可在1 mg/mL至數百或數千mg/mL之範圍內。
可在不同條件下量測溶解度。舉例而言，其可在類似於體內所發現之條件的條件下加以量測，諸如在胃pH值、生理或接近生理pH值、或鼻黏膜pH值下量測。如本文所用之「胃pH值」意謂約pH 1。如本文所用之「接近生理pH值」係指身體組織及流體(諸如血液及血漿或細胞質)之典型pH值，通常為約7.4。如本文所用之「鼻黏膜pH值」意謂約pH 3.5至約pH 7.6。
如本文所用，當提及鹽形式時，「固體」意謂在室溫下相對呈固體及/或含有大量固體。固體可為非晶形式及/或為具有某一數量之殘餘或配位溶劑分子之溶劑化固體。結晶鹽為固體之一實例。舉例而言，蠟可視為固體，而油將不 視為固體。
如本文所用之「固體組合物」包括化合物之鹽或其多晶型物或非晶固體形式。
儘管本文揭示之鹽或多晶型物有可能以粗化學品形式投與，但其亦有可能以醫藥調配物形式提供。因此，本文提供醫藥調配物，其包含一或多種本文揭示之某些鹽或多晶型物、以及一或多種其醫藥學上可接受之載劑及視情況選用之一或多種其他治療成分。載劑在可與調配物之其他成分相容及不對其接受者有害之意義上必須為「可接受的」。適當調配物視所選投藥途徑而定。適當時且如此項技術中所瞭解，可使用任何熟知技術、載劑及賦形劑；例如Remington's Pharmaceutical Sciences中之技術、載劑及賦形劑。本文揭示之醫藥組合物可以此項技術中已知之任何方式製造，例如藉助於習知混合、溶解、粒化、糖衣錠製備、磨細、乳化、囊封、覆埋或壓製製程。
調配物包括適於經口、非經腸(包括皮下、皮內、肌肉內、靜脈內、關節內及髓內)、腹膜內、經黏膜、經皮、經直腸及局部(包括皮膚、經頰、舌下、經眼、鼻內及眼內)投藥之調配物，但最適合之途徑可視例如接受者之病狀及病症而定。調配物宜以單位劑型提供且可藉由製藥技術中熟知之任何方法製備。通常，此等方法包括使如本文揭示之鹽或多晶型物(「活性成分」)與構成一或多種輔助成分之載劑締合的步驟。一般而言，藉由使活性成分與液體載劑或細粉狀固體載劑或兩者均一且精細締合，且接著必要時使產物 成形成所要調配物來製備調配物。
適於經口投藥之本文揭示之鹽或多晶型物的調配物可以以下形式提供：個別單元，諸如膠囊、扁囊劑或錠劑，各自含有預定量之活性成分；散劑或顆粒劑；於水性液體或非水性液體中之溶液或懸浮液；或水包油液體乳液或油包水液體乳液。活性成分亦可以大丸劑、舔劑或糊劑形式提供。
可經口使用之醫藥製劑包括錠劑、由明膠製成之推入-配合型膠囊以及由明膠及塑化劑(諸如甘油或山梨糖醇)製成之軟質密封膠囊。錠劑可藉由視情況與一或多種輔助成分一起壓製或模製來製備。壓製錠劑可藉由在適合機器中壓製視情況與黏合劑、惰性稀釋劑或潤滑劑、表面活性劑或分散劑混合的呈自由流動形式(諸如粉末或顆粒)之活性成分來製備。模製錠劑可藉由在適合機器中模製用惰性液體稀釋劑濕潤之粉末狀化合物之混合物來製備。錠劑可視情況經包覆或劃線且可經調配以便提供其中活性成分之緩慢或控制釋放。所有用於經口投藥之調配物皆應採用適於此投藥之劑量。推入-配合型膠囊可含有活性成分與填充劑(諸如乳糖)、黏合劑(諸如澱粉)及/或潤滑劑(諸如滑石或硬脂酸鎂)及視情況選用之穩定劑之混合物。在軟質膠囊中，活性成分可溶解或懸浮於適合液體，諸如脂肪油、液體石蠟或液體聚乙二醇中。此外，可添加穩定劑。糖衣錠核心具有適合包衣。出於此目的，可使用濃縮糖溶液，其可視情況含有阿拉伯膠、滑石、聚乙烯吡咯啶酮、卡伯波凝膠 (carbopol gel)、聚乙二醇及/或二氧化鈦、漆溶液及適合有機溶劑或溶劑混合物。染料或顏料可添加至錠劑或糖衣錠包衣中以鑒別或表徵活性化合物劑量之不同組合。
用於諸如膠囊及錠劑之經口醫藥調配物中之填充劑或稀釋劑的實例包括(但不限於)乳糖、甘露糖醇、木糖醇、右旋糖、蔗糖、山梨糖醇、可壓縮糖、微晶纖維素(MCC)、粉末狀纖維素、玉米澱粉、預膠凝化澱粉、葡萄糖結合劑、葡聚糖、糊精、右旋糖、麥芽糖糊精、碳酸鈣、磷酸氫鈣、磷酸鈣、硫酸鈣、碳酸鎂、氧化鎂、泊洛沙姆(poloxamer)(諸如聚環氧乙烷)及羥丙基甲基纖維素。填充劑可具有錯合溶劑分子，諸如在所用乳糖為乳糖單水合物之情況下。填充劑亦可為專有的，諸如在填充劑PROSOLV®(可自JRS Pharma獲得)之情況下。PROSOLV為一種由98%微晶纖維素及2%膠態二氧化矽構成之專有、視情況高密度之矽化微晶纖維素。微晶纖維素之矽化係藉由使膠態二氧化矽與微晶纖維素之間密切締合之專利方法達成。ProSolv以基於粒度之不同等級出現，且為白色或幾乎白色之精細或粒狀粉末，幾乎不溶於水、丙酮、乙醇、甲苯及稀酸及50 g/l氫氧化鈉溶液。
用於諸如膠囊及錠劑之經口醫藥調配物中之崩解劑的實例包括(但不限於)澱粉乙醇酸鈉、羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素鈣、交聯羧甲基纖維素鈉、聚維酮、交聯聚維酮(聚乙烯聚吡咯啶酮)、甲基纖維素、微晶纖維素、粉末狀纖維素、低取代羥丙基纖維素、澱粉、預膠凝化澱粉及海藻酸 鈉。
另外，助流劑及潤滑劑可用於經口醫藥調配物中以確保在混合後賦形劑之均勻摻合。潤滑劑之實例包括(但不限於)硬脂酸鈣、單硬脂酸甘油酯、棕櫚酸硬脂酸甘油酯、氫化植物油、輕質礦物油、硬脂酸鎂、礦物油、聚乙二醇、苯甲酸鈉、十二烷基硫酸鈉、硬脂醯反丁烯二酸鈉、硬脂酸、滑石及硬脂酸鋅。助流劑之實例包括(但不限於)二氧化矽(SiO2)、滑石、玉米澱粉及泊洛沙姆。泊洛沙姆(或LUTROL®，可自BASF公司獲得)為A-B-A嵌段共聚物，其中A區段為親水性聚乙二醇均聚物且B區段為疏水性聚丙二醇均聚物。
錠劑黏合劑之實例包括(但不限於)阿拉伯膠、海藻酸、卡波姆(carbomer)、羧甲基纖維素鈉、糊精、乙基纖維素、明膠、瓜爾膠、氫化植物油、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、共聚維酮、甲基纖維素、液體葡萄糖、麥芽糖糊精、聚甲基丙烯酸酯、聚維酮、預膠凝化澱粉、海藻酸鈉、澱粉、蔗糖、黃蓍膠及玉米蛋白。
鹽或多晶型物可調配用於藉由注射，例如藉由團式注射或連續輸注進行非經腸投藥。注射用調配物可以例如於安瓿或多劑量容器中之添加有防腐劑的單位劑型提供。組合物可採用諸如於油性或水性媒劑中之懸浮液、溶液或乳液之形式，且可含有調配劑，諸如懸浮劑、穩定劑及/或分散劑。調配物可於單劑量或多劑量容器，例如密封安瓿及小瓶中提供，且可以粉末形式或以冷凍乾燥(凍乾)狀態儲存， 僅需要在臨使用前添加無菌液體載劑，例如生理食鹽水或無菌無熱原質水。即時注射溶液及懸浮液可自先前所述種類之無菌散劑、顆粒劑及錠劑製備。
用於非經腸投藥之調配物包括鹽或多晶型物之水性及非水性(油性)無菌注射溶液，其可含有抗氧化劑、緩衝劑、抑菌劑及使調配物與預定接受者之血液等張之溶質；及水性及非水性無菌懸浮液，其可包括懸浮劑及增稠劑。適合親脂性溶劑或媒劑包括脂肪油(諸如芝麻油)或合成脂肪酸酯(諸如油酸乙酯或三酸甘油酯)或脂質體。水性注射懸浮液可含有增加懸浮液黏度之物質，諸如羧甲基纖維素鈉、山梨糖醇或葡聚糖。視情況，懸浮液亦可含有適合穩定劑或增加鹽或多晶型物之溶解性之藥劑以允許製備高度濃縮溶液。
除先前所述之調配物外，鹽或多晶型物亦可調配成儲積式製劑。此等長效調配物可藉由植入(例如皮下或肌肉內植入)或藉由肌肉內注射投與。因此，舉例而言，鹽或多晶型物可與適合聚合或疏水性物質(例如調配成於可接受之油中之乳液)或離子交換樹脂一起調配，或調配成微溶衍生物，例如調配成微溶鹽。
對於經頰或舌下投藥，組合物可採用以習知方式調配之錠劑、口含錠、軟錠劑或凝膠劑之形式。此等組合物可包含活性成分於調味基質(諸如蔗糖及阿拉伯膠或黃蓍膠)中。
鹽或多晶型物亦可調配成例如含有習知栓劑基質(諸如可可脂、聚乙二醇或其他甘油酯)之直腸組合物，諸如栓劑 或滯留灌腸劑。
本文揭示之鹽或多晶型物可局部投與，亦即藉由非全身性投藥投與。此包括向表皮或頰腔外部施用本文揭示之鹽或多晶型物，及將該種鹽或多晶型物滴注至耳、眼及鼻中以使鹽或多晶型物不大量進入血流中。相反，全身性投藥係指經口、靜脈內、腹膜內及肌肉內投藥。
適於局部投藥之調配物包括適於穿過皮膚向發炎部位滲透之液體或半液體製劑，諸如凝膠劑、擦劑、洗劑、乳膏劑、軟膏劑或糊劑、及適於投向眼、耳或鼻之滴劑。用於局部投藥之活性成分可佔調配物之例如0.001%至10% w/w(以重量計)。在某些實施例中，活性成分可佔多達10% w/w。在其他實施例中，其可佔小於5% w/w。在某些實施例中，活性成分可佔2% w/w至5% w/w。在其他實施例中，其可佔調配物之0.1%至2% w/w。
除活性成分外，局部經眼、經耳及經鼻調配物亦可包含賦形劑。通常用於此等調配物中之賦形劑包括(但不限於)張力劑、防腐劑、螯合劑、緩衝劑及界面活性劑。其他賦形劑包含增溶劑、穩定劑、舒適增強劑、聚合物、潤膚劑、pH值調整劑及/或潤滑劑。本文揭示之調配物中可使用多種賦形劑中之任一者，包括水、水與水混溶性溶劑(諸如C1-C7烷醇)之混合物、包含0.5至5%無毒水溶性聚合物之植物油或礦物油、天然產物(諸如海藻酸鹽、果膠、黃蓍膠、刺梧桐樹膠、瓜爾膠、三仙膠、角叉菜膠、瓊脂及阿拉伯膠)、澱粉衍生物(諸如乙酸澱粉及羥丙基澱粉)、以及其他 合成產物(諸如聚乙烯醇、聚乙烯吡咯啶酮、聚乙烯甲醚、聚環氧乙烷，較佳為交聯聚丙烯酸及彼等產物之混合物)。賦形劑之濃度通常為活性成分之濃度的1至100,000倍。在較佳實施例中，欲包括在調配物中之賦形劑通常基於其相對於調配物之活性成分組分之惰性進行選擇。
關於經眼、經耳及經鼻調配物，適合張力調整劑包括(但不限於)甘露糖醇、右旋糖、氯化鈉、甘油、山梨糖醇及其類似物。適合緩衝劑包括(但不限於)磷酸鹽、檸檬酸鹽、硼酸鹽、乙酸鹽及其類似物。適合界面活性劑包括(但不限於)離子性及非離子性界面活性劑(但非離子性界面活性劑較佳)、聚山梨醇酯80(polysorbate 80)、RLM 100、POE 20十六基硬脂基醚(諸如Procol® CS20)及泊洛沙姆(諸如Pluronic® F68)。調配物可含有增加溶液或懸浮液之黏度之物質，諸如羧甲基纖維素鈉、羥丙甲纖維素、微晶纖維素、山梨糖醇或葡聚糖。視情況，調配物亦可含有適合穩定劑或增加鹽或多晶型物之溶解性之藥劑以允許製備高度濃縮溶液，該等藥劑包括(但不限於)乙醇、苯甲醇、聚乙二醇、苯乙醇及甘油。
本文闡述之調配物可包含一或多種防腐劑。此等防腐劑之實例包括氯化苯甲烴銨(benzalkonium chloride)、對羥基苯甲酸酯、過硼酸鈉、亞氯酸鈉、醇(諸如氯丁醇、苯甲醇或苯基乙醇)、胍衍生物(諸如聚六亞甲基雙胍)、過硼酸鈉、聚四級銨鹽-1、胺基醇(諸如AMP-95)或山梨酸。在某些實施例中，調配物可自身防腐以致不需要防腐劑。
對於經眼、經耳或經鼻投藥，調配物可為溶液、懸浮液或凝膠。在較佳態樣中，調配物係用於向眼或耳進行局部施用，其呈水性溶液或懸浮液滴劑形式。用於以水性溶液或懸浮液向鼻進行局部施用之調配物呈滴劑、噴霧劑或氣霧劑之形式。術語「水性」通常表示水性調配物，其中該調配物含水>50重量%、更佳>75重量%且特定言之>90重量%。滴劑、噴霧劑或氣霧劑可自可較佳為無菌且因此致使不需要調配物之抑菌組分的單劑量安瓿傳遞。或者，滴劑、噴霧劑或氣霧劑可自多劑量瓶傳遞，該瓶可較佳包含當調配物傳遞時自其抽取任何防腐劑之裝置，此等裝置在此項技術中為已知的。溶液及懸浮液調配物可使用噴霧器經鼻投與。以溶液、懸浮液或乾粉形式進行之鼻內傳遞亦可由基於推進劑之氣霧劑系統促進，其包括(但不限於)基於氫氟烷之推進劑。或者，活性醫藥成分可以乾粉形式傳遞。
對於眼科病症，組分可以濃縮凝膠劑或類似媒劑形式或以置放在眼瞼下方之可溶解插入物形式向眼傳遞。
本文揭示之適合於向眼局部投與之調配物較佳為等張或略微低張以抵消由蒸發及/或疾病引起的淚之任何高張性。此可要求張力劑使調配物之重量莫耳滲透濃度達到處於或接近每公斤210-320毫滲透莫耳(mOsm/kg)之程度。此等調配物之重量莫耳滲透濃度通常在220-320 mOsm/kg之範圍內，且較佳重量莫耳滲透濃度在235-300 mOsm/kg之範圍內。經眼調配物將通常調配成無菌水溶液。
在某些經眼實施例中，本文揭示之組合物與一或多種淚 代用品一起調配。多種淚代用品在此項技術中為已知的且包括(但不限於)：單體多元醇，諸如甘油、丙二醇及乙二醇；聚合多元醇，諸如聚乙二醇；纖維素酯，諸如羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉及羥丙基纖維素；葡聚糖，諸如葡聚糖70；乙烯基聚合物，諸如聚乙烯醇；及卡波姆，諸如卡波姆934P、卡波姆941、卡波姆940及卡波姆974P。本文揭示之某些調配物可與隱形眼鏡或其他眼用產品一起使用。
較佳調配物係使用使調配物維持在pH值為約4.5至pH值為約8之緩衝系統進行製備。最佳調配物pH值為5.5至7.5。
在某些實施例中，本文揭示之調配物係一天一次投與。然而，調配物亦可調配用於以任何投藥頻率投與，包括一週一次、每5天一次、每3天一次、每2天一次、一天兩次、一天三次、一天四次、一天五次、一天六次、一天八次、每小時一次或任何更高頻率。視治療方案而定，此給藥頻率亦維持不同持續時間。特定治療方案之持續時間可自一次給藥變化至延續數月或數年之方案。調配物在不同劑量下投與，但典型劑量為每次投藥一至兩滴或類似量之凝膠劑或其他調配物。一般技術者將熟悉用於特定適應症之治療方案之確定。
用於局部或經皮投藥之凝膠劑可通常包含揮發性溶劑、非揮發性溶劑及水之混合物。在某些實施例中，經緩衝溶劑系統之揮發性溶劑組分可包括低碳(C1-C6)烷基醇、低碳 烷基二醇及低碳二醇聚合物。在其他實施例中，揮發性溶劑為乙醇。認為揮發性溶劑組分充當滲透增強劑，同時當其蒸發時亦對皮膚產生冷卻效應。經緩衝溶劑系統之非揮發性溶劑部分係選自低碳伸烷二醇及低碳二醇聚合物。在某些實施例中，使用丙二醇。非揮發性溶劑減緩揮發性溶劑蒸發且降低經緩衝溶劑系統之蒸氣壓。如同揮發性溶劑一樣，此非揮發性溶劑組分之量由所用活性成分或藥物決定。當系統中之非揮發性溶劑過少時，藥物可能由於揮發性溶劑蒸發而結晶，而過量可能導致由於藥物自溶劑混合物之釋放不良而缺乏生物可用性。經緩衝溶劑系統之緩衝劑組分可選自此項技術中通常使用之任何緩衝劑；在某些實施例中，使用水。成分之常見比率為約20%非揮發性溶劑、約40%揮發性溶劑及約40%水。存在若干視情況選用之可添加至局部組合物中之成分。其包括(但不限於)螯合劑及膠凝劑。適當膠凝劑可包括(但不限於)半合成纖維素衍生物(諸如羥丙基甲基纖維素)及合成聚合物、半乳甘露聚糖聚合物(諸如瓜爾膠及其衍生物)及化妝劑。
