TW201302721A - 雜環磺醯胺衍生物 - Google Patents

Abstract

本發明係關於以下化合物，□及其醫藥上可接受之鹽。已證實該等化合物為MEK抑制劑且因此可用於治療諸如癌症及炎症等過度增殖性疾病。

Description

雜環磺醯胺衍生物

本發明係關於雜環磺醯胺化合物及其醫藥組合物，具體而言可作為MEK激酶活性之特異性抑制劑之雜環磺醯胺化合物。本發明亦係關於該等化合物及其組合物在管控諸如癌症及炎症等過度增殖性疾病中之用途。

[相關申請案之交互參照]

本申請案主張2011年6月09日於印度申請之專利申請案1634/DEL/11之優先權。此申請案之整個揭示內容以其全文且出於所有目的以引用方式併入本文中。

諸如癌症及炎症等過度增殖性疾病正受到來自科學界之諸多關注，且業內強烈期望研究可提供關於治療過度增殖性疾病之治療益處的化合物。就此而言，人們已試圖鑒定及靶向在疾病增殖中發揮作用之特定機制。

一個目標靶係促分裂原活化蛋白(MAP)激酶級聯之過度活化，已知該促分裂原活化蛋白激酶級聯在細胞增殖及分化中發揮重要作用。在生長因子結合至其受體酪胺酸激酶時可活化此路徑。此相互作用促使RAS與RAF相關並引發經由MEK(MAP激酶)至ERK之磷酸化級聯。已知抑制此路徑有益於治療過度增殖性疾病。MEK係具有吸引力之治療靶，此乃因已知MEK磷酸化受質只有MAP激酶、ERK1及ERK2。在胰腺、結腸、肺、腎及卵巢原發性腫瘤樣品中已發現MEK/ERK之組成型活化。

MEK之磷酸化似乎可增加其對ERK之親和性及催化活性 以及對ATP之親和性。本發明闡述藉由競爭及/或變構及/或非競爭機制來調節ATP結合、MEK與ERK之關聯以抑制MEK活性的化合物。

在許多疾病模型中已證實MEK活化，因此表明在各種疾病中抑制MEK可具有潛在治療益處，例如疼痛(例如參見於J.Neurosci.22：478,2002；Acta Pharmacol Sin.26：789 2005；Expert Opin Ther Targets.9：699,2005；及Mol.Pain.2：2,2006中所述在疼痛模型中之效力之證據)；中風(例如參見於J.Pharmacol.Exp.Ther.304：172,2003；及Brain Res.996：55,2004中所述在中風模型中之效力之證據，藉由抑制MEK對缺血性腦損傷具有顯著神經保護)；糖尿病(例如參見Am.J.Physiol.Renal.286,F120 2004中所述在糖尿病併發症中之證據)；炎症(例如參見Biochem Biophy.Res.Com.268：647,2000中所述在炎症模型中之效力之證據)；及關節炎(例如參見如J.Clin.Invest.116：163.2006中所述在實驗性骨關節炎及關節炎中之效力之證據)。

儘管在若干研究中已顯示抑制MEK具有潛在治療益處，但業內仍需要探尋具有商業應用之化合物。

本發明提供化合物(S)-N-(4,5-二氟-6-((2-氟-4-碘苯基)胺基)苯并呋喃-7-基)-1-(2,3-二羥基丙基)環丙烷-1-磺醯胺及(R)-N-(4,5-二氟-6-((2-氟-4-碘苯基)胺基)苯并呋喃-7-基)-1-(2,3-二羥基丙基)環丙烷-1-磺醯胺：

本發明之此等化合物以具有對掌性中心之異構構型形式存在。預計該兩種異構形式均在本發明範疇內。各化合物可藉由熟習此項技術者已知之技術製備為單一異構體及/或分離成單一異構體。因此，本發明化合物可以其單一異構體或異構形式使用。亦涵蓋其醫藥上可接受之鹽。

在本發明之另一態樣中，提供醫藥組合物，其包含上文所述化合物或其醫藥上可接受之鹽及醫藥上可接受之賦形劑。

定義

除非另有說明，否則術語「本發明化合物」係指(S)-N-(4,5-二氟-6-((2-氟-4-碘苯基)胺基)苯并呋喃-7-基)-1-(2,3-二羥基丙基)環丙烷-1-磺醯胺或(R)-N-(4,5-二氟-6-((2-氟-4-碘苯基)胺基)苯并呋喃-7-基)-1-(2,3-二羥基丙基)環丙烷-1-磺醯胺及其鹽、以及所有經同位素標記之化合物(包括氘取代物)及固有地形成之部分(例如，多晶型、溶劑合物及/或水合物)。

較佳實施例之描述

本發明提供可用於治療藉由抑制MEK激酶活性調節之疾病、病況及/或病症的化合物及其醫藥組合物。

本發明化合物可尤其根據本文所含說明藉由包括與彼等在化學領域中已熟知者類似之方法的合成途徑來合成。起始材料通常係購自商業來源(例如Aldrich Chemicals (Milwaukee,Wis.))或可使用熟習此項技術者所熟知之方法容易地製得(例如，藉由概述於Louis F.Fieser及Mary Fieser,Reagents for Organic Synthesis，第1卷至第19卷，Wiley,New York(1967至1999版)、或包括增刊之Beilsteins Handbuch der organischen Chemie,4,Aufl版，Springer-Verlag,Berlin(亦經由Beilstein在線數據庫獲得)中之方法製得)。

關於個別反應步驟之詳細說明參見下文實例部分。熟習此項技術者應瞭解，可使用其他合成途徑來合成本發明化合物。儘管闡述特定起始材料及試劑，但熟習此項技術者應瞭解，其他起始材料及試劑可容易地進行代替以提供多種衍生物及/或反應條件。

本發明化合物亦能夠與鹼、尤其醫藥上可接受之鹼(例如彼等業內所熟知者)形成鹽；適宜該等鹽包括金屬鹽、尤其鹼金屬或鹼土金屬鹽(例如鈉、鉀、鎂或鈣鹽)、或與氨或醫藥上可接受之有機胺或雜環鹼(例如乙醇胺、苄基胺或吡啶)形成之鹽。此等鹽可藉由已知鹽形成程序製備。

本發明包括經同位素標記或富集之本發明化合物。適於納入本發明化合物中之同位素之代表性實例包括氫同位素，例如²H及³H；碳同位素，例如¹¹C、¹³C及¹⁴C；氯同位 素，例如³⁶Cl；氟同位素，例如¹⁸F；碘同位素，例如¹²³I及¹²⁵I；氮同位素，例如¹³N及¹⁵N；氧同位素，例如¹⁵O、¹⁷O及¹⁸O；磷同位素，例如³²P；及硫同位素，例如³⁵S。

較重同位素(例如氘，即²H)之取代因具有更大代謝穩定性而可提供某些治療優勢，例如，活體內半衰期增加或劑量需要量減少，且因此在某些情況下可能較佳。

經同位素標記之本發明化合物通常可藉由熟習此項技術者已知之習用技術來製備，或可藉由與彼等闡述於隨附實例及製備部分中者類似之方法使用適當經同位素標記之試劑代替先前採用的非標記試劑來製備。

本發明化合物可以非溶劑合物以及與醫藥上可接受之溶劑(例如水、乙醇及諸如此類)之溶劑合物形式存在，且本發明意欲涵蓋溶劑合物及非溶劑合物形式二者。出於本發明之目的，溶劑合物(包括水合物)視為醫藥組合物，例如，本發明化合物與賦形劑之組合，其中賦形劑係溶劑。

本發明亦係關於包含本發明化合物及醫藥上可接受之賦形劑之醫藥組合物。

適宜賦形劑通常包括玉米澱粉、馬鈴薯澱粉、木薯澱粉、澱粉糊、預糊化澱粉、糖、明膠、天然樹膠、合成樹膠、海藻酸鈉、海藻酸、黃蓍膠、瓜爾膠、纖維素、乙基纖維素、乙酸纖維素、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、微晶纖維素、矽酸鎂鋁、聚乙烯基吡咯啶酮、滑石粉、碳酸鈣、粉末狀纖維素、右旋糖、高嶺土、甘露醇、矽酸、山梨糖醇、瓊脂、 碳酸鈉、交聯羧甲基纖維素鈉、交聯聚維酮、波拉克林鉀(polacrilin potassium)、羥乙酸澱粉鈉、黏土、硬脂酸鈉、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、硬脂酸、礦物油、輕質礦物油、甘油、山梨糖醇、甘露醇、聚乙二醇、其他二醇、月桂基硫酸鈉、氫化植物油、花生油、棉籽油、葵花籽油、芝麻油、橄欖油、玉米油、大豆油、硬脂酸鋅、油酸鈉、油酸乙酯、月桂酸乙酯、二氧化矽及其組合。

典型調配物係藉由將本發明化合物與載劑、稀釋劑或賦形劑混合來製備。適宜載劑、稀釋劑及賦形劑為熟習此項技術者所熟知且包括諸如碳水化合物、蠟、水溶性及/或水可溶脹聚合物、親水性或疏水性材料、明膠、油、溶劑、水及諸如此類等材料。所用具體載劑、稀釋劑或賦形劑將端視應用本發明化合物之方式及目的而定。通常基於熟習此項技術者公認為安全(GRAS)而可投與哺乳動物之溶劑來選擇溶劑。一般而言，安全溶劑係無毒水性溶劑，例如水及其他可溶於或可混於水之無毒溶劑。適宜水性溶劑包括水、乙醇、丙二醇、聚乙二醇(例如PEG400、PEG300)等及其混合物。調配物亦可包括一或多種緩衝劑、穩定劑、表面活性劑、潤濕劑、潤滑劑、乳化劑、懸浮劑、防腐劑、抗氧化劑、遮光劑、助流劑、加工助劑、著色劑、甜味劑、加香劑、矯味劑及其他已知添加劑以提供藥物(即，本發明化合物或其醫藥組合物)之美觀外觀或有助於醫藥產品(即，藥劑)之製造。

該等調配物可使用習用溶解及混合程序來製備。舉例而 言，在一或多種賦形劑存在下將原料藥物質(即本發明化合物或該化合物之穩定化形式(例如與環糊精衍生物或其他已知複合劑之複合物))溶於適宜溶劑中。通常將本發明化合物調配成醫藥劑型以提供藥物之容易控制劑量並給予患者美觀且容易處理之產品。

通常將組合物調配成選自包含下列之群之各種劑型：錠劑、含片、菱形錠劑、水性或油性懸浮液、軟膏、貼劑、凝膠、洗劑、潔齒劑、膠囊、乳液、乳膏、噴霧劑、滴劑、可分散性粉劑或顆粒、存於硬凝膠或軟凝膠膠囊中之乳液、糖漿及酏劑。

用於施加之醫藥組合物(或調配物)可端視投與藥物所使用之方法以多種方式進行包裝。通常，用於配售之物件包括以適當形式存放其中醫藥調配物之容器。適宜容器為熟習此項技術者所熟知且包括諸如瓶(塑膠及玻璃瓶)、藥囊、安瓿瓶(ampoule)、塑膠袋、金屬圓筒及諸如此類等材料。容器亦可包括防擾組件以防止不慎接觸到包裝內含物。此外，容器上可放置描述該容器之內含物的標記。標記亦可包括適當警告。

本發明化合物可用於預防性及治療性治療與MEK活動過度有關之疾病或病況以及藉由Raf/Ras/Mek路徑調節之疾病或病況。

因此，根據另一態樣，本發明係關於治療與MEK活動過度有關之疾病或病況、或藉由MEK級聯調節之疾病或病況之方法，其包含投與有效治療量之本發明化合物。

根據另一態樣，本發明係關於治療增殖性疾病(例如癌症)之方法，其包含投與有效量之本發明化合物。

癌症之實例包括但不限於：血管肉瘤、纖維肉瘤、橫紋肌肉瘤、脂肪肉瘤、黏液瘤、橫紋肌瘤、纖維瘤、脂肪瘤、畸胎瘤、支氣管原癌、鱗狀細胞癌、未分化小細胞癌、未分化大細胞癌、肺泡(細支氣管)癌、支氣管腺瘤、淋巴瘤、軟骨錯構瘤、中皮腫、食道鱗狀細胞癌、平滑肌肉瘤、導管腺癌、胰島素瘤、胰高血糖素瘤、胃泌素瘤、胰腺瘤、胃及小腸類癌瘤、腺癌、卡波西氏肉瘤(Karposi's sarcoma)、平滑肌瘤、血管瘤、脂肪瘤、神經纖維瘤、纖維瘤、管狀腺瘤、絨毛狀腺瘤、錯構瘤、維爾姆斯氏腫瘤(Wilm's tumor)[腎胚細胞瘤]、白血病、膀胱及尿道鱗狀細胞癌、過渡細胞癌、腺癌、精原細胞瘤、畸胎瘤、胚胎性癌、睾丸畸胎癌、絨毛膜癌、間質細胞癌、纖維腺瘤、腺瘤樣瘤、肝瘤(肝細胞癌)、膽管上皮癌、肝胚細胞瘤、肝細胞性腺瘤、血管瘤、成骨性肉瘤(骨肉瘤)、惡性纖維組織細胞瘤、軟骨肉瘤、尤因氏肉瘤(Ewing's sarcoma)、惡性淋巴瘤(網狀細胞肉瘤)、多發性骨髓瘤、惡性巨細胞瘤脊索瘤、骨軟骨瘤(骨軟骨性外生骨疣)、良性軟骨瘤、軟骨胚細胞瘤、軟骨黏液樣纖維瘤、骨樣骨瘤及巨細胞瘤、骨瘤、肉芽腫、黃色瘤、變形性骨炎、腦膜瘤、髄膜肉腫、神經膠質瘤、星形細胞瘤、髓胚細胞瘤、膠質瘤、室管膜瘤、生殖細胞瘤[松果體瘤]、多形性膠質胚細胞瘤、少突神經膠質瘤、許旺氏細胞瘤 (schwannoma)、成視網膜細胞瘤、先天性腫瘤、脊髓神經纖維瘤、腦膜瘤、膠質瘤、子宮內膜癌、宮頸癌、腫瘤前期子宮頸發育異常、卵巢癌、漿液囊腺癌、黏液囊腺癌、粒層泡膜細胞瘤、塞托利-雷丁氏細胞瘤(Sertoli-Leydig cell tumor)、無性細胞瘤、惡性畸胎瘤、上皮內癌、腺癌、黑素瘤、陰道透明細胞癌、葡萄形肉瘤(胚胎型橫紋肌肉瘤)、輸卵管癌、急性及慢性髓性白血病、急性成淋巴細胞白血病、慢性淋巴細胞白血病、骨髓增殖性疾病、多發性骨髓瘤、骨髓增生異常症候群、霍奇金氏病(Hodgkin's disease)、非霍奇金氏淋巴瘤、惡性淋巴瘤、惡性黑素瘤、基底細胞癌、痣、發育異常痣、血管瘤、皮膚纖維瘤、疤痕疙瘩、乾癬及神經胚細胞瘤。

本發明包括治療選自下列之癌症之方法：非小細胞肺癌、胰腺癌、膀胱癌、結腸癌、骨髓病症、乳癌、前列腺癌、甲狀腺癌、黑色素瘤、卵巢、眼、肝、膽道及神經系統之腺瘤及癌及具有KRAS、NRAS及BRAF突變之晚期實體腫瘤，其包含向需要該治療的個體投與有效量之本發明化合物。

本發明化合物亦可用於治療與MEK活動過度有關之其他疾病或病況。因此，根據另一態樣，本發明係關於治療選自下列之病症之方法：異種移植(細胞、皮膚、肢體、器官或骨髓移植)排斥；骨關節炎；類風濕性關節炎；囊性纖維化；糖尿病併發症(包括糖尿病視網膜病變及糖尿病腎病)；肝腫大；心臟擴大；中風(例如急性局部缺血性中 風及全腦缺血)；心臟衰竭；感染性休克；哮喘；慢性阻塞性肺病；阿滋海默氏病(Alzheimer's disease)；及慢性或神經性疼痛。

用於本發明目的之術語「慢性疼痛」包括但不限於特發性疼痛及與慢性酒精中毒、維生素缺乏、尿毒癥、或甲狀腺機能減退相關之疼痛。慢性疼痛與包括但不限於炎症及手術後疼痛在內之諸多病況有關。

本文所用術語「神經性疼痛」與諸多病況有關，包括但不限於炎症、手術後疼痛、幻肢痛、燒傷疼痛、痛風、三叉神經痛、急性皰疹及皰疹後疼痛、灼性神經痛、糖尿病神經病變、叢神經撕脫傷、神經瘤、血管炎、病毒感染、擠壓傷、縮窄性損傷、組織損傷、截肢及周邊神經系統與中樞神經系統之間之神經損傷。

本發明化合物亦可用作抗病毒劑來治療病毒感染，例如HIV、肝炎(B)病毒(HBV)人乳頭瘤病毒(HPV)、巨細胞病毒(CMV)及愛潑斯坦-巴爾病毒(Epstein-Barr virus)(EBV)。

本發明化合物亦可用於治療再狹窄症、乾癬、變應性接觸性皮炎、自身免疫性疾病、動脈粥樣硬化及炎性腸病(例如克羅恩氏病(Crohn's disease)及潰瘍性結腸炎)。

本發明MEK抑制劑可與另一藥理活性化合物(額外治療劑)或與兩種或更多種其他藥理活性化合物組合使用，尤其在癌症治療中。舉例而言，如上文所述之本發明化合物可與一或多種選自抗癌藥物(或化學治療劑)、止痛劑、止 吐劑、抗抑鬱劑或消炎劑之額外治療劑同時、依序或單獨投與。化學治療劑包括(例如)有絲分裂抑制劑例如紫杉烷(taxane)、長春花生物鹼(vinca alkaloid)、紫杉醇(paclitaxel)、多西他賽(docetaxel)、長春新鹼(vincristine)、長春鹼(vinblastine)、長春瑞濱(vinorelbine)或長春氟寧(vinflunine)；及其他抗癌劑，例如順鉑(cisplatin)、5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil)或5-氟-2-4(1 H,3H)-嘧啶二酮(5FU)、氟他胺(flutamide)或吉西他濱(gemcitabine)。

該等組合可在療法中提供顯著優點，包括協同活性。

本發明化合物亦可有利地與其他抗增殖性化合物組合使用。該等抗增殖性化合物包括但不限於芳香酶抑制劑；抗雌激素；拓撲異構酶I抑制劑；拓撲異構酶II抑制劑；微管活性化合物；烷基化化合物；組蛋白去乙醯基酶抑制劑，例如LBH589；誘導細胞分化過程之化合物；環氧合酶抑制劑；MMP抑制劑；mTOR抑制劑，例如RAD001；抗腫瘤抗代謝藥物；鉑化合物；靶向/降低蛋白或脂質激酶活性之化合物及其他抗血管生成化合物；靶向、降低或抑制蛋白或脂質磷酸酶活性之化合物；戈那瑞林(gonadorelin)激動劑；抗雄激素；甲硫胺酸胺基肽酶抑制劑；雙膦酸化合物；生物反應調節劑；抗增殖性抗體；類肝素酶抑制劑；Ras致癌同型異構體之抑制劑；端粒酶抑制劑；蛋白酶體抑制劑；用於治療血液惡性腫瘤之化合物；靶向、降低或抑制Flt-3活性之化合物，例如PKC412；Hsp90抑制 劑，例如購自Conforma Therapeutics之17-AAG(17-烯丙基胺基膠達納黴素(17-烯丙基胺基-gelda-namycin)，NSC330507)、17-DMAG(17-二甲基胺基乙基胺基-17-去甲氧基-膠達納黴素，NSC707545)、IPI-504、CNF1010、CNF2024、CNF1010及AUY922；替莫唑胺(temozolomide)(TEMODAL)；驅動蛋白紡錘蛋白抑制劑，例如購自GlaxoSmithKline之SB715992或SB743921，或購自CombinatoRx之噴他脒(pentamidine)/氯丙嗪(chlorpromazine)；PI3K抑制劑，例如BEZ235；RAF抑制劑，例如RAF265及LGX818；EDG黏合劑、抗白血病化合物、核糖核苷酸還原酶抑制劑、S-腺苷甲硫胺酸脫羧酶抑制劑、抗增殖性抗體或其他化學治療化合物。另外、另一選擇或此外，該等抗增殖性化合物可與使用(例如)皮質類固醇、激素之其他腫瘤治療方式(包括外科手術、電離輻射、光動力學療法、植入)組合使用，或者其可用作輻射敏化劑。同樣，在消炎及/或抗增殖治療中，包括與消炎藥物之組合。亦可與抗組胺劑藥物物質、支氣管擴張藥、NSAID或趨化因子受體拮抗劑組合。

本文所用術語「芳香酶抑制劑」係指可抑制雌激素產生(即受質雄烯二酮及睾固酮分別轉化成雌酮及雌二醇)之化合物。該術語包括但不限於類固醇，尤其係阿他美坦(atame-stane)、依西美坦(exemestane)及福美司坦(formestane)，且具體而言非類固醇，尤其胺魯米特(胺基glutethimide)、羅穀亞胺(rogletimide)、吡魯米特 (pyridoglutethimide)、曲洛司坦(trilostane)、睾內酯(testolactone)、酮康唑(ketokonazole)、伏氯唑(vorozole)、法倔唑(fadrozole)、阿那曲唑(anastrozole)及來曲唑(letrozole)。依西美坦可(例如)以其市售形式(例如商標係AROMASIN)投與。福美司坦可以(例如)其市售形式(例如商標係LENTARON)投與。法倔唑可(例如)以其市售形式(例如商標係AFEMA)投與。阿那曲唑可(例如)以其市售形式(例如商標係ARIMIDEX)投與。來曲唑可(例如)以其市售形式(例如商標係FEMARA或FEMAR)投與。胺魯米特可(例如)以其市售形式(例如商標係ORIMETEN)投與。本發明包含芳香酶抑制劑之化學治療劑的組合尤其可用於治療激素受體陽性腫瘤(例如乳房腫瘤)。

本文所用術語「抗雌激素藥」係指在雌激素受體層面上拮抗雌激素作用之化合物。該術語包括但不限於他莫昔芬(tamoxifen)、氟維司群(fulvestrant)、雷洛昔芬(raloxifene)及鹽酸雷洛昔芬(raloxifene hydrochloride)。他莫昔芬可(例如)以其市售形式(例如商標係NOLVADEX)投與。鹽酸雷洛昔芬可(例如)以其市售形式(例如商標係EVISTA)投與。氟維司群可如US 4,659,516中所揭示進行調配或可(例如)以其市售形式(例如商標係FASLODEX)投與。本發明包含抗雌激素之化學治療劑之組合尤其可用於治療雌激素受體陽性腫瘤(例如，乳房腫瘤)。

本文所用術語「抗雄激素」係指任一能夠抑制雄激素生物效應之物質且包括但不限於比卡魯胺(bicalutamide) (CASODEX)，其可(例如)如US 4,636,505中所述進行調配。

本文所用術語「戈那瑞林激動劑」包括但不限於阿巴瑞克(abarelix)、戈舍瑞林(goserelin)及乙酸戈舍瑞林。戈舍瑞林揭示於US 4,100,274中且可(例如)以其市售形式(例如商標係ZOLADEX)投與。阿巴瑞克可(例如)如US 5,843,901中所揭示進行調配。

本文所用術語「拓撲異構酶I抑制劑」包括但不限於拓撲替康(topotecan)、吉馬替康(gimatecan)、伊立替康(irinotecan)、喜樹鹼(camptothecin)及其類似物、9-硝基喜樹鹼(9-nitrocamptothecin)及大分子喜樹鹼偶聯物PNU-166148(WO99/17804中之化合物A1)。伊立替康可(例如)以其市售形式(例如商標係CAMPTOSAR)投與。拓撲替康可(例如)以其市售形式(例如商標係HYCAMTIN)投與。

本文所用術語「拓撲異構酶II抑制劑」包括但不限於蒽環黴素類(anthracyclines)，例如多柔比星(doxorubicin)(包括脂質體調配物，例如CAELYX)、柔紅黴素(daunorubicin)、表柔比星(epirubicin)、伊達比星(idarubicin)及奈莫柔比星(nemorubicin)、蒽醌類米托蒽醌(mitoxantrone)及洛索蒽醌(losoxantrone)、及鬼臼毒素(podophillotoxine)類依託泊苷(etoposide)及替尼泊苷(teniposide)。依託泊苷可(例如)以其市售形式(例如商標係ETOPOPHOS)投與。替尼泊苷可(例如)以其市售形式(例如商標係VM 26-BRISTOL)投與。多柔比星可(例如)以其市 售形式(例如商標係ADRIBLASTIN或ADRIAMYCIN)投與。表柔比星可(例如)以其市售形式(例如商標係FARMORUBICIN)投與。伊達比星可(例如)以其市售形式(例如商標係ZAVEDOS)投與。米托蒽醌可(例如)以其市售形式(例如商標係NOVANTRON)投與。