洗劑包括適於向皮膚或眼施用者。洗眼劑可包含視情況含有殺細菌劑之無菌水溶液且可藉由類似於滴劑製備方法之方法製備。用於向皮膚施用之洗劑或擦劑亦可包括促進乾燥且冷卻皮膚之藥劑，諸如酒精或丙酮；及/或保濕劑，諸如甘油或諸如蓖麻油或花生油之油。
乳膏劑、軟膏劑或糊劑為用於外部施用之活性成分之半固體調配物。其可藉由借助於適合機器混合單獨或呈於水 性或非水性流體中之溶液或懸浮液形式之呈細粉狀或粉末形式的活性成分與油性或非油性基質來製備。基質可包含烴，諸如硬質、軟質或液體石蠟、甘油、蜂蠟、金屬皂；膠漿劑；天然來源之油，諸如杏仁油、玉米油、花生油、蓖麻油或橄欖油；羊毛脂或其衍生物或脂肪酸(諸如硬脂酸或油酸)以及醇(諸如丙二醇)或大粒凝膠(macrogel)。調配物可併有任何適合表面活性劑，諸如陰離子性、陽離子性或非離子性界面活性劑，諸如脫水山梨醇酯或其聚氧乙烯衍生物。亦可包括懸浮劑，諸如天然膠、纖維素衍生物或無機物質(諸如矽質二氧化矽)及其他成分(諸如羊毛脂)。
滴劑或噴霧劑可包含無菌水性或油性溶液或懸浮液且可藉由將活性成分溶解於殺細菌及/或殺真菌劑及/或任何其他適合防腐劑之適合水溶液中來製備，且在某些實施例中，包括表面活性劑。所得溶液可接著藉由過濾加以澄清，轉移至適合容器中，該容器接著密封且藉由高壓滅菌或在98-100℃下維持半小時來滅菌。或者，溶液可藉由過濾進行滅菌且藉由無菌技術轉移至容器中。適於包括在滴劑中之殺細菌及殺真菌劑之實例為硝酸苯汞或乙酸苯汞(0.002%)、氯化苯甲烴銨(0.01%)及乙酸氯己定(chlorhexidine acetate)(0.01%)。適用於製備油性溶液之溶劑包括甘油、稀酒精及丙二醇。
用於在口中(例如經頰或舌下)局部投藥之調配物包括口含錠，其包含活性成分於諸如蔗糖及阿拉伯膠或黃蓍膠之調味基質中；及軟錠劑，其包含活性成分於諸如明膠及甘 油或蔗糖及阿拉伯膠之基質中。
對於藉由吸入進行之投藥，鹽或多晶型物宜自吹入器、噴霧器加壓包裝或傳遞氣霧噴霧劑之其他便利工具來傳遞。加壓包裝可包含適合推進劑，諸如氫氟烷、二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其他適合氣體。在加壓氣霧劑之情況下，劑量單位可藉由提供用以傳遞計量之量的閥來確定。或者，對於藉由吸入或吹入進行之投藥，調配物可採用乾粉組合物之形式，例如鹽或多晶型物與諸如乳糖或澱粉之適合粉末基質之粉末混合物。粉末組合物可以單位劑型提供，例如以膠囊、藥筒、明膠或粉末可借助於吸入器或吹入器自其投與之泡殼包裝提供。
較佳單位劑量調配物為含有如下文所述之有效劑量或其適當分數之活性成分的調配物。
應了解除以上特別提及之成分外，上述調配物亦可在考慮所述調配物類型之情況下包括此項技術中習知之其他藥劑，例如適於經口或鼻內投藥之調配物可包括調味劑。
鹽或多晶型物可以每天0.1至500 mg/kg之劑量經口或經由注射投與。用於成年人類之劑量範圍通常為每天5 mg至2 g。錠劑或以個別單元提供之其他呈現形式宜含有一定量之一或多種鹽或多晶型物，其在此劑量下或當採用多個相同劑量時有效，例如單位含有5 mg至500 mg，通常約10 mg至200 mg。
可與載劑物質組合以產生單一劑型之活性成分之量將視 所治療宿主及特定投藥模式而變化。
鹽或多晶型物可以各種模式，例如經口、局部或藉由注射投與。向患者投與精確量之化合物將為主治醫師之職責。用於任何特定患者之特定劑量將視多種因素而定，包括所用特定鹽或多晶型物之活性、年齡、體重、一般健康狀況、性別、飲食、投藥時間、投藥途徑、排出速率、藥物組合、所治療之確切病症、及所治療之適應症或病狀之嚴重性。此外，投藥途徑可視病狀及其嚴重性而變化。
在某些情況下，投與至少一種本文所述之鹽或多晶型物與另一治療劑的組合可能適當。僅舉例而言，若患者在接受一種本文之鹽或多晶型物後經歷之一種副作用為發炎，則投與消炎劑與初始治療劑之組合可能適當。或，僅舉例而言，一種本文所述之鹽或多晶型物之治療有效性可藉由投與佐劑來增強(亦即單獨佐劑僅可能具有最小治療效益，但與另一治療劑組合，對患者之總體治療效益增強)。或，僅舉例而言，患者經歷之效益可藉由投與一種本文所述之鹽或多晶型物及亦具有治療效益之另一治療劑(其亦包括治療方案)而增加。僅舉例而言，在涉及投與一種本文所述之鹽或多晶型物之過敏性鼻炎治療中，可藉由亦向患者提供另一過敏性鼻炎治療劑來產生增加之治療效益。在任何情況下，無論所治療之疾病、病症或病狀如何，患者經歷之總效益可簡單地為兩種治療劑之累加或患者可經歷協同效益。
可能之組合療法之非限制性實例包括使用本文揭示之某 些化合物與組胺受體拮抗劑，包括H1R拮抗劑、H3R拮抗劑及H1R/H3R拮抗劑；白三烯(leukotriene)抑制劑；α-2促效劑；PDE4抑制劑；鼻內皮質類固醇；CRTh2拮抗劑；前列腺素(prostaglandin)D2(PGD2)受體拮抗劑，包括PGD2-1拮抗劑；toll樣受體促效劑，包括TLR7促效劑及TLR8促效劑；FLAP抑制劑；組織激肽釋放素(kallikrein)；PI3激酶抑制劑；分泌性磷脂酶A2(sPLA2)抑制劑；糖皮質激素受體促效劑；免疫調節劑；白三烯D4拮抗劑；LT/TX雙重抑制劑；肥大細胞抑制劑；酪胺酸激酶抑制劑；及發炎相關性GPCR之逆向促效劑。
在某些實施例中，本文揭示之化合物與H1R拮抗劑、H3R拮抗劑、H1R/H3R拮抗劑、白三烯抑制劑、α-2促效劑、PDE4抑制劑或鼻內皮質類固醇組合。在其他實施例中，本文揭示之化合物與H1R拮抗劑、白三烯抑制劑、α-2促效劑、PDE4抑制劑或鼻內皮質類固醇組合。在其他實施例中，本文揭示之化合物與H1R拮抗劑或鼻內皮質類固醇組合。在其他實施例中，本文揭示之化合物與H1R拮抗劑組合。在其他實施例中，本文揭示之化合物與鼻內皮質類固醇組合。
可能之組合療法之特定非限制性實例包括使用本文揭示之化合物與：˙H1R拮抗劑，諸如阿伐斯汀、阿卡他定、安多司特(andolast)、安他唑啉、氮卓斯汀、貝托司汀(bepotastine)、比拉斯汀(bilastine)、溴苯海拉明、溴非尼臘明、西替利嗪、 氯芬胺、氯馬斯汀、地氯雷他定、苯海拉明、二苯拉林、依巴斯汀、依美斯汀、依匹斯汀、非索非那定、羥嗪、酮替芬、左卡巴斯汀、左西替利嗪、氯雷他定、甲吡咯嗪、咪唑斯汀、異丙嗪、奧洛他定及曲普利啶；˙鼻內皮質類固醇，諸如氟替卡松、布地縮松、倍氯米松、莫米松、環索奈德及曲安奈德(triamcinolone)；˙H1R/H3R拮抗劑，諸如GSK835726及GSK1004723；˙CRTh2拮抗劑，諸如塞普匹蘭(septipiprant)；˙白三烯抑制劑，諸如孟魯司特(monteleukast)(順爾寧(Singulair))；˙α-2促效劑，諸如羥甲唑啉(oxymetazoline)(艾扶林(Afrin))；˙PDE4抑制劑，諸如GSK256066(6-[[3-[(二甲胺基)羰基]苯基]磺醯基]-4-[(3-甲氧基苯基)胺基]-8-甲基-3-喹啉甲醯胺)；˙單株抗體，諸如抗CCR4單株抗體(例如莫木利珠單抗(mogamulizumab))、介白素(interleukin)-13(IL-13)單株抗體、及抗嗜酸性粒細胞趨化因子(eotaxin)-1單株抗體(例如柏替木單抗(bertilimumab))；˙PI3K之抑制劑，諸如渥曼青黴素(wortmannin)(不可逆抑制劑)、去甲綠膠酶素(demethoxyviridin)及LY294002(可逆抑制劑)；及 其他療法，諸如碘化造影劑(例如ASP-1001)、IG-RD-001(柳塞特(Leucet)，Indigene Pharmaceuticals)及EWO1。
在某些實施例中，本文揭示之化合物與免疫調節劑組合使用。免疫調節劑可為過敏原萃取物之液體混合物(例如撒布利瓦(Sublivac))、舌下過敏原錠劑(例如阿克泰爾(Actair)、歐拉雷爾(Oralair)、MK-7243(SCH 697243)、MK-3641(SCH 039641)及MK-8237(SCH 900237))、或花粉過敏原之氫氧化鋁吸附類過敏原製劑。免疫調節劑可為過敏原萃取物之混合物或單一藥劑，諸如rBet v1(樺木花粉)。
在某些實施例中，本文揭示之化合物與嗜酸乳桿菌(Lactobacillus acidophilus)之製劑，諸如En-Lac(囊封嗜酸乳桿菌L-92)組合使用。
本發明化合物亦可用於共療法中，部分或完全替代其他習知消炎療法，諸如連同類固醇、NSAID、去充血劑、COX-2選擇性抑制劑、5-脂肪氧合酶抑制劑、LTB4拮抗劑及LTA4水解酶抑制劑一起。當在治療上與抗細菌劑或抗病毒劑組合時，本文揭示之化合物亦可用於防止組織損傷。
在某些實施例中，化合物1甲磺酸鹽單水合物形式1與選自以下之經口投與之H1拮抗劑組合使用：西替利嗪(澤泰克)、左西替利嗪(西澤爾(Xyzal))、氯雷他定(克拉里汀)、地氯雷他定(克拉里勒)、非索非那定(阿萊格拉)、氯芬胺、貝托司汀(坦亮(Talion))及比拉斯汀(2-[4-(2-{4-[1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1-哌啶基}乙基)苯基]-2-甲基丙 酸)。本文提供包含化合物1甲磺酸鹽單水合物形式1及西替利嗪之組合療法。本文亦提供包含化合物1甲磺酸鹽單水合物形式1及左西替利嗪之組合療法。本文亦提供包含化合物1甲磺酸鹽單水合物形式1及氯雷他定之組合療法。本文亦提供包含化合物1甲磺酸鹽單水合物形式1及地氯雷他定之組合療法。本文亦提供包含化合物1甲磺酸鹽單水合物形式1及非索非那定之組合療法。本文亦提供包含化合物1甲磺酸鹽單水合物形式1及氯芬胺之組合療法。本文亦提供包含化合物1甲磺酸鹽單水合物形式1及貝托司汀之組合療法。本文亦提供包含化合物1甲磺酸鹽單水合物形式1及比拉斯汀之組合療法。
在某些實施例中，化合物2鹽酸鹽形式1與選自以下之經口投與之H1拮抗劑組合使用：西替利嗪(澤泰克)、左西替利嗪(西澤爾)、氯雷他定(克拉里汀)、地氯雷他定(克拉里勒)、非索非那定(阿萊格拉)、氯芬胺、貝托司汀(坦亮)及比拉斯汀(2-[4-(2-{4-[1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1-哌啶基}乙基)苯基]-2-甲基丙酸)。本文提供包含化合物2鹽酸鹽形式1及西替利嗪之組合療法。本文亦提供包含化合物2鹽酸鹽形式1及左西替利嗪之組合療法。本文亦提供包含化合物2鹽酸鹽形式1及氯雷他定之組合療法。本文亦提供包含化合物2鹽酸鹽形式1及地氯雷他定之組合療法。本文亦提供包含化合物2鹽酸鹽形式1及非索非那定之組合療法。本文亦提供包含化合物2鹽酸鹽形式1及氯芬胺之組合療法。本文亦提供包含化合物2鹽酸 鹽形式1及貝托司汀之組合療法。本文亦提供包含化合物2鹽酸鹽形式1及比拉斯汀之組合療法。
在某些實施例中，化合物2甲磺酸鹽形式1與選自以下之經口投與之H1拮抗劑組合使用：西替利嗪(澤泰克)、左西替利嗪(西澤爾)、氯雷他定(克拉里汀)、地氯雷他定(克拉里勒)、非索非那定(阿萊格拉)、氯芬胺、貝托司汀(坦亮)及比拉斯汀(2-[4-(2-{4-[1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1-哌啶基}乙基)苯基]-2-甲基丙酸)。本文提供包含化合物2甲磺酸鹽形式1及西替利嗪之組合療法。本文亦提供包含化合物2甲磺酸鹽形式1及左西替利嗪之組合療法。本文亦提供包含化合物2甲磺酸鹽形式1及氯雷他定之組合療法。本文亦提供包含化合物2甲磺酸鹽形式1及地氯雷他定之組合療法。本文亦提供包含化合物2甲磺酸鹽形式1及非索非那定之組合療法。本文亦提供包含化合物2甲磺酸鹽形式1及氯芬胺之組合療法。本文亦提供包含化合物2甲磺酸鹽形式1及貝托司汀之組合療法。本文亦提供包含化合物2甲磺酸鹽形式1及比拉斯汀之組合療法。
在某些實施例中，化合物1甲磺酸鹽單水合物形式1與選自以下之經鼻投與之H1拮抗劑組合使用：貝托司汀(貝托麥克斯(Bepomax)或貝托松(Beposone))、氯雷他定、奧洛他定(帕塔雷斯)、氮卓斯汀(阿斯特林)、及安多司特(CR-2039，4-(1H-四唑-5-基)-N-(4-[1H-四唑-5-基]苯基苯甲醯胺))。本文提供包含化合物1甲磺酸鹽單水合物形式1及貝托司汀之經鼻噴霧調配物。本文亦提供包含化合物1 甲磺酸鹽單水合物形式1及氯雷他定之經鼻噴霧調配物。本文亦提供包含化合物1甲磺酸鹽單水合物形式1及奧洛他定之經鼻噴霧調配物。本文亦提供包含化合物1甲磺酸鹽單水合物形式1及氮卓斯汀之經鼻噴霧調配物。本文亦提供包含化合物1甲磺酸鹽單水合物形式1及安多司特之經鼻噴霧調配物。
在某些實施例中，化合物2鹽酸鹽形式1與選自以下之經鼻投與之H1拮抗劑組合使用：貝托司汀(貝托麥克斯或貝托松)、氯雷他定、奧洛他定(帕塔雷斯)、氮卓斯汀(阿斯特林)、及安多司特(CR-2039，4-(1H-四唑-5-基)-N-(4-[1H-四唑-5-基]苯基苯甲醯胺))。本文提供包含化合物2鹽酸鹽形式1及貝托司汀之經鼻噴霧調配物。本文亦提供包含化合物2鹽酸鹽形式1及氯雷他定之經鼻噴霧調配物。本文亦提供包含化合物2鹽酸鹽形式1及奧洛他定之經鼻噴霧調配物。本文亦提供包含化合物2鹽酸鹽形式1及氮卓斯汀之經鼻噴霧調配物。本文亦提供包含化合物2鹽酸鹽形式1及安多司特之經鼻噴霧調配物。
在某些實施例中，化合物2甲磺酸鹽形式1與選自以下之經鼻投與之H1拮抗劑組合使用：貝托司汀(貝托麥克斯或貝托松)、氯雷他定、奧洛他定(帕塔雷斯)、氮卓斯汀(阿斯特林)、及安多司特(CR-2039，4-(1H-四唑-5-基)-N-(4-[1H-四唑-5-基]苯基苯甲醯胺))。本文提供包含化合物2甲磺酸鹽形式1及貝托司汀之經鼻噴霧調配物。本文亦提供包含化合物2甲磺酸鹽形式1及氯雷他定之經鼻噴霧調配物。 本文亦提供包含化合物2甲磺酸鹽形式1及奧洛他定之經鼻噴霧調配物。本文亦提供包含化合物2甲磺酸鹽形式1及氮卓斯汀之經鼻噴霧調配物。本文亦提供包含化合物2甲磺酸鹽形式1及安多司特之經鼻噴霧調配物。
在某些實施例中，化合物1甲磺酸鹽單水合物形式1與選自以下之經鼻投與之皮質類固醇組合使用：丙酸氟替卡松(弗洛雷斯(Flonase))、糖酸氟替卡松(維拉米斯特(Veramyst)、GSK685698)、糠酸莫米松單水合物(內舒拿(Nasonex))、環索奈德(歐那瑞斯(Omnaris))、布地縮松(瑞英考特(Rhinocort))、曲安奈德丙酮化物(那薩考特(Nasacort))、及二丙酸倍氯米松(伯康納(Beconase)、克爾喘(Clenil))。本文提供包含化合物1甲磺酸鹽單水合物形式1及丙酸氟替卡松之經鼻噴霧調配物。本文亦提供包含化合物1甲磺酸鹽單水合物形式1及糖酸氟替卡松之經鼻噴霧調配物。本文亦提供包含化合物1甲磺酸鹽單水合物形式1及糖酸莫米松單水合物之經鼻噴霧調配物。本文亦提供包含化合物1甲磺酸鹽單水合物形式1及環索奈德之經鼻噴霧調配物。本文亦提供包含化合物1甲磺酸鹽單水合物形式1及布地縮松之經鼻噴霧調配物。本文亦提供包含化合物1甲磺酸鹽單水合物形式1及曲安奈德丙酮化物之經鼻噴霧調配物。本文亦提供包含化合物1甲磺酸鹽單水合物形式1及二丙酸倍氯米松之經鼻噴霧調配物。