術語「微管活性化合物」係指微管穩定、微管去穩定化合物及微管聚合抑制劑，其包括但不限於紫杉烷(例如，紫杉醇及多西他賽)、長春花生物鹼(例如，長春鹼、尤其係硫酸長春鹼；長春新鹼、尤其係硫酸長春新鹼；及長春瑞濱)、盤皮海綿素(discodermolide)、秋水仙鹼(cochicine)及埃坡黴素(epothilone)及其衍生物(例如埃坡黴素B或D或其衍生物)。紫杉醇可(例如)以其市售形式(例如TAXOL)投與。多西他賽可(例如)以其市售形式(例如商標係TAXOTERE)投與。硫酸長春鹼可(例如)以其市售形式(例如商標係VINBLASTIN R.P.)投與。硫酸長春新鹼可(例如)以其市售形式(例如商標係FARMISTIN)投與。盤皮海綿素可(例如)如US 5,010,099中所揭示獲得。亦包括揭示於WO 98/10121、US 6,194,181、WO 98/25929、WO 98/08849、WO 99/43653、WO 98/22461及WO 00/31247中之埃坡黴素衍生物。尤佳者係埃坡黴素A及/或B。

本文所用術語「烷基化化合物」包括但不限於環磷醯胺(cyclophosphamide)、異環磷醯胺(ifosfamide)、美法侖(melphalan)或亞硝基脲(BCNU或Gliadel)。環磷醯胺可(例如)以其市售形式(例如商標係CYCLOSTIN)投與。異環磷 醯胺可(例如)以其市售形式(例如商標係HOLOXAN)投與。

術語「組蛋白去乙醯基酶抑制劑」或「HDAC抑制劑」係指抑制組蛋白去乙醯基酶並具有抗增殖活性之化合物。其包括諸如丁酸鈉、揭示於WO 02/22577中之LDH589等化合物，尤其N-羥基-3-[4-[[(2-羥乙基)[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-胺基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯醯胺、N-羥基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-胺基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯醯胺及其醫藥上可接受之鹽，尤其乳酸鹽。其進一步尤其包括環庚醯基苯胺異羥肟酸(SAHA)、MS275、FK228(先前之FR901228)、曲古抑菌素A及揭示於US 6,552,065中之化合物，尤其N-羥基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-胺基]-甲基]苯基]-2E-2-丙烯醯胺、或其醫藥上可接受之鹽。

術語「抗腫瘤抗代謝藥物」包括但不限於5-氟尿嘧啶或5-FU、卡培他濱(capecitabine)、吉西他濱、DNA去甲基化化合物(例如5-氮雜胞苷(5-azacy-ti-dine)及地西他濱(decitabine))、胺甲蝶呤(methotrexate)及依達曲沙(edatrexate)、及葉酸拮抗劑(例如培美曲塞(pemetrexed))。卡培他濱可(例如)以其市售形式(例如商標係XELODA)投與。吉西他濱可(例如)以其市售形式(例如商標係GEMZAR)投與。

本文所用術語「鉑化合物」包括但不限於碳鉑、順鉑(cis-platin,cisplatinum)及奧沙利鉑(oxaliplatin)。碳鉑可(例如)以其市售形式(例如商標係CARBOPLAT)投與。奧沙 利鉑可(例如)以其市售形式(例如商標係ELOXATIN)投與。

本文所用術語「靶向/降低蛋白或脂質激酶活性、或蛋白或脂質磷酸酶活性之化合物」、「或其他抗血管生成化合物」包括但不限於蛋白酪胺酸激酶及/或絲胺酸及/或蘇胺酸激酶抑制劑或脂質激酶抑制劑，例如，a)靶向、降低或抑制血小板源生長因子受體(PDGFR)活性之化合物，例如靶向、降低或抑制PDGFR活性之化合物，尤其抑制PDGF受體之化合物(例如N-苯基-2-嘧啶-胺衍生物，例如伊馬替尼(imatinib)、SU101、SU6668及GFB-111)；b)靶向、降低或抑制纖維母細胞生長因子受體(FGFR)活性之化合物；c)靶向、降低或抑制胰島素樣生長因子受體I(IGF-IR)活性之化合物，例如靶向、降低或抑制IGF-IR活性之化合物，尤其係抑制IGF-I受體激酶活性之化合物(例如彼等揭示於WO 02/092599中之化合物，或靶向IGF-I受體或其生長因子之細胞外結構域之抗體)；d)靶向、降低或抑制Trk受體酪胺酸激酶家族活性之化合物、或ephrin B4抑制劑；e)靶向、降低或抑制Axl受體酪胺酸激酶家族活性之化合物；f)靶向、降低或抑制Ret受體酪胺酸激酶活性之化合物；g)靶向、降低或抑制Kit/SCFR受體酪胺酸激酶、即C-kit受體酪胺酸激酶-(PDGFR家族之一部分)活性之化合物，例 如靶向、降低或抑制c-Kit受體酪胺酸激酶家族活性之化合物，尤其係抑制c-Kit受體之化合物，例如伊馬替尼；h)靶向、降低或抑制c-Abl家族成員、其基因融合產物(例如BCR-Abl激酶)及突變體活性之化合物，例如靶向、降低或抑制c-Abl家族成員及其基因融合產物活性之化合物，例如N-苯基-2-嘧啶-胺衍生物，例如伊馬替尼或尼羅替尼(nilotinib)(AMN107)、PD180970、AG957、NSC 680410、來自ParkeDavis之PD173955或達沙替尼(dasatinib)(BMS-354825)；i)靶向、降低或抑制以下活性之化合物：蛋白激酶C(PKC)及絲胺酸/蘇胺酸激酶之Raf家族之成員、MEK、SRC、JAK、FAK、PDK1、PKB/Akt之成員及Ras/MAPK家族成員、及/或細胞週期調節蛋白依賴性激酶家族(CDK)之成員，且尤其係彼等揭示於US 5,093,330中之星形孢菌素衍生物，例如米哚妥林(midostaurin)；其他化合物之實例包括(例如)UCN-01、沙芬戈(safingol)、BAY 43-9006、苔蘚抑素1(Bryostatin 1)、哌立福辛(Perifosine)、伊莫福辛(Ilmofosine)、RO 318220及RO 320432、GO 6976、Isis 3521、LY333531/LY379196、異喹啉化合物(例如彼等揭示於WO 00/09495中者)、FTI、BEZ235(P13K抑制劑)或AT7519(CDK抑制劑)；j)靶向、降低或抑制蛋白質-酪胺酸激酶抑制劑活性之化合物，例如靶向、降低或抑制蛋白質-酪胺酸激酶抑制劑活性之化合物，其包括甲磺酸伊馬替尼(GLEEVEC)或酪胺 酸磷酸化抑制劑(tyrphostin)。酪胺酸磷酸化抑制劑較佳係低分子量(mw<1500)化合物或其醫藥上可接受之鹽，尤其選自亞苄基丙二腈類之化合物或S-芳基苯丙二腈或雙基質喹啉類化合物，更佳係選自由以下組成之群之任何化合物：酪胺酸磷酸化抑制劑A23/RG-50810；AG 99；酪胺酸磷酸化抑制劑AG 213；酪胺酸磷酸化抑制劑AG 1748；酪胺酸磷酸化抑制劑AG 490；酪胺酸磷酸化抑制劑B44；酪胺酸磷酸化抑制劑B44(+)對映異構體；酪胺酸磷酸化抑制劑AG 555；AG 494；酪胺酸磷酸化抑制劑AG 556、AG957及艾達福汀(adaphostin)(4-{[(2,5-二羥基苯基)甲基]胺基}-苯甲酸金剛烷基酯；NSC 680410、艾達福汀)；k)靶向、降低或抑制受體絡胺酸激酶之表皮生長因子家族(同二聚體或異二聚體形式之EGFR、ErbB2、ErbB3、ErbB4)及其突變體活性之化合物，例如，靶向、降低或抑制表皮生長因子受體家族活性之化合物尤其係抑制EGF受體絡胺酸激酶家族成員(例如EGF受體、ErbB2、ErbB3及ErbB4)或結合至EGF或EGF相關配體之化合物、蛋白質或抗體，且尤其係彼等以一般及特定方式揭示於以下中之化合物、蛋白質或單株抗體：WO 97/02266(例如實例39之化合物)、或EP 0 564 409、WO 99/03854、EP 0520722、EP 0 566 226、EP 0 787 722、EP 0 837 063、US 5,747,498、WO 98/10767、WO 97/30034、WO 97/49688、WO 97/38983且尤其WO 96/30347(例如稱作CP 358774之化合物)、WO 96/33980(例如化合物ZD 1839)及WO 95/03283(例如化合物ZM105180)；例如揭示於WO 03/013541中之曲妥珠單抗(trastuzumab)(Herceptin)、西妥昔單抗(cetuximab)(Erbitux)、易瑞沙(Iressa)、塔西法(Tarceva)、OSI-774、CI-1033、EKB-569、GW-2016、E1.1、E2.4、E2.5、E6.2、E6.4、E2.11、E6.3或E7.6.3及7H-吡咯并-[2,3-d]嘧啶衍生物；及l)靶向、降低或抑制c-Met受體活性之化合物，例如靶向、降低或抑制c-Met活性之化合物，尤其係抑制c-Met受體之激酶活性的化合物或靶向c-Met之細胞外結構域或結合至HGF之抗體。

其他抗血管生成化合物包括關於其活性具有另一機制(例如與蛋白質或脂質激酶抑制作用無關)之化合物，例如沙立度胺(thalidomide)(THALOMID)及TNP-470。

靶向、降低或抑制蛋白質或脂質磷酸酶活性之化合物係(例如)磷酸酶1、磷酸酶2A或CDC25之抑制劑，例如岡田酸(okadaic acid)或其衍生物。

誘導細胞分化過程之化合物係(例如)視黃酸、或生育酚或生育三烯酸。

本文所用術語「環氧合酶抑制劑」包括但不限於(例如)Cox-2抑制劑、5-烷基取代之2-芳基胺基苯基乙酸及衍生物(例如塞來考昔(celecoxib)(CELEBREX)、羅非考昔(rofecoxib)(VIOXX)、依託考昔(etoricoxib)、伐地考昔(valdecoxib))或5-烷基-2-芳基胺基苯基乙酸(例如5-甲基-2-(2'-氯-6'-氟苯胺基)苯基乙酸、魯米考昔(lumiracoxib)。

本文所用術語「雙膦酸化合物」包括但不限於依替膦酸(etridonic acid)、氯膦酸(clodronic acid)、替魯膦酸(tiludronic acid)、帕米膦酸(pamidronic acid)、阿侖膦酸(alendronic acid)、伊班膦酸(ibandronic acid)、利塞膦酸(risedronic acid)及唑來膦酸(zoledronic acid)。「依替膦酸」可(例如)以其市售形式(例如商標係DIDRONEL)投與。「氯膦酸」可(例如)以其市售形式(例如商標係BONEFOS)投與。「替魯膦酸」可(例如)以其市售形式(例如商標係SKELID)投與。「帕米膦酸」可(例如)以其市售形式(例如商標係AREDIA)投與。「阿侖膦酸」可(例如)以其市售形式(例如商標係FOSAMAX)投與。「伊班膦酸」可(例如)以其市售形式(例如商標係BONDRANAT)投與。「利塞膦酸」可(例如)以其市售形式(例如商標係ACTONEL)投與。「唑來膦酸」可(例如)以其市售形式(例如商標係ZOMETA)投與。

術語「mTOR抑制劑」係指可抑制哺乳類動物雷帕黴素(rapamycin)靶(mTOR)且具有抗增殖活性之化合物，例如西羅莫司(sirolimus)(Rapamune)、依維莫司(everolimus)(CerticanO)、CCI-779及ABT578。

本文所用術語「類肝素酶抑制劑」係指靶向、降低或抑制硫酸肝素降解之化合物。該術語包括但不限於PI-88。

本文所用術語「生物反應調節劑」係指淋巴因子或干擾素(例如干擾素)。

本文所用術語「Ras致癌同型異構體抑制劑」(例如H- Ras、K-Ras或N-Ras)係指靶向、降低或抑制Ras之致癌活性的化合物，例如「法呢基(farnesyl)轉移酶抑制劑」，例如L-744832、DK8G557或R115777(Zarnestra)。

本文所用術語「端粒酶抑制劑」係指靶向、降低或抑制端粒酶活性之化合物。靶向、降低或抑制端粒酶活性之化合物尤其係可抑制端粒酶受體之化合物，例如特羅美叮(telomestatin)。

本文所用術語「甲硫胺酸胺基肽酶抑制劑」係指靶向、降低或抑制甲硫胺酸胺基肽酶活性之化合物。靶向、降低或抑制甲硫胺酸胺基肽酶活性之化合物係(例如)本阿米德(bengamide)或其衍生物。

本文所用術語「蛋白酶體抑制劑」係指靶向、降低或抑制蛋白酶體活性之化合物。靶向、降低或抑制蛋白酶體活性之化合物包括(例如)波替單抗(Bortezomid)(Velcade)及MLN 341。

本文所用術語「基質金屬蛋白酶抑制劑」或(「MMP」抑制劑)包括但不限於膠原擬肽及非擬肽抑制劑、四環素衍生物，例如氧肟酸鹽擬肽抑制劑巴馬司他(batimastat)及其經口可生物利用之類似物馬馬司他(marimastat)(BB-2516)、普啉司他(prinomastat)(AG3340)、美斯大(metastat)(NSC 683551)BMS-279251、BAY 12-9566、TAA211、MMI270B或AAJ996。

本文所用術語「用於治療血液惡性腫瘤之化合物」包括但不限於FMS樣酪胺酸激酶抑制劑，例如靶向、降低或抑 制FMS樣酪胺酸激酶受體(Flt-3R)活性之化合物；干擾素、1-b-D-阿拉伯呋喃基胞嘧啶(arabinofuransylcytosine)(ara-c)及必速凡(bisulfan)；及ALK抑制劑，例如靶向、降低或抑制間變型淋巴瘤激酶之化合物。

靶向、降低或抑制FMS樣酪胺酸激酶受體(Flt-3R)活性之化合物尤其係抑制Flt-3R受體激酶家族成員之化合物、蛋白質或抗體，例如PKC412、TKI258、米哚妥林、星形孢菌素衍生物、SU11248及MLN518。

本文所用術語「HSP90抑制劑」包括但不限於靶向、降低或抑制HSP90內在ATP酶活性之化合物；經由泛素-蛋白酶體路徑降解、靶向、降低或抑制HSP90客體蛋白之化合物。靶向、降低或抑制HSP90內在ATP酶活性之化合物尤其係抑制HSP90之ATP酶活性的化合物、蛋白質或抗體，例如，17-烯丙基胺基、17-去甲氧基膠達納黴素(17AAG)、膠達納黴素衍生物；其他膠達納黴素相關化合物；及根赤殼菌素(radicicol)。

本文所用術語「抗增殖性抗體」包括但不限於曲司佐單抗(Herceptin)、曲司佐單抗-DM1、西土西單抗(erbitux)、貝伐單抗(bevacizumab)(Avastin)、利妥昔(rituximab)(Rituxan)、PRO64553(抗CD40)及2C4抗體。抗體意指(例如)完整單株抗體、多株抗體、由至少2個完整抗體形成之多特異性抗體及抗體片段，只要其呈現期望之生物活性即可。

為治療急性髓性白血病(AML)，式(I)化合物可與標準白 血病治療劑組合使用、尤其與用於治療AML之治療劑組合使用。具體而言，可組合投與式(I)化合物與(例如)法呢基轉移酶抑制劑及/或用於治療AML之其他藥物，例如柔紅黴素、Adriamycin、Ara-C、VP-16、替尼泊苷、米托蒽醌、伊達比星、碳鉑及PKC412。

術語「抗白血病化合物」包括(例如)Ara-C(嘧啶類似物)，其係去氧胞苷之2-α-羥基核糖(阿糖胞苷(arabinoside))衍生物。亦包括次黃嘌呤、6-巰基嘌呤(6-MP)及磷酸氟達拉濱之嘌呤類似物。

本文所用之生長抑素受體拮抗劑係指靶向、治療或抑制生長抑素受體之化合物，例如奧曲肽(octreotide)及SOM230(帕思曲肽(pasireotide))。

腫瘤細胞破壞方式係指諸如電離輻射等方式。上文及下文所提及之術語「電離輻射」意指以電磁射線(例如X-射線及γ射線)或粒子(例如α及β粒子)形式發生之電離輻射。電離輻射提供於但不限於輻射療法中且已為該項技術所熟知。參見Hellman之Principles and Practice of Oncology中之Principles of Radiation Therapy,Cancer，Devita等人編輯，第4版，第1卷，第248頁至第275頁(1993))。

本文所用術語「EDG黏合劑」係指一類調節淋巴細胞再循環之免疫抑制劑，例如FTY720。

術語「核糖核苷酸還原酶抑制劑」係指嘧啶或嘌呤核苷類似物，其包括但不限於氟達拉濱及/或胞嘧啶阿位伯醣苷(ara-C)、6-硫鳥嘌呤、5-氟尿嘧啶、克拉屈濱 (cladribine)、6-巰基嘌呤(尤其與抗ALL之ara-C組合)及/或噴托他丁(pentostatin)。核糖核苷酸還原酶抑制劑尤其係羥基脲或2-羥基-1H-異吲哚-1,3-二酮衍生物，例如Nandy等人在Acta Oncologica(第33卷，第8期，第953頁至第961頁(1994))中提及之PL-1、PL-2、PL-3、PL-4、PL-5、PL-6、PL-7或PL-8。

本文所用術語「S-腺苷甲硫胺酸脫羧酶抑制劑」包括但不限於揭示於US 5,461,076中之化合物。

具體而言，亦包括彼等揭示於WO 98/35958中(例如1-(4-氯苯胺基)-4-(4-吡啶基甲基)呔嗪或其醫藥上可接受之鹽，例如琥珀酸鹽)或WO 00/09495、WO 00/27820、WO 00/59509、WO 98/11223、WO 00/27819及EP 0 769 947中之化合物、蛋白質或VEGF之單株抗體；彼等由Prewett等人於Cancer Res(第59卷，第5209頁至第5218頁(1999))中；Yuan等人於Proc Natl Acad Sci U S A(第93卷、第14765頁至第14770頁(1996))中；Zhu等人於Cancer Res(第58卷，第3209頁至第3214頁(1998))中；及Mordenti等人於Toxicol Pathol(第27卷，第1期，第14頁至第21頁(1999)中；於WO 00/37502及WO 94/10202中所闡述者；ANGIOSTATIN，O'Reilly等人於Cell(第79卷，第315頁至第328頁(1994))中所闡述者；ENDOSTATIN，O'Reilly等人於Cell(第88卷，第277頁至第285頁(1997))中所闡述者；鄰胺基苯甲醯；ZD4190；ZD6474；SU5416；SU6668；貝伐單抗；或抗-VEGF抗體或抗-VEGF受體抗體，例如rhuMAb 及RHUFab、VEGF適配體(例如Macugon)；FLT-4抑制劑、FLT-3抑制劑、VEGFR-2 IgG1抗體、安奇羅然(Angiozyme)(RPI 4610)及貝伐單抗(Avastin)。

本文所用之「光動力學療法」係指使用某些習知作為光敏化合物之化學物質來治療或預防癌症的療法。光動力學療法之實例包括使用諸如維速達爾(VISUDYNE)及卟吩姆鈉(porfimer鈉)等化合物進行治療。

本文所用之「血管穩定類固醇(Angiostatic steroid)」係指阻斷或抑制血管生成之化合物，例如阿奈可他(anecortave)、曲安西龍(triamcinolone)、氫化可的松(hydrocortisone)、11-表位氫化皮質醇、11-脫氫皮甾醇(cortexolone)、17-羥孕酮、皮質酮、脫氧皮質酮、睾酮、雌酮及地塞米松(dexamethasone)。

含有植入體之皮質類固醇係指諸如氟輕鬆(fluocinolone)、地塞米松等化合物。

「其他化學治療化合物」包括但不限於植物鹼、激素化合物及拮抗劑；生物反應調節劑，較佳係淋巴因子或干擾素；反義寡核苷酸或寡核苷酸衍生物；shRNA或siRNA；或各種化合物或具有其他或未知作用機制之化合物。

該等藉由編號、通用名或商品名來標識之活性化合物的結構可自標準綱要「默克索引(The Merck Index)」之現行版本或自(例如)國際專利(Patents International)(例如IMS World Publications)等數據庫獲得。

在本揭示內容中對參考文獻之引用不應瞭解為承認所引 用之參考文獻係消極影響本發明專利性之先前技術。

本發明化合物亦可與一或多種選自下列種類藥劑之其他適宜活性劑同時、單獨或依序組合投與：抗IL-1藥劑，例如：阿那白滯素(Anakinra)；抗細胞因子及抗細胞因子受體藥劑，例如抗IL-6 R Ab、抗IL-15 Ab、抗IL-17 Ab、抗IL-12 Ab；B-細胞及T-細胞調節藥物，例如抗CD20 Ab、CTL4-Ig；緩解疾病之抗風濕性藥劑(DMARD)，例如胺甲蝶呤、來氟米特(leflunamide)、柳氮磺胺吡啶(sulfasalazine)；金鹽、青黴胺(penicillamine)、羥氯喹(羥基chloroquine)及氯喹(chloroquine)、硫唑嘌呤(azathioprine)、糖皮質激素及非類固醇類消炎藥(NSAID)(例如環氧合酶抑制劑、選擇性COX-2抑制劑)、調節免疫細胞遷移之藥劑(例如趨化因子受體拮抗劑)、黏附分子調節劑(例如LFA-1、VLA-4之抑制劑)。

本發明之醫藥組合物或組合針對約50 kg至70 kg之個體可呈約1 mg至1000 mg活性成份、或約1 mg至500 mg或約1 mg至250 mg或約1 mg至150 mg或約0.5 mg至100 mg、或約1 mg至50 mg活性成份的單位劑量。一般而言，適用於口服投與之日劑量為約0.1 mg/kg至約10 mg/kg。然而，熟習此項技術者應瞭解，化合物、醫藥組合物、或其組合之治療有效劑量取決於個體種族、體重、年齡及個體狀況、其所治療之病症或疾病或嚴重程度。一般熟練醫師、臨床醫師或獸醫可容易地確定預防、治療或抑制病症或疾病進展所需之各活性成份的有效量。

可有利地使用哺乳動物(例如，小鼠、大鼠、犬、猴子)或其經分離器官、組織及製劑在活體外及活體內測試中證明上述劑量性質。本發明化合物可以溶液(例如，水溶液)形式於活體外施加及以經腸、非經腸(較佳靜脈內)方式(例如)作為懸浮液或水溶液於活體內施加。活體外劑量可介於約10^-3莫耳濃度與10^-9莫耳濃度之間。端視投與途徑，活體內之治療有效量可介於約0.1 mg/kg至500 mg/kg、或約1 mg/kg至100 mg/kg之間。

一般而言，將治療有效量之本發明化合物投與需要治療之患者。術語本發明化合物之「治療有效量」係指引起個體之生物或醫學反應(例如，減小或抑制酶或蛋白質活性)、或改善症狀、減輕病況、減緩或延遲疾病進展、或預防疾病等之本發明化合物之量。

在又一實施例中，提供治療個體之癌症之方法，其包含向需要該治療之哺乳動物投與有效量之本發明化合物。

本文所用術語「個體」係指動物。通常，該動物係哺乳動物。舉例而言，個體亦係指靈長類(例如，雄性或雌性之人類)、牛、綿羊、山羊、馬、犬、貓、兔、大鼠、小鼠、魚、鳥及諸如此類。在某些實施例中，個體係靈長類。較佳地，個體係人類。

本文所用術語「抑制(inhibit、inhibition或inhibiting)」係指減輕或抑制給定之病況、症狀、或病症、或疾病，或顯著降低生物活性或過程之基線活性。

本文所用術語「治療(treat、treating或treatment)」任一 疾病或病症係指：(i)改善該疾病或病症(即，減緩或阻止或減少該疾病或其臨床症狀中之至少一者之發生)；(ii)減輕或改善至少一個物理參數，包括彼等患者不能感受到者；或(iii)預防或延遲該疾病或病症之開始或發生或進展。一般而言，術語「治療(treating或treatment)」闡述出於抵抗疾病、病況、或病症之目的來管控及護理患者，且包括投與本發明化合物以預防症狀或併發症之開始、減輕症狀或併發症、或消除疾病、病況或病症。