在某些實施例中，化合物2鹽酸鹽形式1與選自以下之經鼻投與之皮質類固醇組合使用：丙酸氟替卡松(弗洛雷 斯)、糖酸氟替卡松(維拉米斯特、GSK685698)、糠酸莫米松單水合物(內舒拿)、環索奈德(歐那瑞斯)、布地縮松(瑞英考特)、曲安奈德丙酮化物(那薩考特)、及二丙酸倍氯米松(伯康納、克爾喘)。本文提供包含化合物2鹽酸鹽形式1及丙酸氟替卡松之經鼻噴霧調配物。本文亦提供包含化合物2鹽酸鹽形式1及糖酸氟替卡松之經鼻噴霧調配物。本文亦提供包含化合物2鹽酸鹽形式1及糖酸莫米松單水合物之經鼻噴霧調配物。本文亦提供包含化合物2鹽酸鹽形式1及環索奈德之經鼻噴霧調配物。本文亦提供包含化合物2鹽酸鹽形式1及布地縮松之經鼻噴霧調配物。本文亦提供包含化合物2鹽酸鹽形式1及曲安奈德丙酮化物之經鼻噴霧調配物。本文亦提供包含化合物2鹽酸鹽形式1及二丙酸倍氯米松之經鼻噴霧調配物。
在某些實施例中，化合物2甲磺酸鹽形式1與選自以下之經鼻投與之皮質類固醇組合使用：丙酸氟替卡松(弗洛雷斯)、糖酸氟替卡松(維拉米斯特、GSK685698)、糠酸莫米松單水合物(內舒拿)、環索奈德(歐那瑞斯)、布地縮松(瑞英考特)、曲安奈德丙酮化物(那薩考特)、及二丙酸倍氯米松(伯康納、克爾喘)。本文提供包含化合物2甲磺酸鹽形式1及丙酸氟替卡松之經鼻噴霧調配物。本文亦提供包含化合物2甲磺酸鹽形式1及糖酸氟替卡松之經鼻噴霧調配物。本文亦提供包含化合物2甲磺酸鹽形式1及糖酸莫米松單水合物之經鼻噴霧調配物。本文亦提供包含化合物2甲磺酸鹽形式1及環索奈德之經鼻噴霧調配物。本文亦提供包 含化合物2甲磺酸鹽形式1及布地縮松之經鼻噴霧調配物。本文亦提供包含化合物2甲磺酸鹽形式1及曲安奈德丙酮化物之經鼻噴霧調配物。本文亦提供包含化合物2甲磺酸鹽形式1及二丙酸倍氯米松之經鼻噴霧調配物。
在某些實施例中，本文揭示之化合物與白三烯抑制劑，諸如孟魯司特(順爾寧)組合使用。本文提供包含化合物1甲磺酸鹽單水合物形式1及孟魯司特之組合療法。本文亦提供包含化合物2鹽酸鹽形式1及孟魯司特之組合療法。本文亦提供包含化合物2甲磺酸鹽形式1及孟魯司特之組合療法。
在某些實施例中，化合物1甲磺酸鹽單水合物形式1與α-2促效劑，諸如羥甲唑啉(艾扶林)組合使用。本文提供包含化合物1甲磺酸鹽單水合物形式1及羥甲唑啉之組合療法。本文亦提供包含化合物1甲磺酸鹽單水合物形式1及羥甲唑啉之組合療法。本文亦提供包含化合物1甲磺酸鹽單水合物形式1及羥甲唑啉之經鼻噴霧調配物。本文亦提供包含化合物2鹽酸鹽形式1及羥甲唑啉之經鼻噴霧調配物。本文亦提供包含化合物2甲磺酸鹽形式1及羥甲唑啉之經鼻噴霧調配物。
在某些實施例中，化合物1甲磺酸鹽單水合物形式1與PDE4抑制劑，諸如GSK256066(6-[[3-[(二甲胺基)羰基]苯基]磺醯基]-4-[(3-甲氧基苯基)胺基]-8-甲基-3-喹啉甲醯胺)組合使用。本文提供包含化合物1甲磺酸鹽單水合物形式1及GSK256066之組合療法。本文提供包含化合物1甲磺酸 鹽單水合物形式1及GSK256066之組合療法。本文亦提供包含化合物2鹽酸鹽形式1及GSK256066之經鼻噴霧調配物。本文亦提供包含化合物2甲磺酸鹽形式1及GSK256066之經鼻噴霧調配物。
在某些實施例中，化合物1甲磺酸鹽單水合物形式1與CRTh2拮抗劑，諸如塞普匹蘭組合使用。本文提供包含化合物1甲磺酸鹽單水合物形式1及塞普匹蘭之組合療法。本文亦提供包含化合物2鹽酸鹽形式1及塞普匹蘭之經鼻噴霧調配物。本文亦提供包含化合物2甲磺酸鹽形式1及塞普匹蘭之經鼻噴霧調配物。
在任何情況下，多種治療劑(其中至少一者為本文揭示之鹽或多晶型物)可以任何順序或甚至同時投與。若同時，則多種治療劑可以單一合一形式或以多個形式提供(僅舉例而言，以單一丸劑形式或以兩個單獨丸劑形式)。治療劑之一可以多次劑量給與，或兩者均可以多次劑量形式給與。若不同時，則多次劑量之間的計時可為在數分鐘至四週範圍內的任何持續時間。
因此，在另一態樣中，某些實施例提供治療需要此治療之人類或動物個體之H4R介導之病症的方法，其包含向該個體投與有效減輕或預防該個體之該病症之量的本文揭示之鹽或多晶型物，視情況與此項技術中已知用於治療該病症之至少一種其他藥劑組合。
在一相關態樣中，某些實施例提供治療組合物，其包含至少一種本文揭示之鹽或多晶型物，視情況與一或多種用 於治療H4R介導之病症之其他藥劑組合。欲藉由本文揭示之鹽、多晶型物、組合物及方法治療之特定疾病包括發炎及相關疾病，包括自體免疫性疾病。鹽及多晶型物適用於治療關節炎，包括(但不限於)類風濕性關節炎、脊椎關節病、痛風性關節炎、骨關節炎、全身性紅斑狼瘡、青少年關節炎、急性風濕性關節炎、腸病性關節炎、神經病性關節炎、牛皮癬性關節炎及化膿性關節炎。鹽及多晶型物亦適用於治療骨質疏鬆症及其他相關骨病症。
此等鹽及多晶型物亦可用於治療胃腸病狀，諸如逆流性食管炎、腹瀉、發炎性腸病、克羅恩氏病(Crohn's disease)、胃炎、大腸激躁症及潰瘍性結腸炎。
鹽及多晶型物亦可用於治療過敏性病症及與鼻及上呼吸道發炎相關之病症，諸如(但不限於)季節性過敏性鼻炎、非季節性過敏性鼻炎、急性非過敏性鼻炎、慢性非過敏性鼻炎、桑普特氏三聯征(Sampter’s triad)、非過敏性鼻炎伴有嗜伊紅血球過多症候群、鼻發炎、鼻充血、竇充血、鼻息肉、萎縮性鼻炎、肥厚性鼻炎、膜性鼻炎、血管舒縮性鼻炎、鼻竇炎、慢性鼻咽炎、鼻漏(rhinorrhea)、職業性鼻炎、激素性鼻炎、藥物誘發之鼻炎、味覺性鼻炎、以及肺發炎，諸如與病毒感染及囊性纖維化相關者。此外，單獨或與習知免疫調節劑組合之本文揭示之化合物亦適用於器官移植患者。
此外，本文揭示之鹽及多晶型物可用於治療肌腱炎、滑囊炎、皮膚相關性病狀，諸如牛皮癬、過敏性皮炎、異位 性皮炎及濕疹之其他變化形式、過敏性接觸性皮炎、刺激性接觸性皮炎、脂溢性濕疹、錢幣狀濕疹性皮炎、自體敏感性皮炎、慢性單純性苔癬(Lichen Simplex Chronicus)、出汗障礙性皮炎(dyshidrotic dermatitis)、神經性皮炎、瘀滯性皮炎、全身性普通蕁麻疹、急性過敏性蕁麻疹、慢性過敏性蕁麻疹、自體免疫性蕁麻疹、慢性特發性蕁麻疹、藥物誘發之蕁麻疹、膽鹼激導性蕁麻疹(cholinergic urticaria)、慢性冷激性蕁麻疹、皮膚劃紋症性蕁麻疹(dermatographic urticaria)、日光性蕁麻疹、著色性蕁麻疹(urticaria pigmentosa)、肥大細胞增多症(mastocytosis)、急性或慢性瘙癢症，包括與皮膚局部或全身性疾病及病症(諸如胰臟炎、肝炎、燒傷、曬傷及白斑病)相關之瘙癢症。
此外，本文揭示之鹽及多晶型物可用於治療呼吸道疾病，包括醫學中用於預防及治療呼吸道疾病或病狀之治療方法，包括：哮喘病狀，包括過敏原誘發之哮喘、運動誘發之哮喘、污染誘發之哮喘、寒冷誘發之哮喘及病毒誘發之哮喘；慢性阻塞性肺病(COPD)，包括氣流正常之慢性支氣管炎、氣道阻塞之慢性支氣管炎(慢性阻塞性支氣管炎)、肺氣腫、哮喘性支氣管炎及大皰性疾病；及涉及發炎之其他肺病，包括支氣管擴張囊性纖維化、養鴿人疾病(pigeon fancier's disease)、農民肺(farmer's lung)、急性呼吸窘迫症候群、肺炎、吸氣或吸入損傷、肺脂肪栓、肺酸中毒發炎、急性肺水腫、急性高山病(acute mountain sickness)、急性肺高血壓、新生兒持久性肺高血壓、週產期吸氣症候群、 透明膜病(hyaline membrane disease)、急性肺血栓栓塞、肝素(heparin)-魚精蛋白(protamine)反應、敗血症、哮喘持續狀態(status asthamticus)及低氧症。
本文揭示之鹽及多晶型物亦適用於治療諸如以下疾病中之組織損傷：血管疾病、結節性動脈周圍炎(periarteritis nodosa)、甲狀腺炎、硬皮病、風濕熱、第I型糖尿病、神經肌肉接點疾病(包括重症肌無力)、白質疾病(包括多發性硬化症)、類肉瘤病、腎炎、腎病症候群、白塞氏症候群(Behcet's syndrome)、多發性肌炎、齒齦炎、牙周炎、過敏及損傷後出現之腫脹。
本文揭示之化合物可用於治療耳病及耳過敏性病症，包括耳發炎及耳咽管瘙癢。
本文揭示之化合物可用於治療眼科疾病，諸如眼過敏性病症(包括過敏性結膜炎、春季結膜炎、春季性角膜結膜炎及巨乳頭狀結膜炎)、乾眼症、青光眼、青光眼性視網膜病變、糖尿病性視網膜病變、視網膜神經節退化、眼缺血、視網膜炎、視網膜病變、葡萄膜炎、眼畏光症，且可用於治療與眼組織急性損傷相關之發炎及疼痛。鹽及多晶型物亦可用於治療如由諸如白內障手術及屈光矯正手術之眼部手術引起之術後發炎或疼痛。在某些實施例中，本文揭示之鹽及多晶型物用於治療選自過敏性結膜炎；春季結膜炎；春季性角膜結膜炎；及巨乳頭狀結膜炎之過敏性眼病。
本文揭示之鹽及多晶型物適用於治療患有發炎性疼痛之患者，該發炎性疼痛諸如反射交感性營養不良/灼痛(神經 損傷)、周邊神經病(包括糖尿病性神經病)、及嵌壓性神經病(entrapment neuropathy)(腕道症候群(carpel tunnel syndrome))。鹽及多晶型物亦適用於治療與急性帶狀皰疹(herpes zoster/shingles)相關之疼痛、帶狀皰疹神經痛(PHN)及諸如眼部疼痛之相關疼痛症候群。疼痛適應症包括(但不限於)由皮膚損傷及疼痛相關性病症(諸如觸覺異常性疼痛(tactile allodynia)及痛覺過敏)引起之疼痛。疼痛可為體因性(感覺接受性或神經病性)、急性及/或慢性。
除適用於人類治療外，本文揭示之某些鹽及多晶型物及調配物亦可適用於伴侶動物、珍奇動物及家畜，包括哺乳動物、齧齒動物及其類似動物之獸醫學治療。更佳動物包括馬、狗及貓。
本申請案中引用之所有美國或外國參考文獻、專利或申請案皆據此以引用的方式併入本文中，該引用的程度就如同以其全文寫入本文中一般。當出現任何不一致時，以本文字面揭示之材料為準。
製備化合物及實例之方法
下列流程可用於實施本發明。熟習此項技術者可修改流程以合成除可明確描述之化合物以外的化合物。本發明進一步由可藉由此項技術中已知及/或如下所示之方法製備的下列化合物實例加以說明。
流程1
實例1
8-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-(噻吩-2-基)四唑并[1,5-a]吡嗪
步驟1
2-氯-3-肼基吡嗪：
將2,3-二氯吡嗪(1000 g，6.7 mol)及肼單水合物(700 g，14 mol)溶解於絕對乙醇(2 L)中且在N2下回流隔夜。形成結晶沈澱物，其藉由過濾收集，用乙醇(1 L)洗滌，且乾燥得到呈黃色固體狀之所要產物(880 g，90%產率)。
步驟2
8-氯四唑并[1,5-a]吡嗪：
將2-氯-3-肼基吡嗪(440 g，3.0 mol)懸浮於乙酸(500 mL)中且冷卻至10℃。在10℃下添加亞硝酸鈉(220 g，3.2 mol) 於水(200 mL)中之溶液。在10℃下攪拌所得混合物1小時，在該時間期間有結晶固體沈澱。沈澱物藉由過濾收集，用乙醇(200 mL)洗滌且乾燥得到呈紅色固體狀之所要產物(350 g，73%產率)。
步驟3
8-(4-甲基哌嗪-1-基)四唑并[1,5-a]吡嗪：
將8-氯四唑并[1,5-a]吡嗪(100 g，0.643 mol，1當量)懸浮於二氯甲烷(650 ml)中且在氮氣下冷卻至3-7℃。在使得反應混合物之溫度維持在3-7℃下之速率下添加1-甲基哌嗪(156 g，1.56 mol，2.42當量)。在約10℃下攪拌混合物15分鐘，在該時間之後，轉化為產物之轉化率99%。添加矽藻土545(40 g)及水(260 g)且在溫度維持在範圍3-7℃下，藉由添加27%氫氧化鈉將懸浮液之pH值調整至9.5-9.8。在矽藻土545墊上過濾懸浮液，且濾餅用二氯甲烷洗滌。濾液分離成有機相及水相。水相用二氯甲烷洗滌。有機相用氫氧化鈉水溶液洗滌兩次。合併有機相，且經硫酸鎂乾燥，隨後添加活性碳(pH 8-10)。在矽藻土545墊上過濾混合物且濾餅用二氯甲烷洗滌。在減壓下濃縮濾液且藉由緩慢添加庚烷誘導結晶，必要時進一步濃縮及加晶種。所得晶體懸浮液冷卻至10-15℃，過濾，用正庚烷洗滌且在27-33℃下在真空下乾燥，得到呈淺黃色固體狀之產物 (114.6 g，81%產率)。
步驟4
5-溴-8-(4-甲基哌嗪-1-基)四唑并[1,5-a]吡嗪：
在氮氣下將8-(4-甲基哌嗪-1-基)四唑并[1,5-a]吡嗪(100 g，0.456 mol，1.0當量)懸浮於乙酸(110 ml)中且在35℃下攪拌直至獲得溶液。溶液冷卻至16℃且在使得反應溫度維持在14-18℃下之速率下添加N-溴丁二醯亞胺(82.14 g，0.461 mol，1.01當量)。監測反應物且必要時再添加N-溴丁二醯亞胺等分試樣以確保在20℃攪拌下攪拌2-3小時之後轉化率99.5%。添加水，且溶液冷卻至13℃。藉由添加三乙胺將懸浮液之pH值調整至8.3-8.5。過濾所得懸浮液，用水洗滌，且乾燥得到所要產物(136.02 g，100%產率)。
步驟5
8-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-(噻吩-2-基)四唑并[1,5-a]吡嗪：
將5-溴四唑并[1,5-a]吡嗪-8-基)哌嗪(120 g，0.402 mol，1.00當量)懸浮於乙腈(1275 ml)中，接著添加2-噻吩硼酸(72.10 g，0.564 mol，1.40當量)、純水(110 ml)及N,N-二異丙基乙胺(181.8 g，1.407 mol，3.50當量)。加熱所得懸浮液至35-38℃以形成澄清溶液，降低壓力至建立回流之點 (約250毫巴(mbar))且接著在35-38℃下在回流下再維持15分鐘。用氮氣釋放壓力，且反應混合物在整個剩餘程序期間皆維持在氮氣下。添加二氯化雙(三苯膦)鈀(II)(14.1 g，0.020 mol，0.05當量)，且反應混合物在45-50℃下攪拌隔夜。在反應期間有產物沈澱。當轉化率達到最小99.0%(HPLC)時，使反應混合物冷卻至10-12℃且在10-12℃下攪拌2-4小時。分離沈澱物，用純水(10-12℃)洗滌，且在25-35℃下在真空中乾燥，得到呈固體狀之標題化合物(100.27 g，83%產率)。1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ：8.00(m,2H),7.45(dd,J=5.1,1.2 Hz,1H),7.20(dd,J=5.1,3.6 Hz,1H),4.39(br,4H),2.60(t,J=5.1 Hz,4H),2.37(s,3H)。MS m/z：302(M+H+)。
實例2
N-甲基-1-(5-(噻吩-2-基)四唑并[1,5-a]吡嗪-8-基)氮雜環丁烷-3-胺
步驟1-2
8-氯四唑并[1,5-a]吡嗪：
如實例1步驟1-2中所述製備標題化合物。
步驟3
甲基(1-(四唑并[1,5-a]吡嗪-8-基)氮雜環丁烷-3-基)胺基甲酸第三丁酯：
向2 L圓底燒瓶中裝入8-氯四唑并[1,5-a]吡嗪(100 g，0.64 mol)、三乙胺(195 g，1.93 mol)及乙醇(1 L)。在25℃下向以上中添加氮雜環丁烷-3-基(甲基)胺基甲酸第三丁酯鹽酸鹽(146 g，0.66 mol)。所得混合物在25℃下攪拌1小時。處理：所得結晶固體藉由過濾收集，用乙醇(200 mL)洗滌且乾燥得到176 g(91%)呈白色固體狀之產物。MS m/z：306(M+H+)。
步驟4
(1-(5-溴四唑并[1,5-a]吡嗪-8-基)氮雜環丁烷-3-基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯：
向3 L圓底燒瓶中裝入甲基(1-(四唑并[1,5-a]吡嗪-8-基)氮雜環丁烷-3-基)胺基甲酸第三丁酯(200 g，0.66 mol)及DMF(1 L)。在10℃下向以上中分數份添加N-溴丁二醯亞胺(117 g，0.66 mol)。所得混合物在10℃下攪拌0.5小時。處理：反應混合物傾入水(3 L)中。所得結晶固體藉由過濾收集，用水(500 mL)洗滌且乾燥得到200 g(79%)呈白色固體狀之產物。
步驟5
甲基(1-(5-(噻吩-2-基)四唑并[1,5-a]吡嗪-8-基)氮雜環丁烷-3-基)胺基甲酸第三丁酯：
向3 L圓底燒瓶中裝入(1-(5-溴四唑并[1,5-a]吡嗪-8-基)氮雜環丁烷-3-基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯(50 g，0.13 mol)、噻吩-2-硼酸(22 g，0.17 mol)、肆(三苯膦)鈀(0)(5.0 g，4.3 mmol)、Cs2CO3(50 g，0.15 mol)、1,4-二噁烷(1.5 L)及水(500 mL)。在藉由將N2鼓泡至溶液中來淨化空氣之後，所得溶液在80℃下在N2下攪拌14小時。處理：反應混合物在真空中濃縮。殘餘物藉由急驟矽膠管柱層析用含0-25%乙酸乙酯之CH2Cl2純化，且接著自甲醇中結晶得到35 g(70%)呈黃色固體狀之產物。
步驟6
N-甲基-1-(5-(噻吩-2-基)四唑并[1,5-a]吡嗪-8-基)氮雜環丁烷-3-胺：
向2 L圓底燒瓶中裝入甲基(1-(5-(噻吩-2-基)四唑并[1,5-a]吡嗪-8-基)氮雜環丁烷-3-基)胺基甲酸第三丁酯(50 g，0.13 mol)及二氯甲烷(500 mL)。向溶液中添加三氟乙酸(100 mL)。所得漿料在室溫下攪拌2.5小時。處理：反應混合物在真空中濃縮。將殘餘物懸浮於水(500 L)中且用固體Na2CO3處理(pH 10~11，有未溶解之Na2CO3殘餘)。固體藉由過濾收集，在攪拌下再懸浮於水(500 mL×2)中以移除Na2CO3。其進一步用EtOH(500 mL)洗滌，且乾燥得到27 g(73%)呈黃色固體狀之產物。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ：8.19(s,1H),7.96(dd,J=4.0,0.8 Hz,1H),7.76(dd,J=4.8,0.8 Hz,1H),7.27(dd,J=4.8,4.0 Hz,1H),4.60(br,2H),4.18(br,2H),3.73(m,1H),2.43(br,1H),2.29(s,3H)。MS m/z：288(M+H+)。
實例3
鹽形成及固態形式選擇
進行原位鹽篩檢以鑒別具有高水溶性(例如10 mg/ml)之醫藥學上可接受之鹽。原位鹽篩檢藉由Tong及Whitesell(Tong W-Q及Whitesell G Pharmaceutical Development and Technology,1998,3：215-223)所述之方法進行。部分基於所具有pKa比同源鹼及作為FDA核准之經鼻噴霧劑之先前水性調配物之pKa小兩個pH值單位來選擇酸相對離子。經證明溶解性與在pH4下以目標濃度5 mg/mL之溶液調配物形式傳遞相容之較佳鹽為結晶且易於及可再現地製備。
對基於原位鹽篩檢鑒別之較佳鹽進行晶體形式篩檢。晶體形式篩檢經過特別設計以探究不同結晶條件。最初基於對結晶及晶體形式發現而言重要之不同範圍之不同性質，包括介電常數、沸點及H鍵結對溶劑及水性混合物進行選擇。接著修改初始清單以包括水及具有高水活性之水性混合物以確保發現在經鼻噴霧水溶液或水懸浮液調配物之情形下特別重要的潛在水合物。接著進一步修改溶劑混合物清單以評估與API製造製程化學之相容性。採用已知方法在較佳溶劑及水性混合物中進行結晶實驗，諸如在5-40℃之間對API漿料進行溫度循環熟化48小時，歷經24小時使在室溫(15-25℃)下製備之飽和溶液冷卻至4℃，隨後冷卻至-15℃，並在室溫下緩慢蒸發飽和溶液。亦通常在室溫下進行蒸氣擴散實驗，其中溶劑系統係基於API溶解性以及溶劑與反溶劑之混溶性及沸點選擇。通常，晶體形式篩檢採用48種溶劑系統及超過150種實驗條件。
鹽及固態形式表徵
鹽及固態形式藉由一或多種標準技術表徵，該等技術包 括(但不限於)微差掃描熱量測定法(DSC)、傅立葉變換紅外(FTIR)光譜術、傅立葉變換拉曼(FT-拉曼)光譜術、重量蒸氣吸收(GVS)、高效液相層析(HPLC)、核磁共振(NMR)、偏振光顯微術(PLM)、粉末X射線繞射(PXRD)、單晶體X射線繞射(SCXRD)、熱解重量分析(TGA)及熱解重量紅外分析(TGA-IR)。
DSC：用配備有自動取樣器及冷藏冷卻系統之TA儀器Q100微差掃描熱量計在40 mL/minN2淨化下進行DSC。在15℃/min下在捲曲Al盤中獲得DSC熱分析圖。
FTIR：用配備有DTGS偵測器及DuraScope之Nicolet 6700光譜儀(Thermo Electron)收集IR光譜。所有光譜皆使用Happ-Cenzel切趾函數及2級零填充(2-level zero-filling)在4 cm-1解析度、64次掃描下獲得。
FT-拉曼：用配備有1064 nm Nd：YVO4激發雷射器、液體N2冷卻之Ge偵測器及MicroStage的Nicolet NXR9650或NXR 960光譜儀(Thermo Electron)收集拉曼光譜。所有光譜皆使用Happ-Genzel切趾函數及2級零填充在4 cm-1解析度、64-128次掃描下獲得。
GVS：在25℃下在SurfaceMeasurement Systems DVS-HT上進行GVS實驗。儀器以步進模式操作且相對濕度(RH)以10% RH增量自40% RH增至90% RH，接著自90% RH降至0% RH，接著再次自0% RH增至90% RH，接著自90% RH降至0% RH。各循環中包括在75% RH下之額外步驟。質量平衡準則設定為質量隨時間之變化為0.005%(dm/dt)。規定最小步進時間為10分鐘及最大步進時間為240分鐘。
HPLC：使用配備有G1131四元泵、G1367A自動取樣器及G1315B二極體陣列偵測器之HP1100 HPLC系統進行HPLC。管柱包含在40℃下之Phenomenex Luna CN 100A(50×4.6 mm，3 μm)及移動相A)含0.05% TFA之水及B)含0.05% TFA之乙腈。梯度為歷經8分鐘(2分鐘再平衡)自0% B至95% B，流速：1 mL/min，且注射體積為1 μL。在214及345 nm下進行偵測。
NMR：除非另外指示，否則使用配備有VNMR 6.1C軟體之Varian Unity Inova 500 MHz儀器在25℃下獲得NMR光譜。相對於TMS參照以ppm報導化學位移。偶合常數以Hz報導。
PLM：藉由PLM評估自鹽篩檢實驗分離之殘餘固體過濾物及鹽候選物，觀測結果記錄為「結晶」或「非結晶」。有時，固態形式之外觀用攝影方式捕捉。
PXRD：使用PANalytical X’Pert Pro繞射儀，在Si零背景晶圓上獲取PXRD繞射圖。除非另外指示，否則使用單色Cu Kα(45 kV/40 mA)輻射及0.02° 2θ步長收集繞射圖。
SCXRD：在Bruker-Nonius Kappa Axis X8 Apex2繞射儀上在110K之溫度下進行X射線量測。晶體安置在具有少量巴拉東(Paratone)N油之Mitegen聚醯亞胺顯微載片上。使用XS程式(Bruker-AXS，XS第2009.9版)，藉由直接法解析結構。使用來自SHELXTL之XL程式實現結構細化。使用NRCVAX結晶學程式套件產生曲線圖。
TGA：用TA儀器Q500熱解重量分析儀在40 mL/min N2 淨化下在15℃/min下於Pt或Al盤中獲得TGA熱分析圖。
TGA-IR：用聯接於配備有具有氣體流量槽之外部TGA-IR模組及DTGS偵測器之Nicolet 6700 FT-IR光譜儀(Thermo Electron)的TA儀器Q5000熱解重量分析儀進行TGA-IS。在60 mL/min N2流速及15℃/min加熱速率下在Pt或Al盤中進行TGA。在4 cm-1解析度及32次掃描下在各時間點收集IR光譜。
化合物1：鹽形成及固態形式
原位鹽形成篩檢藉由Tong及Whitesell(Tong W-Q及Whitesell G Pharmaceutical Development and Technology,1998,3：215-223)之方法進行。化合物1在環境溫度下與0.1 M 12種酸之水溶液組合，監測反應混合物，適當時再裝入化合物1且漿料溫度在5-40℃之間循環48小時。接著過濾反應混合物且經過濾殘餘固體及濾液如表1中所示進行分析。
ND：不可偵測
結果指示化合物1檸檬酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽及鹽酸鹽之溶解度<5 mg/mL，而化合物1蘋果酸鹽及酒石酸鹽在此等條件下之溶解度>5 mg/mL。
在某些實施例中，最初有希望之化合物為形成在或接近pH 4-5之範圍內具有高溶解度之結晶鹽的化合物。
基於表1中呈現之資料，選擇化合物1酒石酸鹽及化合物1甲磺酸鹽進行更詳細評估。
化合物1酒石酸鹽
進行以製備化合物1酒石酸鹽為目標之結晶實驗，其中考察溶劑(丙酮、乙腈、四氫呋喃、甲醇、異丙醇、水/1% DMSO、乙酸乙酯、二氯乙烷、MTBE、甲苯、MIBK及二噁烷)之影響。
在所進行之12個結晶實驗中之9個中產生稱為化合物1酒石酸鹽形式1之單一半水合物形式。在按比例擴大實驗期間遇到稱為化合物1酒石酸鹽形式2之穩定單水合物形式。在化合物1酒石酸鹽形式1與化合物1酒石酸鹽形式2之間進行的競爭性熟化實驗證明在23℃下在水中，化合物1酒石酸鹽形式2比化合物1酒石酸鹽形式1穩定。
發現存在具有不同化學計量之可能之其他形式及/或鹽的證據。因此，化合物1酒石酸鹽在乙酸鹽緩衝液(pH 5)中之平衡溶解度實驗產生新固態，NMR分析揭示其具有1：0.8之化合物1：酒石酸根化學計量。試圖按比例放大原位化合物1酒石酸鹽形式未獲成功，但最終產生化合物1酒石酸鹽形式2之純樣品。
製備化合物1酒石酸鹽形式1
添加化合物1(101.5 mg)至3.0 mL甲醇(30體積)中。攪拌漿料且加熱至60℃。在60℃下添加L-酒石酸(3 M於水中，1.0當量)至漿料中。固體快速溶解。此溶液在60℃下混合15分鐘，在該時間期間，發生結晶，產生濃稠漿料。混合漿料且歷經18小時自40至5℃進行溫度循環，接著平衡至23℃。藉由真空過濾分離結晶固體，得到酒石酸鹽(144 mg，93%)。
化合物1酒石酸鹽形式1表徵如下：
i)1H NMR：(500MHz,DMSO-d6)δ：8.27(s,1H),7.99(d,J=3.5Hz,1H),7.79(d,J=5 Hz,1H),7.28(m,1H),4.27,4.20(s,s,5.6H*),2.58(m,6.7H**),2.504(s,H**),2.29(s,2.85H)***(其中*指示與水一致之單峰；**指示與DMSO一致之脂族；***指示由於信號重疊而不能確定酒石酸鹽化學計量。)
ii)PXRD：化合物1酒石酸鹽形式1之PXRD繞射圖描繪於第1圖中；相關PXRD峰列於表2中(其中*指示±0.2°且**指示各峰之相對強度係藉由將其強度相對於作為100之在18.1°角處之最強峰的強度進行校正來確定)。
表2：化合物1酒石酸鹽形式1之PXRD峰
iii)FT-拉曼：化合物1酒石酸鹽形式1之FT-拉曼光譜描繪於第2圖中；相關FT-拉曼峰列於表3中。
iv)DSC/TGA：化合物1酒石酸鹽形式1之DSC/TGA掃描描繪於第3圖中。DSC及TGA-IR之結果表明化合物1酒石酸鹽形式1為半水合物(1.6%水)。
v)GVS：化合物1酒石酸鹽形式1之GVS等溫線圖描繪於第4圖中。GVS曲線指示在30%相對濕度(RH)以下，重量變化為1.5%，且在30-90% RH之間，重量變化為1%。此等結果與熱分析及化合物1酒石酸鹽形式1為半水合物一致。
製備化合物1酒石酸鹽形式2
添加化合物1(49.8 mg)至0.5 mL甲醇/水(1：1)(10體積)中。攪拌漿料且加熱至60℃。在60℃下添加L-酒石酸(3 M於水中，1.0當量)至漿料中。大多數固體快速溶解，但少許較大粒子需要10分鐘來完全溶解。溶液在60℃下用約2 mg化合物1酒石酸鹽形式2晶體接種且攪拌105分鐘產生濃稠漿料。漿料歷經2小時自60℃冷卻至5℃，接著在5℃下攪拌12小時。藉由真空過濾分離結晶固體得到69.6 mg化合物1酒石酸鹽形式2。
化合物1酒石酸鹽形式2表徵如下：