如本文所用，若個體在生物、醫學或生活品質益上將受益於治療，則該個體「需要」該治療。

本發明之另一態樣係包含本發明化合物及至少一種其他治療劑(或醫藥藥劑)作為組合製劑來同時、單獨或依序用於療法中以增強細胞凋亡的產品。

在本發明之組合療法中，本發明化合物及另一治療劑可由相同或不同製造商來製造及/或調配。另外，本發明化合物及另一治療劑(或醫藥藥劑)可在以下情形中一起提供於組合療法中：(i)在向醫師釋放組合產品之前(例如在包含本發明化合物及另一治療劑之套組之情形下)；(ii)在投與前即刻由醫師本身實施(或在醫師指導下)；(iii)在(例如)依序投與本發明化合物及另一治療劑期間由患者本身實施。

因此，本發明提供本發明化合物在藉由抑制MAP激酶路徑來治療疾病或病況中之用途，其中製備與另一治療劑一起投與之藥劑。本發明亦提供另一治療劑之用途，其中以 本發明化合物與另一治療劑之組合形式來投與藥劑。

藉由下列實例來闡釋本發明實施例。然而，應瞭解，本發明實施例並不限於此等實例之具體細節，此乃因熟習此項技術者根據本揭示內容將知曉或明瞭其其他變化形式。

製備本發明化合物之方法

本發明亦包括製備本發明化合物之方法。在所述反應中，當期望最終產物具有反應性官能基時，可能需要保護此等官能基以避免其不必要參與反應。習用保護基團可根據標準實踐使用，例如參見T.W.Greene及P.G.M.Wuts之「Protective Groups in Organic Chemistry」，John Wiley and Sons,1991。

本發明之個別對映異構體可自外消旋物之對掌性分離獲得或可使用反應圖I自光學純試劑個別地合成：

可藉由在適宜胺(例如，三乙胺、N,N-二異丙基乙胺、三異丙胺或諸如此類)、適宜觸媒(例如，N,N-二甲基吡啶-4-胺或諸如此類)及適宜溶劑(例如，DCM、1,2-二氯甲烷、甲苯、四氫呋喃或諸如此類)存在下使式2化合物與式3a化合物反應來製備式4a化合物。該反應在約25℃之溫度 下進行且可花費長達約12小時完成。

可在適宜鹼(例如，三甲基矽醇鉀或諸如此類)存在下自式4a化合物來製備式5a化合物。該反應在約25℃之溫度下進行且可花費約12小時完成。

可在適宜路易士酸(Lewis acid)(例如，三氯化硼、三氟化硼、三溴化硼或諸如此類)及適宜溶劑(例如，二氯甲烷、1,2-二氯甲烷或諸如此類)存在下自式5a化合物來製備S-對映異構體。該反應在約25℃之溫度下進行且可花費長達約1小時至完成。

可藉由在適宜胺(例如，三乙胺、N,N-二異丙基乙胺、三異丙胺或諸如此類)、適宜觸媒(例如，N,N-二甲基吡啶-4-胺或諸如此類)及適宜溶劑(例如，DCM、1,2-二氯甲烷、甲苯、四氫呋喃或諸如此類)存在下使式2化合物與式3b化合物反應來製備式4b化合物。該反應在約25℃之溫度下進行且可花費長達約12小時完成。

可在適宜鹼(例如，三甲基矽醇鉀或諸如此類)存在下自式4b化合物來製備式5b化合物。該反應在約25℃之溫度下進行且可花費長達約12小時完成。

可在適宜路易士酸(例如，三氯化硼、三氟化硼、三溴化硼或諸如此類)及適宜溶劑(例如，二氯甲烷、1,2-二氯甲烷或諸如此類)存在下自式5b化合物來製備R-對映異構體。該反應在約25℃之溫度下進行且可花費長達約1小時至完成。

實例

下文所用以下縮寫具有相應含義：TEA(三乙胺)；EA(乙酸乙酯)；MCC(微晶纖維素)；DMAP(4-二甲基胺基吡啶)；DCM(二氯甲烷)；THF(四氫呋喃)；DMF(二甲基甲醯胺)；LHMDS(雙(三甲基甲矽烷基)胺基鋰)；CDI(1,1-羰基二咪唑)；PTSA(對-甲苯磺酸)；RT(室溫)；TLC(薄層層析)；NMR(核磁共振)；LC-MS(液相層析-質譜)；及HPLC(高壓液相層析或高效液相層析)。

關鍵中間體之製備 (2,3,5-三氟-N-(2-氟-4-碘苯基)-6-硝基苯胺之製備

在-78℃下經30分鐘時間段將存於己烷中之1.0 M LHMDS(153 mL,153 mmol)逐滴添加至2-氟-4-碘苯胺(30.0 g,128 mmol)於無水THF(600 mL)中之溶液中並在-78℃下將所得混合物再攪拌30分鐘。隨後添加存於無水THF(150 mL)中之2,3,4,6-四氟硝基苯(25 g,128 mmol)並在20℃至40℃下再繼續攪拌1小時。藉由TLC(10%存於己烷中之乙酸乙酯)監測反應。用2 N HCl(100 mL)驟冷反應混合物，濃縮並將濃縮物分配於水(500 mL)與乙酸乙酯(300 mL)之間。用乙酸乙酯(2×200 mL)洗滌水層。用水、鹽水溶液洗滌合併之有機相，經無水Na₂SO₄乾燥並濃縮，得到38 g粗產物。藉由在矽膠上實施管柱層析(0%至5%存於己烷中之乙酸乙酯)來純化，得到31 g產物(產率為58.8%)。LCMS： 95.5%,m/z=410.9(M-1)。

對於大規模合成，1,2,3,5-四氟-4-硝基苯係藉由以下方式製備：在0℃與10℃之間之溫度下經1.5小時時間段預冷卻HNO₃(990 g)於H₂SO₄(973 mL)中之溶液並將其添加至1,2,3,5-四氟苯(973.1 g)於H₂SO₄(2920 mL)中之冷溶液中。添加後，在0℃與10℃之間之溫度下將黃色溶液攪拌1小時直至分析顯示反應已完成。在低於25℃下向黃色溶液中逐份添加水(9730 g)，隨後添加DCM(9730 mL)以萃取水層。然後將DCM層用水(10 L)洗滌兩次。然後濃縮DCM，得到黃色油狀物。在70℃至-75℃及壓力(2.5毫巴)下蒸餾該油狀物，得到黃色油狀物產物(純度為98%；產率為72.4%)。

在-72℃與-65℃之間經30分鐘將LiHMDS(1732 mL)添加至苯胺於2.5 L THF中之溶液中。在-70℃下將所得懸浮液攪拌30分鐘。然後在-75℃與-70℃之間經1小時將硝基苯於300 mL THF中之溶液逐滴添加至上文懸浮液中並在此溫度下再攪拌15分鐘。在-70℃下又添加100 mL LiHMDS並在此溫度下攪拌15分鐘。HPLC分析顯示23.4%苯胺、6.6%硝基苯及68.3%產物。在35℃下濃縮溶液。然後將所得油狀物溶於3 L DCM中，隨後在低於30℃下添加2.5 L水。添加HCl(500 mL)(放熱)並將溶液攪拌15分鐘，然後分離。將2.5 L水及500 mL HCl添加至DCM層中並重複洗滌3次。將DCM層濃縮至乾燥並一起添加批料，得到約1.4 kg粗產物。將固體添加至20 L熱庚烷溶液(72℃)中並攪拌1小時。添加200 g活性炭並攪拌20分鐘。藉助MCC(2 kg)使懸浮液 趁熱過濾並用5 L熱庚烷(75℃)沖洗。然後將合併之溶液濃縮至15 L並靜置過夜。過濾懸浮液，得到777 g橙色固體，純度為99%。將母液濃縮至約5 L並在室溫下攪拌並過濾，又得到120 g橙色固體。總產率為46.8%。¹H NMR(DMSO-d_6,400 MHz)：δ 8.80(s,1H),7.60-7.67(m,2H),7.41(d,1H),6.86(t,1H)。

3-(2,2-二乙氧基乙氧基)-5,6-二氟-N-(2-氟-4-碘苯基)-2-硝基苯胺之製備

在0℃下將2,2-二乙氧基-乙醇(0.209 g,1.2135 mmol)添加至NaH(0.034 g,1.456 mmol)於THF(5 mL)中之經冷卻懸浮液中並在室溫下將所得混合物攪拌30分鐘。在0℃下將存於THF(10 mL)中之(2-氟-4-碘-苯基)-(2,3,5-三氟-6-硝基-苯基)-胺(0.5 g,1.2135 mmol)緩慢添加至反應物料中並再繼續攪拌15分鐘。在室溫下將反應物料攪拌過夜。藉由TLC(20%存於己烷中之乙酸乙酯)監測反應。在減壓下濃縮反應物料並用乙酸乙酯萃取濃縮物。用水、鹽水溶液洗滌有機層，經硫酸鈉乾燥並在減壓下濃縮，得到粗製化合物。藉由在矽膠上實施管柱層析(15%存於己烷中之乙酸乙酯)來純化，得到0.3 g產物(產率為47%)。在此反應中分離出兩種副產物。¹H NMR(CDCl_3,300 MHz)：δ 7.42(d,1H),7.35(d,1H),6.90(bs,1H),6.58-6.68(m,2H),4.58(t, 1H),4.15(d,2H),3.51-3.80(m,4H),1.22(t,6H)。

對於大規模合成，在1℃至2℃下經30分鐘將2,2-二乙氧基乙醇逐滴添加至60%氫化鈉於5 L THF中之懸浮液中且然後在0℃至5℃下攪拌1.5小時。然後在0℃至5℃下將750 g 2,3,5-三氟-N-(2-氟-4-碘苯基)-6-硝基苯胺於2.25 L THF中之溶液逐滴添加至上文懸浮液中。添加後，在室溫下將紫色溶液攪拌2天17小時。HPLC分析顯示剩餘4.1% 2,3,5-三氟-N-(2-氟-4-碘苯基)-6-硝基苯胺。在10℃下將150 mL水極慢添加(產生氣體)至預先經冷卻之溶液中。然後將溶液濃縮至乾燥。然後將所得油狀物懸浮於5 L庚烷中並用純3-(2,2-二乙氧基乙氧基)-5,6-二氟-N-(2-氟-4-碘苯基)-2-硝基苯胺晶體實施引晶並攪拌30分鐘。攪拌1小時後，濾出沈澱並乾燥，得到520 g(54.3%)產物，純度為96.4%。另一產物係在母液中獲得。¹H NMR(CDCl_3,400 MHz)：δ 7.42(dd,1H),7.34(d,1H),6.87(bs,1H),6.56-6.67(m,2H),4.79(t,1H),4.06(d,2H),3.74-3.82(m,2H),3.59-3.66(m,2H)；1.24(t,6H)。

(4,5-二氟-7-硝基-苯并呋喃-6-基)-(2-氟-4-碘-苯基)-胺：

將[3-(2,2-二乙氧基-乙氧基)-5,6-二氟-2-硝基-苯基]-(2-氟-4-碘-苯基)-胺(1 g,1.9011 mmol)溶於冰乙酸(10 mL)中並在減壓下濃縮。將所獲得殘餘物溶於無水DCM(10 mL) 中並冷卻至0℃。隨後添加BF₃.醚合物(2.04 g,14.476 mmol)。在20℃至40℃下將反應攪拌12至16小時。藉由TLC(10%存於己烷中之乙酸乙酯)監測反應。用2 N NaOH溶液(15 mL)驟冷反應，用乙酸乙酯(3×30 mL)萃取並經硫酸鈉乾燥合併之有機萃取物，在減壓下濃縮，得到粗製化合物。藉由在矽膠上實施管柱層析(5%存於己烷中之乙酸乙酯)來純化，得到0.260 g產物(產率為31%)。¹H NMR(CDCl_3,300 MHz)：δ 8.95(bs,1H),7.77(d,1H),7.38-7.50(1dd,1d,2H),6.99(d,1H),6.70-6.82(m,1H)。