1H NMR：(500MHz,DMSO-d6)δ：8.28(s,1H),8.00(d,J=3.0 Hz,IH),7.80(d,J=5Hz,IH),7.29,7.28(ABq,JAB=4 Hz,1H),4.29(s,H2O),4.25(s,2H*),2.64(m,7.5H), 2.33(s,3H**)***(其中*指示用於酒石酸根之化學計量確定，**指示用於化合物1之化學計量確定，且***指示1H NMR光譜確認化合物1：酒石酸根之比率為1：1)。
ii)PXRD：化合物1酒石酸鹽形式2之PXRD繞射圖描繪於第5圖中；相關PXRD峰列於表4中。
iii)FT-拉曼：化合物1酒石酸鹽形式2之FT-拉曼光譜 描繪於第6圖中；相關FT-拉曼峰列於表5中。
iv)DSC/TGA：化合物1酒石酸鹽形式2之DSC/TGA掃描描繪於第7圖中。化合物1酒石酸鹽形式2為穩定單水合物。脫水事件發生在80與130℃之間，損失3.9%水。
v)GVS：化合物1酒石酸鹽形式2之GVS等溫線圖描繪於第8圖中。化合物1酒石酸鹽形式2在5%與90% RH之間展現約1%重量變化。在GVS之前及之後的FT-拉曼分析顯示無形式變化。資料與熱分析一致且指示化合物1酒石酸鹽形式形式2為穩定非吸濕性單水合物。
化合物1甲磺酸鹽
進行以製備化合物1甲磺酸鹽為目標之結晶實驗，其中考察溶劑(丙酮、乙腈、四氫呋喃、甲醇、異丙醇、水/1% DMSO、乙酸乙酯、二氯乙烷、MTBE、甲苯、MIBK 及二噁烷)及結晶方法(溫度循環、蒸發)之影響。
自此等實驗獲得化合物1甲磺酸鹽之兩種晶體形式。化合物1甲磺酸鹽形式1為自所進行之12個結晶實驗中之10個中獲得的單甲磺酸鹽可逆單水合物固態形式。化合物1甲磺酸鹽形式1展現良好物理性質及高水溶性(>100 mg/ml)。藉由在12個篩檢實驗中之2個中，在環境溫度下緩慢蒸發膠狀固體獲得化合物1甲磺酸鹽形式2。在12個結晶實驗中之1個中獲得呈形式1與形式2之混合物形式的化合物1甲磺酸鹽形式2。化合物1甲磺酸鹽形式2隨後以純淨形式自按比例放大之實驗分離且證明在室溫下於閉合小瓶中3天之後經歷向化合物1甲磺酸鹽形式1之顯著轉化。
進行化合物1甲磺酸鹽形式篩檢，其涉及如先前所述進行的(參見上文)於48種溶劑及水性混合物中進行約160個結晶實驗。自多種溶劑及結晶條件(包括25個漿料熟化、6個冷卻、16個蒸發及4個蒸氣擴散實驗)獲得最初在上述結晶實驗期間發現之化合物1甲磺酸鹽形式1可逆單水合物。形式1確定為在所測試之環境條件下，5個所發現之甲磺酸鹽中最穩定且唯一穩定之晶體形式。化合物1甲磺酸鹽形式2-5之樣品在環境條件下在一週內轉化成呈固態的化合物1甲磺酸鹽形式1。
在化合物1甲磺酸鹽形式篩檢中未遇到上述化合物1甲磺酸鹽形式2。
化合物1甲磺酸鹽形式3為自17個漿料熟化、1個冷 卻及1個蒸發結晶實驗獲得之非溶劑化形式。對8個化合物1甲磺酸鹽形式3篩檢樣品進行之FT-拉曼分析顯示在環境條件下在孔盤上在4天內完全轉化成化合物1甲磺酸鹽形式1。
化合物1甲磺酸鹽形式4為自1個漿料熟化(硝基甲烷)、4個冷卻及1個蒸氣擴散實驗獲得之非化學計量水合物。化合物1甲磺酸鹽形式4在110℃以下展現損失0.9%水之廣泛脫水事件且在環境條件下在孔盤上在4天內轉化成化合物1甲磺酸鹽形式1。
化合物1甲磺酸鹽形式5為由乙醇溶液之冷卻結晶及藉由蒸發乙醇溶液以與化合物1甲磺酸鹽形式1之混合物形式獲得之乙醇溶膠(DSC/TGA-IR：4.1%，0.4當量乙醇)。化合物1甲磺酸鹽形式5在環境溫度下在閉合小瓶中在6天內轉化成化合物1甲磺酸鹽形式1。
製備化合物1甲磺酸鹽形式1
添加化合物1(2.315 g，7.68 mmol)至11.58 mL乙腈/5%水(5體積)中。攪拌漿料且加熱至60℃。甲基磺酸(>99.5%，0.523 mL，1.05當量)於1.16 mL乙腈/5%水(0.5體積)中稀釋且在60℃下添加至漿料中。在60℃下向此溶液中加晶種且攪拌60分鐘產生濃稠漿料。漿料歷經2小時自60℃冷卻至5℃且在5℃下攪拌2小時。結晶固體藉由真空過濾分離，用約2.3 mL(1體積)乙腈/5%水沖洗及洗滌產生2.585 g濕濾餅。其在環境溫度下在真空下 乾燥16小時，接著暴露於環境條件3小時得到化合物1甲磺酸鹽形式1(2.55 g，80%)。
化合物1甲磺酸鹽形式1表徵如下：
i)1H NMR：(500MHz,DMSO-d6)δ：10.11(br s,1H),8.36(s,1H),8.05(d,J=3.0 Hz,1H),7.85(d,J=5 Hz,1H),7.31(at,J=3.5Hz,1H),5.32(br s,2H),3.66(br s,2H),3.36(br s,2H),3.27(br s,2H),2.88(s,3H)。
ii)PXRD：化合物1甲磺酸鹽形式1之PXRD繞射圖描繪於第9圖中；相關PXRD峰列於表6中(其中*指示±0.2°且**指示各峰之相對強度藉由將其強度相對於作為100之在21.2°角處之最強峰的強度進行校正來確定)。
iii)FT-拉曼：化合物1甲磺酸鹽形式1之FT-拉曼光譜描繪於第10圖中；相關FT-拉曼峰列於表7中。
iv)DSC/TGA：化合物1甲磺酸鹽形式1之DSC/TGA曲線描繪於第11圖中。DSC曲線在50至110℃之間展現廣泛脫水事件，隨後在約230℃下展現同時熔融及分解事件。TGA-IR分析顯示在100℃以下損失4%水。
v)GVS：化合物1甲磺酸鹽形式1之GVS等溫線圖描繪於第12圖中。水含量(約4.3%)在20-90% RH之間保持相對恆定。在20% RH以下水有約4.30%損失。結果與熱分析一致且指示化合物1甲磺酸鹽形式1不具有吸濕性。在GVS之前及之後的FT-拉曼分析確認不存在晶體形式變化。
vi)X射線晶體結構確定：
資料收集及處理。8-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-(噻吩-2-基)四唑并[1,5-a]吡嗪甲磺酸鹽單水合物形式1之單晶體安置在具有少量巴拉東N油之Mitegen聚醯亞胺顯微載片上。在Bruker-Nonius Kappa Axis X8 Apex2繞射儀上在110 K之溫度下進行所有X射線量測。由9906個反射(5.34°<2θ<77.18°)之對稱約束擬合確定單位晶胞大小。資料收集策略為進行許多ω及φ掃描，其收集資料直至86.42°(2θ)。使用SAINT(Bruker-Nonius，SAINT第2009.9版，2009,Bruker-Nonius,Madison,WI 53711,USA)進行幀積分(frame integration)。使用SADABS(Bruker-Nonius，SADABS第2009.9版)進行對稱等效資料之多掃描平均化來對所得原始資料進行標度及吸收校正。
結構解析及細化。使用XS程式(Bruker-AXS，XS第2009.9版)，藉由直接法解析結構。大多數非氫原子自初始解析獲得。剩餘位置自後續差分傅立葉圖譜獲得。
結構展現兩種獨立無序，一種在陽離子方面且一種關於陰離子。陽離子無序涉及噻吩環之約180°旋轉。此使 原子S1與C3之位置互換。該無序藉由引入2組原子進行模型化，主要組分由S1、C1、C2、C3、C4組成，且次要組分由S1'、C1'、C2'、C3'、C4'組成。S1'之位置為獨特的，而C1'與C2一致，C2'與C1一致，C3'與S1一致且C4'與C4一致。差分圖譜顯示靠近C2/C1'位置存在約1.3e -/Å3之峰。試圖相對於獨特C1'位置擬合此峰未在最小平方模型中產生具有合理均勻約束之細化。最終細化假定C2與C1位置一致。噻吩環之主要方向之校正佔位因子細化至值0.7893(14)。
陰離子在2個方向上無序。兩個方向之S2位置一致，而陰離子中所有其他原子皆佔據不同位置。方向之間的角由為約23°之角C14-S2-C14'指示。主要方向之校正佔位因子細化至值0.892(4)。
在理想化位置處引入氫原子且以混合方式處理。使結構之有序區中之氫原子各向同性細化，而使無序區中之氫原子安放在母原子上。水氧上之氫原子位置由差分傅立葉圖譜獲得。使用基於F2之全矩陣最小平方相對於資料擬合結構模型。計算之結構因子包括來自常用表列之異常分散之校正值。使用來自SHELXTL之XL程式細化結構，使用NRCVAX結晶學程式套件產生曲線圖。結果以下顯示在表8-11中及第13及14圖中。
替代性製備化合物1甲磺酸鹽形式1
8-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-(噻吩-2-基)四唑并[1,5-a]吡嗪甲磺酸鹽單水合物形式1：組合8-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-(噻吩-2-基)四唑并[1,5-a]吡嗪(90 g，0.298 mol,1.0當量)、純水(950 ml)及甲烷磺酸(43.05 g，0.448 mol，1.5當量)且加熱所得溶液至50-55℃。溶液用甲苯(2×1 L)洗滌且藉由添加氫氧化鈉(27%)將剩餘水相之pH值調整至9.5-10.5。分離在pH值調整期間沈澱之產物，懸浮於甲苯(2.5 L)中且加熱至55-60℃。所得有機溶液用1%半胱胺酸溶液洗滌且藉由添加氫氧化鈉(27%)將溶液之pH值調整至8.8-9.2。分離之有機相接著在55.60℃下用純水洗滌。3-巰丙基乙基硫化物二氧化矽添加在分離之有機相頂部且在55-60℃下攪拌混合物20分鐘。添加活性碳且在55-60℃下攪拌有機相20分鐘，接著經矽藻土墊過濾。濾餅用甲苯洗滌，且洗滌液與濾液合併。
向合併之濾液中添加甲烷磺酸於純水中之溶液，且攪拌混合物直至所有產物皆自甲苯相萃取至水相中。水相經受澄清過濾。藉由添加27%氫氧化鈉水溶液將濾液之pH值調整至9.5-10.5。分離沈澱之游離鹼，且在35℃下在真空中乾燥直至產物中之水含量不超過21.7%。將部分乾燥之物質懸浮於乙腈(每公克粗物質5.45 g)及純水(每公克粗物質0.278 g)中，加熱至55-60℃，且添加甲烷 磺酸(每公克粗物質0.344 g，1.08當量)。在60-70℃下向澄清溶液中加晶種且冷卻至50-60℃。冷卻懸浮液至5-10℃且分離產物，用乙腈洗滌，在30℃下在真空中乾燥且使其在濕潤氛圍中平衡(92.9 g，75%)。
化合物1單甲烷磺酸鹽單水合物展現於乙酸鹽緩衝水溶液(80 mM)(pH 3.5-4.5)中之溶解度超過化合物1提高>5倍。
表徵化合物1甲磺酸鹽形式2
化合物1甲磺酸鹽形式2表徵如下：
i)PXRD：化合物1甲磺酸鹽形式2之PXRD繞射圖描繪於第15圖中；相關PXRD峰列於表12中(其中*指示±0.2°且**指示各峰之相對強度藉由將其強度相對於作為100之在23.4°角處之最強峰的強度進行校正來確定)。
ii)FT-拉曼：化合物1甲磺酸鹽形式2之FT-拉曼光譜描繪於第16圖中；相關FT-拉曼峰列於表13中。
表徵化合物1甲磺酸鹽形式3
化合物1甲磺酸鹽形式1表徵如下：
i)PXRD：化合物1甲磺酸鹽形式2之PXRD繞射圖描繪於第17圖中；相關PXRD峰列於表14中(其中*指示±0.2°且**指示各峰之相對強度藉由將其強度相對於作為100之在24°角處之最強峰的強度進行校正來確定)。
ii)FT-拉曼：化合物1甲磺酸鹽形式2之FT-拉曼光譜描繪於第18圖中；相關FT-拉曼峰列於表15中。
iii)DSC/TGA：化合物1甲磺酸鹽形式3之DSC掃描描繪於第19圖中。DSC曲線指示在223.5℃下開始熔融，接著即刻再結晶且隨後在234.7℃下熔融/分解。TGA-IR分析指示在50℃以下損失約0.4%水，表明化合物1甲磺酸鹽形式3為非溶劑化形式。
化合物1酒石酸鹽形式1、化合物1酒石酸鹽形式2及化合物1甲磺酸鹽形式1之平衡溶解度研究
在水及pH-5乙酸鹽緩衝溶液中對化合物1酒石酸鹽形式1、化合物1酒石酸鹽形式2及化合物1甲磺酸鹽形式1進行平衡溶解度實驗。平衡溶解度研究之結果概述於表16中(其中「a」指示兩個樣品之拉曼光譜彼此匹配，但明顯不同於已知形式之FB或酒石酸鹽；NMR結果顯示游離鹼：酒石酸之非化學計量比(1：0.8))。
化合物1酒石酸鹽形式1在水中之溶解度值為8.18 mg/mL，但在0.2 M乙酸鹽緩衝液(pH 5)中之溶解產生具有2.73 mg/mL之較低溶解度之殘餘新形式/鹽。
化合物1酒石酸鹽形式2在水中之溶解度值為4.43 mg/mL，但在0.2 M乙酸鹽緩衝液(pH 5)中之溶解產生具有3.09 mg/mL之較低溶解度之殘餘新形式/鹽。兩個新形式/鹽樣品之拉曼-FTIR光譜彼此匹配，但明顯不同於已知形式之化合物1及酒石酸鹽。NMR結果顯示化合物1游離鹼：酒石酸之非化學計量比(1：0.8)。
在化合物1甲磺酸鹽形式1於水中之情況下，未分離出殘餘固體，因為樣品完全溶解。化合物1甲磺酸鹽形式1在水中之平衡溶解度>100 mg/mL。
化合物1甲磺酸鹽形式1在0.2 M乙酸鹽緩衝液(pH 5)中具有58.2 mg/mL之平衡溶解度。基於拉曼-FTIR分析，殘餘固體鑒別為化合物1。
化合物2：鹽形成及固態形式
原位鹽形成篩檢藉由Tong及Whitesell(Tong W-Q及Whitesell G Pharmaceutical Development and Technology,1998,3：215-223)之方法進行。化合物2在環境溫度下與0.1 M 12種酸之水溶液組合，監測反應混合物，適當時再裝入化合物2且漿料溫度在5-40℃之間循環48小時。接著過濾反應混合物且經過濾殘餘固體及濾液如表1中所示進行分析(其中ND指示不可偵測)。
結果指示化合物2硫酸鹽、磷酸鹽、L-酒石酸鹽及丁二酸鹽之溶解度<5 mg/mL，而化合物2鹽酸鹽在此等條 件下之溶解度>10 mg/mL。
在某些實施例中，最初有希望之化合物為形成之結晶鹽在或接近pH 4-5之範圍內具有高溶解度的化合物。
基於表17中呈現之資料，選擇三種鹽候選物，亦即化合物2檸檬酸鹽、化合物2鹽酸鹽及化合物2甲磺酸鹽進行更詳細評估。
化合物2檸檬酸鹽
進行以製備化合物2檸檬酸鹽為目標之結晶實驗，其中考察溶劑(丙酮、乙腈、四氫呋喃、甲醇、異丙醇、水/1% DMSO、乙酸乙酯、二氯乙烷、MTBE、甲苯、MIBK及二噁烷)對藉由溫度循環進行之結晶的影響。
自此等實驗獲得化合物2檸檬酸鹽之多個晶體形式。化合物2檸檬酸鹽形式1為自12個篩檢實驗中之6個獲得之非溶劑化單檸檬酸鹽固態形式。本研究中之5個其他樣品顯示獨特FTIR及PXRD光譜，指示化學計量不同之其他固態形式及/或檸檬酸鹽。自化合物2檸檬酸鹽形式1在水及0.2 M乙酸鹽緩衝液(pH 5)中之平衡溶解度實驗獲得2個其他獨特樣品。
製備化合物2檸檬酸鹽形式1
添加化合物2(500 mg，1.74 mmol)至15 mL丙酮中且漿料在攪拌下加熱至40℃。在40℃下添加檸檬酸(1 M於水中，1.75 mL，1.0當量)至漿料中。此溶液用約2 mg化合物2檸檬酸鹽形式1在40℃下接種且攪拌60分鐘， 從而產生濃稠漿料。漿料自40℃冷卻至25℃且接著在25℃下攪拌16小時。藉由真空過濾分離固體，且用丙酮(約5 mL)沖洗及洗滌。產物在50℃下在真空下乾燥3小時得到化合物2檸檬酸鹽形式1(510 mg，91%產率)。
化合物2檸檬酸鹽形式1表徵如下：
i)1H NMR：(500MHz,D2O)δ：7.91(s,2H),7.84(d,J=3 Hz,1H),7.68(d,J=5 Hz,1H),7.274,7.268(ABq,JAB=3.75 Hz,1H),4.81(brd,J=113 Hz,nd*),4.46(m,1H),2.90,2.87(s,s,5H**),2.78,2.75(d,J=15 Hz,2H)(其中*指示藉由DOH未測出、不明顯，且**指示合併)。
ii)PXRD：化合物2檸檬酸鹽形式1之PXRD繞射圖描繪於第20圖中；相關PXRD峰列於表18中(其中*指示±0.2°且**指示各峰之相對強度藉由將其強度相對於作為100之在18.9°角處之最強峰的強度進行校正來確定)。
iii)FTIR：化合物2檸檬酸鹽形式1之FTIR光譜描繪於第21圖中；相關FTIR峰列於表19中。
iv)DSC/TGA：化合物2檸檬酸鹽形式1之DSC/TGA掃描描繪於第22圖中。DSC分析指示在171.4℃下開始廣泛熔融。TGA指示在150℃以下之重量損失可忽略。
v)GVS：化合物2檸檬酸鹽形式1之GVS曲線描繪於第23圖中。在0-90% RH之間，水含量保持相對恆定，在90% RH下達到最大重量增加約0.2%。此等結果指示化合物2檸檬酸鹽形式1不具有吸濕性。在GVS之前及之後對樣品進行之FTIR分析確認不存在晶體形式變化。
化合物2鹽酸鹽
進行以製備化合物2鹽酸鹽為目標之結晶實驗，其中考察相對離子化學計量、溶劑(丙酮、乙腈、四氫呋喃、甲醇、異丙醇、水/1% DMSO、乙酸乙酯、二氯乙烷、MTBE、甲苯、MIBK及二噁烷)及結晶方法(溫度循環、蒸發)之影響。
自此等實驗獲得化合物2鹽酸鹽之單一非溶劑化形式。化合物2鹽酸鹽形式1為自所有24個結晶實驗獲得之非溶劑化無水單鹽酸鹽固態形式，無論是否採用一或兩種鹽酸化學計量當量。
進行化合物2鹽酸鹽形式篩檢，其涉及如先前所述進行之(參見上文)於48種溶劑及水性混合物中進行約160個結晶實驗。
在此研究之情形下鑒別並表徵兩種晶體形式。
化合物2鹽酸鹽形式1為主要形式且自在許多溶劑及水性混合物中進行之多種結晶條件，包括48個漿料熟化、16個蒸發、3個蒸氣擴散及5個溶劑-反溶劑添加實驗獲得。
化合物2鹽酸鹽形式2自4個蒸發結晶實驗由水性混合物分離。化合物2鹽酸鹽形式2結晶不良且難以按比例放大。可用資料與推定水合物一致。DSC分析顯示在45與75℃之間發生小吸熱事件。由於樣品規模有限而未進行TGA。在化合物2鹽酸鹽形式1與化合物2鹽酸鹽形式2之間進行的競爭性熟化實驗證明在23℃下在水中，化合物1酒石酸鹽形式2比化合物1酒石酸鹽形式 1穩定。
製備化合物2鹽酸鹽形式1
添加化合物2(500 mg，1.74 mmol)至15.0 mL甲醇中。攪拌漿料且加熱至40℃。在40℃下添加鹽酸(3 M於水中，0.586 mL，1.0當量)至漿料中。漿料用約2 mg化合物2 HCl鹽在40℃下接種且攪拌60分鐘，從而產生濃稠漿料。漿料自40℃冷卻至25℃且接著在25℃下攪拌16小時。藉由真空過濾分離固體，用約5 mL甲醇沖洗及洗滌。產物在50℃下在真空下乾燥3小時得到呈白色結晶粉末狀之化合物2鹽酸鹽形式1(510 mg，91%產率)。
化合物2鹽酸鹽形式1表徵如下：
i)PXRD：化合物2鹽酸鹽形式1之PXRD繞射圖描繪於第24圖中；相關PXRD峰列於表20中(其中*指示±0.2°且**指示各峰之相對強度藉由將其強度相對於作為100之在25.1°角處之最強峰的強度進行校正來確定)。
ii)FTIR：化合物2鹽酸鹽形式1之FTIR光譜描繪於第25圖中；相關FTIR峰列於表21中。
iv)DSC/TGA：化合物2鹽酸鹽形式1之DSC掃描描繪於第26圖中。化合物2鹽酸鹽形式1在接近250℃之表觀放熱分解之前不展現吸熱熔融事件。TGA指示在200℃以下之重量損失可忽略。
流程4
替代性製備化合物2鹽酸鹽形式1
向N-甲基-1-(5-(噻吩-2-基)四唑并[1,5-a]吡嗪-8-基)氮雜環丁烷-3-胺(化合物2，5.0 g，17.40 mmol)中添加甲醇(150 mL)且在室溫下攪拌漿料。添加鹽酸水溶液(3 M於水中，5.8 mL，1.0當量)，且漿料用約2 mg化合物2鹽酸鹽形式1接種，從而產生濃稠漿料，其在25℃下攪拌3小時。藉由真空過濾分離產物，用甲醇(約15 mL)洗滌且在50℃下在真空下乾燥3小時得到化合物2鹽酸鹽形式1(4.9 g，92%產率)。
表徵化合物2鹽酸鹽形式2
化合物2鹽酸鹽形式2表徵如下：
i)PXRD：化合物2鹽酸鹽形式2之PXRD繞射圖描繪於第27圖中；相關PXRD峰列於表22中(其中*指示±0.2°且**指示各峰之相對強度藉由將其強度相對於作為100之在25.1°角處之最強峰的強度進行校正來確定)。
ii)FTIR：化合物2鹽酸鹽形式2之FTIR光譜描繪於第28圖中；相關FTIR峰列於表23中。
化合物2甲磺酸鹽
進行以製備化合物2甲磺酸鹽為目標之結晶實驗，其中考察溶劑(丙酮、乙腈、四氫呋喃、甲醇、異丙醇、水/1% DMSO、乙酸乙酯、二氯甲烷、MTBE、甲苯、MIBK及二噁烷)及結晶方法(溫度循環、蒸發)之影響。
自此等實驗獲得化合物2甲磺酸鹽之兩種晶體形式。化合物2甲磺酸鹽形式1為自12個結晶實驗中之9個中獲得的非溶劑化單甲磺酸鹽固態形式。化合物2甲磺酸鹽形式1展現良好物理性質及高水溶性(>100 mg/ml)。 化合物2甲磺酸鹽形式2為藉由在12個篩檢實驗中之2個中，在環境溫度下緩慢蒸發膠狀固體獲得之水合物。再現化合物2甲磺酸鹽形式2之若干努力未成功，而是產生化合物2甲磺酸鹽形式1。
在化合物2甲磺酸鹽形式1與化合物2甲磺酸鹽形式2之間進行的競爭性熟化實驗指示在23℃下在丙酮/10%水中，形式1比形式2穩定。
製備化合物2甲磺酸鹽形式1
添加化合物2(500 mg，1.74 mmol)至15 mL乙腈中。攪拌漿料且加熱至40℃。在40℃下添加甲基磺酸(3 M於水中，0.586 mL，1.0當量)至漿料中。溶液用約2 mg化合物2甲磺酸鹽形式1在40℃下接種且攪拌60分鐘，從而產生濃稠漿料。漿料自40℃冷卻至25℃且接著在25℃下攪拌16小時。藉由真空過濾分離固體，用5 mL乙腈沖洗及洗滌。產物在50℃下在真空下乾燥3小時得到化合物2甲磺酸鹽形式1(590 mg，88%產率)。
化合物2甲磺酸鹽形式1表徵如下：
i)1H NMR：(500MHz,DMSO-d6)δ：9.21(s,2H),8.29(s,1H),8.031,8.03(d,J=3.0 Hz,1H),7.30,7.29(ABq,JAB=4 Hz,1H),4.69(brd,J=92.5 Hz,3.75H),4.29(m,1H),2.68(s,3H),2.33(s,3H)*(其中*指示1H積分確認化合物2：甲磺酸根化學計量為1：1)。
ii)PXRD：化合物2甲磺酸鹽形式1之PXRD繞射圖描 繪於第29圖中；相關PXRD峰列於表24中(其中*指示±0.2°，**指示各峰之相對強度藉由將其強度相對於作為100之在15.0°角處之最強峰的強度進行校正來確定)。
iii)FTIR：化合物2甲磺酸鹽形式1之FTIR光譜描繪於第30圖中；相關FTIR峰列於表25中。
iv)DSC/TGA：化合物2甲磺酸鹽形式1之DSC/TGA掃描描繪於第31圖中。DsC曲線顯示在約230℃下分解之前不存在熔融跡象。TGA顯示在25℃與175℃之間損失0.3%。
v)GVS：化合物2甲磺酸鹽形式1之GVS等溫線圖描繪於第32圖中。在0-50% RH之間，水含量保持相對恆定。在50% RH以上，重量有少量增加，在90% RH下達到1.6%。在GVS之前及之後對樣品進行之FTIR分析確認不存在晶體形式變化。
化合物2檸檬酸鹽形式1、化合物2鹽酸鹽形式1及化合物2甲磺酸鹽形式1之平衡溶解度研究
在水及pH-5乙酸鹽緩衝溶液中對化合物2單鹽酸鹽形式1、化合物2單甲磺酸鹽形式1及化合物2單檸檬酸鹽形式1鹽進行平衡溶解度實驗。平衡溶解度研究之結果概述於表26中(其中「a」指示兩個樣品之FTIR及PXRD光譜明顯不同於已知形式之化合物2或化合物2單檸檬酸鹽形式1)。
化合物2檸檬酸鹽(新形式)在水中及在pH 5緩衝液中之溶解度值分別為3.4及1.5 mg/mL。此兩個實驗之殘餘固體之FTIR光譜各自為獨特的，且不同於已知形式之化合物2或化合物2檸檬酸鹽。
化合物2單鹽酸鹽形式1在水及0.2 M乙酸鹽緩衝液(pH 5)中之溶解度值為18.1及21.6 mg/mL。此兩個實驗之殘餘固體之FTIR光譜匹配化合物2鹽酸鹽形式1之參 照光譜。
在化合物2甲磺酸鹽形式1之情況下，未分離出殘餘固體；樣品完全溶解。化合物2甲磺酸鹽形式1在水及0.2 M乙酸鹽緩衝液(pH 5)中之平衡溶解度>100 mg/mL。
活體外生物活性
在下列分析中說明實例1-2中作為H4R抑制劑之化合物的活性。類似化合物在此等分析中亦具有活性。
活體外組胺受體細胞基分析
細胞基分析利用水母發光蛋白(aequorin)依賴性生物發光信號。自Perkin-Elmer獲得表現人類H4或H1、粒線體靶向水母發光蛋白、及(僅H4)人類G蛋白Gα16之雙重轉染穩定CHO-K1細胞株。細胞維持在含有10%(體積/體積)胎牛血清、青黴素(penicillin)(100 IU/mL)、鏈黴素(streptomycin)(0.1 mg/mL)、博萊黴素(zeocin)(0.25 mg/mL)及遺傳黴素(geneticin)(0.40 mg/mL)之F12(漢姆氏(Ham’s))生長培養基中。細胞培養基組分係來自Invitrogen,Inc。在分析前一天，生長培養基置換為排除博萊黴素及遺傳黴素之相同生長培養基。在一些分析中，解凍先前在「即用密度」下冷凍之細胞且即刻用於如下所述用腔腸素(coelenterazine)-h染料負載。
對於分析準備，吸出生長培養基，且細胞用無鈣、無鎂磷酸鹽緩衝生理食鹽水沖洗，隨後於Versene(Invitrogen,Inc.)中在37℃下培育2至3分鐘。 添加分析培養基(DMEM：F12[50：50]，無苯酚紅，含有1 mg/mL無蛋白酶牛血清白蛋白)以收集釋放之細胞，其接著離心。細胞離心塊再懸浮於分析培養基中，再次離心，且於分析培養基中再懸浮至最終密度5×106個細胞/毫升。添加腔腸素-h染料(500 μM於乙醇中)至最終濃度5 μM，且即刻混合。接著用箔包覆含有細胞之錐形管以保護光敏感性染料。在室溫(約21℃)下再培育細胞4小時，其間進行翻滾旋轉以使其保持懸浮。
臨分析之前，再用分析培養基將染料負載之細胞稀釋至1.5×106個細胞/毫升(H4受體)或0.75×106個細胞/毫升(H1受體)。細胞以每孔3 μL分配至1536孔微量滴定盤中。為分析受體拮抗作用，藉由被動針轉移將60 nl於100%二甲亞碸(DMSO)中之100倍濃度測試化合物分配至濃度反應陣列中之各孔中，每孔一種化合物，且各盤在室溫下培育15分鐘。分析盤接著轉移至配備有自動1536拋棄式尖端移液管之Lumilux生物發光盤讀取器(Perkin-Elmer)中。移液管分配每孔3 μL含促效劑(組胺，在兩倍最終濃度下，此處最終濃度為先前確定之EC80)之分析培養基，同時偵測生物發光。藉由量測對未添加組胺促效劑之單獨測試化合物之反應的單獨分析量測測試化合物之潛在促效劑活性。在Lumilux上之CCD影像捕捉包括5秒基線讀取及通常在添加促效劑(或在促效劑模式分析中僅測試化合物)之後每盤40秒讀取。生物發光信號(量測為曲線下面積、或最大信號振幅減去最小信號 振幅)之降低以劑量依賴性方式與受體拮抗作用相關。陰性對照為缺乏任何測試化合物之DMSO。對於拮抗劑分析，陽性對照為JNJ7777120(1-[(5-氯-1H-吲哚-2-基)羰基]-4-甲基-哌嗪，10 μM最終濃度，H4受體)及苯海拉明(2-二苯基甲氧基-N,N-二甲基乙胺，10 μM最終濃度，H1受體)。對於促效劑分析，陽性對照為組胺(10 μM最終濃度)。功效量測為陽性對照活性之百分比。
活體內活性
評估H 4 拮抗作用-Balb/C小鼠過敏性鼻炎模型。
動物。自Jackson Laboratories(Bar Harbor,ME)獲得6-12週齡之雌性BALB/c小鼠。此研究中使用之所有實驗動物皆遵從由科羅拉多州丹佛國立猶太人醫學及研究中心(National Jewish Medical and Research Center,Denver,CO)之機構動物照護及使用委員會(Institutional Animal Care and Use Committee)核准之方案。
過敏性鼻炎之誘發及量測。分析方案類似於Miyahara,S.等人(2005),J Allergy Clin Immunol.,116：1020-1027中所述者。H4受體在此模型中之作用已得到證實[Shiraishi, Y.等人(2009),J Allergy Clin Immunol.,123：S56]。簡言之，小鼠接受腹膜內注射總體積100 μL先前於2.25 mg明礬(Alumlmuject；Pierce,Rockford,IL)中乳化之20 μg卵清蛋白(ovalbumin)(OVA，V級；Sigma-Aldrich,St.Louis,MO)(敏化期)。在第0及14天進行注射。在第28天開始繼續實驗(攻擊期)，小鼠在不麻醉下接受每日鼻內滴注OVA(25 mg/ml於磷酸鹽緩衝生理食鹽水中)，每個鼻孔15 μl。滴注進行持續6天以引起過敏性鼻發炎及充血。藉由在OVA滴注之前2.5小時進行鼻內滴注來測試化合物預防誘發鼻發炎及充血之能力。在不麻醉下每個鼻孔中使用於以下調配媒劑中之10 μl(0.1%重量/體積[1 mg/ml])進行化合物滴注：(a)未緩衝生理食鹽水[pH值約6.0]、0.2%體積/體積吐溫-80(Tween-80)(Sigma-Aldrich,St.Louis,MO)，或(b)50 mM乙酸鈉[pH 5.0]、100 mM氯化鈉、0.2%體積/體積吐溫-80。在開始OVA攻擊之後第4天(早期)及第7天(晚期)，藉由單腔室約束全身體積描記術(WBP)[Buxco Research Systems，Troy,New York]量測有意識動物之呼吸頻率(RF)。因為小鼠為專性經鼻呼吸者，所以OVA誘發之鼻發炎及充血導致呼吸頻率降低。相較於陽性對照(在OVA攻擊之前，僅滴注調配媒劑)，阻斷OVA誘發之鼻發炎及充血之化合物防止RF降低。分析陰性對照量測基線RF，其中用缺乏OVA之磷酸鹽緩衝生理食鹽水進行攻擊。在第7天進行全身體積描記之後，使用定製設計之呼吸器(Flexivent；Scireq,Montreal, Quebec,Canada)如所述量測鼻氣流阻抗(RNA，參見Journal of Allergy and Clinical Immunology：www.jacionline.org之線上補充材料中Miyahara S.等人[以上]之方法章節)。在量測氣流阻抗之後，終止研究且對動物實施安樂死。