對於大規模，在28℃至32℃下將3-(2,2-二乙氧基乙氧基)-5,6-二氟-N-(2-氟-4-碘苯基)-2-硝基苯胺(75 g)於300 mL DCM中之溶液迅速添加至BF₃.ET₂O於100 mL DCM中之溶液中，並再攪拌15分鐘。約2小時後，分析顯示完全轉化。然後在低於30℃之溫度下藉由1N NaOH(逐滴)驟冷溶液至pH 10，然後分離。然後將DCM用水洗滌兩次至pH約7並濃縮至乾燥。然後添加210 mL MBTE。將懸浮液攪拌30分鐘，過濾並乾燥，得到43 g橙色固體。¹H NMR(CDCl_3,400 MHz)：δ 8.80(bs,1H),7.75(d,1H),7.48(dd,1H),7.41(d；1H)；6.97(d,1H),6.75-6.80(m,1H)。

4,5-二氟-N6-(2-氟-4-碘-苯基)-苯并呋喃-6,7-二胺：

在0℃下將濃HCl(1 mL)添加至(4,5-二氟-7-硝基-苯并呋 喃-6-基)-(2-氟-4-碘-苯基)-胺(0.260 g,0.599 mmol)於THF(5 mL)中之溶液中。隨後在0℃下添加鋅粉(0.179 g,5.99 mmol)。在20℃至40℃下將反應攪拌1小時。藉由TLC(20%存於己烷中之乙酸乙酯)監測反應。在減壓下濃縮反應並用乙酸乙酯(50 mL)萃取濃縮物。用水、鹽水溶液洗滌有機層，經硫酸鈉乾燥並在減壓下濃縮，得到0.240 g粗製化合物，其未經進一步純化即用於下一步驟中。¹H NMR(CDCl_3,300 MHz)：δ 7.53(d,1H),7.49(dd,1H),7.20(d,1H),6.00(d,1H),6.20(t,1H),5.42(bs,1H),4.10(bs,2H)。

對於大規模合成，將(4,5-二氟-7-硝基-苯并呋喃-6-基)-(2-氟-4-碘-苯基)-胺(165 g)及NH₄Cl於2.5 L THF及2.5 L水中之溶液冷卻至0℃與5℃之間。在小於25℃之溫度下經30分鐘添加(逐份)鋅粉(在添加前一半期間放熱)。添加鋅粉使得顏色自黃色變成深紫色並變成淡黃色。添加NH₄Cl(50 g)及鋅(60 g)，隨後劇烈攪拌20分鐘並再攪拌1.5小時以達成完全轉化。純度為89.5%。過濾懸浮液並用1 L水及1.5 L THF沖洗。濃縮合併之溶液以去除THF(純度為87.7%)。添加3 L EA並攪拌30分鐘。分離各層；將EA層用2 L水洗滌兩次且然後經MgSO₄乾燥。過濾EA並濃縮至乾燥。粗製物未經進一步純化即用於下一步驟中。¹H NMR(CDCl_3,400 MHz)：δ 8.06(d,1H),7.46(dd,1H),7.40(bs,1H),7.19(d,1H),7.07(d,1H),6.11(t；1H)；5.33(bs,1H)。

4,5-二氟-3-(2-氟-4-碘苯基)-1H-苯并呋喃并[6,7-d]咪唑-2(3H)-酮：

將CDI(0.144 g,0.891 mmol)添加至4,5-二氟-N6-(2-氟-4-碘-苯基)-苯并呋喃-6,7-二胺(0.240 g,0.5940 mmol)於無水DCM(5 mL)中之溶液中。在20℃至40℃下將反應物料攪拌12至16小時。藉由TLC(30%存於己烷中之乙酸乙酯)監測反應。在減壓下濃縮反應物料並用乙酸乙酯萃取濃縮物。用水、鹽水溶液洗滌有機層，經硫酸鈉乾燥並在減壓下濃縮，得到粗製化合物。藉由在矽膠上實施管柱層析(30%存於己烷中之乙酸乙酯)來純化，得到0.180 g產物(產率為70%)。¹H NMR(DMSO-d_6,300 MHz)：δ 12.15(bs,1H),8.12(d,1H),7.95(dd,1H),7.79(d,1H),7.50(t,1H),7.21(d,1H)。

對於大規模合成，在0℃下將CDI(92.4 g,570 mmol)添加至4,5-二氟-N6-(2-氟-4-碘-苯基)-苯并呋喃-6,7-二胺(153.6 g,380.1 mmol)於1500 mL DCM中之溶液中。然後將溶液升溫至室溫並攪拌約48小時。分析顯示剩餘0.3% 4,5-二氟-N6-(2-氟-4-碘-苯基)-苯并呋喃-6,7-二胺，純度為86.1%。過濾溶液，得到粗製灰色固體，純度為96.4%。將粗製物溶於1.5 L THF中且然後添加水(1.5 L)。然後將懸浮 液濃縮至1.7 L並過濾，得到87 g產物，純度為98.0%(產率為53.2%)。¹H NMR(DMSO-d_6,400 MHz)：δ 12.29(bs,1H),8.09(d,1H),7.94(dd,1H),7.76(d,1H),7.47(t,1H),7.19(d,1H)。

1-(1-烯丙基環丙基磺醯基)-4,5-二氟-3-(2-氟-4-碘苯基)-1H-苯并呋喃并[6,7-d]咪唑-2(3H)-酮：

在0℃下將TEA(0.2611 g,2.581 mmol)添加至4,5-二氟-3-(2-氟-4-碘苯基)-1H-苯并呋喃并[6,7-d]咪唑-2(3H)-酮(0.37 g,0.8604 mmol)於無水DCM(20 mL)中之溶液中。隨後添加1-烯丙基-環丙烷磺醯氯(0.229 g,1.89 mmol)及催化量之DMAP(10 mg)。在20℃至40℃下將反應物料攪拌12小時。藉由TLC(20%存於己烷中之乙酸乙酯)監測反應。用DCM(50 mL)稀釋反應物料並分配於水與DCM之間。用水、鹽水溶液洗滌有機層並在減壓下濃縮，得到粗產物。藉由在矽膠上實施管柱層析(20%存於己烷中之乙酸乙酯)來純化，得到0.228 g產物(產率為46%)。¹H NMR(CDCl_3,300 MHz)：δ 7.71(dd,3H),7.30(t,1H),7.00(s,1H),5.56-5.57(m,1H),4.90(t,2H),2.70-2.80(q,2H),1.90- 2.05(m,2H),1.10-1.19(m,2H)。LCMS：98.85%,m/z=574.4(M+1)。HPLC：97.1%。

1-烯丙基-N-(4,5-二氟-6-(2-氟-4-碘苯基胺基)苯并呋喃-7-基)環丙烷-1-磺醯胺：

在0℃下將三甲基矽醇鉀(0.105 g,0.82 mmol)添加至1-(1-烯丙基環丙基磺醯基)-4,5-二氟-3-(2-氟-4-碘苯基)-1H-苯并呋喃并[6,7-d]咪唑-2(3H)-酮(0.230 g,0.4108 mmol)於THF(5 mL)中之溶液中。在20℃至40℃下將反應物料攪拌4小時。藉由TLC(10%存於己烷中之乙酸乙酯)監測反應。在減壓下濃縮反應物料並用乙酸乙酯萃取濃縮物。用水、鹽水溶液洗滌有機層，經硫酸鈉乾燥並在減壓下濃縮，得到粗製化合物。藉由在矽膠上實施管柱層析(10%存於己烷中之乙酸乙酯)來純化，得到0.177 g產物(產率為78%)。¹H NMR(CDCl_3,300 MHz)：δ 7.54(d,1H),7.40(dd,1H),7.25(s,1H),7.05(bs,1H),6.99(d,1H),6.32-6.39(m,1H),6.22(s,1H),5.65-5.75(m,1H),5.19(s,1H),5.10(d,1H),2.88(d,2H),1.15(t,2H),0.75(t,2H)。LCMS：96.32%,m/z=548.8(M+1)。HPLC：97.19%。

環丙烷磺酸異丙基酯

在20℃下將IPA(11 L)添加至吡啶(1850 g；1890 mL)中並攪拌1小時。將溶液冷卻至-10℃與2℃之間並逐滴添加環丙烷磺醯氯(1100 g)，隨後在此溫度下攪拌70小時。NMR分析顯示85%磺醯氯在反應中消耗。將反應冷卻至0℃並逐滴添加存於水(600 mL)中之NaOH(312 g)。將所得產物於45℃下濃縮至乾燥，並用EtOAc(2750 mL)、MTBE(1375 mL)稀釋。將溶液攪拌10分鐘並過濾。添加庚烷(1375 mL)，過濾並將濾液濃縮至乾燥，得到1080 g呈紅色液體形式之產物(產率為84%)。¹H NMR(CDCl₃,400 MHz)：δ 4.86(m,1H),2.83(m,1H),1.33(d,6H),0.98-1.10(m,4H)。

(S)-2-((苄氧基)甲基)環氧乙烷

用冰-鹽水混合物將NaH(267 g)及NaI(26.5 g)於DMF(3000 mL)中之漿液冷卻至-15℃與-10℃之間。添加縮水甘油(480 g)於DMF(1000 mL)中之溶液並攪拌10分鐘。添加存於DMF(800 mL)中之BnCl(745.5 g)(輕微放熱)並將 反應升溫至室溫，隨後攪拌約16小時。將溶液再攪拌一段時間直至HPLC分析顯示剩餘小於1% BnCl。將反應冷卻至-5℃並添加水(4 L)。添加MBTE(5 L)並攪拌30分鐘。將有機層與水層分離並兩次添加MBTE(5 L；3.5 L)用於萃取水層。用鹽水(1.8 L(×2))洗滌合併之有機層並經Na₂SO₄乾燥1小時。將有機層濃縮至乾燥，在真空下(5 mm Hg,85℃)蒸餾，得到呈黃色液體形式之產物(760 g)。¹H NMR(CDCl_3,400 MHz)：δ 7.27-7.37(m,5H),4.51(s,2H),3.74(dd,1H),3.29(dd,1H),3.14(m,1H),2.72(dd,1H),2.55(dd,1H)。

(R)-1-(3-(苄氧基)-2-羥基丙基)環丙烷-1-磺酸異丙基酯

用乾冰-丙酮浴將(S)-2-((苄氧基)甲基)環氧乙烷(507 g)、HMPA(450 mL)及THF(4 L)之溶液冷卻至-70℃與-60℃之間之溫度。經75分鐘逐滴添加n-BuLi(1500 mL；2.4 M)。將THF(450 g；500 mL)添加至反應混合物中，將溫度逐漸升高至-20℃並將混合物攪拌約16小時直至HPLC分析顯示反應已完成。將反應混合物冷卻至-30℃並添加水(300 mL)及濃HCl水溶液(300 mL)。將溶液濃縮至乾燥。添加水 (2 L)並將產物用EtOAc(2.5 L(×2))萃取兩次。用水(2.5 L)、鹽水(2 L)洗滌合併之有機層，經Na₂SO₄(500 g)乾燥並過濾。將濾液濃縮至乾燥(在45℃下)，得到呈紅色液體形式之粗產物(712 g；產率為75%)。

(R)-1-(2,3-雙(苄氧基)丙基)環丙烷-1-磺酸異丙基酯

在-5℃與5℃之間之溫度及氮氣氣氛下將存於DMF(2 L)中之NAH(91.5 g)及存於DMF(1 L)中之(R)-1-(3-(苄氧基)-2-羥基丙基)環丙烷-1-磺酸異丙基酯(715 g)混合140分鐘。再攪拌5分鐘後，添加NaI(5.1 g)。在逐漸添加存於DMF(300 mL)中之BnCl(289.5 g)後，將反應混合物緩慢升溫至室溫並攪拌約16小時直至HPLC分析顯示反應完成。將反應混合物冷卻至-5℃且添加水(4 L)，隨後添加MTBE(2 L(×2))並攪拌20分鐘。分離出有機層，用水(2 L(×2))、鹽水(2 L)洗滌，經Na₂SO₄乾燥並濃縮，得到830 g產物。

(R)-1-(2,3-雙(苄氧基)丙基)環丙烷-1-磺酸

將於25℃下之(R)-1-(2,3-雙(苄氧基)丙基)環丙烷-1-磺酸異丙基酯(460 g)及KSCN(170 g)於THF(2.2 L)及水(2.2 L)中之混合物在90℃下回流約24小時，直至HPLC分析顯示反應已完成為止。在40℃下將反應混合物濃縮至約2 L並用MTBE(1.5 L(×3))萃取。棄除有機層並用存於水(100 mL)中之KOH(30 g)將水層中和至pH 14並冷卻至-5℃。用濃HCl(205 mL)將混合物中和至2與3之間之pH並用ETOAc(2 L(×2))萃取。經Na₂SO₄將合併之有機層乾燥約16小時，過濾並濃縮至乾燥，得到呈深紅色油狀物形式之產物(265 g)。