預期許多此等化合物在測試時將具有活性且將具有類似於已經測試之化合物的效用。在下表28中，具有「+」之條目具有活性且相較於陽性對照具有統計顯著性(基於標準平均誤差)。具有「-」之條目具有弱活性或不具有活性(與陽性對照在統計上不可區分)。
根據以上描述，熟習此項技術者可易於確定本發明之基本特徵，且在不脫離其精神及範疇下可對本發明作各種改變及修改以使其適於各種用法及條件。
第1圖：亦稱為化合物1酒石酸鹽形式1之8-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-(噻吩-2-基)四唑并[1,5-a]吡嗪酒石酸鹽半水合物形式1的PXRD繞射圖。
第2圖：亦稱為化合物1酒石酸鹽形式1之8-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-(噻吩-2-基)四唑并[1,5-a]吡嗪酒石酸鹽半 水合物形式1的FT-拉曼光譜。在圖中，水平軸為以cm-1為單位之拉曼位移。
第3圖：對亦稱為化合物1酒石酸鹽形式1之8-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-(噻吩-2-基)四唑并[1,5-a]吡嗪酒石酸鹽半水合物形式1的DSC/TGA分析。
第4圖：亦稱為化合物1酒石酸鹽形式1之8-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-(噻吩-2-基)四唑并[1,5-a]吡嗪酒石酸鹽半水合物形式1的GVS等溫線圖。在圖例中，「循環1 S」意謂循環1吸附，「循環1 DS」意謂循環1解吸等。
第5圖：亦稱為化合物1酒石酸鹽形式2之8-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-(噻吩-2-基)四唑并[1,5-a]吡嗪酒石酸鹽單水合物形式2的PXRD繞射圖。
第6圖：亦稱為化合物1酒石酸鹽形式2之8-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-(噻吩-2-基)四唑并[1,5-a]吡嗪酒石酸鹽單水合物形式2的FT-拉曼光譜。在圖中，水平軸為以cm-1為單位之拉曼位移。
第7圖：對亦稱為化合物1酒石酸鹽形式2之8-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-(噻吩-2-基)四唑并[1,5-a]吡嗪酒石酸鹽單水合物形式2的DSC/TGA分析。
第8圖：亦稱為化合物1酒石酸鹽形式2之8-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-(噻吩-2-基)四唑并[1,5-a]吡嗪酒石酸鹽單水合物形式2的GVS等溫線圖。
第9圖：亦稱為化合物1甲磺酸鹽形式1之8-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-(噻吩-2-基)四唑并[1,5-a]吡嗪甲磺酸鹽單 水合物形式1的PXRD繞射圖。
第10圖：亦稱為化合物1甲磺酸鹽形式1之8-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-(噻吩-2-基)四唑并[1,5-a]吡嗪甲磺酸鹽單水合物形式1的FT-拉曼光譜。在圖中，水平軸為以cm-1為單位之拉曼位移。
第11圖：對亦稱為化合物1甲磺酸鹽形式1之8-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-(噻吩-2-基)四唑并[1,5-a]吡嗪甲磺酸鹽單水合物形式1的DSC/TGA分析。
第12圖：亦稱為化合物1甲磺酸鹽形式1之8-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-(噻吩-2-基)四唑并[1,5-a]吡嗪甲磺酸鹽單水合物形式1的GVS等溫線圖。
第13圖：顯示原子命名及編號流程之8-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-(噻吩-2-基)四唑并[1,5-a]吡嗪甲磺酸鹽單水合物形式1陽離子的ORTEP圖。橢球體處於50%機率度(probability level)下且為明確起見，氫原子以任意半徑繪製。無序硫原子用空心橢球體及空心鍵描繪。
第14圖：顯示原子命名及編號流程之8-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-(噻吩-2-基)四唑并[1,5-a]吡嗪甲磺酸鹽單水合物形式1陰離子的ORTEP圖。橢球體處於50%機率度下且為明確起見，氫原子以任意半徑繪製。無序組分用空心橢球體及鍵繪製。
第15圖：亦稱為化合物1甲磺酸鹽形式2之8-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-(噻吩-2-基)四唑并[1,5-a]吡嗪甲磺酸鹽形式2的PXRD繞射圖。
第16圖：亦稱為化合物1甲磺酸鹽形式2之8-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-(噻吩-2-基)四唑并[1,5-a]吡嗪甲磺酸鹽形式2的FT-拉曼光譜。在圖中，水平軸為以cm-1為單位之拉曼位移。
第17圖：亦稱為化合物1甲磺酸鹽形式3之8-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-(噻吩-2-基)四唑并[1,5-a]吡嗪甲磺酸鹽形式3的PXRD繞射圖。
第18圖：亦稱為化合物1甲磺酸鹽形式3之8-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-(噻吩-2-基)四唑并[1,5-a]吡嗪甲磺酸鹽形式3的FT-拉曼光譜。在圖中，水平軸為以cm-1為單位之拉曼位移。
第19圖：對亦稱為化合物1甲磺酸鹽形式3之8-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-(噻吩-2-基)四唑并[1,5-a]吡嗪甲磺酸鹽形式3的DSC/TGA分析。
第20圖：亦稱為化合物2檸檬酸鹽形式1之N-甲基-1-(5-(噻吩-2-基)四唑并[1,5-a]吡嗪-8-基)氮雜環丁烷-3-胺檸檬酸鹽形式1的PXRD繞射圖。
第21圖：亦稱為化合物2檸檬酸鹽形式1之N-甲基-1-(5-(噻吩-2-基)四唑并[1,5-a]吡嗪-8-基)氮雜環丁烷-3-胺檸檬酸鹽形式1的FTIR光譜。
第22圖：對亦稱為化合物2檸檬酸鹽形式1之N-甲基-1-(5-(噻吩-2-基)四唑并[1,5-a]吡嗪-8-基)氮雜環丁烷-3-胺檸檬酸鹽形式1的DSC/TGA分析。
第23圖：亦稱為化合物2檸檬酸鹽形式1之N-甲基 -1-(5-(噻吩-2-基)四唑并[1,5-a]吡嗪-8-基)氮雜環丁烷-3-胺檸檬酸鹽形式1的GVS等溫線圖。循環2解吸之最後六個資料點由於平衡失效(balance failure)而為異常的且未繪製。
第24圖：亦稱為化合物2鹽酸鹽形式1之N-甲基-1-(5-(噻吩-2-基)四唑并[1,5-a]吡嗪-8-基)氮雜環丁烷-3-胺鹽酸鹽形式1的PXRD繞射圖。
第25圖：亦稱為化合物2鹽酸鹽形式1之N-甲基-1-(5-(噻吩-2-基)四唑并[1,5-a]吡嗪-8-基)氮雜環丁烷-3-胺鹽酸鹽形式1的FTIR光譜。
第26圖：對亦稱為化合物2鹽酸鹽形式1之N-甲基-1-(5-(噻吩-2-基)四唑并[1,5-a]吡嗪-8-基)氮雜環丁烷-3-胺鹽酸鹽形式1的DSC/TGA分析。
第27圖：亦稱為化合物2鹽酸鹽形式2之N-甲基-1-(5-(噻吩-2-基)四唑并[1,5-a]吡嗪-8-基)氮雜環丁烷-3-胺鹽酸鹽形式2的PXRD繞射圖。
第28圖：亦稱為化合物2鹽酸鹽形式2之N-甲基-1-(5-(噻吩-2-基)四唑并[1,5-a]吡嗪-8-基)氮雜環丁烷-3-胺鹽酸鹽形式2的FTIR光譜。
第29圖：亦稱為化合物2甲磺酸鹽形式1之N-甲基-1-(5-(噻吩-2-基)四唑并[1,5-a]吡嗪-8-基)氮雜環丁烷-3-胺甲磺酸鹽形式1的PXRD繞射圖。
第30圖：亦稱為化合物2甲磺酸鹽形式1之N-甲基-1-(5-(噻吩-2-基)四唑并[1,5-a]吡嗪-8-基)氮雜環丁烷-3- 胺甲磺酸鹽形式1的FTIR光譜。
第31圖：對亦稱為化合物2甲磺酸鹽形式1之N-甲基-1-(5-(噻吩-2-基)四唑并[1,5-a]吡嗪-8-基)氮雜環丁烷-3-胺甲磺酸鹽形式1的DSC/TGA分析。
第32圖：亦稱為化合物2甲磺酸鹽形式1之N-甲基-1-(5-(噻吩-2-基)四唑并[1,5-a]吡嗪-8-基)氮雜環丁烷-3-胺甲磺酸鹽形式1的GVS等溫線圖。循環2解吸之最後兩個資料點由於平衡失效而為異常的且未繪製。

Claims (76)

  1. 一種結構式(XII)之化合物，其為鹽、水合物或多晶型物 其中：X8係選自CH及N；m及n各自為選自1及2之整數；R24係選自低碳胺基、低碳烷胺基及低碳烷基；Y係選自相對離子及不存在；且Z係選自水合物及不存在。
  2. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中：X8為N；m及n各自為2；且R24為低碳烷基。
  3. 如申請專利範圍第2項之化合物，其中該化合物為8-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-(噻吩-2-基)四唑并[1,5-a]吡嗪之鹽、水合物或多晶型物。
  4. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中：X8為CH；m及n各自為1；R24係選自低碳胺基及低碳烷胺基。
  5. 如申請專利範圍第4項之化合物，其中R24為低碳烷胺基。
  6. 如申請專利範圍第5項之化合物，其中該化合物為N-甲基-1-(5-(噻吩-2-基)四唑并[1,5-a]吡嗪-8-基)氮雜環丁烷-3-胺之鹽、水合物或多晶型物。
  7. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中：若該式XII化合物為鹽，則Y為相對離子，或若該式XII化合物為多晶型物，則Y選自相對離子及不存在。
  8. 如申請專利範圍第7項之化合物，其中Y為相對離子且該化合物為鹽。
  9. 如申請專利範圍第8項之鹽或其多晶型物或水合物，其中Y為選自乙酸根、檸檬酸根、硫酸根、磷酸根、鹽酸鹽、天冬胺酸根、甲磺酸根、蘋果酸根、酒石酸根、硬脂酸根及丁二酸根之相對離子。
  10. 如申請專利範圍第9項之鹽或其多晶型物或水合物，其中該相對離子係選自酒石酸根、甲磺酸根、檸檬酸根及鹽酸鹽。
  11. 如申請專利範圍第10項之鹽，其中Z係選自化學計量水合物及非化學計量水合物或其多晶型物。
  12. 如申請專利範圍第10項之鹽，其中Z係選自單水合物及半水合物。
  13. 如申請專利範圍第10項之鹽，其具有結構式(XIII) 或其多晶型物或水合物，其中：Y為選自酒石酸根及甲磺酸根之相對離子；且Z係選自單水合物、半水合物及不存在。
  14. 如申請專利範圍第13項之鹽，其為8-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-(噻吩-2-基)四唑并[1,5-a]吡嗪甲磺酸鹽或其水合物或多晶型物。
  15. 一種如申請專利範圍第14項之鹽之水合物，其為8-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-(噻吩-2-基)四唑并[1,5-a]吡嗪甲磺酸鹽單水合物或其多晶型物。
  16. 一種如申請專利範圍第15項之水合物之多晶型物，其為8-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-(噻吩-2-基)四唑并[1,5-a]吡嗪甲磺酸鹽單水合物形式1。
  17. 如申請專利範圍第13項之多晶型物，其為8-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-(噻吩-2-基)四唑并[1,5-a]吡嗪甲磺酸鹽形式3。
  18. 18.如申請專利範圍第13項之鹽，其為8-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-(噻吩-2-基)四唑并[1,5-a]吡嗪酒石酸鹽或其水合物或多晶型物。
  19. 一種如申請專利範圍第18項之鹽之多晶型物，其為8-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-(噻吩-2-基)四唑并[1,5-a]吡嗪酒石 酸鹽半水合物(形式1)。
  20. 一種如申請專利範圍第18項之鹽之多晶型物，其為8-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-(噻吩-2-基)四唑并[1,5-a]吡嗪酒石酸鹽單水合物(形式2)。
  21. 如申請專利範圍第10項之鹽，其具有結構式(XIV) 或其多晶型物或水合物，其中：Y為選自檸檬酸根、鹽酸鹽、甲磺酸根之相對離子；且Z係選自單水合物、半水合物及不存在。
  22. 如申請專利範圍第21項之鹽，其為N-甲基-1-(5-(噻吩-2-基)四唑并[1,5-a]吡嗪-8-基)氮雜環丁烷-3-胺檸檬酸鹽或其水合物或多晶型物。
  23. 一種如申請專利範圍第22項之鹽之多晶型物，其為N-甲基-1-(5-(噻吩-2-基)四唑并[1,5-a]吡嗪-8-基)氮雜環丁烷-3-胺檸檬酸鹽形式1。
  24. 如申請專利範圍第21項之鹽，其為N-甲基-1-(5-(噻吩-2-基)四唑并[1,5-a]吡嗪-8-基)氮雜環丁烷-3-胺鹽酸鹽或其水合物或多晶型物。
  25. 一種如申請專利範圍第24項之鹽之多晶型物，其為N-甲基-1-(5-(噻吩-2-基)四唑并[1,5-a]吡嗪-8-基)氮雜環丁烷 -3-胺鹽酸鹽形式1。
  26. 26.如申請專利範圍第21項之鹽，其為N-甲基-1-(5-(噻吩-2-基)四唑并[1,5-a]吡嗪-8-基)氮雜環丁烷-3-胺甲磺酸鹽或其水合物或多晶型物。
  27. 一種如申請專利範圍第26項之鹽之多晶型物，其為N-甲基-1-(5-(噻吩-2-基)四唑并[1,5-a]吡嗪-8-基)氮雜環丁烷-3-胺甲磺酸鹽形式1。
  28. 如申請專利範圍第1項之化合物，其形成在約pH 3.5至約pH 5.0的水性介質中之溶解度為至少2.5 mg/mL的結晶固體。
  29. 如申請專利範圍第28項之化合物，其在約pH 3.5至約pH 5.0的水性介質中之溶解度為至少5.0 mg/mL。
  30. 如申請專利範圍第29項之化合物，其在約pH 3.5至約pH 5.0的水性介質中之溶解度為至少10.0 mg/mL。
  31. 如申請專利範圍第30項之化合物，其在約pH 3.5至約pH 5.0的水性介質中之溶解度為至少20.0 mg/mL。
  32. 如申請專利範圍第31項之化合物，其在約pH 3.5至約pH 5.0的水性介質中之溶解度為至少30.0 mg/mL。
  33. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中該化合物為多晶型物且Y不存在。
  34. 如申請專利範圍第33項之多晶型物，其為8-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-(噻吩-2-基)四唑并[1,5-a]吡嗪之多晶型物。
  35. 如申請專利範圍第33項之多晶型物，其為N-甲基-1-(5-(噻吩-2-基)四唑并[1,5-a]吡嗪-8-基)氮雜環丁烷-3-胺 之多晶型物。
  36. 一種化合物8-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-(噻吩-2-基)四唑并[1,5-a]吡嗪酒石酸鹽半水合物，其具有結構式(XV) 呈結晶形式。
  37. 如申請專利範圍第36項之化合物之結晶形式，其特徵在於該形式具有至少一種以下特徵：a)X射線粉末繞射圖在10.2、13.4、17.4、18.1、23.5及26.0度2θ(±0.2度)處具有峰(CuKα λ=1.54059 A)，或X射線粉末繞射圖實質上與第1圖中所示者一致；及b)FT-拉曼光譜在1339、1356、1524及1589 cm-1處具有條帶或FT-拉曼光譜實質上與第2圖中所示者一致。
  38. 一種化合物8-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-(噻吩-2-基)四唑并[1,5-a]吡嗪酒石酸鹽單水合物，其具有結構式(XVI) 呈結晶形式。
  39. 如申請專利範圍第38項之化合物之結晶形式，其特徵在於該形式具有至少一種以下特徵： a)X射線粉末繞射圖在11.4、16.2、17.1、19.0、23.8及24.1度2θ(±0.2度)處具有峰(CuKα λ=1.54059 A)，或X射線粉末繞射圖實質上與第5圖中所示者一致；及b)FT-拉曼光譜在1350、1422、1494、1522及1593 cm-1處具有條帶或FT-拉曼光譜實質上與第6圖中所示者一致。
  40. 一種化合物8-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-(噻吩-2-基)四唑并[1,5-a]吡嗪甲磺酸鹽單水合物，其具有結構式(XVII) 呈結晶形式。
  41. 如申請專利範圍第40項之化合物之結晶形式，其特徵在於該形式具有至少一種以下特徵：a)X射線粉末繞射圖在5.3、10.5、15.1、20.4、21.2、21.8及23.0度2θ(±0.2度)處具有峰(CuKα λ=1.54059 A)，或X射線粉末繞射圖實質上與第9圖中所示者一致；b)FT-拉曼光譜在1299、1313、1354、1422、1494、1523及1590 cm-1處具有條帶或FT-拉曼光譜實質上與第10圖中所示者一致。
  42. 一種化合物8-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-(噻吩-2-基)四唑并[1,5-a]吡嗪甲磺酸鹽，其具有結構式(XVIII) 呈結晶形式。
  43. 如申請專利範圍第42項之化合物之結晶形式，其特徵在於該形式具有至少一種以下特徵：a)X射線粉末繞射圖在10.4、16.3、17.2、17.8、22.8、24.0及27.8度2θ(±0.2度)處具有峰(CuKα λ=1.54059 A)，或X射線粉末繞射圖實質上與第17圖中所示者一致；及b)FT-拉曼光譜在1346、1423、1493、1524及1589 cm-1處具有條帶或FT-拉曼光譜實質上與第18圖中所示者一致。
  44. 一種化合物N-甲基-1-(5-(噻吩-2-基)四唑并[1,5-a]吡嗪-8-基)氮雜環丁烷-3-胺檸檬酸鹽，其具有結構式(XIX) 呈結晶形式。
  45. 如申請專利範圍第44項之化合物之結晶形式，其特徵在於該形式具有至少一種以下特徵：a)X射線粉末繞射圖在9.4、12.4、18.9、19.9、26.2及28.6度2θ(±0.2度)處具有峰(CuKα λ=1.54059 A)，或X射線粉末繞射圖實質上與第20圖中所示者一致；及 b)FTIR光譜在731、844、1110、1199、1209、1310、1448及1564 cm-1處具有條帶或FTIR光譜實質上與第21圖中所示者一致。
  46. 一種化合物N-甲基-1-(5-(噻吩-2-基)四唑并[1,5-a]吡嗪-8-基)氮雜環丁烷-3-胺鹽酸鹽，其具有結構式(XX) 呈結晶形式。
  47. 如申請專利範圍第46項之化合物之結晶形式，其特徵在於該形式具有至少一種以下特徵：a)X射線粉末繞射圖在6.0、10.8、12.7、18.1、20.2、25.1及25.4度2θ(±0.2度)處具有峰(CuKα λ=1.54059 A)，或X射線粉末繞射圖實質上與第24圖中所示者一致；及b)FTIR光譜在632、715、850、1196、1421、1551及2689 cm-1處具有條帶或FTIR光譜實質上與第25圖中所示者一致。
  48. 一種化合物N-甲基-1-(5-(噻吩-2-基)四唑并[1,5-a]吡嗪-8-基)氮雜環丁烷-3-胺甲磺酸鹽，其具有結構式(XXI) (XXI)呈結晶形式。
  49. 如申請專利範圍第48項之化合物之結晶形式，其特徵在於該形式具有至少一種以下特徵：a)X射線粉末繞射圖在11.6、15.0、17.7、21.0、24.3及25.2度2θ(±0.2度)處具有峰(CuKα λ=1.54059 A)，或X射線粉末繞射圖實質上與第29圖中所示者一致；及b)FTIR光譜在733、781、1038、1140、1199及1557 cm-1處具有條帶或FTIR光譜實質上與第30圖中所示者一致。
  50. 一種醫藥組合物，其包含如申請專利範圍第1項之化合物以及醫藥學上可接受之載劑。
  51. 如申請專利範圍第50項之醫藥組合物，其中該化合物係選自8-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-(噻吩-2-基)四唑并[1,5-a]吡嗪之鹽、多晶型物或水合物及N-甲基-1-(5-(噻吩-2-基)四唑并[1,5-a]吡嗪-8-基)氮雜環丁烷-3-胺之鹽、多晶型物或水合物。
  52. 如申請專利範圍第51項之醫藥組合物，其中該化合物為鹽且Y係選自酒石酸根、甲磺酸根、檸檬酸根及鹽酸鹽。
  53. 如申請專利範圍第52項之醫藥組合物，其包含選自以下之鹽或其多晶型物：8-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-(噻吩-2-基)四唑并[1,5-a]吡嗪酒石酸鹽半水合物；8-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-(噻吩-2-基)四唑并[1,5-a]吡嗪酒石 酸鹽單水合物；8-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-(噻吩-2-基)四唑并[1,5-a]吡嗪甲磺酸鹽單水合物；N-甲基-1-(5-(噻吩-2-基)四唑并[1,5-a]吡嗪-8-基)氮雜環丁烷-3-胺檸檬酸鹽；N-甲基-1-(5-(噻吩-2-基)四唑并[1,5-a]吡嗪-8-基)氮雜環丁烷-3-胺鹽酸鹽；及N-甲基-1-(5-(噻吩-2-基)四唑并[1,5-a]吡嗪-8-基)氮雜環丁烷-3-胺甲磺酸鹽。
  54. 如申請專利範圍第53項之醫藥組合物，其包含8-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-(噻吩-2-基)四唑并[1,5-a]吡嗪甲磺酸鹽單水合物或其多晶型物。
  55. 如申請專利範圍第54項之醫藥組合物，其包含8-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-(噻吩-2-基)四唑并[1,5-a]吡嗪甲磺酸鹽單水合物形式1。
  56. 如申請專利範圍第53項之醫藥組合物，其包含N-甲基-1-(5-(噻吩-2-基)四唑并[1,5-a]吡嗪-8-基)氮雜環丁烷-3-胺鹽酸鹽。
  57. 如申請專利範圍第56項之醫藥組合物，其包含N-甲基-1-(5-(噻吩-2-基)四唑并[1,5-a]吡嗪-8-基)氮雜環丁烷-3-胺鹽酸鹽形式1。
  58. 如申請專利範圍第53項之醫藥組合物，其包含N-甲基-1-(5-(噻吩-2-基)四唑并[1,5-a]吡嗪-8-基)氮雜環丁烷-3-胺 甲磺酸鹽或其多晶型物。
  59. 如申請專利範圍第58項之醫藥組合物，其包含N-甲基-1-(5-(噻吩-2-基)四唑并[1,5-a]吡嗪-8-基)氮雜環丁烷-3-胺甲磺酸鹽形式1。
  60. 一種治療有效量之如申請專利範圍第1項之化合物的用途，其係用於製造用於治療H4R介導之疾病之藥劑。
  61. 如申請專利範圍第60項之用途，其中該疾病為過敏性病症。
  62. 如申請專利範圍第61項之用途，其中該疾病係選自瘙癢症、過敏性鼻炎、非過敏性鼻炎、鼻竇炎、鼻發炎、鼻充血、竇充血、鼻息肉、哮喘、COPD、過敏性結膜炎、乾眼症及耳發炎。
  63. 如申請專利範圍第61項之用途，其中該化合物為鹽且Y係選自酒石酸根、甲磺酸根、檸檬酸根及鹽酸鹽。
  64. 如申請專利範圍第63項之用途，其中該化合物為選自以下之鹽或其多晶型物：8-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-(噻吩-2-基)四唑并[1,5-a]吡嗪酒石酸鹽半水合物；8-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-(噻吩-2-基)四唑并[1,5-a]吡嗪酒石酸鹽單水合物；8-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-(噻吩-2-基)四唑并[1,5-a]吡嗪甲磺酸鹽單水合物；N-甲基-1-(5-(噻吩-2-基)四唑并[1,5-a]吡嗪-8-基)氮雜環丁 烷-3-胺檸檬酸鹽；N-甲基-1-(5-(噻吩-2-基)四唑并[1,5-a]吡嗪-8-基)氮雜環丁烷-3-胺鹽酸鹽；及N-甲基-1-(5-(噻吩-2-基)四唑并[1,5-a]吡嗪-8-基)氮雜環丁烷-3-胺甲磺酸鹽。
  65. 如申請專利範圍第64項之用途，其中該化合物係選自8-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-(噻吩-2-基)四唑并[1,5-a]吡嗪甲磺酸鹽單水合物形式1、N-甲基-1-(5-(噻吩-2-基)四唑并[1,5-a]吡嗪-8-基)氮雜環丁烷-3-胺鹽酸鹽形式1及N-甲基-1.-(5-(噻吩-2-基)四唑并[1,5-a]吡嗪-8-基)氮雜環丁烷-3-胺甲磺酸鹽形式1。
  66. 如申請專利範圍第60項之用途，其中該藥劑係用於經口傳遞。
  67. 如申請專利範圍第60項之用途，其中該藥劑係用於靜脈內傳遞。
  68. 如申請專利範圍第60項之用途，其中該藥劑係用於局部傳遞。
  69. 如申請專利範圍第68項之用途，其中該藥劑係用於局部鼻內傳遞、局部皮膚傳遞、局部經眼傳遞或藉由吸入進行局部傳遞。
  70. 如申請專利範圍第69項之用途，其中該藥劑係用於局部鼻內傳遞。
  71. 如申請專利範圍第70項之用途，其中該化合物係選自8-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-(噻吩-2-基)四唑并[1,5-a]吡嗪甲磺酸鹽單水合物形式1、N-甲基-1-(5-(噻吩-2-基)四唑并[1,5-a]吡嗪-8-基)氮雜環丁烷-3-胺鹽酸鹽形式1及N-甲基-1-(5-(噻吩-2-基)四唑并[1,5-a]吡嗪-8-基)氮雜環丁烷-3-胺甲磺酸鹽形式1。
  72. 一種8-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-(噻吩-2-基)四唑并[1,5-a]吡嗪甲磺酸鹽單水合物或其多晶型物之用途，其係用於製造用於局部鼻內傳遞之藥劑。
  73. 如申請專利範圍第72項之用途，其中該8-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-(噻吩-2-基)四唑并[1,5-a]吡嗪甲磺酸鹽單水合物為形式1多晶型物。
  74. 一種N-甲基-1-(5-(噻吩-2-基)四唑并[1,5-a]吡嗪-8-基)氮雜環丁烷-3-胺鹽酸鹽或其多晶型物之用途，其係用於製造用於局部鼻內傳遞之藥劑。
  75. 如申請專利範圍第74項之用途，其中該N-甲基-1-(5-(噻吩-2-基)四唑并[1,5-a]吡嗪-8-基)氮雜環丁烷-3-胺鹽酸鹽為形式1多晶型物。
  76. 一種抑制H4R信號傳導之方法，其包含使H4R與如申請專利範圍第1項之化合物接觸。
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