(R)-1-(2,3-雙(苄氧基)丙基)環丙烷-1-磺醯氯

將(R)-1-(2,3-雙(苄氧基)丙基)環丙烷-1-磺酸(630 g)及DMF(30 mL)於SOCl₂(1.5 L)中之混合物回流2小時直至HPLC分析顯示反應已完成。將反應混合物濃縮至乾燥並在矽膠上用下列洗脫液實施層析來純化：庚烷5分鐘，然後IPAC：庚烷=1：30；庚烷1：10，得到呈紅色油狀物形式之產物(298.5 g；產率為52%；純度為95%)。¹H NMR(CDCl_3,400 MHz)：δ 7.34(m,10H),4.68(d,1H),4.56(bs,1H),4.53(d,1H),4.16(m,1H),3.54-3.62(m,2H),2.63(dd,1H),2.01(q,1H),1.52-1.81(m,3H),1.16(m,1H),2.22(bs,1H),1.75(t,2H),1.38-1.40(m,2H)。

實例1 1-(2,3-二羥基-丙基)-環丙烷磺酸[4,5-二氟-6-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-苯并呋喃-7-基]醯胺：

將N-甲基嗎啉氧化物(0.035 g,0.3041 mmol)添加至1-烯丙基-環丙烷磺酸[4,5-二氟-6-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-苯并呋喃-7-基]-醯胺(0.167 g,0.3041 mmol)於THF(5 mL)中之溶液中。隨後添加存於(1 mL)中之四氧化鋨(0.0077 g,0.03041 mmol)。在30℃至40℃下將反應物料攪拌16小時。 藉由TLC(10%存於氯仿中之甲醇)監測反應。將反應物料分配於乙酸乙酯(50 mL)與水之間。用水(3×50 mL)、鹽水溶液洗滌有機層並在減壓下濃縮，得到粗產物。藉由在矽膠上實施管柱層析(5%存於氯仿中之甲醇)來純化，得到0.090 g產物(產率為50%)。¹H NMR(CDCl_3,300 MHz)：δ 7.69(d,2H),7.40(dd,1H),7.25(s,1H),6.99(d,1H),6.98(bs,1H),6.38-6.40(m,1H),4.25(bs,1H),3.62(dd,2H),3.32(d,1H),2.55(q,1H),2.22(bs,1H),1.75(t,2H),1.38-1.40(m,2H)。LCMS：99.49%,m/z=582.9(M+1)。HPLC：95.29%。

對於對映異構體之製備，如下按比例縮放1-(2,3-二羥基-丙基)-環丙烷磺酸[4,5-二氟-6-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-苯并呋喃-7-基]醯胺之合成(實例1)：將N-甲基嗎啉氧化物(0.32 g,2.7272 mmol)添加至1-烯丙基-環丙烷磺酸[4,5-二氟-6-(2-氟-4-碘-苯基胺基)苯并呋喃-7-基]醯胺(1.5 g,2.7272 mmol)於THF(50 mL)中之溶液中。隨後添加存於(5 mL)中之四氧化鋨(0.695 g,0.2737 mmol)。在室溫下將反應物料攪拌過夜。藉由TLC(10%存於氯仿中之甲醇)監測反應。將反應物料分配於乙酸乙酯(100 mL)與水(50 mL)之間。用水(3×75 mL)、鹽水溶液洗滌有機層並在減壓下濃縮，得到粗產物。藉由在矽膠上實施管柱層析(5%存於氯仿中之甲醇)來純化，得到0.9 g(HPLC純度為56%，85%)外消旋混合物產物，藉由製備型HPLC進一步純化，得到純外消旋化合物0.7 g(HPLC純度>98%)。

藉由對掌性管柱層析獲得個別對映異構體。在25℃下將0.420 g外消旋1-(2,3-二羥基-丙基)-環丙烷磺酸[4,5-二氟-6-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-苯并呋喃-7-基]醯胺施加至Chiralpak® AD-H^TM/02半製備型管柱上。移動相由80%己烷/10% IPA/10% MeOH組成，流速為1 mL/分鐘。稀釋劑為IPA。第一次經洗脫對映異構體(實例1B)之滯留時間為10.971分鐘(0.185 g，44%)且第二次經洗脫對映異構體(實例1A)之滯留時間為14.961分鐘(0.175 g,41%)。

另一選擇為，在25℃下將外消旋1-(2,3-二羥基-丙基)-環丙烷磺酸[4,5-二氟-6-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-苯并呋喃-7-基]醯胺施加至Chiralpak® AD-H^TM/03半製備型管柱上。移動相由80%己烷/20% IPA組成，流速為1 mL/分鐘。稀釋劑為乙醇。第一次經洗脫對映異構體(實例1A)之滯留時間為10.465分鐘(49%)且第二次經洗脫對映異構體(實例1B)之滯留時間為13.535分鐘(46%)。

藉由製備型HPLC進一步純化對映異構體，得到實例1A及1B，HPLC純度>99%。

以下合稱說明顯示如何製備(R)-N-(4,5-二氟-6-((2-氟-4-碘苯基)胺基)苯并呋喃-7-基)-1-(2,3-二羥基丙基)環丙烷-1-磺醯胺：

(R)-N-(4,5-二氟-6-((2-氟-4-碘苯基)胺基)苯并呋喃-7-基)-1-(2,3-二羥基丙基)環丙烷-1-磺醯胺

對於大規模合成，在室溫下將4,5-二氟-3-(2-氟-4-碘苯基)-1H-苯并呋喃并[6,7-d]咪唑-2(3H)-酮(7 g；16,275 mmol)、(R)-1-(2,3-雙(苄氧基)丙基)-環丙烷-1-磺醯氯(9.641 g)、TEA(4.94 g)及催化量之DMAP(0.596 g)於DCM(75 mL)中之懸浮液攪拌約24至96小時直至HPLC分析顯示反應已完成。然後將溶液添加至1 N HCl(60 mL)中並攪拌15分鐘且然後分離。經MgSO₄乾燥DCM層並濃縮至乾燥。所得(R)-1-(1-(2,3-雙(苄氧基)丙基)環丙氧基)-4,5-二氟-3-(2-氟-4-碘苯基)-1H-苯并呋喃并[6,7-d]咪唑-2(3H)-酮化合物及一氧化硫(1：1)未經進一步純化即用於下一步驟中。

在0℃下將三甲基矽醇鉀(165.5 g,1.29 mol)添加至(R)-1-(1-(2,3-雙(苄氧基)丙基)環丙氧基)-4,5-二氟-3-(2-氟-4-碘苯基)-1H-苯并呋喃并[6,7-d]咪唑-2(3H)-酮化合物及一氧化硫(1：1)(251.2 g,318.5 mmol)於THF(2.5 L)中之溶液中。將溶液升溫至室溫並攪拌1至2小時直至HPLC分析顯示反已完成。將水(1.5 L)添加至溶液中並將分離出的THF層濃縮至乾燥。添加MTBE(2 L)以溶解油狀物且然後用2 N NaOH水溶液(1 L)洗滌，隨後用水(1.5 L)洗滌。出於脫色目的，將活性炭(50 g)添加至MTBE溶液中且然後脫色，將 溶液濃縮至約400 mL。添加庚烷(1.2 L)並用純(R)-1-(2,3-雙(苄氧基)丙基)-N-(4,5-二氟-6-((2-氟-4-碘苯基)胺基)苯并呋喃-7-基)環丙烷-1-磺醯胺晶體對懸浮液實施引晶。在室溫下將懸浮液攪拌過夜並過濾，乾燥白色固體，得到165 g產物，純度為96%(總產率為68%)。

在-65℃至-70℃下向(R)-1-(2,3-雙(苄氧基)丙基)-N-(4,5-二氟-6-((2-氟-4-碘苯基)胺基)苯并呋喃-7-基)環丙烷-1-磺醯胺(140 g,183.6 mmol)於DCM(700 mL)中之溶液中添加存於DCM(1.8 L,1.84 mol)中之1 M BCl₃溶液。在-65℃至-70℃下將混合物攪拌30分鐘直至HPLC分析顯示反應已完成。在低於15℃下將冷溶液添加至1 N HCl溶液(1.8 L)中，攪拌15 min並分離。用水(2 L)、鹽水(1.5 L)洗滌DCM層。將DCM層濃縮至約250 mL並過濾，得到白色固體。將固體溶於乙酸異丁基酯(240 mL)中並添加庚烷(500 mL)。將懸浮液攪拌過夜，過濾並乾燥，得到70 g(R)-N-(4,5-二氟-6-((2-氟-4-碘苯基)胺基)苯并呋喃-7-基)-1-(2,3-二羥基丙基)環丙烷-1-磺醯胺，純度為98.4%(產率為65.5%，ee>99%)。

在相同HPLC條件下比較滯留時間，個別地合成R-對映異構體之滯留時間為10.43分鐘，對應於實例1B之情況。

藥理學數據

可使用任一下列測試程序來證實本發明化合物之抑制性質：使用BRAF-MEK-ERK級聯分析來評估此等化合物作為 MAP激酶路徑抑制劑之作用。使用自Upstate獲得之重組人類活化BRAF(V599E)激酶(目錄編號為14-557)、人類全長MEK1激酶(目錄編號為14-706)及人類全長活性MAP激酶2/ERK2(目錄編號為14-536)等酶來建立酶級聯分析。使用TR-FRET(時間解析螢光共振能量傳遞)檢測技術進行讀取。分析緩衝溶液含有50 mM Tris pH 7.5、10 mM MgCl2、1 mM DTT、0.01% Tween 20、0.1 nM活化BRAF、2 nM非活性MEK1、10 nM非活性ERK2、100 μM ATP及500 nM長鏈生物素肽受質(LCB-FFKNIVTPRTPPP)，其於384孔格式中。90分鐘後，使用10 mM EDTA終止激酶反應，且添加Lance檢測混合物(2 nM Eu標記之磷酸-絲胺酸/蘇胺酸抗體(目錄編號為AD0176-Perkin Elmer)、20 nM SA-APC(目錄編號為CR130-100-Perkin Elmer))。以50 μs延遲時間在Victor3 V螢光計上讀取TR-FRET信號(在340 nm下激發，在615 nm及665 nm下發射)。使用665 nm與615 nm下之讀數比來計算數據。在分析中DMSO之最終濃度為2.5%。在10 μM濃度下篩選化合物，其中在測試化合物存在下將酶預培育45分鐘。

使用由第4版GraphPad Prism軟體(San Diego,California,USA)產生之10點劑量反應曲線並使用擬合S形劑量反應之非線性回歸曲線(可變斜率)來測定每一個別IC₅₀。

在此級聯分析中，實例1、1A及1B之IC₅₀分別為2.1±0.58 nM、2±0.25 nM及1.6±0.1 nM(平均值±SEM，n=3)。

使用自Upstate獲得之活化MAP激酶2/ERK2(目錄編號為 14-550)建立活體內MAP激酶分析。使用TR-FRET檢測技術進行讀取。

分析緩衝溶液含有50 mM Tris pH 7.5、10 mM MgCl₂、1 mM DTT、0.01% Tween 20、1 nM活化ERK2、100 μM ATP及500 nM長鏈生物素肽受質(LCB-FFKNIVTPRTPPP)，其於384孔格式中。。90分鐘後，使用10 mM EDTA終止激酶反應，且添加Lance檢測混合物(2 nM Eu標記之磷酸-絲胺酸/蘇胺酸抗體(目錄編號為AD0176-Perkin Elmer)、20 nM SA-APC(目錄編號為CR130-100-Perkin Elmer))。以50 μs延遲時間在Victor3 V螢光計上讀取TR-FRET信號(在340 nm下激發，在615 nm及665 nm下發射)。使用665 nm與615 nm下之讀數比來計算數據。在分析中DMSO之最終濃度為2.5%。在10 μM濃度下篩選化合物，其中在測試化合物存在下將酶預培育45分鐘。

使用自Upstate獲得之重組人類活化BRAF(V599E)激酶(目錄編號為14-557)及激酶死亡MEK1(K97R)(目錄編號為14-737)將放射性過濾結合分析標準化。使用下列之最終分析緩衝條件來量測藉由BRAF(V599E)納入MEK1(K97R)中之32P：50 mM Tris pH 7.5、10 mM MgCl2、1 mM DTT、100 mM蔗糖、100 μM原釩酸鈉、5 μM ATP及2 μCi[γ 32P]ATP及500 mg MEK1激酶死亡受質。120分鐘後，使用8 N HCl(鹽酸)及1 mM ATP終止酶反應。將溶液點樣於P81濾紙上並用0.75%正磷酸洗滌4次且最後用丙酮洗滌。在Micro-β Trilux閃爍計數器上讀取乾燥之P81濾紙。在分析中 DMSO之最終濃度為1%。在10 μM濃度下篩選化合物，其中在測試化合物存在下將酶預培育45分鐘。

上述此等分析充分詳述於Han,Shulin等人，Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters(2005)15,5467-5473及Yeh等人，Clin Cancer Res(2007)13(5),1576-1583中。

使用XTT於96孔板格式中建立A375細胞之細胞活力分析。XTT係黃色四唑鎓鹽，會被代謝活性細胞之線粒體解離成橙色甲染料。該程序可快速測定微量滴定板以得到重現性靈敏結果。

使A375細胞在含有10% FBS及1 mM丙酮酸鈉之DMEM培養基中生長。以胰蛋白酶處理細胞，並接種1000個細胞/孔。使細胞黏附過夜後，在下列最終濃度下向各孔中添加化合物：10 μM、3 μM、1 μM、0.3 μM、0.1 μM、0.03 μM、0.01 μM、0.001 μM及0.0001 μM。對於各濃度一式三份建立分析。將DMSO濃度保持於0.5%/孔。添加化合物三天後，實施XTT分析。使用PBS將各孔洗滌一次。向各孔添加100 μL沒有酚紅或FBS之DMEM培養基。製備含有1 mg/mL XTT及每5 mL包含100 μL PMS(原液濃度為0.383 mg/mL)之XTT工作溶液。向各孔添加50 μL XTT工作溶液。使用Spectramax 190(Molecular Devices)在465 nm下讀取板之吸光度。將僅含有培養基及XTT但不含細胞之孔的吸光度視為空白，且自所有孔之讀數中減去。

細胞活力分析進一步闡述於Scudiero等人，Cancer Research(1988)48,4827-4833、Weislow等人，J.Natl. Cancer Institute,(1989)81,577-586及Roehm等人，J.Immunol.Methods[1991]142：257-265中。

在將僅經DMSO處理之孔的空白減去值視為100%活力之前提下來計算活力百分比。使用Graphpad Prism且使用關於S形劑量反應之非線性回歸曲線擬合(可變斜率)來計算GI₅₀值。在此細胞活力分析中評價本發明化合物。實例1A之GI₅₀為13.4 nM且實例1B之GI₅₀為29.6 nM，而實例1之GI₅₀為17.6 nM。

A375 P-Erk(In-Cell-Western)：

將人類黑色素瘤A375細胞以50,000個細胞/孔接種於Costar 96孔黑色透明底部板中之100 μl生長培養基中並置於37℃/5% CO₂下，過夜。將測試化合物稀釋於DMSO中以產生濃度曲線。將最高濃度之5 mM原液稀釋500倍，得到10 μM最終濃度，經3倍稀釋降至0.0001 μM。將1 μl經稀釋化合物添加至500 μl細胞培養基中並充分混合。自細胞棄除培養基並添加200 μl含有化合物之培養基。在37℃、5% CO₂下用化合物處理細胞3小時。

在化合物培育後，將細胞用PBS(Mg⁺⁺,Ca⁺⁺)洗滌一次並在室溫下於4%多聚甲醛/PBS中固定1小時。固定後，將細胞用PBS/0.1% TritonX-100(PBST)洗滌三次，且然後用5%脫脂牛乳/PBST封閉1至2小時。將50 μL/孔一級抗體(兔-抗-磷酸化-ERK1/2)以1：500添加於5%脫脂牛乳/PBST中並在4℃下培育過夜。將細胞用100 μl DELFIA洗滌緩衝液洗滌四次並將50 μL/孔二級抗體(DELFIA-EU-N1標記之抗-兔 抗體)以1：3000添加於DELFIA分析緩衝液中並在室溫下在黑暗中(覆蓋)培育2小時。將細胞用100 μl DELFIA洗滌緩衝液洗滌4X。添加50 μL/孔Wallac-DELFIA增強溶液。在室溫下將板震盪20 min且然後在銪裝置上之在Perkin Elmer Victor3v讀數器上讀取(發射/激發為615 nm/340 nm)。

使用DMSO稀釋值作為0%抑制並使用參考抑制劑之最高測試濃度之計數作為100%抑制來計算EC₅₀值。所有濃度與DMSO均一式三份實施。與15.6 nM(例如1B)及12.2nM(例如1)相比，實例1A之EC₅₀為6.4 nM。

在無胸腺裸大鼠中之藥物動力學

對於藥物動力學研究，使用Winnonlin 5.0軟體(Pharsight,Mountain View,CA,USA)藉由非房室回歸分析來計算下列參數：在血漿(t_1/2期)中之半衰期；血漿清除率(CL)；血漿最大濃度(Cmax)；血漿濃度-時間曲線下面積(AUC)；及口服生物利用率百分比(F%)。

在大鼠中對本發明一些化合物之藥物動力學參數展示於下表中：

實例1A及1B與實例1相比顯示改良之PK-參數(單因子方差分析(one-way analysis))。

在兔-PK-PD實驗中之A375 B-RafV600E人類黑色素瘤模型：

使用37℃水浴解凍A375細胞。將細胞轉移至含有10 mL溫熱DMEM中間體之管中。使管以1200 rpm離心5分鐘並棄除上清液。將細胞沈澱重新懸浮並轉移至含有15 mL培養基之75 cm²組織培養燒瓶中並在37℃下在5% CO₂培育箱中培育。

在細胞植入當天，收穫細胞(約85%鋪滿)，並重新懸浮於含有4 mg/mL基質膠之冷培養基中。將此細胞懸浮液皮下注射至預先經照射(500拉德)之無胸腺裸大鼠。在輻照後24小時將1×10⁶個細胞(注射體積，200 μL)皮下注射至大鼠之右側腹區域中。在約15至20天後當腫瘤體積達到約500 mm³時，隨機分配患有腫瘤之大鼠。每一時間點使用三隻大鼠。

使大鼠口服單一劑量(經口投與10 mg/kg、30 mg/kg及60 mg/kg實例1A及30 mg/kg實例1B)來實施處理。在給藥後4小時、12小時、24小時及36小時採集血漿及腫瘤樣品。可量測MEK受質P-Erk之兩個直接靶基因(DUSP6及SPRY4)及間接靶(BMF)之mRNA表現程度。在用MEK抑制劑處理後，此等基因已顯示在生長於活體外及活體內之腫瘤細胞系中以劑量依賴性方式進行調節。將腫瘤樣品粉碎，萃取並使用即時定量PCR來研究轉錄因子DUSP6之表現。

令人驚奇的是，二因子方差分析(two-way analysis)顯示在12 h及24 h時在低量之DUSP-6下實例-1A比實例-1B顯著更有效(分別地，p=0.003且p=0.006)。

Claims (16)

1. 一種化合物，其係(S)-N-(4,5-二氟-6-((2-氟-4-碘苯基)胺基)苯并呋喃-7-基)-1-(2,3-二羥基丙基)環丙烷-1-磺醯胺或其醫藥上可接受之鹽。
2. 一種化合物，其係(R)-N-(4,5-二氟-6-((2-氟-4-碘苯基)胺基)苯并呋喃-7-基)-1-(2,3-二羥基丙基)環丙烷-1-磺醯胺；或其醫藥上可接受之鹽。
3. 一種化合物，其係：
4. 一種化合物，其係：
5. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1、2、3或4中任一項之化合物與至少一種醫藥上可接受之賦形劑之混合物。
6. 如請求項5之醫藥組合物，其中該賦形劑選自由下列組成之群：玉米澱粉、馬鈴薯澱粉、木薯澱粉、澱粉糊、預糊化澱粉、糖、明膠、天然樹膠、合成樹膠、海藻酸 鈉、海藻酸、黃蓍膠、瓜爾膠、纖維素、乙基纖維素、乙酸纖維素、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、微晶纖維素、矽酸鎂鋁、聚乙烯基吡咯啶酮、滑石粉、碳酸鈣、粉末狀纖維素、右旋糖、高嶺土、甘露醇、矽酸、山梨糖醇、瓊脂、碳酸鈉、交聯羧甲基纖維素鈉、交聯聚維酮、波拉克林鉀(polacrilin potassium)、羥乙酸澱粉鈉、黏土、硬脂酸鈉、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、硬脂酸、礦物油、輕質礦物油、甘油、山梨糖醇、甘露醇、聚乙二醇、其他二醇、月桂基硫酸鈉、氫化植物油、花生油、棉籽油、葵花籽油、芝麻油、橄欖油、玉米油、大豆油、硬脂酸鋅、油酸鈉、油酸乙酯、月桂酸乙酯、二氧化矽及其組合。
7. 如請求項5之醫藥組合物，其進一步包含額外治療劑。
8. 如請求項7之醫藥組合物，其中該額外治療劑選自抗癌化合物、止痛劑、止吐劑、抗抑鬱劑及消炎劑。
9. 一種如請求項1、2、3或4中任一項之化合物或如請求項5至8中任一項之醫藥組合物在製造藥劑中之用途，該藥劑用於治療由MEK介導之癌症。
10. 如請求項9之用途，其中該癌症選自由下列組成之群：非小細胞肺癌、胰腺癌、膀胱癌、結腸癌、骨髓病症、乳癌、前列腺癌、甲狀腺癌、黑色素瘤；卵巢、眼、肝、膽道及神經系統之腺瘤及癌，及具有KRAS、NRAS及BRAF突變之晚期實體腫瘤。
11. 如請求項10之用途，其中該藥劑係與額外治療劑一起投 與個體。
12. 如請求項11之用途，其中該額外治療劑包含抗癌藥物、止痛藥、止吐劑、抗抑鬱劑或消炎劑。
13. 如請求項12之用途，其中該額外治療劑係MEK抑制劑或RAF、mTOR、HSP90、AKT、PI3K、CDK9、PAK、蛋白激酶C、MAP激酶、MAPK激酶或ERK之抑制劑。
14. 如請求項13之用途，其中該MEK抑制劑選自：AS703026；MSC1936369B；GSK1120212；AZD6244；PD-0325901；ARRY-438162；RDEA119；GDC0941；GDC0973；TAK-733；RO5126766；及XL-518。
15. 如請求項14之用途，其中該額外治療劑係與該化合物同時投與該個體。
16. 一種製造(R)-N-(4,5-二氟-6-((2-氟-4-碘苯基)胺基)苯并呋喃-7-基)-1-(2,3-二羥基丙基)環丙烷-1-磺醯胺之方法，其藉由以下步驟達成：(i)使4,5-二氟-3-(2-氟-4-碘苯基)-1H-苯并呋喃并[6,7-d]咪唑-2(3H)-酮與(R)-1-(2,3-雙(苄氧基)丙基)環丙烷-1-磺醯氟在選自三乙胺、N,N-二異丙基乙胺及三異丙胺之鹼存在下反應，以形成(R)-1-(1-(2,3-雙(苄氧基)丙基)環丙氧基)-4,5-二氟-3-(2-氟-4-碘苯基)-1H-苯并呋喃并[6,7-d]咪唑-2(3H)-酮化合物與一氧化硫(1：1)；(ii)使(R)-1-(1-(2,3-雙(苄氧基)丙基)環丙氧基)-4,5-二氟-3-(2-氟-4-碘苯基)-1H-苯并呋喃并[6,7-d]咪唑-2(3H)-酮在三甲基矽醇鉀存在下反應，以形成(R)-7-((1-(2,3-雙(苄氧基)丙基)環丙氧基)胺基)-4,5-二氟-N-(2-氟- 4-碘苯基)苯并呋喃-6-胺化合物與一氧化硫(1：1)；及(iii)使(R)-7-((1-(2,3-雙(苄氧基)丙基)環丙氧基)胺基)-4,5-二氟-N-(2-氟-4-碘苯基)苯并呋喃-6-胺化合物與一氧化硫(1：1)在選自三氯化硼、三氟化硼及三溴化硼之適宜觸媒存在下反應，以形成(R)-N-(4,5-二氟-6-((2-氟-4-碘苯基)胺基)苯并呋喃-7-基)-1-(2,3-二羥基丙基)環丙烷-1-磺醯胺。